Pharmacovigilance des médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose : guide pratique : améliorer la sécurité du patient tuberculeux

PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE PHARM ACOVIGILANCE DES M ÉDICAM ENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEM ENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE WHO ISBN 978 92 4 250349 4 Les effets indésirables des médicaments peuvent être à l’origine de l’inter- ruption du traitement antituberculeux et contribuer à l’échec du traitement, à la morbidité, à une dégradation de la qualité de vie ou au décès. Les effets indésirables des médicaments antituberculeux sont bien connus. En revanche, le rôle global des médicaments antituberculeux dans la charge de morbidité et dans la mortalité des patients n’a été que peu étudiée. S’il est vrai que nombre de programmes nationaux de lutte contre la tuber- culose surveillent depuis longtemps les soins prodigués aux patients, la surveillance des problèmes associés aux médicaments, ou pharmacovigi- lance, n’a pas été systématique. Pourquoi les programmes de lutte contre la tuberculose devraient-ils à présent envisager d’intensifi er les activités de pharmacovigilance ? La pharmacovigilance se justifi e encore davantage par le recours grandissant à des schémas thérapeutiques complexes pour traiter la tuberculose résistante dans le monde, par l’utilisation concomi- tante d’une thérapie antirétrovirale chez les patients souffrant de tubercu- lose associée au VIH et par la prochaine mise sur le marché de nouvelles classes de médicaments pour traiter la tuberculose. Ce manuel, destiné aux médecins, décrit étape par étape les différentes méthodologies dispo- nibles afi n que les activités de pharmacovigilance fassent partie intégrante des soins dispensés aux patients tuberculeux et représentent un gage de leur qualité. AMÉLIORER LA SÉCURITÉ DU PATIENT TUBERCULEUX Pharmaco_TB_cover_FR.indd i 21.11.14 16:52 Blanche.indd 1 08.09.14 22:15 Pharmacovigilance des médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose : guide pratique AMÉLIORER LA SÉCURITÉ DU PATIENT TUBERCULEUX Pharmaco_TB_FR.indd i 21.11.14 16:50 ii Catalogage à la source : Bibliothèque de l’OMS. Pharmacovigilance des médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose : guide pratique : Améliorer la sécurité du patient tuberculeux 1. Surveillance pharmacologique. 2. Revue des pratiques de prescription des médicaments – méthodes. 3. Antituberculeux – effets indésirables. 4. Systèmes de signalement des effets secondaires des médicaments. 5. Précis. I.Organisation mondiale de la Santé. ISBN 978 92 4 250349 4 Classifi cation NLM : QV 771) © Organisation mondiale de la Santé 2012 Tous droits réservés. Il est possible de se procurer les publications de l’Organisation mon- diale de la Santé auprès des Éditions de l’OMS, Organisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, 1211 Genève 27, Suisse (téléphone : +41 22 791 3264 ; télécopie : +41 22 791 4857 ; adresse électronique : bookorders@who.int). Les demandes relatives à la permission de repro- duire ou de traduire des publications de l’OMS – que ce soit pour la vente ou une diffusion non commerciale – doivent être envoyées aux Éditions de l’OMS, à l’adresse ci-dessus (télécopie : +41 22 791 4806 ; adresse électronique : permissions@who.int). Les appellations employées dans la présente publication et la présentation des données qui y fi gurent n’impliquent de la part de l’Organisation mondiale de la Santé aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorités, ni quant au tracé de leurs frontières ou limites. Les lignes en pointillé sur les cartes représentent des fron- tières approximatives dont le tracé peut ne pas avoir fait l’objet d’un accord défi nitif. La mention de fi rmes et de produits commerciaux n’implique pas que ces fi rmes et ces produits commerciaux sont agréés par l’Organisation mondiale de la Santé, de préférence à d’autres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu’il s’agit d’un nom déposé. L’Organisation mondiale de la Santé a pris toutes les précautions raisonnables pour vérifi er les informations contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilité de l’interprétation et l’utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l’Organisation mondiale de la Santé ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation. Préparé par minimum graphics Imprimé en France Pharmaco_TB_FR.indd ii 21.11.14 16:50 iii Table des matières Sigles et acronymes vi Remerciements viii Préface : pourquoi instaurer une pharmacovigilance pour les médicaments antituberculeux ? ix A. Introduction 1 1. Pharmacovigilance 1 2. Objectifs généraux 2 3. Objectifs spécifi ques 2 4. Centre de pharmacovigilance (CPv) 3 B. Sous quel angle aborder la pharmacovigilance ? 5 1. Notifi cation spontanée 5 2. Déclaration spontanée ciblée 5 3. Surveillance active 5 C. Notifi cation spontanée 7 1. Introduction 7 2. Objectifs et méthodologie 7 3. Obligations minimales en matière de notifi cation 8 4. Comment procéder à la notifi cation ? 9 5. Que faut-il notifi er ? 10 6. Quand procéder à la notifi cation ? 12 7. Qui doit procéder à la notifi cation ? 12 8. Suivi 12 9. Communication des résultats 12 10. Saisie des données 13 D. Déclaration spontanée ciblée 14 1. Introduction 14 2. Objectifs et méthodologie 14 Pharmaco_TB_FR.indd iii 21.11.14 16:50 iv PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE E. Suivi des évènements au sein de cohortes (CEM) 16 1. Introduction 16 2. Objectifs et méthodologie 16 3. Mise en œuvre 19 4. Constitution de(s) cohorte(s) 20 5. Recueil des données 22 6. Base de données pour le CEM 31 7. Optimiser le taux de notifi cation 35 8. Conseils et informations pratiques 36 9. Évaluation médicale 37 F. Traitement des données 43 G. Évaluation du lien et de la causalité 45 1. Informations générales 45 2. Lien (« phase objective ») 45 3. Catégories de lien 47 4. Méthodes pour établir le lien 50 5. Causalité (« phase subjective ») 52 H. Types d’évènements particuliers 53 1. Évènements graves 53 2. Grossesse 53 3. Exposition durant l’allaitement 55 4. Décès 55 5. Manque d’effi cacité 55 6. Réactions d’apparition tardive 56 7. Comorbidités 56 I. Détection d’un signal 57 1. Introduction 57 2. Critères de sélection pour les évènements à étudier 58 3. Méthodes de détection d’un signal 58 J. Évaluation d’un signal 62 1. Approche générale 62 2. Autres données d’expérience 62 Pharmaco_TB_FR.indd iv 21.11.14 16:50 vTABLE DES MATIÈRES 3. Recherche de profi ls [cliniques] non aléatoires 63 4. Comparaison avec des évènements témoins 63 5. Pharmacologie 64 6. Conduite d’études épidémiologiques 64 7. Communication et retour d’information 64 K. Détermination des facteurs de risque 66 1. Introduction 66 2. Identifi cation 66 L. Description et analyse des données 67 M. Organisation 70 1. Législation 70 2. Aspects éthiques 71 3. Structure 74 4. Communication 76 Annexes 81 Annexe 1. Sites Web utiles et autres sources d’information 83 Annexe 2. Formulaire pour la notifi cation spontanée des suspicions d’effets indésirables médicamenteux (Ghana) 90 Annexe 3. Lien entre la taille de l’échantillon et la probabilité d’observer un évènement indésirable (EI) 91 Annexe 4. Sigles utilisés pour les médicaments et les schémas thérapeutiques antituberculeux 92 Annexe 5. Liste des effets indésirables des médicaments fréquemment associés au traitement antituberculeux 93 Annexe 6. Formulaire de début de traitement 94 Annexe 7. Formulaire d’évaluation du traitement 99 Annexe 8. Carte d’identité du patient tuberculeux 104 Annexe 9. Feuille de codage manuel 105 Annexe 10. Principales catégories cliniques dans le dictionnaire des évènements 106 Annexe 11. Arbre décisionnel pour le suivi des évènements au sein de cohortes 108 Glossaire 109 Pharmaco_TB_FR.indd v 21.11.14 16:50 vi PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Sigles et acronymes ARV antirétroviraux ATC classifi cation anatomique, thérapeutique et chimique (pour les médicaments) BAAR bacilles acido-alcoolorésistants CEM suivi des évènements au sein de cohortes CemFlow outil électronique pour la saisie des données dans le cadre du suivi des évènements au sein de cohortes. A partir de 2014, l’outil CEMFlow ne sera plus proposé aux programmes nationaux par UMC CIM-10 classifi cation internationale des maladies de l’OMS, version 10 CPv centre de pharmacovigilance DOT traitement sous surveillance directe (directly observed treatment, en anglais) DOTS stratégie de lutte antituberculeuse adoptée au niveau international DST test de pharmacosensibilité (drug susceptibility testing, en anglais) E éthambutol E2B format normalisé pour la transmission des rapports de sécurité de cas individuels EIM effets indésirables médicamenteux, ou réactions indésirables aux médicaments (y compris aux vaccins, médicaments à base de plantes et remèdes traditionnels) H isoniazide ICH Conférence internationale sur l’harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain IMC indice de masse corporelle IMMP programme de suivi intensif des médicaments en Nouvelle Zélande (Intensive Medicines Monitoring Programme, en anglais) INNTI inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Pharmaco_TB_FR.indd vi 21.11.14 16:50 viiSIGLES ET ACRONYMES INTI inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse IO infection opportuniste MedDRA dictionnaire médical des affaires réglementaires en matière de médicaments (Medical Dictionary for Regulatory Activities, en anglais) MON mode opératoire normalisé OMS Organisation mondiale de la Santé PEM surveillance des évènements liés aux médicaments prescrits (prescription event monitoring, en anglais) PNLT programme national de lutte contre la tuberculose R rifampicine S streptomycine sida syndrome d’immunodéfi cience acquise SITT standards internationaux pour le traitement de la tuberculose TAR traitement antirétroviral TB-MR tuberculose multirésistante TB tuberculose TB-UR tuberculose ultrarésistante TB/VIH co-infection tuberculose/VIH TPI traitement préventif à l’isoniazide UMC centre de surveillance d’Uppsala (Centre collaborateur OMS pour la pharmacovigilance internationale, Uppsala [Suède]) VigiBase base de données de l’OMS répertoriant les rapports de sécurité de cas individuels (d’effets indésirables des médicaments) VigiFlow outil électronique pour la saisie et l’analyse des données relatives aux déclarations spontanées VigiLyze outil donnant accès à VigiBase, la base de données mondiale de l’OMS répertoriant les effets indésirables des médicaments (rapports de sécurité de cas individuels), et permettant d’en analyser les données VIH virus de l’immunodéfi cience humaine WHO-ART terminologie développée par l’OMS en matière d’effets indésirables Z pyrazinamide Pharmaco_TB_FR.indd vii 21.11.14 16:50 viii Remerciements Nous tenons à remercier tout particulièrement David Coulter qui a préparé la pre- mière version de ce guide et Geraldine Hill qui a remanié un certain nombre d’an- nexes. Shanthi N. Pal et Dennis Falzon (OMS), ainsi que Susan Kaplan (éditeur technique), ont ensuite révisé le texte et en ont préparé la version défi nitive. Nous remercions également Jose A. Caminero, Masoud Dara, Elmira Ibraim, Christian Lienhardt, Sten Olsson, Alex Dodoo, Jayesh Pandit, Daria Podlekareva et Melvin Spigelman pour leurs commentaires forts utiles. Ce guide a été réalisé avec l’appui fi nancier de la Commission européenne dans le cadre de son Septième Programme Cadre (7e PC), s’agissant d’une réalisation pour le projet « Monitoring Medicines » (Surveillance des médicaments). Pharmaco_TB_FR.indd viii 21.11.14 16:50 ix Préface Pourquoi instaurer une pharmacovigilance pour les médicaments antituberculeux ? La plupart des médicaments utilisés à l’heure actuelle pour traiter la tuberculose sont sur le marché depuis des dizaines d’années. Les cliniciens qui s’occupent des malades de la tuberculose de par le monde connaissent bien ces médicaments et en règle générale, ils sont bien renseignés au sujet des effets indésirables qui leur sont associées (parfois appelés EIM pour « effets indésirables médicamenteux », ou encore « réactions indésirables aux médicaments », ces deux termes étant interchangeables). On sait que ces effets surviennent fréquemment. Un malade sous traitement prend plusieurs médicaments antituberculeux en même temps et la durée des schémas thé- rapeutiques peut aller de quelques mois à 2 ans, voire plus. Cela augmente le risque de survenue d’effets indésirables médicamenteux, dont certains sont graves. La plu- part des patients sous traitement pour une tuberculose résistante sont victimes d’au moins un effet indésirable. En outre, une étude récente a montré que les deux tiers de ces patients ont dû arrêter de prendre, temporairement ou de façon permanente, au moins un médicament à la suite d’effets indésirables.1 Ces évènements peuvent avoir un impact négatif sur la confi ance que le public porte à un programme national de traitement et avoir des répercussions sur l’observance du traitement par le patient. Les patients qui arrêtent de prendre leurs médicaments antituberculeux s’exposent, et exposent les autres, à un risque des plus réels, l’apparition d’une pharmacorésistance. Cela étant, pourquoi les médecins qui soignent la tuberculose devraient-ils à présent adopter une approche plus systématique de la surveillance des problèmes d’origine médi- camenteuse, une activité qui est au cœur de la pharmacovigilance ? Tout d’abord, s’il est vrai que les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose sont dans l’ensemble suffi samment structurés pour suivre les patients et qu’ils assurent depuis longtemps un suivi à l’aide d’indicateurs standardisés, ils ne permettent pas de recueillir directement des informations sur les effets indésirables des médicaments. Or, lorsque les problèmes liés aux médicaments ne sont pas pris en considération, il est diffi cile d’évaluer avec précision le bénéfi ce net d’un programme de traitement et on ne peut alors que faire des supposi- tions quant à la contribution des effets indésirables aux taux de mortalité, d’abandon du traitement et d’échec thérapeutique. En deuxième lieu, si les agents de santé constatent et admettent généralement que les médicaments antituberculeux provoquent des effets indésirables dans bien des cas, les informations publiées sur le sujet ne font pas beaucoup ressortir cet aspect. Il n’y a pas assez de documentation sur la mortalité, la morbidité 1 Bloss E et al. Adverse events related to multidrug-resistant tuberculosis treatment, Latvia, 2000–2004. International Journal of Tuberculosis & Lung Disease, 2010, 14:275–281. Pharmaco_TB_FR.indd ix 21.11.14 16:50 x PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE et la réduction de la qualité de vie qui sont dues aux médicaments antituberculeux, en particulier dans les pays disposant de peu de ressources. On dispose de peu de données chiffrées sur la charge globale des problèmes directement imputables aux médicaments antituberculeux, et cette dernière est généralement mal défi nie dans les programmes de lutte contre la tuberculose. Enfi n, le recours grandissant, de par le monde, à des sché- mas thérapeutiques de plus en plus lourds contre la tuberculose résistante, l’utilisation supplémentaire d’antirétroviraux (ARV) chez les malades souffrant d’une tuberculose associée au VIH et l’apparition prochaine de nouvelles classes de médicaments pour trai- ter la tuberculose constituent autant de facteurs justifi ant une intensifi cation de la phar- macovigilance. La pharmacovigilance doit faire partie intégrante des programmes de traitement à mesure que la couverture géographique de ces derniers s’étend étant donné que la fréquence et l’expression des effets indésirables des médicaments peuvent être infl uencées par des facteurs associés aux caractéristiques démographiques et génétiques, à l’alimentation et aux comorbidités (p. ex. TB/VIH) d’une population. Les fondements de la pharmacovigilance s’appliquent aux médicaments antituberculeux de la même manière qu’à tout autre médicament. Les évènements associés aux traitements médicamenteux, notamment aux nouveaux médicaments ou aux nouvelles associations de médicaments, doivent être détectés dans les meilleurs délais si l’on veut que les patients en bénéfi cient et que le grand public en prenne connaissance. Des mesures appropriées doivent être mises en place pour faire en sorte de soulager les symptômes tout en atténuant les effets nocifs. Les agents de santé doivent être informés des modalités de déclaration des effets indésirables des médicaments et de la procédure de transmission des déclarations, et formés dans ce sens. Ce guide a pour objectif de répondre aux besoins en matière de pharmacovigilance, un domaine qui a trop longtemps été délaissé dans la tuberculose. Ce qu’il faut savoir  Les effets indésirables des médicaments peuvent amener un patient à interrompre le traitement anti- tuberculeux qu’il suit avant de l’avoir fi ni, et contribuer ainsi à une morbidité, un échec du traitement, une altération de la qualité de vie ou un décès qui pourraient être évités.  La pharmacovigilance correspond à la « science et aux activités se rapportant à la détection, à l’éva- luation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables des médicaments ou de tout autre problème lié aux médicaments ».  La pharmacovigilance se justifi e encore davantage par les éléments suivants : le recours grandissant à des schémas thérapeutiques complexes pour traiter la tuberculose résistante dans le monde, l’utilisation concomitante d’une thérapie antirétrovirale chez les patients souffrant de tuberculose associée au VIH et la prochaine mise sur le marché de nouvelles classes de médicaments pour traiter la tuberculose.  Un signal correspond à une information notifi ée concernant une possible relation de cause à effet entre un évènement indésirable et un médicament, cette relation étant jusqu’à présent inconnue ou pas complè- tement documentée. En règle générale, il faut plus d’une notifi cation pour donner lieu à un signal, selon la gravité de l’évènement et la qualité de l’information.  Ce guide accompagne le médecin pas à pas pour mettre en œuvre les activités de pharmacovigilance à accomplir dans le cadre des soins apportés aux patients atteints de tuberculose. Il donne des informations utiles sur l’enregistrement des évènements indésirables et sur la manière d’évaluer la causalité lorsque l’on observe une association entre un évènement indésirable et un médicament.  Ce guide répertorie et décrit trois méthodes de pharmacovigilance : la notifi cation spontanée, la décla- ration spontanée ciblée et le suivi des évènements au sein de cohortes (CEM, ou Cohort Event Monitoring). Les deux premières méthodes peuvent être mises en place dans le cadre des programmes nationaux de pharmacovigilance classiques et/ou de lutte contre la tuberculose. Le CEM est une forme de surveillance active dont la conception et l’organisation sont similaires à celles d’une étude de cohorte. Pharmaco_TB_FR.indd x 21.11.14 16:50 1A. Introduction Le présent guide est un manuel détaillé décrivant une approche étape par étape pour mettre en place la pharmacovigilance des médicaments antituberculeux. Il se veut être une source de conseils pratiques pour les centres de pharmacovigilance (CPv) et les professionnels de la santé qui participent aux programmes nationaux de lutte contre la tuberculose. Les lecteurs qui ne sont pas familiarisés avec les prin- cipes de la pharmacovigilance sont invités à consulter les publications de l’OMS sur le sujet. Une liste de ces publications est donnée en annexe (voir Annexe 1, Publications, Organisation mondiale de la Santé), avec les adresses Internet à partir desquelles elles peuvent être téléchargées. Avant toute chose, les médecins soignant les patients atteints de tuberculose, les responsables de la santé, les planifi cateurs, le personnel des CPv, les équipes de santé publique et autres agents de santé doi- vent prendre connaissance de ces publications. Le présent guide sur la surveillance des médicaments antituberculeux est le troisième d’une série sur la pharmacovigi- lance dans les programmes de santé publique. Les deux précédents guides ayant été publiés sont les suivants : ● A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines (2008 – en anglais uniquement) ● A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines (2009 – en anglais uniquement) 1. Pharmacovigilance Défi nition La pharmacovigilance est défi nie comme étant la science et les activités se rapportant à la détection, à l’évaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables des médicaments ou de tout autre problème lié aux médicaments (OMS).1 Explication La pharmacovigilance est une composante des soins dispensés aux patients et de la surveillance des patients avec pour objectif d’obtenir le meilleur résultat d’un traitement médicamenteux. Il est évident que l’on ne cherche nullement à nuire aux patients, mais malheureusement, pour de nombreuses raisons, n’importe quel médicament peut parfois se montrer néfaste. Une pharmacovigilance performante 1 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_effi cacy/pharmvigi/en/ (consulté en octobre 2014). Pharmaco_TB_FR.indd 1 21.11.14 16:50 2 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE permettra de détecter précocement les risques après la mise sur le marché d’un médicament et d’identifi er les facteurs de risque. Communiquées effi cacement, ces informations permettent de faire des prescriptions avisées qui reposent sur des bases factuelles et sont susceptibles d’empêcher la survenue d’un certain nombre d’effets indésirables. Au fi nal, une information de ce type permettra à chaque patient de recevoir un traitement optimal à moindre coût pour le système de santé. Les organisateurs d’un programme de suivi de la sécurité d’emploi des médica- ments utilisés dans le traitement de la tuberculose doivent pouvoir énoncer claire- ment leurs attentes avant d’élaborer leur plan. C’est seulement avec des objectifs bien précis en tête que l’on peut choisir un instrument de collecte de données approprié et un plan d’analyse. Les objectifs suivants, généraux et spécifi ques, sont l’expression de la fi nalité de ce guide et des résultats potentiels en matière de surveillance. Ils peuvent être classés par ordre de priorité afi n de déterminer les buts à atteindre et choisir la ou les méthode(s) de surveillance de l’innocuité des médicaments la (les) plus appropriée(s) dans le programme. 2. Objectifs généraux Ce guide vise à améliorer les soins dispensés aux patients et la sécurité des patients pour ce qui est de l’utilisation des médicaments et du recours à toute intervention médicale et paramédicale. Ceci grâce au recueil d’informations de qualité sur les effets des médicaments, ainsi qu’à l’émission rapide d’alertes et à la communica- tion sur les problèmes susceptibles de compromettre le succès du programme. En conséquence, il sert de base à un usage sûr, rationnel et plus effi cace (et même d’un meilleur rapport coût-effi cacité) des médicaments. 3. Objectifs spécifi ques Les différentes sections de ce guide donneront des informations détaillées sur les aspects suivants : ● la détection rapide des évènements susceptibles d’avoir des répercussions sur l’observance du traitement par le patient et l’estimation de la fréquence desdits évènements, ainsi que la détermination des facteurs de risque qui rendent ces évènements plus probables, l’objectif étant de réduire leur survenue ; ● la détection des signaux (c.-à-d. des liens de cause à effet possibles entre un évènement indésirable et un médicament ; voir le Glossaire) pour des effets indé- sirables préoccupants survenus à la suite de l’introduction d’un nouveau médica- ment ou d’une nouvelle association médicamenteuse ; ● l’analyse des signaux afi n d’évaluer la causalité, la pertinence clinique, la fréquence et la distribution des effets indésirables dans des groupes de population bien précis ; Pharmaco_TB_FR.indd 2 21.11.14 16:50 3A. INTRODUCTION ● le calcul de la fréquence des évènements de manière à pouvoir : — évaluer le risque, — comparer la sécurité de différents médicaments et faire des choix éclairés, — établir clairement les facteurs de risque ; ● la contribution à l’évaluation des bénéfi ces, des effets nocifs, de l’effi cacité et du risque des médicaments, se traduisant par la prévention des effets nocifs et la maximisation des bénéfi ces ; ● la réponse ou l’intervention appropriée en ce qui concerne l’homologation des médicaments, l’usage des médicaments et/ou la formation des professionnels de la santé et l’éducation du public ; ● la mesure et l’évaluation du résultat de la réponse apportée ou de l’action entre- prise (p. ex. réduction du risque, meilleur usage du médicament ou amélioration du résultat clinique pour les patients souffrant d’un effet indésirable donné) ; ● la communication avec les autorités et le public, et l’émission de recommanda- tions, dans les meilleurs délais ; ● le retour d’information aux cliniciens qui ont signalé l’information. 4. Centre de pharmacovigilance (CPv) Le CPv d’un pays est chargé de répondre aux exigences en matière de pharmaco- vigilance pour l’ensemble des médicaments. Il s’agit d’un centre d’expertise pour la surveillance et l’analyse des effets indésirables des médicaments, et l’utilisation des informations analysées dans l’intérêt des patients. Les CPv nationaux et régionaux doivent être mis en place avec l’accord ou la participation de l’autorité en charge de la réglementation des médicaments (« autorité de réglementation »). Le centre peut être rattaché à l’autorité de réglementation, à un hôpital ou à un établissement d’enseignement supérieur, ou bien fonctionner en tant que structure indépendante, telle qu’une institution ou une fondation. Pharmaco_TB_FR.indd 3 21.11.14 16:50 4 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ENCADRÉ 1 Fonds mondial et conditions minimales pour un centre national de pharmacovigilance En 2010, l’OMS, le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme (Fonds mondial) et d’autres partenaires ont défi ni d’un commun accord les conditions minimales que tout système national de pharmacovigilance devrait remplir :1 1. un centre national de pharmacovigilance avec un personnel dédié (au minimum une personne à plein temps), un fi nancement de base stable, des attributions claires et une structure bien défi nie, qui collabore avec le Programme international de pharma- covigilance de l’OMS ; 2. la présence d’un système national de notifi cation spontanée (voir ci-après) avec un formulaire national pour le rapport de sécurité de cas individuel, c.-à-d. un formulaire de notifi cation des effets indésirables des médicaments ; 3. une base de données nationale ou un système permettant de compiler et d’exploiter les rapports des effets indésirables ; 4. un comité consultatif national sur la pharmacovigilance ou les effets indésirables médicamenteux capables d’apporter une aide technique sur l’évaluation de la cau- salité, l’évaluation des risques, la gestion des risques, l’investigation des cas et, si besoin, la gestion de crise, notamment la communication de crise ; 5. une stratégie de communication de routine et de communication de crise bien défi nie. Les pays demandant des subventions pour fi nancer le traitement antituberculeux doi- vent considérer la pharmacovigilance comme une composante essentielle de leurs pro- grammes de prévention et de traitement, et l’y inclure. Il est prévu que les conditions minimales deviennent obligatoires pour les pays bénéfi ciant de subventions du Fonds mondial pour les programmes de traitement du sida, de la tuberculose et du paludisme. En l’absence de CPv opérationnel, le programme national de lutte contre la tuberculose (PNLT) doit inclure dans son budget le fi nancement nécessaire pour amorcer et faciliter la création d’un CPv remplissant au minimum les conditions énumérées ci-dessus, ou pour accroître les ressources d’un centre existant qui n’est pas en mesure de faire face aux impératifs de la pharmacovigilance des médicament antituberculeux. Cela serait une demande légitime et judicieuse pour le fi nancement du programme étant donné que la pharmacovigilance devrait conduire à une meilleure prise en charge thérapeutique et à des traitements mieux acceptés et plus sûrs. 1 Réunion de l’Organisation mondiale de la Santé et du Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme visant à défi nir les obligations minimales d’un système de pharma- covigilance, Genève, Suisse, 14–15 janvier 2010 (www.who.int/medicines/areas/quality_safety/ safety_effi cacy/). Pharmaco_TB_FR.indd 4 21.11.14 16:50 5B. Sous quel angle aborder la pharmacovigilance ? La pharmacovigilance s’articule autour de trois grands axes. 1. Notifi cation spontanée La notifi cation spontanée (ou « de sa propre initiative ») signifi e qu’aucune mesure active n’est prise pour rechercher les effets indésirables hormis le fait d’inciter les professionnels de la santé et les utilisateurs à signaler les problèmes concernant l’innocuité des médicaments. La notifi cation repose entièrement sur la motivation et l’action des éventuels déclarants. Il s’agit de la forme de pharmacovigilance la plus courante, que l’on appelle parfois notifi cation passive. Dans certains pays, cette forme de déclaration est imposée. Les cliniciens, les pharmaciens et les membres de la communauté doivent être formés pour savoir comment, quand, quoi et à qui déclarer. 2. Déclaration spontanée ciblée La déclaration spontanée ciblée est une variante de la notifi cation spontanée. Elle est axée sur le recueil des effets indésirables des médicaments dans un groupe bien défi ni de patients sous traitement. On demande aux professionnels de la santé en charge des patients de signaler des problèmes d’innocuité particuliers. Dans le cadre de la déclaration spontanée ciblée, les malades sont surveillés et les effets indési- rables des médicaments sont signalés dans le cadre du suivi normal des patients, l’objectif étant de parvenir au niveau de soins requis. Avec cette approche ciblée, les objectifs et le fl ux d’information sont les mêmes que pour la notifi cation spontanée. La déclaration ne nécessite pas de mesures actives pour rechercher des syndromes particuliers. Son élaboration sera donc différente de celle du suivi des évènements au sein de cohortes (CEM) expliqué ci-après. 3. Surveillance active La surveillance active (ou proactive) de l’innocuité des médicaments implique que des mesures actives sont prises pour détecter les évènements indésirables. Elle est réalisée en exerçant un suivi actif après le traitement, les évènements pouvant être détectés directement auprès des patients ou en consultant leurs dossiers médicaux. Le mieux est de procéder de manière prospective. Parfois, la pharmacovigilance active est appelée, de manière très descriptive, « chasse [aux effets indésirables] ». Le Pharmaco_TB_FR.indd 5 21.11.14 16:50 6 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE suivi des évènements au sein de cohortes est la méthode la plus complète : fl exible et performante, elle permet de recueillir des données exhaustives et fi ables. Parmi les autres méthodes de surveillance active, il convient de citer notamment l’utilisa- tion des registres, le couplage des dossiers et l’examen des résultats des laboratoires d’analyses médicales. Les étapes essentielles de l’évaluation de la causalité et de la détection des signaux peuvent être appliquées aux trois méthodes de surveillance et seront abordées en détail après que chacune des méthodes aura été décrite (voir Section G et Section I). Pharmaco_TB_FR.indd 6 21.11.14 16:50 7C. Notifi cation spontanée 1. Introduction Une notifi cation spontanée est une information que des professionnels de la santé ou des consommateurs communiquent sans avoir été sollicités et qui décrit au moins un effet indésirable chez un patient qui a reçu un ou plusieurs médicament(s), cette infor- mation n’émanant pas d’une étude ou d’un système de collecte de données structuré. 