La filariose lymphatique: diagnostic et pathogénie

La filariose lymphatique: diagnostic et pathogenie* Comite OMS d'experts de la filariose1 Ces dernieres ann6es, des progres ont 6t6 enregistr6s dans la connaissance des divers aspects de la filariose lymphatique, une maladie d6bilitante ayant d'importantes cons6quences 6conomiques et sociales. Cet article pr6sente les sections relatives au diagnostic, a la pathog6nie, a l'immunopathologie et a l'immunit6 protectrice, qui figurent dans le rapport du Comit6 d'experts r6cemment publi6. Diagnostic Diagnostic parasitologique Detection des parasites. Les methodes parasitolo- giques dont on dispose pour detecter les microfi- laires, par exemple les frottis sanguins epais, l'utili- sation de cellules de numeration, la technique de Knott d'enrichissement par filtration sur membrane et l'epreuve de provocation par la DEC (diethylcar- bamazine), sont decrites en detail dans le manuel de l'OMS intitule "La lutte contre la filariose lympha- tique" (1) et dans le quatrieme rapport du Comite OMS d'experts de la filariose (2). En outre, on dis- pose depuis peu d'une nouvelle methode de detec- tion des microfilaires par filtration sur membrane qui peut etre pratiquee sur un echantillon de sang conser- ve par l'addition d'un melange de formol et d'un detergent anionique (3). Cette methode presente la meme facilite d'utilisation et la meme sensibilite que les techniques de filtration sur membrane tout en evi- tant d'avoir 'a effectuer le test immediatement apres la prise de sang. Differenciation des especes filariennes et de leur stade de developpement (4-6). De nouvelles methodes faisant appel 'a des sondes d'ADN et a des * Extraits de: OMS, S6rie de Rapports techniques, NO 821, 1992 (La filariose lymphatique: description et moyens de lutte. Cin- quieme rapport du Comit6 OMS d'experts de la Filariose), pages 15 a 25. La version originale en anglais de cet article est parue dans le Bulletin de lOrganisation mondiale de la Sant6, 71 (2): 135-140 (1993). 1 Membres du Comite d'experts: Dr D.T. Dennis, Etats-Unis d'Am6rique; Dr G. Dreyer, Bresil; Dr M.M. Ismail, Sri Lanka; Dr V. Kumaraswami, Inde; Dr J.W. Mak, Malaisie; Dr J.U. Matai- ka, Fidji; Dr E.A. Ottesen, Etats-Unis d'Am6rique (Prdsident); Dr W.F. Piessens, Etats-Unis d'Amerique; Dr P.K. Rajagopalan, Inde; Dr B.A. Southgate, Angleterre; et Dr Zheng Huijin, Chine. Tir6 a part NO: 5384 anticorps monoclonaux ont ete mises au point pour identifier les larves de filaires dans les liquides cor- porels (5) et chez les moustiques vecteurs (6). Ces methodes peuvent etre utilisees pour distinguer les larves des differentes especes de filaires qui parasi- tent 1'homme et I'animal (par exemple Brugia malayi et B. pahangi). Pratiquement toutes les sondes d'ADN speci- fiques d'especes dont on dispose actuellement detec- tent des sequences d'ADN qui se repetent frequem- ment dans le genome de la filaire et elles sont theoriquement suffisamment sensibles pour detecter 1'ADN d'une seule larve. Toutefois, la liberation d'une quantite suffisante d'ADN par les larves et sa detection dans le produit d'extraction des moustiques ou dans les moustiques ecrases posent des problemes difficiles, de sorte que l'on etudie maintenant la pos- sibilite d'amplifier 1'ADN du parasite par la tech- nique PCR (polymerase chain reaction). Dans le cas de B. malayi, B. pahangi et Wuchereria bancrofti, la sensibilite des sondes d'ADN specifiques d'especes se compare favorablement aux techniques microsco- piques d'identification des moustiques infestes. L'utilite de ces sondes pour suivre 1'evolution des taux d'infestation chez les vecteurs naturels reste cependant 'a etablir et l'on ne dispose pas encore de sondes capables de detecter 'a coup suir les variantes (s'il en existe) des especes filariennes. Les sondes d'ADN actuelles ont cependant un point faible: etant donne qu'elles reagissent avec une espece filarienne donnee a tous les stades de son developpement, elles ne peuvent distinguer entre les moustiques infestes et les moustiques infectieux. On a mis au point et essaye avec succes sur le terrain un anticorps monoclonal qui reagit specifi- quement avec les larves L3 de B. malayi et permet de les distinguer des autres stades et especes de larves de filaires chez les moustiques (6). I1 n'existe encore aucun anticorps monoclonal equivalent pour