Un modèle épidémiométrique de la lèpre

Bull. World Health Organ. 1974 51 361-373 Bull. Organ. mond. Sante j 1 5 Un modele epidemiometrique de la 1epre M. F. LECHAT,' J. Y. MISSON,2 C. M. VELLUT,3 C. B. MISSON4 & A. BOUCKAERT 5 Un modele JpidWmiometrique de la lpre est decrit, qui doit permettre d'evaluer l'efficacite a' long terme des mesures de controle de la lepre. Ce modee a ete developpe a' partir de donnees d'observation recoltees au cours de 16 ans (1955-1970) dans le sud de l'Inde, chez plus de 35 000 malades. Une me'thode a e'tt mise au point pour proce'der a' l'estimation des parametres e&chappant ia l'observation directe, a savoir la dure'e du temps d'incubation et le pouvoir infectieux des differentes formes de lepre, lepromateuse ou tuberculotde, en fonction de la dure'e et de l'assiduite' au traitement. Ce modee a e'te' utilise' pour simuler, sur une periode de 20 ans, la riduction d'incidence que l'on pourrait attendre de diverses mesures de controle, hypothe'tiques ou re'elles, telles que la vaccination, un depistage plus prncoce, des activite's d'education sanitaire visant ai reduire l'abandon de traitement, et l'isolement selectif, temporaire ou prolonge', des malades lkpromateux. En accord avec les recommandations des Comites d'experts de 1'OMS, la lutte contre la 1kpre, dans la plupart des pays du monde, est basee sur le depistage precoce et le traitement regulier du plus grand nombre possible de malades. Cette politique s'ap- puie sur des arguments serieux: absence de reservoir connu autre que l'homme, transmission presumee directe sans intervention de vecteur, pouvoir infec- tieux reduit de la forme tuberculoide de l'affec- tion (1), diminution rapide du pouvoir infectieux chez les malades lpromateux a la suite de la chimio- therapie specifique par les sulfones (2, 3). Neanmoins, en depit d'efforts consid6rables menes depuis plus de vingt ans, et malgre tous les espoirs, le contr6le de la maladie n'a pas ete atteint, encore moins l'eradication. Le moment semble donc etre venu d'evaluer les resultats des campagnes contre la lpre. C'est dans ce but que le present modele a ete elabore. 1 Professeur d'Epidemiologie, Ecole de Sante Publique, Universite Catholique de Louvain, Bruxelles, et Institut de Medecine Tropicale Prince Leopold, Anvers, Belgique. 2Directeur du Service de Recherche operationnelle, Arthur Andersen & Co., Bruxelles. 3Medecin-Directeur, Leprosy Center, Polambakkam, Inde. 'Associee de Recherche, Ecole de Sante Publique, Uni- versite Catholique de Louvain, Bruxelles. 5 Charg6 de Cours, Ecole de Sante Publique, Universite Catholique de Louvain, Bruxelles. DESCRIPTION DU MODELE Structure Sous la forme presente, le modele distingue 10 etats differents, correspondant aux differents stades par lesquels un individu peut passer. L'evolution de la maladie est representee par la transition d'un etat a un autre (fig. 1). Tous les individus peuvent etre classes 'a un moment donne selon leur appartenance 'a un de ces etats et 'a un seul. Definition des etats Les termes utilis6s pour qualifier les etats et les transitions ont ete definis comme suit: Susceptible: individu qui n'est pas et n'a jamais ete atteint de la maladie. Tous les susceptibles peuvent contracter la maladie et tout individu nait suscep- tible. Latent: individu infecte, sans que la maladie soit decelable par les methodes actuelles. Un individu latent ne peut transmettre la maladie. Un individu susceptible passe 'a 1'etat latent par suite d'un con- tact effectif avec un individu infectieux. Par contact effectif, on entend un contact qui entraine l'infec- tion, sans prejuger du mecanisme de transmission. Bien que l'etat latent, par definition meme, ne puisse etre decele, il a e inclus dans le modele en raison de la longue duree de latence qui caracterise la lepre, et 3278 361 M. F. LECHAT ET AL. Fig. 1. Structure du mod6le. des importants phenomenes de retard que cette caracteristique introduit dans la dynamique du modele. Le temps de latence (ou temps d'incubation) sera considere comme une variable aleatoire dont la distribution devra etre estimee. Actif: individu presentant des symptomes de lepre pouvant etre deceles par les methodes actuellement disponibles. Un individu actif constitue une source d'infection et peut transmettre la maladie. La forme indeterminee que revet souvent la maladie dans les premiers stades n'est pas incluse dans la structure du modele, car elle ne presente pas d'interet au point de vue de la dynamique de celui-ci. Les malades inde- termines ont donc ete classes d'emblee soit comme lepromateux soit comme tuberculoides selon l'evolu- tion ulterieure de leur maladie. Tant pour l'etat traite que pour l'etat non traite, le modele postule une transition directe de l'etat tuberculoide a l'etat lepromateux, correspondant a la forme borderline (ou dimorphe). Cette forme de transition n'est donc pas consideree explicitement. Les malades classes cliniquement dans la forme borderline ont e, dans le modele, assimiles aux lpromateux, sauf s'il s'agit de malades tuberculoides ayant fait un episode tran- sitoire considere comme borderline et retournes ensuite a la forme tuberculoide. Traite: individu soumis au traitement. Le passage de l'etat actif non traite a l'etat actif traite corres- pond a la detection. Le temps de sejour dans l'etat actif non traite correspond 'a la duree moyenne qui s'ecoule entre l'apparation de la maladie et sa detection. Elle est fonction de l'intensite des moyens mis en aeuvre par la campagne. Inactif: individu atteint par la maladie qui n'est plus capable de la transmettre par suite du traite- ment. La transition de l'etat actif traite a 1'e'tat inactif est determinee par une decision clinique. Quoique les statistiques de lepre fassent habituelle- ment la distinction entre malades inactifs et malades gueris, il n'en a pas ete tenu compte dans le modele. En effet, il s'agit d'une distinction basee sur un critere administratif (maintien ou suspension d'un traitement de consolidation). On a postule que le 362 UN MODtLE EPIDEMIOMETRIQUE DE LA LEPRE pouvoir infectieux etait nul dans les deux cas, et que le taux de recidive etait identique chez les malades inactifs soumis ou non 'a un traitement de consolida- tion. Les malades inactifs de l'une ou l'autre forme peuvent reactiver. Ils rejoignent alors la classe des actifs traites. On postule ici que le traitement intervient sans delai des l'apparition de la reactivation. Hors traitement: individu actif qui n'est plus traite pendant une annee calendrier. Hypotheses propres au modele Les hypotheses suivantes ont ete posees: 1. La lepre ne peut etre contractee que par contact avec un malade de la lepre (en d'autres termes, il n'y a pas de reservoir extra-humain, le malade sympto- matique constituant la seule source d'infection). 2. Les nouveau-nes sont indemnes. 3. Tous les individus sont susceptibles de contrac- ter la lepre s'ils sont exposes 'a un contact effectif. 4. La maladie peut se developper sous l'une ou l'autre forme: le type ouvert (lepromateux et border- line), et le type tuberculoide. 5. Le sujet infecte passe par une phase d'infection inapparente (latence) avant que la maladie n'appa- raisse. Une forme latente ne regresse pas, evoluant necessairement, sauf deces, vers la maladie. 6. Le type tuberculoide peut se transformer en type lepromateux; l'inverse n'est pas vrai. 7. I1 n'y a pas de guerison (passage a l'etat inactif) sans traitement. 8. Tous les malades d'une classe donnee sont soumis a la meme probabilite de guerison, la seule variable intervenant etant la duree de sejour dans cet etat. 9. I1 n'existe aucune relation entre le type de lepre presente par le cas primaire et le type de lepre developpe par le cas secondaire qui en resulte. 10. La structure d'age de la population reste constante. 11. Les migrations dans et hors de la region consideree n'interviennent pas dans la dynamique de la maladie. Comme dans tout modele, la realite est ainsi fortement simplifiee. Forme du modHde Le modele est du type macroscopique et determi- niste. I1 est macroscopique en ce qu'il se propose de decrire l'evolution de l'incidence et de la prevalence de la maladie pour 1'ensemble d'une population ou d'une sous-population, par opposition a un modele decrivant cette evolution au niveau du foyer ou de l'individu lui-meme. Ceci permet de prendre une approche deterministe, c'est-a-dire de considerer les prevalences et les incidences en valeur moyenne, sans se preoccuper de leur variabilite. En consequence, si le modele reconnait le caractere aleatoire de cer- taines variables, il ne tient compte que de 1'esperance mathematique de ces variables. Le modele consiste en une serie d'equations expri- mant le nombre d'individus qui passent de l'un a l'autre des 10 etats definis ci-dessus au cours d'un intervalle de temps. Le temps est traite comme une variable discrete. L'intervalle de temps adopte est egal a une annee; les donnees historiques que nous avons utilisees pour l'estimation des parametres sont annuelles et n'auraient pas permis la validation d'un modele a intervalle plus court. L'evolution relative- ment lente de la maladie qu'est la lepre permet d'ailleurs de considerer cet intervalle comme accep- table. A chacune des transitions possibles figurant au diagramme de la figure 1, correspond une equation, ce qui donne 19 equations de transition au total. Il faut ajouter a ces 19 equations les equations expri- mant les deces d'individus dans chaque etat, au cours d'un intervalle de temps, soit 10 equations de deces ou une pour chaque etat. Les effectifs de chaque etat au debut d'un inter- valle de temps correspondent aux effectifs de cet etat au debut de l'intervalle de temps precedent augmen- tes du nombre d'individus entrant, et diminues du nombre d'individus sortant au cours de cet inter- valle. Notations Xi(t): effectifs de l'etat i au debut de l'annee t IL,j(t): nombre d'individus sortant de l'etat i, et entrant dans l'etat j au cours de l'annee t mi,j: taux annuel de transformation de l'etat i A l'etat j 363 M. F. LECHAT ET AL. pi,j: probabilite de passage de 1'etat i 'a l'etat j 'i,j(k): probabilite qu'un individu, entre dans l'etat i au cours de l'annee t, sorte de l'etat i pour rentrer dans l'etat j au cours de l'annee t+k, conditionnelle sur le passage de l'etat i 'a l'etat j k= 1, 2,.. ti A: ensemble des etats actifs, c'est-'a-dire pou- vant transmettre la maladie A=11, 12A, 12B, 13, 21, 22A, 22B, 23 } 8i: pouvoir infectieux de 1'etat actif i, E, A; nombre moyen de susceptibles infectes en un an par un individu appartenant A 1'e'tat actif i A: taux de naissance annuel de la population totale Equations de transition Les equations de transition appartiennent a l'un des deux types suivants: 1. Ii, (t)=m ,j Xi (t) (1) Cette equation est fondee sur une fonction de probabilite de temps de sejour dans l'etat i de la forme negative exponentielle. t,j 2. I,J (t)=pi,j 'i,j (k) Ih,i (t-k) (2) k=1 h Cette equation est fondee sur une fonction de probabilit quelconque de temps de s6jour dans l'etat i, conditionnelle sur le passage 'a l'etat j. La somme Ih,i(t - k) est prise sur toutes les h transitions 'a l'etat i, telles qu'indiqu6es i la figure 1. L'equation du type 1 a e utilisee lorsque les taux moyens observes sur le terrain 'a Polambakkam etaient faibles (mi,j <0,004) au cours de la periode d'observation 1961-1970, et/ou lorsque la variance entre taux annuels observes pendant la meme periode etait assez basse pour admettre l'hypothese de dis- tribution negative exponentielle avec un niveau de confiance de 90%. L'equation du deuxieme type a ete utilisee dans les autres cas: ceux-ci correspondent aux transitions a partir de l'etat latent et des etats actifs traites. Les equations de transition sont reprises dans le tableau 1. Tableau 1. Equations de transition (3) 11,2 (t) = 2 81 Xi (t) iEA t2,11 (4) 12,11 (t)=p2,11 2 P2,11 (k) I Si Xi (t-k) k=1 iEA t2,21 (5) 12,21 (t)=P2,21 -' 9'2,21 (k) 27 Si Xi (t-k) k=1 iEA t2,31 (6) 12,31 (t)=p2,31 £ 'P2,31 (k) £ Si Xi (t-k) k=1 iEA (7) 111,12 (t)=M1,12 Xi, (t) ti2,14 (8) 112,14 (t)= P12,14 2 'PI2,14 (k) Z Ij,12 (t-k) k=1 jeB B={ 11, 13, 14, 22, 24) t12,13 (9! 112,13 (t)=p12,13 £ '12,13 (k) E 'J,12 (t-k) k=1 jEB ti2,31 (10) 122,31 (t)= P12,31 -P 'P12,31 (k) 27 j,12 (t-k) k=1 jEB (11) 113,12 (t)=m13,12 X13 (t) (12) I13,14 (t)=m13,14 X13 (t) (13) 114,12 (t)=m14,12 X14 (t) (14) I21,11 (t) =m21,11 X21 (t) (15) 121,22 (t)=m21,22 X21 (t) t22,24 (16) 122,24 (t)=p22,24 £ 'P22,24 (k) 27 Ij,22 (t-k) k=1 jeC {C=21, 23, 24) t22,23 (17) I22,23 (t)=p22,23 £7 'P22,23 (k) 2 Ij,22 (t-k) k=1 jEC t22,12 (18) 122,12(t)=p22,12 2 4 (k) 2 JJ,22 (t-k) k=1 jEC t22,31 (19) 122,31 (t)=p22,31 27 2 (k) 27 IJ,22 (t-k) k=1 jEC (20) 123,13 (t) =M23,13 X23 (t) (21) 123,22 (t)=m23,22 X23 (t) (22) 123,24 (t)=m23,24 X23 (t) (23) 124,12 (t)=m24,12 X24 (t) (24) I24,22 (t) =m24,22 X24 (t) (25) Ii,31 (t)=mi,31 Xi (t) equations exprimant les deces pour tous les etats i, etats 2, 12 et 22 except6s. 364 UN MODELE EPIDEMIOMITRIQUE DE LA LEPRE Equations d'e'tat La forme generale des equations d'etat est: (26) Xi (t+1)=Xi (t) +± Ij,i (t)- Ii,h (t) J h les sommes sont prises sur les transitions possibles, comme indiquees au diagramme de la figure 1, et comprennent egalement les deces. L'equation de l'etat susceptible comprend de plus les naissances. (27) X1 (t+l)=X1 (t)-ml,31 X1 (t)+A EXi (t) i L'effectif dans l'etat infectieux traite est divise en nombre d'individus traites moins d'un an, et en nombre d'individus traites un an ou plus, comme suit: (28) X12A(tl)= 2 IJ,12 (t) jEB B= 13,1 1,14,22,24) (29) X12B (t+1)=X12 (t+l)-Xl2A (t+1) (30) X22A (t+ 1)= 1.22 (t) jEC C={21,23,24} (31) X22B (t+ 1) =X22 (t+ 1)-X22A (t+ 1) ESTIMATION DES PARAM?TRES En vue d'etablir pour chaque parametre defini dans les equations ci-dessus, des valeurs numeriques representatives d'une population et d'une campagne, nous disposons des donnees du <4 Hemerijckx Leprosy Center)> a Polambakkam (Inde). Ces donnees couvrent une periode de 16 ans (1955-1970). Elles ont ete transcrites sur fiches indi- viduelles retragant l'evolution de chaque malade a intervalles annuels. Elles se rapportent aux 35 262 malades depistes dans la zone de controle au cours de cette periode representant au total 320 663 annees- personnes d'observation. Taux de transition mi,j Un taux de transition moyen mi,j a ete calcule pour chacune des transitions exprimees par un taux, sur les dix dernieres annees d'observation. £ Iw,; (t) t (32) mi,j = Xi (t) t t = 1961 a 1970 Tableau 2. Taux de transition mi,j Transitions autres que d6c&s D6cbs Transitions Taux estim6 Transitions Taux estim6 13,12 0,3169 11,31 0,0172 13,14 0,0967 13,31 0,0392 14,12 0,0200 14,31 0,0119 21,11 0,0017 23,13 0,0024 21,31 0,0086 23,22 0,1434 23,31 0,0141 23,24 0,1696 24,31 0,0088 24,12 0,0012 24,22 0,0104 1,31 0,0200 Taux de naissance (population totale): A = 0,0300 L'homogeneit6 des taux annuels a Wt6 verifiee par un test fonde sur la distribution x2. Les taux de transition utilises sont repris dans le tableau 2. Pouvoirs infectieux Si, probabilites P2,j et 92,J (k) Les pouvoirs infectieux 81, ainsi que les probabi- lites de la forme lepromateuse P2,11 ou tubercu- loide P2,21 et les probabilites de temps de latence 92,11 (k) et T2,21 (k) ont ete estimes par une methode de moindres carres. Afin de disposer d'un nombre d'observations suf- fisant pour pouvoir appliquer la methode, on a uti- lise les donnees statistiques disponibles sur le nombre d'individus dans chaque etat, au niveau de