2. Objectifs et méthodologie On notera que la notifi cation spontanée concerne la déclaration des effets indésirables médicamenteux présumés et non des évènements indésirables en général (voir le Glos- saire). Dans le cadre des programmes de traitement antituberculeux, cela compren- dra la notifi cation d’un effet indésirable préoccupant, de l’ensemble des effets graves présumés et des effets indésirables médicamenteux persistants susceptibles de com- promettre l’observance du patient. Elle a pour objet de détecter les effets indésirables des médicaments qui n’ont pas été observés auparavant dans les études précliniques ou cliniques, de mieux cerner les risques potentiels, y compris les effets découlant des interactions médicamenteuses ou des effets des médicaments dans des populations particulières, et de contribuer à ce que la réglementation pharmaceutique, l’éduca- tion et les modifi cations ultérieures des pratiques des prescripteurs et des habitudes des consommateurs reposent sur des bases solides. La notifi cation spontanée est la méthode de surveillance la plus courante dans le monde. Elle a joué un rôle essentiel dans la détection des signaux relatifs à la sécurité pendant la commercialisation des médicaments en général. Il s’agit du système le plus facile à mettre en place et le moins onéreux à faire fonctionner. Cela étant, la notifi cation est généralement très faible et exposée à des biais importants. De plus, il n’existe pas de base de données sur les utilisateurs dans leur ensemble, ni d’informations sur la consommation globale des médicaments. Ces aspects empêchent d’évaluer avec précision les risques et les facteurs de risque, et de comparer les médicaments. Un nouveau terme a été adopté pour remplacer « notifi cations spontanées » : il s’agit de « rapports de sécurité de cas individuels ». Les rapports de sécurité de cas individuels jouent un rôle primordial dans la détection des signaux évoquant un risque une fois qu’un médicament est mis sur le marché. Ils peuvent également donner des informations importantes sur les groupes à risque, les facteurs de risque (dans une certaine mesure) et le tableau cli- nique des effets indésirables graves connus. La notifi cation spontanée fait appel aux cliniciens et aux autres professionnels de la santé, lesquels doivent être formés et inci- tés à déclarer les données concernant les suspicions d’effets indésirables médicamen- teux chez les patients sous traitement antituberculeux. La sous-notifi cation est un Pharmaco_TB_FR.indd 7 21.11.14 16:50 8 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE inconvénient considérable de cette méthode, mais la notifi cation peut être intensifi ée dans certaines entités, p. ex. les hôpitaux. Il n’existe pas de formulaire de notifi cation standard à vocation universelle pour les rapports de sécurité de cas individuels, les besoins étant variables d’un pays à l’autre. En outre, il est important que le personnel national participe à l’élaboration de son propre formulaire. Si un système national de pharmacovigilance est en place, il est préférable d’avoir recours au formulaire de notifi cation qui est déjà utilisé (un formulaire national est présenté dans l’Annexe 2 à titre d’exemple). Les professionnels de la santé auront besoin de conseils sur les types d’effets indésirables des médicaments présumés qu’ils devront signaler. La plupart des programmes de pharmacovigilance demandent que tous les effets graves (voir le Glossaire), parmi lesquels décès et anomalies congénitales, et également toutes les suspicions d’effets de nouveaux médicaments soient notifi és. Il faut que les besoins spécifi ques à la notifi cation des effets indésirables du traitement antituberculeux sus- pectés soient précisés, s’agissant par exemple : ● des effets qui ont des répercussions sur l’observance du traitement par le patient ; ● des effets nécessitant une hospitalisation ; ● des effets présentant un intérêt particulier ; et ● de l’ensemble des effets suspectés chez les enfants et les femmes enceintes. Les administrateurs des programmes doivent déterminer s’il faut considérer certaines autres situations comme graves, même si elles n’entraînent pas l’hospitalisation, ni le décès du patient, mais qu’il s’agit d’évènements susceptibles de nécessiter une interven- tion pour éviter une issue grave, telle que des convulsions, une pharmacodépendance ou un mésusage de médicaments. Tous les rapports de sécurité de cas individuels doi- vent, dans un premier temps, être adressés au centre national de pharmacovigilance pour être évalués. La notifi cation spontanée pour les médicaments antituberculeux doit être intégrée au programme national de pharmacovigilance et considérée comme une méthode de surveillance continue qui perdure après la fi n des études spécifi ques. Le CPv doit ensuite transmettre les rapports au centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale (le centre de surveillance d’Uppsala [UMC]) pour qu’ils soient enregistrés dans Vigibase, une base de données d’envergure mondiale qui fait appel à des méthodes systématiques pour détecter les signaux relatifs à la sécurité d’emploi des médicaments à partir des rapports de sécurité de cas individuels. 3. Obligations minimales en matière de notifi cation Critères OMS D’après les critères de l’OMS, pour être acceptable, un rapport doit comporter les informations de base suivantes : ● l’identifi cation de la source des informations ou du déclarant ; ● l’identifi cation du patient ; ● le nom du ou des produit(s) suspecté(s) ; Pharmaco_TB_FR.indd 8 21.11.14 16:50 9C. NOTIFICATION SPONTANÉE ● une description de l’effet ou des effets suspecté(s). Le système est conditionné par les rapports écrits créés sur la base d’un formulaire de notifi cation standard. C’est pourquoi il faut que le déclarant sache lire et écrire, et que le système de notifi cation ne s’étende pas au-delà des centres de soins du sys- tème de santé. Les soignants informels, dont le niveau d’alphabétisation est variable, ne peuvent pas agir en qualité de déclarants, mais ils ont un rôle important à jouer dans l’orientation des patients vers les établissements de santé où les rapports peu- vent être effectués. 4. Comment procéder à la notifi cation ? Les pays qui ont mis en place un CPv ont développé leurs propres formulaires de notifi cation et à l’heure actuelle, il existe plus de 100 versions nationales de ces documents. Pour être utile, un formulaire de notifi cation doit être disponible dans la ou les langue(s) locale(s) et comporter des éléments le reliant à l’autorité respon- sable, tel qu’un logo, ainsi que l’adresse et les coordonnées de l’organisme distribu- teur. Le formulaire utilisé au Ghana (Annexe 2) est un bon exemple. Les formulaires doivent être simples et faciles à remplir. Ils ne doivent pas demander trop d’informations, notamment des informations diffi ciles à trouver et à consigner, ou des informations peu susceptibles d’être utilisées. Il doit y avoir suffi samment d’espace pour décrire l’effet ou les effets suspecté(s). Les formulaires doivent être largement distribués à l’ensemble des professionnels de la santé, en particulier à ceux qui mènent des activités dans les programmes de lutte contre la tuberculose et à ceux qui tra- vaillent dans le secteur privé. Les diffi cultés à se procurer un formulaire sont souvent un obstacle à la notifi cation. Les formulaires doivent être imprimés sur une seule page et pouvoir se plier et se fermer facilement. Pour faciliter l’envoi, l’adresse de retour doit être imprimée sur l’autre face et l’affranchissement doit être prépayé. Dans un même pays, il est préférable de n’avoir à disposition qu’un seul type de formulaire de noti- fi cation pour signaler les effets qui sont associés à l’ensemble des médicaments, dont ceux utilisés dans le traitement antituberculeux. Les rapports doivent être envoyés au CPv. Si cela ne s’avère pas commode d’envoyer les formulaires directement au centre, il peut être nécessaire d’organiser des points de collecte à d’autres endroits, par exemple dans des hôpitaux ou des dispensaires spécifi ques. Les rapports doivent être conservés en toute sécurité afi n de préserver la confi dentialité des données. La notifi cation au centre doit être facilitée autant que possible. Lorsque d’autres méthodes sont disponibles, il est possible que certains professionnels de la santé préfè- rent procéder autrement, la confi dentialité totale des données devant toutefois consti- tuer une priorité. Le choix des modes de transmission peut varier selon les structures sanitaires (dispensaires et hôpitaux, établissements privés et publics, différents pro- grammes de santé publique). Il est possible d’avoir recours aux méthodes suivantes : Le téléphone. La personne recevant le rapport doit avoir en sa possession un formu- laire de notifi cation pour consigner les données et veiller à ce qu’aucune donnée essentielle ne manque. Pharmaco_TB_FR.indd 9 21.11.14 16:50 10 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE La télécopie. L’envoi des rapports par télécopie ne présente pas de différences par rapport à l’envoi par la poste, encore que cela soit plus rapide. Un télécopieur est une ressource très importante pour un CPv et ses principaux sites de surveillance. Le courrier électronique. Un rapport de cas écrit soumis par courrier électronique peut être accepté. De plus amples détails peuvent être obtenus en exerçant un suivi. Les formulaires de déclaration peuvent être envoyés aux déclarants sous forme de pièces jointes aux courriers électroniques, puis transmis au CPv par courriel, télé- copie ou voie postale une fois complétés. L’Internet. Un site Web est une ressource des plus utiles pour un CPv et si le site est sécurisé, il est possible de mettre à disposition des déclarants un formulaire de notifi cation pouvant être soit téléchargé, soit rempli en ligne (la saisie des données se faisant sur le Web). La saisie des données par le biais d’un système en ligne pourrait s’avérer très effi cace pour transmettre des informations à un CPv. Les principales res- sources nécessaires sont alors un site sécurisé et une connectivité fi able à l’Internet. 5. Que faut-il notifi er ? Informations sur le patient ● Numéro de santé : il peut s’agir d’un numéro national d’identifi cation (de préfé- rence), ou d’un numéro d’enregistrement à l’hôpital, au dispensaire ou au pro- gramme. ● Nom : il est préférable d’utiliser le nom complet, qui est un identifi ant fi able, afi n de pouvoir assurer un suivi et éviter les doublons. Dans certains pays ou terri- toires, seules les initiales sont acceptées. ● Adresse : afi n de permettre le suivi et une identifi cation précise. Elle peut prendre différentes formes selon la situation géographique. ● Sexe. ● Date de naissance (de préférence) ou âge si la date de naissance n’est pas connue (ajouter « est. » s’il s’agit d’une estimation). ● Poids et taille. Antécédents médicaux importants du patient Dans cette section, il est possible d’inclure des renseignements sur toute pathologie ayant un rapport avec la tuberculose ou le traitement antituberculeux. Les données peuvent concerner une maladie touchant un organe cible (p. ex. poumon, rein ou foie), une malnutrition et le statut par rapport au VIH/sida. Informations sur les médicaments ● Il convient de répertorier la totalité des médicaments pris juste avant la survenue de l’effet. Les médicaments suspectés peuvent être signalés par un astérisque Pharmaco_TB_FR.indd 10 21.11.14 16:50 11C. NOTIFICATION SPONTANÉE ● Nom des médicaments (il peut s’agir du nom de marque [de préférence] ou du nom générique) et formulation (p. ex. comprimés, sirop ou préparation injectable). Indiquer le nom de marque donne plus d’informations spécifi ques. L’enregistrement peut être simplifi é par l’utilisation des sigles standards pour les médicaments antituberculeux. Des modes opératoires normalisés (MON) desti- nés à aider à remplir les déclarations doivent comprendre des recommandations sur la manière de décrire au mieux le traitement antituberculeux. ● Mode d’administration (p. ex. voie orale, rectale ou injectable). ● Indication(s) thérapeutique(s). ● Dose : p. ex. pour la plupart des médicaments avec une posologie fi xe, il convient d’indiquer la dose journalière totale. Le traitement antituberculeux peut comprendre des associations à dose fi xe et des MON doivent comprendre des recommanda- tions sur la manière d’indiquer la dose dans ce cas. Cela peut inclure l’utilisation de codes pour les groupes d’âge concernés. Il est important de simplifi er l’enregistre- ment autant que possible sans compromettre la précision des données indiquées. ● Date à laquelle le traitement a été commencé. ● Date à laquelle le traitement a été arrêté. ● Durée d’utilisation si les dates de début et d’arrêt du traitement ne sont pas connues. Informations sur l’effet indésirable ● Date de survenue. ● Il faut demander aux déclarants de fournir une brève description clinique. Ils n’ont pas besoin de donner le nom offi ciel de l’effet qui est utilisé en pharma- covigilance. ● Résultats des tests de laboratoire, le cas échéant, accompagnés des unités de mesure. ● Issue de l’évènement : résolu, en cours de résolution, pas de changement, invali- dant, aggravation, décès (indiquer la date) ou anomalie congénitale.1 ● Effet de la réexposition (voir le Glossaire). Informations sur le déclarant Le nom, les coordonnées et la profession (p. ex. médecin, infi rmier ou patient) du déclarant doivent être précisés. Ces informations resteront confi dentielles, mais il est important de les inclure si jamais il s’avère nécessaire de contacter le déclarant pour demander plus de détails sur le cas. Date et lieu de la notifi cation 1 Il s’agit de la traduction de l’anglais vers le français de termes standards au format E2B qu’il convient d’utiliser (voir le site Web de l’ICH : www.ich.org). Pharmaco_TB_FR.indd 11 21.11.14 16:50 12 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE 6. Quand procéder à la notifi cation ? Il faut faire une déclaration le plus tôt possible après la survenue de l’effet [indésirable]. Il est préférable de ne pas attendre d’avoir reçu les derniers résultats et des informations telles que les rapports de sortie de l’hôpital, sinon on peut fi nir par oublier de signaler l’ef- fet. Ces renseignements supplémentaires peuvent être communiqués au CPv par la suite. 7. Qui doit procéder à la notifi cation ? Les médecins, pharmaciens et infi rmiers qui signalent les effets indésirables des médi- caments peuvent faire partie du secteur public ou privé. Parmi les autres déclarants possibles se trouvent notamment les professionnels de la santé publique, le personnel des laboratoires d’analyses médicales et des départements de pathologie, et les labo- ratoires pharmaceutiques. Il faut encourager les agents de santé et les agents commu- nautaires (qui savent lire et écrire) à signaler les effets indésirables, de préférence au clinicien ayant prescrit le traitement, ou bien directement au CPv. Les patients ou les représentants des patients peuvent également faire offi ce de déclarants. 8. Suivi Il convient d’assurer le suivi de toutes les notifi cations d’évènements graves si les informations sont incomplètes. Cela peut nécessiter la participation de professionnels de la santé en milieu clinique qui ont été formés et affectés à ce type de travail. De temps à autre, il est nécessaire de disposer de données de suivi pour évaluer de façon approfondie les notifi cations d’évènements non graves. Les demandes d’informations complémentaires doivent être réduites au minimum car elles peuvent avoir un effet dissuasif pour des notifi cations ultérieures. Les données de suivi demandées peuvent correspondre, par exemple, à des informations manquantes essentielles, à des infor- mations sur l’issue fi nale, au résultat de la réexposition, aux résultats de tests de labora- toire et aux résultats de l’autopsie transmis par l’établissement de santé qui l’a réalisée. 9. Communication des résultats Au déclarant, immédiatement Toute personne qui envoie un rapport devrait, au minimum, recevoir un accusé de réception et des remerciements de la part du CPv, ainsi que d’autres formulaires de notifi cations pour l’inciter à continuer à signaler les effets indésirables des médicaments. Si les ressources le permettent, le CPv devrait également fournir quelques informations succinctes sur l’effet signalé, dont les informations suivantes (pas toutes, en principe) : ● le nombre de rapports concernant l’effet [indésirable] dans la base de données du centre ; ● le nombre de rapports concernant l’effet [indésirable] dans la base de données de l’OMS ; Pharmaco_TB_FR.indd 12 21.11.14 16:50 13C. NOTIFICATION SPONTANÉE ● des informations tirées de la littérature ; ● l’importance de l’effet [indésirable] dans le traitement des patients atteints de tuberculose ; ● le caractère sûr ou risqué d’une nouvelle administration du médicament au patient ; ● les facteurs de risque potentiels afi n de pouvoir écarter le risque de survenue de l’effet [indésirable] chez d’autres patients. Récapitulatifs ou analyses pertinent(e)s À intervalles défi nis, le centre doit préparer une synthèse des effets signalés et/ou des analyses de la sécurité d’emploi des médicaments antituberculeux utilisés. Ces docu- ments doivent être largement distribués sous forme de bulletins ou de lettres d’in- formation, y compris aux administrateurs des programmes nationaux. De nouveaux documents sur l’effi cacité globale et l’innocuité, ou à propos de certaines questions qui ont été soulevées, doivent être préparés à l’intention des médias locaux. Transmission régulière à la base de données de l’OMS Les différents éléments des rapports doivent être transmis au centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale (UMC, dont les coordonnées sont indiquées dans l’Annexe 1) pour faire l’objet d’une analyse internationale, de préférence à l’aide d’un progiciel spécifi que, VigiFlow, tel que décrit ci-dessous. 10. Saisie des données L’UMC peut donner aux CPv un accès à VigiFlow, un outil en ligne pouvant répondre aux besoins en matière de saisie, de stockage et d’analyse des données dans le domaine de la pharmacovigilance. VigiFlow ne nécessite aucun soutien ou entretien loc al. Il permet aux CPv d’utiliser une base de données nationale en ligne. Des copies de sauvegarde de la base de données sont automatiquement effectuées et les données saisies restent confi dentielles. Les données nationales appartiennent au centre natio- nal de pharmacovigilance qui peut y avoir accès et les utiliser. VigiFlow est un sys- tème de saisie standardisé des données à partir des rapports qui offre également des fonctions de recherche. Il est doté de fonctions intégrées de prévention des erreurs et donne un accès en temps réel à la terminologie actuelle : le dictionnaire des médica- ments de l’OMS, MedDRA et la terminologie développée par l’OMS en matière d’ef- fets indésirables (WHO-ART). Des données de sortie standardisées peuvent ensuite être synthétisées dans des tableaux récapitulatifs et analysées par une grande variété de méthodes statistiques classiques. Elles peuvent également être exportées vers une base de données locale – ainsi que des feuilles Excel – pour effectuer des recherches ponctuelles et répondre aux besoins locaux en matière d’analyses. Enfi n, les rapports d’effets indésirables remplis peuvent être facilement exportés vers la base de données internationale de l’OMS (VigiBase). C’est le CPv qui détermine les données à trans- mettre à VigiBase et le moment où elles seront transmises. Pharmaco_TB_FR.indd 13 21.11.14 16:50 14 D. Déclaration spontanée ciblée 1. Introduction La déclaration spontanée ciblée est une méthodologie qui repose sur les principes de la notifi cation spontanée (décrite ci-dessus) et du suivi des évènements au sein de cohortes (décrit ci-après). Les professionnels de la santé en charge d’un groupe de patients bien défi nis (p. ex. des patients sous traitement pour une tuberculose résistante) sont sensibilisés à la notifi cation de problèmes d’innocuité spécifi ques que l’on suspecte d’être liés aux médicaments. Il s’agit d’une méthode de surveillance complète qui est fi nancièrement abordable, pratique à réaliser et qui peut s’inscrire dans la durée lorsque les ressources fi nancières et humaines sont limitées. En outre, elle promeut la pharma- covigilance parmi les meilleures pratiques permettant d’améliorer la qualité des soins. 2. Objectifs et méthodologie La déclaration spontanée ciblée peut être utilisée pour évaluer soit l’ensemble des évènements survenant dans la population défi nie, soit uniquement des effets [indé- sirables] spécifi ques particulièrement préoccupants. Elle est particulièrement bien adaptée à la prise en charge des patients atteints de tuberculose. Pendant des années, les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose ont servi à surveiller l’évolu- tion de l’état de santé des patients tuberculeux au sein de groupes très limités appelés « cohortes » pendant une durée déterminée (p. ex. un trimestre ou une année civil[e]). La surveillance des effets indésirables des médicaments pourrait être intégrée aux soins standards en tant que pratique de référence et venir compléter la surveillance systématique de la réussite, de l’abandon ou de l’échec du traitement, ou du décès du patient, au sein de la cohorte Surveiller l’innocuité des médicaments dans une cohorte de traitement présente un avantage : on connaît le nombre et le profi l des patients exposés. Si l’on veut évaluer avec précision la charge des problèmes liés aux médicaments, l’enregistrement et la notifi cation des évènements observés doivent être aussi exhaustifs que possibles. Pour atteindre les objectifs de la déclaration spon- tanée ciblée, il convient notamment de tenir compte des éléments suivants : ● la surveillance des problèmes liés aux médicaments suspectés doit être intégrée aux soins classiques dispensés aux patients. Lors de chaque rencontre, le pro- fessionnel de la santé responsable doit rechercher tout effet indésirable médica- menteux présumé. Au cours de l’examen d’un patient, il convient de toujours envisager qu’un problème peut être lié aux médicaments ; ● un formulaire de notifi cation d’effets indésirables médicamenteux (tel que celui donné à titre d’exemple dans l’Annexe 2) doit être rempli, en fonction du proto- Pharmaco_TB_FR.indd 14 21.11.14 16:50 15D. DÉCLARATION SPONTANÉE CIBLÉE cole qui a été adopté pour la notifi cation, dès lors qu’une éventuelle relation de cause à effet entre le traitement médicamenteux et l’évènement est suspectée ; ● tous les professionnels de la santé intervenant dans les soins apportés aux patients doivent être sensibilisés à la nécessité de s’enquérir des effets indésirables et de procéder à un examen lors de chaque rencontre ; ● les formulaires doivent faire l’objet d’indications précises (défi nition des cas et pro- cédures écrites) en ce qui concerne d’une part le moment où ils doivent être remplis, même si les formulaires et la manière dont les informations sont transmises sont les mêmes que pour la notifi cation spontanée, et d’autre part la terminologie standardisée à utiliser pour indiquer les noms des médicaments et décrire les effets indésirables ; ● la notifi cation doit avant tout cibler les effets indésirables graves (voir le Glossaire), et non concerner l’ensemble des effets suspectés. La déclaration spontanée ciblée peut être adaptée au problème d’innocuité étudié. Si l’on s’intéresse à la charge totale des pro- blèmes liés aux médicaments dans la population exposée, les professionnels de la santé peuvent recevoir pour instructions de signaler chaque cas suspect. Toutefois, si la ques- tion concerne la fréquence d’un problème spécifi que que l’on soupçonne d’être associé au traitement administré, p. ex. des troubles de la vue, les instructions fournies aux pro- fessionnels de la santé pour la notifi cation doivent comprendre une défi nition de cas ; ● la notifi cation doit concerner toute la durée d’un épisode de traitement antitu- berculeux, ce qui représente en général 6 mois à 2 ans pour un patient ; ● contrairement au CEM (Section E), la déclaration spontanée ciblée ne comprend aucune mesure de référence, ni aucun suivi actif des membres de la cohorte, ce qui nécessite donc moins de ressources ; ● le nombre de patients dans la « cohorte » de traitement qui a été étudiée repré- sente un dénominateur pour le calcul de la fréquence simple des effets indési- rables des médicaments ; ● le dossier médical du patient doit inclure la rubrique « Suspicion d’effet indé- sirable médicamenteux ? OUI ou NON » pour s’assurer que l’éventualité [de survenue d’un effet indésirable] a bien toujours été envisagée [au cours du suivi du patient]. La fréquence à laquelle cette information est enregistrée indiquera si la surveillance des effets indésirables a été intégrée à la pratique courante. Si pour chaque patient, la surveillance de l’innocuité des médicaments fait réellement partie intégrante de son suivi et si toute suspicion d’effet indésirable est bien consignée dans son dossier, il est possible de calculer des estimations de la fré- quence des effets indésirables qui soient proches de leur taux d’incidence réels ; ● la déclaration spontanée ciblée permet de surveiller chaque patient sous traitement dans le cadre du traitement et des soins qu’il reçoit. Toutefois, sa mise en œuvre repose sur la volonté du personnel soignant à participer à cet exercice de surveillance et à consi- gner ses observations. Le fait de reposer sur le bénévolat aura donc des répercussions négatives sur son fonctionnement. Pour la surveillance des effets indésirables associés aux nouveaux médicaments antituberculeux qui devraient être mis sur le marché dans les années à venir, on préfèrera donc le CEM à la déclaration spontanée ciblée. Pharmaco_TB_FR.indd 15 21.11.14 16:50 16 E. Suivi des évènements au sein de cohortes (CEM) 1. Introduction Le CEM est une étude de cohorte observationnelle prospective des évènements indésirables associés à un, ou plusieurs, médicament(s). Un évènement indésirable est une manifestation médicale nocive pouvant survenir au cours d’un traitement avec un produit pharmaceutique, mais qui ne présente pas nécessairement de lien de cause à effet avec ce traitement. Cette méthodologie est parfois appelée « sur- veillance des évènements liés aux médicaments prescrits (PEM, pour Prescription Event Monitoring en anglais) », une expression qui n’est cependant pas appro- priée lorsque le processus permettant de fournir les médicaments aux patients ne comprend pas une prescription suivie d’une délivrance des médicaments par des pharmaciens. Dans la plupart des pays à ressources limitées, le traitement de la tuberculose et d’autres maladies importantes n’est pas dispensé sur ordonnance. Un programme de CEM est avant tout une étude d’observation en situation cli- nique normale juste après la commercialisation d’un nouveau médicament, mais il peut être utilisé pour des médicaments plus anciens.1 Il fait fonction de système d’alerte rapide pour les problèmes survenant avec les nouveaux médicaments, même s’il fournit beaucoup plus d’informations. Surveillance des évènements Un évènement correspond à toute nouvelle manifestation clinique se produisant après le début d’un traitement, quelle qu’en soit la sévérité (intensité) ou la gravité, et sans préjuger de sa causalité. (Les évènements bénéfi ques peuvent être considé- rés comme un effet thérapeutique inattendu.) Le CEM répertorie l’ensemble des évènements cliniques, pas uniquement les effets indésirables des médicaments. Il repose sur une collecte active et systématique de tous les évènements, et facilite leur déclaration. 2. Objectifs et méthodologie Les objectifs du CEM sont les mêmes que ceux de la notifi cation spontanée (voir Section C.2). Il s’agit de : ● caractéris er les effets indésirables médicamenteux connus ; 1 Pour plus d’informations sur la PEM, consulter la référence Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigi- lance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007. Pharmaco_TB_FR.indd 16 21.11.14 16:50 17E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) ● détecter les nouveaux effets indésirables des médicaments le plus tôt possible, parmi lesquels les interactions avec d’autres médicaments, les traitements utilisés en médecine complémentaire et alternative, les aliments et les maladies conco- mitantes ; ● repérer l’ineffi cacité d’un traitement pouvant être due à : — une erreur d’administration, — de mauvaises conditions de conservation, — la qualité médiocre des produits, — l’utilisation d’un médicament contrefait, ou — des interactions ; ● évaluer le risque (l’incidence), y compris le risque comparatif, de différents sché- mas thérapeutiques antituberculeux ou de chaque médicament ; ● caractériser les facteurs de risque des effets importants de manière à pouvoir exercer une gestion des risques appropriée et réduire au minimum le risque d’ef- fets nocifs ; ● évaluer la sécurité des médicaments au cours de la grossesse et de l’allaitement ; ● rassembler des données pour : — exercer une prévention et une gestion des risques effi caces, — entraîner un usage plus sûr du traitement antituberculeux, — connaître les bénéfi ces et les dangers des différents traitements ou produits, — faire reposer les mesures de réglementation sur des bases factuelles ; ● constituer des cohortes potentielles afi n d’étudier les problèmes de sécurité ulté- rieurement si cela s’avère nécessaire. Cela peut comprendre : — des études cas-témoins nichées pour identifi er les facteurs de risques (poly- morphisme génétique p. ex.) d’effets indésirables donnés, — des études de suivi pour connaître les résultats à long terme ou obtenir des informations plus détaillées sur des évènements donnés, — le suivi de sous-populations particulièrement intéressantes, et — l’évaluation des changements en matière d’utilisation des médicaments ou de pratiques de prescription. Sélection des médicaments à surveiller L’objectif est de surveiller chaque schéma thérapeutique antituberculeux (associa- tion de traitements antituberculeux) utilisé dans la prévention et le traitement de la tuberculose comme une entité thérapeutique simple. Néanmoins, il faudra relier les effets importants à des médicaments précis. Cela pourra être effectué ultérieure- ment par des analyses appropriées. Tout changement apporté à l’un ou l’autre des médicaments d’un schéma théra- peutique fait naître une nouvelle entité thérapeutique. Pharmaco_TB_FR.indd 17 21.11.14 16:50 18 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Modalités de base ● Une cohorte de patients est établie pour chaque schéma thérapeutique. ● Les évènements indésirables dont les patients de la/des cohorte(s) souffrent sont consignés. ● Le numéro d’identifi cation du patient et les données démographiques, ainsi que des précisions sur les médicaments, les évènements et toute autre information pertinente, sont consignés dans des questionnaires : un formulaire de début de traitement et un formulaire d’évaluation du traitement. Durée du programme Pour la plupart des médicaments, la durée de la surveillance est restreinte. Elle est déterminée par la durée du traitement à surveiller chez chaque patient et le temps pris pour atteindre la taille de la cohorte souhaitée. Dans le cas du traitement anti- tuberculeux, on surveille le traitement de chaque patient pendant une période que l’on considère comme étant appropriée pour recenser les effets à court et à long terme (p. ex. pour la tuberculose résistante, cela peut aller de 3 à 4 ans). Le recrute- ment des sujets se poursuivra jusqu’à ce que la taille de la cohorte ciblée soit atteinte (voir Section E.4). La durée du traitement des malades de la tuberculose varie en général entre 6 mois et 2 ans. Cette période peut être plus longue si le traitement doit être modifi é en raison d’une polypharmacorésistance. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de leur traitement. Chez ceux qui développent des effets [indési- rables] susceptibles d’être graves, comme une toxicité rénale ou thyroïdienne, il peut être souhaitable de poursuivre la surveillance après l’arrêt du traitement afi n d’évaluer l’issue ultérieure de ces problèmes. Pour les patients souffrant d’une tuberculose associée au VIH, le traitement est pris à vie. Il a été observé que des effets toxiques graves peuvent survenir après une exposition prolongée, en termes d’années, au traitement antirétroviral (TAR). Il est important de comprendre l’histoire naturelle des effets toxiques graves et la surveillance devra donc être adaptée en conséquence, au moins pour les sous-groupes de la cohorte qui sont à risque. Si certains sous-groupes présentent un intérêt particulier, p. ex. les femmes enceintes ou les enfants, ou s’il faut plus d’informations sur un type d’évène- ment particulièrement préoccupant, il peut s’avérer nécessaire de poursuivre le programme sur une plus longue période afi n d’obtenir des données en nombre suffi sant pour évaluer ces sous-groupes à un niveau de signifi cation statistique convenable. Sur le plan pratique, les données sont examinées à intervalles réguliers (p. ex. tri- mestriellement). Dans certaines circonstances, on peut observer qu’il s’avère néces- saire de prolonger la surveillance. Pharmaco_TB_FR.indd 18 21.11.14 16:50 19E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) Surveillance conjointe du traitement de deux maladies La tuberculose et l’infection à VIH/sida étant fréquemment retrouvées conjointe- ment dans une même population, il peut y avoir des situations où des programmes de CEM peuvent être gérés en parallèle pour les deux maladies. Cela permet de partager les ressources et d’améliorer le rapport coût-effi cacité de chaque pro- gramme. S’il apparaît que cela présente un avantage au niveau logistique dans la situation locale, il est possible d’utiliser la même batterie de questionnaires, lesquels doivent alors être adaptés pour répondre aux besoins des deux programmes de traitement. 