l'identi- Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sant6, 71 (3/4) 285-291 (1993) © Organisation mondiale de la Sant6 1993 285 Comit4 OMS d'experts de la filarlose fication du stade L3 de W. bancrofti chez les mous- tiques. Imagerie du systdme lymphatique La lymphangiographie de contraste est largement uti- lisee pour visualiser la morphologie des vaisseaux lymphatiques, mais elle entraine un risque de lesion de ces vaisseaux. La crainte des consequences impre- visibles de ces examens a gene les premieres evalua- tions des vaisseaux lymphatiques chez les individus asymptomatiques. Pour surmonter ces difficultes, on a mis au point une methode de lymphoscintigraphie qui utilise de l'albumine ou du dextran radiomarque. L'examen peut etre repete sans danger, ce qui permet d'effectuer une serie d'observations sur le meme individu. Des etudes preliminaires effectuees grace a cette technique ont demontre la presence d'anoma- lies lymphatiques chez des sujets microfilaremiques asymptomatiques sans cedeme apparent. Grace 'a la lymphoscintigraphie, il devrait etre possible dorena- vant de proceder a une analyse claire et precise de la fonction lymphatique chez les patients 'a risque. Cette technique pourrait etre utilisee pour examiner les individus infestes mais asymptomatiques afin de determiner s'ils presentent des anomalies morpholo- giques ou fonctionnelles du systeme lymphatique et pour voir comment ces anomalies pourraient etre corrigees, notamment par la chimiotherapie. Enfin, la lymphoscintigraphie pourrait constituer un nouvel outil epidemiologique pour etudier en detail la mor- bidite due 'a la filariose endemique. Immunodiagnostic On pouvait esperer que la mise au point d'anticorps monoclonaux choisis pour leur specificite de stade et d'espece ainsi que d'antigenes filariens 'a la structure moleculaire bien definie permettrait de disposer rapi- dement de nouvelles epreuves de serodiagnostic pour la filariose lymphatique, mais les resultats n'ont pas entierement repondu aux attentes. Quelques-uns de ces reactifs se sont deja reveles tres interessants pour la recherche fondamentale sur la biologie des filaires et les maladies qu'elles provoquent, mais leur poten- tiel n'a pas encore ete pleinement exploite dans le domaine du diagnostic. Certains des obstacles auxquels s'est heurtee la mise au point de nouvelles epreuves de serodiagnos- tic de la filariose lymphatique ont pu etre partielle- ment surmontes. Les difficultes d'approvisionnement en materiel parasitaire provenant d'especes qui infes- tent l'homme ont ete quelque peu attenuees grace a la possibilite de reproduire le cycle biologique com- plet de certaines especes de Brugia chez de petits rongeurs et, plus recemment, grace a la creation de bibliotheques de genomes et d'ADNc provenant de plusieurs especes de filaires parasites de l'homme 'a differents stades de leur developpement. On dispose donc maintenant d'un certain nombre d'antigenes recombinants pour l'experimentation. La specificite des nouvelles epreuves de serodia- gnostic de la filariose lymphatique a ete nettement amelioree, d'une part grace a l'utilisation d'antigenes excr'teurs-secreteurs (ES) (qui paraissent etre des sous-ensembles d'extraits somatiques de vers entiers), et d'autre part grace a des reactifs speci- fiques capables de detecter des isotypes ou des sous- classes d'anticorps. Par exemple, les epreuves de titrage des anticorps antifilariens IgE ou IgG4 sem- blent etre beaucoup plus specifiques que celles qui mesurent l'activite globale des anticorps. Le progres theorique le plus important resulte peut-etre du fait que l'on s'est rendu compte que la reactivite croisee chez les nematodes est liee 'a l'immunodominance des determinants antigeniques contenant de la phos- phorylcholine (PC), qui ne stimule apparemment pas la production d'anticorps IgG4. Ainsi, l'evaluation de la reponse des anticorps aux determinants non-PC ameliore beaucoup la specificite des epreuves de dia- gnostic de la filariose lymphatique. Toutefois, la mise au point rationnelle d'epreuves de serodiagnostic se heurte encore 'a d'autres problemes. Le principal est l'absence de cri- teres precis pour definir des temoins "negatifs" au sein des populations des zones d'endemie et la signi- fication d'un resultat positif chez une personne ami- crofilaremique et asymptomatique residant dans