Se  curite  et efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  : une de  cennie de rechercheV D. C. G. Skegg1 Une initiative internationale a e  te  lance  e en 1985 pour combler un vide commune  ment admis dans la surveillance des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  apre Á s leur mise sur le marche  . A cet effet, un groupe spe  cial a e  te  constitue  par le Programme spe  cial de recherche, de de  veloppement et de formation a Á la recherche en reproduction humaine, qui est coparraine  par le Programme des Nations Unies pour le De  veloppement, le Fonds des Nations Unies pour la Population, la Banque mondiale et l'OMS. Des priorite  s de recherche ont e  te  fixe  es et des e  tudes e  pide  miologiques lance  es, associant 47 pays, principalement des pays en de  veloppement. D'importants progre Á s ont e  te  accomplis, ces travaux ayant notamment 1) aide  a Á de  finir les effets be  ne  fiques et les effets potentiellement inde  sirables des contraceptifs oraux, en particulier le risque de tumeurs ; 2) montre  que l'ace  tate de me  droxyprogeste  rone-retard injectable prote Á ge du cancer de l'endome Á tre sans augmenter le risque ge  ne  ral de cancer du sein ; 3) pre  cise  les groupes de femmes qui sont sujettes a Á des complications cardio-vasculaires rares lie  es a Á l'usage de contraceptifs oraux (infarctus du myocarde, accident vasculaire ce  re  bral et thrombo-embolie veineuse) ; et, enfin, 4) e  tabli l'efficacite  et la se  curite Âa Á long terme des dispositifs intra-ute  rins (DIU). Ces recherches ont de  ja Á eu un impact sensible sur la pratique de la planification familiale et sur les politiques suivies dans ce domaine. L'e  valuation critique de cette initiative, dont le financement a e  te  modeste, confirme l'utilite  des recherches the  matiques et illustre les liens qu'une action concerte Âe peut tisser entre pays industrialise  s et pays en de  veloppement. Article publie  en anglais dans Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77(9) : 713-721.
Introduction En 1984, une confe  rence internationale sur la population, re  unie a Á Mexico, a instamment prie  les gouvernements et les institutions de financement d'affecter des ressources accrues aux recherches mene  es dans les domaines de la procre  ation et de la re  gulation de la fe  condite  . Il s'agissait notamment de redoubler d'efforts dans « la recherche e  pide  miologique sur les effets me  dicaux ne  fastes et be  ne  fiques, a Á court et a Á long terme, des agents de re  gulation de la fe  condite  » (1). Cette recommandation a suscite  une re  action du Programme spe  cial de recherche, de de  veloppement et de formation a Á la recherche en reproduction humaine, lance  par l'OMS et maintenant coparraine  par le Programme des Nations Unies pour le De  veloppement, le Fonds des Nations Unies pour la Population, la Banque mondiale et l'OMS. Le Programme spe  cial a constitue  un nouveau groupe spe  cial sur la se  curite  et l'efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  . Auparavant, les recherches sur ces questions avaient e  te  mene  es par des groupes spe  ciaux s'inte  ressant a Á chacune des me  thodes
V Un point de vue inspire  de cette analyse a paru dans Lancet, 1998, 351: 1952-1954. 1
Ãtre particulie Á res (2), mais il fut de  cide  d'accroõ l'e  le  ment biostatistique et e  pide  miologique afin d'e  valuer les proble Á mes de se  curite  et d'efficacite  qui se posent apre Á s que la mise sur le marche  d'une me  thode eut e  te  approuve  e (3). Si l'on de  nonce fre  quemment des lacunes dans les e  tudes portant sur la population, tant sur le plan des connaissances que sur celui des me  thodes de recherche, il est rare qu'on proce Á de a Á une analyse critique de ce que les programmes ont re  alise  ± succe Ás et e  checs compris. Au cours des dix ans qui ont suivi le lancement de son programme de recherche, le nouveau groupe spe  cial (dont le nom a e  te  modifie  deux fois) a assure  la publication de plus de 200 articles scientifiques. Il ne s'agit pas ici de rendre compte de toutes ces recherches mais de de  crire le processus qui a e  te  suivi et les plus importants des re  sultats obtenus. On tentera e  galement d'e  valuer l'impact de la recherche sur la pratique de la planification familiale et sur les politiques suivies dans ce domaine. On pre  tend parfois que la recherche the  matique est voue Âe a Á l'e  chec, et que les avance  es importantes re  sultent presque toujours de recherches initie  es par les chercheurs. Dans quelle mesure cette initiative a-t-elle atteint ses buts ?
