Intradermal rabies vaccines for human post-exposure treatment = Vaccins antirabiques intradermiques pour le traitement apres exposition chez I'homme

WHO News and activities Intradermal rabies vaccines for human post-exposure treatmenta In its eighth report, the WHO Expert Committee on Rabies stated that intradermal (ID) administration of cell-culture or purified duck-embryo rabies vaccines (PDEV) with a minimum potency of 2.5 IU per dose can be carried out according to the 2-2-2-04-1 schedule (2 sites on days 0, 3, and 7, and 1 site on days 30 and 90).b However, a report made early in December 1992, which has subsequently been retract- ed, found low titres of virus neutralizing antibodies (VNA) in volunteers who had received ID post- exposure prophylaxis with PDEV and equine rabies immune globulin (ERIG) according to this schedule. Informal discussions were held at WHO in Geneva on 22 January 1993 to review the ID administration of post-exposure modem tissue culture and embryo- nating-egg-derived rabies vaccines. Below are sum- marized some of the points made by the participants. * None of the rabies vaccines concemed is licensed in any country for post-exposure ID use. Furthermore, no manufacturer plans to apply for a licence for the post exposure ID use of its vaccine in any developed or developing country or to promote actively such use. * ID post-exposure prophylaxis should be used only in specialized centres where a number of such treat- ments are given each day, and not in small clinics where only a few treatments are administered each week. * The following precautions should be adhered to when using the ID route: separate syringes should be used for each intra- dermal dose of 0.1 ml; intradermal injections should be administered only by staff who have been trained in this tech- nique; and vaccine vials should be stored at 4-8 °C after reconstitution, and the total contents should be used as soon as possible. * None of the vaccine mentioned here is produced in vials for multiple use and only PDEV contains a preservative (thiomersal). Although the stability of a Based on: Report of informal discussions on intra-dermal application of modern rabies vaccines for human post-exposure treatment. Unpublished document WHO/Rab.Res./93.41. b WHO Technical Report Series No. 824, 1992 (WHO Expert Committee on Rabies: eighth report). Reprint No. 5443 the reconstituted liquid is good, the above-mentioned storage and usage precautions should be adhered to. Conclusions The principal conclusions drawn by the participants are outlined below. * Although PVRV (purified vero-cell rabies vaccine) reconstituted in 0.5 ml, and PDEV as well as PCEC (purified chick-embryo cell) vaccine are reconstituted in 1 ml, the data presented suggest that the immuno- genicity of 0. 1-ml doses of PVRV, PDEV, and PCEC are comparable. However, this observation is based on a single study in which a small number of volun- teers received each vaccine. The Expert Committee's recommendation for ID post-exposure treatment of rabies does not require an erratum or revision at the present time. However, it was suggested that the fol- lowing studies be conducted. * More investigations with 0.1-ml ID doses admin- istered using the 2-2-2-0-1-1 schedule plus ERIG should be carried out on those vaccines for which there is less field experience than with PVRV, pay- ing particular attention to the titres on day 14. Wherever possible, a second vaccine (HDCV), applied intramuscularly using the conventional Essen intramuscular schedule with ERIG, should be includ- ed for comparison. * To document that immunogenicity is satisfactory with vaccine lots that fulfil the manufacturer's mini- mum potency requirements for release, investigators should conduct an immunogenicity study with a least one lot of vaccine known to have a low potency (e.g., 2.5 IU per ml). Ideally the study should be car- ried out in one institute, comparing the three vac- cines plus ERIG with a control group administered HDCV and ERIG according to the Essen schedule. * To explain further an apparent discrepancy between antigenic content and immunogenicity, and to define clearly the safety margins of the 2-2-2-0-1-1 schedule, a simulated dose-response study using 0.05, 0.1, and 0.2 ml doses and the 2-2-2-0-1-1 schedule should be carried out. * In view of the uncertainties about the relation between antigenic values and immunogenicity, the presence of some differences between modem vac- cines applied using the same schedule, and clear dif- ferences when vaccines are administered with and without immune globulin, future recommendations for use of rabies vaccines should be made only after careful review of the data for the specific vaccine and schedule under consideration. Bulletin of the World Health Organization, 71 (6): 805-808 (1993) © World Health Organization 1993 805 Notes et activites OMS Vaccins antirabiques intradermiques pour le traitement apres exposition chez I'hommea Dans son huitieme rapport, le Comite OMS d'experts de la Rage declarait que I'administration