Обеспечение качества фармацевтических препаратов : Сборник рекомендаций и тематических материалов : Том 1

'"

Quality assurance of pharmaceuticals

A compendium of guidelines and related materials

Volume 1

World Health Organization Geneva

1997

Обеспечение качества фармацевтических препаратов

Сборник рекомендаций и тематических материалов

Том 1

Всемирная организация здравоохранения Женева 1998

Библиотечный каталог публикаций В О З О б е с п е ч е н и е качества фармацевтических препаратов: сборник рекомендаций и те­ матических материалов: том 1 1. К о н т р о л ь л е к а р с т в е н н ы х и н а р к о т и ч е с к и х с р е д с т в . 2. П р о и з в о д с т в о л е к а р с т ­ в е н н ы х с р е д с т в — с т а н д а р т ы . 3. З а к о н о д а т е л ь с т в о , л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а . 4. К о н т р о л ь к а ч е с т в а . 5. Р е к о м е н д а ц и и 15ВМ 9 2 4 1 5 4 5 0 4 6 ( К л а с с и ф и к а ц и я 1Ч1.М: О У 3 3 )

Всемирная организация здравоохранения охотно разрешает перепечатывать и пере­ в о д и т ь с в о и п у б л и к а ц и и ч а с т и ч н о и л и п о л н о с т ь ю . З а я в л е н и е о р а з р е ш е н и и на п е р е ­ печатку или перевод следует направлять в отдел публикаций В с е м и р н о й организа­ ции здравоохранения, Женева, Ш в е й ц а р и я , который будет рад представить новей­ ш у ю и н ф о р м а ц и ю о л ю б ы х и з м е н е н и я х , внесенных в текст, планах выпуска новых публикаций, а также об и м е ю щ и х с я в наличии переизданиях и переводах. 15ВЫ 5 - 2 2 5 - 0 3 3 1 0 - 5 15ВЫ 9 2 4 1 5 4 5 0 4 6

© \Л/огШ Н е а № Огдашгайоп, 1997 © Всемирная организация здравоохранения, 1998 На публикации В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и и здравоохранения распространяются положе­ ния протокола № 2 В с е м и р н о й к о н в е н ц и и об охране авторских прав. Обозначения, используемые в настоящем издании, и приводимые в нем материалы н и в к о е м с л у ч а е не в ы р а ж а ю т м н е н и е С е к р е т а р и а т а В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и и з д р а ­ воохранения о юридическом статусе какой-либо страны, т е р р и т о р и и , города или р а й о н а , их правительствах или их государственных границах. У п о м и н а н и е н е к о т о р ы х к о м п а н и й и л и п р о д у к ц и и о т д е л ь н ы х и з г о т о в и т е л е й не о з н а ­ чает, что В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я о т д а е т и м п р е д п о ч т е н и е по срав­ н е н и ю с д р у г и м и , не у п о м я н у т ы м и в т е к с т е . К а к п р а в и л о , п а т е н т о в а н н ы е н а и м е н о в а ­ ния выделяются начальными п р о п и с н ы м и буквами. М а т е р и а л д а н н о й п у б л и к а ц и и взят и з д о к л а д о в К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З п о с п е ц и ­ ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х препаратов. В докладах изложены коллективные взгляды международной группы экспертов, которые необязательно отражают реше­ ния или официальную политику В с е м и р н о й организации здравоохранения. © Г . К . Ф а и з о в а , п е р е в о д н а р у с с к и й я з ы к , 1998

Оглавление

Введение Национальная система регулирования в области средств Оценка и регистрация лекарственных средств Эффективная практика производства и инспекция Распределение "Международная Основные тесты Лабораторные службы Международная торговля фармацевтическими препаратами Поддельные продукты Обучение Заключение фармакопея" и связанная с ней деятельность лекарственных

1 3 4 7 8 8 11 12 14 17 18 20

1.

Национальная система регламентации и применения лекарственных средств

производства . национальных 22

Руководящие принципы деятельности небольших применения лекарственных средств

ведомств, регламентирующих сферу производства и

2.

Оценка и регистрация продукта Указания по п р о ц е д у р е оценки препаратов, приготовленных лекарственных растений Стабильность готовых препаративных форм Р е г л а м е н т и р у ю щ и е указания по оценке стабильности хорошо 55 фармацевтические регистрационным 73 фармацевтических продуктов, содержащих препаративных формах Многоисточниковые (генерические) продукты: р е г л а м е н т и р у ю щ и е указания по из 38 45

известные лекарственные вещества в стандартных

требованиям для установления взаимозаменяемости

3.

Распространение Обеспечение качества в системах снабжения фармацевтического 119

4.

"Международная

фармакопея"

и смежные сферы деятельности

Методические рекомендации для составителей комментариев к статьям о препаратах, которые должны быть включены в Международную фармакопею V 132

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Оценка корректности аналитических процедур, при изучении фармацевтических материалов

применяемых 136 142 155 162 инфракрасных 168

О б щ и е методические рекомендации по созданию, хранению и распределению эталонных химических веществ О б щ и е р е к о м е н д а ц и и по подготовке и использованию химических инфракрасных спектров в фармацевтических анализах Перечень имеющихся Международных эталонных веществ Перечень имеющихся Международных эталонных спектров

5. О с н о в н ы е т е с т ы С о т р у д н и ч е с т в о в р а м к а х п р о г р а м м ы по э л е м е н т а р н ы м т е с т а м 170

6. Л а б о р а т о р н ы е службы Национальные лаборатории, осуществляющие надзор и контроль за качеством лекарственных средств Высокоорганизованная лабораторная практика в государственных лабораториях контроля средств Процедура отбора проб фармацевтических промышленного производства препаратов 199 лекарственных . 185 175

7. М е ж д у н а р о д н а я т о р г о в л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и м и удостоверения качества фармацевтических п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й рынок

препаратами Системы 212 продуктов,

Рекомендации по применению разработанной В О З

Р е з о л ю ц и я В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я У\/НА50.3: рекомендации по разработанной В О З п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й рынок Р е к о м е н д а ц и и по п р о ц е д у р а м ввоза продуктов фармацевтических 238 Системе продуктов, 237 удостоверения качества фармацевтических

8. П о д д е л ь н ы е продукты Н а б л ю д е н и я и р е к о м е н д а ц и и по поддельным продуктам 249

9. О б у ч е н и е Учебная программа по анализу лекарственных средств Места проведения подготовки в области контроля лекарственных средств, предлагаемые качества 266 Международной 257

федерацией ассоциаций фармацевтических предприятий

VI

Введение

О б е с п е ч е н и е качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в с с а м о г о н а ч а л а входило в с ф е р у к о м п е т е н ц и и В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и и з д р а в о о х р а н е н и я ( В О З ) . Статья 2 Устава В О З п р е д у с м а т р и в а е т у с т а н о в л е н и е г л о б а л ь н ы х стандартов, что я в л я е т с я о д н о й из ф у н к ц и й В О З , к о т о р а я д о л ж н а " р а з ­ рабатывать, у с т а н а в л и в а т ь и п р о п а г а н д и р о в а т ь м е ж д у н а р о д н ы е с т а н д а р т ы качества п и щ е в ы х , б и о л о г и ч е с к и х , ф а р м а ц е в т и ч е с к и х и п о д о б н ы х п р о ­ дуктов". Все правительства о т ч и с л я ю т з н а ч и т е л ь н у ю д о л ю б ю д ж е т а з д р а в о о х ­ р а н е н и я на л е к а р с т в е н н ы е средства. Эта д о л я , к а к п р а в и л о , н а и б о л е е в ы с о к а в р а з в и в а ю щ и х с я странах, где о н а м о ж е т п р е в ы ш а т ь 40 %. Если нет г а р а н т и и , что л е к а р с т в е н н ы е средства соответствуют п р и ­ о р и т е т н ы м нуждам з д р а в о о х р а н е н и я и о т в е ч а ю т п р и е м л е м ы м с т а н д а р т а м качества, б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и , э т о вредит р е п у т а ц и и л ю б о й службы з д р а в о о х р а н е н и я . В р а з в и т ы х странах з н а ч и т е л ь н ы е а д м и н и с т р а ­ тивные и технические усилия направляются на то, чтобы п а ц и е н т ы получали э ф ф е к т и в н ы е лекарства хорошего качества. П р и этом в целях д о с т и ж е н и я з д о р о в ь я д л я всех ч р е з в ы ч а й н о в а ж н о , ч т о б ы н а д е ж н а я система к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств стала д о с т у п н о й д л я к а ж д о й страны. Н а М е ж д у н а р о д н о й к о н ф е р е н ц и и по п е р в и ч н о й м е д и к о - с а н и т а р н о й п о м о щ и , п р о х о д и в ш е й в А л м а - А т е в 1978 г., о б е с п е ч е н и е н е о б х о д и м ы м и л е к а р с т в е н н ы м и средствами х о р о ш е г о качества б ы л о о п р е д е л е н о к а к о д н а из п р е д п о с ы л о к о р г а н и з а ц и и м е д и к о - с а н и т а р н о й п о м о щ и . К о н ф е р е н ц и я э к с п е р т о в по р а ц и о н а л ь н о м у и с п о л ь з о в а н и ю л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в , п р о х о д и в ш а я в Н а й р о б и в 1985 г., и п е р е с м о т р е н н ы й в а р и а н т с т р а т е г и и В О З в области л е к а р с т в е н н ы х средств, п р и н я т ы й В с е м и р н о й а с с а м б л е е й з д р а в о о х р а н е н и я в мае в 1987 г., о п р е д е л и л и э ф ф е к т и в н о е ф у н к ц и о н и ­ рование государственных систем регулирования и контроля производства и п р и м е н е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств к а к е д и н с т в е н н о е с р е д с т в о о б е с п е ­ ч е н и я б е з о п а с н о с т и и в ы с о к о г о качества м е д и к а м е н т о в . О д н а к о В с е м и р ­ ная ассамблея здравоохранения продолжает выражать с а м у ю с е р ь е з н у ю озабоченность по поводу качества, безопасности и э ф ф е к т и в н о с т и ле­ к а р с т в , о с о б е н н о п о п о в о д у тех п р о д у к т о в и л и а к т и в н ы х ф а р м а ц е в т и ­ ческих веществ, которые импортируются в развивающиеся страны или производятся в них. В последние годы поддельные препараты п р о с о ч и л и с ь на р ы н к и ряда стран в масштабах, в ы з ы в а ю щ и х б е с п о ­ койство. Со времени основания ВОЗ Всемирная ассамблея здраво­ охранения приняла много резолюций, призывающих Организацию разрабатывать международные стандарты, рекомендации и инструменты, 1

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

о б е с п е ч и в а ю щ и е в ы с о к о е к а ч е с т в о л е к а р с т в е н н ы х средств, как п р о и з в о ­ д и м ы х , т а к и п р о д а в а е м ы х в пределах государства или на м е ж д у н а р о д н о м уровне. В ответ на эти р е ш е н и я К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в , к о т о р ы й п е р в о н а ч а л ь н о был с ф о р м и ­ р о в а н д л я п о д г о т о в к и Международной фармакопеи, разработал м н о г о ч и с ­ л е н н ы е р е к о м е н д а ц и и , к а с а ю щ и е с я о б е с п е ч е н и я качества и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств. Б о л ь ш а я часть этих р е к о м е н д а ц и й , даже если о н и б ы л и с д е л а н ы н е с к о л ь к о лет т о м у назад, не утратила актуальности. Од­ н а к о до н а с т о я щ е г о в р е м е н и б о л ь ш и н с т в о из них п у б л и к о в а л о с ь т о л ь к о в приложениях к различным Техническим докладам ВОЗ. Эти рекомен­ д а ц и и о ч е н ь в а ж н ы д л я всех, к т о и м е е т о т н о ш е н и е к п р о б л е м е о б е с ­ п е ч е н и я к а ч е с т в а м е д и к а м е н т о в , н о , п о с к о л ь к у в т е ч е н и е р я д а лет о н и п у б л и к о в а л и с ь р а з д е л ь н о , д о в о л ь н о т р у д н о в о с п р и н и м а т ь их к а к с о ­ с т а в н ы е ч а с т и е д и н о й с и с т е м ы о б е с п е ч е н и я качества л е к а р с т в е н н ы х средств. Ч т о б ы о б л е г ч и т ь доступ к э т о й и н ф о р м а ц и и , с о о т в е т с т в у ю щ и е п р и ­ л о ж е н и я б ы л и с о б р а н ы в двух т о м а х н а с т о я щ е г о и з д а н и я . О н и д о п о л н е н ы д р у г и м и м а т е р и а л а м и по п р о б л е м е о б е с п е ч е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с ­ к и х п р е п а р а т о в , часть из к о т о р ы х уже о п у б л и к о в а н а в д о к у м е н т а х ВОЗ. И н ф о р м а ц и я не всегда п р и в е д е н а в том х р о н о л о г и ч е с к о м п о р я д к е , в к о т о р о м в ы х о д и л и в свет о р и г и н а л ь н ы е и з д а н и я . Вместо этого материал представлен в логической последовательности как подборка администра­ тивных и технических документов, касающихся всеобщей системы обес­ п е ч е н и я качества м е д и к а м е н т о в . Ч и т а т е л и д о л ж н ы и м е т ь в виду, что в н е к о т о р ы х , р а н е е о п у б л и к о в а н н ы х текстах есть с с ы л к и на д и р е к т и в ы ВОЗ и другие д о к у м е н т ы , к о т о р ы е с тех п о р б ы л и п е р е с м о т р е н ы в соответст­ вии с с о в р е м е н н ы м и т р е б о в а н и я м и . Н е к о т о р ы е из этих м о д е р н и з и р о в а н ­ н ы х т е к с т о в н е п о с р е д с т в е н н о в к л ю ч е н ы в с б о р н и к , другие у п о м я н у т ы во в в о д н о й части или п е р е ч и с л е н ы на третьей с т р а н и ц е о б л о ж к и этой к н и г и . Все м а т е р и а л ы , к а с а ю щ и е с я в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и производства ( В П П ) и и н с п е к ц и и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е д п р и я т и й , будут представлены во в т о р о м т о м е н а с т о я щ е й п у б л и к а ц и и . Д е й с т в у ю щ и е с т а н д а р т ы а н а л и ­ т и ч е с к и х к о н т р о л ь н ы х методов п р и в е д е н ы в Международной фармакопее. В ч и с л е других п у б л и к а ц и й по д а н н о й теме — Основные методы анализа фармацевтических веществ и Основные методы анализа фармацевтических лекарственных форм (Вазгс 1ез1з /ог рпагтасеип'са! зиЬмапсез и Вазк 1ез1з /ог ркагтасеийса1 а'оза^е /огтз). В О З о б р а щ а е т в н и м а н и е не т о л ь к о на ф а р м а ц е в т и ч е с к и е аспекты качества м е д и к а м е н т о в , но т а к ж е на б е з о п а с н о с т ь и э ф ф е к т и в н о с т ь , о п р е д е л я е м ы е с в о й с т в а м и ф а р м а к о л о г и ч е с к и а к т и в н ы х веществ. И н ф о р ­ м а ц и я об этом о п у б л и к о в а н а в докладах К о м и т е т а э к с п е р т о в ВОЗ по о с н о в н ы м л е к а р с т в е н н ы м с р е д с т в а м , в серии п у б л и к а ц и й В О З " Мойе1 ргезспЫщ т/огтаНоп ", в ф а р м а ц е в т и ч е с к о м и н ф о р м а ц и о н н о м бюллетене В О З и е ж е к в а р т а л ь н о м и н ф о р м а ц и о н н о м с б о р н и к е по л е к а р с т в е н н ы м с р е д с т в а м . И з э т и х д о к у м е н т о в р е л е в а н т н у ю и н ф о р м а ц и ю регулярно 2

ВВЕДЕНИЕ

п е р е п е ч а т ы в а ю т в и з д а в а е м о м О О Н Объединенном перечне продуктов, по­ требление и/или продажа которых запрещены, прекращены, строго ограни­ чены или не разрешены правительствами.

Национальная система регулирования в области лекарственных средств С у щ е с т в о в а н и е и ф у н к ц и о н и р о в а н и е в с е о б ъ е м л ю щ е й з а к о н о д а т е л ь н о за­ крепленной системы регулирования производства и применения лекар­ с т в е н н ы х средств я в л я е т с я п р е д п о с ы л к о й д е й с т в е н н о с т и в с е о б щ е й с и с ­ т е м ы о б е с п е ч е н и я качества л е к а р с т в е н н ы х средств. П е р в а я о б я з а н н о с т ь государственного р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства — р е г и с т р и р о в а т ь ф а р ­ мацевтические продукты, определяя, таким образом, фармацевтический р ы н о к в стране. Только при в ы п о л н е н и и этой ф у н к ц и и м о ж н о проводить р а з г р а н и ч е н и е между л е г а л ь н о п р о д а в а е м ы м и п р о д у к т а м и и п р о д у к т а м и незаконными и поддельными. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических п р е п а р а т о в осветил эту тему в с в о е м т р и д ц а т ь п е р в о м д о к л а д е и р а з р а ­ ботал р у к о в о д я щ и е п р и н ц и п ы д е я т е л ь н о с т и о ф и ц и а л ь н ы х о р г а н о в , р е г ­ л а м е н т и р у ю щ и х п р о и з в о д с т в о л е к а р с т в е н н ы х средств в н е б о л ь ш и х с т р а ­ нах. Э т и р у к о в о д я щ и е п р и н ц и п ы , о д о б р е н н ы е п о з д н е е В с е м и р н о й а с с а м ­ блеей з д р а в о о х р а н е н и я в р е з о л ю ц и и Ш Н А 4 7 . 1 7 , и з л о ж е н ы в главе 1. П у б л и к у е м ы й текст с о д е р ж и т р е к о м е н д а ц и и по о р г а н и з а ц и и д е я т е л ь н о с ­ ти н а ц и о н а л ь н ы х в е д о м с т в , р е г л а м е н т и р у ю щ и х п р о и з в о д с т в о л е к а р с т в е н ­ н ы х средств. П е р в ы й раздел п о с в я щ е н о б щ и м п о л о ж е н и я м , т а к и м к а к м а с ш т а б ы к о н т р о л я за л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и , о с н о в н ы е о б я з а н н о с ­ ти, л и ц е н з и о н н ы е ф у н к ц и и , л и ц е н з и р о в а н и е п р о д у к ц и и , л и ц е н з и р о в а н и е производителей и оптовых ф и р м , оценка новых лекарственных средств, с а н к ц и о н и р о в а н и е к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й , круг п о л н о м о ч и й р е г л а м е н ­ т и р у ю щ е г о ведомства, п о л н о м о ч и я д л я о с у щ е с т в л е н и я к о н т р о л и р у ю щ и х функций, техническая компетентность, консультативные органы и неза­ висимость действий. Второй и т р е т и й разделы главы 1 о х в а т ы в а ю т а д м и н и с т р а т и в н ы е и технические аспекты регистрации препаратов или лицензионного про­ цесса и с о д е р ж а т р е к о м е н д а ц и и по у с т а н о в л е н и ю п р и о р и т е т о в и п о п о э т а п н о м у в н е д р е н и ю . О т м е ч а е т с я , что по з а в е р ш е н и и п е р в о н а ч а л ь н о й р е г и с т р а ц и и л е к а р с т в е н н ы х средств у п р а в л е н и е п р о ц е с с о м р е г и с т р а ц и и м о ж е т б ы т ь э ф ф е к т и в н ы м , если п р и д е р ж и в а т ь с я С х е м ы В О З п о с е р т и ­ ф и к а ц и и качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х в м е ж д у ­ народную торговлю, и если соблюдается осторожность при принятии р е ш е н и я о т н о с и т е л ь н о н о в ы х х и м и ч е с к и х веществ. Р а з в и в а ю щ и м с я с т р а ­ нам рекомендуется не регистрировать новое химическое соединение прежде, ч е м пройдет по м е н ь ш е й м е р е п я т ь л е т с о в р е м е н и его п о с т у п ­ л е н и я в продажу в с т р а н е с с о в р е м е н н о й , х о р о ш о о р г а н и з о в а н н о й с и с ­ темой регулирования, включающей постпродажный надзор, если только н о в о е х и м и ч е с к о е с о е д и н е н и е не я в л я е т с я ч р е з в ы ч а й н о д е й с т в е н н ы м , 3

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

р е в о л ю ц и о н н ы м с р е д с т в о м б о р ь б ы с с е р ь е з н ы м э н д е м и ч е с к и м заболева­ н и е м . Е с л и п р и д е р ж и в а т ь с я т а к о г о подхода, о с н о в н о й работой в р е г и ­ с т р а ц и о н н о м п р о ц е с с е станет ф а р м а ц е в т и ч е с к а я о ц е н к а продуктов оте­ ч е с т в е н н о г о п р о и з в о д с т в а и тех, к о т о р ы е не б ы л и з а р е г и с т р и р о в а н ы в стране-экспортере. В н е к о т о р ы х странах со з н а ч и т е л ь н ы м г о с у д а р с т в е н н ы м с е к т о р о м в с и с т е м е з а к у п о к о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств г л а в н ы е п р о б л е м ы з а к л ю ч а ю т с я в с к о о р д и н и р о в а н н о й р е г и с т р а ц и и л е к а р с т в е н н ы х средств и их п о с т а в о к . П р и э т о м н е о б х о д и м о закупать т о л ь к о те п р о д у к т ы , к о т о р ы е д о л ж н ы м о б р а з о м з а р е г и с т р и р о в а н ы . Этот путь п о з в о л я е т п р и ­ о б р е т а т ь н е п а т е н т о в а н н ы е л е к а р с т в а по р а з у м н ы м ц е н а м . Е с л и п о к у п к а н е п а т е н т о в а н н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств р а з р е ш е н а н е з а в и с и м о от их р е г и с т р а ц и о н н о г о статуса, нельзя г а р а н т и р о в а т ь качество п р е п а р а т о в с т о ч к и з р е н и я их с т а б и л ь н о с т и и б и о д о с т у п н о с т и , п о с к о л ь к у в ф а р м а к о ­ п е й н ы х с п е ц и ф и к а ц и я х не всегда у к а з а н ы э т и п а р а м е т р ы . Э т а л о н н ы й пакет программ для компьютерной регистрации лекарст­ в е н н ы х средств р а з р а б о т а н О т д е л о м у п р а в л е н и я и п о л и т и к и в области л е к а р с т в е н н ы х средств с о в м е с т н о с Отделом и н ф о р м а ц и о н н о г о о б е с п е ­ чения Панамериканской организации здравоохранения. В настоящее в р е м я о н и с п ы т а н в н е с к о л ь к и х странах. Его м о ж н о получить, о б р а т и в ­ ш и с ь по адресу: О м з ю п оГ о!шв т а п а § е т е п 1 апс1 роНЫез, Ш Н О , 1211 С е п е у а 27, §\У112ег1апс1.

Оценка и регистрация лекарственных средств Комитет экспертов ВОЗ по с п е ц и ф и к а ц и я м для фармацевтических пре­ п а р а т о в в р я д е случаев обсудил и о д о б р и л р у к о в о д я щ и е п р и н ц и п ы и другие м а т е р и а л ы , к а с а ю щ и е с я о ц е н к и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов и регистрационных требований.

Лекарственные средства, приготовленные из растений Н а с в о е м т р и д ц а т ь четвертом с о в е щ а н и и К о м и т е т э к с п е р т о в разработал р у к о в о д я щ и е п р и н ц и п ы по о ц е н к е л е к а р с т в , п р и г о т о в л е н н ы х из расте­ н и й . Э т и р е г л а м е н т и р у ю щ и е у с т а н о в к и , и з л о ж е н н ы е в главе 2, б ы л и р а с п р о с т р а н е н ы в с т р а н а х — членах В О З и р а с с м о т р е н ы на Ш е с т о й м е ж ­ дународной к о н ф е р е н ц и и ведомств, регламентирующих производство ле­ к а р с т в е н н ы х средств ( 1 С О К А ) , п р о х о д и в ш е й в Оттаве в о к т я б р е 1991 г. Их полезность получила широкое признание.

Стабильность фармацевтических продуктов Комитет экспертов ВОЗ по с п е ц и ф и к а ц и я м для фармацевтических пре­ паратов неоднократно обращался к проблеме стабильности фармацевти­ ч е с к и х средств. Вот к а к о с в е щ е н этот в о п р о с в т р и д ц а т ь п е р в о м докладе Комитета экспертов: 4

ВВЕДЕНИЕ

"Неправильное хранение и распределение фармацевтических продук­ т о в м о ж е т п р и в о д и т ь к их ф и з и ч е с к о м у р а з р у ш е н и ю и х и м и ч е с к о м у р а з л о ж е н и ю , вследствие чего п р о и с х о д и т с н и ж е н и е а к т и в н о с т и и в н е к о т о р ы х случаях о б р а з о в а н и е т о к с и ч н ы х п р о д у к т о в р а с п а д а . В е р о ­ я т н о с т ь распада о с о б е н н о в ы с о к а в т р о п и ч е с к и х странах, в у с л о в и я х в ы с о к о й т е м п е р а т у р ы и в ы с о к о й в л а ж н о с т и о к р у ж а ю щ е й с р е д ы ; не всем и з в е с т н о , что и з - з а в о з м о ж н о с т и х и м и ч е с к о г о в з а и м о д е й с т в и я между а к т и в н ы м и и н г р е д и е н т а м и и н а п о л н и т е л я м и л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы с н а п о л н и т е л я м и могут б ы т ь в б о л ь ш е й с т е п е н и п о д в е р ж е н ы распаду, чем ч и с т ы е л е к а р с т в е н н ы е вещества. Т а к и м о б р а з о м , с т а б и л ь н о с т ь к о н к р е т н о г о продукта в з н а ч и т е л ь ­ н о й мере з а в и с и т от его п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы , и с р о к г о д н о с т и д о л ж е н о п р е д е л я т ь с я на о с н о в а н и и и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь ­ ности, выполненных производителем. Однако данные исследований по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и , п о л у ч е н н ы е в у с л о в и я х у м е р е н н о г о к л и м а т а , не всегда я в л я ю т с я н а д е ж н ы м п о к а з а т е л е м с р о к а г о д н о с т и п р е п а р а т а в условиях т р о п и ч е с к о г о к л и м а т а . В таких случаях п р о и з в о д и т е л ь д о л ж е н представить д о п о л н и т е л ь н ы е д а н н ы е о с т а б и л ь н о с т и п р е п а р а ­ та, он д о л ж е н взять на себя о т в е т с т в е н н о с т ь за состав п р е п а р а т а , который сохраняет устойчивость в климатических условиях страны н а з н а ч е н и я . Государственное р е г л а м е н т и р у ю щ е е в е д о м с т в о и м п о р т и ­ р у ю щ е й с т р а н ы д о л ж н о сделать с п е ц и а л ь н ы й з а п р о с о т н о с и т е л ь н о н а д л е ж а щ е й и н ф о р м а ц и и в к о н т е к с т е С х е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в ВОЗ... О ч е в и д н о , что н е в о з м о ж н о п о ­ лучить у д о в л е т в о р и т е л ь н ы е г а р а н т и и , если продукт куплен через п о ­ с р е д н и к а и его происхождение покупателю неизвестно. Ч т о касается препаратов отечественного производства, регламентирующее ведомство д о л ж н о произвести оценку д а н н ы х о стабильности, представленных производителем. Ф и р м ы - п о с т а в щ и к и и ф а р м а ц е в т ы , ответственные за р а с п р е д е л е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н ы п р о с л е д и т ь за т е м , чтобы они были снабжены надлежащей информацией относительно у с л о в и й х р а н е н и я и п р а в и л ь н о г о о б р а щ е н и я с к а ж д ы м продуктом". О с о б ы е у к а з а н и я по с т а б и л ь н о с т и л е к а р с т в е н н ы х ф о р м с н а п о л н и ­ т е л я м и содержатся в п р и л о ж е н и и к докладу К о м и т е т а э к с п е р т о в и и з л о ­ ж е н ы в главе 2 н а с т о я щ е г о и з д а н и я . В них и с ч е р п ы в а ю щ и м о б р а з о м ф о р м у л и р у ю т с я как т е х н и ч е с к и е а с п е к т ы п р о б л е м ы , так и х а р а к т е р о т ­ ветственности, возлагаемой на п р о и з в о д и т е л я , на все ведомства и л и ц а , о т в е ч а ю щ и е за продукт по всей сети р а с п р е д е л е н и я до в р е м е н и п р и м е ­ н е н и я л е к а р с т в а или д о с т а в к и его п а ц и е н т у . Т р и д ц а т ь п е р в ы й д о к л а д Комитета экспертов содержит следующее разъяснение: " В пределах сети р а с п р е д е л е н и я с р о к г о д н о с т и , у к а з а н н ы й на э т и ­ кетке ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта, имеет д в о й н о е з н а ч е н и е : п о с л е и с т е ч е н и я с р о к а годности не п р е д о с т а в л я е т с я н и к а к и х о ф и ц и а л ь н ы х г а р а н т и й , а п р о и з в о д и т е л ь б о л ь ш е не несет о т в е т с т в е н н о с т и за к а ч е ­ ство препарата. К о м и т е т п р и з н а е т , что и с п о л ь з о в а н и е п а р т и и л е 5

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

карств с и с т е к ш и м сроком годности может быть д о п у щ е н о только в ч р е з в ы ч а й н ы х обстоятельствах, когда изъятие партии может при­ в е с т и к с е р ь е з н ы м п о с л е д с т в и я м д л я п а ц и е н т о в . В к а ж д о м случае п р е д л о ж е н и е об отпуске т а к о г о продукта д о л ж н о п р о й т и по к а н а л а м о б е с п е ч е н и я г а р а н т и и качества с участием ф а р м а ц е в т о в и других п р о ф е с с и о н а л о в , к о т о р ы е при н е о б х о д и м о с т и д о л ж н ы о б р а щ а т ь с я в к о м п е т е н т н ы е ведомства д л я р е ш е н и я в о п р о с а о н е о б х о д и м о с т и п р о ­ в е д е н и я а н а л и з а и о п р е д е л е н и я с р о к а , в т е ч е н и е к о т о р о г о продукт м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н — с учетом всех п р и в х о д я щ и х обстоятельств. В этой ситуации может возникнуть необходимость в уведомлении врачей и других п р о ф е с с и о н а л ь н ы х р а б о т н и к о в з д р а в о о х р а н е н и я , и с п о л ь з у ю щ и х этот продукт. Н е о б х о д и м о в с е с т о р о н н е р а с с м о т р е т ь процедуру з а к у п о к и, если н е о б х о д и м о , м о д и ф и ц и р о в а т ь ее, чтобы предотвратить возникновение подобных ситуаций в будущем". У к а з а н и я по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, с о ­ д е р ж а щ и х х о р о ш о и з в е с т н ы е л е к а р с т в е н н ы е вещества в т р а д и ц и о н н ы х п р е п а р а т и в н ы х ф о р м а х , б ы л и п р и н я т ы К о м и т е т о м э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в на т р и д ц а т ь четвертом з а с е д а н и и и и з л о ж е н ы в главе 2 . П р и з н а в а я , что т е с т и р о в а н и е с т а б и л ь ­ н о с т и представляет с о б о й о ц е н к у ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о состава в его к о ­ н е ч н о й у п а к о в к е , К о м и т е т э к с п е р т о в п о д ч е р к н у л , что т а к о й же ф у н д а ­ м е н т а л ь н ы й подход д о л ж е н б ы т ь п р и м е н е н ко всем продуктам, н е з а в и ­ с и м о от того, я в л я е т с я ли а к т и в н ы й и н г р е д и е н т у с т а н о в л е н н ы м л е к а р с т ­ в е н н ы м в е щ е с т в о м . О д н а к о , если уже имеется д о с т а т о ч н а я и н ф о р м а ц и я о химической стабильности активного ингредиента, это должно быть п р и н я т о во в н и м а н и е . Д о с т у п н о с т ь т а к о г о р о д а у к а з а н и й и м е е т в а ж ­ н о е з н а ч е н и е , п о с к о л ь к у о н и в к л ю ч а ю т р е к о м е н д а ц и и по т е с т и р о в а н и ю с т а б и л ь н о с т и п р о д у к т о в , п о д л е ж а щ и х п р и м е н е н и ю в более э к с т р е м а л ь ­ н ы х к л и м а т и ч е с к и х условиях, с у щ е с т в у ю щ и х во м н о г и х р а з в и в а ю щ и х с я странах. В О З о р г а н и з о в а л а п р о в е д е н и е у с к о р е н н ы х и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и в е щ е с т в , у к а з а н н ы х в П р и м е р н о м перечне о с н о в н ы х л е к а р ­ с т в е н н ы х средств В О З , а т а к ж е разослала о п р о с н ы е л и с т ы , ч т о б ы и д е н ­ тифицировать продукты, стабильность которых наиболее проблематична. У с к о р е н н ы е и с с л е д о в а н и я по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и р а с с м о т р е н ы в д в а д ­ цать в о с ь м о м д о к л а д е К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в . И м е е т с я о б ш и р н а я и н ф о р м а ц и я о ста­ б и л ь н о с т и в н о в ь в н е д р е н н ы х в е щ е с т в , п о с к о л ь к у во м н о г и х странах такая и н ф о р м а ц и я я в л я е т с я н е п р е м е н н ы м т р е б о в а н и е м при р е г и с т р а ц и и н о в о ­ го продукта и при о п р е д е л е н и и д а т ы и с т е ч е н и я с р о к а годности. Н а п р о ­ т и в , м а л о с в е д е н и й о п у б л и к о в а н о о р а з л о ж е н и и д а в н о известных ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в (за и с к л ю ч е н и е м я в н о неустойчивых продуктов), и во м н о г и х случаях их с т а б и л ь н о с т ь в э к с т р е м а л ь н ы х к л и м а т и ч е с к и х ус­ ловиях является непредсказуемой. П о э т о й п р и ч и н е б ы л и п р о в е д е н ы у с к о р е н н ы е и с с л е д о в а н и я по о ц е н ­ ке с т а б и л ь н о с т и д а в н о и з в е с т н ы х о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х веществ в 6

ВВЕДЕНИЕ

с т а н д а р т и з и р о в а н н ы х условиях ( н а п р и м е р , при 3 0 - д н е в н о й э к с п о з и ц и и на воздухе при температуре 50 "С и о т н о с и т е л ь н о й в л а ж н о с т и 100 % ) . О б р а з о в а н и е продуктов р а з л о ж е н и я о б н а р у ж и в а л о с ь м е т о д о м т о н к о с л о й ­ н о й х р о м а т о г р а ф и и , д о п о л н я е м о й (в случае н е о б х о д и м о с т и ) с п е к т р о ф о тометрией, реакциями флюоресценции, жидкостной хроматографией вы­ с о к о г о р а з р е ш е н и я и х и м и ч е с к и м и р е а к ц и я м и . Вещества д о п о л н и т е л ь н о подвергались в о з д е й с т в и ю т е м п е р а т у р ы 70 ° С в тех же у с л о в и я х в л а ж ­ ности в т е ч е н и е 3—5 д н е й . О т р и ц а т е л ь н ы е результаты я в л я л и с ь д о к а з а ­ тельством с т а б и л ь н о с т и вещества даже при к р а й н е н е б л а г о п р и я т н ы х у с ­ л о в и я х . Все и с п ы т а н и я п р о в о д и л и с ь в отсутствие о с в е щ е н и я , п о с к о л ь к у при х р а н е н и и вещества л е г к о з а щ и т и т ь от света. Д о к у м е н т , о з а г л а в л е н н ы й " У с к о р е н н ы е и с с л е д о в а н и я по о ц е н к е ста­ бильности широко применяемых фармацевтических веществ в условиях, имитирующих тропический климат" (ВОЗ/РНАКМ/86.529), содержит ре­ зультаты этих у с к о р е н н ы х и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и . Его м о ж н о получить, направив запрос по адресу: ОиаНгу аззигапсе ищЧ, О М з ю п оГ <1гиё т а п а § е т е п 1 а п ё ро1кпе§, \ У Н О , 1211 О е п е у а 27, $т1гег\апй.

Взаимозаменяемость многоисточниковых (родовых) фармацевтических продуктов П о с л е д н и й текст в главе 2 представляет с о б о й р у к о в о д с т в о по р е г и с т р а ­ ц и о н н ы м т р е б о в а н и я м , цель к о т о р о г о — у с т а н о в и т ь в з а и м о з а м е н я е м о с т ь м н о г о и с т о ч н и к о в ы х (родовых) ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в . П р и н и м а я эти р е к о м е н д а ц и и на своем т р и д ц а т ь четвертом з а с е д а н и и , К о м и т е т э к с ­ пертов В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в с у д о в ­ л е т в о р е н и е м о т м е т и л , что о н и уже а д а п т и р о в а н ы к п р и м е н е н и ю на местах р я д о м стран — ч л е н о в В О З ; п о л у ч е н ы п о л о ж и т е л ь н ы е о т з ы в ы , о с о б е н н о в о т н о ш е н и и г и б к о с т и и ч е т к о с т и этих у к а з а н и й . Р е к о м е н д а ц и и б ы л и с о с т а в л е н ы т а к и м о б р а з о м , чтобы о б е с п е ч и т ь с т у п е н ч а т ы й подход, п р и ­ с п о с о б л е н н ы й к стадии р а з в и т и я к о н к р е т н о й р е г и с т р а ц и о н н о й с и с т е м ы и к нуждам и п р и о р и т е т а м н а ц и о н а л ь н ы х о р г а н о в з д р а в о о х р а н е н и я . О н и п р и з в а н ы п о м о ч ь ведомствам, р е г л а м е н т и р у ю щ и м л е к а р с т в е н н ы е с р е д ­ ства, и м е ж д у н а р о д н ы м о р г а н и з а ц и я м , у ч а с т в у ю щ и м в п о с т а в к а х ф а р м а ­ цевтических продуктов, а т а к ж е п р е д о с т а в и т ь п р о и з в о д и т е л я м н е о б х о д и ­ мую и н ф о р м а ц и ю . Б ы л о о т м е ч е н о , что в ы р а б о т к а э т и х р е к о м е н д а ц и й является п е р в ы м э т а п о м р а б о т ы , д л я их п р и м е н е н и я п о т р е б у ю т с я о б у ч е ­ ние п е р с о н а л а и его к о н с у л ь т и р о в а н и е . г

Эффективная практика производства и инспекция О д о б р е н н ы е К о м и т е т о м э к с п е р т о в В О З по " с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ­ цевтических препаратов указания, касающиеся высокоэффективной п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а ( В П П ) ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , будут п р и ­ ведены в т о м е 2 н а с т о я щ е г о с б о р н и к а вместе с д о п о л н и т е л ь н ы м и р е к о ­ м е н д а ц и я м и по б и о л о г и ч е с к и м п р о д у к т а м , п о о ц е н к е п р о и з в о д с т в е н н ы х 7

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

п р о ц е с с о в и п р о и з в о д с т в у п р е д н а з н а ч е н н ы х д л я исследовательских целей фармацевтических продуктов, применяемых в клинических испытаниях на л ю д я х , и по м е д и ц и н с к и м п р е п а р а т а м р а с т и т е л ь н о г о п р о и с х о ж д е н и я . Э т о т т о м будет т а к ж е с о д е р ж а т ь у к а з а н и я по и н с п е к ц и и д е я т е л ь н о с т и п р о и з в о д и т е л е й ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и и сетей р а с п р е д е л е н и я л е ­ к а р с т в е н н ы х средств.

Распределение В р е з о л ю ц и и ШНА28.66 Д в а д ц а т ь в о с ь м о й с е с с и и В с е м и р н о й ассамблеи здравоохранения перечисляются цели, касающиеся регламентирующего к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств. В п о с л е д с т в и и в своем д в а д ц а т ь седьмом д о к л а д е К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с ­ ких п р е п а р а т о в р а с с м о т р е л р а з л и ч н ы е к о м п о н е н т ы с и с т е м ы о б е с п е ч е н и я качества в рамках п о с т а в о к ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и (см. главу 3 ) . Хотя детали к о м п о н е н т о в , о п и с а н н ы х в главе 3, б ы л и в к л ю ч е н ы или п р е д с т а в л е н ы в р а с ш и р е н н о м виде в р е к о м е н д а ц и я х д л я н е б о л ь ш и х на­ ц и о н а л ь н ы х в е д о м с т в , к о н т р о л и р у ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е средства, текст тем не м е н е е с о д е р ж и т с ж а т ы й о б з о р д а н н ы х по о ц е н к е и о б е с п е ч е н и ю качества, по д о п р о д а ж н о й о ц е н к е качества и надзору за л е к а р с т в е н н ы м и средствами в период маркетинга. Ф а р м а ц е в т ы играют в а ж н у ю роль в р а с п р е д е л е н и и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , о н и д о л ж н ы о б е с п е ч и т ь д о л ж н ы й уровень о б с л у ж и в а н и я па­ циентов. Международной фармацевтической федерацией совместно с В О З р а з р а б о т а н ы у к а з а н и я по в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к е п р о и з в о д ­ ства, ц е л ь к о т о р ы х — побудить н а ц и о н а л ь н ы е ф а р м а ц е в т и ч е с к и е о р г а н и ­ з а ц и и с о с р е д о т о ч и т ь в н и м а н и е ф а р м а ц е в т о в в о б щ и н а х и в б о л ь н и ц а х на р а з в и т и и структур их служб в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и м е н я ю щ и х с я о б с т о я т е л ь с т в . О н и п р е д с т а в л я ю т собой о б щ у ю схему, в рамках к о т о р о й к а ж д а я с т р а н а у с т а н а в л и в а е т с т а н д а р т ы в с о о т в е т с т в и и со с в о и м и собст­ венными стремлениями и нуждами. Эти у к а з а н и я б ы л и п р е д с т а в л е н ы К о м и т е т у э к с п е р т о в ВОЗ по с п е ­ ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в в апреле 1997 г. и будут в к л ю ч е н ы в виде д о п о л н е н и я в д о к л а д этого комитета. К о п и и текста м о ж н о получить, направив запрос по адресу: (Не К.е §и1аЮгу зирроп ипк, Э м з ю п оГ с1ги§ т а п а § е т е п 1 апа* р о Н а е з , \ У Н О , 1211 Оепеуа 27, 5 \\ч12ег1апа\

"Международная деятельность

фармакопея"

и связанная с ней

Международная фармакопея представляет п р и е м л е м ы е на м е ж д у н а р о д н о м у р о в н е с т а н д а р т ы д е й с т в е н н о с т и , ч и с т о т ы и качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . Эти стандарты д о ­ с т у п н ы для п р и н я т и я странами — членами ВОЗ в соответствии со с т а т ь я м и 21 (ё) и 23 Устава В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и и з д р а в о о х р а н е н и я и р е з о л ю ц и е й ^УНА3.10 Т р е т ь е й с е с с и и В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я . 8

ВВЕДЕНИЕ

М н о г и е н а ц и о н а л ь н ы е или р е г и о н а л ь н ы е ф а р м а к о п е и во все б о л ь ­ шей мере о п и р а ю т с я на с л о ж н ы е методы а н а л и з а , т р е б у ю щ и е д о р о г о г о оборудования и х о р о ш о п о д г о т о в л е н н о г о п е р с о н а л а . О д н а к о т а к и е м е т о ­ д ы н е п р и м е н и м ы в странах, где отсутствуют с о о т в е т с т в у ю щ и е р е с у р с ы . Эти методы по б о л ь ш е й части п р о с т о п о з в о л я ю т п р о в о д и т ь а н а л и з ы быстрее, чем при п р и м е н е н и и к л а с с и ч е с к и х х и м и ч е с к и х методов. В то время как более р а н н и е и з д а н и я Международной фармакопеи в з н а ч и т е л ь н о й с т е п е н и о п и р а л и с ь на м а т е р и а л ы , в з я т ы е из н е к о т о р ы х н а ц и о н а л ь н ы х ф а р м а к о п е и , цель третьего и з д а н и я , из к о т о р о г о п о к а о п у б л и к о в а н ы четыре т о м а , п р и с п о с о б и т ь с я к нуждам р а з в и в а ю щ и х с я стран, предлагая н а д е ж н ы е стандарты качества о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств на о с н о в е (там, где это в о з м о ж н о ) к л а с с и ч е с к и х м е т о д и к . В т о м е 1, о п у б л и к о в а н н о м в 1979 г., о п и с а н ы о б щ и е методы а н а л и з а . В т о м а 2 и 3, о п у б л и к о в а н н ы е в 1981 и 1988 гг., с о о т в е т с т в е н н о в к л ю ч е н ы г л а в н ы м образом т р е б о в а н и я к качеству о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , входя­ щих в П р и м е р н ы й п е р е ч е н ь о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств В О З . Т о м 4 (1994) включает статьи о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х веществах, ш и р о к о п р и м е ­ няемых наполнителях и готовых формах основных лекарственных средств. Т о м 5 (готовится к печати) будет с о д е р ж а т ь н е с к о л ь к о н о в ы х о б щ и х т р е б о в а н и й и д о п о л н и т е л ь н ы е методы а н а л и з а в е щ е с т в и готовых л е к а р с т в е н н ы х ф о р м , а т а к ж е о п и с а н и е м о д и ф и ц и р о в а н н о г о метода в ы ­ с о к о э ф ф е к т и в н о й ж и д к о с т н о й х р о м а т о г р а ф и и . Т о м будет т а к ж е с о д е р ­ жать т р е б о в а н и я к о п р е д е л е н и ю более чем 35 ф а р м а ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в и п р и м е р н о 20 готовых п р е п а р а т о в в виде таблеток. Т а к и м о б р а з о м , по с в о е й роли и ц е л я м "Международная фармакопея" в значительной степени представляет собой альтернативу н е к о т о р ы м ш и ­ роко п р и м е н я е м ы м н а ц и о н а л ь н ы м и р е г и о н а л ь н ы м ф а р м а к о п е я м , к о т о ­ рые в к л ю ч а ю т у с л о ж н е н н ы е методы а н а л и з а . К о н е ч н о , если л а б о р а т о р ­ ное о б о р у д о в а н и е п о з в о л я е т и с п о л ь з о в а т ь н о в е й ш и е а н а л и т и ч е с к и е м е ­ тоды, л о г и ч н о п р о в о д и т ь а н а л и з продуктов в с о о т в е т с т в и и с с о в р е м е н ­ н ы м и методами таких ф а р м а к о п е и . Д е й с т в и т е л ь н о , на э т и к е т к а х п р е п а р а ­ тов часто м о ж н о видеть п о м е т к и о соответствии э т и м ф а р м а к о п е я м . Н о если п р и м е н е н и е у с л о ж н е н н ы х методов а н а л и з а н е в о з м о ж н о , "Между­ народная фармакопея " п о з в о л я е т удостоверить качество продукта. В своем двадцать восьмом докладе К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ­ ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в и з л о ж и л в о б о б щ е н н о м виде ф у н к ц и и и х а р а к т е р и с т и к и "Международной фармакопеи" и отметил: "Между прочим, издание "Международной фармакопеи" помогает достичь успехов в разработке ф а р м а к о п е й н ы х с т а н д а р т о в на н а ц и о н а л ь н о м у р о в ­ не, п о с к о л ь к у о н а содействует ц е н н о м у о б м е н у о п ы т о м , к о т о р ы й н а к о п ­ лен во м н о г и х странах". На своем т р и д ц а т ь п я т о м с о в е щ а н и и К о м и т е т э к с п е р т о в ВОЗ по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в рекомендовал производителям стран-экспортеров непременно использо­ вать "Международную фармакопею" и указывать в и н ф о р м а ц и и , прила­ гаемой к продукту, что ф а р м а к о п е я была и с п о л ь з о в а н а . "Международная фармакопея" создается в т е с н о м с о т р у д н и ч е с т в е с 9

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

ч л е н а м и К о н с у л ь т а т и в н о й г р у п п ы э к с п е р т о в В О З по М е ж д у н а р о д н о й ф а р м а к о п е е и ф а р м а ц е в т и ч е с к и м п р е п а р а т а м , д р у г и м и с п е ц и а л и с т а м и из г о с у д а р с т в е н н ы х в е д о м с т в , п р е д с т а в и т е л я м и а к а д е м и ч е с к о г о мира и с о ­ т р у д н и ч а ю щ и х ц е н т р о в В О З . Глава 4 с о д е р ж и т руководство для с п е ц и а ­ л и с т о в , п о д г о т а в л и в а ю щ и х или к о м м е н т и р у ю щ и х статьи, к о т о р ы е будут в к л ю ч е н ы в "Международную фармакопею". А н а л и т и ч е с к и е м е т о д ы , п р и м е н я е м ы е д л я к о н т р о л я качества ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в и готовых п р е п а р а т и в н ы х ф о р м , д о л ж н ы получить а д е к в а т н у ю о ц е н к у . У к а з а н и я по п р о в е д е н и ю о ц е н к и , о д о б р е н н ы е К о ­ м и т е т о м э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е ­ п а р а т о в , в к л ю ч е н ы в главу 4. П о с к о л ь к у с т е п е н ь н е о б х о д и м о с т и о ц е н о к з а в и с и т от ц е л и а н а л и з а , р е ш е н и е о п р и м е н е н и и этих у к а з а н и й д о л ж н о п р и н и м а т ь с я в к а ж д о м случае о т д е л ь н о . Э т и у к а з а н и я н а п р а в л е н ы пре­ и м у щ е с т в е н н о на и з у ч е н и е х и м и ч е с к и х и ф и з и к о - х и м и ч е с к и х свойств, но многие общие принципы применимы также к микробиологическим и биологическим методикам.

Эталонные вещества Т а м , где э т о н е о б х о д и м о , статьи, в к л ю ч е н н ы е в Международную фарма­ копею, о п и р а ю т с я на и с п о л ь з о в а н и е э т а л о н н ы х веществ. О н и представ­ л е н ы в виде м е ж д у н а р о д н ы х х и м и ч е с к и х э т а л о н н ы х веществ и веществ с э т а л о н н ы м и т о ч к а м и п л а в л е н и я или в виде м е ж д у н а р о д н ы х э т а л о н н ы х и н ф р а к р а с н ы х с п е к т р о в . Глава 4 с о д е р ж и т о б щ и е р е к о м е н д а ц и и по с о ­ з д а н и ю , с о х р а н е н и ю и р а с п р е д е л е н и ю х и м и ч е с к и х э т а л о н н ы х веществ. В одном из разделов отмечается необходимость создания национальных и/или региональных коллекций вторичных эталонных веществ, которые должны быть калиброваны относительно Международных химических эталонных в е щ е с т в . Глава т а к ж е с о д е р ж и т р е к о м е н д а ц и и по п о д г о т о в к е и п р и м е ­ н е н и ю и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о с к о п и и в ф а р м а ц е в т и ч е с к и х анализах. Р е к о м е н д а ц и и по э т а л о н н ы м в е щ е с т в а м , и з л а г а е м ы е в главе 4, б ы л и о п у б л и к о в а н ы в 1982 г. В 1996 г. эти р е к о м е н д а ц и и б ы л и п е р е с м о т р е н ы с учетом н о в ы х р а з р а б о т о к в области а н а л и т и ч е с к о й х и м и и и р а з в и т и я м е ж д у н а р о д н о г о с о т р у д н и ч е с т в а , при этом б ы л а п р и н я т а во в н и м а н и е у с т а н о в и в ш а я с я п р а к т и к а и с п о л ь з о в а н и я э т а л о н н ы х х и м и ч е с к и х веществ в ф а р м а к о п е й н ы х целях. П е р е с м о т р е н н ы е р е к о м е н д а ц и и не п р е д н а з н а ­ ч е н ы с п е ц и а л ь н о для о п р е д е л е н н ы х м е ж д у н а р о д н ы х х и м и ч е с к и х э т а л о н ­ н ы х в е щ е с т в , а я в л я ю т с я о б щ и м и у к а з а н и я м и для всех ведомств, постав­ л я ю щ и х э т а л о н н ы е х и м и ч е с к и е вещества, и содержат советы по с о з д а н и ю как п е р в и ч н ы х , так и в т о р и ч н ы х э т а л о н н ы х веществ. П е р е с м о т р е н н ы й т е к с т в апреле 1997 г. был представлен К о м и т е т у э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в , он будет в к л ю ч е н в виде д о п о л н е н и я в д о к л а д К о м и т е т а . К о п и и текста м о ж н о получить, н а п р а в и в з а п р о с по адресу: О^иаНгу аззигапсе и п к , О т з ю п оГ ё т § т а п а § е т е ш апс! роНЫез, Ш Н О , 1211 Оепеуа 27, 5\ук2ег1апс1. Б ы л о п о л у ч е н о о к о л о 180 м е ж д у н а р о д н ы х х и м и ч е с к и х э т а л о н н ы х 10

ВВЕДЕНИЕ

веществ и о к о л о 60 м е ж д у н а р о д н ы х и н ф р а к р а с н ы х э т а л о н н ы х с п е к т р о в , о н и п е р е ч и с л е н ы в главе 4. П р е д с т а в л е н а т а к ж е и н ф о р м а ц и я о с п о с о б а х их п о л у ч е н и я . С о з д а н и е м е ж д у н а р о д н ы х х и м и ч е с к и х э т а л о н н ы х в е щ е с т в и международных инфракрасных эталонных спектров продолжается, и н о в ы е с п и с к и будут о п у б л и к о в а н ы в виде д о п о л н е н и й к д о к л а д у т р и д ц а т ь пятого з а с е д а н и я К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З п о с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р ­ мацевтических препаратов. Общий перечень эталонных веществ для фармакопейного анализа издается с е к ц и е й о б е с п е ч е н и я качества Отдела у п р а в л е н и я и п о л и т и к и в области л е к а р с т в е н н ы х средств, В О З , 1211 Ж е н е в а 27, Ш в е й ц а р и я , и э т о т п е р е ч е н ь е ж е г о д н о п е р е с м а т р и в а е т с я . Отдел п р е д о с т а в л я е т с о в р е м е н н у ю и н ф о р м а ц и ю о н а л и ч и и и и с т о ч н и к а х э т а л о н н ы х веществ. Б о л ь ш а я часть этих веществ подготавливается и п о с т а в л я е т с я р е г и о н а л ь н ы м и и л и н а ц и ­ ональными фармакопейными комиссиями либо региональными или на­ ц и о н а л ь н ы м и л а б о р а т о р и я м и к о н т р о л я качества от и м е н и в е д о м с т в , рег­ ламентирующих производство и применение лекарственных средств. К а ж д о е в е щ е с т в о о б ы ч н о создается д л я к о н к р е т н о й а н а л и т и ч е с к о й ц е л и , которую определяет организация-поставщик. Тот, кто использует эти вещества д л я к а к и х - л и б о других ц е л е й , берет в с ю о т в е т с т в е н н о с т ь на себя, и с о п р о в о ж д а ю щ и й и н ф о р м а ц и о н н ы й л и с т о к с о д е р ж и т с о о т в е т с т ­ вующие предостережения.

Основные тесты У п р о щ е н н ы е или о с н о в н ы е тесты ф а р м а ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в о п у б л и к о ­ ваны в и з д а н и я х "Основные тесты фармацевтических веществ" (1986) и "Основные тесты готовых фармацевтических форм" (1991). В 1994 г. К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е ­ паратов внес п р е д л о ж е н и е р а с ш и р и т ь р а м к и с л е д у ю щ и х п у б л и к а ц и й п о о с н о в н ы м тестам и включать д о п о л н и т е л ь н у ю и н ф о р м а ц и ю п о д р у г и м п р о с т ы м методам анализа и с о о т в е т с т в у ю щ и е с с ы л к и . Э т и м е т о д ы с ч и ­ таются в а ж н ы м средством п е р в и ч н о г о с к р и н и н г а и могут играть с у щ е с т ­ в е н н у ю роль в и д е н т и ф и ц и р о в а н и и п о д д е л ь н ы х и ф а л ь ш и в ы х п р о д у к т о в . В с в я з и с э т и м г о т о в я щ и й с я к печати т р е т и й т о м из с е р и и и з д а н и й , п о с в я щ е н н ы х о с н о в н ы м тестам, будет с о д е р ж а т ь с с ы л к и н а к о м п л е к с ы простых а н а л и з о в , о т л и ч а ю щ и е с я от тех, к о т о р ы е о п у б л и к о в а н ы В О З . О н будет т а к ж е с о д е р ж а т ь детали о с н о в н ы х т е с т о в 23 д о п о л н и т е л ь н ы х ф а р ­ мацевтических веществ, 4 лекарственных средства из растительного с ы р ь я и 58 готовых л е к а р с т в е н н ы х ф о р м . Вещества, а н а л и з и р у е м ы е с п о м о щ ь ю о с н о в н ы х тестов, э т о г л а в н ы м о б р а з о м вещества, в х о д я щ и е в П р и м е р н ы й п е р е ч е н ь о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, п р е д л о ж е н н ы й В О З . В с в о е м д в а д ц а т ь в о с ь м о м д о к л а д е К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ­ ц и ф и к а ц и я м для фармацевтических препаратов отметил: " О с н о в н ы е тесты н и к о и м о б р а з о м не д о л ж н ы з а м е н я т ь ф а р м а к о п е й н ы е статьи. П о ­ следние д а ю т г а р а н т и ю качества, в то время к а к о с н о в н ы е тесты п р о с т о подтверждают и д е н т и ч н о с т ь " . 11

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

О с н о в н ы е тесты не д о л ж н ы н е п р е м е н н о в ы п о л н я т ь с я в ы с о к о к в а л и ­ ф и ц и р о в а н н ы м и ф а р м а ц е в т а м и или х и м и к а м и , н о о н и д о л ж н ы осущест­ в л я т ь с я л и ц а м и , о б л а д а ю щ и м и о п р е д е л е н н ы м и з н а н и я м и в области ана­ л и т и ч е с к о й х и м и и , т а к и м и , к о т о р ы е требуются на курсах для п о м о щ н и ­ ков фармацевтов. Т а к и м о б р а з о м , о б щ е п р и з н а н о , что о с н о в н ы е тесты играют четко о п р е д е л е н н у ю , н о о г р а н и ч е н н у ю р о л ь . Возрастает их з н а ч е н и е к а к с р е д с т в с к р и н и н г а при и д е н т и ф и к а ц и и п р о д у к т о в с ф а л ь ш и в ы м и э т и к е т ­ к а м и , п о д д е л ь н ы х и п о д л о ж н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств. О с н о в н ы е тесты р а з р а б а т ы в а ю т с я в т е с н о м сотрудничестве с э к с п е р ­ т а м и из всех с т р а н м и р а и и с п ы т ы в а ю т с я в р а з л и ч н ы х л а б о р а т о р и я х , ч т о б ы обеспечить им повсеместную п р и м е н и м о с т ь . Рекомендации по со­ трудничеству в рамках программы по о с н о в н ы м тестам, включая методи­ ческие п р е д п и с а н и я по разработке и проверке о с н о в н ы х тестов, приводятся в д в а д ц а т ь д е в я т о м д о к л а д е К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в и в к л ю ч е н ы в главу 5.

Лабораторные службы Национальные л а б о р а т о р и и надзора и контроля качества лекарственных средств Н е з а в и с и м а я л а б о р а т о р и я к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств — о б я з а т е л ь н ы й э л е м е н т н а ц и о н а л ь н о й с и с т е м ы о б е с п е ч е н и я качества л е ­ к а р с т в е н н ы х средств, о с о б е н н о в а ж н ы й в н а ш и д н и , когда в р а с п р е д е л и ­ т е л ь н у ю сеть п р о н и к а ю т п о д д е л ь н ы е п р о д у к т ы . Во м н о г и х р а з в и в а ю щ и х ­ ся с т р а н а х п о д о б н ы х л а б о р а т о р и й все е щ е нет. П р и ч и н о й этого ч а с т и ч н о я в л я е т с я то, что в отсутствие к а к о г о - л и б о руководства по о с н о в н ы м требованиям, предъявляемым к таким лабораториям, в течение длитель­ н о г о в р е м е н и п р е д п о л а г а л о с ь , что затраты будут т а к и м и о г р о м н ы м и , что э т о будет не по средствам б о л ь ш и н с т в у р а з в и в а ю щ и х с я стран. В д в а д ц а т ь д е в я т о м д о к л а д е К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ­ ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в з а я в л е н о , что каждая страна л ю б о г о у р о в н я р а з в и т и я д о л ж н а п р е д у с м о т р е т ь в своем бюджете затраты на с о з д а н и е н е з а в и с и м о й г о с у д а р с т в е н н о й л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качест­ ва л е к а р с т в е н н ы х средств. К о м и т е т э к с п е р т о в разработал р е к о м е н д а ц и и , н а п р а в л е н н ы е во м н о г и е р а з в и в а ю щ и е с я с т р а н ы , к о т о р ы е еще не создали т а к и е у ч р е ж д е н и я и к о т о р ы е не р а с п о л а г а ю т р е с у р с а м и д л я п о д д е р ж а н и я комплексной системы контроля. Следует п р и з н а т ь , в ч а с т н о с т и , что: — простые методики, такие как испытание распадаемости таблеток, часто имеют чрезвычайно важное значение, так как позволяют изъять препараты, качество которых значительно ниже установлен­ н о г о стандарта; н е б о л ь ш а я л а б о р а т о р и я во главе с к о м п е т е н т н ы м п р о н и ц а т е л ь н ы м 12

—

ВВЕДЕНИЕ

—

ч е л о в е к о м д о л ж н а стать у б е д и т е л ь н ы м с д е р ж и в а ю щ и м ф а к т о р о м д л я халатной или м о ш е н н и ч е с к о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а ; наличие сложного автоматизированного оборудования ускоряет ра­ боту, н о при этом не о б я з а т е л ь н о п о в ы ш а е т у р о в е н ь а н а л и т и ч е с к о й р а б о т ы . Более того, т а к о е о б о р у д о в а н и е н а д е ж н о т о л ь к о в т о м случае, если о н о а д е к в а т н о э к с п л у а т и р у е т с я . Д л я его ф у н к ц и о н и р о в а н и я может потребоваться использование в ы с о к о о ч и щ е н н ы х и дорогосто­ ящих реактивов.

В главе 6 п р е д с т а в л е н ы п р е д л а г а е м ы е м о д е л и л а б о р а т о р и и н а д з о р а за л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и первого у р о в н я и с р е д н е г о р а з м е р а л а б о р а ­ т о р и и к о н т р о л я за л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и . Глава в к л ю ч а е т р е к о м е н ­ дации, касающиеся технических характеристик, помещений, служебного персонала и оборудования, а также сферы деятельности, факторов, вли­ я ю щ и х на р а з м е р и р а з м е щ е н и е л а б о р а т о р и и , и о с у щ е с т в л е н и я п р о г р а м м к о н т р о л ь н о й д е я т е л ь н о с т и л а б о р а т о р и и . Д а ж е м е н ь ш а я из двух м о д е л ь ­ ных л а б о р а т о р и й о б е с п е ч и в а е т в о з м о ж н о с т ь о с у щ е с т в л е н и я п о л н о г о ф а р ­ м а к о п е й н о г о а н а л и з а более чем 75 % л е к а р с т в из П р и м е р н о г о п е р е ч н я о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, п р е д л о ж е н н о г о В О З , в с о о т в е т с т в и и с м е т о д а м и , с о д е р ж а щ и м и с я в Международной фармакопее. Д о к у м е н т , в к о т о р о м у к а з а н ы с о в р е м е н н ы е ц е н ы на л а б о р а т о р н о е оборудование и который регулярно пополняется последними д а н н ы м и , м о ж н о получить, направив запрос по адресу: ОиаПгу азкигапсе и л и , О м з ю п оГ ски|> т а п а ё е т е п ! апс! роПоез, Ш Н О , 1211 С е п е у а 27, 8\ук2ег1апа\

Высокоэффективная организация труда в л а б о р а т о р и я х контроля качества В д о п о л н е н и е к с в о и м р е к о м е н д а ц и я м по с о з д а н и ю г о с у д а р с т в е н н ы х л а б о р а т о р и й к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств К о м и т е т э к с п е р ­ тов В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в в к л ю ч и л в свой т р и д ц а т ы й д о к л а д у к а з а н и я по в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й о р г а н и з а ц и и труда в г о с у д а р с т в е н н ы х л а б о р а т о р и я х к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств. Эти у к а з а н и я , и з л о ж е н н ы е в главе 6, к а с а ю т с я п р о б л е м р у к о в о д с т в а и эксплуатации государственных лабораторий контроля лекарственных средств, в к о т о р ы х п р о в о д и т с я а н а л и з п р о д у к т о в , п о д л е ж а щ и х р е г и с т р а ­ ц и и , или а н а л и з продуктов с ц е л ь ю надзора в п о с л е п р о д а ж н ы й п е р и о д . Р е к о м е н д а ц и и о х в а т ы в а ю т д и а п а з о н от о р г а н и з а ц и о н н о й структуры и служебного персонала до с о в е т о в , к а с а ю щ и х с я п о в с е д н е в н о й д е я т е л ь н о с ­ ти и у п р а в л е н и я , т р е б о в а н и й к о ф о р м л е н и ю д о к у м е н т а ц и и и о ц е н к и результатов а н а л и з о в . В разделах, п о с в я щ е н н ы х а н а л и т и ч е с к о й р а б о т е , р а с с м а т р и в а ю т с я прежде всего х и м и ч е с к и е и ф и з и к о - х и м и ч е с к и е а н а л и ­ зы и в м е н ь ш е й с т е п е н и м и к р о б и о л о г и ч е с к и е , ф а р м а к о л о г и ч е с к и е или другие с п е ц и а л и з и р о в а н н ы е методы а н а л и з а . О п и с а н н ы е м е т о д и к и не являются полностью применимыми к деятельности лабораторий контро­ ля качества на п р е д п р и я т и я х , где методы а н а л и з а и д о к у м е н т а ц и я могут быть и н ы м и . 13

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Р е к о м е н д а ц и и являются скорее иллюстративными, чем д и р е к т и в н ы м и , и их необходимо адаптировать к о т л и ч а ю щ и м с я местным обстоятельствам, н а п р и м е р , т а к и м , как размер лаборатории. Д о п у с т и м ы альтернативные под­ ходы к у п р а в л е н и ю п р и у с л о в и и , что с о х р а н я е т с я гарантия н а д е ж н о с т и д е я т е л ь н о с т и л а б о р а т о р и и . В м а л е н ь к и х л а б о р а т о р и я х з н а ч и т е л ь н а я часть о т в е т с т в е н н о с т и л о ж и т с я на о д н о г о к в а л и ф и ц и р о в а н н о г о а н а л и т и к а , но п р и н ц и п ы р у к о в о д с т в а и э к с п л у а т а ц и и л а б о р а т о р и и те же с а м ы е .

П р о ц е д у р а отбора проб производимых в промышленных условиях лекарственных средств П о с к о л ь к у п р о ц е д у р ы а н а л и т и ч е с к о г о к о н т р о л я часто в ы п о л н я ю т с я л и ш ь на н е б о л ь ш о м к о л и ч е с т в е исследуемого м а т е р и а л а , ч р е з в ы ч а й н о в а ж н о , чтобы анализируемый образец был достаточно репрезентативным отно­ с и т е л ь н о всей п а р т и и или груза. М н о г и е о п е р а ц и и , о п и с а н н ы е в р е к о ­ м е н д а ц и я х по в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й о р г а н и з а ц и и труда в государственных л а б о р а т о р и я х к о н т р о л я качества, требуют н а д е ж н ы х методов с о с т а в л е н и я в ы б о р к и . И м е н н о по э т о й п р и ч и н е в своем т р и д ц а т ь п е р в о м докладе К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х пре­ п а р а т о в предлагает р е к о м е н д а ц и и по п р о ц е д у р а м отбора п р о б л е к а р с т ­ в е н н ы х средств, п р о и з в о д и м ы х в п р о м ы ш л е н н ы х условиях. Э т и р е к о м е н ­ д а ц и и п р и в е д е н ы в главе 6. Н и о д н а схема отбора п р о б не м о ж е т б ы т ь п р и м е н е н а во всех ситуа­ циях. Р а з л и ч н ы е подходы и м е т о д и к и п р и м е н я ю т с я для к о н т р о л я в п р о ц е с с е п р о и з в о д с т в а , при в ы п у с к е п а р т и и п р о и з в о д и т е л е м , для р у т и н ­ н о г о к о н т р о л я п а р т и и в пределах р а с п р е д е л и т е л ь н о й цепи и для т о ч е ч н о й в ы б о р к и , п р о и з в о д и м о й п о к у п а т е л е м или г о с у д а р с т в е н н ы м и н с п е к т о р о м . Р е к о м е н д а ц и и по процедурам с о с т а в л е н и я в ы б о р к и п р е д н а з н а ч е н ы прежде всего для и с п о л ь з о в а н и я н а ц и о н а л ь н ы м и в е д о м с т в а м и , р е г л а м е н ­ т и р у ю щ и м и п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств, и госу­ дарственными закупочными агентствами, но основные принципы и мно­ гие р е к о м е н д а ц и и могут б ы т ь т а к ж е п р и м е н е н ы п р о и з в о д и т е л я м и и о п ­ товиками.

Международная торговля фармацевтическими препаратами С и с т е м а удостоверения качества фармацевтических продуктов, п о с т у п а ю щ и х на международный рынок, разработанная В О З С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, поступа­ ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к , была р а з р а б о т а н а В О З в связи с о з а б о ­ ч е н н о с т ь ю , к о т о р у ю в ы р а з и л а В с е м и р н а я а с с а м б л е я з д р а в о о х р а н е н и я от­ н о с и т е л ь н о и м п о р т а в 60-х годах в р а з в и в а ю щ и е с я с т р а н ы продуктов, не 14

ВВЕДЕНИЕ

соответствующих стандартам. С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества б а з и р у е т с я на п р и н ц и п е р а з д е л е н и я о т в е т с т в е н н о с т и между т р е м я п а р т н е р а м и . П р о ­ изводитель ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в в с т р а н е - э к с п о р т е р е д о л ж е н изготавливать п р о д у к ц и ю в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и в ы с о к о к а ч е с т ­ в е н н о й п р а к т и к и производства; ведомство с т р а н ы - э к с п о р т е р а , р е г л а м е н ­ т и р у ю щ е е п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н о и н с п е к т и р о в а т ь з а в о д - п р о и з в о д и т е л ь с т е м , ч т о б ы убедиться, что т р е б о ­ вания высококачественного производства соблюдаются; а ведомство страны-импортера, регламентирующее производство и применение ле­ к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н о т р е б о в а т ь от своего п а р т н е р а в с т р а н е - э к с ­ портере п р е д о с т а в л е н и я и н ф о р м а ц и и о р е г л а м е н т а ц и о н н о м статусе п р о ­ дукта, к о т о р ы й предстоит и м п о р т и р о в а т ь , и п о д т в е р ж д е н и я т о г о , что п р о и з в о д и т е л ь соблюдает т р е б о в а н и я в ы с о к о к а ч е с т в е н н о й п р а к т и к и п р о ­ изводства. В н о р м а л ь н ы х обстоятельствах у д о с т о в е р е н н а я и н ф о р м а ц и я , сообщенная регламентирующим ведомством страны-экспортера в соот­ ветствии с С и с т е м о й у д о с т о в е р е н и я качества В О З , поступает в р е г л а м е н ­ т и р у ю щ е е ведомство и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы через п р о и з в о д и т е л я , э к с ­ портера или и м п о р т е р а и используется в качестве о с н о в ы п р и р е г и с т р а ­ ц и и л е к а р с т в е н н о г о средства в с т р а н е - и м п о р т е р е . Если в о з н и к а ю т п р о б ­ л е м ы или с о м н е н и я , С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я п р е д о с т а в л я е т к а н а л д л я п р я м о г о о б щ е н и я между р е г л а м е н т и р у ю щ и м и в е д о м с т в а м и в и м п о р т и ­ р у ю щ е й и э к с п о р т и р у ю щ е й странах. В н е к о т о р ы х странах п о к а не д е й с т в у ю т с и с т е м ы р е г и с т р а ц и и л е к а р ­ с т в е н н ы х средств. В т а к и х случаях з а к у п о ч н а я о р г а н и з а ц и я д о л ж н а д е й ­ ствовать как н е о ф и ц и а л ь н а я регистрационная система (Зе Гасго для того, чтобы обеспечить в ы с о к о е к а ч е с т в о п р о д у к т о в , к о т о р ы е п р е д с т о и т п о к у ­ пать, и и с п о л ь з о в а т ь п о л о ж е н и я С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я к а ч е с т в а , п р е д ­ ложенной ВОЗ, перед завозом новых ф а р м а ц е в т и ч е с к и х препаратов. Предоставление информации, оговариваемой Системой удостоверения к а ч е с т в а , д о л ж н о б ы т ь п р е д в а р и т е л ь н ы м у с л о в и е м п р и подаче з а я в о к на торгах. Если в с т р а н е на з а к о н н ы х о с н о в а н и я х д е й с т в у е т с и с т е м а р е г и с т р а ­ ц и и л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в , все з а к у п о ч н ы е о р г а н и з а ц и и д о л ж н ы д е й ­ ствовать в соответствии с законом и ограничивать п р о и з в о д и м ы е за­ купки должным образом зарегистрированными продуктами. П р и нали­ ч и и б л а г о п р и я т н ы х п о к а з а т е л е й п о п р о д у к т у , е щ е не з а р е г и с т р и р о в а н ­ ному в д а н н о й стране, закупочная организация должна предоставить всю н е о б х о д и м у ю и н ф о р м а ц и ю в р е г и с т р а ц и о н н о е в е д о м с т в о . Э т о м о ­ жет у с к о р и т ь р е г и с т р а ц и о н н ы й п р о ц е с с в з а к у п о ч н ы х о р г а н и з а ц и я х г о с у д а р с т в е н н о г о с е к т о р а п р и у с л о в и и , ч т о все э л е м е н т ы , т р е б у е м ы е д л я г а р а н т и и к а ч е с т в а , будут д о л ж н ы м о б р а з о м и з у ч е н ы и п о л о ж и т е л ь ­ но о ц е н е н ы . С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества б ы л а в п е р в ы е р е к о м е н д о в а н а В с е ­ м и р н о й ассамблеей з д р а в о о х р а н е н и я в 1969 г. в р е з о л ю ц и и \\^НА22.50. П е р е с м о т р е н н ы й в а р и а н т б ы л р е к о м е н д о в а н в 1975 г. в р е з о л ю ц и и ШНА28.65. С и с т е м у у д о с т о в е р е н и я о ц е н и в а л и в 80-х годах, и д о п о л н и 15

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

т е л ь н о о т р е д а к т и р о в а н н ы й и р а с ш и р е н н ы й в а р и а н т был р е к о м е н д о в а н странам — членам ВОЗ Всемирной ассамблеей здравоохранения в резо­ л ю ц и и \ \ ' Н А 4 1 . 1 8 1988 г. В н а с т о я щ е е в р е м я с и с т е м а включает п р е д о ­ с т а в л е н и е и н ф о р м а ц и и о р а з р е ш е н н о м к п р и м е н е н и ю продукте; удосто­ в е р е н и е качества в е т е р и н а р н ы х п р е п а р а т о в , если о н и п р е д н а з н а ч е н ы для ж и в о т н ы х , и д у щ и х в п и щ у ч е л о в е к у , и с е р т и ф и к а ц и ю исходных м а т е р и ­ а л о в , е с л и о н и я в л я ю т с я о б ъ е к т о м р е г л а м е н т а ц и о н н о г о к о н т р о л я в стране экспорта. Сертификация исходных материалов и особенно активных фар­ мацевтических ингредиентов становится чрезвычайно актуальной, по­ с к о л ь к у м н о г и е р а з в и в а ю щ и е с я с т р а н ы в н а с т о я щ е е время с а м и п р о и з ­ в о д я т г о т о в ы е л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы и п о э т о м у в б о л ь ш е й мере з а и н т е ­ р е с о в а н ы в и м п о р т е с ы р ь я х о р о ш е г о качества. П а р а л л е л ь н о п р о и с х о д и т с д в и г в н а п р а в л е н и и п р о и з в о д с т в а а к т и в н ы х л е к а р с т в е н н ы х веществ в р а з в и в а ю щ и х с я странах, о с о б е н н о в странах с более в ы с о к о р а з в и т о й промышленностью. С т р а н а , ж е л а ю щ а я участвовать в С и с т е м е у д о с т о в е р е н и я качества, д о л ж н а у в е д о м и т ь В О З о с в о е м н а м е р е н и и . Эта с т р а н а д о л ж н а о п р е д е ­ л и т ь , н а с к о л ь к о с е р ь е з н о ее н а м е р е н и е участвовать в С и с т е м е и указать в е д о м с т в о , о т в е т с т в е н н о е за п р е д о с т а в л е н и е и / и л и п о л у ч е н и е и н ф о р м а ­ ц и и в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и С и с т е м ы . К 1 я н в а р я 1997 г. 140 из 190 с т р а н — ч л е н о в В О З о ф и ц и а л ь н о известили О р г а н и з а ц и ю о своем н а м е р е н и и участвовать в с и с т е м е . Д л я т о г о ч т о б ы о б л е г ч и т ь п о л ь з о в а н и е С и с т е м о й у д о с т о в е р е н и я ка­ чества, В с е м и р н а я а с с а м б л е я з д р а в о о х р а н е н и я о д о б р и л а в р е м е н н ы е ре­ к о м е н д а ц и и в р е з о л ю ц и и ШНА45.29 1992 г. Э т и р е к о м е н д а ц и и , к а с а ю ­ щ и е с я у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , б ы л и усо­ в е р ш е н с т в о в а н ы после проведения практических проверок в ряде стран — ч л е н о в В О З и после д и с к у с с и й , и м е в ш и х место на п р о х о д я щ и х каждые 2 года ш е с т о й и с е д ь м о й М е ж д у н а р о д н ы х к о н ф е р е н ц и я х ведомств, рег­ л а м е н т и р у ю щ и х п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств. Пересмотренные рекомендации были приняты Комитетом экспертов В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в и о п у б л и к о ­ в а н ы в его т р и д ц а т ь ч е т в е р т о м д о к л а д е . О т д е л ь н ы е р е к о м е н д а ц и и по у д о с т о в е р е н и ю качества а к т и в н ы х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х и н г р е д и е н т о в в н а ­ стоящее время разрабатываются. В главе 7 п р и в о д и т с я текст п е р е с м о т р е н н ы х р е к о м е н д а ц и й по осу­ щ е с т в л е н и ю п р е д л о ж е н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р ­ мацевтических продуктов, поступающих на международный рынок. В э т о й главе п р и в о д и т с я т а к ж е п р и н я т а я В с е м и р н о й а с с а м б л е е й з д р а в о о х р а н е ­ н и я в мае 1997 г. Р е з о л ю ц и я \\^НА50.3, в к о т о р о й подтверждаются р е к о ­ м е н д а ц и и и с о д е р ж и т с я н а с т о я т е л ь н ы й совет с т р а н а м — членам В О З с л е д о в а т ь э т и м р е к о м е н д а ц и я м . Р е г у л я р н о у т о ч н я е м ы й п е р е ч е н ь стран — ч л е н о в В О З , у ч а с т в у ю щ и х в С и с т е м е у д о с т о в е р е н и я качества, м о ж н о п о л у ч и т ь , н а п р а в и в з а п р о с по адресу: Ке§и1агогу зирроП, О т з ю п оГ ски^ т а п а § е т е п 1 апй р о Н а е з , Ш Н О , 1211 С е п е у а 27, З^кгеНапс!. Т а м же м о ж н о 16

ВВЕДЕНИЕ

получить адреса к о м п е т е н т н ы х в е д о м с т в у ч а с т в у ю щ и х с т р а н и д е т а л ь н у ю информацию о любых существенных оговорках, высказанных странами по проблеме их участия в С и с т е м е .

Процедура импорта Глава 7 с о д е р ж и т т а к ж е р е к о м е н д а ц и и по п р о ц е д у р а м и м п о р т а ф а р м а ­ цевтических продуктов, в к о т о р ы х у ч и т ы в а ю т с я нужды и р е с у р с ы р а з в и ­ вающихся стран. Цель с о с т а в л е н и я этих р е к о м е н д а ц и й — о б е с п е ч и т ь о с ­ нову для э ф ф е к т и в н о г о к о н т р о л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в в у к а з а н ­ ных портах ввоза, а т а к ж е о с н о в у для сотрудничества между р а з л и ч н ы м и заинтересованными сторонами.

Организация проведения независимых анализов о б р а з ц о в лекарственных средств В случае с п о р о в , в о з н и к а ю щ и х вследствие н е п р е д в и д е н н ы х н е б л а г о п р и ­ я т н ы х р е а к ц и й при п р и е м е л е к а р с т в е н н о г о средства или и з - з а ф и з и ч е с ­ ких п р и з н а к о в порчи продукта, у с т р а н ы м о ж е т п о я в и т ь с я н е о б х о д и м о с т ь в о б р а щ е н и и в зарубежную л а б о р а т о р и ю д л я а н а л и т и ч е с к о г о п о д т в е р ж ­ д е н и я н а л и ч и я п р е д п о л а г а е м о г о д е ф е к т а . Вначале следует п о п ы т а т ь с я р е ш и т ь проблему на р е г и о н а л ь н о м у р о в н е , через с о о т в е т с т в у ю щ и й р е г и ­ о н а л ь н ы й о ф и с В О З . Р е г и о н а л ь н ы е или с у б р е г и о н а л ь н ы е а н а л и т и ч е с к и е л а б о р а т о р и и б ы л и с о з д а н ы или с о з д а ю т с я в р е г и о н а х В О З в А ф р и к е , А м е р и к е и странах Восточного С р е д и з е м н о м о р ь я . В и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях б е с п р и с т р а с т н ы й п о в т о р н ы й а н а л и з в н а ц и о н а л ь н о й л а б о р а т о р и и е в р о п е й с к о й с т р а н ы может б ы т ь о р г а н и з о в а н через В О З в Ж е н е в е . С л е ­ дует отметить, о д н а к о , что в этом случае а н а л и з ы будут д о р о г о с т о я щ и м и ( с в ы ш е 300 долл. С Ш А за п о л н ы й ф а р м а к о п е й н ы й а н а л и з ) и могут з а н я т ь 1 или 2 мес (или б о л ь ш е ) в з а в и с и м о с т и от з а г р у ж е н н о с т и л а б о р а т о р и и , в которую о б р а т и л и с ь с т а к о й п р о с ь б о й . Есть надежда, что о р г а н и з а ц и я таких а н а л и з о в может б ы т ь р а с п р о с т р а н е н а на все п р о д у к т ы , о х в а т ы в а е ­ мые п р е д л о ж е н н о й ВОЗ С и с т е м о й у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ­ ческих продуктов, п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к , и что п р и д е т время, когда з н а ч е н и е таких а н а л и з о в д л я н а р о д н о г о з д р а в о о х р а н е н и я будет п р и з н а н о б е с с п о р н ы м и р у к о в о д и т е л я м а н а л и т и ч е с к и х л а б о р а т о р и й будет п р е д о с т а в л е н о право п р о в о д и т ь т а к и е а н а л и з ы по более н и з к и м ценам или даже б е с п л а т н о .

Поддельные продукты П о д д е л ь н ы е ф а р м а ц е в т и ч е с к и е продукты п р е д с т а в л я ю т собой н о в у ю и серьезную угрозу для с и с т е м ы м е д и ц и н с к о й п о м о щ и . В п е р в ы е тревога прозвучала во время К о н ф е р е н ц и и э к с п е р т о в по р а ц и о н а л ь н о м у п р и м е 17

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

н е н и ю л е к а р с т в е н н ы х средств, п р о х о д и в ш е й в Н а й р о б и в н о я б р е 1985 г. В 1988 г. С о р о к первая с е с с и я В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я п р и н я л а р е з о л ю ц и и (ЛУНА41.16) с п р и з ы в о м к правительствам и п р о и з ­ водителям фармацевтической продукции "сотрудничать в выявлении и п р е д о т в р а щ е н и и в о з р а с т а ю щ е г о ч и с л а случаев э к с п о р т а или к о н т р а б а н д ы фармацевтических препаратов с фальшивыми этикетками, подложных, п о д д е л ь н ы х и л и не о т в е ч а ю щ и х с т а н д а р т а м " , а т а к ж е с п р и з ы в о м к Г е н е р а л ь н о м у д и р е к т о р у " и н и ц и и р о в а т ь п р о г р а м м ы по п р е д у п р е ж д е н и ю и о б н а р у ж е н и ю случаев э к с п о р т а , и м п о р т а и к о н т р а б а н д ы ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к и х п р е п а р а т о в с ф а л ь ш и в ы м и э т и к е т к а м и , п о д л о ж н ы х , поддельных или не о т в е ч а ю щ и х с т а н д а р т а м , и с о т р у д н и ч а т ь с Г е н е р а л ь н ы м секрета­ рем О О Н в случаях, когда у с л о в и я м е ж д у н а р о д н ы х д о г о в о р о в в области л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в грубо н а р у ш а ю т с я " . В а п р е л е 1992 г. в Ж е н е в е проходил совместный семинар ВОЗ и Международной федерации ас­ с о ц и а ц и й п р о и з в о д и т е л е й ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и по п р о б л е м е п о д д е л ь н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств. Н а б л ю д е н и я и р е к о м е н д а ц и и , о п у б ­ л и к о в а н н ы е в о т ч е т е с е м и н а р а , в к л ю ч е н ы в главу 8. П о м и м о н е о б х о ­ д и м о с т и к о о р д и н а ц и и д е й с т в и й и о б м е н а и н ф о р м а ц и е й между всеми заинтересованными сторонами, в рекомендациях подчеркивается не­ обходимость всеобщего регламентирующего контроля посредством ор­ ганизации и укрепления национальных ведомств, регламентирующих и контролирующих сферу производства и п р и м е н е н и я лекарственных средств. В 1995 г. б ы л начат п р о е к т по р а з р а б о т к е средств б о р ь б ы с поддель­ н ы м и л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и . Б ы л и п о д г о т о в л е н ы р е к о м е н д а ц и и по и н с п е к т и р о в а н и ю л е к а р с т в е н н ы х средств и анализу п о д о з р и т е л ь н ы х об­ р а з ц о в и р а з р а б о т а н п р и м е р н ы й у ч е б н ы й курс по п р а к т и ч е с к о м у п р и м е ­ н е н и ю этих р е к о м е н д а ц и й . На к о н е ц 1997 г. б ы л о н а м е ч е н о проведение в с е м и р н о г о с е м и н а р а по о ц е н к е д о с т и г н у т ы х успехов и р а з р а б о т к е плана будущих д е й с т в и й .

Обучение Для организации и совершенствования предприятий, производящих фар­ м а ц е в т и ч е с к у ю п р о д у к ц и ю , и н а ц и о н а л ь н ы х л а б о р а т о р и й к о н т р о л я ка­ чества л е к а р с т в е н н ы х средств в р а з в и в а ю щ и х с я странах н е о б х о д и м ы с о ­ о т в е т с т в у ю щ и е у ч е б н ы е п р о г р а м м ы для т е х н и ч е с к о г о п е р с о н а л а . В част­ н о с т и , есть н а с т о я т е л ь н а я п о т р е б н о с т ь в г р у п п о в о м о б у ч е н и и тех, кто о к о н ч и л курс с о в р е м е н н о й н а у ч н о й п о д г о т о в к и и ф а р м а ц и и , и в и н д и ­ в и д у а л ь н о м о б у ч е н и и на местах на более п р о д в и н у т о м уровне. В двадцать д е в я т о м д о к л а д е К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в с о д е р ж и т с я с л е д у ю щ а я р е к о м е н д а ц и я по груп­ повому обучению: " В идеале все с о т р у д н и к и , о к о н ч и в ш и е у ч е б н ы е з а в е д е н и я , д о л ж н ы п р о й т и ш е с т и м е с я ч н у ю у ч е б н у ю подготовку по п р а к т и ч е с к и м и т е о 18

ВВЕДЕНИЕ

р е т и ч е с к и м а с п е к т а м а н а л и з а л е к а р с т в е н н ы х средств. О с о б о е в н и м а ­ ние следует уделять п р а к т и ч е с к о м у подходу, хотя д о л ж н ы б ы т ь с о ­ зданы определенные условия для обсуждения теоретических основ аналитической работы, и при разработке экспериментальной про­ г р а м м ы н е о б х о д и м о учесть с л е д у ю щ и е п р о б л е м ы : — структура и организация т и п о в ы х лабораторий ( о п и с а н ы в главе 6); — т и п и ч н ы е п р а к т и ч е с к и е п р о б л е м ы , в о з н и к а ю щ и е при а н а л и з е ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и х продуктов; — в а ж н о с т ь отбора и о б о с н о в а н и я в ы б о р а н а д л е ж а щ и х а н а л и т и ч е с ­ ких методов и о ц е н к и всех результатов. Вслед за н е д е л ь н ы м в в о д н ы м к у р с о м , в к о т о р о м п р е д с т а в л е н ы общие принципы контроля качества и анализа лекарственных средств, в к л ю ч а я о ц е н к у их р о л и в о р г а н и з а ц и и з а к у п о к и р а с п р е д е ­ л е н и и л е к а р с т в , д о л ж н ы б ы т ь о р г а н и з о в а н ы о т д е л ь н ы е к у р с ы по химическому, микробиологическому и биологическому контролю. О ч е н ь в а ж н о , о д н а к о , чтобы о б у ч а е м ы й по о д н о й из этих д и с ц и п л и н имел о б щ е е п р е д с т а в л е н и е о других аспектах к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств. О б у ч а е м ы е д о л ж н ы и м е т ь четкое п р е д с т а в л е н и е о б о всех о б я з а н н о с т я х и об о т в е т с т в е н н о с т и с о т р у д н и к а - а н а л и т и к а , а т а к ж е о н е о б х о д и м о с т и в ы с о к о г о у р о в н я о р г а н и з а ц и и труда в л а б о р а т о р и и , что в а ж н о как с т о ч к и з р е н и я э ф ф е к т и в н о с т и , т а к и б е з о п а с н о с т и работы в лаборатории. При обучении основам микробиологического контроля главное в н и м а н и е следует уделить о ц е н к е с т е р и л ь н о с т и , тестам на м и к р о б и ­ о л о г и ч е с к о е з а г р я з н е н и е и тестам по о ц е н к е а к т и в н о с т и а н т и б и о т и ­ ков. Н е о б х о д и м т а к ж е и н с т р у к т а ж по п р и г о т о в л е н и ю и к о н т р о л ю культуральных сред с и с п о л ь з о в а н и е м и м е ю щ и х с я в д а н н о й м е с т н о с ­ ти м а т е р и а л о в . Во введении в курс б и о л о г и ч е с к о г о к о н т р о л я следует о б р а т и т ь в н и м а н и е на тесты на п и р о г е н н о с т ь и другие с п е ц и ф и ч е с к и е т е с т ы по б е з о п а с н о с т и . П о с к о л ь к у т е с т и р о в а н и е б и о л о г и ч е с к и х п р о д у к т о в , включая вакцины, препараты крови и гормоны, обычно проводится в с п е ц и а л и з и р о в а н н ы х институтах, эта работа н а х о д и т с я за п р е д е л а м и о б щ е г о вводного курса". Д е т а л ь н ы й т и п о в о й п л а н для т а к и х у ч е б н ы х п р о г р а м м , к о т о р ы е могут быть о р г а н и з о в а н ы во м н о г и х н а ц и о н а л ь н ы х л а б о р а т о р и я х к о н т р о л я к а ­ чества, представлен в главе 9. О н охватывает к а к п р а к т и ч е с к и е , т а к и т е о р е т и ч е с к и е а с п е к т ы а н а л и з а л е к а р с т в е н н ы х средств, о с у щ е с т в л я е м о г о в р е г л а м е н т а ц и о н н ы х целях. О с н о в н а я задача — это научить студентов э ф ф е к т и в н о р а б о т а т ь и уметь о п р е д е л я т ь п р и о р и т е т ы д л я п р о в е д е н и я а н а л и з о в , ч т о б ы и с п о л ь з о ­ вать о г р а н и ч е н н ы е ресурсы с м а к с и м а л ь н ы м э ф ф е к т о м . О ч е в и д н о , что эта п р о б л е м а с т о и т н а и б о л е е о с т р о т а м , где о б о р у д о в а н и е и средства особенно ограниченны. 19

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

План включает общее знакомство с целями и принципами контроля л е к а р с т в е н н ы х средств и руководства л а б о р а т о р и е й , за э т и м следуют о т д е л ь н ы е п а р а л л е л ь н ы е курсы по х и м и ч е с к и м , м и к р о б и о л о г и ч е с к и м и б и о л о г и ч е с к и м методам а н а л и з а . Предлагается ш е с т и м е с я ч н ы й курс для х и м и ч е с к о г о и м и к р о б и о л о г и ч е с к о г о а н а л и з о в (раздельно), а т а к ж е трех-, ч е т ы р е х м е с я ч н ы й курс д л я и з у ч е н и я б и о л о г и ч е с к и х ( ф а р м а к о л о г и ч е с к и х ) методов. Учебные предметы перечислены в той последовательности, в кото­ рой и с п о л ь з у ю т с я р а з л и ч н ы е а н а л и т и ч е с к и е методы при к о н т р о л е с п е ­ ц и ф и ч е с к и х к а т е г о р и й ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о с ы р ь я и готовых л е к а р с т в е н ­ н ы х ф о р м , что о т л и ч а е т с я от о б ы ч н о г о п р е п о д н е с е н и я а н а л и т и ч е с к и х методов. О ч е в и д н о , что у у ч а щ и х с я , к о т о р ы е работают в л а б о р а т о р и и первого у р о в н я , т а к о й , которая о п и с а н а в главе 6, не будет н е о б х о д и м о с т и в п р а к т и ч е с к о м о с в о е н и и всех методов а н а л и з а , в к л ю ч е н н ы х в предлагае­ м ы й п л а н . Если о б у ч е н и е п р е д п о л а г а е т с я п р о в о д и т ь с н а и б о л ь ш е й э ф ­ ф е к т и в н о с т ь ю , в а ж н о , чтобы о р г а н и з а т о р курсов располагал н о в е й ш е й и н ф о р м а ц и е й об о б о р у д о в а н и и , к о т о р о е будет в р а с п о р я ж е н и и у ч а с т н и ­ к о в курсов у них в странах. Д о л ж е н б ы т ь т а к ж е р а з р а б о т а н более п р о с т о й план для о б у ч е н и я т е х н и ч е с к о г о п е р с о н а л а л а б о р а т о р и и , и о р г а н и з о в а н ы курсы для р у к о в о ­ дителей лабораторий. О б у ч е н и е на местах л и ц , уже р а б о т а ю щ и х в н а ц и о н а л ь н ы х лабора­ т о р и я х к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств, осуществляется по п р о г р а м м е под э г и д о й М е ж д у н а р о д н о й ф е д е р а ц и и а с с о ц и а ц и й п р о и з в о ­ д и т е л е й ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и , о п и с а н н о й в главе 9.