huit zones geographiques distinctes. Les variables suivantes sont utilisees: Yi (t): nombre de latents devenus lepromateux au cours de l'annee t dans la zone j (t= 1955 a 1970; j=1 a 8) Zj (t): nombre de latents devenus tuberculoides au cours de l'annee t dans la zone j Xij, (t): nombre d'individus ayant appartenu a la classe i d'individus actifs au debut de l'an- nee t dans la zone j Yj (t): estimateur de yj (t) Zj (t): estimateur de zj (t) Les predictions ont porte sur les ann6es 1965 a 1969, en fonction des effectifs d'etats actifs au cours 365 M. F. LECHAT ET AL. Tableau 3. Pouvoirs infectieux; distributions du temps de latence; probabilit6s de la forme tuberculoide ou l6promateuse Pouvoir Etat i infectieux 8i x 100 1 1 45,0 12 A 45,0 12 B 1,0 13 28,0 21 13,0 22 A 13,0 22 B 0,3 23 8,0 Probabilit6 de temps de s6jour Ann6e de D6cbs latence k L6promateux Tuberculoldes pendant la latence p 2,11 (k) (p2,21 (k) (p2,31 (k) 1 0,271 0,028 0,234 2 0,332 0,158 0,203 3 0,206 0,244 0,172 4 0,105 0,225 0,141 5 0,050 0,161 0,109 6 0,023 0,100 0,078 7 0,009 0,055 0,047 8 0,004 0,029 0,016 1,000 1,000 1,000 Temps moyen 2,2 anndes 4 ann6es Probabilit6 de la forme 16promateuse: p2,11 = 0,131 Probabilit6 de la forme tuberculoide: p2,21 = 0,774 ProbabilitO de d6cbs pendant la latence: p2,31 = 0,095 des 8 annees anterieures, ce qui limite la duree maximale du temps de latence a 8 ans. (33) t2,11 =t2,21=8 ans Par application des equations (2) et (3), la somme des carres a minimiser s'exprime comme suit: (34) F [8i, P2,11, P2,21, 9'2,11 (k), 92,21 (k)]= 8 t =1969 [Y; (t)-Yj (t)]2+[Zj (t)-Zj (t)]2 j=1 t=1965 ou Yj (t) et Zj (t) sont calcules comme suit, par appli- cation des equations (2) et (3): 8 (35) Yi (t)= P2,11 £ 9P2,11 (k) 2 iXij (t - k) k=1 icA 8 (36) Zj (t)=P2,21 P (221 (k) £ 8i Xi, (t-k) k=1 iEA Afin de reduire le nombre de variables dont depend la fonction F, qui se monte a 26 variables, on a choisi de representer les probabilites 992,11 (k) et 9q2,21 (k) au moyen de la fonction de distribution gamma, qui est definie par deux parametres. Les resultats de l'estimation sont donnes dans le tableau 3. En ce qui concerne les probabilites de temps de sejour, conditionnelles sur le deces pendant la latence, on a pose l'hypothese d'une distribution triangulaire. Cette hypothese n'a, du reste, pas d'influence sur les resultats du modele. Autres probabilites de temps de se'jour dans un etat Les autres probabilites de temps de sejour, a savoir celles dans les etats actifs traites 12 et 22, ainsi que les probabilites de transition correspondantes, ont ete estimees directement a partir des donnees de Polambakkam disponibles sur 16 annees. Les chiffres correspondants figurent dans le tableau 4. Effectifs initiaux Xi (t) et transitions ante'rieures Ii,j (t-k) Les conditions initiales et transitions anterieures, necessaires a l'utilisation du modele pour une pre- vision couvrant les annees posterieures a 1970, ont ete obtenues directement a partir des donnees de Polambakkam, mis a part les cas ci-dessous. En ce qui concerne les etats 11 et 21, les effectifs en debut d'annee t ont ete estimes comme suit: (37) X1l (t)=111,12 (t)/m11,12 (38) X21 (t) = I21,22 (t)/m21,22 Les effectifs dans l'etat latent au debut de l'an- nee t = 1 ont ete estimes par l'equation: 8 (39) X2 (t)= 27 27 i Xi (t-k) k=2 iEA 366 UN MODELE EPIDEMIOMETRIQUE DE LA LEPRE k-1 [1- .z' P2,11 P2,11 (n) + P2,21 992,21 (n) + P2,31 n=1 9'2,3, (n)] + 8i Xi (t-1). iEA Cette equation est derivee directement des equa- tions (4), (5) et (6). RESULTATS Ce modele a e utilise pour simuler sur ordinateur l'incidence et la prevalence de la lepre au cours d'une periode de 20 ans, dans diverses situations epidemiologiques (fig. 2 'a 5, tableau 5). 0,4 0,3' 02' 2 0. CD - 0,2 0 :0,1 C: 20 WHO0 75060 10 Annees Fig. 2. Incidence, pr6diction sur 20 ans, nouveaux cas l6promateux actifs (simulations 1, 2, 3). 1. Vaccination de 50% de la population par un vaccin inefficace pour pr6venir la lepre, mais efficace a 100% pour empecher le d6veloppement de la maladie sous la forme l6promateuse. 2. Vaccination de 50% de la population par un vaccin efficace a 100% pour prevenir la lepre. 3. R6duction de 50% dans le tauxannuel d'abandon du traitement par les malades atteints de maladie active. 7. M6thodes actuelles de controle maintenues sans changement. 0ao '0 OoD 0 C D0 m LO U) 367 C'- C') 11 EL m o o cc Co d 0 0 d 0c 0Cv co o C') D co 0) 0 0) co 0 co 1- 0c c'0 v- CY) Co N E. w0 O0 0C) 0i 00 v- O O' N 0 Co 0 N00 0) N CO' N C;0 CY) N 0 Cc 0 C') Co4 CA a')C') Lo co C') 8' co ovi o1 N 0 0) co U) C' 0) CD 11 N IN e4 Co o 0 C' N Co ) Cv 0 co D 0 CY) 0 0 11 IN N4NL 0 0 Co Co Co 0 N W' R D co CD R 0 co I- C) Co CN N a N Co C" co CD0 8- co C; 00 0 a) t -h1- le Cl N N 0. N 00& N 0 0 N 0 0 cc 006 Lo0 0 a;6 O'C 0 Co C) cc 0 o N N CDcc to o 6 6 C')i N N o- 1- N D. 0 Co 4)0 a) Co 0.co.) 0 C) CU 0 Q 0 4) x a) C) ') 0 -o 10 co ._ 2) Q- co' 4) U) Co Q) co cn 0 U C .0 0 a) c 0 O 0 0 '0 0 0 0 _O c On -o 0 .Q 4-J 0 0 a4) co 0 'o.2. _ um ._ a '.0 co Q .0 *0C E M. F. LECHAT ET AL. 0,4 0,3 0.2 2 '._X 0.1 Ann 6es Fig. 3. Incidence, prediction sur 20 ans, nouveaux cas lepromateux actifs (simulations 4, 5, 6). 