Japanese Encephalitis Vaccines1 WHO Position Paper In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health policy matters, WHO is issuing a series of regularly updated position papers on vaccines and vaccine combinations against diseases that have an international public health impact. These papers, which are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes, summarize essential background information on the respective diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position concerning their use in the global context. The papers have been reviewed by a number of experts within and outside WHO and since April 2006 they are reviewed and endorsed by WHO’s Strategic Advisory Group of Experts on vaccines and immunization. The position papers are designed for use mainly by national public health officials and immunization programme managers. However, they may also be of interest to international funding agencies, the vaccine manufacturing industry, the medical community and the scientific media.
Vaccins contre l’encéphalite japonaise1 Note d’information de l’OMS Conformément à son mandat qui prévoit qu’elle conseille les Etats Membres sur les questions de politique sanitaire, l’OMS publie régulièrement une série de notes faisant le point sur les vaccins et les associations vaccinales utilisés contre des maladies ayant une incidence sur la santé publique à l’échelle mondiale. Ces notes, qui traiteront principalement de l’utilisation des vaccins dans les programmes de vaccination à grande échelle, récapitulent les connaissances de base essentielles concernant les diverses maladies et les vaccins correspondants et concluent en donnant la position actuelle de l’OMS sur leur utilisation dans le contexte mondial. Elles ont été revues par un certain nombre d’experts au sein même et en dehors de l’OMS et depuis avril 2006 ont examinées et approuvées par le Groupe stratégique consultatif d’experts de l’OMS pour la vaccination. Ces notes sont essentiellement destinées aux responsables nationaux de la santé publique et à ceux des programmes de vaccination. Toutefois, elles peuvent également être utiles aux organismes de financement internationaux, aux firmes fabriquant les vaccins, à la communauté médicale et aux médias scientifiques.
Summary and conclusions Japanese encephalitis (JE) is the most important form of viral encephalitis in Asia. It is estimated that the JE virus causes at least 50 000 cases of clinical disease each year, mostly among children aged <10 years, resulting in about 10 000 deaths and 15 000 cases of long-term, neuro-psychiatric sequelae. In recent decades, outbreaks of JE have occurred in several previously non-endemic areas. Infections are transmitted through mosquitoes that acquire the virus from viraemic animals, usually domestic pigs or water birds. Only about 1 in 250–500 infected individuals manifest clinical disease. There is no specific antiviral treatment for JE. Although the use of pesticides and improvements in agricultural practices may have contributed to the reduction of disease incidence in some countries, vaccination is the single most important control measure. Currently, the three types of JE vaccines in largescale use are (i) the mouse brain-derived, purified and inactivated vaccine, which is based on either the Nakayama or Beijing strains of the JE virus and produced in several Asian countries; (ii) the cell culture-derived, inactivated JE vaccine based on the Beijing P-3 strain, and (iii) the cell culture-derived, live attenuated vaccine based on the SA 14-14-2 strain of the JE virus. Drawbacks of the mouse-brain vaccine are the limited duration of the induced protection, the need for multiple doses, and, in most countries, the relatively high price per dose. The cell culture-derived vaccines are manufactured and widely used in China, where the inactivated vaccine is gradually being replaced by the live attenuated vaccine. Several other promising JE vaccine candidates are in advanced stages of development. The need for increased regional and national awareness of JE and for international support to control the disease is urgent. JE vaccination should be extended to all areas where JE is a demonstrated public health problem. The most effective immunization strategy in JE endemic set1
Résumé et conclusions L’encéphalite japonaise est l’encéphalite virale la plus importante en Asie puisqu’elle le virus de cette maladie est à l’origine chaque année d’au moins 50 000 cas cliniques, qui entraîneront 10 000 décès, principalement chez les enfants de <10 ans, et 15 000 cas de séquelles neuropsychiatriques chroniques. Ces dernières décennies, des flambées d’encéphalite japonaise se sont produites dans plusieurs zones qui n’étaient jusqu’ici pas connues comme des zones d’endémie. L’encéphalite japonaise est transmise à l’Homme par des moustiques qui ont été contaminés par le virus de cette maladie en piquant des animaux virémiques, généralement des porcs domestiques ou des oiseaux d’eau. Sur 250 à 500 individus contaminés, seul un en moyenne manifeste des signes cliniques de la maladie. Il n’existe aucun traitement antiviral spécifique contre l’encéphalite japonaise. Même si l’emploi de pesticides et l’amélioration des pratiques agricoles peuvent avoir contribué à réduire l’incidence de cette maladie dans certains pays, la vaccination reste la seule contre-mesure importante. Actuellement, les 3 types de vaccin les plus largement utilisés contre l’encéphalite japonaise sont: i) le vaccin inactivé et purifié préparé sur tissu cérébral murin en utilisant la souche Nakayama ou Beijing du virus et produit dans plusieurs pays d’Asie, ii) le vaccin inactivé préparé sur culture cellulaire à partir de la souche Beijing P-3 et iii) le vaccin vivant atténué préparé sur culture cellulaire et utilisant la souche SA 14-14-2 du virus de l’encéphalite japonaise. Les inconvénients du vaccin préparé sur tissu cérébral murin sont la durée limitée de la protection conférée, la nécessité d’administrer plusieurs doses vaccinales et pour la plupart des pays le prix relativement élevé d’une dose de vaccin. Les deux vaccins préparés sur culture cellulaire sont fabriqués et utilisés à grande échelle en Chine, où le vaccin inactivé est progressivement remplacé par le vaccin vivant atténué. Plusieurs autres candidats vaccins prometteurs sont à un stade avancé du développement. Il est urgent de sensibiliser davantage les acteurs aux niveaux régional et national aux problèmes que pose l’encéphalite japonaise et d’obtenir un soutien international pour endiguer cette maladie. La vaccination doit être étendue à toutes les zones où l’encéphalite japonaise est un problème attesté de santé publique. Dans un contexte d’endémie, la 1
See No. 44, 1998, pp. 337–344.