intrader- mique (ID) de vaccin antirabique prepare sur culture de tissus ou de vaccin purifie prepare sur embryon de canard (PDEV) ayant une activite minimale de 2,5 UI par dose, pouvait &re effectuee selon le pro- tocole 2-2-2-0-1-1 (injection en deux sites les jours 0, 3 et 7 et en un site les jours 30 et 90).b Toutefois, un rapport etabli au debut d6cembre 1992, mais ulte- rieurement retire, faisait etat de faibles titres d'anti- corps neutralisants chez des volontaires ayant requ suivant ce protocole un traitement apres exposition par voie intradermique avec le vaccin prepare sur embryon de canard et une immunoglobuline anti- rabique equine (ERIG). Des discussions informelles ont eu lieu 'a l'OMS a Geneve, le 22 janvier 1993, pour examiner l'administration intradermique de vaccins antirabiques modernes obtenus sur culture de tissus ou sur ceufs embryonnes, pour le traitement apres exposition. Certaines des questions soulev6es par les participants sont resumees ci-dessous. * Aucun des vaccins antirabiques concernes ne beneficie d'une autorisation de mise sur le marche, dans quelque pays que ce soit, pour l'administration intradermique apres exposition. De plus, aucun fabri- cant n'envisage de demander une telle autorisation dans un pays developp6 ou en developpement, ni de promouvoir un tel emploi de ces vaccins. * Le traitement intradermique apres exposition ne doit etre administre que dans des centres specialises pratiquant quotidiennement un certain nombre de trai- tements de ce type, et non dans de petits dispensaires ne pratiquant que quelques traitements par semaine. * Les precautions suivantes doivent etre prises lors- qu'on utilise la voie intradermique: - une seringue differente doit etre utilisee pour chaque dose de 0,1 ml; - les injections intradermiques ne doivent etre prati- quees que par un personnel forme a cette technique; - les flacons de vaccin doivent etre conserves a 4-80C apres reconstitution, et leur contenu doit etre utilise le plus rapidement possible. a D'apres: Report of informal discussions on intra-dermal appli- cation of modern rabies vaccines for human post-exposure treat- ment. Document non publie WHO/Rab.Res./93.41. b OMS, Serie de Rapports techniques NO 824, 1992 (Comit6 OMS d'experts de la Rage: huitieme rapport). Tire a part NO 5444 * Aucun des vaccins mentionnes ici n'est produit en flacons multidoses et seul le vaccin prepare sur embryon de canard contient un conservateur (thio- mersal). Bien que la stabilite du liquide reconstitue soit bonne, les precautions ci-dessus concemant le stockage et l'utilisation doivent etre prises. Conclusions Les principales conclusions de ces discussions sont les suivantes: * D'apres les donnees presentees, et bien que le PVRV (vaccin antirabique purifie prepare sur cel- lules Vero) soit reconstitue dans 0,5 ml de liquide et le PDEV comme le PCEC (vaccin purifie prepare sur embryon de poulet) dans 1 ml de liquide, l'immuno- genicite des doses de 0,1 ml de PVRV, PDEV et PCEC est comparable. Toutefois, cette observation s'appuie sur une etude unique dans laquelle seul un petit nombre de volontaires a re,u chaque vaccin. La recommandation du Comite d'experts concemant le traitement apres exposition de la rage par voie intra- dermique n'a pas a T'heure actuelle a faire l'objet d'un rectificatif ou d'une revision. IT a toutefois e suggere d'effectuer les etudes ci-apres. * De nouvelles etudes comportant I'administration de doses de 0,1 ml par voie intradermique suivant le protocole 2-2-2-0-1-1, plus l'administration d'ERIG, devront &re faites avec les vaccins pour lesquels on a moins d'experience pratique qu'avec le PVRV, en surveillant particulierement les titres au jour 14. Si possible, on inclura pour comparaison un deuxieme vaccin (HDCV), administre par voie intramusculaire selon le calendrier classique d'Essen avec ERIG. * Pour attester que l'immunogenicite est satisfaisan- te avec des lots de vaccin conformes aux normes minimales d'activite specifiees par le fabricant pour la mise en circulation, les investigateurs devront rea- liser une etude d'immunogenicite avec au moins un lot de vaccin de faible activite (par exemple 2,5 UT par ml). Dans l'ideal, l'6tude devrait etre realisee dans un meme etablissement et comparer les trois vaccins, plus ERIG, avec un groupe temoin recevant le HDCV, plus ERIG, conformement au calendrier d'Essen. * Pour elucider le desaccord apparent entre la teneur antigenique et l'immunogenicite, et pour definir plus clairement les marges de securite du protocole 2-2-2- 0-1-1, on realisera une simulation d'etude dose- reponse avec des doses de 0,05, 0,1 et 0,2 ml, selon le protocole 2-2-2-0-1-1. * Etant donne les incertitudes au sujet de la relation entre la teneur en antigene et l'immunogenicite, la presence de differences entre les vaccins modemes Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 71 (6): 809-813 (1993) © Organisation mondiale de la Sante 1993 809 Notes et activites OMS appliques selon le meme protocole, et les differences marquees que l'on observe lorsque les vaccins sont administres