À propos d’un contraceptif implantable : mémorandum d’une réunion de l’OMS

Bulletin del'Organisation mondialedelaSante, 63(5): 859 - 868 (1985) © Organisation mondiale de laSant6 1985 A propos d'un contraceptif implantable: Memorandum d'une Reunion de l'OMS* Ce me6morandum expose les resultats de recherches effectuees chez l'animal et chez l'homme, avec un contraceptif implantable, le Norplant, et dans les cas voulus, avec ses constituants, le ievonorgestrel et le Silastic. On y trouvera une e'valuation des essais cliniques, y compris ceux portant sur l'efficacite et les effets secondaires, et des commentaires sur les problemes de prestations de service. En conclusion, il est possible d'envisager que le Norplant constitue une option pour une contraception prolong0e et reversible. Le Programme special de recherche, de developpement et de formation a la recherche en reproduction humaine de l'Organisation mondiale de la Sante permet a celle-ci de conseiller les Etats Membres et de repondre a des questions provenant des gouvernements, d'autres organisations du systeme des Nations Unies et de la communaute scientifique sur l'innocuite et l'efficacite de nouvelles methodes de regulation de la fecondite. Le Fonds des Nations Unies pour les Activites en matiere de Popu- lation (FNUAP) lui ayant demande son avis sur les propositions d'introduire dans les programmes de planification familiale un nouveau contraceptif implantable, le Norplant, le Programme special a organise une consultation pour examiner les donnees fournies par les etudes effectuees chez l'animal et chez l'homme sur cette methode de regulation de la fecondite. Le Norplant est le seul agent contraceptif implan- table dont l'introduction dans des programmes de planification familiale peut etre actuellement envisa- gee. II a e mis au point par le Population Council, New York, Etats-Unis d'Amerique, principalement dans le cadre de l'International Committee for Contraception Research (ICCR). Il a ete depose commercialement par le Population Council comme implant sous-cutane liberant du levonorgestrel et il est produit industriellement sous licence du Population Council par Huhtamaki Oy/Leiras Pharmaceuticals, Finlande. En 1983, le Conseil national Finnois de la Sante a approuve son utilisation comme agent contra- ceptif. Son emploi est actuellement etudie par le Conseil national Suedois de la Sante et de la Pre- voyance sociale. Dans les deux annees a venir, il sera * Ce Memorandum a et prepare par les signataires dont la liste figure aux pages 866-867 a l'occasion d'une consultation organis6e par l'OMS a Geneve en octobre 1984. Les demandes de tire a part doivent etre adressees au Directeur, Programme Special de Recherche, de Developpement et de Formation a la Recherche en Reproduction humaine, OMS, 1211 Geneve 27, Suisse. La version originale anglaise a e publiee dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 63 485-494 (1985). egalement soumis a l'approbation des organismes de controle des produits pharmaceutiques d'une quarantaine d'autres pays. II a ete prouve, il y a une vingtaine d'annees, que le Silastic (polydimethyl-siloxane) pouvait etre utilise pour la liberation retardee de substances lipophiles (1). Des lors, il etait possible de l'utiliser pour liberer des steroides a effet contraceptif (2). Apres avoir etudie plusieurs steroides (3-7), le ICCR a selectionne le levonorgestrel comme substance susceptible d'etre associee au Silastic pour la mise au point ulterieure d'implants sous-cutanes (6-8). Le levonorgestrel est tres largement utilise comme progestatif, associe ou non a un oestrogene, dans les pilules contraceptives (9), mais aussi dans d'autres substances injectables et implantables, dans des dispositifs intra-uterins et des anneaux vaginaux actuellement a l'etude (10). Depuis 1975, 1'ICCR developpe un programme multicentrique d'etudes cliniques sur le Norplant. Plus recemment, d'autres institutions ont multiplie les recherches dans ce domaine. A l'heure actuelle des etudes de ce type sont en cours dans les pays suivants: Bresil, Chili, Colombie, Danemark, Egypte, Equa- teur, Etats-Unis d'Amerique, Finlande, Inde, Indo- nesie, Jamaique, Republique dominicaine, Suede et Thalilande. Le procede Norplant consiste en 6 capsules de 2,4 mm de diametre et de 3,4 cm de long, contenant chacune 36 mg de levonorgestrel. Les 6 capsules liberent le levonorgestrel a raison de 80 ytg environ par 24 heures pendant les premiers 6-18 mois. Ce taux d6croit au cours des mois suivants pour atteindre 30 jig par 24 heures, taux qui se maintient ensuite pendant au moins 5 ans. Les capsules sont inserees sous le derme, habituellement de la face interne du bras ou de la face anterieure de I'avant-bras, au moyen d'un trocart (calibre 10), specialement concu a cet effet, qui est introduit par une seule incision de 2 mm. Le Population Council met actuellement au point 4591 -859- MEMORANDUM un systeme de seconde generation, le Norplant-2, qui ne necessite que deux implants. II est constitue de 2 batonnets A l'interieur desquels le levonorgestrel est disperse de maniere homogene dans une matrice de Silastic et recouvert d'une couche de la meme matiere. La quantite de levonorgestrel liberee par ces batonnets de 2,4 mm de diametre et de 4,4 cm de long est