Professeur de me  decine pre  ventive et sociale, Universite  d'Otago, P.O. Box 913, Dunedin (Nouvelle-Ze  lande). A plusieurs reprises, le Professeur Skegg a e  te  conseiller temporaire ou consultant du Programme spe  cial PNUD/FNUAP/OMS/Banque mondiale de recherche, de de  veloppement et de formation a Á la recherche en reproduction humaine. Re  f.: 0021
Fixation des priorite Âs Un comite  d'orientation du nouveau groupe spe  cial s'est re  uni pour la premie Á re fois en fe  vrier 1985. Il comprenait 13 scientifiques de pays de  veloppe  s et en de  veloppement, ainsi que des repre  sentants d'autres #
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Recherche institutions qui soutiennent et poursuivent des recherches en reproduction humaine. Apre Á s avoir examine  les publications et les recherches en cours, le comite  a dresse  une liste de plus de 100 questions sur la se  curite  ou l'efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  alors utilise  es. La priorite  a e  te  accorde  e aux recherches inte  ressant les pays en de  veloppement, dans la mesure ou  rieurs avaient Á la plupart des travaux ante e  te  effectue  s en Europe occidentale ou aux EtatsUnis. Parmi les autres crite Á res de choix figuraient la faisabilite  et le cou Âs à t attendu des projets juge opportuns, et l'e  ventualite  d'une prise en charge de ces projets par d'autres institutions. Les membres du comite  ont donne  leur point de vue sur les sujets qui me  ritaient une attention imme  diate. Apre Á s avoir encore de  battu des diffe  rents projets possibles, le comite  a de  fini neuf secteurs de recherche prioritaires, qui sont e  nume  re  s au Tableau 1. a Á des groupes de recherche qui, sans avoir e  te  auparavant associe  s au Programme spe  cial, n'en e  taient pas moins en mesure de re  pondre a Á des questions pertinentes. On s'est e  galement rendu compte que certains des proble Á mes importants, comme la survenance d'infections ge  nitales hautes chez des utilisatrices de dispositifs intra-ute  rins à tre e (DIU), pouvaient e  lucide  s en exploitant le contenu des bases de donne  es existantes, provenant d'essais cliniques (6). Une collaboration s'est instaure  e avec d'autres organismes engage  s dans la recherche en reproduction humaine. C'est ainsi qu'une importante e  tude de surveillance apre Á s mise sur le marche  du nouveau contraceptif implantable, le Norplant, a e  te Âe  labore Âe et finance  e en collaboration avec Family Health International et le Conseil de la Population. L'e  tude collective de l'OMS sur les maladies cardio-vasculaires et la contraception hormonale ste  roõ Èdienne a e  te  partiellement finance  e par les National Institutes of Health des Etats-Unis d'Ame  rique. A intervalles re  guliers, la strate  gie de recherche a e  te  re  examine  e et modifie  e ± soit parce que les filie Á res de recherche s'ave  raient infructueuses, soit par suite de l'apparition de nouveaux proble Á mes. Ainsi, des e  tudes ont e  te  lance  es a Á la suite d'une re  union spe  ciale organise  e en 1987 pour examiner les interactions possibles entre les me  thodes contraceptives et l'infection a Á virus de l'immuno-de  ficience humaine (VIH) (7). La crainte d'une association e  ventuelle entre la vasectomie et le cancer de la prostate, faisant suite a Á la publication de rapports en provenance des Etats-Unis (8), a amene  le groupe spe  cial a Á soutenir de nouvelles e  tudes e  pide  miologiques qui se poursuivent encore actuellement.
Tableau 1. Priorite  s de recherche de  finies en 1985 1. Usage de contraceptifs pendant l'allaitement ± effets sur la sante  du nourrisson 2. Infections ge  nitales hautes et contraception 3. Maladies cardio-vasculaires et contraception hormonale 4. Cancer et contraception hormonale 5. Interactions entre contraceptifs et e  tat pathologique 6. Morbidite  due a Á la ste  rilisation fe  minine 7. Morbidite  due a Á l'avortement provoque  8. Se  curite  du Norplant 9. Se  curite  et efficacite  des DIU
Examen des re  sultats Application de la strate  gie de recherche On a proce  de  diversement pour s'attaquer aux diffe  rentes priorite  s de recherche. Ainsi, pour re  pondre aux questions relatives aux contraceptifs hormonaux et au risque de cancer, particulie Á rement dans les pays en de  veloppement, le groupe spe  cial a assume  la responsabilite  d'une e  tude cas-te  moins multicentrique qui se poursuit encore actuellement : l'e  tude collective de l'OMS sur les tumeurs et les ste  roõ Èdes contraceptifs (4). Dans d'autres cas, des projets pilotes ont pre  ce  de  le lancement de nouvelles e  tudes multicentriques, telle que l'e  tude collective de l'OMS sur les maladies cardio-vasculaires et la contraception hormonale ste  roõ Èdienne (5). La plupart de ces e  tudes ont mis a Á contribution des centres de recherche situe  s dans des pays de  veloppe  s et en de  veloppement, et beaucoup ont eu recours au re  seau structure  de centres collaborateurs, qui constitue une particularite  du Programme spe  cial. Dans d'autres cas encore, un financement a e  te  assure  82