Заключение Р е к о м е н д а ц и и и у к а з а н и я я в л я ю т с я н е о б х о д и м о й о с н о в о й для с о з д а н и я и с о х р а н е н и я с и с т е м ы о б е с п е ч е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продук­ тов. Н о и м е н н о п е р с о н а л имеет р е ш а ю щ е е з н а ч е н и е в о б е с п е ч е н и и качества на всех у р о в н я х ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о производства, регулирова­ ния и распределения. Ф а р м а ц е в т а м п р и н а д л е ж и т з н а ч и м о е место в о б щ е с т в е н н о м здраво­ о х р а н е н и и и о с о б е н н о в области л е к а р с т в е н н ы х средств. С о в е щ а н и я В О З , п о с в я щ е н н ы е роли ф а р м а ц е в т о в в с и с т е м е о б е с п е ч е н и я м е д и ц и н с к о й п о м о щ и , п р о х о д и л и в Д е л и в 1988 г. и в Т о к и о в 1993 г., а Всемирная а с с а м б л е я з д р а в о о х р а н е н и я в р е з о л ю ц и и \у'НА47.12 подчеркнула к л ю ч е ­ вую р о л ь , к о т о р у ю могут играть ф а р м а ц е в т ы в р а ц и о н а л ь н о м и с п о л ь з о ­ в а н и и и о б е с п е ч е н и и качества м е д и к а м е н т о в . Благодаря п о л у ч е н н о й у ч е б н о й подготовке ф а р м а ц е в т ы могут п р и ­ нимать участие в регламентации и контроле лекарственных средств, в частности, при оценке фармацевтических препаратов в период реги­ страции продукта, а также при л и ц е н з и р о в а н и и и инспектировании 20

ВВЕДЕНИЕ

п р е д п р и я т и й , п р о и з в о д я щ и х ф а р м а ц е в т и ч е с к у ю п р о д у к ц и ю , и сетей р а с ­ пределения л е к а р с т в е н н ы х средств. П о м и м о р а б о т ы в ц е н т р а л ь н ы х м а ­ газинах, п р о д а ю щ и х м е д и ц и н с к и е т о в а р ы , в б о л ь н и ц а х , аптеках и других местах сбыта л е к а р с т в е н н ы х средств ф а р м а ц е в т ы могут т а к ж е участвовать в о б е с п е ч е н и и качества л е к а р с т в е н н ы х средств, п о м о г а я п р и п р о и з в о д ­ стве ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , при з а к у п к е л е к а р с т в и их р а с п р е д е ­ лении. И хотя о б е с п е ч е н и е качества о с н о в ы в а е т с я на р е г л а м е н т а ц и о н н ы х установках и стандартах, и м е н н о л ю д и с о б л ю д а ю т правила или р а б о т а ю т в соответствии со с т а н д а р т а м и , и м е н н о о н и п р о в о д я т р а з г р а н и ч е н и е между о б е с п е ч е н и е м качества и его отсутствием. О б е с п е ч е н и е качества, б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и л е к а р с т в е н н ы х средств — п р е д м е т п о с т о ­ янного внимания ВОЗ. Этот сборник материалов призван помочь всем, кто участвует в п р о и з в о д с т в е , р е г л а м е н т а ц и и и р а с п р е д е л е н и и ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и х п р е п а р а т о в , чтобы эти задачи о с у щ е с т в л я л и с ь с н а и б о л ь ш е й эффективностью.

21

1 .

Национальная система регламентации производства и применения лекарственных средств

Руководящие принципы деятельности небольших национальных ведомств, регламентирующих сферу производства и применения лекарственных средств ' 1. Общие положения 1.1 С ф е р а к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств 1.2 Основные формы ответственности 1.3 Функции лицензирования 1.4 Лицензирование продуктов 1.5 Лицензии производителей и дистрибьюторов 1.6 О ц е н к а н о в ы х л е к а р с т в е н н ы х средств 1.7 Р а з р е ш е н и е на п р о в е д е н и е к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й 1.8 Круг п о л н о м о ч и й р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства 1.9 П о л н о м о ч и я для осуществления контрольных функций 1.10 Т е х н и ч е с к а я к о м п е т е н т н о с т ь 1.11 К о н с у л ь т а т и в н ы е о р г а н ы 1.12 Н е з а в и с и м о с т ь д е й с т в и й Административные аспекты процесса лицензирования

1 2

2.

23 23 24 24 25 25 26 26 27 28 28 28 29 29

И//-/0 ЕхрегХ СоттШее оп ЗресШсаНопз (ог РпагтасеиНса! РгерагаНопз. ТШу-Шз1 ЯероП. О е п е у а , \Л/ог1с1 НеаИЬ, О г д а г н г а И о п , 1 9 9 0 (\Л/НО Т е с п п ю а ! В е р о п З е п е з , N0. 7 9 0 ) . Н а о с н о в а н и и о т ч е т а о к о н ф е р е н ц и и , п р о в о д и в ш е й с я В О З в н о я б р е 1 9 8 7 г. с о с л е д у ю щ и м и у ч а с т н и к а м и : г-н ^ У . В т к а , м е д и ц и н с к и й к о м и т е т , о т д е л м е д и ц и н ы и з д р а в о о х р а н е н и я , Б а н ж у л , Г а м б и я ; д - р и.1_.Сагго1з, м е ж д у н а р о д н ы й к о м и т е т Сагго1з, П а р и ж , Ф р а н ц и я ; д - р Н.Е1-ЗИе1кИ, м и н и с т е р с т в о з д р а в о о х р а н е н и я , Х а р т у м , С у д а н ; д - р С.1е \А /апс1о«зк1, ф и р м а "С1Ьа-Ое1ду Ш . " , Б а з е л ь , Ш в е й ц а р и я ; г-н 1_.Ргезсос1, Ф а р м а ц е в т и ч е с к а я с л у ж б а Б а р б а д о с а , С е н т - М а й к л , Б а р б а д о с ; п р о ф . М . О . В а м П п з , к а ф е д р а ф а р м а к о л о г и и , Н ь ю к а с л - а п о н - Т а й н , А н г л и я ; г-н и.Р,иЬегап1\л/ап, М и н и с т е р с т в о з д р а в о о х р а н е н и я , Э н т е б б е , У г а н д а ; д - р Р . Ы . З и и а ! , М и н и с т е р с т в о л е с н о г о х о з я й с т в а и з е м л е д е л и я , К а т м а н д у , Н е п а л ; г-н Т а п К ю к К'пд, д е п а р т а м е н т ф а р м а ц е в т и к и , м и н и с т е р с т в о з д р а в о о х р а н е н и я , С и н г а п у р ; г-жа З . З . Т е з з е т а , Б ю р о главного фармацевта, Найроби, Кения.

22

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

3.

Предварительная регистрация существующих ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов 2.2 С к р и н и н г предварительно зарегистрированных продуктов 2.3 Л и ц е н з и и на н о в ы е п р о д у к т ы 2.4 Возобновление и изменение лицензий Технические аспекты процесса лицензирования 3.1 Общие положения 3.2 Продукты, содержащие давно известные химические структуры 3.3 П р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е н о в ы е х и м и ч е с к и е структуры 3.4 П р о д у к т ы из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й 3.5 Комбинирование сильнодействующих терапевтически а к т и в н ы х веществ 3.6 Генерические продукты

2.1

29 30 31 32 33 33 33 34 35 36 36

1. Общие положения М а л е н ь к и е с т р а н ы , в которых е щ е не введены в с е с т о р о н н е р а з р а б о т а н ­ ные п р а в о в ы е н о р м ы р е г л а м е н т а ц и и п р о и з в о д с т в а и п р и м е н е н и я л е к а р ­ с т в е н н ы х средств, могут при о п р е д е л е н и и с о б с т в е н н ы х т р е б о в а н и й з а и м ­ ствовать о т д е л ь н ы е п о л о ж е н и я из и м е ю щ и х с я н а ц и о н а л ь н ы х с и с т е м . Т е м не менее с л о ж н о с т и , в о з н и к а ю щ и е при с о з д а н и и с и с т е м ы к о н т р о л я л е ­ к а р с т в е н н ы х средств в р а з в и в а ю щ и х с я странах, с л и ш к о м часто о б у с л о в ­ л е н ы тем, что п о с л е д н и е п ы т а ю т с я а д а п т и р о в а т ь н о р м ы , у с п е ш н о п р и ­ м е н я е м ы е в других странах, но в силу с в о е й с л о ж н о с т и не п р и м е н и м ы е в с т р а н е , которая з а и м с т в о в а л а эти н о р м ы . Ч р е з в ы ч а й н о в а ж н о , ч т о б ы законодательная и административная практика находилась в соответст­ вии с и м е ю щ и м и с я р е с у р с а м и , ч т о б ы не у п у с к а л а с ь ни одна в о з м о ж н о с т ь получения и использования информации, предоставляемой регламенти­ р у ю щ и м и в е д о м с т в а м и других с т р а н и к а с а ю щ е й с я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в и в е щ е с т в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . К а н а л ы связи между н а ц и о н а л ь н ы м и р е г л а м е н т и р у ю щ и м и в е д о м с т ­ вами п о с т о я н н о с о в е р ш е н с т в у ю т с я , как в и д н о из и н ф о р м а ц и и , с о д е р ж а ­ щ е й с я в е ж е м е с я ч н и к е В О З "РИагтасеиИсак пет1емег", в е ж е к в а р т а л ь н о м ж у р н а л е "\УНО с1ги§ т/огтаИоп" и в п р е д л а г а е м о м О О Н " С в о д н о м п е р е ­ чне продуктов, п о т р е б л е н и е и / и л и продажа к о т о р ы х з а п р е щ е н ы , п р е к р а ­ щ е н ы , строго о г р а н и ч е н ы или не р а з р е ш е н ы п р а в и т е л ь с т в а м и " . К р о м е того, м н о г и е трудности, с в я з а н н ы е с х р а н е н и е м , п о и с к о м и а н а л и з о м д а н н ы х , к о т о р ы е и с п о л ь з у ю т с я на р а з н ы х этапах р е г л а м е н т а ц и о н н о г о п р о ц е с с а , в н а с т о я щ е е время м о ж н о п р е о д о л е т ь с п о м о щ ь ю к о м п ь ю т е р о в и пакетов коммерческих программ.

1.1 Сфера контроля лекарственных средств Д л я того чтобы работа б ы л а э ф ф е к т и в н о й , н е б о л ь ш о е в е д о м с т в о , регла­ м е н т и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н о д е й с т в о в а т ь с учетом 23

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

к о н к р е т н о й н а ц и о н а л ь н о й п о л и т и к и в области л е к а р с т в е н н ы х средств и в з а и м о д е й с т в о в а т ь с д р у г и м и з а и н т е р е с о в а н н ы м и в е д о м с т в а м и , включая о р г а н и з а ц и и , о т в е т с т в е н н ы е за з а к у п к у л е к а р с т в е н н ы х средств в государ­ ственном секторе, и комитет национальных фармацевтических справоч­ н и к о в , если т а к о в о й существует.

1.2 Основные формы ответственности О б я з а н н о с т ь р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства — следить за т е м , ч т о б ы все продукты, подлежащие контролю, соответствовали принятым стандар­ там к а ч е с т в а , б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и и ч т о б ы все п о м е щ е н и я и процедуры, используемые при производстве, хранении и распределении этих п р о д у к т о в , о т в е ч а л и т р е б о в а н и я м , о б е с п е ч и в а ю щ и м н е и з м е н н о е с о о т в е т с т в и е п р о д у к т о в э т и м стандартам д о м о м е н т а д о с т а в к и к о н е ч н о м у потребителю.

1.3 Ф у н к ц и и лицензирования П о с т а в л е н н ы е цели могут б ы т ь у с п е ш н о р е а л и з о в а н ы т о л ь к о в том слу­ чае, если существует с и с т е м а о б я з а т е л ь н о г о л и ц е н з и р о в а н и я " продуктов, производителей, импортирующих организаций и дистрибьюторов. Ма­ л е н ь к о е в е д о м с т в о р а с п о л а г а е т строго о г р а н и ч е н н ы м и в о з м о ж н о с т я м и для р е ш е н и я этих задач. Д л я т о г о ч т о б ы б ы л о г а р а н т и р о в а н о к а ч е с т в о , т р е б у е м о е от и м п о р т и р у е м ы х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в и л е к а р с т ­ венных веществ, н е о б ы ч а й н о важно, чтобы данное ведомство имело доступ к авторитетной, надежной и независимой информации, имею­ щ е й с я в с т р а н е - э к с п о р т е р е . Н а и б о л е е э ф ф е к т и в н ы й путь п о л у ч е н и я такой и н ф о р м а ц и и — через предложенную ВОЗ Систему удостовере­ н и я к а ч е с т в а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а ­ родный рынок. Д о того, как н а ч н е т д е й с т в о в а т ь о ф и ц и а л ь н а я с и с т е м а л и ц е н з и р о в а ­ ния, необходимо: а) б) в) г) п р и н я т ь т о ч н о е о п р е д е л е н и е л е к а р с т в е н н о г о продукта и р а з л и ч н ы х к а т е г о р и й владельцев л и ц е н з и й ; о п р е д е л и т ь с о д е р ж а н и е и ф о р м у л и ц е н з и й как д л я продуктов, так и д л я владельцев л и ц е н з и й ; д е т а л ь н о и з л о ж и т ь к р и т е р и и , по к о т о р ы м будут о ц е н и в а т ь с я з а я в к и на л и ц е н з и и ; и о б е с п е ч и т ь з а и н т е р е с о в а н н ы е с т о р о н ы и н с т р у к ц и е й относительно с о д е р ж а н и я и ф о р м ы з а я в о к на л и ц е н з и и и о т н о с и т е л ь н о о б с т о я ­ т е л ь с т в , п р и к о т о р ы х потребуется з а я в к а на в о з о б н о в л е н и е , продле­ ние или и з м е н е н и е л и ц е н з и и .

О п р е д е л е н и е л е к а р с т в е н н о г о п р о д у к т а о б ы ч н о з а в и с и т от с д е л а н н о й на н е г о з а я в к и . В и д е а л е к о н т р о л ю д о л ж е н п о д л е ж а т ь л ю б о й продукт, 24

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

который предложен для продажи с целью введения в организм чело­ века д л я л е ч е н и я , п р о ф и л а к т и к и и д и а г н о с т и р о в а н и я б о л е з н и , д л я анестезии, для контрацепции и с целью любого другого и з м е н е н и я нормальных физиологических ф у н к ц и й . На практике может возник­ нуть н е о б х о д и м о с т ь в и с к л ю ч е н и я х д л я р а з л и ч н ы х с п е ц и ф и ч е с к и х к а ­ тегорий продуктов с тем, чтобы с наибольшей э ф ф е к т и в н о с т ь ю учи­ тывались приоритеты. Такое решение может быть принято в качестве в р е м е н н о й м е р ы , н а п р и м е р м о ж н о т р е б о в а т ь л и ц е н з и и т о л ь к о на п р о ­ дукты, перечисленные в национальном фармакологическом справоч­ н и к е . О д н а к о в к о н е ч н о м счете к о н т р о л ь д о л ж е н р а с п р о с т р а н я т ь с я н е т о л ь к о на все п р о д у к т ы , п о с т у п а ю щ и е по о с н о в н ы м к а н а л а м р а с п р е ­ д е л е н и я , н о и на л е к а р с т в а , и з г о т о в л я е м ы е в а п т е к а х и с п е ц и а л ь н ы х а п т е ч н ы х о т д е л е н и я х б о л ь н и ц , на п р е п а р а т ы , и з г о т о в л я е м ы е из л е к а р ­ ственных растений, и на другие т р а д и ц и о н н ы е медикаменты, посту­ пающие на местные р ы н к и сбыта. Может также возникнуть необходимость в обеспечении приоритет­ ности п р и р е г и с т р а ц и и владельцев л и ц е н з и й , хотя к о н е ч н о й ц е л ь ю д о л ж ­ но быть в к л ю ч е н и е всех п р о и з в о д и т е л е й , и м п о р т и р у ю щ и х а г е н т с т в , о п ­ товиков, осуществляющих переупаковку купленного товара, аптек, ап­ течных о т д е л е н и й б о л ь н и ц в систему, к о т о р а я налагает на н и х с о о т ­ ветствующие у с т а н о в л е н н ы е з а к о н о м обязательства. 1

1.4 Лицензирование продуктов Выдача л и ц е н з и й на п р о д у к т ы я в л я е т с я о с н о в о п о л а г а ю щ и м ф а к т о р о м в л ю б о й с и с т е м е к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств. Л и ц е н з и я — это п р а в о ­ вой д о к у м е н т , к о т о р ы й устанавливает состав и п р е п а р а т и в н у ю ф о р м у продукта, ф а р м а к о п е й н ы е или другие о ф и ц и а л ь н о п р и з н а н н ы е с п е ц и ф и ­ к а ц и и его и н г р е д и е н т о в , его к л и н и ч е с к о й в з а и м о з а м е н я е м о с т и (в случае м н о г о и с т о ч н и к о в ы х продуктов) и его у п а к о в к и , с р о к а годности и э т и к е ­ ток. С а м о по себе это о з н а ч а е т д о л г и й путь в н а п р а в л е н и и к о б е с п е ч е н и ю качества, э ф ф е к т и в н о с т и и б е з о п а с н о с т и , что я в л я е т с я ц е л ь ю с и с т е м ы . О д н а к о без ж и з н е с п о с о б н о й и н с п е к ц и и или д о с т у п а к н е з а в и с и м о й л а ­ б о р а т о р и и к о н т р о л я качества, д е й с т в у ю щ е й по с т а н д а р т а м , к о т о р ы е д о л ж н ы о б е с п е ч и т ь д о с т о в е р н о с т ь в случае в о з н и к н о в е н и я с п о р о в , у с л о ­ вия л и ц е н з и р о в а н и я не могут б ы т ь у с п е ш н о в ы п о л н е н ы .

1.5 Лицензии производителей и д и с т р и б ь ю т о р о в Ф а р м а ц е в т и ч е с к а я и н с п е к ц и я несет о т в е т с т в е н н о с т ь за то, ч т о б ы ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и е продукты с о о т в е т с т в о в а л и у с л о в и я м , у к а з а н н ы м в л и ц е н з и и , 1

К этой категории могут быть также отнесены ветеринарные п р е п а р а т ы , в в о д и м ы е ж и в о т н ы м , и с п о л ь з у е м ы м в п и щ у ; с м . т а к ж е п е р е с м о т р е н н ы й в а р и а н т \Л/НО С е г М ю а й о п З с п е т е оп 1Не ОиаНГу от Р И а г т а с е и Н с а ! Ргос1ис15 М о у ю д \п 1пт.етайопа1 С о т т е г с е (УУНО Т е с п п ю а ! Перогт З е п е з , Ыо. 7 9 0 , 1 9 9 0 , А п п е х 5 ) .

25

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

д о того в р е м е н и , когда о н и будут д о с т а в л е н ы к о н е ч н о м у потребителю. Ее ф у н к ц и и с л е д у ю щ и е : а) посредством периодических официальных инспекций и выборочных п р о в е р о к в ы я с н и т ь , что все категории владельцев л и ц е н з и й действу­ ют в с о о т в е т с т в и и с л и ц е н з и о н н ы м и у с л о в и я м и , г о с п о д с т в у ю щ и м и стандартами высококачественной практики производства и другими установленными правилами; о с у щ е с т в л я т ь н а д з о р за р а с п р е д е л и т е л ь н ы м и к а н а л а м и или путем и н с п е к ц и и и м о н и т о р и н г а , или п о с р е д с т в о м о р г а н и з а ц и и ф а р м а к о ­ п е й н о г о а н а л и з а о т о б р а н н ы х о б р а з ц о в , ч т о б ы продукты не п о д в е р ­ гались н е д о п у с т и м о м у распаду во в р е м я т р а н с п о р т и р о в к и и х р а н е н и я на п е р и ф е р и и .

б)

1.6 Оценка новых лекарственных средств В в ы с о к о р а з в и т ы х н а ц и о н а л ь н ы х р е г л а м е н т а ц и о н н ы х ведомствах, к о н ­ т р о л и р у ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е средства, з н а ч и т е л ь н ы е усилия н а п р а в л е н ы на у с т а н о в л е н и е э ф ф е к т и в н о с т и и б е з о п а с н о с т и н о в ы х л е к а р с т в е н н ы х форм посредством фармацевтических, биологических и клинических оце­ н о к и п о с л е д у ю щ е г о надзора за п р о я в л е н и е м их с в о й с т в в процессе повседневного п р и м е н е н и я в послепродажный период. Допродажная о ц е н к а з а в и с и т от д е т а л ь н о й т е х н и ч е с к о й п р о в е р к и , о с у щ е с т в л я е м о й представителями самых разных научных дисциплин, а постпродажный н а д з о р требует н а л и ч и я в ы с о к о р а з в и т о й и н ф р а с т р у к т у р ы в здравоохра­ н е н и и . М а л е н ь к о е р е г л а м е н т и р у ю щ е е ведомство м о ж е т о т ч и с л я т ь на эти ц е л и с в о и с к у д н ы е средства т о л ь к о в и с к л ю ч и т е л ь н ы х обстоятельствах. О п и р а т ь с я следует прежде всего на и н ф о р м а ц и ю , п р е д о с т а в л я е м у ю дру­ г и м и с т р а н а м и через о р г а н и з о в а н н у ю В О З сеть с о т р у д н и к о в н а ц и о н а л ь ­ н ы х и н ф о р м а ц и о н н ы х служб.

1.7 Р а з р е ш е н и е на проведение клинических испытаний У н е б о л ь ш о г о р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства иногда в о з н и к а е т необхо­ д и м о с т ь р а с с м о т р е т ь заявку на п р о в е д е н и е к л и н и ч е с к о г о и с п ы т а н и я н е ­ з а р е г и с т р и р о в а н н о г о л е к а р с т в е н н о г о средства для л е ч е н и я з а б о л е в а н и я , ш и р о к о р а с п р о с т р а н е н н о г о в о п р е д е л е н н о й м е с т н о с т и . Д л я таких непред­ в и д е н н ы х о б с т о я т е л ь с т в р е г и с т р а ц и о н н а я система д о л ж н а включать п о ­ л о ж е н и я , о б е с п е ч и в а ю щ и е и м п о р т н е о б х о д и м ы х м а т е р и а л о в , подлежа­ щ и х с о о т в е т с т в у ю щ е м у к о н т р о л ю . Т а к и е и с п ы т а н и я д о л ж н ы проводиться т о л ь к о после п о л у ч е н и я о ф и ц и а л ь н о г о р а з р е ш е н и я от к о м п е т е н т н о г о р е г и с т р а ц и о н н о г о ведомства и после п о л у ч е н и я г а р а н т и й , что они будут проводиться в соответствии с принципами, содержащимися в Хельсинк­ с к о й Д е к л а р а ц и и В с е м и р н о й м е д и ц и н с к о й а с с о ц и а ц и и и в документе Ргорозей ШегпаНопа! ^иШеИпез /ог ЫотеаЧса1 гезеагсИ туоМщ питап зиЬ26

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

у'есй , и з д а н н о м С о в е т о м м е ж д у н а р о д н ы х м е д и ц и н с к и х н а у ч н ы х о р г а н и ­ з а ц и й . В этих обстоятельствах В О З всегда готова о к а з а т ь н а ц и о н а л ь н ы м ведомствам н е з а в и с и м у ю к о н с у л ь т а т и в н у ю п о м о щ ь .

1

1.8 Круг полномочий р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства Круг о ф и ц и а л ь н ы х п о л н о м о ч и й н а ц и о н а л ь н о г о ведомства, р е г л а м е н т и ­ р у ю щ е г о п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств, о п р е д е л я ­ ется уставом и у с т а н о в л е н н ы м и п р а в и л а м и . З а к о н о д а т е л ь с т в о о ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х продуктах во м н о г и х с т р а н а х р а з р а б а т ы в а л о с ь по ч а с т я м , и, б е з у с л о в н о , б ы л о б ы н е ц е л е с о о б р а з н о о б ъ е д и н и т ь все в о п р о с ы , к а с а ю ­ щ и е с я их р е г у л и р о в а н и я , в о д и н з а к о н . Н а п р и м е р , о ч е н ь в а ж н о с о о т н о ­ сить з а к о н ы , к а с а ю щ и е с я к о н т р о л я н а р к о т и ч е с к и х и п с и х о т р о п н ы х в е ­ ществ, с требованиями, предъявляемыми при регистрации продуктов. Если в с е с т о р о н н и й п е р е с м о т р з а к о н о д а т е л ь н о й с и с т е м ы н е о с у щ е с т в и м , к о н т р о л ь в с у щ е с т в у ю щ и х р а м к а х с учетом правил-, к а с а ю щ и х с я и м е н н о р е г и с т р а ц и и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , имеет о п р е д е л е н н ы е п р е и м у ­ щества с т о ч к и з р е н и я э к о н о м и и средств и с б е р е ж е н и я в р е м е н и . Н е з а ­ в и с и м о от с д е л а н н о г о в ы б о р а р е г л а м е н т и р у ю щ и е в е д о м с т в а д о л ж н ы гибко реагировать на и з м е н е н и я о б с т о я т е л ь с т в , о б у с л о в л е н н ы е р а з в и т и е м ф а р м а ц е в т и ч е с к о й науки. В ц е л о м р е г л а м е н т и р у ю щ е м у ведомству д о л ж н о б ы т ь п р е д о с т а в л е н о з а к о н н о е право: а) б) выдавать, и з м е н я т ь и а н н у л и р о в а т ь л и ц е н з и и на ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы на о с н о в а н и и их качества, б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и ; обеспечивать последующее безопасное и эффективное применение каждого продукта п о с р е д с т в о м к о н т р о л я у с л о в и й л и ц е н з и и , с о д е р ж а ­ ния этикеток (включая содержание вкладышей в упаковках, сопут­ с т в у ю щ е й и н ф о р м а ц и и по в ы п и с ы в а н и ю р е ц е п т о в и р е к л а м ы ) и к о н т р о л я к а н а л о в , по к о т о р ы м м о ж е т о с у щ е с т в л я т ь с я з а к о н н а я п о ­ ставка продукта; и и н с п е к т и р о в а т ь и выдавать л и ц е н з и и на все п р о и з в о д с т в е н н ы е п о ­ м е щ е н и я , на д е я т е л ь н о с т ь и м п о р т и р у ю щ и х агентств, о п т о в и к о в и д и с т р и б ь ю т о р о в , б о л ь н и ч н ы х а п т е к , н е з а в и с и м ы х а п т е к и других мест р о з н и ч н о г о с б ы т а л е к а р с т в , ч т о б ы о б е с п е ч и т ь с о о т в е т с т в и е их р а б о т ы у с т а н о в л е н н ы м п р а в и л а м и р е г л а м е н т и р у ю щ и м у к а з а ­ ниям.

в)

С о в е т м е ж д у н а р о д н ы х м е д и ц и н с к и х н а у ч н ы х о р г а н и з а ц и й . " Р г о р о з е с ! тт.егпат.юпа1 дшстеПпез тог Ы о т е с И с а ! гезеагсИ ю у о М п д п и т а п зи^ест .5", С е п е у а , 1 9 8 2 ( с о д е р ж и т также текст Хельсинкской Д е к л а р а ц и и — вариант, п е р е с м о т р е н н ы й Д в а д ц а т ь д е ­ вятой с е с с и е й В с е м и р н о й м е д и ц и н с к о й а с с а м б л е и , Т о к и о , 1975). 27

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

1.9 Полномочия для осуществления контрольных функций Д л я т о г о ч т о б ы в ы п о л н я т ь с в о и о б я з а н н о с т и , р е г л а м е н т и р у ю щ е е ведом­ ство д о л ж н о б ы т ь в з а к о н о д а т е л ь н о м п о р я д к е н а д е л е н о п о л н о м о ч и я м и для применения карательных санкций против правонарушителей. Р а з р а б а т ы в а я а д м и н и с т р а т и в н ы е м е х а н и з м ы п р и н я т и я р е ш е н и я , рег­ л а м е н т и р у ю щ е е в е д о м с т в о не д о л ж н о терять н е о б х о д и м у ю гибкость. В частности, оно должно обеспечивать: а) б) выполнение решений по неотложным вопросам, затрагивающим ин­ тересы общественной безопасности; и о ф и ц и а л ь н ы е к о н с у л ь т а ц и и ( о б ы ч н о через п р е д с т а в и т е л ь н ы е органы) с ф а р м а ц е в т и ч е с к и м и ф и р м а м и и д р у г и м и з а и н т е р е с о в а н н ы м и сто­ р о н а м и , в к л ю ч а я ф а р м а ц е в т о в , врачей, м е д и ц и н с к и х сестер и п а ц и ­ ентов.

1.10 Техническая компетентность М а л е н ь к о е л и ц е н з и о н н о е в е д о м с т в о л и ш ь в редких случаях (если это вообще возможно) проводит всестороннюю независимую оценку без­ о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и о т д е л ь н ы х продуктов. А д м и н и с т р а т и в н ы е и т е х н и ч е с к и е о б я з а н н о с т и , в х о д я щ и е в с ф е р у его д е я т е л ь н о с т и , в о с н о в ­ н о м о т н о с я т с я к области ф а р м а ц и и и н а п р а в л е н ы прежде всего на обес­ п е ч е н и е качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в . В п р о ф е с с и о н а л ь н ы й ш т а т ведомства д о л ж н ы входить л ю д и , д о с к о н а л ь н о з н а ю щ и е р а з л и ч н ы е а с п е к т ы э т о й р а б о т ы и и м е ю щ и е о п ы т п р а к т и ч е с к о й деятельности в данной сфере. Ф у н к ц и и ответственного должностного лица включают профессио­ н а л ь н у ю о ц е н к у и у т в е р ж д е н и е з а я в о к на л и ц е н з и и , а т а к ж е а д м и н и с т р а ­ тивные аспекты лицензирования, и в связи с этим должностное лицо д о л ж н о участвовать в о п р е д е л е н и и п р и о р и т е т о в и с о с т а в л е н и и графика к о н т р о л я . Д л я в ы п о л н е н и я этих ф у н к ц и й н е о б х о д и м ы а д м и н и с т р а т и в н о е и к а н ц е л я р с к о е о б е с п е ч е н и е и п о м е щ е н и я , д о с т а т о ч н ы е д л я работы с большим объемом документации при соблюдении должной конфиденци­ а л ь н о с т и . Э ф ф е к т и в н о с т ь р а б о т ы з н а ч и т е л ь н о п о в ы ш а е т с я , если необхо­ д и м у ю и н ф о р м а ц и ю м о ж н о б ы с т р о п о л у ч и т ь из к о м п ь ю т е р н о й базы данных.

1.11 Консультативные органы О т в е т с т в е н н ы й с о т р у д н и к д о л ж е н т а к ж е и м е т ь доступ к п о с т о я н н о м у к о н с у л ь т а т и в н о м у к о м и т е т у или к о н с у л ь т а т и в н о м у совету н е з а в и с и м ы х э к с п е р т о в ( в к л ю ч а я п р е д с т а в и т е л е й науки и п р а к т и ч е с к и х п р о ф е с с и о ­ н а л ь н ы х р а б о т н и к о в с ф е р ы з д р а в о о х р а н е н и я ) , чтобы и м е т ь в о з м о ж н о с т ь о б р а т и т ь с я за с о в е т о м по т е х н и ч е с к и м в о п р о с а м . Следует т а к ж е обратить в н и м а н и е на н е о б х о д и м о с т ь к о м и с с и и в составе представителей м н о г и х н а у ч н ы х о т р а с л е й д л я к о н с у л ь т а ц и й по п р о б л е м а м о б щ е й п о л и т и к и и 28

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

у п р а в л е н и я и- д л я того, ч т о б ы о б е с п е ч и т ь э ф ф е к т и в н ы е в з а и м о с в я з и с о р г а н и з а ц и я м и , о т в е т с т в е н н ы м и за з а к у п к у л е к а р с т в е н н ы х средств в г о ­ с у д а р с т в е н н о м секторе и с н а ц и о н а л ь н ы м к о м и т е т о м по ф а р м а к о л о г и ­ ческим справочникам.

1.12 Независимость д е й с т в и й Для поддержания доверия и уважения общественности выполнение рег­ л а м е н т и р у ю щ и м в е д о м с т в о м своих задач д о л ж н о б ы т ь н е з а в и с и м ы м , а в т о р и т е т н ы м и о б ъ е к т и в н ы м . Его р а б о т а д о л ж н а б ы т ь с о с р е д о т о ч е н а и с к л ю ч и т е л ь н о на о п р е д е л е н и и с т а н д а р т о в и о с у щ е с т в л е н и и к о н т р о л я . Т е с н о с о т р у д н и ч а я с о р г а н и з а ц и е й , о т в е т с т в е н н о й за з а к у п к и в государ­ с т в е н н о м с е к т о р е , это ведомство не я в л я е т с я о т в е т с т в е н н ы м за з а к у п к и и д о л ж н о оставаться н е з а в и с и м ы м и а в т о н о м н ы м в в ы п о л н е н и и с в о и х функций и принятии решений.

2. А д м и н и с т р а т и в н ы е а с п е к т ы п р о ц е с с а л и ц е н з и р о в а н и я 2.1 Предварительная регистрация с у щ е с т в у ю щ и х фармацевтических продуктов П р е ж д е чем л ю б а я с и с т е м а к о н т р о л я станет д е й с т в е н н о й , н е о б х о д и м о и д е н т и ф и ц и р о в а т ь и в н е с т и в каталог все п о д л е ж а щ и е к о н т р о л ю п р о д у к ­ т ы , уже п р о д а н н ы е или к а к и м - л и б о д р у г и м о б р а з о м п о с т у п и в ш и е на о т е ч е с т в е н н ы й р ы н о к к а к в г о с у д а р с т в е н н о м , т а к и в ч а с т н о м секторах. Д л я в ы п о л н е н и я э т о й задачи все п р о и з в о д и т е л и и и м п о р т и р у ю щ и е а г е н т ­ ства д о л ж н ы б ы т ь с о о т в е т с т в у ю щ и м о б р а з о м о п о в е щ е н ы ч е р е з о ф и ц и ­ а л ь н ы е о р г а н ы п е ч а т и , т о р г о в у ю прессу и другие средства м а с с о в о й и н ф о р м а ц и и о т о м , что о н и о б я з а н ы у в е д о м и т ь р е г л а м е н т и р у ю щ е е ве­ д о м с т в о к к о н к р е т н о й дате о б о всех ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктах, к о т о ­ рые о н и в последнее время р а с п р е д е л я ю т в р а м к а х ю р и с д и к ц и и э т о г о ведомства, и что о н и н а м е р е н ы п р о д о л ж а т ь делать п о с т а в к и после уста­ н о в л е н н о г о срока, в к о т о р ы й л и ц е н з и о н н ы е т р е б о в а н и я в с т у п а ю т в д е й ­ ствие. П о с л е у к а з а н н о г о д н я ни о д и н л е к а р с т в е н н ы й п р о д у к т не м о ж е т з а к о н н ы м о б р а з о м р а с п р е д е л я т ь с я или п о с т а в л я т ь с я , если в е д о м с т в о не б ы л о у в е д о м л е н о о его с у щ е с т в о в а н и и , и н и о д и н н о в ы й п р о д у к т не может б ы т ь п о с т а в л е н на р ы н о к д о т е х п о р , п о к а в е д о м с т в о не у д о в л е ­ т в о р и т з а я в к у на выдачу л и ц е н з и и на этот продукт. Эффективное руководство процедурой предварительной регистрации з а в и с и т от: а) б) п р е д в а р и т е л ь н о г о в ы я в л е н и я всех з а и н т е р е с о в а н н ы х п р о и з в о д и т е л е й и импортеров; точного определения подлежащего регистрации лекарственного про­ дукта, исходя п р е и м у щ е с т в е н н о из и н ф о р м а ц и и на э т и к е т к е и из показаний к применению; 29

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

в)

предоставления регламентирующих указаний, в соответствии с кото­ р ы м и должна осуществляться процедура регистрации.

О к а ж д о м з а я в л е н н о м к р е г и с т р а ц и и продукте д о л ж н а б ы т ь представлена с л е д у ю щ а я и н ф о р м а ц и я : н а з в а н и е ( п а т е н т о в а н н о е или г е н е р и ч е с к о е ) , и м е н а и п о л н ы е адреса п р о и з в о д и т е л я и и м п о р т и р у ю щ е г о агента, о п и ­ с а н и е г о т о в о й п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы , ее состав — в к л ю ч а я а к т и в н ы е и н е а к т и в н ы е и н г р е д и е н т ы (с и с п о л ь з о в а н и е м м е ж д у н а р о д н ы х н е п а т е н т о ­ в а н н ы х н а з в а н и й т а м , где э т о у м е с т н о ) — т е р а п е в т и ч е с к и й класс, п о к а ­ з а н и я к п р и м е н е н и ю , к о п и и всех э т и к е т о к , в к л ю ч а я л и с т о в к и - в к л а д ы ш и , и к о п и и всех н е о б х о д и м ы х с е р т и ф и к а т о в и поручительств, о т н о с я щ и х с я к п р о д у к т а м и л и его к о м п о н е н т а м .

2.2 С к р и н и н г предварительно зарегистрированных продуктов Б ы с т р ы й с к р и н и н г з а я в л е н н ы х на р е г и с т р а ц и ю продуктов следует п р о ­ в о д и т ь п р и п е р в о й же в о з м о ж н о с т и , ч т о б ы о б е с п е ч и т ь изъятие л ю б ы х п р о д у к т о в , к о т о р ы е п р о с т о на о с н о в а н и и п р о в е р к и их и н г р е д и е н т о в и п о к а з а н и й к п р и м е н е н и ю п р и з н а н ы н е с о о т в е т с т в у ю щ и м и стандартам б е з о п а с н о с т и . Э т о г о м о ж н о д о б и т ь с я , а н н у л и р у я р а з р е ш е н и я на-торговлю к о н к р е т н ы м и з а я в л е н н ы м и п р о д у к т а м и и л и издавая правила, налагаю­ щ и е о п р е д е л е н н ы е о г р а н и ч е н и я на ч е т к о о б о з н а ч е н н ы е группы продук­ тов. П о с л е т а к о й п р е д в а р и т е л ь н о й п р о в е р к и н е о б х о д и м о установить ряд более долгосрочных приоритетов для окончательной оценки временно з а р е г и с т р и р о в а н н ы х п р о д у к т о в . Н е о б х о д и м о уделить в н и м а н и е требуе­ м ы м р е с у р с а м (это к а с а е т с я и р а б о ч е й с и л ы , и и н ф о р м а ц и и ) , если п р о ­ в е р к а д о л ж н а п р о х о д и т ь по р а з р а б о т а н н о м у г р а ф и к у . Н е о б х о д и м о п р и ­ д е р ж и в а т ь с я с т а н д а р т о в , и следует п р и з н а т ь , что п р и з ы в ы у с к о р и т ь п р о ­ ц е с с п р о в е р к и с о п р я ж е н ы с о п р е д е л е н н ы м и ф и н а н с о в ы м и последстви­ ями. П р и о п р е д е л е н и и п р и о р и т е т о в н е о б х о д и м о уделить в н и м а н и е следу­ ющим моментам: а) б) в) г) д) к о л и ч е с т в у в р е м е н н о з а р е г и с т р и р о в а н н ы х продуктов, д о к у м е н т а ц и ю по которым предстоит рассмотреть; ч и с л е н н о с т и штата и / и л и к о н с у л ь т а н т о в , п р и в л е ч е н н ы х к д а н н о й работе; к о л и ч е с т в у н е о б х о д и м о й и н ф о р м а ц и и , и м е ю щ е й с я в других н а ц и о ­ н а л ь н ы х ведомствах; т о м у , в к а к о й мере м о ж н о п р о в о д и т ь п р о в е р к у п р е п а р а т о в по груп­ п а м , а не и з о л и р о в а н н о ; м а с ш т а б у , в к о т о р о м п о л и т и к а н е в м е ш а т е л ь с т в а государства может б ы т ь п р и м е н е н а в о т н о ш е н и и т а к и х продуктов, к а к л е к а р с т в а из р а с т е н и й и т о н и к и , к о т о р ы е не о б л а д а ю т с и л ь н о й ф а р м а к о л о г и ч е с ­ к о й а к т и в н о с т ь ю и д а н н ы е о з а я в л е н н ы х свойствах к о т о р ы х н е т о ч н ы , но которые, безусловно, удовлетворяют спрос населения. 30

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

С о о б р а ж е н и я б е з о п а с н о с т и требуют, ч т о б ы о с о б о е в н и м а н и е б ы л о уделено: а) п р о д у к т а м , к о т о р ы е б ы л и л и б о и з ъ я т ы или п о д л е ж а т р е г л а м е н т а ц и о н н ы м о г р а н и ч е н и я м в других странах. С о о т в е т с т в у ю щ у ю и н ф о р м а ­ ц и ю н а ц и о н а л ь н ы е ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ и е с ф е р у л е к а р с т в е н ­ н ы х средств, получают из с л е д у ю щ и х и з д а н и й : "Сводный перечень продуктов, потребление и/или продажа которых запрещены, прекраще­ ны, строго ограничены или не разрешены правительствами (ООН)" и "РИагтасеиНса! пет1еМег" ( В О З ) ; продуктам, которые являют собой примеры неразумного п р и м е н е н и я н е с к о л ь к и х л е к а р с т в е н н ы х средств о д н о в р е м е н н о ; и п р о д у к т а м , э т и к е т к и к о т о р ы х с о д е р ж а т п р е у в е л и ч е н н ы е или л о ж н ы е рекламно-пропагандистские утверждения.

б) в)

П о с л е д у ю щ а я п р о в е р к а д о л ж н а п о э т а п н о р а с ш и р я т ь с я , п р и э т о м следует отдавать п р е д п о ч т е н и е л е к а р с т в а м , к о т о р ы е ш и р о к о п р и м е н я ю т с я , в к л ю ­ чены в официально признанные фармакологические справочники или о т н о с я т с я к о с о б о в а ж н о м у т е р а п е в т и ч е с к о м у классу. Д л я э т о й ц е л и необходимы адекватная документация и система поиска и н ф о р м а ц и и . Н е к о т о р ы е т р а д и ц и о н н ы е п р о д у к т ы и, в ч а с т н о с т и , п р е п а р а т ы из л е к а р ­ с т в е н н ы х р а с т е н и й и з - з а с л о ж н о с т и их состава не п о д л е ж а т л и ц е н з и р о ­ в а н и ю в качестве к о н к р е т н ы х п р о д у к т о в . К о н т р о л ь в таких случаях п р о щ е проводить, рассматривая отдельные ингредиенты. Несколько регламен­ т и р у ю щ и х ведомств р а з р а б о т а л и а д м и н и с т р а т и в н ы е подходы к их л и ц е н ­ з и р о в а н и ю , в о с н о в е к о т о р ы х л е ж и т к л а с с и ф и к а ц и я по т р е м к а т е г о р и я м : а) все и н г р е д и е н т ы л е к а р с т в , п р и г о т о в л е н н ы х из р а с т е н и й ( з а и с к л ю ­ чением относящихся к рассматриваемой ниже категории " б " ) , кото­ р ы е могут б ы т ь о т п у щ е н ы к о н к р е т н о м у п а ц и е н т у п р а к т и к у ю щ и м в р а ч о м , л е ч а щ и м л е к а р с т в е н н ы м и т р а в а м и и не и м е ю щ и м о ф и ц и ­ альной медицинской квалификации; т а к и е и н г р е д и е н т ы , к а к л и с т ь я н а п е р с т я н к и и а т р о п и н , в силу их ф а р м а к о л о г и ч е с к о й а к т и в н о с т и или т о к с и ч н о с т и д о л ж н ы б ы т ь о б ъ ­ ектами директивного контроля; и ингредиенты, которые характеризуются широкой распространеннос­ тью, давней известностью, очевидной безвредностью при т р а д и ц и о н ­ н о м п р и м е н е н и и , в к л ю ч е н ы , часто в о п р е д е л е н н ы х д о п у с т и м ы х п р е ­ делах, в ч и с л о э т и к е т и р о в а н н ы х п р о д у к т о в и п р о д а ю т с я н е п о с р е д с т ­ в е н н о н а с е л е н и ю в местах р о з н и ч н о й т о р г о в л и , но не в аптеках. (

б)

в)

2.3 Л и ц е н з и и на новые продукты Н и на о д и н продукт, к о т о р ы й в п е р в ы е предлагается з а р е г и с т р и р о в а т ь после у с т а н о в л е н н о г о с р о к а (см. в ы ш е п у н к т 2.1), не м о ж е т б ы т ь в ы д а н а л и ц е н з и я без т е х н и ч е с к о й о ц е н к и . Т а к и е п р о д у к т ы могут и не с о д е р ж а т ь н о в о г о а к т и в н о г о и н г р е д и е н т а : о н и могут представлять с о б о й с о ч е т а н и е двух или более и з в е с т н ы х в е щ е с т в и л и э т о м о ж е т б ы т ь н о в ы й у р о в е н ь 31

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

д о з ы ( к о н ц е н т р а ц и я ) , н о в а я л е к а р с т в е н н а я ф о р м а или г е н е р и ч е с к и й ва­ р и а н т уже с у щ е с т в у ю щ е г о , н о м и н а л ь н о э к в и в а л е н т н о г о з а р е г и с т р и р о в а н ­ н о г о продукта. Т р е б о в а н и е п р о в е с т и о ц е н к у н и в к о е м случае не д о л ж н о быть отклонено. Необходимо обосновывать заявленную композицию к а ж д о г о н о в о г о продукта, н о м а с ш т а б т р е б у е м о й п р о в е р к и в з н а ч и т е л ь ­ н о й с т е п е н и варьирует в з а в и с и м о с т и от о б с т о я т е л ь с т в . Н о р м а л ь н а я п р о ц е д у р а с а н к ц и о н и р о в а н и я продукта п р е д у с м а т р и в а е т т р и этапа: а) б) от п р о и з в о д и т е л я п р и н и м а е т с я з а я в к и , и ее п о л н о т у п р о в е р я е т и о ц е н и в а е т т е х н и ч е с к и й п е р с о н а л р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства; з а я в к у п р е д с т а в л я ю т на р а с с м о т р е н и е к о м п е т е н т н о й п о с т о я н н о й к о ­ м и с с и и д л я з а к л ю ч е н и я о в о з м о ж н о с т и выдачи р а з р е ш е н и я на реа­ л и з а ц и ю продукта; за э т и м следуют о ф и ц и а л ь н ы е а д м и н и с т р а т и в н ы е д е й с т в и я р е г л а м е н ­ т и р у ю щ е г о ведомства: выдача л и ц е н з и и и л и о т к а з в ее выдаче и определение содержания лицензии.

в)

О ц е н к а п р о д у к т а д о л ж н а о с н о в ы в а т ь с я п р е ж д е всего на п р о в е р к е б е з ­ о п а с н о с т и , качества и э ф ф е к т и в н о с т и с учетом его п р е д п о л а г а е м о г о применения. В соответствии с требованиями и местными условиями в о з м о ж н а т а к ж е о ц е н к а с р а в н и т е л ь н о й э ф ф е к т и в н о с т и и / и л и "безопас­ н о с т и , а т а к ж е э к о н о м и ч е с к и х ф а к т о р о в , в т о м ч и с л е т а к и х , как цена, п о к а з а т е л е й з а т р а т ы - э ф ф е к т и в н о с т ь и других п о к а з а т е л е й , о п р е д е л я е м ы х национальной политикой. П о с о о б р а ж е н и я м а д м и н и с т р а т и в н о г о удобства л и ц е н з и я на продукт д о л ж н а б ы т ь , п о в о з м о ж н о с т и , о ч е н ь п р о с т о й . В ней всегда д о л ж н ы быть у к а з а н ы н а з в а н и е , п р о и з в о д и т е л ь и и м п о р т и р у ю щ и й агент, п е р е ч и с л е н ы ингредиенты (предпочтительно с указанием международных непатенто­ ванных наименований) и дано подробное описание препаративной ф о р м ы . В л и ц е н з и и у к а з ы в а ю т с я т а к ж е с е р и й н ы й н о м е р , дата выдачи л и ц е н з и и , дата и с т е ч е н и я с р о к а л и ц е н з и и и л ю б ы е о с о б ы е условия, к о т о р ы е д о л ж н ы с о б л ю д а т ь с я . Ж е л а т е л ь н о , ч т о б ы в л и ц е н з и ю были в к л ю ч е н ы н е к о т о р ы е д о п о л н и т е л ь н ы е п у н к т ы , о б л е г ч а ю щ и е получение с п р а в о к , н а п р и м е р с р о к х р а н е н и я и т о р г о в а я к а т е г о р и я . В других отчетах д о л ж н ы б ы т ь с с ы л к и на и н ф о р м а ц и ю , п р е д с т а в л е н н у ю владельцем л и ­ ц е н з и и в д а т и р о в а н н о й з а я в к е на р е г и с т р а ц и ю продукта.

2.4 В о з о б н о в л е н и е и и з м е н е н и е л и ц е н з и й Л и ц е н з и и н и к о г д а н е л ь з я с ч и т а т ь н е и з м е н н ы м и . В идеале их следует п е р е с м а т р и в а т ь , с к а ж е м , через к а ж д ы е 5 лет. О д н а к о м н о г и е н а ц и о н а л ь ­ н ы е в е д о м с т в а не с п о с о б н ы с п р а в и т ь с я с этой задачей, в ч а с т н о с т и , в с в я з и с т е м , что в их о б я з а н н о с т и п о - п р е ж н е м у входит п е р в о н а ч а л ь н а я п р о в е р к а в р е м е н н о л и ц е н з и р о в а н н ы х продуктов. В этих обстоятельствах м н о г и е п р о д у к т ы п о д л е ж а т п р о в е р к е в з а в и с и м о с т и от к о н к р е т н ы х усло­ в и й . И н о г д а т а к а я п р о в е р к а о б у с л о в л е н а в о з н и к ш и м и о п а с е н и я м и по п о в о д у б е з о п а с н о с т и продукта. Ч а щ е продукт п р и в л е к а е т к себе в н и м а н и е 32

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

в с в я з и с т е м , что владелец л и ц е н з и и к а к и м - л и б о о б р а з о м м е н я е т к о м ­ п о з и ц и ю препарата, н а п р и м е р , м е н я я и с т о ч н и к и с х о д н ы х м а т е р и а л о в , природу н а п о л н и т е л е й , с п о с о б с и н т е з а а к т и в н о г о и н г р е д и е н т а и л и и з м е ­ н я я и н ф о р м а ц и ю на э т и к е т к а х или в р е к л а м н о м м а т е р и а л е . Т о ч н ы е у с л о в и я , при к о т о р ы х владельцы л и ц е н з и й о б я з а н ы п о д а т ь з а я в к у на в н е с е н и е и з м е н е н и й в л и ц е н з и ю на продукт, р а з л и ч н ы в р а з н ы х с т р а н а х . Эти у с л о в и я д о л ж н ы б ы т ь ч е т к о о б о з н а ч е н ы в л и ц е н з и о н н ы х д о к у м е н т а х на всех п р о д у к т ы , в к л ю ч а я в р е м е н н ы е л и ц е н з и и . П р и всех обстоятельствах в л а д е л ь ц ы л и ц е н з и й о б я з а н ы н е м е д л е н н о и н ф о р м и р о в а т ь р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства о н е п р е д в и д е н н ы х н е б л а ­ гоприятных эффектах, которые, возможно, обусловлены применением л и ц е н з и р о в а н н о г о продукта, что м о ж е т п о в л е ч ь за с о б о й выдачу о г р а н и ­ ч е н н о й л и ц е н з и и или а н н у л и р о в а н и е л и ц е н з и и на продукт.

3. Т е х н и ч е с к и е а с п е к т ы п р о ц е с с а л и ц е н з и р о в а н и я 3.1 О б щ и е соображения Хотя с т р а н ы р а з л и ч а ю т с я по с в о и м ресурсам и п р и о р и т е т а м , ж е л а т е л ь н о добиться максимального единообразия в оформлении документов, так как это у п р о щ а е т процедуру р е г и с т р а ц и и и с п о с о б с т в у е т с н и ж е н и ю за­ трат. Наиболее важной отправной точкой в оценке импортируемых про­ дуктов я в л я е т с я п р е д л о ж е н н а я В О З С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . Э т о п о з в о л я е т получить о с н о в н у ю и н ф о р м а ц и ю о к о м п о з и ц и и п р о д у к т а , о гарантиях того, что продукт п р о и з в е д е н в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и высококачественной практики производства, в помещениях, подлежав­ ших и н с п е к т и р о в а н и ю , а т а к ж е и н ф о р м а ц и ю о р е г л а м е н т а ц и о н н о м с т а ­ тусе продукта в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . К а ж д ы й р а з , когда п о д а е т с я з а я в к а на выдачу л и ц е н з и и на продукт, н е о б х о д и м о т р е б о в а т ь с е р т и ф и ­ кат, о ф о р м л е н н ы й в с о о т в е т с т в и и с о б р а з ц о м , р е к о м е н д о в а н н ы м В О З . 1

3.2 Продукты, с о д е р ж а щ и е давно известные химические структуры Д л я продуктов, п р е д н а з н а ч е н н ы х д л я с т а н д а р т н о г о п р и м е н е н и я и с о д е р ­ жащих установленные ингредиенты, обычно достаточно представить сле­ д у ю щ и е с в е д е н и я д л я выдачи л и ц е н з и и на продукт и д л я к о м п ь ю т е р н о й системы поиска данных: И/НО Ехре/т СоттШее оп ЗресКюаНопз (ог РпагтасеиНса! РгерагаНопз. ТЫПу-ШзХ Яерог*. С е п е у а , \Л/ог1с1 НеаПп О г д а г н г а й о п , 1990 (\Л/НО Т е с п п ю а ! П е р о г т З е п е з , N0. 7 9 0 ) , А п п е х 5.

33

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

— — — — — — — — — — — —

— — —

н а з в а н и е продукта; а к т и в н ы й и н г р е д и е н т ( ы ) [с и с п о л ь з о в а н и е м м е ж д у н а р о д н о г о н е п а ­ тентованного наименования(ий)]; тип композиции; терапевтическая категория; к о л и ч е с т в е н н ы й состав ( в к л ю ч а я н а п о л н и т е л и ) ; с п е ц и ф и к а ц и я п о к о н т р о л ю качества; показания, дозировка, способ применения; противопоказания, предостережения, меры предосторожности; д а н н ы е о б и о л о г и ч е с к о й д о с т у п н о с т и (т УШО И т У/УО); данные о стабильности, срок хранения; контейнер, упаковка, этикетки; п р е д п о л а г а е м ы й м е т о д р а с п р е д е л е н и я : к о н т р о л и р у е м о е распределе­ н и е л е к а р с т в ; п р о д а ж а п о р е ц е п т а м через а п т е к и ; о б щ а я р о з н и ч н а я продажа; производитель; импортер/дистрибьютор; р е г л а м е н т а ц и о н н ы й статус в с т р а н е - э к с п о р т е р е .

Если предлагается новая препаративная лекарственная форма, например т а б л е т к и п р о л о н г и р о в а н н о г о д е й с т в и я , или н о в ы й с п о с о б п р и м е н е н и я , н е о б х о д и м о п р е д с т а в и т ь п о д т в е р ж д а ю щ и е д а н н ы е к л и н и ч е с к и х исследо­ ваний.

3.3 Продукты, с о д е р ж а щ и е новые химические структуры З н а ч и т е л ь н о б о л е е о б ш и р н у ю и н ф о р м а ц и ю н е о б х о д и м о представить при п о д а ч е з а я в к и на р е а л и з а ц и ю н о в о г о л е к а р с т в е н н о г о вещества, с тем ч т о б ы б ы л и г а р а н т и р о в а н ы э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с н о с т ь , а также ка­ ч е с т в о продукта. В ч а с т н о с т и , н е о б х о д и м а п о д р о б н а я и н ф о р м а ц и я по следующим аспектам: а) б) в) г) д) х и м и я (структура, ф и з и ч е с к и е с в о й с т в а , с и н т е з , с п е ц и ф и к а ц и я , п р и ­ меси, оценка стабильности); ф а р м а к о л о г и ч е с к и е с в о й с т в а ( и с п ы т а н и я на ж и в о т н ы х , на человеке); токсикологические данные (краткосрочные и долговременные испы­ т а н и я на ж и в о т н ы х , в к л ю ч а я и з у ч е н и е к а н ц е р о г е н н о е ™ ) ; р е п р о д у к т и в н ы е и т е р а т о л о г и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я на животных; клинические исследования.

Н е б о л ь ш и е р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства д о л ж н ы соблюдать особую о с ­ т о р о ж н о с т ь п р и л и ц е н з и р о в а н и и в п е р в ы е р а з р а б о т а н н ы х продуктов, т а к к а к о н и не всегда с п о с о б н ы п р и в л е к а т ь к о ц е н к е представителей м н о г и х научных отраслей, как это происходит в крупных, хорошо оснащенных в е д о м с т в а х , и л и не могут о с у щ е с т в л я т ь м о н и т о р и н г д е й с т в и я продуктов п р и их п р и м е н е н и и в ходе п о с т п р о д а ж н о г о надзора. В ц е л о м н е б о л ь ш о м у р е г л а м е н т и р у ю щ е м у агентству лучше ж д а т ь , 34

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

пока не будет получена у к а з а н н а я в ы ш е и н ф о р м а ц и я , и п р о в е с т и о ц е н к у в к а к о й - л и б о другой о р г а н и з а ц и и , п р е ж д е чем дать р а з р е ш е н и е на п р и ­ м е н е н и е н о в о г о продукта. Д л я продуктов, п р е д н а з н а ч е н н ы х д л я л е ч е н и я и с к л ю ч и т е л ь н о т р о п и ­ ческих п а р а з и т а р н ы х б о л е з н е й , м н о г и е из этих д а н н ы х п р и х о д и т с я с о б и ­ рать в странах с о г р а н и ч е н н ы м и р е с у р с а м и . В э т и х обстоятельствах всегда м о ж н о обратиться за к о н с у л ь т а т и в н о й п о м о щ ь ю в т а к у ю к о м п е т е н т н у ю о р г а н и з а ц и ю , как В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я . П о с л е того как п р и н я т о р е ш е н и е о выдаче р а з р е ш е н и я на п р и м е н е н и е продукта, р е г л а м е н т и р у ю щ е е ведомство и п р о и з в о д и т е л ь в р а в н о й мере о т в е т с т в е н ­ н ы за разработку м е х а н и з м а м о н и т о р и н г а , п о з в о л я ю щ е г о в ы я в л я т ь н е ­ п р е д в и д е н н ы е п о б о ч н ы е р е а к ц и и . П р и е м л е м ы й д л я обеих с т о р о н п л а н п о с т п р о д а ж н о г о надзора д о л ж е н б ы т ь р а з р а б о т а н з а р а н е е и в к л ю ч е н в л и ц е н з и ю на продукт в качестве у с л о в и я д л я в ы д а ч и р а з р е ш е н и я .

3.4 Продукты из лекарственных растений И с п о л ь з о в а н и е р а с т и т е л ь н ы х и других п р и р о д н ы х в е щ е с т в — э т о часть т р а д и ц и о н н о й м е д и ц и н ы . В с в я з и со с л о ж н о с т ь ю в х о д я щ и х в их с о с т а в и н г р е д и е н т о в и в с в я з и с т е м , что их п р и р о д а не всегда т о ч н о и з в е с т н а , а т а к ж е из-за с к у д н о с т и н а у ч н о й и н ф о р м а ц и и об их с в о й с т в а х п р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е п о д о б н ы е вещества, часто в р а з л и ч н о м с о ч е т а н и и , л и ш ь в редких случаях могут б ы т ь о ц е н е н ы на строго н а у ч н о й о с н о в е . Если в ходе м н о г о л е т н е й п р а к т и к и не в ы я в л е н о н и к а к о г о вреда, не требуется э к с т р е н н о г о в м е ш а т е л ь с т в а р е г л а м е н т и р у ю щ и х в е д о м с т в , за и с к л ю ч е н и ­ ем в р е м е н н о й р е г и с т р а ц и и . О д н а к о п р о д о л ж и т е л ь н о е и не с о п р о в о ж д а ю щ е е с я я в н ы м и р е а к ц и я ­ ми п р и м е н е н и е вещества я в л я е т с я н е н а д е ж н ы м д о к а з а т е л ь с т в о м его б е з ­ о п а с н о с т и . В ряде случаев п р о в о д и в ш и е с я н е д а в н о и с с л е д о в а н и я п о оценке потенциальной токсичности природных веществ, ш и р о к о приме­ н я е м ы х в качестве и н г р е д и е н т о в л е к а р с т в е н н ы х п р е п а р а т о в , в ы я в и л и не п р е д п о л а г а в ш у ю с я ранее п р е д р а с п о л о ж е н н о с т ь к с и с т е м н о й т о к с и ч н о с ­ ти, канцерогенное™ и тератогенности. Необходимо, чтобы в небольшие р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства б ы с т р о поступала н а д е ж н а я и н ф о р м а ц и я о таких фактах. Н е о б х о д и м о т а к ж е , ч т о б ы ведомство н е м е д л е н н о р е а г и р о ­ вало на т а к и е т р е в о ж н ы е с о о б щ е н и я п о с р е д с т в о м а н н у л и р о в а н и я или в и д о и з м е н е н и я л и ц е н з и й на з а р е г и с т р и р о в а н н ы е п р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е в ы з в а в ш е е п о д о з р е н и е в е щ е с т в о , или путем и з м е н е н и я у с л о в и й п р и м е ­ н е н и я вещества с тем, ч т о б ы , н а п р и м е р , з а п р е т и т ь его п р и м е н е н и е п р а к ­ т и к у ю щ и м и в р а ч а м и без с о о т в е т с т в у ю щ е й к в а л и ф и к а ц и и . Все р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства д о л ж н ы п о м н и т ь об о п а с н о с т и практики включения сильнодействующих фармакологически активных с о е д и н е н и й , н а п р и м е р с т е р о и д о в , в состав п р е п а р а т о в , п о л у ч а е м ы х из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й . Если это делается т а й н о , э т о , б е з у с л о в н о , о п а с ­ ная п р а к т и к а , т р е б у ю щ а я н е м е д л е н н о г о и з ъ я т и я продуктов и п е р е с м о т р а лицензии производителя. 35

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

3.5 К о м б и н и р о в а н и е сильнодействующих терапевтически активных веществ Обстоятельства, подтверждающие правомерность приготовления пре­ паратов, содержащих определенные комбинации сильнодействующих те­ р а п е в т и ч е с к и а к т и в н ы х в е щ е с т в , н е м н о г о ч и с л е н н ы . Все б и о л о г и ч е с к и а к т и в н ы е вещества могут б ы т ь и в р е д н ы м и , и ц е л е б н ы м и . П р и м е н е н и е двух и л и б о л ь ш е г о ч и с л а в е щ е с т в вместо о д н о г о п о в ы ш а е т в е р о я т н о с т ь неблагоприятных эффектов. Таким образом, применение комбинирован­ ных препаратов с ф и к с и р о в а н н ы м соотношением компонентов допусти­ м о т о л ь к о в т о м случае, если д о з и р о в к а каждого и н г р е д и е н т а отвечает п о т р е б н о с т я м о п р е д е л е н н о й группы н а с е л е н и я или если п р и м е н е н и е к о м б и н а ц и и веществ обнаруживает явное преимущество при сопоставле­ н и и с п р и м е н е н и е м отдельных а к т и в н ы х с о е д и н е н и й с т о ч к и з р е н и я т е р а п е в т и ч е с к о г о э ф ф е к т а или удобства п р и е м а л е к а р с т в а или если это п о в ы ш а е т б е з о п а с н о с т ь , как, н а п р и м е р , при м н о ж е с т в е н н о й химиотера­ п и и , п р и з в а н н о й с н и з и т ь р и с к п о я в л е н и я у с т о й ч и в ы х патогенов.

3.6 Генерические продукты Во м н о г и х с т р а н а х из с о о б р а ж е н и й э к о н о м и и л е к а р с т в е н н ы е средства, п р е д н а з н а ч е н н ы е д л я п р и м е н е н и я в г о с у д а р с т в е н н о м с е к т о р е , покупают на о т к р ы т ы х торгах. Э т о б л а г о п р и я т с т в у е т п р и м е н е н и ю генерических п р о д у к т о в . П р а к т и к а н е к о т о р ы х стран п р е д у с м а т р и в а е т торги, изучение п р е д л о ж е н н ы х цен и з а к л ю ч е н и е к о н т р а к т о в с з а к у п о ч н ы м и организа­ ц и я м и б е з с с ы л о к на в е д о м с т в о , р е г л а м е н т и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. Л и ц е н з и р о в а н и е г е н е р и ч е с к и х п р о д у к т о в создает т р у д н о с т и для всех р е г л а м е н т и р у ю щ и х ведомств, о с о б е н н о если п о с т а в л я е м ы й продукт не зарегистрирован в стране происхождения. Экспертная оценка особенно в а ж н а в с в я з и с т е м , что не во всех с т р а н а х - э к с п о р т е р а х л е к а р с т в е н н ы е средства, п р е д н а з н а ч е н н ы е и с к л ю ч и т е л ь н о д л я э к с п о р т а , подлежат т а к о ­ му же ж е с т к о м у к о н т р о л ю , к а к л е к а р с т в е н н ы е средства, п р е д н а з н а ч е н н ы е для внутреннего рынка. Номинально эквивалентные генерические про­ д у к т ы д о л ж н ы с о д е р ж а т ь т о ч н о е к о л и ч е с т в о т а к и х же т е р а п е в т и ч е с к и а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в в т о й же п р е п а р а т и в н о й ф о р м е и о н и д о л ж н ы с о о т в е т с т в о в а т ь т р е б у е м ы м ф а р м а к о п е й н ы м с т а н д а р т а м . О д н а к о о н и не всегда я в л я ю т с я и д е н т и ч н ы м и , и в н е к о т о р ы х случаях их к л и н и ч е с к а я в з а и м о з а м е н я е м о с т ь м о ж е т в ы з ы в а т ь с о м н е н и я . Р а з л и ч и я в цвете, ф о р м е и запахе, хотя и о ч е в и д н ы и иногда с м у щ а ю т п а ц и е н т о в , часто не отра­ ж а ю т с я на э ф ф е к т и в н о с т и продукта, но р а з л и ч и я в чувствительности к п р е п а р а т у , о б у с л о в л е н н ы е и с п о л ь з о в а н и е м р а з н ы х н а п о л н и т е л е й , и раз­ л и ч и я в с т а б и л ь н о с т и и б и о л о г и ч е с к о й д о с т у п н о с т и влекут за собой очевидные клинические последствия. Таким образом, регламентирующие в е д о м с т в а д о л ж н ы п р и н и м а т ь во в н и м а н и е не т о л ь к о качество, э ф ф е к ­ т и в н о с т ь и б е з о п а с н о с т ь т а к и х п р о д у к т о в , но т а к ж е их в з а и м о з а м е н я е 36

НАЦИОНАЛЬНАЯ СИСТЕМА

РЕГЛАМЕНТАЦИИ

мость друг с другом и с и с х о д н ы м в н е д р е н н ы м п р о д у к т о м . Эта к о н ц е п ц и я в з а и м о з а м е н я е м о с т и о т н о с и т с я не т о л ь к о к п р е п а р а т и в н о й ф о р м е , но также к и н с т р у к ц и я м по п р и м е н е н и ю и д а ж е к с п е ц и ф и к а ц и я м на у п а к о в к и , е с л и это имеет р е ш а ю щ е е з н а ч е н и е д л я с т а б и л ь н о с т и и с р о к а хранения. Н е к о т о р ы е р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства в ы с о к о г о у р о в н я требуют, чтобы к а ж д ы й г е н е р и ч е с к и й п р о д у к т удовлетворял т р е м к р и т е р и я м т е р а ­ певтической биоэквивалентности. К ним относятся: а) б) в) к о н т р о л ь п р о и з в о д с т в а и качества; х а р а к т е р и с т и к и продукта и э т и к е т к и ; и биоэквивалентность.

Другие ведомства и с п о л ь з у ю т более п р а г м а т и ч н ы й подход при н е о б х о д и ­ мости э к с п е р и м е н т а л ь н о й д е м о н с т р а ц и и б и о э к в и в а л е н т н о с т и . О ц е н к а б и о л о г и ч е с к о й д о с т у п н о с т и готовой п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы — д о р о г о ­ с т о я щ е е м е р о п р и я т и е , т р е б у ю щ е е п р и в л е ч е н и я л ю д с к и х ресурсов. О ч е ­ в и д н о , что это т р е б о в а н и е н е э к о н о м и ч н о п р и м е н и т е л ь н о к х о р о ш о р а с ­ т в о р и м ы м в воде в е щ е с т в а м , когда н и т о ч н а я д о з и р о в к а , ни п о с т о я н с т в о р е а к ц и и не и м е ю т р е ш а ю щ е г о з н а ч е н и я . В р а з в и в а ю щ и х с я с т р а н а х о ц е н ­ ка б и о д о с т у п н о с т и т У/УО всех п р о д у к т о в о т е ч е с т в е н н о г о п р о и з в о д с т в а является неоправданно дорогостоящей. Регламентирующее ведомство должно оказывать местным производителям консультативную помощь, если в о з н и к а ю т п р о б л е м ы с б и о д о с т у п н о с т ь ю к а к о г о - л и б о л е к а р с т в а . Применительно к импортным продуктам предложенная ВОЗ Система у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к , п о з в о л я е т д о б и т ь с я г а р а н т и и того, что п р о д у к т произведен в соответствии с установленными ВОЗ стандартами высоко­ к а ч е с т в е н н о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а и что благодаря п о л н о й о ц е н к е п о л у ч е н о р а з р е ш е н и е на продажу продукта в с т р а н е п р о и с х о ж д е н и я .

37

2. Оценка и регистрация продукта

Указания по процедуре оценки препаратов, приготовленных из лекарственных растений Введение

12

П р и м е н и т е л ь н о к д а н н ы м у к а з а н и я м п р е п а р а т ы из л е к а р с т в е н н ы х рас­ тений определяют следующим образом: "Готовые, снабженные этикетками медикаментозные продукты, ко­ т о р ы е с о д е р ж а т в качестве а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в н а з е м н ы е или п о д з е м н ы е части р а с т е н и й или другой р а с т и т е л ь н ы й материал или их с о ч е т а н и е — л и б о в н е о б р а б о т а н н о м с о с т о я н и и , л и б о в виде р а с ­ тительных препаратов. Растительные материалы включают соки, с м о л ы , ж и р н ы е масла, э ф и р н ы е масла и другие вещества п о д о б н о г о т и п а . П р е п а р а т ы из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й , п о м и м о а к т и в н ы х и н ­ г р е д и е н т о в , могут с о д е р ж а т ь н а п о л н и т е л и . М е д и к а м е н т ы , содержа­ щ и е р а с т и т е л ь н ы й материал в с о ч е т а н и и с х и м и ч е с к и и д е н т и ф и ц и ­ р у е м ы м и а к т и в н ы м и в е щ е с т в а м и , в к л ю ч а я в ы д е л е н н ы е из р а с т е н и й к о м п о н е н т ы о п р е д е л е н н о й х и м и ч е с к о й структуры, нельзя р а с с м а т р и ­ вать к а к п р е п а р а т ы из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й . И с к л ю ч е н и е с о с т а в л я ю т н е к о т о р ы е с т р а н ы , в к о т о р ы х раститель­ н ы е п р е п а р а т ы по т р а д и ц и и могут т а к ж е с о д е р ж а т ь о р г а н и ч е с к и е или н е о р г а н и ч е с к и е вещества н е р а с т и т е л ь н о г о п р о и с х о ж д е н и я " . В последнее десятилетие значительно увеличился масштаб примене­ н и я п р е п а р а т о в из р а с т и т е л ь н ы х м а т е р и а л о в . П о с к о л ь к у В О З о к а з ы в а е т содействие традиционной медицине, некоторые страны обращаются в Организацию с просьбой о помощи в выявлении безопасных и эффекКомитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Ж е н е в а , В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я , 1998 ( С е р и я технических докладов В О З , № 863). По документу В О З \Л/НО/ТЯМ/91.4. Эти указания были окончательно сформу­ л и р о в а н ы на к о н с у л ь т а т и в н о м с о в е щ а н и и В О З в М ю н х е н е , Г е р м а н и я , 1 9 — 2 1 и ю н я 1991 г. З а п р о с в В О З о т н о с и т е л ь н о п о д г о т о в к и э т и х у к а з а н и й п о с т у п и л о т П я т о й международной конференции ведомств, регламентирующих лекарственные с р е д с т в а ( 1 С 0 Р А ) , п р о х о д и в ш е й в П а р и ж е в 1989 г. У к а з а н и я б ы л и п р е д с т а в л е н ы на с л е д у ю щ е й , ш е с т о й , к о н ф е р е н ц и и в О т т а в е в 1991 г. 38

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

тивных растительных препаратов для применения в национальных сис­ темах з д р а в о о х р а н е н и я . В 1 9 9 1 г. Г е н е р а л ь н ы й д и р е к т о р В О З в д о к л а д е на С о р о к ч е т в е р т о й сессии В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я п о д ч е р к н у л и с к л ю ч и т е л ь ­ н у ю в а ж н о с т ь л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й д л я здоровья о т д е л ь н ы х л ю д е й и с о о б щ е с т в . Р а н е е , в 1 9 7 8 г., Т р и д ц а т ь первая с е с с и я В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я п р и н я л а р е з о л ю ц и ю (\УНА31.33), к о т о р а я п р и з в а л а Ге­ нерального директора составить и периодически пересматривать терапев­ т и ч е с к у ю к л а с с и ф и к а ц и ю л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й с учетом к л а с с и ф и к а ­ ц и и всех л е к а р с т в е н н ы х средств. В п о с л е д с т в и и р е з о л ю ц и я \ У Н А 4 0 . 3 3 , п р и н я т а я в 1 9 8 7 г., н а с т о я т е л ь н о р е к о м е н д о в а л а с т р а н а м — ч л е н а м В О З о б е с п е ч и т ь к о н т р о л ь качества л е к а р с т в е н н ы х средств, п о л у ч а е м ы х и з т р а д и ц и о н н ы х р а с т и т е л ь н ы х л е ч е б н ы х средств, с п о м о щ ь ю с о в р е м е н н ы х методов и и с п о л ь з у я н а д л е ж а щ и е с т а н д а р т ы с с о б л ю д е н и е м т р е б о в а н и й в ы с о к о к а ч е с т в е н н о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а , а р е з о л ю ц и я "УУНА42.43 ( 1 9 8 9 ) п р и з ы в а л а с т р а н ы — ч л е н ы В О З р а з р а б о т а т ь м е р ы по р е г л а м е н т а ­ ц и и и к о н т р о л ю л е к а р с т в е н н ы х средств, и з г о т о в л я е м ы х из р а с т е н и й , и по у с т а н о в л е н и ю и с о б л ю д е н и ю с о о т в е т с т в у ю щ и х с т а н д а р т о в . К р о м е того, М е ж д у н а р о д н а я к о н ф е р е н ц и я п о п е р в и ч н о й м е д и к о - с а н и т а р н о й п о м о щ и , п р о х о д и в ш а я в А л м а - А т е , С С С Р , в 1 9 7 8 г., р е к о м е н д о в а л а , помимо прочего, о б е с п е ч и т ь д о с т о й н о е место п р о в е р е н н ы м т р а д и ц и о н н ы м л е ч е б н ы м средствам в н а ц и о н а л ь н о й п о л и т и к е в с ф е р е л е к а р с т в е н н ы х средств и в с и с т е м е р е г л а м е н т и р у ю щ и х м е р . В о з р о ж д е н и е интереса к р а с т и т е л ь н ы м л е ч е б н ы м с р е д с т в а м в р а з в и ­ тых странах о б у с л о в л е н о т е м , что м н о г и е п о т р е б и т е л и п р е д п о ч и т а ю т продукты е с т е с т в е н н о г о п р о и с х о ж д е н и я . К р о м е т о г о , п р е п а р а т ы из л е ­ к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й часто п р и в о з я т с с о б о й и м м и г р а н т ы из с т р а н , где т р а д и ц и о н н а я м е д и ц и н а играет в а ж н у ю роль. И в р а з в и т ы х , и в р а з в и в а ю щ и х с я странах п о т р е б и т е л и и п р е д с т а в и ­ тели с ф е р ы з д р а в о о х р а н е н и я н у ж д а ю т с я в с а м о й с о в р е м е н н о й и н а д е ж ­ н о й и н ф о р м а ц и и о п о л е з н ы х свойствах и в о з м о ж н ы х в р е д н ы х э ф ф е к т а х всех п р е п а р а т о в из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й . Четвертая М е ж д у н а р о д н а я к о н ф е р е н ц и я в е д о м с т в , р е г л а м е н т и р у ю ­ щ и х л е к а р с т в е н н ы е средства, п р о х о д и в ш а я в 1 9 8 6 г. в Т о к и о , о р г а н и з о ­ вала с е м и н а р по р е г л а м е н т и р о в а н и ю всех л е ч е б н ы х средств из л е к а р с т ­ в е н н ы х р а с т е н и й , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . Е щ е о д и н с е м и н а р по этой ж е теме с о с т о я л с я в р а м к а х П я т о й М е ж д у н а р о д н о й к о н ф е р е н ц и и в е д о м с т в , р е г л а м е н т и р у ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е средства, в П а р и ж е в 1 9 8 9 г. Оба с е м и н а р а о г р а н и ч и л и с ь р а с с м о т р е н и е м в о п р о с а коммерческого использования традиционных лекарственных средств путем розничной продажи продуктов, снабженных этикетками. Участни­ к и П а р и ж с к о й к о н ф е р е н ц и и п р и ш л и к з а к л ю ч е н и ю , что В с е м и р н а я организация здравоохранения должна заняться подготовкой типовых нормативов и основных законодательных положений, призванных по­ м о ч ь тем с т р а н а м , к о т о р ы е хотели б ы р а з р а б о т а т ь с о о т в е т с т в у ю щ е е за­ к о н о д а т е л ь с т в о и систему р е г и с т р а ц и и . 39

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Ц е л ь э т о й р а б о т ы — о п р е д е л и т ь о с н о в н ы е к р и т е р и и о ц е н к и качества, б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и п р е п а р а т о в из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й и т е м с а м ы м п о м о ч ь н а ц и о н а л ь н ы м р е г л а м е н т и р у ю щ и м ведомствам, науч­ н ы м организациям и производителям осуществлять оценку документа­ ции, заявлений, досье, касающихся этих продуктов. О б щ и м правилом п р и п р о в е д е н и и т а к о й о ц е н к и я в л я е т с я то, что, исходя из т р а д и ц и о н н о г о о п ы т а , следует п р и н и м а т ь во в н и м а н и е д л и т е л ь н о с т ь п р и м е н е н и я , а также медицинские, исторические и этнологические предпосылки, свя­ з а н н ы е с п р и м е н е н и е м этих п р о д у к т о в . О п р е д е л е н и е д л и т е л ь н о с т и п р а к ­ т и к и и с п о л ь з о в а н и я продукта м о ж е т б ы т ь н е о д и н а к о в ы м в р а з н ы х стра­ нах, н о о н а д о л ж н а с о с т а в л я т ь по м е н ь ш е й мере н е с к о л ь к о д е с я т и л е т и й . В с в я з и с э т и м п р и п р о в е д е н и и о ц е н к и следует п р и н и м а т ь во в н и м а н и е о п и с а н и я , с о д е р ж а щ и е с я в м е д и ц и н с к о й и ф а р м а ц е в т и ч е с к о й литературе и л и п о д о б н ы х и с т о ч н и к а х , или и з в е с т н у ю д о к у м е н т а ц и ю по п р и м е н е н и ю п р е п а р а т о в из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й без о г р а н и ч е н и й во в р е м е н и . Следует т а к ж е у ч и т ы в а т ь ф а к т в ы д а ч и л и ц е н з и й на р е а л и з а ц и ю а н а л о ­ гичных продуктов. П р о д о л ж и т е л ь н о е и не с о п р о в о ж д а ю щ е е с я п о б о ч н ы м и э ф ф е к т а м и п р и м е н е н и е в е щ е с т в а о б ы ч н о свидетельствует о его б е з о п а с н о с т и . О д н а ­ ко в н е с к о л ь к и х случаях и с с л е д о в а н и е п о т е н ц и а л ь н о й токсичности" п р и ­ р о д н ы х в е щ е с т в , ш и р о к о п р и м е н я е м ы х в качестве и н г р е д и е н т о в этих п р е п а р а т о в , в ы я в и л о р а н е е не п р е д п о л а г а в ш у ю с я п о т е н ц и а л ь н у ю пред­ р а с п о л о ж е н н о с т ь к с и с т е м н о й т о к с и ч н о с т и , к а н ц е р о г е н н о е ™ и терато­ г е н н о е ™ . Н е о б х о д и м о , ч т о б ы р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства б ы с т р о п о ­ лучали надежную и н ф о р м а ц и ю о подобных открытиях. Они также долж­ ны быть наделены полномочиями, позволяющими немедленно реагиро­ вать на т а к и е т р е в о ж н ы е с о о б щ е н и я — и л и путем и з ъ я т и я , или в и д о и з ­ м е н е н и я л и ц е н з и й на з а р е г и с т р и р о в а н н ы е п р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е п о д о ­ з р и т е л ь н ы е вещества, и л и путем и з м е н е н и я условий р а с п р о с т р а н е н и я п о с л е д н и х , н а п р и м е р , р а з р е ш и в о т п у с к а т ь их т о л ь к о по рецепту врача.

Оценка качества Ф а р м а ц е в т и ч е с к а я оценка Т а к а я о ц е н к а д о л ж н а охватывать все в а ж н е й ш и е а с п е к т ы о ц е н к и качества п р е п а р а т о в из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й . Д о с т а т о ч н о дать с с ы л к у на ф а р ­ м а к о п е й н у ю с т а т ь ю , если т а к о в а я существует. Если т а к о й статьи нет, ее следует с о с т а в и т ь и и з л о ж и т ь , к а к в о ф и ц и а л ь н о й ф а р м а к о п е е . Все п р о ц е д у р ы д о л ж н ы о с у щ е с т в л я т ь с я в с о о т в е т с т в и и с в ы с о к о к а ­ чественной практикой производства.

Н е о б р а б о т а н н ы й растительный материал Для правильной идентификации растения необходимо ботаническое оп­ р е д е л е н и е , в к л ю ч а ю щ е е род, вид и и с т о ч н и к . Н е о б х о д и м о представить 40

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

о п р е д е л е н и е и о п и с а н и е части р а с т е н и я , из к о т о р о г о с д е л а н о л е к а р с т в о ( н а п р и м е р , лист, цветок, к о р е н ь ) , при э т о м д о л ж н о б ы т ь у к а з а н о , в к а к о м виде и с п о л ь з о в а л с я р а с т и т е л ь н ы й м а т е р и а л — в с в е ж е м , в ы с у ш е н н о м и л и традиционно обработанном. Активные и характерные компоненты долж­ н ы б ы т ь к о н к р е т и з и р о в а н ы и, если в о з м о ж н о , следует указать их п р е ­ дельную концентрацию. Содержание посторонних веществ, примесей и м и к р о о р г а н и з м о в д о л ж н о б ы т ь о п р е д е л е н о или о г р а н и ч е н о . П о д л и н н о с т ь г а р а н т и й н ы х о б р а з ц о в , п р е д с т а в л я ю щ и х каждую п а р т и ю п е р е р а б о т а н н о г о р а с т и т е л ь н о г о материала, д о л ж н а б ы т ь у д о с т о в е р е н а к в а л и ф и ц и р о в а н ­ н ы м б о т а н и к о м ; эти о б р а з ц ы д о л ж н ы х р а н и т ь с я в т е ч е н и е по м е н ь ш е й мере 1 0 лет. П а р т и ю р а с т е н и й н е о б х о д и м о п р о н у м е р о в а т ь , а н о м е р у к а ­ зать на э т и к е т к е препарата.

Растительные препараты В ч и с л о р а с т и т е л ь н ы х п р е п а р а т о в входят и з м е л ь ч е н н ы е и л и п о р о ш к о в ы е р а с т и т е л ь н ы е м а т е р и а л ы , э к с т р а к т ы , н а с т о й к и , ж и р н ы е или э ф и р н ы е масла, выжатые с о к и и п р е п а р а т ы , к о т о р ы е получают путем ф р а к ц и о н и ­ р о в а н и я , о ч и с т к и или к о н ц е н т р и р о в а н и я . П р о ц е с с п р о и з в о д с т в а д о л ж е н б ы т ь о п и с а н д л и т е л ь н о . Если в п р о ц е с с е п р о и з в о д с т в а д о б а в л я ю т другие вещества с т е м , чтобы п о в ы с и т ь к о н ц е н т р а ц и ю а к т и в н ы х или х а р а к т е р ­ н ы х к о м п о н е н т о в или д л я к а к о й - л и б о другой ц е л и , э т и в е щ е с т в а д о л ж н ы б ы т ь у п о м я н у т ы при о п и с а н и и п р о ц е с с а п р о и з в о д с т в а . Следует указать т а к ж е метод и д е н т и ф и к а ц и и и, если в о з м о ж н о , метод а н а л и з а р а с т и т е л ь ­ ного материала. Если и д е н т и ф и к а ц и я а к т и в н о г о начала н е в о з м о ж н а , д о с т а т о ч н о и д е н т и ф и к а ц и и х а р а к т е р н о г о вещества или с м е с и в е щ е с т в ( н а п р и м е р , х р о м а т о г р а ф и ч е с к и е п о к а з а т е л и ) , чтобы г а р а н т и р о в а т ь к а ч е ­ ство препарата.

Готовый продукт П р о ц е с с п р о и з в о д с т в а и состав п р е п а р а т а , в к л ю ч а я к о л и ч е с т в о н а п о л н и ­ теля, д о л ж н ы б ы т ь о п и с а н ы д е т а л ь н о . С п е ц и ф и к а ц и я готового п р о д у к т а должна быть исчерпывающей. Необходимо описать метод идентифика­ ц и и и, если в о з м о ж н о , метод к о л и ч е с т в е н н о г о а н а л и з а р а с т и т е л ь н о г о материала в готовом продукте. Если и д е н т и ф и к а ц и я а к т и в н о г о н а ч а л а н е в о з м о ж н а , д о с т а т о ч н о и д е н т и ф и ц и р о в а т ь х а р а к т е р н о е в е щ е с т в о или с м е с ь в е щ е с т в ( н а п р и м е р , х р о м а т о г р а ф и ч е с к и е п о к а з а т е л и ) , с тем ч т о б ы о б е с п е ч и т ь х о р о ш е е качество продукта. Г о т о в ы й продукт д о л ж е н с о о т ­ ветствовать о б щ и м т р е б о в а н и я м , п р е д ъ я в л я е м ы м к к о н к р е т н ы м п р е п а р а ­ тивным формам. Д л я и м п о р т и р у е м ы х готовых п р о д у к т о в следует т р е б о в а т ь п о д т в е р ж ­ д е н и я р е г л а м е н т а ц и о н н о г о статуса продукта в с т р а н е п р о и с х о ж д е н и я . Следует и с п о л ь з о в а т ь п р е д л о ж е н н у ю В О З С и с т е м у у д о с т о в е р е н и я к а ч е ­ ства ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й рынок. 41

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Стабильность Ф и з и ч е с к у ю и х и м и ч е с к у ю с т а б и л ь н о с т ь продукта в к о н т е й н е р е , в к о т о ­ р о м о н п о с т у п а е т в продажу, следует и с п ы т а т ь при о п р е д е л е н н ы х усло­ в и я х х р а н е н и я и о п р е д е л и т ь с р о к г о д н о с т и продукта.

Оценка безопасности Эта п р о ц е д у р а д о л ж н а охватывать все а с п е к т ы , о т н о с я щ и е с я к о ц е н к е л е к а р с т в е н н о г о продукта. Р у к о в о д я щ и й п р и н ц и п с о с т о и т в т о м , что, если т р а д и ц и о н н о п р и м е н я в ш и й с я продукт не в ы з ы в а л п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в , не следует прибегать к с п е ц и а л ь н ы м о г р а н и ч и т е л ь н ы м р е г л а м е н т и р у ю ­ щ и м м е р а м , если т о л ь к о не будут п о л у ч е н ы н о в ы е д а н н ы е , т р е б у ю щ и е п р о в е д е н и я п о в т о р н о й о ц е н к и с о о т н о ш е н и я пользы и р и с к а . Анализ соответствующей литературы должен включать просмотр ори­ г и н а л ь н ы х статей или с с ы л о к на о р и г и н а л ь н ы е статьи. Если существуют о ф и ц и а л ь н ы е м о н о г р а ф и и или о б з о р ы , с с ы л к и могут б ы т ь с д е л а н ы на них. О д н а к о , хотя п р о д о л ж и т е л ь н о е п р и м е н е н и е без к а к и х - л и б о п р и з н а ­ к о в о п а с н о с т и м о ж е т свидетельствовать о б е з в р е д н о с т и м е д и к а м е н т а , не всегда м о ж н о с у в е р е н н о с т ь ю полагаться т о л ь к о на то, что д о л г о в р е м е н н о с т ь п р и м е н е н и я гарантирует б е з в р е д н о с т ь препарата. В п о с л е д н и е годы в о з н и к л о б е с п о к о й с т в о , в ы з в а н н о е т е м , что н е к о т о р ы е р а с т и т е л ь н ы е л е ч е б н ы е средства п р и н о с я т вред при д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и . Сообщения о побочных эффектах необходимо документально офор­ мить в соответствии с обычной практикой фармакологического контроля.

Токсикологические исследования Токсикологические исследования должны проводиться в рамках общей п р о ц е д у р ы о ц е н к и продукта. К а к о т м е ч е н о в ы ш е , д о л ж н ы б ы т ь у к а з а н ы литературные источники.

Документация по безопасности с учетом практического опыта П р и о ц е н к е б е з о п а с н о с т и продукта о б я з а т е л ь н о п р и н и м а т ь во в н и м а н и е д о к у м е н т а ц и ю по его д о л г о в р е м е н н о м у п р и м е н е н и ю . Это означает, что, если нет д е т а л ь н ы х д а н н ы х о т о к с и к о л о г и ч е с к и х и с с л е д о в а н и я х , в о с н о в у о ц е н к и б е з о п а с н о с т и продукта д о л ж н ы л е ч ь д о к у м е н т а л ь н о о ф о р м л е н н ы е свидетельства долговременного п р и м е н е н и я лечебного средства без к а к и х л и б о п р о б л е м с т о ч к и з р е н и я б е з о п а с н о с т и . О д н а к о даже д л я л е к а р с т в , применявшихся в течение длительного времени, вероятен хронический т о к с и к о л о г и ч е с к и й р и с к , к о т о р ы й не б ы л р а с п о з н а н . Н е о б х о д и м о т о ч н о указать продолжительность п р и м е н е н и я ; заболевания, которые лечат этим препаратом; число потребителей и страны, в которых применяется д а н н ы й п р е п а р а т . Если известен т о к с и к о л о г и ч е с к и й р и с к , н е о б х о д и м о представить данные о токсичности. Необходимо документально о ф о р 42

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

мить д а н н ы е по о ц е н к е р и с к а , к а к не з а в и с я щ е г о от д о з ы , т а к и с в я з а н ­ н о г о с н е й . В п о с л е д н е м случае т о ч н о е у к а з а н и е д о з и р о в к и я в л я е т с я в а ж н о й частью п р о ц е д у р ы о ц е н к и р и с к а . Е с л и есть в о з м о ж н о с т ь , следует о б ъ я с н и т ь п р и ч и н у р и с к а . В д о к у м е н т а л ь н ы х д а н н ы х следует о т м е т и т ь возможный риск, связанный с неправильным применением, злоупотреб­ л е н и е м п р о д у к т о м и л и в о з н и к н о в е н и е м з а в и с и м о с т и от него. Е с л и д а н ­ н ы е по д о л г о в р е м е н н о м у т р а д и ц и о н н о м у п р и м е н е н и ю не могут б ы т ь д о к у м е н т а л ь н о о ф о р м л е н ы или есть с о м н е н и я о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о с ­ ти продукта, н е о б х о д и м о представить д а н н ы е о его т о к с и ч н о с т и .

