Le système immunitaire au niveau des muqueuses chez l'homme sain et l'homme malade, plus particulièrement chez le sujet parasité

Bulletin de l'Organisation miondiale de la Sante, 62 (3): 367-388 (1984) c, Organisation mondiale de la Sante 1984 Le systeme immunitaire au niveau des muqueuses chez l'homme sain et l'homme malade, plus particulierement chez le sujet parasite R. A. ALLARDYCE' & J. BIENENSTOCK2 Le present article decrit brie'vement le reseau immunitaire compose d'elements humoraux et cellulaires que partagent des muqueuses qui sont, selon le cas, exposees d la stimulation antig6nique ou a l'abri de cette stimulation. Les mecanismes favorisant la production, la concentration et la secretion d'isotypes d'anticorps specifiques, ainsi que la migration et la localisation des diverses populations de cellules lymphoides, y sont examine's du point de vue de la protection conf6r6e a' l'hote, au niveau des muqueuses, contre les agents pathogenes et d'autres macro- mole/cules potentiellement nocives. Si certains aspects de ce systeme immunitaire omuqueuxo> peuvent etre consi- de'res comme distincts du syste'me immunitaire getneral, tel n'est pas systemati- quement le cas. L'attention est appelee sur les interactions qui existent avec des agents rMactifs du systeme immunitaire general et d'autres constituants non immunologiques, cellulaires ou humoraux, des muqueuses et de tissus comme ceux du foie. A un autre niveau d'interaction, les auteurs examinent le transfert teleo- logique de la capacite de defense et d'immunore'gulation de l'h6te d'une ge'neration d la suivante, par l'intermediaire du colostrum et du lait maternel. II semble qu'on puisse beaucoup attendre de la manipulation du systeme immu- nitaire au niveau des muqueuses en vue de renforcer la resistance de /'h6te, de moduler ses re'actions auto-immunitaires et allergiques ge'ne'rales ou meme de modi- fier sa fecondite. Pour atteindre ces objectifs, il faudra mieux penetrer les meca- nismes qui contribuent d l'immunite au niveau des muqueuses et d ses interactions avec le systeme immunitaire gene'ral. Les connaissances actuelles sont en grande partie fondees sur des modeles animaux experimentaux ou sur des populations humaines connaissant une relative prosperite'. Mais on sait que la vaccination par voie orale, par exemple, donne des resultats fort differents dans des populations qui sont parasitees, souffrent de malnutrition ou sont constituedes de sujets tres jeunes ou de grands vieillards. Les auteurs ont decide defixer leur attention sur ces groupes car ils constituent une importante proportion de la population mondiale, sans compter que les infections muqueuses y sont une cause courante de morbidite et de mortalite. Enfin, vu qu'on a recemment decouvert que les d6ficits immunitaires resultant d'un apport alimentaire insuffisant en zinc peuvent se propager aux generations suivantes meme quand elles be'nfficient d'une nourriture optimale, il est nedcessaire de r6evaluer les protocoles vaccinaux dans les populations malnutries et de remettre en question les connaissances actuelles sur l'heredite des maladies et la sensibilite d ces maladies. ' Department of Surgery, Christchurch Clinical School of Medicine, University of Otago, Christchurch, Nouvelle- Zelande. 2 Department of Pathology, Host Resistance Program, McMaster University Health Sciences Centre, Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada. Les demandes de tires a part doivent etre adressees a cet auteur. La version originale en anglais de cet article a et publiee dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 62 (1): 7-25 (1984). -367- 368 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSESa La resistance a de nombreuses infections intestinales et respiratoires est mieux correlee avec des anticorps specifiques presents dans les secretions muqueuses qu'avec les anti- corps seriques. I1 en va de meme pour la muqueuse du nez, des glandes salivaires, lacry- males et mammaires et de l'appareil reproducteur de la femme oil, comme dans le cas de l'intestin et des voies respiratoires superieures, ce sont les IgA qui constituent le principal isotype (la principale classe) d'immunoglobulines. C'est cet aspect localise du role des IgA en matiere de defense et de regulation qui, parallelement au fait que leur synthese, leur transport, leur secretion ont lieu localement, distingue l'immunite au niveau des territoires muqueux de l'immunite generale (1-4). Malgre cette correlation entre la resistance et les anticorps IgA, il n'a jamais ete possible de demontrer de facon vraiment probante l'existence d'un lien de cause 'a effet entre les seconds et la premiere (4). I1 importe donc de ne jamais oublier, a propos de l'immunite au niveau des muqueuses, que d'autres facteurs jouent peut-etre un role important dans la protection-par exemple des mecanismes cellulaires et des facteurs humoraux non specifiques contenus dans les secretions. Comme on le verra plus loin, le caractere electif de la migration et de la localisation des lymphocytes entre les muqueuses permet d'envisager la possibilite d'une immunisation des muqueuses a distance de l'endroit ou l'antigene est pr'sente. Les facteurs qui regulent cette localisation dependent de nombreux mecanismes, y compris la presence de l'antigene (5, 6). De meme, chez la souris, les lymphoblastes B des MLN se localisent preferen- tiellement, sous l'effet d'une regulation hormonale, au niveau du sein et du col de l'uterus ou ils produisent en majorite des IgA (1, 7). Chez des souris recevant de la ferritine dans leur nourriture, on a trouve des cellules porteuses d'IgA (d'origine MLN presumee) dans l'intestin, les poumons, les glandes mammaires et les parotides (8). Mais une fois que le processus inflammatoire est declenche dans une muqueuse, les modalites de la circulation et de la localisation des cellules se transforment et c'est une reponse de type general qui intervient en ce point. I1 se peut que ce principe general d'un systeme ou reseau immunologique commun a l'ensemble des muqueuses s'applique non seulement a la circulation des cellules niais aussi 'a la localisation preferentielle dans les muqueuses d'IgA dimeres [(IgA)2] intravasculaires synthetisees a distance (9). Fonctions des IgA On a attribue deux fonctions principales aux IgA (9). La premiere est la defense contre l'invasion et l'infection par des micro-organismes. La seconde concerne le declenchement et la regulation de reponses immunitaires dirigees contre les antigenes provenant de l'alimentation ou de l'environnement et qui se fraient un chemin a travers les differentes muqueuses (2). Les IgA presentes dans les muqueuses n'ont pas la meme composition que les IgA monomeres circulantes qui sont produites dans la moelle osseuse ou dans les tissus lymphoides generaux. La forme dimere [(IgA)21, qui est associee a une chaine polypep- tidique de jonction (chaine J) relativement courte, est produite par les plasmocytes dans la lamina propria de la muqueuse, et son transport 'a la surface de celle-ci peut s'operer selon a Signification des abreviations utilisees dans le present article: ADCC, cytotoxicite a mediation cellulaire dependante des anticorps; APR, agents reactifs en phase aigue; BALT, tissus lymphoides associes aux bronches; cellules B, lymphocytes medullo-dependants (effectuant la synthese des immunoglobulines); BLN, nodules lymphoides bronchiques; GALT, tissus lymphoides associes a l'intestin; IEL, lymphocytes intraepitheliaux; Ig, immunoglobulines; (IgA)2, forme dimere des IgA; MALT, tissus lymphoides associes aux muqueuses; cellules M, cellules microfold; MIF, facteur d'inhibition de la migration des macrophages; MLN, nodules lymphoides mesenteriques; NK, cellules tueuses naturelles; MPE, malnutrition proteino- energetique; PLN, nodules lymphoides peripheriques; SC, composant secretoire; slg, immunoglobulines de surface; cellules T, lymphocytes thymo-dependants. LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES deux voies. En premier lieu, les IgA peuvent etre transportees localement a l'interieur de vesicules et traverser ainsi les cellules prismatiques de l'epithelium de la muqueuse puis etre secretees par exocytose dans la lumiere intestinale, apres formation d'un complexe avec un composant secretoire (SC) qui est associe a la membrane et expose a la surface des cellules epitheliales. La seconde voie consiste dans une penetration indirecte des (IgA)2 dimeres dans la lumiere digestive apres avoir ete vehiculees par la bile. Chez de nombreux animaux, les cellules du parenchyme hepatique sont dotees a leur surface d'un SC et assurent le transport des (IgA)2 dans leur appareil biliaire, apres formation d'un complexe avec le SC (1). Les composants secretoires des IgA, monomeres et dimeres, ne sont pas transportes jusqu'a la bile. Chez l'homme, on ne connalt pas encore exactement l'impor- tance du transport des (IgA)2 par cette voie. Les IgA secretoires presentent une forte resistance vis-a-vis de la plupart des enzymes proteolytiques, de sorte qu'elles sont bien adaptees a une activite dans un environnement hostile. C'est ainsi que la plus grande partie des IgA secretoires contenues dans le lait maternel se retrouve intacte dans les selles du nourrisson. En revanche, plusieurs especes bacteriennes secretent des enzymes qui assurent la degradation specifique des IgA d'une seule sous-classe, a savoir les IgA1. Cette IgA1-protease est associee au caractere patho- gene de plusieurs especes du genre Neisseria et de diverses souches de streptocoques (2). Etant donne que, dans les secretions muqueuses, les IgA2 sont relativement beaucoup plus concentrees que dans le serum et qu'il s'agit d'une sous-classe resistant A l'action proteo- lytique, on s'explique mal l'association qu'on observe entre pathogenicite et capacite a synthetiser l'IgA,-protease. Les revetements epitheliaux, par exemple celui de l'intestin, ne constituent pas une barriere rigoureusement etanche a l'egard du