Quelques-unes des principales re  alisations a Á l'actif du à tre re groupe spe  cial vont e  sume  es ci-apre Á s, en commenc Ë ant par les domaines de recherche prioritaires e  nonce  s au Tableau 1. . La croissance et le de  veloppement de nourrissons dont les me Á res utilisaient des contraceptifs exclusivement a Á base de progestatifs pendant l'allaitement ont e  te  examine  s dans le cadre d'une vaste e  tude de cohortes mene  e dans sept centres situe  s dans cinq pays. Des enfants allaite  s par des me Á res qui avaient opte  pour des pilules, des injections ou des implants exclusivement a Á base de progestatifs ont e  te  compare Âs a Á des nourrissons allaite  s par des me Á res qui pre  fe  raient des me  thodes de contraception non hormonales. Les re  sultats portant sur 2466 couples me Á re-enfant, suivis à ge d'un an, jusqu'a Á ce que l'enfant atteigne l'a Ãtre aucun effet inde n'ont fait apparaõ  sirable des contraceptifs exclusivement a Á base de progestatifs sur la croissance ou le de  veloppement des nourrissons (9, 10). . Afin de clarifier les relations entre les DIU et les infections ge  nitales hautes, des donne  es ont e  te  Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
Se  curite  et efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  à le analyse  es provenant de 12 essais contro Âs randomise  s et d'une e  tude pilote non randomise Âe ± tous mene  s par l'OMS depuis 1975 (6). L'incidence globale des infections ge  nitales hautes faisant suite a Á l'insertion de 22 908 DIU n'e  tait que de 1,6 pour 1000 femmes-anne  e. Le risque existait essentiellement pendant les 20 premiers jours apre Á s l'insertion, et il e  tait ensuite faible et constant pendant une pe  riode de suivi allant jusqu'a Á huit ans. L'e  tude collective de l'OMS sur les maladies cardio-vasculaires et la contraception hormonale ste  roõ Èdienne a e  te  conc Ë ue afin de de  terminer si les contraceptifs oraux modernes (plus faiblement dose  s en ústroge Á nes et en progestatifs que ceux initialement e  tudie  s), lorsqu'ils sont utilise  s selon les pratiques de prescription courantes, comportent un risque plus e  leve  d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire ce  re  bral ou de thromboembolie veineuse. Un autre but fondamental e  tait de de  terminer si des risques de  cele  s en Europe e  taient e  galement pre  sents dans des pays en de  veloppement. En interrogeant de tre Á s nombreuses femmes, on espe  rait e  galement de  finir des risques dans des sous-groupes, qu'il s'agisse de pre  ce  dentes utilisatrices de contraceptifs oraux ou de femmes pre  sentant des facteurs de risque de maladies cardio-vasculaires, et voir si les risques variaient en fonction de la composition des contraceptifs oraux. L'e  tude cas-te  moins en milieu hospitalier a e  te  mene  e dans 21 centres d'Afrique, d'Ame  rique latine, d'Asie et d'Europe. Les rapports parus sur l'infarctus du myocarde (11), l'accident ische  mique ce  re  bral (12), l'he  morragie ce  re  brale (13), et la thrombo-embolie veineuse (14) fournissent les donne  es les plus e  tendues dont on dispose sur ces complications rares de la contraception orale. Les estimations globales des risques relatifs e  taient sensiblement à mes pour les pays en de les me  veloppement et pour l'Europe. Les risques aggrave  s d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire ce  re  bral s'observaient principalement chez des fumeuses plus à ge a  es, ainsi que chez des femmes qui avaient des ante  ce  dents d'hypertension ou dont la tension à le arte  rielle n'avait pas e  te  contro  e avant l'emploi des contraceptifs oraux (11-13). En ce qui concerne la thrombo-embolie veineuse, on a observe  plus re  cemment que le risque e  tait plus e  leve  chez les femmes qui employaient des contraceptifs oraux contenant des progestatifs de la troisie Á me ge  ne  ration (desogestrel ou gestoÃt que du levonorgestrel (15). dene) pluto L'e  tude collective de l'OMS sur les tumeurs et les ste  roõ Èdes contraceptifs e  tait une e  tude caste  moins mene  e en milieu hospitalier dans huit pays en de  veloppement et trois pays de  veloppe  s, en vue de de  terminer si les diffe  rents contraceptifs ste  roõ Èdes influent sur le risque de cancer du sein, de l'ute  rus (corps et col), des ovaires et de la sphe Á re he  pato-biliaire (4). L'e  tude se fondait sur des entretiens avec pre Á s de 10 000 femmes cance Âreuses et pre Á s de 20 000 te  moins. Une bonne cinquantaine de rapports publie Âs a Á partir de cette e  tude ont fourni des informations sur la se  curite  à me des contraceptifs oraux et injectables, de me que sur d'autres facteurs qui influent sur le risque de cancer, tels que la parite  , l'allaitement et le comportement sexuel. Quelques-unes des principales constatations sont mentionne  es ci-apre Á s. On s'est aperc Ë u que les associations de contraceptifs oraux prote  geaient contre les cancers des ovaires (16) et de l'endome Á tre (17). Le risque relatif de cancer du sein chez les femmes qui avaient de  ja Á utilise  des contraceptifs oraux e  tait proche de 1,0, mais il semblait qu'il y ait une certaine augmentation du risque parmi les utilisatrices actuelles ou re  centes (18). Les risques d'e  pithe  lioma e  pidermoõ Ède (19) ainsi que d'ade Ânocarcinome (20) du col ute  rin augmentaient avec la dure  e de la contraception orale : on en a conclu à tre un lien de causalite qu'il y a peut-e  entre les contraceptifs oraux et le risque de cancer du col ute  rin. En revanche, rien n'a montre  que les contraceptifs oraux accroissent le risque de cancer du foie (21) ou de la ve  sicule biliaire (22). Hormis le cancer du foie, les re  sultats obtenus ont incite Âa Á penser que les contraceptifs oraux influent de la à me fac me Ë on sur le risque de tumeurs dans les pays en de  veloppement et dans les pays de  veloppe  s (4). Cette e  tude a e  galement apporte  les informations les plus e  tendues dont on dispose sur le rapport entre le contraceptif injectable qu'est l'ace  tate de me  droxyprogeste  rone-retard (AMPR) et le risque de cancer chez la femme (23). On s'est aperc Ë u que l'AMPR exerc Ë ait un effet protecteur contre le à tre au cancer de l'endome Á tre (24) qui