equivalente a celle que libere le Norplant. Le Norplant-2 est actuellement soumis a des essais cliniques de phase III. Le seul autre procede contraceptif implantable qui pourrait etre mis a la disposition des programmes de planification familiale au cours de cette decennie est le dispositif Capronor, mis au point conjointement par la Contraceptive Development Branch de l'US National Institute of Child Health and Human Deve- lopment et par le Programme special de recherche, de developpement et de formation a la recherche en reproduction humaine de l'Organisation Mondiale de la Sante (10). Le procede Capronor se presente sous la forme d'une capsule unique biodegradable qui libere du levonorgestrel pendant environ 18 mois. Ce proc& de n'en est encore qu'au premier stade de sa mise au point; les essais cliniques preliminaires ont ete menes a terme et il va etre soumis sous peu a des etudes d'innocuite et d'efficacite (11, 12). ETUDES CHEZ LES ANIMAUX Le groupe d'evaluation toxicologique du Programme special a examine les resultats obtenus chez l'animal avec les 2 constituants de ce systeme, le levonorgestrel et le Silastic, et avec le Norplant lui- meme. Les etudes toxicologiques sur le levonorgestrel ont ete pratiquees selon les normes du Committee on the Safety of Medicines du Royaume-Uni et de la Food and Drug Administration (FDA) des Etats- Unis, entre autres. I1 faut noter que ces etudes portent sur le racemique, le ( )-norgestrel, et sur son enantiomere biologiquement actif, le levonorgestrel, qui constitue 50%N du racemique. A l'origine, c'est le (±)-norgestrel que l'on utilisait comme contraceptif hormonal, mais il a depuis e largement remplace par le levonorgestrel. Toxicit aigue Administre A des chiens par voie orale, et A des rats et des souris adultes par differentes voies, la toxicite aigue du (± )-norgestrel est de plus de 5000 mg par kg de poids corporel (DL5o). La DL5o es de 950 mg/kg de poids corporel pour le souriceau nouveau-ne et de plus de 1260 mg/kg de poids corporel pour le rat nouveau-ne. On peut estimer que, chez la femme, la dose quotidienne liberee par l'implant est d'environ 1 Atg par kg de poids corporel. Chez l'animal, il n'a ete observe aucune toxicite susceptible d'etre extrapolee A l'homme, ce qui laisse une large marge de securite. Toxicitg subaigue et chronique Des etudes A long terme effectuees sur le rat, la souris, le chien et le singe avec du (± )-norgestrel et du levonorgestrel ont fourni de tres nombreuses donnees. Les resultats des etudes de toxicite chronique effectuees chez le chien et le singe avec du levonorgestrel sont resumes dans le tableau 1. Ces etudes entreprises par les Laboratoires Wyeth, aux Etats-Unis, ont fait l'objet d'un rapport detaille a la FDA et ont et incorporees aux dossiers sur le Nor- plant soumis A la FDA par le Population Council et A l'Office national de la Sante finnois par Huhtamaki Oy/Leiras Pharmaceuticals. Le groupe d'evaluation toxicologique a note que les etudes faites sur les chiens beagle n'avaient mis en evidence aucun effet nocif susceptible de se produire chez la femme; il a neanmoins reaffirme qu'A son avis le beagle n'est pas un modele approprie A l'etude toxicologique des progestatifs. Ces etudes ont ete effectuees avant la prise de position du groupe sur ce sujet, publiee pour la premiere fois en 1982 (13). Une etude de 10 ans chez le singe rhesus, dans laquelle le progestatif etait administre par voie orale sous forme de capsules, vient de s'achever. La dose maximale etait 1000 fois superieure a celle obtenue avec l'implant humain. Aucun effet toxique attribuable au traitement n'a ete observe. De nombreuses etudes de toxicite chronique ont e effectuees pour evaluer les effets generaux du 1evonorgestrel. Les posologies comprenaient des prises quotidiennes ainsi que des administrations Tableau 1. Etudes sur la toxicit6 chronique du l6vonorgestrel Espbce Dose maximale Presentation Multiple de la dose Dur6e (mg/kg de poids) quotidienne de l'implant Chien 0,5 cyclique Capsules 500 7 ans Chien 0,125 cyclique Capsules 125 7 ans Singe 1,0 cyclique Capsules 1000 10 ans 860 UN CONTRACEPTIF IMPLANTABLE cycliques comparables a celles appliquees a l'homme avec les contraceptifs. Ces etudes, qui ont servi de document de base pour l'approbation des contra- ceptifs oraux par la FDA, portaient sur les associa- tions suivantes: 500 ug de norgestrel racemique et 50 jig d'ethinylestradiol; 300 jig de norgestrel racemique et 301&g d'ethinylestradiol; 150 itg de levonorgestrel et 30,gg d'ethinylestradiol; et 75,ig de norgestrel racemique seul. Effets sur la reproduction Des etudes sur la teratologie et sur la reproduction ont e effectuees chez la ratte et la lapine. Les doses de norgestrel racemique et de levonorgestrel utilisees etaient respectivement 100 et 50 fois superieures a celles administrees a la femme. Aucun effet nocif susceptible de constituer un risque pour la femme n'a ete observe. Dans une autre etude, des batonnets libe- rant 3,5 mg de levonorgestrel par 24 heures ont ete inseres entre les sites d'implantation dans l'uterus d'une lapine gravide; aucun effet teratogene sur la progeniture n'a ete observe (donnees de l'ICCR non publiees). Des signes de masculinisation sont apparus dans les portees de rattes mais ceci a ete constate avec