ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (AIDS) Interim proposal for a WHO Staging System for HIV Infection and Disease The present interim proposal for a WHO Staging System for H IV Infection and Disease is made with a request for comments and suggestionsfor possible modifications, before it isformally proposed to the scientific and medical communities. The WHO Global Pro gramme on AID S is particularly interested in comments on regional pathologies which could be considered as possible candidates for inclusion m the clinical axis. Likewise, comments would be appre ciated on the prognostic value of the clinical conditions presented in Table 1, Comments should be addressed to: Chief, Biomedical Research Unit, Global Programme on AIDS, World Health Or ganization, 1211 Geneva 27, Switzerland. The term AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) refers to the most severe clinical manifestations of infection with the human immunodeficiency virus (HIV). It includes a number of specific opportunistic infections (i.e., Pneumocystis carinii pneumoniaj cerebral toxoplasmosis, cytomegalovirus disease, oesophageal candidiasis), HIV-induced pathological conditions (i.e., HIV encephalopathy), and/or associated cancers (i.e., Ka posi’s sarcoma). While infection is believed to persist for life in all HIV-infected individuals, few people progress to AIDS within the first 3 years of infection and by 10 years, approximately 50% of all HIV-infected persons will have developed AIDS. This pro gression to AIDS reflects the chronic nature of the disease, which is hallmarked by a gradual deterioration of the host’s immune system. The latter is best characterized by the depletion of the CD4+ helper/inducer T lymphocytes, a key element of the immune system, the loss of which can explain most of the patho logical consequences of HIV infection. Soon after a person becomes infected, the number of CD4+ lymphocytes begins to drop from its normal value of about 1 000 cells per mm3, at a variable rate of approximately 40 to 80 cells per mm3 per year. This progressive deterioration of the immune system is initially manifested by less severe clinical conditions, including generalized lymphadenopathy, diarrhoea, weight loss, oral candidiasis, etc. Usually, most AIDS-defining conditions occur in patients with less than 200 CD4+ lymphocytes per mm3.
SYNDROME D’IMMUNODÉFICIENCE ACQUISE (SIDA) Echelle provisoire OMS proposée pour la détermination des stades de l'infection et de la maladie à VIH Les lecteurs sont invités à faire part de leurs remarques et à suggérer d ’éventuelles modifications concernant la propositionfaite ici d ’échelle OMS de détermination des stades de l'infection et de la maladie à VIH, avant que cette échelle ne soit proposée officiellement à la communauté scientifique et médicale. Le programme mondial de lutte contre le SIDA de l ’OMS s’in téresse tout particulièrement aux pathologies régionales dont certaines carac téristiques seraient susceptibles defigurer parmites paramètres cliniques. De même, une discussion de la valeur pronostique des observations cliniques présentée au Tableau 1 serait intéressante. Correspondance à adresser au Chefde l ’Unité Recherche biomédicale, Programme mondial de Lutte contre le SIDA, Organisation mondiale de la Santé, 1211 Genève 27 (Suisse). Le terme de SIDA (syndrome d’immunodéficience acquise) se rap porte aux manifestations cliniques les plus sévères de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Il comprend un certain nombre d’infections opportunistes spécifiques (pneumopathie à Pneu mocystis carinii, toxoplasmose cérébrale, cytomégalovirose, candidose œsophagienne), des pathologies induites par le VIH (encéphalopathie à VIH) et/ou des cancers associés (sarcome de Kaposi). Si l’infection est supposée être définitive chez tous les sujets contaminés par le VIH, l’évolution vers le SIDA est rare au cours des 3 premières années, et 10 ans après la contamination, la moitié environ des sujets infectés font un SIDA. Cette évolution vers le SIDA traduit la chronicité de la maladie, attestée par la détérioration progressive du système immunitaire de l’hôte. Cette dégradation se caractérise par une disparition des lympho cytes T CD4+ auxiliaires/inducteurs, éléments clés du système immu nitaire, dont la raréfaction peut expliquer la plupart des manifestations pathologiques de l’infection à VIH. Peu après la contamination, le nombre de lymphocytes CD4+, dont la numération normale est voisine de 1 000 par mm3, commence à chuter, à la vitesse variable de 40 à 80 lymphocytes par mm3 par an. Cette détérioration progressive du système immunitaire se manifeste au début par un tableau clinique pas trop sévère, où l’on trouve adénopathie généralisée, diarrhée, perte de poids, candidose buccale, etc. Ordinaire ment, la plupart des états pathologiques qui définissent le SIDA sur viennent quand la numération des lymphocytes CD4+ est inférieure à 200 par mm3.