4. R6duction de 16 A 13 mois du delai entre I'appa- rition de la maladie et la mise en traitement. 5. Isolement de 80% des malades l6promateux durant la premiere ann6e suivant le d6pistage, et de 50% au cours des ann6es suivantes. 6. Isolement de 80% des malades lepromateux limite a la premiere ann6e suivant le d6pistage. 7. M6thodes actuelles de controle maintenues sans changement. 1. Mesures actuelles de contr6le maintenues inchangees (depistage spontane des cas avec couver- ture totale de la population, traitement ambulatoire hebdomadaire par les sulfones). 2. Vaccination de 50% de la population totale, et maintien de cette couverture par un vaccin dont l'effet se limite a entralner le developpement de la maladie sous la forme tuberculoide chez 100% des vaccines infect6s. 3. Vaccination de 50% de la population totale, et maintien de cette couverture par un vaccin conferant une protection contre la lepre 'a 100% de la popula- tion vaccinee. 4. Mesures appropriees d'education sanitaire, maintenues pendant toute la periode de simulation, reduisant de 50% les taux d'abandon de traitement chez les malades atteints de l'un ou l'autre type de la maladie. 5. Intensification du depistage precoce, maintenue durant toute la p6riode de simulation, augmentant le taux de detection annuel de 75% 'a 90%. 6. Isolement strict de 80% des malades l1proma- teux durant la premiere ann6e suivant le d6pistage, et de 50% des malades trait6s depuis plus d'un an. 2,5 2,0 ' 1.5 3 M,0 0 CL 0, ZlO 5 10 Ann6es Fig. 4. Incidence, pr6diction sur 20 ans, nouveaux cas tuberculoides actifs (simulations 1, 2, 3). 1. Vaccination de 50% de la population par un vaccin inefficace pour prevenir la lepre, mais efficace a 100% pour empecher le d6veloppement de la maladie sous la forme 16promateuse. 2. Vaccination de 50% de la population par un vaccin efficace 3 100% pour pr6venir la lepre. 3. R6duction de 50% dans le taux annuel d'abandon du traitement par les malades atteints de maladie active. 7. M6thodes actuelles de controle maintenues sans changement. 368 IFHO 7505J UN MODELE EPIDI MIOMETRIQUE DE LA LEPRE 10 Annees 15 20 U?JO 75059 Fig. 5. Incidence, pr6diction sur 20 ans, nouveaux cas tuberculoides actifs (simulations 4, 5, 6). 4. R6duction de 16 A 13 mois du d6lai entre l'appa- rition de la maladie et la mise en traitement. 5. Isolement de 80% des malades I6promateux durant la premi6re ann6e suivant le d6pistage, et de 50% au cours des ann6es suivantes. 6. Isolement de 80% des malades I6promateux limit6 b la premi6re ann6e suivant le d6pistage. 7. M6thodes actuelles de contr8le maintenues sans changement. 7. Isolement strict et temporaire de 80% des lepromateux limite a la premiere annee suivant le depistage. Ces resultats permettent d'evaluer l'efficacite des mesures actuellement appliquees en vue de contr6ler la 1lpre dans la region etudiee. L'examen des valeurs de prediction montre que l'on peut s'attendre a une reduction de 60% environ de l'incidence de ces taux apres 20 ans. Parmi les methodes de contr6le envisa- gees, la vaccination specifique constitue sans contre- dit la mesure la plus efficace. Une vaccination de ce type limite a 50% de la population et maintenue au cours des annees permettrait de reduire l'incidence a 15% de son niveau de depart apres 20 ans. Par contre, une vaccination non specifique dont l'effet serait de prevenir le developpement d'une forme lepromateuse, sans emp&her pour autant l'appari- tion de la lepre, serait nettement moins efficace. I1 est interessant de noter a cet egard que tel serait 1'effet que l'on attribue generalement au BCG (4). Une augmentation de 75 a 90% du taux de detection annuel, correspondant a un depistage plus precoce reduisant de 16 a 13 mois le delai moyen ecoule entre I'apparition des symptomes et la mise en traitement, se revele etre la moins efficace parmi les mesures proposees. Par contre, une reduction de 50% dans le taux d'abandon du traitement, mainte- nue au cours des annees, reduit de pres de moitie le nombre de nouveaux cas attendus apres 20 ans. La segregation des lepromateux, quoique dot6e d'un certain effet a long terme, semble peu avanta- geuse. Comme on peut s'y attendre, une prolonga- tion de la segregation au-dela de la premiere annee apres le depistage ne presente aucun avantage sur une segregation limitee a un an. Les simulations font clairement apparaitre le dMlai qui s'ecoule avant que 1'efficacite de la vaccination ne se manifeste (fig. 2). En effet, la vaccination previent l'infection lepreuse et son effet ne se mani- feste par une reduction de l'incidence qu'apres un certain temps apres la mise en ceuvre de cette mesure, correspondant a la periode de latence. L'augmentation temporaire du nombre de malades tuberculoides suite a une vaccination specifique con- sistant a modifier le type de lepre est apparente (fig. 4). DISCUSSION Le modele a ete soumis a un nombre limite de simulations, afin de verifier son fonctionnement. Avant d'envisager son application a d'autres popula- tions, il importe de discuter les valeurs fournies par 1'estimation des parametres d'infection et de temps de latence, et de passer en revue certaines limitations resultant des simplifications introduites. En vue de generaliser eventuellement ce modele epidemiometrique, il est necessaire de le mettre a l'epreuve dans d'autres regions. Ceci requiert que soient auparavant identifiees certaines conditions epidemiologiques propres a la region pour laquelle il a ete initialement developpe, et dont depend sa validite. 