d'autres progestatifs et ne paraet pas devoir s'appli- quer a la femme. Aucune autre anomalie ou malfor- mation foetale n'a ete mise en evidence et la duree de gestation n'a subi aucune modification. L'obser- vation de portees gardees en vue de la reproduction a montre que la duree de vie et la capacite a se reproduire etaient tout a fait normales. Trois doses de norgestrel racemique ont ete donnees a des rattes qui allaitaient, la plus forte etant 150 fois superieure a celle administree a la femme. Aucun effet marquant n 'a ete observe ni chez les meres ou leurs petits, ni sur la lactation. ValiditW de l'exp6rimentation animale en ce qui concerne les implants Des essais A long terme ont ete effectues chez des animaux auxquels du levonorgestrel a ete administre par voie orale. Plusieurs facteurs sont a prendre en consideration pour juger de la validite de ces essais pour un produit qui sera administre par implant; entre autres, la biodisponibilite relative de la substance apres l'administration par differentes voies et la continuite relative de l'exposition de l'organisme a cette substance. La mesure des taux plasmatiques a montre que la biodisponibilite, apres administration par voie orale, etait de 9% chez le rat, de 22% chez le chien, de 9% chez le singe mais de 87% chez l'homme (14). Les taux plasmatiques de levonorgestrel chez les utilisatrices de Norplant sont inferieurs a ceux que l'on observe lorsque le levonorgestrel est administre par voie orale, et ils ne varient pas. A partir de ces donnees, on peut estimer que les etudes toxico- logiques portant sur le produit administre par voie orale refletent effectivement l'innocuite du compose libere par l'implant. Innocuitd des gommes siliconiques utilis6es dans les implants Des gommes siliconiques entrent dans la composition de nombreux implants, tels que les valves cardiaques et les tubes de drainage, employes chez l'homme de facon prolongee. En 1974, le nombre de derivations implantees chez des malades atteints d'hydrocephalie atteignait 200 000 et des milliers d'autres ont ete implantees pendant les dix annees suivantes. Les tubes de Silastic utilises pour fabriquer les derivations sont du meme type et du meme calibre que ceux utilises pour les capsules de Norplant. S'il a e prouve que chez le rat (15) les implants sous-cutanes impermeables ou semi-permeables provoquent localement des sarcomes, on ne peut en conclure qu'il en soit de meme chez la femme. En effet, 1'emploi prolonge du Silastic chez l'homme, et a des fins tres variees, n'a jamais entraine l'apparition de tumeurs malignes. Conclusions Le groupe d'evaluation toxicologique a conclu que les etudes de toxicologie et de teratologie effectuees chez l'animal avec le levonorgestrel et le Silastic avaient donne des indications suffisantes pour que l'on considere le Norplant comme sans danger chez la femme. -TUDES CHEZ L'HOMME Le Norplant a ete soumis a un grand nombre d'essais cliniques, y compris plusieurs etudes impor- tantes de phase III entreprises avec l'appui du ICCR et d'autres institutions. Des etudes de plus de 5 ahs ont permis d'evaluer son efficacite et ses effets secon- daires. Mais, du fait que l'application de cette methode sur une large echelle ne fait que commencer, il n'y a pas eu encore d'etude epidemiologique sur l'innocuite A long terme. Taux de liberation La quantite de levonorgestrel liberee par les implants a ete calculee d'apres la difference entre la quantite de steroides contenue dans les capsules au moment de leur mise en place et la quantite restant apres une periode d'utilisation connue. Une analyse de la perte en steroides de 42 jeux d'implants utilises pendant des periodes de 1,3 a 6,3 ans donne une libe- ration moyenne de 30 gg par 24 heures (16). Ces resul- 861 MEMORANDUM tats ont ete completes plus tard par des analyses simi- laires portant sur 117 jeux de capsules retirees dans plusieurs dispensaires, apres des laps de temps atteignant 8 ans. D'apres les resultats obtenus, on peut estimer que le taux initial de liberation du levonorgestrel est d'environ 80 Ag par 24 heures puis- qu'il baisse pendant les 6-18 premiers mois pour s'eta- blir aux environs de 30 yg par 24 heures. Taux de levonorgestrel dans le sang pe'ripherique Plusieurs etudes portent sur les taux de levonorgestrel dans le sang peripherique (16-21). De plus, l'ICCR a eu A sa disposition de tres nombreuses donnees provenant d'etudes non publiees. Dans toutes ces etudes, le levonorgestrel a e dose par titrage radio-immunologique. Les resultats resultats montrent qu'immediatement apres l'implantation du dispositif le taux de levonorgestrel augmente rapidement dans le sang peripherique oui il peut atteindre 3-4,5 nmol/litre apres 24 heures. Selon les resultats d'autres etudes, un taux de cet ordre serait plus que suffisant pour inhiber l'ovulation (22, 29). Pendant les 6-18 mois suivants, le taux de levo- norgestrel dans le plasma diminue progressivement pour atteindre 1-1,5 nmol/litre. Les valeurs moyennes individuelles semblent se maintenir pendant les 5 annees suivantes. Ensuite, elles chutent considerablement. Comme pour les autres procedes qui assurent une liberation continue de levonorgestrel, le taux du produit dans le sang circulant varie considerablement d'un individu A l'autre. La difference