milieu exterieur. Les antigenes contenus dans les aliments, de meme que les virus, les bacteries et les particules d'amidon (< 25 /m) et meme d'amiante (> 90 /tm), peuvent se retrouver dans la circulation, sous forme libre ou a l'etat de complexes, apr's avoir 'te ingees (10). En outre, le caractere infectieux de nombreuses bacteries pathogenes est en rapport avec leur adherence aux muqueuses. Les IgA secretoires, presentes a la suite de l'un des mecanismes discutes plus haut ou par suite d'un transfert passif, bloquent efficacement aussi bien l'adherence des bacteries que l'association des antigenes aux membranes des enterocytes, limitant ou empechant ainsi la penetration des muqueuses (2). De meme, des virus comme les rotavirus, les virus paragrippaux, les rhinovirus, les adenovirus et le virus syncytial respiratoire colonisent les muqueuses et determinent une pathologie locale, pratiquement sans extension generale. Les titres des anticorps secre- toires IgA presentent une meilleure correlation avec la protection (peut-etre due A la neutralisation des virus) que les titres d'anticorps antiviraux seriques, et c'est peut-etre la presence de ces anticorps secretoires qui empeche l'tablissement d'un etat de porteur, au niveau des muqueuses, de virus comme le poliovirus humain (2). De plus, les IgA secretoires interdisent le franchissement des muqueuses a de nom- breuses substances chimiques, a des sous-produits bacteriens et A toutes sortes de mat&- riaux ingeres ou inhales, y compris des agents cancerogenes potentiels entrant en contact avec les muqueuses. On a etabli que l'intestin et le poumon sont capables, une fois immu- nises, d'exclure les antigenes, d'accroitre la secr&tion de mucus des cellules caliciformes et de faciliter la retention locale des antigenes et leur degradation par des enzymes intesti- nales et pancreatiques (11). Plusieurs autres facteurs connexes, non immunologiques, peuvent egalement contribuer a la protection des muqueuses. I1 faut citer le peristaltisme intestinal, l'etablissement d'une flore indigene (non pathogene) et des mecanismes synergistiques de defense faisant intervenir des produits secretoires (par exemple lysozyme, lactoferrine et peroxydase) que l'on trouve en abondance dans toutes les secretions muqueuses (2). 369 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK Une fois la barriere epitheliale franchie, les antigenes qui traversent la muqueuse peuvent former des complexes avec des IgA2 specifiques puis, soit etre directement secre- tes a travers l'epithelium intestinal, soit penetrer dans la circulation oiu ils seront trans- portes jusqu'a d'autres tissus muqueux (par exemple ceux des glandes mammaires ou sali- vaires) ou jusqu'au foie, avant d'etre ramenes dans les secretions externes (Fig. 1). On ignore si les antigenes ayant forme un complexe avec des (IgA)2 dans la bile conservent leur pouvoir antigenique. Cependant, pendant la Premiere Guerre mondiale (1914-18) et par la suite, Besredka a obtenu de bons resultats contre la shigellose et la typhoide humaines avec un vaccin buccal forme de germes tues contenus dans un milieu biliaire. Il se peut que la bile de bceuf utilisee ait renforce la liaison de l'antigene avec les cellules muqueuses de l'intestin et accru l'immunogenicite par suite de ses proprietes mucolytiques et de son pouvoir neutralisant vis-a-vis des acides (1). D'autres avantages pourraient decouler du transport transcellulaire des complexes IgA dimeres/antigenes. Par la voie hepatique, des molecules incompletement digerees, des produits bacteriens ou encore d'autres substances potentiellement nocives peuvent etre soumis 'a une proteolyse complementaire ou 'a une detoxication hepatique qui peuvent etre specialement importantes quand l'acces de ces elements est accru en cas d'inflammation des muqueuses. La fixation d'(IgA)2 ou de leurs immuncomplexes par les tissus muqueux secreteurs peuvent conferer une immunite passive a des tissus muqueux situes a distance ou constituer une stimulation antigenique <inoffensive») qui favorise une immunite active locale dirigee contre les antigenes environnementaux presents 'a l'instant considere (9). Il se peut aussi que les complexes IgA dimeres/antigenes assurent la regulation ulterieure de glandes foie salivaires ammaires (IgA)... canalbiliaire ~~2******slgA ~~sgA Q sigA sigA-Ag s gA-Ag +p rt to antig,ne (Ag) 6limination l l ! < | 1 n 11 llV 1 pitheslium stimulationKA intestinal antiginique w"un A4lOlymphatique W 1 Fig. 1. R6oes possibles des IgA (voir le texte pp. 368-370). Reproduit, avec I'autorisation des auteurs, de Gastroenterology ref. 9). 370 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES la reactivite immunitaire, evitant ainsi des reactions immunitaires generales ou des reactions inflammatoires susceptibles de determiner des lesions. A ce sujet, aucune des diverses formes moleculaires des IgA ne fixe le complement par la voie classique et l'on ne sait pas encore avec certitude si cette fixation peut se faire par la voie <<alterne>>. I1 semble en outre clair que la presence d'anticorps IgA dans le serum peut perturber la fixation du complement par les autres isotypes d'immunoglobulines. On observe une elevation des immuncomplexes IgA, circulants ou localises, dans plusieurs affections cliniques, dont la maladie de Berger (nephropathie 'a depot d'IgA), le purpura rhumatoide (syndrome de Schonlein-Henoch) et la dermatite herpetiforme. I1 se peut que la persistance et le depot d'IgA/antigenes soient associes a des mecanismes de transport defectueux. Par exemple, les sujets atteints de dermatite herpetiforme qui, comme on le sait, presentent une dysfonction des recepteurs des IgG, ont peut-etre des problemes semblables avec les recepteurs des IgA, des IgA secretoires et des complexes IgA secretoires/antigenes, le depot d'IgA s'expliquant alors par une elimination et une persistance anormales de ces complexes (9, 10). A cote des cellules epitheliales et des hepatocytes, un certain nombre d'autres cellules qui participent aux reactions immunologiques et inflammatoires ou en assurent la regula- tion sont dotees de recepteurs des IgA ou des complexes IgA/antigenes; il s'agit des poly- nucleaires, des monocytes et des lymphocytes. Sur certains lymphocytes, les recepteurs fixent les IgA polymeriques et le SC; il se peut aussi qu'il existe des recepteurs pour les IgA dans les cellules T (alpha) qui assurent l'immunoregulation des IgA et sont contenues dans les plaques de Peyer et dans la rate (12). Alors que les IgA secretoires ne favorisent pas directement la phagocytose, on a montre que les IgA seriques activent au niveau des monocytes sanguins 1'ADCC (cytotoxicite a mediation cellulaire dependante des anticorps) antibacterienne. I1 reste 'a mettre en evi- dence un effet semblable des IgA secretoires vis-a-vis des leucocytes au niveau des muqueuses. Pour l'instant, il n'est pas certain que les cellules de Kupffer du foie et les autres macrophages residents du systeme reticulo-endothelial (qui participent 'a l'elimina- tion des antigenes) soient porteurs de recepteurs pour les IgA, comme c'est le cas pour les complexes IgG. Considerations d'immunite cellulaire La presentation de l'antigene au niveau des muqueuses peut induire une hypersensibilite de type retarde, stimuler les cellules T effectrices cytotoxiques et entrainer la production de lymphokines derivees des cellules T, par exemple le MIF. Ces observations demontrent qu'il y a sensibilisation de populations de lymphocytes (parallelement 'a ceux qui interviennent dans la production et la regulation des immunoglobulines) et elles illustrent leur participation aux reactions immunitaires, tant generales qu'au niveau des muqueuses. De facon generale, les cellules lymphoides semblent avoir une localisation precise dans les tissus muqueux, en rapport avec leurs proprietes fonctionnelles, leurs marqueurs superficiels phenotypiques et leur morphologie. Les cellules B, qui sont couramment re- parties dans toute l'epaisseur de la lamina propria, ne se rencontrent jamais dans l'epithe- lium. Les lymphocytes intraepitheliaux (IEL), qui sont distribues 'a la superficie de la membrane basale de l'epithelium, sont generalement de deux types. La majorite d'entre eux presentent des antige-nes de surface qui en font des cellules T capables d'exprimer une fonction cytotoxique ou une fonction suppressive. Du point de vue morphologique, il s'agit de petits lymphocytes, mais environ 50Gb d'entre eux contiennent des granules cytoplasmiques metachromatiques, partagent certaines caracteristiques communes aux cellules T et aux mastocytes et expriment un potentiel cytotoxique (cellules tueuses natu- relles, NK). Bien que la plupart des etudes auxquelles il est fait reference ici aient ete reali- 371 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK sees au niveau de l'intestin, on est tente d'admettre, vu que toutes les structures epithe- liales muqueuses contiennent des lymphocytes, que ces similitudes entre les diverses muqueuses s'etendent aux sous-types et au fonctionnement des lymphocytes epitheliaux. Dans l'intestin, la population d'IEL se developpe en presence d'une infection ou d'une stimulation antigenique chez des sujets sensibilises, comme c'est le cas dans la maladie coeliaque (13). Etant donne que, chez le patient normal, la proportion des IEL est d'environ 1 pour 10 cellules epitheliales, la masse du tissu lymphoide rien que dans l'epi- thelium intestinal peut etre egale 'a la masse totale de la rate. De plus, comme ces cellules se trouvent directement sur le trajet des antigenes qui peuvent franchir la barriere epitheliale, on peut admettre que leurs produits de secretion exercent un certain effet sur la fonction cellulaire e'pithe'liale (11). Des cellules lymphoides autres que celles qui contiennent ou secretent des immuno- globulines se trouvent aussi dans la lamina propria. Ces petits lymphocytes partagent certaines caracteristiques superficielles avec les