7 6 5 369 M. F. LECHAT ET AL. Tableau 5. Incidences simul6es apr6s 20 ans, 3 la suite de l'application de diverses mesures de controle Incidence aprbs 20 ans (pour 1000 habitants) Simulation aa Total Reduction 1R6duction Tubercu- R6ductionTotal (% 1-6promateux (% loides (% Valeurs initiales 2,71 - 0,40 - 2,31 - Mesures inchang6es 1,08 60,1 0,16 60,0 0,92 60,2 1. 0,98 63,8 0,07 82,5 0,91 60,6 2. 0,34 87,4 0,05 87,5 0,29 87,4 3. 0,80 70,5 0,11 72,5 0,69 70,1 4. 0,99 63,5 0,14 65,0 0,85 63,2 5. 0,76 72,0 0,11 72,5 0,65 71,9 6. 0,78 71,2 0,11 72,5 0,67 71,0 a al: vaccination de 50% de la population par un vaccin inefficace pour pr6venir la lbpre, mais efficace b 100 % pour empgcher le d6veloppement de la maladie sous la forme l1promateuse. a2: vaccination de 50% de la population par un vaccin efficace A 100% pour pr6venir la lbpre. a3: r6duction de 50% dans le taux annuel d'abandon du traitement par les malades atteints de maladie active. a4: augmentation de 75 b 90% du taux de d6tection annuel. a5: isolement de 80% des malades l6promateux durant la premibre ann6e suivant le d6pistage, et de 50% au cours des ann6es suivantes. a6: isolement de 80% des malades l6promateux limit6 A la premikre ann6e suivant le d6pistage. Estimation des parame'tres En ce qui concerne le pouvoir infectieux des malades actifs, il est frappant de constater que 1'analyse statistique menee pour estimer les pouvoirs d'infection des differentes classes livre des resultats qui coincident etroitement avec les taux d'attaque observes par Doull et Guinto aux Philippines (1) chez des contacts domiciliaires de malades leproma- teux et tuberculoides, et ceci malgre des differences considerables de prevalence dans les deux re-gions (20 pour 1000 a Polambakkam, 2 pour 1000 'a Cebu) (5, 6). Le pouvoir infectieux des malades leproma- teux apparait ici aussi quatre fois plus eleve que celui des malades tuberculoides. La constatation d'un pouvoir d'infection tres reduit chez les malades traites depuis plus d'un an est en accord avec les etudes menees in vitro chez l'animal, qui indiquent une diminution rapide du pouvoir infectieux a la suite du traitement sulfone. Elle rejoint egalement l'observation qui a ete faite de differences de taux d'attaque chez des enfants de parents atteints de lepre, selon qu'ils sont nes avant ou apres la mise en traitement de leurs parents (7). I1 serait interessant d'etudier le pouvoir infectieux de malades lepromateux traites pour des periodes plus courtes qu'une annee. En effet, les etudes in vitro suggerent qu'une reduction importante du pou- voir infectieux pourrait survenir apres un nombre limite de mois de traitement par les sulfones. Une telle analyse n'est pas possible dans le cadre de cette etude, les donnees ayant ete enregistrees 'a des inter- valles de temps annuels. Le modele fait apparaitre clairement l'importance relative de l'intervention des malades tuberculoides et lepromateux dans la transmission de la lepre. Malgre leur pouvoir d'infection considerablement moindre, les malades atteints de la forme tuber- culoide constituent, du fait de leur nombre, un reservoir beaucoup plus important que les leproma- teux. Dans les regions ou ces derniers ne constituent qu'une faible proportion des malades de la lepre, il est parfois preconise de les isoler de maniere selec- tive. Une telle mesure, sur le plan du contr6le, est, a long terme, sans effet notable. L'importance relative des diverses classes de malades pour la dissemination de la lepre dans la population etudiee peut etre illustree en rapportant le pouvoir infectieux moyen de chaque classe 'a la grandeur du reservoir constitue par cette classe. La distribution de la duree de latence (ou d'incu- bation) dans la lepre n'est pas connue. En attendant la mise au point d'un test immunologique specifique permettant de reconnaitre l'infection lepreuse inap- parente (8, 9), la duree d'incubation peut etre deduite approximativement d'observations fortuites 370 UN MODELE EPIDEMIOME'TRIQUE DE LA LEPRE de cas ou la contamination peut atre localisee dans le temps, tels les enfants nes en leproserie, les migrants, ou des cas exceptionnels d'inoculation accidentelle. Les estimations obtenues a ce sujet par 1'analyse statistique presentent certaines particularites. Les durees de latence calculees pour le modele indiquent 4 annees d'incubation moyenne pour la lepre tuber- culoide, ce qui concorde avec les valeurs generale- ment avancees (10), et 2,2 annees pour la lepre lepromateuse. Cette derniere estimation paralt parti- culierement faible, d'autant plus que la distribution fait etat d'une duree de latence d'une annee chez 27%Y des malades. Simplification Ce modele, dans son etat actuel, presente deux simplifications qui doivent etre mentionnees: l'ab- sence de differenciation des parametres en fonction de