Epidemiological notes contained in this issue
Informations épidémiologiques contenues dans ce numéro
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), air port malaria, cholera, Reye syndrome. List of infected areas, p. 227.
Choléra, paludisme d'aéroport, syndrome de Reye, syn drome d'immunodéficience acquise (SIDA). Liste des zones infectées, p. 22 7.
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Table 1. Proposed r i i n i r a l Staging System for HIV Infection and Disease Tableau 1. Classification en stades cliniques' proposée pour l’infection et la maladie à VIH Clinical stage l : 1. Asymptomatic. 2. Persistent generalized lymphadenopathy (PGL). Performance scale 1 : asymptomatic, normal activity. Clinical stage 2: 3 Weight loss, <10% of body weight 4. Minor mucocutaneous manifestations (seborrheic dermatitis, prurigo, fungal nail infections, recurrent oral ulcerations, angu lar cheilitis). Stade clinique 1: 1. Pauent asymptomatique. 2. Adénopathie persistante généralisée Degré d’activité 1: patient asymptomatique, activité normale. Stade clinique 2: 3. Perre de poids, <10% du poids coporel. 4. Manifestations cutanéomuqueuses mineures (dermaute séborrhéique, prurigo, atteinte fongique des ongles, ulcérations buccales récurrentes, chêilite angulaire). 5. Zona, au cours des 5 dernières années. 6. Infections récidivantes des voies respiratoires supérieures (sinusite bac térienne, par exemple). Et/ou degré d'activité 2: pauent symptomatique, acuvité normale. Stade clinique 3: 7. Perte de poids, > 10% du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois. 9. Fièvre prolongée inexpliquée (intermittente ou constante), > 1 mois. 10. Candidose buccale (muguet). 11 Leucoplasie chevelue buccale 12. Tuberculose pulmonaire, dans l’année précédente. 13. Infections bactériennes sévères (pneumopathie, pyomyosite, par exem ple). Et/ou degré d’acuvité 3: patient alité, <50% de la journée pendant le dernier mois. Stade clinique 4: 14. Syndrome cachectique du VIH, selon la définmon des CDC.a 15 Pneumopathie à Pneumocystis cannii. 16. Toxoplasmose cérébrale. 17 Cryptosporidiose accompagnée de diarrhée, > 1 mois. 18 Cryptococcose, extrapulmonaire. 19. Cytomégalovirose (CMV) touchant un autre organe que le foie, la rate ou les ganglions lymphatiques. 20. Herpès (HSV), cutanéomuqueux > 1 mois, ou viscéral quelle que soit sa durée. 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive. 22. Tom e mycose endémique généralisée (histoplasmose, coccidioidomycose, par exemple). 23 Candidose de L ’oesophage, de la trachée, des bronches ou des pou mons. 24 Mycobacténose atypique, généralisée. 25. Septicémie à salmonelles non typhiques. 26. Tuberculose extrapulmonaire. 27. Lymphome. 28. Sarcome de Kaposi (SK). 29 Encéphalopathie à VIH, selon la définition des C D C b Et/ou degré d’acuvité 4: patient alité, >50% de la journée pendant le dernier mois. (Remarque Les diagnosucs sont acceptables, qu’ils soient de certitude ou présomptifs.) - Syndrome cachecuque du VIH Perte de poids >10% du poids du corps, plus diarrhée chronique inexpliquée ( > 1 mois), ou asthénie chronique accompagnée de fièvre prolongée inexpliquée (> 1 mois). b Encéphalopathie à V IH . Manifestations cliniques consistant en dysfonctionnement cogrnuf et/ou moteur incapacitant, perturbant les activités quotidiennes, évoluant depuis plusieurs semâmes i plusieurs mois, en l’absence d’affccuon ou de maladie concomitante non due au VIH et susceptible d’expliquer le tableau clinique, (Voir N° 112, 1988, p 6.)