Оценка эффективности Эта процедура д о л ж н а охватывать все в а ж н ы е а с п е к т ы о ц е н к и э ф ф е к т и в ­ ности. Н е о б х о д и м о представить о б з о р с о о т в е т с т в у ю щ е й л и т е р а т у р ы и к о п и и о р и г и н а л ь н ы х статей и л и н а д л е ж а щ и е с с ы л к и на них. Д о л ж н ы п р и н и м а т ь с я во в н и м а н и е д а н н ы е н а у ч н ы х и с с л е д о в а н и й , если т а к о в ы е проводились.

Активность Н е о б х о д и м о т о ч н о назвать и л и о п и с а т ь ф а р м а к о л о г и ч е с к и е и к л и н и ч е с ­ кие э ф ф е к т ы а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в и их к о м п о н е н т о в с т е р а п е в т и ч е с ­ к о й а к т и в н о с т ь ю , если о н и и з в е с т н ы .

Данные, необходимые для подтверждения показаний к применению Должны быть точно названы показания к п р и м е н е н и ю медикамента. Д л я т р а д и ц и о н н ы х л е ч е б н ы х средств т р е б о в а н и я к д о к а з а т е л ь с т в а м э ф ф е к ­ т и в н о с т и з а в и с я т от вида п о к а з а н и й к п р и м е н е н и ю . П р и л е ч е н и и н е з н а ­ ч и т е л ь н ы х з а б о л е в а н и й или п р и н е с п е ц и ф и ч е с к и х п о к а з а н и я х н е к о т о р о е смягчение требований к доказательствам э ф ф е к т и в н о с т и продукта может б ы т ь о п р а в д а н н ы м , если п р и н я т ь во в н и м а н и е д л и т е л ь н о с т ь т р а д и ц и о н ­ ного п р и м е н е н и я . Те же с о о б р а ж е н и я п р и м е н и м ы к п р о ф и л а к т и ч е с к о м у применению препаратов. Необходимо принимать к сведению индивиду­ альный опыт, зарегистрированный в сообщениях врачей, практикующих в области т р а д и ц и о н н о й м е д и ц и н ы , и л и л е ч и в ш и х с я п а ц и е н т о в . Если т р а д и ц и о н н о е п р и м е н е н и е продукта не у с т а н о в л е н о , н е о б х о д и ­ мо требовать с о о т в е т с т в у ю щ и е к л и н и ч е с к и е д а н н ы е .

Комбинированные продукты П о с к о л ь к у м н о г и е р а с т и т е л ь н ы е л е ч е б н ы е средства с о с т о я т из н е с к о л ь ­ ких а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в и п о с к о л ь к у о п ы т п р и м е н е н и я т р а д и ц и о н н ы х л е ч е б н ы х средств часто базируется на к о м б и н и р о в а н н ы х продуктах, п р и о ц е н к е п р е п а р а т о в н е о б х о д и м о п р о в о д и т ь р а з г р а н и ч е н и е между с т а р ы м и 43

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

и новыми комбинированными продуктами. Идентичность требований к о ц е н к е с т а р ы х и н о в ы х к о м б и н и р о в а н н ы х п р е п а р а т о в может п р и в е с ­ ти к неправильной о ц е н к е некоторых традиционных лекарственных средств. В случае т р а д и ц и о н н о п р и м е н я е м ы х к о м б и н и р о в а н н ы х продуктов документальное подтверждение факта традиционного применения (на­ пример, классические тексты аюрведы, традиционной китайской меди­ ц и н ы , ю н а н и , сиддхи) м о ж е т с л у ж и т ь у б е д и т е л ь н ы м свидетельством. В дополнение к документально подтвержденным традиционным све­ д е н и я м о к а ж д о м о т д е л ь н о м и н г р е д и е н т е следует т р е б о в а т ь о б о с н о в а н и я и с п о л ь з о в а н и я н о в о й к о м б и н а ц и и х о р о ш о и з в е с т н ы х веществ, в к л ю ч а я такие факторы, как диапазон эффективных доз и совместимость. Каждый активный ингредиент должен обеспечивать эффективность лечебного средства. Д л я о б о с н о в а н и я э ф ф е к т и в н о с т и н о в о г о и н г р е д и е н т а и его п о л о ж и ­ т е л ь н о й р о л и в л е ч е б н о й к о м б и н а ц и и могут п о т р е б о в а т ь с я к л и н и ч е с к и е исследования.

Предполагаемое применение И н ф о р м а ц и я о продукте для потребителя Э т и к е т к и п р о д у к т о в и л и с т о в к и - в к л а д ы ш и в у п а к о в к а х д о л ж н ы быть п о н я т н ы д л я п о к у п а т е л я и л и п а ц и е н т а . И н ф о р м а ц и я на у п а к о в к е д о л ж н а включать всю необходимую и н ф о р м а ц и ю о правильном применении продукта. Обычно достаточно следующих сведений: • • • • н а з в а н и я продукта; п е р е ч н я а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в с у к а з а н и е м их количества; препаративной формы; показаний к применению: — д о з и р о в к а (если необходимо, отдельно для детей и пожилых людей), — способ применения, — длительность применения, — о с н о в н ы е п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы (если есть), — информация о передозировке, — противопоказания, предостережения, меры предосторожности и важнейшие проявления взаимодействия с другими лекарственны­ ми средствами, — п р и м е н е н и е в п е р и о д б е р е м е н н о с т и и к о р м л е н и я грудью. • • • даты истечения срока годности; номера партии; д е р ж а т е л я р а з р е ш е н и я на р е а л и з а ц и ю . 44

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

Рекомендуется идентификация активного(ых) ингредиента(ов) с по­ мощью латинского ботанического названия в дополнение к традицион­ ному н а з в а н и ю на я з ы к е , п р е д п о ч т и т е л ь н о м для н а ц и о н а л ь н о г о р е г л а ­ м е н т и р у ю щ е г о ведомства. И н о г д а бывает д о с т у п н а не вся и н ф о р м а ц и я , к о т о р а я требуется в идеале. В э т о м случае ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ и е с ф е р у л е к а р с т в е н ­ ных средств, д о л ж н ы о п р е д е л и т ь м и н и м а л ь н ы е т р е б о в а н и я .

Рекламная и пропагандистская деятельность Р е к л а м н ы е о б ъ я в л е н и я и другие п р о п а г а н д и с т с к и е м а т е р и а л ы , а д р е с о ­ ванные сотрудникам сферы здравоохранения и широкой общественнос­ ти, д о л ж н ы соответствовать и н ф о р м а ц и и , с о д е р ж а щ е й с я на у п а к о в к е .

Практическое применение указаний У к а з а н и я по о ц е н к е л е ч е б н ы х средств из л е к а р с т в е н н ы х р а с т е н и й р а з р а ­ ботаны с целью облегчить деятельность регламентирующих ведомств, н а у ч н ы х о р г а н и з а ц и й и р а б о т н и к о в п р о м ы ш л е н н о с т и по с о з д а н и ю , о ц е н ­ ке и р е г и с т р а ц и и т а к и х п р о д у к т о в . О ц е н к а д о л ж н а о т р а ж а т ь н а у ч н ы е с в е д е н и я , с о б р а н н ы е в э т о й о б л а с т и . Т а к а я о ц е н к а могла б ы л е ч ь в о с н о в у будущей к л а с с и ф и к а ц и и р а с т и т е л ь н ы х л е ч е б н ы х средств в р а з н ы х частях света. П о д о б н ы м образом м о ж н о проводить оценку других т и п о в т р а д и ц и ­ о н н ы х лечебных средств, п о м и м о препаратов из л е к а р с т в е н н ы х растений. Эффективные регламентирование и контроль растительных лечебных средств, п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к , т р е б у ю т т а к ж е т е с н о г о сотрудничества между н а ц и о н а л ь н ы м и о р г а н и з а ц и я м и , к о т о р ы е с п о с о б ­ ны о с у щ е с т в л я т ь р е г у л я р н у ю п р о в е р к у всех а с п е к т о в п р о и з в о д с т в а и применения растительных препаратов, а также проводить или ф и н а н с и ­ ровать п р о в е д е н и е и с с л е д о в а н и й п о о ц е н к е их э ф ф е к т и в н о с т и , т о к с и ч ­ ности, б е з о п а с н о с т и , п р и е м л е м о с т и , с т о и м о с т и и о т н о с и т е л ь н о й ц е н н о с ­ ти в с о п о с т а в л е н и и с д р у г и м и л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и , п р и м е н я е м ы ­ ми в с о в р е м е н н о й м е д и ц и н е .

Стабильность готовых препаративных форм 1. 2. 3. Введение Общие положения Ответственность сторон, участвующих в обеспечении с т а б и л ь н о с т и л е к а р с т в е н н ы х средств 3.1 Изготовители

1

46 48 49 49

И/НО Ехре/т СоттШее оп ЗресШсаНопз (ог Рпагтасеийса! РгерагаНопз. ТЫг(у-Шз( Нерог!. б е п е у а , \Л/ог1с! Неа1Ш О г д а г и г а И о п , 1 9 9 0 (\Л/НО Т е с п п ю а ! Перогх З е п ' е з , N0. 790).

45

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Ведомства, регламентирующие сферу лекарственных средств 3.3 Закупочные организации 3.4 Ф а р м а ц е в т ы и другие с о т р у д н и к и с и с т е м ы с н а б ж е н и я 4. Т е р м и н о л о г и я 5. М е н е е у с т о й ч и в ы е л е к а р с т в е н н ы е вещества Список литературы

3.2

50 50 51 51 53 55

1. Введение Д л я п о л у ч е н н ы х в п р о м ы ш л е н н ы х условиях ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продук­ т о в , о с о б е н н о тех, к о т о р ы е п о с т у п а ю т на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к и / и л и р а с п р е д е л я ю т с я в странах с н е б л а г о п р и я т н ы м и к л и м а т и ч е с к и м и у с л о в и я ­ ми, стабильность является серьезной проблемой. Адекватная стабиль­ н о с т ь м о ж е т б ы т ь д о с т и г н у т а т о л ь к о п о с р е д с т в о м о б ъ е д и н е н и я усилий всех с т о р о н , у ч а с т в у ю щ и х в р а з р а б о т к е продукта, его п р о и з в о д с т в е , ре­ г и с т р а ц и и , г о с у д а р с т в е н н о м надзоре за к а ч е с т в о м , в р а с п р е д е л е н и и и п р и м е н е н и и . Н а К о н ф е р е н ц и и э к с п е р т о в по р а ц и о н а л ь н о м у и с п о л ь з о в а ­ н и ю л е к а р с т в е н н ы х средств ( Н а й р о б и , 1985 [ / ] ) б ы л о о т м е ч е н о , что " н и к а к и е т е с т ы с и с т е м ы с е р т и ф и к а ц и и не могут предотвратить п о с т е ­ п е н н у ю п о р ч у п р о д у к т о в в ходе х р а н е н и я и р а с п р е д е л е н и я при д л и т е л ь ­ н о м нагреве, в о з д е й с т в и и в л а ж н о с т и , грубом о б р а щ е н и и и н е б р е ж н о м дозировании. С т а б и л ь н о с т ь и дата и с т е ч е н и я с р о к а годности продукта з а в и с я т от с о с т а в а п о с л е д н е г о и от з а к л ю ч е н и й , с д е л а н н ы х по д а н н ы м и с с л е д о в а н и я стабильности, проведенного производителем в процессе разработки про­ дукта. И х н е л ь з я у с т а н о в и т ь п о с р е д с т в о м простого а н а л и з а к о н е ч н о г о продукта. П р и о б я з а т е л ь н о м и с п о л ь з о в а н и и п р е д л о ж е н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к [2], к о т о р а я п о з в о л я е т у с т а н о в и т ь и с т и н н о е п р о ­ и с х о ж д е н и е п р о д у к т а и п р о в е с т и р а з г р а н и ч е н и е между з а р е г и с т р и р о в а н ­ н ы м и и н е з а р е г и с т р и р о в а н н ы м и продуктами, может пройти долгое в р е м я , п р е ж д е чем будет п о л у ч е н а г а р а н т и я с т а б и л ь н о с т и продукта. П р и ­ ч и н а в т о м , что р е г и с т р а ц и я готовой л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы в э к с п о р т и ­ р у ю щ е й с т р а н е о з н а ч а е т , что н е з а в и с и м о е п р а в и т е л ь с т в е н н о е ведомство и з у ч и л о ф а р м а ц е в т и ч е с к и е х а р а к т е р и с т и к и п р е п а р а т а , в том ч и с л е ста­ б и л ь н о с т ь , о с н о в ы в а я с ь на п р е д с т а в л е н н ы х результатах и с с л е д о в а н и я с т а б и л ь н о с т и , в ы п о л н е н н о г о п р о и з в о д и т е л е м , и, если это о с у щ е с т в и м о , результатах и с с л е д о в а н и я б и о д о с т у п н о с т и . И з в е с т н о , о д н а к о , что и с с л е ­ д о в а н и е с т а б и л ь н о с т и , п р о в е д е н н о е в условиях у м е р е н н о г о климата, м о ж е т не п о л н о с т ь ю соответствовать у с л о в и я м х р а н е н и я и р а с п р е д е л е н и я в с т р а н а х с э к с т р е м а л ь н ы м и к л и м а т и ч е с к и м и у с л о в и я м и и что в э к с т р е ­ м а л ь н ы х у с л о в и я х м о ж е т в о з н и к н у т ь н е о б х о д и м о с т ь потребовать от п р о ­ и з в о д и т е л е й д о п о л н и т е л ь н ы е д а н н ы е о с т а б и л ь н о с т и продукта. Если п р о ­ дукт не з а р е г и с т р и р о в а н в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е , п о к у п а т е л и д о л ж н ы п о л а г а т ь с я т о л ь к о на гарантии ф и р м ы и на с о б с т в е н н у ю п р о ф е с с и о н а л ь 46

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

ную о с в е д о м л е н н о с т ь п р и о ц е н к е д а н н ы х о с т а б и л ь н о с т и , с о о б щ е н н ы х ф и р м о й . Если продукт к у п л е н через п о с р е д н и к а , п р о и з в о д и т е л ь ч а с т о в о о б щ е н е и з в е с т е н . В т а к и х случаях п р а к т и ч е с к и н е в о з м о ж н о п о л у ч и т ь н а д е ж н у ю и н ф о р м а ц и ю о с т а б и л ь н о с т и продукта. В 1979 г. К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и х п р е п а р а т о в в п р и л о ж е н и и к д о к л а д у об о б е с п е ч е н и и качества продуктов в с и с т е м е п о с т а в о к ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и о т м е т и л , что в а ж н ы м ф а к т о р о м о б е с п е ч е н и я качества я в л я е т с я х р а н е н и е . Д а л е е о т м е ­ ч е н о , что " н е а д е к в а т н о е ... х р а н е н и е м о ж е т п р и в е с т и к ф и з и ч е с к о й п о р ч е и х и м и ч е с к о м у р а з л о ж е н и ю , а вследствие этого к с н и ж е н и ю а к т и в н о с т и ... и к в о з м о ж н о м у о б р а з о в а н и ю вредных п р о д у к т о в р а с п а д а " [3]. П о з д н е е начали учитывать другие а с п е к т ы , н а п р и м е р м и к р о б и о л о г и ч е с к у ю н е с т а ­ б и л ь н о с т ь и ухудшение б и о д о с т у п н о с т и . Признана важность факторов, касающихся хранения, например таких, как дата и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и ( с р о к х р а н е н и я ) . Д в а д ц а т ь пятая с е с с и я В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я о б р а т и л а с ь к Г е н е ­ ральному директору с предложением провести исследование по поиску наиболее простого способа обозначения — посредством единообразной м а р к и р о в к и — пределов с р о к а х р а н е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в в р е к о м е н д у е м ы х условиях х р а н е н и я , а т а к ж е д а т ы в ы п у с к а и н о м е р а партии ( р е з о л ю ц и я \ \ ' Н А 2 5 . 6 1 ) . В п р о ш л о м В О З п о с в я щ а л а н е к о т о р ы е из своих и з д а н и й п р о б л е м а м , с в я з а н н ы м со с т а б и л ь н о с т ь ю и х р а н е н и е м л е к а р с т в е н н ы х средств. Б ы л и д а н ы р е к о м е н д а ц и и у к а з ы в а т ь на э т и к е т к а х л е к а р с т в е н н ы х средств н о м е р п а р т и и , дату и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и и дату и з г о т о в л е н и я [3— 5]. О п у б ­ л и к о в а н ы результаты у с к о р е н н о г о и с с л е д о в а н и я с т а б и л ь н о с т и и р у к о в о д ­ ство по у п р о щ е н н ы м тестам, п о з в о л я ю щ и м о б н а р у ж и в а т ь з н а ч и т е л ь н ы й распад н а и м е н е е у с т о й ч и в ы х в е щ е с т в [6]. В О р г а н и з а ц и ю часто о б р а щ а ю т с я за и н ф о р м а ц и е й и к о н с у л ь т а ц и я ­ ми о т н о с и т е л ь н о у с т о й ч и в о с т и готовых ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в . О с о б ы й интерес к п р о б л е м е с т а б и л ь н о с т и л е к а р с т в е н н ы х средств п р о ­ я в и л и у ч а с т н и к и С о р о к п я т о й сессии В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а ­ н е н и я в 1988 г. в ходе д и с к у с с и и , п о с в я щ е н н о й о с у щ е с т в л е н и ю н о в о й стратегии в области л е к а р с т в е н н ы х средств. Н а с т о я щ и й д о к у м е н т — э т о попытка обобщить основные принципы в данной сфере. Он адресован высшим должностным лицам, министерствам здравоохранения, изгото­ вителям, закупочным организациям и сотрудникам системы распределе­ н и я . В будущем он м о ж е т б ы т ь д о п о л н е н т е х н и ч е с к и м и р е к о м е н д а ц и я м и в к о н к р е т н ы х областях. Документ касается п р о м ы ш л е н н о изготовляемых лекарственных ф о р м , н о не л е к а р с т в , и з г о т о в л я е м ы х в аптеках или б о л ь н и ц а х . Хотя многие рассмотренные моменты применимы также к препаратам биоло­ гического п р о и с х о ж д е н и я и к р а д и о ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и , этот д о к у м е н т и з н а ч а л ь н о преследовал и н у ю цель. З н а ч е н и е т е р м и н о в , н а и ­ более часто в с т р е ч а ю щ и х с я при о б с у ж д е н и и этих в о п р о с о в , р а с к р ы т о в разделе 4. 47

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

2. О б щ и е положения Н и ж е п р и в е д е н ы н а и б о л е е в а ж н ы е ф а к т о р ы , к о т о р ы е могут п о в л и я т ь на степень и скорость разложения лекарственных препаратов: а) Ф а к т о р ы о к р у ж а ю щ е й с р е д ы , т а к и е к а к т е п л о , в л а ж н о с т ь , свет, к и с ­ лород и другие ф о р м ы физического воздействия (например, вибрация или замораживание). Ф а к т о р ы , о б у с л о в л е н н ы е п р и р о д о й продукта. В их число могут входить: О химические и физические свойства активных лекарственных ве­ ществ и использованных фармацевтических добавок (наполни­ телей) (например, присутствие некоторых примесей, особенно п о л и м о р ф н ы х или к р и с т а л л и ч е с к и х ф о р м , р а з м е р ч а с т и ц и в о з ­ м о ж н о е п р и с у т с т в и е в о д ы и л и других р а с т в о р и т е л е й ) ; л е к а р с т в е н н а я ф о р м а и ее с о с т а в ; п р и м е н е н н ы й способ производства (включая условия окружаю­ щей среды и технологические процессы); м а т е р и а л к о н т е й н е р а и л и д р у г о й у п а к о в к и , с к о т о р о й продукт м о ж е т б ы т ь в п р я м о м к о н т а к т е или к о т о р ы й м о ж е т к а к и м - т о и н ы м о б р а з о м в л и я т ь на с т а б и л ь н о с т ь продукта.

б)

и) Ш) IV)

Все н а з в а н н ы е в ы ш е ф а к т о р ы следует у ч и т ы в а т ь п р и у с т а н о в л е н и и с р о к а х р а н е н и я продукта. Стабильность конечного продукта в значительной степени зависит от с т а б и л ь н о с т и в х о д я щ е г о в его состав л е к а р с т в е н н о г о вещества. В то ж е в р е м я следует о т м е т и т ь , что ф о р м а п р е п а р а т а и у п а к о в к а могут о к а ­ з ы в а т ь п о л о ж и т е л ь н о е и л и о т р и ц а т е л ь н о е в л и я н и е на с т а б и л ь н о с т ь а к ­ т и в н о г о в е щ е с т в а . В разделе 5 п е р е ч и с л е н ы л е к а р с т в е н н ы е вещества, к о т о р ы е , по п о л у ч е н н ы м д а н н ы м , м е н е е с т а б и л ь н ы в условиях, и м и т и ­ р у ю щ и х у с л о в и я т р о п и ч е с к о г о к л и м а т а . П р и р а в е н с т в е всех п р о ч и х ф а к ­ т о р о в г о т о в ы е п р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е эти вещества, требуют особого внимания с точки зрения стабильности. 1

Д л я к а ж д о г о п р о д у к т а с р о к х р а н е н и я у с т а н о в л е н на о с н о в а н и и р е ­ зультатов о ц е н к и с т а б и л ь н о с т и . В силу п р а к т и ч е с к и х п р и ч и н т о р г о в л и и р а с п р е д е л е н и я с р о к г о д н о с т и , п р е в ы ш а ю щ и й п я т ь лет, н е ж е л а т е л е н . Б о л е е к о р о т к и е с р о к и х р а н е н и я могут у с т а н а в л и в а т ь с я д л я м н о г о ч и с л е н ­ н ы х а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в , н а п р и м е р а н т и б и о т и к о в и в и т а м и н о в , или для некоторых типов лекарственных форм, например для определенных водных растворов, эмульсий или мазей. Продукты, разработанные и у п а к о в а н н ы е д л я у м е р е н н о г о к л и м а т а , не о б я з а т е л ь н о п р и г о д н ы для р а с п р е д е л е н и я в т р о п и ч е с к и х зонах. П р е в ы ш е н и е с т а б и л ь н о с т и д о п у с т и м о л и ш ь в о г р а н и ч е н н ы х случаях и при условии научного и практического обоснования. 2

О т с ю д а с л е д у е т , что с т а б и л ь н о с т ь п р о д у к т а з а в и с и т о т и з г о т о в и т е л я . Внесение избыточного количества активного лекарственного вещества в препарат в процессе изготовления с тем, чтобы компенсировать предполагаемую эффективности лекарственного средства в период хранения. 48 потерю

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

Необходимо всячески противодействовать п р и м е н е н и ю лекарствен­ ных средств с и с т е к ш и м с р о к о м г о д н о с т и . В о п р о с о п р и м е н е н и и т а к и х продуктов м о ж н о р а с с м а т р и в а т ь т о л ь к о в и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях, н а ­ п р и м е р при н е о б х о д и м о с т и о к а з а т ь э к с т р е н н у ю п о м о щ ь . Р е ш е н и е об и с п о л ь з о в а н и и таких п р о д у к т о в могут п р и н и м а т ь на о с н о в а н и и а н а л и з а конкретной ситуации только ответственные сотрудники национальных о р г а н о в з д р а в о о х р а н е н и я и затем, п о с л е т щ а т е л ь н о г о в з в е ш и в а н и я всех с о п у т с т в у ю щ и х ф а к т о р о в , к о м п е т е н т н ы е п р о ф е с с и о н а л ы . В т а к и х случаях нужно провести повторный анализ этих продуктов по ф а р м а к о п е й н ы м или п о д о б н ы м стандартам м е т о д а м и , п о з в о л я ю щ и м и о ц е н и т ь с т а б и л ь ­ ность, н а п р и м е р т а к и м и к а к х р о м а т о г р а ф и я . Н е о б х о д и м о т а к ж е о б р а т и т ь в н и м а н и е на м и к р о б и о л о г и ч е с к и е а с п е к т ы . Э к о н о м и ч е с к и е п о т е р и и н а н е с е н и е вреда з д о р о в ь ю вследствие о т к а з а от запаса п р е п а р а т о в с и с т е к ш и м с р о к о м г о д н о с т и следует с о п о с т а в и т ь с р и с к о м п о н и ж е н н о й э ф ф е к т и в н о с т и и б е з о п а с н о с т и . Следует п р и н я т ь во в н и м а н и е н а л и ч и е других п о д х о д я щ и х м е д и к а м е н т о в и / и л и в о з м о ж н о с т ь п о п о л н е н и я з а п а ­ сов. Н е о б х о д и м о учитывать п р о б л е м у в о з м о ж н о й о т в е т с т в е н н о с т и , п о ­ с к о л ь к у после и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и и з г о т о в и т е л ь м о ж е т с н я т ь с с е б я о т в е т с т в е н н о с т ь за продукт. Е с л и это о с у щ е с т в и м о , п о д о б н о е р е ш е н и е следует п р и н и м а т ь после к о н с у л ь т а ц и и с и з г о т о в и т е л е м , а т а к ж е с н е з а ­ висимыми экспертами. После принятия решения о применении препара­ та с и с т е к ш и м с р о к о м г о д н о с т и н е о б х о д и м о у с т а н о в и т ь н о в у ю дату и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и , ч е т к о о п р е д е л е н н у ю и по в о з м о ж н о с т и о г р а ­ ниченную.

3. Ответственность с т о р о н , у ч а с т в у ю щ и х в о б е с п е ч е н и и стабильности лекарственных средств 3.1 Изготовители К а к отмечается в Правилах организации производства и контроля качества лекарственных средств [4], и м е н н о и з г о т о в и т е л и о т в е т с т в е н н ы за о б е с п е ­ ч е н и е качества п р о и з в о д и м ы х и м и л е к а р с т в е н н ы х средств. П о д о б н ы м ж е образом о н и несут о т в е т с т в е н н о с т ь за р а з р а б о т к у н а д л е ж а щ е й п р е п а р а ­ тивной формы (включая упаковку), которая сохраняет устойчивость в к л и м а т и ч е с к и х условиях, п р е о б л а д а ю щ и х в с т р а н е , где п р е д п о л а г а е т с я п р и м е н я т ь препарат. И з г о т о в и т е л ь д о л ж е н у с т а н о в и т ь с р о к х р а н е н и я продукта в с о о т в е т ­ ствии с р е к о м е н д у е м ы м и у с л о в и я м и х р а н е н и я , и с п о л ь з у я с о о т в е т с т в у ю ­ щую программу оценки стабильности. Детальное описание работы, вы­ п о л н е н н о й при о п р е д е л е н и и с р о к а х р а н е н и я , д о л ж н о б ы т ь п р е д с т а в л е н о в ведомство, р е г л а м е н т и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. О дате и с т е ч е н и я с р о к а годности и р е к о м е н д у е м ы х у с л о в и я х х р а н е н и я н е о б х о ­ д и м о уведомить всех, кто з а н я т в с и с т е м е п о с т а в о к ф а р м а ц е в т и ч е с к о й 49

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

п р о д у к ц и и , и п а ц и е н т о в . Ж е л а т е л ь н о , ч т о б ы эта и н ф о р м а ц и я была у к а ­ з а н а на э т и к е т к е . В случае н е о б х о д и м о с т и следует определить с р о к п р и ­ м е н е н и я и д о п о л н и т е л ь н о о б о з н а ч и т ь его на э т и к е т к е .

3.2 В е д о м с т в а , р е г л а м е н т и р у ю щ и е сферу лекарственных средств В е д о м с т в а , р е г л а м е н т и р у ю щ и е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н ы т р е б о в а т ь от и з г о т о в и т е л е й п р е д с т а в л е н и я а д е к в а т н ы х д а н н ы х о с т а б и л ь ­ ности в подтверждение заявленных утверждений, касающихся сроков х р а н е н и я з а р е г и с т р и р о в а н н ы х п р о д у к т о в , п р и н я т ы х в их странах. Э т и д а н н ы е н е о б х о д и м о п р о в е р и т ь , о п и р а я с ь на н а у ч н ы е д а н н ы е и о п ы т . Н е о б х о д и м о н а й т и с п о с о б ы , с п о м о щ ь ю к о т о р ы х доступ к п о л н о й и н ф о р м а ц и и о с р о к а х г о д н о с т и и у с л о в и я х х р а н е н и я будет о б е с п е ч е н всем з а и н т е р е с о в а н н ы м л и ц а м , н а п р и м е р , п о с р е д с т в о м р а з р а б о т к и п р а ­ вил с о с т а в л е н и я э т и к е т о к . П р и и н с п е к т и р о в а н и и п р о м ы ш л е н н ы х п р е д ­ п р и я т и й , о с у щ е с т в л я е м о м в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и Правил орга­ низации производства и контроля качества лекарственных средств [4], р е г л а м е н т и р у ю щ и е в е д о м с т в а д о л ж н ы о б е с п е ч и т ь с л е д о в а н и е соответ­ с т в у ю щ и м п р о г р а м м а м по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на р ы н о к . Необходимы регламентирующие правила и инспекционные провер­ к и , п о з в о л я ю щ и е п р о с л е д и т ь за т е м , ч т о б ы с л е к а р с т в е н н ы м и п р о д у к т а м и правильно обращались и хранили в системе снабжения, например, тре­ б у я , ч т о б ы с о б л ю д а л с я т е м п е р а т у р н ы й р е ж и м , р е к о м е н д о в а н н ы й изгото­ вителем, велся н а д л е ж а щ и й контроль других ф а к т о р о в о к р у ж а ю щ е й среды, ч т о б ы д е й с т в о в а л а с и с т е м а о б о р о т а т о в а р н ы х з а п а с о в ( п р и н ц и п обслу­ ж и в а н и я в порядке поступления) и чтобы продукты с истекшим сроком г о д н о с т и у н и ч т о ж а л и с ь . Более п о д р о б н о с э т и м и ф а к т о р а м и м о ж н о о з ­ накомиться в публикациях Международной фармацевтической федера­ ции ( М Ф Ф ) и Международной федерации ассоциаций фармацевтических ф и р м - и з г о т о в и т е л е й ( М Ф А Ф П ) [7] и других д о к у м е н т а х [8, 9]. Важность п р а в и л ь н о о б о р у д о в а н н ы х с к л а д с к и х п о м е щ е н и й трудно п е р е о ц е н и т ь . О п ы т м н о г и х с т р а н п о к а з ы в а е т , что затраты на с о о р у ж е н и е с к л а д с к и х п о м е щ е н и й э к о н о м и ч е с к и о п р а в д а н ы . П р о д у к т ы следует к о н т р о л и р о в а т ь п о с р е д с т в о м п р о и з в о л ь н о г о в и з у а л ь н о г о о с м о т р а и, если есть в о з м о ж ­ н о с т ь , п о с р е д с т в о м л а б о р а т о р н ы х а н а л и з о в на р а з л и ч н ы х этапах с и с т е м ы распределения (включая больничные палаты).

3.3 Закупочные о р г а н и з а ц и и З а к у п о ч н ы е агентства д о л ж н ы т р е б о в а т ь , чтобы д о к у м е н т ы на поставку п р о д у к ц и и с о д е р ж а л и д о с т а т о ч н у ю и н ф о р м а ц и ю о составе продуктов, о процессе производства, стабильности и условиях правильного оформле­ н и я э т и к е т о к . Е с л и есть в о з м о ж н о с т ь , эту и н ф о р м а ц и ю следует с о с т а в ­ л я т ь с д а н н ы м и , к о т о р ы е п р е д о с т а в л я ю т с я в заявках на р е г и с т р а ц и ю 50

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

продуктов. В тех случаях, когда дата в ы п у с к а не у к а з а н а на э т и к е т к е продукта, эта и н ф о р м а ц и я д о л ж н а с о д е р ж а т ь с я в с о п р о в о ж д а ю щ и х д о к у ­ ментах. К р о м е того, з а к у п о ч н ы е о р г а н и з а ц и и д о л ж н ы и н ф о р м и р о в а т ь потенциальных поставщиков о любых экстремальных условиях окружаю­ щей среды, к о т о р ы е могут преобладать в с т р а н е - и м п о р т е р е .

3.4 Фармацевты и д р у г и е сотрудники системы снабжения В н о р м а л ь н ы х условиях с и с т е м о й с н а б ж е н и я д о л ж е н р у к о в о д и т ь ф а р м а ­ цевт. Если это н е в о з м о ж н о , о т в е т с т в е н н ы й с о т р у д н и к д о л ж е н н а х о д и т ь с я под н а д з о р о м ф а р м а ц е в т а и и м е т ь с о о т в е т с т в у ю щ у ю подготовку. Р у к о в о д и т е л ь с и с т е м ы с н а б ж е н и я о б я з а н п р о с л е д и т ь за т е м , ч т о б ы : а) б) в) г) более старые т о в а р н ы е з а п а с ы р а с п р е д е л я л и с ь в п е р в у ю о ч е р е д ь и чтобы о б р а щ а л о с ь в н и м а н и е на дату и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и ; продукты х р а н и л и с ь в с о о т в е т с т в и и с р е к о м е н д о в а н н ы м и у с л о в и я м и х р а н е н и я , у к а з а н н ы м и на э т и к е т к а х и т.д.; продукты к о н т р о л и р о в а л и с ь с ц е л ь ю в ы я в л е н и я п р и з н а к о в н е с т а ­ бильности ; перепакованные продукты или продукты, подвергшиеся дальнейшей обработке, правильно транспортировались и были снабжены надле­ жащими этикетками; продукты б ы л и р а с ф а с о в а н ы в н а д л е ж а щ и е к о н т е й н е р ы с с о о т в е т с т ­ вующими крышками; пациенты были обучены и и н ф о р м и р о в а н ы в вопросах, касающихся правильного хранения и применения продуктов, включая ликвидац и ю - у с т а р е в ш и х или п р о с р о ч е н н ы х р е ц е п т о в . 1

д) е)

4. Терминология Д л я ряда т е р м и н о в , и с п о л ь з у е м ы х в тексте, п р е д л а г а ю т с я рабочие о п р е д е л е н и я или о б ъ я с н е н и я . следующие

Стабильность: способность лекарственного средства сохранять свои свойства в о п р е д е л е н н ы х пределах на п р о т я ж е н и и с р о к а х р а н е н и я . Д о л ж ­ н ы учитываться с л е д у ю щ и е а с п е к т ы с т а б и л ь н о с т и : х и м и ч е с к и й , ф и з и ч е с ­ кий, микробиологический и биофармацевтический. Дата истечения срока годности: дата и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и , п р о с т а в ­ л е н н а я на у п а к о в к е продукта, означает, что по эту дату в к л ю ч и т е л ь н о продукт д о л ж е н оставаться в пределах с п е ц и ф и к а ц и и при у с л о в и и п р а ­ вильного хранения. Она устанавливается для каждой партии продуктов путем п р и б а в л е н и я с р о к а х р а н е н и я к дате выпуска. О б щ и е требования к готовым препаративным формам лекарств будут изложены в "Международной фармакопее". 51

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Срок хранения (период истечения срока годности или период действеннос­ ти): п е р и о д в р е м е н и , в т е ч е н и е к о т о р о г о свойства л е к а р с т в е н н о г о с р е д ­ ства в у с л о в и я х п р а в и л ь н о г о х р а н е н и я п р е д п о л о ж и т е л ь н о д о л ж н ы оста­ ваться в пределах с п е ц и ф и к а ц и и , с р о к х р а н е н и я о п р е д е л я ю т на о с н о в а ­ н и и о ц е н к и с т а б и л ь н о с т и р я д а п а р т и й продукта. П о сроку х р а н е н и я у с т а н а в л и в а ю т дату и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и к а ж д о й п а р т и и . Условный (предварительный) срок хранения: у с л о в н ы й с р о к х р а н е н и я о п ­ р е д е л я ю т , п р о е ц и р у я результаты у с к о р е н н ы х и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е стабильности. Дата изготовления: дата, з а ф и к с и р о в а н н а я д л я о т д е л ь н о й п а р т и и , у к а з ы ­ в а ю щ а я о к о н ч а т е л ь н у ю дату выпуска. О б ы ч н о у к а з ы в а ю т м е с я ц и год. Д а т а а н а л и з а п р и в ы п у с к е м о ж е т б ы т ь о б о з н а ч е н а к а к дата и з г о т о в л е н и я п р и у с л о в и и , что п е р и о д между н а ч а л о м п р о и з в о д с т в а и в ы п у с к о м п р о ­ д у к т а не п р е в ы ш а е т / о Р хранения. 1 с о к а 2

Условия нормального хранения: х р а н е н и е в сухих, х о р о ш о в е н т и л и р у е м ы х п о м е щ е н и я х п р и температуре 15—25 "С или в з а в и с и м о с т и от к л и м а т и ­ ч е с к и х у с л о в и й д о 30 "С. П о с т о р о н н и е запахи, другие п о к а з а т е л и загряз­ нения и интенсивное освещение должны быть исключены. Инструкции по определенным условиям хранения: для л е к а р с т в е н н ы х п р о ­ д у к т о в , к о т о р ы е д о л ж н ы х р а н и т ь с я в о п р е д е л е н н ы х условиях, н у ж н ы с о о т в е т с т в у ю щ и е и н с т р у к ц и и по х р а н е н и ю . Если нет с п е ц и а л ь н ы х о г о ­ ворок, например требования постоянного хранения при низкой темпе­ ратуре, о т к л о н е н и я д о п у с т и м ы т о л ь к о на в р е м я к о р о т к и х п е р е р ы в о в , н а п р и м е р , во в р е м я м е с т н ы х п е р е в о з о к . Рекомендуются следующие инструкции: На "Не "Не "Не "Не "Не этикетке хранить хранить хранить хранить хранить при при при при при температуре температуре температуре температуре температуре выше выше выше выше ниже 30 °С" 25 °С" 15 °С" 8 "С" 8 °С" Это от от от от от +2 +2 +2 +2 +8 означает: °С "С "С "С °С до до до до до +30 "С +25 "С +15 °С +8 °С 25 °С

"Оберегать от влаги"

при нормальных условиях хранения относительная влажность не долж­ на превышать 60 %; пациент должен получить лекарство во влагонепро­ ницаемом контейнере пациент должен получить лекарство в светостойком контейнере

"Оберегать от света"

Оценка стабильности: цель о ц е н о к с т а б и л ь н о с т и — получить и н ф о р м а ­ ц и ю д л я о п р е д е л е н и я с р о к а х р а н е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта в его исходной упаковке и определения условий хранения. 52

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Ускоренные (стрессовые) исследования стабильности: исследования, о р г а н и ­ зованные таким образом, чтобы повысить скорость химического или ф и з и ­ ческого распада лекарственного средства посредством резкого ухудшения условий хранения с целью мониторинга реакций р а з л о ж е н и я и п р о г н о з и ­ рования срока хранения при нормальных условиях хранения. Условия у с ­ коренных исследований могут включать п о в ы ш е н н у ю температуру ( н а п р и ­ мер, от 37—40 °С и д о 50—55 °С), высокую влажность и сильное о с в е щ е н и е . На о с н о в а н и и результатов т а к и х и с с л е д о в а н и й м о ж е т б ы т ь у с т а н о в ­ лен только предварительный срок хранения. Поэтому ускоренные иссле­ д о в а н и я всегда д о л ж н ы д о п о л н я т ь с я и с с л е д о в а н и я м и в р е а л ь н о м в р е м е н и и в о ж и д а е м ы х условиях х р а н е н и я . Период использования: п е р и о д в р е м е н и , в т е ч е н и е к о т о р о г о в о с с о з д а н н ы й препарат и л и п р е п а р а т в о т к р ы т о м м н о г о д о з о в о м к о н т е й н е р е м о ж е т применяться пациентом.

5. М е н е е у с т о й ч и в ы е л е к а р с т в е н н ы е в е щ е с т в а Экспериментальные условия, применявшиеся для составления перечня менее у с т о й ч и в ы х в е щ е с т в , б ы л и с л е д у ю щ и м и : п е р в о н а ч а л ь н а я э к с п о з и ­ ция в т е ч е н и е 30 д н е й на воздухе п р и 50 °С и 100 % в л а ж н о с т и ; е с л и за это в р е м я не п р о и с х о д и л о р а з л о ж е н и я , в т е ч е н и е дополнительных 3—7 д н е й температуру п о в ы ш а л и д о 70 °С. П р и п р о ч и х р а в н ы х у с л о в и я х готовые п р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е п е р е ч и с л е н н ы е н и ж е вещества, т р е б у ю т к себе о с о б о г о в н и м а н и я с т о ч к и з р е н и я их с т а б и л ь н о с т и . 1

аминофиллин а м и т р и п т и л и н гидрохлорид а м м о н и й хлорид ампициллин натрий ампициллин тригидрат амфотерицин В аскорбиновая кислота ацетилсалициловая кислота бацитрацин бацитрацин цинк бензатин бензилпенициллин бензилпенициллин калий бензилпенициллин натрий

бефениум гидроксинафтоат варфарин натрий гексилрезорцинол гентамицин сульфат гидралазин гидрохлорид гидрокортизон натрий сукцинат гидроксокобаламин гиосциамин сульфат гуанетидин с у л ь ф а т дапсон дексаметазон натрий фосфат

Отчет о б и с с л е д о в а н и и , на о с н о в а н и и которого составлен этот список, с о д е р ж и т с я в р а б о т е "Ассе1ега(ед з(аЫ1Ну з(исИез ог м'с/е/у изед рпагтасеиНса! зиЬз(апсев ипдег 51ти1а1ед (горюа! сопдШопз". Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1986 ( н е о п у б л и к о в а н н ы й д о к у м е н т \ М Н О / Р Н А В М / 8 6 . 5 2 9 ; З а п р о с ы н а п р а в л я т ь п о а д р е с у : О и а Ш у а з з и г а п с е , Э м з ю п от стгид глападеглепт апа р о 1 ю е з , УЧог\д НеаИН О г д а г п г а й о п , 1211 С е п е у а 2 7 , 5\ллт.2ег1апа'). 1

53

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

диклоксациллин натрий (моногидрат) диэтилкарбамазин дигидроген цитрат д о к с и ц и к л и н гидрохлорид изопреналин гидрохлорид изопреналин сульфат и м и п р а м и н гидрохлорид ипекакуана — порошок кальций глюконат кальций «о^д-аминосалицилат карбенициллин натрий к л о к с а ц и л л и н натрий (моногидрат) кодеин фосфат колекальциферол лидокаин гидрохлорид лист сенны меларсопрол метрифонат налоксон гидрохлорид н а т р и й к а л ь ц и й эдетат натрий лактат натрий нитрит натрий ла/?о-аминосалицилат натрий стибоглюконат н е о м и ц и н сульфат нистатин н и т р а т серебра о к с и д ртути ж е л т ы й окситетрациклин гидрохлорид орципреналин сульфат п а р о м о м и ц и н сульфат пеницилламин петидин гидрохлорид пилокарпин гидрохлорид пилокарпин нитрат п и р и д о к с и н гидрохлорид прокаинамид гидрохлорид прокаин бензилпенициллин прокаин гидрохлорид прокарбазин гидрохлорид промазин гидрохлорид прометазин гидрохлорид р е т и н о л ( в и т а м и н А) 54

сальбутамол сульфат с у к с а м е т о н и у м хлорид сульфадиазин натрий сульфадимидин натрий с у л ь ф а т железа сульфацетамид натрий сурьма н а т р и й тартрат т е т р а к а и н гидрохлорид т е т р а ц и к л и н гидрохлорид т и а м и н гидрохлорид тиамин мононитрат тиопентал натрий толбутамид у н д е ц и л е н о в а я кислота фенилбутазон ф е н о б а р б и т а л гидрохлорид фенобарбитал натрий феноксиметилпенициллин ф е н о к с и м е т и л п е н и ц и л л и н кальций феноксиметилпенициллин калий фентоламин мезилат флуфеназин деканоат ф л у ф е н а з и н гидрохлорид формальдегида раствор хинин бисульфат хинин дигидрохлорид хлоралгидрат хлорамфеникол натрий сукцинат х л о р п р о м а з и н гидрохлорид х л о р т е т р а ц и к л и н гидрохлорид х л о р ф е н а м и н гидроген малеат цефалексин э м е т и н гидрохлорид эпинефрин э п и н е ф р и н гидроген тартрат эрго кальциферол э р г о м е т р и н гидроген малеат э р г о т а м и н малеат э р г о т а м и н тартрат этосуксимид э т и л м о р ф и н гидрохлорид эфедрин э ф е д р и н сульфат

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Список литературы 1. \Уог1с1 НеаКп Ог^ашгатлоп. Тке гаПопа! изе о/ ёги$$. КерогГ о/ 1пе соп/егепсе ехреШ, ИшкоЫ. 25—29 Ыо\>етЪег 1985. Сепеуа, 1987. о/

2.

Ш Н О Теспшса1 КероП Зепех, N 0 . 790, 1990 (ТЫЛу-Яге! герогс оГ 1Ье \ У Н О Ехрегг С о т г ш И е е оп З р е а Я с а п о п з Гог Рпагтасеипса1 Ргерагапош), Аппех 5. \ У Н О Теспшса1 КероП 8епе$, N 0 . 645, 1980 (Т\уеп1у-$еуеп1п герои о П Ь е \ У Н О Ехрегт. С о т т к г е е оп З р е а Я с а х ю ш Гог Рпагтасеи11са1 РгерагаТлош), р. 27. У/НО О&аа! Яесогаз, N 0 . 226, 1975, Аппех 12, РаП 1.

3.

4. 5.

Ш Ю Теспшса1 КероП Зепез, N 0 . 567, 1975 (Т\уепгу-Япп героП оГ 1Ье Ш Ю Ехрегт С о ш т Ш е е оп ЗреЫЯсаНош Гог Рпагтасеииса1 Ргерагапопз). \Уог1с1 НеаКп Ог^ашгаЦоп. Вазк 1ез1$/огрпагтасеиНса1 зиЬзШпсез, Оепеуа, 1986.

6. 7.

Обгпег, С . ет а1. Мапа§етеп( о/ ёги§ ригсказ1п§, $1ога%е апЛ ёЫпЬЫюп. Мапиа1 /ог ёе\1е1ор'т^ соипМез, 2пй геу. ей. 1985 (ауаПаЫе Ггот Рёс1ёгат.юп ттегпатлопак рпагтасешлцие (Р1Р), А1ехапс1ег$1гаа1 11, 2514 ]Ь Тпе На§ие; апё Ггот 1п1егпатлопа1 Рестегатлоп оГ РЬагтасеитлса1 МапиГасШгеге А з з о а а Н о ш ( 1 Р Р М А ) , 67 ш е де $1 .1еап, 1201 Оепеуа). ВаПегзЬу, А. Ноы (о 1оок а/1ег а кеаИк сеп!ге $1оге. Ьопбоп, Арргорпа1:е НеаИН Кехоигсез апс! Тесппо1о§1е8 Астлоп Сгоир, 1983. Мапа§1'п§ С1ги§ вирр1у. Возтоп, МА, М а п а е е т е п т З а е п с е з Гог НеаКп, 1982.

8.

9.

Регламентирующие указания по оценке стабильности фармацевтических продуктов, содержащих хорошо известные лекарственные вещества в стандартных препаративных формах Общие вопросы Определения 1. Оценка стабильности 2. Предполагаемый рынок сбыта 3. О р г а н и з а ц и я и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и 4. Методы анализа 5. О т ч е т о результатах и с п ы т а н и й с т а б и л ь н о с т и 6. Срок и рекомендованные условия хранения Список литературы

1

56 57 58 60 62 65 65 65 67

Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Ж е н е в а , В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я , 1998 ( С е р и я т е х н и ч е с к и х д о к л а д о в В О З , № 8 6 3 ) . 55

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Официальные, международные и национальные рекомендации Приложение 1 О б з о р д а н н ы х по с т а б и л ь н о с т и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в , включенных в предложенный ВОЗ П р и м е р н ы й перечень основных л е к а р с т в е н н ы х средств: о п р о с н ы й л и с т Приложение 2 Оценка стабильности: заключительный протокол

67

69 72

Общие вопросы С т а б и л ь н о с т ь готовых фармацевтических продуктов зависит, с одной сто­ р о н ы , от ф а к т о р о в о к р у ж а ю щ е й среды, таких как температура окружающей среды, влажность и о с в е щ е н и е , и, с другой стороны, от факторов, н е п о ­ средственно с в я з а н н ы х с с а м и м продуктом, н а п р и м е р от физических и химических свойств активного вещества и фармацевтических наполнителей, от п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы и ее к о м п о з и ц и и , п р о ц е с с а производства, сте­ п е н и г е р м е т и ч н о с т и к о н т е й н е р а и от с в о й с т в у п а к о в о ч н ы х материалов. Ч т о касается х о р о ш о и з в е с т н ы х л е к а р с т в е н н ы х веществ в стандарт­ ных препаративных формах, как правило, имеются литературные данные о п р о ц е с с е распада и р а з л а г а е м о с т и а к т и в н о г о вещества /7/, а т а к ж е о п и с а н и е с о о т в е т с т в у ю щ и х методов а н а л и з а . Т а к и м о б р а з о м , исследова­ н и я по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и могут б ы т ь о г р а н и ч е н ы готовыми п р е п а р а ­ тивными формами. П о с к о л ь к у и с т и н н а я с т а б и л ь н о с т ь готовой л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы в з н а ч и т е л ь н о й с т е п е н и з а в и с и т от к о м п о з и ц и и препарата и с т е п е н и гер­ м е т и ч н о с т и к о н т е й н е р а , в ы б р а н н ы х и з г о т о в и т е л е м , н е о б х о д и м о , чтобы на стадии р а з р а б о т к и продукта уделялось особое в н и м а н и е п р о б л е м а м с т а б и л ь н о с т и , н а п р и м е р , при в ы б о р е н а п о л н и т е л е й , о п р е д е л е н и и их к о н ­ ц е н т р а ц и и и в п р о ц е с с е п о л у ч е н и я препарата. Н е о б х о д и м о изучить т а к ж е в о з м о ж н о е в з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н о г о продукта с у п а к о в о ч н ы м ма­ териалом в процессе доставки, транспортировки и хранения. П р и о п р е д е л е н и и с р о к а х р а н е н и я следует п р и н я т ь во в н и м а н и е к л и м а т и ч е с к у ю ( и е ) з о н у ( ы ) (см. раздел 2), в к о т о р о й продукт будет р е а л и з о ­ ван. Д л я н е к о т о р ы х п р о д у к т о в с р о к х р а н е н и я м о ж н о г а р а н т и р о в а т ь т о л ь ­ ко п р и у с л о в и и с о б л ю д е н и я с п е ц и а л ь н ы х и н с т р у к ц и й по х р а н е н и ю . У с л о в и я х р а н е н и я , р е к о м е н д о в а н н ы е изготовителем на о с н о в а н и и и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и , д о л ж н ы г а р а н т и р о в а т ь с о х р а н е н и е качества, б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и в т е ч е н и е всего с р о к а х р а н е н и я продукта. П р о б л е м а в о з д е й с т в и я на п р е п а р а т ы к р а й н е н е б л а г о п р и я т н ы х к л и м а т и ч е с к и х у с л о в и й , х а р а к т е р н ы х д л я ряда с т р а н , куда их могут э к с ­ п о р т и р о в а т ь , требует о с о б о г о р а с с м о т р е н и я (см. раздел 6). Д л я о б е с п е ч е н и я и б е з о п а с н о с т и п а ц и е н т о в и р а з у м н о г о к о н т р о л я за з а п а с а м и л е к а р с т в е н н ы х средств н е о б х о д и м о указать на э т и к е т к е дату и с т е ч е н и я с р о к а годности л е к а р с т в а , а в случае н е о б х о д и м о с т и — условия хранения. 56

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Определения Приводимые ниже определения применимы к терминам, используемым в д а н н ы х у к а з а н и я х . В другом к о н т е к с т е о н и могут и м е т ь и н о е з н а ч е н и е . Ускоренная оценка стабильности

И с с л е д о в а н и я , о р г а н и з о в а н н ы е т а к и м о б р а з о м , чтобы п о в ы с и т ь с к о р о с т ь химического разложения и физического изменения лекарственного сред­ ства посредством р е з к о г о у х у д ш е н и я у с л о в и й х р а н е н и я в р а м к а х о ф и ц и ­ альной программы оценки стабильности. Полученные таким образом д а н н ы е , в д о п о л н е н и е к с о б р а н н ы м на о с н о в а н и и о ц е н к и с т а б и л ь н о с т и в р е а л ь н о м в р е м е н и , могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы д л я п р о г н о з и р о в а н и я более д л и т е л ь н ы х х и м и ч е с к и х э ф ф е к т о в в н е э к с т р е м а л ь н ы х у с л о в и я х и д л я о ц е н к и воздействия к р а т к о в р е м е н н ы х о т к л о н е н и й от у к а з а н н ы х на этикетках условий х р а н е н и я , к о т о р ы е в о з м о ж н ы , н а п р и м е р , п р и п о г р у з ­ ке. Д а н н ы е , п о л у ч е н н ы е п р и у с к о р е н н о й о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и , не всегда позволяют прогнозировать физические изменения препаратов. Партия

О п р е д е л е н н о е к о л и ч е с т в о продукта, и з г о т о в л е н н о е п о с р е д с т в о м е д и н о г о технологического процесса или серии процессов, которое поэтому долж­ но представлять с о б о й г о м о г е н н ы й материал. П р и н е п р е р ы в н о м п р о ­ м ы ш л е н н о м п р о и з в о д с т в е п а р т и я д о л ж н а соответствовать о п р е д е л е н н о й части п р о д у к ц и и , х а р а к т е р и з у е м о й н а м е ч е н н о й г о м о г е н н о с т ь ю . Климатические зоны

Р а з д е л е н и е п л а н е т ы на четыре з о н ы о с н о в а н о на п р е о б л а д а ю щ и х годовых к л и м а т и ч е с к и х условиях (см. раздел 2 ) . Дата истечения срока годности

Дата, у к а з а н н а я на о т д е л ь н о м к о н т е й н е р е ( о б ы ч н о на э т и к е т к е ) л е к а р с т ­ в е н н о г о п р е п а р а т а , означает, что д о э т о й д а т ы и, в к л ю ч а я ее, продукт д о л ж е н оставаться в пределах с п е ц и ф и к а ц и й , если с о б л ю д а л и с ь п р а в и л а х р а н е н и я . Эта дата у с т а н а в л и в а е т с я д л я к а ж д о й п а р т и и п о с р е д с т в о м п р и ­ б а в л е н и я с р о к а х р а н е н и я к дате и з г о т о в л е н и я . Средняя кинетическая температура

Е д и н а я т е с т - т е м п е р а т у р а д л я л е к а р с т в е н н о г о продукта, с о о т в е т с т в у ю щ а я в о з д е й с т в и ю на к и н е т и к у х и м и ч е с к о й р е а к ц и и при д а н н о м с о о т н о ш е н и и температуры и времени. Средняя кинетическая температура рассчитыва­ ется для к а ж д о й из четырех к л и м а т и ч е с к и х зон п л а н е т ы по ф о р м у л е , к о т о р у ю вывел Наупез [2]. В н о р м е о н а в ы ш е , чем с р е д н я я а р и ф м е т и ­ ч е с к а я температура. Исследования по оценке стабильности (долговременные исследования) в реальном времени

Э к с п е р и м е н т ы по о ц е н к е ф и з и ч е с к и х , х и м и ч е с к и х , б и о л о г и ч е с к и х , б и о ­ фармацевтических и микробиологических характеристик лекарственных 57

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

средств во в р е м я и за п р е д е л а м и с р о к а х р а н е н и я и в п е р и о д ы х р а н е н и я о б р а з ц о в п р и у с л о в и я х х р а н е н и я , п р е д п о л а г а в ш и х с я в н а м е ч е н н о й стране сбыта. Полученные данные используют для установления срока хране­ н и я , д л я п о д т в е р ж д е н и я з а п л а н и р о в а н н о г о с р о к а х р а н е н и я и д л я разра­ б о т к и р е к о м е н д а ц и й по у с л о в и я м х р а н е н и я . Срок хранения

П е р и о д в р е м е н и , в т е ч е н и е к о т о р о г о л е к а р с т в е н н ы й продукт п р и пра­ в и л ь н о м х р а н е н и и п р е д п о л о ж и т е л ь н о д о л ж е н соответствовать с п е ц и ф и ­ к а ц и и , э т о т с р о к о п р е д е л я ю т на о с н о в а н и и и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и , к о т о р ы е п р о в о д я т на ряде п а р т и й продукта. С р о к х р а н е н и я и с п о л ь з у е т с я д л я о п р е д е л е н и я д а т ы и с т е ч е н и я с р о к а годности к а ж д о й партии. 1

Стабильность

С п о с о б н о с т ь ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта с о х р а н я т ь х и м и ч е с к и е , ф и з и ­ ч е с к и е , м и к р о б и о л о г и ч е с к и е и б и о ф а р м а ц е в т и ч е с к и е свойства в о п р е д е ­ л е н н ы х г р а н и ц а х на п р о т я ж е н и и с р о к а х р а н е н и я . Оценка стабильности

Ряд тестов, предназначенных для получения информации о стабильности ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта, с тем ч т о б ы о п р е д е л и т ь его с р о к х р а н е н и я и п е р и о д п р и м е н е н и я в к о н к р е т н ы х у п а к о в к а х и при о п р е д е л е н н ы х условиях хранения. Подтверждающие данные о стабильности

Дополнительные данные, например данные о стабильности небольших п а р т и й , о с о о т в е т с т в у ю щ и х п р е п а р а т и в н ы х ф о р м а х и продуктах, н а х о д я ­ щ и х с я в к о н т е й н е р а х , о т л и ч н ы х от тех, к о т о р ы е п р е д л о ж е н ы д л я м а р к е ­ тинга, и научное обоснование, подтверждающее правомерность исполь­ з о в а н и я о п р е д е л е н н ы х а н а л и т и ч е с к и х методов, предлагаемого периода п о в т о р н ы х т е с т о в или с р о к а и у с л о в и й х р а н е н и я . Период применения

П е р и о д в р е м е н и , в т е ч е н и е к о т о р о г о могут п р и м е н я т ь с я вновь состав­ л е н н ы й п р е п а р а т или готовая л е к а р с т в е н н а я ф о р м а в о т к р ы т о й м н о г о дозовой упаковке.

1. Оценка стабильности О с н о в н ы е ц е л и и с п о с о б ы п р и м е н е н и я результатов о ц е н к и с т а б и л ь н о с т и п р и в е д е н ы в табл. 1. " С п е ц и ф и к а ц и я на с р о к х р а н е н и я " о з н а ч а е т т р е б о в а н и я , к о т о р ы е д о л ж н ы у д о в л е ­ творяться в п е р и о д срока х р а н е н и я л е к а р с т в е н н о г о продукта (не путать со "спе­ цификацией в период выпуска продукции"). 58

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

Таблица Цель

1. Основные

цели

испытаний

по оценке

стабильности Использование Разработка продукта

Тип исследования Ускоренные

В ы б р а т ь а д е к в а т н ы е (с т о ч к и з р е н и я стабильности) формы препаратов и системы герметизации

Определить срок и условия хранения Ускоренные и в ре­ альном времени Подтвердить заявленный срок хране­ В реальном времени ния Удостовериться в т о м , что в к о м п о з и ­ У с к о р е н н ы е и в ре­ альном времени цию препарата и в технологический п р о ц е с с не б ы л о в н е с е н о н и к а к и х и з ­ менений, которые могли бы повлиять на с т а б и л ь н о с т ь п р о д у к т а

Разработка продукта и подготовка реги­ страционного досье Регистрационное досье О б е с п е ч е н и е качест­ ва в ц е л о м , в к л ю ч а я контроль качества

1.1 На этапе разработки У с к о р е н н ы е тесты по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и я в л я ю т с я с р е д с т в о м с о п о с т а в ­ ления альтернативных композиций препаратов, упаковочных материалов и/или технологических процессов в краткосрочных экспериментах. К а к только определены препаративная форма и технологические процессы, изготовители п р о в о д я т с е р и ю у с к о р е н н ы х и с п ы т а н и й с т а б и л ь н о с т и , к о ­ торые позволяют прогнозировать стабильность лекарственного продукта и о п р е д е л и т ь с р о к и условия х р а н е н и я . В целях п о д т в е р ж д е н и я п о л у ч е н ­ н ы х д а н н ы х в это же время д о л ж н ы н а ч а т ь с я и с с л е д о в а н и я в р е а л ь н о м в р е м е н и . Следует п р и н я т ь м е р ы , п о з в о л я ю щ и е у с т а н о в и т ь п е р и о д п р и ­ менения препаратов в многодозовых контейнерах, особенно для препара­ тов м е с т н о г о п р и м е н е н и я .

1.2 Для регистрационного досье Ведомство, р е г л а м е н т и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н о п о ­ требовать от изготовителя и н ф о р м а ц и ю о с т а б и л ь н о с т и продукта, п о л у ­ ч е н н у ю в результате и с п ы т а н и й готовой п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы в ее окончательном контейнере и окончательной упаковке. Представленные д а н н ы е получают к а к в ходе у с к о р е н н ы х и с п ы т а н и й , т а к и и с п ы т а н и й в р е а л ь н о м в р е м е н и . Могут б ы т ь т а к ж е п р е д с т а в л е н ы о п у б л и к о в а н н ы е и/или недавно полученные экспериментальные подтверждающие данные о стабильности, например данные о стабильности активных ингредиентов и соответствующих препаративных композиций. Если перед в в е д е н и е м продукта п а ц и е н т у о н д о л ж е н б ы т ь р а з б а в л е н или з а н о в о составлен ( н а п р и м е р , п о р о ш о к д л я и н ъ е к ц и й или к о н ц е н т р а т для составления суспензий для перорального приема), необходимо пред­ ставить д а н н ы е о с т а б и л ь н о с т и " в п р о ц е с с е п р и м е н е н и я " д л я п о д т в е р ж 59

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

д е н и я рекомендованных срока и условий хранения для подобных лекар­ ственных форм. С р а з р е ш е н и я ведомства, регламентирующего сферу лекарственных с р е д с т в , ч а с т о у с т а н а в л и в а е т с я п р е д в а р и т е л ь н ы й с р о к х р а н е н и я при у с ­ л о в и и , что и з г о т о в и т е л ь берет на с е б я о б я з а т е л ь с т в о — п о д п и с а в соответ­ с т в у ю щ е е з а я в л е н и е — п р о д о л ж и т ь и з а в е р ш и т ь н е о б х о д и м ы е исследова­ н и я и п р е д с т а в и т ь п о л у ч е н н ы е результаты в р е г и с т р и р у ю щ е е ведомство.

1.3 В п е р и о д после р е г и с т р а ц и и Изготовитель должен постоянно проводить испытания стабильности в реальном времени, чтобы подтвердить правильность ранее прогнозиро­ в а н н ы х д а т ы и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и и у с л о в и й х р а н е н и я . В регистра­ ц и о н н о е в е д о м с т в о н е о б х о д и м о представить д а н н ы е , п о д т в е р ж д а ю щ и е п р е д в а р и т е л ь н ы й с р о к х р а н е н и я . Д р у г и е д а н н ы е , п о л у ч е н н ы е на о с н о в а ­ н и и т е к у щ и х и с п ы т а н и й с т а б и л ь н о с т и , п о д т в е р ж д а ю т в ходе и н с п е к ц и й , проводимых с целью проверки соблюдения правил высококачественной о р г а н и з а ц и и п р о и з в о д с т в а . Д л я того чтобы г а р а н т и р о в а т ь качество и безопасность продуктов, особенно учитывая возможность разложения, национальные организации здравоохранения должны контролировать с т а б и л ь н о с т ь и к а ч е с т в о п р е п а р а т о в на р ы н к е с б ы т а посредством п о с л е ­ дующих инспекций и программы испытаний. После того как продукт зарегистрирован, дополнительные испытания п о о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и т р е б у ю т с я в тех случаях, когда в н о с я т с я серьез­ ные и з м е н е н и я в к о м п о з и ц и ю препарата, в технологический процесс, м е н я ю т с я у п а к о в к а и л и метод и з г о т о в л е н и я . Результаты п о д о б н ы х и с п ы ­ т а н и й н е о б х о д и м о с о о б щ а т ь в к о м п е т е н т н ы е ведомства, р е г л а м е н т и р у ю ­ щ и е п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств.

2. Предполагаемый рынок сбыта П р и р а з р а б о т к е п р о г р а м м ы и с п ы т а н и й по с т а б и л ь н о с т и н е о б х о д и м о п р и ­ н и м а т ь во в н и м а н и е п р е д п о л а г а е м ы й р ы н о к сбыта и к л и м а т и ч е с к и е у с л о в и я , в к о т о р ы х будут п р и м е н я т ь с я л е к а р с т в е н н ы е средства. Д л я т о г о ч т о б ы п р и о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и б ы л и у ч т е н ы р ы н к и сбыта п о всей п л а н е т е , м о ж н о о б о з н а ч и т ь ч е т ы р е к л и м а т и ч е с к и е з о н ы : • • • • Зона I : умеренный климат. Зона I I : субтропический климат с возможной высокой влажностью. З о н а I I I : ж а р к и й и сухой к л и м а т . Зона IV: жаркий и влажный климат.

( С м . З с Ь и т а с К е г Р. АкгиеИе Рга§еп гиг НакЪагкек уоп Аг2пе1т1пе1п. [Сигг е т яиезгюпз оп аги§ згаЪШгу.] Ркагтагеий$ске 2,еИип$, 1974, 119: 321—324.) С р е д н и е к л и м а т и ч е с к и е у с л о в и я , р а с ч е т н ы е д а н н ы е и соответствую­ щ и е у с л о в и я х р а н е н и я п р е д с т а в л е н ы в табл. 2 и 3. 60

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

Таблица 2. Средние на открытом воздухе Климатическая зона

климатические и в складском

условия: данные помещении 1

измерений

Данные измерений на открытом воздухе

Данные и з м е р е н и й в складском помещении

•с I II III IV 1

% ОВ 75 70 39 77

°с 18,7 21,1 26,0 28,4

%

ОВ

10,9 17,0 24,4 26,5

45 52 54 70

ОВ — относительная влажность.

Таблица 3. Средние климатические и выведенные условия хранения"* Климати­ ческая зона •С2 I II III IV 1

условия:

расчетные

данные

Расчетные данные

Выведенные условия хранения (испытания в реальном времени) % ОВ 42 52 35 76 4

•с С К Т 20,0 22,0 27,9 27,4

3

"С 21 25 30 30

% ОВ 45 60 35 70

20,0 21,6 26,4 26,7

2

3

4

По: О п т т УУ. Зхогаде сопоШюпз Гог 51аЫН1у тезИпд т ЕС, ^арап апй 115А; 1пе т о в т 1троггап1 1993, 19: 2 7 9 5 — 2 8 3 0 . т а г к е Н о г йшд ргодист.з. "Эгид ^е1ортеп( апд юс1и$1па1 рШтасу", Расчетные температуры выведены из измеренных температур, но все измеренные темпера­ туры ниже 19 'С были приравнены к 19 'С. СКТ — средняя кинетическая температура (см. с. 48). ОВ — относительная влажность.

П о с к о л ь к у в з о н е I всего н е с к о л ь к о с т р а н , п р о и з в о д и т е л я м , п р е д п о л а г а ­ ю щ и м с б ы в а т ь с в о ю п р о д у к ц и ю в странах у м е р е н н о г о к л и м а т а , н а с т о я ­ тельно рекомендуется при проведении испытаний стабильности лекарст­ в е н н ы х средств о р и е н т и р о в а т ь с я на к л и м а т и ч е с к и е у с л о в и я з о н ы I I . Е с л и предполагается э к с п о р т в с т р а н ы , р я д р е г и о н о в к о т о р ы х р а с п о л а г а е т с я в зонах I I I и I V (а т а к ж е с учетом в с е м и р н о г о р ы н к а ) , р е к о м е н д у е т с я составлять п р о г р а м м ы по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и л е к а р с т в е н н ы х п р е п а р а ­ тов, о р и е н т и р у я с ь на у с л о в и я , с о о т в е т с т в у ю щ и е к л и м а т и ч е с к о й з о н е I V . П р и и з у ч е н и и с т а б и л ь н о с т и л е к а р с т в е н н ы х средств о п р е д е л я е т с я в л и я н и е на и с с л е д у е м ы й продукт к о л е б а н и й т е м п е р а т у р ы , и з м е н е н и я сроков хранения, изменений влажности, интенсивности освещения и п а р ц и а л ь н о г о д а в л е н и я пара. П о э т о м у э ф ф е к т и в н а я и л и с р е д н я я к и н е ­ т и ч е с к а я температура более а д е к в а т н о отражает и с т и н н у ю с и т у а ц и ю , чем 61

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

и з м е р е н н а я с р е д н я я т е м п е р а т у р а ; продукт, х р а н и в ш и й с я в т е ч е н и е 1 мес п р и 20 "С и в т е ч е н и е 1 мес при 40 °С отличается от продукта, х р а н и в ­ ш е г о с я в т е ч е н и е 2 мес п р и 30 "С. К р о м е того, у с л о в и я х р а н е н и я часто т а к о в ы , что т е м п е р а т у р а б ы в а е т в ы ш е , чем с р е д н и е м е т е о р о л о г и ч е с к и е данные для данной страны. П р и составлении программ испытаний стабильности некоторых ле­ к а р с т в е н н ы х ф о р м , о с о б е н н о ж и д к и х и полутвердых, могут потребоваться о п ы т ы п о в о з д е й с т в и ю т е м п е р а т у р н и ж е нуля, н а п р и м е р температур — 10—20 "С ( м о р о з и л ь н и к ) , ц и к л о в з а м о р а ж и в а н и я — о т т а и в а н и я или т е м п е р а т у р в пределах 2—8 "С ( р е ф р и ж е р а т о р ) . Д л я н е к о т о р ы х п р е п а р а т о в в а ж н о изучить воздействие о с в е щ е н и я .

3. О р г а н и з а ц и я и с с л е д о в а н и й по оценке стабильности И с с л е д о в а н и я п о о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и готового ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о п р о ­ д у к т а д о л ж н ы б ы т ь о р г а н и з о в а н ы т а к и м о б р а з о м , чтобы у ч и т ы в а л и с ь свойства и характеристики, определяющие стабильность лекарственного в е щ е с т в а , а т а к ж е к л и м а т и ч е с к и е у с л о в и я в п р е д п о л а г а е м о й зоне сбыта. П р е ж д е чем п р о в о д и т ь и с п ы т а н и я п о о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и готовых л е ­ к а р с т в е н н ы х ф о р м , следует собрать и п р о а н а л и з и р о в а т ь и н ф о р м а ц и ю о с т а б и л ь н о с т и л е к а р с т в е н н о г о вещества. И м е ю т с я о п у б л и к о в а н н ы е д а н ­ н ы е о с т а б и л ь н о с т и м н о г и х х о р о ш о и з в е с т н ы х л е к а р с т в е н н ы х веществ.

3.1 О б р а з ц ы для испытаний П р и п р о в е д е н и и и с п ы т а н и й , н е о б х о д и м ы х д л я р е г и с т р а ц и и препаратов, образцы продуктов, содержащих достаточно устойчивые активные ингре­ д и е н т ы , о т б и р а ю т из двух р а з н ы х п р о м ы ш л е н н ы х п а р т и й ; н а п р о т и в , если проводят испытания продуктов, содержащих легко разлагающиеся актив­ н ы е и н г р е д и е н т ы или с о д е р ж а щ и х вещества, о с т а б и л ь н о с т и к о т о р ы х и м е ю т с я л и ш ь с к у д н ы е с в е д е н и я , о б р а з ц ы о т б и р а ю т из трех п а р т и й . П а р т и и , из к о т о р ы х о т б и р а ю т п р о б ы , д о л ж н ы б ы т ь р е п р е з е н т а т и в н ы м и д л я о п р е д е л е н н о г о т е х н о л о г и ч е с к о г о п р о ц е с с а , будь то о п ы т н а я у с т а н о в ­ ка и л и п о л н о м а с ш т а б н о е п р о и з в о д с т в о . Если есть в о з м о ж н о с т ь , партии д л я и с п ы т а н и й д о л ж н ы б ы т ь п р о и з в е д е н ы из р а з л и ч н ы х п а р т и й а к т и в н ы х ингредиентов. В п р о д о л ж а ю щ и х с я и с с л е д о в а н и я х о б р а з ц ы из п о с л е д н и х п р о и з в о д ­ с т в е н н ы х п а р т и й следует о т б и р а т ь в с о о т в е т с т в и и с заранее с о с т а в л е н н ы м г р а ф и к о м . П р е д л а г а е т с я с л е д у ю щ и й г р а ф и к отбора проб: — о д н а п а р т и я через к а ж д ы е 2 года д л я п р е п а р а т о в , п р е д п о л о ж и т е л ь н о с о д е р ж а щ и х у с т о й ч и в ы е и н г р е д и е н т ы , в о с т а л ь н ы х случаях — е ж е ­ годно; о д н а п а р т и я к а ж д ы е 3—5 лет д л я п р е п а р а т о в с д о с т о в е р н о у с т а н о в ­ л е н н ы м и п о к а з а т е л я м и с т а б и л ь н о с т и , если т о л ь к о не п р о и з о й д у т с е р ь е з н ы е и з м е н е н и я , н а п р и м е р , в составе препарата или в с п о с о б е производства. 62

—

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Отчеты об и с п ы т а н и я х д о л ж н ы с о д е р ж а т ь п о д р о б н у ю и н ф о р м а ц и ю , а именно описание упаковки лекарственного препарата, номер партии, дату в ы п у с к а , объем п а р т и и и т.д.

3.2 Условия испытаний 3.2.1 Ускоренные испытания

П р и м е р условий п р о в е д е н и я у с к о р е н н ы х и с п ы т а н и й с т а б и л ь н о с т и п р о ­ дуктов, с о д е р ж а щ и х о т н о с и т е л ь н о с т а б и л ь н ы е а к т и в н ы е и н г р е д и е н т ы , представлен в табл. 4. Таблица 4. Пример условий для проведения испытаний стабильности продуктов, содержащих относительно устойчивые активные ингредиенты Температура хранения (°С) Зона 40±2 Зона 40±2

Относительная влажность (%) 75±5 75±5

Продолжительность испытаний (месяцы) 6 3

/ ( / — д л я жарких климатических зон или для м и р о в о г о рынка: II — д л я у м е р е н н ы х и с у б т р о п и ч е с к и х к л и м а т и ч е с к и х з о н :

Если продукты с о д е р ж а т м е н е е с т а б и л ь н ы е л е к а р с т в е н н ы е в е щ е с т в а или вещества, о с т а б и л ь н о с т и к о т о р ы х и з в е с т н о м а л о , р е к о м е н д у е т с я увеличить*продолжительность у с к о р е н н ы х и с п ы т а н и й для з о н ы I I д о 6 мес. Могут создаваться а л ь т е р н а т и в н ы е у с л о в и я х р а н е н и я , в ч а с т н о с т и х р а н е н и е в т е ч е н и е 6 мес п р и температуре, по м е н ь ш е й мере на 15 °С в ы ш е п р е д п о л а г а е м о й и с т и н н о й т е м п е р а т у р ы х р а н е н и я (то ж е о т н о с и т с я к соответствующим показателям относительной влажности). Может быть т а к ж е р е к о м е н д о в а н о х р а н е н и е п р и более в ы с о к и х температурах, н а п р и ­ мер в течение 3 мес при 45—50 "С и относительной в л а ж н о с т и ( О В ) 75 % для з о н ы IV. Если в ходе у с к о р е н н ы х и с п ы т а н и й п р о и с х о д я т з н а ч и т е л ь н ы е и з м е ­ н е н и я (см. н и ж е ) , следует п р о в е с т и д о п о л н и т е л ь н ы е и с п ы т а н и я в п р о ­ м е ж у т о ч н ы х условиях, н а п р и м е р п р и 30±2 °С и 60±5 % О В . В п е р в о н а ­ ч а л ь н о й з а я в к е на р е г и с т р а ц и ю в э т о м случае д о л ж н ы б ы т ь п р е д с т а в л е н ы д а н н ы е по м е н ь ш е й мере за 6 мес из и с с л е д о в а н и я , д л и в ш е г о с я 1 год. С ч и т а е т с я , что п р о и з о ш л и з н а ч и т е л ь н ы е и з м е н е н и я в тех случаях, когда: — — — а н а л и з в ы я в л я е т 5 % с н и ж е н и е с т а б и л ь н о с т и по с р а в н е н и ю с п е р в о ­ начальными данными анализа партии; к а к о й - л и б о к о н к р е т н ы й продукт р а з л о ж е н и я присутствует в к о л и ч е ­ ствах, п р е в ы ш а ю щ и х у с т а н о в л е н н ы й предел; р Н продукта не соответствует т р е б у е м ы м п р е д е л а м в е л и ч и н р Н ; 63

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

— —

у с т а н о в л е н н ы е г р а н и ц ы д л я р а с т в о р е н и я 12 капсул или таблеток б о л ь ш е не с о б л ю д а ю т с я ; в н е ш н и й вид и ф и з и ч е с к и е с в о й с т в а п р е п а р а т а , н а п р и м е р цвет, р а з ­ д е л е н и е ф а з , с п е к а н и е , т в е р д о с т ь , б о л ь ш е не соответствуют п р е д ъ я в ­ ляемым требованиям.

Проведение испытаний в условиях хранения с высокой относитель­ н о й влажностью о с о б е н н о в а ж н о для твердых лекарственных ф о р м в полу­ п р о н и ц а е м ы х упаковках. В случаях, когда продукты находятся в первичных к о н т е й н е р а х , о б е с п е ч и в а ю щ и х з а щ и т у от в о д я н о г о пара, п р о в е д е н и е и с ­ пытаний в условиях хранения с высокой относительной влажностью необязательно. К а к правило, ускоренные испытания менее целесообраз­ ны для полутвердых и гетерогенных препаратов, например эмульсий.

3.2.2 Испытания

в реальном

времени

Экспериментальные условия хранения д о л ж н ы быть настолько близки к реальным планируемым условиям хранения в системе распространения, н а с к о л ь к о э т о п р а к т и ч е с к и о с у щ е с т в и м о (см. табл. 3). К о в р е м е н и р е г и ­ с т р а ц и и п р е п а р а т а д о л ж н ы б ы т ь готовы результаты и с п ы т а н и й , по м е н ь ­ ш е й м е р е за 6 - м е с я ч н ы й п е р и о д . О д н а к о д о л ж н а с у щ е с т в о в а т ь в о з м о ж ­ н о с т ь п р е д с т а в и т ь р е г и с т р а ц и о н н о е досье и р а н е е этого 6 - м е с я ч н о г о с р о к а . И с п ы т а н и я в р е а л ь н о м в р е м е н и д о л ж н ы п р о д о л ж а т ь с я до истече­ ния срока хранения.

3.3 Частота испытаний и оценка результатов Н а стадии разработки и при проведении испытаний в подтверждение з а я в к и на р е г и с т р а ц и ю ц е л е с о о б р а з н о п р о в о д и т ь и с п ы т а н и я продуктов, с о д е р ж а щ и х о т н о с и т е л ь н о у с т о й ч и в ы е а к т и в н ы е и н г р е д и е н т ы , со следую­ щей частотой: — — в случае у с к о р е н н ы х и с п ы т а н и й в 0, 1, 2, 3-й и, если требуется, в 6-й м е с я ц ы ; в случае и с п ы т а н и й в р е а л ь н о м в р е м е н и в 0, 6 и 12-й м е с я ц ы и затем о д и н раз в год.

П р и п р о в е д е н и и н е п р е р ы в н ы х и с с л е д о в а н и й о б р а з ц ы могут а н а л и з и р о ­ ваться с 6-месячными интервалами для подтверждения предварительного с р о к а х р а н е н и я или к а ж д ы е 12 мес д л я х о р о ш о и з в е с т н ы х продуктов. П р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е м е н е е у с т о й ч и в ы е л е к а р с т в е н н ы е вещества, и п р о д у к т ы , д а н н ы е о с т а б и л ь н о с т и к о т о р ы х н е д о с т а т о ч н ы , следует а н а л и ­ з и р о в а т ь к а ж д ы е 3 мес в т е ч е н и е п е р в о г о года, к а ж д ы е 6 мес в т е ч е н и е в т о р о г о года и затем е ж е г о д н о . Результаты и с п ы т а н и й считают п о л о ж и т е л ь н ы м и , если не наблюдается н и с у щ е с т в е н н о г о распада, н и и з м е н е н и й физических, химических и, если это соответствует природе лекарства, б и о л о г и ч е с к и х и м и к р о б и о л о г и ч е с ­ к и х с в о й с т в п р о д у к т а и п р о д у к т остается в пределах с в о е й с п е ц и ф и к а ц и и . 64

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

4. Методы анализа Н е о б х о д и м с и с т е м н ы й подход к п р е д с т а в л е н и ю и о ц е н к е и н ф о р м а ц и и о с т а б и л ь н о с т и , которая д о л ж н а о б я з а т е л ь н о в к л ю ч а т ь ф и з и ч е с к и е , х и м и ­ ческие, биологические и микробиологические характеристики. В е р о я т н о , все х а р а к т е р и с т и к и п р о д у к т о в п о д в е р г а ю т с я и з м е н е н и ю в процессе х р а н е н и я , н а п р и м е р д о л ж н ы б ы т ь о п р е д е л е н ы т а к и е п о к а з а т е л и анализов, как действенность препарата, содержание продуктов разложе­ н и я , ф и з и к о - х и м и ч е с к и е с в о й с т в а (твердость, д е з и н т е г р а ц и я , п р и р о д а ч а с т и ц и т.д.); д л я твердых и полутвердых п е р о р а л ь н ы х л е к а р с т в е н н ы х ф о р м н е о б х о д и м о п р о в е с т и тесты на р а с т в о р и м о с т ь . Следует п р и м е н я т ь м е т о д ы а н а л и з а д л я о ц е н к и э ф ф е к т и в н о с т и д о ­ бавок, н а п р и м е р а н т и м и к р о б н ы х средств, ч т о б ы у с т а н о в и т ь , с о х р а н я е т с я л и э ф ф е к т и в н о с т ь таких д о б а в о к и о с т а ю т с я л и о н и н е и з м е н н ы м и в течение планируемого срока хранения. Методы анализа должны быть проверены или удостоверены, д о л ж н ы б ы т ь з а ф и к с и р о в а н ы их д о с т о в е р н о с т ь и мера т о ч н о с т и ( с р е д н е е к в а д р а тическое отклонение). Выбранные методы анализа должны быть показа­ т е л ь н ы м и с т о ч к и з р е н и я о ц е н к и с т а б и л ь н о с т и . Следует д а т ь о ц е н к у методам а н а л и з а б л и з к и х с о е д и н е н и й и л и п р о д у к т о в р а з л о ж е н и я , ч т о б ы удостовериться, что о н и с п е ц и ф и ч н ы д л я и с с л е д у е м о г о п р о д у к т а и о б л а ­ дают н а д л е ж а щ е й ч у в с т в и т е л ь н о с т ь ю . Д л я о п р е д е л е н и я других, в л и я ю щ и х на с т а б и л ь н о с т ь х а р а к т е р и с т и к продукта м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н к о н т р о л ь н ы й с п и с о к , п о д о б н ы й т о м у , который был использован в обзоре ВОЗ, посвященном стабильности фармацевтических препаратов, включенных ВОЗ в П р и м е р н ы й перечень о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств ( П р и л о ж е н и е 1).

5. О т ч е т о р е з у л ь т а т а х и с п ы т а н и й с т а б и л ь н о с т и Отчет о результатах и с п ы т а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и д о л ж е н б ы т ь составлен д л я в н у т р е н н е г о п о л ь з о в а н и я , д л я целей р е г и с т р а ц и и и т.д., в нем должны быть подробно представлены программы испытаний, а также полученные данные и сделанные заключения. Д а н н ы е д о л ж н ы б ы т ь п р е д с т а в л е н ы к а к в виде т а б л и ц ы , т а к и в виде графика. Для каждой партии д о л ж н ы быть представлены д а н н ы е и с п ы ­ т а н и й к а к п р о в о д и в ш и х с я во время и з г о т о в л е н и я , т а к и в р а з л и ч н ы е п е р и о д ы в п р о ц е с с е х р а н е н и я . Следует п о д г о т о в и т ь с т а н д а р т н ы й б л а н к со с в о д н ы м и д а н н ы м и а н а л и з о в по к а ж д о м у ф а р м а ц е в т и ч е с к о м у п р е ­ парату (см. П р и л о ж е н и е 2). Н а о с н о в а н и и этих д а н н ы х н е о б х о д и м о о п р е д е л и т ь с т а б и л ь н о с т ь продукта и с о о т в е т с т в е н н о п р е д в а р и т е л ь н ы е с р о к и у с л о в и я х р а н е н и я .

6. С р о к и р е к о м е н д о в а н н ы е у с л о в и я х р а н е н и я С р о к х р а н е н и я всегда о п р е д е л я ю т в с в я з и с у с л о в и я м и х р а н е н и я . Е с л и п а р т и и продукта и м е ю т р а з л и ч н ы е п р о ф и л и с т а б и л ь н о с т и , расчет п р е д 65

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

в а р и т е л ь н о г о с р о к а х р а н е н и я д о л ж е н о с н о в ы в а т ь с я на с т а б и л ь н о с т и н а ­ и м е н е е у с т о й ч и в о й п а р т и и , если т о л ь к о нет убедительных п р и ч и н д л я п р и н я т и я другого р е ш е н и я . Д а н н ы е испытаний стабильности, охватывающие физические, хими­ ч е с к и е , б и о л о г и ч е с к и е , м и к р о б и о л о г и ч е с к и е и б и о ф а р м а ц е в т и ч е с к и е ха­ рактеристики лекарственных форм, оцениваются с целью установления предварительного срока хранения. Д л я интерпретации этих д а н н ы х часто используют статистические методы. П р и е м л е м а некоторая экстра­ п о л я ц и я д а н н ы х , п о л у ч е н н ы х в р е а л ь н о м в р е м е н и , за пределы н а б л ю д а ­ е м о г о д и а п а з о н а , если э т о п о д т в е р ж д е н о результатами у с к о р е н н ы х и с п ы ­ таний. У с л о в н ы й с р о к х р а н е н и я , р а в н ы й 24 мес, у с т а н а в л и в а е т с я при н а л и ­ чии следующих условий: — — и з в е с т н о , что а к т и в н ы й и н г р е д и е н т с т а б и л е н ( н е л е г к о разлагаем); испытания стабильности проводились в соответствии с описанием, п р и в е д е н н ы м в разделе 3.2, и п р и э т о м не б ы л о о т м е ч е н о сущест­ венных изменений; п о д т в е р ж д а ю щ и е д а н н ы е п о к а з ы в а ю т , что д л я а н а л о г и ч н ы х п р е п а р а ­ т о в б ы л у с т а н о в л е н с р о к х р а н е н и я , р а в н ы й 24 мес или б о л ь ш е ; и з г о т о в и т е л ь п р о д о л ж и т и с п ы т а н и я в р е а л ь н о м в р е м е н и до тех п о р , п о к а н е будет охвачен весь у с л о в н ы й с р о к х р а н е н и я , а п о л у ч е н н ы е результаты будут п р е д с т а в л е н ы в р е г и с т р а ц и о н н о е ведомство.

— —

Продукты, содержащие менее устойчивые активные ингредиенты, и пре­ п а р а т ы , не п р и г о д н ы е д л я п р о р е д е н и я э к с п е р и м е н т о в при п о в ы ш е н н ы х т е м п е р а т у р а х ( н а п р и м е р , с у п п о з и т о р и и ) , требуют более м а с ш т а б н ы х и с ­ с л е д о в а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и в р е а л ь н о м в р е м е н и . В этих случаях у с л о в н ы й с р о к х р а н е н и я н е д о л ж е н б о л е е чем вдвое п р е в ы ш а т ь период, охватываемый испытаниями в реальном времени. П о с л е о п р е д е л е н и я с т а б и л ь н о с т и продукта на э т и к е т к е следует п о ­ м е с т и т ь о д н у из п р и в о д и м ы х н и ж е р е к о м е н д а ц и й по у с л о в и я м х р а н е н и я : — — — — — хранить в нормальных условиях ; х р а н и т ь п р и т е м п е р а т у р е от 2 до 8 °С (при о х л а ж д е н и и , но без замораживания); х р а н и т ь п р и т е м п е р а т у р е н и ж е 8 °С (при о х л а ж д е н и и ) ; х р а н и т ь п р и т е м п е р а т у р е от —5 д о - 2 0 "С (в м о р о з и л ь н и к е ) ; х р а н и т ь п р и т е м п е р а т у р е н и ж е — 18 °С (в условиях глубокого з а м о р а ­ живания). 1

Н о р м а л ь н ы е у с л о в и я х р а н е н и я о п р е д е л е н ы В О З [3] с л е д у ю щ и м о б р а з о м : " х р а н е н и е в сухих, х о р о ш о в е н т и л и р у е м ы х п о м е щ е н и я х при температуре 15—25 °С и л и , в з а в и с и м о с т и от к л и м а т и ч е с к и х у с л о в и й , при температуре Э т а р е к о м е н д а ц и я не в с е г д а н у ж н а , е с л и п р о д у к т п р е д н а з н а ч е н д л я р е г и о н о в с умеренным климатом. 66

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

д о 30 °С. Н е о б х о д и м о и с к л ю ч и т ь п о с т о р о н н и е з а п а х и , з а г р я з н е н и я и интенсивное освещение". Э т и условия не всегда могут б ы т ь с о б л ю д е н ы , если п р и н я т ь во в н и м а н и е р е а л ь н у ю с и т у а ц и ю в н е к о т о р ы х странах. В т а к и х случаях " н о р м а л ь н ы е у с л о в и я " могут б ы т ь у с т а н о в л е н ы н а н а ц и о н а л ь н о м у р о в н е . Р е к о м е н д у е м ы е условия х р а н е н и я следует о п р е д е л я т ь с учетом у с л о в и й , п р е о б л а д а ю щ и х в странах п р е д п о л а г а е м о г о и с п о л ь з о в а н и я л е к а р с т в . Можно включить общие предостерегающие указания типа "защищать от с в е т а " и / и л и " х р а н и т ь в сухом м е с т е " , н о о н и не д о л ж н ы и с п о л ь з о ­ ваться с ц е л ь ю с к р ы т ь п р о б л е м ы с о с т а б и л ь н о с т ь ю . Е с л и э т о у м е с т н о , следует т а к ж е дать р е к о м е н д а ц и и п о в р е м е н и п р и м е н е н и я и у с л о в и я м х р а н е н и я после т о г о , к а к п р е п а р а т о т к р ы т , р а з б а в л е н или п р и г о т о в л е н н о в ы й р а с т в о р , н а п р и м е р , д л я и н ъ е к ц и й а н т и б и о т и к а , п о с т а в л я е м о г о в виде п о р о ш к а д л я п о л у ч е н и я р а с т в о р о в .

Список литературы 1. Ассе1ега1ес1 $1аЫШу зШсИез о/ тёе1у изей рпагтасеШка1 шЬМапсез ипЛег в1ти1а(ес1 1горка1 сопйШопв. Сепеуа, 'УУОНСЗ НеаКп ОгёашгаПоп, 1 9 8 6 (неопубликованный документ \ У Н О / Р Н А К М / 8 6 . 5 2 9 , м о ж н о получить, обратившись п о адресу: О м $ ю п оГ О ш § Мапа §етеп1 апсЗ РоПаез, \Уог1сЗ НеаКп Ог^ашгаиоп, 1 2 1 1 Сепеуа 2 7 , 8\уКгег1апс1). Наупез, .Ю. 'УУогШ уЛск У1пиа! гетрегаШгез Гог ргослис! з1аЫ1ку 1езпп§. о/рпагтасеипса! ваепсез, 1 9 7 1 , 6 0 : 9 2 7 — 9 2 9 . Лигпа1

2.

3.

\УНО Ехрегг СоштШее оп Зреа/саИот/ог РпагтасеиНса! РгерагаНот. ТИ1ггу-/гв( героП. С е п е у а , УУог1с1 НеаКп Ог §аш2а1юп, 1 9 9 0 (\УНО Т е с п т с а 1 КерогС 8 е п е з , N0. 790).

Официальные, международные и национальные рекомендации А г Ь е ^ з д е т е т з с Н а К тйг РНагтагеийзсПе \/егтаг1геп5{есНп1к е.У. А г Ъ е и $ § е т е т з с п а п Гиг Р п а г т а г е и и з с п е УегГапгеп51:есптк е.У. КлсНШте и п а К о т т е п г а г [ Р е к о м е н д а ц и и и к о м м е н т а р и и ] . РкагтсцеиИзске Ыйивхпе, 1985, 47(6): 6 2 7 - 6 3 2 .