importante du taux de globuline liee A l'hormone sexuelle (GLHS) observee entre individus normaux est un des facteurs qui contribue a cette variation (23, 26). Contraire- ment A plusieurs autres progestatifs, le levonorgestrel a une forte affinite pour la GLHS, ce qui explique la correlation entre les taux de levonorgestrel et de GLHS dans le sang circulant. Le levonorgestrel abaisse egalement le taux de GLHS, ce qui entraline, de plus, une chute du levonorgestrel. En outre, chez les sujets qui ont A l'origine un taux eleve de GLHS, la diminution de cette globuline sera plus importante, donc egalement celle du levonorgestrel dont le taux sera ainsi plus bas que celui de sujets ayant un taux initial de GLHS assez faible. Ainsi s'explique la difference marquante du taux de levonorgestrel peripherique d'un individu A l'autre (24, 26). Deux etudes effectuees chez des utilisatrices du Norplant ont donne les memes resultats (27; ICCR, donnees non publiees). Une fois les implants retires, le taux plasmatique de levonorgestrel n'est plus dosable en quelques jours. On peut estimer A 18 heures environ sa demi-vie apres retrait (ICCR, donnees non publiees), ce qui corres- pond bien A ce qui a e rapporte par d'autres auteurs pour d'autres voies d'administration du levonor- gestrel (17, 28, 29). Effets sur lafonction ovarienne La reponse ovarienne au levonorgestrel libere par les implants Norplant est tres variable chez le meme sujet et d'un sujet A l'autre, comme cela a ete observe avec d'autres systemes qui liberent de faibles quanti- tes de levonorgestrel (29). Lors d'evaluations portant sur des periodes de traitement de 6 semaines, dans 4407o des cas, les taux plasmatiques de progesterone etaient eleves (> 10 nmol/litre), mais l'augmentation moyenne du taux de progesterone etait inferieure A celle observee au cours des cycles ovulatoires de femmes normalement reglees. On a par ailleurs observe une suppression tres nette des pics de l'hormone lutenisante. On ne sait pas si l'augmen- tation periodique du taux de progesterone observe chez les femmes qui utilisent le Norplant et d'autres associations comprenant un progestatif faiblement dose (29) indique qu'il y a ovulation car les controles par ultrasons n'ont jusqu'A present donne aucun resultat concluant. Au cours de periodes de traite- ment differentes, on a pu observer des augmentations de l'estradiol qui ont varie en amplitude (jusqu'a 2 nmol/litre) et en duree (5-20 jours), sans elevation des taux de progesterone, ce qui indiquait bien qu'il y avait une activite folliculaire et pas d'ovulation (17, 18). Effets sur la glaire cervicale L'effet du levonorgestrel sur la glaire cervicale contribue a son efficacite contraceptive. Pendant la periode d'utilisation du Norplant, la glaire cervicale devient visqueuse et peu abondante et, dans les quelques cas o'u un prelevement a e possible, on a observe que la penetration du sperme etait plus faible que chez des individus temoins. Dans une autre etude, des tests post-coitaux ont egalement montre une faible penetration du sperme (ICCR, donnees non publiees). Effets sur l'endome'tre Des biopsies de l'endometre ont et effectuees chez 41 femmes qui utilisaient le Norplant depuis 6 a 110 semaines (30). D'apres les criteres de Noyes et al. (31), 5 endometres ont e juges normaux, 12 d'entre eux avaient une activite secretoire irreguliere, activite qui etait totalement supprimee dans 24 autres cas. Ces observations sont similaires A celles faites avec d'autres procedes qui liberent de faibles doses de progestatifs (29). Aucune inflammation, atrophie, hyperplasie de l'endometre, aucun cas de carcinome ou autre processus pathologique n'a ete observe. 862 UN CONTRACEPTIF IMPLANTABLE A utres effets sur les fonctions endocrines Bien qu'une etude ait revele une mont&e significative de l'androstenedione dans la circulation peripherique et une certaine augmentation de la testosterone apres 6 mois d'utilisation du Norplant (32), deux autres etudes ont donne des resultats opposes (27, 33). L'une d'elles, une etude trans- versale, a montre qu'avec le Norplant implante depuis 51 mois, les taux de testosterone sont beaucoup plus bas qu'avec un DIU (33); alors que dans l'autre, une etude longitudinale, on a constate une chute des taux de testosterone, d'androstenedione et de GLHS (27). Une augmentation du taux de prolactine a e observee mais dans les limites de la normale (34). Quant A la fonction surrenalienne, on a observe une diminution du taux de cortisol dans le sang periph& rique d'environ 30070 en 12 mois; ces valeurs etaient cependant dans les limites de la normale et y sont restees pendant les 3 ans qu'a dure cette observation (35). Des resultats similaires ont et obtenus lors d'une etude d'une annee (36). La reponse des surrenales A une stimulation par l'hormone corticotrope (ACTH) etait normale (37). En ce qui concerne la fonction thyroidienne, on n'a observe aucune modification des taux de thyroxine et de thyreostimuline (TSH); si les taux de triiodothyronine ont diminue, ils sont restes dans les limites de la normale (33). Le Norplant ne semble donc pas perturber de facon marquante les fonctions de la thyroide et des surrenales. Effets metaboliques Plusieurs etudes transversales et longitudinales ont e entreprises pour determiner