semblait e moins aussi grand que celui des associations de contraceptifs oraux. Rien n'a montre  que l'AMPR modifiait les risques de cancer invasif de col (25) ou de cancer des ovaires (26) ou encore du foie (27). S'il y avait certains signes d'un risque accru de cancer du sein chez des utilisatrices re  centes (ou actuelles) d'AMPR, le risque global de cette pathologie n'e  tait pas sensiblement plus e  leve  (28, 29). Le groupe spe  cial a repe  re  un certain nombre de maladies qui se  vissent dans les pays en de  veloppement et sur lesquelles l'utilisation de contraceptifs serait susceptible d'influer. La priorite Âae  te  accorde Âe a Á l'ane  mie, une affection qui est tre Ás courante dans les pays en de  veloppement. On croit que la contraception diminue le risque d'ane  mie ferriprive dans la mesure ou  duit Á elle re le nombre des grossesses tout en allongeant l'intervalle de temps entre celles-ci, mais il se peut aussi que les diffe  rentes me  thodes de re  gulation de la fe  condite  modifient le bilan en fer en raison de leurs effets sur la perte de sang menstruel. Cette question a e  te  examine  e dans une e  tude portant sur 2507 femmes de sept pays, chez qui les taux d'he  moglobine et de ferritine ont e  te  mesure  s dans des groupes de femmes recourant a Á plusieurs types de contraceptifs diffe  rents ou entamant 83
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Recherche une contraception (30). Les re  sultats ont incite Âa Á penser que les contraceptifs hormonaux avaient des effets plus be  ne  fiques sur les taux d'he  moglobine que les DIU. Le groupe spe  cial a e  galement appuye  des recherches sur la contraception orale chez des femmes souffrant de schistosomiase (31), et d'autres travaux sont en cours sur l'he  patite B, le lupus e  rythe  mateux aigu disse  mine  et l'intole  rance au glucose (32). La ste  rilisation fe  minine est une me  thode courante de re  gulation de la fe  condite  , mais son efficacite  et les risques qu'elle pre  sente de  pendent de l'environnement me  dico-sanitaire dans lequel elle est pratique  e. Le groupe spe  cial a collabore Â, avec la Fe  de  ration mondiale pour la contraception chirurgicale volontaire, a Á l'e  valuation d'un syste Á me de surveillance permettant de repe  rer les causes e  vitables de morbidite  et de mortalite  dues a Á la ste  rilisation chirurgicale dans des environnements diffe  rents. Une me  thode de ste  rilisation non chirurgicale, consistant a Á instiller par le col, jusque à te contenant dans les trompes de Fallope, une pa de la phe  nylatabrine, a e  te Âe  value  e dans le cadre à le ulte d'une e  tude de contro  rieur effectue  e en Ãnait un taux Chine : on a juge  que la me  thode entraõ d'e  checs appre  ciable (33). Pour de  terminer les conse  quences des avortements pratique  s dans de mauvaises conditions, un protocole et un questionnaire ont e  te Âe  labore  s en vue d'e  tudes descriptives faites en milieu hospitalier et portant sur la morbidite  et la mortalite  lie  es a Á l'avortement provoque  (ainsi que sur les cou à ts correspondants pour le syste Á me de sante  ). La me  thode ge  ne  rale avait e  te  pre  alablement mise au point par le Programme spe  cial (34). Les e  tudes ont à pitaux) d'Afrique, e  te  effectue  es dans 10 pays (47 ho d'Ame  rique latine et d'Asie, et les re  sultats communique  s dans les diffe  rents pays (35). La surveillance apre Á s mise sur le marche  d'un nouveau contraceptif implantable, le Norplant, a e  te  conc Ë ue de manie Á re a Á de  celer tout effet secondaire majeur a Á court ou moyen terme qui aurait pu passer inaperc Ë u lors des essais cliniques. Dans 32 centres de planification familiale, situe Âs dans huit pays en de  veloppement, quelque 8000 porteuses de Norplant et 8000 te  moins (des femmes ayant opte  pour le DIU ou la ste  rilisation) ont e  te  suivis pendant cinq ans, inde  pendamment des changements de me  thode de contraception. Le but consistant a Á accumuler 25 000 femmes-anne  e d'observation d'utilisatrices courantes du Norplant a e  te  atteint, avec un taux de suivi global d'environ 96 % (32). L'e  tude a confirme  la grande efficacite  du Norplant tout en fournissant de nombreuses preuves de sa se  curite  (36). Plusieurs nouveaux DIU ont e  te  e  value Âs a Á à le l'occasion d'essais contro  s randomise  s. L'observation sur une longue pe  riode d'utilisatrices de deux DIU a Á base de cuivre ± le TCu380A et le TCu220C ± s'est re  ve  le  e particulie Á rement importante (37). Au bout de 12 ans, les taux cumulatifs de grossesses (intra- ou extra-ute  rines) pour ces ste  rilets n'e  taient que de respectivement 2,2 et 7,6 pour 100 femmes. Le total des retraits pour raisons me  dicales (essentiellement pour des douleurs et/ou des saignements) e  tait d'environ 6 % pendant la premie Á re anne  e et descendait ensuite a Á environ 4 % par an pour chacun des ste  rilets jusqu'a Á 12 ans. On en a conclu que les deux ste  rilets sont su à rs et efficaces pendant au moins 12 ans d'utilisation, le faible taux de grossesses observe  avec le TCu380A e  tant comparable a Á celui qui a e  te  signale  aux Etats-Unis pour les femmes qui s'e  taient fait ste  riliser (38). Hormis les secteurs prioritaires initiaux, les recherches acheve  es comprennent une e  tude par couplage de Ãtre aucun risque accru de donne  es ne faisant apparaõ cancer des testicules apre Á s la vasectomie (39), une e  tude fournissant les premiers signes d'une protection par l'AMPR contre l'apparition de fibromes à le ute  rins (40), et un essai contro  des effets hormoà tre et la naux des contraceptifs oraux sur le bien-e sexualite  (41).