Европейское с о о б щ е с т в о ЗгаЪШгу 1е§1 о п астдуе 1П§гесНеп!5 апс! Пшзпеа ргойисгз. N 0 : 6 Гог § ш а а п с е сопсегп1П8 Ше аррПсаиоп оГ Рагг 1, 5есПоп Р. Аппех ю ОнесПуе 75/318. В п у б л и к а ц и и : Тке гикв §оуегпт% теа'к/па! ргоа'ис(в т (Не Еигореап СоттитТу Уо1. 1, 1ке гикв %оуетщ тейкта1 ргойиав /ог китап иве т 1ке Еигореап СоттитТу (Ш/3574/92). Вшззе1з, Е Е С ОШсе Гог ОГГкиа1 РиЬНсаПопз оГ гНе Еигореап С о т т и п к у , 1991:50. 67

06ECnEYEHVlE KAYECTBA ct>APMAl.(EBTVlYECKVlX npEnAPATOB

EBpone~CKaS1 opraHVl3al.(V1\1 no KOHTponlO KayeCTBa

Cartwright AC. The design of stability trials (memorandum and conelusiom). London, European Organization for Quality Control, Section for Pharmaceutical and Cosmetic Industries, 1986. AAMVlHVlCTpal.(VlS1 CWA no KOHTponlO 3a KayeCTBOM nVlll.\eBbiX npOAYKTOB III <jJapMal.(eBTVlYeCKIIIX npenapaTOB

Guidelines for stability studies for human drugs and biologics. Rockville, MD, Center for Drugs and Biologics, Office of Drug Standards, Food and Drug, Administration. 1987. Expiration dating and stability resting for human drug products. Inspection technical guide. Rockville, MD, Food and Drug Administration, 1985, No.4!. 6blBwaS1 repMaHCKaS1 AeMOKpaTVlyeCKaS1 Pecny6nlllKa

Testing of medicaments, International digest of health legislation, 1987, 38(2): 309~316. (CM. I1CTOQHI1K: First regulations of I December 1986 for the implementation of the Medicaments Law. Testing, authorization and labelling of medicaments intended for use in human medicine. Gezetzblatt der Deutschen Demokralischen Repuhlik, Pal1 I, 10 December 1986, 37: 479~483.)

Pharmacopoeia of the German Democratic Republic, English version, Berlin, 1988:99 (AB DDR 85). Me)I(,QYHapOAHaS1 KOH<jJepeHl.(VlS1 no rapMOHVl3al.(VlIII

Stability testing of new drug substances and products. Harmonised rripartite guideline. 1993 (MOlKHO nOJ1y'lIlTb, 06paTI1B)((HCh B CeKpeTapHaT MKr no anpecy: c/o IFPMA, 30 rue de St-Jean, 1211 Geneva, Switzerland). S1nOHIIIS1

Draft policy TO deal with srability dora required in applying for approval ro manufacrure (imporT) drugs and drafr guidelines for stability studies. Tokyo. Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare, 1990. KOHBeHL\IIIS1 no IIIHcneKTlllpOBaHVlIO <jJapMal.(eBtIllYeCKIIIX npOAYKTOB

Stability of pharmaceutical produCTS: collecred papers given at a seminar, Salzburg, 9~] I June ]976 (1l0KYMeHTbl MOlKlIO nOJ1YQHTb, 06paTHBIllHcb 110 anpecy: Secretariat to the Convention for the Mutual Recognition of Inspections in Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products, c/o EFTA Secretariat, 9~11 rue de Varembe, 1202 Geneva, Switzerland).

68

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Приложение 1. Обзор данных по стабильности фармацевтических препаратов, включенных перечень в предложенный ВОЗ Примерный

основных лекарственных средств: опросный лист К о н т р о л ь н ы й лист, подобный представленному здесь, может быть и с ­ пользован для определения характеристик стабильности продукта. Имя респондента Адрес Страна Климатическая зона СРЕДСТВА:

НАЗВАНИЕ ОСНОВНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО

Описание продукта Лекарственная форма 1. таблетки 2. капсулы 3. препарат для инъекций 4. пероральная жидкость 5. полутвердая, местного применения 6. препараты для глаз 7. другие (пожалуйста, укажите) Упаковка (цатериал и тип) 1. стекло 2. пластик 3. бумага 4. металл 5. блистерная упаковка 6. другие (пожалуйста, укажите) Состояние упаковки

покрытием • б е з покрытия твердые • мягкие порошок жидкость суспензия раствор паста жидкость

• • • •

• • • • • •

мазь полутвердый

бутыль бутыль коробка • •

• • •

флакон флакон пакет

• • •

ампула ампула •

• •

интактная •

поврежденная

•

Условия хранения согласно показаниям изготовителя? Срок хранения (если известен) заявленный изготовителем процент от срока, затраченный на испытания Источник анализируемого продукта 1. изготовлен в стране применения 69

да

•

нет

годы

мес

•

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

2. импортирован из с о с е д н е й страны/стран 3. импортирован из отдаленной страны/стран

• •

Возможные трудности Частота 1. очень часто 2. иногда, н о важные 3. редко Несоответствие фармакопейным стандартам 1. идентификация 2. анализ 3. оценка чистоты 4. другие фармакопейные тесты

• • • • •

• • • •

Органолептические 1. и з м е н е н и е цвета 2. видимые и з м е н е н и я , например образование налета, трещины, пена 3. негомогенный внешний вид • 4. кристаллизация • 5. частицы, мутность, осадок • 6. седиментация, спекание, агломерация • 7. запах, т.е. образование газов • 8. прогорклость • 9. разделение фаз эмульсии • 10. другие виды взаимодействия с упаковочным материалом • 11. другое (пожалуйста, укажите)

Микробиологический анализ 1. видимые микроорганизмы • 2. тесты на бактерии п о л о ж и т е л ь н ы • 3. тесты на грибы положительны • 4. тесты на пирогенность положительны • 5. другие (пожалуйста, укажите)

Дополнительная

информация

Дата:

Инструкции 1. В о п р о с н ы й л и с т следует в н е с т и и н ф о р м а ц и ю о л е к а р с т в е н н ы х п р о ­ дуктах, у п о м и н а е м ы х в п р и в о д и м о м ниже списке основных лекарст­ в е н н ы х с р е д с т в , с к о т о р ы м и у вас в о з н и к л и п р о б л е м ы , с в я з а н н ы е с о стабильностью: аминофиллин ампициллин ацетилсалициловая бензилпенициллин варфарин глицерил тринитрат 70 ибупрофен изосорбид динитрат индометацин метилдопа нифедипин парацетамол

кислота

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

пропранолол спиронолактон сульфаметоксазол + + триметоприм суксаметониум бромид тетрациклин тиамин 2.

феноксиметилпенициллин хлорамфеникол хлорохин хлорпромазин эпинефрин эргометрин этинилэстрадиол

Следует з а п о л н и т ь о т д е л ь н ы й о п р о с н ы й л и с т по к а ж д о м у из у п о м я ­ нутых в ы ш е п р е п а р а т о в в к о н к р е т н о й готовой л е к а р с т в е н н о й ф о р м е , н а п р и м е р один для т е т р а ц и к л и н а в капсулах и другой д л я т е т р а ц и к л и н о в о й мази. Этот п р и н ц и п м о ж е т б ы т ь п р и м е н е н и д л я других к а т е г о р и й , т а к и х как у п а к о в о ч н ы е м а т е р и а л ы , и с т о ч н и к л е к а р с т в е н н о г о п р о д у к т а и т.д.

3.

К л и м а т и ч е с к и е з о н ы ( З с п и т а с Ь е г Р. АкШеНе Рга§еп гиг НаНЪагкек УОП Аг2пе1гтпие1п. [Сиггепг. яиезтлопз оп а ш § згаЪПку.] Ркагта^еиИзске 2еНип& 1974, 119: 3 2 1 - 3 2 4 . зона I зона I I зона I I I зона IV умеренный климат; субтропический, возможно, с высокой влажностью; ж а р к и й и сухой; жаркий и влажный.

71

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Приложение 2. Оценка стабильности: заключительный протокол Н и ж е п р е д с т а в л е н о б р а з е ц б л а н к а , на котором могут быть з а п и с а н ы результаты и с п ы т а н и й по о ц е н к е с т а б и л ь н о с т и . Д л я каждого п р о а н а л и ­ з и р о в а н н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о препарата д о л ж е н быть з а п о л н е н отдель­ ный бланк. Ускоренные испытания и испытания в реальном времени Название лекарственного продукта Изготовитель Адрес

Активный ингредиент ( М Н Н — международное непатентованное наимено­ вание) Лекарственная форма Упаковка Номер партии. . . 1 2 3 С р о к хранения Объем партии Дата изготовления /../19.. /../19.. /../19.. ... год(ы) Дата истечения срока годности ../../19.. ../../19.. ../../19.. ... месяц(ы)

Тип партии (экспериментальная, опытная, промышленное производство)

1 2 : 3 И с п ы т а н н ы е образцы (на партию) Условия хранения и условия испытаний Температура °С Влажность Освещение кд Результаты 1. 2. 3. 4. Химические данные Микробиологические и биологические данные Физические данные Заключение Дата ../../19.. 72 %

Ответственное должностное л и ц о

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

Многоисточниковые (генерические) фармацевтические продукты: регламентирующие указания по регистрационным требованиям для установления взаимозаменяемости 1

Введение Глоссарий Часть 1. Контрольная оценка взаимозаменяемых многоисточниковых фармацевтических продуктов 1. О б щ и е п о л о ж е н и я 2. М н о г о и с т о ч н и к о в ы е продукты и в з а и м о з а м е н я е м о с т ь 3. Т е х н и ч е с к и е д а н н ы е д л я к о н т р о л ь н о й о ц е н к и 4. И н ф о р м а ц и я о продукте и м е р ы по его п р о д в и ж е н и ю 5. С о т р у д н и ч е с т в о между в е д о м с т в а м и , р е г л а м е н т и р у ю щ и м и с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств 6. О б м е н отчетами по о ц е н к е Часть 2. Исследования по оценке эквивалентности, необходимые для получения разрешения на продажу продукта 7. Д о к у м е н т а ц и я по э к в и в а л е н т н о с т и для п о л у ч е н и я р а з р е ш е н и я на продажу 8. Когда нет н е о б х о д и м о с т и в о ц е н к е э к в и в а л е н т н о с т и 9. Н е о б х о д и м о с т ь и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е э к в и в а л е н т н о с т и и т и п ы требуемых и с с л е д о в а н и й И с с л е д о в а н и я т У1УО И с с л е д о в а н и я т УНГО Часть 3. Тесты на эквивалентность 10. И з у ч е н и е б и о э к в и в а л е н т н о с т и на л ю д я х Объекты Планирование исследования Изучение метаболитов И з м е р е н и е к о н ц е н т р а ц и и о т д е л ь н ы х и з о м е р о в в случае испытания препаратов с хиральными лекарственными веществами Оценка корректности аналитических процедур Резервные образцы Статистический анализ и критерии приемлемости Отчет о п о л у ч е н н ы х результатах 11. Ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я

74 76 78 78 79 80 81 81 82

82 82 83 84 84 85 86 88 89 90 92

93 93 94 94 95 95

Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Ж е н е в а , В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я здравоохранения, 1998 ( С е р и я т е х н и ч е с к и х д о к л а д о в В О З , № 8 6 3 ) . 73

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

12. К л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я 13. Р а с т в о р е н и е т у'пго Часть 4. Тесты на растворение /я V^^^о при разработке продукта и при контроле качества Часть 5. Клинически важные колебания биодоступности, обусловливающие отказ в выдаче лицензии на продукт Часть 6. Исследования, необходимые для подтверждения новых постмаркетинговых условий изготовления продукта Часть 7. Выбор эталонного продукта Авторы Список литературы Приложение 1 Национальные требования к проведению исследований б и о э к в и в а л е н т н о с т и т У/УО ДЛЯ п р о д у к т о в , в к л ю ч е н н ы х в предложенный ВОЗ П р и м е р н ы й перечень основных л е к а р с т в е н н ы х средств ( К а н а д а , Г е р м а н и я и С Ш А , д е к а б р ь 1994 г.) Приложение 2 Объяснение символов, используемых в исследованиях п о о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и на л ю д я х , и о б ы ч н о применяемые фармакокинетические сокращения Приложение 3 Технические аспекты статистики биоэквивалентности

97 98

99

100

101 101 102 104

104

116

117

Введение М н о г о и с т о ч н и к о в ы е ( г е н е р и ч е с к и е ) л е к а р с т в е н н ы е продукты д о л ж н ы от­ вечать т е м же с т а н д а р т а м качества, э ф ф е к т и в н о с т и и б е з о п а с н о с т и , что и и с х о д н ы е п р о д у к т ы . К р о м е т о г о , н е о б х о д и м ы е д о с т а т о ч н ы е гарантии т о г о , что о н и , к а к п л а н и р о в а л о с ь , к л и н и ч е с к и в з а и м о з а м е н я е м ы с н о ­ м и н а л ь н о э к в и в а л е н т н ы м и п р о д у к т а м и на р ы н к е сбыта. Д л я н е к о т о р ы х к л а с с о в п р о д у к т о в , в том ч и с л е и для п а р е н т е р а л ь н ы х к о м п о з и ц и й х о р о ш о р а с т в о р и м ы х в воде с о е д и н е н и й , в з а и м о з а м е н я е ­ м о с т ь а д е к в а т н о гарантируется в ы с о к о к а ч е с т в е н н о й п р а к т и к о й п р о и з в о д ­ ства ( В П П ) и д а н н ы м и , п о д т в е р ж д а ю щ и м и соответствие ф а р м а к о п е й н ы м с п е ц и ф и к а ц и я м . Ч т о касается других к л а с с о в п р о д у к т о в , в том числе м н о г и х б и о л о г и ч е с к и х п р е п а р а т о в , т а к и х как в а к ц и н ы , ж и в о т н ы е с ы в о ­ р о т к и , п р о д у к т ы из ч е л о в е ч е с к о й к р о в и и п л а з м ы , и продуктов, получа­ емых методами биотехнологии, концепция взаимозаменяемости сопря74

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

ж е н а со с л о ж н ы м и п р о б л е м а м и , к о т о р ы х м ы не будем к а с а т ь с я , и, с л е д о в а т е л ь н о , эти п р о д у к т ы р а с с м а т р и в а т ь с я не будут. О д н а к о д л я б о л ь ­ шинства номинально эквивалентных фармацевтических продуктов ( в к л ю ч а я б о л ь ш у ю часть твердых п е р о р а л ь н ы х л е к а р с т в е н н ы х ф о р м ) п о д ­ тверждение терапевтической эквивалентности может и должно быть по­ л у ч е н о , и эта и н ф о р м а ц и я д о л ж н а б ы т ь в к л ю ч е н а в д о к у м е н т а ц и ю , п р е д с т а в л я е м у ю наряду с з а я в к о й на п о л у ч е н и е р а з р е ш е н и я на п р о д а ж у . На Международной к о н ф е р е н ц и и ведомств, р е г л а м е н т и р у ю щ и х с ф е р у лекарственных средств (1СОКА), проходившей в Оттаве, Канада, в 1991 г., а затем в Гааге, Н и д е р л а н д ы , в 1994 г., д о л ж н о с т н ы е л и ц а р е г л а м е н т и ­ р у ю щ и х ведомств в н е с л и п р е д л о ж е н и е о т о м , что В О З д о л ж н а р а з р а б а ­ т ы в а т ь в с е м и р н ы е стандарты и т р е б о в а н и я д л я к о н т р о л ь н ы х о ц е н о к , выдачи р а з р е ш е н и я на продажу и к о н т р о л я качества м н о г о и с т о ч н и к о в ы х (генерических) ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов. В с о о т в е т с т в и и с э т и м и п р е д л о ж е н и я м и В О З п р о в е л а в Ж е н е в е в 1993 и 1994 гг. т р и к о н с у л ь т а ­ т и в н ы х с о в е щ а н и я , на к о т о р ы х б ы л и с ф о р м у л и р о в а н ы н а с т о я щ и е р е г л а ­ м е н т и р у ю щ и е у к а з а н и я . В ч и с л о у ч а с т н и к о в с о в е щ а н и й входили п р е д ­ ставители ведомств, р е г л а м е н т и р у ю щ и х с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в , университетов и фармацевтической промышленности, включая произ­ водство г е н е р и ч е с к и х продуктов. Ц е л ь с о с т а в л е н и я этих у к а з а н и й — не т о л ь к о о б е с п е ч и т ь т е х н и ч е с к о е руководство д е я т е л ь н о с т ь ю н а ц и о н а л ь н ы х ведомств, р е г л а м е н т и р у ю щ и х сферу л е к а р с т в е н н ы х средств, и и з г о т о в и т е л е й л е к а р с т в е н н ы х средств п о о б е с п е ч е н и ю в з а и м о з а м е н я е м о с т и , но т а к ж е с п о с о б с т в о в а т ь о с о з н а н и ю того ф а к т а , что в н е к о т о р ы х случаях отсутствие г а р а н т и и в з а и м о з а м е н я ­ емости м о ж е т н а н е с т и у щ е р б з д о р о в ь ю и б е з о п а с н о с т и п а ц и е н т о в . Эта опасность недавно была подчеркнута в совместном заявлении Програм­ мы В О З по борьбе с туберкулезом и М е ж д у н а р о д н о г о с о ю з а б о р ь б ы с туберкулезом и л е г о ч н ы м и б о л е з н я м и . В з а я в л е н и и , п о м и м о п р о ч е г о , отмечается, что " и з у ч е н и е к о м п л е к с н ы х п р е п а р а т о в с ф и к с и р о в а н н ы м и д о з а м и , с о д е р ж а щ и х р и ф а м п и ц и н , п о к а з а л о , что в н е к о т о р ы х п р е п а р а т а х р и ф а м п и ц и н плохо абсорбировался или не абсорбировался в о о б щ е " . П о ­ этому к о м п л е к с н ы е п р е п а р а т ы с ф и к с и р о в а н н ы м и д о з а м и , с о д е р ж а щ и е р и ф а м п и ц и н , д о л ж н ы обладать " я в н о в ы р а ж е н н о й б и о д о с т у п н о с т ь ю " . В н а с т о я щ е е время в развитых с т р а н а х ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ и е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, р е г у л я р н о требуют п р е д с т а в л е н и я д а н н ы х о б и о д о с т у п н о с т и для п о д а в л я ю щ е г о б о л ь ш и н с т в а твердых п е р о р а л ь н ы х л е к а р с т в е н н ы х ф о р м , в к л ю ч а я л е к а р с т в е н н ы е средства из п р е д л о ж е н н о г о ВОЗ П р и м е р н о г о п е р е ч н я о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств. В О З будет оказывать помощь небольшим регламентирующим ведомствам, для ко­ торых в первую очередь п р е д н а з н а ч е н ы эти у к а з а н и я , в о п р е д е л е н и и надлежащей политики и выборе приоритетов — как в о т н о ш е н и и про­ дуктов м е с т н о г о п р о и з в о д с т в а , т а к и в о т н о ш е н и и и м п о р т и р у е м ы х п р о ­ дуктов — посредством с о с т а в л е н и я и к о н т р о л я с п и с к а п р е п а р а т о в , к о т о ­ р ы е , по у с т а н о в л е н н ы м д а н н ы м , стали п р и ч и н о й з а б о л е в а н и й , о б у с л о в ­ л е н н ы х к л и н и ч е с к о й н е э к в и в а л е н т н о с т ь ю . О н а т а к ж е будет с о д е й с т в о 75

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

вать р а з р а б о т к е т е х н и ч е с к о й о с н о в ы о б е с п е ч е н и я в з а и м о з а м е н я е м о с т и м н о г о и с т о ч н и к о в ы х п р о д у к т о в к а к на м е ж д у н а р о д н о м , так и на н а ц и о ­ н а л ь н о м у р о в н е , в н о с я п р е д л о ж е н и я по с о з д а н и ю м е ж д у н а р о д н ы х эта­ л о н н ы х м а т е р и а л о в , и с п о л ь з у е м ы х в качестве к о м п а р а т о р о в при и с п ы т а ­ н и я х на б и о э к в и в а л е н т н о с т ь . Эти указания п р и м е н и м ы к маркетингу фармацевтических продук­ тов, которые, как предполагается, являются терапевтически эквивалент­ н ы м и и, т а к и м о б р а з о м , в з а и м о з а м е н я е м ы м и ( г е н е р и ч е с к и м и / п р о д у к т а м и ) , н о п о л у ч е н ы р а з л и ч н ы м и и з г о т о в и т е л я м и . И х следует и н т е р п р е т и ­ р о в а т ь и п р и м е н я т ь , не н а н о с я у щ е р б а о б я з а т е л ь с т в а м , н а л а г а е м ы м су­ щ е с т в у ю щ и м и м е ж д у н а р о д н ы м и с о г л а ш е н и я м и по к о м м е р ч е с к и м а с п е к ­ т а м права на и н т е л л е к т у а л ь н у ю с о б с т в е н н о с т ь / / / .

Глоссарий Определения, приводимые ниже, применимы к терминам, используемым в н а с т о я щ е м руководстве. В другом к о н т е к с т е о н и могут и м е т ь и н ы е значения. Биодоступность

Скорость и степень доступности активного лекарственного ингредиента из п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы , к о т о р ы е о п р е д е л я ю т с п о м о щ ь ю к р и в о й з а в и ­ с и м о с т и " к о н ц е н т р а ц и я — в р е м я " в с и с т е м н о м к р о в о о б р а щ е н и и или по экскреции с мочой. Биоэквивалентность

Д в а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продукта б и о э к в и в а л е н т н ы , если о н и э к в и в а л е н т ­ н ы ф а р м а ц е в т и ч е с к и и п а р а м е т р ы их б и о д о с т у п н о с т и ( с к о р о с т ь и с т е п е н ь д о с т у п н о с т и ) п о с л е в в е д е н и я в о д и н а к о в о й м о л я р н о й дозе сходны до т а к о й с т е п е н и , к о т о р а я п о з в о л я е т предполагать, что их воздействие будет п о существу о д и н а к о в ы м . Взаимозаменяемый фармацевтический продукт

В з а и м о з а м е н я е м ы й ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт — это продукт, к о т о р ы й т е р а п е в т и ч е с к и э к в и в а л е н т е н э т а л о н н о м у продукту. Г енерический продукт

Т е р м и н " г е н е р и ч е с к и й п р о д у к т " имеет н е с к о л ь к о р а з л и ч а ю щ и е с я з н а ч е ­ н и я в р а з н ы х областях. П о э т о м у в д а н н о м д о к у м е н т е авторы по в о з м о ж ­ н о с т и с т р е м я т с я избегать и с п о л ь з о в а н и я этого т е р м и н а и вместо него использовать термин "многоисточниковый фармацевтический продукт" (см. о п р е д е л е н и е , п р и в о д и м о е н и ж е ) . Г е н е р и ч е с к и е продукты могут п о ­ ступать в продажу или под н е п а т е н т о в а н н ы м р а з р е ш е н н ы м н а и м е н о в а ­ н и е м , или под н о в ы м ф и р м е н н ы м ( п а т е н т о в а н н ы м ) н а и м е н о в а н и е м . И н о г д а о н и п о с т у п а ю т в продажу в л е к а р с т в е н н ы х ф о р м а х и / и л и к о н 76

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

ц е н т р а ц и я х , о т л и ч н ы х от тех, к о т о р ы е б ы л и у и с х о д н ы х ( н о в а т о р с к и х ) продуктов. О д н а к о в тех случаях, когда в э т о м д о к у м е н т е п р и х о д и т с я использовать термин "генерический продукт", он означает фармацевти­ ч е с к и й продукт, к о т о р ы й , п р е д п о л о ж и т е л ь н о , в з а и м о з а м е н я е м с и с х о д ­ н ы м п р о д у к т о м и к о т о р ы й о б ы ч н о п р о и з в о д и т с я без л и ц е н з и и от ф и р м ы изготовителя и п о с т а в л я е т с я на р ы н о к по и с т е ч е н и и с р о к а п а т е н т н о г о права или других э к с к л ю з и в н ы х прав. Исходный {новаторский) фармацевтический продукт

К а к п р а в и л о , и с х о д н ы й ( н о в а т о р с к и й ) ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт — э т о продукт, на к о т о р ы й б ы л о в п е р в ы е в ы д а н о р а з р е ш е н и е на п р о д а ж у ( о б ы ч н о в качестве п а т е н т о в а н н о г о л е к а р с т в е н н о г о средства) на о с н о в а ­ н и и д о к у м е н т а ц и и , у д о с т о в е р я ю щ е й его э ф ф е к т и в н о с т ь , б е з о п а с н о с т ь и х о р о ш е е качество (в с о о т в е т с т в и и с с о в р е м е н н ы м и т р е б о в а н и я м и ) . Е с л и л е к а р с т в о б ы л о д о с т у п н о в т е ч е н и е м н о г и х лет, не всегда м о ж н о у с т а н о ­ вить и с х о д н ы й ( н о в а т о р с к и й ) продукт. Лекарственная форма

Ф о р м а готового ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта, н а п р и м е р т а б л е т к и , к а п ­ сулы, э л и к с и р , п р е п а р а т для и н ъ е к ц и й , с у п п о з и т о р и й . Многоисточниковый фармацевтический продукт

М н о г о и с т о ч н и к о в ы е ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы — это ф а р м а ц е в т и ч е с ­ ки э к в и в а л е н т н ы е п р о д у к т ы , к о т о р ы е могут б ы т ь ( и л и могут не б ы т ь ) терапевтически эквивалентными. Многоисточниковые фармацевтические продукты, -которые т е р а п е в т и ч е с к и э к в и в а л е н т н ы , я в л я ю т с я в з а и м о з а м е ­ няемыми. Терапевтическая эквивалентность

Два ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продукта т е р а п е в т и ч е с к и э к в и в а л е н т н ы , если о н и ф а р м а ц е в т и ч е с к и э к в и в а л е н т н ы и после в в е д е н и я о д и н а к о в о й м о л я р н о й д о з ы их воздействие с т о ч к и з р е н и я и э ф ф е к т и в н о с т и , и б е з о п а с н о с т и о к а з ы в а е т с я по существу о д и н а к о в ы м , что о п р е д е л я е т с я п о результатам с о о т в е т с т в у ю щ и х и с с л е д о в а н и й ( и с с л е д о в а н и я по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т ­ ности, ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е , к л и н и ч е с к и е или и с с л е д о в а н и я /и УИГО). Фармацевтическая эквивалентность

П р о д у к т ы я в л я ю т с я ф а р м а ц е в т и ч е с к и м и э к в и в а л е н т а м и , если о н и с о д е р ­ жат о д и н а к о в о е к о л и ч е с т в о о д и н а к о в ы х а к т и в н ы х в е щ е с т в в о д н о й и т о й же л е к а р с т в е н н о й ф о р м е , если о н и соответствуют о д н и м и тем же или с о п о с т а в и м ы м стандартам и если п р е д п о л а г а е т с я , что о н и будут п р и м е ­ н я т ь с я о д н и м и тем же с п о с о б о м . О д н а к о ф а р м а ц е в т и ч е с к а я э к в и в а л е н т ­ ность не о б я з а т е л ь н о о з н а ч а е т т е р а п е в т и ч е с к у ю э к в и в а л е н т н о с т ь , п о ­ скольку р а з л и ч и я в н а п о л н и т е л я х и / и л и в т е х н о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х могут п р и в е с т и к р а з л и ч и я м в д е й с т в е н н о с т и продукта. 77

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Эталонный

продукт

Э т а л о н н ы й п р о д у к т — э т о ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт, к о т о р ы й , п р е д п о ­ ложительно, взаимозаменяем с новым продуктом в клинической практи­ ке. В н о р м е э т а л о н н ы й продукт — это н о в а т о р с к и й продукт, э ф ф е к т и в ­ н о с т ь , б е з о п а с н о с т ь и к а ч е с т в о к о т о р о г о у с т а н о в л е н ы . Если н о в а т о р с к и й п р о д у к т н е д о с т у п е н , в качестве э т а л о н н о г о продукта может б ы т ь и с п о л ь ­ з о в а н п р о д у к т , я в л я ю щ и й с я л и д е р о м на р ы н к е сбыта, при у с л о в и и , что и м е е т с я р а з р е ш е н и е на его р е а л и з а ц и ю , а его э ф ф е к т и в н о с т ь , б е з о п а с ­ ность и качество установлены и документально удостоверены.

Часть 1. Контрольная оценка взаимозаменяемых многоисточниковых фармацевтических продуктов 1. О б щ и е положения Н а ц и о н а л ь н ы е у ч р е ж д е н и я з д р а в о о х р а н е н и я ( н а ц и о н а л ь н ы е ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ и е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств) д о л ж н ы о р г а н и з о в а т ь работу т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы все ф а р м а ц е в т и ч е с к и е продукты, подлежа­ щ и е их к о н т р о л ю , с о о т в е т с т в о в а л и п р и н я т ы м стандартам качества, б е з ­ о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в н о с т и и ч т о б ы все п о м е щ е н и я и п р а к т и ч е с к и е действия, применяемые в процессе производства, хранения и распреде­ л е н и я этих продуктов, отвечали стандартам высококачественной практи­ к и п р о и з в о д с т в а с т е м , ч т о б ы о б е с п е ч и т ь н е п р е р ы в н о е соответствие э т и м требованиям момента доставки конечному потребителю. Э т и задачи могут б ы т ь э ф ф е к т и в н о в ы п о л н е н ы т о л ь к о при н а л и ч и и о б я з а т е л ь н о й с и с т е м ы в ы д а ч и р а з р е ш е н и я на продажу ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в и л и ц е н з и р о в а н и я их и з г о т о в и т е л е й , и м п о р т и р у ю щ и х агентов и д и с т р и б ь ю т о р о в , а т а к ж е п р и н а л и ч и и д о с т а т о ч н ы х ресурсов для р е ­ ш е н и я этих задач. У з д р а в о о х р а н и т е л ь н ы х ведомств в странах с о г р а н и ­ ч е н н ы м и р е с у р с а м и м е н ь ш е в о з м о ж н о с т е й д л я в ы п о л н е н и я этих задач. В с в я з и с э т и м , ч т о б ы и м е т ь г а р а н т и и качества и м п о р т и р у е м ы х ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в и л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , т а к и е ведомства з а в и ­ с я т от а в т о р и т е т н о й , н а д е ж н о й и н е з а в и с и м о й и н ф о р м а ц и и от соответ­ с т в у ю щ е г о ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств в стране-экспортере. Получение этой информации, включая информа­ ц и ю о р е г л а м е н т а ц и о н н о м статусе ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта и с о о т ­ ветствии изготовителя требованиям высокоэффективной практики про­ и з в о д с т в а [2] в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е , весьма э ф ф е к т и в н о о б е с п е ч и в а е т р а з р а б о т а н н а я В О З С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к (см. с. 190—212). О н а создает к а н а л ы о б щ е н и я между р е г л а м е н т и р у ю щ и м и в е д о м с т в а м и в и м ­ п о р т и р у ю щ и х и э к с п о р т и р у ю щ и х странах (см. р е з о л ю ц и и ХУНА41.18 и \УНА45.29 В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я ) . В а ж н е й ш и е ф у н к ц и и и обязанности ведомств, регламентирующих сферу л е к а р с т в е н н ы х средств, б ы л и д о п о л н и т е л ь н о о п р е д е л е н ы В О З в виде р у к о в о д я щ и х п р и н ц и п о в д л я н е б о л ь ш и х н а ц и о н а л ь н ы х ведомств, регла­ м е н т и р у ю щ и х п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств [3, 4]. 78

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

2. Многоисточниковые продукты и взаимозаменяемость Э к о н о м и ч е с к о е д а в л е н и е часто б л а г о п р и я т с т в у е т и с п о л ь з о в а н и ю г е н е р и ­ ческих продуктов, что иногда п р и в о д и т к п о к у п к е т а к и х п р о д у к т о в заку­ п о ч н ы м и о р г а н и з а ц и я м и по к о н т р а к т у , без п р е д в а р и т е л ь н о г о л и ц е н з и р о ­ вания соответствующими ведомствами, регламентирующими сферу л е ­ к а р с т в е н н ы х средств. О д н а к о все ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы , в к л ю ч а я генерические, должны применяться в стране только после получения р а з р е ш е н и я этого ведомства. В р а в н о й мере ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы , предназначенные исключительно для экспорта, подлежат такому же кон­ т р о л ю со с т о р о н ы р е г л а м е н т и р у ю щ е г о ведомства э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а ­ н ы и т а к же д о л ж н ы соответствовать т р е б о в а н и я м в о т н о ш е н и и к а ч е с т в а , безопасности и эффективности, предъявляемым при выдаче разрешения на продажу, как и п р о д у к т ы , п р е д н а з н а ч е н н ы е д л я о т е ч е с т в е н н о г о р ы н к а в стране-изготовителе. Номинально эквивалентные взаимозаменяемые (генерические) фар­ м а ц е в т и ч е с к и е продукты д о л ж н ы с о д е р ж а т ь о д и н а к о в о е к о л и ч е с т в о о д и ­ н а к о в ы х т е р а п е в т и ч е с к и а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в в о д н о й и т о й же л е к а р ­ с т в е н н о й ф о р м е и д о л ж н ы отвечать н е о б х о д и м ы м ф а р м а к о п е й н ы м с т а н ­ д а р т а м . О д н а к о о н и о б ы ч н о н е и д е н т и ч н ы , и в р я д е случаев их к л и н и ­ ческая в з а и м о з а м е н я е м о с т ь м о ж е т вызвать с о м н е н и я . Н е с м о т р я на т о , что р а з л и ч и я в цвете, ф о р м е и запахе о ч е в и д н ы и и н о г д а с м у щ а ю т п а ц и е н т о в , они часто не о т р а ж а ю т с я на д е й с т в е н н о с т и ф а р м а ц е в т и ч е с ­ кого продукта. О д н а к о р а з л и ч и я в п о т е н ц и а л ь н о й ч у в с т в и т е л ь н о с т и , обу­ словленные использованием различных наполнителей, и различия в ста­ б и л ь н о с т и и б и о д о с т у п н о с т и могут и м е т ь о ч е в и д н ы е к л и н и ч е с к и е п о с ­ ледствия. Т а к и м о б р а з о м , р е г л а м е н т и р у ю щ и м в е д о м с т в а м следует у ч и т ы ­ вать не т о л ь к о качество, э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с н о с т ь т а к и х ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и х продуктов, н о т а к ж е их в з а и м о з а м е н я е м о с т ь . К о н ц е п ц и я в з а и ­ м о з а м е н я е м о с т и п р и м е н и м а не т о л ь к о к л е к а р с т в е н н ы м ф о р м а м , н о и к и н с т р у к ц и я м по их п р и м е н е н и ю и д а ж е к т е х н и ч е с к и м п а р а м е т р а м у п а ­ к о в о к , если о н и и м е ю т р е ш а ю щ е е з н а ч е н и е д л я с т а б и л ь н о с т и и с р о к а хранения. П о э т о м у р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства д о л ж н ы т р е б о в а т ь , ч т о б ы д о ­ к у м е н т а ц и я по г е н е р и ч е с к и м ф а р м а ц е в т и ч е с к и м п р о д у к т а м отвечала т р е м группам к р и т е р и е в , к а с а ю щ и х с я : — — — п р о и з в о д с т в а ( В П П ) и к о н т р о л я качества; х а р а к т е р и с т и к продукта и э т и к е т о к ; и т е р а п е в т и ч е с к о й э к в и в а л е н т н о с т и (см. часть 2).

Д л я о ц е н к и э к в и в а л е н т н о с т и о б ы ч н о требуются п р о в е д е н и е и с с л е д о в а ­ н и я т У/УО или о б о с н о в а н и е п р и ч и н , по к о т о р ы м в к а к о м - л и б о к о н к р е т ­ ном случае такое и с с л е д о в а н и е п р о в о д и т ь не н у ж н о . Т и п ы и с с л е д о в а н и й т У/УО в к л ю ч а ю т изучение б и о э к в и в а л е н т н о с т и , ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я и с р а в н и т е л ь н ы е к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я (см. р а з д е л ы 10—12). В н е к о т о р ы х случаях д о с т а т о ч н о изучить р а с т в о р и м о с т ь т уИго, ч т о б ы п о л у ч и т ь н е к о т о р у ю и н ф о р м а ц и ю об э к в и в а л е н т н о с т и (см. р а з 79

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

дел 13). Р е г л а м е н т и р у ю щ е е в е д о м с т в о д о л ж н о б ы т ь в с о с т о я н и и п о м о ч ь местным изготовителям, давая им рекомендации относительно лекарст­ в е н н ы х средств, п о т е н ц и а л ь н о п р о б л е м н ы х в п л а н е б и о д о с т у п н о с т и , что требует п р о в е д е н и я и с с л е д о в а н и й т У/УО. П р и м е р ы н а ц и о н а л ь н ы х т р е б о в а н и й к и с с л е д о в а н и я м /и У/УО л е к а р ­ с т в е н н ы х средств, в к л ю ч е н н ы х в с о с т а в л е н н ы й В О З П р и м е р н ы й пере­ ч е н ь о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, п р и в е д е н ы в П р и л о ж е н и и 1.

3. Технические данные для контрольной оценки Д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п р е д н а з н а ч е н н ы х для стандартных, ч е т к о о п р е д е л е н н ы х с п о с о б о в п р и м е н е н и я и с о д е р ж а щ и х х о р о ш о извест­ н ы е и н г р е д и е н т ы , в д о к у м е н т а ц и и , п р е д с т а в л я е м о й наряду с з а я в к о й на выдачу р а з р е ш е н и я на п р о д а ж у и д л я в к л ю ч е н и я в к о м п ь ю т е р н у ю с и с ­ тему п о и с к а д а н н ы х , н е о б х о д и м о , п о м и м о п р о ч е г о , указать с л е д у ю щ и е данные: — — н а з в а н и е продукта; активный(е) ингредиент(ы) (международное непатентованное наиме­ н о в а н и е ) , их и с т о ч н и к и о п и с а н и е методов и з г о т о в л е н и я и_ к о н т р о л я в процессе производства; тип лекарственной формы; способ применения; основная терапевтическая категория; п о л н о е о п и с а н и е к о л и ч е с т в е н н о г о с о с т а в а с о б о с н о в а н и е м метода изготовления л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы в соответствии с п р а в и л а м и В П П • В О З [2]; п о д р о б н о е о п и с а н и е к о н т р о л я качества исходных м а т е р и а л о в , п р о ­ межуточных продуктов и конечной препаративной формы, а также о п и с а н и е а н а л и т и ч е с к и х методов с о б о с н о в а н и е м их п р и м е н е н и я ; результаты и с п ы т а н и й по о ц е н к е п а р т и й с у к а з а н и е м н о м е р а п а р т и и и д а т ы и з г о т о в л е н и я , в к л ю ч а я (там, где это уместно) д а н н ы е о п а р т и и ( я х ) , и с п о л ь з о в а н н ы х д л я и с п ы т а н и й на б и о э к в и в а л е н т н о с т ь ; п о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю , д о з и р о в к а и метод п р и м е н е н и я ; п р о т и в о п о к а з а н и я , предостережения, инструкции по с о б л ю д е н и ю мер предосторожности и данные о взаимодействии с другими лекарствен­ ными средствами; п р и м е н е н и е б е р е м е н н ы м и и в других о с о б ы х группах п а ц и е н т о в ; побочные эффекты; э ф ф е к т п е р е д о з и р о в к и и л е ч е н и е ее п о с л е д с т в и й ; д а н н ы е об э к в и в а л е н т н о с т и ( с р а в н и т е л ь н а я б и о д о с т у п н о с т ь , ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е или к л и н и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я и с р а в н и т е л ь н ы е т е с т ы на р а с т в о р и м о с т ь т УИГО); данные о стабильности, предварительный срок хранения и рекомен­ дуемые условия хранения; к о н т е й н е р , у п а к о в к а и э т и к е т к и , в к л ю ч а я и н ф о р м а ц и ю о предлага­ емом продукте; 80

— — — —

—

—

— —

— — — —

— —

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

—

— — —

п р е д л а г а е м ы й метод р а с п р е д е л е н и я , н а п р и м е р , в качестве к о н т р о л и ­ руемого л е к а р с т в е н н о г о средства или п р е п а р а т а , о т п у с к а е м о г о по р е ц е п т а м , а т а к ж е п р е д н а з н а ч е н н ы й д л я п р о д а ж и в аптеках или д л я общей розничной продажи; изготовитель и л и ц е н з и о н н ы й статус (дата п о с л е д н е й и н с п е к ц и и , дата выдачи л и ц е н з и и и в е д о м с т в о , в ы д а в ш е е л и ц е н з и ю ) ; импортер и дистрибьютор; р е г л а м е н т а ц и о н н ы й статус в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е и, если и м е ю т ­ ся д а н н ы е , з а к л ю ч е н и е по к о н т р о л ь н о й о ц е н к е д о к у м е н т о в из э к с ­ п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы , а т а к ж е р е г л а м е н т а ц и о н н ы й статус в других странах.

Если л е к а р с т в е н н а я ф о р м а а б с о л ю т н о н о в а я и п р и з в а н а и з м е н и т ь с п о с о б д о с т а в к и л е к а р с т в е н н о г о средства, н а п р и м е р т а б л е т к и с п р о л о н г и р о в а н ­ н ы м в ы с в о б о ж д е н и е м а к т и в н о г о начала, или если предлагается н о в ы й способ применения лекарства, обычно необходимы подтверждающие данные, включая данные клинических исследований.

4. Информация о продукте и меры по его п р о д в и ж е н и ю И н ф о р м а ц и я , предназначенная для врачей, выписывающих рецепты, и для к о н е ч н ы х п о л ь з о в а т е л е й , д о л ж н а б ы т ь п р е д с т а в л е н а по всем г е н е р и ч е с к и м п р о д у к т а м , на продажу к о т о р ы х в ы д а н о р а з р е ш е н и е . Эта и н ф о р ­ м а ц и я д о л ж н а б ы т ь о д о б р е н а п р и выдаче р а з р е ш е н и я на продажу п р о ­ дукта. Ее н е о б х о д и м о п р и в е с т и в соответствие с п о с л е д н и м и и м е ю щ и ­ мися данными. Формулировки и иллюстрации, используемые при после­ дующем продвижении продукта, д о л ж н ы полностью соответствовать о д о б р е н н о й и н ф о р м а ц и и о продукте. Все м е р о п р и я т и я по п р о д в и ж е н и ю продукта д о л ж н ы отвечать э т и ч е с к и м к р и т е р и я м , р а з р а б о т а н н ы м В О З д л я д е я т е л ь н о с т и по с т и м у л и р о в а н и ю сбыта л е к а р с т в е н н ы х средств (см. р е ­ з о л ю ц и ю В с е м и р н о й а с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я \ \ ' Н А 4 1 . 1 7 , 1988 г.).

5. Сотрудничество между ведомствами, р е г л а м е н т и р у ю щ и м и сферу лекарственных средств Д в у с т о р о н н е е и м н о г о с т о р о н н е е с о т р у д н и ч е с т в о между с т р а н а м и , регла­ м е н т и р у ю щ и м и п р о и з в о д с т в о и с б ы т л е к а р с т в е н н ы х средств, о ч е н ь п о ­ л е з н о д л я стран с о г р а н и ч е н н ы м и р е с у р с а м и . Р а з д е л е н н а я о т в е т с т в е н ­ ность в с ф е р е к о н т р о л я и р а з в и т и е в з а и м о в ы г о д н о г о с о т р у д н и ч е с т в а о б е с п е ч и в а ю т более ш и р о к и й с п е к т р к о м п е т е н т н о с т и в р е г л а м е н т и р у ю ­ щей д е я т е л ь н о с т и . С о г л а с о в а н и е р е г и с т р а ц и о н н ы х т р е б о в а н и й , п р е д ъ я в ­ л я е м ы х к г е н е р и ч е с к и м продуктам р а з л и ч н ы м и р е г л а м е н т и р у ю щ и м и в е ­ д о м с т в а м и , может у с к о р и т ь п р о ц е с с выдачи р а з р е ш е н и й . К р о м е т о г о , ж и з н е н н о важна разработка с о г л а с о в а н н о г о м е х а н и з м а о б е с п е ч е н и я к а ­ чества в с в я з и с к о н т р о л и р у ю щ е й д е я т е л ь н о с т ь ю с о т р у д н и ч а ю щ и х о р г а ­ низаций. 81

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

6. О б м е н отчетами по оценке К о г д а ф и р м а подает з а я в к у о выдаче р а з р е ш е н и я на продажу продукта б о л е е ч е м в о д н о й с т р а н е , о б м е н между в е д о м с т в а м и , р е г л а м е н т и р у ю щ и ­ ми с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, о т ч е т н ы м и д а н н ы м и об о ц е н к е одного п р о д у к т а того же и з г о т о в и т е л я м о ж е т у с к о р и т ь п р и н я т и е р а з у м н о г о р е ­ ш е н и я на н а ц и о н а л ь н о м у р о в н е . Т а к о й о б м е н д о л ж е н п р о и з в о д и т ь с я только после согласования с заинтересованной фирмой. Необходимо п р и н я т ь н а д л е ж а щ и е м е р ы по с о б л ю д е н и ю к о н ф и д е н ц и а л ь н о с т и при использовании данных.

Часть 2. И с с л е д о в а н и я по оценке эквивалентности, н е о б х о д и м ы е д л я п о л у ч е н и я р а з р е ш е н и я на п р о д а ж у продукта 7. Документация по эквивалентности для получения р а з р е ш е н и я на продажу Н е о б х о д и м о п р о д е м о н с т р и р о в а т ь , что ф а р м а ц е в т и ч е с к и э к в и в а л е н т н ы е многоисточниковые продукты терапевтически эквивалентны один друго­ му, с тем ч т о б ы о н и м о г л и с ч и т а т ь с я в з а и м о з а м е н я е м ы м и . Существует н е с к о л ь к о т е с т о в для о ц е н к и э к в и в а л е н т н о с т и , в т о м числе: • С р а в н и т е л ь н ы е и с с л е д о в а н и я по о ц е н к е б и о д о с т у п н о с т и ( б и о э к в и в а ­ л е н т н о с т и ) , о с у щ е с т в л я е м ы е на л ю д я х , в к о т о р ы х и з м е р я е т с я к о н ­ ц е н т р а ц и я а к т и в н о г о л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а л и б о о д н о г о или большего числа метаболитов в доступной биологической жидкости, н а п р и м е р в п л а з м е , к р о в и или моче. С р а в н и т е л ь н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я на людях. Сравнительные клинические испытания. О п р е д е л е н и е р а с т в о р и м о с т и т УКГО.

• • •

П р и м е н и м о с т ь к а ж д о г о из этих четырех методов р а с с м о т р е н а в следую­ щ и х разделах э т и х р е г л а м е н т и р у ю щ и х у к а з а н и й ; д а н о с п е ц и а л ь н о е р у к о ­ водство по о ц е н к е результатов и с с л е д о в а н и й б и о э к в и в а л е н т н о с т и . И с ­ п о л ь з о в а л и с ь т а к ж е другие м е т о д ы о ц е н к и б и о э к в и в а л е н т н о с т и , н а п р и ­ м е р и з у ч е н и е б и о э к в и в а л е н т н о с т и на ж и в о т н ы х , но в д а н н о й п у б л и к а ц и и о н и не о б с у ж д а ю т с я , п о с к о л ь к у не п о л у ч и л и в с е о б щ е г о п р и з н а н и я . О д о б р е н и е т о й или и н о й м е т о д и к и и с п ы т а н и й в д о к у м е н т а ц и и по э к в и в а л е н т н о с т и двух ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов р е г л а м е н т и р у ю щ и м в е д о м с т в о м з а в и с и т от м н о г и х ф а к т о р о в , в т о м числе от х а р а к т е р и с т и к а к т и в н о г о л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а и л е к а р с т в е н н о г о продукта и от д о ­ с т у п н о с т и средств, н е о б х о д и м ы х д л я п р о в е д е н и я и с с л е д о в а н и я к о н к р е т ­ н о г о т и п а . Если в д о с т у п н о й б и о л о г и ч е с к о й ж и д к о с т и , н а п р и м е р в п л а з ­ м е , о б н а р у ж и в а ю т с я з н а ч и т е л ь н ы е к о н ц е н т р а ц и и л е к а р с т в е н н о г о средст­ ва, п р е д п о ч т и т е л ь н а м е т о д и к а о ц е н к и б и о э к в и в а л е н т н о с т и . Если л е к а р ­ ство не о б н а р у ж и в а е т с я в б и о л о г и ч е с к о й ж и д к о с т и в и з м е р и м ы х к о н ­ ц е н т р а ц и я х , д л я д о к у м е н т а л ь н о г о у д о с т о в е р е н и я э к в и в а л е н т н о с т и может 82

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

потребоваться п р о в е д е н и е с р а в н и т е л ь н ы х к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й и л и ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й . И с п ы т а н и я т УКГО, п р е д п о ч т и т е л ь ­ но б а з и р у ю щ и е с я на д о к у м е н т а л ь н о п о д т в е р ж д е н н о й т упо/т УМГО к о р ­ р е л я ц и и , могут и н о г д а п о м о ч ь с о с т а в и т ь о п р е д е л е н н о е п р е д с т а в л е н и е об э к в и в а л е н т н о с т и двух ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в (см. раздел 13). Другие к р и т е р и и , по к о т о р ы м м о ж н о судить о н е о б х о д и м о с т и или отсутствии н е о б х о д и м о с т и и с п ы т а н и й на э к в и в а л е н т н о с т ь , о б с у ж д а ю т с я н и ж е , в разделах 8 и 9.

8. Когда нет необходимости в оценке эквивалентности Следующие типы многоисточниковых фармацевтических продуктов счи­ т а ю т с я э к в и в а л е н т н ы м и без н е о б х о д и м о с т и п р е д с т а в л е н и я д о п о л н и т е л ь ­ ной документации: а) продукты, вводимые парентерально (например, вводимые внутривен­ н о , в н у т р и м ы ш е ч н о , п о д к о ж н о или в н у т р и т р а х е а л ь н о ) в виде в о д н ы х растворов, которые содержат одинаковые активные вещества в оди­ наковых концентрациях и одинаковые наполнители в сопоставимых концентрациях; р а с т в о р ы для п е р о р а л ь н о г о п р и м е н е н и я , к о т о р ы е с о д е р ж а т а к т и в н о е вещество в о д и н а к о в о й к о н ц е н т р а ц и и и не с о д е р ж а т н а п о л н и т е л ь , к о т о р ы й з а в е д о м о или п р е д п о л о ж и т е л ь н о воздействует на п р о и с х о ж ­ д е н и е через ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы й т р а к т или на а б с о р б ц и ю а к т и в н о г о вещества; газы; п о р о ш к и для с о с т а в л е н и я р а с т в о р о в , если р а с т в о р отвечает п р и в е ­ д е н н ы м в ы ш е к р и т е р и я м а) или б); у ш н ы е или глазные п р е п а р а т ы , п р и г о т о в л е н н ы е в виде в о д н ы х р а с ­ т в о р о в , к о т о р ы е с о д е р ж а т о д н о и то же а к т и в н о е в е щ е с т в о ( в е щ е с т в а ) в о д и н а к о в ы х к о н ц е н т р а ц и я х и по существу о д и н а к о в ы е н а п о л н и т е л и в сопоставимых концентрациях; продукты м е с т н о г о п р и м е н е н и я , п р и г о т о в л е н н ы е в виде в о д н ы х р а с ­ т в о р о в , к о т о р ы е с о д е р ж а т о д н о и то же а к т и в н о е в е щ е с т в о ( в е щ е с т в а ) в о д и н а к о в ы х к о н ц е н т р а ц и я х и по существу о д и н а к о в ы е н а п о л н и т е л и в сопоставимых концентрациях; и н г а л я ц и о н н ы е п р е п а р а т ы или н а з а л ь н ы е с п р е и , п р и м е н я е м ы е с п о м о щ ь ю п р а к т и ч е с к и о д и н а к о в ы х п р и с п о с о б л е н и й ( и л и без н и х ) , п р и г о т о в л е н н ы е в виде в о д н ы х р а с т в о р о в , к о т о р ы е с о д е р ж а т о д н о и то же а к т и в н о е в е щ е с т в о (вещества) в о д и н а к о в ы х к о н ц е н т р а ц и я х и по существу о д и н а к о в ы е н а п о л н и т е л и в с о п о с т а в и м ы х к о н ц е н т р а ц и ­ ях. Д л я д о к у м е н т а л ь н о г о у д о с т о в е р е н и я с о п о с т а в и м о г о д е й с т в и я п р и ­ способлений для многоисточниковых ингаляционных продуктов могут потребоваться с п е ц и а л ь н ы е и с п ы т а н и я т \Иго.

б)

в) г) д)

е)

ж)

Ч т о касается т р е б о в а н и й в пунктах д ) , е) и ж ) , на з а я в и т е л я возлагается о б я з а н н о с т ь п р о д е м о н с т р и р о в а т ь , что н а п о л н и т е л и в м н о г о и с т о ч н и к о в ы х 83

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

продуктах по существу о д и н а к о в ы и присутствуют в к о н ц е н т р а ц и я х , с о п о с т а в и м ы х с к о н ц е н т р а ц и е й н а п о л н и т е л я в э т а л о н н о м продукте. Если з а я в и т е л ь не м о ж е т п р е д с т а в и т ь т а к у ю и н ф о р м а ц и ю об э т а л о н н о м п р о ­ д у к т е , а р е г л а м е н т и р у ю щ е е в е д о м с т в о не имеет доступа к э т и м д а н н ы м , следует п р о в е с т и и с с л е д о в а н и я т У/УО.

9. Необходимость исследований по оценке эквивалентности и типы требуемых исследований З а и с к л ю ч е н и е м случаев, п е р е ч и с л е н н ы х в разделе 8, в этих у к а з а н и я х регистрационным ведомствам рекомендуется запрашивать документа­ цию, удостоверяющую эквивалентность многоисточниковых фармацев­ т и ч е с к и х п р о д у к т о в . В д о к у м е н т а ц и и продукт д о л ж е н с р а в н и в а т ь с я с эталонным фармацевтическим продуктом. Исследования проводят с пре­ п а р а т а м и того х и м и ч е с к о г о состава, к о т о р ы й п р е д н а з н а ч е н для м а р к е ­ т и н г а (см. т а к ж е часть 7).

Исследования /л чЫо Д л я н е к о т о р ы х л е к а р с т в е н н ы х средств и л е к а р с т в е н н ы х ф о р м д о к у м е н ­ т а ц и я об э к в и в а л е н т н о с т и , п о л у ч е н н а я в результате и с с л е д о в а н и я б и о э к ­ в и в а л е н т н о с т и , в результате проведения сравнительных клинических ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и х исследований и л и с р а в н и т е л ь н ы х к л и н и ч е с к и х и с п ы ­ т а н и й , с ч и т а е т с я о с о б е н н о в а ж н о й . М о ж н о назвать с л е д у ю щ и е п р и м е р ы : а) пероральные немедленно высвобождающиеся фармацевтические п р о д у к т ы с с и с т е м н ы м д е й с т в и е м , когда п р и м е н и м ы о д и н или б о л ь ­ ш е е ч и с л о из п р и в о д и м ы х н и ж е к р и т е р и е в ; О показаны при серьезных заболеваниях, требующих гарантиро­ ванной терапевтической реакции; и) узкое т е р а п е в т и ч е с к о е о к н о и узкие г р а н и ц ы б е з о п а с н о с т и ; кру­ т а я к р и в а я з а в и с и м о с т и "доза — р е а к ц и я " ; ш ) ф а р м а к о к и н е т и к а , о с л о ж н е н н а я и з м е н ч и в о й или н е п о л н о й а б ­ сорбцией или абсорбционным окном, нелинейная фармакоки­ нетика, пресистемная э л и м и н а ц и я и интенсивный метаболизм п р и п е р в о м п р о х о ж д е н и и 70 %; IV) н е б л а г о п р и я т н ы е ф и з и к о - х и м и ч е с к и е с в о й с т в а , н а п р и м е р н и з ­ кая растворимость, нестабильность, метастабильные модифика­ ц и и , плохая п р о н и ц а е м о с т ь ; у) д о к у м е н т а л ь н ы е свидетельства п р о б л е м с б и о д о с т у п н о с т ь ю , обу­ с л о в л е н н ы х или с а м и м л е к а р с т в е н н ы м с р е д с т в о м , или л е к а р с т ­ в а м и с х о д н о й х и м и ч е с к о й структуры и состава; VI) в ы с о к о е с о о т н о ш е н и е н а п о л н и т е л ь — а к т и в н ы е и н г р е д и е н т ы ; непероральные и непарентеральные фармацевтические продукты, предназначенные для воздействия посредством системной абсорбции (например, чрескожные пластыри, суппозитории); м е д л е н н о в ы с в о б о ж д а ю щ и е с я ф а р м а ц е в т и ч е с к и е продукты и другие ф о р м ы препаратов с модифицированным высвобождением активного 84

б)

в)

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

г) д)

вещества, к о т о р ы е п р е д н а з н а ч е н ы д л я в о з д е й с т в и я п о с р е д с т в о м с и с ­ темной абсорбции; ф и к с и р о в а н н ы е к о м п л е к с н ы е п р е п а р а т ы [4] с и с т е м н о г о д е й с т в и я ; не я в л я ю щ и е с я р а с т в о р а м и ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы д л я н е с и с ­ темного применения (пероральные, назальные, глазные, кожные, р е к т а л ь н ы е , в а г и н а л ь н ы е и т.д.), к о т о р ы е д о л ж н ы д е й с т в о в а т ь без с и с т е м н о й а б с о р б ц и и . К о н ц е п ц и я б и о э к в и в а л е н т н о с т и в т а к и х слу­ чаях н е п р и м е н и м а , и н е о б х о д и м о п р о в о д и т ь с р а в н и т е л ь н ы е к л и н и ­ ческие или ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я , ч т о б ы д о к а з а т ь э к ­ в и в а л е н т н о с т ь . Э т о , о д н а к о , не и с к л ю ч а е т п о т е н ц и а л ь н о й н е о б х о д и ­ мости п р о в о д и т ь и з м е р е н и я к о н ц е н т р а ц и й л е к а р с т в е н н ы х средств для того, чтобы о ц е н и т ь н е п р е д в и д е н н у ю ч а с т и ч н у ю а б с о р б ц и ю .

Д л я первых четырех т и п о в ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в д а н н ы е и з м е р е ­ ний концентраций в плазме, производимых в течение определенного промежутка времени (биоэквивалентность), обычно являются достаточ­ ным доказательством эффективности и безопасности. К последнему типу продуктов, как уже о т м е ч а л о с ь , к о н ц е п ц и я б и о э к в и в а л е н т н о с т и н е п р и ­ м е н и м а , и для д о к а з а т е л ь с т в а э к в и в а л е н т н о с т и н е о б х о д и м о п р о в е с т и сравнительные клинические или фармакодинамические исследования.

Исследования /л

УНГО

Д л я н е к о т о р ы х л е к а р с т в е н н ы х средств и л е к а р с т в е н н ы х ф о р м (см. т а к ж е раздел 13) э к в и в а л е н т н о с т ь м о ж е т б ы т ь у с т а н о в л е н а п о с р е д с т в о м и с с л е ­ д о в а н и я р а с т в о р и м о с т и т УНГО. Этот метод м о ж н о с ч и т а т ь п р и е м л е м ы м , н а п р и м е р , в с л е д у ю щ и х случаях: а) б) а н а л и з и р у ю т с я л е к а р с т в а , с к о т о р ы м и не н у ж н о п р о в о д и т ь и с с л е д о ­ в а н и я /л УП>О (см. в ы ш е ) ; существуют р а з л и ч и я в а к т и в н о с т и м н о г о и с т о ч н и к о в ы х п р е п а р а т о в , когда ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы п р о и з в о д я т с я о д н и м и тем ж е изготовителем на о д н о м п р е д п р и я т и и , и: — к а ч е с т в е н н ы й состав п р е п а р а т о в с р а з л и ч н о й а к т и в н о с т ь ю в о с ­ новном одинаков; — отношение содержания активных ингредиентов к содержанию на­ п о л н и т е л е й в препаратах р а з л и ч н о й а к т и в н о с т и п р а к т и ч е с к и о д и ­ н а к о в о или — в случае п р е п а р а т о в н и з к о й а к т и в н о с т и — с о о т н о ­ ш е н и е между н а п о л н и т е л я м и о д и н а к о в о е ; — п р о в е д е н о с о о т в е т с т в у ю щ е е и с с л е д о в а н и е по о ц е н к е э к в и в а л е н т ­ ности на препаратах по м е н ь ш е й мере о д н о г о у р о в н я а к т и в н о с т и ( о б ы ч н о на препарате н а и в ы с ш е й а к т и в н о с т и , если т о л ь к о по с о о б р а ж е н и я м б е з о п а с н о с т и не был в ы б р а н п р е п а р а т более н и з к о й активности); — в случае с и с т е м н о й д о с т у п н о с т и у с т а н о в л е н о , что ф а р м а к о к и н е т и ка л и н е й н а в т е р а п е в т и ч е с к о м д и а п а з о н е д о з .

Хотя эти у к а з а н и я к а с а ю т с я прежде всего р е г и с т р а ц и о н н ы х т р е б о в а н и й к м н о г о и с т о ч н и к о в ы м ф а р м а ц е в т и ч е с к и м п р о д у к т а м , следует о т м е т и т ь , 85

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

что и с с л е д о в а н и е р а с т в о р и м о с т и т чИго м о ж е т б ы т ь т а к ж е и с п о л ь з о в а н о д л я п о д т в е р ж д е н и я того, что качество продукта и показатели его э ф ф е к ­ т и в н о с т и о с т а л и с ь п р е ж н и м и после в н е с е н и я н е з н а ч и т е л ь н ы х и з м е н е н и й в к о м п о з и ц и ю п р е п а р а т а или в метод и з г о т о в л е н и я после выдачи разре­ ш е н и я (см. часть 6).

Ч а с т ь 3 . Т е с т ы на э к в и в а л е н т н о с т ь И с с л е д о в а н и я по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и , ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с ­ с л е д о в а н и я и к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я д о л ж н ы о с у щ е с т в л я т ь с я в соответ­ ствии с нормами и предварительными условиями проведения клиничес­ к и х и с п ы т а н и й , и з л о ж е н н ы м и в правилах в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й к л и н и ч е с ­ к о й п р а к т и к и при и с п ы т а н и я х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов [5] (см. текст в р а м к е ) , а т а к ж е в с о о т в е т с т в и и с п р а в и л а м и В П П [2] и в ы с о к о э ф ф е к ­ т и в н о й л а б о р а т о р н о й п р а к т и к и ( В Л П ) [6].

1. Н о р м ы и п р е д п о с ы л к и п р о в е д е н и я к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й 1.1 Обоснование Для любого,

цели

клинических

испытаний испытаний лекарственного конкретные клини­ были

кто г о т о в и т с я

к проведению

продукта на человеке, очень важно тщательно продумать цели, проблемы ческого и соотношение важно испытания; также, чтобы выбранные

риска и пользы проводимого варианты оправданными.

научно обоснованными и этически

1.2 Этические Все

принципы в которых люди являются объектами испытаний, изло­ Следует

исследования,

должны проводиться в соответствии с этическими принципами, женными в последней редакции Хельсинкской декларации. соблюдать три основных пользы и сведение этических принципа, а именно: или

справедли­

вость, уважение к человеку и милосердие (принесение к минимуму вреда и ошибок)

максимальной непричинение которое

вреда (ненанесение ущерба) в соответствии с определением,

дано в современной редакции Международных этических норм проведе­ ния б и о м е д и ц и н с к и х исследований с участием л ю д е й в качестве объек­ тов и с п ы т а н и й веку, 1

или в законах и правилах страны, в которой проводится объектом испытания. Все лица, участвующие в

и с с л е д о в а н и е , кто б ы из них ни о б е с п е ч и л н а и б о л ь ш у ю з а щ и т у чело­ являющемуся проведении клинического испытания, должны быть полностью инфор­

мированы об этих принципах и действовать в соответствии с ними.

Эти нормы регулярно приводятся в соответствие с текущими требованиями С о в е т о м международных медицинских научных организаций ( С М М Н О ) .

86

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

1.3 Подтверждающие

данные

об исследуемом

продукте

Обязательным предварительным условием проведения клинического испытания являются доклинические исследования, позволяющие полу­ чить достаточную документацию в подтверждение потенциальной без­ опасности фармацевтического продукта, предназначаемого для ис­ пользования в исследовательских целях. Информация о технологичес­ ких процессах и о данных испытаний, выполненных с имеющимся пре­ паратом, должна подтвердить, что качество этого продукта позволяет использовать его в планируемых исследовательских целях. Фармацев­ тические данные, данные доклинических и клинических испытаний должны соответствовать фазе проводимого испытания, а количество под­ тверждающей информации должно соответствовать масштабу и продол­ жительности предполагаемого испытания. Кроме того, для планирования и проведения последующих испытаний необходимо собирать информа­ цию о безопасности и эффективности исследуемого продукта, получен­ ную в предшествующих и текущих клинических испытаниях. 1.4 Исследователь и место (места) проведения исследований

Каждый исследователь должен иметь необходимый опыт, квалифика­ цию и достаточный уровень компетентности, чтобы осуществить пред­ полагаемое исследование. До начала клинических испытаний иссле­ дователей) и спонсор(ы) должны прийти к согласию по вопросам, касающимся протокола, стандартных методов работы (СМР), монито­ ринга и проведения ревизии испытания, а также распределения обя­ занностей, связанных с испытаниями. Место испытаний следует вы­ брать таким образом, чтобы их проведение было безопасным и эф­ фективным. 1.5 Регламентационные требования

В странах, где проходят испытания, должны быть разработаны прави­ ла, регламентирующие проведение этих исследований. В соглашении, заключаемом до начала испытаний между спонсором и исследователем(ями), должно быть указано, какая из сторон несет ответственность за соблюдение тех или иных принятых регламентационных требований (например, подачу заявки или уведомления о проведении испытаний в соответствующее ведомство, внесение поправок в протокол испыта­ ний, сообщения о неблагоприятных явлениях и реакциях и уведомле­ ния, направляемые в комитет по этическим проблемам). Все стороны, участвующие в клинических испытаниях, должны полностью соблюдать существующие национальные правила и требования. В странах, где такие правила отсутствуют или требуют дополнений, государственные должностные лица могут использовать настоящие Регламентирующие указания — частично или полностью — в качестве основы для органи-

87

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

зации

клинических в

испытаний.

Использование или

этих

Регламентирую­ преобразованию допускать требования

щ и х у к а з а н и й не д о л ж н о препятствовать конечному последних национальные правила законы.

Нельзя

также, чтобы ими заменяли существующие национальные в странах, где национальные требования более строги.

2. Протокол Клинические испытания должны проводиться в соответствии с пись­

менным протоколом, согласованным и подписанным

исследователем

и спонсором. Л ю б ы е последующие изменения должны быть аналогич­ ным образом согласованы и подписаны исследователем и спонсором и внесены в протокол в виде поправок.

В протоколе, дополнениях к нему и в любой относящейся к делу доку­ ментации должны быть указаны цель испытаний и применяемые д и к и , п р и ч и н ы , по которым предполагается мето­ на проводить испытание

людях; п р и р о д а и степень любого известного риска; группы, из кото­ рых предполагается подбирать объекты испытаний; и средства, гаран­ тирующие, что о н и будут должным образом информированы перед т е м , как д а д у т с в о е с о г л а с и е . Протокол, дополнения к нему и любая относящаяся к делу документа­ ция подлежат критическому разбору с научной и этической точек зре­ ния одним или большим числом (если этого требуют местные и правила) наблюдательных органов (например, законы уч­ законодательно

р е ж д е н н ы м наблюдательным советом, комитетом коллегиального над­ зора, комитетом по проблемам этики или ведомством, цели и независимых от исследователя(ей) и спонсора. Дополнительную информацию можно найти в правилах тивной клинической т и ч е с к и х п р о д у к т о в [5], высокоэффек­ фармацев­ текст. регламентиру­ ю щ и м сферу лекарственных средств), созданных специально для этой

практики при проведении испытаний из которых взят в ы ш е п р и в е д е н н ы й

10. Изучение биоэквивалентности на людях И с с л е д о в а н и я по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и п р о в о д я т с я с целью с о п о ­ с т а в и т ь т У/УО д е й с т в е н н о с т ь и с п ы т у е м о г о м н о г о и с т о ч н и к о в о г о ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к о г о продукта с д е й с т в е н н о с т ь ю э т а л о н н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта. О б ы ч н а я схема о ц е н к и б и о э к в и в а л е н т н о с т и предполагает дву­ к р а т н о е в в е д е н и е и с п ы т у е м о г о и э т а л о н н о г о продуктов и с п ы т у е м ы м д о б р о в о л ь ц а м , при э т о м второе в в е д е н и е о т д а л е н о от первого на п е р и о д в ы в е д е н и я так, ч т о б ы л е к а р с т в о , в в е д е н н о е в п е р в ы й раз, б ы л о п о л н о с ­ т ь ю у д а л е н о перед п о в т о р н ы м п р и м е н е н и е м . Н е п о с р е д с т в е н н о перед в в е д е н и е м л е к а р с т в а и через о п р е д е л е н н ы й п р о м е ж у т о к в р е м е н и после 88

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

него о т б и р а ю т с я п р о б ы к р о в и и / и л и м о ч и д л я о п р е д е л е н и я к о н ц е н т р а ц и и л е к а р с т в е н н о г о вещества и / и л и о д н о г о или б о л ь ш е г о ч и с л а м е т а б о л и т о в . П о в ы ш е н и е или с н и ж е н и е этих к о н ц е н т р а ц и й с т е ч е н и е м в р е м е н и в о р г а н и з м е каждого и с п ы т у е м о г о п о з в о л я е т у с т а н о в и т ь , к а к в ы с в о б о ж д а ­ ется лекарственная основа из испытуемого и эталонного продуктов и как она абсорбируется в организме. Д л я проведения с р а в н е н и я между двумя продуктами используются кривые зависимости " к о н ц е н т р а ц и я — в р е м я " (а и м е н н о к о н ц е н т р а ц и и в крови, включая плазму и сыворотку, и / и л и в моче), по которым рассчитываются представляющие интерес метрики б и о э к в и в а ­ лентности. О б ы ч н о п р и м е н я е м ы е показатели — это площадь под к р и в о й ( П П К ) " к о н ц е н т р а ц и я — в р е м я " (а и м е н н о , к о н ц е н т р а ц и и в к р о в и — плазме или с ы в о р о т к е ) и п и к к о н ц е н т р а ц и и . Э т и п о к а з а т е л и р а с с ч и т ы ­ вают для каждого и с п ы т у е м о г о объекта, а п о л у ч е н н ы е результаты с т а т и с ­ т и ч е с к и о б р а б а т ы в а ю т с я . П о д р о б н о о б щ и й подход п р е д с т а в л е н н и ж е .

Объекты Отбор испытуемых объектов П о п у л я ц и я о б ъ е к т о в д л я и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и должна быть максимально гомогенной; поэтому обычно исследования п р о в о д я т с я со з д о р о в ы м и д о б р о в о л ь ц а м и , ч т о б ы с н и з и т ь в а р и а б е л ь н о с т ь , не о б у с л о в л е н н у ю ф а р м а ц е в т и ч е с к и м и п р о д у к т а м и . Д о л ж н ы б ы т ь уста­ н о в л е н ы четкие к р и т е р и и д л я в к л ю ч е н и я или и с к л ю ч е н и я из и с п ы т а н и й . По возможности должны быть представлены лица обоих полов; однако н е о б х о д и м о учитывать в о з м о ж н ы й р и с к для к а ж д о й ж е н щ и н ы и, если есть н е о б х о д и м о с т ь , о н и д о л ж н ы б ы т ь п р е д у п р е ж д е н ы о в о з м о ж н о й о п а с н о с т и для плода, если их о ж и д а е т б е р е м е н н о с т ь . О б ы ч н ы й в о з р а с т и с п ы т у е м ы х — в пределах от 18 до 55 лет, а масса тела в пределах н о р м ы , в с о о т в е т с т в и и с т а б л и ц а м и в е р о я т н о с т и д о ж и т и я (по п о к о л е н и я м ) . П р е д ­ п о ч т и т е л ь н о , чтобы и с п ы т у е м ы е б ы л и н е к у р я щ и м и и ч т о б ы в а н а м н е з е не б ы л о з л о у п о т р е б л е н и я а л к о г о л е м или н а р к о т и к а м и . Е с л и в и с п ы т а н и я в к л ю ч е н ы к у р и л ь щ и к и , это д о л ж н о б ы т ь о т м е ч е н о . Д о б р о в о л ь ц ы д о л ж н ы быть проверены с точки зрения пригодности для испытаний с п о м о щ ь ю стандартных лабораторных анализов, изучения историй болезни и объ­ е к т и в н о г о о б с л е д о в а н и я . В случае н е о б х о д и м о с т и перед и с п ы т а н и я м и или во время их п р о в е д е н и я могут б ы т ь о с у щ е с т в л е н ы с п е ц и а л ь н ы е м е д и ц и н с к и е и с с л е д о в а н и я в з а в и с и м о с т и от ф а р м а к о л о г и и и с с л е д у е м о г о л е к а р с т в е н н о г о средства. Если цель и с с л е д о в а н и я по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и — дать ответ на с п е ц и а л ь н ы й в о п р о с ( н а п р и м е р , о п р е д е л и т ь б и о э к в и в а л е н т н о с т ь в о с о б о й п о п у л я ц и и ) , к р и т е р и и отбора д о л ж н ы б ы т ь с о о т в е т с т в у ю щ и м образом с к о р р е к т и р о в а н ы .

Генетическое фенотипирование Фенотипирование и/или генотипирование испытуемых объектов может б ы т ь п р е д у с м о т р е н о по с о о б р а ж е н и я м б е з о п а с н о с т и . 89

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Пациенты или здоровые добровольцы Е с л и и з в е с т н о , что а к т и в н о е в е щ е с т в о в ы з ы в а е т н е б л а г о п р и я т н ы е р е а к ­ ц и и , ф а р м а к о л о г и ч е с к и е э ф ф е к т ы или р и с к с ч и т а ю т с я н е д о п у с т и м ы м и для здоровых добровольцев, может возникнуть необходимость в привле­ ч е н и и к у ч а с т и ю в и с п ы т а н и я х п а ц и е н т о в . Эта альтернатива д о л ж н а б ы т ь объяснена спонсором.

Контроль за состоянием здоровья испытуемых во время исследования Во в р е м я и с п ы т а н и й следует к о н т р о л и р о в а т ь с о с т о я н и е здоровья д о б р о ­ вольцев, чтобы вовремя зарегистрировать начало проявления побочных э ф ф е к т о в , т о к с и ч н о с т и или и н т е р к у р р е н т н о г о з а б о л е в а н и я и п р и н я т ь с о о т в е т с т в у ю щ и е м е р ы . К о н т р о л ь с о с т о я н и я з д о р о в ь я д о , во время и после испытаний должен осуществляться квалифицированным практи­ к у ю щ и м в р а ч о м , п о л у ч и в ш и м л и ц е н з и ю в т о й области, в к о т о р о й п р о ­ водится исследование.

Планирование

исследования

Общая схема исследования И с с л е д о в а н и е н е о б х о д и м о п л а н и р о в а т ь т а к и м о б р а з о м , чтобы условия и с п ы т а н и й с п о с о б с т в о в а л и с н и ж е н и ю и н т р а - и и н т е р о б ъ е к т н о й вариа­ б е л ь н о с т и и п о з в о л и л и и з б е ж а т ь и с к а ж е н и я результатов. Ч т о б ы свести к м и н и м у м у в а р и а б е л ь н о с т ь всех ф а к т о р о в , за и с к л ю ч е н и е м ф а к т о р о в , связанных с исследуемым фармацевтическим(и) продуктом(ами), очень в а ж н о о б е с п е ч и т ь с т а н д а р т и з а ц и ю ф и з и ч е с к и х нагрузок, п и т а н и я , п о ­ т р е б л е н и я ж и д к о с т е й и п о л о ж е н и я тела и о г р а н и ч и т ь п о т р е б л е н и е а л к о ­ голя, к о ф е и н а , н е к о т о р ы х ф р у к т о в ы х с о к о в и л е к а р с т в е н н ы х средств, п о м и м о исследуемых, в п е р и о д до и во в р е м я и с п ы т а н и й . Кроссоверный план испытаний с рандомизированным распределени­ ем д о б р о в о л ь ц е в на к а ж д о м э т а п е — это п е р в ы й в ы б о р в и с с л е д о в а н и я х п о о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и . О д н а к о схема и с п ы т а н и й з а в и с и т от т и п а л е к а р с т в е н н о г о средства, и в р я д е случаев более п р и г о д н ы м и могут б ы т ь другие с х е м ы , н а п р и м е р , с о ч е н ь и з м е н ч и в ы м и л е к а р с т в е н н ы м и средст­ вами и лекарствами с долгим периодом полувыведения. В кроссоверных и с п ы т а н и я х п е р и о д в ы в е д е н и я между п р и м е н е н и е м и с п ы т у е м о г о п р о д у к ­ та и в в е д е н и е м э т а л о н н о г о продукта о б ы ч н о более чем в 5 раз п р е в ы ш а е т п е р и о д п о л у в ы в е д е н и я д о м и н а н т н о г о л е к а р с т в е н н о г о средства. О д н а к о д л я у в е л и ч е н и я этого периода п о т р е б у ю т с я о с о б ы е д о в о д ы , если образу­ ются м е т а б о л и т ы с более п р о д о л ж и т е л ь н ы м п е р и о д о м п о л у в ы в е д е н и я , а т а к ж е при н е к о т о р ы х других обстоятельствах. В в е д е н и е и с п ы т у е м о г о продукта д о л ж н о б ы т ь с т а н д а р т и з о в а н о , т.е. в р е м я суток п р и е м а л е к а р с т в а и о б ъ е м ж и д к о с т и ( о б ы ч н о 150 мл) д о л ж н ы б ы т ь с т р о г о о п р е д е л е н н ы м и . И с п ы т у е м ы е продукты о б ы ч н о п р и н и м а ю т натощак. 90

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

Параметры, подлежащие оценке Для оценки степени и скорости абсорбции в исследованиях биодоступ­ ности о б ы ч н о о п р е д е л я ю т ф о р м у к р и в о й к о н ц е н т р а ц и и в п л а з м е и п л о ­ щ а д ь под э т о й к р и в о й или п р о ф и л ь к у м у л я т и в н о й п о ч е ч н о й э к с к р е ц и и и с к о р о с т ь э к с к р е ц и и . М о м е н т ы или п е р и о д ы о т б о р а п р о б следует в ы ­ брать т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы а д е к в а т н о о п р е д е л я л с я п р о ф и л ь в р е м я — концентрация и можно было рассчитать соответствующие параметры. П о первичным данным определяют желаемые параметры биодоступности, н а п р и м е р АУС^,, АЬ1С(, С , / , Ае , Ае ААе/йг и л и л ю б ы е другие н е о б х о д и м ы е п а р а м е т р ы (см. П р и л о ж е н и е 2). М е т о д расчета в е л и ч и н А 1 Ю д о л ж е н б ы т ь к о н к р е т и з и р о в а н . АТЛС^ и С т а х с ч и т а ю т с я н а и б о л е е полезными параметрами для оценки биоэквивалентности. Для д а н н ы х по э к с к р е ц и и м о ч и с о о т в е т с т в у ю щ и е п а р а м е т р ы — Ае и с Ы е / с 1 / . Д л я п о ­ л у ч е н и я д о п о л н и т е л ь н о й и н ф о р м а ц и и могут б ы т ь р а с с ч и т а н ы и МКТ, а для исследований равновесных состояний — А У С ^ и процент колеба­ ний пик — минимум. Исключительное использование моделированных п а р а м е т р о в не р е к о м е н д у е т с я , е с л и т о л ь к о не о б о с н о в а н в ы б о р ф а р м а кокинетической модели для активного вещества и для продуктов. т а х т а х т ь ж тах

Дополнительные соображения, возникающие при испытаниях лекарств, вызывающих осложнения В тех случаях, когда л е к а р с т в а в ы з ы в а ю т у д о б р о в о л ь ц е в н е п р и е м л е м ы е фармакологические эффекты (например, серьезные неблагоприятные ре­ а к ц и и ) л и б о когда л е к а р с т в е н н о е средство т о к с и ч н о и л и я в л я е т с я н е о б ы ­ ч а й н о с и л ь н о д е й с т в у ю щ и м или по у с л о в и я м и с п ы т а н и й н е о б х о д и м ы в ы с о к и е д о з ы , могут п о т р е б о в а т ь с я к р о с с о в е р н ы е и с с л е д о в а н и я б о л ь н ы х или и с с л е д о в а н и я б о л ь н ы х в п а р а л л е л ь н ы х группах. Д л я л е к а р с т в е н н ы х средств с д о л г и м и п е р и о д а м и п о л у в ы в е д е н и я могут п о т р е б о в а т ь с я п а р а л л е л ь н а я схема и с п ы т а н и й или и с п о л ь з о в а н и е у с е ч е н н о й п л о щ а д и под к р и в о й (АиС 4 ) д а н н ы х л и б о п р о в е д е н и е и с с л е ­ дования с применением многократных доз. Усеченная площадь должна п о к р ы в а т ь фазу а б с о р б ц и и . Если и с п ы т ы в а ю т с я л е к а р с т в е н н ы е средства, с к о р о с т ь п о с т у п л е н и я которых в системное кровообращение имеет важное значение, возможно, потребуется взять б о л ь ш е п р о б вокруг в р е м е н и ( . И с с л е д о в а н и я с п р и м е н е н и е м м н о г о к р а т н ы х д о з могут б ы т ь п о л е з н ы при о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и : т а х

— — — — —

л е к а р с т в е н н ы х средств с н е л и н е й н о й к и н е т и к о й ( в к л ю ч а я л е к а р с т ­ в е н н ы е средства с н а с ы щ а е м ы м с в я з ы в а н и е м б е л к о в п л а з м ы ) ; л е к а р с т в е н н ы х средств, п о к а з а т е л ь ч у в с т в и т е л ь н о с т и к о т о р ы х с л и ш ­ ком н и з о к , ч т о б ы п о к р ы т ь д о с т а т о ч н о б о л ь ш у ю часть А Е Ю ^ ; к о м б и н а ц и й л е к а р с т в е н н ы х средств, если с о о т н о ш е н и е к о н ц е н т р а ­ ц и й отдельных л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в с у щ е с т в е н н о ; лекарственных форм с контролируемым высвобождением активного начала; л е к а р с т в е н н ы х средств с в ы с о к о й и з м е н ч и в о с т ь ю . 91

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Число испытуемых Ч и с л о и с п ы т у е м ы х о б ъ е к т о в , требуемое д л я о с н о в а т е л ь н о г о и с с л е д о в а н и я б и о э к в и в а л е н т н о с т и , р а с с ч и т ы в а ю т на о с н о в а н и и д и с п е р с и и о ш и б о к , о п р е д е л я е м о й по п е р в и ч н ы м п а р а м е т р а м , к о т о р ы е следует установить (используя данные предварительных экспериментов, данные предшест­ в у ю щ и х и с с л е д о в а н и й или о п у б л и к о в а н н ы е д а н н ы е ) , по о ж и д а е м о м у у р о в н ю з н а ч и м о с т и и по о т к л о н е н и ю от э т а л о н н о г о продукта, с о в м е с т и ­ м о м у с б и о э к в и в а л е н т н о с т ь ю , б е з о п а с н о с т ь ю и э ф ф е к т и в н о с т ь ю . Его р а с с ч и т ы в а ю т с п о м о щ ь ю с о о т в е т с т в у ю щ и х методов (см. с. 94) и в н о р м е о н о не д о л ж н о б ы т ь м е н ь ш е 12. В б о л ь ш и н с т в е случаев и с п ы т а н и я п р о в о д я т с участием 18—24 и с п ы т у е м ы х [7—9]. Ч и с л о п р и в л е к а е м ы х о б ъ е к т о в всегда следует о б о с н о в ы в а т ь .

Исследуемые продукты Продукты (образцы), используемые в исследованиях биоэквивалентности для целей регистрации, должны быть идентичны планируемому коммер­ ч е с к о м у ф а р м а ц е в т и ч е с к о м у продукту. П о э т о й п р и ч и н е не т о л ь к о к о м ­ п о з и ц и я и к а ч е с т в е н н ы е х а р а к т е р и с т и к и ( в к л ю ч а я с т а б и л ь н о с т ь ) , но и м е т о д ы и з г о т о в л е н и я д о л ж н ы б ы т ь т а к и м и ж е , к а к и в будущем с е р и й н о м производстве. В идеале о б р а з ц ы следует брать из п р о м ы ш л е н н ы х партий. Если это н е о с у щ е с т в и м о , м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь п а р т и и из о п ы т н о г о или м е л к о с е ­ р и й н о г о п р о и з в о д с т в а , п р и у с л о в и и , что о н и будут с о с т а в л я т ь не м е н е е ' / ю (Ю % ) о б ъ е м а о ж и д а е м о й п а р т и и с е р и й н о г о производства. Р е к о м е н д у е т с я д о п р о в е д е н и я и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е э к в и в а л е н т ­ н о с т и у с т а н о в и т ь д е й с т в е н н о с т ь и р а с т в о р и м о с т ь т УНГО и с п ы т у е м о г о и э т а л о н н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов. С о д е р ж а н и е а к т и в н о г о л е к а р ­ с т в е н н о г о вещества (веществ) в двух продуктах не д о л ж н о р а з л и ч а т ь с я б о л е е ч е м на ±5 %. Если д е й с т в е н н о с т ь э т а л о н н о г о вещества о т к л о н я е т с я более чем на 5 % от д е й с т в е н н о с т и вещества с з а я в л е н н ы м с о д е р ж а н и е м 100 %, э т о р а з л и ч и е м о ж е т б ы т ь в д а л ь н е й ш е м и с п о л ь з о в а н о д л я н о р м а ­ лизации с п о м о щ ь ю дозировок некоторых показателей биодоступности, ч т о б ы о б л е г ч и т ь с о п о с т а в л е н и е исследуемого и э т а л о н н о г о ф а р м а ц е в т и ­ ческих продуктов.

Изучение

метаболитов

И с п о л ь з о в а н и е д а н н ы х о метаболитах при и з у ч е н и и б и о э к в и в а л е н т н о с т и требует о с т о р о ж н о г о подхода. О ц е н к а б и о э к в и в а л е н т н о с т и , как п р а в и л о , о с н о в ы в а е т с я на о п р е д е л е н и и к о н ц е н т р а ц и й ф а р м а к о л о г и ч е с к и а к т и в н о ­ го в е щ е с т в а и его а к т и в н ы х м е т а б о л и т о в , если т а к о в ы е и м е ю т с я . Если нельзя измерить к о н ц е н т р а ц и ю активного лекарственного вещества, м о ж н о о п р е д е л и т ь к о н ц е н т р а ц и ю о с н о в н о г о продукта б и о т р а н с ф о р м а ­ ц и и ; м е ж д у тем и з м е р е н и е к о н ц е н т р а ц и и т а к о г о продукта весьма с у щ е ­ с т в е н н о , если исследуемое в е щ е с т в о я в л я е т с я п р о л е к а р с т в о м . Если о п р е ­ д е л я е т с я э к с к р е ц и я с м о ч о й ( с т е п е н ь ) , о п р е д е л я е м ы й продукт д о л ж е н 92

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

представлять собой о с н о в н у ю ф р а к ц и ю д о з ы . Если и з м е р е н и е к о н ц е н т ­ рации основного активного метаболита обычно считается допустимым, то о п р е д е л е н и е к о н ц е н т р а ц и и н е а к т и в н о г о м е т а б о л и т а л и ш ь в р е д к и х случаях м о ж н о считать о б о с н о в а н н ы м .

Измерение концентрации отдельных изомеров в случае испытания препаратов с хиральными лекарственными веществами В н а с т о я щ е е время при о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и п р и м е н я ю т н е с т е р е о и з б и р а т е л ь н ы е методы а н а л и з а . О д н а к о при н е к о т о р ы х о б с т о я т е л ь с т ­ вах могут п о н а д о б и т ь с я методы а н а л и з а , п о з в о л я ю щ и е п р о в е с т и р а з г р а ­ н и ч е н и е между э н а н т и о м е р а м и х и р а л ь н о г о л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а .

Оценка корректности

аналитических

процедур

Все а н а л и т и ч е с к и е п р о ц е д у р ы д о л ж н ы б ы т ь о б с т о я т е л ь н о о п и с а н ы , п о л ­ н о с т ь ю о б о с н о в а н ы и д о к у м е н т и р о в а н ы и удовлетворять с о о т в е т с т в у ю ­ щ и м т р е б о в а н и я м по с п е ц и ф и ч н о с т и , д о с т о в е р н о с т и , ч у в с т в и т е л ь н о с т и и точности. Осведомленность о стабильности активного вещества и/или продукта б и о т р а н с ф о р м а ц и и в анализируемом образце является предпосылкой получения надежных результатов [ 1 0 ] . Следует отметить, что: — — — — о ц е н к а к о р р е к т н о с т и а н а л и т и ч е с к и х м е т о д о в охватывает ф а з ы и д о и с с л е д о в а н и я , и в п е р и о д его п р о в е д е н и я ; оценка корректности должна включать предполагаемое назначение анализа; д и а п а з о н к а л и б р о в к и д о л ж е н соответствовать и с с л е д у е м ы м о б р а з ц а м ; если а н а л и з п р о в о д и т с я в р а з н ы х местах, его о ц е н к у следует о с у щ е ­ ствить в к а ж д о м из этих мест и о п р е д е л и т ь п е р е к р е с т н у ю с о п о с т а в и ­ мость д а н н ы х в р а з н ы х местах; если а н а л и т и ч е с к и й метод не я в л я е т с я р е г у л я р н о п р и м е н я е м ы м , н у ж н а д о с т а т о ч н о о с н о в а т е л ь н а я р е в а л и д и з а ц и я (т.е. п о в т о р н а я п р о ­ верка его к о р р е к т н о с т и ) с т е м , ч т о б ы п р о д е м о н с т р и р о в а т ь , что о н выполняется в соответствии с исходными проверенными методика­ м и ; д а н н ы е р е в а л и д и з а ц и и следует д о к у м е н т а л ь н о о ф о р м и т ь . О б ы ч н о их излагают в п р и л о ж е н и и к отчету об и с п ы т а н и я х ; если в р а м к а х о д н о г о и с с л е д о в а н и я п р и м е н я ю т два или более м е т о д о в д л я а н а л и з а о б р а з ц о в из о д н о й о с н о в ы в с х о д н о м д и а п а з о н е к а л и ­ б р о в к и , это п р и в о д и т к у д р у ч а ю щ и м результатам; если н е о б х о д и м о с р а в н и т ь р а з н ы е и с с л е д о в а н и я , если о б р а з ц ы и з этих и с с л е д о в а н и й а н а л и з и р о в а л и р а з л и ч н ы м и м е т о д а м и и м е т о д ы охватывали б л и з к и й д и а п а з о н к о н ц е н т р а ц и й и ту ж е м а т р и ц у , н е о б ­ ходима к р о с с - в а л и д и з а ц и я . Д а н н ы е в а л и д и з а ц и и следует в к л ю ч и т ь в отчет. 93

—

—

—

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Резервные

образцы

Д о с т а т о ч н о к р у п н ы е о б р а з ц ы из к а ж д о й п а р т и и и с с л е д о в а н н ы х ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в вместе с д а н н ы м и их а н а л и з о в и о п и с а н и е м с в о й с т в н е о б х о д и м о х р а н и т ь д л я с п р а в о ч н ы х целей в с о о т в е т с т в у ю щ и х условиях, которые определяются национальными регламентирующими т р е б о в а н и я м и . П о с п е ц и а л ь н о м у з а п р о с у к о м п е т е н т н ы х ведомств эти р е з е р в н ы е о б р а з ц ы могут б ы т ь п е р е д а н ы им для п о в т о р н о й п р о в е р к и .