cellules T cooperantes (helper) ou induc- trices. Du point de vue fonctionnel, elles n'expriment pas d'activite ADCC ni NK et n'ont pas d'effet suppresseur sur la production des immunoglobulines, encore que, sous I'action de mitogenes, elles puissent devenir legerement cytotoxiques (12). Dans la lamina propria de l'intestin normal, ces cellules cooperantes sont equilibrees par la presence de cellules suppressives fonctionnellement actives. En revanche, dans un etat pathologique, par exemple en cas de maladie intestinale inflammatoire, la population suppressive voit son effectif diminuer ou perd de son activite fonctionnelle. On trouve egalement des macrophages dans la lamina propria de l'intestin. Sans qu'on en soit certain, il parailt probable que ces macrophages sont capables de presenter les anti- genes en vue de dhclencher la reponse immunitaire. Enfin, il faut souligner que les cellules epitheliales possedent des antigenes la, de sorte qu'il convient d'etudier leur role dans la presentation des antigenes, d'autant qu'on sait que d'autres cellules non immuno-compe- tentes porteuses d'Ia (par exemple des cellules endotheliales) constituent des initiateurs efficaces des reponses immunitaires. Follicules lymphoides des muqueuses Ils se presentent sous deux formes, en agregats ou a 1'e'tat isole. On trouve des agregats dans l'intestin (plaques de Peyer ou tissus lymphoides associes 'a l'intestin, GALT) et les poumons (tissus lymphoides associes aux bronches, BALT). Dans ces deux localisations, ils ont une grande analogie, tant morphologique que fonctionnelle. Ils sont recouverts d'un lympho-epithelium specialise qui assure la pinocytose et la phagocytose selectives des elements provenant du milieu luminal. Ces follicules sont principalement formes de cellules B,dont la plupart sont des precurseurs de la lignee IgA. Des cellules cooperantes, specialement celles qui facilitent la synthese des IgA, se trouvent dans les follicules. Des experiences de transfert adoptif de cellules GALT ou BALT ont conduit 'a conclure que les deux sources contiennent des cellules capables d'assurer le repeuplement des tissus muqueux, principalement mais non exclusivement au moyen de cellules IgA (1, 6, 12). Chez I'animal nouveau-ne ou axenique, ces agregats sont peu nombreux et de morpho- logie primitive. La maturation ou la normalisation de I'animal s'accompagnent d'une expansion considerable de ce reservoir de cellules B. I1 est interessant de constater qu'a la naissance on observe dans ces tissus un nombre eleve (par rapport a l'age adulte) de cellules porteuses d'IgE, dont la majorite expriment egalement des IgA. Les signaux regu- lant les IgA et les IgE dans ces sites et le lien entre ces signaux et les facteurs facilitants ou convertissants relatifs a ces deux categories d'immunoglobulines, n'ont pas ete suffisam- ment etudies pour qu'on puisse formuler des hypotheses quant a leur mode d'action. Quant aux follicules lymphoides isoles, on en trouve dans toute 1'etendue des poumons et de l'intestin. Ces follicules semblent contenir essentiellement des cellules B et sont 372 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES revetus d'un lympho-epithelium qui tend a assurer une selection tout comme dans le cas des agregats lymphoides muqueux de plus grande dimension et dans celui de la bourse de Fabricius chez le poulet. La caracterisation de ces follicules se limite pour l'instant 'a ces quelques observations. Petits lymphocytes Les petits lymphocytes de la muqueuse intestinale semblent provenir, 'a l'origine, du thymus et, lorsqu'ils sont isoles de l'intestin, ils ont tendance, chez le mouton, 'a repeupler electivement l'intestin et (dans une moindre mesure) les poumons. Chez les rongeurs, l'existence de ce phenomene est controversee. A l'oppose, les cellules derivees des nodules lymphoides peripheriques (PLN) ne peuplent pas, en principe, les territoires muqueux mais ont plutot tendance 'a se localiser dans les tissus lymphoides peripheriques. Ce type de circulation cellulaire preferentielle se manifeste chez le mouton 11 semaines apres la naissance, mais il est impossible a mettre en evidence chez le feetus in utero. On pense que l'exposition aux micro-organismes de l'environnement joue un role decisif dans l'appari- tion de ce comportement des cellules lymphoides GALT et BALT (1, 3, 4). Lorsqu'elles sont activees, les cellules T des muqueuses peuvent porter atteintea l'inte- grite fonctionnelle de l'epithelium intestinal et contrarier la proliferation cellulaire dans les glandes de Lieberkuhn (11) et contribuer 'a l'atrophie villositaire partielle que deter- minent une nematodose chez le rat et l'infestation par Trichinella spiralis ou Giardia muris chez la souris et chez l'homme (12). I1 serait interessant de savoir si des reactions similaires interviennent dans la maladie coeliaque, la sprue tropicale ou la dermatite herpe- tiforme chez l'homme. Immunoblastes T Les immunoblastes T des nodules lymphoides mesenteriques et du canal thoracique ont tendancea se localiser dans la lamina propria et dansl'epithelium villeux de l'intestin grele normal ainsi que dans les isogreffons d'intestin feetal (exempts d'antigenes) mis en place sous la capsule renale. C'est seulement en presence d'une inflammation relativement intense de l'intestin, comme c'est le cas chez la souris sous l'action de T. spiralis, que les immunoblastes T des PLN se localisent dans une proportion appreciable au niveau de l'in- testin. L'attraction de ces immunoblastes est peut-etre liee aux alterations inflammatoires de l'endothelium vasculaire, a la liberation de lymphokines, aux reactions des polynu- claires ou des mastocytes ou encore aux produits que liberent les cellules epitheliales de l'intestin lese (11, 12). On peut'a juste titre se demander si les cellules PLN qui se trouvent dans la muqueuse intestinale sont alors contraintes d'adopter le meme comportement que des cellules T provenant des GAL ou si, au contraire, elles conservent certains de leurs caracteres d'elements du systeme immunitaire general. I1 serait interessant de connaitre leurs capacites fonctionnelles dans cette nouvelle localisation car il se peut qu'un lien, decoulant de la contrainte subie, entre tissus lymphoides associes aux muqueuses (MALT) et lymphocytes generaux constitue un moyen efficace de recruter deselements de defensea l'exterieur des muqueuses en cas de situation critique. Induction de la tolerance immunitaire generale apres stimulation des muqueuses Une stimulation, au niveau de la bouche ou des bronches, par toute une serie d'antigenes ou d'agents sensibilisants suscite l'apparition d'une immunite au niveau des muqueuses qui s'accompagne d'une absence partielle ou quasi-totale de reponse au niveau du systeme immunitaire general. Cette tolerance orale est connue sous le nom de phenomene de Sulzberger-Chase, bien qu'on pense qu'il y a deja' 150 ans, les Indiens 373 R. A. ALLARDYCE &J. BIENENSTOCK d'Amerique ingeraient des feuiles de lierre veneneux (sumac) pour prevenir une derma- tite de contact ulterieure (6). Une stimulation antigenique au niveau gastro-intestinal aboutit systematiquement 'a la regulation des reponses immunitaires generales qui sont le resultat d'interactions com- plexes faisant intervenir les cellules suppressives B et T, les macrophages, les prosta- glandines, la formation d'anticorps, la presence d'immuncomplexes et la persistance de I'antig'ene. La presentation orale del'antigene peut induire non seulement une tolerance generale en ce qui concerne la synthese des anticorps, mais aussi permettre la suppression des reac- tions d'hypersensibilite retardee. Toutefois, il importe de reconnaitre que, une fois l'immunite installee, il est extremement difficile de la reguler dans le sens d'une moindre efficacite et d'induire la tolerance. En outre, la plupart des etudes consacrees 'a ce pheno- mene n'ont pas suffisamment tenu compte de la reponse immunitaire au niveau des muqueuses. On aegalement rapporte que la presentation del'antigene au niveau des bronches deter- minait une tolerance generale en ce qui concerne a la fois la synthese des IgE et l'hyper- sensibilite de contact. Comme la plus grande partie de l'antigene introduite dans les poumons est finalement deglutie, le mecanisme de la tolerance bronchique n'est pas clair. I1 semble aller de soi, mais peut-etre convient-il d'y insister, que les constituants bacte- riens et viraux determinent essentiellement des reponses immunitaires positives. I1 se peut que les antigenes alimentaires, vis-'a-vis desquels il est facile d'induire une tolerance chez les animaux d'experience, agissent de facon semblable chez l'homme. On s'explique encore mal les raisons qui expliquent ces differences de capacite a induire des reponses immunitaires positives ou negatives. Selon la dose et le mode de presentation des antigenes par voie orale, on a decrit plusieurs mecanismes d'induction de la tolerance. Les cellules T capables de deprimer les anticorps IgG et IgM apparaissent d'abord dans les plaques de Peyer puis se localisent dans les nodules lymphoides mesenteriques et dans la rate. On n'observe pas de cellules ayant une action analogue sur la production d'IgA apres stimulation antigenique, mais l'on constate la presence de cellules T exercant une action suppressive sur les anticorps IgE. En outre, apres stimulation par voie orale, on trouve parfois dans le serum des anti- corps IgG, 'a specificite antigenique qui ont une action suppressivea l'egard des PFC (cel- lules formant une plage de lyse) du systeme immunitaire general, aussi bien des PFC IgM que des PFC IgG; on a egalement observe une suppression induite par les prostaglandines liberees par les macrophages. L'interaction de ces mecanismes suppresseurs et regulateurs permet souvent au systeme immunitaire general de ne pas etre mis en cause et aboutit a la production de cellules effec- trices et immunoregulatrices derivees des muqueuses et dotees d'une specificite anti- genique (il s'agit principalement de lymphoblastes precurseurs des IgA) qui migrent selec- tivement a partir du point de stimulation antigenique pour aller se localiser dans d'autres tissus muqueux (6). En outre, chaque fois qu'il y a synth&se d'IgA oligomeres, ces dernieres se concentrent de facon preferentielle dans des territoires muqueux distaux et les complexes qu'elles forment avec les antigenes pourraient renforcer la proliferation, sous l'effet de cette stimulation antigenique, de cellules immunoreactives (9). En outre, les macrophages (ou d'autres cellules immunocompetentes) porteurs d'IgA ou d'immun- complexes pourraient se localiser electivement dans des muqueuses (de la meme facon que les lymphocytes porteurs d'IgA provenant des plaques de Peyer ou des nodules lym- phoides mesenteriques). Leur role dans la facilitation ou la regulation de reponses immu- nitaires est inconnu. 