les effets metabo- liques et biochimiques du Norplant pendant des periodes allant jusqu'A 3 ans. Les etudes sur le metabolisme des lipid ont donne des resultats contradictoires: dans certains cas, les taux de triglycerides, de cholesterol et de cholesterol lie aux lipoproteines de faible densite (LDL) ont diminue d'une maniere significative et ce jusqu'A 37 mois d'utilisation du Norplant (33, 38, 39); (ICCR, donnees non publiees). En ce qui concerne le taux de cholesterol lie aux lipoproteines de haute densite (HDL), les variations observees etaient tres erra- tiques: pas de changement (33), diminution (39), pas de changement initial mais augmentation significative apres 12 mois (38). Deux laboratoires ont constate une diminution des taux de HDL-cholesterol et du cholesterol total, le rapport cholesterol/HDL- cholesterol restant normal. Dans le laboratoire ou l'on a observe une augmentation du taux de HDL- cholesterol, le rapport cholesterol/HDL-cholesterol diminuait au bout de 6 mois et davantage apres 12 mois. Une etude recente faite avec des batonnets lib& rant des quantites equivalentes de levonorgestrel a montre des alterations de quelques sous-fractions lipoproteiques; les taux de HDL-2a, HDL-2b et de HDL-3 avaient diminue apres 1 ou 2 mois d'utili- sation du Norplant; ces diminutions s'attenuaient apres 6 mois et, apres 12 mois, le taux de ces lipo- proteines etait redevenu normal (40). Les etudes effectuees jusqu'A present l'ont et avec des methodo- logies, des techniques de controle de qualite et des populations differentes; il faut en entreprendre de nouvelles pour bien connaitre les effets du levo- norgestrel libere par le Norplant sur le metabolisme des lipides et des lipoproteines. Les effets du Norplant sur la fonction hepatique ont e etudies dans plusieurs centres (41; ICCR, donnees non publiees). On a observe une augmenta- tion legere et non significative du taux d'albumine et des proteines dans le serum total. Les taux de ceruleo- plasmine ont diminue au bout de 6 mois alors que ceux de bilirubine et d'acides biliaires ont 1lgerement augmente au cours du premier mois; ils redeviennent normaux au cours des 5 mois suivants (41). Aucune autre alteration de la fonction hepatique n'a ete cons- tatee. Deux autres etudes transversales ont montre qu'apres 51 mois d'utilisation du Norplant, la fonc- tion hepatique n'etait pas sensiblement differente de celle de temoins porteurs de dispositifs intra-uterins. Les dosages de l'uree, de l'acide urique, du sodium, du potassium et du calcium, etaient normaux (33, 42; ICCR, donnees non publiees). Le taux de phosphore inorganique diminuait de maniere significative tout en restant dans les limites de la normale (33). Les immunoglobulines restaient normales. Les taux moyens de glycemie etaient eleves mais restaient dans les limites de la normale apres 15-51 mois d'utilisa- tion du Norplant (ICCR, donnees non publiees). Dans une etude, neuf personnes ont e soumises A des epreuves d'hyperglycemie provoquee, pendant 3 ans, A des intervalles de 6 mois (35). Une tolerance anormale au glucose a e observee chez deux femmes ayant des antecedents familiaux de diabete, et dans les deux cas la tolerance etait redevenue normale lors de l'epreuve suivante. Bien que ces resultats soient limites, il semble que le Norplant n'ait aucun effet nocif sur le metabolisme des glucides. Des etudes de coagulation ont et faites avant, et apres 1, 3 et 6 mois de traitement (43). Deux groupes de femmes qui prenaient des contraceptifs oraux ont et choisies comme temoins. Neuf facteurs de coagulation et 9 autres parametres hematologiques ont et doses. Les seuls changements significatifs observes chez les sujets qui utilisaient le Norplant depuis 6 mois ont &te une augmentation du facteur VI et une diminution de l'antithrombine III; ils etaient nettement moins marques que ceux observes dans les groupes prenant des contraceptifs oraux. De plus, dans ces groupes temoins, nombre d'autres parametres mesures ont varie de facon sensible, ce qui n'etait pas le cas avec le Norplant. 863 MtMORANDUM Efficacit et pourcentages d'interruption Une experience portant sur plus de 14 000 cas d'insertion du Norplant a montre un faible pour- centage de grossesses et un pourcentage eleve de pour- suite du traitement (44, 48; ICCR, donnees non publiees). Les resultats provisoires cumules d'un certain nombre d'essais cliniques effectues par l'ICCR, comprenant 992 femmes, montrent, a 5 ans, un pourcentage brut de grossesses de 2,6. Pendant les 5 premieres annees, ce pourcentage est de 0,2 et 1,3%. Chez 100 femmes qui entrent dans la sixieme annee de traitement, le pourcentage de grossesses est de 2,9 (avec une erreur standard de ± 1,4); une baisse d'effi- cacite est donc possible bien que ces chiffres ne soient pas sensiblement differents de ceux des 5 premieres annees. Au cours d'un essai clinique effectue entre 1978 et 1983 dans 3 pays, apres la premiere ann6e 81,4% des femmes poursuivaient ce traitement et 49,1% apres 4 ans (44). Dans plusieurs autres etudes effectuees dans des pays en developpement, les pourcentages de pour- suite apres 1 an etaient superieurs (45-48). Ils etaient plus faibles chez les femmes jeunes et chez celles qui desiraient une grossesse (44). Ces pourcentages sont comparables a ceux