une telle zone. Des modeles animaux permettront peut- etre de resoudre certaines de ces questions. Un second probleme est le manque presque complet d'informations sur la cinetique de la reac- tion des anticorps 'a des antigenes determines au cours de l'infestation, ainsi que sur les effets du trai- tement ou des autres mesures de lutte sur la vitesse de formation ou de disparition des differents types d'anticorps diriges contre ces antigenes. Ces infor- mations sont essentielles a la mise au point ration- nelle d'epreuves de serodiagnostic destinees a con- firmer, par exemple, la nature filarienne d'une adenolymphangite aigue. Notre ignorance des rela- tions entre les modes de reconnaissance des anti- genes et le resultat clinique de l'infestation est un obstacle supplementaire a la decouverte de tests de diagnostic ayant une valeur predictive ou pronos- tique. L'idee selon laquelle une epreuve de diagnostic unique et "universelle" pourrait foumir les informa- tions necessaires a la prise en charge des cas indivi- duels et aux programmes de lutte contre la maladie au sein de la population est probablement irrealiste et devrait etre abandonnee. Toutefois, il semble pos- sible de mettre au point un nombre relativement WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993286 Filariose lymphatique: diagnostic et pathog6nie reduit d'epreuves de serodiagnostic "ciblees", dont les caracteristiques seraient etudiees pour apporter des reponses correctes a des questions cliniques et epidemiologiques precises. Certains de ces tests exis- tent deja; d'autres sont en cours de mise au point. Deux techniques de conception differente ont ete developpees et ne cessent d'etre ameliorees pour le diagnostic de la filariose lymphatique: les epreuves de detection des antigenes et les epreuves de detec- tion des anticorps. Epreuves de detection des antigenes. Plusieurs laboratoires ont mis au point des epreuves faisant appel 'a des anticorps monoclonaux pour detecter et quantifier les antigenes filariens dans le serum, l'urine et les autres liquides corporels des sujets atteints de filariose lymphatique. Si la sensibilite et la specificite (pour la bancroftiose ou la brugiose) des differents tests sont differentes, ceux-ci sont generalement capables de detecter des antigenes fila- riens chez la majorite des sujets microfilaremiques. Certains tests detectent egalement les antigenes fila- riens dans un pourcentage variable de serums d'indi- vidus amicrofilaremiques presentant ou non des manifestations cliniques de la maladie (7). Etant donne que dans ces essais la seropositivite traduit probablement la prdsence de vers, les methodes de detection des antigenes devraient etre utiles pour depister toutes les personnes presentant une infesta- tion "active" dans les zones d'endemie. Cette hypo- these est confirmee par des etudes effectuees sur des modeles animaux. I1 semble que certains individus amicrofilaremiques et asymptomatiques (qualifies de "normo-endemiques" dans certains rapports) soient en fait porteurs d'une infestation subclinique non decelable par les techniques de diagnostic classiques. Les etudes sur l'animal semblent indiquer que le titre d'antigene filarien dans le serum est 1i6 a la charge filarienne (vers adultes ou microfilaires, selon la specificite de l'anticorps monoclonal utilise pour detecter l'antigene), mais les essais ne sont pas enco- re assez precis pour determiner exactement la quanti- te de vers presents dans chaque animal. Que ce soit chez l'animal ou chez l'homme, les titres d'antigenes diminuent apres le traitement, mais il semble que leur disparition prenne beaucoup de temps. Ces essais devraient etre utiles pour suivre les effets de la chimiotherapie sur la charge filarienne, mais d'autres etudes devront etre entreprises chez 1'animal et chez l'homme pour confirmer la validite de l'hypothese sur laquelle ils sont fondes. Epreuves de detection des anticorps. Bien que l'on observe couramment une suppression de la reponse immunitaire specifique antifilarienne chez les patients atteints de filariose lymphatique, on peut detecter les anticorps IgG diriges contre les extraits bruts de vers chez presque tous les residents adultes des zones d'endemie qui ont ete exposes aux para- sites. Dans ce type d'essai, la seropositivite indique simplement que l'individu a ete sensibilise aux anti- genes