374 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES Regulation de la synthese et de la secretion des IgA dans les muqueuses Avant presentation de l'antigene specifique a la muqueuse intestinale, on observe dans les plaques de Peyer des cellules cooperantes thymodependantes (cellules T alpha) speci- fiques des lymphoblastes precurseurs des IgA. Ces cellules stimulatrices sont capables de migrer jusqu'aux ganglions assurant le drainage au niveau du mesentere, mais apparem- ment ils ne peuvent pas parvenir jusqu'a la rate. On a en outre decrit dans les plaques de Peyer et dans la rate des cellules T qui peuvent supprimer la production des IgA (15) avant stimulation antigenique, alors qu'apres stimulation par voie orale ce sont des cellules cooperantes T alpha qui predominent. En outre, le clivage du composant secretoire transmembranaire peut reguler le taux de secretion des IgA tandis que les IgA libres ou liees aux antigenes sous forme de complexe peuvent assurer le controle de leur propre synthese; d'autre part, on a montre que les IgA regulaient la synthese du SC in vitro. I1 se peut aussi que des fragments d'IgA, resultant de l'action de l'IgA1-protease secretee par Streptococcus sanguis, S. pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae et N. meningitidis, ainsi que par Haemophilus influenzae, puissent deter- miner une depression locale de la synthese des IgA, qui sont alors trop peu abondantes pour tenir l'infection en echec. Une etude plus detaillee de la regulation des IgA a recem- ment ete presentee par ailleurs (9). Bien que, en ce qui concerne les cellules B, les reponses en IgA semblent dominer les reactions protectrices d'immunite au niveau des muqueuses, les MALT ne se limitent pas a la production de cellules exclusivement engagees dans les reponses mediatisees par les IgA. En fait, une unique plaque de Peyer protegee par un blindage peut reconstituer les tissus lymphoides d'un animal irradie. On a en outre montre que l'excision des GALT chez le lapin se traduit par un abaissement de toutes les immunoglobulines circulantes et par l'affaiblissement des reponses immunitaires a des antigenes fort varies (6). Le transfert adoptif de cellules des nodules lymphoides mesenteriques, bronchiques et peripheriques donne 'a penser que les precurseurs des IgG provenant de sources derivees des muqueuses ont effectivement tendance a se localiser dans les territoires muqueux, en particulier dans les muqueuses d'ofu proviennent ces cellules. Mais on ignore si cette ten- dance a la localisation preferentielle est restreinte aux lymphoblastes precurseurs des IgG qui sont destines a produire des sous-classes d'IgG possedant, du point de vue du trans- port membranaire, un avantage selectif sur d'autres immunoglobulines, comme c'est le cas pour les IgG1 dans les secretions mammaires des ruminants. Immunisation et immunite Une immunisation durable peut etre obtenue au niveau des voies digestives par presentation orale de l'antigene. Une stimulation par voie orale determine au niveau des muqueuses une reponse hautement regulee en IgA, qui s'accompagne souvent de reactions generales allant d'une immunite (dans le cas du vaccin antipoliomyelitique Sabin) 'a une tolerance partielle ou totale. L'immunisation au niveau des muqueuses depend de la dose d'antigene, lequel semble d'ailleurs etre particulierement efficace quand il s'agit d'un agent repliquant par exemple un virus attenue ou une souche mutante de Salmonella typhi (16) (voir aussi la section sur la malnutrition, pages 384-386). La nature chimique de l'antigene a peut-etre de l'importance en ce sens qu'elle lui permet de franchir intact ou de court-circuiter la barriere que constitue l'acidite gastrique. De ce point de vue ainsi que pour l'efficacite de la presentation de l'antigene, il se peut que les vehicules au moyen des- quels les antigenes sont delivres aient de l'importance. On a etabli que de nombreuses substances constituent des adjuvants efficaces au niveau des muqueuses. Le calendrier des vaccinations par la voie digestive ainsi que l'intervalle entre doses successives ont une 375 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK importance capitale pour l'obtention d'une reponse optimale puisque la modification de ce calendrier se traduit chez les animaux d'experience par des reponses variees, allant d'une bonne reponse au niveau des muqueuses 'a l'absence totale de reponses immunitaires generales (voir ci-apres). La propension de I'antigene 'a se lier aux cellules epitheliales a egalement de l'importance. Mais il se peut qu'une exposition anterieure au meme antigene ou a un antigene suscitant des reactions croisees ait tout autant d'importance que les points precedents. C'est ainsi que le lait de Suedoises vaccinees par voie parenterale et n'ayant pas ete exposees au cholera ne contenait pratiquement pas d'anticorps secretoires tandis qu'au Pakistan celui de femmes precedemment exposees s'est revele riche en anti- corps, a' la suite d'une stimulation analogue (17). Il semble que l'association d'une sensibi- lisation par voie parenterale et d'une stimulation au niveau des muqueuses confere souvent l'immunite la plus durable. Comme l'intestin sain normal presente la plus vaste superficie et la collection la plus abondante de tissu lymphoide, il semble evident que la presentation orale de l'antigene convient pour obtenir le plus grand nombre possible de lymphocytes <<muqueux>> sensibi- lises et distribues par voie generale. En fait, il existe une correlation lineaire entre le nombre de cellules transferees en situation experimentale et le nombre de cellules qui se localisent electivement par la suite. La vaccination par voie parenterale n'assure pas une stimulation efficace de la reponse immunitaire au niveau des muqueuses. Lorsque l'anti- gene est presente 'a une muqueuse, la sensibilisation peut intervenir soit au niveau des MALT, soit dans les ganglions lymphatiques. Etant donne qu'un grand nombre des cel- lules B presentes dans les MALT sont deja sensibilisees, ces tissus constituent peut-etre principalement un organe d'amplification d'IgA et de cellules T mnesiques tenues de se rendre dans des territoires muqueux. Une fois disseminees et localisees, ces cellules im- plantees 'a distance (ou localement) doivent de nouveau se trouver en presence de l'anti- gene specifique pour qu'une immunite efficace s'installe grace a une proliferation locale. C'est ainsi que, dans plusieurs systemes experimentaux, on a constate qu'une reponse immunitaire distale au niveau des muqueuses intervenait, surtout sous forme d'anticorps de la classe des IgA, apres presentation de l'antigene au niveau des poumons ou de l'intestin (1). Il faut insister sur le fait que la nature de l'antigene est apparemment deci- sive: la serum-albumine bovine, par exemple, est un agent immunogene mediocre au niveau des muqueuses, tandis que le virus syncytial respiratoire tue determine chez le lapin la production abondante d'anticorps IgA specifiques dans le lait et les secretions respira- toires si l'exposition a lieu par voie buccale ou intratracheenne; en revanche, l'adminis- tration intraveineuse est inefficace en vue de la production d'anticorps IgA dans ces terri- toires muqueux. Enfin, des travaux sur la circulation des lymphocytes ont montre que les globules provenant d'un ganglion lymphatique assurant le drainage d'un territoire muqueux ont tendance a retourner dans ce tissu, si bien qu'une faible proportion seulement des immu- noblastes 'a tropisme muqueux se trouvent en fin de compte localises en des points distaux par rapport a leur point d'origine recent dans les muqueuses (6). On peut, semble-t-il, en deduire que, pour maximiser les reponses immunitaires distales au niveau des muqueuses apres presentation orale de l'antigene, il faut que la stimulation antigenique s'opere en un site distal. Reaction immunitaire <muqueuse»> dans le lait de femme On observe couramment dans le lait maternel des reactions appreciables, tant sous forme cellulaire qu'anticorpale, dirigees contre des micro-organismes provenant de l'in- testin, des poumons ou de la filiere genitale. La localisation selective, par les glandes mammaires, des anticorps IgA, des complexes (IgA)2/antigenes ou des cellules immuno- 376 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES reactives des MALT pourrait presenter un certain nombre d'avantages pour le nouveau-ne nourri au sein. Les IgA secretoires contenues dans le lait maternel peuvent 1) conferer une protection contre les agents pathogenes endemiques (en particulier ceux que l'on trouve dans l'intestin de la mere) et assurer la regulation de la diversite de la flore commensale, 2) limiter la reactivite generale par exclusion des antigenes, et 3) promouvoir la maturation des muqueuses du nouveau-ne et limiter l'immunite generale, susceptible de determiner des lesions, vis-a-vis des antigenes bacteriens et alimentaires, avant et apres le sevrage (3, 18). La presence simultanee, dans le lait maternel, de lymphocytes (principale- ment des cellules T) et de macrophages