Статистический приемлемости

анализ и

критерии

Общие соображения Основная проблема при оценке биоэквивалентности — ограничить риск ( а ) о ш и б о ч н о г о з а я в л е н и я об э к в и в а л е н т н о с т и той с т е п е н ь ю , в к о т о р о й э т о т р и с к п р и е м л е м д л я р е г л а м е н т и р у ю щ и х ведомств. С т а т и с т и ч е с к и м и м е т о д а м и в ы б о р а в н а с т о я щ е е время я в л я ю т с я две методики с односторонним критерием [ 1 1 ] и получение параметрическо­ го или н е п а р а м е т р и ч е с к о г о 100(1—2а) % д о в е р и т е л ь н о г о и н т е р в а л а д л я к о э ф ф и ц и е н т а дх/р-я и с п ы т у е м о г о и э т а л о н н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о ­ д у к т о в . В е л и ч и н а а у с т а н а в л и в а е т с я на уровне 5 %, что ведет в п а р а м е т ­ р и ч е с к о м в а р и а н т е к н а и м е н ь ш е м у ( с т а н д а р т н о м у ) 90 % д о в е р и т е л ь н о м у и н т е р в а л у , о с н о в а н н о м у на а н а л и з е д и с п е р с и и , или — в н е п а р а м е т р и ч е с ­ к о м в а р и а н т е — к 90 % д о в е р и т е л ь н о м у интервалу [ 1 2 , 1 3 ] . С т а т и с т и ч е с к и е м е т о д ы д о л ж н ы б ы т ь о п р е д е л е н ы д о того, как н а ­ ч н е т с я с б о р д а н н ы х (см. П р и л о ж е н и е 3). П о н и м в ы б и р а ю т схему р е ш е ­ н и я , с и м м е т р и ч н у ю в о т н о ш е н и и двух п р е п а р а т о в , т.е. о д н о и то же решение п р и н и м а ю т при сравнении нового препарата с эталонным про­ д у к т о м или н а о б о р о т . Концентрация и связанные с концентрацией показатели, например А1ЛС и С , д о л ж н ы а н а л и з и р о в а т ь с я после л о г а р и ф м и ч е с к о й т р а н с ф о р ­ м а ц и и , но / о б ы ч н о а н а л и з и р у ю т без т а к о й и н ф о р м а ц и и . Для / о б ы ч н о п р и в о д я т о п и с а т е л ь н у ю статистику. Если ? под­ вергается с т а т и с т и ч е с к о м у а н а л и з у , это д о л ж н о о с н о в ы в а т ь с я на н е п а р а ­ м е т р и ч е с к и х методах. Д р у г и е п а р а м е т р ы т о ж е м о ж н о о ц е н и в а т ь н е п а р а ­ м е т р и ч е с к и м и м е т о д а м и , если д а н а о п и с а т е л ь н а я статистика, не т р е б у ю ­ щ а я д о п у щ е н и й , с в я з а н н ы х с р а с п р е д е л е н и е м , н а п р и м е р , м е д и а н ы вместо средних значений. Следует о б р а т и т ь в н и м а н и е на д о п у щ е н и я , л е ж а щ и е в о с н о в е э к с п е ­ р и м е н т а или а н а л и з а . Н е о б х о д и м о и с с л е д о в а т ь в о з м о ж н о с т ь р а з л и ч е н и я и з м е н е н и й в препаратах. Это предполагает и с с л е д о в а н и е п е р и о д и ч е с к о г о в о з д е й с т в и я , э ф ф е к т о в п о с л е д о в а т е л ь н о с т и или о с т а т о ч н о г о э ф ф е к т а и гомогенности дисперсии. Следует р а с с м о т р е т ь и обсудить п р о б л е м у в л и я н и я с и л ь н о о т к л о н я ­ ю щ и х с я д а н н ы х на з а к л ю ч и т е л ь н ы е в ы в о д ы . Н е о б х о д и м о и с к а т ь м е д и ­ ц и н с к и е или ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е о б ъ я с н е н и я т а к и х я в л е н и й . т а х П 1 а х т а х П1ах

94

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Допустимые пределы Д л я А1_1С 90 % д о в е р и т е л ь н ы й и н т е р в а л о б ы ч н о н а х о д и т с я в пределах д о п у с т и м о г о д и а п а з о н а 80—125 %. Д л я л е к а р с т в е н н ы х средств с о с о б е н н о узким т е р а п е в т и ч е с к и м д и а п а з о н о м м о ж е т п о т р е б о в а т ь с я м е н ь ш и й д о ­ п у с т и м ы й д и а п а з о н А1ЛС; это д о л ж н о б ы т ь к л и н и ч е с к и о б о с н о в а н о . Во многих случаях С не очень достоверно характеризует скорость абсорбции, но нет другого параметра, основанного на величине концентра­ ции, который бы был единодушно признан более подходящим. Допустимый диапазон для С может быть шире, чем для А11С (см. П р и л о ж е н и е 3). т а х т а х

Отчет о полученных

результатах

Отчет по д а н н ы м и с с л е д о в а н и я б и о э к в и в а л е н т н о с т и д о л ж е н с о д е р ж а т ь и с ч е р п ы в а ю щ у ю д о к у м е н т а ц и ю по п р о т о к о л у , п р о в е д е н и ю и с п ы т а н и й и о ц е н к а м в соответствии с п р а в и л а м и в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й к л и н и ч е с к о й п р а к т и к и ( В К П ) для и с п ы т а н и й ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в [5]. О т в е т ­ с т в е н н ы й исследователь д о л ж е н п о д п и с а т ь с о о т в е т с т в у ю щ и й р а з д е л ( ы ) отчета. Следует указать и м е н а и место р а б о т ы с о о т в е т с т в у ю щ и х и с п о л ­ н и т е л е й , место п р о в е д е н и я и с с л е д о в а н и я и п е р и о д в ы п о л н е н и я р а б о т ы , а также н а з в а н и я и н о м е р а п а р т и й ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , а т а к ж е их состав. Д о к у м е н т ы д о л ж н ы в к л ю ч а т ь отчет о п р о в е р к е к о р р е к т н о с т и а н а л и т и ч е с к и х методов. Н е о б х о д и м о представить результаты а н а л и з о в р а с т в о р и м о с т и /и у/7го. К р о м е того, з а я в и т е л ь д о л ж е н подать на р е г и с т р а ­ ц и ю п о д п и с а н н о е з а я в л е н и е , п о д т в е р ж д а ю щ е е , что и с с л е д у е м ы й п р о д у к т и д е н т и ч е н п р е д с т а в л я е м о м у ф а р м а ц е в т и ч е с к о м у продукту. Все д а н н ы е д о л ж н ы быть четко о ф о р м л е н ы . Следует представить м е ­ тодику расчета п р и м е н я в ш и х с я параметров ( н а п р и м е р , АЕ1С) по и с х о д н ы м д а н н ы м . И с к л ю ч е н и е каких-либо д а н н ы х следует обосновать. Если д а н н ы е рассчитаны по ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м моделям, необходимо обосновать п р и ч и н ы использования соответствующей модели и методики расчета. От­ дельные кривые зависимости " к о н ц е н т р а ц и я в плазме — в р е м я " строят по л и н е й н о й / л и н е й н о й шкале и могут быть также построены по л и н е й н о й / л о ­ гарифмической шкале. Д о л ж н ы быть представлены все отдельные д а н н ы е и результаты и с п ы т а н и я , в т о м ч и с л е д а н н ы е по и с п ы т у е м ы м и н д и в и д а м , к о т о р ы е б ы л и о т с т р а н е н ы от и с п ы т а н и й . О ф а к т а х и с к л ю ч е н и я и удале­ н и я и с п ы т у е м ы х и н д и в и д о в следует с о о б щ а т ь и о б ъ я с н я т ь их. В отчет следует в к л ю ч и т ь результаты и с п ы т а н и й р е п р е з е н т а т и в н ы х о б р а з ц о в . С т а т и с т и ч е с к и й отчет д о л ж е н б ы т ь д о с т а т о ч н о п о д р о б н ы м , ч т о б ы в случае н е о б х о д и м о с т и м о ж н о б ы л о п о в т о р и т ь с т а т и с т и ч е с к и е а н а л и з ы . Если п р и м е н я в ш и е с я с т а т и с т и ч е с к и е методы о т к л о н я ю т с я от м е т о д о в , у к а з а н н ы х в п р о т о к о л е , следует указать п р и ч и н ы этих и з м е н е н и й .

11. Фармакодинамические исследования Д л я у с т а н о в л е н и я э к в и в а л е н т н о с т и двух ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и з м е р е н и я на з д о р о в ы х 95

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

д о б р о в о л ь ц а х и на б о л ь н ы х . Э т о м о ж е т б ы т ь н е о б х о д и м о , если л е к а р с т ­ в е н н о е с р е д с т в о и / и л и его м е т а б о л и т ы в п л а з м е или моче не могут б ы т ь о п р е д е л е н ы к о л и ч е с т в е н н о с д о с т а т о ч н о й д о с т о в е р н о с т ь ю и чувствитель­ н о с т ь ю . К р о м е того, ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я на людях н е ­ о б х о д и м ы в тех случаях, когда и з м е р е н и е к о н ц е н т р а ц и й л е к а р с т в е н н ы х средств не м о ж е т з а м е н и т ь к о н е ч н о г о потребителя для д е м о н с т р а ц и и э ф ф е к т и в н о с т и и б е з о п а с н о с т и к о н к р е т н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продук­ та. Э т о о т н о с и т с я , н а п р и м е р , к п р е п а р а т а м местного п р и м е н е н и я , когда л е к а р с т в е н н о е средство не д о л ж н о а б с о р б и р о в а т ь с я в с и с т е м н о е к р о в о ­ обращение. П р и ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и х и с с л е д о в а н и я х у с л о в и я , в которых их в ы п о л н я ю т , д о л ж н ы строго к о н т р о л и р о в а т ь с я , к а к и условия исследова­ н и й по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и . Э т и у с л о в и я д о л ж н ы отвечать т р е ­ бованиям высокоэффективной клинической практики (ВКП) для испы­ т а н и й ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в [5]. П р и п л а н и р о в а н и и , п р о в е д е н и и и о ц е н к е результатов и с с л е д о в а н и я , для проверки эквивалентности с помощью измерения фармакодинами­ ч е с к и х р е а к ц и й на л е к а р с т в е н н о е средство следует п р и н и м а т ь во в н и м а ­ ние следующие требования: — и з м е р я е м а я р е а к ц и я д о л ж н а представлять с о б о й ф а р м а к о л о г и ч е с к и й или терапевтический эффект, имеющий отношение к содержащимся в з а я в к е у т в е р ж д е н и я м об э ф ф е к т и в н о с т и и / и л и б е з о п а с н о с т и п р е ­ парата; методика должна быть проверена с точки зрения точности, достовер­ ности, воспроизводимости и специфичности; н и и с п ы т у е м ы й , н и э т а л о н н ы й продукт не д о л ж н ы в ы з ы в а т ь м а к с и ­ м а л ь н о г о э ф ф е к т а в ходе и с с л е д о в а н и я , п о с к о л ь к у м о ж е т оказаться н е в о з м о ж н ы м в ы я в и т ь р а з л и ч и я между п р е п а р а т а м и , п р и м е н я е м ы м и в дозах, к о т о р ы е в ы з ы в а ю т м а к с и м а л ь н ы й или б л и з к и й к м а к с и м а л ь ­ н о м у э ф ф е к т ы ; и з у ч е н и е в з а и м о д е й с т в и й "доза — р е а к ц и я " может стать н е о б х о д и м о й ч а с т ь ю и с с л е д о в а н и я ; реакция должна измеряться количественно двойным слепым мето­ д о м , и результаты д о л ж н ы з а п и с ы в а т ь с я с п о м о щ ь ю соответствую­ щего прибора с воспроизведением, чтобы обеспечить регистрацию фармакодинамических явлений, которые заменяют концентрации в п л а з м е . Когда т а к и е и з м е р е н и я н е в о з м о ж н ы , м о ж н о провести р е г и ­ с т р а ц и ю по ш к а л е в и з у а л ь н ы х а н а л о г о в , а если д а н н ы е о г р а н и ч е н ы к а ч е с т в е н н ы м и п о к а з а т е л я м и (с р а з д е л е н и е м на к а т е г о р и и ) , потребу­ ется с п е ц и а л ь н ы й с т а т и с т и ч е с к и й а н а л и з ; и с п ы т у е м ы е и н д и в и д ы , не р е а г и р у ю щ и е на л е к а р с т в е н н о е средство, д о л ж н ы б ы т ь и с к л ю ч е н ы из и с с л е д о в а н и я после п р е д в а р и т е л ь н о г о с к р и н и н г а , и в п р о т о к о л е н е о б х о д и м о назвать к р и т е р и и , по к о т о р ы м идентифицируются реагирующие и нереагирующие индивиды; е с л и в о з м о ж е н с е р ь е з н ы й э ф ф е к т п л а ц е б о , в схему и с п ы т а н и й м о ж н о внести п о п р а в к у на этот э ф ф е к т п о с р е д с т в о м в к л ю ч е н и я л е ч е н и я п л а ц е б о в качестве третьей ф а з ы в э т о й схеме; 96

— —

—

—

—

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

—

—

в схеме и с с л е д о в а н и я д о л ж н ы б ы т ь п р е д у с м о т р е н ы г л у б и н н а я п а т о ­ логия и естественная история болезни, необходима также и н ф о р м а ­ ция о воспроизводимости исходных условий; в случаях, когда н е п р и г о д н а к р о с с о в е р н а я схема и с п ы т а н и й , следует выбрать схему и с с л е д о в а н и й в п а р а л л е л ь н ы х группах.

В исследованиях, в которых регистрируют непрерывные переменные, и з м е н е н и е и н т е н с и в н о с т и д е й с т в и я л е к а р с т в е н н о г о средства, н а б л ю д а е ­ мое в т е ч е н и е н е к о т о р о г о п р о м е ж у т к а в р е м е н и , м о ж е т б ы т ь о п и с а н о т а к и м же о б р а з о м , что и в и с с л е д о в а н и и д л я и з м е р е н и я к о н ц е н т р а ц и и л е к а р с т в а в плазме. М о ж н о вывести п а р а м е т р ы , о п и с ы в а ю щ и е п л о щ а д ь под к р и в о й " э ф ф е к т — в р е м я " , м а к с и м а л ь н у ю р е а к ц и ю и в р е м я , когда п р о и с х о д и т эта р е а к ц и я . С т а т и с т и ч е с к и е м е т о д ы , п р и м е н я е м ы е д л я о ц е н к и результатов и с с л е ­ д о в а н и я , в о с н о в н о м те ж е , что и д л я и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е б и о э к в и ­ в а л е н т н о с т и . О д н а к о следует в н е с т и п о п р а в к у на п о т е н ц и а л ь н у ю н е л и ­ н е й н о с т ь в з а и м о с в я з и между д о з о й и п л о щ а д ь ю под к р и в о й " э ф ф е к т — в р е м я " , п о с т р о е н н о й по результатам и с с л е д о в а н и я " д о з а — р е а к ц и я " . О д ­ н а к о с т о и т о т м е т и т ь , что о б ы ч н ы й д о п у с т и м ы й д и а п а з о н д л я о ц е н к и биоэквивалентности, как правило, слишком широк, и поэтому неприго­ д е н ; в связи с э т и м его н е о б х о д и м о о п р е д е л я т ь на о с н о в а н и и с и т у а ц и ­ онного анализа и описывать в протоколе.

12. Клинические испытания Д л я н е к о т о р ы х л е к а р с т в е н н ы х средств и п р е п а р а т и в н ы х ф о р м [см. п р и м е р ( ы ) , с. 86] к р и в ы е з а в и с и м о с т и " к о н ц е н т р а ц и я в п л а з м е — в р е м я " н е п р и г о д н ы для о ц е н к и э к в и в а л е н т н о с т и двух п р е п а р а т о в . Х о т я и н о г д а ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я могут с л у ж и т ь п о д х о д я щ и м и н с т р у ­ м е н т о м д л я у с т а н о в л е н и я э к в и в а л е н т н о с т и (см. раздел 11), в других случаях и с с л е д о в а н и я этого т и п а н е л ь з я п р о в е с т и и з - з а отсутствия з н а ­ ч и м ы х и и з м е р и м ы х ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и х п а р а м е т р о в ; в этих о б с т о я ­ тельствах для д е м о н с т р а ц и и э к в и в а л е н т н о с т и двух п р е п а р а т о в н е о б х о д и ­ мы к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я . Ч и с л о п а ц и е н т о в , в к л ю ч а е м ы х в это и с с л е ­ д о в а н и е , будет зависеть от в а р и а б е л ь н о с т и п л а н и р у е м ы х п а р а м е т р о в и допустимого диапазона. Оно обычно значительно больше, чем число п а ц и е н т о в , н е о б х о д и м о е для и с с л е д о в а н и й б и о э к в и в а л е н т н о с т и . М е т о д и к а , к о т о р у ю следует п р и м е н я т ь при у с т а н о в л е н и и э к в и в а л е н т ­ ности ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в п о с р е д с т в о м к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й на п а ц и е н т а х , п р е д с т а в л я ю щ и х с о б о й к о н е ч н у ю т е р а п е в т и ч е с к у ю цель, д о сих п о р не б ы л а п р е д м е т о м ш и р о к о г о о б с у ж д е н и я , к а к в случае испытаний биоэквивалентности. Однако следующие моменты очень важны и должны быть отмечены в протоколе: а) п л а н о в ы е п а р а м е т р ы ; о б ы ч н о это в а ж н ы е к о н е ч н ы е результаты к л и ­ н и ч е с к и х и с п ы т а н и й , на о с н о в а н и и к о т о р ы х могут б ы т ь р а с с ч и т а н ы 97

ОБЕСПЕЧЕНИЕ

КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

б)

в)

и н т е н с и в н о с т ь и н а ч а л о п р о я в л е н и я (если это п р и м е н и м о и с у щ е с т ­ венно) реакции организма; м а с ш т а б д о п у с т и м о г о д и а п а з о н а ; его следует о п р е д е л я т ь на о с н о в а ­ н и и с и т у а ц и о н н о г о а н а л и з а , п р и н и м а я во в н и м а н и е с п е ц и ф и ч е с к и е клинические условия, например естественное течение болезни, э ф ­ фективность доступных методов лечения и выбранный запланиро­ в а н н ы й п а р а м е т р . В о т л и ч и е от и с с л е д о в а н и й б и о э к в и в а л е н т н о с т и (где п р и м е н я е т с я с т а н д а р т н ы й д о п у с т и м ы й д и а п а з о н ) м а с ш т а б д о ­ п у с т и м о г о д и а п а з о н а в к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и я х не м о ж е т б а з и р о ­ ваться на о б щ е й с о г л а с о в а н н о с т и по всем т е р а п е в т и ч е с к и м к л а с с а м и показаниям; п р и м е н я в ш и й с я с т а т и с т и ч е с к и й метод; в н а с т о я щ е е время о б щ е п р и ­ н я т ы м я в л я е т с я метод о п р е д е л е н и я д о в е р и т е л ь н о г о и н т е р в а л а , при э т о м г л а в н а я п р о б л е м а з а к л ю ч е н а в т о м , ч т о б ы и с с л е д у е м ы й продукт не уступал э т а л о н н о м у ф а р м а ц е в т и ч е с к о м у продукту более чем на с т р о г о з а д а н н у ю в е л и ч и н у . П о э т о м у ц е л е с о о б р а з е н расчет о д н о с т о ­ р о н н е г о д о в е р и т е л ь н о г о и н т е р в а л а (для э ф ф е к т и в н о с т и и / и л и б е з ­ о п а с н о с т и ) . Д о в е р и т е л ь н ы й и н т е р в а л м о ж е т б ы т ь получен парамет­ рическими или непараметрическими методами.

Е с л и э т о у м е с т н о , в схему и с п ы т а н и й следует в к л ю ч и т ь этап п л а ц е б о , и иногда целесообразно включить в завершающие сравнительные испыта­ н и я а н а л и з к о н е ч н ы х результатов по о ц е н к е б е з о п а с н о с т и .

13. Р а с т в о р е н и е т У'ЛЮ С р а в н и т е л ь н ы е и с с л е д о в а н и я по о ц е н к е р а с т в о р и м о с т и т УНГО могут б ы т ь п р и г о д н ы п р и п о д г о т о в к е д о к у м е н т а ц и и по э к в и в а л е н т н о с т и двух м н о г о ­ источниковых фармацевтических продуктов. Однако в связи с многочис­ л е н н ы м и ограничениями, сопряженными с использованием раствори­ м о с т и т УИГО В д о к у м е н т а ц и и п о э к в и в а л е н т н о с т и , в н а с т о я щ и х регла­ м е н т и р у ю щ и х у к а з а н и я х р е к о м е н д у е т с я свести к м и н и м у м у и с п о л ь з о в а ­ ние этого показателя для данной цели. Таким образом, анализ раствори­ м о с т и т УНГО к а к е д и н с т в е н н а я и н ф о р м а ц и я об э к в и в а л е н т н о с т и н е п р и ­ м е н и м д л я л е к а р с т в е н н ы х средств и п р е п а р а т и в н ы х ф о р м , п е р е ч и с л я е м ы х в качестве п р и м е р о в (а) — (д) на с. 85, 86, н о этот п о к а з а т е л ь следует и м е т ь в виду п р и и с п ы т а н и я х б ы с т р о р а с т в о р и м ы х л е к а р с т в е н н ы х п р о ­ дуктов . Если как исследуемый, так и эталонный многоисточниковые 1

Е с л и л е к а р с т в е н н о е в е щ е с т в о и л е к а р с т в е н н ы й п р о д у к т не р а с т в о р я ю т с я с д о с т а ­ т о ч н о й с к о р о с т ь ю , как о т м е ч а л о с ь в ы ш е , м е т о д ы о п р е д е л е н и я р а с т в о р и м о с т и /л ч'Лю т е м н е м е н е е м о ж н о п р и м е н и т ь п р и п о д г о т о в к е д о к у м е н т а ц и и п о э к в и в а л е н т ­ ности с помощью соответственным образом проверенной методики, включающей /л \то/"т ч'Лго к о р р е л я ц и ю . Т а к а я м е т о д и к а д о л ж н а о с н о в ы в а т ь с я на р а з р а б о т к е и п р и м е н е н и и с п е ц и ф и к а ц и й и статистических методов для определения неэквива­ лентности. Для этого нужны препараты с различными терапевтическими характе­ р и с т и к а м и /л у\мо. Д л я т а к и х п р е п а р а т о в м о г у т б ы т ь р а з р а б о т а н ы т е с т ы , в ы я в л я ю 98

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ

ПРОДУКТА

продукты р а с т в о р я ю т с я д о с т а т о ч н о б ы с т р о ( н а п р и м е р , >80 % в т е ч е н и е 15 м и н ) , м о ж н о п р е д п о л о ж и т ь , что о н и э к в и в а л е н т н ы т У/УО. С а н к ц и о ­ нирование многоисточниковых препаратов с использованием данных с р а в н и т е л ь н о й о ц е н к и р а с т в о р и м о с т и т УНГО д о л ж н о о с н о в ы в а т ь с я на п о л у ч е н и и с р а в н и т е л ь н ы х к р и в ы х р а с т в о р и м о с т и , а не на т о ч е ч н ы х а н а ­ лизах р а с т в о р и м о с т и , к а к о п и с а н о в р а з л и ч н ы х ф а р м а к о п е й н ы х с б о р н и ­ ках и других п у б л и к а ц и я х . Р е к о м е н д о в а н о м н о г о в а р и а н т о в у с л о в и й и с п ы т а н и й и ф и з и о л о г и ч е с к и о п р а в д а н н ы х сред.

Ч а с т ь 4 . Т е с т ы на р а с т в о р е н и е /л м'Лго п р и р а з р а б о т к е продукта и при контроле качества Т е с т ы на р а с т в о р и м о с т ь т УНГО п о л е з н ы п р и р а з р а б о т к е продукта и к а к средство м о н и т о р и н г а , п о з в о л я ю щ е е к о н т р о л и р о в а т ь с т а б и л ь н о с т ь тех­ н о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в от п а р т и и к п а р т и и п о с л е в ы д а ч и р а з р е ш е н и я на продажу продукта. Т а к и е тесты п р и м е н я ю т т а к ж е д л я к о н т р о л я с т а ­ бильности параметров, характеризующих высвобождение лекарственного вещества из п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы , в п е р и о д х р а н е н и я . О ц е н к у р а с т в о ­ р и м о с т и п р о в о д я т и к а к средство к о н т р о л я р я д а х а р а к т е р и с т и к п р е п а р а ­ т и в н ы х ф о р м , в том ч и с л е т а к и х , как: — распределение размеров частиц, состояние гидратации, кристалли­ ческая ф о р м а и другие, х а р а к т е р н ы е д л я т в е р д о й ф а з ы с в о й с т в а активных ингредиентов; механические свойства самой препаративной ф о р м ы (содержание воды, с о п р о т и в л е н и е п р и р а з д а в л и в а н и и д л я т а б л е т о к , ц е л о с т н о с т ь о б о л о ч е к д л я капсул и т а б л е т о к с п о к р ы т и е м и т.д.).

—

Если этот тест п р о в о д я т д л я к о н т р о л я качества продукта, и н ф о р м а ц и ю о р а с т в о р и м о с т и т УНГО н е о б х о д и м о в н е с т и в д о к у м е н т а ц и ю , п р е д с т а в ­ л я е м у ю вместе с з а я в к о й на выдачу р а з р е ш е н и я на продажу. Т е с т ы н а р а с т в о р и м о с т ь т УНГО И с п е ц и ф и к а ц и и к о н т р о л я качества д о л ж н ы о с н о ­ вываться на с о о т в е т с т в у ю щ и х с п е ц и ф и к а ц и я х из к р а т к и х р у к о в о д с т в и л и на т УНГО х а р а к т е р и с т и к а х а н а л и з и р у е м ы х п а р т и й , и с п о л ь з у е м ы х в к а ч е ­ стве и с т о ч н и к а м а т е р и а л а д л я и с с л е д о в а н и й э к в и в а л е н т н о с т и . Е с л и сразу после выдачи р а з р е ш е н и я на продажу не п о д г о т о в л е н о д о с т а т о ч н о е ч и с л о п а р т и й с е р и й н о г о п р о и з в о д с т в а д л я п р о в е р к и , н е с к о л ь к о п а р т и й (2 и л и 3) а н а л и з и р у е м о г о продукта следует и з г о т о в и т ь в п е р и о д до с а н к ц и о н и ­ р о в а н и я продукта в с о о т в е т с т в и и со с т а н д а р т н ы м и , с о г л а с о в а н н ы м и , д о к у м е н т а л ь н о о б о с н о в а н н ы м и м е т о д и к а м и . Д в е из э т и х п а р т и й д о л ж н ы содержать по м е н ь ш е й мере 100 ООО е д и н и ц , или 10 %, п л а н и р у е м о й партии продукта, н е з а в и с и м о от того, к а к а я из них к р у п н е е . Т р е т ь я п а р т и я , если о н а подготовлена, м о ж е т б ы т ь м е н ь ш е ( н а п р и м е р , 25 ООО щ и е р а з л и ч и я в р а с т в о р и м о с т и /л у/гго с т е м , ч т о б ы п р и м е н и т ь и х п р и ниях по оценке эквивалентности. Однако при таких дополнительных возможно, предпочтительнее 7. 99 стандартное исследование V^VО, о п и с а н н о е в р а з д е л е исследова­ /л

требованиях,

биоэквивалентности

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

е д и н и ц ) . И с п о л ь з о в а н и е более м е л к и х п а р т и й следует о б о с н о в а т ь . М а т е ­ р и а л из э т и х п р о в е р я е м ы х п а р т и й берут как для а н а л и з а р а с т в о р и м о с т и , т а к и д л я о ц е н к и э к в и в а л е н т н о с т и . Д л я а н а л и з а р а с т в о р и м о с т и продуктов из э т и х п а р т и й следует и с п о л ь з о в а т ь ф и з и о л о г и ч е с к и п р и г о д н ы е среды и у с л о в и я и с п ы т а н и й . П р и в ы б о р е п л а н и р у е м ы х методов анализа р е к о ­ м е н д у е т с я с н а ч а л а и с п о л ь з о в а т ь ш и р о к о п р и м е н я е м ы е методы из к о м ­ п е н д и у м а {"раййк" и "Ъа$ке1"), и, если эти м е т о д ы не о б н а р у ж и в а ю т достаточной р а з л и ч а ю щ е й способности, п р и м е н я ю т другие методы (" ЙО\У1пгои§Ь сеИ" и т.д.). Р е к о м е н д о в а н о п о с т р о е н и е к р и в ы х р а с т в о р и м о с т и , д а ж е е с л и известен т о ч е ч н ы й тест на р а с т в о р и м о с т ь , о п и с а н н ы й в к о м ­ п е н д и у м е . П р и м е н и т е л ь н о к ф а р м а ц е в т и ч е с к и м продуктам с н е м е д л е н ­ н ы м в ы с в о б о ж д е н и е м л е к а р с т в е н н о г о вещества т о ч е ч н ы й тест на р а с т в о ­ р и м о с т ь м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н д л я к о н т р о л я качества. С п е ц и ф и к а ц и и на р а с т в о р и м о с т ь п о с л е д у ю щ и х п р о и з в о д и м ы х п а р т и й д о л ж н ы о с н о в ы ­ ваться на д а н н ы х а н а л и з о в р а с т в о р и м о с т и , в ы п о л н е н н ы х на и с п ы т у е м ы х п а р т и я х . Н е т с о м н е н и я , что з н а ч и м о с т ь а н а л и з о в р а с т в о р и м о с т и возрас­ тет, е с л и в и с с л е д о в а н и я х т У/УО будет п о к а з а н о , что результаты этих анализов отражают важные изменения в композиции препаратов и/или в т е х н о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х п р и и з г о т о в л е н и и продукта, о д н а к о п р а к ­ т и ч е с к и е п р о б л е м ы о с т а ю т с я с п о р н ы м и . Не следует д о п у с к а т ь , чтобы с п е ц и ф и к а ц и и на р а с т в о р и м о с т ь б ы л и менее с т р о г и м и на о с н о в а н и и д а н н ы х , п о л у ч е н н ы х при и с п ы т а н и и п а р т и й за п р е д е л а м и т о ч к и , когда д о п у щ е н и е об э к в и в а л е н т н о с т и между а н а л и з и р у е м ы м м а т е р и а л о м , и с ­ п о л ь з о в а н н ы м в и с с л е д о в а н и и по о ц е н к е э к в и в а л е н т н о с т и , и п а р т и я м и продукта, и з г о т о в л е н н ы м и в п о с л е д с т в и и , может оказаться н е с о с т о я т е л ь ­ ным. Следующие данные должны быть зарегистрированы и включены в д о к у м е н т а ц и ю , п р е д с т а в л я е м у ю вместе с з а я в к о й на выдачу р а з р е ш е н и я на п р о д а ж у продукта: а) д а н н ы е о с р а в н и т е л ь н о й р а с т в о р и м о с т и исследуемого и э т а л о н н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, п о л у ч е н н ы е после и н т е р в а л о в , соот­ ветствующих свойствам продуктов и условиям исследований (нормой является минимум троекратный отбор проб); по к а ж д о м у отбору п р о б н а б л ю д а е м ы е д а н н ы е , и н д и в и д у а л ь н ы е ве­ л и ч и н ы , размах и к о э ф ф и ц и е н т в а р ь и р о в а н и я ( о т н о с и т е л ь н о е сред­ нее к в а д р а т и ч е с к о е о т к л о н е н и е ) .

б)

Часть 5. Клинически важные колебания биодоступности, обусловливающие отказ в выдаче лицензии на продукт Н о в ы й п р е п а р а т , б и о д о с т у п н о с т ь к о т о р о г о находится за пределами д о ­ п у с т и м о г о размаха в а р ь и р о в а н и я при с о п о с т а в л е н и и с с у щ е с т в у ю щ и м ф а р м а ц е в т и ч е с к и м п р о д у к т о м по о п р е д е л е н и ю не я в л я е т с я в з а и м о з а м е ­ н я е м ы м . Р а з р е ш е н и е на продажу п р е п а р а т а с более н и з к о й б и о д о с т у п ­ н о с т ь ю не м о ж е т б ы т ь в ы д а н о по с о о б р а ж е н и я м э ф ф е к т и в н о с т и . Н а п р о ­ т и в , п р о д а ж а п р е п а р а т а с более в ы с о к о й б и о д о с т у п н о с т ь ю ( " с в е р х б и о д о 100

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

с т у п н о с т ь " ) не м о ж е т б ы т ь р а з р е ш е н а из с о о б р а ж е н и й б е з о п а с н о с т и . В т а к и х случаях в о з м о ж н ы два в а р и а н т а р е ш е н и я п р о б л е м ы . 1. Если композиция препарата со сверхвысокой доступностью изменена т а к и м о б р а з о м , что о н стал б и о э к в и в а л е н т н ы м с у щ е с т в у ю щ е м у ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к о м у продукту, о н м о ж е т с ч и т а т ь с я в з а и м о з а м е н я е м ы м с э т и м п р о д у к т о м . О д н а к о э т о р е ш е н и е м о ж е т о к а з а т ь с я не и д е а л ь н ы м , п о с к о л ь к у д е й с т в е н н о с т ь л е к а р с т в е н н ы х ф о р м с более н и з к о й б и о ­ доступностью имеет склонность к изменениям. Лекарственная форма с повышенной биодоступностью, в которой содержание активного вещества снижено, может рассматриваться как новая (усовершенствованная) лекарственная форма, но это решение о б ы ч н о требует п о д т в е р ж д е н и я д а н н ы м и к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й . Т а к о й ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт не д о л ж е н с ч и т а т ь с я в з а и м о з а м е ­ няемым с существующим фармацевтическим продуктом, и обычно о н с т а н о в и т с я э т а л о н н ы м п р о д у к т о м д л я будущих в з а и м о з а м е н я е м ы х фармацевтических продуктов. Название нового фармацевтического продукта д о л ж н о б ы т ь т а к и м , ч т о б ы его н е л ь з я б ы л о спутать с п р е ж ­ ним о д о б р е н н ы м фармацевтическим продуктом (продуктами).

2.

Часть 6. Исследования, необходимые для подтверждения новых постмаркетинговых условий изготовления продукта Е с л и в в е д е н ы п о с т м а р к е т и н г о в ы е и з м е н е н и я — э т о к а с а е т с я всех ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х продуктов — могут п о т р е б о в а т ь с я м а с ш т а б н ы е т УИГО и / и л и т У/УО и с п ы т а н и я . Т а к и е и з м е н е н и я могут затрагивать: а) к о м п о з и ц и ю препарата; б) место и з г о т о в л е н и я продукта; в) т е х н о л о г и ч е с к и е п р о ц е с с ы и г) п р о и з в о д с т в е н н о е о б о р у д о в а н и е . Т и п ы и м а с ш т а б т р е б у е м ы х д а л ь ­ н е й ш и х и с п ы т а н и й з а в и с я т от с т е п е н и в н е с е н н ы х и з м е н е н и й . Е с л и в н е ­ с е н о серьезное и з м е н е н и е , продукт м о ж е т б ы т ь п р и з н а н н о в ы м , если т а к р е ш а т н а ц и о н а л ь н ы е р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства.

Часть 7. Выбор эталонного продукта И н н о в а ц и о н н ы й ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт о б ы ч н о я в л я е т с я л о г и ч е с к и наиболее приемлемым эталонным продуктом для близких генерических п р е п а р а т о в , п о с к о л ь к у в целом его к а ч е с т в о д о л ж н о б ы т ь х о р о ш о п р о в е ­ р е н о , а его э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с н о с т ь н а д е ж н о п о д т в е р ж д е н ы в клинических испытаниях и в программах постмаркетингового контроля. О д н а к о в н а с т о я щ е е время нет е д и н о й п р а к т и к и в ы б о р а э т а л о н н ы х продуктов, их в ы б и р а е т на н а ц и о н а л ь н о м у р о в н е в е д о м с т в о , р е г л а м е н т и ­ р у ю щ е е п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств. О б ы ч н о выбирают или наиболее широко применяемый "ведущий" фармацевти­ ч е с к и й продукт на р ы н к е сбыта, и л и продукт, д л я к о т о р о г о в п е р в ы е в ы д а н о р а з р е ш е н и е на с б ы т на э т о м р ы н к е . П о э т о м у в п о л н е в о з м о ж н о , что между э т а л о н м ы м и п р о д у к т а м и , п р и м е н я е м ы м и в р а з н ы х с т р а н а х , могут б ы т ь с у щ е с т в е н н ы е р а з л и ч и я . 101

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

В связи с этим необходимо рассмотреть вопрос о том, насколько осуществима разработка эталонных продуктов на всеобщей основе. П р и р е ш е н и и проблем подготовки, поддержания и международной приемле­ м о с т и с и с т е м ы м е ж д у н а р о д н ы х э т а л о н н ы х стандартов н а ф а р м а ц е в т и ч е с ­ к и е п р о д у к т ы о п р е д е л е н н о г о качества и б и о д о с т у п н о с т и следует п р и в л е ч ь к сотрудничеству представительные организации фармацевтической про­ м ы ш л е н н о с т и и другие з а и н т е р е с о в а н н ы е с т о р о н ы .

Авторы Данные рекомендации были разработаны на трех совещаниях Отдела управления и политики в области лекарственных средств, Всемирная организация здравоох­ ранения, Женева, Швейцария, состоявшихся 18—19 февраля 1993 г., 23—27 августа 1993 г., а также 23—26 августа 1994 г., на которых присутствовали следующие лица: Проф. .Г-М.Аласпе, Университет Клермон-Ферран, Клермон-Ферран, Франция. Д-р Апс1ауапт;>81п, Министерство здравоохранения, Джакарта, Индонезия. Д-р Ы.Аоуа§1, Национальный Институт медицинских наук, Токио, Япония. Д-р Е.Веухзас, Университет Клермон-Ферран, Клермон-Ферран, Франция. Проф. О.Вккеи, Медицинский центр РНпсЗеге, Бедфорд парк, Австралия. Д-р О.В1о15, Международная федерация ассоциаций фармацевтических фирм-из­ готовителей (1РРМА), Женева, Швейцария. Проф. Н.Вште, Международная фармацевтическая федерация, Эшборн, Германия. Проф. А.Вопёагп, Генеральное управление по контролю за инвестициями в здра­ воохранение, Мехико, Мексика. Мисс М.Сопе, Международная федерация ассоциаций фармацевтических фирмизготовителей (1РРМА), Женева, Швейцария. Г-н М.М.Оаигатап21, Совет по контролю за лекарственными средствами, Хараре, Зимбабве. Г-н Т.РшЫгш, Министерство здравоохранения и благосостояния, Токио, Япония. Проф. 1_1.0ипа!еп.-Кету (председатель), Кафедра клинической Университет Геттингена, Геттинген, Германия. фармакологии,

Д-р С.О.Оиуег, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Мэриленд, Роквилл, США. Проф. Р.0..1ита, Университет Найроби, Найроби, Кения. Проф. О.КгеШг, Федеральный институт лекарственных средств и предметов ме­ дицинского назначения, Берлин, Германия. Д-р Ь.Ьасу, Международная федерация ассоциаций фармацевтических фирм-из­ готовителей (1РРМА), Женева, Швейцария. 102

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Д-р Ы.МсОПуегау, Управление лекарственных средств, Оттава, Канада. Д-р О.Мопп, Международная федерация ассоциаций фармацевтических фирмизготовителей (1РРМА), Женева, Швейцария. Д-р Я.Ыеалсп, Ассоциация фармацевтических предприятий — производителей генерических препаратов, Вашингтон, округ Колумбия, США. Д-р А.Мцкегк, Европейская ассоциация производителей генерических фармацев­ тических препаратов, Брюссель, Бельгия. Д-р Н.Р.Оз^егшаШ, Европейская ассоциация производителей генерических фар­ мацевтических препаратов, Брюссель, Бельгия. Проф. Т.Ь.Раа1, Национальный институт фармацевтики, Будапешт, Венгрия. Д-р Рч.И.РаШаЦс, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Роквилл, Мэриленд, США. Д-р .М.Ре6п, Генеральное управление по контролю за инвестициями в здраво­ охранение, Мехико, Мексика. Мисс М.-С.Рюкаеп., Международная федерация ассоциаций фармацевтических фирм-изготовителей (1РРМА), Женева, Швейцария. Проф. Ь.Ка§о, Государственное агентство медицинской промышленности, Тарту, Эстония. Д-р В.Козепкгапг, Международная федерация ассоциаций фирм-изготовителей (1РРМА), Женева, Швейцария. фармацевтических т

Д-р Н . З с Н е т т , Центральная больница при университете Турку, Турку, Финлян­ дия. Г-н М.1Тетига, Министерство здравоохранения, Токио, Япония. Проф. В.Угпоуас, Медицинская школа при университетской клинической боль­ нице, Загреб, Хорватия. Д-р К.Ь.МШатз, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Роквилл, Мэриленд, США. Секретариат (ВОЗ, Женева, Швейцария) Д-р .ГР.Оиппе, директор, Отдел управления и политики в области лекарственных средств. Д-р .ГИапрайп-НеИсМШ, заместитель директора, Отдел управления и политики в области лекарственных средств.

Список литературы 1. 2. Аппех 1С. Аплс1е 39. 1п: МаггакезН А%геетеп1 Е$1аЪИ$Ыщ (Ие Ц^огШ Тгабе Ощатгайоп. МаггакезЬ, ОАТТ, 1994. Надлежащая практика производства фармацевтических продуктов. В публи­ кации Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических 103

06ECnEYEHIIIE KAYECTBA "'APMAL\EBTIIIYECKIIIX npEnAPA TOB

npenapamU6. TpuiJu,amb 6mopou iJOlUWiJ. )l(cHcBa, BCCMWPHa5I opraHH3all,IHI 3)lpaBooxpaHCHHH,

1995

(CCPI1H TCXHHl.(CCKHX ,110KTJa,llOD

803,

N~

823).

3.

WHO Expert Comrnil1ee on Specifications/or Pharmaceutical Preparations. Thirty-fir.st repon. Geneva, World Health Organization, 1990: 64-79 (WHO Technical Report Series, No. 790).

4.

The use of essential drugs. Model List of Essential Drugs (Seventh List). Fifth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1992: 62-74 (WHO Technical Report Series, No. 825). I1cnO.'lb30BaHHc OCHOBHbIX !lCKapCTSCHHbIX cpe,aCTB.

5.

Wecrnou

iJOK)1l1iJ

KOMumema

3Kcnepm08 B03. >KcHcBa, BccMHpHaH opraHH3allHH (CerH" TeXIIH"eCKHX il0J013110B B03, N" 850).

311panOOXpaHCHI1H,

1996

6.

Good laboratory pr<lctices in govemmcntal drug control laboratories. In: WHO Expen Commil1ee on Specification.\' jiJr Phannaceutical Preparations. Thirlieth reporl. Geneva, World Health Organization, 1987: 20-35 (WHO Technical Report Series, No. 748).

7.

Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW. Sample size determination for bioequivalenee assessment by means of confidence intervals. international journal of clinical pharmacology, therapy and toxicology, 1991, 29: 1-8. Hauschke 0 et al. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutic'S, 1992, 20: 559-563.

8.

9.

Phillips KE. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. Journal of pharmacokinetics and biapharmaceutics, 1990, 18: 137-144.

10. Conference report on analytical methods validation: bioavailability, bioequivalcilce and pharmacokillctic studies. Journal ojpharmacelltical sciences, 1992,81: 309-312.

11. Schuirmann DJ. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. fournal of pharmacokinetics and biopharmaceutics. 1987, 15: 657-680. 12. Hauschke D et a1. A distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalcncc studies. International journal of clinical pharmawlogy, therapy and toxicology, 1990. 28: 72-78. Hollander M, Wolfe OA. Nonparamelrh' slaristk'al methods. New York, John Wiley, 1973: 35-38.

13.

npl1nO)l(eHl1e 1. Halll10HanbHbie Tpe6oBaHI1S! K npOBeAeH111O I1CCneAOBaHI1" 61103KBI1BaneHTHocTI1 in vivo AIlS! npoAYKTOB, BKnlO'IeHHbIX B npeAllO)l(eHHblH B03 npl1MepHblH nepe'leHb OCHOBHblX neKapcTBeHHblx cpeAcTB (KaHaAa, repMaHI1S! 11 CWA, AeKa6pb 1994 r.)

06Ll\lIIe Bonpocbl HaUHOH3JlbHble Tpe60BaHyHI K HCCJ1enOSaHHHM no oueHKe 3KBHBaJleHTHOCTH KOHKpeTHblX ~"eKapCTBeHHblX rrpOJlYKTOB pa3JIH4Hbt B pa3HbIX CTpaHax. HaUH-

104

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

о н а л ь н ы е т р е б о в а н и я к и с с л е д о в а н и я м по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и могут о с н о в ы в а т ь с я на л ю б о м из с л е д у ю щ и х п р и н ц и п о в : — — — изучение на о с н о в е с и т у а ц и о н н о г о а н а л и з а , т.е. и з у ч е н и е к о н к р е т н ы х случаев; критерии, разработанные национальным консультативным комите­ том или п р и м е н е н и е р е г л а м е н т и р у ю щ и х правил д а н н о й с т р а н ы .

С п и с о к п р и м е р о в представлен в табл. 1. Р о л ь этого с п и с к а ч и с т о и л л ю ­ стративная — в соответствии с р е г л а м е н т и р у ю щ и м и у к а з а н и я м и — и он не служит о ф и ц и а л ь н о й р е к о м е н д а ц и е й . В о с н о в е с п и с к а вещества и п р о д у к т ы , в х о д я щ и е в П р и м е р н ы й п е р е ч е н ь о с н о в н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств, п р е д л о ж е н н ы й В О З [1], н о он включает т о л ь к о те л е к а р с т в е н н ы е средства, к о т о р ы е н е о б х о д и м о и с п ы т ы в а т ь т У/УО В силу о с о б е н н о с т е й п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы . В с в я з и с этим некоторые лекарственные формы, например растворы и инъек­ ц и о н н ы е п р е п а р а т ы , б ы л и и с к л ю ч е н ы из п е р е ч н я , п о с к о л ь к у у с т а н о в л е ­ но, что о н и не требуют и з у ч е н и я н и в о д н о й из трех у к а з а н н ы х с т р а н .

Решения о критериях, принятых национальными ведомствами Канада В настоящее время доказательство биоэквивалентности необходимо для тех лекарственных средств, которые, как полагают, не продавались в Канаде по своему н а з н а ч е н и ю в течение длительного времени и в достаточном к о л и ­ честве д л я ' о п р е д е л е н и я безопасности и э ф ф е к т и в н о с т и (новых л е к а р с т в е н ­ ных средств). Биоэквивалентность может быть продемонстрирована в с р а в ­ нительных исследованиях по о ц е н к е б и о э к в и в а л е н т н о с т и или в ходе к л и ­ н и ч е с к и х и с п ы т а н и й , в к л ю ч а я , если это о с у щ е с т в и м о , и с п о л ь з о в а н и е моделей-заменителей. Научные критерии, п о д о б н ы е тем, которые п р и м е ­ няются в странах Е С и в Австралии, были разработаны для р е ш е н и я вопроса, в каких ситуациях требуется т У/УО д е м о н с т р а ц и я б и о э к в и в а л е н т ­ ности для л е к а р с т в е н н ы х средств, к о т о р ы е не я в л я ю т с я н о в ы м и .

Германия В п о с л е д н и е годы Н а ц и о н а л ь н ы й к о н с у л ь т а т и в н ы й к о м и т е т п р и н я л р е ­ ш е н и я о н е о б х о д и м о с т и с р а в н и т е л ь н ы х и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е б и о д о ­ ступности и б и о э к в и в а л е н т н о с т и в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и , п р е д ъ ­ я в л я е м ы м и при выдаче р а з р е ш е н и я на п р о д а ж у продукта. Э т и р е ш е н и я о с н о в ы в а л и с ь на о п у б л и к о в а н н ы х д а н н ы х о л е к а р с т в е н н о м в е щ е с т в е и с о о т в е т с т в у ю щ е й п р е п а р а т и в н о й ф о р м е и на и с п о л ь з о в а н и и а л г о р и т м а . Д е т а л и алгоритма, к р и т е р и и и п о л у ч е н н ы е в результате р е ш е н и я о п у б ­ л и к о в а н ы в Г е р м а н с к о м ф е д е р а л ь н о м реестре. П р и о п р е д е л е н н ы х о б с т о ­ ятельствах р е г л а м е н т и р у ю щ е е в е д о м с т в о п р и н и м а е т р е ш е н и я в с о о т в е т ­ ствии с к о н к р е т н о й с и т у а ц и е й . 105

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

США Е с л и л е к а р с т в е н н ы е продукты внедрены на р ы н о к С Ш А до 1938 г., то для их маркетинга не требуется специального р а з р е ш е н и я , п о э т о м у нет н е о б ­ х о д и м о с т и в исследованиях по о ц е н к е эквивалентности т У/УО. Д Л Я боль­ ш и н с т в а л е к а р с т в е н н ы х продуктов (за и с к л ю ч е н и е м лекарственных ф о р м в виде растворов), зарегистрированных между 1938 и 1962 гг., п р и м е н е н и е которых, по и м е ю щ и м с я д а н н ы м , с о п р я ж е н о с п о т е н ц и а л ь н ы м и труднос­ т я м и , к а с а ю щ и м и с я биодоступности, необходимы исследования по оценке э к в и в а л е н т н о с т и т У/УО. В целом лекарственные продукты, у т в е р ж д е н н ы е п о с л е 1962 г., за и с к л ю ч е н и е м л е к а р с т в е н н ы х ф о р м в виде р а с т в о р о в , т а к ж е требуют п р о в е д е н и я и с с л е д о в а н и й по о ц е н к е э к в и в а л е н т н о с т и . Таблица 1. Примеры национальных требований исследований по оценке эквивалентности^ Лекарственное вещество Лекарственная форма к проведению

Канада

ГерСША мания

азатиоприн албендазол аллопуринол алюминий гидроксид

таблетки, 50 мг таблетки, 200 мг таблетки, 100 мг пероральная суспензия, 320 мг/5 мл таблетки, 500 м'г таблетки, 5 мг паста гель лосьон таблетки, 100 мг, 200 мг таблетки, 25 мг капсулы, 250 мг, 500 мг порошок для пероральной суспензии, 125 мг/5 мл таблетки, 250 мг, 500 мг таблетки, 50 мг таблетки, 50 мг, 100 мг раствор (глазные капли), 0,1%, 0,5 %, 1 % таблетки, 1 мг

+Ь О +ь

+Ь +ь +ь " +р +р

+Ь О +ь

— — +ь ?

— — +ь

амилорид гидрохлорид аминобензойная кислота

— +р+с +р+с +р+с О +ь +ь +ь +ь 7

аминофиллин амитриптилин гидрохлорид амоксициллин

? 7 7 +Ь +Ь +Ъ

— — — +ь + 0

+Ь +Ь +ь

аскорбиновая кислота атенолол атропин сульфат

— +Ь О о

— +ь

— +с 7

)

+: требуются исследования /л У/УО; +Ь: исследования по оценке биоэквивалент­ ности; +р: фармакодинамические исследования; +с: клинические испытания; —: исследования /л У/УО не требуются; ?: рассматривается вопрос о типе исследо­ ваний /л У/УО; О : нет информации, не принято окончательное решение или нет на национальном рынке. См. также с. 83—94.

106

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) Гер­ США мания

Кана­ да

ацетазоламид ацетилсалициловая кислота бацитрацин цинк беклометазон дипропионат

таблетки, 250 мг суппозиторий, 50—150 мг таблетки, 100—500 мг мазь, 500 МЕ + неомицин сульфат, 5 мг/г ингаляция, 50 мкт на 1 дозу

+Ь

+Ь +ь +ь +с +р+с —

+ь — — —

9 О 7

—

+р +ь

бензатин бензилпенициллин порошок для инъекций, 1,44 г бензилпенициллина О (=2,4 млн МЕ) в ампулах по 5 мл таблетки, 100 мг бензнидазол О бензойная кислота паста, 6 % + салициловая кислота, 3 % мазь, 6 % + салициловая кислота, 3 % паета, 5 % лосьон, 5 % лосьон, 25 % паста, 0,1 % бетаметазона мазь, 0,1 % бетаметазона таблетки, 2 мг таблетки, 1 мг, 2 мг, 5 мг таблетки, 40 мг, 80 мг таблетки, 2 мг, 5 мг раствор (глазные капли), 0,3 % таблетки, 25 мг, 50 мг таблетки, 25 мг, 50 мг паста, 1 % мазь, 1 % суппозиторий, 25 мг таблетки (под язык), 500 мкт капсулы, 125 мг, 250 мг таблетки, 125 мг, 250 мг таблетки, 50 мг, 100 мг таблетки, 500 мкт, 4 мг препарат для инъекций, 50 мг железа/мл в ампулах по 2 мл — — — — —

+ь +р+с +р+с +р+с +р+с +р+с +р+с +р+с +Ь +Ь +Ь —

о о — — —

бензоил пероксид бензил бензоат бетаметазон валерат бипериден гидрохлорид варфарин натрий верапамил гидрохлорид галоперидол гентамицин сульфат гидралазин гидрохлорид гидрохлортиазид гидрокортизон ацетат

о +р +р +ь +ь

+Р +Р +ь 7 +Ь +Ь +с О 7 О О о 7 7 7 7 7 +с

+ь +ь — —

+р+с +Ь —

+ь — —

глицерил тринитрат гризеофульвин дапсон дексаметазон декстран железа

+р+с +р+с +р+с +.Ь +Ь +Ь +Ь

7 —

9

—

+ь +ь +ь +ь +Ь—р

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) ГерСША мания

Кана­ да

десмопрессин ацетат диазепам дигитоксин дигоксин дилокеанид фуроат димеркапрол

назальный спрей, Ю мкг/ отмеренная доза таблетки с метками, 2 мг, 5 мг таблетки, 50 мкг, 100 мкг таблетки, 62,5 мкг, 250 мкг таблетки, 500 мкг масляный раствор для инъекций, 50 мг/мл в ампулах по 2 мл паста лосьон гель мазь, 0,1-2 % таблетки, 50 мг капсулы, 100 мг доксициклина таблетки, 100 мг доксициклина таблетки, 200 мг таблетки с метками, 6 мг глазная мазь, 0,2 % раствор (глазные капли) 0,1 % таблетки, 100—300 мг таблетки, 100 мг + + рифампицин, 150 мг таблетки, 150 мг + + рифампицин, 300 мг таблетки, 100 мг + + тиоацетазон, 50 м г таблетки, 300 мг + + тиоацетазон, 150 мг

+Ь+р +Ь ?

+р+с +ь +ь +ь +Ь — —

9 О

о —

+Ь+с + ь '

диоксибензон

9 9 9 —

+р+с +р+с +р+с +р+с +Ь* +Ь +Ь —

о о о —

дитранол диэтилкарбамазин дигидроген цитрат доксициклин гиклат

О +ь +ь +ь о о о +ь о о о

+ь

+0 +ь +ь о +с — —

ибупрофен ивермектин идоксуридин

+ь +р+с —

изониазид

+ь +ь +ь +ь +ь

+ь +ь о о +ь

изосорбид динитрат изофан инсулин

таблетки (под язык), 5 мг раствор для инъекций, 40 МЕ инсулина/мл во флаконах по 10 мл

+Ь +Ь

+Ь+р

Препарат пролонгированного действия для инъекций.

108

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) США Гер­ мания

Кана­ да + 0

изофан инсулин

индометацин йодированное масло иопановая кислота инсулин: инсулин (растворимый)

80 МЕ инсулина/мл во флаконах по 10 мл 100 МЕ инсулина/мл во флаконах по 10 мл капсулы, 25 мг таблетки, 25 мг капсулы, 200 мг таблетки, 500 мг раствор для инъекций, 40 МЕ/мл во флаконах по 10 мл 80 МЕ/мл во флаконах по 10 мл 100 МЕ/мл во флаконах по 10 мл суспензия для инъекций, 40 МЕ инсулина/мл во флаконах по 10 мл 80 МЕ инсулина/мл во флаконах по 10 мл 100 МЕ инсулина/мл во флаконах по 10 мл лосьон таблетки, 60 мг таблетки, 15 мг таблетки, 25 мг таблетки, 100 мг, 200 мг таблетки, 10 мг + + леводопа, 100 мг 25 мг + леводопа, 250 мг пероральная суспензия, 100 мг/5 мл капсулы, 500 мг клоксациллина капсулы, 10 мг, 25 мг таблетки, 50 мг капсулы, 50 мг, 100 мг таблетки, 10 мг, 30 мг таблетки, 500 мкг таблетки, 200 мг 109

+Ь +ь — —

+Ь+р +Ь+р +ь о о —

+Ь +Ь +Ь 7 О +ь +ь +ь +ь

о о

+Ь+р +Ь+р +Ь+р +Ь+р

—

—

инсулин цинк суспензия

о

+ь +ь — —

о —

+Ь+р +Ь+р — —

инсулин (промежуточного действия)* каламин калия йодид кальций фолинат каптоприл карбамазепин карбидопа

+р+с —

+ь +ь +ь +ь +ь +ь 7 + 0

О —

+ь +ь +ь +ь +ь о +ь +ь —

+ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь — —

кетоконазол клоксациллин натрий кломипрамин гидрохлорид кломифен цитрат клофазимин кодеин фосфат колхицин

+Ь О о 7 +Ь

+ь +ь

+ь

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) США Гер­ мания

Кана­ да

левамизол гидрохлорид леводопа

таблетки, 50 мг, 150 мг таблетки, 100 мг + + карбидопа, 10 мг 250 мг + карбидопа, 25 мг таблетки, 150 мкг + +этинилэстрадиол, 30 мкг таблетки, 250 мкг + +этинилэстрадиол, 50 мкг таблетки, 50 мкг, 100 мкг капсулы, 300 мг таблетки, 300 мг таблетки жевательные, 100 мг

+Ь +Ь +ь +ь +ь 9

+Ь +Ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь

+ 0

+Ь +Ь +Ь +Ь —

левоноргестрел

левотироксин натрий литий карбонат мебендазол

+ь +ь +ь 9

+ь +ь +Ь+с +Ь

медроксипрогестерон ацетат препарат для инъекций, (пролонгированный) 150 мг/мл во флаконе по 1 мл препарат для инъекций, 50 мг/мл во флаконе по 3 мл мексенон паста лосьон гель метионин (ЭЬ~) метотрексат натрий метилдопа таблетки, 250 мг таблетки, 2,5 мг метотрексата таблетки, 250 мг

? о

+ь +р+с +р+с +р+с ?

+Ь О

о о 9

о о —

+Ь+с +ь 9

+ь +ь +ь о +ь о +ь о

+ь —

метоклопрамид гидрохлорид таблетки, 10 мг метоклопрамида метрифонат меркаптопурин метронидазол метронидазол бензоат таблетки, 100 мг таблетки, 50 мг суппозиторий, 500 мг, 1 г таблетки, 200—500 мг пероральная суспензия, 200 мг метронидазола/ 5 мл таблетки, 250 мг паста, 2 % мазь, 2 % 110

+ь о о +ь о

+ь +ь +ь +ь

+с+Ь +ь

мефлохин гидрохлорид миконазол нитрат

+ь +с +с

+ь +р+с +р+с

+ь +с +с

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) ГерСША мания

Канада

морфин сульфат налидиксовая кислота натрия хромогликат натрия фторид натрия вальпроат

таблетки, 10 мг таблетки, 500 мг ингаляция, 20 мг/доза таблетки, 500 мкг

О +ь

+ь +ь

— +ь +р4

? или + р + с + с

— +ь

— +ь

таблетки с энтеросолюбильным +Ь покрытием, 200 мг, 500 мг мазь, 5 мг + бацитрацин цинк, 500 МЕ/г таблетки, 15 мг жевательные таблетки, 500 мг таблетки, 50 мг таблетки-лепешки, 100 000 МЕ таблетки, 100 000 МЕ, 500 000 МЕ капсулы, 10 мг таблетки, 10 мг таблетки, 30 мг, 120 мг, 250 мг таблетки, 100 мг таблетки, 350 мкг, 50 мг таблетки, 1,0 г + этинилэстрадиол, 35 мкг О 9

неомицин сульфат неостигмин бромид никлозамид никотинамид нистатин

+р+с 9

— —

О

+ь 9 9

+ь

— + о +ь +ь о 9

—

+ь — +ь о о + 0

— +ь +ь +ь +ь +ь +ь +ь

нифедипин нифуртимокс нитрофурантоин норэтистерон

+ь +ь 9

о о о

норэтистерон энантат

масляный раствор, 200 мг/мл в ампуле по 1 мл капсулы, 250 мг паста гель лосьон

оксамнихин оксибензон

о —

+ь +р+с +р+с +р+с +р+с +р+с —

+ь +с +с +с

— —

оксид цинка парацетамол

паста мазь суппозиторий, 100 мг таблетки, 100—500 мг 111

— — +ь

— — О о

—

—

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) ГерСША мания

Канада

пеницилламин перметрин петидин гидрохлорид пилокарпин гидрохлорид пилокарпин нитрат пиперазин адипат пиперазин цитрат пирантел эмбонат

капсулы, 250 мг таблетки, 250 мг лосьон, 1 % таблетки, 50 мг, 100 мг раствор (глазные капли), 2% раствор (глазные капли), 2 %, 4 % таблетки, 500 мг пиперазин гидрата таблетки, 500 мг пиперазин гидрата пероральная суспензия, 50 мг пирантела/мл жевательные таблетки, 250 мг пирантела таблетки, 500 мг таблетки, 60 мг таблетки, 25 мг таблетки, 25 мг — сульфадоксин, 500 мг раствор, местного применения, 10—25 % таблетки, 150 мг, 600 мг раствор (глазные капли), 0,5 % таблетки, 1 мг, 5 мг

+Ь +Ь О О о

+р+с +Ь +р+с +р+с О о

+Ь +ь +с О О +ь +ь о +ь +ь +ь

о о +ь +ь +ь о о о ?

+ь +ь" +ь 7 7 +Ь +р+с +ь +р+с +Ь +Ь +Ь +Ь

пиразинамид пиридостигмин бромид пиридоксин гидрохлорид пириметамин подофиллин смола празиквантел преднизолон

+ь О +ь

примахин дифосфат прогуанил гидрохлорид прокаинамид гидрохлорид прокаин бензилпенициллин

таблетки, 7,5 мг примахина, 7 15 мг примахина таблетки, 100 мг таблетки, 250 мг, 500 мг порошок для инъекций, 1 г/=1 млн МЕ 3 г/=3 млн МЕ капсулы, 50 мг таблетки, 10 мг, 25 мг таблетки, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг 112 О +ь

о +ь +ь

О +с+Ь +Ь ? +ь +Ь +ь

+ь +ь +ь +ь

прокарбазин гидрохлорид прометазин гидрохлорид пропранолол гидрохлорид

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) Гер­ США мания

Кана­ да

пропилиодон

масляная суспензия, О 500—600 мг/мл в ампулах по 20 мл таблетки, 50 мг таблетки, 100 мкг, 250 мкг капсулы, 200 000 МЕ (110 мг) ретинола таблетки с сахарным покрытием, 10 000 МЕ ретинола таблетки, 5 мг капсулы, 150 мг, 300 мг таблетки, 150 мг, 300 мг таблетки, 150 мг + +изониазид, 100 мг 300 мг + изониазид, 150 мг ингаляция (аэрозоль), 100 мкг сальбутамола на 1 дозу респираторный раствор для применения в распылителях, 5 мг/мл таблетки, 2 мг, 4 мг сальбутамола паста, 3 % + бензойная кислота, 6 % мазь, 3 % + бензойная кислота, 6 % раствор, местного применения, 5 % раствор (глазные капли), 1% таблетки, 25 мг таблетки, 500 мг таблетки, 500 мг + + пириметамин, 25 мг паста, 1 % в контейнере, 500 г 113 9 9

О

—

пропилтиоурацил резерпин ретинол пальмитат

—

+Ь +ь о

+ь 9 9

— —

о —

рибофлавин рифампицин

—

9

+ь +Ъ О о 9

+Ь +Ь +Ь +ь +р+с

+ь +ь +ь +ь +р —

сальбутамол сульфат

,+р

9

,+р

+р+с

+ь — — —

+ь +р+с +р+с +р+с +р+с +ь +Ь +Ь +р+с

+ь о —

салициловая кислота

о —

серебра нитрат спиронолактон сульфадимидин сульфадоксин сульфадиазин серебра

о +ь о +ь +с

+ь о +ь +с .

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) Гер­ США мания +0

Кана­ да

сульфаметоксазол

пероральная суспензия 200 мг + триметоприм, 40 мг/5 мл таблетки, 100 мг + + триметоприм, 20 мг 400 мг + триметоприм, 80 мг таблетки, 500 мг таблетки, 60 мг таблетки, 60 мг железа + + фолиевая кислота, 250 мкг

+Ь

+ь

+Ь +ь +ь — —

+Ь +Ь +Ь О о

+ь +ь +ь — —

сульфасалазин сульфат железа

тамоксифен цитрат тестостерон энантат тетракаин гидрохлорид тетрациклин гидрохлорид

таблетки, 10 мг тамоксифена, +ь 20 мг тамоксифена препарат для инъекций, 200 мг в ампулах по 1 мл раствор (глазные капли), 0,5 % капсулы, 250 мг таблетки, 250 мг глазная мазь, 1 % 9

+ь +ь. +р+с +Ь +ь +р+с 9

+ъ —

о 9 9 9 —

—

+ь +ь — —

тиамин гидрохлорид тиоацетазон

таблетки, 50 мг

таблетки, 50 мг + изониазид, О 100 мг 150 мг + изониазид, 300 мг О таблетки, 500 мг пероральная суспензия, 40 мг + сульфаметоксазол, 200 мг/5 мл таблетки, 100 мг, 200 мг таблетки, 20 мг + + сульфаметоксазол, 100 мг 80 мг + сульфаметоксазол, 400 мг +ь +ь

+Ь +ь +ь +ь

о о +ь +ь

толбутамид триметоприм

+ 0 + 0

+ь +ь

+ь +ь

+Ь О

+ь +р+с

+ь —

тропикамид фенобарбитал

раствор (глазные капли), 0,5 % таблетки, 15—100 мг 114

о

—

ОЦЕНКА И РЕГИСТРАЦИЯ ПРОДУКТА

Таблица Лекарственное вещество Лекарственная форма

1

(продолжение) Гер­ мания

Кана­ да

си]

феноксиметилпенициллин калий

порошок для пероральной О суспензии, 250 мг феноксиметилпенициллина/ 5 мл таблетки, 250 мг ? феноксиметилпенициллина капсулы, 25 мг, 100 мг таблетки, 25 мг, 100 мг таблетки, 10 мг капсулы, 250 мг таблетки, 100 мкг раствор для инъекций, 25 мг в ампулах по 1 мл раствор для инъекций, 25 мг в ампулах по 1 мл таблетки, 5 мг, 1 мг таблетки, 250 мкг + + сульфат железа, 60 мг +Ь +ь +ь +ь

+Ь

+ь +ь +ь

+ь +ь +ь

фенитоин натрий фитоменадион флуцитозин флудрокортизон ацетат флуфеназин деканоат флуфеназин энантат фолиевая кислота

о

о +ь

+ь +ь

+ь 9 9

+ь +Ь1

+ь — —

+ь —

+ь +ь +р+с +Ь +ь +ь +ь +ь +ь

— — 9

фторурацил фуросемид хинидин <!улъфат хинин бисульфат хинин сульфат хлорамфеникол хлорамфеникол пальмитат

мазь, 5 % таблетки, 40 мг таблетки, 200 мг таблетки, 300 мг хинина таблетки, 300 мг хинина капсулы, 250 мг пероральная суспензия, 150 мг хлорамфеникола/ 5 мл масляная суспензия, для инъекций, 0,5 г хлорамфеникола в ампулах по 2 мл инъекции, 40 мг хлорохина/ мл в ампулах по 5 мл таблетки, 150 мг хлорохина таблетки, 150 мг хлорохина

+с +ь 9

+ь +ь — —

+ь 9 9 9

+ь +ь

хлорамфеникол натрий сукцинат

О

+ь

о

хлорохин гидрохлорид хлорохин фосфат хлорохин сульфат

о о о —

—

—

+ь

—

+ь 9

о —

хлорфенамин гидрогенмалеат таблетки, 4 мг Препарат пролонгированного действия для инъекций.

115

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Г] МКТ цт ц^ /2

Период полувыведения из плазмы (сыворотки, цельной крови). С р е д н я я время п р е б ы в а н и я . С р е д н я я б и о д о с т у п н о с т ь а н а л и з и р у е м о г о продукта, С р е д н я я б и о д о с т у п н о с т ь э т а л о н н о г о продукта.

П р и л о ж е н и е 3 . Т е х н и ч е с к и е аспекты статистики оценок биоэквивалентности В п р о т о к о л е и с с л е д о в а н и й з а р а н е е д о л ж н ы быть у к а з а н ы ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е характеристики, которые предстоит определить, методика тести­ р о в а н и я и н о р м ы , которые необходимо соблюдать. И з м е н е н и я , которые вносятся в методы статистических о ц е н о к ро${ Нос, приемлемы только в том случае, если строгое следование протоколу помешает получению значимых о ц е н о к и если т а к о е и з м е н е н и е м е т о д и к и п о л н о с т ь ю о б о с н о в а н н о . З а в и с я щ и е от к о н ц е н т р а ц и и п о к а з а т е л и , т а к и е к а к АС1С и С , перед п р о в е д е н и е м с т а т и с т и ч е с к о г о а н а л и з а д о л ж н ы быть л о г а р и ф м и ч е с ­ ки п р е о б р а з о в а н ы с т е м , чтобы с о б л ю д а л о с ь соответствие ф у н д а м е н т а л ь ­ н о м у д о п у щ е н и ю , п о л о ж е н н о м у в о с н о в у д и с п е р с и о н н о г о а н а л и з а , что э ф ф е к т ы в модели с к о р е е с к л а д ы в а ю т с я , чем у м н о ж а ю т с я . т а х

Допустимые диапазоны варьирования основных характеристик Соотношение А11С 90 % д о в е р и т е л ь н ы й интервал для этого показателя о т н о с и т е л ь н о й б и о ­ д о с т у п н о с т и должен находиться в пределах б и о э к в и в а л е н т н о с т и 80—125 % (см. с. 94). Если т е р а п е в т и ч е с к и й д и а п а з о н о с о б е н н о узок, может потре­ б о в а т ь с я у м е н ь ш и т ь д о п у с т и м ы й д и а п а з о н в а р ь и р о в а н и я . Более ш и р о к и й д о п у с т и м ы й д и а п а з о н в а р ь и р о в а н и я м о ж е т б ы т ь п р и е м л е м ы м , если это клинически оправданно.

Соотношение С ЭТОТ

т а х

п о к а з а т е л ь о т н о с и т е л ь н о й б и о д о с т у п н о с т и по существу более вари­ а б е л е н , ч е м , н а п р и м е р , с о о т н о ш е н и е АЕ1С. М о ж е т быть уместен более широкий допустимый диапазон варьирования. Используемый диапазон д о л ж е н б ы т ь о п р а в д а н с учетом с о о б р а ж е н и й б е з о п а с н о с т и и э ф ф е к т и в ­ ности.

Статистическая оценка / имеет с м ы с л т о л ь к о в том случае, если есть к л и н и ч е с к и з н а ч и м о е у т в е р ж д е н и е о б ы с т р о м в ы д е л е н и и или д е й с т в и и либо признаках, свидетельствующих о возможности побочных эффектов. Н е п а р а м е т р и ч е с к и й 90 % д о в е р и т е л ь н ы й интервал для этого показателя о т н о с и т е л ь н о й б и о д о с т у п н о с т и д о л ж е н находиться в пределах к л и н и ч е с ­ ки з н а ч и м о г о д и а п а з о н а . т а х

118

3 .

Распространение

Обеспечение качества в системах фармацевтического снабжения 1

1. 2.

Введение и о б щ и е с о о б р а ж е н и я Э л е м е н т ы с и с т е м ы о ц е н к и и о б е с п е ч е н и я качества 2.1 Юридическое обоснование 2.2 Регламентирующие элементы системы 2.2.1 О б щ и е в о п р о с ы 2.2.2 Г о с у д а р с т в е н н ы е о р г а н и з а ц и и , к о н т р о л и р у ю щ и е сферу п р о и з в о д с т в а и п р и м е н е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств 2.3 Технические элементы 2.3.1 Т р е б о в а н и я к качеству п р о д у к ц и и 2.3.2 О с н о в н ы е тесты 2.3.3 П р а в и л а в ы с о к о к а ч е с т в е н н о й п р а к т и к и производства 3. Д о м а р к е т и н г о в а я о ц е н к а качества п р о д у к ц и и 3.1 Уведомление, лицензирование и регистрация л е к а р с т в е н н ы х средств 3.2 Н о м е н к л а т у р а л е к а р с т в е н н ы х средств 4. Н а д з о р за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств в п е р и о д маркетинга 4.1 Н а д з о р за к а ч е с т в о м в п е р и о д п р о и з в о д с т в а 4.2 Н а д з о р за качеством и м п о р т и р у е м ы х л е к а р с т в е н н ы х средств 4.2.1 Р а з р а б о т а н н а я В О З с и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества 4.2.2 С и с т е м а к о н т р о л я в портах ввоза 4.3 Н а д з о р за качеством в п е р и о д р а с п р о с т р а н е н и я Список литературы

120 122 122 123 123

123 125 125 126 127 127 127 128 129 129 130 130 130 130 131

И/НО Ехре/т СоттШее оп ЗресШсаИопз юг РпагтасеиПса! РгерагаПопз. ТшеШузе^еШп РероП. Оепеуа, \Л/ог1с1 НеаИп ОгдагпгаИоп, 1980 (\Л/НО Тесппюа! Рерог* Зепез, N0. 645). 119

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

1. В в е д е н и е и о б щ и е соображения В с в о е м д в а д ц а т ь ш е с т о м д о к л а д е [1] К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ­ ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в высказал м н е н и е , что все­ с т о р о н н и й а н а л и з о ц е н к и качества в системах п о с т а в о к ф а р м а ц е в т и ч е с ­ к о й п р о д у к ц и и м о ж е т и м е т ь в а ж н о е з н а ч е н и е для н а ц и о н а л ь н ы х п р о ­ грамм регламентирующего контроля лекарственных средств , и предло­ ж и л п о д г о т о в и т ь с о о т в е т с т в у ю щ и й д о к у м е н т . Этот д о к у м е н т д о л ж е н за­ т р а г и в а т ь м е ж д у н а р о д н ы е п р о б л е м ы в области о б е с п е ч е н и я качества л е ­ к а р с т в е н н ы х средств и охватывать в а ж н е й ш и е с м е ж н ы е п р о г р а м м ы ВОЗ. П о с к о л ь к у отсутствие ресурсов в ряде р е г и о н о в м о ж е т в о с п р е п я т с т в о в а т ь п р и м е н е н и ю всесторонне разработанной системы обеспечения хорошего качества л е к а р с т в е н н ы х средств, К о м и т е т считает, что д о к у м е н т д о л ж е н р е к о м е н д о в а т ь к о м п л е к с мер, к о т о р ы е могут б ы т ь п р и н я т ы для о б е с п е ­ ч е н и я х о р о ш е г о качества л е к а р с т в е н н ы х средств п р и таких условиях. Н а с т о я щ и й д о к у м е н т — э т о п о п ы т к а дать о б щ е е о п и с а н и е э'лементов, с в я з а н н ы х с р а з р а б о т к о й н а ц и о н а л ь н ы х п р о г р а м м по р е г л а м е н т и р у ю щ е ­ му к о н т р о л ю качества л е к а р с т в е н н ы х средств в системах с н а б ж е н и я ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и е й . П е р в о н а ч а л ь н о он п р е д н а з н а ч а л с я для и с ­ п о л ь з о в а н и я с о о т в е т с т в у ю щ и м и в е д о м с т в а м и з д р а в о о х р а н е н и я .стран — ч л е н о в В О З , к о т о р ы е создают или р а с ш и р я ю т свои н а ц и о н а л ь н ы е с и с ­ т е м ы о ц е н к и качества л е к а р с т в е н н ы х средств. Н е о б х о д и м о , чтобы каждая с т р а н а разработала и п о д д е р ж и в а л а с и с ­ тему о ц е н к и качества л е к а р с т в е н н ы х средств к а к с о с т а в н у ю часть н а ц и ­ о н а л ь н о й с и с т е м ы к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств, задача к о т о р о й — предупреждать производство, экспорт, импорт и распространение неэф­ ф е к т и в н ы х , вредных л е к а р с т в или л е к а р с т в н и з к о г о качества. Т а к а я с и с ­ т е м а д о л ж н а о п и р а т ь с я на с о о т в е т с т в у ю щ е е з а к о н о д а т е л ь с т в о и н а х о д и т ь ­ ся п о д к о н т р о л е м и м е ю щ и х н а д л е ж а щ у ю к в а л и ф и к а ц и ю и н а д е л е н н ы х с о о т в е т с т в у ю щ и м и п о л н о м о ч и я м и д о л ж н о с т н ы х л и ц из о р г а н о в власти, и м е ю щ и х в с в о е м р а с п о р я ж е н и и и н с п е к ц и о н н ы е и л а б о р а т о р н ы е служ­ б ы . В с в я з и со з н а ч и т е л ь н ы м и р а з л и ч и я м и в системах с н а б ж е н и я ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и е й о ц е н к а и о б е с п е ч е н и е качества л е к а р с т в е н ­ н ы х средств д о л ж н ы б ы т ь о р г а н и з о в а н ы т а к и м о б р а з о м , чтобы соответ­ с т в о в а т ь с у щ е с т в у ю щ и м у с л о в и я м . В с л е д у ю щ и х разделах этого д о к у ­ мента отдельные аспекты системы рассматриваются более основатель­ н о — т а м , где это ц е л е с о о б р а з н о . О д н а к о затронутая тема н о с и т о б щ и й 1

В этом документе определение термина "лекарственное средство" идентично оп­ ределению, которое дано в "Правилах высокоэффективной практики производст­ ва и контроля качества лекарственных средств" (2, Приложение 1): "Любое веще­ ство или смесь веществ, которые производятся, продаются, предлагаются для продажи или представлены для использования [1] в целях лечения, смягчения симптомов, предупреждения или диагностики болезни, в случаях аномального физического состояния или его симптомов у человека и животных или [2] в целях восстановления, коррекции или модификации органических функций у человека или животных". 120

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

характер, и с о д е р ж а щ и е с я здесь р е к о м е н д а ц и и могут быть в и д о и з м е н е н ы в соответствии с м е с т н ы м и п о т р е б н о с т я м и . В настоящем документе термин "качество" сохраняет значение, д а н ­ ное ему в двадцать втором д о к л а д е К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ­ ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в /3/, к о т о р о е ф о р м у л и р у е т с я с л е д у ю щ и м образом: П р и г о д н о с т ь л е к а р с т в е н н ы х средств для п р е д п о л а г а е м о г о п р и м е н е ­ ния определяется а) их э ф ф е к т и в н о с т ь ю в с о п о с т а в л е н и и с б е з о п а с ­ н о с т ь ю для здоровья в с о о т в е т с т в и и с у т в е р ж д е н и я м и , с о д е р ж а щ и ­ мися на э т и к е т к е , или с р е к л а м н ы м и у т в е р ж д е н и я м и и у т в е р ж д е н и я ­ м и , с о д е р ж а щ и м и с я в п у б л и к а ц и я х , и б) или с о о т в е т с т в и е м с п е ц и ф и ­ к а ц и я м с т о ч к и з р е н и я и д е н т и ч н о с т и , а к т и в н о с т и , ч и с т о т ы и других характеристик. Хотя эти две группы ф а к т о р о в могут р а с с м а т р и в а т ь с я р а з д е л ь н о , они в определенной степени взаимозависимы. Для того чтобы о б е с п е ч и т ь р а в н у ю э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с ­ ность всех партий д а н н о г о л е к а р с т в е н н о г о средства, о ч е н ь в а ж н о установить а д е к в а т н ы е с п е ц и ф и к а ц и и на л е к а р с т в е н н о е средство и на его п р е п а р а т и в н ы е ф о р м ы . Тогда ж е л а е м о г о качества м о ж н о д о ­ стичь путем строгого с л е д о в а н и я э т и м с п е ц и ф и к а ц и я м . Ф а к т и ч е с к и после того, как э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с н о с т ь у с т а н о в л е н ы , о к а ч е ­ стве л е к а р с т в е н н ы х средств, и м е ю щ и х с я в п р о д а ж е , судят п о с р е д с т ­ вом их и д е н т и ф и к а ц и и и о п р е д е л е н и я их а к т и в н о с т и , ч и с т о т ы и других х а р а к т е р и с т и к . Следует отметить, что при о ц е н к е качества и м п о р т и р у е м ы х л е к а р с т ­ в е н н ы х средств, о с о б е н н о в странах, с и л ь н о з а в и с я щ и х от и м п о р т н ы х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, в о з р а с т а ю щ у ю р о л ь д о л ж н а играть р а з р а ­ б о т а н н а я ВОЗ С и с т е м а у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о ­ дуктов, п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к [4], и с т р а н ы - и м п о р т е р ы д о л ж н ы а к т и в н е е пользоваться е ю . Д р у г и е д е т а л и , к а с а ю щ и е с я д е й с т в и я этой с и с т е м ы , п р и в е д е н ы в разделе 4.2.1. О б щ е п р и з н а н о , что изготовители ( в к л ю ч а я ф и р м ы , з а н и м а ю щ и е с я у п а к о в к о й л е к а р с т в е н н ы х средств и и з г о т о в л е н и е м э т и к е т о к д л я них) и дистрибьюторы (включая импортеров, оптовиков и фармацевтов, работа­ ю щ и х в р о з н и ч н о й торговле и в б о л ь н и ц а х ) д о л ж н ы нести о т в е т с т в е н ­ ность за качество продуктов, к о т о р ы е о н и п р о и з в о д я т или р а с п р о с т р а н я ­ ют. Т е м не менее это не о с в о б о ж д а е т других л и ц , у ч а с т в у ю щ и х в п р о ц е с с е р а с п р е д е л е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , в том числе врачей и другой м е д и ц и н с к и й п е р с о н а л , от о б я з а н н о с т и б ы т ь б д и т е л ь н ы м и и с п о с о б с т ­ вовать в силу своего о п ы т а о б е с п е ч е н и ю качества л е к а р с т в е н н ы х средств. В а ж н ы м и а с п е к т а м и о б е с п е ч е н и я качества л е к а р с т в е н н ы х средств я в л я ю т с я у п а к о в к а и х р а н е н и е . А д е к в а т н ы е с п е ц и ф и к а ц и и на к о н т е й н е ­ ры и д и р е к т и в ы по п р а в и л ь н о й у п а к о в к е и х р а н е н и ю а б с о л ю т н о н е о б ­ ходимы для п р е д у п р е ж д е н и я или у м е н ь ш е н и я в о з м о ж н о г о у х у д ш е н и я качества и з - з а н е п р а в и л ь н о г о о б р а щ е н и я с грузом на пути от и з г о т о в и 121

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

т е л я и л и и м п о р т е р а , во в р е м я х р а н е н и я в портах ввоза и л и п е р е д в и ж е н и я п о ц е п и р а с п р е д е л е н и я через к а н а л ы о п т о в о г о р а с п р о с т р а н е н и я д о к о ­ н е ч н о г о р ы н к а сбыта. Н е а д е к в а т н ы е у п а к о в к а и л и у с л о в и я х р а н е н и я могут п р и в е с т и к ф и з и ч е с к о м у п о в р е ж д е н и ю и х и м и ч е с к о м у р а з л о ж е н и ю , в результате чего п р о и с х о д и т с н и ж е н и е а к т и в н о с т и и, с л е д о в а т е л ь н о , с н и ж е н и е терапевтической эффективности лекарства, а также возможное о б р а з о в а н и е в р е д н ы х п р о д у к т о в распада. Факторы, касающиеся эффективности и безопасности лекарственных средств, у п о м и н а ю т с я в э т о м д о к у м е н т е л и ш ь в т о й мере, в к а к о й о н и с в я з а н ы с п о н я т и е м качества, и з л о ж е н н ы м в ы ш е . О т н о с я щ и е с я к теме э л е м е н т ы д о м а р к е т и н г о в о й о ц е н к и качества р а с с м о т р е н ы д о в о л ь н о п о ­ д р о б н о в разделе 3. И н ф о р м а ц и ю о п р о б л е м а х б и о д о с т у п н о с т и л е к а р с т ­ в е н н ы х средств м о ж н о н а й т и в " Д о к л а д е Н а у ч н о й группы В О З о б и о д о ­ с т у п н о с т и л е к а р с т в е н н ы х средств: о с н о в н ы е п р и н ц и п ы и п р о б л е м ы " [5]. Т а к и е а с п е к т ы , к а к и н с т р у к ц и и п о п р и м е н е н и ю и другая и н ф о р м а ­ ция, содержащаяся на этикетках или листках-вкладышах в упаковках, в к л ю ч а я т р е б о в а н и я к у с л о в и я м х р а н е н и я , могут б ы т ь с в я з а н ы с п р о б л е ­ м о й качества л е к а р с т в , н о о н и не о б с у ж д а ю т с я в д а н н о й п у б л и к а ц и и . Н а с т о я щ и й д о к у м е н т п р е ж д е всего затрагивает п р о б л е м у о ц е н к и качества фармацевтических продуктов. Дополнительные требования, специфичес­ ки п р и м е н и м ы е к биологическим продуктам (таким как вакцины, ана­ т о к с и н ы и антисыворотки), содержатся в ряде рекомендаций, утвержден­ н ы х К о м и т е т о м э к с п е р т о в В О З по б и о л о г и ч е с к о й с т а н д а р т и з а ц и и или д р у г и м и г р у п п а м и э к с п е р т о в В О З . ( С м . , н а п р и м е р , " Д о к л а д Группы э к с п е р т о в В О З п о т р е б о в а н и я м к б и о л о г и ч е с к и м веществам: п р о и з в о д ­ с т в е н н ы е п р е д п р и я т и я и к о н т р о л ь н ы е л а б о р а т о р и и . . . " [6], Д в а д ц а т ь вто­ рой доклад Комитета экспертов по биологической стандартизации, При­ л о ж е н и е ' 3: " С о з д а н и е н а ц и о н а л ь н о й к о н т р о л ь н о й л а б о р а т о р и и д л я о ц е н ­ к и б и о л о г и ч е с к и х в е щ е с т в . . . " [7].)

2 . Э л е м е н т ы системы оценки и обеспечения качества О ц е н к а и о б е с п е ч е н и е качества л е к а р с т в е н н ы х средств в к л ю ч а ю т ю р и ­ дическое обоснование и регламентирующие и технические аспекты.

2.1 Юридическое обоснование С и с т е м а о ц е н к и и о б е с п е ч е н и я качества л е к а р с т в е н н ы х средств д о л ж н а и м е т ь п р а в о в у ю базу, я в л я ю щ у ю с я с у щ е с т в е н н о й частью о б щ е г о з а к о н о ­ д а т е л ь с т в а в области п р о и з в о д с т в а и п р и м е н е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств. Д л я всех р е г л а м е н т и р у ю щ и х и т е х н и ч е с к и х э л е м е н т о в с и с т е м ы о ц е н к и и о б е с п е ч е н и я качества н е о б х о д и м о н а л и ч и е п р а в о в ы х п о л н о м о ч и й , п о з в о ­ л я ю щ и х о с у щ е с т в л я т ь эту д е я т е л ь н о с т ь и у с т а н а в л и в а т ь с о о т в е т с т в у ю щ и е н о р м ы . С а н к ц и о н и р у ю щ е е з а к о н о д а т е л ь с т в о д о л ж н о предоставить н е о б ­ ходимые полномочия для разработки особых правил, касающихся обес­ п е ч е н и я качества во в р е м я и з г о т о в л е н и я , и м п о р т а и р а с п р о с т р а н е н и я 122

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов и в н е к о т о р ы х случаях ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о сырья. Н е о б х о д и м ы т а к ж е д о п о л н и т е л ь н ы е п р а в и л а , р е г у л и р у ю щ и е ф а р ­ мацевтическую п р а к т и к у и я в л я ю щ и е с я ч а с т ь ю з а к о н о д а т е л ь с т в а в о б ­ ласти з д р а в о о х р а н е н и я . О т в е т с т в е н н о с т ь за р а з р а б о т к у р у к о в о д с т в , н о р м и а д м и н и с т р а т и в н ы х правил часто возлагают н а в е д о м с т в о , к о н т р о л и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т ­ венных средств. С у щ е с т в у ю т з н а ч и т е л ь н ы е р а з л и ч и я в п р а в о в ы х подходах в разных странах в з а в и с и м о с т и от того, я в л я е т с я л и а д м и н и с т р а т и в н а я структура ц е н т р а л и з о в а н н о й и л и д е ц е н т р а л и з о в а н н о й . О д н а к о п р и д е ­ централизованной системе можно разработать законодательство, которое позволяет разделять о т в е т с т в е н н о с т ь и к о о р д и н и р о в а т ь все в и д ы д е я т е л ь ­ ности по о ц е н к е качества л е к а р с т в е н н ы х средств в с и с т е м а х с н а б ж е н и я фармацевтической продукцией.

2.2 Регламентирующие элементы системы 2.2.1 Общие вопросы Р е г л а м е н т и р у ю щ и е э л е м е н т ы с и с т е м ы о ц е н к и качества л е к а р с т в е н н ы х средств в к л ю ч а ю т ц е н т р а л ь н о е а д м и н и с т р а т и в н о е п о д р а з д е л е н и е , и н ­ с п е к ц и о н н ы е службы и л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств. Для осуществления регламентационных мер необходима правовая основа (о ч е м г о в о р и л о с ь в разделе 2 .1), в с о о т в е т с т в и и с к о т о р о й о т в е т ­ с т в е н н о е ведомство получает п о л н о м о ч и я у с т а н а в л и в а т ь и о б е с п е ч и в а т ь с о б л ю д е н и е т р е б о в а н и й к качеству п р о д у к ц и и в п р о ц е с с е п р о и з в о д с т в а и распространения. На стадии п р о и з в о д с т в а о с н о в н а я цель — э т о п р о с л е д и т ь за т е м , чтобы все изготовители ( к а к м е с т н ы е , т а к и и н о с т р а н н ы е ) с о б л ю д а л и правила в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а . Н а у р о в н е р а с п р е ­ д е л е н и я о с н о в н а я цель — с п о с о б с т в о в а т ь т о м у , ч т о б ы к а ч е с т в о всех ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, в ч а с т н о с т и и м п о р т и р у е м ы х , д о л ж н ы м о б р а ­ зом о ц е н и в а л о с ь и ч т о б ы с у щ е с т в о в а л н а д е ж н ы й к о н т р о л ь п р и т р а н с п о р ­ тировке, хранении и ротации запасов, включая контроль условий на т а м о ж н е , в с к л а д с к и х п о м е щ е н и я х , х р а н и л и щ а х и других местах, где продукты находятся д о п о п а д а н и я к к о н е ч н о м у п о л ь з о в а т е л ю . С ю д а ж е о т н о с я т с я процедуры и з ъ я т и я н е у д о в л е т в о р и т е л ь н о й п о качеству п р о д у к ­ ц и и , если в этом есть н е о б х о д и м о с т ь .

