Биомониторинг человека: факты и цифры

Биомониторинг человека: факты и цифры ЕВРОПЕЙСКИЙ ПРОЦЕСС “ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА И ЗДОРОВЬЕ” Цитирование: Биомониторинг человека: факты и цифры. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ, 2015 г. Номер документа: WHO/EURO:2015-3209-42967-60041 © Всемирная организация здравоохранения 2015 Все права защищены. Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохране- ния охотно удовлетворяет запросы о разрешении на перепечатку или перевод своих публикаций частично или полностью. Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отра- жают какого бы то ни было мнения Всемирной организации здравоохранения относительно пра- вового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Упоминание тех или иных компаний или продуктов отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравнению с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте. За исключением случаев, когда имеют место ошибки и пропуски, названия патентованных продуктов выделяются начальными прописными буквами. Всемирная организация здравоохранения приняла все разумные меры предосторожности для проверки информации, содержащейся в настоящей публикации. Тем не менее, опубликованные материалы распространяются без какой-либо явно выраженной или подразумеваемой гарантии их правильности. Ответственность за интерпретацию и использование материалов ложится на пользователей. Всемирная организация здравоохранения ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за ущерб, связанный с использованием этих материалов. Мнения, выраженные в данной публикации авторами, редакторами или группами экспертов, необязательно отражают решения или официальную политику Всемирной организации здравоохранения. Перевод: Нина Латышева, Москва, Российская Федерация Дизайн: Christophe Lanoux, Париж, Франция Верстка: Михаил Романюк, Бишкек, Кыргызстан Фотография на обложке: © belchonock/iStock photo 28657136 Аннотация В отчете приведен обзор имеющихся данных по биомониторингу человека (БМЧ) в Европейском регионе ВОЗ, большое внимание уделено экспозиции детского населения. Отчет предназначен для того, чтобы поддержать оценку исполнения обязательств Пармской Декларации в рамках Региональной приоритетной задачи 4 «Профилактика заболеваний, связанных с небезопасной химической, биологической и физической окружающей средой” и обязательства по «…разработке стандартного и рационального подхода к использованию методов биомониторинга человека, чтобы способствовать реализации научно обоснованных мер охраны здоровья населения и окружающей среды…». В отчете представлена обзорная информация о принципах и сфере применения методов БМЧ, приведены результаты последних международных и национальных обследований и научных проектов и обзор тенденций во времени и пространственного распределения конкретных загряз- нителей, а также перечислены основные достижения, пробелы в данных и приоритетные проблемы охраны окружающей среды и здоровья на основе анализа данных БМЧ. Ключевые слова BIOMONITORING CHILDREN ENVIRONMENTAL EXPOSURE ENVIRONMENTAL POLLUTANTS PUBLIC HEALTH Запросы относительно публикаций Европейского регионального бюро ВОЗ следует направлять по адресу: Publications WHO Regional Office for Europe UN City Marmorvej 51 DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Кроме того, запросы на документацию, информацию по вопросам здравоохранения или разрешение на цитирование или перевод документов ВОЗ можно заполнить в онлайновом режиме на сайте Регионального бюро: http://www.euro.who.int/ PubRequest?language=Russian. iii Содержание Список таблиц ...................................................................................................... iv Список рисунков .................................................................................................. vi Вклад в подготовку отчёта .................................................................................. vii Список сокращений ............................................................................................. viii Основные положения .......................................................................................... xiii 1. Введение .......................................................................................................... 1 2.а Обзор терминов БМЧ ............................................................................... 3 2. Термины и методология БМЧ ........................................................................ 3 2.б Биологические материалы для проб в БМЧ .......................................... 4 2.в Типы биомаркеров .................................................................................... 9 2.г Цели и дизайн обследований БМЧ .......................................................... 11 2.д Этические аспекты обследований БМЧ ................................................. 12 2.е Лабораторный анализ биомаркеров – обзор методов и затрат .......... 13 2.ж Интерпретация данных о биомаркерах ................................................. 14 2.з Публикация и представление данных БМЧ ............................................ 20 3. Примеры обследований БМЧ ........................................................................ 23 3.a Примеры международных обследований БМЧ ..................................... 23 3.б Примеры национальных и региональных поперечных обследований .................................................................................................. 26 3.в Примеры национальных исследований возрастных когорт ................. 29 3.г Примеры проводимых в Европе эпидемиологических исследований, направленных на изучение общего уровня экспозиции к загрязнителям окружающей среды ........................................................................................ 30 4. Обзор и интерпретация имеющихся данных БМЧ в Европейском регионе ВОЗ .................................................................................................... 32 4.a Описание методологии обзора ............................................................... 32 4.б Металлы ..................................................................................................... 33 4.в Органические загрязнители .................................................................... 43 5. Применение данных БМЧ: возможности и проблемы ................................ 68 6. Состояние исполнения обязательств Пармской конференции ..................... 70 7. Список литературы ......................................................................................... 73 iv Список таблиц Таблица 1. Биологические материалы, используемые в исследованиях БМЧ ........................................................................................... 6 Таблица 2. Референтные значения БМЧ Немецкой комиссии по биомониторингу человека для пентахлорфенола, ди(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ), бисфенола A, кадмия, свинца и ртути ................................................ 15 Таблица 3. Значения биомониторинговых эквивалентов (БЭ) для избранных загрязнителей ................................................................................. 16 Таблица 4. Значения биомониторинговых эквивалентов (БЭ) для СОЗ в грудном молоке ............................................................................................... 19 Таблица 5. Примеры коммуникационных стратегий для разных типов целевой аудитории ............................................................................................. 21 Таблица 6. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к свинцу ........... 34 Таблица 7. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к кадмию ......... 36 Таблица 8. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к ртути (Hg) и метилртути (MeHg) .......................................................................................... 40 Таблица 9. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к мышьяку ....... 43 Таблица 10. Содержание ПФОС и ПФОК в крови и грудном молоке ........... 44 Таблица 11. Содержание ПФОС и ПФОК в крови и грудном молоке, арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан ........................................................................................... 46 Таблица 12. Содержание ДДТ и ДДЕ в крови человека, арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних и медиан ..... 46 Таблица 13. Содержание ДДТ в грудном молоке, арифметические средние (мин.-макс.) национальных арифметических средних значений ................... 47 Таблица 14. Содержание ГХГ в грудном молоке, арифметические средние (мин.-макс.) национальных арифметических средних значений ... 48 Таблица 15. Содержание ГХГ в сыворотке крови человека, арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан .......................................................................................... 49 Таблица 16. Содержание диоксиноподобных ПХБ, ПХДД и ПХДФ и недиоксиноподобных ПХБ в грудном молоке: арифметические средние (мин.-макс.) национальных арифметических средних значений ................... 50 Таблица 17. Общее содержание ПБДЭ в грудном молоке: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан .......................................................................................... 54 Таблица 18. Общее содержание [национальные средние] всех диалкилфосфатных метаболитов (ДАФ) ОФ пестицидов (диметилфосфата, диметилтиофосфата, диметилдитиофосфата, диметилдиэтилфосфата, vдиэтилтиофосфата, диэтилдитиофосфата) и 3,5,6-трихлор-2-пиридила (ТХП) (метаболита хлорпирифоса – кристаллического ОФ инсектицида) ... 56 Таблица 19. Содержание глюкуронидированного БФА в моче: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан .......................................................................................... 57 Таблица 20. Содержание метилпарабена (МеП) и этилпарабена (ЭтП) в моче ................................................................................................................. 59 Таблица 21. Обзор результатов проекта DEMOCOPHES по метаболитам фталатов в Европе: средние значения, 90ый перцентиль (P90) и значения на основе воздействия на здоровье ................................................................ 61 Таблица 22. Содержание МЕГФ (одного из основных метаболитов ДЭГФ по данным отдельных исследований в Европе ............................................... 62 Таблица 23. Содержание бензола (неметаболизированного) и его метаболита S-фенилмеркаптуровой кислоты (S-ФМК) в моче: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан .......................................................................................... 64 Таблица 24. 16 ПАУ, наиболее значимых для общественного здоровья ..... 65 Таблица 25. Содержание 1-гидроксипирена (1-OH-P), основного метаболита ПАУ, ∑ 1-, 2-, 3-, 4- и 9-гидроксифенантренов (∑ OH-Ph) и антрацена в моче: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних и медиан .................................................................. 67 vi Список рисунков Рисунок 1. Страны-участницы проекта DEMOCOPHES ................................. 24 Рисунок 2. Диаграмма методологии PRISMA, отражающая поток информации на разных стадиях систематического обзора ......................... 32 Рисунок 3. Уровень ртути в волосах матерей (данные проекта DEMOCOPHES) ................................................................................................... 39 Рисунок 4. Уровни ДДТ в грудном молоке в государствах-членах Европейского региона ВОЗ: результаты обследований ВОЗ/UNEP грудного молока на содержание СОЗ 2000-2012 гг. (средние значения всех раундов обследования) ............................................................................. 47 Рисунок 5. Уровни ДДТ в грудном молоке в государствах-членах Европейского региона ВОЗ: данные обследований ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в 2000 – 2012 гг. ................................................................... 48 Рисунок 6. Содержание диоксинов (единицы TEQ ВОЗ) в грудном молоке: данные обследований ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в 2000-2012 гг. (средние значения всех раундов обследования) .................... 51 Рисунок 7. Изменения во времени содержания ПХДД/ПХДФ/ПХБ в грудном молоке в разных странах ................................................................... 52 Рисунок 8. Общее содержание недиоксиноподобных ПХБ в грудном молоке: данные обследований ВОЗ на содержание СОЗ в 2000-2012 г. ... 52 Рисунок 9. Изменения содержания ПХБ 153 во времени в разных странах и популяционных группах (1995 – 2010 гг.) ....................................... 53 Рисунок 10. Геометрические средние уровней метаболитов ДЭГФ в моче детей: нескорректированные данные DEMOCOPHES ....................... 61 Рисунок 11. Отрицательная корреляция между уровнем ВВП на душу населения и общим уровнем метаболитов ДЭГФ в моче матерей ...... 62 Рисунок 12. Изменения во времени концентрации МЭГФ, метаболита ДЭГФ (синие точки), и МиНФ, метаболита ДиНФ (красные точки), в моче .... 63 Рисунок 13. Токсические эквиваленты (TEF) для 19 полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) .............................................................. 66 vii Вклад в подготовку отчёта Следующие эксперты подготовили подготовили проекты отдельных разделов отчета и внесли вклад в обзор, анализ и интерпретацию данных литературы: Denis Sarigiannis, Spyros Karakitsios и Alberto Gotti (Aristotle University, Салоники, Греция) Milena Horvat, Darja Mazej, Janja Snoj Tratnik и David Kocman (Jožef Stefan Institute, Лю- бляна, Словения) Андрей И. Егоров (Европейский центр ВОЗ по окружающей среде и охране здоровья, Бонн, Германия) Argelia Castaño Calvo и Marta Esteban (Environmental Toxicology, National Centre for Environmental Health, Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания) Dominique Aerts (Federal Public Service Health, Food Chain Safety and Environment, Брюссель, Бельгия) Elly Den Hond (Vlaamse Instelling voor Technologisch Onderzoek - VITO, Boeretang, Бельгия) Ирина Ильченко (Первый Московский го- сударственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация) Ludwine Casteleyn (Center for Human Genetics, University of Leuven, Левен, Бель- гия) Ovnair Sepai (Public Health England, Лондон, Соединенное Королевство) Agnès Lefranc (Département santé environnement, Institut de Veille Sanitaire, Франция). Андрей И. Егоров (Европейский центр ВОЗ по окружающей среде и охране здоровья, Бонн, Германия) составил и отредактировал данный отчет. Следующие эксперты провели рецензирование отчета и внесли ценные замечания и предложения: Marco Martuzzi (Европейский центр ВОЗ по окружающей среде и охране здоровья, Бонн, Германия) Argelia Castaño Calvo (Environmental Toxicology, National Centre for Environmental Health, Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания) Ludwine Casteleyn (Center for Human Genetics, University of Leuven, Левен, Бель- гия) Greet Schoeters (Vlaamse Instelling voor Technologisch Onderzoek - VITO, Boeretang, Бельгия) Pierre Biot (Federal Public Service Health, Food Chain Safety and Environment, Брюс- сель, Бельгия). Bianca Bortot и Larissa Badde (Европейский центр ВОЗ по окружающей среде и охране здоровья, Бонн, Германия) внесли вклад в подготовку отчёта для публикации. viii Сокращения с использованием латинского алфавита 1-OH-P 1-гидроксипирен ADI допустимое суточное потребление ADME поглощение, метаболизм, распределение и выведение ALARP практически целесообразный низкий уровень ALSPAC Avon Longitudinal Study of Parents and Children ApoE4 аполипопротеин E-e4 As мышьяк As (III) мышьяковистая кислота (арсенит) As (V) мышьяковая кислота (арсенат) ATSDR Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний BFR бром-содержащие ингибиторы горения BMUB «Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, Bau und Reaktorsicherheit» (Немецкий: Федеральное министерство окружающей среды, охраны природы, строительству и безопасности ядерных реакторов) BPA бисфенол А CAL REL Калифорнийский референтный уровень острого воздействия CAPI персональные интервью при помощи компьютера Cd кадмий CDC Центры по контролю и профилактике заболеваний CIOMS Совет международных организаций по медицинским наукам COO карбоксилат COPHES Consortium to Perform Human biomonitoring survey on a European Scale COT Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment CROME Cross-Mediterranean Environment and Health Network CRP С-реактивный белок CVAAS атомно-абсорбционная спектрометрия в холодных парах CYP1A1 цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 1 CYP2E1 цитохром P450, семейство 2, подсемейство E, полипептид 1 CZ-HBM Чешская Республика, Human Biomonitoring Project DEMOCOPHES DEMOnstration of a study to COordinate and Perform Human biomonitoring on a European Scale DMA1 диметиларсиновая кислота DNEL производный уровень безопасного воздействия ECA Environment and Childhood Asthma study – Норвежское исследование окружающей среды и астмы у детей ECEH Европейский центр ВОЗ по окружающей среде и охране здоровья ECF факторы конвертации экспозиции EDC эндокринный разрушитель EFSA Европейское агентство по безопасности продуктов питания ELFE “Etude Longitudinale Française depuis l’Enfance” (Французский: Фран- цузское лонгитудинальное исследование детей) Список сокращений ix ELISA иммуноферментный анализ EMR электромагнитное излучение ENNS “Étude nationale nutrition santé” (Французский: Национальное обследо- вание питания и состояния здоровья) EQAAS внешняя оценка процесса обеспечения качества EQAS внешняя оценка процесса контроля качества ERK внеклеточная сигнал-регулируемая киназа ESB Environmental Specimen Bank ESL пороговый уровень для развития негативного воздействия ETS табачный дым в окружающей среде EXHES Exposure and Health Examination Survey FLEHS Flemish Environment and Health Study FSU бывший Советский Союз GC-HRMS газовая хроматография-масс-спектрометрия высокго разрешения GC-MS газовая хроматография-масс-спектрометрия GEMS/Food Программа мониторинга и оценки загрязнения пищевых продуктов, Global Environment Monitoring System—Food Contamination Monitoring and Assessment Programme G-EQUAS Немецкая схема внешнего обеспечения качества GerES German Environmental Survey GRO-alpha рост регулирующий онкоген-альфа HBM биомониторинг человека HERCULES Health and Exposome Research Center: Understanding Lifetime Exposures Hg ртуть IARC Международное агентство по изучению рака ICH Международная конференция по гармонизации ICI межлабораторные сравнительные исследования ICP-MS масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой INMA “Infancia y Medio Ambiente” (испанский: Дети и окружающая среда); проект Spanish Environment and Childhood Research Network InVS «Institut de Veille Sanitaire» (французский: Институт по надзору в сфере общественного здоровья) IPCS Международная программа по химической безопасности IUPAC Международный союз теоретической и прикладной химии JECFA Совместный экспертный комитет Продовольственной сельскохозяй- ственной организации (ФАО) и Всемирной организации здравоохра- нения (ВОЗ) по пищевым добавкам LC/MS жидкостная хроматография – масс-спектрометрия LC-TOF-MS жидкостная хроматография – время-пролетная масс-спектрометрия LLE жидкость-жидкостная экстракция LOAEL минимальная доза, вызывающая обнаруживаемое вредное воздей- ствие на здоровье человека LOD предел обнаружения xLOQ уровень чувствительности метода LPME жидкофазная микроэкстракция MAE экстракция в микроволновом поле MCP-1 моноцитарный хемотаксический белок 1 MMA монометиларсоновая кислота MOBA Norwegian Mother & Child Cohort Study MRL минимальный уровень риска NCHS Национальный центр статистики состояния здоровья NHANES National Health and Nutrition Examination Survey NRC Национальный исследовательский совет P90 90ый перцентиль P95 95ый перцентиль Pb свинец PBBK физиологически обоснованная биокинетическая (модель) PBPK физиологически обоснованная фармакокинетическая (модель) PBTD физиологически обоснованная токсикодинамическая (модель) PBTK физиологически обоснованная токсикокинетическая (модель) PELAGIE “Perturbateurs Endocriniens: Étude Longitudinale sur les Anomalies de la Grossesse, l’Infertilité et l’Enfance» (французский: Эндокринные разру- шители: лонгитудинальное исследование патологии беременности, бесплодия и детских заболеваний) PIVUS Sweden Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors PLE жидкостная экстракция под давлением PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses PROBE “PROgramma per il Biomonitoraggio dell’Esposizione della popolazione generale» (итальянский: Программа биомониторинга экспозиции общей популяции) QA обеспечение качества QC контроль качества ReV референтное значение RfC референтная концентрация RfD референтная доза ROS активные формы кислорода RV95 референтное значение БМЧ на основе 95-ого перцентиля значений биомаркера в референтной (не подвергающейся воздействию веще- ства) популяции SAICM Strategic Approach to International Chemical Management SBSE сорбционное экстрагирование на магнитную мешалку SCF Scientific Committee on Food (Европейская комиссия) SFE сверхкритическая флюидная экстракция SPE твердофазная экстракция SPME твердофазная микроэкстракция S-ФМК S-фенилмеркаптуровая кислота TCEQ Texas Commission on Environmental Quality TDI допустимое суточное потребление TEF токсический эквивалент TEQ количество токсического эквивалента TMAO триметиларсин оксид TRA токсикологически значимые формы мышьяка xi U.S. EPA Environmental Protection Agency США UBA “Umweltbundesamt” (немецкий: Федеральное агентство по охране окружающей среды) USE ультразвуковая экстракция Русские сокращения 2cx-ММГФ моно-[2-(карбоксиметил)гексил]фталат 5cx-МЭПФ моно(2-этил-5-карбоксипентил)фталат α-ГХГ альфа-гексахлорциклогексан β-ГХГ бета-гексахлороциклогексан γ-ГХГ гамма-гексахлорциклогексан ΣДДТ суммарное содержание ДДТ и его дочерних соединений ББзФ бутилбензилфталат БФА бисфенол A БЭ биомониторинговые эквиваленты ВВП валовой внутренний продукт ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ГС геометрическое среднее ДАФ диалкилфосфат ДДД дихлордифенилдихлорэтан ДДТ дихлордифенилтрихлорэтан ДДЭ дихлордифенилдихлорэтилен ДиБФ ди-изо-бутилфталат ДиДФ ди-изо-децилфталат ДиНФ ди-изо-нонилфталат ДМДТФ диметилдитиофосфат ДМТФ диметилтиофосфат ДМФ диметилфталат ДнБФ ди-n-бутилфталат ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота ДПГФ ди(2-пропилгептил)фталат ДПФ дипентилфталат ДЭГФ ди(2-этилгексил)фталат ДЭТФ диэтилтиофосфат ДЭФ диэтилфталат ИЛ-1β интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β) ЛГ лютеинизирующий гормон ЛОС летучие органические соединения МБзФ монобензилфталат МБФ монобутилфталат МЕД медиана мРНК матричная рибонуклеиновая кислота МЭГГФ моно-(2-этил-5-гидроксигексил)фталат МЭГФ моно-(2-этилгексил)фталат МЭОГФ моно-(2-этил-5-оксогексил)фталат МЭФ моно-этилфталат ОФП органофосфатный пестицид xii ПАУ полициклические ароматические углеводороды/полиароматические углеводороды ПББ полибромированные бифенилы ПБДЭ пентабромодифенилэфир ПБДЭ 99 2,2,4,4,5-пентабромодифенилэфир ПВХ поливинилхлорид ПК поликарбонат ПФОК перфтороктановая кислота/перфтороктанат ПФОС перфтороктаносульфоновая кислота/перфтороктановый сульфонат ПФС перфторированное соединение ПХБ полихлорированные бифенилы ПХДД полихлорированные дибензодиоксины ПХДФ полихлорированные дибензофураны ПЦР полимеразная цепная реакция РПЗ Региональная приоритетная задача СДВГ синдром дефицита внимания с гиперактивностью СОЗ стойкий органический загрязнитель СОП стандартные операционные процедуры СПКЯ синдром поликистозных яичников СРБ C-реактивный белок СЭС социально-экономический статус ТХДД 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин ТХП 3,5,6-трихлор-2-пиридинол УФ ультрафиолетовый ФАО Продовольственная сельскохозяйственная организация ФК фармакокинетика ФНО-альфа фактор некроза опухоли-альфа ЮНЕП Программа ООН по окружающей среде xiii Основные положения В отчете приведен обзор данных биомо- ниторинга человека (БМЧ) в Европейском регионе ВОЗ. Отчет содержит краткий обзор типов биомаркеров, обследований БМЧ и подходов к интерпретации данных БМЧ, а также обзорную информацию по основным загрязнителям окружающей среды. Оценка распределения экспозиции человека по странам и анализ временных трендов основаны на данных националь- ных обследований, полученных за послед- ние 15 лет. Информация по металлам включает наибо- лее важные металлы и металлоиды: ртуть (органические и неорганические соедине- ния), кадмий, свинец и мышьяк. В разделе, посвященном стойким органическим загрязнителям (СОЗ), приведена инфор- мация по диоксинам, полихлорированным бифенилам (ПХБ), полибромированным ди- фенилэфирам (ПБДЭ) и хлорорганическим пестицидам, а нестойкие органические загрязнители, описанные в данном отчете, включают нестойкие пестициды и гербици- ды, бисфенол А (БФА), парабены, фталаты, летучие органические соединения (ЛОС) и полиароматические углеводороды (ПАУ). Имеющиеся данные показывают, что экс- позиция к токсичным металлам остается серьезной проблемой для общественного здоровья. Значительное число жителей Европы подвергается воздействию кад- мия и свинца на уровне выше националь- ных референтных значений, таких как БМЧ-I и БМЧ-II, установленных Немецкой комиссией по БМЧ. В странах с высоким уровнем потребления рыбы, экспозиция к нейротоксичной метилртути в пренаталь- ном периоде также зачастую превышала уровни, считающимися безопасными. Внедрение глобального юридического инструмента по ртути – Конвенции Ми- нимата – может снизить экономические потери, связанные с неврологическими нарушениями, вызванными воздействием ртути. Опыт, полученный в ходе прове- денных ранее международных проектов, будет использоваться для разработки гармонизированной методологии БМЧ с целью оценки временных тенденций экспозиции и оценки эффективности Кон- венции Минимата. В то время, как экспозиция к большинству СОЗ значительно снизилась в большин- стве стран после принятия Стокгольмской Конвенции (UNEP, 2011), содержание ди- оксинов в грудном молоке все еще превы- шает уровень, считающийся безопасным для младенцев. Наблюдаются значитель- ные межнациональные различия в уровнях ДДТ и его метаболитов в грудном молоке, а наиболее высокие уровни наблюдались в странах с низким уровнем дохода. По- следние результаты обследования ВОЗ/ ЮНЕП по грудному молоку на содержание СОЗ показывают, что экспозиция к ДДТ чрезвычайно высока в Таджикистане. В то же время, отсутствуют сопоставимые данные по соседним странам Центральной Азии, где могут наблюдаться аналогичные особенности экспозиции. В то время, как уровни многих фталатов снизились в странах с высоким уровнем дохода после принятия соответствующих национальных и международных норма- тивов, наблюдается четко выраженная обратная взаимосвязь между уровнем национального ВВП на душу населения и экспозицией к фталатам в Европейском союзе, а наиболее высокие уровни на- блюдаются в некоторых новых государ- ствах-членах ЕС с относительно низким уровнем ВВП на душу населения. Отсут- ствие данных БМЧ по фталатам в странах восточной части Региона с еще более низким уровнем ВВП на душу населения вызывает обеспокоенность. Наблюдается недостаток данных БМЧ в восточной части Европейского региона, где было проведено небольшое число си- стематических национальных обследова- ний. Основным источником информации по экспозиции к стойким органическим загрязнителям (СОЗ) в некоторых новых независимых государствах является обследование ВОЗ/ЮНЕП по грудному молоку. Для некоторых государств-чле- нов не было найдено данных в открытом доступе в ходе поиска по основным on- line базам данных. Восполнение данного пробела в знаниях о ситуации в восточной части Региона остается основной зада- чей, которая потребует разработки стан- дартизованных подходов, применимых xiv © Manuel Hoo/Dreamstime Stock Photos для стран с ограниченными ресурсами, а также работы по укреплению их потен- циала и продвижению международного сотрудничества. Применение стандартизованных подходов к проведению программ обследований по- зволит обеспечить сопоставимость данных БМЧ между странами, а также поддержку для политических мер и направленных вмешательств путем определения под- групп с высоким уровнем экспозиции и проведения последующего мониторинга для оценки эффективности принятых мер. 1Введение1. Экспозиция к загрязнителям окружающей среды происходит по нескольким путям, таким как ингаляция, употребление в пищу и чрезкожная абсорбция. Количество поступившего загрязнителя обычно на- зывается «поглощенной дозой». Поэтому содержание конкретного загрязнителя в организме определяется такими фак- торами, как концентрация загрязнителя в окружающей среде, его физические и химические свойства и время экспозиции, а также индивидуальными факторами, такими как скорость поглощения, мета- болизма и экскреции. Биомониторинг человека (БМЧ) позволяет учесть все эти факторы путем измерения концентрации химических веществ или их метаболитов в биологическом материале человека. В ином случае комплексная оценка экспози- ции к загрязнителям окружающей среды с множественными путями поступления по- требует проведения количественной оцен- ки содержания загрязнителей в различных компонентах окружающей среды, а также индивидуальных особенностей поведения, оказывающих влияние на экспозицию, например, употребления загрязненных продуктов питания. Биомониторинг человека (БМЧ) может быть определен как «метод оценки экспозиции человека к химическим веществам или их воздействия на здоровье путем измерения содержания этих веществ, их метаболитов или продуктов реакции в пробах биоло- гического материала человека» (CDC, 2005 г.). Биомониторинг подразумевает измерение биомаркеров в биологических жидкостях, таких как кровь, моча, слюна, грудное молоко, пот и других биологиче- ских материалах, таких как кал, волосы, зубы и ногти. Данные биомониторинга напрямую отра- жают общее содержание вредных веществ в организме или их биологическое воздей- ствие при поступлении в организм по всем путям, а также индивидуальные различия в уровнях экспозиции, скорости обмена веществ и экскреции. Такие данные часто являются наиболее актуальным показате- лем для оценки воздействия на здоровья, особенно для биоаккумулирующих или стойких загрязнителей, которые хранятся в организме на протяжении долгого вре- мени, например, стойких органических загрязнителей (СОЗ), свинца и кадмия. Для химических веществ, которые экскре- тируются быстро, данные поперечных био- мониторинговых исследований отражают уровень недавней экспозиции, в то время как описание длительных закономерно- стей экспозиции на индивидуальном уров- не требует многократного отбора проб. Для конкретного химического вещества БМЧ может выявить пространственные и временные закономерности, содействую- щие факторы образа жизни и отдельные группы риска. БМЧ является важным инструментом поддержки политических мер в сфере охраны окружающей среды и здоровья, так как может предоставить полезную количественную информацию по актуальной экспозиции населения к загрязнителям окружающей среды, вклю- чая новые загрязнители, а также данные по их воздействию на здоровье и/или уязвимости населения к этим ксенобиоти- кам. БМЧ позволяет проводить прямую и более точную оценку распределения риска населения, с учетом индивидуальной вари- абельности экспозиции, скорости погло- щения, метаболизма и экскреции веществ. Амбициозная концепция – «экспосом» - подразумевает оценку общего уровня экспозиции к веществам в окружающей среде с использованием проспективных комплексных программ обследований БМЧ (Rappaport, 2011 г.). Биомониторинг может также использо- ваться в эпидемиологических обследо- ваниях для демонстрации взаимосвязи между содержанием вредных веществ в организме и их воздействием на здоровье, а также для проверки других научных гипотез. Новые методы биомониторинга обычно тестируются и валидизируются в ходе научных исследований. Долгосроч- ные национальные и международные программы обследований обычно исполь- зуют общепринятые техники биомонито- ринга (например, биомаркеры, которые отражают экспозицию к интересующему веществу, стандартизованные методы отбора проб и верифицированные техники анализа) для получения информации об 2экспозиции населения к неблагоприятным факторам окружающей среды, важность которых для общественного здоровья хорошо известна. В то же время, биомониторинг обычно не позволяет выявить источники и пути экс- позиции. Поэтому мониторинг состояния окружающей среды остается критически важным для разработки специальных по- литических мер. Результаты программ обследований на основе биомониторинга могут быть пред- ставлены в форме показателей состояния окружающей среды и здоровья или в виде простых сводных данных, таких как доля людей с высоким уровнем экспозиции. Правильно сконструированные показа- тели на основе рациональных программ обследований, в которых используется стандартизованная методология, могут предоставить ценную информацию лицам, принимaющим управленческие решения и общественности. Результаты оценки таких показателей смогут затем использоваться для разработки мер по снижению или профилактике негативных последствий для здоровья в общей популяции (обзор Egorov, Dalbokova & Krzyzanowski, 2013 г.). Целями анализа показателей на основе БМЧ являются: оценка временных трендов экспозиции и эффективности полити- ческих мер, описание географического распределения экспозиции, а также срав- нение различных подгрупп населения и выявление уязвимых подгрупп. Четкое и понятное представление и интерпретация данных позволяют улучшить восприятие информации различными группами на- селения. Это также облегчает выработку общего «языка» или более стандартизо- ванного подхода у различных участников процесса разработки решений в сфере охраны окружающей среды и здоровья. Преимуществами стандартизованного подхода является целостность и сопоста- вимость данных в различных условиях использования. Здоровье младенцев и детей особенно уязвимо к негативному воздействию загрязнителей окружающей среды, таких как свинец, метилртуть, мышьяк, толуол и ПХБ, вследствие повышенных уровней экспозиции и скорости поглощения этих веществ, а также снижения способности к детоксикации большого числа экзогенных соединений (Grandjean & Landrigan, 2006 г.). Целью настоящего отчета является обзор имеющихся данных БМЧ по Европейскому региону с особым вниманием к экспозиции детей и женщин репродуктивного возрас- та; предоставление информации о текущей ситуации в Регионе; а также описание прогресса в сфере исполнения следующих обязательств Пармской Декларации (Ев- ропейское региональное бюро BOЗ, 2010): A. Защита здоровья детей Регионарная приоритетная задача 4: Профилактика заболеваний, свя- занных снебезопасной химической, биологической и физической окру- жающей средой. (ii) Мы ставим цель защитить каждого ребенка от рисков, связанных с воз- действием вредных веществ и пре- паратов, уделяя особое внимание беременным и кормящим женщинам и местам, где дети живут, учатся и играют. Мы будем выявлять эти риски и обеспечим их устранение в максимально возможной степени к 2015 г. (iii) Мы будем принимать необ- ходимые меры по минимизации выявленных рисков воздействия канцерогенов, мутагенов и репро- дуктивных токсикантов, включая ра- дон, ультрафиолетовое излучение, асбест и эндокринные разрушители, и призываем других партнеров к действиям в этом же направлении. … D. Необходимые знания и инстру- менты для формирования и реали- зации политики 11. Мы будем содействовать разра- ботке стандартного и рационального подхода к использованию методов биомониторинга человека, чтобы способствовать реализации научно обоснованных мер охраны здоровья населения и окружающей среды, включая меры по повышению осве- домленности людей о возможных профилактических мерах. 32.а Обзор терминов БМЧ Внутренняя доза «Внутренняя доза» отражает количество химического вещества (родительского соединения или его метаболита), которое поступает в соответствующую ткань чело- века. Доза оценивается путем прямых из- мерений (например, концентрации в крови) или с использованием расчетных методов внутренней дозиметрии. Фармакокинетика «Фармакокинетика» (ФК) - это область фармакологии, которая изучает метабо- лизм преднамеренно принятых внутрь веществ (например, фармацевтических соединений, гормонов, питательных ве- ществ) или непреднамеренно поглощен- ных веществ (например, промышленных химикатов) в организме человека или животных. Фармакокинетика количе- ственно описывает метаболизм приня- того вещества до его полного выведения (путем распада или экскреции) из орга- низма. Наиболее продвинутые фарма- кокинетические модели, называемые физиологически обоснованными фарма- кокинетическими моделями (Physiology Based Pharmacokinetic models - PBPK), количественно описывают процессы по- глощения, метаболизма, распределения и выведения (absorption, metabolism, distribution, elimination - ADME) веществ из организма человека с оценкой эффек- тивной дозы в ожидаемом органе-мише- ни (Bois, Jamei & Clewell, 2010 г.). Модели PBPK применяются для интерпретации данных БМЧ и оценки риска, связанного с химическим веществом. Модели PBPK являются единственным доступным ме- тодом связи данных биомониторинга и экспозиции. Типы обследований БМЧ Поперечные обследования позволяют оценить содержание загрязнителей в организме у группы людей в конкретный момент времени. Если обследование использует случайную выборку из общего населения страны, оно характеризует экспозицию всего населения. В продоль- ных (лонгитудинальных) исследованиях за участниками осуществляется наблюдение в течение определенного промежутка времени и у каждого участника отби- рается несколько проб биологических материалов. Возрастная когорта, просле- живаемая с рождения участников, – это вид лонгитудинального обследования, который подразумевает оценку экспози- ции в перинатальном периоде (например, биомаркеров, измеряемых в крови или моче беременных женщин, в пуповинной крови, грудном молоке) и дальнейшее наблюдение за детьми для оценки отда- ленных последствий для здоровья. Интерпретация биомаркеров Биомаркеры (исходные соединения или их метаболиты) позволяют оценить про- филь изменения концентрации вещества в организме человека, который отражает особенности изменения экспозиции во времени и скорость выведения. Эти пока- затели значительно различаются для стой- ких и биоаккумулируемых соединений по сравнению с нестойкими соединениями. Индивидуальную экспозицию к стойким и биоаккумулируемым соединениям можно описать при помощи отбора единственной пробы в поперечных исследованиях. Это возможно вследствие их распределения и накопления в определенных тканях (например, жировой ткани) и медленного выведения, что приводит к низкой вари- абельности значений биомаркера между пробами в течение короткого промежутка времени. В то же время, изменение зна- чений биомаркера для быстро выводимых соединений может быть значительным, в зависимости от уровня недавней экспози- ции. В таких случаях многократный отбор проб может потребоваться для описания индивидуальных уровней экспозиции. Термины и методология БМЧ2. 