en quantites abondantes doit avoir une signifi- cation physiologique. Le passage de cellules 'a specificite antigenique, de macrophages et des produits correspondants pourrait servir 'a stimuler et a reguler les reponses immuni- taires en cours de constitution chez le nouveau-ne, selon des modalites dont il est demontre qu'elles concourent 'a la survie du nouveau-ne au debut de son existence. I1 n'est guere utile d'insister ici sur les avantages de l'alimentation maternelle pour l'enfant, 'a l'age du developpement. Nous nous bornerons 'a dire que nous sommes convaincus, sur la base des donnees disponibles, qu'un nouveau-ne nourri au sein risque moins de succomber 'a toute une serie d'infections, par exemple des voies digestives et des voies respiratoires superieures (y compris une otite moyenne) (voir plus loin). Tolerance immunitaire induite par une exposition prenatale ou postnatale a I'antigene La presentation des antigenes alimentaires au foetus ou au nourrisson par l'interme- diaire du placenta ou du lait maternel peut se traduire par un affaiblissement des reactions immunitaires. Par exemple, l'injection d'antigenes 'a des souris avant, pendant ou apres la gestation, peut susciter chez le souriceau sevre une tolerance specifique vis-a-vis de cet antigene, laquelle n'apparait qu'en cas d'allaitement (19, 20). C'est egalement le cas pour les anticorps IgE (21) et certains pensent que ce phenomene rend compte du fait que l'allergie alimentaire la plus courante chez l'homme (a' savoir l'allergie au lait de vache) est plus frequente chez les enfants nourris au biberon que chez ceux qui sont nourris au sein (22). Des experiences interessantes de ce point de vue ont consiste a nourrir de soja les lapereaux sevres nes d'une lapine elle-meme nourrie au lait (ou inversement); on a constate que les anticorps seriques anti-soja etaient augmentes dans la proportion de 1 a 10 dans un delai de 3-4 semaines apres la premiere exposition. A l'inverse, on n'a releve pratiquement aucune variation du taux d'anticorps chez les lapereaux sevres qui recevaient la meme proteine alimentaire que leur mere (23). On est donc fonde ia penser que le contact avec un antigene alimentaire avant la naissance, puis au cours de l'allaite- ment, est important pour l'induction d'une tolerance generale aux proteines alimentaires chez les jeunes animaux. Mais on ignore si l'induction de la tolerance aux antigenes ali- mentaires chez les nouveau-nes en cours d'allaitement s'explique par la presence d'anti- genes, d'anticorps, d'immuncomplexes ou encore d'autres facteurs immunoregulateurs contenus dans le lait de la mere. Dans les societes developpees beneficiant d'une situation favorable en matiere d'assai- nissement et de nutrition et connaissant une faible mortalite infantile, les avantages selectifs de ces fonctions regulatrices et protectrices du lait maternel risquent d'etre impar- faitement perqus par l'observateur. Mais lorsque ces conditions favorables font defaut, l'allaitement maternel constitue sans doute la meilleure methode pour accroltre les chances de survie du nouveau-ne (24). Pour expliquer cette protection, on a avance divers mecanismes, mais il serait naff de ne pas comprendre que le systeme immunitaire peut s'adapter et compenser les carences. A titre d'exemple, il suffit de penser a l'elevation des anticorps IgM et IgG secretoires que l'on observe chez les sujets presentant un deficit selectif en IgA. 377 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK Anticorps IgE Les reagines, ou anticorps IgE, sont considerees comme le principal mediateur des reactions allergiques en assurant la sensibilisation a la fois des polynucleaires basophiles et des mastocytes qui peuvent ensuite liberer les constituants inflammatoires en cas d'interaction avec l'antigene specifique. Chez les sujets allergiques, on trouve des IgE dans les secretions d'organes cibles tels que le nez, les yeux et les muqueuses bronchiques intestinales. On pense que les cellules contenant des IgE sont particulierement abondantes dans les muqueuses et les ganglions lymphatiques satellites, tant chez l'animal axenique que chez l'animal normal. La synthese des IgE se fait dans les plaques de Peyer et dans les nodules lymphoides bronchiques et mesenteriques; par contre, chez l'espece humaine, les immunoglobulines de cette classe sont absentes du lait et de l'urine, elles ne partagent pas le meme mecanisme de transport par le SC que les IgA ou les IgM et elles ne sont pas resistantes a la proteolyse (9). On a montre que l'immunisation par voie intratracheenne entraine la synthese d'IgE dans les nodules lymphoides bronchiques. Mais cette reponse en IgE ne se limite pas a une expression au niveau des surfaces muqueuses, etant donne que meme une vaccination au niveau du coussinet plantaire determine la synthese, certes peu importante mais indiscutable, d'IgE dans les ganglions poplites et que l'administration orale de Bordetella pertussis est suivie de l'apparition d'IgE circulantes. II n'en est pas moins tentant d'admettre que la synthese d'anticorps IgE en abondance est subordonnee a l'existence de precurseurs dans les MALT et que la differenciation et la localisation de ces precurseurs sont regies, en partie, par l'environnement local du rhino-pharynx, de l'intestin et des poumons. Cette association entre les territoires muqueux et l'amplification des reactions en IgE peut avoir de l'importance pour la reponse de l'ho6te aux infections bacteriennes, virales et parasitaires. A noter tout particulierement a ce sujet que l'expulsion d'un nematode (Nocardia brasiliensis) de l'intestin de rongeurs immunises est associee a une augmenta- tion des secretions muqueuses dont on sait qu'elle est declenchee a la fois par les immun- complexes et par des reactions mediatisees par les IgE dans la muqueuse intestinale (12). De meme, dans la regulation de la fixation des antigenes alimentaires, les anticorps IgE diriges contre un antigene peuvent en empecher la fixation tout en facilitant, de facon non specifique, celle d'un autre (25). Chez les sujets atopiques, la mise en oeuvre de la muqueuse intestinale peut aboutir a la formation d'immuncomplexes circulants entre antigenes alimentaires et IgG et IgE, d'ofu un risque de lesions tissulaires. On a constate que, chez certains sujets atopiques, I'absorp- tion des antigenes alimentaires et la formation d'immuncomplexes circulants etaient toutes deux reduites par un traitement preliminaire au cromoglycate de sodium, lequel attenue la degranulation des mastocytes mediatisee par les IgE (26). Alimentation maternelle et survenue d'une atopie chez les enfants Selon certains, un deficit relatif en IgA secretoires au niveau des muqueuses predispose le nouveau-ne A l'installation de maladies atopiques (allergiques) mediatisees par les IgE. Un certain nombre de chercheurs ont etudie la possibilite de compenser la carence neo- natale en IgA au niveau des muqueuses par l'alimentation maternelle, ce qui assurerait au nourrisson une protection contre les allergies. Toutefois, le lien entre alimentation au sein et allergie n'est pas simple et aucun accord unanime ne s'est degage sur ce point. D'apres des donnees recentes, il semblerait que, chez l'esp&e humaine, les cellules du lait maternel contiennent et puissent liberer des facteurs capables de reguler la differen- tiation et la synthese des IgA (27) et des IgE (28) par les lymphocytes du sang du cordon. 378 LE SYSTtME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES On ignore encore si ces interactions in vitro interessent effectivement la regulation de l'immunite au niveau des muqueuses chez le nouveau-ne. Mais l'existence de ce lien parait plus probable d'apres ce qu'on sait aujourd'hui du transfert au nourrisson d'immuno- regulateurs contenus dans le lait de la mere et de la regulation specifique des reponses en anticorps IgE. C'est ainsi que des cellules immunoregulatrices, des facteurs humoraux et des antigenes sont transferes sous forme active, a partir du lait maternel, et peuvent ainsi acceder aux tissus et a la circulation du nouveau-ne nourri au sein. De plus, Jarrett & Hall (21) ont montre que les reponses en IgE chez la descendance de rattes immunisees depend de l'identite non pas de la mere biologique mais de la mere nourriciere. Les lymphocytes predominant dans le lait maternel contiennent des populations de cellules T qui sont capables de reagir sur les antigenes et sont fonctionnellement differen- ciees. La production des IgE in vivo et in vitro est fortement dependante des cellules T et n'a pas de lien direct avec la synthese des IgG et des IgM. Les interactions entre sous- populations de cellules T determinent le point d'equilibre entre facilitation et suppression de la production des IgE par les cellules B. Les effets des produits cellulaires du lait maternel sur la production d'IgE par les lymphocytes du sang du cordon refletent peut-etre des interactions du meme genre dans l'epaisseur des muqueuses intestinales du nouveau-ne au sein. Comme on l'a vu plus haut, l'influence sur la production des IgA des facteurs qui regulent les reponses en IgE n'a pas ete' e'tudie'e. Le passage de cellules immunoregulatrices et de facteurs humoraux illustre la facon dont pourrait s'operer la regulation, mediatisee par le lait maternel, du developpement de l'immunite au niveau des muqueuses du nouveau-ne. Dans cette optique, l'apparition d'une atopie chez un nourrisson pourrait dependre en partie de l'equilibre, dans le lait maternel, des facteurs immunologiquement actifs et des regulateurs; dans cette situation complexe, il est sans doute impossible de formuler des regles generales valant pour tous les enfants, selon qu'ils sont nourris au sein ou au biberon. I1 se peut que les meres atopiques, dont il est demontre qu'elles sont incapables de reguler leurs propres reponses immunitaires en IgE, transmettent a leurs enfants, par le biais de l'allaitement, des messages regulatoires comportant