2.2.2

Государственные организации, контролирующие сферу производства и применения лекарственных средств

Для того ч т о б ы облегчить о с у щ е с т в л е н и е а д е к в а т н о г о к о н т р о л я с и с т е м поставок ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и н а н а ц и о н а л ь н о м у р о в н е , н е о б ­ ходимо н а д е л и т ь м и н и с т е р с т в о , о т в е т с т в е н н о е за п р о б л е м ы з д р а в о о х р а 123

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

н е н и я , с о о т в е т с т в у ю щ и м и п о л н о м о ч и я м и . Это п о з в о л и т о р г а н и з о в а т ь в е д о м с т в о , к о н т р о л и р у ю щ е е л е к а р с т в е н н ы е средства, и разработать а д ­ министративные и регламентирующие процедуры контроля фармацевти­ ч е с к и х п р е п а р а т о в , т а к и е к а к у в е д о м л е н и е о л е к а р с т в е н н ы х средствах, в ы д а ч а л и ц е н з и и или р е г и с т р а ц и я , а т а к ж е п о з в о л и т о с у щ е с т в л я т ь аде­ к в а т н ы й н а д з о р за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств. Д л я о с у щ е с т в л е н и я надзора за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств в в е д о м с т в е д о л ж е н б ы т ь штат э к с п е р т о в , у р о в е н ь подготовки к о т о р ы х с о о т в е т с т в у е т с т е п е н и их о т в е т с т в е н н о с т и . Д л я н а д з о р а за у р о в н е м о р г а н и з а ц и и п р о и з в о д с т в е н н ы х п р о ц е с с о в необходима компетентность, сравнимая с той, которая описана в доку­ м е н т е " В ы с о к о э ф ф е к т и в н а я п р а к т и к а п р о и з в о д с т в а и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в " [4]. И н с п е к ц и я , о т б о р п р о б и а н а л и з ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в на р ы н к е с б ы т а , д о п о л н е н н ы е и н ф о р м а ц и е й из других и с т о ч н и к о в (изгото­ витель, д и с т р и б ь ю т о р , другие р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства и к о н с у л ь ­ т а н т ы , м а т е р и а л ы по и з у ч е н и ю с о о б щ е н и й о д е ф е к т а х ) , с о с т а в л я ю т о с ­ нову д л я м е р о п р и я т и й , н а п р а в л е н н ы х на с в е д е н и е к м и н и м у м у риска для з д о р о в ь я , о б у с л о в л е н н о г о п р и м е н е н и е м п р е п а р а т о в н и з к о г о качества. И з у ч е н и е с в о д н о й и н ф о р м а ц и и п о з в о л я е т о р и е н т и р о в а т ь с я при в ы б о р е п р и о р и т е т о в в будущей д е я т е л ь н о с т и . Д л я н а д л е ж а щ е г о надзора за качеством л е к а р с т в е н н ы х средств х о р о ­ ш о о р г а н и з о в а н н о е ведомство д о л ж н о располагать и н с п е к ц и о н н ы м и и л а б о р а т о р н ы м и с л у ж б а м и . Н а л и ч и е д о с т а т о ч н ы х ресурсов б л а г о п р и я т с т ­ вует о б ъ е д и н е н и ю этих служб в р а м к а х т о й же структуры; при других о б с т о я т е л ь с т в а х их д е й с т в и я д о л ж н ы б ы т ь т е с н о с к о о р д и н и р о в а н ы , чтобы осуществлять надзор с максимальной эффективностью. В странах с децентрализованными системами управления контроли­ р у ю щ е е в е д о м с т в о может р а с п о л а г а т ь с я в ц е н т р а л ь н о й части или же его структура м о ж е т в к л ю ч а т ь к о о р д и н и р о в а н н ы е с ц е н т р о м р е г и о н а л ь н ы е компоненты. Т е р м и н " в е д о м с т в о " м о ж е т и м е т ь самое ш и р о к о е т о л к о в а н и е , но в д а н н о м к о н т е к с т е он о з н а ч а е т прежде всего ц е н т р а л ь н ы й орган власти, о с у щ е с т в л я ю щ и й к о н т р о л ь л е к а р с т в е н н ы х средств, н е з а в и с и м о от в е л и ­ чины управляющей организации. Возможны альтернативные регламен­ т и р у ю щ и е п р о ц е д у р ы , а объем н е о б х о д и м ы х затрат обусловливает т и п и масштабы осуществляемого контроля. 2.2.2.1 Инспекционные службы. И н с п е к ц и о н н ы е службы действуют к а к с в о е г о рода п о л е в о е п о д р а з д е л е н и е ведомства, п р о в е р я я , н а с к о л ь к о все э л е м е н т ы с и с т е м ы с н а б ж е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и е й соответст­ вуют п р а в и л а м , а д а н н ы е , представленные на рассмотрение в ведомство, — д е й с т в и т е л ь н о с т и . И н с п е к ц и о н н а я п р о в е р к а включает о ц е н к у д е я т е л ь ­ ности производящих и распределяющих фирм, а также розничных и р а с п р е д е л и т е л ь н ы х т о ч е к сбыта, т а к и х как а п т е к и и б о л ь н и ц ы . Есть в о з м о ж н о с т и д л я м е ж д у н а р о д н о г о сотрудничества в д е я т е л ь н о с т и и н ­ с п е к ц и о н н ы х служб, что п о д р о б н о р а с с м о т р е н о в разделе 4. 124

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

2.2.2.2 Лаборатория контроля качества лекарственных средств. Государ­ с т в е н н а я л а б о р а т о р и я к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств п р о в о д и т тесты и а н а л и з ы , чтобы у с т а н о в и т ь , соответствуют л и л е к а р с т в е н н ы е средства с п е ц и ф и к а ц и я м , к о т о р ы е на н и х з а я в л е н ы . Т а к а я л а б о р а т о р и я может т а к ж е о с у щ е с т в л я т ь и с с л е д о в а н и я , и с п ы т ы в а я н о в ы е и л и у с о в е р ­ ш е н с т в о в а н н ы е методы а н а л и з а . Т и п и р а з м е р л а б о р а т о р и и о п р е д е л я е т с я р я д о м ф а к т о р о в . В их ч и с л о входят х а р а к т е р с и с т е м ы с н а б ж е н и я ф а р м а ­ цевтической продукцией, масштаб местного производства лекарств и объем ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о и м п о р т а , а т а к ж е н а л и ч и е п о д д е р ж к и со с т о ­ р о н ы других л а б о р а т о р и й , у ч а с т в у ю щ и х в о ц е н к е качества л е к а р с т в е н н ы х средств. П р и н е к о т о р ы х обстоятельствах группе с т р а н ц е л е с о о б р а з н о о б ъ е д и ­ нить свои усилия и н а п р а в и т ь их на с о з д а н и е р е г и о н а л ь н о й к о н т р о л ь н о й л а б о р а т о р и и . П р и других у с л о в и я х п о л н о с т ь ю у к о м п л е к т о в а н н а я н а ц и о ­ нальная л а б о р а т о р и я к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств м о ж е т обслуживать с о с е д н и е с т р а н ы .

2.3 Технические элементы 2.3.1 Требования к качеству продукции С п е ц и ф и к а ц и и качества в к л ю ч а ю т р я д п о д о б р а н н ы х с т а н д а р т о в с с о о т ­ ветствующими методами анализа для оценки целостности лекарственных средств ( в к л ю ч а я л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы ) и и с х о д н ы х м а т е р и а л о в . Ч т о б ы о б е с п е ч и т ь о д н о р о д н о с т ь качества всех п а р т и й л е к а р с т в е н н о г о средства, н е о б х о д и м ы н а д л е ж а щ и е с п е ц и ф и к а ц и и на к о н к р е т н о е л е к а р с т в е н н о е средство* в его п р е п а р а т и в н ы х ф о р м а х , к а с а ю щ и е с я его и д е н т и ч н о с т и , ч и с т о т ы , а к т и в н о с т и , д е й с т в е н н о с т и и других х а р а к т е р и с т и к . Т а к и м о б ­ р а з о м , д о л ж н о е качество м о ж е т б ы т ь д о с т и г н у т о п о с р е д с т в о м с т р о г о г о следования этим спецификациям. В процессе о ц е н к и л е к а р с т в е н н о г о средства в целях его регистра­ ции предварительные с п е ц и ф и к а ц и и на препаративные ф о р м ы разра­ батываются тогда, когда к л и н и ч е с к и е и с с л е д о в а н и я п о з в о л я ю т пред­ положить, что данная лекарственная ф о р м а является п р и е м л е м о й . О н и пересматриваются при переходе на новую ступень производства. Эта проблема р а с с м о т р е н а в П р и л о ж е н и и 5 к д в а д ц а т ь п я т о м у д о к л а д у К о ­ митета э к с п е р т о в В О З п о с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е ­ паратов [2]. С п е ц и ф и к а ц и и качества могут б ы т ь о т к р ы т ы м и или с к р ы т ы м и п о своему характеру. О т к р ы т ы е с п е ц и ф и к а ц и и о б ы ч н о с о д е р ж а т с я в ф а р м а ­ к о п е й н ы х статьях и ф о р м у л и р у ю т с я т е р м и н а м и , к о т о р ы е п о з в о л я ю т о б ъ ­ е к т и в н о о ц е н и т ь качество продукта не т о л ь к о и з г о т о в и т е л е м , н о и д р у ­ гими з а и н т е р е с о в а н н ы м и с т о р о н а м и . Ф а р м а к о п е я о б ы ч н о с о д е р ж и т о б щ у ю м е т о д и к у т е с т и р о в а н и я , статьи по ф а р м а ц е в т и ч е с к о м у с ы р ь ю , в к л ю ч а я а к т и в н ы е и н е а к т и в н ы е и н г р е ­ д и е н т ы ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , и во м н о г и х случаях статьи о л е 125

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

карственных формах. Ряд национальных фармакопеи периодически пере­ сматривают в соответствии с современными требованиями. Фармакопеи могут т а к ж е и з д а в а т ь с я о б ъ е д и н е н н ы м и у с и л и я м и группы стран. " Е в р о ­ пейская фармакопея" и " С о т р е п с И и т МесНсатеЩошт" — современные примеры таких успешных попыток. "Международную фармакопею" из­ д а е т В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я ; том 1 третьего и з д а н и я [8] б ы л о п у б л и к о в а н в 1979 г. М н о г о н а ц и о н а л ь н ы е ф а р м а к о п е и и " М е ж д у ­ народная ф а р м а к о п е я " призваны унифицировать методику анализов и о б е с п е ч и т ь б о л ь ш е е е д и н о о б р а з и е с п е ц и ф и к а ц и й для к о н к р е т н ы х п р о ­ дуктов. Н е к о т о р ы е с п е ц и ф и к а ц и и с о д е р ж а т с я в з а я в к е на выдачу л и ц е н з и и и л и в з а я в к е на р е г и с т р а ц и ю л и б о существуют к а к с о б с т в е н н ы е с п е ц и ­ ф и к а ц и и и з г о т о в и т е л я и о б ы ч н о не я в л я ю т с я д о с т о я н и е м гласности. Т а к и м о б р а з о м , з а и н т е р е с о в а н н ы е с т о р о н ы з а в и с я т от ведомств, в ы д а ю ­ щ и х л и ц е н з и и , и л и от и з г о т о в и т е л я , в п л а н е гарантии а д е к в а т н о с т и с п е ц и ф и к а ц и й и с о о т в е т с т в и я и м л е к а р с т в е н н о г о средства. О . т а к о й га­ р а н т и и идет р е ч ь в р а з р а б о т а н н о й В О З С и с т е м е у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к [4] (см. раздел 4.2.1), в п о л о ж е н и и о с е р т и ф и к а т а х на п а р т и и п р о д у к ц и и , которые должен предъявлять изготовитель. А н а л и т и ч е с к и е к р и т е р и и , п о к о т о р ы м о ц е н и в а е т с я качество л е к а р с т ­ в е н н о г о средства, а и м е н н о к р и т е р и и о ц е н к и и д е н т и ч н о с т и , чистоты и активности лекарственных веществ и оценки действенности препаратив­ н ы х ф о р м , о т б о р т а к и х к р и т е р и е в д л я ф а р м а к о п е й н ы х статей и для с п е ц и ф и к а ц и й и з г о т о в и т е л я , а т а к ж е связь между э т и м и д в у м я г р у п п а м и т р е б о в а н и й к качеству л е к а р с т в е н н ы х средств б ы л и в с е с т о р о н н е р а с с м о т ­ рены в П р и л о ж е н и и 1 двадцать шестого доклада Комитета экспертов ВОЗ по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в [1]. Отбор методов и процедур в спецификациях должен основываться на в о з м о ж н о с т и их и с п о л ь з о в а н и я д л я о б е с п е ч е н и я качества ф а р м а ц е в ­ тических продуктов, а для дальнейшей разработки новых аналитических средств н е о б х о д и м п е р и о д и ч е с к и й п е р е с м о т р с у щ е с т в у ю щ е й м е т о д и к и . П р и р а з р а б о т к е с п е ц и ф и к а ц и й следует п р и н и м а т ь во в н и м а н и е р а з л и ч ­ ные технические и экономические ограничения.

2.3.2

Основные тесты

У п р о щ е н н ы е тесты ( о с н о в н ы е тесты) п р и к о н к р е т н ы х обстоятельствах могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы д л я у д о с т о в е р е н и я и д е н т и ч н о с т и л е к а р с т в е н ­ н о г о средства и п о д т в е р ж д е н и я отсутствия с е р ь е з н о г о распада или з а г р я з ­ н е н и я . О н и о с о б е н н о п о л е з н ы , когда нет х о р о ш о о б о р у д о в а н н ы х л а б о ­ р а т о р и й и когда п о л н а я о ц е н к а качества л е к а р с т в е н н о г о средства с п р и ­ м е н е н и е м методик, требующих особого искусства и специального о б о р у д о в а н и я , н е о с у щ е с т в и м а . Е с л и продукт не п р о х о д и т п р о в е р к и при и с п о л ь з о в а н и и о с н о в н ы х т е с т о в , его нельзя п р и м е н я т ь д о тех п о р , пока его к а ч е с т в о не будет у с т а н о в л е н о п о с р е д с т в о м п о л н о г о а н а л и т и ч е с к о г о 126

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

исследования. Различные аспекты проблемы разработки и применения таких тестов о с в е щ е н ы в П р и л о ж е н и и 2 к д в а д ц а т ь ш е с т о м у д о к л а д у К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е ­ паратов [1].

2.3.3 Правила высококачественной практики производства Качество ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в з а в и с и т от п р а в и л ь н о г о в ы п о л н е ­ н и я всех п р о и з в о д с т в е н н ы х о п е р а ц и й , и его следует у ч и т ы в а т ь с с а м о г о начала п р о ц е с с а и з г о т о в л е н и я . О с н о в н ы е п р о ц е д у р ы к о н т р о л я к а ч е с т в а , которые должны применяться в практике изготовления лекарственных средств, с о с т а в л я ю т " П р а в и л а у с п е ш н о й о р г а н и з а ц и и п р о и з в о д с т в а и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в " [4] (см. раздел 2.2.2). Э т и п р и н ц и п ы я в л я ю т с я о б щ и м р у к о в о д с т в о м , к о т о р о е в случае н е о б х о д и ­ мости может быть а д а п т и р о в а н о к н а ц и о н а л ь н ы м н у ж д а м , п р и у с л о в и и , что будет д о с т и г н у т о соответствие у с т а н о в л е н н ы м с т а н д а р т а м к а ч е с т в а л е к а р с т в е н н ы х средств. П р о и з в о д с т в е н н ы е п р е д п р и я т и я с о г р а н и ч е н н ы м ассортиментом продукции д о л ж н ы соблюдать л и ш ь самую существенную часть т р е б о в а н и й . В требованиях к высокоэффективной практике производства указано, что д о к у м е н т ы , к а с а ю щ и е с я т е х н о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , д о л ж н ы с о д е р ­ жать, п о м и м о и н о й н е о б х о д и м о й и н ф о р м а ц и и , д а н н ы е о к а ж д о м и с х о д ­ ном материале, а т а к ж е д е т а л ь н ы е и н с т р у к ц и и и м е р ы п р е д о с т о р о ж н о с т и , которые следует учитывать п р и и з г о т о в л е н и и л е к а р с т в е н н ы х средств. Если вводятся м о д и ф и к а ц и и , о б у с л о в л е н н ы е и з м е н е н и я м и в п р о и з в о д ­ с т в е н н о м о б о р у д о в а н и и или и с п о л ь з о в а н и е м а л ь т е р н а т и в н ы х и н г р е д и е н ­ тов, н е о б х о д и м о д о л ж н ы м о б р а з о м о ц е н и т ь воздействие э т и х м о д и ф и к а ­ ц и й на качество п р е п а р а т и в н ы х ф о р м , в ч а с т н о с т и , на их д е й с т в е н н о с т ь .

3. Д о м а р к е т и н г о в а я оценка качества продукции С и с т е м а , к о н т р о л и р у ю щ а я в в е д е н и е л е к а р с т в е н н о г о средства н а р ы н о к сбыта, создает п р е д п о с ы л к и д л я о ц е н к и качества л е к а р с т в е н н ы х средств. Т р е б о в а н и я к качеству д о л ж н ы у с т а н а в л и в а т ь с я к о м п е т е н т н ы м и о р г а н и ­ зациями здравоохранения (ведомством, контролирующим качество л е ­ к а р с т в е н н ы х средств), и э т и н о р м ы с о с т а в л я ю т о с н о в у с и с т е м ы о ц е н к и качества.

3.1 Уведомление, лицензирование и регистрация лекарственных средств Введение лекарственного средства на р ы н о к контролируется посредством различных процедур, которые в разных странах обозначают т е р м и н а м и " р е г и с т р а ц и я " или " л и ц е н з и р о в а н и е " . Н и ж е приведены е д и н о о б р а з н ы е н а ­ звания, чтобы избежать в о з м о ж н о й путаницы. О п и с а н н ы е т а к и м о б р а з о м п р о ц е д у р ы могут п о с т е п е н н о э в о л ю ц и о н и р о в а т ь через о т д е л ь н ы е ф а з ы . 127

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Процедура уведомления —- н а и м е н е е р е с у р с о е м к и й с п о с о б п о л у ч е н и я и н ­ ф о р м а ц и и о л е к а р с т в а х , п р е д л а г а е м ы х д л я п р о д а ж и в с т р а н е . Объем и н ф о р м а ц и и , запрашиваемой в порядке уведомления, может быть раз­ л и ч н ы м . Вначале он может ограничиваться названием лекарственного с р е д с т в а и и м е н е м и з г о т о в и т е л я и затем м о ж е т б ы т ь р а с ш и р е н , охватив н е п а т е н т о в а н н ы е н а и м е н о в а н и я а к т и в н ы х в е щ е с т в , состав, н а з в а н и я н е ­ активных ингредиентов, фармакологическую классификацию. М о ж е т б ы т ь р а з р а б о т а н а п р о ц е д у р а выдачи разрешения, при к о т о р о й для всех л е к а р с т в е н н ы х средств или л и ш ь д л я о п р е д е л е н н ы х п р е п а р а т о в т р е б у е т с я р а з р е ш е н и е д о их п о с т у п л е н и я в продажу в с т р а н е . Эта п р о ц е ­ дура м о ж е т в а р ь и р о в а т ь по с т е п е н и с т р о г о с т и , н о о н а почти всегда в к л ю ч а е т э л е м е н т и н с п е к ц и о н н о й п р о в е р к и и з г о т о в и т е л я и удостовере­ н и е качества продукта п о с р е д с т в о м а н а л и з о в . Процедура регистрации в к л ю ч а е т о ц е н к у д а н н ы х , п р и з в а н н ы х подтвердить б е з о п а с н о с т ь и э ф ф е к т и в н о с т ь л е к а р с т в е н н о г о средства и о п р е д е л и т ь п о к а з а н и я к его п р и м е н е н и ю . Р е г и с т р а ц и я м о ж е т в к л ю ч а т ь о ц е н к у как с а м о г о л е к а р с т в е н н о г о средства, т а к и т е х н о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , п р и ­ м е н я в ш и х с я при и з г о т о в л е н и и п р е п а р а т а . Ф а р м а ц е в т и ч е с к и е а с п е к т ы о ц е н к и л е к а р с т в е н н ы х средств, п о д л е ж а щ и х р е г и с т р а ц и и , о п и с а н ы в П р и л о ж е н и и 5 д в а д ц а т ь п я т о г о д о к л а д а К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в [2]. Н е к о т о р ы е с у щ е ­ ственные аспекты безопасности и эффективности рассмотрены в докладе Н а у ч н о й г р у п п ы В О З по р а з р а б о т к е о с н о в о п о л а г а ю щ и х п р и н ц и п о в п р о ­ в е д е н и я о ц е н к и л е к а р с т в е н н ы х средств, п р е д н а з н а ч е н н ы х для п р и м е н е ­ н и я ч е л о в е к о м [9]. Д л я л е к а р с т в е н н ы х средств ш и р о к о г о п р и м е н е н и я , когда есть доста­ т о ч н ы й опыт для демонстрации безопасности активного ингредиента, входящего в состав аналогичных препаратов, административные требо­ в а н и я могут б ы т ь с в е д е н ы к д е к л а р а ц и и о п р о и з в о д с т в е н н ы х д а н н ы х и с п е ц и ф и к а ц и я х качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов.

3.2 Номенклатура лекарственных средств Н е о б х о д и м о с т ь и д е н т и ф и ц и р о в а н и я к а ж д о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о вещест­ ва с п о м о щ ь ю е д и н с т в е н н о г о в с в о е м роде и у н и в е р с а л ь н о п р и м е н и м о г о н е п а т е н т о в а н н о г о н а и м е н о в а н и я д а в н о всеми п р и з н а н а . В О З о с у щ е с т ­ вляет п р о г р а м м у по стандартизации номенклатуры лекарственных средств, п у б л и к у я П е р е ч е н ь м е ж д у н а р о д н ы х н е п а т е н т о в а н н ы х н а и м е н о ­ в а н и й ( М Н Н ) д л я более 4000 ф а р м а ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в . И с ч е р п ы в а ю ­ щ у ю и н ф о р м а ц и ю об э т о й п р о г р а м м е м о ж н о н а й т и в д в а д ц а т о м д о к л а д е 1

В настоящее время опубликован Перечень МНН для более 6800 фармацевтичес­ ких веществ. 128

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

Комитета экспертов ВОЗ по непатентованным наименованиям для ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и х веществ [10]. Если на р ы н к е с т р а н ы вводится н о в о е л е к а р с т в е н н о е с р е д с т в о , н а этикетках д о л ж н ы б ы т ь у к а з а н ы М Н Н а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в и л и , если таковых нет, следует указать другие у с т о я в ш и е с я н е п а т е н т о в а н н ы е н а ­ и м е н о в а н и я . П о с л е д н и е д о л ж н ы т а к ж е и с п о л ь з о в а т ь с я во всех о ф и ц и ­ альных текстах.

4. Надзор за качеством лекарственных средств в период м а р к е т и н г а Н а д з о р за качеством л е к а р с т в е н н ы х средств в п р о ц е с с е м а р к е т и н г а я в ­ ляется существенной функцией ведомств контроля лекарственных средств. Его о с у щ е с т в л я ю т п о с р е д с т в о м м о н и т о р и н г а и р е в и з и и о т ч е т ­ ности, в к л ю ч а ю щ и х к а к и н с п е к ц и ю , т а к и л а б о р а т о р н ы е и с п ы т а н и я . К о н т р о л ь н ы м ведомствам д о л ж н ы б ы т ь и з в е с т н ы места и з г о т о в л е ­ н и я , х р а н е н и я и р а с п р о с т р а н е н и я л е к а р с т в . Эту и н ф о р м а ц и ю м о ж н о получить, потребовав, ч т о б ы все и з г о т о в и т е л и , и м п о р т е р ы и д и с т р и б ь ю ­ торы предоставляли контрольным ведомствам официальное уведомление о п л а н и р у е м о й д е я т е л ь н о с т и п р е ж д е , ч е м н а ч н у т работу, и ч т о б ы их д е я т е л ь н о с т ь соответствовала у с т а н о в л е н н ы м п р а в и л а м . Н а д з о р за качеством л е к а р с т в е н н ы х средств о б л е г ч а е т с я , если есть п е р е ч н и н е п а т е н т о в а н н ы х н а и м е н о в а н и й всех ф а р м а ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в на р ы н к а х сбыта в д а н н о й с т р а н е , со с с ы л к а м и на ф и р м е н н ы е н а з в а н и я , если т а к о в ы е п р и м е н и м ы . Д л я о б л е г ч е н и я процедур и з ъ я т и я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в б ы л о б ы полезТто, если бы к о н т р о л ь н ы е ведомства р а с п о л а г а л и с в е д е н и я м и о к о н к р е т н ы х л и ц а х , о т в е т с т в е н н ы х за м а р к е т и н г на к а ж д о м п р о и з в о д с т ­ венном предприятии, а также и н ф о р м а ц и е й о механизме распростране­ н и я и местах н а з н а ч е н и я этих п р о д у к т о в .

4.1 Надзор за качеством в период производства Инспекция производственных предприятий необходима для того, чтобы обеспечить соблюдение правил должной практики производства в любое время. Н е о б х о д и м о , чтобы п р и п р о в е р к е п р о и з в о д с т в а и н с п е к т о р о б р а т и л особое в н и м а н и е на и с х о д н ы е м а т е р и а л ы , т е х н о л о г и ч е с к и е п р о ц е с с ы , на о п е р а ц и и , т р е б у ю щ и е с о б л ю д е н и я с т е р и л ь н о с т и , на у п а к о в к у и э т и к е т и р о в а н и е , к о н т р о л ь качества в п р о ц е с с е п р о и з в о д с т в а , п о м е щ е н и я д л я персонала и хранения продукции. Особое в н и м а н и е следует уделять л ю б ы м изменениям оригинальной формулы и технологических процессов. Д о п о л н и т е л ь н ы й м е х а н и з м н а д з о р а за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств в п е р и о д и з г о т о в л е н и я — э т о к о н т р о л ь п а р т и й ( с е р т и ф и к а ц и я партий) н е к о т о р ы х т и п о в л е к а р с т в е н н ы х средств. В с о о т в е т с т в и и с э т о й процедурой каждая партия л е к а р с т в а — после того, к а к и з г о т о в и т е л ь з а ­ явил о ее п о л н о м соответствии с п е ц и ф и к а ц и я м качества — " п о м е щ а е т с я 129

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

на к а р а н т и н " . В э т о в р е м я п р о и з в о д я т с л у ч а й н у ю в ы б о р к у о б р а з ц о в , и г о с у д а р с т в е н н а я л а б о р а т о р и я к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств д е л а е т а н а л и з э т и х о б р а з ц о в д л я п о д т в е р ж д е н и я их качества. П а р т и я в ы п у с к а е т с я т о л ь к о после п о л у ч е н и я у д о в л е т в о р и т е л ь н ы х результатов. Т а к о й м е х а н и з м д в о й н о г о к о н т р о л я с о с т о р о н ы изготовителя и государ­ с т в е н н ы х в е д о м с т в о б ы ч н о о г р а н и ч и в а е т с я л е к а р с т в е н н ы м и средствами определенного типа, например сильнодействующими, но чрезвычайно л а б и л ь н ы м и . О б ы ч н о т а к о й к о н т р о л ь с н и м а ю т , к а к т о л ь к о ведомство к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств устанавливает, что у р о в е н ь качества производимой продукции достаточно постоянен.

4.2 Надзор за качеством импортируемых лекарственных средств 4.2.1 Разработанная ВОЗ система удостоверения качества И с п о л ь з о в а н и е р а з р а б о т а н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к [4], п о з в о л я е т п о л у ч и т ь ц е н н ы е д а н н ы е , н е о б х о д и м ы е д л я ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к о й о ц е н к и качества и м п о р т и р у е м ы х л е к а р с т в е н н ы х средств. С и с т е м а дает возможность к о н т р о л и р у ю щ и м ведомствам с т р а н - и м п о р ­ теров получать и н ф о р м а ц и ю о закупаемых лекарственных средствах. В этом контексте желательно получить те же сведения о качестве и условиях производства импортируемых лекарственных средств, которые м о ж н о было б ы получить о продукте отечественного производства. Объем требуемой и н ф о р м а ц и и м о ж е т в а р ь и р о в а т ь в з а в и с и м о с т и от к а т е г о р и и л е к а р с т в е н ­ н о г о средства и от м е т о д и к и к о н т р о л я , п р и м е н я е м о й в с т р а н е - и м п о р т е р е .

4.2.2

Система контроля в портах ввоза

В портах ввоза грузы с л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и д о л ж н ы х р а н и т ь с я в п р и г о д н ы х у с л о в и я х и по в о з м о ж н о с т и недолго во и з б е ж а н и е п о р ч и . Д л я с о к р а щ е н и я с р о к а х р а н е н и я следует разработать с о о т в е т с т в у ю щ и е а д м и ­ н и с т р а т и в н ы е п р о ц е д у р ы и о п р е д е л и т ь тип и н ф о р м а ц и и , которая д о л ж н а с о п р о в о ж д а т ь к а ж д ы й груз. А к т и в н о е участие с о т р у д н и к о в ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к и х служб в т а м о ж н я х о б л е г ч и т р е ш е н и е этой задачи. Иногда проводится контроль партий некоторых импортируемых ле­ к а р с т в е н н ы х средств. В э т и х случаях следует учесть с о о б р а ж е н и я , а н а л о ­ г и ч н ы е у п о м я н у т ы м в разделе 4.1.

4.3 Надзор за качеством в период распространения П р и о с у щ е с т в л е н и и надзора за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств в п е р и ­ од р а с п р о с т р а н е н и я о с о б о е в н и м а н и е следует уделять к в а л и ф и к а ц и и п е р ­ сонала, п о м е щ е н и я м для хранения и условиям транспортировки. 130

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

У к а ж д о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о п р о д у к т а свой с р о к х р а н е н и я , в т е ч е ­ н и е к о т о р о г о , к а к п р е д п о л а г а е т с я , его к а ч е с т в о с о х р а н я е т с я в д о п у с т и м ы х пределах. Э т о т с р о к м о ж е т з н а ч и т е л ь н о с о к р а т и т ь с я п р и н е а д е к в а т н ы х условиях х р а н е н и я . П о э т о м у н е о б х о д и м о п р о с л е д и т ь за тем ( о с о б е н н о в н е б л а г о п р и я т н ы х к л и м а т и ч е с к и х у с л о в и я х ) , ч т о б ы на всех этапах р а с п р о ­ странения поддерживались соответствующие условия хранения. Если и з в е с т н о , что у л е к а р с т в е н н ы х средств к о р о т к и й с р о к х р а н е н и я , на всех э т и к е т к а х следует о т ч е т л и в о указать дату и с т е ч е н и я с р о к а г о д ­ ности (не п р и б е г а я н и к к а к и м к о д а м ) . У к а з а н и е д а т и с т е ч е н и я с р о к а годности на э т и к е т к а х создает е д и н у ю систему, п о з в о л я ю щ у ю о п р е д е л и т ь с р о к х р а н е н и я при к о н к р е т н ы х у с л о в и я х х р а н е н и я . К р о м е т о г о , у к а з а н и е даты в ы п у с к а п р е п а р а т а в е щ е б о л ь ш е й с т е п е н и облегчает н а д з о р за качеством ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в в п е р и о д р а с п р о с т р а н е н и я .

Список литературы 1. \ У Н О Теспшса1 КероП Зепез, N 0 . 614, 1977. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. \ У Н О Теспшса1 КероП Зепез, N 0 . 567, 1975. \ У Н О Теспшса1 Керогт З е п е з , . N 0 . 418, 1969. М Ю ОгПс1а1 Кесого% N 0 . 226, 1975, Аппех 12. \ У Н О Теспшса1 КероП Зепез, N 0 . 536, 1974. УУНО ТесЬтса1 КероП Зепез, N 0 . 323, 1966. \ У Н О Теспшса1 КероП Зепез, N 0 . 444, 1970. ТИе 1п1егпаНопа1 ркагтасорое'ш. ТкМ еаЧИоп. УоШпге 1: Сепвга1 теХкоёз о/ апа1ут. Сепеуа, Х^опа Неа11п ОгёашгаПоп, 1979. 1

9.

УУНО

ТесНшса1 КероП Зепез,

N0.

563, 1975.

10. \ У Н О ТесЬшса! КероП Зепез, N 0 . 581, 1975.

131

4 "Международная фармакопея" сферы деятельности и смежные

Методические рекомендации для составителей комментариев к статьям о препаратах, которые должны быть включены в "Международную фармакопею"' 1

П р и п о д г о т о в к е или с о с т а в л е н и и к о м м е н т а р и е в к с т а т ь я м , к о т о р ы е пред­ с т о и т в к л ю ч и т ь в "Международную фармакопею", специалисты-должны п о м н и т ь о р о л и э т о й ф а р м а к о п е и и целях, с т о я щ и х перед ее с о с т а в и т е ­ лями. Последние призваны: а) Составить спецификации чистоты и действенности необходимых ле­ карственных веществ, ш и р о к о применяемых вспомогательных фар­ м а ц е в т и ч е с к и х средств и п р е п а р а т и в н ы х ф о р м . Э т и с п е ц и ф и к а ц и и должны способствовать обеспечению безопасности и эффективности фармацевтических продуктов, а также адекватной воспроизводимости их э ф ф е к т о в п р и к л и н и ч е с к о м п р и м е н е н и и , н о о н и не д о л ж н ы б ы т ь излишне жесткими, так как это приведет к повышению стоимости п р о д у к т о в . Д л я н е д а в н о в н е д р е н н ы х продуктов следует разработать спецификации, обеспечивающие сопоставимость с образцами, ток­ с и к о л о г и ч е с к и е свойства, к л и н и ч е с к а я э ф ф е к т и в н о с т ь и б е з о п а с ­ н о с т ь к о т о р ы х б ы л и ранее у с т а н о в л е н ы . Подкрепить названные спецификации простыми в применении ме­ т о д а м и и с п ы т а н и й и а н а л и з о в , о б р а т и в в н и м а н и е на о б о р у д о в а н и е , имеющееся в контрольных лабораториях развивающихся стран. П р е д л о ж и т ь о б щ и е методы а н а л и з а , п р и м е н и м ы е не т о л ь к о к в е щ е ­ с т в а м , в к л ю ч е н н ы м в ф а р м а к о п е ю , но т а к ж е к н о в ы м продуктам, подлежащим регистрации. О б е с п е ч и т ь — т а м , где э т о ц е л е с о о б р а з н о — т а к у ю с т е п е н ь г и б к о с т и м е т о д о в и т р е б о в а н и й , к о т о р а я приведет к о б л е г ч е н и ю и с п о л ь з о в а И//-/0 ЕхреП СоттШее оп ЗресШсаНопз юг РпагтасеиНса! РгерагаПопз. ТШу-Шз1 Яерогх. Сепеуа, \Л/ог1а! Неа11п Огдап1га1юп, 1990 (\Л/НО Тесппюа! Верой Зепез, N0. 790).

б)

в)

г)

132

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

д)

н и я "Международной фармакопеи" в глобальном масштабе, особенно в отношении препаративных форм, П р е д с т а в и т ь все эти э л е м е н т ы т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы "Международная фармакопея" или ее о т д е л ь н ы е части могли б ы т ь п р и н я т ы л ю б о й страной — членом Всемирной организации здравоохранения.

Д л я р е ш е н и я н е к о т о р ы х из э т и х задач б ы л о о п у б л и к о в а н о р у к о в о д с т в о , к а с а ю щ е е с я статей о л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в а х . Д о п о л н и т е л ь н ы е м е т о ­ д и ч е с к и е у к а з а н и я , п р и в о д и м ы е н и ж е , о т н о с я т с я п р е ж д е всего к с т а т ь я м , посвященным препаративным формам. 1

1.

П о в о з м о ж н о с т и следует избегать э т а л о н н ы х веществ.

2. В случаях, когда и н ф р а к р а с н а я с п е к т р о ф о т о м е т р ™ р а с с м а т р и в а е т с я к а к в а ж н е й ш и й метод н а д л е ж а щ е й и д е н т и ф и к а ц и и к о н к р е т н о г о л е к а р ­ с т в е н н о г о вещества в о п р е д е л е н н о й п р е п а р а т и в н о й ф о р м е , всегда следует приводить альтернативный комплекс анализов. Поскольку процесс э к с т р а к ц и и л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а из п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы м о ж е т привести к п о л и м о р ф н ы м изменениям, необходимо составить соответст­ в у ю щ и е и н с т р у к ц и и , чтобы э к с т р а г и р о в а н н ы й и н г р е д и е н т п р е в р а щ а л с я в ф о р м у , к о т о р о й соответствует э т а л о н н ы й с п е к т р . 3. В а л ь т е р н а т и в н ы х сериях и д е н т и ф и к а ц и о н н ы х тестов часто ц е л е с о ­ о б р а з н о п р и м е н я т ь метод т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и ( Т С Х ) , и с п о л ь з у я ту же систему р а с т в о р и т е л е й , к о т о р а я п р и м е н я е т с я при Т С Х б л и з к и х п о структуре веществ. О д н а к о для этого н е о б х о д и м о э т а л о н н о е в е щ е с т в о , и к э т о м у методу следует о б р а щ а т ь с я т о л ь к о в т о м случае, когда э т а л о н н о е вещество н е о б х о д и м о и д л я других целей. 4. Ж е л а т е л ь н о , ч т о б ы в и д е н т и ф и к а ц и о н н у ю схему б ы л в к л ю ч е н хотя б ы о д и н цветовой тест. С о в о к у п н о с т ь предлагаемых т е с т о в д о л ж н а н а ­ д е ж н о г а р а н т и р о в а т ь , что с н а б ж е н н ы й э т и к е т к о й продукт и д е н т и ф и ц и ­ рован д о л ж н ы м о б р а з о м . 5. П о с к о л ь к у "Международная фармакопея" предполагает н е з а в и с и м о е обращение к препаративным формам и поскольку у химика-аналитика, и с с л е д у ю щ е г о т а к и е о б р а з ц ы , м о ж е т не о к а з а т ь с я доступа к д а н н ы м о л е к а р с т в е н н о м веществе, и с п о л ь з о в а н н о м при п р о и з в о д с т в е п р е п а р а т и в ­ ных ф о р м , ж е л а т е л ь н о , чтобы в статьи о п р е п а р а т и в н ы х ф о р м а х б ы л и в к л ю ч е н ы методы а н а л и з а , п о з в о л я ю щ и е п р о д е м о н с т р и р о в а т ь отсутствие ч р е з м е р н ы х к о л и ч е с т в п р о и з в о д с т в е н н ы х з а г р я з н е н и й или п р и м е с е й , ШНО Ехрег1 СоттШее оп ЗресШсаНопз юг РпагтасеиНса! РгерагаПопз. Тшеп1у-пМЪ ПероП. Оепеуа, \Л/ог1с) НеаКп Огдагнгав'оп, 1984 (\Л/НО Тесппюа! В е р о п Зепез, N0. 704, Аппех 5).

133

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

о б у с л о в л е н н ы х р а с п а д о м . А н а л и з ы п р и м е с е й , к о т о р ы е могут образоваться в п р о ц е с с е с и н т е з а п р и п о л у ч е н и и л е к а р с т в е н н о г о вещества, д о л ж н ы п р о д е м о н с т р и р о в а т ь , что при п р о и з в о д с т в е п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы б ы л о использовано допустимое количество такого ингредиента. Анализы при­ м е с е й , к о т о р ы е могут о б р а з о в а т ь с я в результате р а з л о ж е н и я л е к а р с т в е н ­ н о г о в е щ е с т в а в п р о ц е с с е и з г о т о в л е н и я п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы или во время хранения, должны продемонстрировать адекватность технологи­ ч е с к и х п р о ц е с с о в и у с л о в и й х р а н е н и я . О д н а к о следует п р и з н а т ь , что п р е д е л ь н ы е н о р м ы д л я п р и м е с е й , о б р а з у ю щ и х с я в результате р а з л о ж е н и я л е к а р с т в е н н о г о вещества при п о л у ч е н и и п р е п а р а т и в н о й ф о р м ы , часто могут б ы т ь м е н е е ж е с т к и м и , чем п р е д е л ы , у с т а н а в л и в а е м ы е д л я п р и м е ­ с е й , о б р а з у ю щ и х с я в результате распада с а м о г о л е к а р с т в е н н о г о вещества. С другой с т о р о н ы , п р е д е л ь н ы е н о р м ы для п р и м е с е й , к о т о р ы е могут о б р а з о в а т ь с я при с и н т е з е , д о л ж н ы б ы т ь т а к и м и же с т р о г и м и , как и н о р м ы , у с т а н а в л и в а е м ы е для л е к а р с т в е н н о г о вещества. 6. П о в о з м о ж н о с т и п р и м е с и следует о б н а р у ж и в а т ь посредством Т С Х ( с и с т е м а Ы§П -1 О\У ), используя п о д х о д я щ и й раствор, п р и г о т о в л е н н ы й из препаративной ф о р м ы с достаточно высокой нагрузкой, и сравнивая л ю б ы е п о я в и в ш и е с я в т о р и ч н ы е п я т н а с о с н о в н ы м п я т н о м в том же р а с т в о р е , д о л ж н ы м о б р а з о м р а з б а в л е н н о м . О д н а к о н е о б х о д и м о уделить в н и м а н и е т о м у ф а к т у , что в н е к о т о р ы х л е к а р с т в е н н ы х веществах в о з м о ж ­ н ы е п р и м е с и с п о с о б н ы п о - р а з н о м у р е а г и р о в а т ь на п р и м е н я е м у ю систему в и з у а л и з а ц и и . Т а к и е п р о б л е м ы м о ж н о свести к м и н и м у м у , используя, н а п р и м е р , ф л ю о р е с ц е н т н ы е п л а с т и н к и , к о т о р ы е исследуют под ультра­ ф и о л е т о в о й л а м п о й с м а к с и м а л ь н о й отдачей о к о л о 254 н м , или с п о м о ­ щ ь ю п а р о в йода, в ы з ы в а ю щ и х о б р а з о в а н и е о к р а ш е н н ы х п я т е н . В целом ж е л а т е л ь н о п о д о б р а т ь т а к у ю систему, чтобы в е л и ч и н а К Г о с н о в н о г о п я т н а с о с т а в л я л а о к о л о 0,5, хотя в ряде случаев п р е д п о ч т и т е л ь н е е , чтобы о с ­ н о в н о е п я т н о о с т а в а л о с ь б л и з к о к стартовой л и н и и или п р о д в и г а л о с ь к ф р о н т у р а с т в о р и т е л я при у с л о в и и , что в т о р и ч н ы е пятна четко о т д е л е н ы от о с н о в н о г о . 7. Газожидкостную хроматографию и высокоэффективную жидкостную х р о м а т о г р а ф и ю ( В Э Ж Х ) следует п р и м е н я т ь т о л ь к о в тех случаях, когда и с п о л ь з о в а н и е этих методов п о л н о с т ь ю о б о с н о в а н о , т.е. когда к о н т р о л ь з а г р я з н е н и й о с о б е н н о важен и нельзя п р и м е н и т ь другой метод. 8. А н а л и з т я ж е л ы х металлов следует п р о в о д и т ь , т о л ь к о если этого т р е ­ бует д о з и р о в к а лекарственного средства, т.е. если его п р и н и м а ю т по 0,5 г и л и б о л е е в сутки в т е ч е н и е д л и т е л ь н о г о в р е м е н и , или когда может в ы я в и т ь с я к а к а я - л и б о другая п р и ч и н а . 9. Если н е о б х о д и м о к о н т р о л и р о в а т ь к и с л о т н о с т ь или щ е л о ч н о с т ь пре­ п а р а т о в , следует в к л ю ч и т ь и з м е р е н и е р Н в случае, когда вещество с а м о 134

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

по себе обладает б у ф е р н ы м и с в о й с т в а м и . В других случаях следует р е к о ­ мендовать метод т и т р о в а н и я . В о о б щ е тест на к и с л о т н о с т ь или щ е л о ч ­ ность целесообразен т о л ь к о , если п р е п а р а т в п р о ц е с с е а н а л и з а не о б н а ­ ружил в ы р а ж е н н о г о б у ф е р н о г о э ф ф е к т а . В целом т а к и е тесты н е о б х о д и ­ мы т о л ь к о для препаратов д л я и н ъ е к ц и й или д л я р а с т в о р о в , к о н т а к т и ­ р у ю щ и х с ч у в с т в и т е л ь н ы м и м е м б р а н а м и ( н а п р и м е р , д л я глазных к а п е л ь ) . 10. Т р е б о в а н и я к п р о з р а ч н о с т и р а с т в о р а в целом д о л ж н ы п р и н и м а т ь с я во в н и м а н и е , если п р е п а р а т — или к а к т а к о в о й , или после п р и г о т о в л е н и я раствора — п р е д н а з н а ч е н д л я и н ъ е к ц и й или д л я л е ч е н и я глаз л и б о когда н а л и ч и е мутности свидетельствует о п р и с у т с т в и и п р и м е с е й или о р а з л о ­ ж е н и и л е к а р с т в е н н о г о вещества. Т а к о й тест не следует в к л ю ч а т ь в статьи просто с целью в ы я в л е н и я м е х а н и ч е с к и з а н е с е н н ы х п р и м е с е й . 11. П р и м е н я е м ы й метод анализа может свидетельствовать о с т а б и л ь н о с ­ ти вещества или в случае н е с п е ц и ф и ч н о с т и д о л ж е н б ы т ь д о п о л н е н с о о т ­ в е т с т в у ю щ и м и тестами на д о п у с т и м ы й предел с о д е р ж а н и я п р о д у к т о в разложения. М о ж н о использовать менее точные методы, чем для ана­ л и з а с а м о г о л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а , п о с к о л ь к у с п е ц и ф и к а ц и и на п р е п а р а т и в н ы е ф о р м ы п р и н и м а ю т во в н и м а н и е не т о л ь к о ч и с т о т у химического продукта, но также реальный факт промышленного изго­ товления. 12. Во всех тестах по в о з м о ж н о с т и д о л ж н ы и с п о л ь з о в а т ь с я р е а к т и в ы , к о т о р ы е уже о п и с а н ы в "Международной фармакопее". Следует избегать т о к с и ч н ы х веществ, н а п р и м е р с о л е й ртути, б е н з о л а , р е а к т и в о в с у с т а н о в ­ л е н н о й к а н ц е р о г е н н о с т ь ю и других н е ж е л а т е л ь н ы х веществ. 13. Ввиду в о з м о ж н о г о и с п о л ь з о в а н и я "Международной фармакопеи" в т р о п и ч е с к и х зонах следует свести к м и н и м у м у п р и м е н е н и е летучих р а с ­ т в о р и т е л е й , в частности э ф и р а . Э т о о с о б е н н о в а ж н о п р и с о с т а в л е н и и п о д в и ж н ы х ф а з для Т С Х , п о с к о л ь к у состав таких ф а з п о д в е р ж е н и з м е ­ н е н и я м , если в к л ю ч е н ы летучие р а с т в о р и т е л и . 14. С у щ е с т в у ю щ и е ф а р м а к о п е й н ы е м е т о д ы следует и с п о л ь з о в а т ь к а ж д ы й раз, когда есть в о з м о ж н о с т ь , п о с к о л ь к у эти методы о б с т о я т е л ь н о и з у ч е ­ ны. Н о в ы е предлагаемые м е т о д ы потребуют п р о в е р к и в других л а б о р а ­ т о р и я х , а ресурсы для этого не всегда д о с т у п н ы . 15. Д о тех п о р пока не р а з р а б о т а н ы тесты на м и к р о б н ы е з а г р я з н е н и я , к статьям, п о с в я щ е н н ы м м а т е р и а л а м п р и р о д н о г о п р о и с х о ж д е н и я , следует д о б а в л я т ь с о о т в е т с т в у ю щ е е с о о б щ е н и е под з а г о л о в к о м " Д о п о л н и т е л ь н а я и н ф о р м а ц и я " . Н е о б х о д и м о о б р а щ а т ь в н и м а н и е на м и к р о б и о л о г и ч е с к у ю чистоту. 135

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Оценка корректности аналитических процедур, применяемых при изучении фармацевтических материалов 1

1. Что т а к о е оценка корректности аналитических методов? А н а л и т и ч е с к и й м о н и т о р и н г ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта или отдельных и н г р е д и е н т о в , в х о д я щ и х в его состав, н е о б х о д и м о п р о в о д и т ь , чтобы о б е с п е ч и т ь его б е з о п а с н о с т ь и э ф ф е к т и в н о с т ь на п р о т я ж е н и и всех ф а з срока годности, включая хранение, распространение и использование. В идеале этот м о н и т о р и н г д о л ж е н п р о в о д и т ь с я в соответствии со с п е ц и ­ ф и к а ц и я м и , разработанными и проверенными в период создания про­ дукта. Б л а г о д а р я э т о м у , с п е ц и ф и к а ц и и качества п р и м е н и м ы к ф а р м а ц е в ­ тическим материалам, используемым для установления биологических характеристик активных веществ, а также к лекарственным формам, п о с т у п а ю щ и м на р ы н о к . Когда б и о м е д и ц и н с к а я о ц е н к а продукта з а в е р ­ ш е н а , о п р и е м л е м о с т и всех п о с л е д у ю щ и х п а р т и й судят и с к л ю ч и т е л ь н о на о с н о в е э т и х с п е ц и ф и к а ц и й . О ц е н к у а н а л и т и ч е с к и х методов п р о в о д я т для того, чтобы в ы б р а н н ы е а н а л и т и ч е с к и е п р о ц е д у р ы д а в а л и в о с п р о и з в о д и м ы е и н а д е ж н ы е резуль­ т а т ы , а д е к в а т н ы е п о с т а в л е н н о й цели. Н е о б х о д и м о четко о п р е д е л и т ь как у с л о в и я , в к о т о р ы х процедура п р и м е н я е т с я , так и цель, с к о т о р о й о н а п р о в о д и т с я . Э т и п р и н ц и п ы п р и м е н и м ы ко всем п р о ц е д у р а м , о п и с а н н ы м в фармакопее, и к нефармакопейным процедурам, используемым ф и р ­ мой-изготовителем. Эти методические рекомендации применимы к процедурам, приме­ н я е м ы м для и з у ч е н и я х и м и ч е с к и х и ф и з и к о - х и м и ч е с к и х с в о й с т в , но м н о г и е в р а в н о й мере п р и м е н и м ы к м и к р о б и о л о г и ч е с к и м и б и о л о г и ч е с ­ ким процедурам.

2 . П р е д с т а в л е н и е данных по аналитическим п р о ц е д у р а м , п р и м е н я е м ы м для оценки продуктов, п о д л е ж а щ и х р е г и с т р а ц и и или включаемых в фармакопейные статьи Л ю б ы е д а н н ы е об а н а л и т и ч е с к и х процедурах, п р е д с т а в л я е м ы х в п о д к р е п ­ л е н и е с п е ц и ф и к а ц и и на о т д е л ь н ы й и н г р е д и е н т ( л е к а р с т в е н н о е вещество и л и н а п о л н и т е л ь ) или на п р е п а р а т и в н у ю ф о р м у , д о л ж н ы б ы т ь и з л о ж е н ы под тремя основными рубриками: 1. Обоснование предлагаемой аналитической процедуры в сопоставлении с другими возможными подходами. Когда предлагается н е о б ы ч н ы й метод, Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать второй доклад. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1995 (Серия технических докладов ВОЗ, № 823). 136

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

2.

3.

следует обсудить его н а у ч н у ю основу. Когда п р е д л а г а е м ы й м е т о д д о л ж е н з а м е н и т ь уже с у щ е с т в у ю щ и й , следует представить с р а в н и ­ тельные данные. Максимально подробное описание процедуры, что позволит должным образом подготовленным сотрудникам выполнять работу, получая на­ дежные результаты. Следует назвать н е о б х о д и м ы е р е а к т и в ы ( и л и п о д р о б н о , или со с с ы л к а м и на л е г к о д о с т у п н ы е о п у б л и к о в а н н ы е источники) и привести подробные сведения о доступности любых требуемых э т а л о н н ы х веществ. Если процедура о с н о в а н а на ч е т к о у с т а н о в л е н н ы х п р и н ц и п а х а н а л и т и ч е с к о й х и м и и , нет н е о б х о д и м о с т и п р и в о д и т ь ф о р м у л ы для расчета результатов. О д н а к о , если метод с л о ж е н , следует в к л ю ч и т ь п о л н у ю ф о р м у л у для расчета результатов с о б ъ я с н е н и е м всех т е р м и н о в . Данные проверки. К а ж д а я а н а л и т и ч е с к а я р а б о ч а я х а р а к т е р и с т и к а , к о ­ т о р а я п р и м е н и м а к к о н к р е т н о й у к а з а н н о й процедуре (см. раздел 4), д о л ж н а б ы т ь обсуждена и п о д к р е п л е н а э к с п е р и м е н т а л ь н ы м и д а н н ы ­ ми. Если сведения, представленные для регистрационных целей, о п и ­ раются на установленные ф а р м а к о п е й н ы е методы, необходимость в подтверждающих проверочных д а н н ы х может быть значительно с н и ж е ­ на при условии, что корректность ф а р м а к о п е й н ы х процедур уже была д о л ж н ы м образом о ц е н е н а . О д н а к о в п о л н е м о ж е т п о т р е б о в а т ь с я д о ­ казательство того, что ф а р м а к о п е й н а я процедура п р и м е н и м а к а н а ­ лизируемому материалу, особенно для препаративных форм.

3. Х а р а к т е р и с т и к и аналитических процедур Х а р а к т е р и с т и к и , к о т о р ы е могут п о т р е б о в а т ь с я д л я о п и с а н и я а н а л и т и ч е с ­ ких процедур, п е р е ч и с л е н ы и р а з ъ я с н е н ы (в с о о т в е т с т в и и с з а д а ч а м и д а н н о г о текста) с у к а з а н и е м с п о с о б о в о п р е д е л е н и я . Н е все х а р а к т е р и с т и к и п р и м е н и м ы к к а ж д о й а н а л и т и ч е с к о й п р о ц е ­ дуре или к к а ж д о м у материалу. М н о г о е з а в и с и т от ц е л и , с к о т о р о й осуществляется процедура. Этот аспект о ц е н к и а н а л и т и ч е с к и х м е т о д о в р а с с м о т р е н в разделе 4.

Точность Т о ч н о с т ь метода — это б л и з о с т ь результатов, п о л у ч е н н ы х д а н н ы м м е т о ­ д о м , к и с т и н н о м у з н а ч е н и ю . Т о ч н о с т ь метода м о ж н о о п р е д е л и т ь , а н а л и ­ зируя о б р а з ц ы исследуемого в е щ е с т в а , п о д г о т о в л е н н ы е с к о л и ч е с т в е н н о й т о ч н о с т ь ю . П о в о з м о ж н о с т и эти о б р а з ц ы д о л ж н ы с о д е р ж а т ь все к о м п о ­ н е н т ы материала, в к л ю ч а я о п р е д е л я е м о е в е щ е с т в о . Следует т а к ж е п р и ­ готовить о б р а з ц ы , в к о т о р ы х о п р е д е л я е м о е в е щ е с т в о с о д е р ж и т с я в к о л и ­ чествах п р и м е р н о на 10 % в ы ш е и н и ж е о ж и д а е м о г о д и а п а з о н а з н а ч е н и й . Т о ч н о с т ь м о ж н о т а к ж е о п р е д е л и т ь , с о п о с т а в л я я п о л у ч е н н ы е результаты с результатами, у с т а н о в л е н н ы м и с п о м о щ ь ю а л ь т е р н а т и в н о й а н а л и т и ч е с ­ кой п р о ц е д у р ы , к о р р е к т н о с т ь к о т о р о й уже п р о в е р е н а . 137

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Прецизионность П р е ц и з и о н н о с т ь п р о ц е д у р ы — это с т е п е н ь с о г л а с о в а н н о с т и между р е ­ зультатами о т д е л ь н ы х тестов. О н а и з м е р я е т с я по разбросу и н д и в и д у а л ь ­ н ы х результатов о т н о с и т е л ь н о й с р е д н е й в е л и ч и н ы и о б ы ч н о в ы р а ж а е т с я как среднеквадратическое отклонение или как к о э ф ф и ц и е н т вариации ( о т н о с и т е л ь н о е с р е д н е к в а д р а т и ч е с к о е о т к л о н е н и е ) , если вся процедура м н о г о к р а т н о п р и м е н я л а с ь д л я а н а л и з а отдельных, и д е н т и ч н ы х о б р а з ц о в , в з я т ы х из о д н о й и т о й же г о м о г е н н о й п а р т и и материала.

Повторяемость (внутрилабораторное варьирование) Э т о п р е ц и з и о н н о с т ь метода, когда о н п о в т о р я е т с я о д н и м и тем же х и м и к о м - а н а л и т и к о м в т о й же с о в о к у п н о с т и условий (те же р е а к т и в ы , оборудование, обстановка и лаборатория) и в течение короткого проме­ ж у т к а в р е м е н и . П о в т о р я е м о с т ь п р о ц е д у р ы о ц е н и в а ю т по в ы п о л н е н и ю п о л н ы х , р а з д е л ь н ы х о п р е д е л я ю щ и х т е с т о в на отдельных и д е н т и ч н ы х о б ­ р а з ц а х о д н о й и т о й ж е г о м о г е н н о й п а р т и и материала и, т а к и м о б р а з о м , она является мерой прецизионности процедуры в нормальных рабочих условиях.

Воспроизводимость Э т о п р е ц и з и о н н о с т ь п р о ц е д у р ы , когда о н а в ы п о л н я е т с я в р а з н ы х усло­ в и я х — о б ы ч н о в р а з н ы х л а б о р а т о р и я х — на р а з д е л ь н ы х , п р е д п о л о ж и ­ т е л ь н о и д е н т и ч н ы х о б р а з ц а х , взятых из о д н о й и той же г о м о г е н н о й п а р т и и м а т е р и а л а . С о п о с т а в л е н и е результатов, п о л у ч е н н ы х р а з н ы м и х и ­ м и к а м и - а н а л и т и к а м и на н е о д и н а к о в о м о б о р у д о в а н и и или при в ы п о л н е ­ н и и а н а л и з о в в р а з н о е в р е м я , т о ж е п о з в о л я е т собрать ц е н н у ю и н ф о р м а ­ цию.

Устойчивость У с т о й ч и в о с т ь или н а д е ж н о с т ь — э т о с п о с о б н о с т ь процедуры о б е с п е ч и ­ вать а н а л и т и ч е с к и е результаты п р и е м л е м о й т о ч н о с т и и п р е ц и з и о н н о с т и в р а з л и ч н ы х условиях. Э т о с т е п е н ь , в к о т о р о й результаты, п о л у ч е н н ы е п р и а н а л и з е р а з д е л ь н ы х , п р е д п о л о ж и т е л ь н о и д е н т и ч н ы х о б р а з ц о в из о д н о й и т о й же г о м о г е н н о й п а р т и и материала, подвергаются в о з д е й с т в и ю и з м е н е н и й э к с п л у а т а ц и о н н ы х условий или условий о к р у ж а ю щ е й с р е д ы , н о с о х р а н я ю т соответствие с п е ц и ф и к а ц и я м , у с т а н о в л е н н ы м для этой процедуры.

Линейность и диапазон Л и н е й н о с т ь а н а л и т и ч е с к о й п р о ц е д у р ы — это с п о с о б н о с т ь давать резуль­ т а т ы , п р я м о п р о п о р ц и о н а л ь н ы е к о н ц е н т р а ц и и о п р е д е л я е м о г о вещества 138

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

в образцах. Д и а п а з о н п р о ц е д у р ы — это э к с п р е с с и я с а м о г о н и з к о г о и самого высокого уровней определяемого вещества, определимых с при­ емлемыми прецизионностью, точностью и линейностью. Эти характерис­ тики устанавливают, анализируя с п о м о щ ь ю данной процедуры ряд об­ р а з ц о в с к о н ц е н т р а ц и я м и о п р е д е л я е м о г о в е щ е с т в а , о х в а т ы в а ю щ и м и за­ я в л е н н ы й д и а п а з о н п р о ц е д у р ы . Если в з а и м о с в я з ь между р е а к ц и е й и к о н ц е н т р а ц и е й н е л и н е й н а , м о ж н о п р и б е г н у т ь к с т а н д а р т и з а ц и и по к а ­ либровочной кривой.

Избирательность И з б и р а т е л ь н о с т ь или с п е ц и ф и ч н о с т ь п р о ц е д у р ы — э т о с п о с о б н о с т ь и з ­ мерять с о д е р ж а н и е о п р е д е л я е м о г о в е щ е с т в а без п о м е х со с т о р о н ы других к о м п о н е н т о в в исследуемом о б р а з ц е ( н а п р и м е р , п р и м е с е й , о б р а з у ю щ и х с я в п р о ц е с с е п р о и з в о д с т в а или в результате р а з л о ж е н и я , л и б о и н г р е д и е н ­ т о в , о т л и ч н ы х от о п р е д е л я е м о г о вещества — н е з а в и с и м о от т о г о , я в л я ю т ­ ся л и о н и ф а р м а к о л о г и ч е с к и а к т и в н ы м и или и н е р т н ы м и ) . И з б и р а т е л ь ­ ность (или ее отсутствие) м о ж е т б ы т ь в ы р а ж е н а в виде п о п р а в о к на результаты а н а л и з а , п о л у ч е н н ы х , когда процедуру п р и м е н я ю т к о п р е д е ­ л я е м о м у веществу в п р и с у т с т в и и о ж и д а е м ы х к о н ц е н т р а ц и й других к о м ­ п о н е н т о в , когда п р о в о д я т с р а в н е н и е с результатами, п о л у ч е н н ы м и п р и а н а л и з е того же вещества, н о без д о б а в л е н и я других веществ. Е с л и д р у г и е компоненты известны и доступны, избирательность можно определить, с р а в н и в а я результаты а н а л и з о в о п р е д е л я е м о г о вещества, п р о в о д и м ы х с д о б а в л е н и е м и без д о б а в л е н и я п о т е н ц и а л ь н о м е ш а ю щ и х в е щ е с т в . Е с л и т а к и е к о м п о н е н т ы н е и д е н т и ф и ц и р у е м ы или н е д о с т у п н ы , с т е п е н ь и з б и ­ р а т е л ь н о с т и часто м о ж н о у с т а н о в и т ь с л е д у ю щ и м о б р а з о м : к субстрату, с о д е р ж а щ е м у п о с т о я н н ы е к о н ц е н т р а ц и и других к о м п о н е н т о в , д о б а в л я ю т строго о п р е д е л е н н о е к о л и ч е с т в о ч и с т о г о о п р е д е л я е м о г о в е щ е с т в а и с о ­ п о с т а в л я ю т результаты а н а л и з а с ф а к т и ч е с к о й к о н ц е н т р а ц и е й .

Чувствительность Ч у в с т в и т е л ь н о с т ь а н а л и т и ч е с к о г о метода — это с п о с о б н о с т ь р е г и с т р и р о ­ вать н е з н а ч и т е л ь н ы е и з м е н е н и я к о н ц е н т р а ц и и . Это н а к л о н к а л и б р о в о ч ­ ной к р и в о й . Не следует д о п у с к а т ь более ш и р о к о г о п р и м е н е н и я э т о г о т е р м и н а , охватывая п о н я т и я " п р е д е л о б н а р у ж е н и я " и / и л и " п р е д е л к о л и ­ чественного определения".

Предел обнаружения Предел о б н а р у ж е н и я — это с а м ы й н и з к и й у р о в е н ь о п р е д е л я е м о г о в е щ е ­ ства, к о т о р ы й м о ж е т б ы т ь о б н а р у ж е н (но не о б я з а т е л ь н о о п р е д е л я е м ы й к о л и ч е с т в е н н о ) посредством к о н к р е т н о г о метода в т р е б у е м ы х э к с п е р и ­ м е н т а л ь н ы х условиях. Т а к о й предел о б ы ч н о в ы р а ж а ю т в п о н я т и я х к о н ­ ц е н т р а ц и и о п р е д е л я е м о г о вещества ( н а п р и м е р , в м к г / л ) в о б р а з ц е . Если 139

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

окончательное измерение основывается на показаниях прибора, необхо­ д и м о уделить д о л ж н о е в н и м а н и е ф о н о в о м у о т к л и к у (т.е. в ы я в л е н и ю в наблюдаемых показаниях соотношения "сигнал — шум").

Предел количественного определения П р е д е л к о л и ч е с т в е н н о г о о п р е д е л е н и я — э т о самая н и з к а я к о н ц е н т р а ц и я о п р е д е л я е м о г о в е щ е с т в а в о б р а з ц е , к о т о р а я может б ы т ь у с т а н о в л е н а с приемлемой точностью и прецизионностью при использовании необхо­ д и м о г о а н а л и т и ч е с к о г о метода. Его и з м е р я ю т п о с р е д с т в о м а н а л и з а о б ­ р а з ц о в , с о д е р ж а щ и х и з в е с т н ы е у м е н ь ш а ю щ и е с я к о л и ч е с т в а характеризу­ е м о г о в е щ е с т в а , и п о с р е д с т в о м о п р е д е л е н и я с а м о г о н и з к о г о у р о в н я , при котором достижимы приемлемые степени точности и прецизионности. Е с л и о к о н ч а т е л ь н о е и з м е р е н и е о с н о в ы в а е т с я на п о к а з а н и я х п р и б о р а , в о з м о ж н о , потребуется у с т а н о в и т ь и п р и н я т ь во в н и м а н и е , в е л и ч и н у ф о н о в о г о о т к л и к а ( с о о т н о ш е н и е " с и г н а л — ш у м " ) . Во м н о г и х случаях п р е д е л к о л и ч е с т в е н н о г о о п р е д е л е н и я п р и м е р н о в 2 раза б о л ь ш е предела обнаружения.

4. А н а л и т и ч е с к и е х а р а к т е р и с т и к и , применимые в конкретных случаях Н е все х а р а к т е р и с т и к и , н а з в а н н ы е в разделе 3, н е о б х о д и м о учитывать всегда; п р и м е н и м ы е х а р а к т е р и с т и к и следует и д е н т и ф и ц и р о в а т ь в к а ж д о м к о н к р е т н о м случае. М о ж н о р у к о в о д с т в о в а т ь с я с л е д у ю щ и м и о б щ и м и пра­ вилами. Методы, применяемые для изучения фармацевтических материалов, м о ж н о приблизительно классифицировать следующим образом: • К л а с с А: А н а л и з ы д л я у с т а н о в л е н и я и д е н т и ч н о с т и , идет л и речь о массе л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в или о к о н к р е т н о м и н г р е д и е н т е в гото­ вой л е к а р с т в е н н о й ф о р м е . К л а с с Б: М е т о д ы д л я о б н а р у ж е н и я и к о л и ч е с т в е н н о г о о п р е д е л е н и я п р и м е с е й в н е р а с ф а с о в а н н о м л е к а р с т в е н н о м веществе и л и в готовой лекарственной форме. К л а с с В: М е т о д ы д л я к о л и ч е с т в е н н о г о о п р е д е л е н и я к о н ц е н т р а ц и и н е р а с ф а с о в а н н о г о л е к а р с т в е н н о г о вещества и л и о с н о в н о г о и н г р е д и ­ е н т а в готовой л е к а р с т в е н н о й ф о р м е . К л а с с Г: М е т о д ы д л я о ц е н к и х а р а к т е р и с т и к готовых л е к а р с т в е н н ы х ф о р м , например таких, как профиль растворимости и однородность содержимого.

•

•

•

В табл. 1 д а н ы р е к о м е н д а ц и и о т н о с и т е л ь н о х а р а к т е р и с т и к , к о т о р ы е с л е ­ дует у ч и т ы в а т ь в к а ж д о м случае. Н е з а в и с и м о о т э т и х о б щ и х у к а з а н и й , б е з у с л о в н о , будут случаи, когда н е к о т о р ы е х а р а к т е р и с т и к и , п о м е ч е н н ы е в табл. 1 к а к н е о б я з а т е л ь н ы е , могут о к а з а т ь с я н е о б х о д и м ы м и и н а о б о р о т . 140

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Таблица 1. Характеристики, которые следует принимать при применении аналитических методов разных типов Класс А Класс Б количетесты, ственные опредетесты ляющие предел Точность Прецизионность Надежность Линейность и диапазон Избирательность Предел обнаружения Предел количественного определения а

во

внимание

Класс В

Класс Г

X х х х х х х х х

Может быть допущено некоторое отклонение.

К р о м е того, цель, для к о т о р о й предлагается метод, м о ж е т п о в л и я т ь на выбор х а р а к т е р и с т и к и на с т е п е н ь т о ч н о с т и , с к о т о р о й о н и у с т а н а в л и ­ ваются. Н а п р и м е р , хотя в табл. 1 о т м е ч е н о , что к л а с с ы Б , В и Г т р е б у ю т с о б л ю д е н и я п р е ц и з и о н н о с т и , строгость п р и э т о м м о ж е т б ы т ь р а з н о й . П р и о ц е н к е п р и м е с е й п р е ц и з и о н н о с т ь м о ж е т б ы т ь не т а к о й в ы с о к о й , как при к о л и ч е с т в е н н о м а н а л и з е н е р а с ф а с о в а н н о г о л е к а р с т в е н н о г о в е ­ щества. Далее с т е п е н ь о т к л о н е н и я , д о п у с т и м а я п р и о п р е д е л е н и и т о ч н о с ­ ти теста на о д н о р о д н о с т ь с о д е р ж и м о г о ( К л а с с Г), н е п р и е м л е м а п р и анализе концентрации ингредиента в готовой лекарственной форме ( К л а с с В). П о д о б н ы м же о б р а з о м тест д л я у с т а н о в л е н и я и д е н т и ч н о с т и н о в о й л е к а р с т в е н н о й структуры, о т н о с и т е л ь н о к о т о р о й не п р е д с т а в л е н о никаких предварительных данных, по-видимому, должен быть значитель­ но более и н ф о р м а т и в н ы м , чем тесты д л я п р о в е р к и и д е н т и ч н о с т и д а в н о известных л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , п о д л е ж а щ и х в к л ю ч е н и ю в ф а р м а к о ­ пею. Р а з л и ч н о е з н а ч е н и е м о ж е т п р и д а в а т ь с я х а р а к т е р и с т и к а м при в к л ю ­ ч е н и и л е к а р с т в е н н ы х средств в ф а р м а к о п е ю или при п о д г о т о в к е их к регистрации. Например, надежность является решающей характеристи­ кой для ф а р м а к о п е й н о й м е т о д о л о г и и , но о н а м е н е е с у щ е с т в е н н а д л я с п е ц и ф и к а ц и и , с о с т а в л я е м о й изготовителем при в ы п у с к е п р е п а р а т а .

141

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Общие методические рекомендации по созданию, хранению и распределению эталонных химических веществ 1

1. 2. 3.

4.

5. 6.

Критерии для определения необходимости получения эталонных химических веществ Оценка эталонных веществ Х и м и ч е с к и е и ф и з и ч е с к и е м е т о д ы , п р и м е н я е м ы е при о ц е н к е эталонных веществ 3.1 Методы, применяемые для установления идентичности эталонных веществ 3.2 Требования к чистоте эталонных веществ 3.3 Методы для определения чистоты эталонных веществ 3.3.1 М е т о д ы , о с н о в а н н ы е на т е р м о д и н а м и ч е с к и х свойствах системы 3.3.2 М е т о д ы , в о с н о в е к о т о р ы х л е ж и т с р а в н е н и е с в н е ш н и м и с т а н д а р т а м и , и другие методы 3.3.3 О б щ и е с о о б р а ж е н и я О б р а щ е н и е с э т а л о н н ы м и в е щ е с т в а м и и их р а с п р е д е л е н и е 4.1 Упаковка и хранение 4.2 Стабильность и периодические повторные оценки 4.3 С о п р о в о д и т е л ь н а я и н ф о р м а ц и я к э т а л о н н ы м веществам 4.4 И с т е ч е н и е с р о к а годности э т а л о н н ы х веществ 4.5 Проблемы распределения Эталонные материалы, калиброванные относительно Международных эталонных химических веществ Способы стимулирования эффективного обмена информацией и о б е с п е ч е н и я с о т р у д н и ч е с т в а между о р г а н и з а ц и я м и , создающими эталонные вещества

142 145 145 146 146 147 147 148 150 150 150 151 152 153 153 154

155

1. К р и т е р и и для определения необходимости создания эталонных химических веществ Получение, оценка, хранение и распределение эталонных химических в е щ е с т в — это деятельность, требующая значительных материальных и 2

И/НО Ехрегт СоттШее оп ЗресМсаНопз юг Рпагтасеи(юа1 РгерагаПопз. ТшеШуе/длГл РероП. Оепеуа, Мопс! НеаИп Огдагигайоп, 1982 (\Л/НО Тесппюа! ПероП Зепез, N0. 681). Термин "эталонное химическое вещество" (в данном контексте) означает аутен­ тичное однородное вещество, которое предназначено для использования в строго определенных химических и физических тестах, в которых его свойства сравни­ ваются со свойствами изучаемого продукта и который обладает степенью чисто­ ты, адекватной цели его использования. 142

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

в р е м е н н ы х затрат. П о э т о м у ч р е з в ы ч а й н о в а ж н о о г р а н и ч и т ь о б ъ е м р а б о ­ т ы , о п р е д е л я я , д е й с т в и т е л ь н о л и есть н е о б х о д и м о с т ь в д а н н о м в е щ е с т в е . С п р о с на н о в ы е э т а л о н н ы е вещества о б ы ч н о в о з н и к а е т в с в я з и с в ы б о р о м о п р е д е л е н н о й к о н ц е п ц и и при р а з р а б о т к е с п е ц и ф и к а ц и и на н о в о е в е щ е ­ ство или н о в ы й продукт. В с п е ц и ф и к а ц и и могут предлагаться м е т о д ы , к о т о р ы е требуют н а л и ч и я э т а л о н н о г о в е щ е с т в а в качестве с т а н д а р т а д л я с р а в н е н и я , и п о э т о м у п е р в а я п р о б л е м а , к о т о р у ю следует р е ш и т ь , — м о ж н о ли п р и м е н и т ь к а к о й - л и б о а л ь т е р н а т и в н ы й метод, не т р е б у ю щ и й стандарта для с р а в н е н и я и к о т о р ы й тем не м е н е е я в л я е т с я в р а в н о й мере у д о в л е т в о р и т е л ь н ы м . Н а п р и м е р , а н а л и т и ч е с к и й метод, о с н о в а н н ы й на с т е х и о м е т р и ч е с к о м с о о т н о ш е н и и , м о ж е т б ы т ь т а к и м же д о с т о в е р н ы м в д а н н о м контексте как и метод, о с н о в а н н ы й на У Ф - а б с о р б ц и о н н о й с п е к трофотометрии, и таким образом может быть устранена необходимость в и с п о л ь з о в а н и и э т а л о н н о г о вещества. Ниже приводятся типы аналитических методов, применяемых в н а с т о я щ е е в р е м я в с п е ц и ф и к а ц и я х на ф а р м а ц е в т и ч е с к и е в е щ е с т в а и п р о д у к т ы , д л я к о т о р ы х могут п о т р е б о в а т ь с я э т а л о н н ы е х и м и ч е с к и е вещества: а) б) в) и н ф р а к р а с н а я с п е к т р о ф о т о м е т р и я д л я и д е н т и ф и к а ц и и или д л я к о ­ личественного определения; к о л и ч е с т в е н н ы е м е т о д ы , о с н о в а н н ы е на У Ф - а б с о р б ц и о н н о й с п е к трофотометрии; к о л и ч е с т в е н н ы е методы, о с н о в а н н ы е на п о я в л е н и и о к р а ш и в а н и я и и з м е р е н и и его и н т е н с и в н о с т и — с п о м о щ ь ю п р и б о р а или п о с р е д с т ­ вом визуального с р а в н е н и я ; методы, о с н о в а н н ы е на х р о м а т о г р а ф и ч е с к о м р а з д е л е н и и , п р и м е н я е ­ м ы е для и д е н т и ф и к а ц и и или к о л и ч е с т в е н н ы х о п р е д е л е н и й ; к о л и ч е с т в е н н ы е методы ( в к л ю ч а я а в т о м а т и з и р о в а н н ы е м е т о д ы ) , о с ­ н о в а н н ы е на других с п о с о б а х р а з д е л е н и я , о п р е д е л я е м о г о р а с п р е д е ­ л е н и е м а н а л и з и р у е м о г о вещества между ф а з а м и р а с т в о р и т е л е й , п р и этом э ф ф е к т и в н о с т ь п р о ц е д у р ы э к с т р а к ц и и м о ж е т з а в и с е т ь от у с л о ­ вий о к р у ж а ю щ е й с р е д ы , к о т о р ы е могут м е н я т ь с я в з а в и с и м о с т и от времени и быть неодинаковыми в разных лабораториях; к о л и ч е с т в е н н ы е методы, часто т и т р и м е т р и ч е с к и е , н о и н о г д а г р а в и ­ метрические, в основе которых нестехиометрические с о о т н о ш е н и я ; методы а н а л и з а , о с н о в а н н ы е на и з м е р е н и и о п т и ч е с к о г о в р а щ е н и я ; методы, д л я которых могут п о т р е б о в а т ь с я э т а л о н н ы е м а т е р и а л ы , с о с т о я щ и е из известных к о м п о н е н т о в в ч е т к о ф и к с и р о в а н н о м с о о т ­ ношении (например, цис/транс-томеры).

г) д)

е) ж) з)

По е д и н о д у ш н о м у м н е н и ю с п е ц и а л и с т о в , д л я н е к о т о р ы х из п е р е ч и с л е н ­ ных в ы ш е категорий методов н а л и ч и е э т а л о н н о г о в е щ е с т в а н е о б х о д и м о . Н а п р и м е р , п р и м е н е н и е т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и к а к средства и д е н ­ тификации диктует необходимость использования эталонных веществ, так как п р о д в и ж е н и е вещества о т н о с и т е л ь н о ф р о н т а р а с т в о р и т е л е й за143

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

в и с и т от у с л о в и й э к с п е р и м е н т а : н е к о т о р ы е из этих у с л о в и й , н а п р и м е р т е м п е р а т у р а и состав п о д в и ж н о й ф а з ы , л е г к о к о н т р о л и р у ю т с я ; другие, н а п р и м е р точная т о л щ и н а слоя и содержание в нем воды, а также степень н а с ы щ е н и я в х р о м а т о г р а ф и ч е с к о й к а м е р е , не могут б ы т ь т о ч н о в о с п р о ­ и з в е д е н ы . В ч и с л е других п р и м е р о в м о ж н о назвать н е с т е х и о м е т р и ч е с к и е методы, например йодометрическое титрование пенициллинов и опреде­ ление аскорбиновой кислоты титрованием индофенолом. О д н а к о в других случаях с у щ е с т в у ю т р а з н ы е м н е н и я о т н о с и т е л ь н о н е о б х о д и м о с т и и с п о л ь з о в а н и я э т а л о н н ы х веществ. П о л а г а ю т , н а п р и м е р , что э т а л о н н ы й о б р а з е ц н е о б я з а т е л е н при п р и м е н е н и и и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и ; вместо э т о г о м о ж н о у с т а н о в и т ь о п р е д е л е н н ы е ха­ рактеристики спектра или использовать копию "аутентичного спектра" д л я с р а в н е н и я . В н а с т о я щ е е в р е м я т а к о й подход в н е к о т о р ы х случаях м о ж е т в ы з в а т ь з а т р у д н е н и я , что о б у с л о в л е н о р а з л и ч и я м и в характере и з о б р а ж е н и я с п е к т р о в на р а з н ы х п р и б о р а х , р а з л и ч и я м и в р а з р е ш а ю щ е й способности приборов и проблемами, связанными с полиморфизмом и с о л ь в а т а ц и е й . Т е м не м е н е е т а к о й подход, п р и м е н я е м ы й там, где это осуществимо, должен значительно уменьшить количество необходимых э т а л о н н ы х в е щ е с т в , а т а к ж е с н и з и т с т е п е н ь и с п о л ь з о в а н и я этих веществ, т р е б у е м ы х д л я других целей. П о ж а л у й , н а и б о л е е р е з к и е р а з н о г л а с и я вызвал в о п р о с о н е о б х о д и ­ м о с т и э т а л о н н ы х в е щ е с т в в У Ф - а б с о р б ц и о н н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и . Ав­ т о р ы н е к о т о р ы х р у к о в о д с т в ( н а п р и м е р , "Фармакопеи США") н а с т а и в а ю т на п р о в е д е н и и с р а в н е н и я н а б л ю д а е м ы х с п е к т р а л ь н ы х х а р а к т е р и с т и к изу­ ч а е м о г о в е щ е с т в а со с п е к т р а л ь н ы м и х а р а к т е р и с т и к а м и э т а л о н н о г о в е щ е ­ ства, с х о д н ы м образом обработанного, в то время как в других работах ( н а п р и м е р , в "Европейской фармакопее ", "Британской фармакопее " и в тре­ тьем и з д а н и и "Международной фармакопеи') настаивают на сопоставлении со с п р а в о ч н ы м и в е л и ч и н а м и э к с т и н к ц и и . Оба метода имеют свои преиму­ щества, но н и один не безупречен. Простое сопоставление спектров, п р о ­ веденное оператором, и с п о л ь з у ю щ и м плохую технику и не обеспечиваю­ щ и м надлежащее с о с т о я н и е оборудования, может привести к п р и н я т и ю образца, о д н а к о при этом не будет достоверной о ц е н к и . Напротив, исполь­ зование неадекватных контролируемых условий и справочной величины э к с т и н к ц и и может привести к о т к л о н е н и ю удовлетворяющего требованиям образца. Н е о б х о д и м о признать также, что, несмотря на отмечаемые в п о ­ следнее десятилетие усовершенствования У Ф - с п е к т р о ф о т о м е т р о в с точки з р е н и я с т а б и л ь н о с т и , т о ч н о с т и и п р е ц и з и о н н о с т и , р а з л и ч и я между п р и ­ б о р а м и все е щ е о с т а ю т с я , и это м о ж е т п о с т а в и т ь под с о м н е н и е д о с т о ­ верность используемых справочных величин экстинкции. Эти соображения, которые в определенной степени применимы также к другим методам с использованием контрольно-измерительных п р и б о р о в , н а п р и м е р к и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и , ставят в о п р о с о н е о б х о д и м о с т и р а з р а б о т к и к р и т е р и е в д л я э к с п л у а т а ц и о н н ы х характе­ р и с т и к п р и б о р о в . Это в с в о ю очередь н а в о д и т на м ы с л ь о н е о б х о д и м о с т и д о п о л н и т е л ь н о г о класса э т а л о н н ы х м а т е р и а л о в , к о т о р ы е м о ж н о б ы л о бы 144

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

и с п о л ь з о в а т ь для к а л и б р о в к и п р и б о р о в и с т а н д а р т и з а ц и и п р и м е н я е м ы х методов. Н а п р и м е р , "Международная фармакопея" (третье и з д а н и е , т о м 1. с. 35) р е к о м е н д у е т и с п о л ь з о в а т ь с т а н д а р т и з о в а н н ы е ф и л ь т р ы из о к с и ­ дов д и д и м и у м а или холмиума для к а л и б р о в к и по д л и н е волн и с т а н д а р ­ т и з о в а н н ы е д и х р о м а т калия или н и т р а т к а л и я д л я к а л и б р о в к и п о г л о щ а ю ­ щей с п о с о б н о с т и У Ф - с п е к т р о ф о т о м е т р о в . В области с т а н д а р т и з а ц и и м е ­ т о д и к о б щ е п р и з н а н о , что э т а л о н н ы е м а т е р и а л ы могут б ы т ь н у ж н ы д л я к а л и б р о в к и , н а п р и м е р , п р и б о р а для о ц е н к и р а с т в о р и м о с т и . О д н а к о п о ­ д о б н ы е э т а л о н н ы е м а т е р и а л ы находятся за п р е д е л а м и т е м ы н а с т о я щ е й д и с к у с с и и по х и м и ч е с к и м э т а л о н н ы м в е щ е с т в а м .

2. Оценка эталонных веществ Для о ц е н к и п р и г о д н о с т и материала, предлагаемого в качестве э т а л о н н о г о вещества, н е о б х о д и м а т щ а т е л ь н а я п р о в е р к а . Н е о б х о д и м о р а с с м о т р е т ь все д а н н ы е , полученные при изучении этого материала с п р и м е н е н и е м с а м ы х разнообразных аналитических методов. Будучи р а с с м о т р е н н ы м и в с о в о к у п ­ ности, они позволяют с уверенностью заключить, что этот материал п р и ­ годен для использования в н а м е ч е н н ы х целях. В зависимости от п р е д п о л а ­ гаемого использования вещества проверка может быть более или м е н е е основательной и предполагает участие ряда независимых л а б о р а т о р и й . В тех случаях, когда э т а л о н н ы е вещества п р е д н а з н а ч е н ы д л я и с п о л ь ­ з о в а н и я в и д е н т и ф и к а ц и о н н ы х тестах или для о п р е д е л е н и я ч и с т о т ы , проверка может о с у щ е с т в л я т ь с я без е д и н о й п р о г р а м м ы , и тогда следует рассмотреть все а н а л и т и ч е с к и е д а н н ы е , п о л у ч е н н ы е в р а з н ы х л а б о р а т о ­ риях. Если во всех с о т р у д н и ч а ю щ и х л а б о р а т о р и я х п о л у ч е н ы с о п о с т а в и ­ мые результаты, м о ж н о о ж и д а т ь п о л о ж и т е л ь н о г о р е ш е н и я о т н о с и т е л ь н о п р и г о д н о с т и материала. П р о ц е д у р а м о ж е т б ы т ь у п р о щ е н а в случае о ц е н ­ ки з а м е н е н н ы х партий с у щ е с т в у ю щ е г о э т а л о н н о г о в е щ е с т в а . Если для э т а л о н н о г о вещества н е о б х о д и м о у с т а н о в и т ь к о л и ч е с т в е н ­ ные з н а ч е н и я , следует провести с о в м е с т н о е и с с л е д о в а н и е п о с л е т щ а т е л ь ­ ной р а з р а б о т к и п р о т о к о л а и с участием по м е н ь ш е й мере трех с о т р у д н и ­ чающих лабораторий.

3. Х и м и ч е с к и е и ф и з и ч е с к и е м е т о д ы , п р и м е н я е м ы е при оценке эталонных веществ М е т о д ы , п р и м е н я е м ы е для о ц е н к и п р е д л а г а е м ы х на р а с с м о т р е н и е в е ­ ществ, разделяются на две б о л ь ш и е группы: м е т о д ы , п р е д н а з н а ч е н н ы е прежде всего для и д е н т и ф и к а ц и и в е щ е с т в , и м е т о д ы , п р и м е н я е м ы е д л я оценки чистоты. При использовании большинства методов процентная чистота э т а л о н н о г о вещества не может б ы т ь в ы р а ж е н а в виде а б с о л ю т н о й в е л и ч и н ы , если не и д е н т и ф и ц и р о в а н ы п р и м е с и . В т а к и х случаях с о о б ­ щаемая чистота — это о ц е н к а , о с н о в а н н а я на д а н н ы х , п о л у ч е н н ы х в результате п р и м е н е н и я р а з л и ч н ы х а н а л и т и ч е с к и х м е т о д о в д л я о п р е д е л е ­ ния ч и с т о т ы э т а л о н н о г о вещества. 145

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

3.1 Методы, применяемые для установления идентичности эталонных веществ Идентичность предназначаемого для замены существующего известного э т а л о н н о г о в е щ е с т в а того же м о л е к у л я р н о г о состава м о ж е т б ы т ь удосто­ в е р е н а с п о м о щ ь ю т е с т о в , к о т о р ы е с п о с о б н ы п р о д е м о н с т р и р о в а т ь , что х а р а к т е р н ы е с в о й с т в а двух о б р а з ц о в и д е н т и ч н ы . Д л я э т о й цели часто д о с т а т о ч н о с о п о с т а в и т ь их с п е к т р ы п о г л о щ е н и я в и н ф р а к р а с н о м с п е к т р е . П о д о б н ы м же о б р а з о м , если н о в о е п р е д л а г а е м о е э т а л о н н о е в е щ е с т в о с о с т о и т из с о е д и н е н и я , структура к о т о р о г о у с т а н о в л е н а д о с т а т о ч н о х о ­ р о ш о , его и д е н т и ч н о с т ь м о ж е т б ы т ь п о д т в е р ж д е н а с о в п а д е н и е м и н ф р а к ­ р а с н ы х с п е к т р о в н о в о г о в е щ е с т в а и а у т е н т и ч н о г о с о е д и н е н и я . Д л я таких с р а в н е н и й могут б ы т ь т а к ж е и с п о л ь з о в а н ы т а к и е в ы с о к о с п е ц и ф и ч н ы е методы, как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия или рентгеновская кристаллография. О д н а к о , е с л и д л я с р а в н е н и я нет а у т е н т и ч н о г о о б р а з ц а предлагаемого э т а л о н н о г о в е щ е с т в а и отсутствуют о п р е д е л е н н ы е д а н н ы е о его с в о й с т ­ вах, д л я у д о с т о в е р е н и я и д е н т и ч н о с т и в е щ е с т в а могут п о т р е б о в а т ь с я н е ­ с к о л ь к о а н а л и т и ч е с к и х м е т о д о в , и с п о л ь з у е м ы х в п о с л е д н е е время д л я определения свойств новых соединений. В число таких аналитических м е т о д о в могут входить э л е м е н т а р н ы й а н а л и з , к р и с т а л л о г р а ф и ч е с к и е и с ­ следования, масс-спектрометрия, спектроскопия ядерного магнитного р е з о н а н с а , а н а л и з ф у н к ц и о н а л ь н ы х групп, и н ф р а к р а с н а я с п е к т р о ф о т о м е т р и я и у л ь т р а ф и о л е т о в а я с п е к т р о ф о т о м е т р и я , а т а к ж е другие д о п о л н и ­ т е л ь н ы е т е с т ы , к о т о р ы е н е о б х о д и м ы и д о с т а т о ч н ы д л я того, ч т о б ы уста­ н о в и т ь , что п р е д л а г а е м ы й э т а л о н н ы й материал и я в л я е т с я т р е б у е м ы м веществом.

3.2 Требования к чистоте эталонных веществ Т р е б о в а н и я к ч и с т о т е э т а л о н н ы х в е щ е с т в з а в и с я т от цели их п р и м е н е н и я . Эталонное вещество, предназначенное для идентификации посредством и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и , не требует п е д а н т и ч н о й о ч и с т к и , п о ­ с к о л ь к у п р и с у т с т в и е н е б о л ь ш о г о п р о ц е н т а п р и м е с е й в веществе часто не о к а з ы в а е т з а м е т н о г о в л и я н и я на и н ф р а к р а с н ы й с п е к т р . А н а л о г и ч н ы м о б р а з о м э т а л о н н ы е в е щ е с т в а , к о т о р ы е п р и м е н я ю т с я в н и з к и х дозах при п р о в е д е н и и а н а л и з о в м е т о д о м т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и , не о б я з а ­ тельно должны быть высокоочищенными. С д р у г о й с т о р о н ы , п р е д п о ч т и т е л ь н о , чтобы э т а л о н н ы е вещества, предназначенные для применения в анализах, обладали высокой степе­ н ь ю ч и с т о т ы . В качестве р у к о в о д я щ е г о п р и н ц и п а д л я т а к и х э т а л о н н ы х в е щ е с т в ж е л а т е л ь н а ч и с т о т а 99,5 % и л и в ы ш е , хотя в случаях, когда п р е ц и з и о н н о с т ь а н а л и т и ч е с к о й п р о ц е д у р ы , д л я к о т о р о й требуется эта­ л о н н о е вещество, низка, такая степень чистоты необязательна. При при­ н я т и и р е ш е н и я о т н о с и т е л ь н о п р и г о д н о с т и э т а л о н н о г о вещества н а и б о л е е в а ж н о е с о о б р а ж е н и е — в л и я н и е , к о т о р о е о к а з ы в а ю т п р и м е с и на и з м е р я е 146

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

м ы й в а н а л и з е параметр. П р и м е с и с ф и з и к о - х и м и ч е с к и м и с в о й с т в а м и , п о д о б н ы м и с в о й с т в а м о с н о в н о г о к о м п о н е н т а , не с н и з я т п р и г о д н о с т ь э т а л о н н о г о вещества, в то в р е м я к а к д а ж е следы п р и м е с е й с с и л ь н о о т л и ч а ю щ и м и с я с в о й с т в а м и могут сделать в е щ е с т в о н е п р и г о д н ы м д л я и с п о л ь з о в а н и я его в качестве э т а л о н н о г о вещества.

3.3 Методы для определения чистоты эталонных веществ П р и р а с с м о т р е н и и методов, п р и м е н я е м ы х д л я о ц е н к и х и м и ч е с к о г о э т а ­ л о н н о г о вещества, следует учесть с п о с о б его п о л у ч е н и я и п р е д п о л а г а е м у ю цель и с п о л ь з о в а н и я . Т а к и е а н а л и т и ч е с к и е м е т о д ы м о ж н о р а з д е л и т ь на две б о л ь ш и е к а т е г о р и и — те, к о т о р ы е з а в и с я т и с к л ю ч и т е л ь н о от т е р м о ­ динамических свойств самой системы (например, анализ фазовой рас­ т в о р и м о с т и или д и ф ф е р е н ц и а л ь н а я с к а н и р у ю щ а я к а л о р и м е т р и я ) , и м е ­ т о д ы , к о т о р ы е требуют с о п о с т а в л е н и я с в н е ш н и м с т а н д а р т о м ( н а п р и м е р , х р о м а т о г р а ф и ч е с к и е или с п е к т р о ф о т о м е т р и ч е с к и е м е т о д ы ) . М е т о д ы п е р ­ вой группы п о з в о л я ю т п р о в о д и т ь и з м е р е н и я о б щ и х к о н ц е н т р а ц и й п р и ­ месей в а б с о л ю т н ы х з н а ч е н и я х , н о д а ю т м а л о и н ф о р м а ц и и о м о л е к у л я р ­ н о й структуре з а г р я з н е н и й .

3.3.1

Методы, основанные на термодинамических свойствах системы

3.3.1.1 Анализ фазовой растворимости. Анализ фазовой растворимости может б ы т ь п р и м е н е н для о б н а р у ж е н и я з а г р я з н я ю щ и х в е щ е с т в , в к л ю ч а я и з о м е р ы , й д л я о п р е д е л е н и я их к о н ц е н т р а ц и и . К о э ф ф и ц и е н т в а р и а ц и и , к о т о р ы й м о ж е т б ы т ь д о с т и г н у т п р и э т о м методе, с о с т а в л я е т о к о л о 0,2 %. О н п р и м е н и м д л я б о л ь ш и н с т в а э т а л о н н ы х в е щ е с т в и требует и с п о л ь з о ­ в а н и я о т н о с и т е л ь н о п р о с т о й а п п а р а т у р ы . В ряде случаев м е т о д ы ф а з о в о й р а с т в о р и м о с т и могут п о з в о л и т ь п о л у ч и т ь в ы с о к о о ч и щ е н н ы е к р и с т а л л ы основного компонента, а также концентрированный раствор загрязняю­ щих в е щ е с т в , из к о т о р о г о о н и могут б ы т ь в ы д е л е н ы д л я п о с л е д у ю щ е й идентификации другими методами. Эти ф р а к ц и и позволяют собрать важ­ н ы е д а н н ы е о п р и е м л е м о с т и э т а л о н н о г о вещества. А н а л и з ф а з о в о й р а с ­ т в о р и м о с т и з а н и м а е т м н о г о в р е м е н и , и его в ы п о л н е н и е требует с к р у п у ­ л е з н о г о в н и м а н и я к д е т а л я м . П о э т о м у этот метод часто с ч и т а ю т н е п р и ­ годным д л я п о в с е д н е в н о г о п р и м е н е н и я в к о н т р о л ь н ы х л а б о р а т о р и я х , н о он о к а з а л с я весьма п о л е з н ы м д л я л а б о р а т о р и й , з а н и м а ю щ и х с я о ц е н к о й э т а л о н н ы х веществ. Н е к о т о р ы е ф а к т о р ы могут сделать э т о т м е т о д н е п р и ­ е м л е м ы м , в их числе р а з л о ж е н и е в е щ е с т в а в п р о ц е с с е в ы п о л н е н и я а н а ­ лиза, о б р а з о в а н и е твердого раствора и п о л и м о р ф и з м г л а в н о г о к о м п о н е н ­ та. В редких случаях, когда с о о т н о ш е н и е п р и м е с е й и главного к о м п о н е н ­ та такое ж е , к а к их с о о т в е т с т в у ю щ и х р а с т в о р и м о с т е й в и с п о л ь з у е м о й системе р а с т в о р и т е л е й , п о л у ч а е м ы е результаты могут п р и в е с т и к о ш и ­ бочной интерпретации. 147

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

3.3.1.2 Дифференциальная сканирующая калориметрия. Оценка чистоты м е т о д о м д и ф ф е р е н ц и а л ь н о й с к а н и р у ю щ е й к а л о р и м е т р и и о с н о в а н а на о п р е д е л е н и и т е п л о т ы п л а в л е н и я о б р а з ц а и о п р е д е л е н и и и з м е н е н и я точки п л а в л е н и я , в ы з ы в а е м о г о п р и с у т с т в у ю щ и м и в н е м п р и м е с я м и . Этот а н а ­ л и т и ч е с к и й метод м о ж е т б ы т ь б ы с т р о п р и м е н е н и отличается в ы с о к о й п р е ц и з и о н н о с т ь ю . О д н а к о о н п р и е м л е м , если в е щ е с т в о в п р о ц е с с е п л а в ­ л е н и я р а з л а г а е т с я , и э т о о г р а н и ч и в а е т его з н а ч и м о с т ь к а к о б щ е г о метода для о ц е н к и чистоты эталонных веществ. Подобно анализу фазовой рас­ т в о р и м о с т и , о н н е п р и м е н и м т а к ж е в с л у ч а е о б р а з о в а н и я твердых р а с ­ творов.