4Индивидуальные факторы Использование детализированных мо- делей PBPK для интерпретации данных биомониторинга также позволяет моде- лировать различные источники индивиду- альной вариабельности процесса ADME: масса тела, генетические полиморфизмы, связанные с метаболизмом ксенобио- тиков, зрелость путей детоксикации в разном возрасте, а также скорость экскреции и элиминации. Таким образом, параметры, которые ранее считались вме- шивающимися факторами или факторами неопределенности (при использованиине- обработанных данных БМЧ), сейчас можно рассматривать в качестве анализируемых параметров, которые отражают различия в индивидуальной уязвимости среди населения, подверженного воздействию загрязнителей окружающей среды. Биомониторинговые эквиваленты (БЭ) В большинстве текущих стандартов и реко- мендаций безопасный уровень экспозиции приводится в единицах поглощения, таких как допустимое суточное потребление (ADI или TDI), референтная доза (RfD), мини- мальный уровень риска (MRL) или произ- водный уровень безопасного воздействия (DNEL). PBPK может использоваться для оценки уровня биомониторингового экви- валента (БЭ), который представляет собой концентрацию химического вещества или его метаболита в пробах биологических материалов, соответствующую установ- ленным референтными значениями для уровней поглощения (Aylward, Lakind & Hays, 2008 г.; Boogaard, Hays & Aylward, 2011 г.). 2.б Биологические материалы для проб в БМЧ После абсорбции химического вещества в организме оно может выводиться без трансформации, метаболизироваться перед выведением или храниться в раз- ных тканях или костях. В то время как существует большое число биологических материалов, которые можно использовать в БМЧ, некоторые свойства химических веществ ограничивают возможности при- менения конкретных типов материала в БМЧ. Это происходит вследствие того, что физико-химические свойства химических веществ определяют пути их метаболизма и экскреции, что влияет на выбор подходя- щего биологического материала. Однако применение продвинутых аналитических методов с крайне низкими пределами количественного определения привело к расширению имеющихся возможностей и позволяет использовать в обследованиях БМЧ неинвазивные биологические матери- алы с относительно низким содержанием ксенобиотиков. Например, концентрация диоксинов (являющихся липофильными соединениями) в 1980-ых годах измерялась в жировой ткани, в которой содержится 65% - 95% жира, а сегодня измеряется в сыворотке крови, где содержится лишь 0,5% – 0,6% жира. Кровь является одним из наиболее часто используемых биологических материалов в обследованиях БМЧ. Кровь – это пред- почтительный биологический материал для многих химических веществ, так как она находится в постоянном контакте со всеми тканями организма и в состоянии эквилибриума с органами и тканями, в которых откладываются химические веще- ства. Более того, процедуры отбора проб крови стандартизованы, и многие люди привыкли к сдаче таких проб. Недостатком использования крови для БМЧ является необходимость инвазивного отбора проб, что может оказать негативное воздействие на готовность к участию в обследовании и уровни комплаентности. Кровь является наиболее подходящим биологическим материалом для измере- ния биомаркеров экспозиции к опреде- ленным металлам. Например, наибольший объем информации по экспозиции чело- века к свинцу (Pb) получен при изучении уровня свинца в крови. Свинец в моче, в основном, отражает количество недавно поглощенного свинца, но может не быть надежным биомаркером экспозиции в течение более длительного промежутка времени (Jakubowski, 2012 г.; Lauwerys & Hoet, 2001 г.). Корреляции между уров- нями свинца в материнской и пуповинной крови, а также между уровнями свинца в крови матери и новорожденного подтвер- ждают проникновение свинца из организ- ма матери в организм плода (Sanders с соавт., 2009 г.). Уровень ртути (Hg) в крови отражает недавнюю экспозицию к орга- нической и неорганической ртути, но не предоставляет информацию об истории 5экспозиции или различиях в ее уровне (UNEP Chemicals Branch, 2008 г.). Уровень кадмия (Cd) в крови, в основ- ном, отражает экспозицию в течение предшествующих 2-3 месяцев и частично отражает долговременное воздействие на организм. В то же время, уровень кадмия в моче, в основном, отражает общее содер- жание кадмия в организме в результате более длительной экспозиции (Adams & Newcomb, 2014 г.; ATSDR, 2008 г.). В то же время существуют свидетельства того, что при очень низком уровне экспозиции уро- вень кадмия в моче зависит от целого ряда факторов, скорее всего, не связанных с токсическим воздействием кадмия и его накоплением (Chaumont с соавт., 2013 г.). Кровь, пуповинная кровь, плацента и грудное молоко обычно используются для анализа содержания стойких био- аккумулируемых соединений, таких как перфторированные соединения, хлорорга- нические пестициды, полихлорированные бифенилы (ПХБ), диоксины, бром-содер- жащие ингибиторы горения, оловооргани- ческие соединения и металлы. Для таких липофильных соединений, как диоксины, вариабельность содержания липидов в сыворотке крови может быть учтена путем представления результатов в виде концен- трации химического вещества на грамм липидов сыворотки. Плацента и/или пуповинная кровь пре- доставляет информацию по экспозиции матерей и пренатальной экспозиции их детей (Smolders с соавт., 2009 г.). Эти био- логические материалы позволяют оценить экспозицию во внутриутробном периоде – периоде жизни, когда уязвимость к негативному воздействию окружающей среды крайне высока (Jurewicz, Polańska & Hanke, 2013). Моча – это легко собираемый и высоко доступный в больших объемах биологиче- ский материал. Пробы могут отбираться напрямую донорами, что облегчает по- левую работу. Моча является наиболее полезным биологическим материалом для анализа быстро метаболизируемых и экскретируемых химических веществ. Проблемы, связанные с мочой как био- логическим материалом для мониторинга экспозиции, вызваны широкой вариабель- ностью скорости выделения мочи у разных людей, а также большой изменчивостью состава мочи у одного и того же человека во времени (Aylward с соавт., 2014 г.). Наиболее часто используются следующие два подхода: представление результатов в виде количества вещества на грамм креа- тинина и коррекция измеренных значений по удельному весу измеряемых веществ. Биомаркеры в моче используются для бы- стро метабилизируемых и экскретируемых веществ, таких как нестойкие пестициды, бисфенол A (БФA) и другие фенолы, па- рабены, фталаты, летучие органические соединения и ПАУ. Моча также исполь- зуется для мониторинга экспозиции к некоторым металлам, таким как мышьяк и неорганическая ртуть. Содержание ртути в моче отражает уровень недавней экс- позиции к неорганической ртути, а также экспозиции к органическим соединениям ртути (Barregard, 1993 г.; Mason, Lawson & Sheu, 2001 г.). В популяции, не подвер- гаемой экспозиции к ртути на рабочем месте, площадь поверхности, покрытой зубной амальгамой, является наилучшим предиктором повышения уровня ртути в моче (Langworth с соавт., 1992 г.). Исследования БМЧ также могут включать анализ уровней загрязнителей окружа- ющей среды в других биологических материалах, таких как волосы, ногти, слюна и молочные зубы. Структура и гистогенез волос и ногтей позволяют использовать их для биомониторинга содержания следовых элементов. Пробы волос используются для идентификации долговременной экспозиции к металлам. Экспозиция к метилртути при потребле- нии рыбы хорошо определяется путем измерения общего содержания ртути в волосах (UNEP Chemicals Branch, 2008 г.), что отражает кумулятивную экспозицию за средний и длительный промежуток време- ни (в зависимости от длины исследуемых волос). В ходе недавних исследований была подтверждена возможность исполь- зования волос в качестве биологического материала для измерения экспозиции к органическим загрязнителям (Appenzeller & Tsatsakis, 2012 г.). Минимальная требуемая масса (~50-200 мг) материала для анализа может быть лимитирующим фактором (на- пример, у новорожденных и лысых людей). Кроме того, отложение внешних химиче- ских веществ в волосах может искажать результаты анализа. Ногти человека в большой степени состоят из белков, богатых кератином, которые включают следовые вещества в количестве, пропорциональном объемам поступления веществ с пищей и по другим 6путям экспозиции (He, 2011 г.). Исполь- зование ногтей для биомониторинга обладает следующими преимуществами: возможность оценки относительно длительного периода экспозиции по единственному образцу; неинвазивный отбор проб; простая доставка и хранение проб. Недостатками использования ног- тей для биомониторинга является низкая чувствительность метода для некоторых соединений, потенциальное загрязнение при использовании медикаментов, лака для ногтей и маникюрных ножниц, отло- жение внешних химических веществ, а также небольшая масса образцов. Молочные зубы использовались в качестве маркеров экспозиции детей к металлам, таким как свинец, стронций, цинк и маг- ний. На самом деле, масс-спектрометрия высокого пространственного разрешения с лазерной абляцией и индуктивно связан- ной плазмой (ICP-MS), при использовании совместно с гистологическим исследова- нием зубной ткани, предоставляет полез- ную информацию по экспозиции детей к свинцу на протяжении жизни (Shepherd с соавт., 2012 г.). Это позволяет пролить свет на эпигенетические эффекты тяже- лых металлов, связанные с нарушением функции эндокринной системы. Выявление биомаркеров в слюне – это многообещающий подход для БМЧ, не- смотря на его применимость лишь для небольшого числа веществ, по которым была установлена умеренная корреляция с данными по экспозиции и данными, полученными при использовании обще- принятых биологических материалов для БМЧ, таких как кровь, плазма крови и моча. Слюна особенно подходит для исследования веществ с низким молеку- лярным весом, таких как органические растворители, некоторые пестициды, ко- тинин, определенные следовые вещества. Несмотря на преимущество неинвазивного отбора проб, были выявлены серьезные проблемы и ограничения, связанные с ис- пользованием слюны для биомониторинга. Эти ограничения, в основном, связаны с недостатком чувствительности метода при низких уровнях экспозиции (Michalke с соавт., 2014 г.). Выдыхаемый воздух – это неинвазив- ный биологический материал, который позволяет оценить прямую ассоциацию между концентрацией веществ, имеющих токсикологическое значение, во вды- хаемом и выдыхаемом воздухе. Так как соответствующий биомаркер поступает напрямую из дыхательной системы, можно оценить реальную внутреннюю дозу в ин- тересующей ткани. Однако информация, в основном, ограничена целевыми тканями в дыхательной системе, а метод применим только к определенным типам веществ (например, летучим соединениям) при кратковременной экспозиции. В Таблица 1 приведены преимущества и ограничения биологических материалов, часто используемых в обследованиях БМЧ для оценки экспозиции человека к загряз- нителям окружающей среды. Таблица 1. Биологические материалы, используемые в исследованиях БМЧ Биологический материал Популяция Преимущества Ограничения Соединения, измеряемые в биологическом мате- риале Кровь, сыворот- ка, плазма Общая В равновесии со всеми органами и тканями. Обще- принятые СОП для отбора проб. Инвазивный отбор проб; необходим обученный персонал и специальные материалы. Ограничения по объему. Специальные условия для транспортировки и доставки. СОЗ, металлы/следовые элементы, органические соединения, табачный дым. Например: алкилфенолы, ртуть, свинец, бром-со- держащие ингибиторы горения, диоксины, про- дукты распада средств для дезинфекции воды, фто- рированные соединения, хлорорганические пести- циды, органофосфатные пестициды, фталаты, ПХБ, диоксины. 7Биологический материал Популяция Преимущества Ограничения Соединения, измеряемые в биологическом мате- риале Моча Общая Неинвазивный простой отбор проб, нет ограничений по объему. Позволяет анализировать мета- болиты. Состав мочи варьирует во времени. Металлы/следовые эле- менты, органические соединения, табачный дым. Метаболиты загрязнителей окружающей среды. Например: ртуть, кадмий, мышьяк, хлорорганические соединения, БФA, орга- нофосфатные пестициды, парабены, фталаты, ПАУ, бензол. Волосы Общая, несколько исключений (новорожден- ные) Неинвазивный отбор проб; необходим минимальный объем обучения. Нет специальных требований для транспортировки и хранения. Информация о куму- лятивной экспози- ции на протяжений предшествующих месяцев. Возможен сегмент- ный анализ. Волосы подвергаются воздействию окружа- ющей среды и могут загрязняться. Потен- циальные различия в зависимости от цвета, средств по уходу за во- лосами или расы. Металлы/следовые элемен- ты, СОЗ Например: общий уровень ртути, метилртуть, мышьяк, кадмий, парабены, хлорор- ганические соединения. Пуповинная кровь Специфиче- ская Неинвазивный отбор проб; предоставля- ет информацию о матери и ребенке. Общепринятые СОП для перифериче- ской крови могут использоваться для анализа пуповинной крови. Доступен только во вре- мя родов в родильных домах. Этические огра- ничения. Специальные условия для транспорти- ровки и хранения. СОЗ и другие органические соединения, металлы/сле- довые элементы, табачный дым Например: алкилфенолы, ртуть, свинец, бром-со- держащие ингибиторы горения, диоксины, про- дукты распада средств для дезинфекции воды, фто- рированные соединения, хлорорганические соеди- нения, органофосфатные пестициды, фталаты, ПХБ. Грудное молоко Специфи- чес-кая Предоставляет ин- формацию о матери и ребенке. Обогаще- но липофильными соединениями. В некоторой степени инвазивный отбор проб. Ограниченный период доступности. Необходи- мо рассмотреть возмож- ность выведения хими- ческих веществ в период лактации. СОЗ, металлы/следовые элементы, органические соединения, табак Например: алкилфенолы, БФА, диоксины, бром-со- держащие ингибиторы горения, фторированные соединения, ПХБ, хлорор- ганические пестициды, свинец, кадмий, ртуть, фталаты. Таблица 1 (продолжение) 8Биологический материал Популяция Преимущества Ограничения Соединения, измеряемые в биологическом мате- риале Амниотическая жидкость Специфиче- ская Инвазивный отбор проб Ограничено женщинами, которым выполняется амниоцентез или Кесаре- во сечение. СОЗ, органические соеди- нения, металлы/следовые элементы Например: фталаты, ртуть, хлорорганические пести- циды. Плацента Специфиче- ская Неинвазивный отбор проб Ограничено определен- ным периодом жизни; требует гомогенизации. Металлы/следовые эле- менты, СОЗ, органические соединения Например: ртуть, кадмий, свинец, хлорорганические пестициды, БФА, бром-со- держащие ингибиторы горения, диоксины, ПХБ, ПАУ, фталаты. Меконий Специфиче- ская Неинвазивный про- стой отбор проб. Отражает экспози- цию в пренатальном периоде. Доступен только во вре- мя родов. Металлы/следовые эле- менты, СОЗ, органические соединения, табак Например: ртуть, кадмий, хлорорганические пестици- ды, ПХБ, фталаты. Сперма Специфиче- ская В основном, исполь- зуется для измере- ния биомаркеров воздействия на здоровье. Инвазивный отбор проб. Доступна только у муж- чин. Существует меньше данных об использовании для БМЧ. Металлы/следовые эле- менты, СОЗ, органические соединения Например: ртуть, фталаты, диоксины, ПХБ, хлорорга- нические пестициды. Выдыхаемый воздух Общая Неинвазивный отбор проб. Прямая оценка экспозиции к веще- ствам в воздухе. Анализ ограничен лету- чими соединениями. Сложная процедура отбора проб, транспор- тировки и хранения. Металлы, продукты распада средств для дезинфекции Например: свинец, кадмий, тригалометаны Слюна Общая Неинвазивный про- стой отбор проб Более низкие концентра- ции аналитов, по срав- нению с кровью; требует применения чувстви- тельных аналитических техник. Вариабельность скоро- сти секреции и состава. Использование стимуля- торов или впитывающих пробоотборников может повлиять на процесс анализа. Существует меньше данных об ис- пользовании для БМЧ. Металлы/следовые элемен- ты, органические соедине- ния, СОЗ, табак Например: кадмий, фтала- ты, БФА, ПХБ, диоксины. Ногти Общая Неинвазивный про- стой отбор проб. Отсутствуют специ- альные требования к хранению и транс- портировке. Предо- ставляют информа- цию о краткосрочной и долговременной экспозиции. Подвержены воздей- ствию окружающей сре- ды и могут загрязняться (ногти на ногах менее подвержены внешним воздействиям). Существует меньше дан- ных об использовании для БМЧ. Металлы/следовые элемен- ты, табак Например: мышьяк, ртуть, кадмий, свинец. Таблица 1 (продолжение) 9Биологический материал Популяция Преимущества Ограничения Соединения, измеряемые в биологическом мате- риале Молочные зубы Специфиче- ская Неинвазивный отбор проб. Отсутствуют специальные требо- вания к транспорти- ровке и хранению. Низкая доступность; ограничено определен- ным периодом жизни. Существует меньше дан- ных об использовании для БМЧ. Металлы/следовые элемен- ты, органические соедине- ния, табак Например: свинец, кадмий. Пот Общая Неинвазивный отбор проб Сложная процедура отбора проб. Существует меньше данных об ис- пользовании для БМЧ. Металлы/следовые элемен- ты, органические соедине- ния Например: свинец, кадмий. 2.в Типы биомаркеров Биомаркеры экспозиции Биомаркеры экспозиции используются для выявления и измерения следов хими- ческих веществ в тканях или биологиче- ских жидкостях, метаболитов ксенобио- тиков или физиологических последствий экспозиции. При выборе подходящего аналита в пробах биологических матери- алов человека важно учитывать кинетику интересующих биомаркеров. Различные биологические материалы отражают экспозицию на протяжении различных периодов времени. Возможно, лучшим известным примером этого феномена является свинец, период полувыведения которого варьируется от одного месяца в крови до почти года в мягких тканях и до двадцати лет в костях. Обычно в качестве биомаркеров экспозиции к веществам, которые остаются стабильными в орга- низме человека (например, диоксины, диоксиноподобные ПХБ и металлы), используются измерения концентрации исходного соединения в крови, сыво- ротке или моче. Для веществ, которые метабилизируются быстро (например, органофосфатные пестициды и фтала- ты), в качестве биомаркеров экспозиции обычно используются один или более метаболитов исходного соединения; они обычно измеряются в моче. Биомаркеры эффекта Биомаркеры эффекта отражают коли- чественные изменения биохимических, физиологических или других параметров организма, которые происходят в резуль- тате экспозиции. В идеальном случае, биомаркер эффекта должен отражать ранние обратимые изменения в организме. В зависимости от интересующего воздей- ствия на здоровье, были выявлены серии биомаркеров эффекта – от биомолекул, обнаруживаемых в тканях или биологи- ческих жидкостях, до измерений физио- логических показателей, таких как иссле- дования функции легких и визуализация артерий. Что касается канцерогенности, наиболее изученные биомаркеры отража- ют генотоксическое действие (Albertini с соавт., 2000 г.; Bonassi с соавт., 2005 г.). Цитогенетические параметры, такие как индукция микроядер, хромосомные абер- рации и сестринский хроматидный обмен, считаются биомаркерами раннего канце- рогенного (генотоксического) действия и предикторами риска онкологических заболеваний у человека (Bonassi с соавт., 1995 г.; Brandt & Watson, 2003 г.; Fenech с соавт., 1999 г.; Smerhovsky с соавт., 2001 г.). Аддукты ДНК и аддукты белков, особенно гемоглобина (Hb), являются более точными предикторами риска онко- логических заболеваний по сравнению с биомаркерами экспозиции (Angerer, Ewers & Wilhelm, 2007 г.). Наиболее часто используемым методом оценки повреждения ДНК в клетках крови человека под действием ПХБ, диоксинов и фуранов является метод ДНК-комет (также называемый «анализом единичной клетки методом гель-электрофореза») (Azqueta & Collins, 2013 г.). Это простой и чувствительный метод, который позволя- Таблица 1 (завершение) 10 ет оценить повреждения ДНК (например, разрывы цепей, аддукты ДНК, места эксцизионной репарации и перекрестные связи) на уровне единичной клетки.  Биомаркеры воспалительных процессов включают интерлейкин-1 бета (ИЛ-1, 1бета), рост регулирующий онкоген-альфа (GRO-alpha), моноцитарный хемотаксиче- ский белок 1 (MCP-1), фактор некроза опу- холи альфа (ФНО-альфа) и C-реактивный белок (СРБ). Иммуноферментный анализ (ELISA) и другие более новые сложные типы иммунохимичекого анализа наиболее часто используются для измерения уровня цитокинов и других биомаркеров воспале- ния (Leng с соавт., 2008 г.). Биомаркеры чувствительности Биомаркеры чувствительности отражают естественные характеристики организма, которые делают его более чувствитель- ным к негативному воздействию экспо- зиции к конкретному химическому веще- ству. Полиморфизмы соответствующих ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, используются в качестве биомаркеров чувствительности. Многие ферменты цитохрома P450 (CYP) харак- теризуются полимормизмом, а некоторые генотипы ассоциированы с высокой ферментной активностью. Например, индукция цитохрома P450, семейство 1, подсемейство А, полипептид 1 (CYP1A1) (особенно аллеля *2C I462V) связана с развитием рака легкого (Thier с соавт., 2003 г.). Более того, аллельные варианты цитохрома P450, семейство 2, подсемей- ство Е, полипептид 1 (CYP2E1) модулируют риск алкогольного повреждения печени (Savolainen с соавт., 1997 г.) и онкологиче- ских заболеваний (Uematsu с соавт., 1991). Полиморфизм ферментов N-оксидации ассоциирован с повышенным риском рака толстой кишки (Kadlubar с соавт., 1992 г.), а полиморфизм глутатион-s-трансферазы повышает риск рака легкого (Seidegard с соавт., 1990 г.). В сфере неврологических заболеваний биомаркеры генетической чувствитель- ности быстро становятся широко до- ступными. Было показано, что выявление аллельного варианта гена, например, аполипопротеина E (APOE), играет важную роль в оценке риска, а также дает до- полнительную информацию о патогенезе болезни Альцгеймера (Mayeux, 2004 г.). Биомаркеры «омики» для научных исследований В течение последнего десятилетия по- явилось множество новых техник под общим названием «-омика». Эти методы предоставляют новые возможности для более точного понимания экспозиции и ее воздействия на организм человека для оценки риска для здоровья. Омика – это высокопроизводительные методики, ко- торые позволяют наблюдать и измерять ответ по различным биологическим шка- лам (например, [эпи]геном, транскриптом, протеом, метаболом) у человека. Техники омики варьируют от методов секвенирова- ния следующего поколения и микрочипов генной экспрессии (в сочетании с количе- ственной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) в реальном времени) до жидкостной хроматографии–масс-спектрометрии (ЖХ/ МС) и газовой хроматографии- масс-спек- трометрии (ГХ/МС). Эти интегрированные платформы могут использоваться для профилирования белков и метаболитов или аддуктов ДНК и белков. Данные биомаркеры могут быть основаны на данных секвенирования ДНК, генной экспрессии и профилях белков и мета- болитов, а также на полученной ранее информации из баз данных о взаимодей- ствии белков (интерактомика). Примером маркеров эффекта на основе экспрессии генов является повышение экспрессии генов лигандов хемокинов после экспози- ции к углеродным нанотрубкам – маркер фиброза легких (Sarigiannis с соавт., 2012 г.). Острая экспозиция к повсеместно распространенным в окружающей среде летучим органическим соединениям (ЛОС), таким как бензол, толуол, этил- бензол и ксилол, в первую очередь уси- ливает трансдукцию сигнала, метаболизм белков и механизмы транскрипции мРНК. Хроническая экспозиция к ЛОС также оказывает воздействие на биосинтез и модификацию белков, пролиферацию и дифференциацию клеток и, в меньшей степени, на передачу сигнала под воздей- ствием цитокинов и хемокинов (Sarigiannis с соавт., 2009 г.). 11 2.г Цели и дизайн обследований БМЧ Цели обследований БМЧ Обследования биомониторинга человека могут ставить перед собой целый ряд задач, включая оценку распределения экспозиции, выявление новых угроз, мониторинг результатов политических мер, направленных на снижение или про- филактику воздействия вредных веществ, установку приоритетов для оценки риска, мониторинг пространственных закономер- ностей и трендов во времени, выявление и мониторинг загрязненных мест, поддерж- ку эпидемиологических исследований и разработки концепции «экспосома». Программы биологического мониторинга предоставляют информацию, важную для установки приоритетов по поводу химиче- ских веществ, которые нужно оценивать в связи с их потенциальным риском для здоровья конкретных популяционных групп и населения определённых терри- торий. В частности, лонгитудинальные обследования БМЧ, которые проводятся для всего населения, включая уязвимые подпопуляции (например, группы с низ- ким социально-экономическим статусом [СЭС]), предоставляют уникальную воз- можность мониторинга пространствен- ных взаимосвязей и временных трендов экспозиции населения к интересующим химическим веществам. Локальные обследования БМЧ могут помочь мониторировать реальную экспо- зицию населения, проживающего вблизи от загрязненных мест. Примером такого подхода является надзор на основе БМЧ, проводимый вблизи мест сброса ток- сических отходов в регионе Кампанья, Италия (Abbott, 2014 г.). Обследования с использованием биомаркеров эффекта, а также биомаркеров экспозиции могут количественно оценить ранние сигналы, которые являются предикторами развития или усиления негативного воздействия на здоровье. Анализ данных биомониторинга человека в сочетании с данными мониторинга со- стояния окружающей среды, а также акту- альными данными по поведению и питанию может выявить основные источники экспо- зиции, описать пути экспозиции и опреде- лить факторы риска, что необходимо для разработки нацеленных вмешательств. Все аспекты дизайна обследования, такие как объем выборки, выбор биомаркеров, содержание опросников, а также анализ и интерпретация данных, зависят от постав- ленных задач. Выбор биомаркеров Выбор биомаркеров зависит от цели обследования. Он должен определяться, в основном, научными критериями, на- пример, ожидаемыми последствиями для здоровья (на основании информации от международных организаций, таких как Международное агентство по изучению рака (IARC), также см. список эндокрин- ных разрушителей ЕС ), имеющимися рекомендациями (Немецкие значения БМЧ, Биомониторинговые эквиваленты, «границы безопасности» для биомонито- ринга), ожидаемыми диапазонами уровней экспозиции на основании опубликованных национальных и международных обследо- ваний БМЧ, а также доступностью валид- ных аналитических техник с достаточно низкими пределами обнаружения для измерения ожидаемых уровней изучаемых параметров у населения. Более того, в процессе выбора биомаркеров важное значение могут иметь практические во- просы, например, объем полевой работы и финансовые затраты. Дизайн обследования и объем выборки Четко подготовленные обследования БМЧ, которые используют необходимые методы отбора проб, лабораторного анализа, управления и обработки данных, явля- ются мощными инструментами, которые позволят решить большое количество задач в сфере охраны окружающей среды и здоровья и разработки политики. Инте- грированные подходы с использованием биологического мониторинга населения представляют полезную информацию для оценки распределения экспозиции в разных социальных стратах и выявления новых угроз для общественного здоровья. Объём выборки (количество участников) зависит от задачи обследования или гипотезы в исследовательском проекте. В поперечных обследованиях в каждую группу рекомендуется включать не менее 120 человек для обеспечения достаточной 12 точности оценки специфичных для группы референтных значений и проведения срав- нений между популяционными группами (Poulsen, Holst & Christensen, 1997 г.). Сбор данных по факторам экспозиции и их воздействию на здоровье В обследованиях БМЧ для сбора инфор- мации, необходимой для интерпретации биомаркеров, например, личных данных, информации по образу жизни, окружа- ющей среде внутри и вне помещений, используются опросники. Такие опросники должны в максимальной степени включать стандартные вопросы из предыдущих об- следований, а новые опросники необходи- мо протестировать на целевой популяции. Интервью, проводимые сотрудниками, вы- полняющими обследование, обычно предо- ставляют данные более высокого качества по сравнению с опросниками, заполняе- мыми самими участниками. Персональные интервью при помощи компьютера (CAPI) снижают нагрузку на персонал и позволяют обеспечить встроенный контроль качества. При возможности, необходимо также получить стандартную информацию о здоровье. Примерами такой информации являются данные диспансеризации в шко- лах и записей в медицинской карте ново- рожденного (рост, вес, окружность головы и срок гестации новорожденного). Сбор такой информации требует информиро- ванного согласия участников и подписания соглашений с необходимыми учреждения- ми (например, школами, больницами). 2.д Этические аспекты обследований БМЧ Этические и научные стандарты выпол- нения биомедицинских научных иссле- дований с участием людей были разра- ботаны и установлены в международных рекомендациях, включая Хельсинскую декларацию, Международное этическое руководство по проведению биомедицин- ских исследований с участием человека, принятое Советом международных орга- низаций по медицинским наукам (CIOMS), а также Руководство ВОЗ и Международ- ной конференции по гармонизации (ICH) по качественной клинической практике. В Европе Конвенция Овьедо по исследова- ниям на биологическом материале чело- века (Council of Europe, 1997) и Директива ЕС по защите данных (95/46/EC) (EU, 1995) регулируют методы защиты участников биомедицинских исследований. Соот- ветствие этим требованиям позволяет обеспечить защиту достоинства, прав, безопасности и благополучия участников исследований, а также достоверность полученных результатов. Конвенция Овьедо и Дополнительный протокол к ней – это документы, откры- тые для подписания и ратификации всем государствам-членам Совета Европы. Европейский суд по правам человека использует Конвенцию Овьедо как вы- ражение европейских стандартов прав человека, даже в случаях стран, которые не подписали или не ратифицировали Конвенцию. Директива о защите данных 95/46/EC регулирует процесс обработки персональных данных на территории Европейского союза. Пробы и данные, полученные в ходе обследования БМЧ, считаются конфиденциальными личными данными. Это налагает обязательство подписания информированного согла- сия, включая право узнавать результаты собственного обследования, и требует уведомления национального органа, от- ветственного за защиту личных данных. Письменное согласие – это информи- рованное, данное добровольно, четкое, конкретное и задокументированное согласие, которое необходимо получить от каждого участника до включения его в исследование. Форма согласия должна включать: личность контролера данных и его/ее контактный адрес и место работы, причину сбора данных, а также получате- лей или категории получателей данных. Необходимо также предоставить следу- ющую информацию: цель исследования; общий план; возможные риски и преи- мущества; мнение этического комитета; право не давать согласие или отозвать его в любое время без объяснения причин или риска подвергнуться любой форме дискриминации; право получить доступ к данным; право внести изменения в дан- ные; а также право не узнавать собствен- ные результаты. 13 2.е Лабораторный анализ биомаркеров – обзор методов и затрат Методы При выборе метода анализа необходимо учитывать концентрацию органических соединений в пробах биологических материалов и сложный состав биологи- ческого материала. Для повышения каче- ства результатов необходимо провести определенные стандартные процедуры выделения и предварительной концентра- ции аналитов. Подготовка и очистка проб необходимы для того, чтобы избежать химического взаимодействия и повысить концентрацию целевых веществ до обна- руживаемых уровней. Масс-спектрометрия с индуктивно связан- ной плазмой (ICP-MS) является наиболее подходящей техникой для определения следов металлов и металлоидов в моче и крови. Содержание ртути обычно опре- деляется отдельно при помощи других методов, таких как прямой анализ со- держания ртути (Direct Mercury Analyser2, DMA) с термическим разложением проб, амальгацией и последующим обнаруже- нием при помощи атомно-абсорбционной спектрометрии. Этот метод подходит для анализа крови и волос, но не проб мочи, которые необходимо сначала подвергнуть химическому разложению кислотой и затем проанализировать при помощи атомно-абсорбционной спектрометрии в холодных парах (CVAAS). Жидкость-жидкостная экстракция (LLE) и твердофазная экстракция (SPE) являются классическими методами экстракции ор- ганических химических веществ из проб жидкости. SPE обладает большим спек- тром преимуществ по сравнению с LLE, та- кими как: более высокая избирательность, специфичность и воспроизводимость; меньший объем используемых растворите- лей; меньшее время для подготовки проб; а также простота использования и автома- тизация. На основе особенностей (напри- мер, полярность) целевого соединения и биологического материала можно выбрать различные сорбенты для SPE. Техники микроэкстракции, такие как твердофазная микроэкстракция (SPME), сорбционное экстрагирование на магнитную мешалку (SBSE) и жидкофазная микроэкстракция (LPME), позволяют обогащать пробы и снижать потребление растворителей. В последние годы среди методов экстрак- ции преобладали жидкостная распреде- лительная ультразвуковая экстракция (USE), экстракция в микроволновом поле (MAE, используется для повышения эф- фективности экстракции), жидкостная экстракция под давлением (PLE, использу- ется для уменьшения времени экстракции, объема используемых растворителей и повышения эффективности анализа) и сверхкритическая флюидная экстракция (SFE, используется для экстрагирова- ния неполярных аналитов и аналитов с умеренной полярностью, что приводит к необходимости минимальной очистки экс- тракта), которые пришли на замену методу Сокслета (Sosa-Ferrera, Mahugo-Santana & Santana-Rodriguez, 2013 г.). Для количественного анализа органических соединений высокую чувствительность и точность продемонстрировали аналитиче- ские методы на основе массы, такие как жидкостная хроматография–масс-спектро- метрия и время-пролетная масс-спектро- метрия (LC-MS/MS и LC-TOF-MS). Затраты Стоимость анализа металлов в пробах биологических материалов обычно не до- стигает ста евро, в то время как стоимость анализа органических соединений может достичь нескольких сотен евро, в зави- симости от анализируемого химического вещества. Стоимость анализа на ПХБ и диоксины в пробах крови составляет от €500 до €800 за пробу. Анализ может включать 20-30 родственных соедине- ний одновременно. Стоимость анализа перфторированных соединений (PFC), ингибиторов горения и пестицидов в крови более низкая и составляет около €200 за пробу для соединений одного химического семейства. Стоимость анализа биомар- керов в моче (в основном, метаболитов) для различных групп веществ составляет: около €100 для пестицидов (например, ор- ганофосфатов); около €120 для фталатов (включая метаболиты фталатов в моче); около €100 на пробу для бисфенола А. Аналогичные затраты необходимы для вы- явления метаболитов ПАУ в моче, затраты на анализ летучих органических соедине- ний несколько ниже. Стоимость целевого 14 анализа в метаболомике начинается от €200 за пробу; стоимость нецелевого ана- лиза немного более высокая. Непредвзятый (не зависящий от гипотезы) транскриптомный анализ подразумевает мониторинг генной экспрессии на уровне всего генома. Он может выполняться с использованием микрочипов или секвени- рования следующего поколения. Рыночная стоимость микрочипов составляет от €60 до €220 за каждую микрочип (для готовых микрочипов). Цены могут быть несколько выше, если чипы готовятся специально для конкретных генов. Секвенирование нового поколения обладает преимуществами над микрочипами: сниженные фоновые значе- ния, повышенная чувствительность, улуч- шенный динамический диапазон и более высокая плотность информации. В то же время, секвенирование занимает большое количество времени, требует серьезных затрат и представляет сложности в сфе- ре биоинформатики. Стоимость такого анализа составляет менее €200 за пробу, однако капитальные затраты на приобре- тение самого секвенатора составляют от €200 000 до €400 000 в ценах 2014 г. 2.