l'age, et la meconnaissance d'une classe eventuelle de malades hebergeant des bacilles resistant au trai- tement, et donc a pouvoir infectieux persistant. La simplification qui consiste a ne pas tenir compte de l'age affecte particulierement les predic- tions de prevalence a long terme, la population malade etant soumise a des taux de mortalite plus eleves a mesure qu'elle entre dans des classes d'age superieures. Il en resulte que les valeurs predites sont vraisemblablement surestimees. Une analyse de la frequence cumulee des guerisons dans cette population a montre que la probabilite de guerison d'un cas lepromateux devient presque nulle apres 10 ans. On peut donc supposer qu'il se deve- loppe a la longue un reservoir infectieux persistant, dont il faudra tenir compte pour les previsions d'incidence a long terme. Par ailleurs, les differentes simulations ne tiennent pas compte des interactions mutuelles des diverses mesures de controle. Il est par exemple vraisem- blable que l'instauration d'une segregation stricte des lepromateux, meme temporaire, aurait comme effet un allongement du delai moyen qui s'ecoule entre 1'apparition de la lepre et la detection, les malades se derobant au depistage par crainte d'etre isoles. Generalisatio,z du modNe Dans sa forme actuelle, le modele peut servir a pr'dire les tendances a long terme de l'epidemiologie de la lepre dans la population etudiee et a simuler l'effet que l'on peut attendre de diverses mesures de controle, hypothetiques ou reelles. A cet egard, il presente un interet certain pour le choix des strat& gies a appliquer et pour l'evaluation de l'efficacite des methodes actuelles de lutte contre la 1epre dans la region consideree. Pour qu'ils puissent etre generalises a d'autres populations, il faut que les parametres se rapportant au pouvoir infectieux des diverses classes de malades et a la distribution des temps de latence, estimes dans une situation donnee, soient egalement valables dans d'autres populations oii les conditions epide- miologiques sont similaires. Ceci exige que le modele soit mis a l'epreuve dans d'autres regions. Le choix de ces regions doit tenir compte d'un certain nombre de facteurs epidemiologiques, implicites au modele dans sa forme actuelle. Parmi ces facteurs, il faut citer: 1) la densite de la population; 2) un melange homogene de cette population, tous les individus susceptibles ayant la meme probabilite d'entrer en contact avec les malades infectieux, ceci excluant une incidence differentielle associee au niveau socio- economique, le cloisonnement social, une transmis- sion a caractere familial dans des regions a preva- lence faible, dememe que l'existence de foyers geogra- phiques localises; 3) un taux compense de migrations entre la region d'etude et les regions limitrophes. Il serait egalement souhaitable de valider ce modMle dans une region ou l'incidence de la lepre est constante. En effet, dans le cas present, les simula- tions ont e effectuees a partir d'une situation epidemiologique en evolution, l'incidence montrant une tendance constante a la diminution. Cette absence d'etat d'equilibre au depart souleve des objections d'ordre methodologique. Neanmoins, il est impossible de trouver une region telle qu'il serait possible d'y recolter les donnees epidemiologiques necessaires, alors que la population serait soustraite au traitement ou a tout autre effort pour contr6ler la maladie. A supposer qu'une telle region existat, le maintien de la situation existante se heurterait d'ail- leurs, a juste titre, a des difficultes d'ordre ethique. CONCLUSIONS La dynamique de la lepre, telle qu'elle se presente dans un contexte epidemiologique donne, peut etre representee par un modele epidemiometrique. Les incidences annuelles ont ete predites comme une fonction dependant des variables suivantes: le nombre de cas infectieux depistes et non depistes, lepromateux et non lepromateux, traites moins d'un an, plus d'un an, ou ayant abandonne le traitement. Les parametres d'infection lies a ces differentes 371 M. F. LECHAT ET AL. classes, de meme que les durees de latence entre la contamination et l'apparition de la maladie, dans les deux types polaires de I'affection, ont ete determines. Des predictions d'incidence sur 20 annees, pour les deux types de lepre, ont ete etablies pour la region consideree. I1 apparait peu licite d'emettre des predictions a plus long terme, les conditions de transmission pouvant changer au cours du temps, suite a une diminution de la prevalence, ou en rapport avec les transformations du contexte epide- miologique. Ces predictions, en fournissant une mesure de la reduction d'incidence au cours du temps, permettent d'evaluer l'efficacite des methodes de controle de la lepre mises en oeuvre dans la region. Pour les deux types de lpre, l'incidence a ete reduite a 40% des valeurs initiales. Si l'on peut en conclure que les methodes actuelles, basees sur le depistage systematique et sur le traitement ambula- toire de masse, sont dotees d'une efficacite indiscu- table, il apparait clairement aussi que le controle de la lepre est une entreprise de longue haleine, exigeant la poursuite soutenue et sans relache