du parasite et ne doit pas etre interpret6e comme la preuve d'une infestation en cours. Ces epreuves presentent peu d'interet pratique dans les zones d'endemie, sauf pour le diagnostic du poumon eosinophile tropical, mais elles peuvent etre utiles dans le cas de residents temporaires, car alors un resultat positif peut etre le signe d'une infestation filarienne. I1 a ete avance qu'une reaction des anticorps IgG4 aux extraits somatiques de filaires indique une infestation chronique active, meme en l'absence d'autres signes cliniques ou parasitologiques, et qu'il existe une correlation entre les reactions des IgG3 specifiques et la presence d'une pathologie lympha- tique chronique (voir ci-apres "Facteurs predispo- sants..."). Ces deux hypotheses demandent a etre confirmees. Role des epreuves d'immunodiagnostic dans la lutte contre la filariose lymphatique. La plupart des personnes vivant en region d'endemie reagissent positivement 'a beaucoup d'epreuves de serodiagnos- tic dans lesquelles on utilise des melanges complexes d'antigenes filariens, tels que des homogenats de vers entiers ou des extraits ES bruts. Ces epreuves ne peuvent donc servir 'a confirmer l'origine filarienne de manifestations cliniques parfois associees 'a la filariose lymphatique mais n'ayant aucun lien de cause a effet avec cette maladie (par exemple, l'arthrite aigue). Par consequent, en l'absence d'autres indications, la seropositivite ne justifie pas ia elle seule l'institution d'un traitement antifilarien chez les residents des zones d'endemie. Des etudes pilotes semblent indiquer que certaines epreuves plus recentes pourraient etre utiles pour diagnostiquer la filariose aigue, mais leur pratique n'est pas encore generalisee. Les enquetes sur la filariose seraient grandement facilitees si l'on disposait d'epreuves serologiques permettant de reperer les sujets microfilaremiques dans la population des zones d'endemie sans qu'il soit necessaire de faire des prelevements noctumes, de detecter tous les individus porteurs d'une infesta- tion active, ou de determiner le nombre de vers adultes chez un individu a la suite d'une chimiothe- rapie. Ces epreuves seraient egalement precieuses pour controler l'efficacite des programmes de lutte. Certaines d'entre elles, qui font actuellement l'objet d'essais multicentriques d'evaluation parraines par le Programme special PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concemant les maladies WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 287 Comit6 OMS d'experts de la filariose tropicales, seront peut-etre disponibles dans un proche avenir. Etudes suggaraes * I1 faudra mettre au point et valider des epreuves de diagnostic capables de: a) detecter une infestation active (inapparente ou microfilaremique); b) remplacer les analyses de sang nocturnes pour la detection de la microfilaremie dans les zones oiu sevit une forme de filariose periodique nocturne; c) distinguer les adenolymphangites filariennes et non filariennes; d) identifier les especes (et eventuellement les sous- especes) de parasites presents chez les mous- tiques vecteurs; e) quantifier la charge parasitaire chez les personnes infestees. I1 est important de disposer de telles epreuves pour pouvoir ameliorer la prise en charge des patients, effectuer des recherches epidemiologiques et evaluer les programmes de lutte antifilarienne. * I1 faudrait determiner l'evolution, en fonction de l'age, des parametres immunologiques de la reponse de l'h6te aux parasites filariens dans des zones d'endemicite differente, de meme que les effets du traitement sur la reponse immunitaire. Ces etudes sont necessaires pour mettre au point des epreuves de diagnostic destinees 'a l'evaluation des pro- grammes de lutte antifilarienne. Pathogenie, immunopathologie et immunite protectrice Pathologie lymphatique Au cours de la derniere decennie, des progres impor- tants ont ete faits dans la connaissance theorique de la pathogenese des lesions lymphatiques associees 'a la bancroftiose et 'a la brugiose. Ces progres resultent essentiellement d'observations realisees sur des modeles animaux permettant de reproduire les mani- festations de la maladie humaine (par exemple, furets, chiens, chats et souris immunodeficientes infestes par Brugia sp.) et d'etudes visant 'a etablir une correlation entre les reactions immunitaires anti- parasitaires