les memes improprietes. On pourrait voir dans ce phenomene l'un des facteurs qui contribuent a l'installation d'une atopie de l'enfance chez un nouveau-ne deja predispose de par son patrimoine genetique. A l'appui de cette hypothese, on peut citer le fait que le surnageant provenant des cellules du lait d'une mere atopique semble plus apte a induire la liberation d'IgE a partir des lymphocytes du sang du cordon mis en culture que le surnageant provenant de meres non atopiques (28). INFECTIONS PARASITAIRES ET SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES L'importance des parasites pour la sante humaine a conduit l'Organisation mondiale de la Sante a definir cinq parasitoses auxquelles il semblait a priori possible de s'attaquer dans le cadre d'importants programmes internationaux de lutte. Une proportion elevee de parasites (protozoaires, nematodes, plathelminthes et douves) se fraient un passage a travers les muqueuses ou infectent ces derni&res et sont capables d'affaiblir les reponses immunitaires des muqueuses qui sont dirigees contre eux-memes (l'effet pouvant etre croise) et contre toute une gamme d'antigenes presents dans l'environnement ou dans les aliments. La description des repercussions, sur le plan immunologique, des nombreuses parasitoses qui ont fait l'objet d'etudes sur des modeles experimentaux et chez l'homme deborde le cadre du present article (on en trouvera une discussion plus complete dans 379 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK la reference 12). Cependant, l'identification de certains aspects des infections parasitaires de l'intestin, du poumon et de l'appareil genital peut aider a mettre en evidence les reac- tions susceptibles de porter atteinte 'a l'ensemble du systeme immunitaire au niveau des muqueuses. Cette approche est justifiee par le fait qu'on observe des reponses immunitaires partagees entre plusieurs muqueuses. C'est ainsi que des reactions immunitaires et une inflammation en un point d'une muqueuse donnee peuvent renforcer ou affaiblir la resis- tance de l'hote 'a l'infestation, modifier le cours de l'immunite generale ou amoindrir l'efficacite de la vaccination contre d'autres agents pathogenes associes aux muqueuses. L'identification de ces interactions peut etre d'autant plus importante que des parasitoses apparemment asymptomatiques ont une prevalence tres elevee dans certaines collectivites. I1 ne faut pas en deduire que la resistance ou le bien-etre de l'hote sont necessairement compromis car la defense de l'hote peut reposer sur de nombreux autres mecanismes compensateurs ou de remplacement. Mais il est certain que les reponses ulterieures peuvent de ce fait etre differentes de ce qu'elles sont chez le sujet <<neuf>>. Fixation et elaboration des antigenes parasitaires A mesure que le parasite passe par les divers stades de son cycle biologique, ses divers constituants proteiques, lipidiques et glucidiques et ses produits metaboliques presentent une extreme complexite antigenique. Bien qu'on ait identifie un nombre considerable d'antigenes chez les protozoaires et les helminthes, ce qu'on sait des reactions de l'ho6te repose sur le tableau general des alterations immunologiques et immunopathologiques qu'on observe 'a la suite d'une parasitose. Les principaux points de fixation des antigenes macromoleculaires et particulaires dans l'intestin et les poumons sont constitues par les cellules M, reparties a la surface des epitheliums dans les GALT et BALT. Ces cellules, qui proviennent des cryptes de Lieberkuhn locales, representent peut-etre une porte d'entree importante pour de nom- breux agents infectieux. Un certain nombre de facteurs, d'ordre immunologique, influent sur la fixation de l'antigene au niveau des muqueuses. Les anticorps, les immuncomplexes et une stimulation antigenique secondaire accroissent la secretion de mucus, bloquent la fixation de l'antigene et favorisent sa degradation. Inversement, une anaphylaxie locale et une inflammation chronique augmentent la fixation de l'antigene. Cette fixation au niveau des voies digestives peut aussi etre modifiee par des alterations anterieures portant sur les enzymes biliaires et pancreatiques et sur la secretion intestinale d'hormones sous l'effet de l'infestation parasitaire (11). En general, ce sont les macrophages des MALT qui assurent la transformation de l'antigene sous une forme adaptee 'a l'induction de reponses au niveau des cellules lymphoides des muqueuses. Par contre, il a ete etabli que, in vitro, cette presentation de l'antigene incombe aux cellules dendritiques et endotheliales porteuses de marqueurs superficiels la (DR) et l'on ignore l'importance de leur role et de celui des cellules epithe- liales muqueuses Ta + 'a cet egard. Des macrophages Ia +, adherents et fonctionnellement actifs, ont ete deceles dans les agregats lymphoides des muqueuses dans les GALT et les BALT, alors que d'autres macrophages assurant le traitement des antigenes (par exemple des macrophages alveolaires) peuvent provenir des monocytes du sang, des tissus inter- stitiels ou de la lamina propria. Dans l'appareil genital feminin, les cellules phagocytaires peuvent eliminer le sperme epuise sans declencher de reponses inflammatoires 'a 'encontre des antigenes du pere et tout en preservant la capacite de participer 'a l'induction de reponses locales aux autres antigenes. Dans le colostrum, 40% des cellules sont des macrophages dont la fonction est peut-etre de presenter l'antigene sous une oforme acceptable>> pour les lymphoides en developpement dans les muqueuses du nouveau-ne. 380 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES Anticorps IgA On pense que des anticorps de la classe des IgA interviennent pour reguler la fixation, puis 1'elimination de la circulation, des antigenes parasitaires, la modulation des diffe- rentes cellules actives, dotees ou non d'une specificite antigenique, qui sont en cause dans les reponses inflammatoires, ainsi que pour limiter les lesions tissulaires non specifiques et retablir l'homeostasie. La correlation entre les reponses en IgA et les parasitoses a 'te demontree de plusieurs facons. Chez le sujet parasite, les principaux anticorps qui se lient aux antigenes parasitaires, dans le serum et les secretions, sont des IgA. Par ailleurs, une activite antiparasitaire in vitro mais aussi in vivo se manifeste dans des extraits d'intestin et dans le colostrum d'animaux immunises. Ces activites mediatisees par les IgA ont une cinetique qui suit celle de l'infestation, puis de l'expulsion, du parasite, de meme que dans le cas du transfert de la protection au moyen de cellules des MLN. En outre, des etudes dans lesquelles on a suivi les reponses cellulaires a toute une serie de parasites intestinaux montrent qu'il y a augmentation des cellules contenant des IgA, IgG,, IgG2 et IgM cytoplasmiques, ainsi qu'activation des precurseurs des plasmocytes IgA dans les plaques de Peyer et migration de ces precurseurs qui quittent les nodules lymphoides mesenteriques pour suivre le canal thoracique et parvenir jusqu'a la lamina propria de l'intestin et aux glandes mammaires, au cours de leur developpement ou en periode d'allaitement. Par suite, il existe une correlation temporelle et fonctionnelle entre l'infestation et l'elevation d'anticorps IgA et de cellules specifiques et non specifiques, et la localisation preferentielle des precurseurs des IgA dans les muqueuses. Toutefois, la mise en evidence d'anticorps IgA antiparasitaires dans le serum ou dans l'intestin n'est pas toujours associee a une protection de l'hote, de sorte qu'on peut se demander s'il n'existe pas des mecanismes permettant au parasite de s'adapter ou de se proteger. II convient egalement de poursuivre l'etude de methodes qui permettraient d'assurer une protection passive, sous forme d'anticorps, et de protocoles de «vaccination muqueuse>> qui aideraient 'a elucider le role des IgA. Anticorps IgE Souvent, les parasitoses s'accompagnent non seulement d'une reponse energique en anticorps IgE specifiques du parasite, mais aussi d'une elevation sensible du taux global des IgE seriques. Chez le rat axenique et chez le rat normal, les plaques de Peyer ont 'a leur surface un grand nombre de plasmocytes IgE. Apres infestation par N. brasiliensis, le nombre des cellules porteuses d'IgE 'a leur surface ou productrices d'IgE augmente dans les nodules lymphoides, tant bronchiques que mesenteriques. Par leur association avec les mastocytes des muqueuses, les anticorps IgE contribuent notablement 'a l'inflammation locale des tissus et aux consequences physiologiques qui peuvent en decouler, par exemple une amplification des reactions immunitaires. De plus, les IgE peuvent favoriser une eosinophilie et, lorsque ces anticorps sont associes 'a des parasites et 'a des cellules porteuses de recepteurs pour les IgE (mastocytes, eosinophiles, macrophages alveolaires et monocytes), ils potentialisent les mecanismes d'adherence et de destruction par l'intermediaire de 1'ADCC et d'autres mecanismes cellulaires cyto- toxiques. On ignore quelle est l'importance exacte des IgE dans l'immunite protectrice antiparasi- taire et l'on ne sait pas si la protection mediatisee par les IgE s'etend, par localisation cellulaire elective, 'a des territoires muqueux autres que l'intestin et les poumons. Cependant, 'a la difference des IgA, les IgE ne font pas l'objet d'un transport selectif et ne sont pas protegees contre la degradation proteolytique par le composant secretoire. 