ж Интерпретация данных о биомаркерах Статистические показатели На начальной стадии анализа данных (описательная статистика) для каждого биомаркера рассчитываются базовые статистические показатели: минимальные и максимальные значения, процент обсле- дуемых, у которых значение биомаркера превышает уровень чувствительности (LOQ) или предел обнаружения (LOD), а также геометрическое среднее. Также можно рассчитать значения перцентилей - значения переменной, ниже которых попадает определенный процент наблюде- ний: 50-ый перцентиль (P50; медиана), 90- ый перцентиль (P90) и 95-ый перцентиль (P95). Кроме того, можно рассчитать доли результатов, превышающих референтные значения или значения на основе воздей- ствия на здоровье. Показатели на основе воздействия на здоровье Данные БМЧ можно интерпретировать путем сравнения измеряемых уровней биомаркера с референтными значениями биомониторинга, используемыми для оценки состояния здоровья. В данном контекте Немецкая комиссия по биомони- торингу человека определила референт- ные значения для некоторых соединений (Schulz с соавт., 2007 г. а). На практике это значения БМЧ, которые были опре- делены на основе взаимосвязей экспози- ция-последствия (например, для кадмия, свинца, ртути и пентахлорфенола) или по- лучены на основе значений допустимого суточного потребления. Для соединений, оценка которых основана на эпидемио- логических исследованиях, референтное значение получено путем определения концентрации вещества в соответствую- щих биологических материалах, при кото- рой появляются негативные последствия для здоровья. Существует два уровня значений БМЧ, определенных Немецкой комиссией по биомониторингу человека – БМЧ-I и БМЧ-II. Значение БМЧ-I отражает уровень ксенобиотика в биологических материалах человека, ниже которого, по современным данным, не наблюдается риска негативного воздействия на здо- ровья и не требуется никаких действий. Поэтому значение БМЧ-I является кон- трольным. Значение БМЧ-II представляет собой концентрацию ксенобиотика в биологических материалах человека, при превышении которой наблюдается более высокий риск негативного воз- действия на здоровье. Значение БМЧ-II – это пороговое значение для проведения вмешательств и принятия мер. Если кон- центрация вещества превышает значение БМЧ-I, но не достигает значения БМЧ-II, необходимо выявить потенциальные источники экспозиции и, если возможно, уменьшить или полностью прекратить выбросы с приемлемыми затратами. Вследствие ограниченного набора ис- следований, в которых проводилось сопоставление данных БМЧ и развития не- гативного воздействия на здоровье, было определено лишь небольшое число соот- ветствующих рекомендованных значений БМЧ. Текущий список рекомендованных значений доступен на сайте Комиссии (UBA, 2015 г.). Примеры таких значений для отдельных загрязнителей приведены в таблице 2. 15 Таблица 2. Референтные значения БМЧ Немецкой комиссии по биомониторингу человека для пентахлорфенола, ди(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ), бисфенола A, кадмия, свинца и ртути Параметр и биологический материал Популяционная группа (возрастной диапазон) Значение БМЧ-I Значение БМЧ-II Источник Пентахлорфенол в сыворотке крови Общая популяция 40 мкг/л 70 мкг/л Schulz с соавт., 2007 г. Пентахлорфенол в моче Общая популяция 25 мкг/л или 20 мкг/г креатинина 40 мкг/л или 30 мкг/г креатинина Метаболиты ди(2-этилгексил) фталата (ДЭГФ): 5-оксо- и 5-OH- МЭГФ в моче Дети в возрасте 6–13 лет 500 мкг/л Комиссия по БМЧ, 2007 г. Женщины репродуктив- ного возраста 300 мкг/л Мужчины ≥ 14 лет, общая популяция 750 мкг/л Бисфенол A в моче Дети 1500 мкг/л Комиссия по БМЧ, 2012 г. Взрослые 2500 мкг/л Кадмий в моче Дети и подростки 0,5 мкг/л 2 мкг/л Schulz с соавт., 2011 г. Взрослые 1 мкг/л 4 мкг/л Свинец в крови Общая популяция Отменено Отменено Wilhelm с соавт., 2010 г. Ртуть в моче Дети и взрослые 5 – 7 мкг/г креатинина 20 мкг/л или 25 мкг/г креатинина Schulz с соавт., 2007 г. Ртуть в крови Дети и взрослые. Значение было получено для женщин репродуктивного возраста, но рекомендовано для всех групп населения. 5 мкг/л 15 мкг/л Источник: данные из Schulz с соавт., (2011 г.: 156) с дополнениями. Воспроизведено с разрешения правообладателя Elsevier. Биомониторинговые эквиваленты (БЭ) определяются как концентрация хими- ческого вещества или его метаболита в биологическом материале (кровь, моча, грудное молоко и др.) в соответствии с рекомендованными значениями для экспозиции или критериями токсичности. БЭ включают референтные дозы (RfD) и референтные концентрации (RfC), мини- мальные уровни риска (MRL) и допустимое суточное потребление (TDI), которые были определены с использованием данных о токсикокинетических свойствах химического вещества (Boogaard, Hays & Aylward, 2011 г.). Применение БЭ основано на предположении о том, что процессы потребления и выведения находятся в рав- новесии. Это обеспечивает соответствие между рекомендованными значениями для хронической экспозиции и ожидаемым значением БЭ (Angerer с соавт., 2011 г.). Использование надежных физиологически обоснованных биокинетических моделей (PBBK) является наиболее удобным спо- собом перевода референтных значений для внешней экспозиции в БЭ. Биомони- торинговые эквиваленты для некоторых соединений приведены в таблице 3. 16 Таблица 3. Значения биомониторинговых эквивалентов (БЭ) для избранных загрязнителей Химическое веще- ство в окружающей среде Биоло- гический материал Аналит Значение БЭ Референтное зна- чение на основе потребления Источник ДДТ/дихлодифенил- дихлорэтилен (ДДЕ)/ дихлордифенил- дихлорэтан (ДДД) Кровь Только ДДТ РДДТ/ДДЕ/ДДД 30000 нг/г липидов 40000 нг/г липидов ФАО/ВОЗ (10 мкг/кг/сут) Kirman с соавт., 2011 г. Гексахлорбензол Кровь Гексахлорбензол 16 нг/г липидов Health Canada (0,05 мкг/кг/сут) Aylward с соавт., 2010 г. ТЭ для диоксина Кровь ТЭ для диоксина 15 нг/г липидов ATSDRа LOAELб (0,12 нг/кг/сут) Aylward с соавт., 2008 г. Гексабром- циклододекан Кровь, грудное молоко Гексабром- циклододекан 190 000 нг/г липидов Промежуточное значение для ЕС (2 мг/кг/сут) Aylward & Hays, 2011 г. Дельтаметрин Кровь Моча Дельтаметрин Диметилциклопро- пан-карбоновая кислота 20 мкг/л (взрослые) 2 мкг/л (дети) 50 мкг/л (взрослые) 7 мкг/л (дети) EC (10 мкг/кг/сут) Aylward с соавт., 20119 г. 2,2’ ,4,4’ ,5-пента- бромдифенил эфир (ПБДЭ 99) Кровь PBDE 99 520 нг/г липидов EPA, США (0,1 мкг/кг/сут) Krishnan с соавт., 2011 г. Цифлутрин Моча 4-фтор-3- феноксибензоевая кислота 400 мкг/л ФАО/ВОЗ ADI (10 мкг/кг/сут) Hays с соавт., 2009 г. Триклозан Моча Общий уровень триклозана (свободный плюс конъюгаты) 2 600 мкг/л EC (120 мкг/кг/сут) Krishnan с соавт., 2010 г. (b) Бисфенол A Моча BPA-glu 2 000 мкг/л EFSA (50 мкг/кг/сут) Krishnan с соавт., 2010 г. (а) 17 Химическое веще- ство в окружающей среде Биоло- гический материал Аналит Значение БЭ Референтное зна- чение на основе потребления Источник Ди-2(этилгексил) фталат (ДЭГФ) Моча MЭГФ, MЭГГФ и MЭОГФ MЭГФ, МЭГГФ, MЭОГФ и 5cx-MЭФФ MЭГФ, MЭГГФ, MЭОГФ, 5cx-MEФФ и 2cx-MMГФ 660 мкг/л 1 000 мкг/л 1100 мкг/л EFSA (50 мкг/кг/сут) Aylward с соавт., 2009 г. (б) Диизононил фталат – (ДиНФ) Моча Продукты окисления (OH-, оксо- и карбокси-МиНФ - моноизононилфталат) MиНФ 15 мкг/л (дети 6-11 лет) 10,7 мкг/л (подростки 11-16 лет) 12,7 мкг/л (мужчины >16 лет) 10,6 мкг/л (женщины >16 лет) 0,7 мкг/л (дети 6-11 лет) 0,5 мкг/л (подростки 11-16 лет) 0,6 мкг/л (мужчины >16 лет) 0,5 мкг/л (женщины >16 лет) EFSA (150 мкг/кг/сут) Hays с соавт., 2011 г. ди-n-бутил фталат – (ДБФ) Моча Монобутилфталат (МБФ) 0,2 мкг/л EFSA (10 мкг/кг/сут) Aylward с соавт., 2009 г. (a) бензилбутил фталат (БзБФ) Моча Монобензилфталат (MБхФ) 12 мкг/л EFSA (500 мкг/кг/сут) Aylward с соавт., 2009 г. (a) Диэтилфталат (ДЭФ) Моча Моноэтилфталат (МЭФ) 18 мкг/л EPA (800 мкг/кг/сут) Aylward с соавт., 2009 г. (a) Таблица 3 (продолжение) 18 Химическое веще- ство в окружающей среде Биоло- гический материал Аналит Значение БЭ Референтное зна- чение на основе потребления Источник Бензол (для хронической неканцерогенной экспозиции) Кровь Моча Кровь Моча Кровь Моча Кровь Моча Бензол 0,15 мкг/л 0,16 мкг/л 1,29 мкг/л 1,42 мкг/л 0,29 мкг/л 0,33 мкг/л 0,04 мкг/л 0,05 мкг/л EPA, США, экспози- ция при хронической ингаляции (RfC) Референтное зна- чение (ReV) Texas Commission on Environmental Quality (TCEQ) Калифорнийский ре- ферентный уровень острого воздействия (CA REL) MRL при хрони- ческой ингаляции ATSDRа Hays с соавт., 2012 г. Бензол (для канцерогенного уровня экспозиции) Кровь Моча Кровь Моча Кровь Моча Кровь Моча Бензол 0,058–0,204 мкг/л 0,125-0,286 мкг/л 0,58-2,04 нг/л Не рассчитаны 0,204 мкг/л 0,286 мкг/л 2,04 нг/л Не рассчитаны EPA, США, концентрации для разного уровня риска (Риск 1E-04 – 13,0–45,0 мкг/м3) EPA, США, концентрации для разного уровня риска (Риск 1E-06 – 0,13–0,45 мкг/м3) TCEQ, пороговый уровень для развития (ESL) рака (Риск 1E-04 – 44,6 мкг/м3) TCEQ, ESL для рака (Риск 1E-06– 0,446 мкг/м3) Толуол Кровь Толуол 50 мкг/л 40 мкг/л 3 мкг/л 3 мкг/л 30 мкг/л Хроническая RfC EPA, США (128 мг/м3) TDI Health Canada для хронической ингаляции (150 мг/м3) Руководство по качеству воздуха ВОЗ (332 мг/м3) MRL ATSDRа при хронической ингаляции (132 мг/м3) MRL ATSDRа при острой ингаляции (150 мг/м3) Aylward с соавт., 2008 г. Кадмий Моча Кадмий 1,2 мкг/л 1,0 мкг/г креатинина ФАО/ВОЗ (10 мкг/кг/сут) EFSA (2,5 мкг/кг/нед) Hays с соавт., 2008 г. EFSA, 2009 г. Таблица 3 (продолжение) 19 Химическое веще- ство в окружающей среде Биоло- гический материал Аналит Значение БЭ Референтное зна- чение на основе потребления Источник Мышьяк, неорганиче- ские соединения Моча Неорганические соединения мышьяка, монометилированный мышьяк и диметилированный мышьяк 6,4 мкг/л ATSDRа (0,3 мкг/кг/сут) Hays с соавт., 2010 г. Примечание: а ATSDR = Agency for Toxic Substances and Diseases Registry б LOAEL = lowest-observed-adverse-effect level (минимальная доза, вызывающая обнаруживаемое вредное воздействие на здоровье человека) Значения БЭ для стойких органических за- грязнителей (СОЗ) в грудном молоке чело- века основаны на референтных значения уровня потребления, таких как допустимое суточное потребление (TDI), референтная доза (RfD) или уровень минимального риска (MRL), считая, что среднее содержание ли- пидов в грудном молоке составляет 3,5%, а средний объем потребления молока у грудных детей составляет 125 г молока/кг массы тела в сутки (Таблица 4). Немецкая комиссия по БМЧ также рас- считала референтные значения БМЧ, известные как значения RV95, на основе 95-ого перцентиля значений биомаркера в референтной популяции (не подвергнутой экспозиции) (Ewers с соавт., 1999 г.). Для различных подгрупп населения (на основе возраста и других факторов, например, ку- рения) можно получить соответствующие значения RV95. Таблица 4. Значения биомониторинговых эквивалентов (БЭ) для СОЗ в грудном молоке Химическое веще- ство в окружаю- щей среде Биоло- гический материал Аналит Значение БЭ Референтное значение на основе потребления Источник ПХДД/ПХДФ/ПХБ (ТЭ) Грудное молоко ПХДД/ПХДФ/ПХБ 0,2 – 0,9 пг/г липидов TDI ВОЗ (1‐4 пг/кг массы тела в сутки) ВОЗ, 2000 г. ПХДД/ПХДФ/ПХБ (ТЭ) Грудное молоко ПХДД/ПХДФ/ПХБ 0,2 пг/г липидов RfD EPA, США (0,7 пг/кг bw сут.) EPA США, 2010 г. ПХДД/ПХДФ/ПХБ (ТЭ) Грудное молоко ПХДД/ПХДФ/ПХБ 0,2 пг/г липидов MRL для подострой экспозиции ATSDR 1 пг/кг массы тела в сутки ATSDR, 1998 г. Общий уровень ПХБ Грудное молоко ПХБ 7 нг/г липидов MRL для подострой экспозиции ATSDR 0,03 мкг/кг массы тела в сутки ATSDR, 2000 г. ДДТ Грудное молоко ДДТ 2300 мкг/кг липидов TDI ВОЗ (10 мкг/кг массы тела в сутки) ФАО/ВОЗ, 2001 г. Источник: данные из UNEP (2013 г.: 20) Таблица 3 (завершение) 20 Данные БМЧ для реконcтрукции экспозиции Данные БМЧ могут послужить для ре- конструкции экспозиции, т.е. для количе- ственной оценки компонентов экспозиции, отражённой в наблюдаемых уровнях биомаркеров. В данном направлении было разработано несколько техник разного уровня сложности. Они варьируют от факторов конвертации экспозиции (ECF) (Tan с соавт., 2006 г.) до комбинированных оценок максимальной вероятности в соче- тании с физиологически обоснованными биокинетическими моделями (PBBK) на ос- нове синтетических данных о биомаркерах с использованием байесовской статистики (Georgopoulos с соавт., 2009 г.). Рекон- струкция экспозиции позволяет измерять величину, время и источники экспозиции на основе предшествующей информации о факторах и условиях экспозиции. Данная информация обычно предоставляется участниками исследования, которые за- полняют дневник активности или опросни- ки для реконструкции экспозиций. Таким образом данные по биомаркерам, которые отражают внутреннюю экспозицию, кон- вертируются в уровни внешней экспози- ции. Эти уровни могут быть объединены с клиническими наблюдениями для изуче- ния воздействия экспозиции на здоровье, либо сопоставляться с общепринятыми нормативными значениями. 2.з Публикация и представление данных БМЧ Обнародование результатов является неотъемлемой частью программ био- мониторинга человека и подразумевает участие множества заинтересованных сторон в ходе проекта. Нацеленное и своевременное информирование играет важную роль при проведении иссле- дований БМЧ. Исследователи имеют обязательства перед добровольцами и общественностью по предоставлению прозрачной и честной информации о дизайне и проведении исследования, а также перспективах использования результатов. Более того, стратегии ин- формирования должны быть этически приемлемыми и учитывать актуальную политическую ситуацию. Цели коммуникационной стратегии могут различаться в зависимости от задач исследования. Примерами задач ком- муникационной стратегии могут быть: повышение осведомленности населения о биомониторинге человека, активиза- ция набора участников исследований, конкретизация целей и ограничений исследования, обеспечение прозрачно- сти для всех заинтересованных сторон, распространение отдельных и общих ре- зультатов, донесение до общественности важности таких исследований для обще- ственного здоровья, а также гарантия того, что результаты исследования будут использованы для разработки профилак- тических мер. Коммуникационная стратегия должна быть частью дизайна проекта и согла- совываться с его сроками и основными этапами проекта. Она должна быть задокументирована и рассматриваться в качестве текущей работы, подлежать регулярному пересмотру для лучшей адаптации и сохранения высокой чув- ствительности к текущей оценке комму- никационных мероприятий. Коммуника- ционные стратегии должны основываться на четком понимании потребностей целе- вой аудитории. Предварительный анализ может помочь в разработке нацеленных сообщений, в которых используется оп- тимальный язык и каналы коммуникации. На ранних этапах данного процесса не- обходимо обратиться за консультацией к социологам и специалистам по техноло- гиям и СМИ. В начале процесса разработки проекта полезным оказывается изучение заинте- ресованных сторон с целью разработки платформы для коммуникационной стра- тегии. Каждая группа заинтересованных лиц потребует специальных сообщений и подходов для обеспечения успеха исследования. Коммуникационная стра- тегия должна учитывать потребности и ожидания различных заинтересованных лиц и целевых аудиторий. В таблице 5 приведены возможные коммуникацион- ные стратегии для разных типов целевой аудитории. 21 Таблица 5. Примеры коммуникационных стратегий для разных типов целевой аудитории Целевая аудитория Предпочтительный/подходящий канал коммуникации Общее население СМИ – новостные статьи Веб сайт Целевая популяция СМИ – новостные статьи Письма Веб сайт Участники обследования Письма Личное общение Веб сайт СМИ Пресс релиз Симпозиум Научное сообщество Флаеры, постеры, баннеры Публикации в рецензируемых журналах Устные/стендовые доклады на научных конгрессах Симпозиум Законодатели Информирование заинтересованных сторон Информационный лист Симпозиум или мастеркласс Информирование участников обследования об их результатах и сохранение конфиденциальности личных данных Участникам исследования необходимо по их просьбе предоставить результаты их личных обследований и/или общие результаты всего исследования. Инфор- мационные материалы, предоставленные участникам в процессе набора в иссле- дование, информируют их о том, что у них есть «право не узнавать» результаты собственного обследования. Разъяснение личных результатов обследования должно быть максимально четким и полностью понятным участникам с разным уровнем образования и технических знаний для того, чтобы не вызвать нежелательную обеспокоенность. Сохранение конфиденциальности ре- зультатов отдельных участников – это юридическое требование. До выполнения исследования или публикации результатов необходимо обдумать смысл полученных результатов и их потенциальное значение для здоровья. Неясности по поводу значи- мости результатов необходимо довести до сведения общественности, также необхо- димо учитывать этические требования. Важно довести до сведения общественно- сти факт отсутствия научных знаний или понимания значимости результов в случае, если необходимы дальнейшие исследова- ния. Результаты могут быть сопоставлены с имеющимися нормативными значениями на основе воздействия на здоровье. Если полученные значения особенно высоки, необходимо предоставить информацию о том, какие шаги необходимо предпринять участнику исследования. Информирование широкой общественности Обобщенные результаты исследования могут быть доведены до сведения обще- ственности в случае, если не будет возмож- ности связать эти данные с индивидуаль- ными участниками. Эти результаты могут стимулировать усилия, направленные на оценку возможных источников экспози- ции и соответственно сократить уровень этой экспозиции. Сравнение с другими группами населения дает возможность интерпретировать результаты и оценить 22 эффективность мероприятий, нацеленных на определенные группы населения. Информирование лиц, принимающих решения, о результатах обследования В каждой стране имеются свои особен- ности в политической сфере. Поэтому важно обеспечить взаимодействовие с лицами, принимающими решения на политическом уровне. Простым методом является разработка одностраничного «информационного листа», в котором приводится четкое объяснение полу- ченных результатов и их значения для национальной политики. Симпозиум или семинар даёт исследователям и другим заинтересованным лицам возможность обсудить полученные данные и их связь с политическими приоритетами, а также их значение для общественного здоро- вья. В случае если биомониторинговые исследования используются для оценки трендов, лица, принимающие решения, смогут лучше понять значение проведен- ных вмешательств, а также связать их с ранее принятыми мерами, направленными на снижение экспозиции. © Instituto de Salud Carlos III/Marta Esteban 23 3.a Примеры международных обследований БМЧ Национальное обследование состояния здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) в США Крупнейшая постоянная национальная про- грамма обследований с использованием биомониторинга – Национальное обсле- дование состояния здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) – проводится Нацио- нальным центром статистики состояния здоровья (NCHS) Центров по контролю и профилактики заболеваний США с 1971 г. (Wright с соавт., 2007 г.; Yetley & Johnson, 1987 г.). NHANES представляет собой се- рию ежегодных поперечных обследований. Начиная с обследования NHANES II (1976 – 1980 гг.), Центры по контролю и профи- лактике заболеваний начали измерять уровень свинца в крови у населения США. В обследовании NHANES III (1988 – 1994 гг.) приняли участие около 40000 человек из 81 округа в США. Сбор данных в текущем формате начался в 1999 г., с этого времени программа NHANES проводится ежегодно. В обследовании NHANES используется стратифицированный многоэтапный отбор участников с использованием кластери- зации для создания репрезентативной вероятностной выборки гражданского населения США. Каждый год около 7000 отобранных случайным образом жителей США принимают участие в обследовании. Измеряется уровень следующих биомарке- ров: фенолы, металлы, хлорорганические пестициды, фталаты, котинин, ПБДЭ и дру- гие бром-содержащие ингибиторы горения, ПХБ и диоксиноподобные соединения, ПАУ, ПФС и ЛОС. Большинство аналитов измеря- ется в подгруппах общей выборки NHANES. Данные отдельных участников широко используются в исследовательских проек- тах, а агрегированные результаты предо- ставляют информацию для законодателей и общественности. В программе NHANES не предоставляется информация о геогра- фических регионах и уровнях экспозиции у молодых людей. Другим ограничением, особенно с учетом интерпретации данных по нестойким соединениям, является то, что у каждого участника однократно соби- рается лишь одна проба биологического материала (spot sample). Обследование ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в грудном молоке в Европейском регионе Обследование ВОЗ/ЮНЕП гудного мо- лока на содержания СОЗ проводится с использованием стандартизованных процедур набора участников, отбора проб, лабораторного анализа и представления данных. Грудное молоко было выбрано для обследования ВОЗ/ЮНЕП, так как оно позволяет получить информацию о кумулятивной экспозиции матери, а также текущей экспозиции младенца. Основной задачей данной постоянной программы биомониторинга является изучение вре- менных трендов в участвующих странах. Первый раунд обследования был проведен в 1987–1988 гг., а последние (четвертый и пятый) раунды прошли в 2008–2009 гг. и 2010-2011 гг., соответственно. Национальные обследования разрабаты- ваются на основе рекомендаций по разра- ботке исследовательских протоколов. В ка- ждой стране необходимо собрать не менее 50 проб молока у здоровых первородящих женщин (т.е., женщин, у которых была только одна беременность длительностью более 20 недель) младше 30 лет в течение 3–8 недель после рождения ребенка. Женщины должны кормить грудью только одного ребенка (исключаются близнецы) и проживать в одном и том же регионе на протяжении не менее 10 предыдущих лет. Женщины с необычной историей экспози- ции, например, проживающие вблизи от горячих точек выбросов СОЗ, исключаются из исследования. Каждой женщине необхо- димо предоставить не менее 50 мл молока. Пробы разделяются на две порции по 25 мл. Первая порция используется местно для анализа содержания «простых с аналитиче- ской точки зрения» СОЗ, таких как маркер- ные ПХБ и хлорорганические пестициды. Примеры обследований БМЧ3. 24 Вторая порция молока заносится в общий пул проб всех участников исследования. Эти пробы затем направляются в рефе- рентную лабораторию (в настоящее время в Государственный институт химического и ветеринарного анализа в г. Фрайбург, Гер- мания) для анализа содержания «сложных с аналитической точки зрения» СОЗ, таких как полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофу- раны (ПХДФ) и диоксиноподобные ПХБ. Для количественной оценки концентрации отдельных когенеров используется газовая хроматография – масс-спектрометрия вы- сокого разрешения (GC-HRMS). Некоторые результаты обследования ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в грудном молоке пред- ставлены ниже в разделе 4. Обследование DEMOCOPHES в Европейском Союзе Проект DEMOnstration of a study to COordinate and Perform Human biomonitoring on a European Scale (DEMOCOPHES) явля- ется крупным международным обследова- нием БМЧ, которое проводилось с учетом культуральных различий, этических норм, доступности ресурсов и имеющегося опы- та в различных странах Европы (Becker с соавт., 2013 г.; Casteleyn с соавт., 2014 г.; Schindler с соавт., 2014 г.). Проект LIFE09 ENV/BE/000410 ( EU, 2013) был софинанси- рован на 50% по программе Европейской комиссии “LIFE+,” остальная часть финан- сов была предоставлена участвующими странами. Проект DEMOCOPHES продемонстрировал возможность использования гармонизи- рованного подхода для обследований БМЧ в Европе. Он был проведен в 17 странах Европы (Рисунок 1) в тесном сотрудниче- стве с другим проектом, финансируемым Европейской комиссией - Consortium to Perform Human biomonitoring survey on a European Scale (COPHES), научным консорциумом, который занимался разра- боткой гармонизированной методологии анализа и протоколов обследования. Все национальные поперечные обследования проводились с целью оценки уровня экс- позиции к метилртути, кадмию, котинину и фталатам, с использованием биомаркеров человека и данных опросников. Кроме того, проводился анализ экспозиции к бисфенолу A (БФА) в шести странах. Рисунок 1. Страны-участницы проекта DEMOCOPHES Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого бы то ни было мнения Секретариата Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Производство карт: Pierpaolo Mudu (ВОЗ) © Европейское региональное бюро ВОЗ, 2014 г. 25 В ходе каждого национального обследо- вания было необходимо набрать 120 детей в возрасте от 6 до 11 лет и их матерей в возрасте до 45 лет. Участники исследова- ния, проживающие в городах и сельской местности набирались с использованием стратифицированного отбора. Каждая национальная команда в составе около 15 человек работала в сотрудниче- стве со специальными экспертами. Наци- ональные команды адаптировали общий протокол ЕС с учетом местных условий и реалий для того, чтобы не поставить под угрозу сопоставимость данных между участвующими странами. Каждая страна должна была решить, проводить ли набор участников в школах или использовать регистры населения, а также определить критерии выбора городских и сельских районов. Документация обследования подавалась в этические комитеты, а также органы защиты личных данных для полу- чения одобрения. Вся необходимая ин- формация по изменениям в протоколе на национальном уровне сообщалась евро- пейским кооринаторам обследования. Эта информация использовалась для создания рекомендаций по дальнейшей разработке гармонизированных протоколов БМЧ. Было проведено обучение национальных команд правилам набора участников, от- бора проб и проведения интервью. Обсле- дования проводились с сентября 2011 г. до февраля 2012 г. Пробы волос и утренней мочи были собраны у почти 4000 участни- ков исследования. Половина из них жили в сельских районах, а половина в городах. Матери, которым проводилось интервью, предоставили данные по окружающей среде в месте их проживания, питанию, курению, другим особенностям поведения в контекте возможной экспозиции, про- фессии и другую социо-демографическую информацию. Для получения сопоставимых результатов БМЧ большое значение имеют процессы эффективного развития компетентности, а также обеспечения и контроля качества в лабораторий, проводивших анализ проб в ходе обследования DEMOCOPHES. Это достигалось при помощи межлаборатор- ных сравнительных обследований и схемы внешней оценки качества (EQUAS), органи- зованной консорциумом COPHES (Schindler с соавт., 2014 г.; Esteban с соавт., 2014 г.). В ходе проекта было проведено два раунда межлабораторного сравнительного обсле- дования и два раунда EQUAS для выявления квалифицированных лабораторий. «Квали- фицированными» признавались только те лаборатории, которые успешно прошли один раунд межлабораторного сравнительного обследования и один раунд EQUAS или два раунда EQUAS. В начале 2012 г. 16 лабора- торий проводили анализ содержания ртути в волосах, 14 лабораторий - содержания кадмия в моче, 14 лабораторий проводили анализ уровня креатинина, девять – анализ уровня котинина, семь лабораторий ана- лизировали содержание фталатов, а пять лабораторий – содержание бисфенола А. Пробы материалов человека драгоценны и их сбор трудоемок и затратен. Поэтому адекватные методы обработки, транспорти- ровки и хранения материалов крайне важ- ны. Остававшийся биологический материал хранился при температуре минус 80°C и до- ступен для использования в последующих раундах обследования или дополнительном анализе, в соответствии с национальными и европейскими требованиями по защите личных данных и этическими требования- ми. Планируется хранение данных проб на протяжении не менее десяти лет. Результаты химического анализа и опро- сников собирались в базе данных для анализа и интерпретации на национальном уровне. После очистки всех данных наци- ональные эксперты проводили статисти- ческий анализ измерений и данных опро- сников. Очищенные данные передавались в европейскую центральную базу данных для статистического анализа и интепрета- ции на общеевропейском уровне силами консорциума COPHES. Предварительные результаты проекта DEMOCOPHES пред- ставлены в Разделе 4 данного отчета. Участники проекта DEMOCOPHES были проинформированы о своих личных ре- зультатах, в соответствии с их пожелани- ями. Национальные веб страницы проекта доступны на интернет-сайте проекта (EU, 2013). Краткий отчет с результатами также размещен на этом сайте (EU, 2013). Все национальные результаты и отчеты распространялись в ходе национальных семинаров и в виде пресс релизов, а также представлены на веб страницах нацио- нальных обследований. Проект DEMOCOPHES показал, что дан- ные, сопоставимые между странами, могут быть получены в случае использования гармонизированных и стандартизованных протоколов, а также процедур внутреннего и внешнего обеспечения качества. 26 3.б Примеры национальных и региональных поперечных обследований Бельгия Программа БМЧ во Фландрии (регион Бель- гии, в котором население разговаривает на голландском языке) включала последо- вательные раунды мониторинга с описа- нием распределения экспозиции в общей популяции и определением референтных значений (Schoeters с соавт., 2012 г.). В ходе первого обследования Environment and Health Study (FLEHS I) (2002-2006 гг.) проводилось обследование только классических загрязнителей с известным воздействием на здоровье и использова- нием валидизированных методов анализа, включая металлы, стойкие хлорорганиче- ские загрязнители (СОЗ), бензол и ПАУ. Обследование проводилось в восьми об- ластях Фландрии с типичным уровнем за- грязнения (двух городских, двух сельских и четырех промышленных). В обследова- нии приняли участие около 4600 человек, включая пары мать-ребенок, школьников в возрасте 14 и 15 лет и взрослых в возрасте 50-65 лет. В ходе обследования FLEHS I было показано, что проживание в областях с различными условиями окружающей среды приводит к различному содержанию загрязнителей в организме, что указывает на важность разработки региональных, местных и специальных мер и приоритетов по охране окружающей среды (Maervoet с соавт., 2007 г.; Den Hond с соавт., 2009 и 2011 гг.; Dhooge с соавт., 2010 и 2011 гг.). Во втором обследовании FLEHS II (2007- 2011 гг.) было поставлено две основные задачи: 1) установление референтных значений по большому количеству загряз- нителей для Фландрии и 2) проведение обследования в двух горячих точках. Новорожденные и подростки были снова включены в обследование, также обсле- довались взрослые люди в возрасте 20-40 лет для изучения фертильности – вопроса, которому придавалось большое значение в программе FLEHS II. В обследовании приняли участие 200 школьников, 200 взрослых людей и 250 пар матерей и де- тей, которых набирали при помощи стра- тифицированного рандомизированного отбора. Биомаркеры экспозиции включали металлы, классические стойкие органиче- ские загрязнители, перфторированные со- единения, бром-содержащие ингибиторы горения, мускусы, бисфенол A, метаболи- ты фталатов, парабены и пестициды (Den Hond с соавт., 2013 г.; Koppen с соавт., 2009 г.; Morrens с соавт., 2012 г.; Schoeters с соавт., 2012 г.; Vrijens с соавт., 2014 г.). В тот же период времени обследования БМЧ проводились в двух промышленных горячих точках: вблизи от производства нержавеющей стали и в области, прилега- ющей к заводу по переработке металлов. Эти две горячие точки экспозиции были выбраны при участии заитересованных организаций. Результаты, полученные при обследовании этих горячих точек, были сопоставлены с референтными значени- ями для Фландрии, установленными для людей той же возрастной группы, а также с референтными значениями на основе воздействия на здоровье (Croes с соавт., 2014 г.; Vrijens с соавт., 2014 г.). Проводимое в настоящее время обследо- вание FLEHS III (2012-2015 гг.) решает зада- чи, сходные с задачами программы FLEHS II: оно направлено на оценку референтных значений для Фландрии по большому ко- личеству загрязнителей. В обследование включена одна горячая точка экспозиции. Выбор биомаркеров проводился при помощи формального многокритериаль- ного ранжирования с участием внешних экспертов. Так как старение является зна- чимым вопросом для текущей программы исследований, включались взрослые люди в возрасте 50-65 лет. Франция Национальная программа БМЧ разрабаты- вается с 2008 г. Она была законодательно закреплена в августе 2009 г. и включена во 2-ой национальный План по охране окружающей среды и здоровья (2009-2013 гг.). Французские министерства здраво- охранения и охраны окружающей среды финансируют программу, а Французский институт надзора за общественным здоровьем (InVS) занимается ее внедре- нием. Программа включала поперечные и лонгитудинальные исследования воз- растных когорт (последние описываются в следующем подразделе). В поперечном исследовании Esteban приняла участие репрезентативная выборка из 5000 че- ловек в возрасте 6-74 лет, проживающих 27 в материковой части Франции. Среди участников было 1000 детей в возрасте 6-17 лет. Целями программы БМЧ стали: установление референтных значений для биомаркеров экспозиции к химическим ве- ществам; анализ предикторов экспозиции; оценка изменений уровней биомаркеров во времени (путем сравнения с результа- тами предыдущих обследований); а также мониторинг воздействия политики и зако- нодательства в сфере общественного здо- ровья, направленных на снижение воздей- ствия химических веществ в окружающей среде. Программа была запущена в апреле 2014 г., когда начался набор участников и тестовая фазы. Затем на протяжении одного года будет проведен полномас- штабный сбор данных для учета сезонных взаимосвязей экспозиции. Данные будут собраны у участников, которые заполняют опросник и сдают биологический материал (кровь, моча и волосы), который хранится в биобанке при температуре -80°C для будущего анализа. Германия German Environmental Surveys (GerESs) – это национальные обследования насе- ления, которые проводятся в Германии на регулярной основе, начиная с 1985 г. (Schulz с соавт., 2007 г. b). Первое об- следование (GerES I) было проведено в 1985-1986 гг. в Западной Германии, в нем приняли участие 2700 взрослых людей. За ним последовало обследование GerES IIa в 1990-1991 гг. в Западной Германии и GerES IIb в 1991-1992 гг. в Восточной Германии, общее количество участников составило примерно 4000 взрослых людей и 730 детей. В 1998 г. было проведено третье обследование GerES (GerES III), в котором приняли участие 4800 взрослых людей в обоих регионах Германии. Обследование 2003-2006 гг. (GerES IV) было проведено для детей в возрасте 3–14 лет (n = 1790). Участники обследований GerES отбира- лись случайным образом из базы данных National Health Interview and Examination Surveys (NHIES). Выборки были репрезен- тативны по возрасту, полу, количеству населения и региону (Восточная Германия/ Западная Германия). Начиная с обсле- дования GerES III, были также включены иммигранты. Интервью и отбор проб про- водились в домах участников техническим персоналом. Для учета сезонных различий полевые работы проводились в течение 1 года (3 лет в обследовании GerES IV). Пер- вые два обследования фокусировались, в основном, на изучении тяжелых металлов. В рамках третьего и четвертого обследо- ваний также проводилось изучение орга- нических соединений, включая различные пестициды, ПАУ, полихлорированные бифенилы (ПХБ), бисфенол А и фталаты. Деятельность по БМЧ на федеральном уровне всегда была тесно связана с процессами оценки риска химических веществ и регулируется соответствующим законодательством. В конце 1970-ых был разработан первый немецкий закон по контролю за химическими вещества- ми (Chemicals Act, «Chemikaliengesetz» [ChemG], 1980 г.), он был введен в действие в 1982 г. Параллельно в 1979 г. был осу- ществлен тестовый запуск Environmental Specimen Bank (ESB), а в 1985 г. ESB стал использоваться в качестве инструмента постоянного мониторинга и архива проб биологических материалов человека для изучения временных изменений экспози- ции к загрязнителям окружающей среды и судьбы химических веществ в организме человека и в окружающей среде (Kolossa- Gehring с соавт., 2012 г.). Банк ESB является важным компонентом Немецкой системы мониторинга состо- яния окружающей среды. Эта система предоставляет научную основу для при- нятия решений Немецкому федеральному министерству окружающей среды, охраны природы, строительству и безопасности ядерных реакторов (BMUB) и мониторин- га эффективности таких мер. Для БМЧ ретроспективный мониторинг фталатов, бисфенола, тяжелых металлов и перфто- рированных соединений с использованием банка ESB позволяет изучить историю экспозиции людей в Германии и провести оценку изменений во времени и простран- ственных закономерностей экспозиции. Пробы биологических материалов (цель- ная кровь, плазма крови, суточная моча и волосы с головы) собираются ежегодно у примерно 60 студентов и 60 студенток в четырех университетских городах (Мюн- стер, Ульм, Хале и Грайфсвальд). Пробы хранятся в холодильных камерах в крио- генных условиях при температуре ниже −150 °C. Российская Федерация Пилотное обследование БМЧ в родильных домах было проведено в сотрудничестве с ВОЗ в 2013-2014 гг. В обследовании 28 использовался стандартизованный прото- кол, разработанный Европейским центром ВОЗ по охране окружающей среды и здоровья (ECEH) для мониторинга испол- нения обязательств Пармской декларации. Целью обследований в родильных домах была оценка пренатальной экспозиции к избранным приоритетным загрязнителям в общей популяции и горячих точках экспозиции в выразивших добровольное согласие государствах-членах. Загрязни- тели окружающей среды и биомаркеры были отобраны в ходе технических со- вещаний ВОЗ с использованием набора предустановленных критериев. На первом этапе протокола обследования изучались биомаркеры экспозиции к ртути (общее содержание ртути в волосах и моче мате- рей, а также пуповинной крови), свинцу (в пуповинной крови), кадмию (в моче мате- рей) и мышьяку (в моче матерей). Пробы биологического материала, опросники экспозиции и медицинские карты собира- лись у матерей новорожденных. Матерей набирали в родильных домах. В обследо- вании использовался дизайн кластерной рандомизации с двумя плечами для оценки пренатальной экспозиции общей популя- ции и населения районов с источниками промышленного загрязнения. Российская Федерация выразила готов- ность провести пилотное тестирование методологии обследования. Плечо общей популяции включало репрезентативную выборку женщин, набранных в отобранных случайным образом родильных домах в Московской области. Район промыш- ленного загрязнения определялся как часть промышленного города, в котором располагается завод по производству свинцово-кислотных аккумуляторов и дру- гие источники эмиссии металлов с исполь- зованием предварительно составленной карты загрязнения почвы металлами. В ходе обследования было показано, что экспозиция к ртути относительно низка. Только в двух странах (Венгрия и Польша), которые приняли участие в исследовании DEMOCOPHES, наблюдались более низкие уровни ртути, чем у участников исследова- ния в Московской области (Eгоров с соавт., 2014 г.). Также было показано, что экспози- ция к свинцу у населения, проживающего в зонах промышленного загрязнения, снизи- лась значительно с момента предыдущих обследований, проведенных в начале 2000-ых годов. Текущие уровни ртути в пуповинной крови не отличаются от уров- ней ртути в крови людей, проживающих в контрольных городах. Обследование по- казало, что общие уровни мышьяка в моче были выше, чем в обследовании NHANES в США. Наблюдалась значительная кор- реляция между повышенными уровнями мышьяка и потреблением бутилированной минеральной воды в последнем триместре беременности (статья в процессе подготов- ки). Эти результаты требуют дальнейших исследований для выявления источников экспозиции к мышьяку и разработки поли- тических мер по удалению загрязненных продуктов с рынка. Испания Национальное обследование БМЧ BIOAMBIENT.ES было проведено в рамках стратегии мониторинга стойких органиче- ских соединений (СОЗ) и других химиче- ских загрязнителей окружающей среды у населения Испании. Стратегия была при- нята в 2007 г. Испанским министерством сельского хозяйства, продуктов питания и охраны окружающей среды и внедрена по всей стране. Обследование было привя- зано к ежегодным медицинским осмотрам по месту работы. Оно включало все типы профессий и было направлено на отбор национально репрезентативной выборки испанского населения. Участниками были работающие люди старше 18 лет, проживающие в Испании на протяжении не менее 5 лет. Отбор производился путем стратифицированной кластери- зации во всех географических районах и секторах экономики. Для того, чтобы обеспечить правильное распределение по сезонам, было определено четыре периода отбора проб в течение года: ян- варь-март, апрель-июнь, июль-сентябрь и октябрь-декабрь (Esteban с соавт., 2013 г.). Окончательный объем выборки соста- вил около 2000 человек в возрасте от 18 до 67 лет, которых набирали в период с марта 2009 г. по июль 2010 г. Участники сдавали первую порцию утренней мочи, пробы крови, сыворотки и волосы с голо- вы. Внимание было сконцентрировано на стойких химических веществах, которые обладают способностью к биоаккумуляции в пищевой цепи и имеют важное значение для общественного здоровья вследствие своей известной токсичности. В рамках данной программы содержание ртути измерялось в волосах, крови и моче. Содержание других металлов измерялось в моче и крови, концентрация перфто- рированных соединений, ПБДЭ, ПХБ и 29 хлорорганических пестицидов измерялась в сыворотке крови, а содержание ПАУ и котинина – в моче. Социо-демографиче- ские данные и информация по условиям проживания и окружающей среде были получены из опросника (Pérez-Gómez с соавт., 2012 г.). Для анализа данных также использовались полные результаты про- фессиональных медицинских осмотров. Предварительные результаты программы BIOAMBIENT.ES уже опубликованы (Cañas с соавт., 2014 г.; Huetos с соавт., 2014 г.; Bartolomé с соавт., в печати), однако анализ данных еще продолжается. Резуль- таты подтвердили высокий уровень потре- бления рыбы в Испании и, соответственно, высокий уровень экспозиции к метилртути. Экспозиция к свинцу и кадмию не является основной проблемой для Испании, так как уровни этих металлов находились в том же диапазоне или ниже, чем результаты похожих исследований в соседних странах Европы. Уровни ПХБ снизились за послед- ние 20 лет и сейчас сравнимы с данными из Германии и даже ниже, чем результаты, полученные во Франции (Huetos с соавт., 2014 г.). Уровень экспозиции к ПАУ нахо- дится в том же диапазоне или ниже, чем в соседних странах (Bartolomé с соавт., 2015). 