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Incidence sur la pratique de la planification familiale et sur les politiques suivies dans ce domaine On peut juger d'un programme de recherche sur la re  gulation de la fe  condite  non seulement par ses contributions a Á la connaissance scientifique, mais e  galement ± et plus important encore ± par la mesure dans laquelle il a influe  sur la politique et ame  liore  les choix qui s'offrent aux femmes et aux hommes. Comme la recherche entreprise par le groupe spe  cial visait a Á re  pondre a Á des questions non re  solues, il est raisonnable de se demander quelle en a e  te  l'incidence pratique. Dans certains cas, la recherche a eu comme principal re  sultat de confirmer la se  curite  de me  thodes existantes. Ainsi, la tre Á s vaste e  tude de à le ulte contro  rieur portant sur des enfants nourris au sein a montre  qu'il n'y avait pas de raison e  vidente à cher les femmes allaitantes d'utiliser des d'empe contraceptifs exclusivement a Á base de progestatifs (9, 10). Dans les anne  es 80, on s'inquie  tait beaucoup de l'influence possible des contraceptifs oraux sur le risque de tumeur maligne, et notamment de cancer du sein. L'acquis scientifique fourni par l'e  tude collective de l'OMS sur les tumeurs et les ste  roõ Èdes contraceptifs, provenant en particulier des pays en de  veloppement, a permis a Á un groupe scientifique de l'OMS de recommander de ne rien changer aux politiques de planification familiale (42). La surveillance apre Á s mise sur le marche  du Norplant a rassure  quant a Á la se  curite  de cette nouvelle me  thode de contraception (36). Les e  tudes descriptives de la morbidite  et de la mortalite  dues aux avortements pratique  s dans de mauvaises conditions ont e  te  pre  sente  es au cours Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
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Se  curite  et efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  d'ateliers organise Âs a Á l'e  chelle nationale auxquels participaient des responsables gouvernementaux. Les informations pre  sente  es a Á cette occasion peuvent contribuer a Á favoriser l'e  laboration de re Á gles juridiques et de politiques sociales qui pourraient re  duire la charge repre  sente  e par les avortements pratique Âs dans de mauvaises conditions. Jusqu'a Á pre  sent, l'effet le plus tangible de la recherche a e  te  de concentrer l'attention sur la ne  cessite  d'ame  liorer les soins apre Ás avortement (conseils de planification familiale compris) dans plusieurs pays. Les recherches sur l'AMPR et le cancer ont de  ja Á conduit a Á d'importantes mesures de re  glementation. Bien que ce contraceptif injectable ait e  te  introduit dans de nombreux pays depuis les anne  es 60, son adoption n'en a pas moins e  te  diffe  re  e ailleurs parce qu'il n'e  tait pas homologue  dans le pays ou Á il est fabrique  , les Etats-Unis. Et cela, essentiellement parce que des expe  riences faites sur des chiennes beagles avaient fait craindre que l'AMPR puisse Ãtre le risque de cancer du sein (23). En 1992, le accroõ Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Committee de la Food and Drug Administration (FDA) a examine  les re  sultats rassurants de l'e  tude OMS (28), ainsi que ceux d'une autre e  tude mene  e en Nouvelle-Ze  lande et partiellement finance  e par le groupe spe  cial (43). Par la suite, la FDA a approuve  l'utilisation aux Etats-Unis de l'AMPR a Á des fins contraceptives. Les recherches sur les DIU ont eu e  galement un profond retentissement sur la pratique de la planification familiale et sur les politiques suivies dans ce domaine. Dans les anne  es 80, la crainte d'une association entre les DIU et les infections ge  nitales Ãne hautes a entraõ  une forte baisse de l'utilisation des DIU dans certains pays. Aux Etats-Unis, ou Á deux fabricants ont cesse  de commercialiser les DIU (44), le recours a Á cette me  thode est tombe  de 2,2 millions d'utilisatrices en 1982 a Á 0,7 million en 1988 (45). Une analyse des nombreuses donne  es provenant des essais cliniques de l'OMS a montre  que, moyennant une se  lection ade  quate des utilisatrices de DIU, l'incidence des infections ge  nitales hautes e  tait tre Ás faible (6). De plus, comme le faible risque e  tait essentiellement confine  aux vingt premiers jours apre Á s l'insertion, il est apparu clairement qu'il convenait d'abandonner la pratique courante consistant a Á remplacer les DIU a Á intervalles re  guliers. La surveillance continue des femmes particià le pant aux essais contro  s randomise  s de l'OMS portant sur le DIU a Á base de cuivre a consacre  l'efficacite  et la se  curite  de ces dispositifs sur de longues pe  riodes. Leur dure  e d'utilisation approuve Âe par les organismes de re  glementation, qui n'e  tait auparavant que de deux ans, a e  te  progressivement allonge  e. En 1994, la FDA a approuve  une alle  gation d'efficacite  et de se  curite  de 10 ans pour le TCu380A. La certitude acquise que les DIU a Á base de cuivre, plus re  cents, e  taient plus efficaces que les Ãne ste  rilets plus anciens a entraõ  une e  volution importante en Chine, le plus grand marche  du monde pour les DIU. La Commission d'Etat pour la Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
planification familiale a de  cide  de ne plus acheter de DIU en acier, malgre  leurs cou à ts de production bien moindres, et de conseiller aux centres de production de cesser d'en fabriquer a Á partir de janvier 1993 (46). Cette de  cision faisait suite a Á une analyse cou à tefficacite  tenant compte des cou à ts directs pour les individus (ou les familles) et pour la socie  te  des naissances non de  sire  es conse  cutives a Á des e  checs de contraception avec les DIU en acier inoxydable utilise  s en Chine. On a estime  que, si tous les DIU pose Âs a Á partir de 1993 e  taient des nouveaux mode Á les a Á base de cuivre et non plus des anneaux d'acier inoxydable, l'effet net au cours des dix anne  es suivantes serait d'e  viter 41 millions de grossesses ± Ãnant 26 millions d'avortements provoque entraõ  s, un million de fausses couches ou de mortinaissances, et 14 millions de naissances vivantes (46). Les re  sultats de l'e  tude collective de l'OMS sur les maladies cardio-vasculaires et la contraception hormonale ste  roõ Èdienne ont e  galement eu d'importantes conse  quences pratiques. Le nouveau constat selon lequel les contraceptifs oraux contenant des progestatifs de la troisie Á me ge  ne  ration (desogestrel ou gestodene) comportent un plus grand risque de thrombo-embolie veineuse (15) a suscite  toute une controverse. Ne  anmoins, l'observation a e  te  confirme Âe a Á l'occasion de plusieurs autres e  tudes, ce qui a conduit les autorite  s re  glementaires de certains pays a Á lancer une mise en garde (47, 48). Les constatations relatives a Á l'infarctus du myocarde (11) et a Á l'accident vasculaire ce  re  bral (12, à tre plus importantes encore du point 13) risquent d'e de vue de la sante  publique. En effet, elles montrent que les pre  cautions pre  ce  demment prises concernant les associations de contraceptifs oraux, particulie Á reà ge ment par les femmes plus a  es qui fument, sont e  galement valables pour les femmes utilisant des pre  parations plus faiblement dose  es ± notamment dans les pays en de  veloppement. L'un des traits les plus surprenants des re  sultats, concernant tant l'infarctus du myocarde que l'accident ische  mique ce  re  bral, a e  te  l'e  le  vation du risque chez les femmes à le dont la tension arte  rielle n'avait pas e  te  contro Âe avant d'entreprendre le cycle de contraception orale. Cette constatation obligera a Á une re Âe  valuation des ligne directrices actuellement applicables a Á la fourniture de contraceptifs dans certains pays.