381 R. A. ALLARDYCE &J. BIENENSTOCK Complement Le role du complement dans la resistance opposeea une parasitose au niveau des muqueuses est encore mal connu.I1 ne parailt pas essentiel pourl'expulsion de N. brasili- ensis chez le rat immun. Plusieurs types de parasites possedent des recepteurs pour le complement ou activent ce dernier par la voie alterne in vitro, mais on ignore si cela peutlimiter leur penetrationa l'interieur des tissus. Agentsreactifs en phase aigue L'activation des monocytes et des macrophages stimule la synthese hepatique puis la liberation de divers agents reactifs en phase aigue (APR).I1 peut s'agir de modulateurs importants des processus inflammatoires et des reactions immunitaires et physiologiques ulterieures aux points d'infestation des muqueuses. En outre, comme ces mediateurs ont tendancea limiter les lesions tissulaires, ce phenomene peutetre misa profit par les parasites qui, en presentanta leur surface des molecules analogues aux APR, peuvent echapper aux reactions cytotoxiques de defense del'hote. Immunite cellulaire au niveau des muqueuses dans les parasitoses Bien que les muqueuses soient abondamment pouvues en cellules lymphoides, mono- cytes et mastocytes capables de manifester toute une gamme de reactions cytotoxiques, l'immunite a mediation cellulaire ne constitue pas un aspect important dans les reactionsimmunitaires antiparasitaires. Dans les quelques exemples cites, les lymphocytes intraepi- theliaux et les granulocytes manifestent une reponse sensiblement accrue A Giardia, tant chezl'homme que chez la souris, eta N. brasiliensis chez la souris. Cependant, il semble actuellement que la resistance aux infestations muqueuses puisse s'expliquer davantage parl'activite cytotoxique des mastocytes et des granulocytes (qui expriment peut-etre une activite NK) que par celle des cellules T cytotoxiques. Les lymphocytes de la lumiere intestinale des voies respiratoires, de la filiere genitale et des glandes mammaires refletent les modifications qui interviennent en ces localisations apres infestation par le parasite. Mais les donnees disponibles sont insuffisantes pourqu'on puisse apprecier la capacite de reaction de ces cellules et leur role dans la protectionde l'hote. L'hyperplasie des mastocytes intestinaux se limite pour l'essentiel a certaines helmin- thiases et peut etre precedee d'une basophilie. II s'agit la de phenomenes qui dependentl'un etl'autre des cellules T et sont mediatises par des cellules slg - que l'on trouve dans le canal thoracique et par les nodules lymphoides mesenteriques et bronchiques des animaux immunises, ainsi que par un ou plusieurs facteurs presents dans l'antiserum. Les anti- corps, certaines fractions du complement et les cellules T sont capables d'activer les mastocytes qui liberent alors toute une serie de mediateurs contribuant a la resistance. Une eosinophilie au niveau des territoires muqueux caracterise couramment les sujets parasites. Bien que la fonction eosinophilique dans ce type de localisation soit mal com-prise, on sait d'apres des experiences effectuees au moyen de serum anti-eosinophilique que ces sites sont importants pour l'abaissement du nombre de schistosomules et de vers adultes recuperes dans les poumons de la souris et que leur reduction s'accompagne chezle cobaye d'une sensibilite accrue aux nematodoses intestinales. Les macrophages d'origine muqueuse sont abondants et capables de phagocyter les antigenes et d'assurer leur traitement, de remplir les fonctions de cellules effectrices accessoires ou cytotoxiques et de secreter toute une serie de produits. Leurs divers roles dans les parasitoses n'ont pas encore ete suffisamment etudies. L'activation des macro- 382 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES phages intestinaux (dans la lamina propria et dans les plaques de Peyer) et celle des macro- phages de l'exsudat peritoneal par T. spiralis et Giardia muris chez les rongeurs devraient renforcer la resistance de l'hote a l'infection. Toutefois, il est egalement connu que, dans la trypanosomiase et dans la schistosomiase, le fonctionnement des macrophages peut etre bloque ou leur mode suppresseur active. Les signes histologiques des reactions inflammatoires intenses que suscite la presence de parasites tues dans les poumons donnent a penser que les macrophages alveolaires ont peut-etre un role protecteur. Cependant, si les poumons peuvent constituer l'une des principales localisations oiu les parasites sont tues, l'activite apparente des macrophages dans les alveoles et les voies respiratoires n'est pas systematique. En d'autres sites, comme les voies genitales, les macrophages manifestent des reponses phagocytaires/cytotoxiques spontanees vis-a-vis de certains parasites pathogenes tels que Trichomonas vaginalis. Les macrophages du colostrum contiennent une importante reserve d'immunoglobulines et conservent une activite phagocytaire. Toutefois, leur r6le dans la protection du nouveau-ne contre les parasitoses n'est pas connu. L'hyperplasie des cellules caliciformes constitue une reponse variable aux parasitoses intestinales et peut etre induite par des cellules T sensibilisees. Chez l'hote immunise qui se trouve expose a T. spiralis ou 'a N. brasiliensis (nematodes), l'augmentation de la capture des parasites par le mucus entraine leur expulsion rapide (24-48 h), d'autant que ce phenomene est facilite par l'activation du complement (selon la voix alterne) et par les constituants de l'antiserum. La secretion muqueuse est egalement stimulee par les immuncomplexes formes en presence d'un exces d'anticorps, une seconde exposition 'a l'antigene, par voie orale, et les reactions inflammatoires mediatisees par les IgE et induites par la liberation de mediateurs 'a partir des mastocytes intestinaux. Parallelement 'a la secretion de granules riches en lysosymes dans la lumiere des cryptes, il se peut aussi que les cellules de Paneth que l'on trouve 'a la base des cryptes dans le grele et le gros intestin renforcent la protection de l'h6te en jouant le r6le de phagocytes stationnaires capables de digerer les trophozoites d'Hexamita muris. On ignore si cette reaction mediatisee par les IgA existe dans d'autres situations qu'une protozoose chez la souris. Reactions immunitaires negatives Une depression, sous l'action du parasite, des defenses immunitaires dirigees contre ce dernier mais aussi contre des antigenes non apparentes peut expliquer, en partie, la survie des parasites chez un hote sensibilise. Ce phenomene est peut-etre en rapport avec la stimulation de cellules T et de macrophages suppresseurs et non effecteurs ou encore avec la production d'IgA immunoregulatrices locales. Par ailleurs, les parasites peuvent produire toute une serie de facteurs perturbant l'immunite normale au niveau des muqueuses ou mettre l'h6te en presence d'une competition antigenique debordant ses defenses immunitaires. Comme on l'a note pr&cedemment, l'immunite au niveau des muqueuses peut resulter d'une absence de reactions immunitaires generales. Comme ce phenomene s'etend a des antigenes parasitaires complexes et varies, il peut en decouler de graves consequences quand l'hote est confronte a un second agent pathogene ou a un agent vaccinal ou qu'il s'agit d'une femme en train d'allaiter. On pense que la protection de l'hote et l'expulsion du parasite s'expliquent principale- ment par des reactions inflammatoires non specifiques qui sont declenchees puis ampli- fiees par des mecanismes specifiques de l'antigene. Le milieu local devient alors trop in- hospitalier pour que le parasite puisse s'y maintenir. Mais, en plus des mecanismes protec- teurs visant 'a expulser le parasite, on observe divers mecanismes regulateurs qui contri- 383 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK buent a limiter les 1esions tissulaires, a retablir le fonctionnement normal des organes et des tissus infestes ainsi que l'homeostasie chez l'hote. MALNUTRITION ET SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES Sur le plan mondial, la malnutrition constitue la cause la plus frequente de deficit immunitaire. Malgre la difficulte qu'il y a a distinguer le role de facteurs comme un assainissement precaire, l'insuffisance de l'approvisionnement en eau et le surpeuplement qui contribuent eux aussi aux maladies infectieuses, les etudes conduites depuis une dizaine d'annees montrent que la frequence et la severite accrues des infections ou infestations dans les populations souffrant de malnutrition peuvent avoir un fondement immunologique (29-31). Divers aspects de l'immunite peuvent etre alteres dans les etats de carence nutritionnelle. II est clair aussi que les etudes devront a l'avenir etre orientees vers les reponses immunitaires au niveau des muqueuses puisque c'est a ce niveau que les infections sont courantes et souvent fatales. En general, la malnutrition proteino- energetique est associee a un affaiblissement de la fonction thymique, a une depression des cellules T matures, a une suppression des reactions immunitaires a mediation cellulaire et a un affaiblissement de l'induction par les cellules T des reponses en cellules B, ainsi qu'a l'alteration de l'activite phagocytaire des macrophages et des reponses aux lymphokines. Les effets exerces sur le systeme immunitaire peuvent etre differents selon la carence nutritionnelle en cause. Par exemple, il ressort d'etudes recentes que la totalite du reseau des cellules T manifeste une sensibilite exceptionnelle a la presence de zinc metallique en traces. Chez l'homme, la carence en zinc contrarie le developpement du thymus, reduit la population cellulaire dans les regions T-dependantes de la rate, des nodules lymphoides et des MALT, d'ofu un dysfonctionnement de l'ADCC, de la cytotoxicite a mediation cellulaire, de l'hypersensibilite retardee et des cellules NK et l'affaiblissement de la reponse a l'anatoxine tetanique. Tous ces phenomenes sont reversibles moyennant l'administration par la bouche d'un supplement de zinc. Cependant, comme un rapport recent montre que, chez la souris, le deficit immunitaire provoque par une carence en zinc pendant la gestation peut persister au cours des trois generations suivantes (32), il semble que la malnutrition risque d'avoir des consequences profondes. L'exemple de cette relation donne a penser que d'autres constituants precis du regime alimentaire sont peut- etre indispensables a une regulation et a une fonction normales du systeme immunitaire. A