3.3.2

Методы, в основе которых лежит сравнение с внешними стандартами, и другие методы

3.3.2.1 Хроматографические методы. М е т о д ы а н а л и з а , о с н о в а н н ы е на х р о матографическом разделении, особенно пригодны для обнаружения и о п р е д е л е н и я п р и м е с е й в э т а л о н н ы х веществах. Ч а с т о п р и м е н я ю т с я т о н ­ к о с л о й н а я х р о м а т о г р а ф и я и г а з о ж и д к о с т н а я х р о м а т о г р а ф и я . Все б о л ь ­ ш е е п р и з н а н и е получает ж и д к о с т н а я х р о м а т о г р а ф и я в ы с о к о г о д а в л е н и я . Отдельные компоненты, разделяемые хроматографическими методами, и н о г д а могут б ы т ь в ы д е л е н ы д л я и з у ч е н и я их свойств. Д л я т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и используется простое и д е ш е в о е у с т р о й с т в о . О н а л е г к о о с у щ е с т в л я е т с я , а н а л и з не вызывает затруднений д а ж е в д и а п а з о н е н е с к о л ь к и х м и к р о г р а м м о в . О н а часто п о з в о л я е т разде­ л и т ь б л и з к и е по структуре с о е д и н е н и я , н а п р и м е р т а к и е , к а к геометри­ ч е с к и е и з о м е р ы и ч л е н ы о д н о г о г о м о л о г и ч н о г о ряда. Все к о м п о н е н т ы х р о м а т о г р а ф и р у е м о г о э т а л о н н о г о в е щ е с т в а п о я в л я ю т с я на о д н о м из у ч а с т к о в х р о м а т о г р а м м ы . Н е к о т о р ы е к о м п о н е н т ы могут оставаться на с т а р т о в о й л и н и и х р о м а т о г р а м м ы , к а к и е - т о могут двигаться с ф р о н т о м р а с т в о р и т е л е й , другие — п р о д в и г а т ь с я с т о й же с к о р о с т ь ю , что и о с н о в ­ н о й к о м п о н е н т , часто могут оставаться н е о б н а р у ж е н н ы м и . П о л е з н о с т ь метода м о ж е т б ы т ь з н а ч и т е л ь н о п о в ы ш е н а , если п р и м е н и т ь д в у х м е р н у ю х р о м а т о г р а ф и ю и и с п о л ь з о в а т ь н е с к о л ь к о р а з н ы х систем растворителей и разные методы обнаружения. Вероятно, это наиболее широко приме­ н я е м ы й метод о ц е н к и э т а л о н н ы х х и м и ч е с к и х веществ. О д н а к о метод редко применяется для количественных определений, но он очень ценен в тестах, цель к о т о р ы х — о г р а н и ч и т ь к о н ц е н т р а ц и ю п р и м е с е й . Р а з л и ч и я , к о т о р ы е могут о т м е ч а т ь с я в материалах, и с п о л ь з у е м ы х в качестве с т а ц и ­ о н а р н о й ф а з ы , о с о б е н н о если э т и м а т е р и а л ы п о л у ч е н ы от р а з н ы х постав­ щ и к о в , могут иногда о б у с л о в и т ь з н а ч и т е л ь н ы е р а з л и ч и я в м и г р а ц и и в е щ е с т в на т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а м м е . Разрешающая способность газожидкостной хроматографии и жид­ к о с т н о й х р о м а т о г р а ф и и в ы с о к о г о д а в л е н и я о б ы ч н о превосходит разре­ ш а ю щ у ю с п о с о б н о с т ь т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и . П р е и м у щ е с т в о двух первых методов состоит также в том, что они позволяют легко выполнить к о л и ч е с т в е н н ы е о п р е д е л е н и я , э т и методы требуют и с п о л ь з о в а н и я более 148

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

сложного оборудования. Использование жидкостной хроматографии в ы ­ с о к о г о д а в л е н и я с п р и м е н е н и е м с п е к т р о ф о т о м е т р и ч е с к о г о метода о б н а ­ ружения особенно важно при оценке эталонных веществ, предназначен­ ных для использования в УФ-спектрофотометрических анализах. С дру­ гой с т о р о н ы , методы г а з о ж и д к о с т н о й х р о м а т о г р а ф и и о с о б е н н о ц е н н ы при о б н а р у ж е н и и и о п р е д е л е н и и летучих п р и м е с е й , в к л ю ч а я о с т а т к и растворителей в э т а л о н н ы х веществах. 3.3.2.2 Спектрофотометрические методы. У Ф - с п е к т р о ф о т о м е т р и я — ш и ­ р о к о п р и м е н я е м ы й метод, и с п о л ь з у е м ы й д л я о ц е н к и ч и с т о т ы . П о с к о л ь к у он з а в и с и т от п р и с у т с т в и я х а р а к т е р и с т и ч е с к и х х р о м о ф о р о в , о н м о ж е т обнаруживать примеси, которые обусловливают увеличение поглощательн о й с п о с о б н о с т и и могут в ы я в л я т ь н а л и ч и е п р и м е с е й , о б л а д а ю щ и х н и ­ ч т о ж н о й п о г л о т и т е л ь н о й с п о с о б н о с т ь ю . О д н а к о п р и г о д н о с т ь метода о г ­ раничивается незначительным числом абсорбционных максимумов в у л ь т р а ф и о л е т о в о й части с п е к т р а , б о л ь ш и м ч и с л о м с о е д и н е н и й , с о д е р ж а ­ щих подобные характеристические хромофоры и необходимостью пола­ гаться на в н е ш н и е э т а л о н н ы е с т а н д а р т ы . Как отмечалось ранее, инфракрасная спектрофотометрия менее ценна для обнаружения примесей. Однако она иногда полезна, например, при о п р е д е л е н и и о т н о с и т е л ь н ы х к о л и ч е с т в г е о м е т р и ч е с к и х и з о м е р о в . Спектроскопия ядерного магнитного резонанса также иногда полезна для о п р е д е л е н и я ч и с т о т ы э т а л о н н ы х веществ. 3.3.2.3 Методы титрования. Методы титрования являются ценным сред­ ством п о д т в е р ж д е н и я и д е н т и ч н о с т и и ч и с т о т ы п р е д л а г а е м ы х э т а л о н н ы х веществ, и их б е з у с л о в н о е п р е и м у щ е с т в о в т о м , что о н и с т е х и о м е т р и ч н ы по своей п р и р о д е и что в н е ш н и й с т а н д а р т м о ж е т б ы т ь в ы б р а н с учетом его с т а б и л ь н о с т и к а к о с н о в н о е э т а л о н н о е в е щ е с т в о . 3.3.2.4 Методы оптического вращения. М н о г и е э т а л о н н ы е в е щ е с т в а о п т и ­ чески а к т и в н ы , и метод о п т и ч е с к о г о в р а щ е н и я о б ы ч н о п р и м е н я ю т д л я определения относительных пропорций оптических изомеров. Достовер­ но у с т а н о в л е н а в о з м о ж н о с т ь п р и м е н е н и я этих методов д л я к о л и ч е с т в е н ­ ных о п р е д е л е н и й , п р и э т о м м о ж н о п о л у ч и т ь д а н н ы е в ы с о к о й п р е ц и з и ­ о н н о с т и в з а в и с и м о с т и от и с п о л ь з о в а н н ы х п р и и з м е р е н и я х р а с т в о р и т е л е й и д л и н волн. 3.3.2.5 Другие методы. Д л я о п р е д е л е н и я ч и с т о т ы могут б ы т ь п р и г о д н ы и другие методы, например такие, как гравиметрический анализ, электрофорез, атомная спектроскопия, полярография и анализ сжига­ нием. Некоторые из вышеприведенных методов, а также другие методы могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы д л я о п р е д е л е н и я ф у н к ц и о н а л ь н ы х г р у п п и л и элементов. Затем, используя предполагаемый атомный или молекуляр­ н ы й в е с п р и м е с и , м о ж н о р а с с ч и т а т ь ее к о н ц е н т р а ц и ю в э т а л о н н о м веществе. 149

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

3.3.3 Общие

соображения

Какие бы методы ни применялись для оценки эталонных химических в е щ е с т в , о ч е н ь в а ж н о т о ч н о о п р е д е л и т ь с о д е р ж а н и е в п о с л е д н и х влаги и летучих з а г р я з н я ю щ и х в е щ е с т в . Э т и п о к а з а т е л и часто о п р е д е л я ю т в о б щ и х в е л и ч и н а х п о с р е д с т в о м в ы с у ш и в а н и я в о п р е д е л е н н ы х условиях, п р и г о д н ы х д л я и з у ч а е м о г о вещества. О д н а к о в н е к о т о р ы х случаях э т о о к а з ы в а е т с я н е в о з м о ж н ы м , и тогда с о д е р ж а н и е воды о п р е д е л я ю т методом т и т р о в а н и я п о Карлу Ф и ш е р у , а с о д е р ж а н и е летучих р а с т в о р и т е л е й — м е т о д о м г а з о ж и д к о с т н о й х р о м а т о г р а ф и и . Б е з т о ч н о й о ц е н к и этих в е л и ­ ч и н в п е р и о д , когда о п р е д е л я ю т другие п а р а м е т р ы , с у ж д е н и я о п р и е м л е ­ м о с т и исследуемого э т а л о н н о г о вещества нельзя считать о б о с н о в а н н ы м и .

4. О б р а щ е н и е с эталонными веществами и их р а с п р е д е л е н и е М е р ы , п р и н и м а е м ы е п р и о б р а щ е н и и с с у щ е с т в у ю щ и м и и з в е с т н ы м и эта­ л о н н ы м и х и м и ч е с к и м и в е щ е с т в а м и , их р а с п р е д е л е н и и и п р и м е н е н и и , д о л ж н ы о б е с п е ч и т ь п о д д е р ж а н и е их ц е л о с т н о с т и н а п р о т я ж е н и и всего периода использования.

4.1 Упаковка и хранение К о н т е й н е р ы д л я э т а л о н н ы х в е щ е с т в д о л ж н ы о б е с п е ч и в а т ь защиту от в л а г и , света и к и с л о р о д а . С т о ч к и з р е н и я с т а б и л ь н о с т и веществ н а и л у ч ­ ш и м и контейнерами являются запаянные стеклянные ампулы, но у них есть о п р е д е л е н н ы е н е д о с т а т к и , п р е ж д е всего р и с к з а г р я з н е н и я вещества ч а с т и ц а м и с т е к л а п р и в с к р ы т и и ампул и т р у д н о с т ь п о в т о р н о г о з а п а и в а ­ ния. Поэтому запаянные ампулы применяют главным образом для ве­ щ е с т в , к о т о р ы е следует х р а н и т ь в б е с к и с л о р о д н о й а т м о с ф е р е . Д л я н е к о ­ т о р ы х в е щ е с т в м о ж е т п о т р е б о в а т ь с я д а ж е более т щ а т е л ь н о р а з р а б о т а н н а я з а щ и т а . О д н а к о б о л ь ш у ю часть э т а л о н н ы х х и м и ч е с к и х в е щ е с т в о б ы ч н о поставляют в повторно герметизируемых контейнерах, которые должны б ы т ь е д и н о о б р а з н ы м и п о т и п у и размеру, ч т о б ы облегчить их р а с п р о ­ с т р а н е н и е . Следует п о д ч е р к н у т ь , что п р о н и ц а е м о с т ь к о н т е й н е р о в д л я влаги — в а ж н ы й ф а к т о р п р и о п р е д е л е н и и их п р и г о д н о с т и в качестве тары д л я э т а л о н н ы х веществ. У п а к о в к а п а р т и и э т а л о н н о г о вещества в к о н т е й н е р ы — э т о м е л к о ­ м а с ш т а б н а я о п е р а ц и я , д л я в ы п о л н е н и я к о т о р о й изготовитель вещества не всегда р а с п о л а г а е т п о д х о д я щ и м о б о р у д о в а н и е м . П о э т о м у у п а к о в к у э т а л о н н ы х в е щ е с т в о б ы ч н о о с у щ е с т в л я ю т ведомства, н е с у щ и е за н и х ответственность. Вибрационные шпатели и аналогичные приспособления используют­ ся д л я д о з и р о в а н и я в е щ е с т в в малых масштабах, н о п р и м е н я т ь их н у ж н о с о с т о р о ж н о с т ь ю , п о с к о л ь к у есть р и с к с е г р е г а ц и и ч а с т и ц п о р а з л и ч н ы м р а з м е р а м в п р о ц е с с е з а п о л н е н и я , что м о ж е т п р и в е с т и к н е г о м о г е н н о с т и . 150

•МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Были также сконструированы винтообразные загрузочные устройства, но, п о с к о л ь к у о н и пока к о м м е р ч е с к и н е д о с т у п н ы , у п а к о в к а э т а л о н н ы х в е ­ ществ до сих пор п р о и з в о д и т с я вручную. Несколько фармацевтических эталонных веществ необходимо упако­ вывать под азотом или в условиях к о н т р о л и р у е м о й в л а ж н о с т и . В э т о й связи б о л ь ш у ю ц е н н о с т ь п р е д с т а в л я ю т п е р ч а т о ч н ы е б о к с ы . При упаковке эталонных веществ необходимо контролировать раз­ ные э т а п ы , чтобы и з б е ж а т ь з а г р я з н е н и я о б р а з ц а , н е п р а в и л ь н о й м а р к и ­ р о в к и и других н е б л а г о п р и я т н ы х м о м е н т о в , из-за к о т о р ы х э т а л о н н о е вещество не будет отвечать н е о б х о д и м ы м т р е б о в а н и я м . У изготовителя часто м о ж н о п о л у ч и т ь и н ф о р м а ц и ю о п о д х о д я щ и х условиях х р а н е н и я э т а л о н н ы х в е щ е с т в , и ее следует п о с т о я н н о з а п р а ш и ­ вать, если создается новое э т а л о н н о е вещество. Т е о р е т и ч е с к и с т а б и л ь ­ ность веществ в ы ш е , если о н и х р а н я т с я п р и н и з к и х т е м п е р а т у р а х , н о , если вещества с о д е р ж а т воду, х р а н е н и е при температуре н и ж е О °С м о ж е т н а р у ш и т ь их у с т о й ч и в о с т ь . Следует т а к ж е п о м н и т ь , что о т н о с и т е л ь н а я влажность в нормальных рефрижераторах и холодных комнатах может б ы т ь в ы с о к о й , и, если т о л ь к о не и с п о л ь з у ю т с я а м п у л ы или другие гер­ метично упакованные контейнеры, предполагаемое повышение стабиль­ ности при х р а н е н и и в т а к и х местах м о ж е т б ы т ь не т о л ь к о с в е д е н о на нет, но в о з м о ж н о с н и ж е н и е с т а б и л ь н о с т и вследствие р а з л о ж е н и я и з - з а п о ­ г л о щ е н и я влаги. У с т а н о в л е н о , что х р а н е н и е при т е м п е р а т у р е о к о л о 5 "С с с о б л ю д е н и е м п р е д о с т о р о ж н о с т е й для п р е д о т в р а щ е н и я а б с о р б ц и и влаги п р и г о д н о для б о л ь ш и н с т в а э т а л о н н ы х х и м и ч е с к и х веществ.

4.2 Стабильность и периодические повторные оценки Следует п р и з н а т ь , что э т а л о н н о е в е щ е с т в о — с у щ е с т в е н н а я часть с п е ц и ­ ф и к а ц и и л е к а р с т в е н н ы х средств. Т а к , если э т а л о н н о е в е щ е с т в о п о р т и т с я , это влечет за с о б о й и з м е н е н и е с п е ц и ф и к а ц и и л е к а р с т в е н н о г о средства. Поэтому чрезвычайно важно, чтобы стабильность эталонных веществ к о н т р о л и р о в а л а с ь посредством р е г у л я р н ы х п о в т о р н ы х о ц е н о к и ч т о б ы при в ы я в л е н и и с у щ е с т в е н н ы х и з м е н е н и й в их свойствах эти в е щ е с т в а немедленно заменялись. О д н а к о о п р е д е л е н и е того, что я в л я е т с я " с у щ е с т в е н н ы м и з м е н е н и е м " , зависит от п р е д п о л а г а е м о г о и с п о л ь з о в а н и я э т а л о н н о г о в е щ е с т в а . П р и ­ сутствие в веществе д о н е с к о л ь к и х п р о ц е н т о в п р о д у к т о в р а з л о ж е н и я не всегда влияет на п р и г о д н о с т ь вещества в и д е н т и ф и к а ц и о н н о м тесте с и с п о л ь з о в а н и е м и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и . О д н а к о , если э т а ­ л о н н ы е вещества и с п о л ь з у ю т с я в х р о м а т о г р а ф и ч е с к и х тестах и л и а н а л и ­ зах, присутствие д а ж е н е б о л ь ш и х к о л и ч е с т в п р и м е с е й м о ж е т о к а з а т ь с я с о в е р ш е н н о н е п р и е м л е м ы м . П р и у с т а н о в л е н и и с т а н д а р т о в для э т а л о н н ы х веществ н е о б х о д и м о п р и н я т ь во в н и м а н и е п р е д п о л а г а е м ы й вид п р и м е ­ н е н и я вещества и рабочие х а р а к т е р и с т и к и а н а л и т и ч е с к и х м е т о д о в , в которых о н о будет п р и м е н я т ь с я . Н е о б х о д и м о п р и з н а т ь , о д н а к о , что д о ­ пустимая с т е п е н ь р а з л о ж е н и я будет р а з л и ч н о й от случая к случаю. 151

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Л а б о р а т о р и и , о т в е т с т в е н н ы е за к о л л е к ц и и э т а л о н н ы х в е щ е с т в , д о л ж ­ н ы располагать специальной системой для проведения повторных оценок х р а н я щ и х с я м а т е р и а л о в . П р и н а к о п л е н и и д о с т а т о ч н о г о о п ы т а частота п о в т о р н ы х п р о в е р о к м о ж е т б ы т ь и з м е н е н а . О д н а к о в этой с и т у а ц и и п о л е з н о п о м н и т ь , что с т а б и л ь н о с т ь с п е ц и а л ь н о п р и г о т о в л е н н о г о э т а л о н ­ н о г о в е щ е с т в а м о ж е т не всегда соответствовать с т а б и л ь н о с т и к о м м е р ч е с ­ к и х о б р а з ц о в того же вещества. Выбор аналитических методов, пригодных для контроля стабильнос­ ти э т а л о н н о г о в е щ е с т в а , з а в и с и т от п р и р о д ы вещества. Ш и р о к о п р и м е ­ н я ю т т о н к о с л о й н у ю х р о м а т о г р а ф и ю , и часто п р о с т ы е тесты, т а к и е как определение содержания воды или измерение р Н , полезны для распозна­ вания начала разложения. Когда необходимо количественно определить степень разложения, следует и с п о л ь з о в а т ь более с л о ж н ы е м е т о д ы , н а п р и м е р ф а з о в ы й а н а л и з р а с т в о р и м о с т и , д и ф ф е р е н ц и а л ь н у ю с к а н и р у ю щ у ю к а л о р и м е т р и ю или хроматографию в сочетании с количественным определением разделяе­ мых компонентов. И з м е н е н и е с о д е р ж а н и я влаги в э т а л о н н ы х веществах трудно к о н т р о ­ лировать. Чтобы установить оптимальные условия для упаковочных опе­ раций и хранения, которые свели бы к минимуму подобные изменения, р е к о м е н д у е т с я д л я к а ж д о г о в е щ е с т в а получать д а н н ы е , к а с а ю щ и е с я с о ­ д е р ж а н и я влаги и о т н о с и т е л ь н о й в л а ж н о с т и .

4.3 Сопроводительная информация к эталонным веществам Н е к о т о р ы е ц е н т р ы э т а л о н н ы х м а т е р и а л о в вместе с э т а л о н н ы м и вещест­ в а м и п р е д о с т а в л я ю т о б ш и р н у ю д о к у м е н т а ц и ю и и н с т р у к ц и и по п р и м е ­ н е н и ю . Д р у г и е ц е н т р ы не п р е д о с т а в л я ю т н и к а к о й и н ф о р м а ц и и , за и с ­ к л ю ч е н и е м н а з в а н и й в е щ е с т в а и п о с т а в л я ю щ е г о ведомства. Т а к и е р а з л и ­ ч и я в с у щ е с т в у ю щ е й п р а к т и к е могут п р и в е с т и к н е п р а в и л ь н о м у и с п о л ь ­ з о в а н и ю э т а л о н н ы х в е щ е с т в . Ж е л а т е л ь н о р а з р а б о т а т ь р е к о м е н д а ц и и от­ н о с и т е л ь н о с в е д е н и й об э т а л о н н ы х веществах, а т а к ж е характера подачи этих сведений. Этикетки эталонных химических веществ должны содержать следую­ щую информацию: а) б) название вещества; тип эталонного вещества (например, международное эталонное хи­ мическое вещество или национальное эталонное химическое веще­ ство или аутентичный образец); и м я и адрес п о с т а в л я ю щ е г о ведомства; приблизительное количество вещества в контейнере; н о м е р п а р т и и или к о н т р о л ь н ы й н о м е р .

в) г) д)

В случае н е о б х о д и м о с т и на э т и к е т к а х или в с о п р о в о ж д а ю щ и х д о к у м е н т а х должна быть указана следующая информация: 152

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

О р е к о м е н д у е м ы е с р о к и х р а н е н и я (а т а к ж е о с о б ы е у с л о в и я х р а н е н и я , если т а к о в ы е н е о б х о д и м ы ) ; п) п р е д п о л а г а е м о е и с п о л ь з о в а н и е э т а л о н н ы х в е щ е с т в ; III) и н с т р у к ц и и по п р и м е н е н и ю ( н а п р и м е р , и н с т р у к ц и и по в ы с у ш и в а ­ н и ю материала перед и с п о л ь з о в а н и е м и л ю б ы е другие н е о б х о д и м ы е меры п р е д о с т о р о ж н о с т и ) ; IV) и н ф о р м а ц и я о составе э т а л о н н о г о вещества, н е о б х о д и м а я д л я р а с ч е ­ тов результатов тестов, в к о т о р ы х будет и с п о л ь з о в а н о в е щ е с т в о ; у) отказ от о т в е т с т в е н н о с т и в случаях, когда э т а л о н н ы е в е щ е с т в а н е ­ п р а в и л ь н о и с п о л ь з у ю т или х р а н я т л и б о и с п о л ь з у ю т в целях, о т л и ч ­ ных от тех, к о т о р ы е п л а н и р о в а л и с ь о т п у с к а ю щ е й о р г а н и з а ц и е й . Р е к о м е н д у е т с я п р о с л е д и т ь за тем, чтобы а н а л и т и ч е с к и е д а н н ы е , п р и в о ­ димые в сопроводительных сертификатах эталонных веществ, ограничи­ вались и н ф о р м а ц и е й , н е о б х о д и м о й для п р а в и л ь н о г о и с п о л ь з о в а н и я ве­ ществ в тестах и анализах, для к о т о р ы х о н и п р е д н а з н а ч а л и с ь . О д н а к о д о л ж н ы б ы т ь п о л н ы е а н а л и т и ч е с к и е отчеты на случай, если в о з н и к н е т необходимость в оценке пригодности эталонных веществ для целей, о т л и ч н ы х от п е р в о н а ч а л ь н о н а м е ч е н н ы х . Ж е л а т е л ь н о т а к ж е д а т ь б о л ь ш е о б щ е й и н ф о р м а ц и и о к о н к р е т н ы х э т а л о н н ы х веществах на о т д е л ь н ы х л и с т о в к а х - в к л а д ы ш а х или в с е р т и ф и к а т а х .

4.4 Истечение срока годности эталонных веществ Вопрос о т о м , следует л и у с т а н а в л и в а т ь с р о к и с т е ч е н и я г о д н о с т и д л я э т а л о н н ы х в е щ е с т в , о ч е н ь важен к а к д л я п о т р е б и т е л е й , т а к и д л я д и с т р и ­ б ь ю т о р о в этих веществ. В о з р а ж е н и я п р о т и в у с т а н о в л е н и я д а т ы и с т е ч е н и я с р о к а годности сводятся к тому, что это м о ж е т п р и в е с т и к н е н у ж н о й л и к в и д а ц и и у д о в л е т в о р и т е л ь н ы х по качеству м а т е р и а л о в и что н е о б х о ­ д и м о проделать б о л ь ш у ю э к с п е р и м е н т а л ь н у ю работу п р е ж д е , чем удастся установить о б о с н о в а н н у ю дату и с т е ч е н и я с р о к а г о д н о с т и . Если п р и з н а н о н е о б х о д и м ы м о б о з н а ч и т ь дату и с т е ч е н и я с р о к а год­ ности в к о н к р е т н ы х случаях, дату следует указать на э т и к е т к е . В н а с т о ­ я щ е е время б о л ь ш у ю часть э т а л о н н ы х в е щ е с т в з а м е н я ю т н о в ы м и п а р ­ т и я м и , т о л ь к о когда н е о б х о д и м о с т ь в э т о м в ы я в л я ю т при п о в т о р н о й о ц е н к е . Эта процедура сводит к м и н и м у м у н е н у ж н ы е п о т е р и ц е н н ы х веществ, но д л я того, ч т о б ы о н а б ы л а п о л н о с т ь ю у д о в л е т в о р и т е л ь н о й , н е о б х о д и м о разработать м е х а н и з м ы , п о з в о л я ю щ и е и н ф о р м и р о в а т ь х и м и ­ к о в - а н а л и т и к о в , в р а с п о р я ж е н и и к о т о р ы х находятся э т а л о н н ы е в е щ е с т в а , о л ю б о й з а м е н е п а р т и й этих веществ.

4.5 Проблемы распределения Р а с п р е д е л е н и е э т а л о н н ы х в е щ е с т в в пределах с т р а н ы о б ы ч н о не с о п р я ­ ж е н о с т р у д н о с т я м и . О д н а к о , когда о б р а з ц ы о т с ы л а ю т в другие с т р а н ы , и о т п р а в и т е л ь , и получатель товара могут с т о л к н у т ь с я с т р у д н о с т я м и из-за с л о ж н о с т и п о ч т о в ы х и т а м о ж е н н ы х п р а в и л . В н а с т о я щ е е в р е м я 153

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

д и с т р и б ь ю т о р ы э т а л о н н ы х в е щ е с т в тратят з н а ч и т е л ь н у ю часть средств на п о и с к и н ф о р м а ц и и о п р а в и л а х , р е г л а м е н т и р у ю щ и х ввоз т о в а р о в в р а з н ы е с т р а н ы , и на з а п о л н е н и е н е о б х о д и м ы х б л а н к о в . Н у ж н о н а й т и с п о с о б ы для преодоления подобных трудностей и снять барьеры, препятствующие э ф ф е к т и в н о м у р а с п р е д е л е н и ю э т а л о н н ы х веществ.

5 . Эталонные м а т е р и а л ы , калиброванные относительно М е ж д у н а р о д н ы х эталонных химических веществ Создание эталонных материалов, которые коррелировали бы с Междуна­ р о д н ы м и э т а л о н н ы м и х и м и ч е с к и м и в е щ е с т в а м и , б ы л о б ы ж е л а т е л ь н о по м н о г и м п р а к т и ч е с к и м с о о б р а ж е н и я м , н а п р и м е р п о с л е д н и е не всегда и м е ю т с я в д о с т а т о ч н о м к о л и ч е с т в е , ч т о б ы удовлетворить все м е с т н ы е запросы. Кроме того, доступность таких эталонных материалов (напри­ м е р , на р е г и о н а л ь н о м у р о в н е ) д о л ж н а п р и в е с т и к с о к р а щ е н и ю п р о м е ­ ж у т к а в р е м е н и между з а к а з о м и п о л у ч е н и е м вещества. П о л н о м о ч и я на с о з д а н и е э т а л о н н ы х в е щ е с т в д л я и с п о л ь з о в а н и я на государственном или региональном уровнях должны быть четко опреде­ л е н ы соответствующей организацией, регламентирующей сферу лекарст­ в е н н ы х средств. Если существует М е ж д у н а р о д н о е э т а л о н н о е х и м и ч е с к о е в е щ е с т в о , ж е л а т е л ь н о , ч т о б ы с н и м к о р р е л и р о в а л и все с о о т в е т с т в у ю щ и е ему э т а л о н н ы е в е щ е с т в а во и з б е ж а н и е в о з м о ж н о г о р а с п р о с т р а н е н и я р а з ­ н о р о д н ы х э т а л о н н ы х веществ. П е р в ы й э т а п в разработке п о д о б н о г о п р о ­ и з в о д н о г о в е щ е с т в а — о ц е н к а к о л и ч е с т в а , к о т о р о е может потребоваться в т е ч е н и е 3—5 лет ( п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь х р а н е н и я з а в и с и т от и з в е с т н ы х х а р а к т е р и с т и к с т а б и л ь н о с т и с о о т в е т с т в у ю щ е г о вещества), о п р е д е л е н и е п р е д п о л а г а е м о г о п р и м е н е н и я вещества и м а с ш т а б о в , и характера п р о в е р ­ к и , к о т о р а я требуется д л я его о ц е н к и . П о с л е того к а к в е щ е с т в о п о л у ч е н о , прежде всего следует п р о в е р и т ь его и д е н т и ч н о с т ь ( н а п р и м е р , м е т о д о м и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и в сопоставлении с Международным эталонным химическим веществом) и п р о в е с т и и с с л е д о в а н и е на с т а б и л ь н о с т ь , ч т о б ы получить о т п р а в н у ю т о ч к у д л я р е г у л я р н о г о к о н т р о л я с т а б и л ь н о с т и . Если в е щ е с т в о п р е д н а з н а ­ ч е н о д л я и с п о л ь з о в а н и я в качестве стандарта в к о л и ч е с т в е н н ы х анализах, э т о в е щ е с т в о и М е ж д у н а р о д н о е э т а л о н н о е х и м и ч е с к о е вещество д о л ж н ы п р о й т и с о в м е с т н у ю п р о в е р к у (после четко р а з р а б о т а н н о г о п р о т о к о л а ) с у ч а с т и е м п о м е н ь ш е й мере 3 л а б о р а т о р и й . Н а о с н о в а н и и п о л у ч е н н ы х результатов следует у с т а н о в и т ь у р о в е н ь с о д е р ж а н и я а н а л и з и р у е м о г о к о м ­ п о н е н т а . К р о м е того, д о л ж н о б ы т ь д о к а з а н о , что в е щ е с т в о отвечает всем т р е б о в а н и я м его с п е ц и ф и к а ц и и , и н е о б х о д и м о подтвердить его п р и г о д ­ н о с т ь д л я и с п о л ь з о в а н и я в н а м е ч е н н ы х целях. П о л у ч е н н ы й материал следует д о л ж н ы о б р а з о м у п а к о в а т ь (условия у п а к о в к и и са'ма у п а к о в к а д о л ж н ы б ы т ь м а к с и м а л ь н о п р и б л и ж е н ы к тем, к о т о р ы е п р и м е н я л и с ь д л я М е ж д у н а р о д н о г о э т а л о н н о г о х и м и ч е с к о г о ве­ щ е с т в а ) , и его следует р е г у л я р н о к о н т р о л и р о в а т ь , с о п о с т а в л я я с п е р в и ч ­ н ы м э т а л о н н ы м в е щ е с т в о м , ч т о б ы п о к а з а т ь , что не п р о и с х о д и т н е д о п у с ­ т и м о й п о р ч и вещества. 154

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

6. Способы стимулирования эффективного о б м е н а информацией и обеспечения сотрудничества м е ж д у о р г а н и з а ц и я м и , с о з д а ю щ и м и эталонные в е щ е с т в а За п о с л е д н и е н е с к о л ь к о л е т з а м е т н о у в е л и ч и л с я о б м е н и н ф о р м а ц и е й между л а б о р а т о р и я м и , з а н и м а ю щ и м и с я о ц е н к о й э т а л о н н ы х в е щ е с т в . С о ­ т р у д н и ч е с т в о , к о т о р о е н а ч и н а л о с ь на л и ч н о й о с н о в е и н о с и л о с л у ч а й н ы й характер, в н а с т о я щ е е время в ряде случаев п е р е в о д и т с я н а б о л е е о ф и ­ ц и а л ь н у ю основу. О д н а к о есть н е о б х о д и м о с т ь в с в о е в р е м е н н о й передаче у в е д о м л е н и й о п л а н и р у е м о й работе. В к а ж д о м случае э т о следует д е л а т ь четко, д о о б р а щ е н и я к и з г о т о в и т е л ю ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и о т ­ н о с и т е л ь н о п о с т а в к и вещества. Т а к и м о б р а з о м , у и з г о т о в и т е л я д о л ж н а быть возможность отложить некоторое количество продукции из к о н ­ к р е т н о й п а р т и и , чтобы в его р а с п о р я ж е н и и б ы л о д о с т а т о ч н о э т а л о н н о г о вещества д л я у д о в л е т в о р е н и я всех в о з м о ж н ы х нужд. П р е и м у щ е с т в а т а к о й процедуры с о с т о я т в с л е д у ю щ е м : в о - п е р в ы х , и с с л е д о в а н и я могут о д н о ­ временно проводить несколько сотрудничающих лабораторий; во-вторых, один и тот ж е э т а л о н н ы й материал будет и с п о л ь з о в а т ь с я к а ж д о й п о с т а в ­ л я ю щ е й о р г а н и з а ц и е й ; в-третьих, е с л и з а п а с ы этого в е щ е с т в а в о д н о й и з л а б о р а т о р и й к о н ч а т с я , в с о о т в е т с т в и и с д о г о в о р е н н о с т ь ю м о ж н о будет получить н е д о с т а ю щ и й материал от других л а б о р а т о р и й . Н а к о н е ц , э т о в ы г о д н о с а м о й п р о м ы ш л е н н о с т и , п о с к о л ь к у з а п р о с ы на п о с т а в к и э т а ­ л о н н ы х в е щ е с т в будут к о о р д и н и р о в а т ь с я и станут м е н е е ч а с т ы м и . П р и т а к о м сотрудничестве у и з г о т о в и т е л я п о я в и т с я в о з м о ж н о с т ь упаковывать эталонные вещества в стандартизованные контейнеры, чтобы свести к м и н и м у м у в а р ь и р о в а н и е , о б у с л о в л е н н о е у с л о в и я м и хра­ нения и транспортировкой. Время от в р е м е н и все л а б о р а т о р и и в ы н у ж д е н ы з а м е н я т ь о п р е д е л е н ­ ное к о л и ч е с т в о э т а л о н н ы х веществ. Б ы л о б ы в ы г о д н о д л я к а ж д о й л а б о ­ ратории заранее х о р о ш о обдумать с в о и п о т р е б н о с т и , ч т о п о з в о л и л о б ы н а п р а в и т ь и з г о т о в и т е л ю с о г л а с о в а н н ы й з а п р о с и, т а к и м о б р а з о м , в о с ­ пользоваться всеми п р е и м у щ е с т в а м и , о к о т о р ы х г о в о р и л о с ь в ы ш е .

Общие рекомендации по подготовке и использованию инфракрасных спектров в фармацевтических анализах 1

1. Введение В ф а р м а ц е в т и ч е с к и х анализах и с п о л ь з у е т с я о б л а с т ь э л е к т р о м а г н и т н о г о спектра 4000—600 с м (длина волн 2,5—16,7 м м к ) , т . е . с р е д н я я часть - 1

1 Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1998 (Серия технических докладов ВОЗ, № 863). 155

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

инфракрасного спектра. Спектрофотометрические измерения в этой об­ л а с т и и с п о л ь з у ю т с я г л а в н ы м о б р а з о м д л я и д е н т и ф и к а ц и и . За и с к л ю ч е ­ н и е м э н а н т и о м е р о в , к о т о р ы е и м е ю т и д е н т и ч н ы е с п е к т р ы в растворе, и н ф р а к р а с н ы й с п е к т р л ю б о г о вещества у н и к а л е н . О д н а к о п о л и м о р ф и з м и другие факторы, например варьирование размеров и ориентации крис­ т а л л о в , п р о ц е д у р а и з м е л ь ч е н и я и в о з м о ж н о е о б р а з о в а н и е гидратов, могут о б у с л о в и т ь н е з н а ч и т е л ь н ы е , а иногда с у щ е с т в е н н ы е и з м е н е н и я в и н ­ фракрасном спектре вещества в твердом состоянии. Небольшие количе­ ства п р и м е с е й в а н а л и з и р у е м о м веществе о б ы ч н о не о к а з ы в а ю т з н а ч и ­ т е л ь н о г о в л и я н и я н а и н ф р а к р а с н ы й с п е к т р . В целях и д е н т и ф и к а ц и и с п е к т р м о ж н о с о п о с т а в и т ь со с п е к т р о м э т а л о н н о г о вещества, п о л у ч е н ­ ным одновременно, или с эталонным спектром. О п р е д е л е н и я т е р м и н о в "поглощательная способность", "коэффициент пропускания ", "коэффициент поглощения " и "спектр поглощения " п р и в е д е ­ н ы в "Международной фармакопее", 3-е изд., т. 1, с. 33, 34, в главе " С п е к т р о ф о т о м е т р и я в в и д и м о й и у л ь т р а ф и о л е т о в о й областях с п е к т р а " .

2 . Аппаратура Т р а д и ц и о н н ы е инфракрасные спектрометры рассеивают инфракрасные лучи с п о м о щ ь ю решеток и призм. Разработка компьютерного лабора­ торного оборудования обеспечивает дополнительную возможность ис­ пользования интерферометра в сочетании с компьютером для обработки данных, осуществляя Фурье-преобразование интерферограммы, для по­ л у ч е н и я и н ф р а к р а с н о г о спектра. Э т и п р и б о р ы п о л у ч и л и н а з в а н и е " и н ­ ф р а к р а с н ы е с п е к т р о ф о т о м е т р ы с п р е о б р а з о в а н и е м Ф у р ь е " . Если не с ч и ­ тать н е б о л ь ш и х р а з л и ч и й в н и з к о ч а с т о т н о м о т р е з к е , все н а з в а н н ы е в ы ш е т и п ы приборов позволяют получить сопоставимые данные и обычно могут б ы т ь в з а и м о з а м е н я е м ы м и п р и п р о в е д е н и и к о л и ч е с т в е н н ы х а н а л и ­ зов. О д н а к о д л я к а ж д о г о п р и б о р а х а р а к т е р н ы с п е ц и ф и ч е с к и е х а р а к т е р и с ­ тики соотношения "сигнал — шум" и разрешающей способности. Спектрофотометры, пригодные для и д е н т и ф и к а ц и о н н ы х тестов, о б ы ч н о д е й с т в у ю т в д и а п а з о н е 4000—600 с м (2,5—16,7 м м к ) или в н е к о т о р ы х случаях д о 250 с м (40 м м к ) . Если н е о б х о д и м о и с п о л ь з о в а т ь метод ослабления общей отражательной способности, прибор должен быть оборудован соответствующим приспособлением, состоящим из однократно или многократно отражающего элемента. Приспособление и подходящее крепление д о л ж н ы быть таким образом вмонтированы в спектрофотометр, чтобы обеспечить максималь ное пропускание. - 1 - 1

3 . М е т о д проверки шкалы частот и р а з р е ш а ю щ е й способности Записывается спектр полистирольной пленки подходящей толщины, о б ы ч н о о т 0,03 д о 0,05 м м . О н включает м а к с и м у м ы п р и с л е д у ю щ и х частотах, в ы р а ж е н н ы х в виде в о л н о в ы х чисел в с м : 3027, 2851, 2924, - 1

156

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

1944, 1871, 1802, 1601, 1583, 1181, 1154, 1069, 1028, 907, 699. Д о п у с т и м ы е д л я д и а п а з о н а 4000—2000 с м и ±4 с м для о т к л о н е н и я — ±8 с м д и а п а з о н а 2000—600 с м . Р а з н о с т ь между п р о ц е н т о м п р о п у с к а н и я а б с о р б ц и о н н о г о м и н и м у м а при 2870 с м и п р о ц е н т о м п р о п у с к а н и я а б с о р б ц и о н н о г о м а к с и м у м а п р и 2851 с м д о л ж н а п р е в ы ш а т ь 18, а р а з н о с т ь между п р о ц е н т о м п р о п у с к а ­ н и я а б с о р б ц и о н н о г о м и н и м у м а п р и 1589 с м и п р о ц е н т о м п р о п у с к а н и я а б с о р б ц и о н н о г о м а к с и м у м а п р и 1583 с м " д о л ж н а п р е в ы ш а т ь 12. - 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 1 - 1 1

4. О к р у ж а ю щ а я среда Н е о б х о д и м о п р и н я т ь м е р ы п р е д о с т о р о ж н о с т и , ч т о б ы свести к м и н и м у м у воздействие а т м о с ф е р н о й влаги во в р е м я п р и г о т о в л е н и я о б р а з ц о в . Р е к о ­ мендуется х р а н и т ь г а л о г е н и д н ы е с о л и , хлорид н а т р и я и л и д р у г и е п о д о б ­ ные п л а с т и н к и и все н е о б х о д и м ы е в с п о м о г а т е л ь н ы е п р и н а д л е ж н о с т и в эксикаторе при комнатной температуре над силикагелем и готовить о б ­ разцы в атмосфере с контролируемыми температурой и влажностью. В о з м о ж е н а л ь т е р н а т и в н ы й подход: все м а н и п у л я ц и и д о л ж н ы в ы п о л н я т ь ­ ся под и н ф р а к р а с н о й л а м п о й .

5. Использование растворителей Растворитель, применяемый в инфракрасной спектрофотометрии, не д о л ж е н воздействовать н а к ю в е т ы , к о т о р ы е о б ы ч н о и з г о т о в л е н ы и з с о л е й галогенидов, таких к а к хлорид н а т р и я и л и б р о м и д к а л и я . Е с л и есть в о з м о ж н о с т ь , следует и с п о л ь з о в а т ь р а с т в о р и т е л и с п е к т р а л ь н о й ч и с т о т ы . Н и оди-н р а с т в о р и т е л ь не я в л я е т с я п о л н о с т ь ю п р о з р а ч н ы м п о всему и н ф р а к р а с н о м у спектру. Ч е т ы р е х х л о р и с т ы й углерод К. п р а к т и ч е с к и п р о ­ зрачен (до 1 мм в т о л щ и н у ) в д и а п а з о н е 4000—1700 с м (2,5—5,9 м м к ) . П о д х о д я щ и м и растворителями я в л я ю т с я дихлорметан К. и д и б р о м м е т а н К. Д и с у л ь ф и д углерода 1 К (до 1 м м в т о л щ и н у ) пригоден в качестве р а с т в о ­ рителя д о 250 с м (40 м м к ) , за и с к л ю ч е н и е м областей 2400—2000 с м (4,2—5 м м к ) и 1800—1300 с м (5,6—7,7 м м к ) , где н а б л ю д а е т с я с и л ь ­ ное п о г л о щ е н и е . Следует о т м е т и т ь его слабое п о г л о щ е н и е в о б л а с т и 875—845 с м (11,4—11,8 м м к ) . У других р а с т в о р и т е л е й о т н о с и т е л ь н о узкие области п р о з р а ч н о с т и . 1 - 1 2 - 1 - 1 - 1 - 1

6. Подготовка анализируемого вещества Д л я того ч т о б ы получить а д е к в а т н ы й и н ф р а к р а с н ы й а б с о р б ц и о н н ы й спектр, н е о б х о д и м о следовать п р и в о д и м ы м н и ж е и н с т р у к ц и я м п о п о д г о ­ товке веществ. Вещества в ж и д к о м виде м о ж н о а н а л и з и р о в а т ь н е п о с р е д Р — реактив аналитической чистоты. 1Р — реактив чистоты, пригодной для использования в инфракрасной области спектра.

157

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

с т в е н н о и л и в с о о т в е т с т в у ю щ е м р а с т в о р и т е л е . О б ы ч н ы е методы подго­ товки твердых веществ включают диспергирование тонкоизмельченного т в е р д о г о о б р а з ц а в м и н е р а л ь н о м масле, в к л ю ч е н и е его в п р о з р а ч н ы й д и с к и л и ш а р и к , к о т о р ы е получают, т щ а т е л ь н о с м е ш и в а я вещества с предва­ р и т е л ь н о в ы с у ш е н н ы м г а л о г е н и д о м к а л и я и с ж и м а я в м а т р и ц е , или получая раствор в соответствующем растворителе. Отдельно описана под­ готовка вещества для анализа методом ослабления общей отражательной способности.

6.1 Метод 1 Т в е р д о е в е щ е с т в о следует растереть с сухим м е л к о и с т о л ч е н н ы м галоге­ н и д о м к а л и я ( о б ы ч н о б р о м и д о м к а л и я ) . Когда а н а л и з и р у ю т с я гидрохло­ р и д ы , следует и с п о л ь з о в а т ь хлорид к а л и я во и з б е ж а н и е р и с к а о б м е н а галогенидами. О т н о ш е н и е к о л и ч е с т в а в е щ е с т в а к количеству соли галогенида д о л ж ­ н о с о с т а в л я т ь п р и м е р н о 1 к 200—300, н а п р и м е р 1,5 мг в 300 мг с о л и г а л о г е н и д а в случае п р и м е н е н и я п р и з м е н н ы х п р и б о р о в и л и о к о л о 1,0 мг в 300 мг с о л и галогенида д л я п р и б о р о в с и с п о л ь з о в а н и е м р е ш е т о к или преобразования Фурье. Смесь нужно тщательно измельчать с п о м о щ ь ю а г а т о в о й с т у п к и и п е с т и к а в т е ч е н и е 1 м и н . В и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях м о ж е т б ы т ь р е к о м е н д о в а н о и с п о л ь з о в а н и е ш а р о в о й м е л ь н и ц ы , но обу­ словленный этим риск полиморфных изменений обычно перевешивает л ю б о е у в е л и ч е н и е р а з р е ш а ю щ е й с п о с о б н о с т и . Растертая с м е с ь д о л ж н а б ы т ь р а в н о м е р н о р а с п р е д е л е н а в с о о т в е т с т в у ю щ е й м а т р и ц е и сжата под в а к у у м о м п р и д а в л е н и и о к о л о 800 М П а . В качестве а л ь т е р н а т и в ы воз­ м о ж н о п р и г о т о в л е н и е д и с к о в из галогенида калия с п о м о щ ь ю р у ч н о г о м и н и п р е с с а . П о л у ч е н н ы й т а к и м о б р а з о м д и с к з а к р е п л я е т с я в подходя­ щем держателе. Н е к о т о р ы е ф а к т о р ы , н а п р и м е р н е а д е к в а т н о е или ч р е з м е р н о е и з м е л ь ­ ч е н и е л и б о влага и л и другие п р и м е с и в г а л о г е н и д н о м н о с и т е л е , могут п р и в е с т и к п о л у ч е н и ю д и с к о в н е у д о в л е т в о р и т е л ь н о г о качества. Если п р и г о т о в л е н и е д и с к а не представляет о с о б ы х т р у д н о с т е й , н е к а ч е с т в е н ­ н ы й д и с к следует з а б р а к о в а т ь , если в и з у а л ь н ы й о с м о т р в ы я в л я е т отсут­ ствие о д н о р о д н о с т и и если к о э ф ф и ц и е н т п р о п у с к а н и я при п р и м е р н о 2000 с м (5 м м к ) , в отсутствие с п е ц и ф и ч е с к о й п о л о с ы п о г л о щ е н и я , с о с т а в л я е т м е н е е 75 % без к о м п е н с а ц и и . К а ч е с т в о с п е к т р а часто у л у ч ш а ю т , п о м е щ а я в э т а л о н н ы й луч х о л о ­ с т о й д и с к и з с о о т в е т с т в у ю щ е г о галогенида к а л и я , и м е ю щ и й т а к у ю же толщину, как анализируемый диск. - 1

6.2 Метод 2 Н е б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о с и л ь н о и з м е л ь ч е н н о г о вещества следует растереть с м и н и м а л ь н ы м к о л и ч е с т в о м п о д х о д я щ е г о м и н е р а л ь н о г о масла ( н а п р и ­ мер, Нуджола) или другой, соответствующей требованиям, жидкости, 158

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

чтобы получить о д н о р о д н у ю густую пасту; 10 мг а н а л и з и р у е м о г о в е щ е ­ ства, с м е ш а н н о г о с 1—2 к а п л я м и м и н е р а л ь н о г о масла, часто д о с т а т о ч н о для п о л у ч е н и я п а с т ы у д о в л е т в о р и т е л ь н о г о качества. П р и г о т о в л е н н а я паста д о л ж н а б ы т ь с в е т о н е п р о н и ц а е м о й . Затем часть п а с т ы с ж и м а ю т между д в у м я п л о с к и м и п л а с т и н к а м и из хлорида н а т р и я или другой п о д х о д я щ е й г а л о г е н и д н о й с о л и . Если с п е к т р и с п о л ь з о в а н н о г о м и н е р а л ь н о г о масла и н т е р ф е р и р у е т с характеристическими для анализируемого вещества областями спект­ ра, п р о в о д я т д о п о л н и т е л ь н о е д и с п е р г и р о в а н и е в е щ е с т в а в с р е д е т и п а ф т о р у г л е в о д о р о д н о г о масла или гексахлорбутадиена К. и з а п и с ы в а ю т с п е к т р в тех областях, где м и н е р а л ь н о е масло д е м о н с т р и р у е т с и л ь н о е поглощение.

6.3 Метод 3 Используют капиллярную пленку жидкости, находящуюся между двумя п л а с т и н к а м и из хлорида н а т р и я , или з а п о л н е н н у ю кювету п о д х о д я щ е й толщины.

6.4 Метод 4 Готовят р а с т в о р в п о д х о д я щ е м р а с т в о р и т е л е , а к о н ц е н т р а ц и ю р а с т в о р а и толщину кюветы подбирают таким образом, чтобы получить спектр удов­ л е т в о р и т е л ь н о г о качества в д о с т а т о ч н о ш и р о к о м д и а п а з о н е в о л н о в ы х чисел. О б ы ч н о х о р о ш и е с п е к т р ы получают при к о н ц е н т р а ц и я х 1 — 10% (вес) (объем) при т о л щ и н е к ю в е т ы 0,1—0,5 м м . Д л я к о м п е н с а ц и и п о г л о ­ щ е н и я растворителя кювету с п о д о б р а н н о й д л и н о й пробега, н а п о л н е н ­ ную и с п о л ь з у е м ы м р а с т в о р и т е л е м , п о м е щ а ю т в к о н т р о л ь н ы й луч и л и же с н и м а ю т с п е к т р р а с т в о р и т е л я , чтобы м о ж н о б ы л о д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь поглощение растворителя и поглощение образца. Возможен альтернатив­ ный путь: с п е к т р п о г л о щ е н и я р а с т в о р и т е л я о т н о с и т е л ь н о воздуха в ы ч и ­ тают из с п е к т р а п о г л о щ е н и я раствора, з а п и с а н н о г о о т н о с и т е л ь н о воздуха, и получают с п е к т р п о г л о щ е н и я р а с т в о р е н н о г о вещества. ( Е с л и и с п о л ь ­ зуется п р и б о р Е Т Ш , в о з м о ж н о ц и ф р о в о е в ы ч и т а н и е с п е к т р а р а с т в о р и т е ­ ля, з а п и с а н н о г о в и д е н т и ч н ы х условиях.)

6.5 Метод 5 Газы а н а л и з и р у ю т в кювете с о к н а м и , п р о з р а ч н ы м и д л я и н ф р а к р а с н ы х лучей, и м е ю щ е й о п т и ч е с к у ю д л и н у пробега о к о л о 100 м м . К ю в е т у о п о ­ р о ж н я ю т и з а п о л н я ю т д о ж е л а е м о г о д а в л е н и я через з а п о р н ы й к р а н и л и игольчатый к л а п а н с п о м о щ ь ю с о о т в е т с т в у ю щ е й л и н и и г а з о п е р е д а ч и между к ю в е т о й и к о н т е й н е р о м с и с с л е д у е м ы м в е щ е с т в о м . В случае н е ­ обходимости д а в л е н и е в кювете д о в о д я т до а т м о с ф е р н о г о с п о м о щ ь ю газа, п р о з р а ч н о г о д л я и н ф р а к р а с н о г о и з л у ч е н и я ( н а п р и м е р , т а к о г о , к а к азот К. или аргон К.). Во и з б е ж а н и е а б с о р б ц и о н н ы х п о м е х , о б у с л о в л е н н ы х 159

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

п р и с у т с т в и е м в о д ы , д в у о к и с и углерода и л и других а т м о с ф е р н ы х газов, в к о н т р о л ь н ы й луч п о м е щ а ю т и д е н т и ч н у ю кювету, или о п о р о ж н е н н у ю , и л и н а п о л н е н н у ю газом, п р о з р а ч н ы м д л я и н ф р а к р а с н о г о и з л у ч е н и я .

7. И д е н т и ф и к а ц и я с помощью эталонного вещества И в е щ е с т в о , п о д л е ж а щ е е и с с л е д о в а н и ю , и э т а л о н н о е в е щ е с т в о готовят тем ж е м е т о д о м , и з а п и с ы в а ю т с п е к т р каждого в д и а п а з о н е волн п р и ­ м е р н о от 4000 д о 600 с м (2,5—16,7 м м к ) . К о н ц е н т р а ц и я вещества д о л ж н а б ы т ь т а к о й , ч т о б ы с а м ы й в ы р а ж е н н ы й п и к соответствовал к о э ф ­ ф и ц и е н т у п р о п у с к а н и я о к о л о 10 %. Если положение и относительная интенсивность абсорбционных м а к с и м у м о в в с п е к т р е и с с л е д у е м о г о в е щ е с т в а не согласуются с а н а л о ­ г и ч н ы м и п о к а з а т е л я м и в с п е к т р е э т а л о н н о г о вещества (когда с п е к т р ы б ы л и п о л у ч е н ы м е т о д а м и 1 и л и 2), э т о м о ж е т б ы т ь следствием р а з л и ч и й в к р и с т а л л и ч е с к о й ф о р м е . Ч т о б ы и з б е ж а т ь э т о й т р у д н о с т и , одна из о п и с ы в а е м ы х н и ж е п р о ц е д у р м о ж е т б ы т ь и с п о л ь з о в а н а к а к д л я исследу­ е м о г о в е щ е с т в а , т а к и д л я э т а л о н н о г о вещества: - 1

• •

•

•

Растворы эталонного вещества и образца соответствующих-концентр а ц и й готовят п о методу 4. Н е б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о (2 и л и 3 к а п л и ) к о н ц е н т р и р о в а н н о г о раствора в л е т у ч е м о р г а н и ч е с к о м р а с т в о р и т е л е п о м е щ а ю т на холостой д и с к из г а л о г е н и д а к а л и я и в ы п а р и в а ю т досуха в п е ч и п р и 105 "С. Н е б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о (2 и л и 3 к а п л и ) к о н ц е н т р и р о в а н н о г о раствора в л е т у ч е м о р г а н и ч е с к о м р а с т в о р и т е л е с м е ш и в а ю т с 300 мг галогенида к а л и я и в ы п а р и в а ю т досуха в п е ч и п р и 105 "С. И э т а л о н н о е вещество, и вещество, подлежащее исследованию, обрабатывают сходным об­ р а з о м и затем п о д г о т а в л и в а ю т к а н а л и з у по методу 1. И эталонное вещество, и вещество, подлежащее исследованию, под­ в е р г а ю т п е р е к р и с т а л л и з а ц и и из п о д х о д я щ е г о р а с т в о р и т е л я .

8 . И д е н т и ф и к а ц и я по эталонному спектру В е щ е с т в о , п о д л е ж а щ е е и с с л е д о в а н и ю , готовят в т о ч н о м с о о т в е т с т в и и с о п и с а н и е м в т е к с т е , с о п р о в о ж д а ю щ е м 1п1егпа1юпа1 1пГгагеа КеГегепсе §рес1шт ( М е ж д у н а р о д н ы й э т а л о н н ы й и н ф р а к р а с н ы й с п е к т р ) , и с п е к т р в о б л а с т и п р и м е р н о от 4000 д о 600 с м ~ ' (2,5—16,7 м м к ) з а п и с ы в а ю т с п о м о щ ь ю п р и б о р а , п о к а з а н и я к о т о р о г о часто к о н т р о л и р у ю т , чтобы о б е с ­ печить соответствие требуемым стандартам исполнения. Эталонные мак­ с и м у м ы п о л и с т и р о л ь н о й п л е н к и д о л ж н ы налагаться на с п е к т р вещества, п о д л е ж а щ е г о и с с л е д о в а н и ю , в п о л о ж е н и я х о к о л о 2851 с м (3,5 м м к ) , 1601 с м (6,25 м м к ) и 1028 с м (9,73 м м к ) . Другие п о л и с т и р о л ь н ы е п о л о с ы могут н а л а г а т ь с я , если п р о и с х о д и т и н т е р ф е р е н ц и я с п о л о с а м и в е щ е с т в а . Е с л и э т и п о л и с т и р о л ь н ы е м а к с и м у м ы п р и н и м а ю т с я во в н и м а ­ н и е , и д е н т и ф и к а ц и я считается п о л о ж и т е л ь н о й , когда о с н о в н ы е а б с о р б ­ ц и о н н ы е м а к с и м у м ы в с п е к т р е исследуемого вещества с о в п а д а ю т с а н а - 1 - 1 - 1

160

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

логичными максимумами в Международном эталонном инфракрасном с п е к т р е . П р и с о п о с т а в л е н и и двух с п е к т р о в следует п о м н и т ь о в о з м о ж ­ ности р а з л и ч и й в р а з р е ш а ю щ е й с п о с о б н о с т и между п р и б о р о м , на к о т о ­ р о м б ы л получен М е ж д у н а р о д н ы й э т а л о н н ы й и н ф р а к р а с н ы й с п е к т р , и п р и б о р о м , на к о т о р о м б ы л получен с п е к т р исследуемого вещества. Д л я о ц е н к и этих р а з л и ч и й следует и с п о л ь з о в а т ь М е ж д у н а р о д н ы й э т а л о н н ы й и н ф р а к р а с н ы й с п е к т р п о л и с т и р о л а , з а п и с а н н ы й на т о м ж е п р и б о р е , ч т о и коллекция эталонных спектров. Наибольшее варьирование, обуслов­ ленное различиями в разрешающей способности, по-видимому, отмеча­ ется в д и а п а з о н е между 4000 и 2000 с м (2,5 и 5 м м к ) . О д н а к о , если положения и относительная интенсивность абсорбционных максимумов в спектре а н а л и з и р у е м о г о вещества не соответствуют а н а л о г и ч н ы м п о ­ казателям э т а л о н н о г о с п е к т р а ( п р и и с п о л ь з о в а н и и методов 1 и 2), э т о может б ы т ь о б у с л о в л е н о р а з л и ч и я м и в ф о р м е к р и с т а л л о в . В э т о м случае рекомендуется п р и м е н и т ь другую процедуру, о п и с а н н у ю в разделе 7, к а к отмечено в примечании, сопровождающем эталонный спектр. - 1

9. М е т о д ы , использующие отражательную способность

9.1 Метод ослабления общей отражательной способности Метод о с л а б л е н и я о б щ е й о т р а ж а т е л ь н о й с п о с о б н о с т и н а и л у ч ш и м о б р а ­ зом п р и с п о с о б л е н д л я гладких гибких п о в е р х н о с т е й , т а к и х к а к р а з л и ч н ы е п л а с т и к и , или д л я с и л ь н о п о г л о щ а ю щ и х ж и д к о с т е й и р а с т в о р о в , н о может т а к ж е и с п о л ь з о в а т ь с я д л я о п р е д е л е н и я и н ф р а к р а с н ы х с п е к т р о в п о г л о щ е н и я твердых веществ. О б ы ч н о бывает н е о б х о д и м о и з м е л ь ч и т ь твердое в е щ е с т в о в п о р о ш о к , к о т о р ы й затем п о м е щ а ю т п р я м о п р о т и в о т р а ж а ю щ е г о э л е м е н т а устройства. В о з м о ж е н а л ь т е р н а т и в н ы й п р и е м : д л я облегчения к о н т а к т а м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь к л е й к у ю ленту, п о р о ш к о в о е вещество р а с п р е д е л я е т с я на к л е й к о й с т о р о н е л е н т ы почти п р о з р а ч н ы м слоем, после чего п о р о ш к о в о й с т о р о н о й л е н т ы н а д а в л и в а ю т на о т р а ж а ю ­ щ и й э л е м е н т . Затем п р и к р е п л я ю т п о д д е р ж и в а ю щ у ю п л а с т и н к у и л и п р и ­ меняют умеренное давление с помощью подходящего зажима в течение 1—2 м и н . Н а к о н е ц , о т р а ж а ю щ и й э л е м е н т п о м е щ а ю т в д е р ж а т е л ь . П р е д ­ почтительно, чтобы в э т о й процедуре и с п о л ь з о в а л и л е н т у с п р и р о д н ы м р е з и н о в ы м клеем. Н е к о т о р ы е п л а с т и к о в ы е м а т е р и а л ы п о м е щ а ю т н е п о ­ с р е д с т в е н н о на о т р а ж а ю щ и й э л е м е н т . О т р а ж а ю щ и е э л е м е н т ы и з г о т о в л я ю т из с е л е н и д а ц и н к а ( п о к а з а т е л ь п р е л о м л е н и я — 2,3) или из г е р м а н и я ( п о к а з а т е л ь п р е л о м л е н и я — 4,0). Следует т щ а т е л ь н о к о н т р о л и р о в а т ь п р а в и л ь н у ю н а с т р о й к у п р и с п о с о б л е ­ ния в п р и б о р е .

9.2 Коэффициент диффузного отражения В д а н н о м методе п о в е р х н о с т ь образца отражает свет в р а з н ы х н а п р а в л е ­ ниях. Т в е р д о е вещество п р е в р а щ а ю т в т о н к о и з м е л ь ч е н н ы й п о р о ш о к с 161

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

н е п о г л о щ а ю щ е й м а т р и ц е й (для э т о й ц е л и п р и г о д н ы б р о м и д или хлорид к а л и я ) . С м е с ь п о м е щ а ю т н е п о с р е д с т в е н н о в д е р ж а т е л ь с ч а ш к о й для образца, находящийся в приборе с диффузным отражением. Производят ц и ф р о в о е в ы ч и т а н и е с п е к т р а м а т р и ц ы , з а п и с а н н о г о в и д е н т и ч н ы х усло­ виях. Н е к о т о р ы е п л а с т и к о в ы е м а т е р и а л ы м о ж н о п о м е с т и т ь н е п о с р е д с т ­ в е н н о в ч а ш к у д л я о б р а з ц о в , з а к р е п л е н н у ю в держателе п р и б о р а с д и ф ­ фузным отражением.

Перечень имеющихся Международных эталонных химических веществ 1

Международные эталонные химические вещества созданы по рекоменда­ ции Комитета экспертов ВОЗ по с п е ц и ф и к а ц и я м для фармацевтических п р е п а р а т о в . И х п р е ж д е всего и с п о л ь з у ю т в ф и з и ч е с к и х и х и м и ч е с к и х тестах и а н а л и з а х , о п и с а н н ы х в с п е ц и ф и к а ц и я х к о н т р о л я качества л е к а р ­ с т в е н н ы х средств, к о т о р ы е о п у б л и к о в а н ы в "Международной фармакопее" и л и п р е д л о ж е н ы в п л а н и р у е м ы х ф а р м а к о п е й н ы х статьях. И н с т р у к ц и и по и с п о л ь з о в а н и ю и а н а л и т и ч е с к и е д а н н ы е д л я тестов, у к а з а н н ы х в "Международной фармакопее", приводятся в сертификатах, п р и л а г а е м ы х к в е щ е с т в а м п р и р а с п р о с т р а н е н и и . Более п о д р о б н ы е а н а ­ л и т и ч е с к и е о т ч е т ы по в е щ е с т в а м м о ж н о получить, з а п р о с и в С о т р у д н и ­ ч а ю щ и й центр ВОЗ по эталонным химическим веществам. Международные эталонные химические вещества можно также ис­ п о л ь з о в а т ь в т е с т а х и а н а л и з а х , не о п и с а н н ы х в "Международной фар­ макопее ". О д н а к о о т в е т с т в е н н о с т ь за о ц е н к у п р и г о д н о с т и э т и х в е щ е с т в в т а к и х с л у ч а я х в о з л а г а е т с я на п о т р е б и т е л я и л и на ф а р м а к о п е й н у ю к о м и с с и ю л и б о д р у г о е в е д о м с т в о , с а н к ц и о н и р о в а в ш е е его и с п о л ь з о в а ­ ние. О б ы ч н о р е к о м е н д у е т с я х р а н и т ь в е щ е с т в а з а щ и щ е н н ы м и от света и влаги и п р е д п о ч т и т е л ь н о п р и т е м п е р а т у р е о к о л о 5 "С. Е с л и н е о б х о д и м ы о с о б ы е у с л о в и я х р а н е н и я , э т о у к а з ы в а ю т на э т и к е т к е или в л и с т к е - в к л а ­ дыше. С т а б и л ь н о с т ь М е ж д у н а р о д н ы х э т а л о н н ы х х и м и ч е с к и х в е щ е с т в , хра­ н я щ и х с я в С о т р у д н и ч а ю щ е м ц е н т р е В О З , к о н т р о л и р у е т с я посредством р е г у л я р н ы х п о в т о р н ы х и с с л е д о в а н и й , и и с п о р ч е н н ы е м а т е р и а л ы при н е о б х о д и м о с т и з а м е н я ю т н о в ы м и п а р т и я м и . В е ж е г о д н ы х отчетах Ц е н т р а п у б л и к у ю т с п и с к и с к о н т р о л ь н ы м и н о м е р а м и п о с л е д н и х п а р т и й , эти списки м о ж н о получить, направив запрос в Центр. З а к а з ы н а М е ж д у н а р о д н ы е э т а л о н н ы е х и м и ч е с к и е в е щ е с т в а следует н а п р а в л я т ь п о адресу:

Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1998 (Серия технических докладов ВОЗ, № 863). 162

•МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

\ У Н О Со11аЬогаПп§ Сепгге Гог С п е г т с а 1 КеГегепсе 8иЬ§1апсе5 Аро^екзЬокве!; АВ Сеп1га11аЪога1:опе1 § - 1 0 5 14 81оскпо1т 8\уеаеп Те1ех: 1 15 53 А Р О В О Ь 8 Рах: 46 8 740 60 40 Международные эталонные химические вещества поставляются только в стандартных упаковках, указанных в следующем списке. Эталонные вещества Масса 100 100 25 100 100 200 400 200 200 200 25 100 100 100 200 200 100 100 100 200 200 100 100 100 100 100 мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг упаковки

азатиоприн аллопуринол 2-амино-5-нитротиазол З-аминопиразол-4-карбоксамид гемисульфат амитриптилин гидрохлорид амодиахин гидрохлорид амфотерицин В ампициллин (безводный) ампициллин натрий ампициллин тригидрат а н г и д р о т е т р а ц и к л и н гидрохлорид а т р о п и н сульфат ацеклидин'салицилат ацетазоламид бацитрацин цинк беклометазон дипропионат бендазол г и д р о х л о р и д бензобарбитал бензиламин сульфат бензилпенициллин калий бензилпенициллин натрий бетаметазон бетаметазон валерат б е т а н и д и н сульфат бупивакаин гидрохлорид бефениум гидроксинафтоат варфарин винкристин сульфат в и т а м и н А ацетат (раствор) см. р е т и н о л ацетат (раствор) 163

100 мг 9,7 м г / ф л а к о н

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Эталонные

вещества

Масса 100 100 100 100 мг мг мг мг

упаковки

галоперидол гидрохлортиазид гидрокортизон г и д р о к о р т и з о н ацетат (—)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-гидразино2-метилаланин(3-Ометилкарбидопа) (—)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)2-метилаланин) гризеофульвин дапсон д е з о к с и к о р т о н ацетат дексаметазон д е к с а м е т а з о н ацетат дексаметазон фосфорная кислота дексаметазон натрий фосфат диазепам диазоксид дигитоксин дигоксин диклоксациллин натрий диколиниум йодид дикумарол диэтилкарбамазин дигидроген цитрат Л^,Л '-ди-(2,3-ксилил)антраниламид д о ф а м и н гидрохлорид г

25 мг 25 мг 200 мг 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 200 100 100 100 50 100 мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг

зукломифен ибупрофен изониазид и м и п р а м и н гидрохлорид индометацин карбамазепин карбенициллин мононатрий к л о м и ф е н цитрат к л о м и ф е н ц и т р а т 2Г-изомер {см. з у к л о м и ф е н ) клоксациллин натрий колекальциферол (витамин 0 ) к о р т и з о н ацетат кофеин кромогликат натрий 3

50 мг 100 100 100 100 мг мг мг мг

100 мг 200 мг 100 мг 200 500 100 100 100 мг мг мг мг мг

ланатозид С леводопа 164

100 мг 100 мг

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Эталонные

вещества

Масса 100 100 100 50 100 100 100 100 200 100 100 200 0,5 100 100 100 200 25 200 100 100 200 200 200 100 100 100 500 100 100 100 100 100 100 100 100 100 200 100 100 165

упаковки

левотироксин натрий лидокаин лидокаин гидрохлорид лиотиронин натрий метазид метаквалон метилдопа метилтестостерон метициллин натрий метронидазол мефенамовая кислота нафциллин натрий н е а м и н гидрохлорид ( н е о м и ц и н А гидрохлорид) неостигмин метилсульфат никотинамид никотиновая кислота ниридазол ниридазол-хлорэтилкарбоксамид нистатин норэтистерон н о р э т и с т е р о н ацетат оксациллий натрий окситетрациклин дигидрат о к с и т е т р а ц и к л и н гидрохлорид орто-йодгиппуровая кислота п а п а в е р и н гидрохлорид пара-ацетамидобензалазин пирантел э м б о н а т пиридостигмин бромид преднизолон п р е д н и з о л о н ацетат преднизон преднизон ацетат пробенецид п р о к а и н гидрохлорид п р о к а р б а з и н гидрохлорид прогестерон пропициллин калий п р о п р а н о л о л гидрохлорид пропилтиоурацил

мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Эталонные

вещества

Масса 100 5 250 200 200 200 100 100 100 100 100 200 100 50 100 100 200 100 100 100

упаковки

резерпин р е т и н о л ацетат (раствор) рибофлавин рифампицин рифампицин хинон с п е к т и н о м и ц и н гидрохлорид сульфаметоксазол сульфамтоксипиридазин сульфаниламид сульфасалазин тестостерон пропионат тетрациклин гидрохлорид тиоацетазон 4,4'-тиодианилин 1 - т и р о к с и н н а т р и й см. л е в о т и р о к с и н н а т р и й толбутамид толнафтат триметадион триметоприм триметилгуанидин сульфат т у б о к у р а р и н хлорид уабаин фенетициллин калий феноксиметилпенициллин феноксиметилпенициллин кальций феноксиметилпенициллин калий фенитоин флуцитозин фторурацил флуфеназин деканоат дигидрохлорид флуфеназин энантат дигидрохлорид ф л у ф е н а з и н гидрохлорид фолиевая кислота 3-формилрифамицин ф р а м и ц е т и н с у л ь ф а т ( н е о м и ц и н В сульфат) фуросемид хлорамфеникол Каждая капсула содержит около 9 мг в 250 мг масла.

мг капсул мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг -

1

100 мг 200 200 200 200 100 100 100 100 100 100 100 200 200 100 мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг

200 мг

166

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Эталонные

вещества

Масса 1 200 100 50 100 100 100 200 г мг мг мг мг мг мг мг

упаковки

хлорамфеникол пальмитат х л о р а м ф е н и к о л п а л ь м и т а т ( п о л и м о р ф А) 5-хлор-2-метиламинобензофенон 2-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)бензойная х л о р ф е н а м и н гидроген малеат хлорпромазин гидрохлорид хлорталидон х л о р т е т р а ц и к л и н гидрохлорид циметидин э м е т и н гидрохлорид 4-эпиангидротетрациклин гидрохлорид 4-эпитетрациклин гидрохлорид эргокальциферол (витамин Э ) э р г о м е т р и н гидроген малеат эр готам и н тартрат эритромицин эстрадиол б е н з о а т эстрон этакриновая кислота э т а л о н н ы е вещества по т о ч к а м п л а в л е н и я а з о б е н з о л (69 °С) а ц е т а н и л и д (116 °С) б е н з и л (96 "С) б е н з а н и л и д (165 °С) в а н и л и н (83 °С) д и ц и а н о д и а м и д (210 °С) к о ф е и н (237 °С) сахарин (229 °С) с у л ь ф а н и л а м и д (166 °С) с у л ь ф а п и р и д и н (193 °С) ф е н а ц е т и н (136 °С) ф е н о л ф т а л е и н (263 °С) этамбутол г и д р о х л о р и д этинилэстрадиол этистерон этосуксимид этокарлид 2

кислота

100 мг 100 25 25 500 50 50 250 100 100 100 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 100 100 100 100 100 мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг г г г г г г г г г г г г мг мг мг мг мг

167

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Перечень имеющихся Международных эталонных инфракрасных спектров 1

М е ж д у н а р о д н ы е э т а л о н н ы е и н ф р а к р а с н ы е с п е к т р ы п о д г о т о в л е н ы по ре­ к о м е н д а ц и и К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в ­ тических препаратов. Полномасштабные копии спектров, полученных в результате а н а л и з а а у т е н т и ч н ы х в е щ е с т в на с о о т в е т с т в у ю щ е м п р и б о р е , п р е д н а з н а ч е н ы д л я и с п о л ь з о в а н и я в и д е н т и ф и к а ц и о н н ы х тестах, о п и с а н ­ н ы х в с п е ц и ф и к а ц и я х к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств, к о т о р ы е о п у б л и к о в а н ы в "Международной фармакопее" или предлагаются в п р о ­ е к т и р у е м ы х ф а р м а к о п е й н ы х статьях. Т о ч н ы е и н с т р у к ц и и по п о л у ч е н и ю с п е к т р о в п р и в о д я т с я на э т и к е т к а х к а ж д о г о э т а л о н н о г о с п е к т р а . Все М е ж д у н а р о д н ы е э т а л о н н ы е и н ф р а к р а с ­ н ы е с п е к т р ы р а с п р о с т р а н я ю т с я вместе с д о к у м е н т о м , с о д е р ж а щ и м д о ­ п о л н и т е л ь н ы е с в е д е н и я , к а с а ю щ и е с я п р и м е н е н и я таких с п е к т р о в , оза­ г л а в л е н н ы м " О б щ и е р е к о м е н д а ц и и по подготовке и п р и м е н е н и ю и н ­ фракрасных спектров в фармацевтических анализах". З а к а з ы на М е ж д у н а р о д н ы е э т а л о н н ы е и н ф р а к р а с н ы е с п е к т р ы следу­ ет н а п р а в л я т ь по адресу: \ У Н О СоПаЪогагтё Сепгге Гог СНетюа1 КеГегепсе 8иЬз1апсез Аро(;ек§Ъо1а§е1 АВ СепггаПаЪогагопе!: 8 - 1 0 5 14 § 1 о с к п о 1 т 8\уеаеп

Те1ех: 115 53 А Р О В О Ь 8 Рах: 46 8 740 60 40 В настоящее время Центр располагает следующими Международны­ ми эталонными инфракрасными спектрами : 2

ацеклидин салицилат ацетазоламид аллопуринол амитриптилин гидрохлорид ампициллин тригидрат бензилпенициллин калий бипериден

б и п е р и д е н гидрохлорид бупивакаин гидрохлорид в е р а п а м и л гидрохлорид галламин триэтиодид галоперидол гидрохлортиазид

Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1998 (Серия технических докладов ВОЗ, № 863). Спектры еще нескольких веществ проверяются и пока не подлежат распростра­ нению. 168

"МЕЖДУНАРОДНАЯ

ФАРМАКОПЕЯ"

И СМЕЖНЫЕ СФЕРЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

глибенкламид декстрометорфан гидробромид диазепам д и к о л и н и у м йодид дикумарол диэтилкарбамазин дигидроген цитрат д и ф е н о к с и л а т гидрохлорид ибупрофен и м и п р а м и н гидрохлорид индометацин изониазид клофазимин клоксациллин натрий колхицин кофеин (безводный) лидокаин лидокаин гидрохлорид линдан метронидазол миконазол нитрат никлозамид никотинамид носкапин оксамнихин

папаверин гидрохлорид пириметамин примахин фосфат пропилтиоурацил протионамид сальбутамол сальбутамол с у л ь ф а т сульфадимидин сульфадоксин сульфаметоксазол сульфаметоксипиридазин тиабендазол тригексифенидил гидрохлорид триметоприм фенобарбитал феноксиметилпенициллин кальций фенитоин фуросемид х л о р ф е н а м и н гидроген малеат цитарабин эритромицин этилсукцинат э р и т р о м и ц и н стеарат этакриновая кислота этионамид этосуксимид

169

5 .

Основные тесты

Сотрудничество в рамках программы по элементарным тестам 1

Введение В с в о е м д в а д ц а т ь в о с ь м о м д о к л а д е К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и ­ к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в п р и ш е л к с о г л а ш е н и ю , что г л а в н ы е ц е л и р а з р а б о т к и о с н о в н ы х ( и л и п р о с т е й ш и х ) тестов д л я ф а р м а ­ цевтических продуктов, которые были рассмотрены в двадцать шестом и д в а д ц а т ь с е д ь м о м докладах К о м и т е т а , з а к л ю ч а ю т с я в с л е д у ю щ е м : "а) о б е с п е ч и т ь н е с л о ж н ы м и и п р о с т ы м и в п р и м е н е н и и м е т о д а м и для проверки идентичности активных ингредиентов с использованием ограниченного набора легкодоступных реактивов; б) о б е с п е ч и т ь п р а к т и ч н ы м с р е д с т в о м д л я п о д т в е р ж д е н и я и д е н т и ч н о с т и л е к а р с т в е н н ы х средств в у с л о в и я х , когда п о л н о с т ь ю о б о р у д о в а н н ы е лаборатории недоступны; в) о б е с п е ч и т ь с р е д с т в о м д л я б ы с т р о г о у д о с т о в е р е н и я и д е н т и ч н о с т и в с л у ч а я х , когда н е о б х о д и м о и д е н т и ф и ц и р о в а т ь к а ж д ы й к о н т е й н е р б о л ь ш о й п а р т и и п р о д у к ц и и ( о б ы ч н о п о л н а я о ц е н к а качества т а к о й п а р т и и в ы п о л н я е т с я л и ш ь на с м е ш а н н ы х образцах из р а з н ы х к о н ­ тейнеров); г) в ы я в л я т ь случаи с и л ь н о г о распада, н а б л ю д а е м ы е у ряда в е щ е с т в , к о т о р ы е , по и м е ю щ и м с я д а н н ы м , б ы с т р о разлагаются при н е б л а г о ­ приятных условиях". О т м е ч а л о с ь , что о с н о в н ы е тесты н и к о и м о б р а з о м не п р е д н а з н а ч е н ы для з а м е н ы т р е б о в а н и й ф а р м а к о п е й н ы х статей. П о с л е д н и е д а ю т гаран­ т и ю качества, в то время к а к о с н о в н ы е тесты просто подтверждают идентичность. М е т о д и к и а н а л и з о в ф а р м а ц е в т и ч е с к и х в е щ е с т в , р а з р а б о т а н н ы е до настоящего времени, содержатся в неопубликованном документе \ У Н О / \Л/НО Ехрегх СоттШее оп ЗресШсаИопз юг РпагтасеиНса! РгерагаПопз. Тшеп1у-п'т1п ЯероП. Сепеуа, \Л/ог1а НеаПп ОгдатгаИоп, 1984 (\Л/НО Тесппюа! Нероп. Зепез, N0. 704). 170

ОСНОВНЫЕ ТЕСТЫ

РНАК.М(81.506)/К.еу.1 . М е т о д и к и , п р и м е н я е м ы е д л я удостоверения иден­ тичности, в к л ю ч а ю т одну или б о л ь ш е е ч и с л о о с у щ е с т в л я е м ы х в п р о б и р ­ ках и д е н т и ф и к а ц и о н н ы х р е а к ц и й , о с н о в а н н ы х на о к р а ш и в а н и и , о б р а з о ­ в а н и и о с а д к о в , ф л ю о р е с ц е н ц и и и на д а н н ы х , о т н о с я щ и х с я к ф и з и ч е с к и м а с п е к т а м , о с о б е н н о с т я м п л а в л е н и я , часто о п р е д е л я е т с я т о ч к а п л а в л е н и я эвтектических смесей. А н а л и т и ч е с к и е п р о ц е д у р ы , п р и м е н я е м ы е д л я выявления сильного раз­ ложения, в к л ю ч а ю т п р о с т ы е т е с т ы , о с н о в а н н ы е н а о п и с а н и и ф и з и ч е с к и х свойств, растворимости или реакциях, проводимых в пробирках. Эти тесты б ы л и р а з р а б о т а н ы в п р о ц е с с е о ц е н к и с т а б и л ь н о с т и , в ы п о л н я в ш е й ­ ся в с т а н д а р т и з о в а н н ы х у с л о в и я х в а т м о с ф е р е с т е м п е р а т у р а м и 50 °С и 70 °С п р и 100 % в л а ж н о с т и , в отсутствие о с в е щ е н и я . Т е с т ы , р а с с ч и т а н ы на в ы я в л е н и е с т е п е н и р а з л о ж е н и я 10 % и л и в ы ш е . В дополнение к реакциям, проводимым в пробирках, и к определе­ ниям точек плавления разрабатываются методы, основанные на т о н к о ­ слойной хроматографии. Прилагается протокол с указаниями по разработке и проверке основ­ ных тестов.

1

Протокол разработки и проверки основных тестов 1. Разработка тестов а) Т е с т ы д л я каждого л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а и с о о т в е т с т в у ю щ е й п р е ­ п а р а т и в н о й ф о р м ы д о л ж н ы по в о з м о ж н о с т и р а з р а б а т ы в а т ь с я о д н и м и тем же л и ц о м . Т о л ь к о о д н о м у л и ц у д о л ж н а б ы т ь п о р у ч е н а р а з р а ­ ботка тестов д л я с п е ц и ф и ч е с к и х л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в и / и л и п р е ­ п а р а т и в н ы х ф о р м . Если с о о т в е т с т в у ю щ и е тесты с о д е р ж а т с я в "Меж­ дународной фармакопее", и м следует отдать п р е д п о ч т е н и е , и о п и с а н и е этих тестов не н у ж н о подвергать л и ш н и м и з м е н е н и я м . Д л я того чтобы о б е с п е ч и т ь н а д л е ж а щ е е р а с п р е д е л е н и е р а б о т ы , к а ж ­ д ы й исследователь д о л ж е н с о с т а в и т ь с п и с о к и м е ю щ и х с я в д а н н о м месте л е к а р с т в е н н ы х веществ. Если п р е д л о ж е н н ы й тест о к а з ы в а е т с я н е а д е к в а т н ы м п р и его п р о в е р к е в других л а б о р а т о р и я х , с о о т в е т с т в у ю щ а я и н ф о р м а ц и я д о л ж н а б ы т ь н а п р а в л е н а назад, к первому исследователю, на которого возлагается ответственность за разработку альтернативного теста. С этой целью все образцы, использованные п р и проверке тестов, д о л ж н ы быть доставле­ н ы первому исследователю, если это целесообразно, через В О З . П р е д ­ почтение в каждом случае следует отдавать тестам на о с н о в е р е а к ц и й , в ы п о л н я е м ы х в п р о б и р к а х , и на о п р е д е л е н и и п а р а м е т р о в п л а в л е н и я . Р е а к ц и и , в ы п о л н я е м ы е в п р о б и р к а х , могут в к л ю ч а т ь ц в е т н ы е р е а к ­ ции, реакции флюоресценции или реакции осаждения. После того как было сделано это заявление, были опубликованы два тома аналити­ ческих методик, а третий том находится в стадии подготовки (см. Введение, с. 10, 11). 171

б)

в)

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Р е к о м е н д у ю т с я с л е д у ю щ и е м е т о д ы , п о з в о л я ю щ и е внести о п р е д е л е н ­ н у ю о д н о р о д н о с т ь в р е а к ц и и , и с п о л ь з у е м ы е в о с н о в н ы х тестах:

Элемент или активная функциональная группа

Принцип реакции

хлорид или гидрохлорид

— осаждение с А^МОз — для того чтобы получить полную характеристику образовавшегося хлорида серебра, всегда предпо­ чтительно отделить АёС1, прежде чем оценивать его растворение в аммиаке (в противном случае в щелочной среде может произойти осаждение дру­ гих оснований) — прокаливание с Ыа2СОз, затем реакция с А§1ЧОз после подкисления — ингибирование увлажнения внутренней стенки пробирки, содержащей смесь хромовое и серной кислот — осаждение с ВаС12 — сплавление с № О Н или № 2 С О з , затем реакция с ВаС^ после подкисления посредством добавления НС1 — нагревание с 2п и НС1: образование сероводорода, обнаруживаемого с помощью бумаги, пропитан­ ной ацетатом свинца — осаждение уранилацетатом магния — ион калия — осаждение кобальтинитритом натрия — осаждение кобальтнитритом натрия — отсутствие обесцвечивания брома (образующегося в результате реакции КВг + К В г 0 + НС1) 3

связанный хлорид

фторид и связанный фтор

сульфат связанная сера

гетероциклическая сера

ион натрия

ион калия насыщенные соединения

восстанавливающие единения

со­

— образование красного осадка в теплом растворе с тартратом калия и меди — образование серебряного зеркала в аммиачном растворе с нитратом серебра — в щелочном растворе перманганат становится ко­ ричневым 172

кратные связи или тройные)

(двойные

ОСНОВНЫЕ ТЕСТЫ

Элемент или активная функциональная группа

Принцип реакции

гликоль

— осаждение йодата серебра, образовавшегося в ре­ зультате реакции перйодата серебра — окрашивание, вызываемое нитропруссидом и ЫаОН — окрашивание, вызываемое диазониевой солью сульфаниловой кислоты в щелочном растворе — цветные реакции с солями железа (различные цвета), получаемые с одними и теми же реактива­ ми, например такими, как: ионы формата и аце­ тата, ион бензоата, ацетилацетон и енолизируемые кетоны, феназон, камфокарбоновая кислота, колхицеин, фенилпировиноградная кислота, гидроксикислоты, аминокислоты — окрашивание, вызываемое реакцией первичного ароматического амина и гипохлорита — окрашивание иона молибдата в кислой среде — алифатический амин и аминокислота — цветная реакция с трикетогидринденгидратом (нингидрином) и пиридином амин и — - цветная реакция с трикетогидринденгидратом (нингидрином) и пиридином — образование окрашенного осадка с ионом двухва­ лентной меди и ЫаОН — цветная реакция с диметиламинобензальдегидом в кислой среде — азосочетание в результате воздействия нитритного иона в кислой среде с последующим воздействием 2-нафтола в щелочной среде — цветная реакция с фенолом и гипохлоритом — реакция с цинком в кислой среде и идентифика­ ция амина с помощью одной из описанных выше реакций — реакция с ЫаОН, пары высвобождающегося осно­ вания обнаруживаются с помощью рН-индикаторной бумаги — образование осадка в результате реакции с ацета­ том калия и ртути 173

енолизируемый кетон фенол

орто-дифенол

алифатический аминокислота аминокислота

первичный кий амин

ароматичес­

ароматические нитросоединения

соли аммония или алифа­ тический амин

алкалоиды или азотистые основания с высоким мо­ лекулярным весом

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Элемент или активная функциональная группа

Принцип реакции

сложный эфир

— реакция с гидроксиламином, затем обнаружение образовавшейся гидроксамовой кислоты окраши­ ванием при добавлении соли трехвалентного же­ леза — запах этилацетата при нагревании с серной кис­ лотой и этанолом — окрашивание при реакции с фосфорной кислотой

сложные полигидроксилированные или полине­ насыщенные структуры

— окрашивание при воздействии одной серной кис­ лоты или с добавлением смеси азотной и азоти­ стой кислот, молибдата, дихромата или формаль­ дегида ксантин — нагревание вещества досуха с НС1 и перекисью водорода, затем окрашивание, вызываемое воз­ действием на остаток аммиака *

барбитурат

— окрашивание, вызываемое солью кобальта в ам­ миачном растворе

2. Проверка тестов а) Л е к а р с т в е н н ы е вещества: если в ы б р а н ф а р м а к о п е й н ы й тест, в е р и ф и ­ к а ц и я не н у ж н а . В других обстоятельствах д о с т а т о ч н о п р о в е р к и в одной лаборатории. П р е п а р а т и в н ы е ф о р м ы : п р о в е р к а в к а ж д о м случае д о л ж н а б ы т ь п р о ­ ведена, п о м е н ь ш е й м е р е в четырех р а з л и ч н ы х л а б о р а т о р и я х на репрезентативной региональной основе. Тесты должны проводиться на д о с т у п н ы х в д а н н о м месте твердых п е р о р а л ь н ы х п р е п а р а т и в н ы х ф о р м а х , с м а р к и р о в к о й и л и без, с о д е р ж а щ и х а н а л и з и р у е м о е в е щ е с т ­ во.

б)

3. Координация О т в е т с т в е н н о с т ь за к о о р д и н а ц и ю и к о н т р о л ь за в ы п о л н е н и е м п р о г р а м м ы возлагается на В О З , к о т о р а я будет уделять о с о б о е в н и м а н и е р а ц и о н а л ь ­ н о м у р а с п р е д е л е н и ю р а б о т ы с р е д и р а з л и ч н ы х с о т р у д н и ч а ю щ и х ведомств.

174

6 .

Лабораторные службы

Национальные лаборатории, осуществляющие надзор и контроль за качеством лекарственных средств 1

1. 2. 3.

4. 5. 6.