Importance relative des conclusions des recherches à te informelle a e Une enque  te  mene  e afin de mesurer l'importance de ces recherches. La de  marche s'est inspire  e de celle utilise  e par Venning pour dresser une liste des principales re  actions inde  sirables aux me  dicaments (49). Une lettre a e  te  envoye  e en juin 1997 a Á des repre  sentants de 10 organisations cle Âs s'occupant de planification familiale (OMS non à me qu'a comprise), de me Á 10 autres experts internationaux de pays de  veloppe  s et en de  veloppement. à te, Sans mentionner les motifs spe  cifiques de l'enque 85
Recherche le texte de la lettre expliquait cependant qu'elle avait pour but de recenser les progre Á s les plus importants faits au cours des dix dernie Á res anne  es en matie Á re d'enrichissement des connaissances de  coulant des e  tudes e  pide  miologiques relatives aux risques, aux avantages et a Á l'efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  (contraception, ste  rilisation fe  minine ou masculine, et avortement). Il e  tait demande  aux à tre les 20 experts d'e  nume  rer ce qu'ils conside  raient e cinq plus grands progre Á s re  alise  s depuis 1985, pour ce qui est de la pratique de la planification familiale et des politiques suivies dans ce domaine. Tous les experts ont re  pondu et le Tableau 2 indique les progre Á s cite  s par au moins quatre re  pondants. Sept des 10 sujets de  signe  s comme les plus importants sont des progre Á s dans lesquels le groupe spe  cial sur la Se  curite  et l'Efficacite  des Me  thodes de Re  gulation de la Fe  condite  a joue  un à le de ro  terminant. S'agissant de l'enrichissement des connaissances sur les relations entre contraceptifs oraux et risques de cancer ou de maladies cardio-vasculaires, certains re  pondants ont cite  l'importance des connaissances nouvelles en provenance des pays en de  veloppement. Cet apport provient presque entie Árement des e  tudes collectives mene  es par l'OMS. Dans le cas des affections cardio-vasculaires, l'e  tude de l'OMS a e  galement fourni les donne  es les plus e  tendues dont on dispose jusqu'a Á pre  sent a Á l'e  chelle mondiale. La clarification de l'association limite Âe entre les contraceptifs oraux et le cancer du sein a e  te  tributaire de nombreuses recherches (y compris l'e  tude OMS), et plusieurs re  pondants ont mentionne  la re  analyse collective de ces donne  es (50). Les connaissances nouvelles sur l'AMPR et le cancer du sein, que plusieurs re  pondants ont rapproche  es de la de  cision de la FDA, proviennent entie Á rement de l'e  tude OMS et d'un autre travail de recherche partiellement finance  par le groupe spe  cial. à le du groupe Par ailleurs, on a de  ja Á souligne  le ro spe  cial dans la clarification des associations entre DIU et infections ge  nitales hautes, dans la de  termination de l'efficacite  et de la se  curite Âa Á long terme des DIU a Á base de cuivre, et dans l'identification du risque plus e  leve  de thrombo-embolie veineuse avec les contraceptifs de la troisie Á me ge  ne  ration. En outre, on notera qu'une autre composante du Programme spe  cial, le groupe spe  cial sur les me  thodes postovulatoires de re  gulation de la fe  condite  , a puissamment contribue Âa Á l'enrichissement des connaissances relatives aux sche  mas applicables a Á la contraception d'urgence et a Á l'avortement par le mife  pristone (51).