chez l'homme et differentes manifesta- tions cliniques de l'infestation. Distinction entre les pathologies induites par le parasite et par le systeme immunitaire. Les mod'eles experimentaux ont montre 'a l'evidence que si la pathologie de l'infestation par des filaires du genre Brugia resulte en grande partie de la reaction immu- nitaire de l'hote 'a ces parasites, elle peut aussi etre due en partie 'a l'action directe sur le tissu lympha- tique des parasites eux-memes ou des molecules qu'ils liberent. La demonstration la plus convaincante de cette hypothese est que chez des souris immuno- deficientes infestees par Brugia sp., on observe une proliferation marquee des cellules endotheliales et une dilatation des vaisseaux lymphatiques, suivies de lymphoedeme et d'elephantiasis, en l'absence de reactions immunitaires notables 'a l'encontre du para- site. Le retablissement de l'immunite de ces souris immunodeficientes par des cellules immunocompe- tentes prelevees sur des souris normales sensibilisees aux filaires se traduit par des reactions inflamma- toires autour des parasites, avec formation de granu- lomes locaux et obstruction des vaisseaux lympha- tiques qui, lIa encore, aboutit au lympheedeme et ia l'elephantiasis. Ainsi, il semble que chez ces ani- maux infestes, deux mecanismes distincts contri- buent ia deteriorer la fonction lymphatique, l'un fai- sant intervenir le systeme immunitaire et l'autre etant independant de celui-ci. Les observations faites sur ces mod'eles animaux correspondent ia celles qui avaient ete rapportees anterieurement chez l'homme (proliferation et dilata- tion des vaisseaux lymphatiques accompagnee d'cedeme en presence de vers vivants, mais reactions entrainant l'obstruction de ces vaisseaux autour des parasites morts). En outre, elles concordent avec les observations faites sur des sujets microfilaremiques, qui paraissent "hyporeactifs" aux antigenes des para- sites (voir ci-apres "Immunoregulation"), et qui sont souvent asymptomatiques, alors que ceux qui ont ete infestes dans le passe ou qui sont amicrofilaremiques presentent une reaction immunologique renforcee et souffrent souvent d'obstruction des vaisseaux lym- phatiques. Histopathologie lymphatique traduisant la reponse immunitaire de I'hote. Bien des generalisations aux- quelles a donne lieu l'histopathologie lymphatique de la filariose de Bancroft ont ete deduites de l'exa- men de tissus preleves sur des soldats qui avaient contracte la maladie dans les regions d'endemie du Pacifique au cours de la Seconde Guerre mondiale. La plupart des reactions pathologiques decrites etaient inflammatoires, avec une abondance d'eosi- nophiles et de cellules mononucleaires infiltrant les espaces lymphatiques et perilymphatiques. Toute- fois, on reconnaet maintenant que les reactions cli- niques et pathologiques des etrangers qui arrivent dans une region d'endemie et qui contractent la maladie sont tres differentes de celles des personnes qui vivent en permanence dans la region. WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993288 Filariose lymphatique: diagnostic et pathog6nie Une etude recente de la pathologie lymphatique chez les patients d'une region ou la filariose de Bancroft est endemique (Recife, Bresil) a montre clairement que les reactions inflammatoires exube- rantes observees chez les expatries etaient absentes chez les sujets asymptomatiques sur lesquels des pre- levements de tissus avaient ete faits pour des raisons autres qu'une presomption de filariose (autrement dit, les prelevements n'avaient pas ete motives par un syndrome inflammatoire aigu semblable a celui decrit chez les militaires infestes); ces demiers pre- sentaient des signes beaucoup plus discrets, avec peu ou pas d'inflammation autour des vers adultes et des microfilaires (8). Cela montre que l"'hyporeactivite" immunologique constatee chez ces sujets lors de l'examen des lymphocytes du sang peripherique tra- duit fidelement l'immunopathologie des ganglions lymphatiques locaux (ou son absence) observee chez la majorite des personnes infestees qui restent asymptomatiques. Facteurs pr6disposant au d6veloppement de lesions lymphatiques Une etude recente de la litterature montre que la pre- valence de la filariose lymphatique et le degre de microfilaremie sont plus faibles chez la femme que chez l'homme (9). D'autre part, la maladie