Voir N° 44, 1998, pp. 337–344. 331
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tings is a one time campaign in the primary target population, as defined by local epidemiological data, followed by incorporation of the JE vaccine into the routine immunization programme. This approach has a greater public health impact than either strategy separately. Both the mouse-brain derived and the cell culture-based vaccines are considered efficacious and to have an acceptable safety profile for use in children. However, with the mouse-brain derived vaccine, rare cases of potentially fatal acute disseminated encephalomyelitis and hypersensitivity reactions have been reported among vaccinated children in endemic regions and in travellers from nonendemic locations. Because of the rarity of these adverse events, and the high benefit-to-risk ratio of routine vaccination, the introduction of immunization against JE in public health programmes should not be deferred. The mouse-brain derived, inactivated vaccine has been used successfully to reduce the incidence of JE in a number of countries and is likely to be used nationally and internationally for some more years. The cell culture-based, live attenuated vaccine appears to require fewer doses for longterm protection, is in most cases less expensive, and seems to represent an attractive alternative to the mouse brainderived vaccine. However, more needs to be known on its safety and efficacy when used in immunodeficient people, as well as on the impact of co-administrating this vaccine with other vaccines. The immunization schedules of the 3 licensed JE vaccines that are currently in large-scale use vary with the profile of the respective vaccines and depend on local epidemiological circumstances and recommended schedules of other childhood vaccines. When immunizing children 1–3 years of age, the mouse brain-derived vaccine provides adequate protection throughout childhood following 2 primary doses 4 weeks apart and boosters after 1 year and subsequently at 3-yearly intervals until the age of 10–15 years. Equally good childhood protection is obtained by a single dose of the cell-culture based, live attenuated vaccine followed by a single booster given at an interval of about 1 year. The importance of achieving long-term protection is underlined by the observation that in some areas an increasing proportion of the JE cases occur in individuals older than 10 years of age. There is a need for safe and effective JE vaccines of assured supply. All manufacturers of JE vaccines should comply with the international standards for Good Manufacturing Practices and meet the WHO requirements for production and quality control. Whether locally produced or purchased from outside the country, the safety and immunogenicity of the vaccine must be assessed by independent national control authorities before it may be approved for use. Improved methods of JE surveillance including standardized, JE virus-specific laboratory tests are critical for characterizing the epidemiology, measuring the burden of dis332
stratégie vaccinale la plus efficace est de procéder à une campagne de vaccination unique de la population cible primaire (définie d’après les données épidémiologiques locales), puis d’intégrer le vaccin contre l’encéphalite japonaise dans le programme de vaccination systématique. Cette approche a un impact plus important en terme de santé publique que la mise en œuvre séparée. Le vaccin préparé sur tissu cérébral murin comme les vaccins produits sur cultures cellulaires sont considérés comme efficaces et présentent un profil d’innocuité acceptable pour une utilisation chez l’enfant. Néanmoins, avec le vaccin préparé sur tissu cérébral murin, quelques rares cas d’encéphalomyélite aiguë disséminée, pouvant être fatales, et de réactions d’hypersensibilité ont été notifiés chez des enfants vivant dans des zones d’endémie et chez des voyageurs provenant de lieux où la maladie n’est pas endémique. Compte tenu de la rareté de ces effets secondaires et du rapport risque/bénéfice élevé de la vaccination systématique contre l’encéphalite japonaise, l’introduction de cette vaccination dans les programmes de santé publique des pays concernés ne doit pas être différée. Le vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin a permis de réduire l’incidence de l’encéphalite japonaise dans nombre de pays et sera probablement utilisé à l’échelle nationale et internationale pendant encore quelques années. Le vaccin vivant préparé sur culture cellulaire semble exiger un nombre plus faible de doses pour obtenir une protection durable, être moins coûteux dans la plupart des cas et représenter un substitut intéressant au vaccin produit sur tissu cérébral murin. Il faut néanmoins réunir davantage de données sur l’innocuité et l’efficacité de ce vaccin chez les personnes immunodéprimées et sur les conséquences de sa co-administration avec d’autres vaccins. Les schémas de vaccination appliqués pour les 3 vaccins homologués et actuellement utilisés à grande échelle dépendent du profil du vaccin, ainsi que des conditions épidémiologiques et des calendriers recommandés de vaccination infantile au niveau local. Lorsqu’il s’agit d’immuniser des enfants de 1 à 3 ans, le vaccin préparé sur tissu cérébral murin fournit une protection suffisante jusqu’à l’âge adulte après administration de 2 premières doses à 4 semaines d’intervalle, puis de doses de rappel, dont l’une est administrée 1 an plus tard et les autres tous les 3 ans jusqu’à ce que l’enfant ait entre 10 et 15 ans. On obtient une protection aussi efficace des enfants en leur administrant une dose unique de vaccin vivant atténué produit sur culture cellulaire, puis une dose unique de rappel au bout d’environ 1 an. L’observation dans certaines zones d’une augmentation de la proportion de cas d’encéphalite japonaise chez les individus de plus de 10 ans fait ressortir l’importance de la durabilité de la protection acquise. Il est nécessaire de garantir un approvisionnement en vaccins contre l’encéphalite japonaise sûrs et efficaces. Toutes les entreprises fabriquant des vaccins de ce type doivent respecter la norme internationale sur les Bonnes Pratiques de fabrication, ainsi que les exigences de l’OMS portant sur la production et le contrôle de la qualité. Que le vaccin soit produit localement ou importé. Son innocuité et son immunogénicité doivent être évaluées par des autorités de contrôle indépendantes avant que son usage ne soit autorisé. La mise en œuvre de méthodes plus performantes de surveillance de l’encéphalite japonaise, et notamment de tests de laboratoire normalisés spécifiques du virus, est indispensable à la déterminaWEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 34/35, 25 AUGUST 2006
ease, identifying high-risk populations and documenting the impact of control measures. The recommended standards for JE surveillance are discussed in a separate WHO document.2
tion des paramètres épidémiologiques et de la charge de morbidité, à l’identification des populations à haut risque et au recueil d’informations sur l’impact des mesures de lutte contre la maladie. Les normes de surveillance préconisées pour l’encéphalite japonaise sont définies dans un autre document de l’OMS.2
Background Japanese encephalitis (JE) is a vector-borne, viral zoonosis that may also affect humans. JE occurs in practically all Asian countries, whether temperate, subtropical, or tropical, and has episodically intruded upon areas without enzootic transmission such as the Torres Strait Islands off the Australian mainland. Nearly 3 billion people live in JE-endemic regions, where more than 70 million children are born each year. However, the annual incidence of clinical disease differs considerably from one country to the other as well as within affected countries, ranging from <10 to >100 per 100 000 population. The disease periodically becomes hyperendemic in areas such as northern India, parts of central and southern India, southern Nepal, northern Viet Nam as well as in areas of South-East Asia where vaccination programmes have not yet been instituted, e.g. in Cambodia. Anthropophilic culicine mosquitoes transfer the virus to humans from animal amplifying hosts, principally domestic pigs and wading birds. Culex tritaeniorhyncus, the most important vector species, breeds in water pools and flooded rice fields. Although the majority of the human cases occur in rural areas, transmission can also occur in peri-urban and urban centres. In temperate locations, the period of transmission typically starts in April or May, and lasts until September or October. In tropical and subtropical areas, transmission exhibits less seasonal variation, or intensifies with the rainy season. Where irrigation permits mosquito breeding throughout the year, transmission may occur even in the dry season. In many Asian countries, major outbreaks of JE occur at intervals of 2–15 years. So far, no evidence that JE epidemics follow major floods, including tsunamis, has been found. Several aspects of the JE epidemiology require further studies. Whereas all age groups have been affected in regions where the virus has been introduced recently, serological surveys show that most people living in JE-endemic areas are infected before the age of 15 years. Only 1 in 250–500 JE viral infections are symptomatic. In hyper-endemic areas, half the number of JE cases occur before the age of 4 years, and almost all before 10 years of age. Some endemic regions where childhood JE vaccination has been widely implemented have experienced a shift in the age distribution of cases towards an increasing proportion of cases occurring in older children and adults. In countries such as Japan and Korea, and in some regions of China, the incidence of JE has decreased during several decades, primarily as a result of extensive use of JE vaccines. Improved socioeconomic conditions, changed life styles 2