ce sujet, on sait qu'une carence en vitamine A a ete associee, lors d'etudes portant sur des populations importantes, a une incidence accrue du cancer des bronches, du cancer pulmonaire et des epitheliomas spinocellulaires de la cavite buccale. Sur le plan experimental, la diminution de l'apport alimentaire de vitamine A a attenue les reponses des lymphocytes aux mitogenes et la cytotoxicite dirigee contre les cellules de tumeurs allogeniques, exerce un effet synergistique avec les infections bacteriennes et virales et les parasitoses, induit des defauts dans la localisation des immunoblastes des muqueuses et une atrophie du thymus et de la rate et, enfin, affaibli le fonctionnement in vitro des cellules T (30, 33). Deficits immunitaires au niveau des muqueuses dans la malnutrition proteino- energetique (MPE) Chez l'homme, la MPE est associee a l'atrophie des GALT, comme les plaques de Peyer et les tissus amygdaliens et adenoides. En plus d'une reduction de taille, on observe une 384 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES rarefaction des zones paracorticales et des centres germinaux. Des effets similaires ont ete constates chez les animaux d'experience ofi les nodules lymphoides mesenteriques etaient moins atteints que le thymus. Cela reflete peut-etre une stimulation antigenique de l'intestin par des antigenes ingeres ou indigenes ou des effets exerces sur l'epithelium du thymus et sur les cellules lymphoides contenues par ce dernier. I1 y a egalement depletion des lymphocytes intraepitheliaux et des cellules T au niveau des muqueuses, ainsi qu'une perte des cellules B porteuses de sIgA parallelement 'a l'augmentation des cellules porteuses de sIgM dans les muqueuses. Ce desequilibre au niveau des cellules B dans les muqueuses se traduit par une diminution des IgA secretoires et une elevation des IgM dans la salive, les larmes et les secretions intestinales et rhino- pharyngees, independamment des mecanismes generaux de synthese, de lyse ou de reabsorption des proteines dans les muqueuses. De plus, il y a depression des anticorps IgA antirougeoleux dans les secretions rhino-pharyngees des enfants malnutris par comparaison aux temoins bien portants. Chez la souris, la localisation preferentielle des lymphoblastes des MLN dans la muqueuse intestinale etait alteree dans la proportion de 330/o chez les animaux souffrant de MPE et de 66W7o si cette malnutrition etait aggravee par une carence en vitamine A. Cela tient a un effet sur les lymphoblastes eux-memes et non sur l'intestin (33). L'immunite au niveau des muqueuses peut egalement etre amoindrie par les effets indirects de la malnutrition. La teneur des larmes en lysozymes peut etre diminuee et la structure villositaire de l'intestin alteree par une carence en nutriments. De plus, la reduction de l'apport alimentaire de fer peut effectivement decimer toutes les populations bacteriennes intestinales, 'a l'exception de Lactobacillus, car ces bacteries ont besoin de fer pour leur replication et leur croissance. Mais un exces de fer facilite aussi la croissance microbienne en determinant chez l'hote une depression immunitaire. Un point interessant au sujet de l'equilibre entre fer, immunite et croissance bacterienne concerne les enfants atteints de kwashiorkor qui risquent, s'ils recoivent un supplement de fer avant de recevoir des proteines, de succomber 'a une septicemie (31). Alimentation au sein et malnutrition Le lait de la mere confere une protection immunologique importante au nouveau-ne et peut aussi assurer la regulation du developpement et de la maturation des organes lymphoides. Mais rares sont les etudes qui ont ete consacrees a l'influence de la malnutrition maternelle sur la constitution du lait en elements cellulaires et humoraux immunocompetents. A la suite d'etudes effectuees au Guatemala sur la presence dans le lait de femme d'anticorps IgA diriges contre des antigenes alimentaires, par exemple les proteines du lait de vache, du haricot noir et du soja, ainsi que contre E. coli, les salmonelles et les shigelles, on a emis l'idee que la formation de ces anticorps, au moins pour ceux qui sont diriges contre certains des antigenes enumeres, est tout aussi efficace que la femme en cause soit mal ou bien nourrie (34, 35). Ces observations amenent a se demander si le sein ou le lait maternel ne constituerait pas une localisation privilegiee du point de vue immunologique. Tel est peut-etre le cas vu que le taux d'hormones lactogenes en periode d'allaitement est plus eleve chez les femmes mal nourries que chez les femmes bien nourries (36). Importance clinique d'une alteration de l'immunite au niveau des muqueuses L'importance clinique d'une alteration des reactions immunitaires au niveau des muqueuses, sous l'effet de la malnutrition, tient au fait que l'organisme devient incapable d'assurer la regulation et l'exclusion de la flore des muqueuses et des antigenes 385 R. A. ALLARDYCE & J. BIENENSTOCK alimentaires et environnementaux, d'oiu une incidence et une severite accrues de l'infestation, de l'inflammation locale et des lesions tissulaires et, peut-etre, une plus grande sensibilite a l'allergie, a l'auto-immunite et aux neoplasmes. En outre, il est clair, bien que la cause en soit inconnue, que le vaccin antipoliomyelitique oral Sabin s'est revele relativement peu efficace dans les populations malnutries et fortement parasitees (37). Selon nous, il se peut que cela tienne directement a la malnutrition. Au terme de ce bref tour d'horizon, on peut difficilement echapper a la conclusion que les methodes en cours de mise au point pour engendrer une immunite au niveau des muqueuses risquent, malgre leur caractere rationnel, d'etre au moins partiellement vouees a l'echec dans des populations qui souffent de toute une serie d'etats de malnutrition et qui ne beneficient pas de supplements alimentaires efficaces. VIEILLISSEMENT ET SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES II est notoire en clinique que les personnes agees souffrent d'infestations/infections frequentes qui se presentent de facon atypique et comportent une morbidite et une morta- lite elevees. En depit des progres realises dans la lutte contre les maladies infectieuses et dans leur traitement, de graves maladies provoquees par des micro-organismes envahis- sants continuent de representer un important probleme, tant chez les personnes agees que chez les nouveau-nes. Apres avoir etudie les facteurs immunologiques et les autres facteurs pathologiques susceptibles de determiner cette sensibilite accrue aux infections et d'en expliquer la preva- lence et la severite, Phair (38) est arrive a la conclusion que les donnees disponibles ne permettaient guere de penser que, chez le sujet bien portant, les reponses immunitaires et inflammatoires diminuent de facon significative sur le plan fonctionnel; il semble plutot que les insuffisances ou les deficits du systeme immunitaire soient simplement une compli- cation, dans un contexte pathologique general. La question du vieillissement et de ses effets sur l'immunite n'a pas ete etudiee directement dans l'optique du systeme immunitaire de l'homme au niveau des muqueuses. Cependant, les experiences conduites sur des souris ont donne des resultats assez in- attendus et interessants. Chez la souris agee, par comparaison avec l'animal jeune, les cellules spleniques activees par les agents mitogenes des cellules T sont moins nombreuses et les cellules activees sont plus rares a proliferer in vitro. Ces modifications quantitatives et qualitatives accompagnant le vieillissement semblent refleter certaines des alterations dont on a fait etat chez l'homme et traduisent peut-etre un affaiblissement de la fonction du thymus. En mesurant, chez des souris jeunes ou agees, les reponses des cellules s'retant les anticorps IgA, IgG ou IgM en presence d'un antigene dependant des cellules T, on a pu etablir que l'immunite generale s'affaiblit avec l'age. En revanche, tel n'a pas ete le cas s'agissant des reponses des nodules lymphoides mediastinaux et mesenteriques apres nouvelle exposition a un antigene, par voie intraperitoneale ou gastrique (39). Ces observations conduisent a penser qu'il existe peut-etre une difference entre l'immunite generale et l'immunite au niveau des muqueuses en ce qui concerne l'evolution de l'immunocompetence avec l'age. En conclusion, si les elements de la fonction immunitaire s'affaiblissent avec l'age, on devrait s'attendre, chez les sujets ages, a une sensibilite accrue a la maladie et aux infections. Les mecanismes de defense de l'hote qui entrent en action en cas d'infection se revelent au contraire tres peu affectes chez le sujet age bien portant. I1 reste a voir avec quelle frequence les deficits de l'immunite au niveau des muqueuses jouent un role 386 LE SYSTEME IMMUNITAIRE AU NIVEAU DES MUQUEUSES 387 important dans la resistance aux infections chez les personnes agees ou dans leur r'tablissement ulterieur. REMERCIEMENTS L'etude dont il est rendu compte dans le present article a e conduite avec le soutien du Conseil de recherches medicales du Canada et de la Fondation du Canada pour l'ileite et la colite. BIBLIOGRAPHIE 1. BIENENSTOCK, J. & BEFUS, A. D. Mucosal immunology. Immunology, 41: 249-270 (1980). 2. McNABB, P. C. & ToMASI, T. B. Host defence mechanisms at mucosal surfaces. Ann. rev. microbiol., 35: 477-486 (1981). 3. HANSON, L. A. & BRANDTZAEG, P. The mucosal defense system. In: Stiehm, E. R. & Fulginiti, V. A., ed. Immunologic disorders in infants and children, 2e ed., Philadelphie, Saunders, 1980, pp. 137-164. 4. Report of a meeting on immunity of mucous membranes. Scand. j. immunol., 15: 531-545 (1982). 5. PIERCE, N. F. & GOWANS, J. L. Cellular kinetics of the intestinal immune response to cholera toxoid in rats. J. exp. med., 142: 1550-1563 (1975). 6. BIENENSTOCK, J. The derivation, distribution and function of intestinal mucosal lymphocytes. 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