couramment attribues aux DIU. La raison medicale majeure qui conduit a l'arret du traitement est l'irregularite des regles; les resultats cumules de plusieurs centres donnent un pourcentage d'interruption du traitement de 14,1 au bout de 4 ans (44). Il faut noter que ces resultats sont ceux d'essais cliniques et qu'ils ne refletent peut-etre pas ce qui se passerait dans le cadre d'un programme. I1 est diffi- cile de comparer les resultats de ces etudes et ceux d'autres methodes contraceptives puisque la dur6e d'action de ce contraceptif est de 5 ans, ce qui peut fortement motiver les femmes qui l'acceptent a continuer de l'utiliser pendant ce laps de temps. Un total de 11 grossesses ont e attribuees a des echecs de cette methode. Deux d'entre elles etaient des grossesses ectopiques, observees dans le meme centre; la proportion de ces grossesses anormales etait donc de 0,8 pour 1000 (44) et bien qu'en general elles soient peu frequentes, il ne semble pas que cette methode contraceptive en augmente le nombre. Toutefois, lorsqu'une femme utilisant le Norplant devient enceinte, il faut penser a la possibilite d'une grossesse ectopique. Dans un groupe de 992 femmes, on a observe une prise de poids moyenne de 1,4 kg pendant la premiere annee d'utilisation du Norplant. Toutefois, cette prise de poids concernait 52% des femmes alors que chez 35% d'entre elles on a pu observer une perte de poids (49). On n'a observe aucune variation signifi- cative des pressions systolique ou diastolique pendant las 3 premieres annees d'utilisation du Norplant mais il n'existe aucune donnee concernant des periodes plus longues. D'apres les etudes mentionnees par le ICCR, ce sont de cephalees dont se plaignaient spon- tanement les femmes, tout de suite apres les problemes de saignement; 3,2% des interruptions de traitement, au cours des trois premieres annees d'utili- sation du Norplant, leur etaient dues (44). Toutefois, dans la plupart des essais cliniques du Norplant effec- tues dans d'autres pays, il ne semblait pas s'agir d'un probleme serieux (45-48). Les differents types de saignement Comme avec d'autres contraceptifs qui ne contiennent que des progestatifs, le principal effet secondaire du Norplant est la perturbation du cycle menstruel; chez environ 40/o des utilisatrices, des saignements surviennent regulierement pendant la premiere annee. La plupart du temps, il s'agit d'une augmentation de la frequence et du nombre de jours de saignement, ou de saignements irreguliers et de petites pertes de sang. I1 est rare qu'ils deviennent hemorragiques et la frequence des saignements anor- maux decrolt avec la duree d'utilisation du Nor- plant. Dans une etude faite sur un groupe de 104 femmes qui avaient utilise le Norplant pendant quatre annees, 25% d'entre elles ont eu des saignements par periodes de plus de 11 jours pendant la premiere annee, 10% seulement pendant la deuxieme, troisieme et quatrieme annees (44). Dans une autre cohorte de 54 femmes, 500/ ont signale avoir des saignements ou de petites pertes de sang pendant plus de 96 jours au cours de la premiere annee et 20% seulement au cours de la troisieme annee (50). Bien que les problemes menstruels s'attenuent nettement avec le temps, ils restent neanmoins le motif principal d'interruption du traitement pendant la premiere annee (45, 48, 51, 52). Dans une petite etude, la quantite moyenne de perte de sang mensuelle chez les utilisatrices de Norplant diminuait, bien que de facon non significative; de 30 ml avant le traitement, elle passait a 24 ml pendant la premiere annee (53). Chez les utilisatrices de Norplant, les taux moyens d'hemoglobine augmen- taient legerement, mais de facon significative. Une anemie liee a l'utilisation de Norplant, meme chez des femmes ayant des saignements frequents, est rare (49). En cas de saignements importants et prolonges, le retrait des capsules doit etre envisage. S'ils n'ont pas d'autre cause, un cycle menstruel normal et regulier se retablira rapidement. Insertion et retrait du Norplant Une large experience clinique a ete acquise sur l'insertion et le retrait du Norplant. Ces capsules ont 864 UN CONTRACEPTIF IMPLANTABLE ete implantees chez plus de 14 000 femmes et on les a retirees A 10 A 15% d'entre elles. L'experience ainsi acquise montre que pour reduire les risques d'infec- tion, ces interventions doivent etre faites dans un etablissement de soins, dans des conditions de sterilite absolue, ce qui est tres important. Le Norplant doit etre implante dans les 7 jours qui suivent le debut des regles, ceci pour eviter de le faire au cours d'une grossesse non diagnostiquee. L'inser- tion peut aussi etre effectuee immediatement apres un avortement ou immediatement apres un accou- chement si la femme n'allaite pas. Ce que l'on sait actuellement ne permet pas d'emettre un avis sur l'emploi du Norplant chez la femme qui allaite. Les sites preferables pour inserer le Norplant sont le bras ou l'avant-bras. Les capsules doivent etre inserees superficiellement car leur retrait est d'autant plus difficile qu'elles siegent en profondeur. Une etude a montre que les capsules avaient ete difficiles A retirer chez 12% des sujets, avant tout en raison d'une insertion trop profonde (ICCR, donnees non publiees). La suture de la petite incision n'est pas necessaire