Considérations générales L’encéphalite japonaise est une zoonose virale à transmission vectorielle qui peut toucher également l’Homme. Elle sévit dans pratiquement tous les pays d’Asie, que leur climat soit tempéré, subtropical ou tropical, et touche épisodiquement des zones exemptes de transmission enzootique, telles que les îles du détroit de Torres, au large de l’Australie. Près de 3 milliards de personnes vivent dans des régions où l’encéphalite japonaise est endémique et chaque années plus de 70 millions d’enfants y naissent. Cependant, l’incidence annuelle de la maladie clinique varie considérablement d’un pays à l’autre et à l’intérieur même des pays touchés, allant de moins de 10 à plus de 100 pour 100 000 habitants. L’encéphalite japonaise évolue périodiquement vers l’hyperendémicité dans des zones telles que le nord et certaines parties centrales et occidentales de l’Inde, le sud du Népal, le nord du Viet Nam et dans certaines régions de l’Asie du Sud-est comme le Cambodge, où il n’a pas encore été mis en place de programme de vaccination. Les moustiques anthropophiles appartenant à la famille des Culicinés transmettent à l’Homme le virus qu’ils ont acquis auprès d’animaux hôtes amplificateurs, la plupart du temps des porcs domestiques et des échassiers. La principale espèce vectrice, Culex tritaeniorhyncus, pond dans des étangs ou des rizières inondées. Si la plupart des cas humains apparaissent en milieu rural, la maladie peut aussi se transmettre dans des zones périurbaines et des centres urbains. En milieu tempéré, la transmission débute en avril ou en mai et dure jusqu’à septembre ou octobre. Dans les zones tropicales ou subtropicales, elle subit moins de variations saisonnières mais culmine pendant la saison des pluies. Lorsque l’irrigation permet aux moustiques de se reproduire tout au long de l’année, le virus se transmet même pendant la saison sèche. Dans nombre de pays d’Asie, des flambées de grande ampleur se produisent à intervalles de 2 à 15 ans. A ce jour, on ne dispose d’aucun élément indiquant qu’une épidémie puisse se déclarer après de grandes inondations, notamment après un tsunami. Plusieurs aspects de l’épidémiologie de l’encéphalite japonaise requièrent des études supplémentaires. Bien que tous les groupes d’âge puissent être touchés dans les régions où le virus de l’encéphalite japonaise a été introduit récemment, les enquêtes sérologiques indiquent que la plupart des personnes vivant dans des régions d’endémie contractent l’infection avant l’âge de 15 ans. Seule une personne infectée par le virus sur 250–500 en moyenne est symptomatique. Dans les zones d’hyperendémie, les cas concernent pour moitié des enfants de moins de 4 ans et presque tous des enfants de <10 ans. Dans certaines régions d’endémie où la vaccination infantile contre l’encéphalite japonaise a été largement pratiquée, on observe un déplacement de la distribution des cas en fonction de l’âge, de sorte qu’une proportion croissante des contaminations survient chez des enfants plus âgés ou chez des adultes. Dans des pays tels que le Japon et la République populaire de Corée, ainsi que dans certaines régions de Chine, l’incidence de l’encéphalite japonaise recule depuis plusieurs décennies, par suite principalement de la vaccination à grande échelle. L’amélio2
WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases. Geneva, World Health Organisation, 2003 (WHO/V&B/03.01).
WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccine-preventable diseases. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2003 (WHO/V&B/03.01). 333
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and control measures such as centralized pig production and the use of insecticides may also have contributed to this development. Permethrin-impregnated mosquito nets have been shown to provide some protection against JE in one study. However, mosquito nets and other adjunctive interventions should not divert efforts from childhood JE vaccination. Whereas JE is believed to be grossly underreported among residents of endemic regions, the disease is very uncommon among short-term visitors and tourists to such areas.
ration des conditions socioéconomiques, l’évolution des modes de vie et la mise en place de mesures de lutte contre la maladie (par exemple, concentration des élevages porcins), ainsi que l’utilisation d’insecticides peuvent aussi avoir contribué à cette amélioration. Une étude a montré que les moustiquaires imprégnées de perméthrine apportaient une certaine protection contre l’encéphalite japonaise. Les moustiquaires et autres interventions d’appoint ne doivent cependant pas détourner l’attention des efforts nécessaires pour vacciner les enfants. Malgré la sous-notification que l’on pense importante chez les habitants des régions d’endémie, l’encéphalite japonaise reste peu courante chez les visiteurs et les touristes séjournant brièvement dans ces régions. Les signes cliniques de l’encéphalite japonaise se manifestent après une période d’incubation de 4 à 14 jours: les symptomes les plus caractéristiques sont un état fébrile d’installation brutale, des frissons, une myalgie, un état de confusion mentale et parfois une rigidité de la nuque. Chez l’enfant, des douleurs gastro-intestinales et des vomissements peuvent constituer les symptômes initiaux prédominants et les convulsions sont courantes. L’encéphalite japonaise peut revêtir un caractère bénin, permettant une récupération sans problème, ou évoluer rapidement vers une encéphalite grave avec troubles neurologiques, anomalies motrices générales ou locales et coma. Sur les quelque 50 000 cas d’encéphalite japonaise notifiés chaque année, environ 10 000 connaissent une issue fatale et environ 15 000 des survivants souffrent de séquelles neurologiques et/ou psychiatriques nécessitant une réadaptation et des soins continus. La plupart des infections se produisant pendant l’enfance, les notifications d’encéphalite japonaise chez la femme enceinte sont rares, mais des études réalisées dans l’Uttar Prasdeh indiquent un fort risque d’avortement pour celles qui contractent l’infection au cours des deux premiers trimestres de grossesse. Les conséquences que pourraient avoir des infections concomitantes (en particulier par le VIH) sur l’issue d’une infection par le virus de l’encéphalite japonaise ne sont pas encore bien connues.
Clinical JE follows an incubation period of 4–14 days and is mostly characterized by sudden onset of fever, chills, myalgias, mental confusion and sometimes nuchal rigidity. In children, gastrointestinal pain and vomiting may be the dominant initial symptoms and convulsions are very common. JE may present as a mild disease, leading to an uneventful recovery, or may rapidly progress to severe encephalitis with mental disturbances, general or focal neurological abnormalities and coma. Out of the approximately 50 000 cases of JE that are estimated to occur each year, about 10 000 end fatally, and about 15 000 of the survivors are left with neurological and/or psychiatric sequelae, requiring rehabilitation and continued care.
Reports of JE disease in pregnant women are limited, as most infections occur in childhood, but studies from Uttar Pradesh (India), indicate a high risk of JE-associated abortion during the first two trimesters. The potential impact of concurrent infections, in particular HIV, on the outcome of JE virus infection is not yet established.
The pathogen Japanese encephalitis virus belongs to the mostly vectorborne Flaviviridae, which are single-stranded RNA viruses. JE virus is antigenically related to several other flaviviruses that are prevalent in Asia, including dengue virus and West Nile virus. The envelope glycoprotein of the JE virus contains specific as well as cross-reactive, neutralizing epitopes. The major genotypes of this virus have different geographical distribution, but all belong to the same serotype and are similar in terms of virulence and host preference. Following an infectious mosquito bite, the initial viral replication occurs in local and regional lymph nodes. Viral invasion of the central nervous system occurs probably via the blood.