clinique est moins frequente et se declare plus tardivement chez la femme. Enfin, le taux de prevalence maximal apparait a un age plus avance chez la femme que chez l'homme. L'hypothese selon laquelle les conditions prena- tales pourraient influer sur les reactions immunolo- giques ulterieures a l'infestation filarienne (et par consequent sur la pathogenese) a ete confirmee par des etudes menees recemment en Haiti, oCu l'on a constate qu'une microfilaremie matemelle predispo- se l'enfant a la microfilaremie. Cette observation est en accord avec des observations analogues faites anterieurement chez le merione et chez le chien. I1 s'agit peut-etre d'une piste trCes importante pour expliquer les differences que l'on observe dans les manifestations cliniques de la filariose lymphatique, tant chez les residents des zones d'endemie qu'entre ceux-ci et les nouveaux arrivants. La facon dont un individu infeste reagit aux antigCenes filariens (c'est-a-dire la fa,on dont son systeme immunologique traite ces antigCenes) peut determiner s'il developpera ou non une pathologie lymphatique. Cette hypothCese est compatible avec les resultats d'etudes montrant que la production d'anticorps IgG3 en reponse aux antigenes filariens est presque exclusivement le fait de patients presen- tant une pathologie lymphatique, alors que la produc- tion d'anticorps IgG4 predomine chez les patients microfilaremiques mais asymptomatiques, mais cela ne constitue pas une preuve. Toutefois, si l'hypothCe- se est juste, elle aura de profondes implications sur la mise au point de vaccins antifilariens, car cela vou- drait dire qu'il pourrait y avoir deux types de reponses immunitaires au meme vaccin, la "bonne" qui aurait un effet protecteur et la "mauvaise" qui pourrait conduire 'a l'apparition de la maladie (une autre hypothCese de travail, 'a savoir que la resistance et la pathologie sont la consequence de reactions immunitaires 'a differents antigCenes, est analysee ci- apres, dans la rubrique "Immunite protectrice"). Bien que les etudes chez l'animal montrent que les infections bacteriennes peuvent aggraver la pathologie lymphatique d'origine filarienne et que, dans de nombreuses regions d'endemie, des antibio- tiques soient couramment prescrits en plus de la chi- miotherapie antifilarienne specifique, on ne dispose pas d'informations suffisantes pour affirmer avec certitude si les infections bacteriennes ou fongiques contribuent 'a la pathogeneCse de la filariose humaine aigue ou chronique. Pathog6ndse du poumon 6osinophile tropical L'hyperreactivite immunologique des patients por- teurs d'un poumon eosinophile tropical est bien defi- nie grace aux etudes qui ont montre la presence dans le sang d'eosinophiles et d'anticorps diriges specifi- quement contre les filaires. Des etudes recentes fai- sant appel 'a la technique du lavage broncho-alveolai- re ont permis de mieux comprendre la pathogenCese de ce syndrome en revelant, chez les patients qui en sont atteints, une infiltration pulmonaire par un grand nombre de cellules inflammatoires dont la majorite (60-80%) sont des eosinophiles presentant la morphologie caracteristique de cellules activees. Des evaluations directes ont egalement mis en evi- dence une accumulation preferentielle ("comparti- mentalisation") des eosinophiles dans les poumons par rapport au sang. Un phenomCene analogue a ete observe pour les anticorps IgG, IgM, IgA et IgE. Du point de vue fonctionnel, on a montre recemment que l'aptitude des poumons 'a oxygener le sang est d'autant plus compromise que cette eosinophilie pul- monaire est plus prononcee. Pathog6n6se des l6sions r6nales La pathogenCese des anomalies renales decrite recem- ment chez les individus microfilaremiques atteints de filariose de Bancroft n'a pas encore ete etudiee, mais il s'agit probablement d'une forme de nephrite asso- ciee 'a la presence de complexes immuns specifiques des antigCenes parasitaires et a leur depot sous la membrane basale des glomerules renaux. Immunor6gulation Correlation avec la pathologie. On sait depuis des annees qu'a l'exception des individus porteurs d'un WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 289 Comit6 OMS d'experts de la filarlose poumon eosinophile tropical, les patients atteints de filariose lymphatique (notamment ceux qui sont microfilaremiques) semblent reagir faiblement aux antigenes