Discussion On a dit de la liberte  de ne pas trop procre  er qu'elle e  tait la cinquie Á me liberte  , apre Á s la liberte  d'expression et de conscience, et l'affranchissement du besoin et de la peur (52). Pour pouvoir exercer cette liberte  , il faut que les femmes et leurs partenaires aient acce Ás a Á des services de planification familiale qui soient efficaces et su à rs. Les risques que l'on pourrait accepter de prendre quand il s'agit de soigner une maladie grave ne sont pas acceptables pour une re  gulation de la fe  condite  chez des couples jeunes et bien portants. L'efficacite  et les effets secondaires a Á court terme, de type courant, sont initialement e  tudie  s lors des essais cliniques des nouveaux me  dicaments et dispositifs me  dicaux. En revanche, l'obtention d'informations fiables relatives a Á l'efficacite  pratique ainsi qu'aux risques rares ou tardifs oblige a Á mener des e  tudes e  pide  miologiques. Malgre  des travaux importants sur les contraceptifs oraux, particulie Á rement au Royaume-Uni, les recherches ont e  te  trop peu nombreuses avant le milieu des anne  es 80. Ainsi, appele Âe a Á se prononcer sur la à te se  curite  de l'AMPR, une commission d'enque institue  e aux Etats-Unis a stigmatise  le manque de recherches suffisantes dans ce domaine (53). Le programme de recherches analyse  ici a tente  de combler cette lacune. En l'espace de dix ans, l'initiative a produit une masse d'informations scientifiques qui ont de  ja Á sensiblement influe  sur la pratique de la planification familiale ainsi que sur les politiques suivies dans ce domaine. Parmi les contributions particulie Á rement importantes, figurent les travaux sur les contraceptifs hormonaux et le cancer, sur les contraceptifs oraux et les maladies cardio-vasculaires, et sur l'efficacite  et la se  curite  a Á long terme des DIU. Le succe Á s de cette entreprise est un exemple des possibilite  s offertes par des recherches collectives qui transcendent la « ligne de partage mondiale » entre pays de  veloppe  s et pays en de  veloppement (54). Les recherches dont il est question ici ont associe  des scientifiques originaires de 47 pays alors que les travaux ante  rieurs sur la se  curite  et l'efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  s'e  taient de  roule  s le plus souvent dans un seul pays, le plus Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
Tableau 2. Progre Á s importants des connaissances relatives a Á la se  curite  et a Á l'efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  e  nume  re  s par un groupe d'experts Sujet Contraceptifs oraux et cancer (avantages et risques) Contraceptifs oraux et maladies cardio-vasculaires Contraceptifs oraux et cancer du sein (association limite  e) AMPR et cancer du sein (association limite  e) Efficacite  des pre  servatifs contre la transmission du VIH Efficacite  de la ste  rilisation fe  minine (e  ventualite  de l'e  chec) Se  curite  et efficacite  du mife  pristone DIU et infections ge  nitales hautes (clarification) Ade  quation des DIU a Á base de cuivre pour une utilisation de longue dure Âe Contraceptifs oraux de la troisie Á me ge  ne  ration et thrombo-embolie veineuse 86
Nombre de re  pondants 11 11 8 8 7 6 6 4 4 4
Se  curite  et efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  souvent aux Etats-Unis et au Royaume-Uni. C'est ainsi que sur 19 e  tudes cas-te  moins et e  tudes de cohortes sur les contraceptifs oraux et l'infarctus du myocarde cite  es re  cemment (11), 17 ont e  te  mene  es dans ces deux pays ; les deux autres l'ayant e  te  en Italie et en Yougoslavie (1983-1986). Dans une analyse des travaux sur la vasectomie et le risque de cancer de la prostate (8), les neuf e  tudes sur la question provenaient d'un seul pays, les Etats-Unis. Si les e  tudes internationales posent des proble Á mes d'organisation, elles n'en pre  sentent pas moins plusieurs avantages. Premie Á rement, elles permettent de recruter des effectifs assez nombreux pour obtenir des informations fiables sur des effets inhabituels. Deuxie Á mement, la participation de pays en de  veloppement signifie que les re  sultats auront à tre valables pour les davantage de chances d'e populations vivant hors d'Europe ou des Etats-Unis. Troisie Á mement, l'inclusion de sujets appartenant a Á à tre indispensable s'il des milieux diffe  rents risque d'e s'agit pour les e  tudes de de  celer des effets importants. Un exemple de cet avantage est une excellente e  tude cas-te  moins sur l'accident vasculaire ce  re  bral chez les femmes ame  ricaines (55), dont on pouvait conclure que les contraceptifs oraux faiblement dose  s en ústroge Á ne n'accroissent pas le risque d'accident vasculaire ce  re  bral. Or une explication plus vraisemblable du re  sultat rassurant de cette e  tude tient au fait que les contraceptifs avaient e  te  presque exclusivement utilise  s par des femmes jeunes qui n'e  taient ni hypertendues, ni diabe  tiques. Dans l'e  tude collective OMS, le risque plus e  leve  d'accident vasculaire ce  re  bral chez les utilisatrices de contraceptifs oraux faiblement dose  s en ústroge Á ne apparaissait davantage dans les pays en de  veloppement qu'en Europe, ce qui trahissait probablement l'utilisation de contraceptifs oraux par des femmes pre  sentant d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire (12, 13). à tre la seule a L'OMS est peut-e Á pouvoir offrir un tel partenariat mondial dans la recherche. Mais ce à t de la reprogramme te  moigne aussi de l'inte  re cherche the  matique. Les priorite  s fixe  es en 1985 se à tre des the sont re  ve  le  es e Á mes de recherche susceptibles de fournir des informations d'une grande importance pratique. Le succe Á s ulte  rieur de l'initiative a vraisemblablement tenu a Á d'autres facteurs. D'abord, il y avait une volonte  institutionnelle a Á longue e  che  ance. Alors que beaucoup d'organes de financement s'attendent que des projets s'ache Á vent en l'espace de 3 a Á 5 ans, la recherche e  pide  miologique ne  cessite un de  lai plus long. Ainsi, l'e  tude collective de l'OMS sur les maladies cardio-vasculaires et la contraception hormonale ste  roõ Èdienne a e  te  planifie Âe en 1985 ; les centres collaborateurs possibles ont e  te  visite  s, et un protocole ainsi qu'un questionnaire ont e  te Âe  labore  s en vue d'une e  tude pilote (d'une dure  e de 9a Á 18 mois) au de  but de 1987 (5) ; la phase principale de collecte des donne  es a commence  en 1989 ; et les principaux rapports sont sortis entre 1995 et 1997 (11-15). Un autre facteur de succe Ás a e  te  l'e  troite supervision des e  tudes par un comite  d'orientation Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