L’agent pathogène Le virus de l’encéphalite japonaise appartient à la famille des flavivirus à transmission vectorielle, qui sont des virus enveloppés à ARN monocaténaire. Il présente une parenté antigénique avec plusieurs autres flavivirus prévalents en Asie, dont le virus de la dengue et le virus West Nile. La glycoprotéine de l’enveloppe du virus présente des épitopes neutralisants qui sont spécifiques du virus et d’autres qui donnent lieu à des réactions croisées. Les principaux génotypes de ce virus ont des répartitions géographiques différentes, mais appartiennent au même sérotype et présentent des similitudes en termes de virulence et d’hôtes préférentiels. Après une piqûre infectante par un moustique, le virus commence à se répliquer au niveau des ganglions lymphatiques locorégionaux. L’invasion virale du système nerveux central s’opère probablement par voie sanguine. La confirmation des cas présumés d’encéphalite japonaise nécessite un diagnostic analytique. Le diagnostic étiologique de la maladie s’effectue essentiellement par voie sérologique, au moyen d’une méthode ELISA à capture d’IgM, qui permet de détecter la présence d’IgM spécifiques dans le liquide céphalorachidien ou dans le sang de la plupart des malades dans les 4 à 7 jours suivant le début de la maladie. Parmi les autres méthodes de diagnostic, on peut citer des tests sérologiques sur des échantillons de sérum appariés destinés à mettre en évidence une WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 34/35, 25 AUGUST 2006
Confirmation of a suspected case of JE requires laboratory diagnosis. The etiological diagnosis of JE is mainly based on serology using IgM-capture ELISA which detects specific IgM in the cerebrospinal fluid or in the blood of almost all patients within 7 days of onset of disease. Other methods include conventional antibody assays on paired sera for the demonstration of a significant rise in total JE-specific antibody, as well as a dot-blot IgM assay, suitable for use in the 334
field. The virus is rarely recovered in tissue culture from blood or CSF, but may be found in encephalitic brains at autopsy. JE-viral RNA is rarely demonstrated in the CSF.
augmentation notable du titre total d’anticorps spécifiques du virus et le dot-blot, qui se prêtent à une utilisation sur le terrain. Il est rare d’isoler le virus de l’encéphalite japonaise à partir de cultures tissulaires sur des échantillons de sang ou de liquide céphalorachidien, mais cette détection peut se faire plus facilement sur des tissus cérébraux lors de l’autopsie. Il est également peu fréquent d’isoler l’ARN viral dans le liquide céphalorachidien.
Protective immune response: Protection against JE is associated with the development of neutralizing antibodies. Based on animal models as well as on clinical vaccine trials, a threshold of neutralizing antibodies $ 1:10 has been accepted as evidence of protection. A role for cell-mediated immune mechanisms in protection against JE virus has been demonstrated in experimental studies on mice.
Réponse immunitaire protectrice La protection conférée contre l’encéphalite japonaise est due à la production d’anticorps neutralisants. Sur la base des résultats fournis par les modèles animaux et par les essais vaccinaux cliniques, il a été admis que la présence d’un titre d’anticorps neutralisants $1:10 constitue la preuve d’une réponse protectrice. Des études expérimentales sur des souris ont montré que l’immunité à médiation cellulaire joue un rôle dans la protection contre le virus de l’encéphalite japonaise.
Vaccines against Japanese encephalitis Currently, the most important types of JE vaccines in largescale use are: y the mouse brain-derived, purified and inactivated vaccine, which is based on either the Nakayama or Beijing strains of the JE virus and is produced in several Asian countries; y the cell culture-derived, inactivated JE vaccine based on the viral Beijing P-3 strain, and y the cell culture-derived, live attenuated vaccine based on the SA 14-14-2 strain of the JE virus.
Vaccins contre l’encéphalite japonaise Actuellement, 3 types de vaccin contre l’encéphalite japonaise sont employés à grande échelle: y le vaccin purifié et inactivé préparé sur tissu cérébral murin, utilisant des souches Nakayama ou Beijing du virus et produit dans plusieurs pays asiatiques, y le virus inactivé préparé sur culture cellulaire et utilisant la souche Beijing-3, y le virus vivant atténué préparé sur culture cellulaire et utilisant la souche SA 14-14-2.
Mouse brain-derived inactivated vaccine Historically, the mouse-brain derived, inactivated JE vaccine has been the most widely available JE vaccine on the international market. In the Republic of Korea, Thailand, and in areas of Malaysia, Sri Lanka, and Viet Nam, mouse brain-derived JE vaccine has been incorporated into the routine immunization programme. Liquid and lyophilized vaccines are both available for use. Current formulations of this vaccine are standardized in terms of immunogenicity and following extensive purification, its content of myelin basic protein has been reduced to minute amounts (<2 ng per ml). WHO technical specifications have been established for vaccine production.3 Lyophilized mouse brain-derived vaccine is stable at 4 °C for at least 1 year. Although the Nakayama strain protects against JE virus strains from different Asian regions, other JE virus strains, such as the Beijing-1 strain, have induced stronger and broader neutralizing antibody responses in experimental, preclinical studies. For this reason, and because of the higher antigen yield in the mouse brain following inoculation of the Beijing strain, the Nakayama strain has been replaced in several mouse brain-derived JE vaccines. No evidence has been found of significant differences between these vaccine strains in protective efficacy in humans. The mouse brain-derived JE vaccine is given subcutaneously in doses of 0.5 or 1 ml (with some vaccines: 0.25 ml or 0.50 ml) the lower dose being for children aged <3 years. In several Asian trials, primary immunization based on 2 doses given at an interval of 1–2 weeks has induced protective
Le vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin Antérieurement, le vaccin contre l’encéphalite japonaise le plus disponible dans le monde était le vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin. En République de Corée et Thaïlande, ainsi que dans certaines régions de la Malaisie, du Sri Lanka et du Viet Nam, ce vaccin a été inclus dans le programme de vaccination systématique. Il est disponible sous forme liquide et lyophilisée. Les formulations actuelles de ce vaccin sont normalisées sous l’angle de l’immunogénicité et, grâce à une purification poussée, leur teneur en protéine basique de la myéline a été ramenée à des valeurs extrêmement faibles (<2 ng/ml). L’OMS a défini des spécifications techniques pour la production de ce vaccin 3 lyophilisé préparé sur tissus cérébral murin, lequel est stable à 4 °C pendant au moins une année. Bien que le vaccin préparé à partir de la souche Nakayama apporte une protection contre des souches virales provenant de différentes régions d’Asie, des études expérimentales précliniques ont montré que d’autres souches virales de l’encéphalite japonaise, telles que la souche Beijing-1, suscitaient des réponses antigéniques plus fortes et plus générales. Cette constatation, ainsi que l’observation d’une plus forte production d’antigènes dans le cerveau de souris après l’inoculation d’une souche Beijing, ont conduit à remplacer la souche Nakayama par des souches de ce type dans plusieurs vaccins préparés sur tissu cérébral murin. Aucune différence en matière d’efficacité protectrice chez l’Homme n’a été mise en évidence entre ces souches vaccinales. Le vaccin préparé sur tissu cérébral murin s’administre par voie sous-cutanée à doses de 0,5 ml ou 1 ml selon l’âge de la personne à vacciner (à doses de 0,25 ml ou de 0,50 ml chez l’enfant de <3 ans). Dans le cadre d’essais menés en Asie, une primo-vaccination par 2 doses administrées à 1 à 2 semaines d’intervalle a permis d’obtenir 3
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WHO Expert Committee on Biological Standardization. Thirty-eighth report. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO Technical Report Series, No. 771). Also available at: www.who.int/biologicals/publications/trs/en/index.html
Comité OMS d’experts de la Standardisation biologique. Trente-huitième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 1998. (Série de Rapports techniques de l’OMS, No. 771). Egalement disponible à l’adresse suivante: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/en/index.html 335
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concentrations of neutralizing antibodies in 94–100% of children aged >1 year. Although experience from Thailand shows that JE vaccination of children aged 6–12 months may be highly efficacious as well, in most epidemiological settings primary immunization should be given at the age of 1–3 years. Given the mostly infrequent occurrence of JE in infancy and the likely interference with passively acquired maternal antibodies during the first months of life, vaccination is not recommended for children before the age of 6 months. In immunogenicity studies in the USA, seroconversion occurred only in approximately 80% of adult vaccinees following an equivalent 2-dose schedule. In contrast, in US soldiers, a schedule based on vaccination on days 0, 7 and 30 resulted in 100% seroconversion. Following a booster injection approximately 1 year after the primary 2 doses, protective antibody levels have been achieved in practically all children and adults, regardless of geographical region. In people whose immunity is unlikely to be boosted by natural infection, repeated boosters are required for sustained immunity. Since the optimal number and timing of booster doses depend on the frequency of natural boosting with JE virus and possibly with related flaviviruses, the schedule for routine JE immunization has been difficult to standardize. Many Asian countries have adopted a schedule of 2 primary doses preferably 4 weeks apart, followed by a booster after 1 year. In some countries, subsequent boosters are recommended, usually at about 3-year intervals up to the age of 10–15 years.