et la cicatrice est habituellement infime bien que la formation de cheloide ait ete signalee de temps a autre (ICCR, donnees non publiees). Les complications locales A la suite de l'insertion de l'implant sont rares; le pourcentage cumulatif d'infection locale est de 0,3. L'expulsion des capsules est egalement rare et ne s'est produite qu'en cas d'infection. Un seul cas de migration des capsules a ete signale (ICCR, donnees non publiees). Les capsules doivent etre retirees au bout de cinq ans, car, passe ce delai, l'efficacite de la methode decro^it. Toutefois, une femme qui ne reviendrait pas dans les delais prevus ne court aucun risque, sauf celui d'une grossesse imprevue. Si une femme veut pour- suivre cette methode de contraception, il faudra alors lui inserer un nouveau jeu d'implants. Retirer les capsules prend plus de temps que de les mettre en place: par exemple, dans un dispensaire, la dur6e moyenne de l'insertion n'etait que de 7 minutes alors que le retrait prenait 21 minutes (ICCR, donnees non publiees). Quand les capsules sont retirees en raison de complications inherentes A la methode ou parce que la femme desire une grossesse, le taux de levonorgestrel dans le sang diminue rapidement, pour n'etre plus dosable au bout de deux jours; l'ovulation reprend tres vite. Apres retrait du Norplant chez des femmes qui souhaitaient une grossesse, 407o d'entre elles ont et enceintes dans les trois mois, 76% dans l'annee et 90/o dans les deux ans suivants (44). Ces taux sont comparables aux taux normaux de fecondite. Les implants peuvent etre retires a tout moment souhaite par une femme ou quand elle desire mener A terme une grossesse accidentelle. Contre-indications d 1'emploi du Norplant Le Norplant est une methode de contraception encore trop nouvelle pour que ses rares effets secondaires aient pu etre evalues par des etudes a grande echelle et a long terme; on ne peut s'en faire une idee qu'en se basant sur les informations recueillies pour d'autres methodes hormonales. Jusqu'A plus ample informe, il est deconseille d'utiliser le Norplant comme methode contraceptive chez les femmes qui suivent un traite- ment anticoagulant, chez celles qui ont des saigne- ments uterins anormaux, non diagnostiques, quand une grossesse est connue ou suspectee, en cas de diathese hemorragique ou de maladie hepato- cellulaire active. QUELQUES ASPECTS DES PRESTATIONS DE SERVICE Pour que l'emploi du Norplant dans les pro- grammes de planification familiale soit couronne de succes, il faut envisager les problemes de prestations de service que pose l'introduction de cette methode. Alors que les essais cliniques ont permis d'acquerir une experience considerable du Norplant, on ne dis- pose que d'informations limitees sur ces problemes, attendues cependant par les administrateurs des programmes de planification familiale et le personnel soignant. Le rapport couit/efficacite de cette methode, par rapport aux autres methodes de contra- ception, reste encore a etablir. Le Norplant met en jeu un nouveau mode d'admi- nistration d'une substance qui doit etre implantee et par la suite retiree: la pratique de ces interventions demande une formation a laquelle il faut preter une attention particuliere. D'apres les informations dont on dispose, les medecins et les autres membres du personnel de sante peuvent facilement recevoir la formation necessaire pour inserer et retirer ces capsules (51). De plus, le personnel des etablissements de soins devrait bien connaitre les problemes que posent les saignements particulierement frequents pendant la premiere annee et etre en mesure de donner les conseils appropries. II est important de trouver les centres qui pourraient, A l'echelon regional ou national, assurer cette formation du personnel sani- taire. De meme, il faudrait, specialement dans les regions rurales, disposer de structures de consultation et d'orientation. I1 est essentiel que, des le debut, les organismes sanitaires publics participent a l'introduction de cette methode. L'experience acquise avec d'autres methodes, nouvelles, de contraception a montre le r'le essentiel que jouent le essais "prealables". Ces essais peuvent permettre de conna7itre les besoins en matiere de formation et quels sont les problemes lies aux prestations de services. 865 866 MEMORANDUM CONCLUSIONS Le Norplant, implante sous le derme, est une m'thode de contraception tr's efficace et qui le reste pendant au moins cinq ans. Cet effet contraceptif prolonge est particulierement adapte aux femmes qui souhaitent une longue periode de protection contra- ceptive, qu'elles envisagent ou non une grossesse ulterieure. Les etudes sur l'animal du levonorgestrel, le progestatif libere par l'implant, fournissent suffisamment d'indications de son innocuite pour la femme. De nombreuses etudes cliniques effectuees jusqu'a present n'ont mis en evidence aucun effet secondaire particulierement nocif. Depuis 1950, le Silastic, qui entre dans la composition des capsules, a longuement ete utilise chez l'homme sans effet indesirable. Les essais cliniques, effectues jusqu'a present sur plus de 4000 femmes, ont montre que le traitement etait poursuivi dans des proportions tres elevees, allant de 60 A 9507o a la fin de la premiere annee a environ 50%o A la fin de la periode de