3. Mise en œuvre Contexte Les programmes IMMP (In tensive Medicines Monitoring Programme – programme de surveillance intensive des médicaments) en Nouvelle Zélande et PEM (Prescrip- tion Event Monitoring – surveillance des évènements liés aux médicaments pres- crits) administré par la Drug Safety Research Unit en Angleterre sont des exemples de méthodologie de CEM reposant sur des registres de prescription. Le CEM a été utilisé dans un programme du Fonds des Nations Unies pour l’enfance (UNICEF) dans trois pays d’Afrique et est actuellement utilisé pour la surveillance des anti- paludiques au Nigéria, en République-Unie de Tanzanie et au Zimbabwe. Une méthode similaire est utilisée avec succès en République populaire de Chine pour la surveillance des contraceptifs, y compris dans les zones rurales. C’est au sein du CPv, de l’autorité de réglementation ou au niveau ministériel que doit être prise la décision d’entreprendre des activités de suivi des évènements au sein de cohortes, décision qui peut également être encouragée par le programme de lutte contre la tuberculose et qui doit s’accompagner d’un crédit budgétaire adapté. Les activités de CEM doivent être assurées par une unité spécifi que du CPv. La structure proposée pour un programme de CEM est décrite dans la Section M.3. Elle sera mieux comprise une fois que les activités spécifi ques auront été exposées. Pour assurer la réussite d’une étude de CEM, celle-ci doit être mise en œuvre cor- rectement. À cette fi n, il est nécessaire de procéder de la manière suivante : ● désigner un administrateur en tant que responsable administratif de l’Unité CEM. Ce dernier sera chargé de la nomination du personnel, de l’organisation des bureaux et de la gestion des fi nances, en accord avec le responsable du CPv. Il devra chercher à instaurer un esprit d’équipe et à utiliser intelligemment les points forts de chacun, même si les fonctions des membres de l’équipe seront défi nies au préalable ; ● s’attacher à organiser un premier programme pilote. Sélectionner des sites de surveillance adaptés à la situation, disposant d’équipes formées et des ressources nécessaires pour mener un CEM. Pharmaco_TB_FR.indd 19 21.11.14 16:50 20 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Sensibilisation (Voir également la Section M.4 pour plus d’informations relatives à la communication.) En utilisant les moyens les plus appropriés, tous les partenaires doivent être plei- nement informés des raisons pour lesquelles la surveillance est mise en place, de la méthodologie pour autant qu’ils soient concernés, de l’intérêt de la surveillance de l’innocuité des médicaments et des avantages du CEM, des bénéfi ces pour la santé de la population (grâce à l’amélioration des bénéfi ces et à la réduction des risques), de l’amélioration de l’effi cacité des programmes de santé publique qui est envisageable, de la réduction possible des dépenses de santé pour la communauté et le gouvernement, et du fait que les programmes de CEM peuvent contribuer à améliorer les connaissances sur les médicaments antituberculeux et leur innocuité dans un pays donné et au niveau international. 4. Constitution de(s) cohorte(s) 4.1 Nombre de patients Il est généralement recommandé d’utiliser une cohorte de 10 000 patients pour assurer un CEM. De cette manière, la probabilité de détecter un évènement parti- culier dont l’incidence est de 1/3 000 (peu fréquent ou rare) est de 95 %. En prin- cipe, plusieurs évènements sont nécessaires pour attirer l’attention sur un signal, ou pour aider à évaluer un problème. Avec une cohorte de 3 000 patients, la pro- babilité de détecter un évènement unique dont l’incidence est de 1/1 000 est de 95 % (voir Annexe 3). Pour une évaluation signifi cative, il est nécessaire de détecter au moins trois évènements. Ce qui explique pourquoi la taille de la cohorte doit atteindre 10 000 patients. Néanmoins, la détection d’un seul évènement grave peut s’avérer pertinent sur le plan clinique. Lorsqu’une étude comparative est initiée, un nombre de patients plus important est nécessaire si l’incidence naturelle d’un évènement donné dans la communauté est élevée (comme c’est le cas pour la diarrhée), l’objectif étant de détecter des différences statistiquement signifi catives entre les traitements comparés. Un plus grand nombre de patients peut s’avérer nécessaire pour ● mettre en évidence des différences entre des patients prenant des médicaments spécifi ques (p. ex. des ARV) et d’autres patients ; et ● mettre en évidence des différences entre des patients présentant et ne présentant pas d’autres problèmes de santé tels que la malnutrition. En prenant les éléments ci-dessus en considération et en raison des problèmes com- plexes qui sont souvent associés aux soins cliniques des patients tuberculeux (dont certains, par exemple, sont également touchés par le VIH/sida), il semblerait judi- cieux de chercher à atteindre une cohorte de 15 000 à 20 000 patients. Il existe des progiciels permettant de calculer la taille des échantillons nécessaires et d’effectuer les analyses statistiques. Le prologiciel Epi Info™, qui a été dévelop- Pharmaco_TB_FR.indd 20 21.11.14 16:50 21E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) pé par les CDC et qui peut être téléchargé gratuitement (wwwn.cdc.gov/epiinfo), contient un outil pour calculer la taille des échantillons (« StatCalc »), ainsi que d’autres utilitaires pour l’analyse statistique. 4.2 Sélection des patients 4.2.1 Logistique Il faudra décider des lieux où les patients seront recrutés et où la surveillance sera réalisée : ● les patients peuvent être recrutés dans l’ensemble des établissements de santé impliqués dans le traitement de la tuberculose ; ● les patients peuvent être recrutés dans certains établissements de santé, représen- tatifs du pays tout entier, que l’on appelle des sites de surveillance ; ● d’un point de vue pratique, la sélection des sites de surveillance peut reposer sur la qualité de l’infrastructure, des installations et de la tenue des registres. 4.2.2 Début de la surveillance Les patients doivent être surveillés dès le début (l’instauration) du traitement. Les sujets peuvent comprendre des patients dont le schéma thérapeutique a été modifi é. Les patients déjà sous traitement stable ne doivent pas être recrutés car cela pour- rait introduire un biais ou des facteurs de confusion dans l’analyse. 4.2.3 Sous-groupes présentant un intérêt Enfants : pour déterminer les risques ou les facteurs de risque spécifi ques aux enfants, la population d’utilisateurs toute entière devra tout de même être surveillée afi n de pouvoir comparer les enfants aux adultes de la cohorte. Patients atteints du VIH/sida ou d’une autre comorbidité spécifi que : pour déterminer les facteurs de risque spécifi ques aux patients atteints du VIH/sida ou d’une autre comorbidité, la population d’utilisateurs toute entière devra tout de même être sur- veillée afi n de pouvoir effectuer une comparaison avec les membres de la cohorte qui ne sont pas atteints du VIH/sida ou d’une autre maladie d’intérêt. Grossesse : si le seul intérêt de la surveillance réside dans le fait de connaître les conséquences sanitaires du traitement antituberculeux chez les femmes enceintes, la sélection des malades peut être restreinte aux femmes en âge de procréer. 4.3 Identifi cation des patients Il est indispensable que les patients puissent être identifi és avec précision. Si l’identifi cation n’est pas rigoureuse, des informations seront entrées en double dans la base de données, ce qui conduira à une surestimation du nombre de sujets dans la cohorte et à des statistiques erronées, puis à des diffi cultés pour le suivi. Pharmaco_TB_FR.indd 21 21.11.14 16:50 22 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE 4.4 Autres données relatives aux patients nécessaires ● Date de naissance (de préférence) ou âge au moment du traitement. ● Sexe. ● Poids et taille pour le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC). ● Numéro d’identifi cation indiqué sur le dossier ou la fi che du patient attribué par le centre de soins. 4.5 Données générales ● Antécédents de maladie importante (p. ex. maladie hépatique ou rénale). ● Autres problèmes de santé présents au moment du traitement (p. ex. anémie et VIH/sida). 4.6 Témoins ou références 4.6.1 Cohortes de référence Un programme de CEM portant sur deux (voire plus) protocoles de traitement anti- tuberculeux administrés aux malades d’une même population et qui a tenu compte des changements de médicaments peut permettre de comparer les médicaments en question. Les comparaisons peuvent être effectuées à partir de deux groupes de la même population ayant pris deux schémas thérapeutiques différents au cours de la même période ou bien à partir du même groupe de patients ayant pris différents traitements consécutifs en raison de changements de médicaments ou de schémas thérapeutiques. Les patients appartenant à des cohortes différentes ne représentant pas des témoins rigoureux, les comparaisons doivent dans ce cas être faites avec précaution en raison de la présence probable de facteurs de confusion. 4.6.2 Période de référence préalable au traitement Il est important de pouvoir distinguer les morbidités de base présentes dans la cohorte des effets indésirables pouvant survenir à la suite du traitement. Il est par conséquent recommandé qu’au moment de l’initiation du traitement, tous les évè- nements relatifs à la santé (y compris ceux dus à la tuberculose) qui se sont pro- duits le mois précédent soient enregistrés en tant qu’évènements « témoins ». Si un malade vient en consultation pour faire le point en prévision d’un traitement, il faut lui donner un carnet dans lequel il pourra consigner tout évènement survenant dans la période préalable au traitement. 5. Recueil des données 5.1 Informations sur l’administration des médicaments antituberculeux Les données suivantes seront consignées sur les questionnaires pour être entrées dans la base de données par la suite. Pharmaco_TB_FR.indd 22 21.11.14 16:50 23E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) 5.1.1 Informations sur le traitement ● Le nom de chaque médicament (le nom de marque est plus spécifi que). Il convient d’utiliser les sigles standards de chaque médicament, p. ex. H pour l’isoniazide ou E pour l’éthambutol. Les noms de marque et les numéros de lots doivent être consignés, le cas échéant (voir Annexe 4, Tableau 4.1). ● Il est possible d’utiliser les sigles standards des schémas thérapeutiques pour remplir plus rapidement les questionnaires utilisés dans le CEM, p. ex. HRZE dans la phase intensive ou HR dans la phase d’entretien (voir Annexe 4, Tableau 4.2). ● Il convient de consigner la dose journalière totale pour chaque médicament, ou pour le schéma thérapeutique (si l’on ne note que celui-ci), et de préciser si des associations à dose fi xe sont utilisées. ● La date du début du traitement par chaque médicament ou par le schéma thé- rapeutique. ● La date de l’arrêt d’un médicament ou du schéma thérapeutique. Si l’un ou l’ensemble des médicaments ont été arrêtés temporairement pour quelque raison que ce soit, il convient de noter une date d’arrêt et une date de reprise. 5.1.2 Observance du traitement ● L’observance du traitement doit être consignée (> 80 % des doses prises ou ≤ 80 % des doses prises). 5.1.3 Raisons de l’arrêt du traitement antituberculeux Les raisons pour lesquelles un patient arrête son traitement sont codées comme suit : 1, évènement indésirable ; 2, observance insuffi sante ; 3, fi n du traitement ; 4, interruption prévue ; 5, changement de médicament prévu ; 6, devenu non néces- saire ; 7, échec du traitement ; 8, grossesse ; 9, médicament en rupture de stock ; 10, coût ; 11, décision du patient ; 12, décès ; 13, perdu de vue ; 14, autre (veuillez préciser). 5.1.4 Effi cacité ● L’état de santé du patient s’est-il amélioré comme on pouvait s’y attendre ? Oui ou Non. ● Si l’état de santé du patient ne s’est pas amélioré comme on pouvait s’y attendre, la personne recueillant les informations doit fournir un complément d’informations. 5.2 Médicaments concomitants Tous les médicaments pris à court ou à long terme au cours du traitement antitu- berculeux doivent être répertoriés. Cela concerne également les vaccins. Les sigles standards des ARV qui sont parfois donnés concomitamment sont indiqués dans Pharmaco_TB_FR.indd 23 21.11.14 16:50 24 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE le document A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines (pages 97–98, téléchargeable à l’adresse apps.who.int/medicinedocs/documents/ s16882e/s16882e.pdf). Les informations suivantes doivent être notées pour chaque médicament concomitant : ● le nom du médicament ; ● s’il s’agit d’un remède traditionnel (« oui » ou « non ») ; ● l’indication thérapeutique ; ● la dose et la fréquence d’administration ; ● la date de début (s’il s’agit d’un traitement de longue durée et que la date n’est pas connue avec certitude, indiquer « longue durée ») ; ● la date de fi n (indiquer « en cours » si le traitement n’est pas fi ni). Il convient de préciser si des remèdes traditionnels ont été pris ou non. En effet, souvent, les patients ne connaissent pas le nom du remède traditionnel qu’ils ont pris. Pour un certain nombre de ces remèdes, plusieurs des constituants, de qualité incertaine et en quantité variable, ne sont pas bien connus. En outre, un nom similaire peut être utilisé pour qualifi er des produits bien différents. Si l’analyse des résultats montrait qu’un évènement important était associé à l’utilisation d’un remède tradi- tionnel, il faudrait mener des recherches spécifi ques pour éclaircir la situation. Toute- fois, si le personnel du programme de CEM et les cliniciens pensent que les malades connaissent les remèdes traditionnels classiques qui sont couramment utilisés, ces derniers peuvent être enregistrés. Cela ajoute alors une certaine spécifi cité, mais c’est au niveau local que doit être prise la décision de les consigner ou pas. S’il est important d’indiquer les vaccins en tant que médicaments concomitants, c’est parce que des interactions indésirables sont susceptibles de se produire avec ces médicaments. Par ailleurs, il est intéressant de noter que la réponse aux vaccins chez les malades immunodéprimés qui ont le VIH/sida, ou ceux qui sont gravement malades, est plutôt imprévisible. 5.3 Principes régissant la notifi cation des évènements Un certain nombre d’effets indésirables aux médicaments antituberculeux ont été bien documentés au cours des dernières décennies (Annexe 5). Bien que les clini- ciens en soit souvent totalement conscients, il convient de souligner que les évène- ments indésirables doivent être enregistrés dans leur intégralité, pas seulement les suspicions d’effets indésirables des médicaments. Les cliniciens ou les personnes enregistrant les données doivent recevoir la consigne de ne pas porter de juge- ment sur le lien de causalité. Ces évènements seront consignés sur le formulaire de début de traitement et sur le formulaire d’évaluation du traitement (Annexes 6 et 7). Il convient d’utiliser les termes ou descriptions cliniques classiques et de ne pas essayer d’utiliser la terminologie offi cielle en matière d’évènements indésirables (voir Section E.9). Ces termes seront ensuite entrés dans la base de données dans la Pharmaco_TB_FR.indd 24 21.11.14 16:50 25E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) mesure où ils répondent à la défi nition [de cas]. Le même terme utilisé autrement et non considéré comme « défi ni » sera entré et considéré comme « non défi ni ». 5.3.1 Évènements indésirables Il est demandé au personnel du centre de soins ou aux personnes recueillant les données du programme de CEM de signaler les évènements plutôt que les effets suspectés car il y a toujours des effets indésirables médicamenteux inattendus ou non reconnus. Si l’on ne signale que les effets [indésirables] suspectés, alors les effets inattendus et non reconnus ne seront vraisemblablement pas répertoriés. 5.3.2 Évènements cliniques Tous les évènements qu’un patient donné présente doivent être consignés. Cela comprend aussi bien l’amélioration inattendue d’une maladie concomitante (évè- nement favorable) que les évènements indésirables. 5.3.3 Période de référence préalable au traitement L’ensemble des évènements se produisant au cours de la période préalable au trai- tement doivent être consignés. S’il est possible de s’entendre avec les patients pour qu’ils notent les évènements relatifs à leur santé dans un carnet avant l’instauration du traitement antituberculeux, ces évènements doivent être enregistrés. Dans cer- tains programmes de santé publique, les patients se sont vus remettre des cahiers, avec la consigne d’y noter et de dater tous les évènements relatifs à leur santé, tous les jours en fi n de journée. Faute de carnet-patient, cette anamnèse récente devra reposer sur un interrogatoire du patient. Si ce dernier a dû se rendre au centre de soins pour l’évènement ou les évènements concerné(s) (p. ex. en cas de paludisme), les registres cliniques peuvent être utilisés également. Ces évènements témoins seront consignés dans le « formulaire de début de traitement ». C’est au personnel clinique de déterminer la durée de la période de référence. Si des dossiers cliniques de bonne qualité peuvent être obtenus et que les patients sont en mesure de tenir à jour un carnet sur leur état de santé, il serait souhaitable que la période dure au moins un mois. 5.3.4 Évaluation du traitement Lors des visites de suivi, tout nouvel évènement ou toute aggravation d’affections préexistantes survenu(e) depuis le début du traitement doit être inscrit(e) dans le « formulaire d’évaluation du traitement ». 5.4 Types d’évènements Les professionnels de la santé ou les personnes recueillant les données du pro- gramme de CEM doivent être chargés de relever les types d’évènements suivants : ● tous les nouveaux évènements, même mineurs ; ● l’évolution d’une affection préexistante ; Pharmaco_TB_FR.indd 25 21.11.14 16:50 26 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● les variations anormales des tests de laboratoire par rapport à un examen précédent ; ● un manque d’effi cacité ; ● une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation, avec la date et la raison ; ● la première observation d’une grossesse, quel que soit le stade ; ● l’allaitement d’un nourrisson par une mère sous traitement antituberculeux (exposition pendant l’allaitement) ; ● les accidents ; ● tous les décès, avec la date de survenue et la cause ; ● les interactions éventuelles : — inclure les médicaments pharmaceutiques et les remèdes traditionnels, — rappeler les contraceptifs hormonaux utilisés et les quantités d’alcool consommées, — garder à l’esprit la possibilité d’interactions aliment-médicament. 5.5 Inform ations relatives aux évènements Généralement, il suffi t de donner une brève description de chaque évènement. Par la suite, un évaluateur médical examinera ces descriptions et utilisera la terminologie standard relative aux évènements indésirables à ce moment-là. Le clinicien n’a pas besoin de connaître la terminologie standard relative aux évènements, ni de s’y référer. 5.6 Formulaires de notifi cation (questionnaires) Dans la pratique, deux questionnaires sont disponibles pour assurer la surveillance du patient (Annexes 6 et 7). Le formulaire de début de traitement (Annexe 6) permet de consigner les informations sur le patient, les affections antérieures importantes, les traitements en cours et le traitement antituberculeux prescrit, les comorbidi- tés, les résultats des tests de laboratoire et les évènements survenus au cours de la période témoin préalable au traitement. Le formulaire d’évaluation du traitement (Annexe 7) permet de consigner tous les évènements qui se sont produits, ou qui sont encore présents, depuis la précédente évaluation. Un nouveau questionnaire de suivi doit être rempli lors de chaque visite de suivi. Un évènement persistant peut être enregistré sur plusieurs questionnaires, mais dans l’analyse, il ne sera compta- bilisé qu’une fois, sauf s’il a disparu et qu’un autre épisode s’est déclaré par la suite (p. ex. rechute d’un cas de tuberculose). Le noter une autre fois permet de suivre son évolution dans la base de données. Si une femme signale qu’elle est enceinte lors d’une visite de suivi, cela peut être consigné dans le formulaire de suivi. Il peut s’avérer nécessaire d’adapter les questionnaires localement. Ils doivent notamment comporter un logo conforme et être rédigés dans la langue locale. Pharmaco_TB_FR.indd 26 28.11.14 15:30 27E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) Même si le format du questionnaire peut être adapté en fonction des préférences locales, il est important de ne pas modifi er les champs de données. Cela permettra de procéder à l’agrégation des données de l’ensemble des régions ou des pays, et d’effectuer des comparaisons sérieuses. L’agrégation des données au niveau inter- national permettra également d’effectuer des analyses statistiques plus puissantes à partir d’effectifs plus grands issus de l’ensemble des cohortes. 5.7 Collecte des données Souvent, les centres spécialisés et autres dispensaires prenant en charge les patients atteints tuberculose manquent de ressources et sont surchargés. Il est par consé- quent primordial d’éviter d’alourdir la tâche déjà bien pénible des cliniciens et des agents de santé qui font fonctionner les centres de soins. Pour ce faire, il convient d’obtenir des données qui permettront : ● d’identifi er les facteurs de risque des effets [indésirables] graves. Cela permettra de mieux sélectionner les médicaments pour un patient donné et d’éviter la sur- venue d’effets indésirables invalidants et onéreux ; ● de repérer rapidement des effets indésirables médicamenteux non reconnus comme tels jusque-là, ce qui permettra de prendre des mesures qui limiteront l’impact de ces problèmes dans la population de patients et le battage médiatique pouvant apparaître lorsque l’on tarde à déceler ces effets ; ● d’évaluer l’innocuité relative des différents médicaments et schémas thérapeutiques. 5.7.1 Planifi cation ● Les administrateurs et les responsables des programmes doivent avoir connais- sance de ces avantages et prévoir les ressources nécessaires à la pharmacovigilance. ● Le CEM peut fournir plus d’informations que la notifi cation spontanée, et rela- tivement rapidement. 5.7.2 Le recueil des données Avec le CEM, les données sont en général recueillies à partir des registres établis après chaque visite des malades. Lorsque les centres de soins disposent d’un sys- tème adapté pour consigner les évènements, cela peut être fait en même temps que la surveillance du traitement antituberculeux, ce qui peut nécessiter de recueillir des types d’évènements qui ne sont pas consignés en temps normal (voir la section E.1 pour les évènements à consigner). Le personnel clinique devra être formé pour réa- liser ce relevé plus complet des évènements et devra comprendre que ce processus va au-delà des conseils que l’on trouve souvent dans les recommandations visant à maintenir le recueil des données au strict minimum. L’ensemble des données rela- tives aux évènements sont nécessaires. ● Le recueil des données à partir d’un carnet-patient doit être réalisé en présence du patient. Cela permet notamment de clarifi er la signifi cation de certaines informations. Pharmaco_TB_FR.indd 27 21.11.14 16:50 28 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● Le recueil des évènements à partir de registres existants doit être réalisé dans les plus brefs délais après la consultation du patient. ● Le recueil doit être effectué par un professionnel de la santé qui connaît bien la termi- nologie clinique (p. ex. un infi rmier) et cette personne doit être formée et engagée spé- cifi quement pour ce travail (avec le titre de « Responsable du recueil des données »). ● Dans les sites où les données sont informatisées, il peut être possible d’enregis- trer ou d’extraire les données nécessaires par voie électronique. Il est vivement recommandé d’avoir recours à des dossiers numériques car cela facilite le stoc- kage et l’accès. Lorsque les registres cliniques ne se prêtent pas à l’extraction requise des données, il peut être nécessaire, en accord avec le personnel clinique, d’adapter la manière dont le travail est organisé au niveau local pour libérer les cliniciens de la lourde tâche du recueil des informations et/ou de fournir un appui pour s’adapter au site local. Il est possible de procéder selon les exemples suivants : ● données non cliniques (p. ex. numéro d’identifi cation et données démogra- phiques du patient) consignées par le personnel d’appui et données cliniques consignées par les cliniciens ; ● données non cliniques consignées par le personnel d’appui et données cliniques, indiquées verbalement par le clinicien au cours de la consultation, consignées par une personne formée chargée du recueil des données ; ● ensemble des données sur les médicaments consignées par le pharmacien ou un aide-pharmacien ; ● entretiens effectués par un membre du personnel d’appui formé pendant que les patients attendent d’être vus par le clinicien. Il est possible d’élaborer des listes de contrôle standard de manière à ce que les enquêteurs n’oublient pas de questions importantes. Lorsque la charge de travail d’un centre de soins ne peut pas supporter un recueil quotidien des données, il peut être préférable d’exercer la surveillance uniquement à des moments spécifi ques, p. ex. tous les matins, certains jours de la semaine comme les mardis et les jeudis, ou bien pour les 20 premiers patients de la journée. 5.7.3 Questionnaires permettant le recueil des données Il faut envisager d’imprimer les questionnaires sur du papier autocopiant, sous forme de carnets ou de blocs, en gardant à l’esprit les éléments suivants : ● les deux questionnaires nécessitent des carnets/blocs distincts ; ● il serait commode que les carnets/blocs aient chacun une couleur spécifi que ; ● les formulaires doivent être aussi attrayants et professionnels que possible. Cela indique que le système est organisé de façon professionnelle et encourage la par- ticipation au programme ; Pharmaco_TB_FR.indd 28 21.11.14 16:50 29E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) ● lorsque les formulaires sont remplis au centre de soins, l’agent de coordination du CEM du centre de soins doit envoyer le premier feuillet de chaque formulaire au CPv pour que les données soient traitées et le duplicata doit être conservé au sein de l’établissement de santé avec le dossier du patient, si possible, ou dans un autre endroit bien défi ni ; ● la collecte, le stockage et la transmission de ces formulaires nécessitent la mise en place d’un mode opératoire normalisé (MON). Supervisé comme il se doit, un MON doit permettre de : — réduire le risque de perdre les formulaires, — conserver les duplicatas des questionnaires dans l’établissement de santé pour consultation ultérieure, — transmettre les questionnaires au CPv rapidement après qu’ils ont été remplis et permettre au gestionnaire des données du programme de CEM d’instaurer des procédures permettant de diminuer le nombre de questionnaires de suivi non reçus en temps voulu. 5.8 Fréquence et durée de la surveillance 5.8.1 Surveillance régulière ● La fréquence à laquelle les données de suivi seront recueillies dépendra du calen- drier habituel des évaluations et du suivi au centre de soins. ● Si l’on demande aux patients de venir tous les mois ou à une autre fréquence, les évènements doivent être consignés lors de ces visites programmées, sur les « formulaires d’évaluation du traitement ». ● Il est possible de modifi er cette procédure après concertation entre l’équipe du programme de CEM et l’équipe soignante. Il faudrait envisager de mettre en place un procédé local pour remplir les questionnaires lors des visites non programmées qui ont lieu en cas de pathologies aiguës : plutôt que de remplir les questionnaires dans ces circonstances, il devrait être possible de recenser et consigner ce type d’évènements au cours d’un rendez-vous ultérieur déjà programmé. 5.8.2 Fin de la surveillance régulière ● Le programme de surveillance doit se poursuivre jusqu’à ce que la taille de la cohorte qui a été convenue soit atteinte et que les patients arrivent à la fi n de leur traitement. ● Les données issues de la surveillance doivent être analysées et examinées à inter- valles réguliers, tous les 3 mois au minimum. Cela permet de repérer les ten- dances et de pouvoir revenir sur tout problème particulier (p. ex. déterminer l’issue fi nale d’une toxicité grave). ● Étant donné que des effets [indésirables] peuvent apparaître tardivement, il est recommandé de poursuivre la surveillance régulière pendant toute la durée du traitement des patients, même s’il s’agit d’un traitement de longue durée. Pharmaco_TB_FR.indd 29 21.11.14 16:50 30 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE 5.8.3 Prolongation du programme de surveillance Il existe un certain nombre de raisons pour lesquelles il pourrait s’avérer judicieux de prolonger le programme de surveillance. Si l’on a besoin de plus d’informa- tions sur certains sous-groupes de la cohorte, on peut décider de prolonger le pro- gramme afi n d’augmenter les effectifs de ces sous-groupes et améliorer ainsi la puissance statistique pour les analyses. Cela peut s’appliquer, par exemple, dans les situations suivantes : ● malades présentant des comorbidités spécifi ques particulièrement intéressantes, p. ex. VIH/sida et hépatite : pour mieux détecter des interactions entre les traite- ments et fournir plus de données sur l’évolution de l’état de santé des patients ; ● enfants : pour répertorier les effets indésirables des médicaments et les facteurs de risque spécifi ques aux enfants avec plus de précision. La comparaison avec les adultes de la cohorte peut ne pas être probante si le nombre d’enfants dans la cohorte originale est petit ; ● utilisation de différents schémas thérapeutiques : pour comparer leur sécurité relative ; ● femmes en âge de procréer : prolonger la surveillance de ce groupe peut être nécessaire pour avoir accès à un plus grand nombre de femmes enceintes sous traitement et évaluer l’issue des grossesses par la suite. 5.8.4 Suivi des patients ne se rendant pas au centre de soins Il convient d’instaurer une bonne coordination entre l’équipe du programme de CEM et les agents de santé du centre de soins si l’on veut obtenir des informations sur tous les évènements, dont les effets indésirables sévères ou graves, auxquels sont confron- tés les patients qui ne sont plus mobiles et sont incapables de se rendre au centre de soins, qui ont été admis à l’hôpital, sont décédés ou ont été perdus de vue pour une raison ou pour une autre. Pour faciliter ce travail, un MON doit être développé. 5.9 Comment et où envoyer les questionnaires remplis ? Les questionnaires remplis doivent être envoyés au centre régional ou national de pharmacovigilance, ou, s’il n’en existe pas, à l’unité dédiée au CEM au sein du programme national de lutte contre la tuberculose (PNLT), selon la procédure qui a été décidée au niveau local. Les évènements seront alors évalués et les informa- tions entrées dans une base de données. Le mode d’envoi des questionnaires doit être défi ni avec chaque établissement de santé, allant des hôpitaux aux dispensaires ruraux, et un MON doit être préparé pour chaque établissement. Il peut s’avérer judicieux que les dispensaires ruraux envoient leurs rapports aux hôpitaux de dis- trict et que les hôpitaux de district les envoient à des hôpitaux de référence, lesquels les enverront alors au CPv. Néanmoins, il est possible que d’autres méthodes soient plus adaptées à la situation locale. Une chaîne de communication appropriée doit être mise en place et toute personne impliquée doit en être avisée. Les question- Pharmaco_TB_FR.indd 30 21.11.14 16:50 31E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) naires doivent être stockés en lieu sûr de manière à ce que des personnes étrangères au service ne puissent pas y avoir accès. Une fréquence adaptée, p. ex. hebdoma- daire, doit être défi nie pour l’envoi des rapports et c’est à une personne qualifi ée que doit revenir le rôle de vérifi er la transmission des rapports le long de la chaîne (p. ex. le Coordonnateur sur le terrain). Un MON doit être préparé et communiqué à chaque personne impliquée. 5.10 Couplage des dossiers Le cas échéant, le couplage des dossiers peut être utilisé pour compléter ou vérifi er une information indiquée sur les questionnaires du programme de CEM. Il s’agit de recherches informatiques sur plusieurs bases de données sanitaires à l’aide d’identi- fi ants patients uniques. L’identifi ant unique d’un patient (ou numéro de santé natio- nal) doit être utilisé au niveau national pour que des recherches dans les registres nationaux des décès ou des maladies puissent être effectuées. Le numéro de santé per- mettant d’identifi er le patient doit être enregistré avec les informations sur le patient dans la base de données de la cohorte. Il est possible d’effectuer des recherches à l’aide des identifi ants de santé dans les bases de données suivantes, par exemple : ● registre des décès ; ● registre des anomalies congénitales ; ● registres du cancer ; ● autres registres spécialisés, tel que registres de la tuberculose ou du sida. À défaut de numéros nationaux, d’autres numéros d’identifi cation (p. ex. numéro d’enregistrement à l’hôpital) peuvent être enregistrés, le cas échéant, dans les données sur les patients de la cohorte. Il est alors possible d’utiliser ces numéros pour effectuer des recherches dans les registres tenus par l’hôpital (p. ex. un hôpital universitaire) ou un autre établissement disposant de registres sanitaires (ou de registres des maladies). 