des concentrations protectrices d’anticorps neutralisants chez 94 à 100% des enfants de >1 an. Même si les essais menés en Thaïlande indiquent que la vaccination d’enfants de 6 à 12 mois peut aussi être très efficace, la plupart des pays considèrent que la primo-vaccination doit être effectuée chez l’enfant entre 1 et 3 ans. La vaccination contre l’encéphalite japonaise n’est pas recommandée chez les nourrissons de moins de 6 mois car cette maladie ne se déclare que rarement chez le nourrisson et la vaccination peut interférer avec des anticorps transmis par la mère durant les premiers mois de vie. Des études d’immunogénicité réalisées aux Etats-Unis d’Amérique indiquent que la séroconversion n’intervient que chez 80% des adultes vaccinés selon un schéma vaccinal équivalent à 2 doses. Par ailleurs, un calendrier de vaccination appliqué aux forces armées américaines et prévoyant l’administration d’une dose aux jours 0,7 et 30 a abouti à un taux de séroconversion de 100%. Des valeurs protectrices des titres d’anticorps ont été atteintes, indépendamment de la région géographique, chez pratiquement tous les enfants et les adultes ayant reçu une dose de rappel environ 1 an après les 2 premières doses. Plusieurs doses de rappel sont nécessaires pour obtenir une immunité durable chez des personnes dont il est peu probable que l’immunité soit renforcée par une infection naturelle. La chronologie d’administration et le nombre optimal de doses de rappel dépendant de la fréquence de stimulation naturelle par le virus de l’encéphalite japonaise et de la prévalence éventuelle de flavivirus apparentés, il a été difficile de normaliser le calendrier de vaccination systématique contre l’encéphalite japonaise. Nombre de pays asiatiques ont adopté un calendrier vaccinal prévoyant 2 premières doses, administrées de préférence à 4 semaines d’intervalle et suivies d’une dose de rappel un an après. Dans certains pays, il est recommandé d’administrer des doses de rappel supplémentaires, habituellement à 3 ans d’intervalle environ jusqu’à ce que les enfants aient atteint entre 10 et 15 ans. Des études réalisées en Australie après la flambée d’encéphalite japonaise ayant touché les îles du détroit de Torres ont montré que chez la majorité des enfants, le titre d’anticorps neutralisants avait baissé pour atteindre des valeurs non protectrices dans les 6 à 12 mois suivant l’immunisation initiale. Trois ans environ après la première série de 3 doses (calendrier appliqué en Australie) ou après le dernier rappel, seulement 37% des adultes et 24% des enfants présentaient des titres d’anticorps ayant un effet protecteur. Dans les cas d’enfants âgés de >1 an et se rendant pour plus de 2 semaines dans des zones rurales situées dans des pays où l’encéphalite japonaise est endémique, la pratique actuellement établie consiste à administrer 3 premières doses aux jours 0, 7 et 28, ou encore, 2 premières doses à 4 semaines d’intervalle de préférence. Lorsqu’une protection permanente est nécessaire, il convient d’administrer des doses de rappel après 1 an, puis tous les 3 ans. L’expérience actuelle, acquise principalement en Chine (province de Taïwan) et en Thaïlande, n’incite pas à penser que le taux de séroconversion puisse baisser ou que les manifestations post-vaccinales indésirables puissent être plus fréquentes lorsqu’on administre le vaccin préparé sur tissu cérébral murin avec des vaccins contre la rougeole, le vaccin antidiphtérique/antitétanique/anticoquelucheux (DTC) ou le vaccin contre la polyomiélite injecté dans le cadre du Programme élargi de vaccination (PEV). Cependant, les conséquences possibles de l’administration de ce type de vaccin contre l’encéphalite japonaise avec d’autres vaccins inclus dans le programme de vaccination systématique des enfants n’ont pas fait l’objet d’une étude systématique. WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 34/35, 25 AUGUST 2006
Australian studies following the outbreak of JE in the Torres Strait demonstrated that in the majority of children the level of neutraliszing antibody declines to non-protective concentrations within 6–12 months following primary immunization. About 3 years after the primary series of 3 doses, or the last booster, only 37% of adults and 24% of children had protective antibody levels.
For travellers aged >1 year visiting rural areas of endemic countries for at least 2 weeks, the established current practise is to administer 3 primary doses at days 0, 7 and 28; alternatively 2 primary doses preferably 4 weeks apart. When continued protection is required, boosters should be given after 1 year and then every 3 years.
Current experience, primarily from Taiwan (China) and Thailand, does not suggest reduced seroconversion rates or an increase in adverse events when mouse brain-derived JE vaccine is given simultaneously with vaccines against measles, diphteria–tetanus–pertussis (DPT) and polio as part of the Expanded Programme Immunization (EPI) programme. However, the possible impact of co-administration of the mouse brain-derived vaccine with other vaccines of the childhood immunization programme has not been systematically studied. 336
In general, the mouse brain-derived JE vaccine has been considered safe, although local reactions such as tenderness, redness and swelling occur in about 20% of vaccinated subjects. A similar percentage of vaccines may experience mild systemic symptoms, including headache, myalgia, gastrointestinal symptoms and fever. Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) temporally coinciding with JE immunization using the mouse brain-derived vaccine has been reported at frequencies corresponding to 1 case per 50 000–1 000 000 doses administered, but no definitive studies are available. Based on observations of a case of ADEM temporarily associated with JE vaccination, the recommendation for routine childhood JE vaccination has been withdrawn in Japan. However, the Global Advisory Committee on Vaccine Safety4 concluded recently that there was no definite evidence of an increased risk of ADEM temporally associated with JE vaccination and that there was no good reason to change current recommendations for immunization with JE vaccines. Occasionally, hypersensitivity reactions, in some cases serious generalized urticaria, facial angio-oedema or respiratory distress, have been reported, principally in vaccine recipients from non-endemic areas. The reported rates of such reactions in prospective and retrospective studies are usually in the range of 18–64 per 10 000 vaccinated subjects. A complicating factor is that such reactions may occur as late as 12–72 hours following immunization. Sensitization to gelatine, a vaccine stabilizer, has been suspected in some cases in Japan, but the underlying cause remains uncertain. The only contraindication to the use of this vaccine is a history of hypersensitivity reactions to a previous dose. However, pregnant women should be vaccinated only when at high risk of exposure to the infection. Mouse brain-derived vaccine has been given safely in various states of immunodeficiency, including HIV infection.