3.в Примеры национальных исследований возрастных когорт Среди множества исследований возраст- ных когорт, проведенных в Европе, четыре крупнейших обследования в плане объема выборки (Guxens с соавт., 2012 г.; Vrijheid с соавт., 2012 г.) кратко описаны ниже. Франция Обследование “Etude Longitudinale Francaise depuis l’Enfance (ELFE)” (French Longitudinal Study of Children) изучало национально репрезентативную когорту детей. Обследование было запущено в апреле 2011 г. (Vandentorren с соавт., 2009 г.). Около 20000 детей будут наблюдаться с момента рождения до достижения ими взрослого возраста для описания влияния экспозиции к факторам окружающей сре- ды и социально-экономических условий на здоровье и поведение. Негативные факторы окружающей среды, актуальные для изучения клинических и биологиче- ских аспектов, включают тяжелые метал- лы, летучие органические соединения, пестифиды, СОЗ, фталаты, табачный дым в окружающей среде, плесень, загрязни- тели воздуха, электромагнитное излуче- ние, ультрафиолетовое излучение (УФ), ионизирующее излучение и шум. Будут изучаться такие важные аспекты здоро- вья, как неврологическое развитие, репро- дуктивная функция, половое созревание и сексуальное развитие, бронхиальная астма и аллергия, потеря слуха, ожире- ние и рост. Также собирались данные о школьной успеваемости. Обследование также включает сбор проб венозной крови и мочи матерей перед родами; пуповинной крови и пуповины во время родов; волос с головы матери и грудного молока; а также порции первого стула ребенка после родов. Проект направлен на оценку воздействия экспозиции к загрязнителям (свинец, ртуть, ПХБ, пестициды), фтала- там и БФА во внутриутробном периоде и раннем детском возрасте на развитие ней- рокогнитивных и репродуктивных функций у детей. В июне 2014 г. предварительные описательные результаты экспозиции к свинцу и ртути указывали на тенденцию к снижению экспозиции по сравнению с предыдущими результатами, полученными у аналогичных популяций во Франции. Дания Обследование Danish National Birth Cohort (DNBC) включает данные, полученные от около 100000 беременных женщин и детей, которых набирали с марта 1996 г. по но- ябрь 2002 г. (Olsen с соавт., 2001 г.). Сбор данных производился во всех географиче- скихх регионах страны. Кандидатами для участия стали все беременные женщины в Дании, которые во время своего первого визита к врачу общей практики выразили желание доносить свою беременность до срока и владели датским языком. Инфор- мация по экспозиции собиралась при по- мощи компьютеризированных телефонных интервью, которые проводились четыре раза: дважды на протяжении беременно- сти, однократно на момент достижения их ребенком возраста шести месяцев и затем один раз по достижении ребенком возраста 18 месяцев. Во время измерений акцент был сделан на перфторированные соединения. Банк биологических материа- 30 лов был создан из проб крови, полученных от матерей двукратно во время беремен- ности, пуповинной крови, полученной сразу после родов, и проб крови детей, собранных в течение шести месяцев после рождения. Норвегия Обследование Norwegian Mother & Child Cohort Study (MoBa) представляет собой текущее длительное проспективное ко- гортное обследование, в котором приняли участие около 110000 беременных норвеж- ских женщин и их детей, которых набирали в период с 1999 по 2008 гг. (Magnus с соавт., 2006 г.). Целевая популяция исследования представляла собой женщин, которые родили детей в Норвегии. Каждую бере- менную женщину просили предоставить пробы биологического материала (мочу и кровь) и заполнить набор опросников. Пробы крови также собирались у участву- ющих отцов. Во время и после родов были собраны пробы пуповинной крови ребенка. На октябрь 2012 г. было зарегистрировано 68900 проб, полученных от отцов. Кроме того, было зарегистрировано 94500 проб от матерей, собранных примерно на 17 неделе беременности, и 85100 проб от матерей, собранных после родов. Также было получено 90700 проб от детей. Изме- ряемые биомаркеры включают метаболиты органофосфатных пестицидов, фталатов и БФА в пробах мочи. Испания Сеть Spanish Environment and Childhood Research Network (“Infancia y Medio Ambiente” [INMA]) включает несколько когорт испанских беременных женщин и их детей из разных городов, включая Ва- ленсию, Сабадель, Астуриас и Гипускоа. Набор участников стартовал в 1997 г. и завершился в 2008 г. Всего было вклю- чено около 4000 беременных женщин. Дополнительные данные были получе- ны из опросников, медицинских карт, результатов физикального осмотра и данных мониторинга окружающей среды. Анализировалось содержание различных биомаркеров, включая металлы, поли- бромированные и хлорорганические сое- динения, БФА и фенолы, фталаты и ПАУ в крови, плаценте, моче, слюне, грудном молоке, волосах и ногтях (Guxens с соавт., 2012 г.; INMA, 2015 г.) 3.г Примеры проводимых в Европе эпидемиологических исследований, направленных на изучение общего уровня экспозиции к загрязнителям окружающей среды Проект “Cross-Mediterranean Environment and Health Network” (CROME), финансируе- мый в рамках программы LIFE+ (2007-2013 гг.) (CROME, 2015), направлен на исполь- зование интегрированной методологии для интерпретации данных БМЧ, что по- зволит исследователям проводить коли- чественную оценку воздействия острой/ хронической экспозиции к химическим ве- ществам (например, нейротоксинам, кан- церогенам) на здоровье человека. Проект был запущен в июле 2013 г. и закончится в декабре 2016 г. Методология подразу- мевает использование данных монито- ринга окружающей среды, данных БМЧ и эпидемиологических наблюдений при помощи физиологически обоснованных токсикокинетических (PBTK) и токсикоди- намических моделей (PBTD). Взаимосвязи между наблюдаемым воздействием на здоровье и измеряемыми/оцениваемыми маркерами экспозиции оцениваются при помощи продвинутых статистических моделей и причинно-следственных диа- грамм. Последние используют значения биомаркеров, измеренных в различных биологических материалах (моча и/или кровь), для оценки биологической эффек- тивной дозы в целевой ткани (находящей- ся в соответствии с измеряемым уровнем биомаркера) при помощи пожизненной модели PBTK. Воздействие на здоровье оценивается при помощи множественной логистической регрессии, с коррекцией по различным ковариатам (возраст, пол, социально-экономический статус). Ме- тодология и инструменты CROME будут применяться и интегрироваться в процесс принятия решения компетентными орга- нами в четырех демонстрационных точках (Греция, Испания, Италия и Словения), что позволит исследователям оценить раз- 31 личные уровни экспозиции к факторам окружающей среды, влияние возраста, социально-экономического статуса и генетических факторов. Основной целью проекта “Health and Environment-wide Associations based on Large population Surveys” (HEALS), финансируемого 7-ой Рамочной програм- мой исследований и технологического развития ЕС (FP7), является отработка интегрированной методологии для оценки состояния окружающей среди и здоровья в ЕС (HEALS, 2015 г.). Это подразумевает отработку применения соответствующих аналитических и вычислительных инстру- ментов для выполнения исследований состояния окружающей среды. Проект был запущен в октябре 2013 г. и будет про- должаться пять лет. Подход HEALS сводит воедино и организует данные о состоянии окружающей среды, социально-экономи- ческом статусе, экспозиции, биомаркерах и воздействии на здоровье; кроме того, проект включает процедуры и вычисли- тельные инструменты, необходимые для применения расширенных методов био- информатики для комплексного изучения взаимосвязей между воздействием окру- жающей среды и состоянием здоровья. Общий подход будет верифицирован и отработан в ходе серии популяционных исследований в Европе, включая когорты близнецов, для изучения разных уровней экспозиции к факторам окружающей среды, возрастных групп, а также разных социально-экономических условий и гене- тических факторов. Подход HEALS будет применяться в пилотном обследовании состояния окружающей среды и здоро- вья детей, включая детей, рожденных в результате одноплодной беременности, и близнецов, а также пары единственных детей из десяти государств-членов ЕС (ис- следование Exposure and Health Examination Survey (EXHES)). Особое внимание уделя- ется периодам уязвимости во время роста (включая период беременности) и развития, а также неравномерному распределению бремени заболеваний, cвязанных с фак- торами окружающей среды. Акцент также будет сделан на уязвимых популяциях, на- пример, молодежи, пожилых, людях с низ- ким социально-экономическим статусом и этнических меньшинствах. Проект HEALS направлен на совершенствование процесса оценки экспозиции путем использования более надежного метода «время–география экспозиции», смещая текущую парадигму с популяционного уровня на уровень отдель- ного индивида. Это делается для изучения экспосома при одновременном выявлении, описании и количественной оценке экзо- генной и эндогенной экспозиции и модифи- цируемых факторов риска заболеваний. 32 4.a Описание методологии обзора Для выполнения данного систематическо- го обзора использовалась методология Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (Moher с соавт., 2009 г.) (Рисунок 2). PRISMA по- могает обеспечить прозрачность и полноту отчета в случае больших объемов актуаль- ных источников литературы. Рисунок 2. Диаграмма методологии PRISMA, отражающая поток информации на разных стадиях систематического обзора № полнотекстовых статей, - анализ) № исключённых исключения № записей, выявленных путём поиска в базах данных № записей, выявленных по другим источникам № записей после удаления повторов № записей, прошедших скрининг на релевантность № исследований, включённых в обзорный анализ прошедших оценку на релевантность № исследований, включённых в количественный синтез (мета № исключённые записей из анализа полнотекстовых статей с причинами Источник: перепечатано и адаптировано из Moher с соавт. (2009 г.:1009) с разрешения Elsevier. Поиск обследований БМЧ производился по онлайн базам данных SCOPUS и PubMed. Рассмотренные публикации должны были соответствовать определенным критериям: • обзор был ограничен Европейским ре- гионом ВОЗ и • для большинства загрязнителей были включены только результаты националь- ных обследований БМЧ. Региональные обследования меньшего масштаба были включены только для загрязнителей с ограниченным объемом национальных данных, таких как ЛОС и ПАУ. Актуальные публикации выявлялись при помощи систематического поиска в Scopus Обзор и интерпретация имеющихся данных БМЧ в Европейском регионе ВОЗ 4. 33 и PubMed. Для большинства загрязните- лей использовалось несколько поисковых терминов. Для полноты поиска к результатам поиска литературы добавлялись публикации, известные команде, выполняющей поиск, но не представленные в базах PubMed и Scopus, например, отчеты, опубликован- ные государственными агентствами или международными организациями. Кроме того, производился поиск дополнительных источников литературы по библиографиче- ским спискам публикаций, выявленных на предыдущих стадиях. Затем поиск был по- вторен с использованием дополнительных поисковых терминов (например, абревитур химических веществ), которые содержа- лись в найденных вручную источниках. Результаты национальных обследований были обобщены в таблицах, которые долж- ны предоставить общий обзор ситуации в Европейском регионе ВОЗ. Если результаты были опубликованы только в графической форме, данные были экстрагированы из граафических источников при помощи специальной компьютерной программы Engauge Digitizer. Для некоторых семейств химических веществ, которые включают множество соединений (например, фтала- тов), в таблицы результатов были включены данные по наиболее распространенным или наиболее важным для общественного здоровья соединениям. Данные были сгру- пированы по биологическому материалу (на- пример, моча, кровь) и единицам измерения. Для краткости результаты по некото- рым органическим загрязнителям были представлены в виде арифметического среднего и диапазона национальных агрегированных значений (геометрическое среднее или медиана из национальных обследований). Средние значения оце- нивались только, если были доступны данные для трех или более стран. Данные по органическим загрязнителям были также объединены по географическим подрегионам в соответствии со статисти- ческой классификацией ООН (UN, 2014 г.). Государства-члены Европейского региона ВОЗ разделены на шесть географических подрегионов: Восточная, Северная, Запад- ная и Южная Европа, а также Центральная и Западная Азия. 4.б Металлы Многие металлы оказывают негативное воздействие на здоровье человека по раз- личным токсикологическим механизмам. Свинец, ртуть, кадмий и мышьяк – это не- которые наиболее распространенные ток- сические металлы в окружающей среде, а их негативное воздействие на здоровье хорошо изучено и подтверждено большим объемом данных по экспозиции человека в Европе. Свинец Существуют убедительные доказательства нейротоксичности свинца в пренатальном периоде (Andersen, Nielsen & Grandjean, 2000 г.). Свинец нарушает процесс роста головного мозга, негативно воздействует на структурную целостность нервной системы (Blake, 2004 г.; Rodier, 1995 г.), а также вызывает субклиническую дисфунк- цию головного мозга в дозах, намного более низких, чем дозы, оказывающие токсическое воздействие на функцию го- ловного мозга взрослых людей (Grandjean & Landrigan, 2006 г.). Такие латентные суб- клинические нарушения на ранних этапах жизни также приводят к манифестации неврологических заболеваний у пожилых людей (Grandjean & Landrigan, 2006 г.; Landrigan с соавт., 2005 г.). Негативное воздействие свинца на здоро- вье включает интеллектуальные и пове- денческие нарушения у детей, нарушения тонких моторных функций, координации рук и глаз, времени реакции, а также сни- жение результатов по тестам на интеллект (Sanders с соавт., 2009 г.). Негативное воздействие свинца происходит на крити- ческом этапе развития ребенка - в возрас- те до двух лет (Sanders с соавт., 2009 г.). Недавние находки Центров по контролю и профилактике заболеваний показали, что на физическое и психическое развитие де- тей могут оказывают воздействие низкие уровни экспозиции к свинцу (уровни свин- ца в крови < 100 мкг/л) (Sanders с соавт., 2009 г.). Было также показано, что свинец вызывает пожизненные изменения в пове- дении: снижение концентрации внимания, повышенную импульсивность, высокий уровень агрессии и нарушение моторной координации, памяти и речи (Grandjean & Landrigan, 2006 г.). 34 Свинец является одним из наиболее мощных нефротоксических загрязнителей окружающей среды (Nordberg с соавт., 2007 г.). Повреждение почек под воздействием свинца происходит, в основном, за счет нарушения клеточной и функциональной целостности проксимальных канальцев. Риск нефротоксичности при низких уровнях экспозиции, выявленных в большинстве ин- дустриальных стран, до сих пор не описан (Chaumont с соавт., 2012 г.). Источники экспозиции к свинцу включают загрязненный воздух окружающей среды, продукты питания, питьевую воду, почву и пыль (Агенство токсических веществ и регистрации заболеваний (ATSDR), 2007 г.). Питьевая вода в домах со свинцовыми трубами может содержать свинец, особен- но при повышенной кислотности воды. Во- допроводные трубы с содержанием свинца можно найти в системах коммунального водоснабжения и в домах, построенных более 20 лет назад. Уровень свинца, пре- вышающий фоновый, может выявляться в фруктах, овощах и зерновых продуктах, выращиваемых в почве с содержанием свинца. Табачный дым может также со- держать небольшое количество свинца. Основным источником экспозиции детей к свинцу являются грязные руки, которые ребенок помещает в рот после контакта с содержащей свинец почвой или пылью в городских районах. Пыль загрязняется, в основном, хлопьями краски с содержа- нием свинца на старых зданиях и мостах или вследствие промышленных выбросов (ATSDR, 2007 г.b; Landrigan & Todd, 1994 г.). Во всем мире наблюдается значитель- ное снижение уровня свинца в крови на протяжении последних 20 лет вследствие исключения свинца из состава бензина, со- ответствующего снижения уровней свинца в окружающем воздухе и других мер по контролю экспозиции (Jakubowski, 2012 г.). Уровни свинца в крови взрослых жителей Германии снизились почти в два раза, от наиболее высокого уровня (геометриче- ское среднее [ГС] 62 мкг/л), наблюдаемого в первых национальных обследованиях в 1985-1986 гг. до ГС уровня в 32 мкг/л, наблюдаемого в ходе последнего обследо- вания в 1998 г. Также выявлено двукратное снижение уровня свинца у детей в Герма- нии: от ГС 32 мкг/л в 1990-1992 гг. до ГС 16 мкг/л в 2003-2006 гг. (Таблица 6). Однако возраст обследованных детей различался, что могло повлиять на сопоставление. Данные для других стран, которые были доступны с 2001 г., демонстрируют сопо- ставимые, относительно низкие уровни свинца в крови от 9 мкг/л у новорожденных в Бельгии до 30 мкг/л у детей в возрасте 8-10 лет в Чешской Республике. Значение БМЧ-I для свинца, которое было ранее установлено на уровне 100 мкг/л для детей в возрасте <12 лет и женщин ре- продуктивного возраста, было отменено в 2010 г. На основе новых данных Немецкая комиссия по биомониторингу заключила, что установление любого «порога воз- действия» будет произвольным. Другими словами, не существует «безопасного» уровня экспозиции к свинцу. Это связано с тем, что было показано, что даже низкие уровни экспозиции к свинцу (ниже 100 мк/л) оказывают негативное воздействие на здоровье, а нижний порог негативного воздействия не был выявлен (Sanders с со- авт., 2009 г.). Таким образом, необходимо снижать экспозицию к свинцу до наиболее низкого возможного уровня. Таблица 6. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к свинцу Страна Исследование Популяция (N) Pb в крови (нг/мл) Pb в моче (мкг/г кре- атинина) Источник Бельгия (Фландрия)             Первое обсле- дование FLEHES (2003 г.) Подростки 14-15 лет 22 МЕД   Schroijen с соавт., 2008 г.; Schoeters с соавт., 2012 г.       -1679 45,4 P90 Второе обсле- дование FLEHES (2007-2011 гг.) Новорожденные 8.6 ГС   -241 15,9 P90 Подростки 14-15 лет 14,8 ГС   -207 27,6 P90 Матери 20-40 лет (235) 11,1 ГС   18,9 P90 35 Страна Исследование Популяция (N) Pb в крови (нг/мл) Pb в моче (мкг/г кре- атинина) Источник Германия GerES I (1985-86 гг.) Взрослые 25-69 лет 61,7 ГС   Kolossa-Gehring с соавт., 2012 г.; Schulz с соавт., 2007 г.-2347 114 P95 GerES II (1990-92 гг.) Взрослые 18-79 лет 45,5 ГС   -3966 105 P95 Дети 6-17 лет 32,3 ГС   -713 62 P95 GerES III (1998 г.) Взрослые 18-69 лет 31,6 ГС   -3974 72 P95 GerES IV (2003- 2006 гг.) Дети 3-14 лет 16,3 ГС   -1560 29,7 P90 Франция ENNS (2006-2007 гг.) Взрослые 18-74 лет 25,7 ГС   Frery с соавт., 2012 г. -1949 73 P95 Италия PROBE (2008- 2010 гг.) Подростки 13-15 лет 9,5 ГС   Pino с соавт., 2012 г. -252 29,4 P95 Испания BIOAMBIENT (2009-2010 гг.) Взрослые 18-65 лет (1880) 24,0 ГС   Cañas с соавт., 2014 г. 47,4 P90 56,8 P95 Чешская Ре- спублика CZ-HBM (2001- 2003 гг.) Дети 8-10 лет 31 ГС   Cerna с соавт., 2012 г.; Batariova с соавт., 2006 г.-333 54 P95 Взрослые 18-58 лет 33 ГС   -1188 72 P95 CZ-HBM (2005- 2009 гг.) Дети 8-10 лет 22 ГС M   -723 19 ГС Ж Взрослые 18-58 лет 23 ГС M   -1227 14 ГМ Ж Словения Пилотное обсле- дование БМЧ (2007-2009 гг.) Взрослые 20-40 лет 18,4 ГС   Snoj Tratnik с соавт., 2012 г.-274 40,3 P95 Кадмий Кадмий является мощным нефротоксическим загрязнителем окружающей среды (Nordberg с соавт., 2007 г.). Высокий уровень экспозиции к кадмию может приводить к развитию негативно- го воздействия на почки у уязвимых людей. Од- нако риск нефротоксичности при низких уров- нях экспозиции, актуальной для большинства индустриальных стран, плохо изучен (Chaumont с соавт., 2012 г.). Кадмий накапливается в ор- ганизме с возрастом, вызывая повреждение костей, сердечно-сосудистой системы, печени и легких. Международное агентство по изучению рака (IARC) считает кадмий известным канцеро- геном для человека, а EPA США - возможным канцерогеном для человека (EPA, 2014 г. a). Экспозиция происходит, в основном, через та- бачный дым и продукты питания. Прохождение кадмия (Cd) через плаценту к пло- ду ограничено. Было показано, что экспозиция к низким уровням кадмия во время беременности является причиной низкого веса при рождении и, возможно, врожденных дефектов. Однако курение матери является мощным вмешиваю- щимся фактором, который мог не полностью контролироваться в предыдущих исследовани- ях (обзор Järup, 1998 г.). Таблица 6 (завершение) 36 Основным источником экспозиции к кадмию в общей популяции является курение (актив- ное и пассивное), так как в листьях табака накапливаются выокие уровни кадмия из почвы. Прямое измерение уровня кадмия в тканях тела подтверждает, что курение повышает содержание кадмия в организме примерно в два раза (ATSDR, 2008 г.). У некурящих людей основным источником экспозиции к кадмию обычно являются про- дукты питания. Люди, которые регулярно потребляют моллюсков и внутренние органы (почки, печень), имеют более высокий риск экспозиции (ATSDR, 2008 г.). Референтные значения уровня кадмия в крови, полученные в немецких исследо- ваниях БМЧ, составляют <0,3 мкг/л для детей и 1 мкг/л для некурящих взрослых людей (Schulz с соавт., 2011 г.). Значения БМЧ-I и БМЧ-II установлены Немецкой ко- миссией по БМЧ на уровне 0,5 мкг/л и 2,0 мкг/л в моче детей, соответственно, и 1,0 мкг/л и 4,0 мкг/л в моче взрослых (Таблица 2). На основе имеющихся данных БМЧ было показано, что уровень экспозиции большей части европейского населения не превышает рекомендуемых значений на основе воздействия на здоровье. Более низкие уровни кадмия выявлялись у детей, по сравнению со взрослыми, возможно, потому что кадмий накаплива- ется в теле человека с возрастом, а также вследствие более высокой экспозиции взрослых вследствие курения. У детей и новорожденных отмечены уровни ГС около 0,1 мкг/л в крови и ниже 0,1 мкг/л в моче, в то время как у подростков (данные получены в Бельгии и Италии) уровни кад- мия в крови составили 0,2-0,4 мкг/л (Таблица 7). У взрослых уровни ГС в крови составили около 0,3-0,6 мкг/л, в то время как уровни ГС в моче находились в диапазоне от 0,2 до 0,3 мкг/г креатинина. У матерей были выявлены более высокие уровни кадмия по сравнению с детьми. Уровни кадмия в общей популяции сохраняются на примерно одном и том же уровне на протяжении многих лет. Несмотря на это, повышенный уровень экс- позиции был выявлен у некоторых подпо- пуляций. В соответствии с данными нацио- нальных обследований, уровень БМЧ-I был превышен у значительной части населения Чешской Республики, где у 5% взрослых участников исследований уровень кадмия превысил 1,29 мкг/г креатинина (P95). Взрослые люди в Германии подвергались высокому уровню экспозиции, и уровень P95 составил 1,27 мкг/л в моче в 1990-1992 гг. (Таблица 7). У некоторых подростков в Бельгии уровень кадмия в крови превысил 1 мкг/л, превышение данного уровня было также отмечено у некоторой части взрос- лых людей в ходе пилотного обследования БМЧ в Словении (Таблица 7). В ходе недавно завершившегося проекта DEMOCOPHES (ЕС, 2013 г.) у матерей и детей уровень кадмия в моче не превышал соответствующих пороговых значений БМЧ-II (Berglund с соавт., 2014 г.; Mørck с соавт., 2014 г.; Smolders с соавт., 2014 г.). Однако у 0,24% детей уровень кадмия в моче превышал значение БМЧ-I. Кроме того, у 1,1% матерей (включая 0,6% некурящих и 3,1% курящих матерей) уровень кадмия превысил пороговое значение 1 мкг/г креа- тинина, установленное European Food Safety Authority - EFSA (Berglund с соавт., 2014 г.). Таблица 7. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к кадмию Страна Исследование Популяция (N) Cd в крови (мкг/л) Cd в моче (мкг/г кре- атинина) Cd в моче (мкг/л) Источник Бельгия (Фландрия)             Первое об- следование FLEHES (2003 г.) Подростки 14-15 лет (1679) 0,39 МЕД 1,26 P90     Schoeters с соавт., 2012 г.; Schroijen с соавт., 2008 г. Второе об- следование FLEHES (2007- 2011 гг.) Новорожденные (241) 0,073 ГС 0,160 P90     Матери 20-40 лет (235) 0,312 ГС 0,728 P90 0,222 ГС 0,413 P90   Подростки 14-15 лет (207) 0,210 ГС 0,471 P90     37 Страна Исследование Популяция (N) Cd в крови (мкг/л) Cd в моче (мкг/г кре- атинина) Cd в моче (мкг/л) Источник Германия GerES I (1985- 86 гг.) Взрослые 25-69 лет (2545) 0,46 ГС 3,5 P95     Kolossa- Gehring с соавт., 2012 г.; Schulz с соавт., 2007 г. GerES II (1990- 92 гг.) Взрослые 18-79 лет (4002) 0,36 ГС 1,9 P95   0,29 ГС 1,27 P95 Дети 6-17 лет (713) 0,14 ГС 0,4 P95   0,087 ГС 0,27 P95 GerES III (1998 г.) Взрослые 18-69 лет (4052) 0,43 ГС 2,3 P95   0,243 ГС 0,99 P95 GerES IV (2003- 2006 гг.) Дети 3-14 лет (1560) <0,12 ГС 0,23 P90   0,068 ГС 0,17 P90 Франция ENNS (2006- 2007 гг.) Взрослые 18-74 лет (1930)   0,29 ГС 0,91 P95   Frery с со- авт., 2012 г. Италия PROBE (2008- 2010 гг.) Подростки 13-15 лет (252) 0,26 ГС 0,74 P95     Pino с со- авт., 2012 г. Испания BIOAMBIENT (2009-2010 гг.) Взрослые 18-65 лет (1880)   0,20 ГС 0,56 P90 0,75 P95 0,27 ГС 0,76 Р90 1,03 Р95 Lopez с соавт., неопубли- кованные данные Пилотное исследование ISCIII (2009- 2010 гг.) Взрослые 23-66 лет   0,25 ГС 0,55 Р90 0,71 Р95   Castano с соавт., 2012 г. Чешская Республика CZ-HBM (2001- 2003 гг.) Дети 8-10 лет (333) Batariova с соавт., 2006 г.; Cerna с соавт., 2012 г. Взрослые 18-58 лет (1188) 0,6 ГС 3,0 P95 0,29 ГС 1,29 P95   CZ-HBM (2005- 2009 гг.) Дети 8-10 лет (723)     Взрослые 18-58 лет (1227)     Словения Пилотное обсле- дование БМЧ (2007-2009 гг.) Взрослые 20-40 лет (274) 0,28 ГС 1,2 P95     Snoj Tratnik с соавт., 2012 г. ЕС (17 стран) Democophes (2010-2012 гг.) Дети 6-11 лет (1844) Матери <45 лет (1844)     0,065 ГС 0,181 P90 0,24 ГС 0,59 P90 у курильщи- ков (N = 360) 0,18 ГС 0,42 P90 у некурящих (N = 1272) 0,071 ГС 0,220 P90 0,219 ГС 0,620 P90     Berglund с соавт., 2014 г.; Den Hond с соавт., 2014 г. Таблица 7 (завершение) 38 Среди стран, которые приняли участие в проекте DEMOCOPHES, уровни кадмия у взрослых были наиболее высоки в Польше (ГС 0,42 мкг/г креатинина и P90 1,29 мкг/г креатинина у курящих женщин и ГС 0,36 мк- г/г креатинина и Р90 0,83 мкг/г креатинина у некурящих женщин). Основной причиной этого может быть тот факт, что фермеры в этой стране использовали удобрения с высоким содержанием кадмия (Berglund с соавт., 2014 г.). Уровни кадмия у польских детей были ниже, чем в Люксембурге и Соединенном Королевстве. Ртуть Ртуть (Hg) является важным нейроток- сином (Rodier, 1995; Andersen, Nielsen & Grandjean, 2000; Blake, 2004 г.). Экспозиция к низким дозам органической формы ртути, метилртути (MeHg), вызывает субклиниче- ское нарушение функции головного мозга, а наибольшая уязвимость наблюдается на этапе пренатального развития (Grandjean & Landrigan, 2006 г.). Хроническая экспози- ция к низким уровням MeHg может приве- сти к нейропсихологическим нарушениям в сфере речи, внимания и памяти и, в меньшей степени, визуально-простран- ственных и моторных функций (Grandjean с соавт., 1997 г.). Человек, в основном, подвергается воздействию органической ртути при употреблении морепродуктов, а экспозиция к неорганической или элемен- тарной ртути происходит, в основном, пу- тем вдыхания во время профессиональной деятельности или выделения паров ртути из зубной амальгамы. В отличие от MeHg, о токсическом воз- действии элементарной ртути или ее неорганических соединений на развитие известно крайне мало (Davidson, Myers & Weiss, 2004г.). Несмотря на то, то элемен- тарная ртуть проникает через плаценту, в головном мозге плода она накапливается в намного меньших количествах по сравне- нию с головным мозгом матери (Clarkson, 2002 г.). Кроме того, дети редко подвер- гаются воздействию паров ртути или ее неорганических соединений, так как такая экспозиция происходит чаще всего во время профессиональной деятельности (Davidson, Myers & Weiss, 2004г.). Рекомендованное значение содержания ртути в волосах в 2,3 мкг/г было предло- жено Экспертным комитетом ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA) на 67-ом совещании в 2006 г. (ФАО/ВОЗ, 2006 г.) и рассчитано на основе уровня допустимого суточного потребление. Референтное значение 0,1 мкг/кг массы тела, установ- ленное EPA США, соответствует концен- трации ртути в волосах на уровне при- мерно 1 мкг/г волос для детей и женщин репродуктивного возраста (Национальный исследовательский совет [NRC], 2000 г.). В ходе более новых исследований был про- веден анализ результатов исследований токсического воздействия низких уров- ней ртути на развитие нервной системы. Проводилась оценка еще более низкого нормативного значения в 0,58 мкг/г волос (Bellanger с соавт., 2013 г.). Ртуть в волосах Общий уровень ртути в волосах как био- маркер экспозиции к метилртути. Самым важным источником непроизводственной экспозиции к ртути является рыба и другие морепродукты (Horvat, Šlejkovec & Falnoga, 2012; National Research Council, 2000 г.). Большая часть ртути, потребляемой с рыбой или морепродуктами, находится в форме легко всасываемой органической монометилртути (NRC, 2000 г.), которая накапливается в волосах. Уровень ртути в волосах людей, которые не употребляют рыбу, обычно не превышает 0,5 мкг/г. Уровень ртути в крови примерно в 250 раз ниже, чем в волосах (Horvat, Šlejkovec and Falnoga, 2012г.). Более высокий уровень ртути обычно выявляется у матерей по сравнению с детьми. Результаты проекта DEMOCOPHES по- казали, что ГС уровня ртути в волосах матерей составило 0,23 мкг/г, а значение P90 – 1,20 мкг/г. Уровни у детей были ниже: ГС составило 0,15 мкг/г и P90 – 0,80 мкг/г (Таблица 8). В комбинированной популяции исследования у 1,4% детей и 3,4% мате- рей уровни ртути превышали референтное значение ФАО/ВОЗ на основе воздействия на здоровье, которое составляет 2,3 мкг/г. Примерно у 8,1% детей и 12,7% матерей наблюдались уровни ртути выше 1,0 мкг/г, что соответствовало значению референт- ной дозы EPA США, которое составляет 0,1 мкг/к массы тела в сутки (NRC, 2000 г.). Данные проекта DEMOCOPHES и нацио- нальных обследований БМЧ показали, что у значительной части населения концен- трация ртути в волосах выше референтного значения США в 1 мкг/г. Недавно Bellanger с соавт. (2013 г.) проанализировали уровни ртути в волосах у женщин репродуктивно- 39 го возраста в Европе. Авторы оценили, что в ЕС ежегодно 1,8 миллиона детей (35%) рождаются у матерей, у которых уровень ртути в волосах превышает рекомендуе- мое референтное значение 0,58 мкг/г, а 900000 (17%) детей рождаются у матерей, уровень ртути в волосах которых превы- шал 1,0 мкг/г. Уровень экспозиции у европейского на- селения варьировал значительно, самые высокие уровни биомаркера были выяв- лены в Испании и Португалии (Рисунок 3), где население потребляет большие количества морепродуктов (ЕС 2013 г.; Castaño с соавт., 2014 г.; Den Hond с со- авт., 2014 г.; Smolders с соавт., 2014 г.). В странах Центральной и Восточной Европы отмечены относительно низкие уровни экспозиции, что может быть связано с низким потреблением морепродуктов. Во Франции, которая не принимала участие в проекте DEMOCOPHES, ГС уровней ртути в волосах составили 0,59 мкг/г и 0,37 мкг/г у взрослых и детей, соответственно (Та- блица 8). Ртуть в крови Уровень ртути в крови отражает экспо- зицию путем потребления загрязненной рыбы или питьевой воды, вдыхания па- ров элементарной ртути в окружающем воздухе, а также экспозицию от зубной амальгамы и медицинских препаратов. ГС уровней ртути в крови в большинстве на- циональных обследований в Европе было ниже или примерно равно 1 мкг/л. Однако в некоторых подгруппах уровни экспози- ции превышали значение БМЧ-I, которое составляет 5 мкг/л (Таблица 8). Рисунок 3. Уровень ртути в волосах матерей (данные проекта DEMOCOPHES) Венгрия Румыния Германия Словакия Польша Чешская Республика Соединённое Королевство Швейцария Ирландия Все страны Швеция Словения Бельгия Люксембург Дания Кипр Португалия Испания 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 Геометрическое среднее значения уровня ртути в волосах, мкг/г Источник: данные DEMOCOPHES не адаптированные по дополнительным факторам из Den Hond с соавт. (2015 г.:256) Ртуть в моче Уровень ртути в моче отражает экспо- зицию, в основном, к неорганической и элементарной ртути. В общей популяции основным источником экспозиции явля- ются пломбы из амальгамы. Референтное значение Немецкой комиссии по биомо- ниторингу для мочи взрослых, у которых 40 не установлены пломбы из амальгамы, составляет 1 мкг/л (Schulz с соавт., 2011 г.). Соответствующее референтное значе- ние для детей без пломб из амальгамы со- ставляет 0,4 мкг/л (Schulz с соавт., 2011 г.). Референтное значение на основе воздей- ствия на здоровье БМЧ-I для ртути в моче составляет 7 мкг/л или 5 мкг/г креатинина. ГС значения у взрослых в большинстве стран (кроме Испании) ниже данного ре- ферентного значения для взрослых. Зна- чительные различия в уровне Hg в моче детей наблюдались в период с 1990-1992 гг. по 2003-2006 гг. В то время, как в бо- лее давних обследованиях отмечены ГС, которые превысили референное значе- ние, в недавнем обследовании отмечено, что уровень P90 был ниже 0,4 мкг/л. Это значительное снижение концентрации Hg в моче у детей, которое не было отмечено у взрослых, наиболее вероятно, связано со снижением частоты использования зубной амальгамы у детей. Уровень БМЧ-I был превышен только в Чешской Респу- блике, где у взрослых уровень P95 в моче составил 6,8 мкг/г креатинина. Более того, у детей в Чешской Республике отмечен самый высокий уровень P95 среди всех имеющихся национальных обследований (Таблица 8). В целом, экспозиция европейского насе- ления к ртути стабильна на протяжении последних 20 лет. Уровни ртути были, в целом, выше у взрослых по сравнению с детьми, скорее всего, вследствие способ- ности данного металла к накоплению в организме. Наиболее высокие уровни ртути в пробах волос и крови отмечены у населе- ния прибрежных районов, где отмечается высокий уровень потребления рыбы (обзор Višnjevec, Kocman & Horvat, 2014 г.) Таблица 8. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к ртути (Hg) и метилртути (MeHg) Страна Исследование Популя- ция (N) Общий уровень Hg MeHg ИсточникКровь (нг/мл) Моча (мкг/г креати- нина) Моча (мкг/л) Волосы (мкг/г) Волосы (мкг/г) Бельгия (Фландрия)     Второе обсле- доваие FLEHES (2007- 2011 гг.) Матери 20-40 лет (242) 0,35 ГС 0,82 P90 0,26 ГС 0,65 P90 Schoeters с соавт., 2012 г.Подростки 14-15 лет (206) 0,19 ГС 0,47 P90 0,12 ГС 0,35 P90 Германия GerES I (1985- 86 гг.) Взрослые 25-69 лет (2519)       Kolossa- Gehring с соавт., 2012 г.; Schulz с соавт., 2007 г. GerES II (1990- 92 гг.) Взрослые 18-79 лет (4287) 0,5 ГС 2,0 P95   0,53 ГС 3,7 P95 Дети 6-17 лет (812) 0,33 ГС 1,4 P95   0,54 ГС 3,9 P95 GerES III (1998 г.) Взрослые 18-69 лет (4822) 0,61 ГС 2,4 P95   0,4 ГС 3,0 P95 GerES IV (2003- 2006 гг.) Дети 3-14 лет (1552) 0,23 ГС 0,3 P90   <0,1 ГС 0,3 P90     41 Страна Исследование Популя- ция (N) Общий уровень Hg MeHg ИсточникКровь (нг/мл) Моча (мкг/г креати- нина) Моча (мкг/л) Волосы (мкг/г) Волосы (мкг/г) Франция ENNS (2006- 2007 гг.) Взрослые 18-74 лет (365)       0,59 ГС 1,90 P95 Frery с соавт., 2012 г.Дети 3-17 лет (1364)       0,37 ГС 1,20 P95 Италия PROBE (2008- 2010 гг.) Подростки 13-15 лет (252) 0,84 ГС 3,55 P95   Pino с со- авт., 2012 г. Испания Пилотное исследование ISCIII (2009- 2010 гг.) Взрослые 23-66 лет (175)   1,23 ГС 2,72 P90 3,30 P95   2,12 ГС 5,09 Р90     Castano с соавт., 2012 г. Чешская Республика CZ-HBM (2001- 2003 гг.) Дети 8-10 лет (333) 0,43 ГС 1,44 P95 0,45 ГС 4,18 P95 Batariova с соавт.; Cerna с соавт., 2012 г. Взрослые 18-58 лет (1188) 0,82 ГС 3,45 P95 0,61 ГС 6,8 P95       CZ-HBM (2005- 2009 гг.) Дети 8-10 лет (723)   Взрослые 18-58 лет (1227) 0,6 ГС 0,75 ГС Австрия 2008-2010 гг. Дети 6-11 лет (50)     6 МЕД Hohenblum с соавт., 2012 г. Взрослые 25-50 лет (100)   64 МЕД Словения Национальное обследование БМЧ (2007-2009 гг.) Взрослые 20-40 лет (274) 1,07 ГС 4,03 P95 0,50 ГС 3,44 P95   0,23 ГС 0,89 P95   Snoj Tratnik с соавт., 2012 г. 17 стран ЕС DEMOCOPHES (2010-2012 гг.) Дети 6-11 лет (1844)       0,15 ГС 0,80 P90 ЕС, 2013 г.; Smolders с соавт., 2014 г.Матери <45 лет (1844)       0,23 ГС 1,20 P90 Таблица 8 (завершение) 42 Мышьяк Токсичность мышьяка (As) и его соедине- ний зависит от его формы (неорганиче- ская/органическая) и степень окисления мышьяка. Токсикологически значимые формы мышьяка (TRA) включают мышья- ковистую кислоту (As[III]), мышьяковую кислоту (As[V]), монометиларсоновую кис- лоту (MMA), какодиловую кислоту (DMA) и триметиларсин оксид (TMAO). Комитет по токсичности химических веществ в про- дуктах питания, потребительских продук- тах и окружающей среде (COT) заключил, что неорганический мышьяк генотоксичен и является канцерогеном для человека. Поэтому экспозиция к мышьяку должна быть «настолько низкой, насколько это достижимо» (ALARP). С другой стороны, экспозиция к органи- ческим соединениям мышьяка в пищевых продуктах, скорее всего, не представляет риска для здоровья. Наиболее распро- страненными последствиями субхрони- ческой экспозиции к низким уровням мышьяка являются изменения кожи, такие как гиперпигментация и гиперкератоз (Tsuji с соавт., 2004 г.). Другие последствия субхронической экспозиции включают на- рушения пищеварения, периферическую нейропатию, повреждение печени, сосуди- стые заболевания (приводящие к развитию гангрены) и гематологические нарушения (Liu& Waalkes, 2008 г.; Tsuji с соавт., 2004 г.). Канцерогенное действие является наиболее серьезным последствием хрони- ческой экспозиции к мышьяку. Воздействие субхронической экспозиции к мышьяку на здоровье детей не отлича- ется от такового у более взрослых людей. Чувствительность детей сходна с чувстви- тельностью взрослых людей при том же соотношении дозы/массы тела. Таким об- разом, обследования уровня экспозиции у взрослых также могут использоваться для определения референтных значений для детей, однако необходимо учитывать различия в соотношении дозы и массы тела (Tsuji с соавт., 2004 г.). Экспозиция к токсичным формам мышья- ка (через продукты питания, воду или частицы пыли) оценивается по измере- ниям содержания мышьяка в моче, где преобладает DMA (Šlejkovec с соавт., 2008 г.). Поэтому наиболее распространенным биомаркером экспозиции к неоргани- ческим соединениям мышьяка является измерение содержания DMA и MMA в моче (Alyward с соавт., 2014 г.). Основная форма пищевого мышьяка, которая пре- обладает в морепродуктах, представлена нетоксичным органическим соединением арсенобетаином (Hughes, 2006 г.). Повы- шенное содержание этого соединения можно выявить в моче на протяжении до трех дней после употребления морепро- дуктов (Navas-Aciena с соавт., 2011 г.). Не- которые виды морепродуктов (особенно мидии, креветки и некоторые виды рыбы) могут содержать большое количество DMA, арсеносахаров и неорганических соединений мышьяка (например, морские водоросли и животные, которые ими пи- таются) (Cullen с соавт., 1989 г.). Уровень мышьяка в крови не является надежным индикатором хронической экспозиции к низким дозам мышьяка вследствие его быстрого выведения из крови (ASTDR, 2007 г.). Население подвергается воздействию мышьяка, чаще всего при употреблении рыбы и других морепродуктов (Hughes, 2006 г.). В противоположность ртути, в рыбе и моллюсках мышьяк присутствует, в основном, в форме нетоксичных ор- ганических соединений, которые менее опасны для человека, чем неорганические соединения мышьяка (Horvat, Šlejkovec and Falnoga, 2012 г.). Самым важным источни- ком экспозиции к неорганическим соеди- нениям мышьяка является питьевая вода (Hughes, 2006 г.). Уровни неорганических соединений мышьяка в питьевой воде за- висят от геохимических условий в области (Nordstrom, 2002 г.). Например, в некото- рых восточных районах Хорватии высокая концентрация мышьяка содержится в грунтовых водах. Мышьяк в моче обычно используется в качестве биомаркера для оценки экспозиции к мышьяку в окружа- ющей среде. Референтное значение для общего содержания мышьяка в моче, в соответствии с данными немецкого об- следования БМЧ, составило 15 мкг/л для детей и взрослых, которые не ели рыбу в течение 48 часов до сбора проб (Schulz с соавт., 2011 г.). ГС значения общего содержания мышьяка у населения Европы составили от 0,5 мкг/л до 1 мкг/л в крови и от 4 мкг/г до 16 мкг/г креатинина в моче. Токсикологически зна- чимые соединения мышьяка (TRA) в моче были выявлены только в Бельгии и Фран- ции, где значения ГС и P95 были сравнимы (Таблица 9). Не наблюдалось очевидных различий между детьми/подростками и взрослыми. 43 Таблица 9. Обзор имеющихся данных БМЧ по экспозиции к мышьяку Страна Исследова- ние Популяция (N) Общий уровень мышьяка TRA ИсточникКровь (нг/мл) Моча (мкг/г креа- тинина) Моча (мкг/л) Моча (мкг/г креа- тинина) Бельгия (Флан- дрия)         Второе исследова- ние FLEHES (2007-2011 гг.) Новорожден- ные (241) 0,54 ГС 2,18 P90       Schoeters с соавт, 2012 г. Матери 20-40 лет (235) 0,64 ГС 2,04 P90 15,9 ГС 71,4 P90   3,7 ГС 10,7 P90 Подростки 14-15 лет (207) 0,62 ГС 2,12 P90 9,3 ГС 49,0 P90   3,6 ГС 8,0 P90 Германия GerES I (1985- 86 гг.) Взрослые 25-69 лет (2542)     9,02 ГС 37,5 P95   Kolossa- Gehring с соавт, 2012 г.; Schulz с соавт, 2007 г. GerES II (1990-92 гг.) Взрослые 18-79 лет (4001)     6,33 ГС 30,2 P95 Дети 6-17 лет (731)     6,01 ГС 27,5 P95 GerES III (1998 г.) Взрослые 18-69 лет (4052)     3,87 ГС 19,3 P95 GerES IV (2003-2006 гг.) Дети 3-14 лет (1734)     4,4 ГС 11,0 P90 Франция ENNS (2006- 2007 гг.) Взрослые 18- 74 лет (1515)   11,96 ГС 61,29 P95   3,34 ГС 8,9 P95 Frery с со-авт, 2012 г. Италия PROBE (2008- 2010 гг.) Подростки 13-15 лет (252) 0,82 ГС 3,69 P95 Pino с со-авт, 2012 г. Словения Пилотное об- следование БМЧ (2007- 2009 гг.) Взрослые 20-40 лет (274) 0,74 ГС 2,98 P95       Snoj Tratnik с соавт, 2012 г. 4.в Органические загрязнители Ниже приводится обсуждение некоторых органических загрязнителей и их метабо- литов, изученных в исследованиях БМЧ в Европейском регионе ВОЗ. Они сгруппи- рованы в соответствии с биологическими материалами, в которых они анализируют- ся в первую очередь: стойкие соединения обычно выявляются в крови и грудном молоке, а нестойкие соединения - в моче. Органические соединения, выявляемые в крови и грудном молоке Перфторированные соединения (ПФС) Полифторированные алкилированные соединения состоят из гидрофобной ал- кильной цепи разной длины (обычно от 4 до 16 атомов углерода) и гидрофильной 44 концевой группы. Гидрофобная часть может быть полностью или частично фторирована. Полностью фторированные соединения называются перфториро- ванными веществами. Гидрофильная концевая группа может быть нейтральной, а также положительно или отрицательно заряженной. В результате такие соедине- ния становятся неионными, катионными или анионными поверхностно активными веществами вследствие своей ампли- фильной природы. Примерами анионных концевых групп являются сульфонаты (-SO3-), которые включают перфторокта- носульфоновую кислоту, также известную как перфтороктановый сульфонат (ПФОС), и карбоксилаты (-COO-), которые вклю- чают перфтороктановую кислоту, также называемую ПФОК. Благодаря своим выдающимся свойствам (химическая инертность, несмачиваемость, высокая скользкость, неклейкость, высо- кая резистентность к огню, очень высокие температурные рейтинги, высокая устой- чивость к погодным условиям и др.), они применяются при изготовлении посуды с фторполимерным покрытием, спортивной одежды, военной формы с устойчивостью к экстремальным погодным условиям, оборудования для обработки продуктов питания, медицинского оборудования, присадок к моторному маслу, пены для огнетушения, краски и чернил, а также водоотталкивающих изделий. ПФОС и ПФОК слегка липофильны, растворимы в воде и связываются, в основном, с белками. В экспериментах на животных было показано, что токсичность этих соединений при остром воздействии считается умеренной. Токсические эффекты, наблюдаемые в длительных испытаниях на животных, включают ге- патотоксичность и нарушение липидного обмена. В экспериментах на животных также был продемонстрирован опухоле- вый рост. Эпидемиологические исследо- вания указывают на воздействие ПФОС на обмен глюкозы, мочевины и/или мочевой кислоты, а также его иммунотоксичность и потенциальное канцерогенное действие (EPA, 2014b г.). В недавних эпидемиоло- гических исследованиях были показаны нечеткие взаимосвязи между уровнями ПФОС в сыворотке крови и нарушением нервно-психического развития (Strom с соавт., 2014 г.), риском прерывания беременности (Darrow с соавт., 2014 г.) и онкологических заболеваний у людей (Chang с соавт., 2014 г.). Данные национальных исследований в Европейском регионе приведены в таблице 10. Арифметические средние уровней ПФОС и ПФОК в сыворотке крови беременных женщин в Дании составили 35,3 нг/г липидов и 5,6 нг/г липидов, соответственно (Fei с соавт., 2007 г.). В ходе недавнего исследования в той же стране (Halldorsson с соавт., 2012 г.) было показано, что медианы уровней ПФОС и ПФОК составили 21,7 нг/г липидов и 3,7 нг/г липидов, соответственно. В Германии уровни ПФОС снижаются с 1986 г., а уров- ни ПФОК начали снижение только с 2006 г. (UBA, 2012 г.). Самый высокий уровень ПФОС в грудном молоке (65,2 нг/г липи- дов) был выявлен в Республике Молдова. Результаты для разных географических подрегионов приведены в таблицах 10 и 11. Так как референтные значения уровней ПФОС и ПФОК на основе воздействия на здоровье не установлены, интерпретация этих результатов ограничена оценкой вре- менных и географических взаимосвязей. Таблица 10. Содержание ПФОС и ПФОК в крови и грудном молоке Страна – исследование Популяция Биологиче- ский мате- риал Веще- ство Единицы измерения Геометриче- ское среднее или медиана Арифме- тическое среднее Источник Дания – Danish National Birth Cohort Беременные женщины Плазма крови ПФОК нг/г липидов 5,6 Fei с соавт, 2007 г. Дания – Aarhus Birth Cohort Беременные женщины Сыворотка крови ПФОК нг/г липидов 3,7 Halldorsson с соавт, 2012 г. Германия – ESB Студенты ( до 2000 г.) – Мюнстер Плазма крови ПФОК мкг/л 5,2 UBA, 2012 г. 45 Страна – исследование Популяция Биологиче- ский мате- риал Веще- ство Единицы измерения Геометриче- ское среднее или медиана Арифме- тическое среднее Источник Германия – ESB Студенты (после 2000 г.) – Мюнстер Плазма крови ПФОК мкг/л 4,5 Норвегия – MoBa Беременные женщины Кровь ПФОК нг/г липидов 2,2 Whitworth с соавт, 2012 г. Соединенное Королевство – ALSPAC Матери девочек (8-13 лет) Сыворотка крови ПФОК нг/г липидов 3,7 Christensen с соавт, 2011 г. Соединенное Королевство – ALSPAC Девочки Сыворотка крови ПФОК нг/г липидов 3,7 Maisonet с соавт, 2012 г. Дания – Danish National Birth Cohort Беременные женщины Плазма крови ПФОС нг/г липидов 35,3 Fei с соавт, 2007 г. Дания – Aarhus Birth Cohort Беременные женщины Сыворотка крови ПФОС нг/г липидов 21,5 Halldorsson с соавт, 2012 г. Грузия – UNEP/ POPS/COP.6/ INF/33 Матери Грудное мо- локо ПФОС нг/г липидов 27,2 UNEP, 2013 г. Германия – ESB Студенты (до 2000 г.) – Мюнстер Плазма крови ПФОС мкг/г 20,7 UBA, 2012 г. Германия – ESB Студенты (после 2000 г.) – Мюнстер Плазма крови ПФОС мкг/г 9,5 Литва – UNEP/ POPS/COP.6/ INF/33 Матери Грудное мо- локо ПФОС нг/г липидов 29,3 UNEP, 2013 г. Республика Молдова – UNEP/POPS/ COP.6/INF/33 Матери Грудное мо- локо ПФОС нг/г липидов 65,2 UNEP, 2013 г. Норвегия – MoBa Беременные женщины Кровь ПФОС нг/г липидов 13,0 Whitworth с соавт, 2012 г. Соединенное Королевство – ALSPAC Матери девочек (8-13 лет) Сыворотка крови ПФОС нг/г липидов 19,8 Christensen с соавт, 2011 г. Соединенное Королевство – ALSPAC Девочки Сыворотка крови ПФОС нг/г липидов 19,6 Maisonet с соавт, 2012 г. Таджикистан – UNEP/POPS/ COP.6/INF/33 Матери Грудное моло- ко человека ПФОС нг/г липидов 11,1 UNEP, 2013 г. Примечание: ALSPAC = Avon Longitudinal Study of Parents and Children Таблица 10 (завершение) 46 Таблица 11. Содержание ПФОС и ПФОК в крови и грудном молоке, арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан Подрегион/страна ПФОС в крови (нг/г липидов) ПФОК в крови (нг/г липидов) ПФОС в грудном молоке человека (нг/г липидов) Германия (Западная Европа) 15,1 4,9 Дания, Норвегия, Соединенное Королевство (Северная Европа) 20,3 (13 – 28,4) 3,5 (2,2 – 4,7) Литва (Северная Европа) 29,3 Республика Молдова (Восточная Европа) 65,2 Грузия и Таджикистан (Центральная и Западная Азия) 19,2 (11,1 – 27,2) Источник: Fei с соавт.( 2007 г.); UBA (2012 г.); UNEP (2013 г.: 42); Whitworth с соавт. (2012 г.) Хлорорганические пестициды Недавно было показано, что повышенное содержание хлорорганических пестици- дов, таких как ДДТ, связано с развитием болезни Альцгеймера с поздним началом (Richardson с соавт., 2014 г.), особенно в уязвимой популяции людей с аллелем e4 аполипопротеина E (ApoE4). Было показано, что длительное пероральное введение гексахлорциклогексана (α-ГХГ, β-ГХГ, γ-ГХГ) лабораторным грызунам вызывает рак печени (ATSDR, 2005 г.). Уровни ДДТ и его метаболитов (ДДД и ДДЕ) измерялись в пробах крови в нескольких исследованиях (Таблица 12). Во всех случах выявленный суммарный уровень ДДТ/ДДЕ/ДДД (около 100 нг/г липидов) не достигал значения БЭ, составляющего 40000 нг/г липидов и рассчитанного Kirman с соавт. (2011 г.). Таблица 12. Содержание ДДТ и ДДЕ в крови человека, арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних и медиан Подрегион/страна ДДТ (нг/г липидов в крови) ДДЕ (нг/г липидов в крови) Франция (Западная Европа) 4,0 100 Бельгия (Фландрия) – Исследование FLEHS (Западная Европа) 110 (новорожденные/пуповинная кровь) 94 (сыворотка крови подростков) 423 (сыворотка крови взрослых) Источник: Fréry с соавт. (2010 г.); Schoeters с соавт. (2012 г. а) В соответствии с данными обследования UNEP/ВОЗ на содержание СОЗ (UNEP, 2013 г.), уровни ДДТ в пробах грудного молока человека (Таблица 13, Рисунок 4 и Рисунок 5) во всех участвующих странах, кроме Таджикистана, не достигали уровня БЭ для молока, который составляет 2300 нг/г липидов (Таблица 4). Высокий уровень в Таджикистане может отражать широкое использование ДДТ в период 1950 – 1970-ых гг. и тот факт, что использование ДДТ про- должалось до начала 1990-ых гг., несмотря на запрет на его использование, введенный в 1969 - 1970 гг. правительством бывшего Советского Союза (СССР) (Li с соавт., 2006 г.). Данные по соседним странам бывшего СССР, в которых наблюдалось такое же использование ДДТ, недоступны. 47 Результаты обследований ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в грудном молоке пока- зывают стабильное снижение уровней ДДТ в грудном молоке, что может являться ре- зультатом запрета на использование ДДТ во всем мире (Рисунок 5). Таблица 13. Содержание ДДТ в грудном молоке, арифметические средние (мин.-макс.) национальных арифметических средних значений Подрегион ДДТ (нг/г липидов) Восточная Европа1 773 (400 – 1847) Западная Европа2 160 (127 – 185) Северная Европа3 131 (54 – 275) Южная Европа4 438 (383 – 492) Западная Азия5 376 (183 – 599) Центральная Азия6 8502 1 Болгария, Венгрия, Республика Молдова, Российская Федерация, Словакия, Украина, Чешская Республика 2 Бельгия, Германия, Люксембург, Швейцария 3 Ирландия, Литва, Норвегия, Финляндия, Швеция 4 Испания, Италия 5 Грузия, Израиль, Кипр 5 Таджикистан Источник: данные UNEP (2013 г.:30) Рисунок 4. Уровни ДДТ в грудном молоке в государствах-членах Европейского региона ВОЗ: результаты обследований ВОЗ/UNEP грудного молока на содержание СОЗ 2000-2012 гг. (средние значения всех раундов обследования) Источник: данные UNEP (2013 г.:30) Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого бы то ни было мнения Секретариата Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Производство карт: Pierpaolo Mudu (ВОЗ) © Европейское региональное бюро ВОЗ, 2014 г. 48 Рисунок 5. Уровни ДДТ в грудном молоке в государствах-членах Европейского региона ВОЗ: данные обследований ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в 2000 – 2012 гг. Бельгия БельгияКипрЧешская Республика Чешская Республика Финляндия Грузия Республика МолдоваВенгрия Ирландия Ирландия Израиль Литва Люксембург Люксембург Норвегия Норвегия Российская Федерация Словакия Швеция Швейцария Таджикистан Украина Германия Испания БЭ уровень 1 10 100 1 000 10 000 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Ко нц ен тр ац ия в гр уд но м мо ло ке (н г/г л ип ид ов ) Год Бельгия Болгария Болгария Хорватия Кипр Чешская Республика Финляндия Грузия Венгрия Ирландия Израиль Италия Италия Литва Люксембург Республика Молдова Нидерланды Норвегия Румыния Российская Федерация Словакия Швеция Швейцария Таджикистан Украина Германия Испания БЭ уровень Источник: данные UNEP (2013 г.:30) Более высокие уровни β-ГХГ в грудном молоке были выявлены в Восточной Евро- пе и Центральной Азии, по сравнению со странами Южной, Западной и Северной Европы (около 12 нг/г липидов в молоке) (Таблица 14). Таблица 14. Содержание ГХГ в грудном молоке, арифметические средние (мин.-макс.) национальных арифметических средних значений (UNEP, 2013 г.) Подрегион α-ГХГ (нг/г липидов в мо- локе) β-ГХГ (нг/г липидов в мо- локе) γ-ГХГ (нг/г липидов в мо- локе) Восточная Европа1 3 (1,5-5,5)a 146 (7 – 481)b 2,4 (0,4 – 13)a Западная Европа2 11 (2 – 16) 0,6 (0,4 – 1,1) Северная Европа3 10 (2,5 – 17) 0,7 (0,4 – 1,0) Южная Европа4 59 (58 – 60) 0,8 (0,4 – 1,7) Западная Азия5 1,6 (Грузия) 41,9 (10 – 95) 0,5 (0,5 – 0,5) Центральная Азия6 4,2 229 0,9 1 a Болгария, Республика Молдова, Российская Федерация, Украина, b Болгария, Венгрия, Республика Молдова, Российская Федерация, Словакия, Украина, Чешская Республика 2 Бельгия, Германия, Люксембург, Швейцария 3 Ирландия, Литва, Норвегия, Швеция 4 Испания, Италия 5 Грузия, Израиль, Кипр 6 Таджикистан Источник: данные UNEP (2013 г.:35-37) 49 Данные по содержанию α-ГХГ и β-ГХГ в сыворотке крови представлены в таблице 15. Благодаря свойству β-ГХГ к биоак- кумуляции, уровень этого соединения в сыворотке крови в Каталонии, Испания, повышается с возрастом от 29,3 нг/г липи- дов у молодых людей (18-29 лет) до 252,8 нг/г липидов у людей в возрасте 60-74 года, а средний уровень β-ГХГ в популяции взрослых людей составил 83,0 нг/г липи- дов (Porta с соавт., 2010 г.). Таблица 15. Содержание ГХГ в сыворотке крови человека, арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан Подрегион/страна α-ГХГ (нг/г липидов в крови) β-ГХГ (нг/г липидов в крови) Чешская Республика (Восточная Европа) 13 (взрослые) Франция (Западная Европа) 0,6 (взрослые) 30 (взрослые) Дания (Северная Европа) 2,0 (матери) 2,0 (дети 6-11 лет) Испания (Южная Европа) 83 (взрослые, Каталония) 15 (беременные женщины) Источник: компиляция из Fréry с соавт. (2010 г.); Llop с соавт. (2010 г.); Porta с соавт. (2010 г.); Cerna с соавт. (2012 г.); Mørck с соавт. (2014 г.) Высокие уровни стойких органических загрязнителей в некоторых странах Вос- точной Европы и Центральной Азии могут представлять повышенный риск наруше- ния функции эндокринной системы. При- меры включают расстройства наступления пубертатного периода, бесплодие, а также нарушение развития/функционирования репродуктивной системы. Damgaard с соавт. (2006 г.) показали, что экспозиция с СОЗ, измеряемым в молоке, приводит к развитию врожденного крипторхизма. Полихлорированные дибензодиокси- ны, дибензофураны и бифенилы Полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные дибензо- фураны (ПХДФ) и диоксиноподобные полихлорированные бифенилы (ПХБ), да- лее называемые «диоксинами», являются важным классом СОЗ со сходными ток- сикологическими свойствами. Нарушение эндокринной функции под воздействием диоксинов может быть опосредовано через сочетание различных механизмов, таких как нарушение синтеза стероидов, снижение экспрессии рецепторов половых гормонов и лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также деактивации стероидных гормонов (Svechnikov с соавт., 2010 г.). Экспозиция матерей к диоксинам вызы- вает долговременные изменения функции щитовидной железы у детей (ЦИТАТА), в то время как экспозиция в период младенче- ства приводит к нарушению сперматоге- неза и гормонального статуса у взрослых мужчин (ЦИТАТА). Диоксины также явля- ются негенотоксическими канцерогенами (Cheng с соавт., 2006 г.; Mates с соавт., 2010 г.). ПХДД/ПХДФ формируются в процессе утилизации отходов, обогрева дома и син- теза хлорорганических химикатов, таких как хлорорганические пестициды и ПХБ. Эти соединения остаются стабильными в окружающей среде в течение длитель- ного времени, перемещаются на тысячи километров в атмосфере и накапливаются в пищевой цепи, даже в районах, где от- сутствуют крупные источники выбросов, например, в Арктике (ВОЗ, 2003 г.). Основ- ным путем экспозиции (более 90%) общей популяции является потребление пищевых продуктов, включая молочные продукты, мясо и рыбу (ВОЗ, 2002 г.). У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, основным источником экспозиции являет- ся молоко матери. ВОЗ разработала токсические эквивален- ты (TEF) для количественного определения относительной опасности ПХДД/ПХДФ и диоксиноподобных ПХБ по сравнению с 50 наиболее токсичным конгенером диоксина - 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксином (ТХДД). С использованием данного ко- эффициента общая токсичность смеси диоксинов представляется в виде коли- чества токсического эквивалента (TEQ), выраженного в единицах концентрации. Физическое значение TEQ – концентрация ТХДД, которая обладает такой же мощно- стью, как и анализируемая смесь. В опубликованном ранее статистиче- ском анализе имеющихся данных было показано, что концентрация ДДТ, общее содержание ПХБ и диоксинов (в виде TEQ) в грудном молоке снижается на 50% каждые 4, 14 и 15 лет, соответственно, в соответствии с кинетикой первого порядка (Noren & Meironyte, 2000 г.). Результаты обследования проб грудного молока, проведенный ВОЗ и UNEP (UNEP, 2013 г.) показал, что уровни экспозиции к этим соединениям стабильно снижаются со временем, несмотря на их стойкость и способность к биоаккумуляции. Это происходит в результате внедрения Стокгольмской конвенции по стойким органическим загрязнителям (UNEP, 2011). Результаты (Таблица 16) сопоста- вимы с пороговыми значениями, пред- ложенными ВОЗ в качестве стандартов безопасности для диоксиноподобных соединений, выраженными в виде TEQ и рассчитанными в виде БЭ для грудного молока (Таблица 3). Несмотря на то, что уровни большинства СОЗ снижаются со временем, уровни ПХБ и диоксиноподобных соединений в один- два раза превышают безопасный уровень их содержания в грудном молоке, пред- ложенный ВОЗ. В противоположность хлорорганическим пестицидам, уровни диоксинов в Европе выше, чем в странах Западной и Центральной Азии. Это может отражать более широкое использование потребительских товаров и высокие объ- емы сжигания твердых отходов, а также более высокий уровень потребления мяса и рыбы в некоторых странах Европы. Таблица 16. Содержание диоксиноподобных ПХБ, ПХДД и ПХДФ и недиоксиноподобных ПХБ в грудном молоке: арифметические средние (мин.-макс.) национальных арифметических средних значений (UNEP, 2013 г.) Подрегион ПХБ-ПХДД- ПХДФ в единицах TEQ ВОЗ (пг/г липидов) Порог TEQ для ПХБ-ПХДД- ПХДФ (пг/г липидов) ПХБ (нг/г липидов) Порог ПХБ (нг/г липидов) Восточная Европа1 13 (5,9–19) 0,2 152 (34–376) 7,0 Западная Европа2 14 (10–19) 136 (69–221) Северная Европа3 8,9 (6,7–12) 63 (24–90) Южная Европа4 15 (10–20) 210 (136–252) Западная Азия5 7,4 (5,8–8,9) 28 (27–29) Центральная Азия6 7,3 20 1 Болгария, Венгрия, Республика Молдова, Российская Федерация, Румыния, Словакия, Украина, Чешская Республика 2 Бельгия, Германия, Люксембург, Нидерланды, Швейца- рия 3 Ирландия, Литва, Норвегия, Финляндия, Швеция 4 Испания, Италия, Хорватия 5 Грузия, Кипр 6 Таджикистан Источник: данные UNEP (2013 г.:27-28) На рисунке 6 приведены результаты об- следований ВОЗ/ЮНЕП на содержание ПХДД/ПХДФ и диоксиноподобных ПХБ в грудном молоке, выраженное в виде ко- личества токсического эквивалента (TEQ) ВОЗ (UNEP, 2013 г.). Физическое значение TEQ – это концентрация наиболее ток- сичного конгенера диоксина, 2,3,7,8-те- 51 трахлордибензо-p-диоксина (ТХДД), который обладает такой же мощностью, как и анализируемая смесь диоксинов, фу- ранов и диоксиноподобных ПХБ. График на рисунке 7 показывает, что содержание диоксинов в грудном молоке стабильно снижалось в Европейском регионе. Рисунок 6. Содержание диоксинов (единицы TEQ ВОЗ) в грудном молоке: данные обследований ВОЗ/ЮНЕП на содержание СОЗ в 2000- 2012 гг. (средние значения всех раундов обследования) Источник: данные UNEP (2013 г.:25) Типичное суточное потребление жиров грудного молока у новорожденных, находящихся полностью на грудном вскармивании на протяжении первых ше- сти месяцев жизни, варьирует от трех до шести г/кг массы тела. Поэтому суточное поступление диоксинов у большинства младенцев в Европе до сих пор значи- тельно превосходит значение БЭ, которое составляет 1 пг TEQ/кг массы тела (ATSDR, 1998 г.; ВОЗ, 2000 г.). Эти соединения все еще представляют собой значительный, хотя и плохо изученный, риск нарушения функции эндокринной системы. На рисунке 8 представлен обзор резуль- татов поперечных исследований ВОЗ/ ЮНЕП в 2000-2012 гг. по общему содер- жанию недиоксиноподобных ПХБ (UNEP, 2013 г.). На рисунке 9 показаны изменения во времени уровня наиболее распро- страненного конгенера ПХБ, ПХБ 153, в крови в некоторых странах. Этот график демонстрирует стабильное снижение это- го показателя во времени. Необходимо отметить, что методология обследований, проведенных в разные годы, может быть неполностью сопоставимой. В Испании очевидное снижение в период с 2002 по 2005 гг. может быть связано не только с тенденцией к снижению во времени, но и с более высокими уровнями ПХБ 153 у пожилых людей (которые приняли участие в обследовании 2002 г.). Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого бы то ни было мнения Секретариата Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Производство карт: Pierpaolo Mudu (ВОЗ) © Европейское региональное бюро ВОЗ, 2014 г. 52 Рисунок 7. Изменения во времени содержания ПХДД/ПХДФ/ПХБ в грудном молоке в разных странах Бельгия Бельгия Бельгия Болгария Хорватия Кипр Чешская Республика Чешская Республика Финляндия Финляндия Грузия Венгрия Венгрия Ирландия Ирландия Ирландия Италия Литва Люксембург Люксембург Республика Молдова Нидерланды Норвегия Норвегия Румыния Российская Федерация Российская Федерация Словакия Словакия Швеция Швеция Швейцария Таджикистан Украина Германия Испания 0.1 1 10 100 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Ко нц ен тр ац ия в гр уд но м мо ло ке (п г/г л ип ид ов ) Бельгия Болгария Хорватия Кипр Чешская Республика Финляндия Грузия Венгрия Ирландия Израиль Италия Литва Люксембург Республика Молдова Нидерланды Норвегия Румыния Российская Федерация Словакия Швеция Швейцария Таджикистан Украина Германия Испания БЭ уровень БЭ уровень Год Источник: данные UNEP (2013 г.:27) Рисунок 8. Общее содержание недиоксиноподобных ПХБ в грудном молоке: данные обследований ВОЗ на содержание СОЗ в 2000-2012 г. Источник: данные из UNEP (2013 г.:28) Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого бы то ни было мнения Секретариата Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Производство карт: Pierpaolo Mudu (ВОЗ) © Европейское региональное бюро ВОЗ, 2014 г. 53 Рисунок 9. Изменения содержания ПХБ 153 во времени в разных странах и популяционных группах (1995 – 2010 гг.) Бельгия - новорожденные Германия - студенты Дания - дети (6 - 11 лет) Дания - матери (31-52 лет)Испания (18 - 29 лет) Испания (30 - 44 лет) Испания (45 - 59 лет) Испания (60 - 74 лет) Испания - беременные Франция (17 - 74 лет) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1995 1998 2001 2004 2007 2010 2013 Ко нц ен тр ац ия П ХБ 1 53 в кр ов и (н г/г л ип ид ов ) Год Источник: компиляция из Casas с соавт. (2011 г.); Vandentorren с соавт. (2011 г.); Olsén с соавт. (2012 г.); Bertelsen с соавт. (2013 г.). Обследования содержания диоксинов и ПХБ в грудном молоке необходимо про- должать и расширять для мониторинга исполнения обязательств Стокгольмской конвенции и Пармской декларации, в которой установлены обязательства го- сударств-членов по охране окружающей среды и здоровья детей путем снижения экспозиции к вредным веществам, вклю- чая эндокринные разрушители. Полибромированные дифенил-эфиры (ПБДЭ) ПБДЭ включают 209 возможных конгене- ров с различным числом и расположением атомов брома в молекулярной структуре. Аналогично ПХБ, их называют по системе Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) на основе положения и числа атомов брома. ПБДЭ использовались в качестве ингибиторов горения в течение многих десятилетий в широком спектре продуктов, таких как пластмассы, электроника и текстиль. Они распространялись в продаже в виде трех смесей конгенеров с разным содержанием брома (пента-БДЭ, окта-БДЭ и дека-БДЭ), называемых по преобладающей гомоло- гической группе. Пентабром соединения представлены, в основном, конгенерами БДЭ-47, БДЭ-99 и БДЭ-100. Они чаще всего использовались в качестве добавки к полиуретановым пенам в мебели, коврах и постельном белье. Смесь октабром сое- динений представлена, в основном, БДЭ- 183, затем БДЭ-153 и БДЭ-154, которые используются в огнеупорных термопла- стах, например, полистироле. Декабром продукты в большей части представлены декабромдифениловым эфиром (БДЭ-209) и используются преимущественно при производстве текстиля и электроники, такой как телевизоры и компьютеры. По данным о мировом спросе на ПБДЭ в 2001 г., наиболее востребованным соединением был дека-БДЭ (83%), за ним следовали пен- та-БДЭ (11%) и окта-БДЭ (6%) (La Guardia, Hale & Harvey, 2006 г.). В настоящее время пента- и окта- соединения запрещены на территории ЕС вследствие своей токсич- ности и способности к биоаккумуляции. Дека-БДЭ до сих пор производится. Негативное воздействие на здоровье экспозиции к ПБДЭ включает нарушение функции эндокринной системы (Darnerud, 2003 г.; Herbstman с соавт., 2008 г.; Legler, 2008 г.; Turyk с соавт., 2008 г.) и нерв- но-психического развития (Herbstman с соавт., 2010 г.; Gascon с соавт., 2011 г.). Экспозиция к ПБДЭ в окружающей среде во время беременности может привести к задержке интеллектуального и психомо- торного развития новорожденных (Czerska с соавт., 2013 г.). Уровни ПБДЭ в грудном молоке в раз- личных подрегионах Европы приведены в таблице 17. Самое высокое содержание ПБДЭ в грудном молоке наблюдалось в Северной Европе, промежуточные значе- ния были отмечены в Западной и Южной Европе, а самые низкие – в двух странах Западной Азии и Восточной Европы (UNEP, 54 2013 г.). Так как уровни ПБДЭ зависят от использования потребительских товаров, в странах с более высоким социально-эко- номическим развитием уровни экспозиции повышены. Кроме того, уровни ПБДЭ внутри помещений могут быть выше в Се- верной Европе, вследствие более низкого уровня вентиляции, предпочитаемого в условиях более холодного климата. Содержание ПБДЭ в грудном молоке со- ставляет около нескольких нг/г липидов, что намного ниже значения биомонито- рингового эквивалента, составляющего 520 нг/г липидов в крови (уровни в грудном молоке и крови сходны и представлены в нг/г липидов) (Krishnan с соавт., 2011 г.). Необходимо также отметить, что уровни ПБДЭ в пробах биологического материала жителей Европы намного ниже, чем в США, где среднее геометрическое концентраций только одного конгенера, БДЭ 47, в сыво- ротке крови человека составляет 20,5 нг/г липидов (CDC, 2009 г.). Таблица 17. Общее содержание ПБДЭ в грудном молоке: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан Подрегион Общий уровень ПБДЭ (нг/г липидов) Восточная Европа1 1,0 Западная Европа2 3,0 (1,5 – 4,1) Северная Европа3 4,4 (2,6 – 8,3) Южная Европа4 2,1 (1,5 – 2,6) Западная Азия5 1,3 1 Чешская Республика 2 Бельгия, Германия, Люксембург, Швейцария 3 Ирландия, Норвегия, Финляндия, Швеция 4 Испания, Италия, Хорватия 5 Кипр Источник: данные UNEP (2013 г.:41) Органические соединения и их метаболиты в моче Нестойкие пестициды и гербициды Органофосфаты или органофосфатные пестициды (ОФП) широко используются в сельском хозяйстве, пригодны для домаш- него применения и лечения педикулеза волосистой части головы у людей, а также уничтожения экопаразитов у домашних животных (Aprea с соавт., 2000 г.; Curl, Fenske & Elgethum, 2003 г.; Barr с соавт., 2004 г.). Органофосфатные соединения, включая фосфаты, фосфонаты, фосфина- ты и тиофосфаты, могут подразделяться на несколько видов в соответствии с их химической структурой (Gupta, 2005 г.). Большинство ОФП труднорастворимы в воде, характеризуются высоким коэффи- циентом разделения масло/вода и низким давлением пара (Kavvalakis & Tsatsakis, 2012 г.). Примерами ОФП являются мала- тион, паратион, диметоат, хлорпирифос и диазинон. Острое воздействие ОФП заключается в блокаде ацетилхолинэстеразы в нервной системе, что приводит к нарушению пере- дачи импульсов в дыхательной системе, ткани миокарда и нервно-мышечных синапсах. Поэтому основными мишенями ОФП являются нервная, дыхательная и сердечно-сосудистая система. Некоторые ОФП также нарушают репродуктивную функцию, особенно у мужчин. ОФП обладают мутагенным, канцерогенным, цитотоксическим, генотоксическим, тера- тогенным и иммунотоксическим действием (Cakir & Sarikaya, 2005 г.; Giordano с соавт., 2007 г.; Kang с соавт., 2004 г.). Пиретроиды – это синтетические хими- ческие инсектициды, которые широко используются вследствие их относитель- ной безопасности для человека, высокой инсектицидной активности в низких дозах и быстроты действия (ВОЗ, 2005 г.). Несмо- тря на то, что было синтезировано более 1000 пиретроидов, в домашних условиях, для уничтожения комаров и в сельском хозяйстве используется лишь небольшое их число. В зонах, эндемичных по малярии, пиретроидные инсектициды используются для пропитки противомоскитных сеток и одежды для профилактики малярии (Правительство Канады, 2009 г.). Пире- 55 троиды являются синтетической формой пиретринов, которые являются естествен- ными инсектицидами, полученными из экстракта хризантем. Существует два типа пиретроидов, которые различаются по химической структуре и симптомам воз- действия. Естественные пиретрины – это эфиры циклопропанкарбоновой кислоты и циклопентанона. Структурные изменения этих веществ позволяют производить большое количество разных пиретроидов, доступных в настоящее время. Пиретроидные инсектициды считаются менее токсичными для человека по срав- нению с другими классами инсектицидов, несмотря на то, что они обладают нейро- токсическим действием в высоких дозах (Shafer, Meyer & Crofton, 2005 г.; ВОЗ, 2005 г.). Случайная экспозиция к пиретроидам может привести к различным симптомам, таким как парестезии, тошнота, рвота и боль в животе (Bradberry с соавт., 2005 г.). Пиретроиды могут проникать через плацентарный барьер и нарушают гор- мональное и неврологическое развитие, негативно влияют на иммунную систему, а также на другие физиологические функ- ции (Bell, Hertz-Picciotto & Beaumont, 2001 г.; Chanda & Pope, 1996 г.; Hanke с соавт., 2003 г.; Muto с соавт., 1992 г.). Часто используемыми пестицидами яв- ляются хлорацетанилидные пестициды (ацетохлор, алахлор, метолахлор) и триа- зины, например, атразин. Хлорацетанили- ды – это семейство гербицидов, широко используемых в сельском хозяйстве для контроля роста сорняков путем нарушения синтеза протеинов в них. Было показано, что клетки (легочных) альвеол A549 при экспозиции к ацетохлору претерпевают негативные изменения. Это происходит вследствие повышения активности проа- поптотических белков и активации внекле- точной сигнал-регулируемые киназы (ERK) под действием ацетохлора. Это приводит к повышению синтеза активных форм кис- лорода (ROS) (Zerin, Song & Kim, 2015 г.). Экспозиция к атразину вызывает наруше- ние развития плода – задержку развития и микроцефалию (Chevrier с соавт., 2011 г.). В недавнем обзоре эпидемиологических данных было показано, что атразин может также обладать канцерогенными свой- ствами (Boffetta с соавт., 2013 г.). Данные по содержанию органофосфатных пестицидов (ОФП) в моче (Таблица 18) крайне ограничены. Имеющиеся данные по содержанию основных метаболитов диалкилфосфатов (ДАФ) - ДЭТФ и ДМДТФ - в моче, полученные во Франции (Fréry с соавт., 2010 г.), Германии (Becker с