6. Base de données pour le CEM 6.1 Choix de la base de données CemFlow Le centre de surveillance d’Uppsala, UMC, a mis au point CemFlow, un outil per- mettant d’entrer des données dans une base de données en ligne qu’il gère lui- même pour le CEM. En cas de connexion Internet instable ou de faible bande passante, l’outil permet de saisir les données hors connexion. Les données peu- vent être téléchargées vers la base de données du programme de CEM lorsque la connexion fonctionne bien, ou à partir de sites où elle fonctionne bien. L’utilisation de CemFlow est régie selon les mêmes principes que VigiFlow qui est utilisé pour la notifi cation spontanée (voir Section C.10). En plus des avantages qui ont été pré- sentés pour VigiFlow, les éléments suivants sont particulièrement utiles : Pharmaco_TB_FR.indd 31 21.11.14 16:50 32 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● CemFlow permet la saisie tant des données concernant la cohorte que des évè- nements ; ● CemFlow permet également d’effectuer une compilation standardisée des don- nées et les analyses statistiques qui ont été considérées comme indispensables pour les données relatives au CEM ; ● CemFlow est doté de sa propre terminologie, y compris la terminologie relative aux évènements rencontrés dans le CEM. L’utilisation de cette terminologie est indispensable pour travailler au sein du Programme mené en collaboration avec l’OMS ; ● CemFlow dispose d’un écran Évaluation qui rassemble l’ensemble des don- nées nécessaires pour l’évaluation du lien [entre un médicament et un évène- ment]. Cela permet d’évaluer les relations médicament-évènement de manière standardisée ; ● CemFlow a été conçu pour être utilisé avec les questionnaires du CEM ; ● avec CemFlow, il possible de procéder à l’agrégation de données internationales et d’effectuer des comparaisons valides et utiles ; ● ces données agrégées permettent également de faire des analyses avec une puis- sance statistique plus élevée et de détecter des signaux de manière plus fi able à l’aide de l’exploration des données ; ● CemFlow comprend une section Documents qui contient les questionnaires et leurs instructions d’utilisation. A partir de 2014, l’outil CEMFlow ne sera plus proposé aux programmes natio- naux par UMC. En l’absence de connexion Internet : ● il est possible d’avoir recours à une base de données relationnelle telle que Micro- soft Access, mais cela nécessite des compétences techniques particulières ; ● des bases de données créées ad hoc peuvent être programmées à l’aide d’un logiciel tel que SAS©. Cela ne peut se concevoir sans un spécialiste de ce logiciel. 6.2 Éléments et champs de données 6.2.1 Quelques informations à propos des éléments et champs de données Les champs à inclure dans la base de données doivent permettre l’entrée de tous les éléments de données présents dans les questionnaires. Une partie des données issues des questionnaires nécessitent l’emploi de termes et de codes provenant d’un dictionnaire, ce qui est aussi le cas pour l’évaluation du lien [entre le médicament et l’évènement] (voir Section G). Pharmaco_TB_FR.indd 32 21.11.14 16:50 33E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) 6.2.2 Données démographiques et identifi ants des patients. Prestataire de soins ● District ● Unité de soins ● Clinicien ou équipe soignante ● Numéro de dossier du patient ● Lieu de l’entretien (p. ex. dispensaire, domicile, téléphone) Patient ● Nom : prénom et nom de famille ● Numéro d’iden tifi cation unique ● Adresse ou coordonnées ● Numéro de téléphone du contact ● Sexe ● Date de naissance (de préférence), ou âge si la date de naissance n’est pas connue ● Poids et taille ● Statut de grossesse, s’il y a lieu Numéros d’identifi cation des patients Un patient dispose en général d’au moins deux numéros d’identifi cation qui lui permettent d’être identifi é avec précision. Cela permet d’éviter de confondre plu- sieurs patients dans la base de données et de faire en sorte que les données soient attribuées au bon patient. L’utilisation de numéros d’identifi cation permet égale- ment de faire en sorte que les effectifs des cohortes et, par voie de conséquence, les statistiques dérivées des données restent corrects. Numéro d’identifi cation national unique Il est recommandé d’utiliser un numéro d’identifi cation unique. Bien des pays ont déjà recours à un numéro d’identifi cation unique attribué à vie à une personne et utilisé à des fi ns administratives. Dans ce cas, ce numéro doit être utilisé car il permettra d’identifi er les malades avec précision et d’effectuer le couplage des dossiers. Il s’agit d’un numéro qui ne changera pas en fonction du lieu où le patient va suivre son traitement. Dans l’idéal, il convient d’utiliser un numéro de santé national, s’il en existe un. Sinon, si possible, il faut utiliser un autre numéro d’iden- tifi cation national, p. ex. le numéro de la carte nationale d’identité ou du certifi cat de naissance. C’est aux administrateurs des programmes nationaux de déterminer le type de numéro d’identifi cation unique qu’il convient d’utiliser. Pharmaco_TB_FR.indd 33 21.11.14 16:50 34 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Numéro de dossier clinique Le numéro de dossier clinique est un numéro utilisé pour les dossiers médicaux dans les établissements de santé. Il peut être différent d’un hôpital ou d’un dis- pensaire à un autre pour un même malade. Ce numéro est nécessaire pour que les dossiers du bon malade puissent être retrouvés facilement en cas de demande d’informations complémentaires. ● Les deux numéros doivent être indiqués sur les questionnaires. ● Dans les analyses et en cas d’échange d’informations à travers le pays, utiliser uniquement les numéros d’identifi cation (sans les données personnelles) aide à préserver l’identité des patients et à garantir la confi dentialité des données. Les numéros d’identifi cation ne font pas partie des données publiées. 6.2.3 Médicament(s) ● Nom : nom de marque ou générique, le nom de marque est parfois plus utile. ● Indication thérapeutique : pour la tuberculose, indiquer s’il s’agit d’un traitement ou d’une prévention. ● Observance (du traitement antituberculeux). ● Dose : la dose journalière totale (ou le nombre de fois où la forme pharmaceu- tique est prise par jour) et le nombre de jours par semaine où le traitement est pris. ● Date de début. ● Date de fi n ou d’interruption du traitement. ● Date de la réduction de dose. ● Date de la réexposition (le cas échéant). ● Médicaments concomitants avec des précisions sur le mode d’administration, les dates du traitement et les indications thérapeutiques. 6.2.4 Évènements ● Description de l’évènement (sous forme de texte libre). ● Date de survenue. ● Effet du déchallenge (arrêt du médicament). ● Effet de la réexposition (le cas échéant). ● Sévérité.1 1 La sévérité (ou intensité) est indiquée comme suit : légère, modérée ou sévère (voir également Section E.9.6). Pharmaco_TB_FR.indd 34 21.11.14 16:50 35E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) ● Gravité de l’évènement. ● Issue de l’évènement (sous forme codée).1 6.2.5 Coordonnées de l’agent de coordination du CEM L’agent de coordination du CEM est la personne clé du programme dans l’établis- sement de santé. ● Nom. ● Fonction (médecin, infi rmier/ère, etc.). ● Numéro de téléphone. 6.2.6 Autres données L’ensemble de ce qui est mentionné ci-dessus se rapporte aux éléments de données qui sont indiqués dans les questionnaires utilisés dans les centres de soins. D’autres infor- mations sont enregistrées au CPv au moment de la saisie des données et au cours de l’évaluation ultérieure des évènements. Il s’agit notamment des informations suivantes : ● le numéro du rapport. Chaque « formulaire d’évaluation du traitement » dans lequel des évènements sont consignés doit recevoir un numéro de rapport et ce numéro doit être entré dans la base de données en même temps que les évène- ments. La numérotation des rapports du CEM doit correspondre au système de numérotation des rapports de sécurité de cas individuels du CPv ; ● les termes appropriés sélectionnés à partir du dictionnaire des évènements lorsque lesdits évènements sont revus par l’évaluateur [médical] ; ● l’évaluation du lien. 7. Optimiser le taux de notifi cation 7.1 Préparer le terrain Lors de l’ensemble des phases de planifi cation et des activités de co mmunication avec les professionnels de la santé, les agents de santé et le personnel de santé publique, il est important d’essayer d’instituer une culture de la collaboration : tra- vailler ensemble pour réussir à encadrer le traitement antituberculeux de la manière la plus sûre possible pour les patients. 7.2 Écarter les obstacles à la notifi cation Pour écarter les obstacles, il convient d’envisager les moyens suivants : ● disposer d’une quantité suffi sante de questionnaires immédiatement disponibles ; 1 R1, guéri/résolu ; R2, en cours de guérison/résolution ; S, guéri avec séquelles ; N, non guéri/non résolu ; D, décès ; U, inconnu. Pharmaco_TB_FR.indd 35 21.11.14 16:50 36 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● veiller à ce que chacun soit correctement informé de l’importance et de l’utilité du CEM, et comprenne les grands principes de la méthodologie ; ● faire en sorte de remplir les questionnaires en perturbant au minimum le dérou- lement normal des procédures cliniques au sein du centre de soins ; ● ne demander que des informations qui sont absolument nécessaires pour les besoins de la pharmacovigilance ; ● ne pas demander d’informations qu’il faut beaucoup de temps pour trouver, p. ex. des numéros de lot, à moins que cela soit très important. Il est possible d’in- diquer les numéros des lots dans les questionnaires, mais si leur recueil s’avère être un obstacle à la notifi cation, il faut décider de ne pas les consigner dans le cadre du programme. 7.3 Autres établissements de santé Les patients peuvent avoir besoin de se rendre dans d’autres établissements de santé que le centre de soins qu’ils fréquentent d’ordinaire pour leur traitement antituber- culeux. Pour que la notifi cation des évènements soit complète, ces autres établis- sements doivent également signaler l’ensemble des évènements relatifs à la santé auxquels les patients sont confrontés. Il est recommandé de donner aux patients une carte d’identifi cation ou une carte du programme (carte « CEM ») demandant à tout autre professionnel de la santé de prendre contact avec le centre de soins habituel du patient et de l’informer du ou des problème(s) rencontré(s), de sorte que ces derniers puissent être ajoutés aux informations du patient et inclus au pro- gramme de surveillance. La carte d’identité du patient tuberculeux peut être adap- tée à cette fi n (voir Annexe 8). La carte doit être conçue au niveau local et imprimée dans la langue locale. 7.4 Retour d’information Si les professionnels de la santé et les agents de santé reçoivent un retour d’infor- mation pertinent, cela favorisera une bonne participation. Les personnel s de santé auront besoin que le CPv ou le centre responsable du CEM leur envoie réguliè- rement des informations, lesquelles doivent être rationnelles et utiles pour leur travail. Il est important d’organiser des réunions de temps à autre pour discuter des résultats. 8. Conseils et informations pratiques 8.1 Ne pas trop en demander ● Plus on en demande, moins on reçoit. ● Alors qu’il est indispensable de signaler tous les évènements, il convient d’évaluer avec soin la nécessité d’informations supplémentaires. Pharmaco_TB_FR.indd 36 21.11.14 16:50 37E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) ● Plus il y a de données, plus la charge de travail et les frais sont importants. Seules les données qui vont être analysées doivent être recueillies. ● Il vaut mieux demander certaines informations dans le cadre du suivi, lorsque l’on peut en expliquer la nécessité et que l’on s’intéresse déjà au problème. 8.2 Évènements non graves Il est important de répertorier également les évènements qui ne sont pas graves pour les raisons suivantes : ● ils peuvent être le refl et d’un problème sous-jacent grave ; ● ils peuvent avoir des conséquences sur l’observance du traitement, p. ex. les nausées ; ● s’ils sont fréquents, ils peuvent avoir plus d’importance pour la santé publique que les problèmes graves, mais rares ; ● pour les cliniciens, il est souvent plus facile de consigner tous les évènements que de se souvenir d’instructions spécifi ques (et s’ils ne s’en souviennent pas, ils ne procèdent pas au recueil des données). 8.3 Avoir l’esprit ouvert ● Les prévisions en matière de sécurité sont peu fi ables si elles ne reposent que sur la notifi cation spontanée. ● Des effets inattendus vont se produire. ● Éviter d’avoir des idées préconçues au sujet de la sécurité. ● Toutes les données relatives aux évènements doivent être recueillies et ana- lysées de manière totalement objective. 8.4 Protection des données personnelles En prenant des précautions élémentaires visant à conserver la confi dentialité des données, les patients accorderont une plus grande importance aux problèmes d’in- nocuité. La sécurité et la confi dentialité des données sont des impératifs majeurs. Il serait contraire à l’éthique de ne pas appliquer ces méthodes [de pharmacovigilance active] qui sont indispensables pour évaluer l’innocuité des médicaments et proté- ger les patients, et d’autres dispositions d’ordre éthique ne devraient pas nuire à la mise en place du CEM, ni amoindrir sa fonctionnalité. Les aspects éthiques sont abordés dans la Section M.2. 9. Évaluation médicale Le centre de surveillance doit assurer les activités suivantes dans le cadre de l’éva- luation médicale : Pharmaco_TB_FR.indd 37 21.11.14 16:50 38 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● revoir les aspects cliniques des évènements et déterminer la terminologie appropriée ; ● estimer le délai d’apparition de chaque évènement ; ● indiquer les résultats du déchallenge et de la réexposition (le cas échéant) ; ● estimer la sévérité et la gravité ; ● vérifi er l’issue de chaque évènement ; ● pour chaque évènement, s’attacher à évaluer le lien avec le(s) médicament(s), s’agissant de la première étape pour établir la causalité. 9.1 L’évènement doit être spécifi que pour être acceptable pour la notifi cation Par exemple, on signale parfois des « maux d’estomac », mais cette description est trop vague. Elle pourrait faire référence à une dyspepsie, des nausées, des vomis- sements, de la diarrhée, ou à d’autres évènements bien spécifi ques. « Étourdisse- ments » est un évènement qui est fréquemment consigné, mais il peut désigner soit des vertiges, soit un malaise, deux manifestations bien différentes, et en raison de ce manque de spécifi cité, il ne devrait pas être utilisé. 9.2 Déterminer le terme descriptif de l’évènement approprié L’examen des informations relatives aux évènements décrits dans les questionnaires doit être réalisé par une personne possédant des compétences cliniques (le Res- ponsable médical du CEM) dans l’unité du CPv dédiée au suivi des évènements au sein de cohortes. En premier lieu, il faut déterminer la catégorie clinique (l’équi- valent de la classe de systèmes d’organes) dans laquelle il serait le plus approprié de consigner l’évènement, p. ex. système digestif ou appareil respiratoire. Ensuite, dans cette catégorie clinique, il faut choisir le terme le plus approprié dans le dic- tionnaire des évènements du CEM. Avec CemFlow, les termes sont disponibles en ligne et peuvent être facilement affi chés et choisis. Toutefois, s’il ne semble pas y avoir de terme approprié pour un évènement donné, un nouveau terme peut être entré. Dans ce cas, il convient de sélectionner un terme médical standard à partir de la classifi cation CIM-10, d’un autre dictionnaire (p. ex. MedDRA ou WHO-ART), d’un manuel ou de la littérature. Ce terme supplémentaire est examiné au cours de la mise à jour du dictionnaire et ajouté au dictionnaire s’il est approuvé. Dans le cas contraire, un autre terme approprié est utilisé. Des défi nitions seront ajoutées, le cas échéant. S’il n’est pas possible d’utiliser CemFlow, les termes sélectionnés devront être consignés manuellement sur une feuille de codage pour saisir les données ulté- rieurement (voir Section F et Annexe 9). Pharmaco_TB_FR.indd 38 21.11.14 16:50 39E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) 9.3 Le dictionnaire des évènements Un dictionnaire des évènements s’avère nécessaire car les dictionnaires dont on dispose sont des dictionnaires d’effets concernant la notifi cation spontanée des effets indésirables médicamenteux suspectés, et non des dictionnaires d’évènements. Il est important d’utiliser des termes normalisés de façon à ce que les données puissent être comparées entre les programmes de CEM qui sont organisés dans différentes régions ou pays et/ou à différents moments. Un dictionnaire des évènements spéci- fi que est nécessaire car de nombreux évènements ne seront pas des effets. Souvent, la terminologie relative aux évènements n’est pas retrouvée dans les dictionnaires des effets [indésirables] classiques (p. ex. WHO-ART et MedDRA). Il convient de consigner les évènements cliniques plutôt que les effets suspectés afi n de pouvoir déceler les effets inattendus. La surveillance des évènements associés à l’utilisation de nouveaux médicaments dans les pays en développement nécessitera de nombreux nouveaux termes qui ne sont pas dans les dictionnaires d’effets [indésirables] classiques (occidentaux) en raison : ● des associations spécifi ques de médicaments antituberculeux utilisés dans les schémas thérapeutiques standardisés notamment dans les pays à ressources limitées ; ● des différents médicaments d’usage courant en pratique médicale qui sont admi- nistrés concomitamment au traitement antituberculeux, p. ex. les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine en cas de paludisme ; ● des différentes comorbidités, p. ex. la malnutrition ou les infestations para- sitaires ; ● du recours fréquent aux remèdes traditionnels ; ● des différences en matière d’appartenance ethnique, d’alimentation et de condi- tions de vie. Un dictionnaire des évènements spécifi que au CEM doit pouvoir être rapidement préparé pour satisfaire aux besoins ci-dessus. 9.3.1 La structure du dictionnaire Les termes descriptifs des évènements sont organisés selon une structure hiérar- chique à cinq niveaux qui regroupe les termes dans des catégories (ou groupe- ments) reliées sur le plan clinique jusqu’au niveau le plus bas. Les trois premiers niveaux correspondent à des termes de groupement (catégorie clinique, change- ment anatomique/fonctionnel, sous-groupe clinique). Les termes descriptifs des évènements rentrent dans ces groupes en tant que termes primaires et termes secondaires. Le second terme de groupement (changement anatomique/fonction- nel) contient le terme « changement » car le CEM ne consiste pas uniquement à consigner la présence d’un évènement, mais également les variations par rapport à un état précédent. La structure est utilisée de manière à pouvoir compiler et pré- Pharmaco_TB_FR.indd 39 21.11.14 16:50 40 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE senter les évènements d’une manière cliniquement pertinente. Les principales caté- gories cliniques sont indiquées dans l’Annexe 10. Elles comprennent notamment le décès, l’exposition durant la grossesse, l’exposition durant l’allaitement et les médi- caments concomitants. Elles seront affi chées de manière systématique après une compilation automatisée. 9.3.2 L’intérêt clinique et épidémiologique du dictionnaire Les données relatives aux évènements sont classées par codes de manière à pouvoir créer une compilation clinique des évènements permettant de visualiser le profi l de morbidité dans la cohorte. Les évènements apparentés étant regroupés, la compilation apporte un éclairage au niveau clinique permettant une détection rapide des signaux. Les évènements compilés peuvent être présentés sous forme de liste avec des taux pour chaque évè- nement et pour le groupement auquel il appartient. La compilation des évènements dès la période témoin donne une vue d’ensemble de la morbidité de base dans la communauté, ce qui peut être utilisé pour faciliter l’évaluation des évènements enregistrés après le début du traitement. 9.4 Mise à jour du dictionnaire Les évaluateurs médicaux des rapports peuvent ajouter de nouveaux termes dans la base de données nationale du CEM, mais lorsque les rapports contenant ces nouveaux termes sont transmis au centre UMC, les nouveaux termes seront signa- lés afi n d’être examinés par un comité de normalisation central qui donnera un retour sur les termes approuvés. S’il y a lieu, ce comité s’entretiendra avec les experts de la tuberculose de l’OMS de manière à déterminer le meilleur terme. Le dictionnaire devra pouvoir être modifi é rapidement afi n de répondre aux besoins quotidiens des programmes de surveillance des évènements. Certaines défi nitions sont intégrées au dictionnaire et d’autres seront ajoutées pour que les termes res- tent aussi spécifi ques que possible. Pour la terminologie spécifi que à la tubercu- lose, il conviendra de demander les défi nitions aux spécialistes de la tuberculose de l’OMS. Tout nouveau terme décrivant un effet [indésirable] (à distinguer des termes relatifs aux incidents) que l’on estime nécessaire sera inclus dans le dictionnaire WHO-ART et rapproché du dictionnaire MedDRA. Si le dictionnaire MedDRA ne contient pas les termes correspondants, une demande sera faite pour qu’ils soient inclus. 9.5 Gravité Chaque évènement doit systématiquement être enregistré en tant que « non grave » ou codé pour décrire la raison de sa classifi cation sous « grave ». Les codes standards sont N, non grave; H, hospitalisation (nouvelle ou prolongation) ; P, incapacité per- manente ; C, anomalie congénitale ; L, engageant le pronostic vital ; D, décès (voir Annexe 9). Pharmaco_TB_FR.indd 40 21.11.14 16:50 41E. SUIVI DES ÉVÈNEMENTS AU SEIN DE COHORTES (CEM) 9.6 Sévérité La sévérité est différente de la gravité. Le degré de sévérité refl ète l’intensité de l’évènement. Un malade peut souffrir d’un évènement sévère qui n’est pas grave, p. ex. de prurit. La sévérité est une appréciation subjective du patient et/ou du cli- nicien. Mais même subjective, il n’en reste pas moins utile de répertorier des effets susceptibles d’avoir des conséquences sur l’observance du traitement. Il n’existe pas de consensus international sur l’utilisation du terme sévérité, mais le système de notation adopté pour une partie des programmes de santé publique de l’OMS et le CEM utilise les termes « légère », « modérée » ou « sévère ». 9.7 Issue de l’évènement En principe, enregistrer l’issue de l’évènement consiste à copier l’issue telle qu’elle indiquée sur le questionnaire, mais parfois, un jugement clinique est nécessaire, p. ex. lorsque l’on consigne les décès. Les types d’issue à enregistrer, ainsi que leurs codes respectifs, sont les suivants : R1, guéri/résolu ; R2, en cours de guérison/ résolution ; S, guéri avec séquelles ; N, non guéri/non résolu ; D, décès ; U, inconnu (voir également l’Annexe 7). 9.8 Modes opératoires normalisés pour le CEM La rédaction des MON doit tenir compte des éléments suivants : ● quoi : que faudra-t-il faire ? ● qui : qui le fera ? ● où : à quel endroit cela sera-t-il fait ? ● quand : à quel moment cela sera-t-il fait ? ● comment : par quels moyens cela sera-t-il fait ? La liste ci-après ne doit pas être considérée comme une liste exhaustive car en fonction des situations données, d’autres tâches et fonctions peuvent nécessiter des MON pour être effectuées de manière satisfaisante (voir également l’An- nexe 11) : ● la distribution et le renvoi des formulaires de notifi cation spontanée remplis ; ● la distribution des questionnaires du CEM (pour le suivi classique) aux sites de surveillance, la gestion des questionnaires dans les sites (notamment le stockage des questionnaires remplis en lieu sûr) et le renvoi des questionnaires à l’Unité CEM ; ● la notation standardisée du traitement antituberculeux (dont les doses) sur les formulaires de notifi cation spontanée et les questionnaires du CEM, l’objectif étant de faciliter la notifi cation, mais également de faire en sorte qu’elle soit très précise ; Pharmaco_TB_FR.indd 41 21.11.14 16:50 42 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● la numérotation, le remplissage et la vérifi cation des questionnaires dans les centres de soins ; ● le suivi des patients qui ne se rendent pas au dispensaire et le recueil de tous les évènements ; ● pour les femmes enceintes, la notifi cation doit mentionner quand l’enfant est né d’une mère sous traitement antituberculeux ; ● le suivi des enfants à plus long terme (à 3 mois et à 1 an) ; ● la réception des questionnaires à l’Unité CEM, avec l’attribution d’un numéro de rapport à chaque questionnaire et la saisie des données ; ● la prise de contact avec les établissements de santé lorsque les questionnaires de suivi pour des patients donnés n’arrivent pas dans les délais ; ● la compilation et l’analyse des évènements ; ● l’analyse et le suivi des données concernant des catégories particulières : évè- nements graves, grossesse, exposition durant l’allaitement, décès, manque d’effi cacité ; ● la communication et la coordination entre le personnel du CEM et le personnel du CPv (s’ils sont différents) au bureau central et l’inclusion des effets [indési- rables] identifi és par le CEM dans la base de données nationale ; ● l’évaluation médicale des évènements ; ● la communication des résultats aux autorités de réglementation, au comité consultatif, aux agents de santé participant au programme et aux professionnels de la santé en général. Pharmaco_TB_FR.indd 42 21.11.14 16:50 43 F. Traitement des données Les données doivent être précises (« propres »). Un processus de validation est souvent nécessaire pour s’assurer que les données sont de la meilleure qualité pos- sible. Des opérateurs de saisie doivent être formés et supervisés jusqu’à ce que leur niveau de compétence soit convenable. Ils ont besoin d’outils de bonne facture (un bon ordinateur et un mobilier de bureau adapté) pour ce travail exigeant. Ils doivent également pouvoir partager leur conception des choses et communiquer les résul- tats de manière à avoir le sentiment d’être un membre indispensable de l’équipe. Le recours à des formats standards est un moyen de limiter les erreurs. Les masques de saisie permettront uniquement de saisir des termes et des valeurs prédétermi- nés. Il est préférable d’avoir des listes déroulantes plutôt que de pouvoir saisir du texte libre afi n d’accélérer l’entrée des données et également de limiter les choix de réponse standard. Parmi les exemples courants, on peut trouver le format de la date (jj/mm/aaaa), la restriction du nombre de chiffres (p. ex. 2 chiffres pour l’âge), l’utilisation des codes du dictionnaire des médicaments de l’OMS pour les médicaments et des codes de la classifi cation CIM-10 pour les maladies, des listes déroulantes pour le nom des hôpitaux et des dispensaires, et les unités pour les valeurs biologiques. VigiFlow possède des fonctions intégrées de prévention des erreurs et d’autres fonctions, telles que celles énumérées ci-avant, visant à faciliter l’entrée des données. Il convient d’effectuer des contrôles systématiques des données saisies, lesquels peuvent être faits en imprimant régulièrement des listes et en les vérifi ant à l’œil. Les contrôles doivent porter sur les dates improbables, l’association d’un nom féminin avec un sexe masculin et la présence de noms similaires (p. ex. Joe et Joseph) avec la même date de naissance, deux entrées qui pourraient concerner le même patient. Certains de ces contrôles peuvent être automatisés. Codage des médicaments et des maladies – les noms ou les codes des médicaments peuvent être entrés à partir du dictionnaire des médicaments de l’OMS, tandis que les codes de la CIM-10 seront utilisés pour les maladies enregistrées pour indiquer le motif d’un traitement ou préciser les antécédents médicaux. La classifi cation internationale des maladies CIM est une source utile de noms d’évènements pou- vant être utilisés. Les termes sont accessibles dans VigiFlow, et il n’est pas nécessaire de rechercher les codes. Notifi cation standardisée des informations relatives aux évènements – l’utilisation d’une feuille de codage par les évaluateurs garantit une démarche systématique et stan- Pharmaco_TB_FR.indd 43 21.11.14 16:50 44 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE dardisée pour évaluer les évènements signalés dans les questionnaires. À défaut de CemFlow, une feuille de codage est un outil des plus utiles pour faciliter l’évaluation et l’enregistrement des données médicales d’un rapport. Un exemple est donné en Annexe 9. La feuille de codage doit être remplie avant l’entrée des données. Cela permet de saisir les données plus rapidement et de limiter les erreurs. Avec une feuille de codage dûment remplie, la personne en charge du traitement des données est en mesure d’entrer les données médicales que l’évaluateur médical a enregis- trées. Compilation et synthèse des évènements – la compilation est la première étape à par- tir de laquelle il est possible de détecter des signaux, simplement en observant les tableaux cliniques des évènements. Cette méthode de détection des signaux est très sensible et doit être réalisée pour chaque médicament ou association médicamen- teuse. Il faut considérer la compilation et la recherche de signaux comme faisant partie des fonctions du gestionnaire de données devant être effectuées au moins une fois par mois durant le CEM. Les évènements sont classés en fonction du code du dictionnaire des évènements (codes d’impression). Une fois le document imprimé, la liste des évènements refl ètera le tableau clinique des évènements qui se sont pro- duits au niveau local. Cette liste d’évènements compilés fait partie des rapports programmés sur CemFlow et elle peut être générée à tout moment. La compilation des évènements doit comporter l’évènement, le sexe, l’âge au moment de la surve- nue de l’évènement, la dose, le délai d’apparition (en jours, heures ou minutes), le lien (codé par 1 [certain], 2 [probable], 3 [possible], 4 [improbable], 5 [non classé], 6 [non évaluable] ; voir la Section G), le numéro du rapport, l’indication du décès et si le médicament a été arrêté. Des profi ls d’évènements/de risques peuvent être représentés graphiquement pour illustrer les taux des évènements dans chaque catégorie clinique, ou les taux de groupes d’évènements apparentés au sein d’une catégorie. Cela est particulière- ment utile pour comparer deux, voire plus, médicaments ou schémas thérapeu- tiques. Pour établir un profi l de risques, seuls les évènements dont le lien avec le(s) médicament(s) est codé 1, 2 ou 3 doivent être inclus. Cela fait apparaître un pro- fi l d’évènements ayant un lien plausible avec le médicament et donne un meilleur aperçu du profi l de risques réel qu’un profi l d’évènements qui inclurait la totalité des évènements, y compris ceux dont le lien est « improbable ». En d’autres termes, cette sélection d’évènements permet de supprimer le « bruit de fond » superfl u. Pharmaco_TB_FR.indd 44 21.11.14 16:50 45 G. Évaluation du lien et de la causalité 1. Informations générales Déterminer la causalité est un processus qui commence par l’étude du lien entre le médicament et l’évènement. Il convient de répondre à deux questions essentielles distinctes : ● existe-t-il un lien probant entre le médicament et l’évènement ? ● le médicament a-t-il réellement provoqué l’évènement ? Le lien peut être établi à partir d’un rapport de cas isolé, mais il peut ne pas être possible d’émettre un avis défi nitif sur la causalité avant d’avoir évalué un certain nombre de rapports ou d’avoir acquis davantage de connaissances. La causalité pour des rapports individuels, même ceux pour lesquels le lien est étroit, peut rare- ment être établie sans l’ombre d’un doute et les évaluations reposent alors sur des probabilités. Une évaluation de la causalité doit être considérée comme provisoire et susceptible de changer à la lumière d’informations ultérieures sur le cas, ou de nouvelles connaissances en provenance d’autres sources. 2. Lien (« phase objective ») Les facteurs dont il faut tenir compte lorsque l’on évalue le lien entre le médicament et l’évènement sont indiqués ci-dessous. 2.1 L’évènement a-t-il débuté avant que le patient ne commence à prendre le médicament ? Cela peut sembler être un aspect évident à prendre en considération, mais dans certains rapports envoyés, cet élément n’a pas été considéré, et un contrôle minu- tieux a par la suite mis en évidence que l’évènement s’était déclaré avant l’utilisa- tion du médicament suspecté et que par conséquent, il n’y avait pas de lien entre les deux. 2.2 Le délai avant l’apparition de l’évènement est-il plausible ? ● Est-il probable que l’évènement se soit produit dans le délai indiqué ? ● S’est-il produit trop rapidement pour être lié au médicament considéré si l’on tient compte de son action pharmacologique ? Pharmaco_TB_FR.indd 45 21.11.14 16:50 46 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● Le patient a-t-il pris le médicament pendant longtemps avant de rencontrer des problèmes ? (Il est possible que des effets retardés se produisent après une expo- sition à long terme, mais la plupart auront lieu peu de temps après que le patient aura commencé à prendre le médicament.) ● La nature de l’évènement doit être prise en considération lorsque l’on évalue la pertinence de la période d’exposition. P. ex : — il faut du temps à certains évènements pour se développer (p. ex. surdité) ; — d’autres surviennent rapidement (p. ex. nausées et vomissements) ; — il faut généralement à peu près 10 jours pour que les réactions allergiques à la toute première exposition à un médicament apparaissent. Dans le cas d’une exposition répétée, elles peuvent survenir immédiatement. 2.3 L’évènement s’est-il produit après avoir commencé à prendre un autre médicament ? Si l’évènement a débuté peu de temps après avoir commencé à prendre un autre médicament, deux possibilités doivent être envisagées : ● le nouveau médicament peut avoir déclenché l’évènement ; ● il est possible qu’une interaction ait eu lieu entre les deux médicaments et que ce soit l’interaction qui ait déclenché l’évènement. 2.4 L’évènement s’est-il produit après l’apparition d’une nouvelle maladie ? Si tel est le cas, l’évènement peut être imputable à la nouvelle maladie. 