5. Herpes Zoster, within the last 5 years. 6. Recurrent upper respiratory tract infections (Le., bacterial sinu sitis). And/or Performance scale 2 : symptomatic, normal activity. Chrncal stage 3. 7. Weight loss, > 10% of body weight. 8. Unexplained chrome diarrhoea, > 1 month. 9. Unexplained prolonged fever (intermittent or constant), > 1 month. 10 Oral candidiasis (thrush). 11. Oral hairy leukoplakia 12. Pulmonary tuberculosis, within the past year. 13. Severe bacterial infections (i.e., pneumonia, pyomyositis). And/or Performance scale 3: bed-ridden, <50% of the day during the last month Chntcal stage 4: 14 HIV wasting syndrome, as defined by CDC.a 15. Pneumocystis carinn pneumonia 16. Toxoplasmosis of the brain. 17. Cryptospondiosis with diarrhoea, > 1 month. 18. Cryptococcosis, exuapulmonary. 19. Cytomegalovirus (CMV) disease of an organ other than liver, spleen or lymph nodes. 20 Herpes simplex virus (HSV) infection, > 1 month, or visceral any duration mucocutaneous
21. Progressive multifocal leukoencepbalopathy (PML), 22. Any disseminated endemic mycosis (i.e., histoplasmosis, cocci dioidomycosis). 23. Candidiasis of the oesophagus, trachea, bronchi or lungs. 24. 25. 26. 27. 28. Atypical mycobacteriosis, disseminated. Non-typhoid Salmonella septicaemia. Extrapulmonary tuberculosis. Lymphoma. Kaposi's sarcoma (KS).
29 HIV encephalopathy, as defined by CDC,b And/or Performance scale 4- bed-ridden, >50% of the day during the last month. (Note: Both definitive and presumptive diagnoses are acceptable.)
J HIV wasting syndrome- Weight loss of > 10% of body weight, plus either unex plained chronic diarrhoea ( > 1 month), or chronic weakness and unexplained pro longed fever (> 1 month) b HIV encephalopathy. G tnical findings of disabling cogmuve and/or motor dysfuncuon interfering with activiues of daily living, progressing over weeks to months, in the absence of a concurrent illness or condiuon other than HIV infecuon that could explain the findings (See No 1/2, 1988, p 6.)
From the asymptomatic stage to the stage when AIDS-defining conditions occur, the natural history of HIV infection is charac terized by increasingly severe clinical manifestations and immunological alterations, which indicate the gradual deteriora tion of the immune system induced by the virus. All these changes have been used, to a variable extent, as predictors of disease progression and, in some instances, as component milestones of “staging systems” for HIV infection.
Entre le stade asymptomatique et la survenue des pathologies défi nissant le SIDA, l’histoire naturelle de l’infection à VIH est caractérisée par des manifestations cliniques et des altérations immunologiques de plus en plus graves qui signent l’amputation progressive du système immunitaire induite par le virus. Toutes ces altérations ont plus ou moins été utilisées comme éléments prédictifs de l’évolution de la mala die, et dans certains cas comme repères constitutifs d’une détermination des stades de l’infection à VIH.
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With the pandemic spread of AIDS, a umversaily applicable staging system for HIV infection and disease is needed. This system could be used to: improve clinical management of patients; establish reliable prognoses; help in designing and evaluating drug and vaccine trials; and perform studies on patho genesis and natural history of HIV infection. However, the staging systems developed so far (such as the Walter Reed System) do not meet the criteria of worldwide applicability, as their component laboratory markers are unavail able in many areas of the world. Additionally, the clinical expe rience accumulated over the last few years may now permit the assignment o f a more definitive prognostic significance to a larger number of HIV-related clinical features, whose predictive value was still unknown at the time those systems were proposed. On the other hand, classification systems of HIV infection (like the Centers for Disease Control [CDC] classification) are mainly descripuve in nature and therefore do not fulfil the criterion of predictivity that is essential for a staging system. T he Global Programme on AIDS of the World Health Or ganization addressed these issues during a consultation on “Stag ing Criteria of HIV Infection” which was convened in Geneva on 24-26 July 1989. As a result of that consultation, a draft proposal for clinical staging of HIV infection was developed and a prelimi nary validation exercise was conducted to assess the feasibility of the proposed system. Since the use of survival time as a validation criterion would have required a long prospecuve study, it was decided to first conduct a worldwide cross-secuonal study, where clinical condi tions were correlated with laboratory markers already known to reflea disease progression (particularly CD4 numbers), using the latter as surrogates of survival. This validation exercise involved data on 907 HIV-anubody positive patients colleaed in 26 clini cal centres from each of the 5 continents. T he results of this validation exercise were reviewed by a Technical