соавт., 2006 г.) и Нидерландах (Ye с соавт., 2008 г.), свидетельствуют о сходных уровнях экспозиции к органофосфатным пести- цидам (ОФП) и незначительных географи- ческих различиях. В то же время, уровни ДМТФ в Нидерландах были значительно выше. Данные были получены в ходе ис- следований, проведенных в последние несколько лет, поэтому оценка изменения экспозиции во времени представляет сложности. Дополнительные данные необ- ходимо собирать с использованием более гармонизированной методологии (напри- мер, измерять одинаковые метаболиты ДЭФ). Для обследований БМЧ необходимы дополнительне данные по источникам экс- позиции для того, чтобы связать различия в содержании метаболитов ОФП с соот- ветстующим пестицидом, а также выявить пространственные и временные различия в экспозиции населения. В ходе поиска литературы было найдено только одно национальное обследование с измерением биомаркеров гербицидов в моче – исследование когорт матерей и детей “Perturbateurs Endocriniens: Étude Longitudinale sur les Anomalies de la Grossesse, l’Infertilité et l’Enfance» (PELAGIE) во Франции (Chevrier с соавт., 2014 г.). Было показано, что медиана уров- ней ацетохлора, алахлора, метолахлора, атразина и метаболитов триазина в пробах мочи беременных женщин была ниже соответствующего уровня чувствитель- ности метода (LOQ), который находился в диапазоне от 0,002 мкг/л до 0,315 мкг/л для различных аналитов. У людей, прожи- вающих в сельской местности или вблизи мест выращивания кукурузы, наблюдаются относительно более высокие уровни опре- деленных гербицидов в моче по сравнению с группой контроля. Отсутствие значений БЭ и недостаток данных биомониторинга для нестойких пестицидов (органофосфатные пестициды и пиретроиды) и гербицидов (хлорацетани- лидные гербициды, такие как ацетохлор, алахлор, метолахлор и триазины, такие как атразин), затрудняют оценку воздействия таких соединений на здоровье. Однако данные экспериментов in vitro демонстри- руют повышенные уровни активных форм кислорода (ROS) после экспозиции к хло- рацетанилидным гербицидам (Zerin, Song & Kim, 2015 г.). Более того, когортные иссле- дования предоставили данные по уровням 56 экспозиции к загрязнителям окружающей среды, связанным с негативным воздей- ствием на здоровье. Экспозиция к атразину приводит к нарушению развития плода (Chevrier с соавт., 2011 г.), а экспозиция к хлорпирифосу во внутриутробном периоде является причиной развития синдрома де- фицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у школьников (Fortenberry с соавт., 2014 г.). Таблица 18. Общее содержание [национальные средние] всех диалкилфосфатных метаболитов (ДАФ) ОФ пестицидов (диметилфосфата, диметилтиофосфата, диметилдитиофосфата, диметилдиэтилфосфата, диэтилтиофосфата, диэтилдитиофосфата) и 3,5,6-трихлор-2-пиридила (ТХП) (метаболита хлорпирифоса – кристаллического ОФ инсектицида) Страна или подрегион Общий уровень ДАФ (мкг/л) ТХП (мкг/л) Нидерланды (Северная Европа) 25,2 1,2 Норвегия (Северная Европа) 24,2 0,99 Источник: Ye с соавт. (2008 г. и 2009 г.) Бисфенол А (БФА) БФА является мономерным пластификато- ром, который при комнатной температуре находится в виде твердого белого порошка. Он часто используется в качестве исходно- го вещества для синтеза эпоксифеноловых смол и в качестве мономера в синтезе по- ликарбонатного пластика (ПК). Эпоксидные смолы используются в качестве внутрен- него слоя в консервированных продуктах питания и напитках, а также в бутылочных пробках. ПК часто используется в пласт- маcсовых изделиях, таких как бутылочки для младенцев, многоразовые бутылки для воды, пластиковая посуда и контейне- ры для хранения пищи. Более того, БФА используется в качестве добавки в других пластмассах, которые применяются, напри- мер, в зубных пломбировочных материалах и детских игрушках (Mørck, 2012 г.). Объемы промышленного производства составляют примерно 2,9 миллиардов килограмм БФА в год, что делает БФА одним из наиболее широко синтезируемых химических ве- ществ в мире (Mørck, 2012 г.). Когда полимеры БФА в пластмассовых продуктах во время использования под- вергаются изменениям в условиях жары или кислотной среды – например, во время нагрева в микроволновой печи – эфирная связь между мономерами БФА может ги- дролизоваться. Это приводит к выделению свободных мономеров БФА, которые ми- грируют в пищевые продукты или окружа- ющую среду. Пищевые продукты являются основным источником экспозиции к БФА во всех возрастных группах (у людей, не подвергающихся производственной экс- позиции) (Dekant & Völkel, 2008 г.). Воздух и пыль, а также контакт кожи с термальной бумагой, которая используется для печати кассовых чеков, также являются потенци- альным источником экспозиции человека к БФА (Mørck, 2012 г.). Благодаря своей способности взаимодей- ствовать с клеточными рецепторами, БФА является химическим веществом, наруша- ющим функцию эндокринной системы. В недавнем обзоре по воздействию БФА на репродуктивную функцию мужчин и жен- щин, а также животных, был представлен вывод о том, что БФА является репродук- тивным токсикантом (Peretz с соавт., 2014 г.). Экспозиция к БФА может нарушать развитие плода и ребенка вследствие взаимодействия с рецепторами эстроге- нов, андрогенов и гормонов щитовидной железы (Mørck, 2012 г.). Экспозиция к БФА взрослых людей может приводит к сниже- нию функции яичников, успеха оплодотво- рения и качества эмбрионов, нарушению имплантации, прерыванию беременности, преждевременным родам, снижению репродуктивной функции мужчин, каче- ства спермы, уровня половых гормонов, синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), изменению уровня гормонов щитовидной железы, снижению функции иммунной системы, сахарному диабету 2 типа, повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний (вследствие артериальной ги- пертензии и повышения уровня холестери- на), нарушению фунции печени, ожирению, альбуминурии, оксидативному стрессу и 57 воспалению, а также изменению эпигене- тических маркеров и экспрессии генов. Экспозиция к БФА в период беременности может привести к повышению риска спон- танного прерывания беременности, изме- нению времени гестации, низкому весу при рождении, повышению риска аномалий генитальной сферы у мужчин, а также ожирению у детей. Особенно выражена взаимосвязь между экспозицией к БФА на ранних этапах жизни и нарушением пове- дения и нервно-психического развития, а также повышением риска хрипов и бронхи- альной астмы у детей (Rochester, 2013 г.). БФА может повышать риск онкологических заболеваний путем перепрограммирования развития тканей. Однако вследствие недо- статочного объема данных, БФА в настоя- щее время не считается канцерогеном (Keri с соавт., 2007 г.). Содержание БФА в моче зависит от возрас- та и отражает различия в частоте контакта с материалами для упаковки продуктов питания (консервированных продуктов, мо- лочных смесей, пластмассовых бутылочек для кормления младенцев). Ограничение использования БФА в производстве дет- ских бутылочек в странах ЕС было введено в 2011 г. Эта политическая мера и повы- шение осведомленности населения о по- тенциальном негативном воздействии БФА на здоровье привели к снижению уровней БФА. В ходе последних исследований было показано, что уровни БФА в моче состав- ляли около 2 мкг/л (Таблица 19). Различия в уровнях БФА между разными регионами незначительны; во всех случаях уровни БФА в моче в три раза ниже значения БЭ, которое составляет 2300 мкг/л (Krishnan с соавт., 2010 г. а) и основано на соответ- ствующем значении TDI 50 мкг/кг массы тела, установленном EFSA. В то же время, в ходе нескольких эпидемиологических исследований было продемонстрировано негативное воздействие на функцию эндо- кринной системы при высоких уровнях БФА (Rochester, 2013 г.). Было указано на необ- ходимость проведения лонгитудинальных/ проспективных исследований с большим объемом выборки (Patel с соавт., 2014 г.) для верификации данного негативного воз- действия БФА при его низком содержании в окружающей среде. Бисфенол А является соединением, ко- торое послужило причиной серьезных научных и политических дебатов. В январе 2013 г. в Швеции было запрещено исполь- зование бисфенола А и веществ, содержа- щих БФА, в лаках и покрытиях упаковок, предназначенных для детей до трех лет (EU, 2012). Критический вопрос о потенциальном воздействии БФА на здоровье – это так на- зываемая «гипотеза низкой дозы», которая указывает на то, что экспозиция к низким дозам может оказывать нелинейное воз- действие. Другими словами, отсутствует «безопасный» уровень экспозиции. Токси- кологические исследования показали, что экспозиция к низким дозам БФА может привести к последствиям, которые не всегда очевидны при воздействии более высоких доз (Vandenberg с соавт., 2012 г.). Таблица 19. Содержание глюкуронидированного БФА в моче: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан Подрегион БФА-Glu (мкг/л) Западная Европа1 2,0 (1,4 – 2,6) у взрослых 2,3 (1,8 – 2,7) у детей Северная Европа2 1,8 (1,2 – 3,2) у взрослых 1,6 (0,7 – 2,3) у детей Южная Европа3 1,9 (1,4 – 2,2) у взрослых 2,9 (1,8 – 4,2) у детей 1 Бельгия, Германия, Люксембург, Франция (только взрослые) 2 Дания, Нидерланды (только взрослые), Швеция 3 Испания, Словения Источник: компиляция из Becker с соавт. (2009 г.); Casas с соавт. (2011 г.); Covaci с соавт. (2014 г.); Frederiksen с соавт. (2014 г.); Olsén с соавт. (2012 г.); UBA (2012 г.); Vandentorren с соавт. (2011 г.); Ye с соавт. (2008 г.) 58 В ходе недавнего обследования DEMOCOPHES уровни БФА в моче измеря- лись у детей 6-11 лет и их матерей в шести странах – Бельгии, Дании, Люксембурге, Словении, Испании и Швеции (Covaci с соавт., 2014 г.). Национальные значения ГС у матерей (N = 639) варьировали от 1,3 мкг/л в Швеции до 2,6 мкг/л в Бельгии, а ГС уровень для Европы составил 1,8 мкг/л. Уровни P90 варьировали от 3,5 мкг/л до 8,7 мкг/л, а максимальное значение составило 456 мкг/л, что намного ниже референтного значения для взрослых, которое составля- ет 2500 мкг/л в моче (ЕС, 2013 г.; Covaci с соавт., 2014 г.). Национальные значения ГС для детей (N = 653) варьировали от 1,5 мкг/л в Швеции до 2,6 в Словении, а ГС уровень для Европы составил 2,0 мкг/л. Уровни P90 варьирова- ли от 4,1 мкг/л до 14,9 мкг/л, а максималь- ное значение составило 822 мкг/л (Covaci с соавт., 2014 г.). Эти уровни были таже намного ниже референтного значения БМЧ-I для детей, которое составляет 1500 мкг/л мочи. Уровни у детей и матерей были практиче- ски одинаковыми во всех странах, кроме Словении, где значение ГС у детей было самым высоким среди всех шести стран. В то же время, уровень БФА у матерей в Словении был значительно ниже среднего значения для всей популяции проекта DEMOCOPHES. Парабены Парабены являются консервантами, которые с 1930-ых годов используются для производства большого спектра ле- карственных препаратов и продуктов для гигиены, косметики, продуктов питания и детских товаров. Парабены и их соли используются в качестве консервантов благодаря их бактерицидному и фунги- цидному действию. Они выявляются в сточных водах, реках, почве и домашней пыли. Несмотря на то, что парабены до сих пор считаются безопасными, были получены данные о их способности нару- шать функцию эндокринной системы при воздействии высоких доз. Парабены яв- ляются эфирами пара-гидроксибензойной кислоты. Наиболее часто используемыми парабенами являются метилпарабен, этил- парабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Известно, что парабены могут вызывать аллергические реакции, включая раз- дражение кожи и контактный дерматит на чувствительной и поврежденной коже (Kirchhof & de Gannes, 2013 г.). Уровни пара- бенов в пробах биологических материалов человека зависят от использования потре- бительских и косметических продуктов с содержанием парабенов. Эти вещества обладают эстрогенной активностью, кото- рая была продемонстрирована in vitro и in vivo. Эстрогенная активность повышается при удлинении боковой цепи (Boberg с соавт., 2010 г.; Kirchhof & de Gannes, 2013 г.). Парабены и их метаболиты также могут вызывать нарушение функции эндокрин- ной системы (Boberg с соавт., 2010 г.; Smith с соавт., 2013 г.). Более того, антиперспи- ранты с содержанием парабенов могут повышать заболеваемость раком молоч- ной железы (Abbas с соавт., 2010 г.). Была высказана гипотеза о том, что парабены могут способствовать развитию рака мо- лочной железы, если выявляются в боль- ших количествах в ее ткани (Abbas с соавт., 2010 г.; Harvey & Everett, 2004 г.; Kirchhof & de Gannes, 2013 г.). Несмотря на то, что в некоторых исследованиях не было показа- но четких взаимосвязей между уровнями парабенов в моче и репродуктивным здо- ровьем мужчин и женщин (Meeker с соавт., 2011 г.; Smith с соавт., 2013 г.), в исследо- вании Kirchhof и de Gannes (2013 г.) пред- полагалось, что экспозиция к парабенам может оказать негативное воздействие на репродуктивную систему мужчин. Уровни пропил- и бутилпарабенов в моче связаны с аллергической сенситизацией (Savage с соавт., 2012 г.). В целом, недостаточно данных по серьезным последствиям для здоровья при экспозиции к парабенам для того, чтобы обосновать необходимость государственного регулирования оборота этих соединений (Kirchhof & de Gannes, 2013 г.). Для парабенов не установлены значения БЭ. Парабены быстро метаболизируются; поэтому данные БМЧ, полученные у отдельных испытуемых, отражают только недавнюю экспозицию (Koch et al., 2014). В Дании (Frederiksen с соавт., 2014 г.) более высокие уровни (Таблица 20) содержания метилпарабена (МеП) (10 мкг/л) и этилпарабена (ЭтП) (0,9 мкг/л) в моче были выявлены у детей в возрасте 5-9 лет по сравнению с участниками в возрасте 14-20 лет (5,4 и 0,4 мкг/л для МеП и ЭтП, соответственно) (Frederiksen с соавт., 2014 г.). Уровни МеП и этилпа- рабена (ЭтП) в моче беременных женщин и четырехлетних детей были значительно выше в Испании (191 мкг/л и 150 мкг/л, соответственно) по сравнению с Данией (Casas с соавт., 2011 г.). В Дании содер- 59 жание парабенов у беременных женщин и четырехлетних детей составило 8,8 мкг/л и 8,1 мкг/л, соответственно (Frederiksen с соавт., 2014 г.). Социально-экономический статус может быть ключевым фактором для исполь- зования продуктов для личного ухода с содержанием парабенов. В Дании в 2010 г. был введен запрет на использование парабенов в товарах для детей. Недавно Европейская комиссия внесла поправки в Приложение II Регламента ЕС по косме- тическим средствам. К списку веществ, запрещенных для использования в косме- тических продуктах, было добавлено пять парабенов (изопропилпарабен, изобутил- парабен, фенилпарабен, бензилпарабен и пентилпарабен). Таким образом, принимая во внимание быструю биокинетику и ме- таболизм, эти продукты, скорее всего, не будут выявлены в будущих исследованиях БМЧ, проведенных в государствах-членах ЕС. Однако это не касается других парабе- нов и, следовательно, необходимо продол- жать исследования БМЧ для исследования остальных разрешенных парабенов и их метаболитов. Таблица 20. Содержание метилпарабена (МеП) и этилпарабена (ЭтП) в моче Подрегион/страна МеП (нг/л) ЭтП (нг/л) Дания (Северная Европа) 10,0 (дети 5-9 лет) 5,4 (14-20 лет) 0,9 (дети 5-9 лет) 0,4 (14-20 лет) Испания (Южная Европа) 191 (беременные женщины) 150 (дети 4 лет) 8,8 (беременные женщины) 8,1 (дети 4 лет) Источник: Casas с соавт. (2011 г.)Б Frederiksen с соавт. (2014 г.) Фталаты Фталаты являются диалкил- или алкила- рилэфирами ортобензолдикарбоновой кислоты (фталевой кислоты). Они явля- ются искусственными химическими ве- ществами, которые производятся во всем мире объемами в несколько миллионов тонн ежегодно. Фталаты с длинной цепью - ди(2-этилгексил) фталат (ДЭГФ), ди-и- зо-нонил фталат (ДиНФ), ди-изо-децил фталат (ДиДФ) и ди(пропилгептил) фталат (ДПГФ), используются, в основном, для производства полимера поливинилхло- рида (ПВХ) и пластизола. ДЭГФ также является основным пластификатором для медицинского оборудования с содержани- ем ПВХ, такого как контейнеры для крови или парентерального питания, трубки или катетеры. Фталаты с короткой цепью, такие как диметилфталат (ДМФ), диэтил- фталат (ДЭФ), бутилбензилфталат (ББзФ), ди-n-бутилфталат (ДнБФ) и ди-изо-бу- тилфталат (ДиБФ), часто используются в качестве промышленных растворителей и любрикантов, добавок в текстильной инду- стрии, пестицидов, средств личной гигие- ны, красок и адгезивных материалов. ДЭФ и ДнБФ также используются в фармацев- тической сфере в качестве ингредиента кишечно-растворимой оболочки некото- рых лекарственных средств. ДиБФ также используется в синтезе дисперсионных клеев для бумаги и картонных упаковоч- ных материалов. В процессе переработки ДиБФ может попасть в состав бумаги и бумажных упаковочных материалов, что приведет к его контакту с пищевыми про- дуктами, которые употребляются в пищу людьми. Некоторые фталаты, такие как ДЭГФ, ДнБФ, ДиБФ, ББзФ, ДПФ и ДиНФ, наруша- ют развитие и репродуктивную функцию у грызунов, оказывая особое влияние на развитие половой системы у мужчин. Несмотря на то, что фталаты не обладают гормональной активностью, они модули- руют эндогенный синтез фетального те- стостерона в яичках и оказывают воздей- ствие на образование инсулиноподобного фактора-3 и фолликулостимулирующего гормона (Koch & Angerer, 2012 г.; Latini, 2005 г.). В ходе недавних эпидемиологических исследований было показано, что экспозиция к некоторым фталатам в окружающей среде может приводить к уменьшению аногенитального расстояния у новорожденных мальчиков, снижению 60 уровня половых гормонов у взрослых мужчин, снижению качества спермы, повреждению ДНК в сперматозоидах, абдоминальному ожирению, инсулиноре- зистентности, нарушению поведения или синдрому дефицита внимания с гиперак- тивностью, а также нарушению мужского поведения у маленьких мальчиков (Koch & Angerer, 2012 г.). Наиболее важным вре- менем экспозиции является период вну- триутробного развития - в фазе половой дифференциации под действием андро- генов (тестостерона), которая происходит в конце первого триместра беременности (Koch & Angerer, 2012 г.). В настоящее время исследуется возмож- ная взаимосвязь между экспозицией к фталатам и развитием аллергических заболеваний и бронхиальной астмы (Braun, Sathyanarayana & Hauser, 2013; Jaakkola & Knight, 2008 г.; Tsai, Kuo & Ko, 2012г. г.). Новые данные когортных ис- следований показывают, что экспозиция в пренатальном и раннем постнатальном периоде нарушает психомоторное разви- тие ребенка (Polanska с соавт., 2014 г.), а выраженность негативного воздействия на здоровье может зависеть от пола ре- бенка (Tellez-Rojo, 2013 г.). В ЕС ДЭГФ, ДнБФ, ДиБФ и ББзФ запре- щены для использования в косметиче- ских продуктах, так как они считаются потенциальной канцерогенными и му- тагенными веществами, а также репро- дуктивными токсикантами. Несмотря на запрет, ДЭГФ до сих пор можно найти в составе продуктов, продаваемых в Евро- пе (Koch & Angerer, 2012 г.). Потребление полуфабрикатов, использование продук- тов для личной гигиены и нахождение в помещении с виниловыми полами и обоями приводят к более высокому со- держанию фталалов в моче. Результаты обследования DEMOCOPHES приведены в таблице 21. Более высокий уровень метаболитов фталатов обычно выявляется у детей по сравнению с мате- рями, за исключением МЭФ, оборот кото- рого не ограничен, и который, в основном, используется в косметических продуктах. Возможным объяснением относительно высокой экспозиции детей может быть более широкий контакт с пылью во время игры на полу или на земле; более частый контакт рук и рта; больший объем потре- бления пищи по сравнению с взрослыми относительно своего веса. Значения ГС и P90 метаболитов ДЭГФ значительно ниже соответствующего референтного значения БМЧ-I, которое составляет 500 мкг/л для детей и 300 мкг/л для женщин репродуктивного возраста (Таблица 2), а также значений БЭ, полученных из других источников (Таблица 3). Наиболее высокие геометрические сред- ние уровней фталатов были выявлены в Словакии, а самый низкий уровень в Люксембурге (Рисунок 10). В целом, со- держание метаболитов ДЭГФ в моче было несколько выше в Восточной Европе по сравнению с Западной. Сопоставление экспозиции к ДЭГФ со средним значением валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения показывает, что наблю- дается отрицательная корреляция уровня экспозиция к запрещенным фталатам и уровня благосостояния (Рисунок 11). Эта корреляция может быть связана с более широким потреблением дешевых пласт- массовых материалов в странах с низким значением ВВП на душу населения. Временные ряды данных из German Environmental Specimen Bank (ESB) и дру- гих национальных обследований показали стабильное снижение содержания МЭГФ (основного метаболита ДЭГФ) в период с 1988 по 2008 гг., когда уровни метаболита снизились с 9 мкг/л до 3 мкг/л в Германии (UBA, 2012 г.), возможно, вследствие на- ложенных ограничений на использование ДЭГФ (Рисунок 12). В то же время, уровни МиНФ повышались на протяжении по- следних 15 лет. Различия во временных трендах различных фталатов связаны с изменениями в особенностях их произ- водства и использования, что отражает изменения в законодательной базе по использованию фталатов. Одним из результатов таких нормативов является постепенная замена ДЭГФ на ДиНФ (Goen с соавт., 2011 г.). 61 Таблица 21. Обзор результатов проекта DEMOCOPHES по метаболитам фталатов в Европе: средние значения, 90ый перцентиль (P90) и значения на основе воздействия на здоровье  Биомаркер Единицы измерения Дети Матери Среднее P90 Среднее P90 Метаболиты ДЭГФ мкг/л 48 141 29 93 МнБФ мкг/л 35 98 24 68 МБзФ мкг/л 7,1 28 4,5 18 МЭФ мкг/л 34 160 48 259 МиБФ мкг/л 45 135 30 89 Источник: адаптированные данные из EU (2013) Рисунок 10. Геометрические средние уровней метаболитов ДЭГФ в моче детей: нескорректированные данные DEMOCOPHES Концентрация ДЭГФ в моче детей, мкг/л 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Люксембург Кипр Швейцария Соединённое Королевство Бельгия Дания Германия Португалия Швеция Все страны Словения Ирландия Венгрия Испания Чешская Республика Польша Румыния Словакия Источник: Den Hond с соавт. (2015г.:256) 62 Рисунок 11. Отрицательная корреляция между уровнем ВВП на душу населения и общим уровнем метаболитов ДЭГФ в моче матерей Румыния Венгрия Польша Словакия Чешская Республика Португалия Словения Кипр Испания Соединённое Королевство Германия Бельгия Ирландия Швеция Дания Швейцария Люксембург 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 20 000 40 000 60 000 80 000 100 000 120 000 ΣД ЭГ Ф м ет аб ол ит ов (м кг /л ) ВНП на душу населения (доллары США) Источник: компиляция данных World Bank (2013); EU (2013) Информация по фталатам из исследова- ний, помимо DEMOCOPHES, ограничена, в основном, странами Западной и Се- верной Европы. Имеющиеся публикации предоставляют данные по различным метаболитам фталатов в разных возраст- ных группах. Обзор имеющихся данных по содержанию МЭГФ в моче представлен в таблице 22. Недостаток данных из стран с более низким уровнем дохода – это важ- ный вопрос вследствие выявленной проч- ной отрицательной взаимосвязи между уровнем ВВП на душу населения и уровнем экспозиции к фталатам. Таблица 22. Содержание МЕГФ (одного из основных метаболитов ДЭГФ по данным отдельных исследований в Европе Страна – исследование Популяция Биологиче- ский мате- риал Аналит Единицы измерения Геометри- ческое среднее или медиана Источник Франция – ELFE Беременные женщины Моча МЭГФ мкг/л 13,7 (Vandentorren с соавт., 2011 г.) Германия – Duis- burg Birth Cohort Study Матери Моча МЭГФ мкг/л 4,6 (Kasper-Son- nenberg с соавт., 2012 г.)Германия – Duis- burg Birth Cohort Study Дети Моча МЭГФ мкг/л 4 Германия – ESB Студенты (до 2000 г.) – Мюнстер Моча МЭГФ мкг/л 7,8 (UBA, 2012 г.)Германия – ESB Студенты (2000 г. или позднее) – Мюнстер Моча МЭГФ мкг/л 5,0 63 Страна – исследование Популяция Биологиче- ский мате- риал Аналит Единицы измерения Геометри- ческое среднее или медиана Источник Германия – GerES 3-14 лет Моча МЭГФ мкг/л 8,5 (Koch с соавт., 2011 г.) Германия – GerES 3-5 лет Моча МЭГФ мкг/л 4,6 Германия – GerES 6-8 лет Моча МЭГФ мкг/л 6,2 Германия – GerES 9-11 лет Моча МЭГФ мкг/л 6,8 Германия – GerES 12-14 лет Моча МЭГФ мкг/л 7,8 Нидерланды – Generation R Беременные женщины (18-41 год) Моча МЭГФ мкг/л 6.9 (Ye с соавт., 2008 г.) Норвегия – ECA Дети (10 лет) Моча МЭГФ мкг/л 7,8 (Bertelsen с соавт., 2013 г.) Испания – INMA Беременные женщины Моча МЭГФ мкг/л 4,4 (Casas с соавт., 2011 г.) Испания – INMA Дети (4 года) Моча МЭГФ мкг/л 6,2 Швеция – PIVUS Пожилые мужчины (70 лет) Сыворотка крови МЭГФ мкг/л 4,7 (Olsén с соавт., 2012 г.) Швеция – PIVUS Пожилые женщины (70 лет) Сыворотка крови МЭГФ мкг/л 4,3 Рисунок 12. Изменения во времени концентрации МЭГФ, метаболита ДЭГФ (синие точки), и МиНФ, метаболита ДиНФ (красные точки), в моче Германия - студенты - МЭГФ Нидерланды - МЭГФ Испания - дети - МЭГФ Норвегия - дети - МЭГФ Швеция - мужск. пол - МЭГФ Швеция - женск. пол - МЭГФ Испания - беременные - МЭГФ Франция - беременные - МЭГФ Германия - студенты (7OH-МиНФ+7oxo-МиНФ+7cx-МиНФ) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012 Ко нц ен тр ац ия в м оч е (м кг /л ) Год Источник: Ye с соавт. (2008 г.); Casas с соавт. (2011 г.); Vandentorren с соавт, (2011 г.); Olsén с соавт. (2012 г.); UBA (2012 г.); Bertelsen с соавт. (2013 г.). Таблица 22 (завершение) 64 Данные немецкого обследования ESB по фталатам показали, что для ДиНФ, который заменил ДЭГФ в качестве пластификатора, суммарная концентрация всех трех основ- ных метаболитов (7OH-МиНФ, 7oxoМиНФ и 7cx-МиНФP) в Германии (UBA, 2012 г.) близка к соответствующим значениям БЭ, которые составляют 10,6 мкг/л для женщин репродуктивного возраста и 15,0 мкг/л для детей (Hays с соавт., 2011 г.) (Таблица 3). Важно иметь в виду, что во всех будущих исследованиях БМЧ в Европе должен проводиться эффективный мониторинг заменителей ДЭГФ, например, ДиНФ, и их метаболитов. Летучие органические соединения (ЛОС) Органические соединения с точкой ки- пения между 50oC и 260oC считаются ЛОС. Наиболее распространенными ЛОС являются бензол, толуол, этилбензол, ксилол, стирол и терпены (например, a-пинол и лимонол). Эти вещества широ- ко используются в большом количестве продуктов для домашнего применения, таких как краски, лаки, воски, раствори- тели, моющие средства. Эти вещества также попадают в окружающую среду при использовании ксероксов и принтеров (Cox, Little & Hodgdon, 2002г.; Hodgson с соавт., 2000 г.; Katsoyiannis, Leva & Kotzias, 2008г.; Wilke, Jann & Brödner, 2004г.; Yu с соавт., 2006 г.). ЛОС вызывают целый ряд негативных последствий для здоровья. Наиболее важное соединение – бензол - обладает канцерогенным действием, кото- рый является причиной развития острого миелолейкоза (ОМЛ). Он может также вы- зывать повреждение нервной системы при высоких уровнях экспозиции, что может наблюдаться в условиях производства. Значительные различия в содержании неметаболизированного бензола в моче (Таблица 23), который является наиболее надежным маркером экспозиции к бен- золу, были продемонстрированы в срав- нительном исследовании курильщиков и некурящих людей в Италии (Fustinoni с со- авт., 2005 г.). В ходе другого исследования не было показано значительных различий между участниками, подвергающихся воз- действию паров от муниципальных заво- дов по утилизации твердых отходов, и лиц, не подвергающихся такому воздействию (Ranzi с соавт., 2013 г.). В Германии уровни S-фенилмеркаптуровой кислоты были в десять раз выше у курильщиков (1,31 мкг/г креатинина) по сравнению с некурящими (0,12 мкг/г креатинина) (Schettgen, Musiol & Kraus, 2008г.). Кроме того, Wilhelm с соавт. (2007 г.) изучили воздействие промыш- ленных источников (т.е. горячих точек) на здоровье детей в Северном Рейне-Вест- фалии, Германия, и выявили отсутствие значительных различий в уровнях S-фе- нилмеркаптуровой кислоты в моче у детей, подвергавшихся и не подвергавшихся такому воздействию. Значения ГС у детей в горячих точках не достигали порога LOD, который составляет 0,2 мкг/л. Таблица 23. Содержание бензола (неметаболизированного) и его метаболита S-фенилмеркаптуровой кислоты (S-ФМК) в моче: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних или медиан Подрегион/ страна Бензол (нг/л) S-ФМК (мкг/г креатинина) S-ФМК (мкг/л) Германия (Западная Европа) 0,12 (некурящие) 1,31 (курильщики) < 0,2 (некурящее население, проживающие в промышлен- ных горячих точках) < 0,2 (некурящее население, проживающее за пределами промышленных горячих точек) Италия (Южная Европа) 155 (некурящие, 2005 г.) 560 (курильщики, 2005 г.) 117 (некурящие, 2013 г.) 128 (некурящее населе- ние, проживающее вблизи мусоросжигательных заводов, 2013 г.) Источник: компиляция из Fustinoni с соавт. (2005 г.); Wilhelm с соавт. (2007 г.); Schettgen, Musiol & Kraus (2008 г.); Ranzi с соавт (2013 г.) 65 Ключевым фактором, который влияет на экспозицию к бензолу, является прожи- вание вблизи улиц в активным дорожным движением (Karakitsios с соавт., 2010 г.) и заправочных станций (Karakitsios с соавт., 2007). Снижение уровня неметаболи- зированного бензола в моче отражает прогрессивное снижение содержания бензола в окружающем воздухе в Европе за последнее десятилетие. Это может быть результатом уменьшения выбросов от передвижных источников вследствие по- стоянного обновления автопарка в Европе и совершенствования двигателей внутрен- него сгорания (Karakitsios с соавт., 2013 г.). Так как экспозиция к бензолу широко распространена, имеющиеся данные БМЧ дают лишь ограниченную информацию о распределении рисков и основных источ- ников экспозиции. Долговременная экс- позиция к бензолу у людей, проживающих около автозаправочных станций и других горячих точек, остается важной проблемой. По мере снижения выбросов от автомоби- лей, другие источники бензола становятся относительно более важными, например, выброс бензола из источников внутри помещений, включая побочные струи дыма, сжигание биомассы для обогрева и приготовления пищи, а также эмиссию от строительных материалов. Так как выбро- сы бензола от автотранспорта и интенсив- ность вентиляции внутри помещений выше в Южной Европе, неудивительно, что уров- ни бензола в воздухе внутри помещений также более высоки на юге по сравнению с севером Европы (Sarigiannis с соавт., 2011 г.). Источники горения внутри помещений, такие как керосиновые обогреватели, также могут быть важным источником экспозиции к бензолу в государствах-чле- нах, в которых такие способы обогрева до сих пор распространены (Lam с соавт., 2012 г.). Нехватка данных БМЧ из стран с ограниченными ресурсами, в которых уровни экспозиции могут быть выше, чем в развитых странах, является серьезным ограничением данного анализа. Полиароматические углеводороды (ПАУ) Полициклические ароматические угле- водороды (ПАУ) – это класс устойчивых в окружающей среде органических соедине- ний, которые формируются, в основном, в процессе неполного сгорания органических молекул. ПАУ состоят из двух или более конденсированных ароматических колец, в которых определенные атомы углерода яв- ляются общими для нескольких колец. Они состоят только из углерода и водорода. ПАУ являются твердыми веществами с высокой температурой плавления и кипения, низкой летучестью при комнатной температуре и очень низкой растворимостью в воде. Они высокого липофильны и растворимы в ор- ганических растворителях. Токсичность ПАУ оценивалась несколь- кими национальными и международными организациями, такими как ATSDR, EPA США, Международной программой хи- мической безопасности (IPCS), Научным комитетом по продуктам питания (SCF) и Объединенным экспертным комитетом ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA). Следующие 16 ПАУ (Таблица 24) имеют наибольшее значение в плане потенциаль- ной экспозиции и негативного воздействия на здоровье (EPA, 1977; EU, 2005). Таблица 24. 16 ПАУ, наиболее значимых для общественного здоровья бенз[a]антрацен хризен дибензо[a,l]пирен бензо[b]флуорантен циклопента[cd]пирен индено[1,2,3-cd]пирен бензо[j]флуорантен дибенз[a,h]антрацен 5-метилхризен бензо[k]флуорантен дибензо[a,e]пирен бензо[c]флуорен бензо[ghi]перилен дибензо[a,h]пирен бензо[a]пирен дибензо[a,i]пирен Токсикологические исследования пока- зали, что ПАУ могут вызывать различные виды онкологических заболеваний. Повы- шенный риск рака легких, кожи и мочевого пузыря наблюдался также у рабочих, подвергавшихся воздействию ПАУ (Liu & Waalkes, 2008 г.). Механизм канцерогенеза под воздействием ПАУ состоит в связыва- нии метаболитов ПАУ с дезоксирибонукле- иновой кислотой (ДНК) в точках, критиче- ских для регуляции дифференциации или роста клеток. Клетки, характеризующиеся 66 быстрой репликацией, например, клетки костного мозга, кожи и легких, поражают- ся наиболее часто. Экспозиция к ПАУ происходит по раз- личным путям, например, при ингаляции и употреблении загрязненной пищи. Они могут вызывать онкологические заболева- ния различной локализации (легкие, желу- дочно-кишечный тракт, кожа). Так как ПАУ считаются канцерогенными, не установлен порог безопасной экспозиции, поэтому зна- чений БЭ для ПАУ также не установлены. Максимальное содержание в пищевых про- дуктах бензо(a)пирена и общее содержание бензо(a)пирена, бенз(a)антрацена, бензо(b) флуорантена и хризена регулируются Регламентом Комиссии (ЕС) №835/2011 (EC, 2011 г. a). Однако отсутствуют другие юридические инструменты, регулирующие производство и/или использование ПАУ. В Предварительных рекомендациях по количественной оценке риска полици- клических ароматических углевородов (Schoeny & Poirier, 1993 г.) EPA рекомендует использование токсического эквивалента (TEF) для конвертации концентраций 19 канцерогенных ПАУ (цПАУ) в эквивалент- ную концентрацию бензо(a)пирена (Б[a]П). На данной схеме (Рисунок 13) TEF для Б[a] П установлен на уровне единицы. Рисунок 13. Токсические эквиваленты (TEF) для 19 полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) 2- ме ти лн аф та ли н ац ет он аф те н ац ет он фт ил ен ан тр ац ен бе нз [a] ан тр ац ен бе нз о[a ]пи ре н бе нз о[b ]ф лу ор ан те н бе нз о(е )пи ре н бе нз о[g hi] пе ри ле н бе нз о[k ]ф лу ор ан те н хр из ен ди бе нз [a, h]а нт ра це н фл уо ра нт ен фл уо ре н ин де но [1, 2,3 -c d] пи ре н на фт ал ен пе ри ле н фе на нт ре н пи ре н PA Hs T EF 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 Источник: адаптировано из Schoeny & Poirier (1993 г.) Аналогично ЛОС, уровни ПАУ и их мета- болитов в моче (Таблица 25) зависят от близости источников сгорания, например, муниципальных заводов по утилизации твердых отходов (Ranzi с соавт., 2013 г.). Содержание 1-гидроксипирена (основного метаболита ПАУ) было выше у курильщиков (0,14 мкг/г креатинина) по сравнению с некурящими (0,08 мкг/г креатинина) в ис- следовании Lafontaine с соавт. (2006 г.), но не в исследовании Leroyer с соавт. (2010 г.). Близость к горячим точкам промышленных выбросов в Германии оказывает значитель- ное воздействие на уровни экспозиции к ПАУ, а средний уровень 1-гидроксипирена (1-OH-P) составляет 0,31 мкг/г креатинина у детей, проживающих вблизи горячих точек, и 0,15 мкг/г креатинина у детей, прожи- вающих далеко от горячих точек (Wilhelm с соавт., 2007 г.). Во всех случаях уровни 1-OH-P были ниже референтного значения, которое составляет 0,5 нг/л. Исследования в Чешской Республике (Rossner с соавт., 2011 и 2013 гг.) показали, что уровни бензо[a]пиреновых аддуктов ДНК были одинаковыми в регионах Остра- ва и в Праге, несмотря на то, что уровни Б[a]П в районе Острава были более, чем в восемь раз выше. Это было связано с более эффективной способностью к репарации ДНК у популяции с высокой экспозицией. Нелинейная взаимосвязь между уровнями экспозиции и формированием ДНК аддук- тов или развитием оксидативного стресса указывает на необходимость использова- 67 ния расширенных методов мульти-омики, которые помогут объяснить наблюдаемые взаимосвязи и раскрыть механизмы вза- имодействия токсикантов в окружающей среде и организма человека, на которые оказывают влияние генетические и другие внутренние факторы. Экспозиция к ПАУ зависит от близости к источникам интенсивного сгорания, таким как дороги с активным дорожным движе- нием, муниципальные заводы по утилиза- ции отходов и промышленные предпри- ятия. Дополнительным источником ПАУ является сгорание твердого топлива для обогрева помещений. В этой связи особое внимание необходимо уделить использо- ванию биомассы в крупных городах, что при недостаточном контроле может вне- сти значительный вклад в общий уровень экспозиции к ПАУ городского населения. Сжигание биомассы для обогрева может также повышать уровень экспозиции вну- три помещений. Таблица 25. Содержание 1-гидроксипирена (1-OH-P), основного метаболита ПАУ, ∑ 1-, 2-, 3-, 4- и 9-гидроксифенантренов (∑ OH-Ph) и антрацена в моче: арифметические средние (мин.-макс.) национальных геометрических средних и медиан Подреги- он/страна 1-OH-P (мкг/г креатини- на) – некуря- щие 1-OH-P (мкг/г креатини- на) – куриль- щики 1-OH-P (мкг/г кре- атитин) – не про- мышлен- ные 1-OH-P (мкг/г кре- атинина) – промыш- ленные 1-OH-P ре- ферентное значение ∑ OH-Ph (мк/г креа- тинина) Антрацен (мкг/л) Бельгия, Германия, Франция (Западная Европа) 0,14 (0,08-0,2) 0,14 (Франция) 0,15 (Германия) 0,31 (Германия) RV95 0,5 мкг/л или 0,3 мкг/г креатинина для Германии (Wilhelm с со- авт., 2008 г.) Италия (Южная Европа) 0,6 – все население 0,9 – населе- ния вблизи муници- пальных мусоросжи- гательных заводов Испания (Южная Европа) ГС 0,079 ГС 0,184 ГС 0,117 Курильщики: 3,17 Некурящие: 0,089 Непромыш- ленные рай- оны: 1,30 Источник: Lafontaine с соавт. (2006 г.); Wilhelm с соавт. (2007 г.); Leroyer с соавт. (2010 г.); Morrens с соавт. (2012 г.); Bartolomé с соавт. (2015 г.) Нет достаточных доказательств того, что экспозиция к ПАУ снизилась за последние десять лет в Европе. В плане простран- ственной дифференциации экспозиция к ПАУ будет выше в зонах интенсивного дорожного движения и промышленной деятельности. Такие индивидуальные факторы, как образ жизни, например, курение и сжигание биомассы для обо- грева помещений и приготовления пищи, также являются важными детерминантами экспозиции. Источники сжигания топлива в помещениях, хотя и редки в странах с высоким уровнем благосостояния, могут играть важное значение в некоторых госу- дарствах-членах Центральной и Западной Азии, где данные БМЧ по ПАУ в настоящее время отсутствуют. 