des efforts entrepris. Ces donnees doivent etre gardees a 1'esprit lors- qu'il s'agit de decider et de planifier en matiere de contr6le de la lepre. Maitriser la lepre, pour ne pas parler de l'eradiquer, n'est pas l'affaire d'une, ni meme de quelques annees. Les ressources a y consa- crer doivent etre prevues dans une perspective de temps s'etendant sur plusieurs decennies. Ceci plaide en faveur d'une approche integree, combinant les efforts de lutte contre la lepre avec les activites generales des services de sante. Dans l'etat actuel de nos connaissances, vu les moyens de lutte a notre disposition, et sans tenir compte de considerations economiques, il apparait des a present que le renforcement de 1'assiduite au traitement des malades, tant lepromateux que tuber- culoides, doit particulierement retenir 1'attention. Les simulations font apparaitre que des mesures visant a prevenir l'abandon de traitement se revele- ront plus efficaces a long terme pour reduire l'inci- dence, et vraisemblablement moins couteuses aussi, qu'un depistage plus precoce ou que l'isolement des malades lepromateux. Ces r6sultats plaident en faveur du developpement d'activites soigneusement etudi6es dans le domaine de l'education sanitaire. Ils justifient egalement les trop rares recherches entreprises en vue d'e'tudier l'attitude des malades face a la maladie et a la therapeutique. Les etudes sociologiques dans le domaine de la lepre devraient etre intensifiees. L'efficacite remarquable que l'on pourrait attendre d'une vaccination specifique contre la lepre, telle qu'elle ressort des simulations effectuees, tranche avec la lenteur d'action dont temoignent, 'a des degres divers, toutes les autres mesures de con- trole envisagees. Ceci permet d'etablir sur des bases objectives le caractere hautement prioritaire, pour le controle de la maladie, des recherches portant sur la microbiologie des mycobacteries et susceptibles de mener a la mise au point d'une methode de vaccina- tion efficace. REMERCIEMENTS Cette recherche a ete entierement realis6e grace a un subside de l'ELEP (Federation europeenne des Associations contre la Lepre), auquel ont contribue les associations suivantes: Amis du Pere Damien (Belgique), le Secours aux Lepreux (Canada), Fondations Raoul Follereau (France), Amici dei Lebbrosi (Italie), Fondations Raoul Follereau (Luxembourg), Ordre de Malte (Geneve, Suisse). Les auteurs tiennent i exprimer leurs remerciements a tout le personnel du Hemerijckx Leprosy Center de Polambakkam, Inde, ayant collabore i cette etude, et particulierement 'a M. L. Alex et a Mile C. Lanthier, responsables de la recolte et du collationnement des donn6es statistiques. SUMMARY AN EPIDEMETRIC MODEL OF LEPROSY The authors describe an epidemetric model of lep- rosy elaborated with the aim of evaluating the long-term efficacy of control measures (systematic case-finding and mass ambulatory treatment) and simulating the effects of other control methods on incidence. The model was based on data concerning 35 262 cases observed during the period 1955-70 in the Polambakkam region of India. One of the main difficulties encountered was the lack 372 UN MODELE EPIDEMIOMETRIQUE DE LA LEPRE 373 of epidemiological data indicating the relative importance of different forms of leprosy as sources of infection. Furthermore, the prevalence and the duration of sub- clinical disease could not be determined. In order to overcome these problems, a method was developed for estimating the infectivity of the lepromatous and tuber- culoid forms of leprosy according to the duration and assiduity of treatment, as well as the distribution of the incubation period. The evolution of incidence over the past 20 years was simulated on the computer. The fore- cast indicates that, if the current control measures were maintained without change, a 60% reduction in the incidence of both forms of leprosy would be achieved in 20 years. Various control measures were simulated- vaccination with a vaccine preventing the development of lepromatous leprosy or with a hypothetical specific vaccine; intensification of case-finding; a reduction in the rate of treatment default; and selective segregation of lepromatous patients. The results obtained are discussed with a view to establishing priorities in leprosy research and defining the strategies to be adopted in future control programmes. RIFIRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. DOULL, J. A. ET AL. Int. J. Leprosy, 10: 107-122 (1942). 2. REES, R. J. W. Brit. J. exp. Path., 45: 207-218 (1964). 3. WATERS, M. F. R. & REES, R. J. W. Int. J. Leprosy, 30: 266-277 (1962). 4. SOUZA CAMPOS, N. Rev. bras. Leprol., 25: 349-365 (1957). 5. DOULL, J. A. ET AL. Int. J. Leprosy, 4: 141-169 (1936). 6. VELLUT, C. M. ET AL. In: Abstracts of the Xth Inter- national Congress of Leprosy, Bergen, 13-18 August 1973, pp. 126-127. 7. WORTH, R. M. & WONG, K. 0. Int. J. Leprosy, 39: 745-749 (1971). 8. GODAL, T. ET AL. Int. J. Leprosy, 40: 243-250 (1972). 9. GODAL, T. & NEGASSI, K. Brit. med. J., 3: 557-559 (1973). 10. FELDMAN, R. A. In: Abstracts of the Xth Inter- national Congress of Leprosy, Bergen, 13-18 August 1973, pp. 194-195.