Working Group that met in Geneva on 21-23 February 1990, and which devel oped the present proposal. A list of clinical markers which were felt to have prognostic significance was assembled, encompassing the simplest to the most complex level of diagnostic accuracy (from signs and symp toms only to identification of the etiological agent). The list was hierarchically organized into the following 4 prognostic cat egories: 1. asymptomauc/persistent generalized lymphadenopathy (PGL); 2. early (mild) disease; 3. intermediate (moderate) disease; and 4. Late (severe) disease (basically equivalent to AIDS). In addition to placement in a category based on clinical con ditions, the following performance scale (a modification of the Eastern Cooperative Oncology Group score) was incorporated into the system : 1. asympiomauc, normal activity; 2. symptomatic, normal activity; 3. bed-ridden, <50% of the day; and 4. bed-ndden, >50% of the day. The proposed WHO Staging System for HIV Infection and Disease is primarily based on clinical criteria. Symptoms, signs and diseases should be defined according to medical judgment. Patients, who should be confirmed HIV-antibody positive and 13 years of age or older, are clinically staged (categories 1,2 ,3 ,4 ) on the basis of the presence of the clinical condition, or performance score, belonging to the highest level (Table 1). However, a further refinement of the system would also include, m addition to the “clinical axis”, a “laboratory axis” (Fig. 1). The laboratory axis, if available, will subdivide each clinical category into 3 strata (A, B, C), depending on the number of CD4 lymphocytes per mm3 (> 500, 200-500, <200). If CD4 counts are not available, total lymphocytes should be explored as an alternative laboratory marker, also m 3 different strata
- Le SIDA se propageant sur le mode pandémique, une détermination des stades de l’infection et de la maladie à VIH universellement appli cable s’impose. L’intérêt d’un tel système est multiple : améliorer la prise en charge clinique des patients, faire un pronostic fiable; aider à la conception et à l’évaluation des essais de médicaments et de vaccins; investiguer la pathogénie et l’histoire naturelle de l'infection à VIH. Les échelles de déiermmauon des stades élaborées jusqu’ici (comme celle du Walter Reed Institute ) ne sont pas partout applicables dans la mesure où les marqueurs biologiques constitutifs sur lesquels ils s’ap puient sont inutilisables dans bien des régions. Ajoutons que l’expé rience clinique accumulée au long des dernières années permet main tenant de donner une valeur pronostique plus sûre à un nombre plus grand de manifestations cliniques liées au VIH, alors que leur valeur prédictive était encore inconnue au moment où les classifications pré cédentes avaient été proposées. D’autre part, les classifications de l’infection à VIH (comme celle des Centers far Disease Control [CDC]) sont essenuellement descriptives et donc dépourvues du caractère prédictif indispensable à un système de déterminauon des stades. Le programme mondial de lutte contre le SIDA de l’Organisation mondiale de la Santé s’est penché sur ces questions au cours d’une consultation sur les critères de détermination des stades de l’infection à VIH organisée à Genève du 24 au 26 juillet 1989. A la suite de cette consultation, un projet de proposition de classification en stades clini ques de l’infection à VIH a été élaboré et un premier essai de validation réalisé en vue de déterminer l'applicabilité du système proposé. L’utilisation du temps de survie comme a ltè re de validation aurait demandé une longue étude prospective, aussi-a-t-il été décidé de réaliser tout d’abord une étude transversale mondiale, dans laquelle les mani festations cliniques seraient corrélées aux marqueurs biologiques déjà connus pour refléter l’évolution de la maladie, en particulier le nombre de CD4, utilisant ce dernier pour rem plaça la survie. Cet essai de validation a réuni les données concernant 907 séropositifs recrutés dans 26 centres cliniques des 5 continents. Les résultats de cet essai de vali dation ont été examinés par un groupe de travail technique qui s’est réuni à Genève du 21 au 23 février 1990 et qui a élaboré la présente proposition. Une liste des marqueurs cliniques censés avoir une valeur pronostique a été dressée, impliquam une précision diagnostique variable, minimale pour les seuls symptômes, maximale pour l’identification de l’agent étiologique. Les marqueurs ont ensuite été répartis en 4 catégories hié rarchisées:
1. infecuon asymptomauque/adénopathie persistante généralisée; 2. début de maladie (maladie bénigne); 3. stade intermédiaire (maladie modérée); 4. stade avancé (maladie sévère — l’équivalent du SIDA). A la définition de catégories s’appuyant sur la clinique, a été ajoutée une échelle de l’acuvité du malade (une variante du système de quota tion de 1 ’Eastern Cooperative Oncology Group) : 1. 2. 3. 4. patient patient patient patient asymptomatique, activité normale ; symptomatique, activité normale; alité, moins de 50% de la journée; alité, plus de 50% de la journée.