68 Биомониторинг человека может быть важным дополнением к традиционным источникам информации, используемой для разработки политики по защите обще- ственного здоровья и оценки регулятор- ного риска. Как показал анализ текущих трендов биомониторинговых значений, наблюдаемых у европейского населения, данные БМЧ могут выявить подгруппы с повышенным уровнем экспозиции, а также предоставить независимые оценки успеха мер по снижению уровня экспозиции на региональном, национальном и междуна- родном уровне. Примерами являются меж- национальные различия в уровнях ДДT, фталатов и ртути в пробах биологических материалов человека, а также изменения уровня экспозиции к СОЗ, которые от- ражают позитивный эффект внедрения Стокгольмской конвенции (UNEP, 2011 г.), а также последствия широкого исполь- зования пластификаторов, которые были внедрены в качестве заменителя ДЭГФ. Данные БМЧ могут использоваться для оценки экономической эффективности политики по защите общественного здоровья, направленной на профилак- тику экспозиции и раннее выявление нарушений гомеостаза, которые могут привести к негативному воздействию на здоровье. Могут существовать проблемы несовместимости данных вследствие использования различного дизайна ис- следований, методов набора участников и отбора проб, пробелов в данных (особенно в странах Региона с ограниченными ис- следовательскими ресурсами) и нехватки дополнительной информации по характе- ристикам исследуемой популяции, уров- ням загрязнителей в окружающей среде и источникам экспозиции. Анализ изменений показателей БМЧ во времени может также выявить новые загрязнители окружаю- щей среды и определить приоритеты для новых политических мер. Ключевым пре- имуществом использования данных БМЧ является возможность выявления угроз для общественного здоровья до того, как они приведут к развитию значительного негативного воздействия на популяцион- ном уровне. Этот обзор, в основном, посвящен био- маркерам экспозиции к ксенобиотикам. В то время, как биомаркеры эффекта и чувствительности обсуждаются во всту- плении, сравнения таких биомаркеров между странами и оценка их изменений во времени не входила в задачи настоящего отчета, в основном, вследствие отсут- ствия общепринятых стандартизованных методов сбора и интерпретации таких данных. Более широкое применение био- маркеров эффекта и чувствительности при изучении общественного здоровья потребует гармонизации методов оценки и разработки стандартизованных под- ходов к интерпретации данных, включая установку референтных значений и изуче- ние системного воздействия. Например, дальнейшая поддержка исследований, направленных на разработку и вали- дизацию новых биомаркеров эффекта эндокринных разрушителей (ЭР) позволит изучить взаимосвязь между экспозицией к ЭР и их субклиническим воздействием на здоровье, которое может приводить к нарушению функции эндокринной систе- мы и различным заболеваниям. Дальнейшие исследования также необ- ходимы для разработки и валидизации биомаркеров субклинического эффекта, которые отражают сочетанное воз- действие множества неблагоприятных химических, физических и биологических факторов. Другими областями исследова- ний станет применение сложных методов статистического анализа для определения сочетанного воздействия множества био- маркеров экспозиции на здоровье. Такие статистические методы позволят провести анализ воздействия на здоровья смесей химических веществ. Методы анализа данных БМЧ, полученных в ходе лонгиту- динальных обследований, а также методы изучения взаимосвязей между биомарке- рами субклинического эффекта и манифе- стацией заболеваний, выявляемых в ходе Применение данных БМЧ: возможности и проблемы 5. 69 эпидемиологических исследований, также требуют дальнейшего развития. Данные БМЧ могут помочь выявить под- группы населения с повышенным риском развития негативных последствий для здоровья при воздействии загрязнителей окружающей среды, например, подгруп- пы с повышенным уровнем экспозиции к ксенобиотикам вследствие особенностей образа жизни, питания или социаль- но-экономического статуса. Например, анализ имеющихся данных БМЧ показал четкую взаимосвязь между социально-э- кономическими характеристиками стран, включая уровень ВВП на душу населения, и уровнями определенных загрязнителей окружающей среды (ДДТ, пластификато- ры и т.д.). Дальнейший анализ данных БМЧ может выявить аналогичные взаимосвязи в определенных странах, где уровни экспозиции может различаться между регионами или у отдельных подгрупп, проживающих на одной территории. Со- четание данных БМЧ с информацией по образу жизни, потреблению и источникам экспозиции может помочь разработать направленные вмешательства для сниже- ния экспозиции в уязвимых группах. БМЧ может также стать важным инструментом оценки экспозиции, риска для здоровья и повышения осведомленности об угрозах для здоровья в зонах промышленного загрязнения. © Instituto de Salud Carlos III/Marta Esteban 70 Анализ имеющихся данных БМЧ показал, что экспозиция к некоторым загрязните- лям, таким как СОЗ, свинец и фталаты, снижается. В то же время экспозиция к другим важным загрязнителям, включая ртуть, кадмий и мышьяк, остается на стабильном уровне. Экспозиция к диизо- нонилфталату (ДиНФ), который пришел на замену ДЭГФ в качестве пластифи- катора, растет. В государствах-членах Европейского региона ВОЗ наблюдаются значительные различия уровней экспози- ции, связанные с различиями в питании, регуляторной сфере, поведении потре- бителей и другими факторами. Уровни некоторых загрязнителей, таких как ДДТ и фталаты, демонстрируют четкую обратную взаимосвязь с ВВП на душу населения. Экспозиция к другим загряз- нителям, таким как метилртуть, связана с питанием и образом жизни, которые могут быть особенно распространенными в определенных регионах. Необходимы дальнейшие усилия для продвижения здорового образа жизни и профилактики заболеваний, связанных с химической, биологической и физической окружа- ющей средой. Это две задачи, которые отражают конкретные цели, установлен- нные в Пармской Декларации (Европей- ское региональное бюро ВОЗ, 2010 г.). Раздел А. Охрана здоровья детей Реги- ональная приоритетная задача (РПЗ) 4, обязательство (i): Мы будем всемерно использовать принципы и положения соответству- ющих международных соглашений. Мы будем содействовать внедрению Стратегического подхода к междуна- родному регулированию химических веществ (СПМРХВ), а также содей- ствовать разработке глобального правового документа по ртути. В ходе недавних международных и наци- ональных обследований было показано, что экспозиция к ртути остается важной проблемой для общественного здоровья в целом ряде государств-членов с высоким потреблением морепродуктов. Глобаль- ный инструмент по ртути (Конвенция Ми- намата) был принят в 2013 г. По состоянию на ноябрь 2014 г. более половины госу- дарств-членов Европейского региона ВОЗ подписали Конвенцию Минимата (UNEP, 2014). БМЧ станет важным инструментом описания исходных условий и мониторинга эффекта Конвенции по снижению текущей экспозиции людей. ВОЗ сотрудничает с Программой ООН по окружающей среде (UNEP) в деле разработки международ- ного плана применения БМЧ в качестве глобального инструмента мониторинга экспозиции населения к ртути. Эта ини- циатива основана на опыте, полученном в ходе проектов COPHES, DEMOCOPHES, CROME и национальных обследований в Европейском регионе ВОЗ, а также текущей работы по продвижению исполь- зования гармонизированной методологии БМЧ для оценки пренатальной экспозиции к ртути в Регионе. Скоординированные политические меры глобального масштаба были внедрены в рамках Стокгольмской конвенции для уменьшения экспозиции к СОЗ. Наблюда- емые тенденции к снижению экспозиции к СОЗ в образцах ткани человека отражают успех в деле внедрения Стокгольмской конвенции и соответствующих нацио- нальных политических мер по снижению Состояние исполнения обязательств Пармской конференции 6. 1 Таких как Базельская конвенция о контроле за трансграничной перевозкой опасных отходов и их удалением, Роттердамская конвенция о применении процедуры предварительного обоснованного согласия в отношении отдельных опасных химических веществ и пестицидов в международной торговле, Стокгольмская конвенция о стойких органических загрязнителях, а также Протоколы по тяжелым металлам и по стойким органическим загрязнителям к Конвенции1979 г. о трансграничном загрязнении воздуха на большие расстояния. 71 выбросов ПХБ, диоксинов, ДДТ и других хлорорганических пестицидов. Однако экспозиция к СОЗ на ранних этапах жиз- ни через загрязненное грудное молоко остается важной проблемой. Уровень потребления диоксинов младенцами через загрязненное грудное молоко все еще превышает безопасные значения. Новые данные о высоком уровне ДДТ в грудном молоке в Таджикистане демонстрируют необходимость более активных мер, направленных на полное прекращение использования данного пестицида. Общей целью Стратегического подхода к международному регулированию химиче- ских веществ (СПМРХВ) является четкое управление обращением химических веществ на всех этапах их жизненного цикла, так чтобы к 2020 г. химические вещества использовались и производи- лись таким способом, который приводит к минимизации значительного негативного воздействия на здоровье человека и окру- жающую среду. Цель будет достигнута, среди прочего, при помощи осуществле- ния мероприятий, указанных в Глобальном плане действий. Наблюдаемые взаимосвя- зи между уровнем ВВП на душу населения и уровнями экспозиции к некоторым химическим загрязнителям в государ- ствах-членах указывают на необходимость дальнейших действий по оптимизации управления химическими веществами и снижения экспозиции в странах с ограни- ченными внутренними ресурсами. РПЗ 4, обязательство (ii): Мы ставим цель защитить каждого ребенка от рисков, связанных с воз- действием вредных веществ и пре- паратов, уделяя особое внимание беременным и кормящим женщинам и местам, где дети живут, учатся и играют. Мы будем выявлять эти риски и обеспечим их устранение в максимально возможной степени к 2015 г. Национальные и международные програм- мы БМЧ помогли выявить и оценить риски для беременных и кормящих женщин и де- тей. В ответ на данные, полученные в ходе этих программ и из других актуальных источников информации, в ЕС и отдельных государствах-членах были разработаны регуляторные меры. Примерами стали документы, регулирующие оборот бисфе- нола А (EC, 2011 г. b) и хлороорганических пестицидов (EU, 2004 г.). Необходимы дальнейшие исследования для всеобъемлющего изучения рисков для детей на пренатальном этапе их развития и в период младенчества, связанных с воздействием низких уровней эндокрин- ных разрушителей и смесей химических веществ. Дальнейшая разработка и при- менение биомаркеров, включая биомар- керы раннего эффекта, может ускорить прогресс в этих сферах. В то время, как риски, связанные с экс- позицией к классическим загрязнителям, таким как ртуть, относительно хорошо изучены, элиминация данного риска потребует значительных инвестиций и координированных усилий в Регионе и на мировом уровне. Основной задачей остается подробное изучение экспозиции к ксенобиотикам, особенно, органическим соединениям, в государствах-членах с ограниченными внутренними ресурсами, например, в стра- нах Восточной и Юго-восточной Европы. Такие источники выбросов и экспозиции, как сжигание биотоплива в помещениях при обогреве и приготовлении пищи, стали редкими или полностью исчезли во многих странах Западной Европы. Однако они все еще могут преобладать в государствах-членах с ограниченными ресурсами. РПЗ 4, обязательство (iii): Мы будем принимать необходимые меры по минимизации выявленных рисков воздействия канцероге- нов, мутагенов и репродуктивных токсикантов […] и эндокринных разрушителей, и призываем других партнеров к действиям в этом же направлении[…] Использование некоторых канцерогенов и мутагенов было запрещено в Европейском Союзе после приятия Директивы по огра- ничению содержания вредных веществ 2002/95/EC и Косметической директивы 76/768/EEC. Список запрещенных веществ включает: свинец, ртуть, кадмий, шести- валентный хром, полибромированные бифенилы [ПББ] и полибромированные дифенилэфиры [ПБДЭ]. Значительные усилия были предприняты по снижению непреднамеренной экспозиции населения к данным веществам в окружающей среде (через окружающий воздух, почву, питье- вую воду и продукты питания). 72 РПЗ 4, обязательство (iv): Мы призываем к более углубленному изучению потенциально вредных раз- дельных и сочетанных воздействий устойчивых, и биоаккумулируемых химических веществ и эндокринных разрушителей, а также к поиску бо- лее безопасных заменителей этих ве- ществ. […] Мы будем разрабатывать и использовать более совершенные методы оценки как связанных с ними рисков для здоровья, так и связанной с ними пользы. Новые исследования по репродуктивным токсикантам и эндокринным разрушителям были проведены в рамках национальных и международных программ, например, программ, финансируемых Европейской комиссией в ЕС. Основными проблемами в деле улучшения наших возможностей для эффективного управления риском, связанным с репро- дуктивными токсикантами и эндокринны- ми разрушителями, являются: сложность соответствующих биологических механиз- мов, широкое использование большого количества таких химических веществ и отсутствие международного консенсуса по их токсикологическим характеристи- кам. BPA является типичным примером. Несмотря на то, что наблюдаемые уровни в пробах материалов человека (несколько нг/л) намного ниже соответствующих зна- чений БЭ, составляющих 2300 нг/л, в неко- торых эпидемиологических исследованиях были продемонстрированы взаимосвязи между экспозицией к (низким уровням) BPA и негативными последствиями для здоровья, связанными с нарушением эн- докринных функций. В данном контексте передача знаний и гармонизация процедур анализа, отбора проб и оценки важна для поддержки политических мер, направлен- ных на улучшение защиты европейского населения. Дальнейшее развитие необходимых инструментов расчета и моделей для тщательной интерпретации данных БМЧ необходимо для более активного исполь- зования данных БМЧ для оценки рисков и воздействия на здоровье. В то время, как во многих государ- ствах-членах в западной части Региона проводятся национальные программы БМЧ или другие проекты с использованием БМЧ, существуют значительные пробелы данных в восточной части Региона. Необ- ходимы дальнейшие усилия для описания временных трендов и выявления подгрупп населения, для которых существует по- вышенный риск негативного воздействия на здоровье вследствие высокого уровня экспозиции. В Секции D “Необходимые знания и ин- струменты для формирования и реализа- ции политики” статья 11 постулирует: Мы будем содействовать разработ- ке стандартного и рационального подхода к использованию методов биомониторинга человека, чтобы способствовать реализации научно обоснованных мер охраны здоровья населения и окружающей среды, включая меры по повышению осве- домленности людей о возможных профилактических мерах. Усилия по разработке целостного и рацио- нального подхода к БМЧ для использования в оценке риска для здоровья, связанного с неблагоприятными факторами окружающей среды, предпринимаются на протяжении по- следних лет, как показано в ходе проектов COPHES/DEMOCOPHES и CROME, финан- сируемых Европейской комиссией. Европейским региональным бюро ВОЗ было проведено несколько международ- ных семинаров по использованию БМЧ при оценке экспозиции, а также предприняты начальные шаги по продвижению и облег- чению использования гармонизированной методологии БМЧ в восточной части Евро- пейского региона. Необходимо укрепление потенциала и рас- ширение использования международных схем оценки и контроля качества (QA/QC), гармонизация процессов отбора проб, их лабораторного анализа, анализа данных об экспозиции, а также процедур отчетности и интерпретации данных для использова- ния потенциала БМЧ по информированию и улучшению оценки рисков воздействия химических веществ на здоровье людей. Это особенно актуально в восточной части Региона. Гармонизированные процедуры отбора проб, их хранения, аналитической обработки и сбора дополнительной ин- формации (например, информации о пи- тании и физической активности) позволят значительно повысить ценность данных БМЧ для поддержки процессов принятия решений и разработки политики для защи- ты общественного здоровья. 73 Abbas S, Greige-Gerges H, Karam N, Piet MH, Netter P, Magdalou J (2010). Metabolism of parabens (4-hydroxybenzoic acid esters) by hepatic esterases and UDP-glucuronosyltransferases in man. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 25(6):568–577. Abbott A (2014). A toxic legacy. Nature, 508:431. Adams SV, Newcomb PA (2014). Cadmium blood and urine concentrations as measures of exposure: NHANES 1999–2010. Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology, 24(2):163–170. Albertini RJ, Anderson D, Douglas GR, Hagmar L, Hemminki K, Merlo F et al (2000). IPCS guidelines for the monitoring of genotoxic effects of carcinogens in humans. International Programme on Chemical Safety. Mutat Res, 463(2):111–172. Andersen HR, Nielsen JB, Grandjean P (2000). Toxicologic evidence of developmental neurotoxicity of environmental chemicals. Toxicology, 144(1–3):121–127. Angerer J, Aylward LL, Hays SM, Heinzow B, Wilhelm M (2011). Human biomonitoring assessment values: Approaches and data requirements. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 214:348–360. Angerer J, Ewers U, Wilhelm M (2007). Human biomonitoring: state of the art. Int J Hyg Environ Health, 210(3–4):201–228. Appenzeller BM, Tsatsakis AM (2012). Hair analysis for biomonitoring of environmental and occupational exposure to organic pollutants: state of the art, critical review and future needs. Toxicol Lett, 210(2):119–140. Aprea C, Strambi M, Novelli MT, Lunghini L, Bozzi N (2000). Biologic monitoring of exposure to organophosphorus pesticides in 195 Italian children. Environ Health Perspect, 108(6):521– 525. ATSDR (1999). Toxicological Profile for Chlorinated Dibenzo-p-dioxins. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, - Agency for Toxic Substances and Diseases Registry ( http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp.asp?id=366&tid=63, по состоянию на 17 марта 2015 г.). ATSDR (2000). Toxicological profile for Polychlorinated Biphenyls (PCBs). Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Diseases Registry (http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp.asp?id=142&tid=26, по состоянию на 17 марта 2015 г.). ATSDR (2005). Toxicological Profile for alpha-, beta-, gamma-, and delta-hexachlorocyclohexane. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry (http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp43.pdf, по состоянию на 23 марта 2015 г.). ATSDR (2007a). Toxicological Profile for Arsenic. Atlanta, GA: Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry. ATSDR (2007b). Toxicological Profile for Lead. Atlanta, GA:U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry. ATSDR (2008). Toxicological Profile for Cadmium. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Aylward LL, Hays SM (2011). Biomonitoring-based risk assessment for hexabromocyclododecane (HBCD). Int J Hyg Environ Health, 214(3):179–187. Aylward LL, Barton HA, Hays SM (2008). Biomonitoring Equivalents (BE) dossier for toluene (CAS No. 108–88–3). Regulatory Toxicology and Pharmacology, 51:27–36. Список литературы7. 74 Aylward LL, Hays SM, Gagné M, Krishnan K (2009b). Derivation of Biomonitoring Equivalents for di(2-ethylhexyl)phthalate (CAS No. 117–81–7). Regulatory Toxicology and Pharmacology, 55(3):249–258. Aylward LL, Hays SM, Gagné M, Krishnan K (2009a). Derivation of Biomonitoring Equivalents for di-n-butyl phthalate (DBP), benzylbutyl phthalate (BzBP), and diethyl phthalate (DEP). Regulatory Toxicology and Pharmacology, 55(3):259–267. Aylward LL, Hays SM, Gagne M, Nong A, Krishnan K (2010). Biomonitoring equivalents for hexachlorobenzene. Regul Toxicol Pharmacol, 58(1):25–32. Aylward LL, Hays SM, Smolders R, Koch HM, Cocker J, Jones K et al. (2014). Sources of variability in biomarker concentrations. J Toxicol Environ Health B Crit Rev, 17(1):45–61. Aylward LL, Krishnan K, Kirman CR, Nong A, Hays SM (2011). Biomonitoring equivalents for deltamethrin. Regul Toxicol Pharmacol, 60(2):189–199. Aylward LL, Lakind JS, Hays SM (2008). Derivation of biomonitoring equivalent (BE) values for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and related compounds: a screening tool for interpretation of biomonitoring data in a risk assessment context. J Toxicol Environ Health A, 71(22):1499–1508. Azqueta A, Collins AR (2013). The essential comet assay: a comprehensive guide to measuring DNA damage and repair. Arch Toxicol, 87(6):949–968. Barr DB, Bravo R, Weerasekera G, Caltabiano LM, Whitehead Jr RD, Olsson A et al. (2004). Concentrations of dialkyl phosphate metabolites of organophosphorus pesticides in the U.S. population. Environ Health Perspect, 112(2):186–200. Barregard L (1993). Biological monitoring of exposure to mercury vapor. Scand J Work Environ Health, 19 (Suppl 1):45–49. Bartolomé M, Ramos JJ, Cutanda F, Huetos O, Esteban M, Ruiz-Moraga M et al. (2015). Urinary polycyclic aromatic hydrocarbon metabolites levels in a representative sample of the Spanish adult population: the BIOAMBIENT.ES project. Chemosphere [Epub ahead of print]. Batáriová A, Spěváčková V, Beneš B, Čejchanová M, Šmíd J, Černá M (2006). Blood and urine levels of Pb, Cd and Hg in the general population of the Czech Republic and proposed reference values. Int J Hygiene Environ Health, 209(4):359–366. Becker K, Göen T, Seiwert M, Conrad A, Pick-Fuß H, Müller J et al. (2009). GerES IV: Phthalate metabolites and bisphenol A in urine of German children. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 212(6):685–692. Becker K, Seiwert M, Angerer J, Kolossa-Gehring M, Hoppe HW, Ball M et al. (2006). GerES IV Pilot Study: Assessment of the exposure of German children to organophosphorus and pyrethroid pesticides. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 209(3):221– 233. Becker K, Seiwert M, Casteleyn L, Joas R, Joas A, Biot P et al. (2013). A systematic approach for designing a HBM Pilot Study for Europe. Int J Hygiene and Environ Health, 217:312–322. Bell EM, Hertz-Picciotto I, Beaumont JJ (2001). Pesticides and fetal death due to congenital anomalies: Implications of an erratum [8]. Epidemiology, 12(5):595–596. Bellanger M, Pichery C, Aerts D, Berglund M, Castaño A, Cejchanová M et al. (2013). Economic benefits of methylmercury exposure control in Europe: monetary value of neurotoxicity prevention. Environ Health 12:3. Berglund M, Larsson K, Grandér M, Casteleyn L, Kolossa-Gehring M, Schwedler G et al. (2014). Exposure determinants of cadmium in European mothers and their children. Environ Res. doi: 10.1016/j.envres.2014.09.042 [Epub ahead of print]. Bertelsen RJ, LØdrup Carlsen KC, Calafat AM, Hoppin JA, Håland G, Mowinckel P et al. (2013). Urinary biomarkers for phthalates associated with asthma in Norwegian children. Environmental Health Perspectives, 121(2):251–256. Blake B. (2004). Toxicology of the nervous system. In: Hodgson E, editor. A textbook of modern toxicology. 3rd ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons Inc., 279–297. 75 Boberg J, Taxvig C, Christiansen S, Hass U (2010). Possible endocrine disrupting effects of parabens and their metabolites. Reproductive Toxicology, 30(2):301–312. Boffetta P, Adami HO, Berry SC, Mandel JS (2013). Atrazine and cancer: a review of the epidemiologic evidence. Eur J Cancer Prev., 22(2):169–80. Bois FY, Jamei M, Clewell HJ (2010). PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals. Toxicology, 278(3):256–267. Bonassi S, Abbondandolo A, Camurri L, Dal Pra L, De Ferrari M, Degrassi F et al. (1995). Are chromosome aberrations in circulating lymphocytes predictive of future cancer onset in humans? Preliminary results of an Italian cohort study. Cancer Genet Cytogenet, 79(2):133– 135. Bonassi S, Ugolini D, Kirsch-Volders M, Stromberg U, Vermeulen R, Tucker JD (2005). Human population studies with cytogenetic biomarkers: review of the literature and future prospectives. Environ Mol Mutagen, 45(2–3):258–270. Boogaard PJ, Hays SM, Aylward LL (2011). Human biomonitoring as a pragmatic tool to support health risk management of chemicals—Examples under the EU REACH programme. Regul Toxicol Pharmacol, 59(1):125–132. Bradberry SM, Cage SA, Proudfoot AT, Allister Vale J (2005). Poisoning due to pyrethroids. Toxicological Reviews, 24(2):93–106. Brandt HC, Watson WP (2003). Monitoring human occupational and environmental exposures to polycyclic aromatic compounds. Ann Occup Hyg, 47(5):349–378. Braun JM, Sathyanarayana S, Hauser R (2013). Phthalate exposure and children’s health. Current Opinion in Pediatrics, 25(2):247–254. Çakir Ş, Sarikaya R (2005). Genotoxicity testing of some organophosphate insecticides in the Drosophila wing spot test. Food and Chemical Toxicology, 43(3):443–450. Cañas A, Cervantes-Amat M, Esteban M, Ruiz-Moraga M, Pérez-Gómez B, Mayor J et al. (2014). Blood lead levels in a representative sample of the Spanish adult population: The BIOAMBIENT.ES project. Int J Hygiene Environ Health, 217:452–459. Casas L, Fernandez MF, Llop S, Guxens M, Ballester F, Olea N et al. (2011). Urinary concentrations of phthalates and phenols in a population of Spanish pregnant women and children. Environ Int, 37(5):858–866. Castaño A, Sánchez-Rodríguez JE, Cañas A, Esteban M, Navarro C, Rodríguez-García AC et al. (2012). Mercury, lead and cadmium levels in the urine of 170 Spanish adults: a pilot human biomonitoring study. Int J Hygiene Environ Health, 215(2):191–195. Casteleyn L, Dumez B, Becker K, Kolossa-Gehring M, Den Hond E, Schoeters G et al. (2015). A pilot study on the feasibility of European harmonized Human Biomonitoring: Strategies towards a common approach, challenges and opportunities. Environ Res. doi: 10.1016/j. envres.2014.10.028 [Epub ahead of print]. CDC (2005). Third National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention. CDC (2009). Fourth National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals. Atlanta, GA: – Centers for Disease Control and Prevention. Černá M, Krsková A, Cejchanová M, Spěváčková V (2012). Human biomonitoring in the Czech Republic: an overview. Int J Hyg Environ Health. 215(2):109–119. Chanda SM, Pope CN (1996). Neurochemical and neurobehavioral effects of repeated gestational exposure to chlorpyrifos in maternal and developing rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53(4):771–776. Chang ET, Adami HO, Boffetta P, Cole P, Starr TB, Mandel JS (2014). A critical review of perfluorooctanoate and perfluorooctanesulfonate exposure and cancer risk in humans. Crit Rev Toxicol, 44(Suppl 1):1–81. Chaumont A, Nickmilder M, Dumont X, Lundh T, Skerfving S, Bernard A (2012). Associations between proteins and heavy metals in urine at low environmental exposures: Evidence of reverse causality. Toxicol Lett, 210(3):345–352. 76 Chaumont A, Voisin C, Deumer G, Haufroid V, Annesi-Maesano I, Roels H et al. (2013). Associations of urinary cadmium with age and urinary proteins: Further evidence of physiological variations unrelated to metal accumulation and toxicity. Environ Health Perspect, 121(9):1047–1053. Cheng H, Aylward L, Beall C, Starr TB, Brunet RC, Carrier G et al. (2006). TCDD exposure- response analysis and risk assessment. Risk Analysis, 26(4):1059–1071. Chevrier C, Limon G, Monfort C, Rouget F, Garlantézec R, Petit C et al. (2011). Urinary biomarkers of prenatal atrazine exposure and adverse birth outcomes in the pelagie birth cohort. Environmental Health Perspectives, 119(7):1034–1041. Chevrier C, Serrano T, Lecerf R, Limon G, Petit C, Monfort C et al. (2014). Environmental determinants of the urinary concentrations of herbicides during pregnancy: The PELAGIE mother-child cohort (France). Environment International, 63:11–18. Christensen KY, Maisonet M, Rubin C, Holmes A, Calafat AM, Kato K et al. (2011). Exposure to polyfluoroalkyl chemicals during pregnancy is not associated with offspring age at menarche in a contemporary British cohort. Environment International, 37(1):129–135. Clarkson TW (2002). The three modern faces of mercury. Environ Health Perspect, 110(SUPPL. 1):11–23. Council of Europe (1997). Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine. Strasbourg: Council of Europe (http://conventions.coe.int/Treaty/ en/Treaties/Html/164.htm, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Covaci A, Hond ED, Geens T, Govarts E, Koppen G, Frederiksen H et al. (2014). Urinary BPA measurements in children and mothers from six European member states: Overall results and determinants of exposure. Environ Res. doi: 10.1016/j.envres.2014.08.008 [Epub ahead of print]. Cox SS, Little JC, Hodgson AT (2002). Predicting the emission rate of volatile organic compounds from vinyl flooring. Environmental Science and Technology, 36(4):709–714. Croes K, Den Hond E, Bruckers L, Loots I, Morrens B, Nelen V et al. (2014). Monitoring chlorinated persistent organic pollutants in adolescents in Flanders (Belgium): Concentrations, trends and dose-effect relationships (FLEHS II). Environ Int 71C: 20–28. CROME (2015). Cross-Mediterranean Environment and Health Network [web site]. Thessaloniki: Aristotle University of Thessaloniki (http://www.crome-life.eu/, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Cullen WR and Reimer KJ (1989). Arsenic speciation in the environment. Chemical reviews 89:713–764. Curl CL, Fenske RA, Elgethum K (2003). Organophosphorus pesticide exposure of urban and suburban preschool children with organic and conventional diets. Environ Health Perspect, 111(3):377–382. Czerska M, Zielinski M, Kaminska J, Ligocka D (2013). Effects of polybrominated diphenyl ethers on thyroid hormone, neurodevelopment and fertility in rodents and humans. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health, 26(4):498–510. Damgaard IN, Skakkebaek NE, Toppari J, Virtanen HE, Shen H, Schramm KW et al. (2006). Persistent pesticides in human breast milk and cryptorchidism. Environmental Health Perspectives, 114(7):1133–1138. Darnerud PO (2003). Toxic effects of brominated flame retardants in man and in wildlife. Environ Int, 29(6):841–853. Darrow LA, Howards PP, Winquist A, Steenland K (2014). PFOA and PFOS Serum Levels and Miscarriage Risk. Epidemiology, 25(4):505–512. Davidson PW, Myers GJ, Weiss B (2004). Mercury Exposure and Child Development Outcomes. Pediatrics 113:1023–1029. Dekant W, Völkel W (2008). Human exposure to bisphenol A by biomonitoring: Methods, results and assessment of environmental exposures. Toxicology and Applied Pharmacology, 228(1):114–134. 77 Den Hond E, Dhooge W, Bruckers L, Schoeters G, Nelen V, van de Mieroop E et al. (2011). Internal exposure to pollutants and sexual maturation in Flemish adolescents. J Expo Sci Environ Epidemiol, 21:224–233. Den Hond E, Govarts E, Bruckers L, Schoeters G (2009). Determinants of polychlorinated aromatic hydrocarbons in serum in three age classes--Methodological implications for human biomonitoring. Environ Res, 109(4): 495–502. Den Hond E, Govarts E, Willems H, Smolders R, Casteleyn L, Kolossa-Gehring M et al. (2015). First Steps toward Harmonized Human Biomonitoring in Europe: Demonstration Project to Perform Human Biomonitoring on a European Scale. Environ Health Perspect, 123(3):255– 263. doi:10.1289/ehp.1408616. Den Hond E, Paulussen M, Geens T, Bruckers L, Baeyens W, David F et al. (2013). Biomarkers of human exposure to personal care products: results from the Flemish Environment and Health Study (FLEHS 2007–2011). Sci Total Environ, 463–464: 102–110. Dhooge W, Den Hond E, Koppen G, Bruckers L, Nelen V, Van De Mieroop E et al. (2010). Internal exposure to pollutants and body size in Flemish adolescents and adults: associations and dose-response relationships. Environ Int, 36:330–337. Dhooge W, den Hond E, Koppen G, Bruckers L, Nelen V, van de Mieroop E et al. (2011). Internal exposure to pollutants and sex hormone levels in Flemish male adolescents in a cross- sectional study: associations and dose-response relationships. J Expo Sci Environ Epidemiol, 21:106–113. EC (2011a). Commission Regulation (EU) No 835/2011 of 19 August 2011 amending Regulation (EC) No 1881/2006 as regards maximum levels for polycyclic aromatic hydrocarbons in foodstuffs. Official Journal of the European Union, L 215:4–8 (http://eur-lex.europa.eu/ LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2011:215:0004:0008:EN:PDF, по состоянию на 22 марта 2015 г.). EC (2011b). Commission Directive 2011/8/EU of 28 January 2011 amending Directive 2002/72/ EC as regards the restriction of use of Bisphenol A in plastic infant feeding bottles. Official Journal of the European Union, L 26:11–14 (http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ. do?uri=OJ:L:2011:026:0011:0014:EN:PDF, по состоянию на 22 марта 2015 г.). EFSA (2009). Scientific opinion of the panel on contaminants in the food chain on a request from the European Commission on cadmium in food. The EFSA Journal, 980:1–139. Egorov AI, Dalbokova D, Krzyzanowski M (2013). Biomonitoring-based environmental public health indicators. In: Reisfeld B, Mayeno AN, editors. Computational Toxicology, Volume II. Totowa, NJ: Humana Press, 275–293 (Methods in Molecular Biology, vol. 930). EPA (1977). Sampling and Analysis Procedues for Screening of Industrial Effluents for Priority Pollutants. Cincinnati, OH: United States Environmental Protection Agency (600R7705; http://nepis.epa.gov/Exe/ZyNET.exe/91004V4G.TXT?ZyActionD=ZyDocument&Client= EPA&Index=1976+Thru+1980&Docs=&Query=&Time=&EndTime=&SearchMethod=1&T ocRestrict=n&Toc=&TocEntry=&QField=&QFieldYear=&QFieldMonth=&QFieldDay=&Int QFieldOp=0&ExtQFieldOp=0&XmlQuery=&File=D%3A\zyfiles\Index%20Data\76thru80\ Txt\00000010\91004V4G.txt&User=ANONYMOUS&Password=anonymous&SortMethod=h|- &MaximumDocuments=1&FuzzyDegree=0&ImageQuality=r75g8/r75g8/x150y150g16/i425 &Display=p|f&DefSeekPage=x&SearchBack=ZyActionL&Back=ZyActionS&BackDesc=Res ults%20page&MaximumPages=1&ZyEntry=1&SeekPage=x&ZyPURL, по состоянию на 26 марта 2015 г.). EPA (2010). Recommended Toxicity Equivalence Factors (TEFs) for Human Health Risk Assessments of 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p- Dioxin and Dioxin-Like Compounds. Washington, DC: United States Environmental Protection Agency (EPA/100/R-10/005; http:// www2.epa.gov/sites/production/files/2013-09/documents/tefs-for-dioxin-epa-00-r-10-005- final.pdf, по состоянию на 18 мартамарта 2015 г. г.). EPA (2014a). Cadmium (CASRN 7440-43-9). In: Integrated Risk Information System [web site]. Wasington, DC: United States Environmental Protection Agency (http://www.epa.gov/iris/ subst/0141.htm, по состоянию на 19 March 2014). 78 EPA (2014b). Emerging Contaminants – Perfluorooctanate Sulfonate (PFOS) and Perfluorooctanoic Acid (PFOA). Solid Waste and Emergency Response (5106P). EPA- 505-F-14-001. Wasington, DC: United States Environmental Protection Agency (http://www2.epa.gov/sites/production/ files/2014-04/documents/factsheet_contaminant_pfos_pfoa_march2014.pdf, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Esteban M, Ruiz-Moraga M, Pérez-Gómez B, Castaño A, Grupo BIOAMBIENT.ES (2013). Aspectos prácticos de la fase preanalítica del estudio de biovigilancia BIOAMBIENT.ES [Pratical aspects of the preanalytical phase of the BIOAMBIENTE.ES biovigilance study]. Gaceta Sanitaria, 27:77–80. Esteban M, Schindler BK, Jiménez-Guerrero JA, Koch HM, Angerer J, Rivas TC et al. (2014). Mercury analysis in hair: comparability and quality assessment within the transnational COPHES/DEMOCOPHES project. Environ Res. doi: 10.1016/j.envres.2014.11.014. EU (1976). Council Directive of 27 July 1976 on the approximation of the laws of the Member States relating to cosmetic products (76/768/EEC). Official Journal of the European Communities, L262:169–203 (http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=OJ:L:1976:262:FUL L&from=it, по состоянию на 22 марта 2015 г.). EU (1995). Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data. Official Journal of the European Communities, L281:31–50 (http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31995L0046:en:HTML, по состоянию на 18 марта 2015 г.). EU (2003). Directive 2002/95/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 on the restriction of the use of certain hazardous substances in electrical and electronic equipment. Official Journal of the European Union, L37: 19–23 (http://eur-lex.europa.eu/ legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32002L0095&from=EN, по состоянию на 22 марта 2015 г.). EU (2004). Regulation (EC) No 850/2004 of the European Parliament and of the Council of 29 April 2004 on persistent organic pollutants and amending Directive 79/117/EEC. Official Journal of the European Union, L158:7–49 (http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/ PDF/?uri=CELEX:32004R0850&from=EN, по состоянию на 22 марта 2015 г.). EU (2005). Commission Recommendation on the Further Investigation into the Levels of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in Certain Foods (2005/108/EC). Official Journal of the European Union, L34:43 (http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32005H0108, по состоянию на 26 марта 2015 г.). EU (2012). BPA ban in Sweden. In: COPHES [web site]. Brussels: Directorate General for Environment (http://www.eu-hbm.info/cophes/news/bpa-ban-in-sweden, по состоянию на 19 марта 2015 г.). EU (2013). DEMOCOPHES – Human Biomonitoring on a European Scale [web site]. Brussels: Directorate General for Environment (http://www.eu-hbm.info/democophes, по состоянию на 17 марта 2015 г.). Ewers U, Krause C, Schulz C, Wilhelm M (1999). Reference values and human biological monitoring values for environmental toxins. Report on the work and recommendations of the Commission on Human Biological Monitoring of the German Federal Environmental Agency. Int Arch Occup Environ Health, 72(4):255–260. FAO/WHO (2001). Pesticide residues in food — 2000. Toxicological evaluations. Geneva: World Health Organization (WHO/PCS/01.3). (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/42411/1/ WHO_PCS_01.3.pdf?ua=1) Fei C, McLaughlin JK, Tarone RE, Olsen J (2007). Perfluorinated chemicals and fetal growth: A study within the Danish national birth cohort. Environmental Health Perspectives, 115(11):1677–1682. Fenech M, Holland N, Chang WP, Zeiger E, Bonassi S (1999). The HUman MicroNucleus Project– An international collaborative study on the use of the micronucleus technique for measuring DNA damage in humans. Mutat Res, 428(1–2):271–283. 