D’une manière générale, le vaccin préparé sur tissu cérébral murin est considéré comme sans danger, bien que des réactions locales, telles que sensibilité, érythème et œdème au point d’injection puissent s’observer dans 20% environ des cas. Parmi les individus vaccinés, une proportion analogue peut présenter des symptômes systémiques bénins, tels que céphalées, myalgies, symptômes gastro-intestinaux et fièvre. La coïncidence dans le temps de la déclaration d’une encéphalite aigüe disséminée et de l’administration de ce vaccin a été notifiée à des fréquences correspondant à 1 cas pour 50 000–1 000 000 doses administrées, mais on ne dispose pas d’étude faisant autorité à ce sujet. La recommandation de vacciner systématiquement contre l’encéphalite japonaise a été retirée au Japon suite à l’observation de cas d’encéphalomyélite aigüe disséminée associés à cette vaccination. Néanmoins, le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale 4 a conclu à l’absence de preuve véritable prouvant que la vaccination contre l’encéphalite japonaise augmentait le risque d’encéphalomyélite aigüe disséminée et qu’il ne voyait pas de raison de modifier les recommandations actuelles concernant l’administration de ce vaccin. Des réactions d’hypersensibilité, notamment des cas d’urticaire généralisée, d’angio-œdème facial ou de détresse respiratoire, ont été occasionnellement rapportées, principalement lors de l’administration du vaccin à des personnes issues de zones où l’encéphalite japonaise n’est pas endémique. Les taux d’occurrence de telles réactions fournis par les études prospectives et rétrospectives se situent habituellement entre 18 et 64 cas pour 10 000 individus vaccinés. La possibilité que ces réactions interviennent entre 12 et 72 h après la vaccination complique la détermination de leur fréquence. Une sensibilisation à la gélatine, utilisée comme agent stabilisant dans les vaccins, est suspectée dans certains cas au Japon, mais la cause sous-jacente n’est pas connue avec certitude. La seule contre-indication à l’utilisation de ce vaccin est l’existence d’antécédents de réactions d’hypersensibilité à une dose administrée antérieurement. Cependant, les femmes enceintes ne doivent être vaccinées que si elles courent un risque important d’exposition à l’infection. Le vaccin préparé sur tissu cérébral murin a été administré sans danger à des personnes présentant divers niveaux d’immunodéficience, due notamment à une infection à VIH.
Cell culture-derived, inactivated vaccine Manufactured and available only in China, this vaccine is based upon the Beijing P-3 strain of JE virus, which provides broad immunity against heterologous JE viruses, and high viral yields when propagated in primary hamster kidney cells. A more recent version of the vaccine produced on Vero cells is licensed in China. Primary immunization of infants with this formalin-inactivated vaccine results in about 85% protection, but immunity wanes relatively rapidly. The vaccine has been used mainly in annual Chinese immunization campaigns before onset of the transmission season. Transient local reactions are reported in 4%, mild systemic reactions in <1%, and hypersensitivity in 1:15 000 of the vaccinated subjects. No case of acute vaccine-associated encephalitis has been reported. The vaccine is inexpensive, and previously, 75 million doses were distributed each year for internal Chinese use. This cell culturederived, inactivated vaccine is gradually being replaced by the cell culture-derived, live attenuated vaccine.
Vaccin inactivé préparé sur culture cellulaire Ce vaccin est préparé à partir de la souche Beijing-3 du virus de l’encéphalite japonaise, il n’est fabriqué et disponible qu’en Chine. Il assure une large immunité hétérologue et se multiplie avec un rendement élevé en culture primaire de cellules rénales de hamster. Une version plus récente de ce vaccin, préparée sur des cellules Vero, a été homologuée en Chine. La primo-vaccination des enfants avec ce vaccin inactivé par le formol confère une protection dans 85% des cas, mais cette immunité s’affaiblit relativement rapidement. Ce vaccin a été utilisé principalement dans le cadre des campagnes annuelles de vaccination menées en Chine avant le début de la saison de transmission. Des réactions locales transitoires ont été notifiées chez 4% des individus vaccinés, ainsi que des réactions systémiques bénignes (<1%) et d’hypersensibilité (1/15 000). Aucun cas d’encéphalite aigüe associée à la vaccination n’a été signalé. Ce vaccin est peu onéreux et 75 millions de doses/ an ont déjà été distribuées dans les années antérieures en Chine pour usage interne au pays. Ce vaccin inactivé préparé sur culture cellulaire est en cours de remplacement progressif par le vaccin vivant atténué produit sur culture cellulaire.
Cell culture-derived, live attenuated vaccine This vaccine is based on the genetically stable, neuroattenuated SA 14-14-2 strain of the JE virus, which elicits 4
Vaccin vivant atténué préparé sur culture cellulaire Ce vaccin est fabriqué à partir de la souche neuro-atténuée et génétiquement stable SA 14-14-2 du virus de l’encéphalite japonaise, qui 4
See No. 28, 2005, pp. 242–247.
Voir No 28, 2005, pp. 242-247. 337
RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 34/35, 25 AOÛT 2006
broad immunity against heterologous JE viruses. Reversion to neurovirulence is considered highly unlikely. WHO technical specifications have been established for the vaccine production.5 As the vaccine is produced on primary cells, the manufacturing process includes detailed screening for endogenous and adventitious viruses. The live attenuated vaccine was licensed in China in 1989. Since then, more than 300 million doses have been produced and more than 200 million children have been vaccinated. Currently, more than 50 million doses of this vaccine are produced annually. Extensive use of this and other vaccines has significantly contributed to reducing the burden of JE in China from 2.5/100 000 in 1990 to <0.5/100 000 in 2004. The cell culturederived live, attenuated vaccine has also been licensed for use in India, Nepal, Republic of Korea and Sri Lanka. Case control studies and numerous large-scale field trials in China have consistently shown an efficacy of at least 95% following 2 doses administered at an interval of 1 year. Observational studies on children in China, Nepal and Thailand have suggested that even 1 dose of this vaccine can induce significant long-term protection (11 years in China). Carefully planned studies are required to establish firm recommendations on the optimal immunization schedule. In a prospective, randomized study involving more than 13 000 children actively monitored for 30 days, no cases of encephalitis or meningitis were observed, and no difference in hospitalization or prolonged fever was found between those who had received the SA 14-14-2 vaccine and the controls. In a study in the Republic of Korea, fever exceeding 38 °C and cough were observed in approximately 10%, whereas redness and swelling at the site of injection occurred in <1%. Neither hypersensitivity reactions nor acute encephalitis have been associated with this vaccine. However, for immunization of pregnant women or immunodeficient individuals, the live attenuated vaccine should be replaced by one of the inactivated JE vaccines until further evidence has been generated.