L’échelle OMS proposée pour la détermination des stades de l’infec tion et de la maladie à VIH s’appuie essentiellement sur des altères cliniques, La définition des symptômes et des affecüons doit être conforme à la prauque médicale reconnue. Le patient, dont la séropo sitivité au VIH doit être confirmée et l’âge supérieur ou égal à 13 ans, est placé dans l’une des catégories cliniques (catégories 1, 2, 3,4) selon la présence des manifestations cliniques ou son degré d’activité, le stade retenu étant le plus avancé (Tableau l). Une précision supplémentaire est apportée à ce système en ajoutant à l’axe «paramètres cliniques», u n axe «paramètres biologiques» (Fig. 1). Chacune des catégories cliniques est subdivisée selon l'axe paramètres biologiques en 3 niveaux (A, B, C) suivant le nombre de lymphocytes CD4 par mm1 (>500,200-500, <200). Si la numération des CD4 ne peut être réalisée, on utilisera alors comme marqueur bio logique le nombre total de lymphocytes, avec de nouveau 3 niveaux
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(> 2 000,1 000-2 000, < 1 000). Patients would then be classified as 1A, IB, etc. A suffix could be used to indicate if the laboratory classification is based on CD4 numbers (c) or lymphocyte counts (1) (i.e., lAc, 2B1). If laboratory values are not available, patients could be classified as IX, 2X, 3X or 4X, or simply as 1, 2, 3 or 4.
(> 2 000, 1 000-2 000, < 1 000). Si ces numérations sont pratiquées, le patient peut alors être rangé dans les catégories IA, IB, etc. Une lettre ajoutée à chacune des catégories peut indiquer si le résultat de labora toire correspond au nombre de CD4 (c) ou au nombre de lymphocytes (1) (par exemple, lAc, 2B1). En l’absence de données biologiques, le patient peut être rangé dans les catégories IX, 2X, 3X ou 4X, ou plus simple ment 1, 2, 3 ou 4.
Fig- 1 WHO Staging System for HIV Infection and Disease: clinical/laboratory classification Echelle OMS de détermination des stades de l’infection et de la maladie à VIH: classification clinique/biologique Laboratory axis Axe paramètres biologiques Clinical axis A xe paramètres cliniques
L ym ph ocytes
or/ou
CD4
11) Asymptomatic/persistent generalized lymphadenopathy Patient asymptomatique/ adénopathie persistante généralisée
(2) Early Début
(3) Intermediate Intermédiaire
(4) Late Tardif
(A )
> 2 000
>500
IA
2A
3A
4A
(B)
1 0 0 0 -2 0 0 0
2 0 0 -5 0 0
1B
2B
3B
4B
(C)
< 1 OOO
<200
1C
2C
3C
4C
An advantage of the proposed system is that the clinical/labora tory classification can be done even in the absence of definitive information on prognostic value of all the possible combinations (“cells”) and will provide a useful reference framework for com paring results of investigations done in different parts of the world, stimulating at the same ume the research needed to better understand their prognostic significance. Another advantage of this system is that it does not call for “reclassificauon” of the patients, when additional laboratory information is obtained, or when the prognostic significance of some of the clinical/labora tory combinauons is better understood. The relative prognostic value of staging using a combinauon of clinical and laboratory markers will have to be defined by longi tudinal studies.
Un des avantages du système proposé est que la classification associant critères cliniques et biologiques est réalisable même si la valeur pronos tique de toutes les combinaisons possibles (les cases du tableau) n ’est pas connue avec certitude et qu’elle constitue une référence utile pour comparer les résultats d’investigations effectuées dans différentes ré gions du monde, stimulant du même coup la recherche pour mieux définir la valeur pronostique. Le système proposé a un autre avantage : la «reclassification » des patients n’est pas nécessaire lorsqu’on obtient des données biologiques nouvelles ou que la valeur pronostique de certaines des combinaisons est mieux connue. La valeur pronosuque relative de la détermination des stades associant marqueurs cliniques et biologiques devra être définie au moyen d’études longitudinales.