2.5 Y a-t-il une autre cause possible à l’évènement ? ● L’évènement pourrait-il avoir été provoqué par la maladie traitée ? ● Pourrait-il avoir été provoqué par une maladie concomitante ? ● Pourrait-il avoir été provoqué par un autre médicament utilisé simultanément ? 2.6 Comment le patient a-t-il réagi à l’arrêt du médicament (déchallenge) ? ● Le patient s’est-il rétabli ? ● L’état du patient s’est-il amélioré ? ● Est-ce qu’aucun changement n’a été constaté ? ● L’état du patient s’est-il aggravé ? ● La réponse au déchallenge est-elle inconnue ? Si tel est le cas, il faut toujours indiquer « non connu ». Pharmaco_TB_FR.indd 46 21.11.14 16:50 47G. ÉVALUATION DU LIEN ET DE LA CAUSALITÉ Si le patient a arrêté de prendre plusieurs médicaments et si l’on considère que la réexposition est appropriée, elle ne doit être réalisée qu’avec un médicament à la fois. 2.7 Comment le patient a-t-il réagi à la réexposition ? Une réexposition positive signifi e que le même évènement s’est produit à nouveau après la réadministration du même médicament. Pour qualifi er une réexposition de positive, il est nécessaire que : ● le patient se soit rétabli lors de l’arrêt initial du médicament ; ● le patient ait développé le même problème lors de la réexposition au même médi- cament (repris seul), même si la sévérité peut être différente ; ● le patient se soit rétabli lorsque le médicament a de nouveau été arrêté ; ● il convient de noter qu’il n’est pas toujours prudent de soumettre le patient à une réexposition. Toutefois, de nombreuses réexpositions se produisent par inadver- tance et les personnes chargées du recueil et du traitement des données, ainsi que les évaluateurs, doivent être avertis de cette possibilité ; ● si la réponse à la réexposition n’est pas connue, cela doit être consigné. 3. Catégories de lien Il existe six catégories standards défi nissant le lien entre médicament et évènement. Ce sont les mêmes que les catégories utilisées pour l’évaluation de la causalité dans le Programme international de pharmacovigilance de l’OMS. Les conditions à satisfaire pour inclure un évènement dans une catégorie donnée sont indiquées ci-après. Il n’est pas toujours simple de rentrer tous les évènements dans les catégories suivantes et certaines exceptions sont présentées ensuite. 3.1. Certain ● L’évènement est un phénomène clinique ou biologique détectable. ● Le temps écoulé entre l’administration du médicament et la survenue de l’évène- ment est vraisemblable. (Impératif : les dates d’administration du médicament et la date d’apparition de l’évènement doivent être connues.) ● L’évènement ne peut pas être expliqué par une maladie intercurrente ou par la prise concomitante d’une autre substance médicamenteuse ou chimique. (Impé- ratif : les détails de la prise des autres médicaments doivent être connus. Le rapport doit également mentionner la prise éventuelle d’autres médicaments. Si cet élément n’est pas connu, un doute subsiste et l’évènement ne peut pas être inclus dans cette catégorie.) Pharmaco_TB_FR.indd 47 21.11.14 16:51 48 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● Le patient s’est rétabli dans un délai compatible avec le moment où le médica- ment a été arrêté. (Impératif : la date d’arrêt du médicament et le délai qu’il a fallu au patient pour se rétablir doivent être connus. Si ces dates ne sont pas connues, un doute subsiste et l’évènement ne peut pas être inclus dans cette catégorie.) ● Le même évènement s’est reproduit après la réexposition au même médicament pris seul. (Impératif : le rapport doit mentionner le résultat de la réexposition. Si cet élément n’est pas connu, un doute subsiste et l’évènement ne peut pas être inclus dans cette catégorie.) Exceptions Anaphylaxie aiguë juste après une injection. Dans ce cas, il y a un lien direct manifeste qui doit être considéré comme « certain », mais les paramètres habituels permettant de défi nir un lien, p. ex. le déchallenge, ne s’appliquent pas. Les réactions immé- diates à d’autres modes d’administration (p. ex. inhalation) doivent également être incluses dans cette catégorie, tout comme les réactions sévères à des médicaments pris par voie orale qui se produisent au cours de la période durant laquelle l’effet pharmacologique est censé apparaître. 3.2. Probable ● L’évènement est un phénomène clinique ou biologique détectable. ● Le temps écoulé entre l’administration du médicament et la survenue de l’évène- ment est vraisemblable. (Impératif : les dates d’administration du médicament et la date d’apparition de l’évènement doivent être connues.) ● L’évènement ne peut pas être expliqué par une maladie intercurrente ou par la prise concomitante d’une autre substance médicamenteuse ou chimique. (Impé- ratif : les détails de la prise des autres médicaments doivent être connus. Le rap- port doit également mentionner la prise éventuelle d’autres médicaments. Si cet élément n’est pas connu, un doute subsiste et l’évènement ne peut pas être inclus dans cette catégorie.) ● Le patient s’est rétabli dans un délai compatible avec le moment où le médica- ment a été arrêté. (Impératif : la date d’arrêt du médicament et le délai qu’il a fallu au patient pour se rétablir doivent être connus.) ● Il n’y a pas eu de réexposition, ou le résultat n’est pas connu. 3.3 Possible ● Le temps écoulé entre l’administration du médicament et la survenue de l’évène- ment est vraisemblable. (Impératif : les dates d’administration du médicament et la date d’apparition de l’évènement doivent être connues.) ● Le résultat de l’arrêt du médicament suspect n’est pas connu, et/ou le patient peut avoir continué à prendre le médicament et le résultat fi nal n’est pas connu, et/ou Pharmaco_TB_FR.indd 48 21.11.14 16:51 49G. ÉVALUATION DU LIEN ET DE LA CAUSALITÉ ● il peut n’y avoir aucune information sur l’arrêt du médicament, et/ou ● l’évènement pourrait s’expliquer par une maladie intercurrente ou l’utilisation concomitante d’autres substances médicamenteuses ou chimiques, et/ou ● il peut n’y avoir aucune information sur l’utilisation ou non d’autres médica- ments. Il est important de préciser que le « décès » ne peut pas être qualifi é de « probable » étant donné qu’il n’y a aucun moyen de voir l’effet de l’arrêt du médicament. Si le délai de survenue est vraisemblable, un décès peut être qualifi é de « possible ». 3.4 Improbable ● Le délai d’apparition de l’évènement rend improbable la relation de cause à effet avec le médicament étudié. (La pharmacologie du médicament et la nature de l’évènement doivent être prises en compte pour arriver à cette conclusion.), et/ou ● l’évènement a commencé avant la première administration du médicament, et/ou ● le médicament a été arrêté et cela n’a fait aucune différence au moment où l’on se serait attendu à une guérison clinique de l’état du patient. (Cette constatation ne serait pas valable pour des évènements graves tels que l’infarctus du myocarde, ou des évènements occasionnant des lésions permanentes.), et/ou ● le patient a continué à prendre le médicament et l’évènement s’est résolu (ce qui suggère fortement qu’il n’y a pas de lien de cause à effet). 3.5 Non classé (ou conditionnel) Dans certains rapports, les données sont insuffi santes pour établir un lien, nécessi- tant des informations complémentaires. Il s’agit d’un classement momentané et on fi nalisera la catégorie à laquelle ces évènements appartiennent lorsque de nouvelles données seront obtenues. 3.6 Non évaluable ● Un évènement s’est produit parallèlement à la prise d’un médicament, mais les données sont insuffi santes pour réaliser une évaluation. ● Certaines des données peuvent être contradictoires ou incohérentes. ● Les informations contenues dans le rapport ne peuvent être ni complétées, ni vérifi ées. Évènements diffi ciles à classer Décès Le lien avec un décès ne peut pas être qualifi é de « probable » ou « certain » car il est impossible de voir l’effet de l’arrêt du médicament ou de la réexposition. Si le Pharmaco_TB_FR.indd 49 21.11.14 16:51 50 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE délai de survenue est vraisemblable et que les autres causes peuvent être exclues, un lien avec un décès peut être qualifi é de « possible ». Si le délai de survenue n’est pas plausible et qu’il existe d’autres causes, alors le lien doit être considéré comme « improbable ». En cas de doute, les décès doivent être « non classés ». Ils pourront être évalués à nouveau en tant que groupe après une analyse épidémiologique. Infarctus du myocarde Souvent, les patien remettent de cet évènement naturellement et cette récupération, à quelques rares exceptions près, n’est pas une réponse à l’arrêt d’un médicament. Par voie de conséquence, le résultat du « déchallenge » est dénué de tout intérêt. Ce type d’effet particulier peut être codé en tant que « non classé ». Si des évènements similaires s’accumulent, une évaluation épidémiologique peut clarifi er la question, comme c’est le cas pour les décès. Accident vasculaire cérébral Tandis que certains patients se remettent totalement ou en partie d’un accident vas- culaire cérébral, d’autres restent sévèrement handicapés ou décèdent. Ces dénoue- ments font tous partie de l’histoire naturelle de la maladie et ne peuvent pas faire l’objet d’un test de déchallenge. Ce type d’évènement doit être « non classé », selon la même approche que celle suivie pour les décès. Nécrose hépatique aiguë nécessitant une greffe Dans ce cas, l’arrêt du médicament (et bien sûr la réexposition) est également dénué de tout intérêt étant donné qu’il est impossible d’évaluer l’effet de l’arrêt du médicament ou de la réexposition sur le même organe. Ce cas doit être qualifi é de « possible » si d’autres causes peuvent être exclues et que le délai d’apparition n’est pas invraisemblable, ou « non classé » en cas de doute, et il sera à nouveau évalué ultérieurement. Transplantation rénale Si une greffe de rein a été entreprise pour une insuffi sance rénale irréversible, il convient d’appliquer le même raisonnement que pour la transplantation hépatique ci-dessus. 4. Méthodes pour établir le lien Avec CemFlow, l’évaluation du lien sera effectuée de façon méthodique. Si Cem- Flow ne peut pas être utilisé en raison d’une connexion Internet de mauvaise qua- lité, utiliser une feuille de codage avant la saisie des données s’avère très utile (voir l’Annexe 9 à titre d’exemple). Si la connexion Internet est faible ou instable, les données peuvent être téléchargées sous forme de tableur (MS Excel) à partir de la base de données de CemFlow et analysées localement. Les éléments suivants doi- vent enregistrés de manière systématique. Pharmaco_TB_FR.indd 50 21.11.14 16:51 51G. ÉVALUATION DU LIEN ET DE LA CAUSALITÉ 4.1 Issue de l’évènement Entrez le code le plus approprié. Les codes sont indiqués dans la Section E.9. 4.2 Résultat de la réexposition avec le même médicament seulement Entrez le code le plus approprié : N, pas de réexposition ; +ve, réapparition du même évènement ; −ve, pas de réapparition de l’évènement ; U, résultat non connu. 4.3 Données médicales ● Tenez compte de la (des) maladie(s) concomitante(s). ● Relevez les antécédents du patient qu’il y a lieu de prendre en considération, p. ex. maladie hépatique ou rénale. ● Exposition préalable au(x) même(s) médicament(s). Pour faire un contrôle rapide après avoir déterminé un lien, et exclure les exceptions mentionnées tout à l’heure : ● vous ne devez pas avoir de lien « certain » s’il n’y a pas eu de réexposition ou si le résultat de la réexposition n’est pas connu ; ● vous ne devez pas avoir de lien « probable » s’il n’y a pas eu de déchallenge ou si le résultat du déchallenge n’est pas connu ; ● vous ne devez pas avoir de lien « probable » si l’issue de l’évènement n’est pas connue ; ● vous ne devez pas avoir de lien « probable » s’il existe d’autres causes possibles à l’évènement. Pour l’analyse, il est fort utile de diviser les évènements en deux groupes : 1. Effets [indésirables] : les évènements dont le lien avec le(s) médicament(s) est qualifi é de certain, probable ou possible peuvent être compilés et désignés sous l’appellation d’« effets [indésirables] » car ils ont toutes les chances d’être reliés au(x) médicament(s). 2. Incidents : les évènements dont le lien avec le(s) médicament(s) est qualifi é d’im- probable peuvent être appelés des « incidents » car ils semblent être survenus de manière fortuite avec l’utilisation du (des) médicament(s). Ils doivent être conservés dans un groupe distinct car ils peuvent s’avérer être d’un très grand intérêt (voir la Section J.4). Pharmaco_TB_FR.indd 51 21.11.14 16:51 52 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Les évènements qualifi és de non évaluables ne doivent pas être étudiés davantage et doivent être retirés des analyses. Les évènements non classés sont dans une catégo- rie provisoire et doivent être réévalués lorsque de plus amples informations seront disponibles. 5. Causalité (« phase subjective ») Après avoir examiné les paramètres pour évaluer le lien, la prochaine étape est de répondre à la question « Le médicament a-t-il réellement provoqué l’évènement ? ». En d’autres termes, « L’évènement est-il un effet ? ». Il est possible que l’administration d’un médicament et la survenue d’un évènement puissent avoir un lien étroit, mais qu’il ne s’agisse tout de même pas d’un effet [indésirable], p. ex. un décès à la suite d’un infarctus du myocarde. Dans la pratique, l’évaluation du lien et de la causalité se recoupent dans bien des cas, notamment lorsqu’un évènement est un effet [indésirable] bien connu et que le lien est étroit. Les deux phases n’ont pas lieu de façon délibérée, elles se succèdent naturellement mais doivent tout de même être présentes. Il est souvent nécessaire de recueillir d’autres informations à propos du médi- cament, du patient et de l’évènement pour initier une évaluation rigoureuse des facteurs qui sont en fait externes à l’association médicament-évènement qui s’est produit. Cela correspond à l’approche méthodologique pour évaluer un signal, qui est décrite dans la Section I. Pour la causalité, on utilise les mêmes catégories que pour défi nir le lien (« pro- bable », etc.), mais après l’évaluation subjective des facteurs externes, il est possible que l’on doive modifi er la catégorie attribuée provisoirement dans le cadre de l’éva- luation du lien. Pharmaco_TB_FR.indd 52 21.11.14 16:51 53 H. Types d’évènements particuliers 1. Évènements graves En cas d’évènements graves, les informations doivent être envoyées immédiatement à l’évaluateur médical du CEM au CPv, où elles seront analysées de façon appro- fondie et où les mesures qui s’imposent seront prises, incluant la notifi cation à l’ad- ministrateur du PNLT sans délai. Pour chaque établissement de santé, il est nécessaire de défi nir un processus à suivre de sorte qu’il n’y ait pas de perte de temps. Souvent, les autorités natio- nales de réglementation pharmaceutique ont mis en place des MON et ont défi ni des délais bien précis pour la transmission des formulaires de notifi cation des cas pour les évènements indésirables graves. Les exigences réglementaires en matière de notifi cation doivent être incorporées aux procédures du CEM. 2. Grossesse 2.1 Informations générales Un aspect très important de la pharmacovigilance, dont celle des médicaments anti- tuberculeux, est d’obtenir plus d’informations sur la sécurité des médicaments pen- dant la grossesse, notamment avec les nouveaux médicaments et ceux pour lesquels l’expérience dans les nouvelles populations est limitée. L’obtention des résultats de l’exposition au cours de la grossesse dépend du dynamisme avec lequel le suivi est réalisé. 2.2 CEM et grossesse Les formulaires de début de traitement et d’évaluation du traitement (Annexes 6 et 7) aident également à recueillir des informations sur l’effet des médicaments antitu- berculeux à la suite d’une exposition durant la grossesse. Le formulaire d’évaluation doit être rempli à intervalles réguliers au cours de la grossesse, soit lors des visites de suivi du traitement clinique pour la tuberculose, soit dans le service prénatal, selon le protocole qui a été défi ni au niveau local. Il est recommandé d’examiner le nour- risson à la naissance et ultérieurement, à 3 mois et à 1 an. Idéalement, un pédiatre devrait procéder à un examen à 1 an, l’objectif étant de détecter toute anomalie interne majeure, p. ex. une cardiopathie. Les examens à 3 mois et à 1 an font offi ce de contrôles supplémentaires bien utiles car certaines anomalies congénitales ne sont pas visibles à la naissance, ou bien, si elles n’ont pas été détectées à la naissance, cela offre une nouvelle occasion de les diagnostiquer. Pharmaco_TB_FR.indd 53 21.11.14 16:51 54 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Toutes les femmes dont on sait qu’elles sont enceintes et sous traitement antituber- culeux doivent être suivies pour que l’on puisse connaître l’issue de la grossesse et l’état de santé du nourrisson. Un MON doit être élaboré pour chaque site où une activité de surveillance est instaurée afi n que chaque femme dont la grossesse est connue soit suivie par un agent de santé. Les nourrissons nés de femmes atteintes de tuberculose recevront un traitement prophylaxique et pourront être facilement suivis. 2.3 Registre des grossesses Une grossesse est un évènement et doit être enregistrée en tant que tel lors de l’entrée des données. À cette fi n et pour la saisie des informations relatives à la grossesse, une catégorie clinique particulière intitulée Exposition pendant la gros- sesse doit être créée, ce qui peut également constituer l’assise d’un registre des grossesses. ● Le registre des grossesses doit comprendre les champs suivants : ● le numéro du rapport ; ● l’âge de la mère ; ● le stade de la grossesse au moment de la première exposition aux médicaments antituberculeux ; ● l’issue de la grossesse, y compris avortement spontané ou mortinaissance ; ● l’âge de la grossesse au moment de l’accouchement ; ● le dénouement pour le fœtus ou le nouveau-né. Toute anomalie congénitale doit être signalée immédiatement au coordonnateur ou à l’évaluateur médical du CEM au CPv, lequel doit de son côté avertir l’adminis- trateur du PNLT. De plus amples évaluations et investigations doivent ensuite être entreprises par une équipe de spécialistes. L’évaluateur médical du CEM au CPv doit examiner le registre périodiquement et s’assurer que toutes les procédures de suivi ont été menées, ou tentées. Un MON doit être élaboré pour cela. 2.4 Ambitions de la surveillance des grossesses dans le cadre du CEM Le CEM doit être l’occasion de signaler les problèmes courants qui sont, bien évi- demment, plus importants que les problèmes rares car ils touchent plus de nour- rissons. Les taux d’anomalies congénitales peuvent être comparés aux taux de base pour le pays ou la région concerné(e), s’ils ont été établis. L’absence d’anomalie congénitale manifeste est rassurante, mais ne permet pas de conclure quant à l’in- nocuité des médicaments, notamment dans le cas de problèmes rares. Les cas rap- portés dont l’importance [clinique] n’est pas connue peuvent indiquer qu’une étude Pharmaco_TB_FR.indd 54 21.11.14 16:51 55H. TYPES D’ÉVÈNEMENTS PARTICULIERS contrôlée devrait être conduite par une équipe de spécialistes. L’ensemble des mor- bidités et des traitements médicamenteux seront consignés dans le cadre du CEM et pourront être analysés en tant que facteurs de risque pour ce qui est des malfor- mations congénitales, de l’avortement spontané ou de la mort fœtale. Lorsque des anomalies congénitales préoccupantes sont constatées, cela doit être transmis au Groupe d’experts chargé d’évaluer l’innocuité des médicaments1 (Comité consulta- tif), au CPv et au PNLT pour consultation. 3. Exposition durant l’allaitement Durant le suivi, il faut demander aux femmes sous traitement antituberculeux qui allaitent un nourrisson si elles ont observé des évènements chez leur nourrisson. Le résultat doit être consigné pour chaque nourrisson exposé pendant l’allaitement. Si aucun évènement ne s’est produit, il est important d’indiquer « pas d’effet ». L’âge du nourrisson doit être consigné. Les détails de l’exposition pendant l’allaitement doi- vent être inclus dans la catégorie clinique spécifi que intitulée Exposition durant l’al- laitement au moment de la saisie des données afi n de pouvoir constituer un registre avec les résultats. 4. Décès Pour tous les décès, il convient d’assurer un suivi afi n d’en déterminer la cause, même s’il semble peu probable que le décès soit lié au médicament. Les décès doi- vent être entrés dans la catégorie clinique Décédé lors de la saisie des données afi n de constituer un registre pour l’examen régulier des données avec chaque compilation d’évènements. Cela facilite l’analyse. Avec le CEM, il est possible de calculer des taux de mortalité. Cela présente des avantages car les taux peuvent être utilisés pour évaluer l’évolution des résultats et être comparés avec ceux des médicaments de référence. Des différences peuvent mettre en évidence une meilleure effi cacité ou une plus grande innocuité. Les effectifs doivent être suffi sants pour que les compa- raisons faites puissent être fi ables. 5. Manque d’effi cacité Le manque d’effi cacité, par rapport à ce qui est attendu, doit toujours être enregis- tré en tant qu’évènement. Selon les circonstances, il convient d’utiliser les termes descriptifs de l’évènement « médicament ineffi cace » et « diminution de la réponse thérapeutique ». 1 Le Groupe d’experts chargé d’évaluer l’innocuité des médicaments (ou Comité consultatif) est un comité d’experts qui examine les questions importantes liées à la sécurité des médicaments et émet des recommandations au CPv et à l’autorité de réglementation. La composition et le rôle du comité sont décrits dans la publication The safety of medicines in public health programmes: pharmacovigilance an essential tool. Geneva, World Health Organization, 2006 : p. 38. Pharmaco_TB_FR.indd 55 21.11.14 16:51 56 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Un manque d’effi cacité peut survenir pour les raisons suivantes : ● médicament non poursuivi en raison de vomissements ou de diarrhée sévère ; ● observance du schéma thérapeutique par le patient insuffi sante ; ● dose inappropriée ; ● médicament de piètre qualité ; ● médicament contrefait ; ● erreur de diagnostic ; ● interactions à l’origine d’une diminution de la concentration du médicament dans le sang ; ● pharmacorésistance. 6. Réactions d’apparition tardive Un certain nombre d’effets indésirables importants et graves apparaissent tardi- vement ou s’aggravent progressivement au fi l du temps, p. ex. surdité après un traitement par des préparations injectables. Pour certains des effets qui nécessitent d’être davantage caractérisés, les administrateurs du programme peuvent décider de poursuivre la surveillance des patients traités sans arrêter le médicament sus- pect jusqu’à ce que l’histoire naturelle du problème soit mieux comprise ou que les risques pour les patients deviennent inacceptables. Dans ce dernier cas de fi gure, on peut décider de surveiller ces patients après l’arrêt du médicament afi n d’essayer de déterminer dans quelle mesure le problème est réversible. Il peut s’avérer néces- saire d’avoir recours à des termes descriptifs des évènements et à des défi nitions spécifi ques pour décrire les changements au fur et à mesure que la toxicité gagne du terrain. C’est aux spécialistes de suggérer les termes qui sont nécessaires et ces derniers peuvent être ajoutés au dictionnaire des évènements. 7. Comorbidités Il est possible que les patients soient plus prédisposés à certains effets indésirables s’ils présentent également d’autres problèmes de santé, en raison soit de la maladie concomitante, soit des interactions avec les autres médicaments utilisés pour traiter l’autre (ou les autres) pathologie(s). Le VIH/sida, la malnutrition et le paludisme sont des exemples de maladies concomitantes pouvant être à l’origine de ce type de problèmes. Par voie de conséquence, les comorbidités doivent toujours être consi- gnées. Par la suite, elles pourront faire l’objet d’analyses statistiques pour voir si elles peuvent être des facteurs de risque d’évènements donnés. Pharmaco_TB_FR.indd 56 21.11.14 16:51 57 I. Détection d’un signal (Concerne la notifi cation spontanée, la déclaration spontanée ciblée et le suivi des évène- ments au sein de cohortes.) 1. Introduction On défi nit un signal comme suit : information notifi ée concernant une relation de cause à effet possible entre un évènement indésirable et un médicament, relation qui était aupa- ravant inconnue ou pas complètement documentée (OMS).1 Il faut en général plus d’un rapport pour produire un signal. Il se peut aussi qu’un certain nombre d’évènements similaires présentant un lien fort avec un médica- ment (« certain » ou « probable ») aient été répertoriés et qu’il ne semble pas y avoir d’éléments attestant que ces évènements ont été reconnus comme un effet [indésirable]. Les évènements qualifi és de « possible » peuvent être utilisés comme des éléments de preuve. Un groupe de décès inattendus codés comme « possible » fait exception à cette règle générale et devra être pris au sérieux. Il arrive qu’un seul évènement (« certain » ou « probable »), qui se distingue par sa sévérité, sa gravité ou sa spécifi cité, puisse être considéré comme un signal. Il peut y avoir un ou deux rapport(s) de cas dans la littérature, mais cela n’est pas suffi sant et pour pouvoir être validé, le signal doit être confi rmé. Pour pouvoir détecter des signaux à partir de la base de données du CPv (ou d’une autre base de données) qui répertorie les évènements indésirables ou les effets indé- sirables suspectés, chaque rapport et évènement doit être attentivement examiné. Une évaluation médicale attentive, éclairée, régulière, systématique et standardisée des rapports du centre [de pharmacovigilance] associée à un enregistrement et à une compilation appropriée de données de bonne qualité est la manière la plus sûre de détecter des effets indésirables médicamenteux qui étaient auparavant non sus- pectés. Il est essentiel de mener à bien l’ensemble du processus, de l’évaluation du lien [entre médicament et évènement] à la communication des résultats, en passant par la détection et la confi rmation des signaux. Les données du (des) rapport(s) doivent être de bonne qualité pour que l’on puisse envisager le signal d’un nouvel effet indésirable. Il doit y avoir suffi samment de données pour évaluer de manière approfondie le lien entre le médicament et l’évè- 1 Surveillance de la sécurité d’emploi des médicaments : Guide pour la création et le fonctionnement d’un centre de pharmacovigilance (voir Annexe 1). Pharmaco_TB_FR.indd 57 21.11.14 16:51 58 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE nement. C’est possible si l’on ne sélectionne que les rapports dont le lien est « cer- tain » ou « probable ». Pour les signaux les plus forts, il y aura plusieurs rapports avec un lien « certain » ou « probable ». Un signal peut éventuellement être détecté à partir d’un rapport « certain » bien spécifi que. S’il n’y a pas de rapports « certain », il faudrait au minimum trois rapports « probable » pour produire un signal. Dans un signal, les premiers rapports avec un lien « certain » ou « probable » sont appelés des « cas indicateurs ». Les cas qualifi és de « non classés » ou « non évaluables » ne doivent pas être pris en compte lors de l’étude d’un signal. Les évènements « improbables » doivent régulièrement faire l’objet d’un examen minutieux car ils peuvent contenir des effets [indésirables] insoupçonnés ou non reconnus. Un groupe d’évènements similaires lourds de conséquences peut évoquer un effet inattendu qui n’a pas été détecté durant l’évaluation clinique. Toutefois, ils ne doivent pas être inclus dans l’évaluation d’un signal pour lequel il existe des rapports avec des liens « certain », « probable » ou « possible » car les différences pourraient masquer les caractéristiques du signal étudié. 2. Critères de sélection pour les évènements à étudier ● Des données de bonne qualité. ● Un évènement pertinent sur le plan clinique. ● L’existence de plusieurs rapports notifi ant l’évènement et montrant un lien cré- dible et fort avec le médicament (« certain » ou « probable »). En cas de validation du signal, évènement suffi samment important ou intéressant pour : — nécessiter une mesure réglementaire ; — devoir en informer les prescripteurs ; — avoir des conséquences sur le plan scientifi que. 3. Méthodes de détection d’un signal Il existe quatre méthodes pour détecter les signaux : 1. l’évaluation clinique d’évènements particuliers ; 2. l’évaluation médicale d’une compilation d’évènements ; 3. le couplage des dossiers ; 4. la détection automatisée des signaux. Pharmaco_TB_FR.indd 58 21.11.14 16:51 59I. DÉTECTION D’UN SIGNAL 1. Évaluation clinique d’évènements particuliers La méthode la plus rapide pour détecter les signaux est l’évaluation clinique minu- tieuse, systématique et standardisée de chaque rapport en étant attentif à l’éventua- lité d’un signal. Au cours de l’évaluation systématique des rapports reçus, si un évaluateur détecte un évènement et pense qu’il pourrait s’agir d’un nouveau type d’effet indésirable, il convient d’effectuer une recherche vis-à-vis d’autres évènements similaires qui auraient été enregistrés afi n de confi rmer l’hypothèse. ● Tout d’abord, il faut rechercher d’autres rapports similaires ou des termes reliés au niveau clinique dans la base de données. ● Il faut consulter des références pour se renseigner sur les effets indésirables des médicaments (Annexes 1 et 5). Martindale, The complete drug reference et Micro- medex online drug reference sont des sources fi ables (en anglais). The physicians desk reference (PDR) s’avère utile même si les entrées correspondent à des fi ches d’information fournies par les laboratoires pharmaceutiques et contiennent sou- vent des références à des effets possibles qui n’ont pas été validés. En outre, les données sont dans bien des cas diffi ciles à interpréter. ● S’il n’existe aucune mention de l’évènement en tant qu’effet indésirable, il convient de commencer à l’étudier en tant que tel. 2. Évaluation médicale d’une compilation d’évènements L’ensemble des évènements présents dans la base de données pour le(s) médicament(s) considéré(s) (ou la classe de médicaments) doivent être évalués à intervalles réguliers, p. ex. tous les mois. Cette évaluation est simplifi ée si l’on compile (trie) les évènements, à l’aide d’un programme informatique, sous la forme d’une structure à caractère clinique de façon à pouvoir avoir un aperçu du tableau clinique global des évènements se pro- duisant avec le médicament ou le schéma thérapeutique. Pour se faire, les termes descriptifs des évènements sont triés suivant les codes du dictionnaire des évène- ments (voir la Section E.6.2.6). Pour compiler les évènements : ● chaque évènement doit avoir été associé à un terme du dictionnaire des évènements et avoir été évalué. Il existe un code dictionnaire (« code d’impression ») pour cha- cun de ces termes et celui-ci doit être ajouté dans la base de données avec les termes au cours de l’entrée des données ; ● les termes du dictionnaire sont codés de sorte que les évènements reliés au niveau clinique apparaissent ensemble lorsque les évènements sont triés par code ; ● les évènements peuvent alors être imprimés ou visualisés sur l’écran de l’ordina- teur sous la forme d’une structure clinique systématique. Les groupes d’évène- Pharmaco_TB_FR.indd 59 21.11.14 16:51 60 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ments apparentés sont alors clairement visibles. Par exemple, dans le cadre de l’étude d’une éruption cutanée pouvant être un signal possible, tous les évène- ments et affections susceptibles d’être apparentés doivent être étudiés ensemble, à savoir dermatite, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, érup- tion et éruption érythémateuse. Les termes du dictionnaire des évènements sont codés de cette manière, de façon à ce que le codage soit pertinent sur le plan clinique. La publication Coulter DM, Clark DWJ. Disturbance of vision by COX-2 inhibitors. Expert Opinion on Drug Safety, 2004, 3: 607–614 (en anglais) donne un exemple de la manière dont un signal peut être détecté et validé. Lorsque l’ensemble des évènements de la base de données seront regroupés dans leurs catégories et sous-groupes cliniques, quatre rapports spécifi ques en plus de la compilation générale devront également être évalués à la recherche de signaux potentiels. 1. Médicaments concomitants Ils sont énumérés dans un rapport en même temps que les évènements signalés lorsque les patients les prenaient. Cette liste peut mettre en évidence des inte- ractions [médicamenteuses]. 