avec et sans immunoglobuline, les recommandations futures pour l'utilisation des vac- cins antirabiques ne devront etre faites qu'apres exa- men soigneux des donnees relatives aux vaccins en cause et aux protocoles appliques. Fievre jaune: le pointc En 1991, un total de 2696 cas de fievre jaune ont ete notifies a 1'OMS. Comme ces demieres anndes, ces cas ont ete principalement observes en Afrique (2561 cas); les pays d'Amerique du Sud en ont notifie 135. En 1991, 737 deces dus a la fievre jaune ont ete noti- fies: 661 en Afrique (taux de letalite 26%), et 76 en Amerique du Sud (taux de letalite 56%). Le taux de letalite global a ete de 27%. Le tableau 1 indique le nombre de cas de fievre jaune et de deces notifies a l'OMS par ses Etats Membres pour la periode 1988- 1991. Afrique Seul le Nigeria a notifie des cas de fievre jaune en 1991, comme en 1989. Six cas suspects qui avaient ete declares par le Niger pour 1990 ont ete retires des dossiers officiels de declaration, faute de preuves qu'il s'agissait bien de cas dus au virus amaril.d Depuis 1965, plus de 10 flambees de fievre jaune en Afrique ont principalement touche les enfants. Nigeria. Un total de 2561 cas de fievre jaune ont ete signales dans 12 Etats en 1991. Les Etats de Kano, Katsina, Bendel et Bomo representent a eux quatre 97% des cas notifies. Des cas ont ete enregistres pen- dant chaque mois de I'annde, sauf en janvier; cepen- dant, les cas sont surtout apparus en octobre, avec plus de 1000 cas notifies. Les cas notifies concer- naient pour un quart des enfants de moins de 5 ans et pour 29% des enfants de 5 a 14 ans. Il y a eu a peu pres autant de cas de sexe masculin (1112 cas, soit 52%) que de sexe feminin (1038 cas, soit 48%). Le sexe des 411 autres cas n'a pas ete communique. Introduction du vaccin antiamaril dans le PEV: situation en mars 1993. En 1989, le Groupe consul- tatif mondial du Programme elargi de vaccination (PEV) de l'OMS a recommande que les 33 pays afri- cains a risque de fievre jaune introduisent le vaccin antiamaril dans leur programme de vaccination c D'aprbs: La fievre jaune en 1991. Releve 6pid6miologique heb- domadaire, 68(29): 209-215 (1993). d Voir: Fievre jaune: Niger. Relev6 6piddmiologique hebdoma- daire, 66(6): 40 (1991). infantile. D'apres les donnees transmises 'a l'OMS en date de mars 1993, 17 de ces pays ont decide d'intro- duire le vaccin de la fievre jaune dans le PEV. En mars 1993, sur 33 pays a risque, 12 avaient foumi des informations sur la couverture par le vac- cin antiamaril. En 1992, sur les 18,7 millions de nourrissons survivants dans les pays africains a risque de fievre jaune, quelque 2 millions (11%) au total ont requ une dose de vaccin, pourcentage a mettre en comparaison avec la couverture par le vac- cin antirougeoleux (53%) pour les enfants de moins d'un an dans ces 33 pays. Dans la mesure oiu, dans la plupart des pays, on administre le vaccin antiamaril en meme temps que le vaccin antirougeoleux, la cou- verture par le vaccin antiamaril devrait facilement atteindre le meme pourcentage. Les pays qui intro- duisent le vaccin antiamaril dans le PEV doivent suivre l'dvolution de la couverture vaccinale et inclu- re le vaccin antiamaril dans les enquetes sur la cou- verture vaccinale. * Pour obtenir de la documentation sur l'integration du vaccin antiamaril dans le PEV, s'adresser au Pro- gramme elargi de vaccination, Organisation mondia- le de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. Amerique du Sud En 1991, l'Amerique du Sud a notifie au total 135 cas et 76 deces (taux de letalite 56%). Ces chiffres s'apparentent aux totaux notifids ces demieres annees, oiu le nombre annuel de cas allait d'un mini- mum de 90 cas en 1990 a un maximum de 235 cas en 1987 et en 1988. En general, les taux de letalite ont ete, ces demieres annees, plus eleves en Ame- rique du Sud qu'en Afrique. Entre 1988 et 1990, les taux de letalite se situaient entre 77% et 84% en Amerique du Sud, et de 8% a 31% en Afrique. Le sex ratio s'est situe entre 1:1 pour le Bresil et 10:1 pour la Bolivie. Globalement, il a ete de 6 cas mas- culins pour 1 cas feminin. La repartition par age des cas montre que la maladie n'a pas touche de facon marquee un groupe d'age plus qu'un autre, des cas ayant ete signales dans tous les groupes d'age, avec un minimum de 9 cas dans le groupe des 0-9 ans, et un maximum de 41 cas chez les 20-29 ans. Les adultes de 20 a 39 ans ont represente 53% des cas de fievre jaune notifies en 1991. Bolivie. En 1991, c'est la Bolivie qui a notifie le plus grand nombre de cas de fi6vre jaune, avec 91 cas et 57 ddces (taux de letalite 63%). Elle avait notifie 12 cas en 1988, 98 cas en 1989, et 50 cas en 1990. En 1991, 70 cas (77%) ont ete enregistres dans le departement de Santa Cruz, avec des cas diagnostiques dans 9 provinces differentes. Les premiers cas ont ete obser- ves en janvier; le plus grand nombre de cas est sur- venu en mars (23 cas); presque tous les cas avaient ete enregistres des mai. Seuls 3 cas survenus dans le 810 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993