filariens. Cette "hyporeactivite" ne doit pas etre confondue avec une immunodeficience generali- see, car elle semble presque exclusivement limitee aux antigenes parasitaires. Des etudes recentes chez l'animal apportent la preuve directe que cette immu- nosuppression, induite par l'infestation filarienne et concernant exclusivement le parasite, entralne simul- tanement une reduction de la pathologie et de la reaction immunologique aux antigenes filariens. Ces resultats experimentaux confirment la correlation qui a 'te maintes fois constatee entre la faiblesse ou l'absence de reactions pathologiques 'a l'egard du parasite et la diminution de la reaction immunolo- gique aux antigenes parasitaires chez les patients microfilaremiques. Mecanismes sous-jacents de l'immunosuppression specifique d'antigene (10). L'hypothese selon laquelle divers elements suppressifs (facteurs cellu- laires et humoraux) sont responsables de l"'hypo- reactivite" specifique du parasite que l'on constate chez les patients infestes n'est pas nouvelle. Recem- ment, un progres important a ete fait lorsque les molecules en cause ont ete definies avec precision. Une de ces molecules "regulatrices" semble etre un anticorps specifique de la sous-classe des IgG4, qui est produit en quantites relativement importantes par les patients microfilaremiques (generalement consideres comme ceux dont la reaction est la plus faible), et qui a ete considere comme l"'anticorps bloquant" qui limiterait la reaction allergique au parasite dont les IgE sont les mediateurs. Ainsi, on reconnait maintenant que les sujets microfilare- miques, qui jusqu'ici paraissaient etre ceux qui reagissaient le moins aux antigenes du parasite dans les epreuves classiques, reagissent en fait vigoureu- sement, mais cette reaction entraine la production de molecules (anticorps et cytokines) inhibitrices et non activatrices. En plus de ces molecules produites par l'hote, on a recemment decouvert des molecules produites directement par les parasites eux-memes, qui inhi- bent l'activite des lymphocytes humains in vitro et dont on peut penser qu'elles jouent un role modula- teur analogue in vivo. En effet, on a decouvert la pre- sence de certaines de ces molecules dans la circula- tion sanguine au cours de la phase active de l'infestation. Immunite protectrice (10) On admet generalement que, dans une zone d'ende- mie filarienne, les sujets qualifies de "normo- endemiques" (ou amicrofilaremiques asymptoma- tiques) comprennent non seulement un certain nombre de sujets presentant une infestation infraclinique (au-dessous du seuil de detection), mais aussi des individus qui beneficient d'une veritable immunite protectrice. On sait peut-etre moins que certains sujets fortement parasites peuvent aussi avoir une reaction immunitaire efficace qui les protege d'une sur- infection due 'a la transmission continue de larves infestantes. Des analyses effectuees recemment en Papouasie-Nouvelle-Guinee et en Inde sur des popula- tions de differentes tranches d'ages semblent confir- mer cette hypothiese. En Papouasie-Nouvelle-Guinee, la charge parasitaire a ete quantifiee par titrage des antigienes circulants 'a intervalles d'un an. On a constate que cette charge augmentait chez les enfants et les adolescents, mais restait stable chez les adultes (>20 ans). Une etude a grande echelle de la dynamique de l'infestation a ete menee en Inde, a Pondichery. Dans ce cas egalement, on a constate que le taux d'infestation, determine en mesurant la micro- filaremie, atteignait un plateau a l'age adulte. Une autre decouverte importante de l'etude de Papouasie-Nouvelle-Guinee a ete que les adultes "immuns" possedaient tous un anticorps dirige contre la surface des larves du troisiieme stade (L3), contrairement a la plupart des enfants "non immuns". De l'ensemble de ces resultats decoulent trois conse- quences importantes: premiierement, les antigienes specifiques du stade L3 peuvent constituer les cibles d'une reaction immunitaire protectrice tant chez les individus infestes que chez les individus indemnes; deuxiemement, l'immunite protectrice prend de nombreuses annees a se developper, ce qui est conforme aux caracteristiques epidemiologiques connues de la maladie; troisiiemement, une immunite protectrice peut etre induite a l'egard d'antigienes (des stades larvaires infestants) qui ne participent