2. Registre des grossesses 3. Exposition durant l’allaitement 4. Décédé Ce terme peut-être inhabituel est utilisé pour indiquer que les patients sont décédés, quelle que soit la cause (les causes seront indiquées), sans qu’un effet indésirable du médicament ne soit forcément intervenu. Il est nécessaire pour la surveillance des évènements lorsque la consignation de ces derniers n’implique pas de relation de cause à effet. L’utilisation des termes « Fatal » ou « Décès » pourrait insinuer que le décès a été provoqué par le médicament ou le schéma thérapeutique surveillé et doit être évitée pour ne pas générer une crainte vis-à-vis du médicament. Les décès doivent être entrés avec la (les) cause(s), lesquelles doivent être rassem- blées au sein de cette catégorie, le plus souvent de la même façon que les évène- ments, à l’aide du code du dictionnaire, pour apparaître dans un groupe qui ait une valeur clinique. Tous les tableaux cliniques associés au décès peuvent ainsi être visualisés facilement. Il convient d’avoir recours par la suite à des procédures de validation rigoureuses pour tout profi l que l’on suspecte de constituer un signal. Signaux d’interactions Tous les médicaments utilisés en association avec les médicaments ou le schéma thérapeutique surveillé(s) doivent être entrés dans la base de données et récapitulés dans un rapport spécifi que au moment de la compilation générale. Chaque médi- cament supplémentaire est indiqué en même temps que les évènements qui se sont produits pendant son utilisation afi n de faciliter l’identifi cation visuelle des signaux Pharmaco_TB_FR.indd 60 21.11.14 16:51 61I. DÉTECTION D’UN SIGNAL d’interactions possibles. Il s’agit d’un enregistrement d’évènements se produisant lorsque le patient utilise plus d’un médicament. Il est possible que des effets [indésirables] inattendus puissent avoir été codés par « improbable » et qu’ils représentent des signaux qui n’ont pas été remarqués. Les enregistrements de ces évènements doivent être examinés régulièrement, à la recherche de profi ls [cliniques] inattendus. Si des profi ls inattendus se dessinent, ils devront être considérés comme des signaux et être étudiés tel que décrit dans la Section I. 3. Couplage des dossiers Le couplage des dossiers repose sur l’existence d’un identifi ant patient unique au sein du système de santé ou dans les dossiers cliniques. Cet identifi ant doit égale- ment être enregistré avec les informations sur le patient dans la base de données de la cohorte. Il peut alors être utilisé comme un outil pour recueillir d’autres données relatives aux évènements, telles que des informations sur une hospitalisation. Le processus consiste à rapprocher les identifi ants des patients de la cohorte aux iden- tifi ants patients de toutes les bases de données ou de tous les registres disponibles (p. ex. registre des décès ou des admissions hospitalières). Lorsque les dossiers des patients sont reliés de cette manière, il est possible de voir, par exemple, si le patient est décédé et, le cas échéant, la date et la cause du décès, si le patient a été admis à l’hôpital et le diagnostic qui a été posé, ou si l’on a diagnostiqué au patient une maladie présentant un intérêt particulier pour laquelle un registre a été créé (p. ex. tuberculose résistante). Les résultats du couplage sont ensuite ajoutés aux évènements enregistrés pour les patients de la cohorte. Un signal peut être représenté par un évènement donné (p. ex. réactions dystoniques ou lésions hépatiques recensées à partir des diagnos- tics de sortie de l’hôpital) présent à une fréquence étonnamment élevée. La recherche des signaux « en temps réel » grâce à l’évaluation médicale menée au cours de l’évaluation systématique et à l’examen régulier des évènements de la base de données pour un médicament donné permettra de déceler la plupart des signaux plus rapidement que ne le feraient des méthodes automatisées. 4. Détection automatisée des signaux Le centre de surveillance UMC analyse régulièrement la base de données de l’OMS à la recherche de signaux potentiels à l’aide de méthodes avancées d’exploration des données (voir www.who-umc.org/graphics/25294.pdf [en anglais]). Les méthodes automatisées peuvent confi rmer un signal qui a été identifi é par l’évaluation médi- cale. Elles peuvent également détecter des signaux qui n’ont pas été décelés durant l’évaluation des rapports et l’analyse ultérieure. L’analyse est effectuée sur l’en- semble des rapports de sécurité de cas individuels qui ont été notifi és dans le monde et offre donc l’opportunité de faire ressortir davantage de rapports sur l’association médicament-évènement suspecte. Pharmaco_TB_FR.indd 61 21.11.14 16:51 62 J. Évaluation d’un signal 1. Approche générale Valider un signal est en règle générale un processus de confi rmation progressif découlant des nouveaux résultats issus de la pharmacovigilance ou de la recherche. Le processus comprend l’examen d’autres données disponibles et également l’exa- men plus approfondi de vos propres données selon les principes suivants : ● examiner d’autres données d’expérience ; ● rechercher des profi ls [cliniques] non aléatoires ; ● comparer les évènements avec des évènements témoins ; ● analyser la pharmacologie ; ● entreprendre des études épidémiologiques ; ● communiquer et envoyer des retours d’information. 2. Autres données d’expérience ● Recherchez des rapports similaires dans la base de données, c.-à-d. des rapports d’évènements cliniques voisins au sein de la même catégorie clinique (CEM) ou de la même classe de systèmes d’organes (notifi cation spontanée), pour le médicament suspecté, et pas seulement un terme d’évènement unique. Il faut également passer en revue les médicaments apparentés qui font partie du même groupe dans la classifi cation ATC. ● Vous pouvez également effectuer des rechercher dans la base de données mondiale de l’OMS, à l’aide de VigiBase. Vous pouvez demander la valeur de la Composante Information (IC) pour l’association médicament-évènement à partir de la base de données de l’OMS située au centre UMC. Cela indiquera si cette association médi- cament-évènement a été signalée plus souvent que ce à quoi on aurait pu s’attendre. Il s’agit de l’un des outils d’analyse disponibles pour les utilisateurs de VigiFlow. La valeur de l’IC pour une association médicament-évènement donnée peut être obte- nue par l’outil en ligne VigiLyze mis à disposition par le centre UMC. ● Vous pouvez également demander des informations à d’autres centres nationaux [de pharmacovigilance] via le réseau VigiMed coordonné par le centre UMC. ● Recherchez des rapports similaires dans la littérature à l’aide d’outils de recherche tels que PubMed ou Micromedex. Pharmaco_TB_FR.indd 62 21.11.14 16:51 63J. ÉVALUATION D’UN SIGNAL ● Demandez au laboratoire pharmaceutique si le problème a déjà été mis en évidence dans les données issues des essais ou s’il a reçu des rapports de pharmacovigilance similaires, et demandez des informations détaillées, le cas échéant. Des évènements similaires ont-ils été constatés au cours des études précliniques ? Cet évènement ou des évènements similaires ont-ils été observés dans le cadre des programmes de pharmacovigilance CEM (PEM – surveillance des évènements liés aux médicaments prescrits – ou IMMP – programme de surveillance intensive des médicaments) ? 3. Recherche de profi ls [cliniques] non aléatoires L’examen des données d’un ensemble de rapports peut mettre en évidence des profi ls qui ne sont pas dus au hasard et, s’il n’y a pas de biais, les profi ls [cliniques] non aléa- toires permettent de penser que les évènements peuvent être reliés au médicament. Certains des éléments suivants ne peuvent être analysés qu’en ayant recours au CEM. Délais d’apparition La fourchette des délais d’apparition tourne-t-elle autour d’une période spécifi que (p. ex. 5 jours ou 3 semaines), ou bien les délais d’apparition sont-ils distribués aléatoirement dans le temps ? L’analyse des tables de mortalité, ou des courbes de survie, sont des outils de grande valeur pour vérifi er cela. L’analyse des courbes de survie s’avère également utile pour comparer les délais d’apparition entre les patients prenant le médicament considéré et les patients prenant un médicament de référence ; p. ex. si l’évènement se produit plus rapidement chez les patients prenant le médicament étudié que chez les patients sous médicament de référence, il convient d’envisager l’existence d’une association médicament-évènement. Dose moyenne La dose moyenne est-elle signifi cativement plus élevée chez les patients ayant pré- senté l’évènement étudié que chez ceux n’ayant pas présenté l’évènement ? Âge moyen L’âge moyen des patients chez qui l’évènement s’est produit est-il signifi cativement différent de l’âge moyen des patients qui n’ont pas présenté l’évènement ? Différences liées au sexe Par rapport à la cohorte, la fréquence de l’évènement est-elle signifi cativement dif- férente entre les hommes et les femmes ? Le cas échéant, un effet du médicament pourrait expliquer au moins en partie cette observation. 4. Comparaison avec des évènements témoins Si un ensemble d’évènements dans le groupe après traitement semblent signaler un effet [indésirable], la fréquence doit être comparée avec celle issue des données prétraitement, en utilisant les mêmes termes descriptifs des évènements. Une fré- Pharmaco_TB_FR.indd 63 21.11.14 16:51 64 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE quence d’évènements suspects plus élevée dans le groupe post-traitement, avec une différence statistiquement signifi cative, confi rmerait l’existence d’une relation de cause à effet avec le(s) médicament(s) surveillé(s). Les évènements qualifi és d’incidents (non-effets [indésirables]) (voir Section G.4) représentent alors la morbidité de base et peuvent être utilisés comme un contrôle interne. Si, par exemple, les évènements suspects présentent des différences avec les incidents, cela aurait tendance à indiquer une relation de cause à effet avec le(s) médicament(s) surveillé(s). 5. Pharmacologie Existe-t-il un mécanisme pharmacologique vraisemblable par lequel le médicament provoquerait l’évènement ? D’autres médicaments appartenant à la même classe ont-ils été à l’origine d’un pro- blème similaire et a-t-on décrit un mécanisme pour le(s) médicament(s) apparenté(s) ? On remarquera qu’avec un nouveau médicament, le mécanisme à l’origine d’un nouvel effet indésirable peut ne pas être encore connu. Parfois, l’étude d’un effet indésirable qui n’avait pas été répertorié auparavant permet d’en apprendre davan- tage sur la pharmacologie du médicament. 6. Conduite d’études épidémiologiques Des études épidémiologiques peuvent s’avérer nécessaires si l’évènement est impor- tant. Ces études peuvent nécessiter une collaboration avec d’autres [personnes ou entités] ayant des connaissances dans ce domaine. Il peut s’agir notamment d’études de cohorte, d’études cas-témoins, d’études par couplage des dossiers ou d’études de bases de données. 7. Communication et retour d’information Communiquer effi cacement et clairement à propos d’un signal donnera des infor- mations aux différents partenaires et sera l’occasion pour vous d’obtenir un retour sur sa validité et son importance. Les partenaires suivants sont susceptibles de vous donner des conseils inestimables : ● le groupe d’experts chargé d’évaluer l’innocuité des médicaments et/ou l’autorité de réglementation ; ● les professionnels de la santé ; ● le centr e UMC ; ● le laboratoire pharmaceutique ; ● le bulletin national sur les effets indésirables des médicaments ; ● une revue médicale à laquelle vous envoyez une note ou un article. Pharmaco_TB_FR.indd 64 21.11.14 16:51 65 K. Détermination des facteurs de risque 1. Introduction Un facteur de risque est une caractéristique associée à une augmentation de la probabilité qu’un évènement se produise. En présence d’un facteur de risque, un patient est plus susceptible de développer un effet indésirable médicamenteux. Connaître les facteurs de risque permet d’éviter les effets indésirables, ou d’en limi- ter le nombre. Les facteurs de risque peuvent être associés au patient (p. ex. âge, poids, taille, IMC, polymorphisme génétique [enzymes CYP450], grossesse, mala- die concomitante [p. ex. VIH/sida], atteinte rénale ou hépatique) ou au médicament (parmi lesquels dose, durée du traitement, exposition préalable [réactions de type allergique] et médicaments pris simultanément). D’autres substances présentes dans l’environnement du patient (tabac, alcool, alimentation [p. ex. jus de pam- plemousse]) et les remèdes traditionnels peuvent également avoir un impact sur le résultat des traitements médicamenteux. 2. Identifi cation Connaître la pharmacodynamique et la pharmacocinétique d’un médicament peut permettre de prévoir certains effets indésirables, mais pas de les recenser tous. Les facteurs de risque de certains effets indésirables peuvent être repérés au cours des essais cliniques. Toutefois, ces essais ne sont pas conçus pour aborder les pro- blèmes d’innocuité et le faible nombre de participants, ainsi que l’absence de fac- teurs de confusion potentiels (p. ex. médicaments concomitants), limitent cette approche. Il est possible que l’expérience clinique donne l’impression que certaines caractéris- tiques sont des facteurs de risque, mais ces impressions ne sont pas fi ables. Il s’avère nécessaire de comparer la fréquence de ces caractéristiques entre les patients pré- sentant l’effet [indésirable] et ceux ne le présentant pas. Les facteurs de risque ne peuvent pas être identifi és avec certitude à partir de la notifi cation spontanée car celle-ci ne comprend pas de fréquences. Par exemple, si l’on observe une association entre un évènement et l’âge, cette association peut être liée à la répartition par âge de la population dont est issu le patient ayant présenté l’évènement. Dans le CEM, il est possible d’évaluer les différences entre les patients chez lesquels des effets indésirables se produisent et ceux chez lesquels aucun effet ne se pro- Pharmaco_TB_FR.indd 65 21.11.14 16:51 66 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE duit, car l’on connaît les caractéristiques de la cohorte dans son ensemble, et ainsi d’identifi er les facteurs de risque. La méthode la plus simple consiste à mesurer la fréquence d’une caractéristique donnée chez les patients de la cohorte qui ont pré- senté l’effet indésirable étudié et à la comparer avec la fréquence chez les patients de la cohorte n’ayant pas présenté cet effet. Le risque relatif (RR) peut ensuite être cal- culé en divisant la fréquence chez les patients ayant souffert de l’effet [indésirable] par la fréquence chez les patients n’ayant pas souffert de l’effet. Il est également nécessaire de calculer des intervalles de confi ance (IC) afi n d’éva- luer la signifi cation statistique de toutes les différences observées. Cette méthode est exposée à des biais et à des facteurs de confusion car les deux groupes peuvent présenter des différences, p. ex. prise de médicaments concomitant ou biais de pres- cription, ces différences pouvant être multiples, p. ex. maladie concomitante plus tabagisme. La régression logistique multiple est une méthode statistique puissante qui élimi- nera les effets de plusieurs caractéristiques (p. ex. l’âge, la dose, les médicaments concomitants) en un calcul et identifi era les facteurs de risque de manière fi able. Si vous souhaitez avoir recours à cette méthode, le mieux est de consulter un biosta- tisticien. Des études cas-témoins peuvent être initiées pour étudier des caractéristiques pour lesquelles aucune donnée n’a été recueillie. Par exemple, on peut suspecter la pré- sence d’une anomalie de la fonction rénale d’être un facteur de risque. Pour étudier cet aspect, on sélectionne un échantillon de patients ayant présenté l’effet indési- rable étudié parallèlement à un échantillon apparié de patients de la cohorte n’ayant pas présenté ledit effet. Pour chaque groupe, on effectue des tests de la fonction rénale et on calcule la fréquence des anomalies fonctionnelles. Cela permet de cal- culer ensuite le RR pour cet ensemble de réactions. Les intervalles de confi ance pour le RR indiqueront si la différence observée est statistiquement signifi cative et si une anomalie de la fonction rénale est un facteur de risque. (Il s’agit de ce que l’on appelle une étude cas-témoins « nichée ».) Ce type d’étude peut être utilisé pour caractériser l’infl uence des polymorphismes génétiques. Le risque de biais peut être élevé, en particulier si les témoins ne sont pas sélectionnés convenablement. Pharmaco_TB_FR.indd 66 21.11.14 16:51 67 L. Description et analyse des données Dans ce guide, nous avons répertorié différentes méthodes pour décrire et ana- lyser les données. CemFlow et VigiFlow contiennent des programmes d’analyse intégrés. La tabulation des données est la manière la plus simple de synthétiser les fréquences de notifi cation par sexe, groupes d’âge, centre de traitement ou site. La compila- tion des évènements consiste à mettre les évènements en tableau par médicament suspecté ou catégorie clinique en indiquant, pour chaque patient, le sexe, l’âge, la dose, le délai d’apparition, le lien [entre médicament et évènement] et l’issue. Les tableaux permettent de comparer les risques relatifs avant et après traitement pour les évènements importants. Il peut également s’avérer utile de représenter les infor- mations compilées sous forme de diagrammes en bâtons. Des techniques statistiques simples seront suffi santes pour les types d’analyse dont vous aurez besoin : ● les moyennes de variables telles que l’âge peuvent être comparées à l’aide du test t de Student ; ● le risque peut être calculé sous forme de taux pour tout évènement ou groupe d’évènements ; ● le risque attribuable correspond à la différence entre le risque absolu (fréquence dans le groupe traité) et la fréquence lorsque la cohorte n’était pas exposée aux médicaments (la période témoin). Cette différence représente le risque qui est associée à l’exposition au(x) médicament(s) surveillé(s). Ceci ne s’applique pas aux évènements d’apparition tardive dans le cadre du protocole décrit dans ce manuel. Les taux sont en règle générale exprimés avec leurs intervalles de confi ance pour faire ressortir l’incertitude des estimations ; ● l’analyse de courbes de mortalité (ou de courbes de survie) peut être utilisée pour déterminer le délai d’apparition pour chaque patient ayant présenté l’évènement. Cela permet de calculer les fréquences pour les patients chez qui l’évènement s’est produit (ou les survivants) à des moments précis dans le temps, et peut être utilisé pour mesurer la fourchette des délais d’apparition des évènements et déterminer s’il existe une relation non aléatoire avec le médicament ; ● la régression logistique multiple permet d’ajuster les estimations des effets de divers facteurs de risque. Pharmaco_TB_FR.indd 67 21.11.14 16:51 68 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ENCADRÉ 2 Avantages et inconvénients des différents types de pharmacovigilance Notifi cation spontanée Avantages ● Elle est plus simple au niveau administratif et demande moins de main d’œuvre que le suivi des évènements au sein de cohortes (CEM). ● Elle est moins onéreuse que le CEM. ● Il y a plus de chances que les centres de pharmacovigilance (CPv) et les profession- nels de la santé connaissent cette méthode car il s’agit de la méthode de pharmaco- vigilance la plus couramment utilisée. ● Elle permet de surveiller l’innocuité de tous les médicaments pendant toute la durée de leur commercialisation. Inconvénients ● Les données recueillies par cette méthode sont incomplètes. Dans les pays dévelop- pés, moins de 5 % des effets [indésirables] sont signalés. ● Il n’est pas possible de calculer des fréquences de manière fi able, donc le risque ne peut pas être évalué et les facteurs de risque ne peuvent pas être déterminés avec certitude. ● La notifi cation comporte des biais importants. ● Les décès ne sont que rarement signalés. ● Il faudrait mettre en place des études spécifi ques pour obtenir des informations précises sur des aspects présentant un intérêt particulier, p. ex. la grossesse, les enfants et certains évènements préoccupants. Ces études spécifi ques augmentent les dépenses, et par voie de conséquence réduisent l’avantage fi nancier que la notifi - cation spontanée apporte en matière de coûts. Déclaration spontanée ciblée Avantages ● Elle est plus simple et demande moins de main d’œuvre que le CEM. ● Il n’y a pas de mesure au début de l’intervention (mesures de référence) comme dans le CEM. ● La déclaration spontanée ciblée peut être considérée comme un « prolongement » de la surveillance systématique de l’évolution de l’état de santé des patients atteints de tuberculose. ● Elle peut être orientée sur des effets indésirables prioritaires. ● Les formulaires et les circuits de déclaration sont similaires à ceux de la notifi cation spontanée classique. Inconvénients ● La méthode dépend de la volonté de chacun à exercer une surveillance et à rapporter les faits. En conséquence, le numérateur (le nombre de personnes présentant l’évè- nement) peut ne pas être fi able. Pharmaco_TB_FR.indd 68 21.11.14 16:51 69L. DESCRIPTION ET ANALYSE DES DONNÉES ● Pour cette raison, il est essentiel que la déclaration soit exhaustive. ● L’expérience avec la déclaration spontanée ciblée est limitée et la technique a besoin d’être testée sur le terrain. Suivi des évènements au sein de cohortes Avantages ● La possibilité de déterminer des taux. ● La possibilité de générer un profi l presque complet des évènements indésirables et/ ou des effets indésirables des médicaments étudiés. ● Très effi cace pour détecter les signaux précocement. ● La possibilité d’associer les effets [indésirables] à des facteurs de risque. ● La possibilité de comparer les médicaments de manière précise. ● La possibilité de constituer un registre des grossesses et de repérer les problèmes relatifs à la grossesse et à des anomalies congénitales fréquentes. ● Cette méthode, avec un suivi régulier, peut détecter une réduction ou une absence d’effet thérapeutique et, par conséquent, laisser entrevoir que le diagnostic qui a été posé n’est pas exact, que la prescription n’est pas adaptée, que l’observance du traitement n’est pas satisfaisante, qu’une résistance émerge ou que les médicaments ne sont pas de bonne qualité ou sont contrefaits. ● La possibilité d’enregistrer et d’analyser les données sur tous les décès, et de générer des taux de mortalité. ● La possibilité de donner des résultats rapidement dans une population défi nie. ● Étant donné que la méthode s’intéresse de manière approfondie à des médicaments qui présentent un grand intérêt dans un secteur spécifi que et qu’elle donne rapi- dement des résultats signifi catifs sur le plan clinique, elle éveille l’intérêt porté à la sécurité des médicaments en général. ● La méthode fournit des données solides sur lesquelles il est possible de s’appuyer en cas de craintes vis-à-vis des médicaments, et donne des alertes précoces en ce qui concerne les interactions avec des médicaments concomitants (p. ex. des antirétroviraux) et la nécessité d’amorcer des modifi cations réglementaires essentielles. ● La caractérisation des effets [indésirables] permet de mieux gérer les risques et de réduire la non-observance. Dans l’ensemble, cela devrait aboutir à de meilleurs résul- tats pour les patients et pour le programme de lutte antituberculeuse, lequel devrait être d’un bon rapport coût-effi cacité. Inconvénients ● La méthode demande plus de main d’œuvre et est plus onéreuse que la notifi cation spontanée. ● Les professionnels de la santé et les CPv ne la connaîtront pas et sa mise en applica- tion nécessitera une formation. Pharmaco_TB_FR.indd 69 21.11.14 16:51 70 M. Organisation 1. Législation 1.1 Autorisation légale Les programmes de notifi cation spontanée et de CEM sont au cœur du recueil des données dans le cadre des activités de pharmacovigilance. La pharmacovigilance est non interventionnelle et n’entraînera aucun risque physique pour les patients. Les programmes de notifi cation spontanée et de CEM ne sont pas des essais cli- niques. Ce sont des méthodes de surveillance de la santé publique qui nécessitent le recueil de certains types de données dans l’intérêt général. Dans bien des cas, la surveillance de la santé publique est menée conformément à des lois spécifi ques autorisant ou imposant la collecte de certains types de données. Dans certains pays, il est obligatoire de déclarer les risques qui sont associés aux médicaments. La noti- fi cation spontanée concerne l’ensemble des médicaments. Certains médicaments, sélectionnés parce qu’ils sont très utilisés et qu’ils sont importants en matière de santé publique, devraient faire l’objet d’un CEM lorsque cela est possible, notam- ment les nouveaux médicaments ou les médicaments que l’on commence à utili- ser dans une population de patients qui n’avait pas été exposée auparavant. Les traitements antituberculeux et antirétroviraux sont des exemples particulièrement signifi catifs. Les dirigeants nationaux des programmes de santé publique et de pharmacovigilance doivent s’employer à encadrer les activités de pharmacovigi- lance par une légalisation ou des obligations légales. 1.2 Homologation conditionnelle Le statut juridique des données recueillies pour la pharmacovigilance peut être consolidé par d’autres obligations légales ou réglementations exigeant que de nou- veaux médicaments spécifi ques importants en matière de santé publique fassent l’objet d’un CEM avant que l’homologation complète ne soit accordée. L’homo- logation conditionnelle peut être octroyée jusqu’à ce que les résultats d’un pro- gramme de CEM soient connus. À ce moment, l’homologation complète peut être soit accordée, soit refusée sur la base des données relatives à la sécurité. 1.3 Réglementation de la formation des professionnels Dans bien des pays, les professionnels de la santé entretiennent et perfectionnent leurs connaissances et ainsi la qualité des soins à l’aide d’une formation médicale continue (FMC) obligatoire. Il est légitime que les activités de pharmacovigilance bénéfi cient des sommes portées au crédit de la FMC. Lorsque les professionnels Pharmaco_TB_FR.indd 70 21.11.14 16:51 71M. ORGANISATION de santé concernés envoient des rapports issus de la notifi cation spontanée ou des questionnaires de CEM au CPv, cela témoigne d’une conscience profession- nelle, d’une bonne pratique médicale et d’un intérêt dans les activités visant à améliorer la qualité des soins apportés aux patients et la sécurité de ces derniers. En outre, cette activité est l’occasion d’acquérir des connaissances grâce au rem- plissage de formulaires, qui nécessite de réfl échir aux questions de sécurité, et au retour d’information du CPv. Les associations professionnelles doivent être incitées à inclure la notifi cation spontanée et le CEM dans leurs activités de FMC approuvées. 2. Aspects éthiques Les principes éthiques doivent systématiquement être appliqués à tous les t ypes de pharmacovigilance. Certains aspects de l’éthique entourant la collecte de données pour le CEM, notamment, sont spécifi ques étant donné qu’il s’agit d’une méthodo- logie nécessitant le recueil de données personnelles précises et parfois le stockage de ces données pour une durée indéterminée. Dans bien des cas, il peut être nécessaire d’exercer un suivi ultérieur pour étudier de manière plus approfondie les problèmes de sécurité qui auront été repérés. À ce moment, il faut mener des investigations par le biais, par exemple, d’une étude de cohorte plus poussée, d’études cas-témoins nichées, d’études de sécurité comparatives, d’études de sous-groupes (p. ex. chez les enfants) ou même d’un essai clinique à part entière. Avant de débuter un programme de CEM, des discussions ouvertes doivent avoir lieu avec l’ensemble des parties prenantes, y compris les patients. Qui plus est, il faut rechercher l’aval du ministère de la santé au début de la phase de planifi cation : sans ce soutien, peu de choses pourront être réalisées. Une politique de communi- cation transparente doit ensuite être menée avec les organisations professionnelles, l’ensemble des prestataires de soins, l’industrie pharmaceutique, le grand public, les responsables communautaires et les médias. 2.1 Conditions préalables au recueil des données des patients Il est nécessaire d’obtenir l’approbation de la plus haute autorité concernée dans le pays. I l peut s’agir du Ministère de la santé ou de l’autorité de réglementation. Il est important d’annoncer ouvertement le type de données qui seront recueillies et pourquoi. Les objectifs énoncés doivent être suffi samment larges et comprendre les suivants : ● le suivi à long terme, afi n de rechercher les signaux des réactions tardives ; ● l’utilisation des données pour les études de suivi, telles que les études cas-témoins nichées, devant être initiées afi n d’identifi er les facteurs de risque. Il n’est pas toujours possible de prévoir les études supplémentaires qui seront nécessaires pour étudier les problèmes de sécurité constatés au cours de la surveillance, de Pharmaco_TB_FR.indd 71 21.11.14 16:51 72 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE sorte qu’il faut obtenir l’autorisation de stocker les données pour pouvoir mener des investigations ultérieures, le cas échéant ; ● les études de suivi requises pour valider les signaux ; ● les études comparatives menées avec de nouveaux agents ou schémas thérapeu- tiques antituberculeux. Les dispositions prises en matière de sécurité et de confi dentialité doivent être ren- dues publiques et respecter les exigences prévues par la législation nationale. 2.2 Formation du personnel Les membres du personnel chargés de la pharmacovigilance doivent être formés au maintien scrupuleux de la sécurité et de la confi dentialité [des données]. Après avoir reçu un enseignement et des consignes appropriés, il faut leur demander de signer un document indiquant qu’ils comprennent les questions de protection des données personnelles et qu’ils acceptent d’assurer la sécurité et la confi dentialité des données des patients. 2.3 Problèmes de sécurité Du fait qu’il est essentiel d’enregistrer les identifi ants des patients, la sécurité, la protection et la confi dentialité des données personnelles doivent être assurées de manière rigoureuse. La pharmacovigilance ne donnera pas les résultats escomptés si les identifi ants des patients ne sont pas disponibles. Tant avec le programme de notifi cation spontanée qu’avec celui de CEM, il est essentiel de pouvoir suivre l’évo- lution de points importants chez certains patients. Avec le CEM, qui peut évaluer le risque (l’incidence) et détecter les facteurs de risque, il est indispensable d’éviter les entrées redondantes de manière à ne pas compromettre la fi abilité des résultats par un dénominateur surévalué, et cela ne peut être effectué que si les patients peuvent être correctement identifi és. Ce besoin d’enregistrer les identifi ants des patients contraint donc à des conditions strictes pour assurer la sécurité des don- nées. Celles-ci sont récapitulées ci-dessous : ● les données susceptibles de permettre d’identifi er les patients doivent être stoc- kées dans des ordinateurs non connectés à Internet. Cela évite que les pirates informatiques y accèdent. Cette précaution sera diffi cile à mettre en place, et inutile, pour les utilisateurs de VigiFlow ; ● l’accès à un ordinateur qui contient des données susceptibles de permettre d’identifi er les patients doit être protégé par un mot de passe ; ● l’accès par mot de passe doit être accordé uniquement aux personnes participant à l’activité de pharmacovigilance concernée ; ● l’accès aux locaux doit être contrôlé. Pharmaco_TB_FR.indd 72 21.11.14 16:51 73M. ORGANISATION 2.4 Utilisation des données ● Les données recueillies doivent être utilisées aux seules fi ns qui ont été énoncées. ● Les données permettant d’identifi er les patients ne doivent pas être communi- quées à d’autres protagonistes, parmi lesquels les laboratoires pharmaceutiques, les responsables gouvernementaux et ministériels, les organisations et les groupes de recherche. Cela comprend les données personnelles des patients et des décla- rants. Seules des données rendues anonymes peuvent être transmises. 2.5 Confi dentialité ● Aucune publication, y compris les rapports, ne doit contenir d’informations sus- ceptibles de permettre d’identifi er les patients. ● Le personnel ne doit emmener aucune donnée susceptible de permettre d’iden- tifi er les patients chez lui ou ailleurs qu’au centre de pharmacovigilance ou de surveillance. ● Le personnel ne doit pas évoquer des informations susceptibles de permettre d’identifi er les patients en dehors du centre de surveillance. 2.6 Consentement éclairé Si les activités de pharmacovigilance, la notifi cation spontanée et le CEM, sont autorisées ou requises par la loi, il n’est pas utile de recueillir le consentement éclairé des patients avant de collecter les données nécessaires à la surveillance de l’inno- cuité des médicaments. Toutefois, l’ensemble des mesures visant à respecter la vie privée décrites ci-dessus doivent être scrupuleusement respectées. Dans la mesure du possible, les administrateurs des programmes doivent éviter d’essayer d’obtenir des consentements éclairés individuels car cela serait trop labo- rieux de tenter d’expliquer les concepts de la pharmacovigilance (qui apparaitront souvent étranges sur le plan culturel) à chaque patient, augmenterait la complexité du processus et les dépenses, et pourrait potentiellement compromettre la validité des résultats si trop de patients refusaient d’être recrutés. Un programme de CEM n’est pas un essai clinique ou une étude de recherche, et n’intervient en aucune façon dans le traitement des patients. Il s’agit simplement d’un processus d’obser- vation de la pratique [médicale] courante et de recueil de données dans l’intérêt de la santé publique. Plutôt que d’obtenir le consentement éclairé de chaque patient, il est possible de rendre l’information publique et de distribuer aux patients des brochures qu’ils peuvent consulter ou se faire expliquer loin de la pression exercée par le milieu hos- pitalier, et dans lesquelles ils peuvent trouver les coordonnées de l’établissement de santé et du CPv, si bien qu’ils peuvent s’opposer au stockage de leurs données s’ils le souhaitent. Il est alors possible de ne pas entrer leurs données, ou de les effacer si elles ont déjà été entrées. Il s’agit de ce que l’on appelle le « principe d’acceptation par défaut » qui laisse aux patients la possibilité de refuser de participer : ce principe Pharmaco_TB_FR.indd 73 21.11.14 16:51 74 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE est en vigueur dans un certain nombre de pays et, si nécessaire, se montre bien plus pratique que l’obtention de consentements éclairés individuels. Cette approche a été avalisée par les autorités compétentes au niveau international.1 3. Structure 3.1 Centre de pharmacovigilance (CPv) La création d’un CPv et son interaction avec les programmes de santé publique sont abordées de manière exhaustive dans d’autres publications de l’OMS – Sur- veillance de la sécurité d’emploi des médicaments : Guide pour la création et le fonctionne- ment d’un centre de pharmacovigilance. OMS, 2000 et The safety of medicines in public health programmes: Pharmacovigilance an essential tool. WHO, 2006 (en anglais) (voir Annexe 1). 