induit une immunité hétérologue large. La récupération d’une neurovirulence est considérée comme hautement improbable. L’OMS a établi des spécifications techniques pour la production de ce vaccin.5 Comme il est préparé sur culture de cellules primaires, le procédé de fabrication comprend un dépistage précis des virus endogènes et contaminants. Le vaccin vivant atténué a été homologué en Chine en 1989. Depuis, on a produit dans ce pays plus de 300 millions de doses et vacciné plus de 200 millions d’enfants. La production annuelle dépasse 50 millions de doses. L’utilisation à grande échelle de ce vaccin et d’autres a fortement contribué à réduire le taux de morbidité dû à l’encéphalite japonaise en Chine, qui est passé de 2,5/100 000 habitants en 1990 à moins de 0,5/100 000 habitants en 2004. L’utilisation du vaccin vivant atténué préparé sur culture cellulaire a aussi été homologuée en Inde, au Népal, en République de Corée et au Sri Lanka. Des études cas-témoin et un grand nombre d’essais sur le terrain menés en Chine à grande échelle ont indiqué de manière consistante un taux d’efficacité de 95% au moins après l’administration de 2 doses, à intervalle d’1 an. Des études d’observation réalisées chez l’enfant en Chine, au Népal et en Thaïlande laissent à penser que même une dose unique de ce vaccin peut apporter une protection importante à long terme (atteignant même 11 ans en Chine). Des études soigneusement planifiées sont nécessaires pour élaborer des recommandations définitives à propos du calendrier de vaccination optimal. Dans le cadre d’une étude randomisée et prospective portant sur plus de 13 000 enfants qui ont fait l’objet d’une surveillance active pendant 30 jours, on n’a relevé aucun cas d’encéphalite ou de méningite ni aucune différence en termes d’hospitalisation ou de durée de l’épisode fiévreux entre les individus ayant reçu le vaccin préparé à partir de la souche SA 14-14-2 et les témoins. Dans une étude effectuée en République de Corée, les cas de fièvre dépassant 38°C et de toux observés représentaient une proportion d’environ 10% des personnes vaccinées, tandis que les taux d’érythème et d’œdème au point d’injection n’atteignait pas les 1%. Ces études n’ont relevé aucune association entres des réactions d’hypersensibilité ou des cas d’encéphalite aigüe et l’administration du vaccin. Cependant, pour vacciner une femme enceinte ou des personnes immunodéficientes, il convient de remplacer le vaccin vivant atténué par l’un des vaccins contre l’encéphalite japonaise inactivés, jusqu’à ce qu’on dispose de davantage de données.
JE vaccines in advanced stages of development A promising genetic approach is the construction of a chimeric live attenuated vaccine comprising neutralizing antigen-coding sequences of the SA 14-14-2 strain of the JE virus inserted into the genome of the 17 D yellow fever vaccine strain. The resulting recombinant virus is cultivated on Vero cells. So far, the prototype of this vaccine has demonstrated an acceptable safety profile and a seroconversion rate of more than 97% following administration of a single dose. Vero cells are also used in Japan to develop an inactivated JE vaccine based on the Beijing P-1 strain. Furthermore, the SA 14-14-2 viral strain has been adapted to Vero cells and the resulting experimental inactivated vaccine candidate has shown promising results in clinical trials.
Vaccins à un stade avancé du développement Une approche de type génétique prometteuse consiste à construire un vaccin vivant atténué chimérique, comportant des séquences codant pour des antigènes neutralisants de la souche SA 14-14-2 du virus, intégrées au génome de la souche vaccinale de la fièvre jaune 17D. Le virus recombinant ainsi obtenu est cultivé sur des cellules Vero. Il a été démontré que le prototype de ce vaccin présentait un profil d’innocuité acceptable et un taux de séroconversion supérieur à 97% après l’administration d’une dose unique. Au Japon, on utilise les cellules Vero pour mettre au point un vaccin inactivé à partir de la souche Beijing P-1. En outre, la souche virale SA14-14-2 a été adaptée aux cellules Vero et le candidat vaccin inactivé expérimental obtenu a donné des résultats prometteurs dans les essais cliniques.
General WHO position on vaccines Vaccines for large-scale public health interventions should meet the current WHO quality requirements;6 be safe and 5
Position générale de l’OMS concernant les vaccins Les vaccins destinés à être utilisés à grande échelle en santé publique doivent satisfaire aux exigences de qualité de l’OMS.6 Ils doivent aussi 5
WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fifty-first report. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO Technical Report Series, No. 910) Also available at : http://www.who.int/biologicals/publications/trs/51/en/index.html Document WHO/VSQ/GEN/96.02 available from the IVB documentation centre, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, or at: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf.
Comité d’experts OMS de la standardisation biologique. Cinquante et unième rapport. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2002 (OMS, Série de rapports techniques N°. 910). Disponible également en anglais à ‘l’adresse: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/51/en/index.html Se référer à la déclaration de principes du GPV figurant à l’adresse: http://www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF/www9637.pdf.
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have a significant impact against the actual disease in all target populations; if intended for infants or young children, be easily adapted to the schedules and timing of national childhood immunization programmes; not interfere significantly with the immune response to other vaccines given simultaneously; be formulated to meet common technical limitations, e.g. in terms of refrigeration and storage capacity; and be appropriately priced for different markets.
être sûrs et avoir un impact notable sur la maladie en question dans toutes les populations cibles; s’ils sont destinés aux nourrissons ou aux jeunes enfants, il devrait être facile d’adapter leurs modalités d’administration au calendrier et à la chronologie des programmes de vaccination infantile. En outre, l’action des vaccins ne doit pas interférer notablement avec la réponse immunitaire d’autres vaccins administrés en même temps. Ils doivent aussi être formulés de manière à satisfaire aux contraintes techniques communes, liés par exemple aux possibilités de réfrigération ou aux capacités de stockage. Leur prix doit être adapté aux différents marchés.
WHO position on JE vaccines The need for increased regional and national awareness of JE and for international support to control this disease is urgent. With increasing availability of efficacious, safe and affordable vaccines, JE immunization should be integrated into the EPI programmes in all areas where JE constitutes a public health problem. The most effective immunization strategy in JE-endemic settings is one time catch-up campaigns including child health weeks or multi-antigen campaigns in the locally-defined primary target population, followed by incorporation of the JE vaccine into the routine immunization programme. This approach has a greater public health impact than either strategy separately.