pas au developpement de l'immunopathologie, ce qui renforce 1'espoir de mettre au point des vaccins sans danger (c'est-a-dire non pathogenes). I1 reste a deter- miner si une telle immunite "naturelle" peut etre induite artificiellement par un vaccin. L'hypothese d'une immunite concomitante, qui suppose que les reactions immunitaires protectrices et pathogienes sont dirigees contre des stades differents du cycle biologique des filaires, peut servir de guide pour le choix des antigenes-cibles des futurs vaccins poten- tiels. En analysant les diff6rences entre les popula- tions "immunes" et "non immunes" du point de vue du mode de reconnaissance des antigienes, il a ete possible d'identifier plusieurs antigienes filariens qui jouent peut-etre un role dans le developpement de l'immunite protectrice. Les etudes visant 'a confirmer le potentiel protecteur de ces antigenes sur des mod'eles animaux ne font que commencer. I1 est donc WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 Filariose lymphatique: diagnostic et pathog6nle peu probable qu'on dispose dans un proche avenir d'un vaccin capable d'empecher l'apparition de la filariose lymphatique chez l'homme. Etudes sugg6rees * Des etudes devraient etre faites pour determiner dans quelle mesure une infestation filarienne prena- tale et perinatale chez la mere peut influer sur les consequences cliniques, parasitologiques et immuno- logiques d'une exposition ulterieure au parasite. * I1 faudrait determiner le role des infections bacte- riennes, virales et fongiques dans la pathogenese des lesions lymphatiques chez les patients atteints de filariose. * Des recherches doivent etre entreprises sur les dif- ferences immunitaires entre individus et populations presentant des manifestations cliniques differentes de la filariose lymphatique, de fa,on 'a mettre au point des marqueurs du developpement de la maladie ayant une valeur predictive et a definir les meca- nismes et la dynamique du processus pathologique. Ces informations pourraient servir a elaborer des strategies rationnelles de lutte et de prevention fon- dees sur des interventions immunologiques. * Des methodes doivent etre mises au point pour la production 'a grande echelle de larves infestantes de W. bancrofti et B. malayi. Ces larves serviront de sources d'antigenes pour les essais de criblage diffe- rentiel destines 'a definir des immunogenes protec- teurs potentiels; elles constitueront aussi le materiel de base pour la creation de bibliotheques d'ADNc exprimant les genes qui codent pour ces proteines immunogenes et pour les cibles des medicaments. Bibliographie 1. La lutte contre la filariose lymphatique. Manuel a l'intention des personnels de sant6. Geneve, Orga- nisation mondiale de la Sante, 1988. 2. OMS, Serie de Rapports techniques, NO 702, 1984 (Filariose lymphatique: quatrieme rapport du Comite OMS d'experts de la filariose). 3. Dickerson, J.W. et al. A technique for microfilarial detection in preserved blood. Journal of parasitolo- gy, 76: 829-833 (1990). 4. Williams, S.A. et al. Species-specific oligonucleoti- de probes for the identification of human filarial parasites. Molecular and biochemical parasitology, 28: 163-170 (1988). 5. Poole, C.B. & Williams, S.A. A rapid DNA assay for species-specific detection and quantification of Brugia in blood samples. Molecular and biochemical parasitology, 40: 129-136 (1990). 6. Carlow, C.K.S. et al. Monoclonal antibody to a unique surface epitope of the human filaria Brugia malayi identifies infective larvae in mosquito vectors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 84: 6914-6918 (1987). 7. Forsyth, K.P. et al. A monoclonal antibody-based immunoradiometric assay for detection of circulating antigen in bancroftian filariasis. Journal of immuno- logy, 134: 1172-1177 (1985). 8. Jungmann, P. et al. Bancroftian lymphadenopathy: a histopathologic study of fifty-eight cases from north- eastern Brazil. Americen journal of tropical medicine and hygiene, 45: 325-331 (1991). 9. Brabin, L. Sex differentials in susceptibility to lym- phatic filariasis and implications for maternal child immunity. Epidemiology and infection, 105: 335-353 (1 990). 10. Maizels, R.M. & Lawrence, R.A. Immunological tolerance: the key feature in human filariasis. Para- sitology today, 7: 271-276 (1991). WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 291