3.2 Personnel du centre de CEM Il est indispensable que le CPv dispose de moyens d’action supplémentaires suffi - sants pour mener à bien les études de CEM. Les rôles de chacun doivent être claire- ment défi nis en fonction des conditions locales. Pour mettre en œuvre deux études de CEM en parallèle (p. ex. une étude comparant deux médicaments ou schémas thérapeutiques), on suggère de disposer du personnel suivant : Secrétaire/cadre administratif Cette personne a la fonction d’administrateur (voir Section E.3). D’autres tâches administratives s’ajouteront à celles déjà décrites, parmi lesquelles l’impression, ainsi que l’approvisionnement et la distribution d’articles de papeterie. Responsable/évaluateur médical Un responsable médical à plein temps chargé de la surveillance, de l’évaluation et des activités en lien avec le centre de soins. Cette personne : ● évaluera les évènements signalés sur les questionnaires et assurera l’évaluation du lien [entre médicament et évènement], organisera le suivi des rapports, assurera la liaison avec l’administrateur du PNLT, demandera les analyses appropriées des données, fera régulière ment état de la situation au Groupe d’experts chargé d’évaluer l’innocuité des médicaments en collaboration avec l’administrateur du programme de lutte contre la tuberculose et s’entretiendra avec eux à propos des problèmes apparaissant à la lumière des données, des rapports d’évènements graves, des signaux de nouveaux effets indésirables et des problèmes de gestion des risques ; 1 Conseil des organisations internationales des sciences médicales. International ethical guidelines for epi- demiological studies (en anglais). Genève, CIOMS, 2009: pp. 37, 42–43. Pharmaco_TB_FR.indd 74 21.11.14 16:51 75M. ORGANISATION ● sera responsable de la communication en collaboration avec l’administrateur du PNLT, incluant les activités de promotion décrites dans la Section E.3 ; ● sera chargée de la formation du personnel du centre et du personnel extérieur. Gestionnaire des données Un gestionnaire des données, employé à temps plein, tiendra la base de données à jour, sera chargé de l’assurance de la qualité, veillera à la sécurité et à la confi dentia- lité des données, sera responsable de la compilation des données à intervalles défi nis et de la production de rapports selon les besoins, assurera l’approvisionnement en questionnaires de tous les établissements de santé, formera et supervisera les per- sonnes en charge du traitement des données et secondera de manière générale le responsable médical. Personne(s) en charge du traitement des données Une ou deux personne(s) chargée(s) du traitement des données (opérateurs) doi- vent être employées à temps plein pendant la durée du programme de surveillance. Elles seront responsables de l’entrée des données et de certaines autres missions sous la supervision du gestionnaire des données. 3.3 Personnel de terrain pour le CEM Coordonnateur sur le terrain Le personnel de terrain sera sous la supervision d’un coordonnateur sur le ter- rain qui sera lui-même sous l’autorité du responsable médical du programme de CEM et devra collaborer avec l’administrateur du programme de lutte contre la tuberculose. Un agent de coordination du CEM Chaque site de surveillance devra désigner un agent de coordination du CEM, lequel sera chargé des aspects suivants : ● veiller au recueil des données nécessaires pour le programme de CEM en ayant recours à la méthode, quelle qu’el le soit, qui a été convenue pour le centre de lutte antituberculeuse sur ce site (voir Section E.5) ; ● assurer la collecte et la transmission des questionnaires remplis ; ● tenir un registre local des patients inclus dans l’activité de CEM, noter les ren- dez-vous pris pour le suivi au centre de lutte antituberculeuse et, en association avec le personnel du centre, aider à assurer le suivi des patients qui ne se présen- tent pas à leur rendez-vous suivant ; ● tenir un registre de femmes enceintes prenant un traitement antituberculeux et consigner les dates de leurs rendez-vous ultérieurs ; Pharmaco_TB_FR.indd 75 21.11.14 16:51 76 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE ● assurer le suivi des femmes enceintes si elles ne se présentent pas à leur visite de suivi au centre de lutte antituberculeuse. L’agent de coordination devra éga- lement coopérer avec les services prénatals et les centres de naissance pour recueillir des données de suivi sur la grossesse et l’issue de l’accouchement ; ● assurer le suivi de l’ensemble des décès afi n de déterminer la chronologie des évènements ayant conduit au décès, la cause du décès et la date du décès. Responsable du recueil des données Les sites de surveillance devront désigner une personne chargée du recueil des données si le personnel clinique ne peut pas se charger de ce travail. Le responsable du recueil des données sera sous l’autorité de l’agent de coordination du CEM et utilisera la méthodologie qui a été convenue pour remplir les questionnaires. Assistance Le coordonnateur sur le terrain sera à même de faciliter le travail de l’agent de coordination du CEM et du responsable du recueil des données au niveau des sites de surveillance. Cela peut inclure le fait de demander l’aide et la coordination du personnel du CPv, du personnel du programme de lutte contre la tuberculose et du personnel des services prénatals, pédiatriques et maternité. 4. Communication1 Tout au long de ce manuel, il a été souligné qu’une communication effi cace fai- sait partie intégrante d’une bonne pharmacovigilance. Cette courte section donne un aperçu de quelques-unes des plus importantes connaissances et compétences en communication sans lesquelles même le meilleur système ne pourrait pas tenir toutes ses promesses. En matière de communication professionnelle, la façon de procéder et la qualité sont aussi importantes que le message lui-même. Les stratégies doivent être adaptées à l’audience ciblée et peuvent inclure : des ren- contres individuelles avec des personnes infl uentes au sein du gouvernement et du ministère de la santé, des autorités de réglementation, des établissements universi- taires, des hôpitaux, des programmes de santé publique, des bureaux de l’OMS, des associations professionnelles, de l’industrie pharmaceutique, et avec le commissaire à la protection de la vie privée, la communauté et les médias ; des présentations lors de réunions entre professionnels, p. ex. entre médecins hospitaliers, infi rmiers et pharmaciens (le mieux est d’intervenir lors de l’une de leurs réunions ordinaires) ; la création et la distribution de brochures pour les professionnels de la santé et les patients ; la création d’affi ches destinées aux patients et à la communauté, et leur distribution dans les pharmacies, les hôpitaux et les dispensaires ; l’entretien de bonnes relations avec les journalistes des journaux, des magazines, de la radio et 1 Section rédigée avec la participation de Bruce Hugman : mail@brucehugman.net Pharmaco_TB_FR.indd 76 21.11.14 16:51 77M. ORGANISATION de la télévision occupant une position essentielle ; la promotion du CEM en tant qu’activité d’importance majeure qui fera naître un comportement en matière de bon usage des médicaments dans la société civile ; le fait de susciter une sentiment de collégialité et de collaboration parmi les professionnels de la santé dans l’intérêt de la santé de la communauté, au lieu d’opter pour une approche autoritaire ; et le fait de défi nir, en détail et en concertation avec les agents de santé travaillant dans les hôpitaux et les dispensaires, la manière dont la méthodologie du CEM sera appliquée. 4.1 Connaître son public Il est essentiel que l’ensemble de vos outils d’information et de vos activités soit parfaitement adaptés aux capacités et aux préférences de vos divers publics. De nos jours, même les personnes très sérieuses disposent de peu de temps ou de durées d’attention courtes, pour les documents imprimés notamment, et tout doit être aussi clair, concis et convaincant que possible. Tout le monde ne partagera pas vos priorités et vos valeurs, ne les comprendra pas ou ne s’y intéressera pas. Il est donc important que vous connaissiez l’état d’esprit des gens à qui vous vous adres- sez pour délivrer votre message de manière à ce qu’ils se sentent impliqués. Souve- nez-vous qu’au sein d’un seul public (de pharmaciens, par exemple), il existe une très grande diversité d’aptitudes, de connaissances, de motivation, etc. Apprenez à connaître les publics que vous ciblez en engageant directement le dialogue avec eux et en échangeant : ces connaissances porteront leurs fruits. Un message présenté sous une seule forme ne sera jamais adapté à l’ensemble de vos publics. 4.2 Recueillir les réactions L’une des meilleures manières de comprendre vos publics consiste à leur demander comment ils perçoivent votre documentation et ce que vous faites. Testez toujours un projet tel que la création d’un formulaire de notifi cation ou d’une nouvelle bro- chure d’information : à partir des commentaires d’un certain nombre de personnes appartenant au public que vous visez, améliorez le contenu et l’approche. Bien sou- vent, ceux d’entre nous qui travaillent dans des bureaux, loin du terrain, se mépren- nent sur l’état d’esprit des personnes visées et nos messages n’obtiennent donc pas l’attention qu’ils méritent ou l’effet que nous espérons. Sollicitez les personnes que vous visez et demandez-leur sans cesse leur avis. 4.3 Donner un retour et apporter des gratifi cations Pour encourager les collaborations et motiver ses partenaires, il faut que l’effort fait pour transmettre les rapports de sécurité de cas individuels ou participer à la sur- veillance des programmes de santé publique ou à toute autre activité soit associé à une certaine dose de retombées concrètes. Au niveau le plus modeste, l’appréciation (donner une « tape dans le dos », faire des compliments) est une source de motiva- tion effi cace et indispensable, mais un retour sur la manière dont les informations fournies ont aidé à améliorer la sécurité des patients ou un bulletin d’informations Pharmaco_TB_FR.indd 77 21.11.14 16:51 78 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE destiné aux déclarants et aux collaborateurs, ou tout autre encouragement appro- prié, aura des effets positifs. Dans beaucoup trop de systèmes, on attend encore des médecins, des infi rmiers et des pharmaciens qu’ils contribuent aux activités, sans même les remercier, les complimenter ou leur apporter un retour. Nous ne pouvons tout simplement pas espérer que les gens nous aident sans les soutenir activement. 4.4 Faire en sorte que vos communications se démarquent À tout moment de la journée, l’attention de tous est sans cesse sollicitée, et les pro- fessionnels de la santé du monde entier sont noyés dans des documents imprimés de toutes sortes — nombre d’entre eux sont attirants, convaincants et importants, mais beaucoup sont tout de même mis à la poubelle sans même qu’un regard leur soit jeté. Nous devons nous assurer que notre documentation est alléchante, professionnelle et, autant que faire se peut, irrésistible ! Les formulaires de notifi cation doivent être agréables et attrayants, et ne pas avoir l’air d’avoir été élaborés avec amateurisme sur un logiciel de traitement de texte en noir et en blanc. Faire appel à un graphiste sera décisif en ce qui concerne la qualité (et le succès) des formulaires et de tout autre document imprimé ou électronique. Cela peut engendrer quelques frais au début, mais ils seront amortis par la réduction du nombre de formulaires jetés à la poubelle, et l’intérêt et la participation accrus qu’ils susciteront. Nous sommes en compétition pour obtenir l’attention des gens, et devons considérer cet aspect avec sérieux. (Il suffi t de regarder un magazine digne de ce nom et de voir avec quelle élégance et effi cacité, les messages commerciaux sont promus. Notez l’importance des images et de la qualité visuelle dans la réussite de la communication.) 4.5 Style rédactionnel La rédaction fait partie des compétences spécialisées dont tout professionnel de la pharmacovigilance est censé être doté naturellement. Bien écrire est une tâche diffi cile, mais essentielle pour une communication effi cace. Essayez de travailler avec des personnes dont les capacités rédactionnelles sont déjà élevées. Dans le cas contraire, suivez ces consignes : ● utilisez le langage le plus simple et le plus clair qui soit adapté à la situation ; ● faites passer vos messages principaux dès le début, et répétez-les à la fi n ; ● faites des phrases et des paragraphes courts ; ● utilisez autant de sous-titres et de listes à puces que possible ; ● lorsqu’il existe beaucoup d’informations complémentaires ou de documentation justifi ant vos allégations, essayez de les séparer de votre message principal et de les ajouter à la fi n ; ● lisez ce que vous avez écrit à haute voix pour voir ce que cela donne – c’est l’un des meilleurs tests possibles ; Pharmaco_TB_FR.indd 78 21.11.14 16:51 79M. ORGANISATION ● demandez à quelques personnes du public que vous visez de lire ce que vous avez écrit et de vous donner leur avis ; ● essayez d’utiliser des images et des graphiques simples pour étayer vos propos. 4.6 Répéter le message Gardez en tête que dans le tourbillon de la vie de tous les jours, bien des personnes ne saisiront pas un message qu’ils ne reçoivent qu’une seule fois. Une communica- tion, ce n’est pas communiquer. Répétez votre message encore et encore, sous diffé- rentes formes et par différents canaux, jusqu’à ce que vous soyez certain que les gens l’aient reçu et en tiennent compte – et cela peut prendre plus que des mois, des années même. Après quoi, continuez : si on ne rappelle pas les choses aux gens, ils oublient. Faire évoluer les attitudes, les valeurs et le comportement des gens prend beaucoup de temps et demande un effort considérable. 4.7 Privilégier une communication individuelle Plus vos communications auront lieu en privé, en face-à-face, plus elles seront effi caces. L’envoi de milliers de brochure aura beaucoup moins d’impact que dix envois de dix brochures ciblées avec soin. Et il va de soi que procéder à des envois aura beaucoup moins d’impact que rencontrer les gens par petits groupes ou indivi- duellement. Dans les limites de votre budget et de vos moyens, soyez aussi proches que possible des personnes que vous souhaitez atteindre. 4.8 Journalistes Les médias, sous toutes leurs formes, peuvent devenir de puissants alliés en ce qui concerne la qualité des soins de santé et la sécurité des patients, si les relations que l’on entretient avec les journalistes sont à la fois personnalisées et professionnelles. Le plus souvent, les journalistes qui font mauvaise presse sont des journalistes qui ne sont pas au fait des subtilités de la médecine parce qu’ils n’ont jamais été contac- tés, informés ou sensibilisés. Formez-vous aux relations avec les médias ; rencon- trez quelques éditeurs et journalistes spécialistes de la santé locaux ; voyez ce que vous pouvez faire ensemble. La méfi ance et l’évitement ne font que générer plus de méfi ance et d’hostilité. (La publication Dialogue in Pharmacovigilance de l’UMC contient des conseils sur les relations avec les médias, et il existe de nombreux livres et sites web utiles sur le sujet.) Et… ne dites jamais « Sans commentaires ». 4.9 Réunions Les réunions représentent la forme de communication de groupe qui provoque certainement le plus d’angoisse et de frustration, et qui fait perdre plus de temps que n’importe quelle autre activité. S’il est vrai qu’elles sont parfois productives, elles sont souvent déprimantes et démoralisantes. Toutefois, les réunions peuvent être bien menées, courtes, effi caces et stimulantes. Organiser des réunions effi caces nécessite un ensemble de connaissances et de compétences bien spécifi ques que Pharmaco_TB_FR.indd 79 21.11.14 16:51 80 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE toute personne désireuse de réduire le temps perdu à rester assis inutilement dans des salles de réunions peut apprendre. À nouveau, il existe de nombreux livres et sites web de bonne facture décrivant comment les réunions du personnel, les séminaires, les conférences et les entretiens peuvent être menés de manière à être stimulants et productifs. Au début d’une réunion, posez-vous toujours ces deux questions : ● Que souhaitons-nous accomplir ? ● Combien de temps durera cette réunion ? 4.10 Le message De par le monde, la sécurité des patients est assurée par des professionnels qui accomplissent leur travail avec dévouement, mais il ne sera jamais possible d’at- teindre tout ce que l’on peut attendre de ce travail sans l’associer à une excellente communication. Une bonne communication nécessite une certaine expérience, de la créativité et des compétences que tous les fonctionnaires et tous les scientifi ques ne possèdent pas systématiquement. Dans toutes les organisations, il existe proba- blement des personnes qui possèdent des talents de communiquant : à vous de les trouver et d’en tirer profi t. À défaut, faites fi gurer la communication parmi les prio- rités et accordez aux activités de communication autant d’attention qu’au message que vous souhaitez partager. Un certain nombre des incidents les plus importants en rapport avec les soins de santé et leur réglementation résident dans le manque d’attention prêtée à la complexité et aux exigences d’une communication effi cace. Pharmaco_TB_FR.indd 80 21.11.14 16:51 81 Annexes Pharmaco_TB_FR.indd 81 21.11.14 16:51 82 Pharmaco_TB_FR.indd 82 21.11.14 16:51 83 Annexe 1. Sites Web utiles et autres sources d’information 1. Organisation mondiale de la Santé De nombreuses informations sont disponibles sur les sites suivants, comprenant notamment l’accès aux publications de l’OMS. 1.1 http:// www.who.int/fr/ 1.2 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/(en anglais) 1.3 Programme de lutte contre la tuberculose http://www.who.int/tb/fr/ http://www.who.int/tb/challenges/pharmacovigilance/fr/ 2. Centre collaborateur OMS pour la pharmacovigilance internationale, Uppsala (UMC) (http://www.who-umc.org) Ce site donne des informations très utiles en ce qui concerne les aspects pratiques de la pharmacovigilance, y compris des défi nitions, des conseils sur la politique en matière de pharmacovigilance et l’accès à divers outils en ligne, dont certains sont indiqués ci-après. La section « Liens » donne les liens vers les sites Web de la plupart de centres nationaux de pharmacovigilance existants. VigiFlow™ Il s’agit d’un outil en ligne tenu à jour par l’UMC pour la gestion de la base de données relatives aux rapports de sécurité de cas individuels (notifi cation spon- tanée). Il permet d’entrer des données sous un format standardisé au niveau international. Y avoir accès nécessite un accord avec l’UMC et un enregistrement. Contact : info@who-umc.org VigiLyze Il s’agit d’un outil donnant accès à la base de données mondiale de l’OMS sur les effets indésirables des médicaments (rapports de sécurité de cas individuels), à Vigibase et aux dictionnaires qui y sont associés (le dictionnaire des médicaments de l’OMS, la terminologie de l’OMS relative aux effets indésirables et MedDRA), et permettant d’effectuer des analyses. Y avoir accès nécessite un accord avec l’UMC. Contact : info@who-umc.org Pharmaco_TB_FR.indd 83 21.11.14 16:51 84 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE 3. Centre collaborateur de l’OMS pour la sensibilisation et la formation à la pharmacovigilance Ce centre a vocation à promouvoir et à soutenir la pharmacovigilance en Afrique et ailleurs dans le monde. Parmi les ressources proposées par ce site (UMC- Africa), les pays pourront trouver une panoplie d’outils dédiés à la pharmaco- vigilance. http://www.pvafrica.org http://www.pvtoolkit.org (en anglais) 4. Agence européenne des médicaments Il s’agit d’une ressource utile donnant des informations sur les produits, les pro- blèmes actuels et les mesures réglementaires. www.ema.europa.eu/ (en anglais) 5. Administration des États-Unis d’Amérique chargée des aliments et des médicaments (FDA, Food and Drug Administration) Il s’agit d’une ressource utile donnant des informations sur les produits, les pro- blèmes actuels et les mesures réglementaires. http://www.fda.gov/ (en anglais) 6. Centres de lutte contre les maladies (Centers for Disease Control and Prevention), États-Unis d’Amérique Ce site contient un grand nombre d’informations et de statistiques sur les maladies transmissibles et les médicaments utilisés pour les traiter. http://www.cdc.gov/ (en anglais) 7. Site Web sur la réglementation en Nouvelle Zélande Il s’agit d’une très bonne source d’information en ce qui concerne les fi ches d’in- formation et les notices des médicaments. Il comprend également des articles dans la section Prescriber Update, nombre d’entre eux provenant du centre national de pharmacovigilance. http://www.medsafe.govt.nz/ (en anglais) 8. Natural Standard Le meilleur et le plus fi able site Web disponible sur les médicaments à base de plantes. Les utilisateurs doivent s’enregistrer et payer une cotisation. http://www.naturalstandard.com/ (en anglais) Pharmaco_TB_FR.indd 84 21.11.14 16:51 85ANNEXE 1 9. British National Formulary Une source d’information sur les médicaments bien conçue et fi able. http://bnf.org/bnf/ (en anglais) 10. La littérature à coût modique L’Interréseau-Santé-Initiative d’accès aux recherches (HINARI) de l’OMS donne un accès en ligne gratuit ou à coût très réduit aux principales revues de sciences biomédicales ou sociales apparentées aux institutions locales à but non lucratif dans les pays en voie de développement. http://www.who.int/hinari/about/fr/ 11. Micromedex/Drugdex/Martindale Il s’agit probablement de la source d’information sur les médicaments la plus pra- tique et la plus exhaustive. Les utilisateurs doivent s’enregistrer et payer une cotisa- tion. Les trois sont accessibles à partir du site Web suivant : http://truvenhealth.com/your-healthcare-focus/life-sciences/consolidated-pharma- ceutical (en anglais). 12. PubMed Il s’agit d’une source de documentation de qualité. Les résumés des articles sont disponibles gratuitement. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=pubmed (en anglais) 13. Classifi cation anatomique, thérapeutique et chimique (ATC) et codes correspondants Le système de classifi cation ATC des médicaments est tenu à jour par le centre collaborateur OMS pour la méthodologie des statistiques pharmaceutiques. http://www.whocc.no/atcddd/ (en anglais) 14. Dose journalière défi nie (DDD) Il s’agit d’une méthode statistique de l’OMS permettant d’estimer la consommation médicamenteuse des patients que le centre collaborateur OMS pour la méthodo- logie des statistiques pharmaceutiques tient à jour. Elle peut s’avérer utile pour estimer les dénominateurs dans le cadre de la notifi cation spontanée. http://www.whocc.no/atcddd/ (en anglais) 15. International Society of Pharmacovigilance (ISoP) Il s’agit d’une société internationale d’importance. Sur son site Web, vous trouverez des informations sur les réunions et les cours de formation. www.isoponline.org (en anglais) Pharmaco_TB_FR.indd 85 21.11.14 16:51 86 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE 16. International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) Ce site est une source utile d’information sur les activités de la société. Il contient également des recommandations relatives à la gestion des risques et des liens vers des informations pertinentes. www.pharmacoepi.org (en anglais) 17. Consignes internationales pour la soumission de manuscrits à des revues biomédicales Ce site, source d’information indispensable lors de la rédaction d’articles, donne des recommandations sur la structure des articles et les formats des références biblio- graphiques. http://www.icmje.org/ (en anglais) 18. Reactions Weekly http://journaltank.org/journal/reactions-weekly (en anglais) 19. Pharmacoepidemiology and Drug Safety http://www.interscience.wiley.com/journals/pds (en anglais) 20. Drug Safety http://www.springer.com/adis/journal/40264 (en anglais) 21. International Journal of Risk & Safety in Medicine http://www.iospress.nl/journal/the-international-journal-of-risk-safety-in-medicine/ (en anglais) 22. British Medical Journal (BMJ) L’accès à certains articles est gratuit et il est possible de consulter la table des matières de chaque numéro. http://bmj.bmjjournals.com (en anglais) 23. Medline Ce site donne accès à une liste de revues qu’il est possible de rechercher par leur sigle. Il s’agit d’une ressource indispensable pour établir la bibliographie et exami- ner les informations détaillées relatives aux revues citées dans les articles. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Journals&itool=toolbar (en anglais) Pharmaco_TB_FR.indd 86 21.11.14 16:51 87ANNEXE 1 24. Enzymes du cytochrome P450 Ce site contient une liste des enzymes et des médicaments avec lesquels un effet a été décrit. Il s’agit d’une source d’information utile lorsque l’on cherche des inte- ractions potentielles. http://medicine.iupui.edu/fl ockhart/table.htm (en anglais) 25. Classifi cation internationale des maladies (CIM-l0) Une version électronique de la CIM-10 dans laquelle il est possible de faire des recherches est disponible sur ce site Web. http://apps.who.int/classifi cations/icd10/browse/2008/fr#/ Publications 1. Organisation mondiale de la Santé Surveillance de la sécurité d’emploi des médicaments : Guide pour la création et le fonc- tionnement d’un centre de pharmacovigilance. Uppsala, Suède, centre de surveillance d’Uppsala, 2000. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/h2934f/h2934f.pdf Safety of medicines: A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. Geneva, World Health Organization, 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2992e/#Jh2992e (en anglais) The importance of pharmacovigilance: Safety monitoring of medicinal products. Gene- va, World Health Organization, 2002. http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/ Js4893e/#Js4893e (en anglais) The safety of medicines in public health programmes: Pharmacovigilance an essential tool. Geneva, World Health Organization, 2006. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s14085e/s14085e.pdf (en anglais) A practical handbook on the pharmacovigilance of antimalarial medicines. Geneva, World Health Organization, 2008. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/ Js16881e/ (en anglais) A practical handbook on the pharmacovigilance of antiretroviral medicines. Geneva, World Health Organization, 2009. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/ Js16882e/ (en anglais) Treatment of tuberculosis guidelines 4th ed. Geneva, World Health Organization, 2010. http://www.who.int/tb/publications/tb_treatmentguidelines/ (en anglais) Pharmaco_TB_FR.indd 87 21.11.14 16:51 88 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Principes directeurs à l’intention des programmes antituberculeux pour la prise en charge des tuberculoses pharmacorésistantes. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. http://whqlibdoc.who.int/publica- tions/2009/9789242547580_fre.pdf Management of MDR-TB: a fi eld guide – a companion document to guidelines for pro- grammatic management of drug-resistant tuberculosis: integrated management of ado- lescent and adult illness (IMAI). Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/ HTM/TB/2008.402a). http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241547765_eng.pdf Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011 update. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6). http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf (en anglais) 2. Autres Coulter DM. The New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme in pro- active safety surveillance. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2000, 9: 273–280. Harrison-Woolrych M, Coulter DM. PEM in New Zealand. In: Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007: 317–332. Shakir Saad AW. PEM in the UK. In: Mann R, Andrews E, eds. Pharmacovigilance, 2nd ed. Chichester, John Wiley, 2007. Coulter DM. Signal generation in the New Zealand Intensive Medicines Monito- ring Programme. Drug Safety, 2002, 25: 433–439. Coulter DM. Privacy issues and the monitoring of sumatriptan in the NZ IMMP. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2001, 10: 663–667. Hugman Bruce. Healthcare communication. Pharmaceutical Press, London, 2009. www.pharmp Reporting adverse drug reactions: Defi nitions of terms and criteria for their use. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 1999. Pharmaco_TB_FR.indd 88 21.11.14 16:51 89ANNEXE 1 Contacts pour les activités de pharmacovigilance et de lutte contre la tuberculose 1. Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse Assurance de la qualité et innocuité des médicaments Dr Shanthi Pal, Département Médicaments essentiels et politiques pharmaceutiques Courriel : pals@who.int Programme mondial de lutte contre la tuberculose (GTB) Dr Dennis Falzon, Courriel : falzond@who.int 2. Centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale, Uppsala, Suède Dr Marie Lindquist Courriel : info@who-umc.org Mr Sten Olsson Courriel : sten.olsson@who-umc.org Mr Magnus Wallberg Courriel : Magnus.Wallberg@who-umc.org 3. Centre collaborateur de l’OMS pour la sensibilisation et la formation à la pharmacovigilance, Ghana Dr Alex Dodoo University of Ghana Medical School PO Box GP4236, Accra, Ghana Site Web : www.pvafrica.org Courriel : alex.dodoo@who-umc.org 4. Suivi des évènements au sein de cohortes Professeur associé David Coulter 264 Highgate Dunedin 9010 Nouvelle Zélande Courriel : dmcoulter@xtra.co.nz Pharmaco_TB_FR.indd 89 21.11.14 16:51 90 Annexe 2. Formulaire pour la notifi cation spontanée des suspi- c ions d’effets indésirables médicamenteux (Ghana) INFORMATIONS SUR LE PATIENT Nom : Autre(s) nom(s) : Titre : Sexe :  M  F Adresse : Ville : Région : Date de naissance : ...../...../..... Âge : ....... années ....... mois Poids (kg) : Taille (m) : MÉDICAMENTS(S) SUSPECTÉ(S) Veuillez ajouter d’autres médicaments suspectés sur une feuille distincte si besoin Nom de marque : Nom générique : No du lot (si connu) : Indication thérapeutique : Dose & Fréquence Date Provenance du médicament Nbre total de comprimés ou de doses prise(s) : Début : ...........................................  Pharmacie d’hôpital  Pharmacie communautaire  Magasin de produits chimiques  Herboriste/vendeur de rue  Ami(e)/connaissance  Autre, veuillez préciser : .................................................................... Le médicament a-t-il fait l’objet d’une pres- cription ?  Oui  Non  Ne sait pas Dosage du comprimé ou dose (mg) : Fin : ........................................... INFORMATIONS SUR L’ÉVÈNEMENT INDÉSIRABLE Veuillez utiliser une autre feuille si besoin Date de début de l’évènement : ...../...../..... Date de fi n de l’évènement : ...../...../..... Description de l’évènement : Traitement pris ou mesure instaurée : Issue (veuillez cocher toutes les cases appropriées) :  Guérison avec séquelles (Veuillez décrire les séquelles) ............................................  En cours  Oui  Non  Guérison sans séquelles  Autre Estimez-vous que la réaction est grave ?  Oui  Non Si oui, veuillez indiquer pourquoi la réaction est grave en cochant l’une des cases ci-dessous :  Décès du patient en lien avec la réaction  Mise en jeu du pronostic vital  Anomalie congénitale  Incapacité permanente  Hospitalisation/Prolongation de l’hospitalisation Date de l’admission : ...../...../..... Date de la sortie : ...../...../.....  Autre issue (Veuillez préciser) Le patient a-t-il déjà pris le médicament suspecté avant ?  Oui  Non  Ne sait pas Si oui, cet évènement avait-il été observé ?  Oui  Non  Ne sait pas LISTE DE TOUS LES AUTRES MÉDICAMENTS PRIS AU COURS DES 3 DERNIERS MOIS  PAS D’AUTRES MÉDICAMENTS Veuillez inclure les médicaments non prescrits par un médecin et les médicaments à base de plantes ou naturels. Veuillez utiliser une autre feuille si besoin. Nom du médicament Indication (pourquoi le médicament a-t-il été pris ?) Dose & Fréquence Date de début Date de fi n Le médicament avait-il été prescrit ?  