cinq ans. Comme avec d'autres contraceptifs A base de progestatifs seuls, l'effet secondaire le plus frequent, qui est aussi le motif le plus frequemment invoque pour inter- rompre le traitement, est une perturbation du cycle menstruel dont auront a se plaindre la majorite des femmes qui utilisent cette methode, A un moment ou A un autre. Ce desagrement tend cependant A s'attenuer avec le temps. Les saignements irreguliers, de petites pertes de sang et quelquefois une amenorrhee ont e signales; il est rare que le saignements deviennent tres importants ou prolonges. Le Norplant libere de facon continue de petites quantites de la substance contraceptive (environ 30itg par 24 heures apres 6 A 18 mois); la quantite totale de substance A laquelle l'organisme est expose est donc peu elevee: moins de 100 mg de levonorgestrel en cinq ans. De ce fait, les effets secondaires possibles des steroides contraceptifs sont reduits au minimum et il semble qu'il y ait peu d'effets reellement significatifs sur les parametres metaboliques et physiologiques. De plus, le retrait du dispositif est possible a tout moment et suffit pour que cesse l'exposition de l'orga- nisme au produit. Du fait que l'application etendue de cette methode en est A ses debuts, on possede peu d'informations sur ses effets rares ou A long terme. I1 faudrait intensifier la surveillance medicale des femmes sous traitement, pour evaluer son innocuite A longue echeance. Comme avec d'autres methodes contraceptives hormonales, il convient de poursuivre les recherches sur l'emploi du Norplant pendant la periode de lacta- tion; on ne dispose, en effet, que de peu d'infor- mations sur l'effet du levonorgestrel sur la croissance et le developpement des nourrissons exposes aux steroides par l'intermediaire du lait maternel. L'insertion et le retrait du Norplant, qu'ils soient effectues par des medecins ou par d'autres membres du personnel sanitaire ayant requ une formation convenable, necessitent un environnement approprie. Avant d'introduire le Norplant dans un programme de planification familiale, il est essentiel d'etablir des programmes de formation a l'intention du personnel des etablissements de soins. Des essais prealables, effectues avant que la methode soit largement diffusee, sont necessaires pour assurer la formation, recueillir des informations relatives aux prestations de services et evaluer l'acceptabilite locale. I1 faut noter que si l'implant est facile a retirer, ce sera en grande partie parce qu'il aura ete convenablement pose. En resume, les participants a cette Consultation ont conclu que le Norplant est une methode a long terme, efficace, et reversible de regulation de la fecondite. Son emploi peut etre envisage dans les programmes de planification familiale, au meme titre que les autres preparations et dispositifs contraceptifs dont on dispose actuellement, car elle offre aux femmes qui desirent une contraception prolongee une option tres interessante. * * K. Adadevoh, Ebute Metta, Lagos, Nigeria B. Affandi, Universite d'Indonesie, Djakarta, Indo- n6sie U. Borell, Institut Karolinska, Stockholm, Suede E. Diczfalusy, Institut Karolinska, Stockholm, Suede K.W. von Eickstedt, Bundesgesundheitamt, Berlin (Ouest) M. Elder, University of London, London, Angle- terre R. Gray, Johns Hopkins University, Baltimore, MD. Etats-Unis d'Amerique S. Koetsawang, Universite de Mahidol, Bangkok, Thailande Suman Mehta, Conseil Indien de la Recherche medi- cale, New Delhi, Inde D. Mishell, University of Southern California, Los Angeles, CA, Etats-Unis d'Amerique S. Ratnam, Universite de Singapour, Singapour Pramilla Senanayake, International Planned Parent- hood Federation, London, Angleterre M. Shaaban, Universite d'Assiout, Assiout, Egypte R. Shearman, Universite de Sydney, Sydney, Australie (Pre'sident) UN CONTRACEPTIF IMPLANTABLE 867 K.H. Yang, Institut des Sciences et de la Technologie de Coree, Seoul, Republique de Cor6e Repre'sentants du Population Council, New York, Etats-Unis d'Ame'rique W. Bardin G. Brown F. Greenslade H. Nash D. Robertson Repre'sentants de Leiras Huhtomaki Oy Pharmaceuticals, Finlande H. Allonen H. Voipio S. Jarvela Representant de Finnida, Helsinki, Finlande U.M. Finskas Representant de l'UNFPA H. Corvalan, New Delhi, Inde Secretariat (Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse) P.E. Hall, Programme Special de Recherche, de Developpement et de Formation a la Recherche en Reproduction humaine (Secretaire) P. Corfman, Programme Special de Recherche, de Developpement et de Formation a la Recherche en Reproduction humaine S.E. Holck, Programme Special de Recherche, de Developpement et de Formation a la Recherche en Reproduction humaine A. Mundigo, Programme Special de Recherche, de Developpement et de Formation a la Recherche en Reproduction humaine P.J. Rowe, Programme Special de Recherche, de Developpement et de Formation a la Recherche en Reproduction humaine M. Ten Ham, Preparations pharmaceutiques BIBLIOGRAPHIE 1. FOLKMAN, J. & LONG, D. M. The use of silicone rubber as a carrier for prolonged drug therapy. Journal ofsurgical research, 4: 139-142 (1964). 2. SEGAL, S. J. & CROXATTO, H. B. Single administra- tion of hormones for long-term control of reproductive function. 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