79 Fortenberry GZ, Meeker JD, Sanchez BN, Barr DB, Panuwet P, Bellinger D et al. (2014). Urinary 3,5,6-trichloro-2-pyridinol (TCPY) in pregnant women from Mexico City: distribution, temporal variability, and relationship with child attention and hyperactivity. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 217(2–3):405–412. Frederiksen H, Jensen TK, Jørgensen N, Kyhl HB, Husby S, Skakkebæk NE, Main KM et al. (2014). Human urinary excretion of non-persistent environmental chemicals: An overview of Danish data collected between 2006 and 2012. Reproduction, 147(4):555–565. Fréry N, Saoudi A, Garnier R, Zeghnoun A, Falq G, Guldner L. (2010). Exposure of the French population to environmental pollutants – Environmental components of the French National Survey on Nutrition and Health – Initial results. Saint-Maurice: InVS. Fréry N, Vandentorren S, Etchevers A, Fillol C (2012). Highlights of recent studies and future plans for the French human biomonitoring (HBM) programme.Int J Hyg Environ Health, 215(2):127–32. Fustinoni S, Consonni D, Campo L, Buratti M, Colombi A, Pesatori AC et al. (2005). Monitoring low benzene exposure: Comparative evaluation of urinary biomarkers, influence of cigarette smoking, and genetic polymorphisms. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, 14(9):2237–2244. Gascon M, Vrijheid M, Martínez D, Forns J, Grimalt JO, Torrent M, Sunyer J (2011). Effects of pre and postnatal exposure to low levels of polybromodiphenyl ethers on neurodevelopment and thyroid hormone levels at 4years of age. Environ Int, 37(3):605–611. Georgopoulos PG, Sasso AF, Isukapalli SS, Lioy PJ, Vallero DA, Okino M, Reiter L (2009). Reconstructing population exposures to environmental chemicals from biomarkers: Challenges and opportunities. Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology, 19(2):149–171. Giordano G, Afsharinejad Z, Guizzetti M, Vitalone A, Kavanagh TJ, Costa LG (2007). Organophosphorus insecticides chlorpyrifos and diazinon and oxidative stress in neuronal cells in a genetic model of glutathione deficiency. Toxicology and Applied Pharmacology, 219(2–3):181–189. Goen T, Dobler L, Koschorreck J, Muller J, Wiesmuller GA, Drexler H, Kolossa-Gehring M (2011). Trends of the internal phthalate exposure of young adults in Germany–follow-up of a retrospective human biomonitoring study. Int J Hyg Environ Health, 215(1):36–45. Government of Canada (2009). Canadian Recommendations for the Prevention and Treatment of Malaria Among International Travellers – 2009. Ottawa: Public Health Agency of Canada. Grandjean P, Landrigan PJ (2006). Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet 368(9553):2167–78. Grandjean P, Weihe P, White RF, Debes F, Araki S, Yokoyama K et al. (1997). Cognitive deficit in 7-year-old children with prenatal exposure to methylmercury. Neurotoxicology and Teratology, 19:417–428. Gupta RC (2005). Toxicology of Organophosphate & Carbamate Compounds. Burlington: Academic Press. Guxens M, Ballester F, Espada M, Fernández MF, Grimalt JO, Ibarluzea J et al. (2012). Cohort profile: the INMa – Infancia y Medio Ambiente – (Enviornmant and Childhood) Project. Int J Epidemiol, 41:930–940. Halldorsson TI, Rytter D, Haug LS, Bech BH, Danielsen I, Becher G et al. (2012). Prenatal exposure to perfluorooctanoate and risk of overweight at 20 years of age: A prospective cohort study. Environmental Health Perspectives, 120(5):668–673. Hanke W, Romitti P, Fuortes L, Sobala W, Mikulski M (2003). The use of pesticides in a Polish rural population and its effect on birth weight. International Archives of Occupational and Environmental Health, 76(8):614–620. Harvey PW, Everett DJ (2004). Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. Journal of Applied Toxicology, 24(1):1–4. Hays SM, Aylward LL, Gagne M, Krishnan K (2009). Derivation of Biomonitoring Equivalents for cyfluthrin. Regul Toxicol Pharmacol, 55(3):268–275. 80 Hays SM, Aylward LL, Gagné M, Nong A, Krishnan K (2010). Biomonitoring Equivalents for inorganic arsenic. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 58(1):1–9. Hays SM, Aylward LL, Kirman CR, Krishnan K, Nong A (2011). Biomonitoring Equivalents for di- isononyl phthalate (DINP). Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2):181–188. Hays SM, Nordberg M, Yager JW, Aylward LL (2008). Biomonitoring Equivalents (BE) dossier for cadmium (Cd) (CAS No. 7440–43–9). Regulatory Toxicology and Pharmacology, 51(3 SUPPL.):49–56. Hays SM, Pyatt DW, Kirman CR, Aylward LL (2012). Biomonitoring Equivalents for benzene. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 62(1):62–73. HBM Kommission (2012). Stoffmonographie Bisphenol A (BPA) – Referenz- und Human- Biomonitoring- (HBM) – Werte für BPA im Urin. Bundesgesundheitsbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz, 55(9):1215–1231. doi: 10.1007/s00103-012-1525-0. HBM-Kommission (2007). Ableitung von Human-Biomonitoring-(HBM)-Werten auf der Basis tolerabler Aufnahmemengen. Teil III. HBM-Werte für Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP). Bundesgesundheitsbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz, 50(2):255–259. (https://www. umweltbundesamt.de/sites/default/files/medien/pdfs/Ableitung-HBM-Werte-Teil-III-DEHP. pdf, по состоянию на 17 марта 2015 г.). He K (2011). Trace elements in nails as biomarkers in clinical research. Eur J Clin Invest, 41(1):98– 102. HEALS (2015). Health and Environment-wide Associations based on Large population Surveys [web site]. Paris: Université Pierre et Marie Curie (http://www.heals-eu.eu/, по состоянию на 17 марта 2015 г.). Herbstman JB, Sjödin A, Apelberg BJ, Witter FR, Haiden RU, Patterson Jr DG et al. (2008). Birth delivery mode modifies the associations between prenatal polychlorinated biphenyl (PCB) and polybrominated diphenyl ether (PBDE) and neonatal thyroid hormone levels. Environ Health Perspect, 116(10):1376–1382. Herbstman JB, Sjödin A, Kurzon M, Lederman SA, Jones RS, Rauh V et al. (2010). Prenatal exposure to PBDEs and neurodevelopment. Environ Health Perspect, 118(5):712–719. Hodgson AT (2000). Volatile organic compound concentrations and emission rates in new manufactured and site-built houses. Indoor Air, 10(3):178–192. Hohenblum P, Steinbichl P, Raffesberg W, Weiss S, Moche W, Vallant B et al. (2012). Pollution gets personal! A first population-based human biomonitoring study in Austria. Int J Hygiene Environ Health, 215(2):176–179. Horvat M, Šlejkovec Z, Falnoga I (2012). Arsenic: biomarkers of exposure and human biomonitoring. In: Knudsen E, Merlo DF, editors. Biomarkers and human biomonitoring. Volume 1. London: Royal Society of Chemistry, 418–445 (Issues in Toxicology, No.1). Horvat M, Snoy Tratnik J, Miklavcic A (2011). Mercury: biomarkers of exposure and human biomonitoring. In: Knudsen E, Merlo DF, editors. Biomarkers and human biomonitoring. Volume 1 London: Royal Society of Chemistry, 381–417 (Issues in Toxicology, No.1). Huetos O, Bartolomé M, Aragonés N, Cervantes-Amat M, Esteban, Ruiz-Moraga M et al. (2014). Serum PCB levels in a representative sample of the Spanish adult population: the bioambient. es project. Sci Total Environ, 493:834–844. doi: 10.1016/j.scitotenv.2014.06.077. Hughes MF (2006). Biomarkers of exposure: A case study with inorganic arsenic. Environ Health Perspect, 114(11):1790–1796. INMA (2015). Infancia y Medio Ambiente [Childhood and Environment] [web site]. Barcelona: Centre de Recerca en Epidemiologia Ambiental (http://www.proyectoinma.org/en_index. html, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Jaakkola JJK, Knight TL (2008). The role of exposure to phthalates from polyvinyl chloride products in the development of asthma and allergies: A systematic review and meta-analysis. Environ Health Perspect, 116(7):845–853. Jakubowski M (2012). Lead. In: Knudsen E, Merlo DF, editors. Biomarkers and Human Biomonitoring Volume 1.. London: Royal Society of Chemistry, 322–337 (Issues in Toxicology, No.1). 81 Järup L (1998). Health effects of cadmium exposure – a review of the literature and a risk estimate. Scand J Work Environ Health, 24(suppl 1):1–51. Jurewicz J, Polańska K, Hanke W (2013). Chemical exposure early in life and the neurodevelopment of children--an overview of current epidemiological evidence. Ann Agric Environ Med., 20(3):465–86. Kadlubar FF, Butler MA, Kaderlik KR, Chou HC, Lang NP (1992). Polymorphisms for aromatic amine metabolism in humans: relevance for human carcinogenesis. Environ Health Perspect, 98:69–74. Kang HG, Jeong SH, Cho JH, Kim DG, Park JM, Cho MH (2004). Chlropyrifos-methyl shows anti-androgenic activity without estrogenic activity in rats. Toxicology, 199(2–3):219–230. Karakitsios SP, Delis VK, Kassomenos PA, Pilidis GA (2007). Contribution to ambient benzene concentrations in the vicinity of petrol stations: Estimation of the associated health risk. Atmospheric Environment, 41(9):1889–1902. Karakitsios SP, Kassomenos PA, Sarigiannis DA, Pilidis GA (2010). Exposure modeling of benzene exploiting passive-active sampling data. Environmental Modeling and Assessment, 15(4):283–294. Karakitsios SP, Sarigiannis DΑ, Gotti A, Kassomenos PA, Pilidis GA (2013). A methodological frame for assessing benzene induced leukemia risk mitigation due to policy measures. Science of the Total Environment, 443:549–558. Kasper-Sonnenberg M, Koch HM, Wittsiepe J, Wilhelm M (2012). Levels of phthalate metabolites in urine among mother-child-pairs – Results from the Duisburg birth cohort study, Germany. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 215(3):373–382. Katsoyiannis A, Leva P, Kotzias D (2008). VOC and carbonyl emissions from carpets: A comparative study using four types of environmental chambers. Journal of Hazardous Materials, 152(2):669–676. Kavvalakis MP, Tsatsakis AM (2012). The atlas of dialkylphosphates; assessment of cumulative human organophosphorus pesticides’ exposure. Forensic Science International, 218(1– 3):111–122. Keri RA, Ho SM, Hunt PA, Knudsen KE, Soto AM, Prins GS (2007). An evaluation of evidence for the carcinogenic activity of bisphenol A. Reproductive Toxicology, 24(2):240–252. Kirchhof MG, de Gannes GC (2013). The health controversies of parabens. Skin Therapy Letter, 18(2):5–7. Kirman CR, Aylward LL, Hays SM, Krishnan K, Nong A (2011). Biomonitoring Equivalents for DDT/DDE. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2):172–180. Koch HM, Angerer J (2012). Phthalates: Biomarkers and human biomonitoring. In: Knudsen E, Merlo DF, editors. Biomarkers and Human Biomonitoring, Volume 1. London: Royal Society of Chemistry, 179–233 (Issues in Toxicology, No.1). Koch HM, Aylward LL, Hays SM, Smolders R, Moos RK, Cocker J et al. (2014). Inter- and intra- individual variation in urinary biomarker concentrations over a 6-day sampling period. Part 2: Personal care product ingredients. Toxicology Letters, 231(2):261–269. doi:10.1016/j. toxlet.2014.06.023. Koch HM, Wittassek M, Brüning T, Angerer J, Heudorf U (2011). Exposure to phthalates in 5–6 years old primary school starters in Germany –A human biomonitoring study and a cumulative risk assessment. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 214(3):188–195. Kolossa-Gehring M, Becker K, Conrad A, Schröter-Kermani C, Schulz C, Seiwert M (2012). Environmental surveys, specimen bank and health related environmental monitoring in Germany. Int J Hyg Environ Health, 215(2):120–6. Koppen G, Den Hond E, Nelen V, Van De Mieroop E, Bruckers L, Bilau M et al. (2009). Organochlorine and heavy metals in newborns: Results from the Flemish Environment and Health Survey (FLEHS 2002–2006). Environ Int, 35(7):1015–1022. Krishnan K, Adamou T, Aylward LL, Hays SM, Kirman CR, Nong A (2011). Biomonitoring equivalents for 2,2’,4,4’,5-pentabromodiphenylether (PBDE-99). Regul Toxicol Pharmacol, 60(2):165–171. 82 Krishnan K, Gagné M, Nong A, Aylward LL, Hays SM (2010a). Biomonitoring Equivalents for bisphenol A (BPA). Regulatory Toxicology and Pharmacology, 58(1):18–24. Krishnan K, Gagné M, Nong A, Aylward LL, Hays SM (2010b). Biomonitoring Equivalents for triclosan. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 58(1):10–17. La Guardia MJ, Hale RC, Harvey E (2006). Detailed polybrominated diphenyl ether (PBDE) congener composition of the widely used penta-, octa-, and deca-PBDE technical flame- retardant mixtures. Environmental Science and Technology, 40(20):6247–6254. Lafontaine M, Champmartin C, Simon P, Delsaut P, Funck-Brentano C (2006). 3-Hydroxybenzo[a] pyrene in the urine of smokers and non-smokers. Toxicology Letters, 162(2–3):181–185. Lam NL, Smith KR, Gauthier A, Bates MN (2012). Kerosene: a review of household uses and their hazards in low- and middle-income countries. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part B: Critical Reviews, 15(6):396–432. Landrigan PJ, Sonawane B, Butler RN, Trasande L, Callan R, Droller D. (2005). Early environmental origins of neurodegenerative disease in later life. Environmental Health Perspectives, 113:1230–1233. Landrigan PJ, Todd AC (1994). Lead poisoning. WJM, 161(2):153–159. Langworth S, Elinder CG, Sundquist KG, Vesterberg O (1992). Renal and immunological effects of occupational exposure to inorganic mercury. British Journal of Industrial Medicine, 49(6):394–401. Latini G (2005). Monitoring phthalate exposure in humans. Clinica Chimica Acta, 361(1–2):20–29. Lauwerys RR, Hoet P (2001). Industrial Chemical Exposure: Guidelines for Biological Monitoring, Third Edition. Boca Raton, FL: Lewis Publishers. Legler J (2008). New insights into the endocrine disrupting effects of brominated flame retardants. Chemosphere, 73(2):216–222. Leng SX, McElhaney JE, Walston JD, Xie D, Fedarko NS, Kuchel GA (2008). ELISA and multiplex technologies for cytokine measurement in inflammation and aging research. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 63(8):879–884. Leroyer A, Jeandel F, Maitre A, Howsam M, Deplanque D, Mazzuca M et al. (2010). 1-Hydroxypyrene and 3-hydroxybenzo[a]pyrene as biomarkers of exposure to PAH in various environmental exposure situations. Sci Total Environ, 408(5):1166–1173. Li YF, Zhulidov AV, Robarts RD, Korotova LG, Zhulidov DA, Gurtovaya TY et al. (2006). Dichlorodiphenyltrichloroethane usage in the former Soviet Union. Science of the Total Environment, 357(1–3):138–145. Liu J, Waalkes MP (2008). Liver is a target of arsenic carcinogenesis. Toxicological Sciences, 105(1):24–32. Llop S, Ballester F, Vizcaino E, Murcia M, Lopez-Espinosa MJ, Rebagliato M et al. (2010). Concentrations and determinants of organochlorine levels among pregnant women in Eastern Spain. Sci Total Environ, 408(23):5758–5767. Maervoet J, Vermeir G, Covaci A, Van Larebeke N, Koppen G, Schoeters G et al. (2007). Association of thyroid hormone concentrations with levels of organochlorine compounds in cord blood of neonates. Environ Health Perspect, 115:1780–1786. Magnus P, Irgens LM, Haug K, Nystad W, Skjaerven R, Stoltenberg C (2006). Cohort profile: the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). Int J Epidemiol, 35(5):1146–1150. Maisonet M, Terrell ML, McGeehin MA, Christensen KY, Holmes A, Calafat AM, Marcus M (2012). Maternal concentrations of polyfluoroalkyl compounds during pregnancy and fetal and postnatal growth in British girls. Environ Health Perspect, 120(10):1432–1437. Mason RP, Lawson NM, Sheu GR (2001). Mercury in the atlantic ocean: Factors controlling air- sea exchange of mercury and its distribution in the upper waters. Deep-Sea Research Part II: Topical Studies in Oceanography, 48(13):2829–2853. Matés JM, Segura JA, Alonso FJ, Márquez J (2010) Roles of dioxins and heavy metals in cancer and neurological diseases using ROS-mediated mechanisms. Free Radic Biol Med, 49 (9):1328–1341. 83 Mayeux R (2004). Biomarkers: potential uses and limitations. NeuroRx, 1(2):182–188. Meeker JD, Yang T, Ye X, Calafat AM, Hauser R (2011). Urinary concentrations of parabens and serum hormone levels, semen quality parameters, and sperm DNA damage. Environ Health Perspect, 119(2):252–257. Michalke B, Rossbach B, Goen T, Schaferhenrich A, Scherer G (2014). Saliva as a matrix for human biomonitoring in occupational and environmental medicine. Int Arch Occup Environ Health, 88(1):1–44. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG (2009). Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Journal of Clinical Epidemiology, 62(10):1006– 1012. Mørck TA (2012). Bisphenol A. In: In: Knudsen E, Merlo DF, editors. Biomarkers and human biomonitoring. Volume 1. London: Royal Society of Chemistry, 360– 380 (Issues in Toxicology, No.1). Mørck TA, Erdmann SE, Long M, Mathiesen L, Nielsen F, Siersma VD et al. (2014a). PCB concentrations and dioxin-like activity in serum samples from Danish schoolchildren and their mothers living in urban and rural areas. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology, 115(1):134–144. Mørck TA, Nielsen F, Nielsen JK, Jensen JF, Hansen PW, Hansen AK et al. (2014b). The Danish contribution to the European DEMOCOPHES project: A description of cadmium, cotinine and mercury levels in Danish mother-child pairs and the perspectives of supplementary sampling and measurements. Environ Res. doi: 10.1016/j.envres.2014.07.028 [Epub ahead of print]. Morrens B, Bruckers L, Hond ED, Nelen V, Schoeters G, Baeyens W et al. (2012). Social distribution of internal exposure to environmental pollution in Flemish adolescents. Int J Hyg Environ Health, 215(4):474–481. Muto MA, Lobelle Jr F, Bidanset JH, Wurpel JND (1992). Embryotoxicity and neurotoxicity in rats associated with prenatal exposure to DURSBAN. Veterinary and Human Toxicology, 34(6):498–501. National Research Council (2000). Toxicological effects of methylmercury. Washington, DC: National Academy Press. Navas-Acien A, Francesconi KA, Silbergeld EK, Guallar E (2011). Seafood intake and urine concentrations of total arsenic, dimethylarsinate and arsenobetaine in the US population. Environmental Research, 111(1):110–118. Nordberg GF, Fowler BA, Nordberg M. 2007. Handbook on the Toxicology of Metals. Third Edition. Burlington: Academic Press. Nordstrom DK (2002). Public health. Worldwide occurrences of arsenic in ground water. Science, 296(5576):2143–2145. Noren K, Meironyte D (2000). Certain organochlorine and organobromine contaminants in Swedish human milk in perspective of past 20–30 years. Chemosphere 40(9–11):1111–1123. Olsen J, Melbye M, Olsen SF, Sorensen TI, Aaby P, Andersen AM et al. (2001). The Danish National Birth Cohort–its background, structure and aim. Scand J Public Health, 29(4):300– 307. Olsén L, Lampa E, Birkholz DA, Lind L, Lind PM (2012). Circulating levels of bisphenol A (BPA) and phthalates in an elderly population in Sweden, based on the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS). Ecotoxicology and Environmental Safety, 75(0):242–248. Patel CJ, Yang T, Hu Z, Wen Q, Sung J, El-Sayed YY et al. (2014). Investigation of maternal environmental exposures in association with self–reported preterm birth. Reproductive Toxicology, 45:1–7. Peretz J, Vrooman L, Ricke WA, Hunt PA, Ehrlich S, Hauser R et al. (2014). Bisphenol A and reproductive health: update of experimental and human evidence, 2007–2013. Environmental Health Perspectives, 122(8):775–786. 84 Pérez-Gómez B, Pastor-Barriuso R, Cervantes-Amat M, Esteban M, Ruiz-Moraga M, Aragonés N et al. (2012). BIOAMBIENT.ES study protocol: rationale and design of a cross-sectional human biomonitoring survey in Spain. Environ Science Pollution Res Internat, 20(2):1193– 202. Pino A, Amato A, Alimonti A, Mattei D, Bocca B (2012). Human biomonitoring for metals in Italian urban adolescents: data from Latium Region. Int J Hygiene Environ Health, 215(2):185–190. Polanska K, Ligocka D, Sobala W, Hanke W (2014). Phthalate exposure and child development: the Polish Mother and Child Cohort Study. Early Human Development, 90(9):477–485. Porta M, Gasull M, Puigdomenech E, Gari M, Bosch de Basea M, Guillen M et al. (2010). Distribution of blood concentrations of persistent organic pollutants in a representative sample of the population of Catalonia. Environ Int, 36(7):655–664. Poulsen OM, Holst E, Christensen JM (1997). Calculation and application of coverage intervals for biological reference values. Pure & Appl Chem, 69(7):1601–1611. Ranzi A, Fustinoni S, Erspamer L, Campo L, Gatti MG, Bechtold P et al. (2013). Biomonitoring of the general population living near a modern solid waste incinerator: a pilot study in Modena, Italy. Environ Int, 61:88–97. Rappaport SM (2011). Implications of the exposome for exposure science. J Expo Sci Environ Epidemiol, 21(1):5–9. Richardson JR, Roy A, Shalat SL, von Stein RT, Hossain MM, Buckley B et al. (2014). Elevated serum pesticide levels and risk for Alzheimer disease. JAMA Neurol, 71(3):284–290. Rochester JR (2013). Bisphenol A and human health: A review of the literature. Reproductive Toxicology, 42:132–155. Rodier PM (1995). Developing brain as a target of toxicity. Environmental Health Perspectives, 103:73–76. Rossner P Jr., Uhlirova K, Beskid O, Rossnerova A, Svecova V, Sram RJ (2011). Expression of XRCC5 in peripheral blood lymphocytes is upregulated in subjects from a heavily polluted region in the Czech Republic. Mutat Res, 713(1–2):76–82. Rossner P, Jr., Rossnerova A, Spatova M, Beskid O, Uhlirova K, Libalova H et al. (2013). Analysis of biomarkers in a Czech population exposed to heavy air pollution. Part II: chromosomal aberrations and oxidative stress. Mutagenesis, 28(1):97–106. Sanders T, Liu Y, Buchner V, Tchounwou (2009). Neurotoxic effects and biomarkers of lead exposure: a review. Rev Environ Health, 24:15–45. Sarigiannis D, Marafante E, Gotti A, Reale GC (2009). Reflections on new directions for risk assessment of environmental chemical mixtures. International Journal of Risk Assessment and Management, 13(3–4):216–241. Sarigiannis DA, Cimino Reale G, Coccini T, Manzo L (2012). Genomic-level effects of carbon nanotubes. 2012 AIChE Annual Meeting, Pittsburgh, PA; United States; 28 October 2012 through 2 November 2012:10p. Sarigiannis DA, Karakitsios SP, Gotti A, Liakos IL, Katsoyiannis A (2011). Exposure to major volatile organic compounds and carbonyls in European indoor environments and associated health risk. Environment International, 37(4):743–765. Savage JH, Matsui EC, Wood RA, Keet CA (2012). Urinary levels of triclosan and parabens are associated with aeroallergen and food sensitization. J Allergy Clin Immunol, 130(2):453–460. Savolainen VT, Pajarinen J, Perola M, Penttila A, Karhunen PJ (1997). Polymorphism in the cytochrome P450 2E1 gene and the risk of alcoholic liver disease. J Hepatol, 26(1):55–61. Schettgen T, Musiol A, Alt A, Kraus T (2008). Fast determination of urinary S-phenylmercapturic acid (S-PMA) and S-benzylmercapturic acid (S-BMA) by column-switching liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 863(2):283–292. Schindler BK, Esteban M, Koch HM, Castaño A, Koslitz S, Cañas A et al. (2014). The European COPHES/DEMOCOPHES project: towards transnational comparability and reliability of human biomonitoring results. Int J Hyg Environ Health, 217(6):653–61. 85 Schoeny R, Poirier K (1993). Provisional Guidance for Quantitative Risk Assessment of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. Washington, DC: United States Environmental Protection Agency, , (EPA/600/R-93/089 (NTIS PB94116571); http://cfpub.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay. cfm?deid=49732, по состоянию на 25 марта 2015 г.).. Schoeters G, Den Hond E, Colles A, Loots I, Morrens B, Bruckers L et al. (2012a). The Flemish Environment and Health Study (FLEHS) – Second Survey (2007–2011): Establishing Reference Values for Biomarkers of Exposure in the Flemish Population. In: Knudsen E, Merlo DF, editors. Biomarkers and human biomonitoring. Volume 1.. London: Royal Society of Chemistry, 135– 165 380 (Issues in Toxicology, No.1). Schoeters G, Den Hond E, Colles A, Loots I, Morrens B, Keune H et al. (2012b). Concept of the Flemish human biomonitoring programme. Int J Hyg Environ Health, 215(2):102–108. Schroijen C, Baeyens W, Schoeters G, Den Hond E, Koppen G, Bruckers L et al. (2008). Internal exposure to pollutants measured in blood and urine of Flemish adolescents in function of area of residence. Chemosphere, 71(7):1317–1325. Schulz C, Angerer J, Ewers U, Kolossa-Gehring M (2007a). The German Human Biomonitoring Commission. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 210(3–4):373–382. Schulz C, Conrad A, Becker K, Kolossa-Gehring M, Seiwert M, Seifert B (2007b). Twenty years of the German Environmental Survey (GerES): Human biomonitoring – temporal and spatial (West Germany/East Germany) differences in population exposure. Int J Hygiene Environ Health, 210(3–4): 271–297. Schulz C, Wilhelm M, Heudorf U, Kolossa-Gehring M (2011). Update of the reference and HBM values derived by the German Human Biomonitoring Commission. Int J Hyg Environ Health, 215(1):26–35. Seidegard J, Pero RW, Markowitz MM, Roush G, Miller DG, Beattie EJ (1990). Isoenzyme(s) of glutathione transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study. Carcinogenesis, 11(1):33–36. Shafer TJ, Meyer DA, Crofton KM (2005). Developmental neurotoxicity of pyrethroid insecticides: Critical review and future research needs. Environ Health Perspect, 113(2):123–136. Shepherd TJ, Dirks W, Manmee C, Hodgson S, Banks DA, Averley P et al. (2012). Reconstructing the life-time lead exposure in children using dentine in deciduous teeth. Science of the Total Environment, 425:214–222. Šlejkovec Z, Falnoga I, Goessler W, van Elteren JT, Raml R, Podgornik H et al. (2008). Analytical artefacts in the speciation of arsenic in clinical samples. Analytica Chimica Acta, 607:83–91. Smerhovsky Z, Landa K, Rossner P, Brabec M, Zudova Z, Hola N et al. (2001). Risk of cancer in an occupationally exposed cohort with increased level of chromosomal aberrations. Environ Health Perspect, 109(1):41–45. Smith KW, Souter I, Dimitriadis I, Ehrlich S, Williams PL, Calafat AM et al. (2013). Urinary paraben concentrations and ovarian aging among women from a fertility center. Environ Health Perspect, 121(11–12):1299–1305. Smolders R, Den Hond E, Koppen G, Govarts E, Willems H, Casteleyn L et al. (2014). Interpreting biomarker data from the COPHES/DEMOCOPHES twin projects: Using external exposure data to understand biomarker differences among countries. Environ Res. doi: 10.1016/j. envres.2014.08.016 [Epub ahead of print]. Smolders R, Schramm KW, Nickmilder M, Schoeters G (2009). Applicability of non-invasively collected matrices for human biomonitoring. Environ Health, 8:8. Snoj Tratnik J, Mazej D, Horvat M (2012). Human biomonitoirng studies in Slovenia – toxic metals, arsenic and essential elements. In: Human Biomonitoring (HBM) – Linking Environment to Health and Supporting Policy. Proceedings of the Conference, Larnaca, Cyprus, 22–25 October 2012. Nicosia: Ministry of Health, 88. Sosa-Ferrera Z, Mahugo-Santana C, Santana-Rodriguez JJ (2013). Analytical methodologies for the determination of endocrine disrupting compounds in biological and environmental samples. Biomed Res Int, 2013:674838. doi: 10.1155/2013/674838. 86 Strom M, Hansen S, Olsen SF, Haug LS, Rantakokko P, Kiviranta H et al. (2014). Persistent organic pollutants measured in maternal serum and offspring neurodevelopmental outcomes–a prospective study with long-term follow-up. Environ Int, 68:41–48. Svechnikov K, Izzo G, Landreh L, Weisser J, Söder O (2010). Endocrine disruptors and Leydig cell function. J Biomed Biotechnol. doi: 10.1155/2010/684504. Tan YM, Liao K, Conolly R, Blount B, Mason A, Clewell H (2006). Use of a physiologically based pharmacokinetic model to identify exposures consistent with human biomonitoring data for chloroform. Journal of Toxicology and Environmental Health – Part A: Current Issues, 69(18):1727–1756. Tellez-Rojo MM, Cantoral A, Cantonwine DE, Schnaas L, Peterson K, Hu H et al. (2013). Prenatal urinary phthalate metabolites levels and neurodevelopment in children at two and three years of age. Science of the Total Environment, 461–462:386–390. Thier R, Bruning T, Roos PH, Rihs HP, Golka K, Ko Y et al. (2003). Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes. Int J Hyg Environ Health, 206(3):149–171. Tsai MJ, Kuo PL, Ko YC (2012). The association between phthalate exposure and asthma. Kaohsiung Journal of Medical Sciences, 28(Suppl. 7.):28–36. Tsuji JS, Benson R, Schoof RA, Hook GC (2004). Health effect levels for risk assessment of childhood exposure to arsenic. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 39(2):99–110. Turyk ME, Persky VW, Imm P, Knobeloch L, Chatterton Jr R, Anderson HA (2008). Hormone disruption by PBDEs in adult male sport fish consumers. Environ Health Perspect, 116(12):1635–1641. UBA (2012). Federal Environment Agency. The German Environment Specimen Bank [web site]. Bonn: Umweltbundesamt (http://www.umweltprobenbank.de, по состоянию на 18 марта 2015 г.). UBA (2015). Reference and HBM Values. In: Umweltbundesamt [web site]. Dessau-Roßlau: German Federal Environment Agency (http://www.umweltbundesamt.de/en/topics/health/ commissions-working-groups/human-biomonitoring-commission/reference-hbm-values, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Uematsu F, Kikuchi H, Motomiya M, Abe T, Sagami I, Ohmachi T et al. (1991). Association between restriction fragment length polymorphism of the human cytochrome P450IIE1 gene and susceptibility to lung cancer. Jpn J Cancer Res, 82(3):254–256. UN (2014). Composition of macro geographical (continental) regions, geographical sub-regions, and selected economic and other groupings. In: United Nations Statistics Division [web site]. New York: United Nations Statistics Division (http://unstats.un.org/unsd/methods/m49/ m49regin.htm, по состоянию на 19 марта 2015 г.). UNEP (2011). Stockholm Convention [website]. Châtelaine: United Nations Environment Programme (http://chm.pops.int/TheConvention/Overview/TextoftheConvention/tabid/2232/ Default.aspx, по состоянию на 13 June 2014). UNEP (2013). Human exposure to POPs across the globe: POPs levels and human health implications. In: Results of the global survey on concentrations in human milk of persistent organic pollutants by the United Nations Environment Programme and the World Health Organization. (UNEP/POPS/COP.6/INF/33; http://chm.pops.int/TheConvention/ ConferenceoftheParties/Meetings/COP6/COP6Documents/tabid/3075/ctl/Download/ mid/9701/Default.aspx?id=86&ObjID=16191, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Nairobi: United Nations Environment Programme. UNEP (2014). Minamata Convention on Mercury [website]. Geneva: United Nations Environment Programme (http://www.mercuryconvention.org/Home/tabid/3360/Default.aspx, по состоянию на 1 July 2014). UNEP Chemicals Branch (2008). The Global Atmospheric Mercury Assessment: Sources, Emissions and Transport. Geneva: UNEP Chemicals Branch. Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, Heindel JJ, Jacobs DR Jr., Lee DH et al. (2012). Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocrine Reviews, 33(3):378–455. 87 Vandentorren S, Bois C, Pirus C, Sarter H, Salines G, Leridon H (2009). Rationales, design and recruitment for the Elfe longitudinal study. BMC Pediatr, 9:58. Vandentorren S, Zeman F, Morin L, Sarter H, Bidondo M-L, Oleko A et al. (2011). Bisphenol-A and phthalates contamination of urine samples by catheters in the Elfe pilot study: Implications for large-scale biomonitoring studies. Environmental Research, 111(6):761–764. Višnjevec AM, Kocman D, Horvat M (2014). Human mercury exposure and effects in Europe. Environ Toxicol Chem, 33(6):1259–70. Vrijens J, Leermakers M, Stalpaert M, Schoeters G, Den Hond E, Bruckers L et al. (2014). Trace metal concentrations measured in blood and urine of adolescents in Flanders, Belgium: Reference population and case studies Genk-Zuid and Menen. Int J Hyg Environ Health, 217(4–5):515–527. Vrijheid M, Casas M, Bergstrom A, Carmichael A, Cordier S, Eggesbo M et al. (2012). European birth cohorts for environmental health research. Environ Health Perspect, 120(1):29–37. Whitworth KW, Haug LS, Baird DD, Becher G, Hoppin JA, Skjaerven R et al. (2012). Perfluorinated compounds and subfecundity in pregnant women. Epidemiology, 23(2):257–263. WHO (2000). Executive Summary: Assessment of the health risk of dioxins: Re-evaluation of the tolerable daily intake (TDI). Geneva: World Health Organization (http://www.who.int/ipcs/ publications/en/exe-sum-final.pdf, по состоянию на 18 марта 2015 г.). WHO (2002). Evaluation of certain food additives and contaminants: fifty-seventh report of the joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives.. Geneva: World Health Organization (World Technical Report Series; No.909; http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_909.pdf, по состоянию на 18 марта 2015 г.). WHO (2003). Health risks of persistent organic pollutants from long-range transboundary air pollution. Geneva: World Health Organization (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0009/78660/e78963.pdf, по состоянию на 18 марта 2015 г.). WHO (2005). Safety of pyrethroids for public health use. Geneva: World Health Organization. (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/69008/1/WHO_CDS_WHOPES_GCDPP_2005.10. pdf?ua=1, по состоянию на 18 марта 2015 г.). Wilhelm M, Eberwein G, Hölzer J, Gladtke D, Angerer J, Marczynski B et al. (2007). Influence of industrial sources on children’s health – Hot spot studies in North Rhine Westphalia, Germany. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 210(5):591–599. Wilhelm M, Hardt J, Schulz C, Angerer J (2008). New reference value and the background exposure for the PAH metabolites 1-hydroxypyrene and 1- and 2-naphthol in urine of the general population in Germany: basis for validation of human biomonitoring data in environmental medicine. International Journal of Hygiene and Environmental Health, 211(3–4):447–453. Wilhelm M, Heinzow B, Angerer J, Schulz C (2010). Reassessment of critical lead effects by the German Human Biomonitoring Commission results in suspension of the human biomonitoring values (HBM I and HBM II) for lead in blood of children and adults. Int J Hyg Environ Health, 213(4):265–269. Wilke O, Jann O, Brödner D (2004). VOC- and SVOC-emissions from adhesives, floor coverings and complete floor structures. Indoor Air, Supplement, 14(8):98–107. World Bank (2013). World Development Indicators [online database]. Washington, DC: World Bank. (http://databank.worldbank.org/data/home.aspx, accessed 12 May 2014). Wright JD, Borrud LG, McDowell MA, Wang CY, Radimer K, Johnson CL (2007). Nutrition assessment in the National Health And Nutrition Examination Survey 1999–2002. J Am Diet Assoc, 107(5):822–829. Ye X, Pierik FH, Angerer J, Meltzer HM, Jaddoe VWV, Tiemeier H et al. (2009). Levels of metabolites of organophosphate pesticides, phthalates, and bisphenol A in pooled urine specimens from pregnant women participating in the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). International Journal of Hygiene and Environmental Health, 212(5):481–491. 88 Ye X, Pierik FH, Hauser R, Duty S, Angerer J, Park MM et al. (2008). Urinary metabolite concentrations of organophosphorous pesticides, bisphenol A, and phthalates among pregnant women in Rotterdam, the Netherlands: The Generation R study. Environmental Research, 108(2):260–267. Yetley E, Johnson C (1987). Nutritional applications of the Health and Nutrition Examination Surveys (HANES). Annu Rev Nutr, 7:441–463. Yu KP, Lee GWM, Huang WM, Wu C, Yang S (2006). The correlation between photocatalytic oxidation performance and chemical/physical properties of indoor volatile organic compounds. Atmospheric Environment, 40(2):375–385. Zerin T, Song HY, Kim YS (2015). Extracellular signal-regulated kinase pathway play distinct role in acetochlor-mediated toxicity and intrinsic apoptosis in A549 cells. Toxicol In Vitro, 29:85–92. Европейское региональное бюро ВОЗ (2010 г.). Пармская декларация по окружающей среде и охране здоровья. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ (http:// www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/78610/E93618R.pdf?ua=1, по состоянию на 27 июня 2014 г.). Егоров АИ, Ильченко ИН, Ляпунов СМ, Марочкина ЕБ, Окина ОИ, Ермолаев БВ и другие (2014). Применение стандартизованной методологии биомониторинга человека для оценки пренатальной экспозиции к ртути – пилотный проект в Московской области. Гигиена и санитария, 93(5): 10–18.

Европейское региональное бюро ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализированное учреждение Орга- низации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Евро- пейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести региональных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. Государства-члены Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Бывшая югославская Республика Македония Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чешская Республика Швейцария Швеция Эстония Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00 Факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: contact@euro.who.int Веб-сайт: www.euro.who.int WHO/EURO:2015-3209-42967-60041