compose  de scientifiques inde  pendants et par un secre  tariat posse  dant des compe  tences dans les diffe  rentes disciplines scientifiques correspondantes. Si quelques e  tudes ont be  ne  ficie  d'un financement tout en e  tant essentiellement mene  es de l'exte  rieur, la plupart des travaux ont e  te  coordonne  s par le secre  tariat de Gene Á ve. Pour les grandes e  tudes collectives sur le cancer et les maladies cardio-vasculaires, des centres coordonnateurs annexes ont e  te  installe  s respectivement a Á Seattle (Etats-Unis d'Ame  rique) et Londres (Angleterre). Le fait que de nombreuses e  tudes aient fait à me re intervenir le me  seau de centres collaborateurs doit aussi avoir contribue Âa Á ame  liorer la qualite  des recherches. Dans de nombreux pays en de  veloppement, la participation de centres collaborateurs a contribue  au renforcement du potentiel de recherche. Des stages de formation ont e  te  offerts a Á certains personnels ; c'est ainsi que 10 stagiaires provenant de six pays ont travaille  au centre coordonnateur de Seattle. Hormis les projets de recherche, le Programme spe  cial a e  galement apporte  d'autres contributions. Il a fourni des avis techniques aux pays et aux organisations et il a aussi organise  des re  unions de consensus consacre  es a Á des the Á mes importants : normes de se  curite  applicables aux ste  roõ Èdes contraceptifs (56), infection a Á VIH et contraception (7), contraceptifs oraux et tumeurs (42), AMPR et cancer (23), vasectomie et cancers de la prostate et des testicules (57), nouvelles techniques de ste  rilisation fe  minine (58), etc. Des cours d'e  pide  miologie de la sante  ge  ne  sique ont e  te  organise  s dans des pays en de  veloppement. Entre 1985 et 1994, le budget de l'ensemble des activite Âs du groupe spe  cial (financement de recherches et frais ge  ne  raux compris) n'a e  te  que d'environ US $1,5 million par an. Tout n'a pas e  te  couronne  de succe Á s. Pour diverses raisons, les recherches sur le VIH/SIDA (syndrome d'immunode  ficience acquise) n'ont pas donne  les re  sultats attendus. Parmi les importantes questions sur lesquelles on s'interrogeait figuraient notamment l'influence possible des contraceptifs hormonaux ou des DIU sur la sensibilite Âa Á l'infection par le VIH, sur l'infectiosite  des femmes infecte  es par le VIH, et sur l'apparition et l'e  volution de la maladie lie  e au VIH (7). Afin d'e  tudier l'interaction e  ventuelle entre les contraceptifs et la transmission du VIH, des e  tudes pilotes ont e  te  lance  es au Kenya, en Thaõ Èlande et en Zambie. Les projets grandeur re  elle ont e  te  retarde  s ± en partie a Á cause de proble Á mes logistiques, mais essentiellement pour e  viter de doubler l'action d'autres institutions. Ainsi, une occasion a e  te  manque  e parce que l'accumulation d'indices selon lesquels les pre  servatifs peuvent e  viter la transmission du VIH (et qu'il est bon de conseiller leur emploi) s'opposait a Á la re  alisation d'une e  tude. L'e  thique oblige maintenant a Á conseiller aux personnes expose  es au risque d'infection par le VIH d'utiliser des pre  servatifs en toutes circonstances. De tels conseils devraient contribuer a Á re  duire conside  rablement le risque de transmission du VIH, et la faible 87
Recherche occurrence des se  roconversions aura alors pour conse  quence que l'e  tude n'apprendra rien. Le groupe spe  cial e  tudie maintenant les effets des contraceptifs hormonaux sur l'excre  tion du VIH dans les se  cre  tions cervicales et vaginales ainsi que sur l'histoire naturelle de l'infection a Á VIH (32). Parmi les autres recherches en cours figurent une e  tude caste  moins sur la vasectomie et le cancer de la prostate, une e  tude majeure sur les rapports entre la densite  osseuse et la contraception hormonale, et une e  valuation des sche  mas applicables aux pre  servatifs. Le Programme spe  cial a e  galement e  tendu ses activite  s au-dela Á des me  thodes de re  gulation de la fe  condite Â, a Á des questions telles que les soins pre  natals (32). A l'avenir, les recherches sur la se  curite  et l'efficacite  des me  thodes de re  gulation de la fe  condite  à tre axe devraient e  es non seulement sur la de  couverte de nouvelles informations, mais aussi sur les moyens d'appliquer les connaissances existantes a Á l'ame  lioration des services offerts aux femmes et a Á leurs partenaires. L'expe  rience de la dernie Á re de  cennie incite a Á penser qu'il y a beaucoup a Á attendre des recherches collectives associant pays de  veloppe  s et pays en de  veloppement. n
Remerciements La pre  sente e  tude a e  te  re  dige  e pendant un conge  sabbatique de l'Universite  d'Otago, avec le soutien du Programme spe  cial PNUD/FNUAP/OMS/Banque mondiale de recherche, de de  veloppement et de formation a Á la recherche en reproduction humaine. Je tiens a Á remercier de leurs conseils le Dr Olav Meirik, le r D Timothy Farley et le Dr Diana Petitti. Mes remerciements s'adressent e  galement aux experts qui à te. ont re  pondu a Á mon enque
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Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
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