Oui  Non  Oui  Non  Oui  Non  Oui  Non  Oui  Non  Oui  Non AUTRE INFORMATION PERTINENTE (P. ex. résultats de tests de laboratoire, allergies ou autres antécédents médicaux). Utilisez une autre feuille si besoin DÉCLARANT  Médecin  Pharmacien  Infi rmier  Autre (Veuillez préciser) Nom : Autre(s) nom(s) : Titre : Adresse : Ville : No de téléphone : Télécopie : Courriel : Signature Date : Veuillez renvoyer ce formulaire au centre national de pharmacovigilance : CCPT, University of Ghana Medical School, 2nd Floor Medical Block Building, Korle-Bu Teaching Hospital, Box 4236, Accra, Ghana. Tél. : 021-675885 ; Télécopie : 021-668219 Pharmaco_TB_FR.indd 90 21.11.14 16:51 91 Annexe 3. Lien entre la taille de l’échantillon et la probabilité d’observer un évènement indésirable (EI) Probabilité (exprimée en pourcentage) d’observer au moins un EI dans l’échantillon en fonction de l’incidence attendue de l’EI Incidence attendue de l’EI : 1 évènement pour … patients Taille de l’échantillon 100 200 500 1 000 2 000 5 000 10 000 200 86,47 63,21 32,97 18,13 9,52 3,92 1,98 300 95,02 77,69 45,12 25,92 13,93 5,82 2,96 500 99,33 91,79 63,21 39,35 22,12 9,52 4,88 700 99,91 96,98 75,34 50,34 29,53 13,06 6,76 1 000 100,00 99,33 86,47 63,21 39,35 18,13 9,52 1 500 100,00 99,94 95,02 77,69 52,76 25,92 13,93 2 000 100,00 100,00 98,17 86,47 63,21 32,97 18,13 3 000 100,00 100,00 99,75 95,02 77,69 45,12 25,92 5 000 100,00 100,00 100,00 99,33 91,79 63,21 39,35 7 000 100,00 100,00 100,00 99,91 96,98 75,34 50,34 10 000 100,00 100,00 100,00 100,00 99,33 86,47 63,21 12 000 100,00 100,00 100,00 100,00 99,75 90,93 69,88 15 000 100,00 100,00 100,00 100,00 99,94 95,02 77,69 20 000 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 98,17 86,47 20 000a 100,00 100,00 100,00 100,00 99,72 76,19 32,33 a Probabilité (exprimée en pourcentage) d’observer au moins 3 EI dans l’échantillon en fonction de l’inci- dence attendue de l’EI Remarque : les probabilités d’observer au moins 1 et 3 EI ont été calculées selon une distribution binomiale. Pharmaco_TB_FR.indd 91 21.11.14 16:51 92 Annexe 4. Sigles utilisés pour les médicaments et les schémas thérapeutiques antituberculeux TABLEAU 4.1 Médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose Am amikacine Lfx lévofl oxacine Amx/Clv amoxicilline/clavulanate Lzd linézolide Cm capréomycine Mfx moxifl oxacine Cfx ciprofl oxacine Ofx ofl oxacine Clr clarithromycine PAS acide para-aminosalicylique Cfz clofazimine Pto prothionamide Cs cyclosérine Z pyrazinamide E éthambutol Rfb rifabutine Eto éthionamide R rifampicine Gfx gatifl oxacine S streptomycine Ipm imipénem Trd térizidone H isoniazide Thz thioacétazone Km kanamycine TABLEAU 4.2 Associations courantes de médicaments antituberculeux HRZE isoniazide-rifampicine-pyrazinamide-éthambutol HR isoniazide-rifampicine HRE isoniazide-rifampicine-éthambutol HRZES isoniazide-rifampicine-pyrazinamide-éthambutol-streptomycine SHRE streptomycine-isoniazide-rifampicine-éthambutol Associations à dose fi xe EHZR éthambutol 275 mg + isoniazide 75 mg + pyrazinamide 400 mg + rifampicine 150 mg EHR éthambutol 275 mg + isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg HZR 75/400/150 isoniazide 75 mg + pyrazinamide 400 mg + rifampicine 150 mg HZR 150/500/150 isoniazide 150 mg + pyrazinamide 500 mg + rifampicine 150 mg HR 75/150 isoniazide 75 mg + rifampicine 150 mg HR 150/300 isoniazide 150 mg + rifampicine 300 mg HR 60/60 isoniazide 60 mg + rifampicine 60 mg HR 150/150 isoniazide 150 mg + rifampicine 150 mg Pharmaco_TB_FR.indd 92 21.11.14 16:51 93 Annexe 5. Liste des effets indésirables des médicaments fréquemment associés au traitement antituberculeux Médicaments de première intentiona Médicaments de deuxième intentionb Hépatite Nausées, vomissements Nausées, vomissements, troubles gastro-intestinaux Diarrhée Éruption Arthralgie Faiblesse, fatigue Étourdissements, vertige Arthralgie Troubles auditifs Fièvre Céphalées Prurit Troubles du sommeil Céphalées Troubles de l’équilibre hydro-électrolytique Vertige, acouphènes Douleurs abdominales Troubles visuels Anorexie Paresthésie Gastrite Anorexie, perte de poids Neuropathie périphérique Douleurs abdominales Dépression Tuméfaction Acouphènes Palpitations Réaction allergique Dyspnée Éruption Convulsions Troubles visuels Neutrophilie Convulsions Hypothyroïdie Psychose Hépatite Insuffi sance rénale, néphrotoxicité a Classés par fréquence de survenue dans une série de cas publiée : Marra F et al. Adverse drug reactions associated with fi rst-line anti-tuberculosis drug regimens. International Journal of Tuberculosis & Lung Disease, 2007, 11: 868–875. b Classés par fréquence de survenue dans une série de cas publiée : Nathanson E et al. Adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2004, 8: 1382–1384. Pharmaco_TB_FR.indd 93 21.11.14 16:51 94 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Annexe 6. Formulaire de début de traitement LOGO Suivi des évènements au sein de cohortes dans le cadre d’un traitement antituberculeux Début du traitement ID Patient : ............................... Date de l’entretien : jj /mm / aa Informations sur le patient Initiales du patient : ...................... Date de naissance : jj / mm / aa Âge : .................. Sexe à la naissance : M  F  Prestataire de soins District : Unité de soins : Clinicien/ Équipe : Numéro de dossier du patient : Lieu de l’entretien :  Centre de santé  Hôpital/Dispensaire  Entretien téléphonique  Visite à domicile  Autre  Informations médicales Poids (kg) : Taille (cm) : Indication du traitement anti-TB : TB pulmonaire  TB extra-pulmonaire  TB-MR  Prophylaxie  Exposition préalable à des médicaments antituberculeux : Non  Oui  Grossesse : Oui  Date des dernières règles : jj /mm/ aa ou Âge estimé de la grossesse (semaines) : Incertain  Si Grossesse ou Incertain, enregistrer les informations sur la patiente dans le Registre des grossesses pour un suivi Non  Allaitement d’un nourrisson : Non  Oui  PATHOLOGIES ACTUELLES ET ANTÉRIEURES Date d’apparition Date de guérison En cours Apparition au cours des30 derniers jours Antécédents d’infection TB    VIH/sida    Tabagisme    Alcoolisme    Toxicomanie    Anémie    Malnutrition    Diabète sucré    Autre   Autre   Autre   Autre   Pharmaco_TB_FR.indd 94 21.11.14 16:51 95ANNEXE 6. Nouveaux évènements pendant les 30 derniers jours Indiquer tout nouvel évènement, ou toute évolution d’une pathologie antérieure, qui ont commencé au cours des 30 derniers jours Date d’apparition Date de guérison Issue* Sévérité† Gravité ‡ ISSUE* R1 Guéri/résolu R2 En cours de guérison/résolution S Guéri avec séquelles N Non guéri/non résolu W Aggravation D Décès U Inconnu SÉVÉRITɆ 1 Non sévère 2 Légère 3 Modérée 4 Sévère GRAVITÉ ‡ N Non grave H Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation P Incapacité permanente C Anomalie congénitale L Engageant le pronostic vital D Décès Tests de laboratoire : Indiquer tous les tests effectués au cours des 30 derniers jours Test Date Résultat (unités) Test Date Résultat (unités) Frottis d’expectoration VS Culture d’expectoration Numération leucocytaire Pharmacosensibilité Hémoglobine Hybridation inverse sur bandelette ALAT (SGPT) Amplifi cations des ac. nucléiques ASAT (SGOT) Test à la tuberculine Créatinine Sérologie VIH Clairance de la créatinine Numération CD4 Glucose Autre Autre Médicaments : Indiquer tous les médicaments pris au cours des 30 derniers jours Médicaments & remèdes traditionnels Indication Dose Fréquence Voie Date début Date fi n En cours        Pharmaco_TB_FR.indd 95 21.11.14 16:51 96 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Médicaments antituberculeux prescrits lors de cette visite Indication Dose Fréquence Voie Date début Date prévue de fi n de traitement Veuillez transmettre ce formulaire à l’agent de coordination du CEM Agent de coordination :.................................................... Tél. : .................................. Date du prochain rendez-vous : jj / mm / aa Pharmaco_TB_FR.indd 96 21.11.14 16:51 97ANNEXE 6. FORMULAIRE DE DÉBUT DE TRAITEMENT Consignes pour remplir le FORMULAIRE DE DÉBUT DE TRAITEMENT Quand remplir ce formulaire ? Ce formulaire doit être rempli lors de l’instauration du traitement. Participation des patients Les patients peuvent être recrutés s’ils débutent un traitement pour la première fois avec le(s) médicament(s) surveillé(s), ou si l’on modifi e leur traitement antituberculeux. Dans tous les cas, il est important que la surveillance commence au début du traitement. ID patient Identifi ant unique pour ce patient (type d’identifi ant à sélectionner selon le pays). Cases à cocher () Lorsqu’il y a des cases à cocher, veuillez répondre en apposant une coche ✓ dans la case appropriée. Informations sur le patient Initiales du patient Veuillez inscrire la première lettre du (des) prénom(s) et du nom de famille qui ont été donnés. Date de naissance Si la date de naissance n’est pas connue, indiquez l’âge du patient (ou une estimation de son âge si son âge réel n’est pas connu non plus). Prestataire de soins Numéro de dossier du patient Indiquez le numéro de dossier utilisé dans votre établissement pour identifi er ce patient. Informations médicales Poids et taille Indiquez le poids et la taille actuels du patient. Indication du traitement anti-TB Veuillez sélectionner l’option appropriée ; pour information, il est possible de choisir plusieurs options. Grossesse Si la patiente est enceinte ou que l’on ne sait pas si elle est enceinte (incertain), veuillez enre- gistrer les données la concernant dans un registre des grossesses afi n d’assurer un suivi ultérieur. Pharmaco_TB_FR.indd 97 21.11.14 16:51 98 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Pathologies actuelles et antérieures Cochez la case  située à côté de toutes les pathologies indiquées qui concernent le patient et ajoutez toute pathologie, actuelle ou passée, supplémentaire dans l’espace fourni à cet effet. Indiquez la date d’apparition et la date à laquelle la pathologie a disparu, ou, si elle n’est pas résolue, cochez la case  dans la colonne « En cours ». Si la pathologie a débuté au cours des 30 derniers jours, veuillez également cocher la case  dans la colonne « Apparition au cours des 30 derniers jours ». Tests de laboratoire Indiquez les résultats (y compris les unités) de tous les tests de laboratoires effectués au cours des 30 derniers jours. Une liste des tests couramment réalisés est indiquée ; tout test supplé- mentaire peut être ajouté au niveau des lignes « Autre ». Médicaments Médicaments et remèdes traditionnels Indiquez les informations relatives à tous les médicaments, soumis à prescription ou délivrés sans ordonnance, et à tous les remèdes traditionnels, remèdes à base de plantes ou complé- ments alimentaires pris au cours des 30 derniers jours. Indiquez les unités dans la colonne Dose. Si un médicament est administré sous forme d’association à dose fi xe (en co-formulation ou en co-blister), indiquez le nombre de formes pharmaceutiques administrées. Médicaments antituberculeux prescrits lors de cette visite Un espace permet d’indiquer le nom (ou le sigle) des médicaments antituberculeux prescrits lors de cette visite. Les informations relatives à ces médicaments seront enregistrées dans le Formulaire d’évaluation du traitement lors de la prochaine consultation, lorsque le patient les aura pris. Pharmaco_TB_FR.indd 98 21.11.14 16:51 99 Annexe 7. Formulaire d’évaluation du traitement LOGO Suivi des évènements au sein de cohortes dans le cadre d’un traitement antituberculeux Évaluation du traitement ID Patient : .......................................... ID mère : ............................................. (pour les NOURISSONS) Date de l’entretien : jj /mm / aa Informations sur le patient Initiales du patient : ........................ Date de naissance : jj / mm / aa Âge : ............ Sexe à la naissance : M  F  Prestataire de soins District : Unité de soins : Clinicien/ Équipe : Numéro de dossier du patient : Lieu de l’entretien : Centre de santé  Hôpital/Dispensaire  Entretien téléphonique  Visite à domicile  Autre  Informations médicales Poids (kg) : Taille (cm) : Indication du traitement anti-TB : TB pulmonaire  TB extra-pulmonaire  TB-MR  Prophylaxie  Grossesse : Oui Date des dernières règles : jj /mm/ aa ou Âge estimé de la grossesse (semaines) : Incertain Si Grossesse ou Incertain, enregistrer les informations sur la patiente dans le Registre des grossesses pour un suivi Non Allaitement d’un nourrisson : Non  Oui  Indiquer tous les NOUVEAUX ÉVÈNEMENTS ou CHANGEMENTS dans les pathologies préexistantes par rapport au dernier entretien ÉVÈNEMENTS Date d’apparition Date de guérison Issue* Sévérité† Gravité‡ Réexposition§ ISSUE* R1 Guéri/résolu R2 En cours de guérison/résolution S Guéri avec séquelles N Non guéri/non résolu W Aggravation D Décès U Inconnu SÉVÉRITɆ 1 Non sévère 2 Légère 3 Modérée 4 Sévère GRAVITÉ ‡ N Non grave H Hospitalisation P Incapacité permanente C Anomalie congénitale L Engageant le pronostic vital D Décès RÉEXPOSITION § 1 Pas de réexposition 2 Réapparition de l’évènement 3 Pas de réapparition 4 Résultat inconnu Pharmaco_TB_FR.indd 99 21.11.14 16:51 100 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Tests de laboratoire Test Date Résultat (unités) Test Date Résultat (unités) Sérologie VIH ALAT (SGPT) Numération CD4 ASAT (SGOT) VS TSH Numération leucocytaire Acide lactique Hémoglobine Lipase Créatinine Autre Clairance de la créatinine Autre Glucose Autre Médicaments Médicaments antituberculeux Dose Fréquence Date de début Date de fi n En cours Code arrêt# Code observance**       Autres médicaments et remèdes tradi- tionnels Dose Fréquence Date de début Date de fi n En cours Code arrêt* Code observance*        Pharmaco_TB_FR.indd 100 21.11.14 16:51 101ANNEXE 7. Médicaments antitubercu- leux prescrits lors de cette visite Dose Fréquence Date de début Date de fi n Date prévue de fi n de traitement Code observance RAISON DE L’ARRÊT OBSERVANCE 1 Évènement indésirable A > 80 % des doses prises 2 Mauvaise observance P ≤ 80 % des doses prises 3 Fin du traitement 4 Interruption prévue 5 Changement de médicament prévu 6 Fin de la prophylaxie 7 Devenu non nécessaire 8 Échec du traitement 9 Grossesse 10 Médicament en rupture de stock 11 Coût 12 Décision du patient 13 Stigmatisation/ confi dentialité 14 Charge médicamenteuse 15 Décès 16 Perdu de vue 17 Autre Veuillez transmettre ce formulaire à l’agent de coordination du CEM Agent de coordination :.................................................... Tél. : .................................. Date du prochain rendez-vous : jj / mm / aa Pharmaco_TB_FR.indd 101 21.11.14 16:51 102 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Consignes pour remplir le FORMULAIRE D’ÉVALUATION DU TRAITEMENT Quand remplir ce formulaire ? Ce formulaire doit être rempli chaque fois que le patient vient en consultation après l’instauration d’un traitement avec le(s) médicament(s) surveillé(s). Ce formulaire doit également être utilisé pour suivre les NOURRISSONS qui ont été exposés au(x) médicament(s) surveillé(s) in utero. ID patient Identifi ant unique pour ce patient (type d’identifi ant à sélectionner selon le pays). ID mère (pour les NOURISSONS) Si vous remplissez un Formulaire d’évaluation du traitement pour un nourrisson qui a été expo- sé au(x) médicament(s) surveillé(s) in utero, veuillez vous assurer que le numéro d’identifi ca- tion (ID) de la mère et du nourrisson sont tous les deux indiqués dans le formulaire Cases à cocher () Veuillez répondre en apposant une coche ✓ dans la ou les case(s) appropriée(s). Informations sur le patient Initiales du patient Veuillez inscrire la première lettre du (des) prénom(s) et du nom de famille qui ont été donnés. Date de naissance Si la date de naissance n’est pas connue, indiquez l’âge du patient (ou une estimation de son âge si son âge réel n’est pas connu non plus). Prestataire de soins Numéro de dossier du patient Indiquez le numéro de dossier utilisé dans votre établissement pour identifi er ce patient. Informations médicales Poids et taille Indiquez le poids actuel du patient. Lors de l’évaluation du traitement, la taille doit être indiquée pour les enfants, mais pas pour les adultes. Grossesse Si la patiente est enceinte ou que l’on ne sait pas si elle est enceinte (incertain), veuillez enregis- trer les données la concernant dans un registre des grossesses afi n d’assurer un suivi ultérieur. Allaitement d’un nourrisson Veuillez indiquer si la patiente allaite actuellement un nourrisson. ÉVÈNEMENTS Comprend les éléments suivants : Pharmaco_TB_FR.indd 102 21.11.14 16:51 103ANNEXE 7. FORMULAIRE D’ÉVALUATION DU TRAITEMENT ■ Tous les nouveaux évènements sanitaires survenus depuis que le patient a commencé le médicament surveillé ; ■ toute aggravation ou amélioration d’affections préexistantes (ou d’évènements précé- demment enregistrés) ; ■ le décès (indiquer la cause du décès, si elle est connue) ; ■ les affections liées à la grossesse, incluant : — les complications (p. ex. risque d’avortement spontané, diabète gestationnel, pré-éclampsie), — le type d’accouchement (p. ex. normal, césarienne), — l’issue de la grossesse (p. ex. avortement spontané, avortement, enfant mort-né, nour- risson vivant, naissance multiple). ■ Pour les NOURRISSONS exposés à des médicaments antituberculeux in utero, veuillez indiquer les ÉVÈNEMENTS suivants, le cas échéant : — malformation congénitale (à décrire) ; — affection à la naissance (p. ex. faible poids de naissance) ; — tous les nouveaux évènements sanitaires ; — le décès (indiquer la cause du décès, si elle est connue). ■ Sélectionnez les codes décrivant l’Issue, la Sévérité, la Gravité et la Réexposition à partir de la LISTE DES CODES. Tests de laboratoire Indiquez les résultats (y compris les unités) de tous les tests de laboratoires effectués depuis que le patient a été vu. Une liste des tests couramment réalisés a été dressée ; d’autres tests peuvent être ajoutés dans l’espace prévu à cet effet. Médicaments Médicaments antituberculeux Il est possible d’utiliser les sigles standards. Incluez les dates de début et de fi n pour les médi- caments qui ont été commencés ou arrêtés entre la dernière consultation du patient et le présent entretien, et indiquez les médicaments que le patient continue à prendre en apposant une coche ✓ dans la colonne En cours. Sélectionnez le Code arrêt (pour décrire la principale raison pour laquelle le patient a arrêté le médicament) et le Code observance à partir de la LISTE DES CODES. Si un médicament a été arrêté, puis repris par la suite, faites des entrées distinctes pour chaque traitement. Si la dose a été modifi ée, indiquez le médicament à nouveau sur une nouvelle ligne, avec la nouvelle dose et les dates. Médicaments et remèdes traditionnels Indiquez les informations relatives aux médicaments, soumis à prescription ou délivrés sans ordonnance, et aux remèdes traditionnels, remèdes à base de plantes ou compléments alimen- taires pris depuis le dernier entretien avec le patient. Médicaments antituberculeux prescrits lors de cette visite Un espace permet d’indiquer le nom (ou le sigle) des médicaments antituberculeux prescrits lors de cette visite. Pharmaco_TB_FR.indd 103 21.11.14 16:51 104 Annexe 8. Carte d’identité du patient tuberculeux Ca rte d ’id en tit é du p at ie nt tu be rc ul eu x No m : __ __ __ __ __ __ __ __ _ N o d an s le re gi st re d e l’U GB :_ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ Ad re ss e : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Da te d ’e nr eg is tre m en t : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Se xe :    M  F  ge : __ __ __ __ __ __ _ D at e de d éb ut d u tra ite m en t : _ __ __ __ __ __ __ __ Ce nt re d e so in s : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ _ __ __ __ __ Ac co m pa gn at eu r ( no m e t a dr es se ) : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ Fr ot tis d ’e xp ec to ra tio n Po id s (k g) M oi s Da te No d u la bo Ré su lta t 0 Fo rm e de la m al ad ie (c oc he r u ne c as e)  P ul m on ai re  E xt ra pu lm on ai re : __ __ __ __ __ __ __ Ty pe d e pa tie nt (c oc he r u ne c as e)  N ou ve au  T ra ite m en t a pr ès in te rr up tio n  R ec hu te  T ra ite m en t a pr ès é ch ec  T ra ns fe rt en tra nt  A ut re : __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ I. PH AS E IN IT IA LE CA T (I, II , I II) :  I. M éd ic am en ts e t p os ol og ie : II. P HA SE D ’E NT RE TI EN I. M éd ic am en ts e t p os ol og ie : Au tre s Au tre s (R HZ E) (R H) S (R HE ) Da te s de s re nd ez -v ou s : _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ À RE TE NI R D’ ap rè s : F or m ul ai re s et re gi st re s d’ en re gi st re m en t e t d e no tif ic at io n de s ca s de tu be rc ul os e : v er si on c on fo rm e à la s tra té gi e Ha lte à la tu be rc ul os e – 20 06 (W HO /H TM / TB /2 00 6. 37 3) . Pharmaco_TB_FR.indd 104 21.11.14 16:51 105 Annexe 9. Feuille de codage manuel Feuille de codage pour l’évaluation des évènements avant la saisie des données TYPE D’ÉVÈNEMENTS Évènements pendant la période témoin  Évènements pendant le traitement  Pour les évènements ayant eu lieu pendant la période témoin, il convient de déterminer les termes descriptifs, mais aucune autre évaluation ne sera entreprise. ID RAPPORT Initiales du patient  No unique  No du rapport  (C’est le CPv qui attribue le no du rapport pour les évènements se produisant sous traitement) MÉDICAMENTS SURVEILLÉS Indiquer les médicaments ou le schéma thérapeutique antituberculeux 1. ................................................................................................................................................ 2. ................................................................................................................................................ 3. ................................................................................................................................................ EVALUATION D’EVENEMENTS PARTICULIERS L’évaluateur médical sélectionne les termes descriptifs des évènements à partir du dictionnaire des évènements Informations relatives au déchallenge et à la réexposition Cette évaluation sera faite pour le(s) médicament(s) ou schéma(s) thérapeutique(s) surveillé(s) uniquement Évènements Issue1 Réexposition2 Décès3 1 2 3 4 5 6 Le codage des éléments ci-dessus s’effectue comme suit : 1. R1, guéri/résolu ; R2, en cours de guérison/résolution ; S, guéri avec séquelles ; N, non guéri/non résolu ; D, décès ; U, inconnu 2. N, pas de réexposition ; +ve, réapparition ; -ve, pas de réapparition ; U, résultat inconnu 3. Décès : DR, dû à l’effet indésirable ; DC, le médicament a peut-être joué un rôle ; UN, sans lien avec le médicament ; DU, de cause inconnue Pharmaco_TB_FR.indd 105 21.11.14 16:51 106 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Évaluation qualitative et évaluation du lien Cette évaluation sera faite pour le médicament ou schéma thérapeutique surveillé uniquement. Pour les évènements ayant eu lieu lors de la période témoin, il n’y aura pas d’évaluation – juste une liste. Évènements Sévéritéa Gravitéb Délaic Liend 1 2 3 4 5 Le codage des éléments ci-dessus s’effectue comme suit : a. Sévérité : 1. légère ; 2. modérée ; 3. sévère. b. Gravité : N, non grave ; H, hospitalisation (nouvelle ou prolongation) ; P, incapacité permanente ; C, anomalie congénitale ; L, engageant le pronostic vital ; D, décès. c. Délai d’apparition : nombre de jours entre le début de la prise du médicament et l’apparition de l’évène- ment d. Lien : 1, certain ; 2, probable ; 3, possible ; 4, improbable ; 5, non classé ; 6, non évaluable Groupe clinique pour chaque évènement Indiquer le groupe clinique auquel appartient chaque évènement : il est possible d’abréger l’en- trée et d’utiliser les 3 premières lettres du groupe concerné. Groupe clinique 1 2 3 4 5 6 Date à laquelle ce formulaire a été rempli ...../...../..... Évaluateur médical .................... Pharmaco_TB_FR.indd 106 21.11.14 16:51 107 Annexe 10. Principales catégories cliniques dans le dictionnaire des évènements 1. Accidents 2. Système digestif 3. Associations (de médicaments concomitants et d’évènements) 4. Système nerveux autonome 5. Appareil circulatoire 6. Décédé 7. Dispositifs 8. Endocrinologie/métabolisme 9. Otorhinolaryngologie 10. Vision 11. Hématologie 12. Système hépatobiliaire 13. Immunologie 14. Infections 15. Exposition durant l’allaitement 16. Appareil locomoteur 17. Tumeurs 18. Neurologie 19. Intoxications 20. Registre des grossesses 21. Troubles mentaux 22. Organes de reproduction 23. Appareil respiratoire 24. Peau 25. Chirurgie 26. Non classé 27. Appareil urinaire Pharmaco_TB_FR.indd 107 21.11.14 16:51 108 Annexe 11. Arbre décisionnel pour le CEM Consignation de l’évènement PATIENTS Cliniciens (ou Responsables du recueil des données) CENTRES DE LUTTE ANTITUBERCULEUSE Formulaires de recueil des données du CEM Évaluation du lien Évaluateurs médicaux CENTRE DE PHARMACOVIGILANCE Base de données CEM Compilation des données COMMUNICATION S’agit-il d’un signal ? Évaluation du signal Littérature Sources d’information relatives aux effets indésirables* Évaluation fi nale de la causalité Analyses statistiques • Profi ls non aléatoires • Évènements témoins Autres données • Recherche dans les bases de données • Recherche dans la littérature • Données de l’industrie Pharmacologie Consultation • Comité consultatif • Autres experts Investigations Base de données CEM VigiSearch/VigiBase Industrie pharmaceutique * Martindale: The Complete Drug Reference, Micromedex®, Physicians Desk Reference (PDR®). Pharmaco_TB_FR.indd 108 21.11.14 16:51 109 Glossaire Les défi nitions données ci-dessous concernent les termes utilisés dans ce guide. Les mêmes termes peuvent avoir des signifi cations différentes dans d’autres contextes. Carnet (patient) Document dans lequel le patient répertorie les évènements rela- tifs à sa santé avec leur date de survenue. Cas indicateur L’une des meilleures descriptions de l’effet indésirable donné d’un médicament. Composante information (IC, pour information component en anglais) Mesure de la disproportion de la notifi cation d’un duo médicament-effet indésirable dans une base de données de rapports de sécurité de cas individuels par rapport au taux de noti- fi cation attendu d’après la notifi cation globale du médicament et de l’effet indésirable. Des valeurs d’IC positives indiquent une notifi cation supérieure à ce qui est attendu. Couplage des dossiers Méthode permettant de compiler les informations conte- nues dans au moins deux registres, p. ex. dans différentes séries de dossiers médi- caux et dans les registres d’état civil (certifi cats de naissance et de décès p. ex.). Cela permet d’établir un lien entre des évènements sanitaires importants qui sont éloignés l’un de l’autre au niveau temporel et spatial. Déchallenge L’arrêt d’un médicament par un patient, permettant d’observer la poursuite, l’atténuation ou la disparition d’effets indésirables. Déclaration spontanée ciblée Méthode permettant de surveiller et d’enregistrer l’ensemble, ou une partie bien défi nie, des problèmes de sécurité dans une popula- tion donnée de patients traités, p. ex. des patients atteints de tuberculose résistante sous traitement. Dictionnaire des évènements Liste de termes normalisés décrivant les évène- ments relatifs à la santé destinée à la surveillance des évènements. Dictionnaire médical des affaires réglementaires en matière de médi- caments (MedDRA, pour Medical Dictionary for Regulatory Activities en anglais) Terminologie médicale défi nie par la Conférence internationale sur l’harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH), qui accorde une attention particulière à la facilité d’utilisation en ce qui concerne l’entrée, l’extraction, l’analyse et l’affi chage des données. Pharmaco_TB_FR.indd 109 21.11.14 16:51 110 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE Effet indésirable médicamenteux (EIM) Réaction nocive et non voulue à un médicament se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme. Également appelée « Réaction indésirable (au médicament) ». Erreur médicamenteuse Erreur se produisant au cours de la prescription, de la délivrance et/ou de la prise d’un médicament. Évaluation de la causalité Détermination de la probabilité qu’un médicament soit l’agent responsable d’un effet indésirable observé. Évaluation du lien Évaluation objective du lien entre l’administration d’un médi- cament et un évènement de santé qui prend en compte la durée du traitement avant l’apparition de l’évènement, la réponse au déchallenge et à la réexposition (le cas échéant), et la présence d’autres maladies ou médicaments susceptibles d’avoir pu provoquer l’évènement. Ce processus ne va pas jusqu’à tenter de déterminer une relation de cause à effet, mais il s’agit d’une étape préalable indispensable. Évènement indésirable Toute manifestation médicale nocive pouvant survenir au cours d’un traitement avec un produit pharmaceutique, mais qui ne présente pas nécessairement de lien de cause à effet avec ce traitement. Exploration des données Terme général décrivant une recherche informatisée reposant souvent sur des algorithmes statistiques et permettant d’extraire des profi ls potentiellement intéressants à partir de grands ensembles de données. Facteur de risque Caractéristique associée à une augmentation de la probabilité qu’un évènement se produise. En présence d’un facteur de risque, un patient est plus susceptible de développer un effet indésirable. Incident Évènement relatif à la santé que l’on pense être fortuit par rapport à la prise d’un médicament donné. Lien de cause à effet Lien entre un phénomène ou évènement (A) et un autre (B) dans lequel A précède et provoque B. En pharmacovigilance : un médicament pro- voquant un effet indésirable. Médicament contrefait Médicament délibérément et frauduleusement étiqueté pour tromper sur son identité et/ou son origine. Notifi cation spontanée Information que des professionnels de la santé ou des consommateurs communiquent sans avoir été sollicités et qui décrit au moins un effet indésirable suspecté chez un patient qui a reçu un ou plusieurs médicament(s), cette information n’émanant pas d’une étude ou d’un système de collecte de don- nées structuré. Observance Participation active, librement consentie et collaborative du patient à son traitement grâce à un comportement acceptable pour les deux parties (incluant la prise d’un médicament donné à la dose prescrite et au moment indiqué) dans le but de donner les résultats thérapeutiques souhaités. Pharmaco_TB_FR.indd 110 21.11.14 16:51 111 Pharmacovigilance La science et les activités se rapportant à la détection, à l’évaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tout autre problème lié aux médicaments. Rapport Description, transmise à une autorité de surveillance, d’un évènement relatif à la santé survenu après la prise d’un médicament. Rapport de sécurité de cas individuel Rapport qui contient des informations décrivant un effet indésirable suspecté ayant trait à l’administration d’au moins un médicament à un patient donné. Effet [indésirable] grave Effet indésirable médicamenteux qui provoque le décès ou engage le pronostic vital, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation, entraîne une incapacité importante durable, ou est à l’origine d’une anomalie congénitale ou considéré grave par le clinicien Réaction indésirable (au médicament) Voir Effet indésirable médicamenteux. Réexposition Ré-administration, délibérée ou accidentelle, d’un médicament sus- pecté de provoquer un effet indésirable. (Il s’agit du moment auquel un patient reçoit à nouveau un médicament après l’avoir précédemment arrêté – voir égale- ment Déchallenge.) Signal Information notifi ée concernant une relation de cause à effet possible entre un évènement indésirable et un médicament, relation qui était auparavant inconnue ou pas complètement documentée. En règle générale, il faut plus d’une seule noti- fi cation pour donner lieu à un signal, selon la gravité de l’évènement et la qualité de l’information. Suivi des évènements au sein de cohortes Étude observationnelle prospective des évènements indésirables associés à un, ou plusieurs, médicament(s). Terminologie de l’OMS en matière d’effets indésirables (WHO-ART) Ter- minologie défi nie par l’OMS pour coder les données cliniques ayant un lien avec les traitements médicamenteux. GLOSSAIRE Pharmaco_TB_FR.indd 111 21.11.14 16:51 PHARMACOVIGILANCE DES MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE PHARM ACOVIGILANCE DES M ÉDICAM ENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEM ENT DE LA TUBERCULOSE : GUIDE PRATIQUE WHO ISBN 978 92 4 250349 4 Les effets indésirables des médicaments peuvent être à l’origine de l’inter- ruption du traitement antituberculeux et contribuer à l’échec du traitement, à la morbidité, à une dégradation de la qualité de vie ou au décès. Les effets indésirables des médicaments antituberculeux sont bien connus. En revanche, le rôle global des médicaments antituberculeux dans la charge de morbidité et dans la mortalité des patients n’a été que peu étudiée. S’il est vrai que nombre de programmes nationaux de lutte contre la tuber- culose surveillent depuis longtemps les soins prodigués aux patients, la surveillance des problèmes associés aux médicaments, ou pharmacovigi- lance, n’a pas été systématique. Pourquoi les programmes de lutte contre la tuberculose devraient-ils à présent envisager d’intensifi er les activités de pharmacovigilance ? La pharmacovigilance se justifi e encore davantage par le recours grandissant à des schémas thérapeutiques complexes pour traiter la tuberculose résistante dans le monde, par l’utilisation concomi- tante d’une thérapie antirétrovirale chez les patients souffrant de tubercu- lose associée au VIH et par la prochaine mise sur le marché de nouvelles classes de médicaments pour traiter la tuberculose. Ce manuel, destiné aux médecins, décrit étape par étape les différentes méthodologies dispo- nibles afi n que les activités de pharmacovigilance fassent partie intégrante des soins dispensés aux patients tuberculeux et représentent un gage de leur qualité. AMÉLIORER LA SÉCURITÉ DU PATIENT TUBERCULEUX Pharmaco_TB_cover_FR.indd i 21.11.14 16:52