Position de l’OMS à propos des vaccins contre l’encéphalite japonaise Il est urgent de sensibiliser davantage les acteurs aux niveaux régional et national aux problèmes que pose l’encéphalite japonaise et d’obtenir un soutien international pour endiguer cette maladie. Sachant que l’on dispose de plus en plus de vaccins efficaces, sûrs et abordables contre l’encéphalite japonaise, il convient d’intégrer la vaccination contre cette maladie au PEV appliqué dans toutes les zones où l’encéphalite japonaise constitue un problème de santé publique. Dans les pays d’endémie, la stratégie vaccinale la plus efficace consiste à lancer des campagnes pratiquant une vaccination de rattrapage unique, telles que des semaines consacrées à la santé infantile ou des campagnes de vaccination multiple, qui doit être suivie de l’introduction de la vaccination contre l’encéphalite japonaise dans le programme de vaccination systématique. Cette approche fournit un impact sanitaire plus important que la mise en œuvre séparée de l’une ou l’autre de ces opérations. Les trois types de vaccins contre l’encéphalite japonaise actuellement utilisés à grande échelle sont considérés comme suffisamment efficaces et sûrs pour être utilisés chez l’enfant. Néanmoins, après l’administration du vaccin préparé sur tissu cérébral murin, de rares cas d’encéphalomyélite aigüe disséminée et de réactions d’hypersensibilité ont été rapportés chez des enfants dans des régions d’endémie et chez des voyageurs provenant d’endroits où la maladie n’est pas endémique. Il faut garder à l’esprit la possibilité qu’apparaissent ces manifestations indésirables spécifiques lorsqu’on évalue par exemple le risque réel d’encéphalite japonaise pour des voyageurs donnés. Compte tenu cependant de la rareté de ces événements et de la valeur élevée du rapport bénéfice/risque pour la vaccination systématique contre l’encéphalite japonaise, il convient de ne pas différer l’intégration de cette vaccination dans les programmes de santé publique. Le vaccin atténué vivant préparé sur tissu cérébral murin à partir de la souche SA 14-14-2 du virus de l’encéphalite japonaise et disponible à grande échelle, ainsi qu’éventuellement les nouveaux vaccins inactivés produits sur culture cellulaire, pourraient remplacer de manière appropriée le vaccin préparé sur tissu cérébral murin. Après l’administration d’1 ou 2 doses, le vaccin atténué vivant confère une protection de plusieurs années, tandis que pour obtenir une protection durable avec le vaccin préparé sur tissu cérébral murin, il peut être nécessaire d’administrer 2 à 3 premières doses, suivies de doses de rappel à intervalle d’environ 3 ans. Dans la plupart des pays, le prix par dose du vaccin préparé sur tissu cérébral murin étant plus élevé que celui du vaccin atténué vivant, la nécessité d’administrer plusieurs doses rend ce vaccin inabordable pour nombre de pays d’endémie. Une stratégie optimale de vaccination dépendra de la disponibilité de données fiables sur la durée de la protection et de l’éventuelle nécessité d’une exposition répétée à l’infection naturelle pour obtenir une protection à long terme. De même, d’autres informations sont nécessaires pour évaluer l’impact possible des réactions immunitaires croisées 339
The three types of JE vaccines that are currently in largescale use are considered efficacious and acceptably safe for use in children. However, following immunization with the mouse brain-derived vaccine, rare cases of potentially fatal ADEM and hypersensitivity reactions have been reported among children in endemic regions and in travellers from non-endemic locations. An increased awareness of these specific adverse events is recommended, for example when assessing the actual risk of JE for the individual traveller. However, because of the rarity of these adverse events, and the greater benefit to risk ratio of routine vaccination, the introduction of immunization against JE in public health programmes should not be deferred. The now widely available cell culture-derived, live attenuated vaccine based on the SA 14-14-2 strain of JE virus and possibly the novel cell culture-derived, inactivated vaccines may offer suitable replacements for the mouse brainderived vaccine. The live attenuated vaccine induces protection for several years after 1 or 2 doses, whereas durable protection by the mouse brain-derived vaccine may require 2–3 initial doses followed by boosters at intervals of approximately 3 years. As the price per dose of the mouse brain-derived vaccine in most countries is higher than that of the live attenuated vaccine, the need for repeated doses renders the former vaccine unaffordable in many JE-endemic countries. Optimal national vaccination strategies depend on reliable information concerning the duration of protection and, additionally, whether repeated exposure to natural infection is required for long-term protection. Similarly, further information is needed on possible impact of cross-reactRELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 34/35, 25 AOÛT 2006
ing flavivirus antibodies (e.g. dengue virus antibodies) on the outcome of primary JE immunization. All the currently used vaccines appear to protect equally well against infection by JE virus of different genotypes. For epidemiological, programmatic and economic reasons, JE immunization schedules differ widely from one country to the other. In general, using the mouse brainderived vaccine, adequate childhood protection is achieved following immunization of children as of 1 year of age with 2 primary doses 4 weeks apart followed by boosters after 1 year and subsequently at 3-yearly intervals up to the age of 10–15 years. Using the cell culture-based, live attenuated vaccine, equally good childhood protection is provided by a single dose of vaccine followed by a booster given at an interval of about 1 year. More information is expected to become available on possible interference between JE vaccines and simultaneously administered vaccines, as well as on the duration of protection. The principal Japanese manufacturer of mouse brain-derived JE vaccine has recently discontinued its production, and the quantity of this vaccine produced by other manufacturers is limited. Although ideally, the mouse brain-derived vaccine should be gradually replaced by new generation JE vaccines, short supply of JE vaccines in general will probably require continued production also of the mouse brain-derived vaccine for several more years. The rare, but potentially dangerous, adverse events associated with this vaccine make strict attention to current international quality requirements crucial for its continued production. Whether locally produced or purchased from outside the country, the safety and immunogenicity of the vaccine must be assessed by independent national control authorities before it may be approved for use. One of the manufacturers of the live attenuated vaccine is currently expanding its production capacity. In addition, new vaccines based on cell culture methods or modern recombinant technologies are now being introduced into immunization programmes or are in advanced stages of development. JE surveillance is critical for characterizing the epidemiology, measuring the burden of disease, identifying high-risk areas and areas of new disease activity, as well as for documenting the impact of control measures. Realizing the need to harmonize surveillance efforts in different countries, WHO has developed surveillance standards that also include specific recommendations on JE surveillance. Ⅲ
avec d’autres flavivirus (anticorps contre le virus de la dengue par exemple) sur le résultat de la vaccination primaire contre l’encéphalite japonaise. Tous les vaccins en usage semblent apporter une protection équivalente contre l’infection par différents génotypes du virus de l’encéphalite japonaise. Pour des raisons d’ordre épidémiologique, programmatique et économique, les programmes de vaccination contre l’encéphalite japonaise diffèrent fortement d’un pays à l’autre. D’une manière générale, on obtient avec le vaccin préparé sur tissu cérébral murin une protection suffisante chez l’enfant après l’administration à l’âge d’un an de 2 premières doses à 4 semaines d’intervalle. Ces doses doivent être suivies de doses de rappel après 1 an, puis à intervalle de 3 ans jusqu’à ce que l’enfant ait entre 10 et 15 ans. Le vaccin atténué vivant préparé sur culture cellulaire fournit également une protection équivalente chez l’enfant lorsqu’on administre une dose unique de vaccin, puis une dose de rappel après un an. Il est prévu de disposer de davantage d’informations sur l’interférence possible entre les vaccins contre l’encéphalite japonaise et d’autres vaccins administrés en même temps, ainsi que sur la durée de la protection conférée. Le principal fabricant japonais de vaccin préparé sur tissu cérébral murin a récemment interrompu sa production et la quantité de vaccins produits par d’autres fabricants est limitée. Si dans l’idéal le vaccin préparé sur tissu cérébral murin devrait être remplacé graduellement par de vaccins de nouvelle génération, la faible disponibilité de vaccins contre l’encéphalite japonaise en général imposera probablement de poursuivre la production du vaccin préparé sur tissu cérébral murin pendant plusieurs années encore. Les réactions indésirables rares, mais potentiellement dangereuses, associées à ce vaccin nécessitent que l’on accorde une attention stricte aux exigences de qualité spécifiées au plan international pour la production de ce vaccin. Lorsque le vaccin est produit localement ou importé, son innocuité et son immunogénicité doivent être évaluées par des autorités de contrôle indépendantes avant que sont usage soit autorisé. L’un des fabricants de vaccin atténué vivant a entrepris d’augmenter sa capacité de production. En outre, de nouveaux vaccins préparés sur culture cellulaire ou par des technologies de l’ADN recombinant sont en cours d’introduction dans des programmes de vaccination ou sont déjà parvenus à un stade avancé de développement. La surveillance de l’encéphalite japonaise est indispensable pour déterminer les caractéristiques épidémiologiques, mesurer la charge de morbidité, identifier les zones à haut risque et celles de propagation récente de la maladie, ainsi que pour définir l’impact des mesures de lutte. Consciente de la nécessité d’harmoniser les efforts de surveillance dans les différents pays, l’OMS a mis au point des normes de surveillance renfermant également des recommandations s’appliquant spécifiquement à la surveillance de l’encéphalite japonaise. Ⅲ