Введение Л а б о р а т о р и я первого у р о в н я , о с у щ е с т в л я ю щ а я н а д з о р за л е к а р с т в е н н ы м и с р е д с т в а м и Л а б о р а т о р и я среднего м а с ш т а б а , о с у щ е с т в л я ю щ а я к о н т р о л ь л е к а р с т в е н н ы х средств 3.1 Производительность 3.2 Помещения Штат 3.3 3.4 Оборудование Масштаб деятельности Ф а к т о р ы , в л и я ю щ и е на р а з м е р и р а з м е щ е н и е л а б о р а т о р и и Осуществление проектов контрольных лабораторий Изучение осуществимости 6.1 6.2 Поэтапное создание лаборатории Поддержка программы 6.3

175 177 178 178 179 180 180 182 183 184 184 184 184

1. Введение Способность ведомства, регламентирующего сферу л е к а р с т в е н н ы х средств, осуществлять и н с п е к т и р о в а н и е качества лекарственных средств н а п р я м у ю связана с э к с п л у а т а ц и о н н ы м и в о з м о ж н о с т я м и соответствующих н а ц и о н а л ь ­ ных лабораторий по к о н т р о л ю качества. Результаты л а б о р а т о р н о й о ц е н к и образцов лекарственных средств, п о с т у п а ю щ и х н а р ы н о к , п о з в о л я ю т р е г ­ л а м е н т и р у ю щ е м у ведомству о ц е н и т ь и с т и н н о е к а ч е с т в о п р о д у к т о в , п р и ­ меняемых в стране, и выявить проблемные области. Если регламенти­ рующее ведомство не р а с п о л а г а е т н е з а в и с и м о й а н а л и т и ч е с к о й с л у ж б о й , суждения о качестве л е к а р с т в е н н ы х средств д о л ж н ы о с н о в ы в а т ь с я глав1ШО Ехрег1 СоттШее оп ЗресКюаНопз юг РпагтасеиНса! РгерагаПопз. Тшепгу-тМп ЯероП. (Зепеуа, \Л/ог1а НеаИН ОгдагпгаИоп, 1984 (УУНО Тесппюа! В е р о п Зепез, N0. 704). 175

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

н ы м о б р а з о м на д а н н ы х , п р е д о с т а в л я е м ы х п р о и з в о д и т е л я м и или и м п о р ­ т е р а м и , к о т о р ы е , по п о н я т н ы м п р и ч и н а м , трудно з а п р а ш и в а т ь . В а ж н о с т ь л а б о р а т о р и й , к о н т р о л и р у ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е средства, д л я о с у щ е с т в л е н и я о б щ е г о надзора к а к к о м п о н е н т а о б е с п е ч е н и я качества систем, поставляющих фармацевтическую продукцию, подчеркивалась в П р и л о ж е н и и 1 д в а д ц а т ь с е д ь м о г о д о к л а д а К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для фармацевтических п р е п а р а т о в . Развивающиеся страны о с о б е н н о з а в и с и м ы от поставок стандартных лекарственных средств, и там, где нельзя осуществлять к о н т р о л ь этих лекарств, подобные проблемы ста­ новятся о с о б е н н о о с т р ы м и . П о э т о м у в д а н н о м п р и л о ж е н и и рассматрива­ ются о с н о в н ы е п р и н ц и п ы , п р и з в а н н ы е определять структуру и управление н а ц и о н а л ь н ы м и л а б о р а т о р и я м и контроля качества лекарственных средств, в которых пока нет необходимого оборудования. 1

Н а ц и о н а л ь н ы е ведомства и м е ю т в о з м о ж н о с т ь в ы б и р а т ь между созда­ н и е м ц е н т р а л ь н о й л а б о р а т о р и и или с о з д а н и е м н е б о л ь ш и х л а б о р а т о р и й , р а с с е я н н ы х п о с т р а н е . Н а л и ч и е д а ж е о д н о й н е б о л ь ш о й л а б о р а т о р и и , если она занимается первоочередными проблемами и хорошо справляется, м о ж е т стать с д е р ж и в а ю щ и м ф а к т о р о м д л я н е д о б р о с о в е с т н о й или н е б р е ж ­ н о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а и т о р г о в л и . О ч е в и д н о т а к ж е , что стандарты м е с т н ы х и з г о т о в и т е л е й будут о б н а р у ж и в а т ь т е н д е н ц и ю к п о в ы ш е н и ю , е с л и м о ж н о п р о в е с т и н е з а в и с и м ы е о ц е н к и качества их п р о д у к ц и и . Такая л а б о р а т о р и я по м е н ь ш е й мере сможет обнаруживать про­ д у к т ы — как исходные материалы, так и готовые препаративные ф о р м ы , — к о т о р ы е с н а б ж е н ы н е п р а в и л ь н ы м и э т и к е т к а м и , или в ы я в л я т ь ф а л ь с и ф и ­ ц и р о в а н н у ю и п о д д е л ь н у ю п р о д у к ц и ю . Их с п о с о б н о с т ь п р о в о д и т ь п о л ­ н ы й анализ продуктов с целью проверки соответствия последних специ­ ф и к а ц и я м , у к а з а н н ы м на э т и к е т к а х , м о ж е т б ы т ь о ч е н ь о г р а н и ч е н н о й . В с в я з и с э т и м н е о б х о д и м о у с т а н о в и т ь ч е т к и е п р и о р и т е т ы , чтобы о с н о в ­ н о е в н и м а н и е б ы л о с о с р е д о т о ч е н о на продуктах, и м е ю щ и х о с о б е н н о в а ж н о е з н а ч е н и е д л я п р о г р а м м з д р а в о о х р а н е н и я , или на продуктах, п о ­ т е н ц и а л ь н о о п а с н ы х , н е у с т о й ч и в ы х или д о р о г о с т о я щ и х . Р е к о м е н д а ц и и , п р е д с т а в л е н н ы е д а л е е , к а с а ю т с я проблем о р г а н и з а ­ ц и и и п о д б о р а п е р с о н а л а для л а б о р а т о р и й двух т и п о в — для л а б о р а т о р и й среднего масштаба и для лабораторий, располагающих минимальным о б о р у д о в а н и е м д л я э ф ф е к т и в н о й р а б о т ы . Л а б о р а т о р и и второго т и п а н а ­ зывают лабораториями первого уровня для контроля лекарственных средств. Х о т я д л я о п и с ы в а е м ы х здесь л а б о р а т о р и й п р е д у с м о т р е н ы н е к о ­ т о р ы е т и п ы б и о л о г и ч е с к о г о т е с т и р о в а н и я , о н и не р а с п о л а г а ю т о б о р у д о ­ ванием для анализа сывороток и вакцин. Крупномасштабные лаборато­ р и и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств здесь не р а с с м а т р и в а ю т с я , п о с к о л ь ­ ку п р и х о д и т с я у ч и т ы в а т ь о г р а н и ч е н н о с т ь средств, к о т о р ы м и р а с п о л а г а е т д л я э т и х целей б о л ь ш и н с т в о р а з в и в а ю щ и х с я с т р а н . Вопросы, касающиеся управления и функционирования лабораторий к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств, не входят в круг п р и в о д и м ы х р е к о м е н ­ д а ц и й ; эти а с п е к т ы будут р а с с м о т р е н ы в о т д е л ь н о м д о к у м е н т е ВОЗ. \МНО Тесппюа! КероП Зепез, N0. 645, 1980. 176

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

2. Лаборатория первого уровня, о с у щ е с т в л я ю щ а я надзор за лекарственными средствами П л о щ а д ь э т о й м а л е н ь к о й л а б о р а т о р и и — 60 м . В ее штате о д и н х и м и к а н а л и т и к , 2 л а б о р а н т а и 1—2 ч е л о в е к а а д м и н и с т р а т и в н о - х о з я й с т в е н н о г о персонала. Т а к а я л а б о р а т о р и я не м о ж е т э ф ф е к т и в н о ф у н к ц и о н и р о в а т ь к а к н е ­ з а в и с и м о е п о д р а з д е л е н и е . О н а д о л ж н а б ы т ь в к л ю ч е н а в другую государ­ с т в е н н у ю л а б о р а т о р и ю и л и в структуру к р у п н о й р е г и о н а л ь н о й б о л ь н и ц ы . Это о б е с п е ч и в а е т доступ к т е х н и ч е с к и м средствам и б и б л и о т е ч н ы м ф о н ­ д а м , к к о м м у н а л ь н ы м службам и с и с т е м а м с н а б ж е н и я . Т е м не м е н е е важно, чтобы руководитель лаборатории оставался организационно неза­ в и с и м ы м в и с п о л н е н и и своих о б я з а н н о с т е й и ч т о б ы у л а б о р а т о р и и б ы л н е з а в и с и м ы й бюджет. У с т а н о в л е н о , что такая л а б о р а т о р и я м о ж е т п р о в о д и т ь 200-—300 п о л ­ ных а н а л и з о в в год ( о б р а з ц ы п о л н о с т ь ю а н а л и з и р у ю т с я и о ц е н и в а ю т с я в соответствии со с п е ц и ф и к а ц и я м и качества) или б о л ь ш е е ч и с л о ч а с т и ч ­ ных а н а л и з о в . Х и м и к - а н а л и т и к , с п о с о б н ы й работать с а м о с т о я т е л ь н о , д о л ж е н и м е т ь у н и в е р с и т е т с к у ю подготовку в области ф а р м а ц и и и л и х и м и и и п р о й т и п р а к т и ч е с к у ю подготовку в х о р о ш о и з в е с т н о й л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств в т е ч е н и е с р о к а от 6 мес д о 2 л е т в з а в и с и м о с т и от н а к о п л е н н о г о опыта. Д л я л а б о р а н т о в , п о м и м о о б у ч е н и я в лаборатории в процессе работы, желательна специализированная под­ готовка. 2

Лабораторные помещения должны быть обеспечены коммунальными услугами (вода, к а н а л и з а ц и я и э л е к т р и ч е с т в о ) и о б о р у д о в а н ы и с т о ч н и к о м горячей в о д ы , д и с т и л л я т о р о м и п р о п а н о в ы м газгольдером, если не о б е с ­ печивается подача газа по газопроводу. Е с л и л а б о р а т о р и я р а з м е щ а е т с я в н о в о м з д а н и и , л у ч ш е всего, если о н о будет с к о н с т р у и р о в а н о к а к б а з о в ы й блок, к о т о р ы й п о т о м может б ы т ь р а с ш и р е н . Л а б о р а т о р н а я мебель д о л ж н а располагаться т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы рабочее п р о с т р а н с т в о б ы л о р а ц и о н а л ь н ы м , но не п е р е г р у ж е н н ы м . О н а д о л ж н а в к л ю ч а т ь один д в о й н о й х и м и ч е с к и й стол с д в у м я б о к о в ы м и р а к о в и н а м и , р а с п о л о ж е н н ы й в ц е н т р е блока в ы т я ж н о й ш к а ф , о д и н л а ­ б о р а т о р н ы й стол д л я п р и б о р о в , с т о л и к д л я весов, к а б и н е т д л я х р а н е н и я растворителей, о д и н х о л о д и л ь н и к (с м о р о з и л ь н о й к а м е р о й ) , н а с т е н н ы е полки и п и с ь м е н н ы й стол. Стол для п р и б о р о в и стол д л я весов р а с п о ­ лагаются в р а з н ы х частях б л о к а д л я з а щ и т ы п р и б о р о в от к о р р о з и и . Важнейшие компоненты лабораторного оборудования перечислены в табл. 1. Р е а к т и в ы или с т е к л я н н а я посуда не п е р е ч и с л е н ы , п о с к о л ь к у такие п е р е ч н и л у ч ш е всего с о с т а в л я т ь в с а м о й л а б о р а т о р и и . Всегда н е ­ обходим а д е к в а т н ы й запас с т е к л я н н о й посуды и в с е в о з м о ж н ы х м е л о ч е й . Это о с о б е н н о в а ж н о в случаях, когда п р е д в и д я т с я т р у д н о с т и со с н а б ж е ­ нием. 177

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Таблица средств

1. Лаборатория

первого

уровня для контроля

лекарственных

Оборудование

и основные

приборы

Коли­ Оборудование чест­ приборы во 1

и основные

Коли­ чест­ во 1

Аналитические весы (четыре компо­ нента, механические) Спектрофотометр (УФ-видимый, однолучевой, ручной) рН-метр (с электродами) Титратор Карла Фишера Прибор для определения точки плав­ ления Поляриметр (ручной) Сушильная печь Вакуумная печь Вакуумный насос Центрифуга (настольная) Нагревательная плитка с мешалкой Оборудование для тонкослойной хроматографии, в том числе: — вибратор (осевого действия) — прибор для нанесения сорбента на пластинку — устройство для нанесения образцов — камеры для проявления разбрызгиватели — УФ-лампа для обнаружения пятен

Оборудование для оценки распадаемости лекарствен­ ных средств Микроскоп Холодильник(с морозильным отделением) Микрометрический штанген­ циркуль

Необязательные предметы ма териально - технического снабжения Пламенный фотометр Осмометр Вихревой смеситель Водяная баня с постоянной температурой Ультразвуковой очиститель Рефрактометр Прибор для кислородного сжигания

3 . Л а б о р а т о р и я с р е д н е г о м а с ш т а б а , осуществляющая контроль лекарственных средств 3.1 Производительность Эта л а б о р а т о р и я рассчитана на в ы п о л н е н и е п р и м е р н о 1500 полных а н а л и ­ зов в год и оборудована таким образом, чтобы осуществлять почти все т и п ы тестов на идентичность и чистоту лекарственных средств, все анализы по о п р е д е л е н и ю с о д е р ж а н и я и активности лекарственных веществ с использо­ в а н и е м химических, инструментальных и микробиологических методов, а т а к ж е р а з л и ч н ы е тесты п о о ц е н к е д е й с т в е н н о с т и п р е п а р а т и в н ы х ф о р м . В лаборатории имеется несколько раздельных компонентов, включая х и м и ч е с к и й отдел, и н с т р у м е н т а л ь н ы й отдел, м и к р о б и о л о г и ч е с к и й отдел, отдел и с п ы т а н и й б и о л о г и ч е с к о й б е з о п а с н о с т и ( н а п р и м е р , п и р о г е н н ы е и с п ы т а н и я ) , , ф а р м а к о г н о с т и ч е с к и й отдел и, если н е о б х о д и м о , отдел о с о ­ бых препаративных форм. В лаборатории должна быть также библиотека со справочниками, учебными руководствами и профессиональными и научными журналами. 178

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

3.2 Помещения Н е о б х о д и м а я п л о щ а д ь — 300—400 м . Все л а б о р а т о р н ы е п о м е щ е н и я д о л ж н ы быть о б е с п е ч е н ы в о д о п р о в о д н о й водой и к а н а л и з а ц и е й , э л е к т ­ р и ч е с т в о м и газом ( п о с т у п а ю щ и м по газопроводу или из газгольдеров). К л и м а т и ч е с к и е условия о п р е д е л я ю т п о т р е б н о с т ь в к о н д и ц и о н и р о в а н и и воздуха и в нагревательных системах. Вода д о л ж н а поступать под н а д л е ­ ж а щ и м д а в л е н и е м , чтобы м о ж н о б ы л о и с п о л ь з о в а т ь в ы т я ж н ы е в е н т и л я ­ т о р ы (по м е н ь ш е й мере 19 к П а или 20 1\1/см ), в п р о т и в н о м случае необходимо задействовать вакуумные насосы. Наладка рециркуляции воды, и с п о л ь з у е м о й для в ы т я ж н о й в е н т и л я ц и и , через с б о р н ы е резервуа­ ры может з н а ч и т е л ь н о с н и з и т ь о б щ у ю п о т р е б н о с т ь в воде, и эта с и с т е м а д о л ж н а б ы т ь и с п о л ь з о в а н а , если с н а б ж е н и е водой с к у д н о е или нерегу­ л я р н о е . Н е о б х о д и м а т а к ж е у с т а н о в к а д л я о ч и с т к и с т о ч н ы х вод ( н а п р и ­ мер, с б о р н и к извести для н е й т р а л и з а ц и и к и с л ы х отходов). З д а н и е д о л ж н о быть п о с т р о е н о из о г н е у п о р н ы х м а т е р и а л о в , и к о м п о н о в к а б л о к о в и с о е д и н я ю щ и х к о р и д о р о в д о л ж н а о п р е д е л я т ь с я не т о л ь к о э к с п л у а т а ц и о н ­ ной э ф ф е к т и в н о с т ь ю , но т а к ж е с о о б р а ж е н и я м и б е з о п а с н о с т и , о с о б е н н о в местах, где и с п о л ь з у ю т с я или х р а н я т с я в о с п л а м е н я ю щ и е с я ж и д к о с т и или газы. Если н е о б х о д и м о х р а н и т ь б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о в о с п л а м е н я ю ­ щихся р е а к т и в о в , п о м е щ е н и е д о л ж н о п р о е к т и р о в а т ь с я и с т р о и т ь с я в соответствии с м е с т н ы м и п р а в и л а м и п р о т и в о п о ж а р н о й б е з о п а с н о с т и . 2 2

К а ж д ы й отдел д о л ж е н р а с п о л а г а т ь с я к а б и н е т а м и , о б о р у д о в а н н ы м и в с о о т в е т с т в и и со с п е ц и ф и ч е с к и м и т р е б о в а н и я м и , в к л ю ч а я в ы т я ж н ы е ш к а ф ы в х и м и ч е с к и х кабинетах, д о с т а т о ч н о е к о л и ч е с т в о э л е к т р и ч е с к и х штепсельных розеток в физико-химических кабинетах и оборудование, с т а б и л и з и р у ю щ е е н а п р я ж е н и е , если м е с т н о е э л е к т р о с н а б ж е н и е нерегу­ л я р н о , с т о л ы , д е м п ф и р у ю щ и е к о л е б а н и я , в к о м н а т а х д л я весов; о б о р у ­ дование, создающее ламинарный воздушный поток, в кабинетах для м и к р о б и о л о г и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й . Во всех к о м н а т а х д о л ж н ы б ы т ь ш к а ф ы для х р а н е н и я р е а к т и в о в , с т е к л я н н о й посуды и о б р а з ц о в , н а с т е н ­ ные п о л к и и п и с ь м е н н ы е с т о л ы . К о н т р о л ь т е м п е р а т у р ы и в л а ж н о с т и по м е н ь ш е й мере в части л а б о ­ р а т о р н ы х п о м е щ е н и й строго о б я з а т е л е н в т р о п и ч е с к и х р е г и о н а х . В ч а с т ­ ности, в к о м н а т е д л я х р о м а т о г р а ф и ч е с к и х а н а л и з о в ( г л а в н ы м о б р а з о м тонкослойной хроматографии) должен быть обеспечен термостатический к о н т р о л ь , и во всех случаях следует о б е с п е ч и т ь з а щ и т у от засухи и п р я м о г о с о л н е ч н о г о света. В к о м н а т ы , о б о р у д о в а н н ы е в ы т я ж н ы м и к о л ­ п а к а м и и в ы т я ж н ы м и в е н т и л я т о р а м и , д о л ж е н п о с т у п а т ь п о т о к сухого холодного воздуха, а в п о м е щ е н и я х д л я х р а н е н и я э т а л о н н ы х м а т е р и а л о в и образцов необходимы дополнительные осушители. Кроликов, используемых для испытания пирогенных веществ, содер­ жат в п о м е щ е н и и , у д а л е н н о м от других п о м е щ е н и й л а б о р а т о р и и . Е с л и предусматриваются другие э к с п е р и м е н т ы на ж и в о т н ы х , н е о б х о д и м о с о ­ здать с п е ц и а л ь н ы й отдел. И в в и в а р и и , и в п о м е щ е н и и для э к с п е р и м е н ­ тов на ж и в о т н ы х д о л ж н а поддерживаться п о с т о я н н а я температура с т е р м о 179

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

с т а т и ч е с к и м р е г у л и р о в а н и е м в пределах ±2 "С. В зонах с более т е п л ы м к л и м а т о м т е м п е р а т у р а о б ы ч н о п о д д е р ж и в а е т с я в пределах 23—25 °С. Р е к о м е н д а ц и и по т е х н и ч е с к о м у о б о р у д о в а н и ю , н е о б х о д и м о м у для м и к р о б и о л о г и ч е с к и х и с п ы т а н и й , содержатся в двадцать втором докладе К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по б и о л о г и ч е с к о й с т а н д а р т и з а ц и и . 1

3.3 Штат Ш т а т л а б о р а т о р и и составляет 14—18 человек, в том числе руководитель л а б о р а т о р и и , 4—5 а н а л и т и к о в , 6—8 л а б о р а н т о в и 2—4 человека а д м и н и ­ стративно-хозяйственного персонала. В лаборатории, проводящей анали­ зы ш и р о к о г о д и а п а з о н а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в , о т н о ш е н и е числа а н а л и т и к о в к числу л а б о р а н т о в д о л ж н о б ы т ь д о с т а т о ч н о в ы с о к и м . Это о т н о ш е н и е может быть с н и ж е н о в лабораториях, проводящих повторяю­ щ и е с я а н а л и з ы п а р т и й о г р а н и ч е н н о г о числа препаратов. Руководитель лаборатории должен иметь высшее образование в об­ л а с т и ф а р м а ц и и или х и м и и , п р е д п о ч т и т е л ь н о с а с п и р а н т с к о й подготов­ к о й в области ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о а н а л и з а или в с м е ж н ы х областях и с б о л ь ш и м п р а к т и ч е с к и м о п ы т о м во м н о г и х видах о ц е н к и качества л е к а р ­ с т в е н н ы х средств. А н а л и т и к и д о л ж н ы иметь в ы с ш е е о б р а з о в а н и е по ф а р м а ц и и , а н а л и т и ч е с к о й х и м и и , б и о х и м и и или м и к р о б и о л о г и и в соот­ в е т с т в и и с з а н и м а е м ы м и д о л ж н о с т я м и . Ж е л а т е л ь н о , чтобы л а б о р а н т ы получили подготовку в каком-либо учебном заведении, в противном случае о н и д о л ж н ы п р о й т и подготовку н е п о с р е д с т в е н н о в п р о ц е с с е ра­ б о т ы в л а б о р а т о р и и . И д л я р у к о в о д и т е л я л а б о р а т о р и и , и для а н а л и т и к о в с т р о г о о б я з а т е л ь н о соответствие в ы с о к и м э т и ч е с к и м стандартам.

3.4 Оборудование Общее лабораторное оборудование, а также предметы материально-тех­ н и ч е с к о г о с н а б ж е н и я д л я х и м и ч е с к о г о отдела п е р е ч и с л е н ы в табл. 2. Всегда н е о б х о д и м ы у с т а н о в к и для д е м и н е р а л и з а ц и и воды и д и с т и л л я т о ­ р ы , н о их к о л и ч е с т в о или е м к о с т ь могут б ы т ь у м е н ь ш е н ы , если есть в о з м о ж н о с т ь н а д е ж н о г о с н а б ж е н и я д е м и н е р а л и з о в а н н о й или д и с т и л л и ­ р о в а н н о й водой из в н е ш н е г о и с т о ч н и к а . В табл. 2 т а к ж е п е р е ч и с л е н ы о с н о в н ы е е д и н и ц ы о б о р у д о в а н и я , н е ­ о б х о д и м ы е д л я отдела, в к о т о р о м находятся п р и б о р ы , и для и с п ы т а н и й препаративных форм, а также оборудование, требующееся для микроби­ о л о г и ч е с к о г о отдела. Р е к о м е н д а ц и и по о б е с п е ч е н и ю н о р м а л ь н о г о ф у н к ­ ц и о н и р о в а н и я м н о г и х из этих п р и б о р о в в к л ю ч е н ы в "Международную фармакопею " . 2

\Л/НО Тесппюа! Вероп Зепез, Ыо. 444, 1970. Международная фармакопея, 3-е издание. Т. 1. Общие методы анализов. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1979. Т. 2. Спецификации качества. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1981. 180

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

Таблица

2. Контрольная

лаборатория Коли­ чест­ во

среднего

масштаба Коли­ чест­ во

Общее лабораторное

оборудование

Общее лабораторное оборудование

Микровесы (пятикомпонентные) Аналитические весы (четырехкомпонентные) Лабораторные весы (с верхней нагрузкой Холодильник (с морозильной камерой) Дистиллятор (10 л в час) Оборудование для деионизации воды (10 л в час) Сушильная печь Муфельная печь Вакуумная печь Нагревательные плитки с магнитными ме­ шалками Вакуумный роторный испаритель Водяная баня (электрическая) Автоматический титратор Смеситель осевого действия Оборудование для определения азота методом микро-Кьельдаля Оборудование для тонкослойной хромато­ графии, в том числе: — прибор для нанесения сорбента на пластинку — устройство для нанесения проб — камеры для проявления — разбрызгиватели — УФ-лампы для обнаружения пятен Лабораторная центрифуга (напольная модель) Ультразвуковой очиститель Вихревые мешалки Обогреватели для колб (подобранные по размерам) Переменные трансформаторы Вакуумный насос (роторный, масляный) Микрометрический штангенциркуль Перчаточный бокс Сита (набор) Микроскоп

1 2 1— 2 2—3 1 1 2—3 1 1 3 ^ 1-2 2-3 1 1 1

Пенетрометр ИК гидравлический пресс-гранулятор с пресс-формами Л 5 т / д ю й м давление * \Л/ 23 х 1 0 ' Па) Агатовая ступка с пестиком Титратор Карла Ф и ш е р а Прибор кислородного сжигания

2

Необязательные предметы оборудо­ вания Льдогенератор Аппарат для регенерации раство­ рителей Пламенный фотометр или атомноабсорбционный спектрофотометр Осмометр Виброшпатель Жидкостной хроматограф высокого давления Денситометр для пластинок ТСХ Флюорометр (фильтр) Прибор для определения твердости Прибор для определения хрупкости Вискозиметр

1 1 10 6 3 1 2 2 6 5 2 1 1 2 1—2

Оборудование для ческого отдела

микробиологи­

Основные

приборы

ИК-спектрофотометр (записывающий, с дифракционной решеткой) УФ-видимый записывающий спектрофото­ метр УФ-видимый спектрофотометр Газовый хроматограф Поляриметр (ручной) Рефрактометр рН-метры (с электродами) Прибор для определения точки плавления (электрически нагреваемый) Оборудование для оценки распадаемости лекарственных средств Оборудование для оценки растворимости (для 6 таблеток и капсул)

1 1 1 1 1 1 2 1 1 1

Автоклавы Микроскопы (бактериологические) Инкубаторы* Центрифуга с охлаждением Набор мембранных фильтров для определения стерильности Счетчик колоний с увеличителем Ламинарный бокс для приготовле­ ния стерильных лекарственных средств Пастеровская печь (суховоздушный стерилизатор) Спектрофотометр, видимая об­ ласть спектра (простая модель) Нефелометр (+ турбидиметр) Рефрижераторы Морозильный аппарат для глубоко­ го замораживания Оборудование для микробиологи­ ческих анализов на больших чаш­ ках, включая счетчик зон и само­ писец рН-метр Машины для мытья стеклянной по­ суды, особенно для мытья пипеток Водяные бани (регулируемые термостатически)

2 2 2—3

на­ бор

* Охлаждающие инкубаторы в странах с тропическим климатом

181

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

О ч е н ь в а ж н о п р о с л е д и т ь за т е м , чтобы до п о к у п к и о с н о в н ы х пред­ м е т о в о б о р у д о в а н и я б ы л и н а й д е н ы п о м е щ е н и я , п р и г о д н ы е д л я надлежа­ щ е й э к с п л у а т а ц и и и р е м о н т а этого о б о р у д о в а н и я п р е д п о ч т и т е л ь н о пред­ с т а в и т е л я м и и з г о т о в и т е л я . Э л е к т р и ч е с к о е о б о р у д о в а н и е д о л ж н о соответ­ с т в о в а т ь с у щ е с т в у ю щ е й частоте и л и н е й н о м у н а п р я ж е н и ю . В запасе всегда д о л ж н ы б ы т ь н а б о р ы з а п а с н ы х д е т а л е й , н е о б х о д и м ы х для в ы п о л ­ нения текущего ремонта, в том числе прокладки и запасные электролам­ п ы . Д л я о п р е д е л е н н ы х т и п о в о б о р у д о в а н и я , включая г а з о ж и д к о с т н ы й хроматограф, жидкостный хроматограф высокого давления и атомно-абс о р б ц и о н н ы е с п е к т р о ф о т о м е т р ы , необходим п о с т о я н н ы й резерв с п е ц и . а л ь н ы х р а с т в о р и т е л е й , р е а к т и в о в и с ж а т ы х газов в ы с о к о й ч и с т о т ы . В а ж н о , чтобы их н а л и ч и е т а к ж е б ы л о у с т а н о в л е н о д о п о к у п к и о б о р у д о ­ в а н и я . П р и в ы б о р е а п п а р а т у р ы весьма полезен п о и с к и н ф о р м а ц и и о ф у н к ц и о н и р о в а н и и п р и б о р о в по д а н н ы м других л а б о р а т о р и й , о с о б е н н о в пределах того же р е г и о н а . П о т р е б н о с т ь в с т е к л я н н о й посуде и о б щ е й л а б о р а т о р н о й аппаратуре з а в и с и т от к о н к р е т н о г о случая и не м о ж е т б ы т ь указана в о б щ и х чертах. Н е о б х о д и м о о б е с п е ч и т ь а д е к в а т н ы й резерв. П е р е ч е н ь р е а к т и в о в , к о т о р ы е следует и м е т ь в запасе, в к л ю ч е н в "Международную фармакопею". Е с л и о с н о в н о й д и а п а з о н и с п ы т а н и й р а с ш и р я е т с я , требуется д о п о л ­ нительное оборудование. Так, для проведения и с п ы т а н и й пирогенных в е щ е с т в н е о б х о д и м ы в и в а р и й , у д е р ж и в а ю щ и е п р и с п о с о б л е н и я или боксы и приспособление для регистрации температуры с зондами. Для анализа больших объемов препаратов, вводимых парентерально, нужен осмометр.

4. М а с ш т а б деятельности Основные обязанности заключаются в следующем: — у с т а н о в и т ь п о с р е д с т в о м а н а л и з о в , соответствует ли д а н н ы й о б р а з е ц л е к а р с т в е н н о г о средства — о т е ч е с т в е н н о г о или и м п о р т н о г о — требу­ е м ы м с п е ц и ф и к а ц и я м и адекватна ли упаковка; исследовать фармацевтические продукты, эффективность и безопас­ ность которых вызывает сомнения, и продемонстрировать и офор­ м и т ь д о к у м е н т а л ь н о л ю б ы е д а н н ы е о порче, з а г р я з н е н и и или п о д ­ делке; п р о в е р и т ь у с т о й ч и в о с т ь п р е п а р а т о в в местных условиях х р а н е н и я . к о т о р ы е могут быть в о з л о ж е н ы на

—

—

В ч и с л е других о б я з а н н о с т е й , л а б о р а т о р и ю , есть с л е д у ю щ и е : — — —

оценка предоставляемых изготовителями данных о функционирова­ н и и продукта; п р о в е р к а н а л и ч и я на э т и к е т к е препарата адекватных и я с н ы х и н ­ с т р у к ц и й по п р и м е н е н и ю ; ф о р м у л и р о в а н и е р е к о м е н д а ц и й по п л а н о в ы м з а к у п к а м л е к а р с т в е н ­ н ы х средств в о б щ е с т в е н н о м с е к т о р е . 182

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

Д л я в ы п о л н е н и я этих д о п о л н и т е л ь н ы х ф у н к ц и й т р е б у ю т с я к в а л и ф и ­ ц и р о в а н н ы й п е р с о н а л и б и б л и о т е ч н ы е отделы. О д н а к о , п о с к о л ь к у о н и не з а в и с я т н а п р я м у ю от и с п о л ь з о в а н и я л а б о р а т о р н ы х п о м е щ е н и й , в пределах д а н н о г о п р и л о ж е н и я т р е б у ю щ и е с я ресурсы не будут п р и н и м а т ь ­ ся во в н и м а н и е . В развитых странах п р а в и л а л и ц е н з и р о в а н и я л е к а р с т в е н н ы х средств требуют н е з а в и с и м о г о и з у ч е н и я д а н н ы х , п р е д о с т а в л я е м ы х и з г о т о в и т е л е м в п о д т в е р ж д е н и е з а я в к и на р е г и с т р а ц и ю продукта. Ф а р м а ц е в т и ч е с к и е данные подробно изложены в Приложении 5 к двадцать пятому докладу К о м и т е т а э к с п е р т о в ВОЗ по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е ­ п а р а т о в . Если есть средства д л я п р о в е д е н и я т а к о й р а б о т ы , п р о в е р к а и в е р и ф и к а ц и я этих д а н н ы х посредством к р и т и ч е с к о г о и з у ч е н и я с о о т в е т ­ ствующих с п е ц и ф и к а ц и й качества могут б ы т ь в к л ю ч е н ы в ч и с л о о б я з а н ­ ностей к р у п н о й л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества или эту работу в ы п о л ­ няют в отдельной лаборатории, связанной с регламентирующим ведом­ ством. П о д о б н а я д е я т е л ь н о с т ь не п р е д у с м о т р е н а в л а б о р а т о р и я х , о п и с а н ­ ных в разделах 2 и 3. 1

5. Ф а к т о р ы , влияющие на р а з м е р и р а з м е щ е н и е лаборатории Многие факторы определяют местоположение, размер и организацию работы н а ц и о н а л ь н о й к о н т р о л ь н о й л а б о р а т о р и и . В ч и с л о этих ф а к т о р о в входят ф и н а н с о в ы е р е с у р с ы ; т р е б о в а н и я к к о н т р о л ю л е к а р с т в е н н ы х средств, п р е д ъ я в л я е м ы е н а ц и о н а л ь н ы м р е г л а м е н т и р у ю щ и м в е д о м с т в о м ; с т е п е н ь и с п о л ь з о в а н и я л е к а р с т в е н н о г о средства в с т р а н е и к о л и ч е с т в о разных и с т о ч н и к о в , из к о т о р ы х з а к у п а ю т п р о д у к т ы . Если в с т р а н е д е ц е н т р а л и з о в а н н а я н а ц и о н а л ь н а я а д м и н и с т р а т и в н а я структура и л и если плохо со средствами с о о б щ е н и я , м о ж е т в о з н и к н у т ь н е о б х о д и м о с т ь в с о з д а н и и п р о в и н ц и а л ь н ы х или п е р и ф е р и й н ы х л а б о р а ­ торий. Н е о б х о д и м о т а к ж е уделить д о л ж н о е в н и м а н и е о р г а н и з а ц и о н н ы м и п р о ф е с с и о н а л ь н ы м с в я з я м между к о н т р о л ь н ы м и л а б о р а т о р и я м и и д р у ­ гими службами о б щ е с т в е н н о г о з д р а в о о х р а н е н и я , в к л ю ч а я л а б о р а т о р и и к о н т р о л я п и щ е в ы х продуктов, м и к р о б и о л о г и ч е с к и е л а б о р а т о р и и , б о л ь ­ н и ч н ы е или р е г и о н а л ь н ы е к л и н и ч е с к и е л а б о р а т о р и и и у н и в е р с и т е т с к и е факультеты м е д и ц и н ы или ф а р м а ц и и . Хотя с о з д а н и е и ф у н к ц и о н и р о в а н и е к о н т р о л ь н о й л а б о р а т о р и и с р е д ­ него м а с ш т а б а без других л а б о р а т о р н ы х служб в п о л н е о с у щ е с т в и м о , б ы л о бы э к о н о м и ч н е е р а с п о л о ж и т ь ее в к о м п л е к с е с д р у г и м и у ч р е ж д е н и я м и . Это п о з в о л и т л а б о р а т о р и и с о х р а н и т ь н е з а в и с и м о с т ь в с в о е й д е я т е л ь н о с т и и в то же время пользоваться о б щ и м и в с п о м о г а т е л ь н ы м и с л у ж б а м и ( н а п р и м е р , т а к и м и , к а к отделы с н а б ж е н и я , б р и г а д ы т е х н и ч е с к о г о о б с л у ­ ж и в а н и я и р е м о н т н ы е м а с т е р с к и е ) . К р о м е того, в э т о м случае м о ж н о \МНО Тесппюа! КероП Зепез, Ыо. 567, 1975. 183

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

использовать специализированные помещения в смежных лабораториях ( н а п р и м е р , б а к т е р и о л о г и ч е с к и е л а б о р а т о р и и для о ц е н к и с т е р и л ь н о с т и ) в м е с т о д у б л и р о в а н и я тех же п о м е щ е н и й в л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств.

6. О с у щ е с т в л е н и е проектов контрольных лабораторий

6.1 Изучение осуществимости П р е ж д е чем п р е д п р и н и м а т ь к о н к р е т н ы е шаги по с о з д а н и ю н а ц и о н а л ь н о й л а б о р а т о р н о й с л у ж б ы к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств, следует присту­ пить к изучению осуществимости этого м е р о п р и я т и я , чтобы о п р е д е л и т ь — с т о ч к и з р е н и я п р е о б л а д а ю щ и х п о т р е б н о с т е й и з а к о н о д а т е л ь н ы х , и ад­ м и н и с т р а т и в н ы х н о р м — т о ч н ы е ф у н к ц и и , к о т о р ы е будут в ы п о л н я т ь с я , м а с ш т а б д е я т е л ь н о с т и и п л а н и р у е м ы е расходы. П р и с о с т а в л е н и и кальку­ л я ц и и и з д е р ж е к следует п р е д у с м о т р е т ь расходы на з е м л ю и / и л и з д а н и я , в с п о м о г а т е л ь н ы е с л у ж б ы , мебель, о б о р у д о в а н и е , г о н о р а р ы за консульта­ ц и и , п о д г о т о в к у п е р с о н а л а и п о в с е д н е в н ы е затраты на м а т е р и а л ь н о - т е х ­ н и ч е с к о е о б с л у ж и в а н и е и э к с п л у а т а ц и о н н ы е затраты. Следует т а к ж е изу­ чить вопрос о необходимости и практической осуществимости поэтап­ н о г о ф о р м и р о в а н и я службы.

6.2 Поэтапное создание лаборатории Т е м п ы с о з д а н и я л ю б о й л а б о р а т о р н о й службы о б ы ч н о о г р а н и ч е н ы н а л и ­ чием квалифицированного и опытного персонала и возможностями даль­ н е й ш е й п р о ф е с с и о н а л ь н о й п о д г о т о в к и . Н и к о г д а не следует в к л ю ч а т ь н о в ы е м е т о д ы в т р а д и ц и о н н ы е п р о г р а м м ы а н а л и з о в , п о к а не о б е с п е ч е н а высокая результативность. Целесообразно сосредоточить внимание сна­ чала на р а з р а б о т к е х и м и ч е с к и х и ф и з и ч е с к и х методов а н а л и з а и и с п ы ­ таний и отложить введение микробиологических и биологических мето­ д о в на более п о з д н и е э т а п ы .

6.3 Поддержка программы Уровень специалистов-профессионалов — конечный определяющий фак­ т о р м а с ш т а б а и з н а ч и м о с т и л а б о р а т о р н о й службы. С п е ц и а л и с т ы д о л ж н ы обладать высокой технической компетентностью, сильной мотивацией, способностью критически мыслить и профессиональной добросовестнос­ т ь ю . Р а з в и т и ю этих качеств м о ж е т с п о с о б с т в о в а т ь п р о ф е с с и о н а л ь н о е о б у ч е н и е с о т р у д н и к о в без о т р ы в а от п р о и з в о д с т в а в уже с о з д а н н ы х ла­ б о р а т о р и я х и п р и г л а ш е н и е х о р о ш о з а р е к о м е н д о в а в ш и х себя к о н с у л ь т а н ­ т о в во в н о в ь у ч р е ж д е н н ы е н а ц и о н а л ь н ы е л а б о р а т о р и и . Следует о б е с п е ч и т ь доступ в у ч е б н ы е п о м е щ е н и я д л я о с в о е н и я с п е ­ ц и а л и з и р о в а н н ы х а н а л и т и ч е с к и х методов в тех странах, где о н и уже имеются. Учитывая большую потребность и ограниченность имеющихся 184

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

ресурсов в н а и м е н е е развитых странах, хотелось б ы н а д е я т ь с я , что через д в у с т о р о н н и е и м н о г о с т о р о н н и е п р о г р а м м ы ' им будет о к а з а н а н е о б х о д и ­ мая п о м о щ ь .

Высокоорганизованная лабораторная практика в государственных лабораториях контроля лекарственных средств 1

1. 2.

Общие вопросы Вопросы управления и эксплуатации 2.1 О р г а н и з а ц и о н н а я структура 2.2 Кадровое обеспечение 2.3 Поступающие образцы 2.4 Л и с т о к учета а н а л и т и ч е с к о й р а б о т ы 2.5 Тесты 2.6 О ц е н к а результатов тестов 2.7 Резервные образцы 2.8 Набор спецификаций 2.9 Реактивы 2.10 Э т а л о н н ы е м а т е р и а л ы 2.11 П р и б о р ы и их к а л и б р о в к а 2.12 Б е з о п а с н о с т ь в л а б о р а т о р и я х к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств С п и с о к литературы

186 186 186 187 188 189 191 192 193 193 194 196 197 198 199

1. О б щ и е вопросы Государственная л а б о р а т о р и я к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств — э т о л а ­ б о р а т о р и я , д е я т е л ь н о с т ь к о т о р о й регулируется в е д о м с т в о м , р е г л а м е н т и ­ р у ю щ и м сферу л е к а р с т в е н н ы х средств. В ее задачи входит п р о в е д е н и е и с п ы т а н и й и а н а л и з о в , п о з в о л я ю щ и х у с т а н о в и т ь , что л е к а р с т в е н н о е средство с о о т в е т с т в у е т з а я в л е н н ы м на н е г о с п е ц и ф и к а ц и я м к а ч е с т в а . В н е к о т о р ы х странах у ч р е ж д е н ы более к р у п н ы е о р г а н и з а ц и и , н а з ы в а е м ы е " ц е н т р ы к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в " или " и н с т и т у т ы к о н т р о л я лекарственных средств". Участие л а б о р а т о р и и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств в н а ц и о н а л ь ­ ной системе к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств о п и с а н о в д в а д ц а т ь с е д ь м о м докладе К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ­ ческих п р е п а р а т о в [1]. В б о л ь ш и н с т в е стран т а к а я л а б о р а т о р и я о т в е т с т ­ венна т о л ь к о за а н а л и т и ч е с к и е с л у ж б ы , но не за ф а р м а ц е в т и ч е с к у ю проверку. О д н а к о н е к о т о р ы е а с п е к т ы п р о в е р к и р а с с м о т р е н ы в д а н н ы х рекомендациях. \А/НО ЕхреП СоттШее оп ЗресШсаНопз юг РпагтасеиНса! РгерагаПопз. ТЫгНеМ ЯероП. Сепеуа, \Л/ог1й Неа11п Огдап1гат.'юп, 1987 (\Л/НО Тесппюа! Нерогт Зепез, N0. 748). 185

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

К о н т р о л ь н а я л а б о р а т о р и я м о ж е т стать э ф ф е к т и в н о й п о д д е р ж к о й для ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, и для его и н с п е к ц и о н н ы х служб т о л ь к о в т о м случае, если на п р е д о с т а в л я е м ы е е ю а н а л и т и ч е с к и е д а н н ы е м о ж н о полагаться, т.е. если эти д а н н ы е позволят т о ч н о о п и с а т ь с в о й с т в а а н а л и з и р у е м ы х о б р а з ц о в , сделать п р а в и л ь н ы е з а к л ю ч е н и я о т н о с и т е л ь н о качества каждого л е к а р с т в а и если эти сведе­ н и я могут с л у ж и т ь а д е к в а т н о й о с н о в о й д л я л ю б ы х п о с л е д у ю щ и х а д м и ­ нистративных и законодательных действий. П р а в и л ь н а я о ц е н к а качества о б р а з ц а л е к а р с т в е н н о г о средства зави­ сит от с л е д у ю щ и х ф а к т о р о в : — — — п р е д с т а в л е н и е в л а б о р а т о р и ю р е п р е з е н т а т и в н о г о образца с т о ч н ы м у к а з а н и е м п р и ч и н , по к о т о р ы м сделан з а п р о с на тест; правильно спланированный и тщательнейшим образом выполненный анализ; к о м п е т е н т н а я о ц е н к а результатов, п о з в о л я ю щ а я установить, соответ­ ствует л и о б р а з е ц с п е ц и ф и к а ц и и .

Ч т о б ы сделать к а ж д у ю о п е р а ц и ю более п р о с т о й и н а д е ж н о й , н е о б х о д и м ы точная документация и квалифицированное выполнение повседневных анализов. В этих п р е д п и с а н и я х д а ю т с я советы о т н о с и т е л ь н о а н а л и з о в как п р е ­ п а р а т и в н ы х ф о р м , так и ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о исходного с ы р ь я . О с о б о е в н и м а н и е уделено р а з в и в а ю щ и м с я с т р а н а м , к о т о р ы е н а м е р е н ы создать г о с у д а р с т в е н н ы е л а б о р а т о р и и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств или к о т о ­ р ы е сделали это н е д а в н о . Многие рекомендации относятся также к анализам лекарственных средств на п р е д п р и я т и я х , п р о и з в о д я щ и х ф а р м а ц е в т и ч е с к у ю п р о д у к ц и ю , н о в э т о м случае речь идет о п о в т о р я ю щ и х с я анализах о г р а н и ч е н н о г о ч и с л а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , тогда к а к г о с у д а р с т в е н н ы е к о н т р о л ь ­ н ы е л а б о р а т о р и и т е о р е т и ч е с к и д о л ж н ы работать со всеми л е к а р с т в е н н ы ­ м и с р е д с т в а м и , п о с т у п а ю щ и м и на р ы н о к , и п о э т о м у д о л ж н ы и с п о л ь з о ­ вать более ш и р о к и й а с с о р т и м е н т а н а л и т и ч е с к и х методов.

2 . Вопросы управления и эксплуатации

2.1 Организационная структура П о л н ы й а н а л и з о б р а з ц а л е к а р с т в е н н о г о средства предполагает и с п о л ь з о ­ в а н и е ряда р а з н о о б р а з н ы х тестов. В м а л е н ь к о й л а б о р а т о р и и , где в ы п о л ­ няют сравнительно мало анализов, единственный химик-аналитик может отвечать за п р о в е д е н и е всех х и м и ч е с к и х и ф и з и к о - х и м и ч е с к и х тестов и о ц е н к у п о л у ч а е м ы х д а н н ы х . С другой с т о р о н ы , в б о л ь ш и х л а б о р а т о р и я х о б р а з е ц м о ж е т б ы т ь разделен между н е с к о л ь к и м и с п е ц и а л и з и р о в а н н ы м и п о д р а з д е л е н и я м и , к а ж д о е из к о т о р ы х в ы п о л н я е т часть а н а л и з а , т р е б у ю ­ щ у ю о с о б о й к в а л и ф и к а ц и и и т е х н о л о г и й . О д н а к о в к а ж д о м случае " н а ­ п р а в л я ю щ и й о т д е л " или ф о к у с и р у ю щ и й ц е н т р д о л ж н ы нести о т в е т с т в е н 186

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

ность за р а с п р е д е л е н и е и т е с т и р о в а н и е о б р а з ц о в и с о п о с т а в л е н и е и и н т е р п р е т а ц и ю п о л у ч е н н ы х результатов. Разделить л а б о р а т о р и ю на п о д о т д е л ы м о ж н о по г л а в н ы м п р и м е н я е ­ м ы м методам ( н а п р и м е р , х и м и ч е с к и й отдел, и н с т р у м е н т а л ь н ы й отдел, м и к р о б и о л о г и ч е с к и й отдел, отдел о ц е н к и б и о л о г и ч е с к о й б е з о п а с н о с т и ) или по т и п у а н а л и з и р у е м ы х п р о д у к т о в ( н а п р и м е р , отдел а н т и б и о т и к о в , отдел л е к а р с т в е н н о г о с ы р ь я , р а д и о ф а р м а ц е в т и ч е с к и й отдел). К а к и м б ы ни был в ы б р а н н ы й п л а н , н е о б х о д и м о о б е с п е ч и т ь р а в н о м е р н о е р а с п р е д е ­ л е н и е р а б о ч е й нагрузки между о т д е л а м и и т о ч н о е р а с п р е д е л е н и е о б я з а н ­ ностей, о с о б е н н о при н а з н а ч е н и и ведущего отдела, о т в е т с т в е н н о г о за о п р е д е л е н н ы е т и п ы л е к а р с т в е н н ы х средств. О т д е л ы , с п е ц и а л и з и р у ю щ и е ­ ся на о д н о м методе а н а л и з а , н а п р и м е р отделы о ц е н к и с т е р и л ь н о с т и , и с п ы т а н и й п и р о г е н н ы х в е щ е с т в или с п е ц и а л ь н ы х ф и з и ч е с к и х и з м е р е ­ н и й , следует р а с с м а т р и в а т ь к а к с о т р у д н и ч а ю щ и е о т д е л ы , к о т о р ы е в ы п о л ­ н я ю т с п е ц и ф и ч е с к и е а н а л и з ы по з а п р о с у ведущего отдела. Р а з д е л е н и е л а б о р а т о р и и на п о д о т д е л ы н и в к о е м случае не д о л ж н о ослаблять в з а и м о с в я з и п е р с о н а л а , у ч а с т в у ю щ е г о в а н а л и з е о д н о г о и того же образца. В з а и м о д е й с т в и е п о д р а з д е л е н и й п о м о г а е т ведущему отделу о б о б щ а т ь всю и н ф о р м а ц и ю , на о с н о в а н и и к о т о р о й в к о н ц е к о н ц о в делают з а к л ю ч е н и е о качестве образца. Крупные лаборатории нуждаются в поддерживающих и координиру­ ющих отделах, в к л ю ч а я ц е н т р а л ь н ы й р е г и с т р а ц и о н н ы й отдел и х р а н и л и ­ ще с п е ц и ф и к а ц и й . Р а з м е р т а к и х п о д р а з д е л е н и й з а в и с и т от ч и с л а п о л у ­ чаемых о б р а з ц о в и от к о л и ч е с т в а л е к а р с т в е н н ы х средств, п о д л е ж а щ и х тестированию. Руководить центральным регистрационным отделом дол­ жен ч е л о в е к с б о л ь ш и м о п ы т о м а н а л и т и ч е с к о й р а б о т ы , к о т о р ы й о т в е ч а е т за п р и е м асех п о с т у п а ю щ и х о б р а з ц о в и с о п р о в о ж д а ю щ и х д о к у м е н т о в , осуществляет надзор за их п е р е д а ч е й в ведущие отделы и п о с т о я н н о контролирует ход а н а л и з о в и о т п р а в к у з а в е р ш е н н ы х отчетов. В о з м о ж н о , руководителю т а к ж е придется с о п о с т а в л я т ь и о ц е н и в а т ь результаты к а ж ­ дого а н а л и з а . В отделе х р а н е н и я с п е ц и ф и к а ц и й н а х о д и т с я п о с т о я н н о п о п о л н я е м а я к о л л е к ц и я всех с п е ц и ф и к а ц и й качества и с о п у т с т в у ю щ и х документов.

2.2 Кадровое обеспечение Руководитель л а б о р а т о р и и и р у к о в о д и т е л и р а з л и ч н ы х п о д р а з д е л е н и й в более к р у п н ы х у ч р е ж д е н и я х д о л ж н ы и м е т ь в ы с о к и й п р о ф е с с и о н а л ь н ы й статус и обладать о б ш и р н ы м о п ы т о м в п р о в е д е н и и а н а л и з о в л е к а р с т в е н ­ ных средств и о п ы т о м р у к о в о д я щ е й р а б о т ы в л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества в р е г л а м е н т и р у ю щ е м с е к т о р е или в п р о м ы ш л е н н о с т и . А н а л и т и ­ ки, не в ы п о л н я ю щ и е к о н т р о л ь н ы х ф у н к ц и й , д о л ж н ы и м е т ь о б р а з о в а н и е в области ф а р м а ц и и , а н а л и т и ч е с к о й х и м и и , м и к р о б и о л о г и и или д р у г о й смежной д и с ц и п л и н ы . П р е д п о ч т и т е л ь н о , ч т о б ы у т е х н и ч е с к о г о п е р с о н а ­ ла были д и п л о м ы т е х н и ч е с к и х ш к о л или п р о ф е с с и о н а л ь н о - т е х н и ч е с к и х училищ. 187

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Р у к о в о д и т е л ь л а б о р а т о р и и д о л ж е н б ы т ь уверен, что все с о т р у д н и к и , з а н и м а ю щ и е к л ю ч е в ы е ш т а т н ы е д о л ж н о с т и , обладают н а д л е ж а щ е й к о м ­ п е т е н т н о с т ь ю и и м е ю т н а у ч н у ю с т е п е н ь в соответствии с их о б я з а н н о с ­ т я м и . Ч т о б ы п о б у д и т ь их к в ы п о л н е н и ю своих задач, всех с о т р у д н и к о в следует п о с т а в и т ь в и з в е с т н о с т ь о т н о с и т е л ь н о в а ж н о й р о л и , которую играет к о н т р о л ь л е к а р с т в е н н ы х средств в о б щ е с т в е н н о м з д р а в о о х р а н е ­ н и и . Во м н о г и х с т р а н а х н а ц и о н а л ь н ы е правила з а п р е щ а ю т ш т а т н ы м сотрудникам занимать должности независимых консультантов. Чтобы уменьшить вероятность человеческих ошибок, контролеры д о л ж н ы периодически включать в серии анализов стандартные образцы и п р и н е о б х о д и м о с т и п р о в е р я т ь а д е к в а т н о с т ь и м е ю щ е г о с я персонала, р у к о в о д с т в а и у ч е б н ы х п р о ц е с с о в . О ш и б к и н а и б о л е е в е р о я т н ы во время о п е р а ц и й , в ы п о л н я е м ы х без п р и б о р о в и о с о б е н н о в стадии п о д г о т о в и ­ т е л ь н о й р а б о т ы и з - з а н е б р е ж н о с т и , усталости, у т о м л е н и я , н е а д е к в а т н о й п о д г о т о в к и и л и , и н о г д а , вследствие того, что с о т р у д н и к а м поручена работа, не с о о т в е т с т в у ю щ а я у р о в н ю их к о м п е т е н т н о с т и . Д л я о п е р а т о р о в , и м е ю щ и х д е л о с п р и б о р а м и , следует р а з р а б о т а т ь методы " с а м о к о н т р о л я " . Н е о б х о д и м о создать п р о г р а м м ы р е г у л я р н о г о о б у ч е н и я без отрыва от производства, чтобы квалификация как специалистов, так и технических сотрудников соответствовала уровню современных требований, и посто­ я н н о п о в ы ш а л а с ь . Э т о не т о л ь к о п о з в о л я е т п е р с о н а л у овладевать с а м ы м и п е р е д о в ы м и а н а л и т и ч е с к и м и м е т о д а м и и работать с н о в е й ш и м и п р и б о ­ р а м и , н о т а к ж е дает им в о з м о ж н о с т ь у с п е ш н о продвигаться по с л у ж е б н о й лестнице. В к р у п н ы х л а б о р а т о р и я х штат с о т р у д н и к о в п о д б и р а ю т не т о л ь к о с учетом о б ъ е м а в ы п о л н я е м ы х работ, н о т а к ж е и т е х н и ч е с к и х т р е б о в а н и й к р а б о т е . В б о л ь ш и н с т в е случаев о т н о ш е н и е числа т е х н и ч е с к и х р а б о т н и ­ к о в к ч и с л у а н а л и т и к о в д о л ж н о с о с т а в л я т ь 1:3 в х и м и ч е с к и х и ф и з и к о х и м и ч е с к и х отделах и 2:5 в б и о л о г и ч е с к и х или м и к р о б и о л о г и ч е с к и х л а б о р а т о р и я х . Ч е м в ы ш е д о л я р у т и н н ы х а н а л и з о в , в ы п о л н я е м ы х на п р о ­ дуктах, к о т о р ы е з а в е д о м о не д о л ж н ы б ы т ь н е к о н д и ц и о н н ы м и , тем б о л ь ­ ш е о т н о с и т е л ь н о е к о л и ч е с т в о т е х н и ч е с к и х р а б о т н и к о в , труд к о т о р ы х м о ж н о э ф ф е к т и в н о использовать. Для нерутинной работы и особенно д л я о ц е н к и м е т о д о в д л я а н а л и з а т о л ь к о что з а р е г и с т р и р о в а н н ы х л е к а р ­ с т в е н н ы х средств требуется более в ы с о к а я о т н о с и т е л ь н а я д о л я в ы с о к о ­ квалифицированных аналитиков.

2.3 Поступающие образцы Н а н а ч а л ь н о м э т а п е о ц е н к и качества к а ж д ы й п о с т у п а ю щ и й о б р а з е ц и сопровождающие документы д о л ж н ы быть пронумерованы и зарегистри­ р о в а н ы в ц е н т р а л ь н о м реестре. Это м о ж е т б ы т ь р е г и с т р а ц и о н н а я книга, к а р т о т е к а и л и а п п а р а т у р а д л я о б р а б о т к и д а н н ы х . Во в в о д и м ы х д а н н ы х следует у к а з а т ь дату п о л у ч е н и я о б р а з ц а и в е д у щ и й отдел, куда он будет н а п р а в л е н . Д л я того ч т о б ы о б л е г ч и т ь о т п р а в к у и п р о с л е ж и в а н и е д в и ж е ­ н и я о б р а з ц о в , в ц е н т р а л ь н о м р е г и с т р а ц и о н н о м отделе д о л ж е н находиться 188

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

с п и с о к ведущих отделов, за к о т о р ы м и з а к р е п л е н ы о п р е д е л е н н ы е л е к а р ­ с т в е н н ы е средства, п о с т у п а ю щ и е на р ы н о к . Л ю б ы е не в к л ю ч е н н ы е в с п и с о к п р о д у к т ы могут б ы т ь р а с п р е д е л е н ы р у к о в о д и т е л е м л а б о р а т о р и и в соответствии с к о н к р е т н ы м и о б с т о я т е л ь с т в а м и . Всем л и ц а м и в первую очередь и н с п е к т о р а м ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о д у к ц и и , к о т о р ы е о с о б е н н о часто п о с т а в л я ю т о б р а з ц ы , следует в ы д а ­ вать с т а н д а р т н ы е б л а н к и " з а п р о с о в на а н а л и з " . Т а к о й б л а н к следует прилагать к к а ж д о м у образцу, д о с т а в л е н н о м у в л а б о р а т о р и ю . В н е м д о л ж н а содержаться с л е д у ю щ а я и н ф о р м а ц и я : — — — н а з в а н и е о р г а н и з а ц и и или и м я и н с п е к т о р а , п р е д с т а в и в ш и х о б р а з е ц ; и с т о ч н и к материала; п о л н о е о п и с а н и е продукта, в к л ю ч а я состав, ф и р м е н н о е н а з в а н и е , п р е п а р а т и в н у ю ф о р м у , к о н ц е н т р а ц и ю или а к т и в н о с т ь , и м я и з г о т о ­ вителя и н о м е р п а р т и и (если т а к о в о й и м е е т с я ) ; р а з м е р о б р а з ц а и п р и ч и н а , по к о т о р о й делается з а п р о с на а н а л и з .

—

В ч и с л о других с в е д е н и й , к о т о р ы е часто б ы в а ю т н е о б х о д и м ы , входят дата, когда б ы л взят о б р а з е ц ; р а з м е р п а р т и и , из к о т о р о й о н б ы л взят; д а т а истечения срока годности и ф а р м а к о п е й н а я с п е ц и ф и к а ц и я , которая должна быть использована при проведении анализа. Когда о б р а з е ц т о л ь к о что п о л у ч е н , следует н е м е д л е н н о п р о в е р и т ь , соответствует ли э т и к е т к а и н ф о р м а ц и и , с о д е р ж а щ е й с я в з а п р о с е на а н а ­ л и з . Если о б н а р у ж и в а ю т с я р а с х о ж д е н и я или если о б р а з е ц я в н о п о в р е ж ­ д е н , эти ф а к т ы д о л ж н ы б ы т ь сразу з а п и с а н ы в б л а н к е з а п р о с а на а н а л и з . Н и о д и н о б р а з е ц не исследуют до тех п о р , п о к а не п о л у ч е н с о о т в е т ­ с т в у ю щ и й запрос на а н а л и з . Е с л и з а п р о с а нет, о б р а з е ц следует х р а н и т ь с с о б л ю д е н и е м н о р м б е з о п а с н о с т и д о п о л у ч е н и я всей с о п у т с т в у ю щ е й д о к у м е н т а ц и и . В э к с т р е н н ы х случаях з а п р о с на а н а л и з м о ж н о п р и н я т ь в устной ф о р м е . В э т о м случае все детали следует н е м е д л е н н о з а п и с а т ь в реестр до п о л у ч е н и я п и с ь м е н н о г о п о д т в е р ж д е н и я . П о с т у п а ю щ и е о б р а з ц ы и з а п р о с ы на а н а л и з ы н е о б х о д и м о п о с л е д о ­ вательно нумеровать. К у п а к о в к е каждого о б р а з ц а п р и к р е п л я ю т с а м о к л е ­ я щ и й с я я р л ы к с р е г и с т р а ц и о н н ы м н о м е р о м , при э т о м не д о л ж н ы б ы т ь з а к р ы т ы другие п о м е т к и или н а д п и с и . Если з а п р о с сделан на д в а или б о л ь ш е е ч и с л о л е к а р с т в е н н ы х средств, на р а з н ы е п р е п а р а т и в н ы е ф о р м ы или на р а з н ы е п а р т и и о д н о г о и того же л е к а р с т в а , к а ж д о м у д о л ж е н б ы т ь присвоен отдельный регистрационный номер. К каждому пронумерован­ ному образцу, н а п р а в л я е м о м у в ведущую л а б о р а т о р и ю , следует п р и л а г а т ь ф о т о к о п и и всей д о к у м е н т а ц и и .

2.4 Листок учета аналитической работы О т п е ч а т а н н ы й л и с т о к учета а н а л и т и ч е с к о й р а б о т ы с н е з а п о л н е н н ы м и п р о б е л а м и для в н е с е н и я п р и в о д и м о й н и ж е и н ф о р м а ц и и н е о б х о д и м к а ж ­ дому а н а л и т и к у для п о д т в е р ж д е н и я того, что о б р а з е ц и с с л е д о в а л с я в соответствии с п р е д ъ я в л я е м ы м и т р е б о в а н и я м и и ч т о б ы в случае н е о б х о 189

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

д и м о с т и п р е д ъ я в и т ь д о к у м е н т а л ь н о е свидетельство в поддержку регла­ м е н т и р у ю щ е г о акта. И н ф о р м а ц и я включает: — — — — — — регистрационный номер образца; д а т у п о д а ч и з а п р о с а на а н а л и з ; описание полученного образца; с п е ц и ф и к а ц и ю качества, по к о т о р ы м а н а л и з и р о в а л с я о б р а з е ц ( в к л ю ­ чая л ю б ы е д о п о л н и т е л ь н ы е или с п е ц и а л ь н ы е п р и м е н я в ш и е с я методы); п о л у ч е н н ы е результаты, в к л ю ч а я все н е о б х о д и м ы е р а с ч е т ы ; и н т е р п р е т а ц и ю результатов и з а к л ю ч и т е л ь н ы е в ы в о д ы .

Д о п о л н и т е л ь н о е м е с т о о с т а в л я ю т д л я того, ч т о б ы указать, когда и к а к и е д о л и о б р а з ц а б ы л и н а п р а в л е н ы в другие отделы д л я п р о в е д е н и я с п е ц и ­ альных анализов (например, для оценки стерильности, получения ин­ ф р а к р а с н о г о с п е к т р а ) , и д л я у к а з а н и я д а т ы п о л у ч е н и я результатов. Ч т о б ы о б л е г ч и т ь о б м е н и н ф о р м а ц и е й между с о т р у д н и ч а ю щ и м и о т д е л а м и , ц е ­ л е с о о б р а з н о и м е т ь д о п о л н и т е л ь н ы й н а б о р о т п е ч а т а н н ы х б л а н к о в . Эти б л а н к и м о ж н о п о с ы л а т ь по д в а из ведущего отдела вместе с о б р а з ц о м , к к о т о р о м у о н и о т н о с я т с я . С о в р е м е н е м одна к о п и я в о з в р а щ а е т с я в веду­ щ и й отдел, и ее п р и к р е п л я ю т к л и с т к у учета а н а л и т и ч е с к о й р а б о т ы , в то в р е м я к а к в т о р а я к о п и я остается в отделе, к о т о р ы й в ы п о л н я л , работу. О т д е л ь н ы й л и с т о к учета а н а л и з о в следует з а п о л н и т ь для каждого п р о н у м е р о в а н н о г о о б р а з ц а . К а ж д ы й л и с т о к д о л ж е н б ы т ь п о д п и с а н от­ в е т с т в е н н ы м а н а л и т и к о м , з а в и з и р о в а н к о н т р о л е р о м и з а н е с е н в ф а й л для х р а н е н и я вместе с д р у г и м и п р и л о ж е н и я м и , в к л ю ч а я расчеты и з а п и с и д а н н ы х , п о л у ч е н н ы х с п о м о щ ь ю п р и б о р о в . Е с л и т а к а я и н ф о р м а ц и я за­ н е с е н а ц е н т р а л и з о в а н н о в реестр, к о п и ю л и с т к а учета следует хранить в в е д у щ е м о т д е л е , что п о з в о л я е т л е г к о получить н е о б х о д и м у ю справку. Во м н о г и х л а б о р а т о р и я х а н а л и т и к и все е щ е с о х р а н я ю т п р и в ы ч к у вести все з а п и с и в п е р е п л е т е н н о й л а б о р а т о р н о й тетради с п р о н у м е р о в а н ­ н ы м и с т р а н и ц а м и . Хотя т а к и е тетради и м е ю т с в о и д о с т о и н с т в а , о н и н е у д о б н ы д л я з а п и с е й в с о в р е м е н н о й л а б о р а т о р и и , где результаты, п о ­ л у ч е н н ы е на с а м о з а п и с ы в а ю щ и х п р и б о р а х , или о т п е ч а т а н н ы е расчеты д о л ж н ы в н о с и т ь с я в л и с т о к учета. Если т а к а я тетрадь ведется, ее следует рассматривать только как вспомогательную регистрацию. В д е н ь п о с т у п л е н и я о б р а з ц а в отдел, в л и с т о к учета а н а л и з о в следует в н е с т и р е г и с т р а ц и о н н ы й н о м е р , дату, н а з в а н и е продукта и о п и с а н и е п о л у ч е н н о г о м а т е р и а л а . И н ф о р м а ц и ю , с о д е р ж а щ у ю с я в запросе на а н а ­ л и з , следует с в е р и т ь с д а н н ы м и , у к а з а н н ы м и на э т и к е т к е . Результаты з а п и с ы в а ю т , с т а в я т дату и визируют. Все р а с х о ж д е н и я в д о к у м е н т а ц и и и л и м е ж д у п р е д с т а в л е н н ы м и д а н н ы м и и в н е ш н и м видом образца т а к ж е д о л ж н ы б ы т ь з а п и с а н ы . О л ю б ы х с о м н е н и я х следует н е м е д л е н н о о п о в е с ­ тить поставщика образца. Затем аналитик должен решить, какую с п е ц и ф и к а ц и ю использовать д л я х а р а к т е р и с т и к и о б р а з ц а . Во м н о г и х случаях в запросе на а н а л и з у к а з ы в а ю т к о н к р е т н у ю ф а р м а к о п е й н у ю статью или с п е ц и ф и к а ц и ю изго­ т о в и т е л я , и а н а л и т и к д о л ж е н в ы я с н и т ь , существует ли с о в р е м е н н а я ре190

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

д а к ц и я и з д а н и я . Если нет т о ч н ы х у к а з а н и й , следует и с п о л ь з о в а т ь с п е ц и ­ фикацию, содержащуюся в национальной фармакопее, получившей о ф и ­ ц и а л ь н о е п р и з н а н и е , и л и , если т а к о в о й нет, и с п о л ь з о в а т ь о ф и ц и а л ь н о о д о б р е н н у ю с п е ц и ф и к а ц и ю и з г о т о в и т е л я или другую с п е ц и ф и к а ц и ю , п р и з н а н н у ю на г о с у д а р с т в е н н о м уровне. С п р а в о ч н ы й н о м е р с п е ц и ф и к а ­ ции следует внести в л и с т о к учета и в ф о т о к о п и ю п р и л а г а е м о г о д о к у ­ мента. Если не существует о ф и ц и а л ь н о о д о б р е н н о й с п е ц и ф и к а ц и и , п р е д п о ­ чтение должно быть отдано современной иностранной ф а р м а к о п е й н о й статье. Если нельзя н а й т и п о д х о д я щ у ю ф а р м а к о п е й н у ю с т а т ь ю , т р е б о в а ­ н и я следует составить в с а м о й л а б о р а т о р и и на о с н о в е о п у б л и к о в а н н о й и н ф о р м а ц и и и л ю б о й другой о т н о с я щ е й с я к делу д о к у м е н т а ц и и [1, 2]. И л и ж е , если это д о п у с к а е т п о л и т и к а л а б о р а т о р и и , у и з г о т о в и т е л я м о ж н о запросить с п е ц и ф и к а ц и ю , содержащуюся в л и ц е н з и и на продукт. В л ю б о м случае в л и с т к е учета н е о б х о д и м о указать п о д р о б н ы е с в е д е н и я о в ы б р а н ­ ной с п е ц и ф и к а ц и и и о п р и м е н я в ш и х с я методах о ц е н к и .

2.5 Тесты Если с п е ц и ф и ч е с к и е тесты, н а п р и м е р тесты на с т е р и л ь н о с т ь , на п и р о генные вещества или о с о б ы е ф и з и к о - х и м и ч е с к и е т е с т ы , д о л ж е н в ы п о л ­ н и т ь другой отдел или с п е ц и а л и з и р о в а н н а я н е з а в и с и м а я л а б о р а т о р и я , а н а л и т и к д о л ж е н п о д г о т о в и т ь запрос и о р г а н и з о в а т ь передачу н е о б х о д и ­ мого числа е д и н и ц ( ф л а к о н о в , а м п у л , т а б л е т о к ) о б р а з ц а , к а ж д у ю с п р а ­ вильным регистрационным номером. П р о в е д е н и е а н а л и з о в следует начать сразу по з а в е р ш е н и и п р е д в а р и ­ тельных процедур. Если это н е в о з м о ж н о , в л и с т к е учета следует указать причины и поместить образец в специальную запирающуюся камеру хранения. П о д р о б н ы е р е к о м е н д а ц и и по методам а н а л и з а с о д е р ж а т с я в о б щ и х заметках и статьях о ф и ц и а л ь н ы х ф а р м а к о п е и . П о э т о м у н и ж е с л е д у ю щ и е п р и н ц и п ы п р и м е н и м ы т о л ь к о в тех случаях, когда н е д о с т у п н ы ф а р м а к о ­ п е й н ы е т р е б о в а н и я или когда п о л у ч е н ы н е о д н о з н а ч н ы е результаты. В том случае, если результат н е с о м н е н н о п о л о ж и т е л ь н ы й и а н а л и т и к х о р о ш о владеет м е т о д и к о й , как п р а в и л о , не н у ж н о б ы в а е т п о в т о р н о п р о в о д и т ь х и м и ч е с к и е и ф и з и к о - х и м и ч е с к и е тесты на и д е н т и ч н о с т ь , о с н о в а н н ы е на цветовых р е а к ц и я х , в ы п а д е н и и в о с а д о к , и н ф р а к р а с н о м спектре, у л ь т р а ф и о л е т о в о й и д е н т и ф и к а ц и и или т о н к о с л о й н о й х р о м а т о ­ г р а ф и и , так же как не н у ж н о п о в т о р н о делать тесты по о ц е н к е ч и с т о т ы , о с н о в а н н ы е на с о п о с т а в л е н и и цвета или н е п р о з р а ч н о с т и со с т а н д а р т а м и или на д а н н ы х т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и . О д н а к о в н е к о т о р ы х л а б о ­ раториях тесты на чистоту н е и з м е н н о о с у щ е с т в л я ю т с я д в а ж д ы во и з б е ­ жание ошибок, обусловленных случайным загрязнением. Однако анализы по о ц е н к е а к т и в н о с т и или к о н ц е н т р а ц и и п р и м е с е й всегда следует п о в т о ­ рять, н е з а в и с и м о от п р и м е н я е м о г о метода, будь то т и т р о в а н и е , г р а в и м е т ­ рия, к о л о р и м е т р и я , У Ф - и з м е р е н и я , г а з о ж и д к о с т н а я х р о м а т о г р а ф и я или 191

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

жидкостная хроматография высокого разрешения. Повторные измерения н е о б х о д и м ы т а к ж е при и з у ч е н и и ф и з и ч е с к и х с в о й с т в , таких как в е л и ч и н а р Н , о п т и ч е с к о е в р а щ е н и е , п о к а з а т е л и п р е л о м л е н и я и т е м п е р а т у р ы плав­ л е н и я . П р и л ю б ы х п о в т о р н ы х и з м е р е н и я х результаты следует з а п и с ы в а т ь как среднее арифметическое полученных показателей. В других случаях т р е б у е м о е ч и с л о п о в т о р н о с т е й у к а з ы в а е т с я при о п и с а н и и метода. Э т о касается ф и з и к о - х и м и ч е с к и х тестов, в ы п о л н я е м ы х м е т о д а м и г а з о ж и д к о с т н о й х р о м а т о г р а ф и и или ж и д к о с т н о й хроматогра­ ф и и в ы с о к о г о р а з р е ш е н и я , и б и о л о г и ч е с к и х т е с т о в , результаты которых о ц е н и в а ю т с п о м о щ ь ю с т а т и с т и ч е с к и х методов. Е с л и результаты а н а л и з о в с о м н и т е л ь н ы или если р а с х о ж д е н и я между п о в т о р н о с т я м и выходят за д о п у с т и м ы е п р е д е л ы , н е о б х о д и м о в ы п о л н и т ь п о м е н ь ш е й м е р е д в а д о п о л н и т е л ь н ы х о п р е д е л и т е л ь н ы х теста, п р е д п о ­ чтительно разными аналитиками. Д о л ж н ы быть исследованы любые зна­ ч и м ы е р а с х о ж д е н и я . О т к л о н я ю щ и е с я результаты м о ж н о о т б р о с и т ь т о л ь к о в т о м случае, если о ч е в и д н о , что о н и следствие о ш и б к и . В п р о т и в н о м случае с р е д н и е в е л и ч и н ы , п о л у ч е н н ы е к а ж д ы м а н а л и т и к о м , д о л ж н ы п р и ­ в о д и т ь с я о т д е л ь н о , ч т о б ы и м е л о с ь четкое п о д т в е р ж д е н и е того, что а н а л и з образца был неудачным. О ш и б к и в о з н и к а ю т не т о л ь к о вследствие ч е л о в е ч е с к и х н е д о с т а т к о в , но также из-за непригодных или испорченных реактивов и эталонных х и м и ч е с к и х в е щ е с т в , н е и с п р а в н о й а п п а р а т у р ы , н е п р и г о д н ы х методов (особенно методов, которые трудно воспроизводимы) и изменений окру­ ж а ю щ е й с р е д ы в л а б о р а т о р и и . С р а в н и т е л ь н ы е и з м е р е н и я на с т а н д а р т н ы х о б р а з ц а х н е р е д к о могут п о м о ч ь в ы я в и т ь т а к и е о ш и б к и , о с о б е н н о в слу­ чаях, когда у а н а л и т и к а м а л о о п ы т а в п р и м е н е н и и того или и н о г о метода. Все в е л и ч и н ы , п о л у ч е н н ы е в к а ж д о м тесте, в к л ю ч а я результаты хо­ л о с т ы х а н а л и з о в , д о л ж н ы н е м е д л е н н о в н о с и т ь с я в л и с т о к учета, и к нему д о л ж н ы б ы т ь п р и к р е п л е н ы все г р а ф и ч е с к и е д а н н ы е , как п о л у ч е н н ы е на с а м о з а п и с ы в а ю щ и х п р и б о р а х , т а к и в ы п о л н е н н ы е от руки.

2.6 Оценка результатов тестов П о з а в е р ш е н и и всех т е с т о в а н а л и т и к д о л ж е н как м о ж н о б ы с т р е е п р о а н а ­ л и з и р о в а т ь п о л у ч е н н ы е результаты, ч т о б ы установить, согласуются л и о н и между с о б о й и о т в е ч а ю т л и с п е ц и ф и к а ц и и . Все в ы в о д ы д о л ж н ы б ы т ь з а п и с а н ы на л и с т к е учета а н а л и т и к о м и з а в и з и р о в а н ы к о н т р о л е р о м . Сертификат анализа, выдаваемый лабораторией, должен основывать­ с я на л и с т к е учета а н а л и т и ч е с к о й р а б о т ы . В н е м следует указать о б р а з е ц и р е г и с т р а ц и о н н ы й н о м е р , назвать с п е ц и ф и к а ц и ю , по к о т о р о й его а н а ­ л и з и р о в а л и , п е р е ч и с л и т ь и представить результаты всех т е с т о в , к о т о р ы е б ы л и в ы п о л н е н ы , о т м е т и т ь , соответствует л и о б р а з е ц (по д а н н ы м , полу­ ченным в лаборатории) предъявляемым требованиям. Сертификат, в ко­ т о р о м у к а з а н о , что о б р а з е ц не соответствует с п е ц и ф и к а ц и и , д о л ж е н обязательно подписывать руководитель лаборатории. О б р а з е ц м о ж н о з а р е г и с т р и р о в а т ь на л и с т к е учета к а к с о о т в е т с т в у ю 192

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

щ и й с п е ц и ф и к а ц и и т о л ь к о в том случае, если о н отвечает всем н е о б х о ­ димым требованиям. Любое расхождение, подтвержденное повторным тестированием, должно быть оценено в сопоставлении с результатами других тестов, а с д е л а н н ы е з а к л ю ч е н и я д о в н е с е н и я в л и с т о к учета следует обсудить с р у к о в о д и т е л е м л а б о р а т о р и и . Эта з а п и с ь д о л ж н а б ы т ь удостоверена к а ж д ы м а н а л и т и к о м , п р и н и м а в ш и м участие в п р о в е д е н и и анализов. В к р у п н ы х л а б о р а т о р и я х о т в е т с т в е н н о с т ь за с е р т и ф и к а ц и ю о б р а з ц о в , соответствующих с п е ц и ф и к а ц и и , о б ы ч н о возлагают на в е д у щ и й отдел. О д н а к о в случае н е с о о т в е т с т в и я и м е н н о р у к о в о д и т е л ь л а б о р а т о р и и в к о н е ч н о м счете несет о т в е т с т в е н н о с т ь за п р е д л а г а е м ы е р е к о м е н д а ц и и и регламентирующие акции.

2.7 Резервные образцы В л а б о р а т о р и и всегда д о л ж е н х р а н и т ь с я р е з е р в н ы й о б р а з е ц того же п р о ­ и с х о ж д е н и я , что и о б р а з е ц , п о д л е ж а щ и й анализу, по в о з м о ж н о с т и , в исходной у п а к о в к е , для и с п о л ь з о в а н и я при п о л у ч е н и и с п о р н ы х р е з у л ь ­ татов. Р е з е р в н у ю часть о б ы ч н о о т д е л я ю т от п о л у ч е н н о г о о б р а з ц а в веду­ щ е м отделе. Т а к и м о б р а з о м , о б р а з е ц д о л ж е н б ы т ь д о с т а т о ч н о к р у п н ы м , ч т о б ы д а ж е при п р о в е д е н и и а н а л и з а в н е с к о л ь к и х п о в т о р н о с т я х р е з е р в ­ ная часть б ы л а а д е к в а т н о й . О д н а к о иногда р е з е р в н ы й о б р а з е ц готовит и н с п е к т о р по о т б о р у п р о б во время отбора а н а л и т и ч е с к о г о о б р а з ц а . В э т о м случае два о б р а з ц а д о л ж н ы б ы т ь отдельно у п а к о в а н ы и вместе п е р е д а н ы в л а б о р а т о р и ю . На резервный образец наклеивают соответствующую этикетку и присваивают р е г и с т р а ц и о н н ы й н о м е р перед о т п р а в к о й вместе с а н а л и т и ч е с к и м о б р а з ­ цом в ведущий отдел для х р а н е н и я . Сразу п о с л е в ы п о л н е н и я всех н е о б х о д и м ы х а н а л и з о в о с т а в ш и е с я части о б р а з ц а н е о б х о д и м о с н о в а запечатать в их п е р в о н а ч а л ь н ы е у п а к о в ­ ки. Н а них следует н а к л е и т ь я р л ы к с у к а з а н и е м д а т ы , когда о н и могут быть и з ъ я т ы и п о м е щ е н ы в з а п и р а ю щ у ю с я камеру в ц е н т р а л ь н о м х р а н и ­ л и щ е , если н е о б х о д и м а н и з к а я температура. Если у с т а н о в л е н о , что о б ­ р а з ц ы соответствуют с п е ц и ф и к а ц и и , их следует х р а н и т ь по м е н ь ш е й мере в т е ч е н и е 6 мес. О б р а з ц ы , не с о о т в е т с т в у ю щ и е с п е ц и ф и к а ц и и , следует хранить в т е ч е н и е по м е н ь ш е й мере о д н о г о года или в т е ч е н и е более длительного срока, установленного современными правилами.

2.8 Набор спецификаций Каждая л а б о р а т о р и я к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств д о л ж н а р а с п о л а г а т ь с о в р е м е н н ы м и в а р и а н т а м и всех с п е ц и ф и к а ц и й , к о т о р ы е ей н е о б х о д и ­ мы, — содержатся ли о н и в ф а р м а к о п е й н ы х руководствах или в р е г и с т р а ­ ционных документах изготовителей. В крупной лаборатории коллекция с п е ц и ф и к а ц и й — это служба д о к у м е н т а ц и и , о т в е ч а ю щ а я за а к т у а л и з а ц и ю всех ф а р м а к о п е и ( в к л ю ч а я п р и л о ж е н и я , д о п о л н е н и я и к о р р е к т и р о в к у ) , 193

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

п р и м е н я е м ы х в л а б о р а т о р и и , и к о н т р о л ь ф а й л а с п е ц и ф и к а ц и й на все л е к а р с т в е н н ы е средства, п о с т у п а ю щ и е на р ы н к и с т р а н ы . В х р а н и л и щ е с п е ц и ф и к а ц и й д о л ж е н б ы т ь п е р е ч е н ь всех ф а р м а к о п е и , и м е ю щ и х с я в л а б о р а т о р и и . Н е о б х о д и м о п р о с л е д и т ь за т е м , чтобы б ы л и у к а з а н ы п р а в и л ь н ы е н о м е р а д о п о л н е н и й и п р и л о ж е н и й . Все о б н о в л е н и я и п о п р а в к и следует о т м е ч а т ь в о с н о в н ы х т о м а х , ч т о б ы предотвратить и с п о л ь з о в а н и е у с т а р е в ш и х р а з д е л о в . Д о п о л н и т е л ь н ы е или з а м е н я ю щ и е с т р а н и ц ы п у б л и к а ц и й на р а з ъ е м н ы х листах следует в ш и в а т ь н е м е д л е н н о п о п о л у ч е н и и , с т р а н и ц ы с у с т а р е в ш и м и т е к с т а м и н е о б х о д и м о удалить. Кроме того, каждая лаборатория должна контролировать нефармако­ п е й н ы е с п е ц и ф и к а ц и и качества л е к а р с т в е н н ы х средств, к о т о р ы е и с п ы т ы в а л и с ь на с о о т в е т с т в и е т р е б о в а н и я м , у с т а н о в л е н н ы м п р о и з в о д и т е л е м и л и в с а м о й л а б о р а т о р и и . Д и а п а з о н статей в э т о м ф а й л е д о л ж е н зависеть от с о в р е м е н н ы х з а к о н о д а т е л ь н ы х т р е б о в а н и й и от того, соответствует или не соответствует о п у б л и к о в а н н а я н а ц и о н а л ь н а я или р е г и о н а л ь н а я ф а р ­ м а к о п е я о ф и ц и а л ь н о м у статусу в с т р а н е . К а ж д а я в в е д е н н а я статья д о л ж н а быть пронумерована и датирована с тем, чтобы новейший вариант можно б ы л о л е г к о н а й т и . Н а к о п и и в ф а й л е с п е ц и ф и к а ц и й д о л ж н а б ы т ь указана д а т а л и ц е н з и р о в а н и я н а ц и о н а л ь н ы м р е г и с т р а ц и о н н ы м в е д о м с т в о м или в е д у щ и й отдел л а б о р а т о р и и и л ю б а я другая и н ф о р м а ц и я , к а с а ю щ а я с я статуса с т а т ь и . Все п о с л е д у ю щ и е п о п р а в к и или и з м е н е н и я н е о б х о д и м о вносить в эти экземпляры и подтверждать указанием даты и инициалами л и ц а , в в е д ш е г о н о в у ю п о з и ц и ю . О с н о в н о й э к з е м п л я р н и к о г д а нельзя и з в л е к а т ь из с о б р а н и я с п е ц и ф и к а ц и й ; д л я р а б о т ы в л а б о р а т о р и я х следует использовать фотокопии. С п е ц и ф и к а ц и и изготовителя являются собственностью фирмы, и в н е к о т о р ы х с т р а н а х их п р е д о с т а в л я ю т в р а с п о р я ж е н и е правительства и с ­ к л ю ч и т е л ь н о д л я р е г и с т р а ц и о н н ы х ц е л е й . В э т о м случае у л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества м о ж е т в о з н и к н у т ь н е о б х о д и м о с т ь вступить в п е р е г о ­ в о р ы с и з г о т о в и т е л я м и о т н о с и т е л ь н о в ы д а ч и с п е ц и ф и к а ц и й или даже — в н е к о т о р ы х случаях — р а з р а б о т а т ь н е з а в и с и м ы е с п е ц и ф и к а ц и и . В других странах к н а ц и о н а л ь н ы м лабораториям традиционно обращаются с про­ с ь б о й в ы с к а з а т ь свое м н е н и е о с п е ц и ф и к а ц и я х на к а ж д ы й в н о в ь введен­ н ы й п р о д у к т во время п р о х о ж д е н и я р е г и с т р а ц и и в е д о м с т в о м , р е г л а м е н ­ т и р у ю щ и м с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств.

2.9 Реактивы Все р е а к т и в ы , в к л ю ч а я р а с т в о р и т е л и , и с п о л ь з у е м ы е при п р о в е д е н и и тес­ т о в и а н а л и з о в , д о л ж н ы б ы т ь н а д л е ж а щ е г о качества. Их следует п о к у п а т ь у и з г о т о в и т е л е й или д и л е р о в с н а д е ж н о й р е п у т а ц и е й , п р е д п о ч т и т е л ь н о в н е б о л ь ш и х ф а б р и ч н ы х к о н т е й н е р а х , у д о б н ы х для и с п о л ь з о в а н и я в л а б о ­ р а т о р и и . З а п а с ы , х р а н я щ и е с я в б о л ь ш и х объемах, с и л ь н е е п о д в е р ж е н ы з а г р я з н е н и ю и р а з л о ж е н и ю . Т а м , где х р а н я т с я или и с п о л ь з у ю т с я т о к с и ­ ч е с к и е и л и в о с п л а м е н я ю щ и е с я р е а к т и в ы , н е о б х о д и м о разработать соот­ в е т с т в у ю щ и е п р а в и л а б е з о п а с н о с т и и строго их с о б л ю д а т ь . Р е а к т и в ы , на 194

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

к о т о р ы е р а с п р о с т р а н я ю т с я п р а в и л а х р а н е н и я я д о в , или р е а к т и в ы , п о д ­ лежащие контролю, применяемому для наркотических и психотропных веществ, д о л ж н ы б ы т ь ч е т к о о б о з н а ч е н ы п о м е т к о й " Я д " и х р а н и т ь с я о т д е л ь н о от других р е а к т и в о в в з а п и р а ю щ и х с я ш к а ф а х . Р е е с т р э т и х веществ д о л ж е н находиться под к о н т р о л е м о т в е т с т в е н н о г о л и ц а в ш т а т е . Руководитель каждого отдела несет л и ч н у ю о т в е т с т в е н н о с т ь за б е з о п а с ­ ное х р а н е н и е л ю б о г о из этих р е а к т и в о в , н а х о д я щ и х с я на р а б о ч е м месте. Р е а к т и в ы , п о л у ч а е м ы е в л а б о р а т о р и и , готовят в с о о т в е т с т в и и с м е ­ т о д и ч е с к и м и п р е д п и с а н и я м и и т а м , где это в о з м о ж н о , в с о о т в е т с т в и и с опубликованными фармакопейными или другими стандартами. На каж­ дой э т и к е т к е четко у к а з ы в а ю т с о д е р ж и м о е , и з г о т о в и т е л я , дату п о л у ч е н и я и. с о о т в е т с т в е н н о к о н ц е н т р а ц и ю , к о э ф ф и ц и е н т с т а н д а р т и з а ц и и , с р о к и у с л о в и я х р а н е н и я . В о л ю м е т р и ч е с к и е р а с т в о р ы , п о л у ч а е м ы е путем р а з ­ б а в л е н и я , д о л ж н ы с н а б ж а т ь с я э т и к е т к о й , на к о т о р о й у к а з а н ы и м я и з г о ­ товителя к о н ц е н т р а т а , дата п р и г о т о в л е н и я и и н и ц и а л ы о т в е т с т в е н н о г о лаборанта. О т в е т с т в е н н о с т ь за п р и г о т о в л е н и е р е а к т и в о в в л а б о р а т о р и и д о л ж н а быть ч е т к о з а к р е п л е н а за о п р е д е л е н н ы м л и ц о м . С т а н д а р т и з а ц и ю м е т о д и к легче выполнять в том случае, когда эту работу контролирует один человек, даже если одни и те же реактивы п р и м е н я ю т в нескольких отделах. О д н а к о реактивы не следует без необходимости переносить из отдела в отдел, и транспортировать их нужно по мере возможности в исходных к о н т е й н е р а х . Когда их р а з д е л я ю т на части, их всегда следует п е р е н о с и т ь в б е з у к о р и з ­ н е н н о ч и с т ы е сосуды с четко з а п о л н е н н ы м и э т и к е т к а м и . Какие бы предосторожности ни предпринимались для обеспечения а д е к в а т н о с т и в о л ю м е т р и ч е с к и х р а с т в о р о в , их следует п р о в е р я т ь к а ж д ы й раз при п р о в е д е н и и теста на соответствие о б р а з ц а с п е ц и ф и к а ц и я м , и результаты п р о в е р к и д о л ж н ы б ы т ь в н е с е н ы в а н а л и т и ч е с к и й л и с т о к учета. Д и с т и л л и р о в а н н у ю и д е и о н и з и р о в а н н у ю воду т о ж е р а с с м а т р и в а ю т как р е а к т и в ы . Н е о б х о д и м о п р и н и м а т ь м е р ы п р е д о с т о р о ж н о с т и , ч т о б ы избежать их з а г р я з н е н и я во в р е м я д о с т а в к и и р а с п р е д е л е н и я . З а п а с ы п р о в е р я ю т по м е н ь ш е й мере 1 раз в м е с я ц , ч т о б ы у д о с т о в е р и т ь с я , что о н и отвечают т р е б о в а н и я м , п р е д ъ я в л я е м ы м к качеству: у д е л ь н а я п р о в о ­ д и м о с т ь п р и 20 °С не д о л ж н а п р е в ы ш а т ь 2,0x10" о м " с м " , а с о д е р ж а н и е и о н о в хлорида д о л ж н о отвечать с о в р е м е н н ы м ф а р м а к о п е й н ы м т р е б о в а ­ н и я м д л я о ч и щ е н н о й воды. Все к о н т е й н е р ы р е а к т и в о в н е о б х о д и м о п р о в е р я т ь , ч т о б ы у д о с т о в е ­ риться в т о м , что г е р м е т и з а ц и я не н а р у ш е н а н и при д о с т а в к е на с к л а д р е а к т и в о в , н и при р а с п р е д е л е н и и по о т д е л а м . Э т и п р о в е р к и д о л ж н ы б ы т ь з а р е г и с т р и р о в а н ы с у к а з а н и е м д а т ы на э т и к е т к е и с о о т в е т с т в у ю щ е й в и з ы . Если р е а к т и в о к а з а л с я о т к р ы т ы м , его следует в ы б р о с и т ь , за и с к л ю ч е н и е м редких случаев, когда его и д е н т и ч н о с т ь и чистота п о д т в е р ж д е н ы а н а л и ­ зами. Х р а н е н и е з а п а с о в р е а к т и в о в на ц е н т р а л ь н о м с к л а д е о б е с п е ч и в а е т б е з о п а с н о с т ь и н е п р е р ы в н о с т ь п о с т у п л е н и й , о с о б е н н о это к а с а е т с я в е ­ ществ, к о т о р ы е н у ж н о з а к а з ы в а т ь з а б л а г о в р е м е н н о , задолго д о д о с т а в к и . 6 1 1

195

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

В большой лаборатории площадь хранилища должна быть достаточ­ н о й , ч т о б ы о т д е л ь н о х р а н и т ь в о с п л а м е н я ю щ и е с я вещества, д ы м я щ и е с я к и с л о т ы , в к л ю ч а я к о н ц е н т р и р о в а н н у ю с о л я н у ю кислоту, а з о т н у ю к и с л о ­ ту и б р о м , а т а к ж е а м м и а к и летучие а м и н ы . О т д е л ь н о д о л ж н ы храниться т а к ж е с а м о в о з г о р а ю щ и е с я м а т е р и а л ы , т а к и е как м е т а л л и ч е с к и й н а т р и й или к а л и й . Все з о н ы х р а н е н и я д о л ж н ы быть р а с п о л о ж е н ы и о б о р у д о в а н ы в с о о т в е т с т в и и с п р а в и л а м и п р о т и в о п о ж а р н о й б е з о п а с н о с т и . Д л я того чтобы обеспечить безопасность и уменьшить загрязнение окружающей с р е д ы в л а б о р а т о р и и , т а к и е р е а к т и в ы н и к о г д а нельзя без о с о б ы х п р и ч и н х р а н и т ь в других п о м е щ е н и я х л а б о р а т о р и и . На с к л а д е д о л ж е н б ы т ь д о с т а т о ч н ы й запас чистых бутылей, ф л а к о ­ н о в , л о ж е к , в о р о н о к и с а м о к л е я щ и х с я э т и к е т о к , н е о б х о д и м ы х для пере­ н е с е н и я р е а к т и в о в из более к р у п н ы х сосудов в более м е л к и е . Особое о б о р у д о в а н и е м о ж е т п о т р е б о в а т ь с я для п е р е н о с а б о л ь ш е г о количества к о р р о з и о н н ы х ж и д к о с т е й . С т о р о ж а склада следует научить о б р а щ а т ь с я с х и м и к а т а м и с д о л ж н о й о с т о р о ж н о с т ь ю и с с о б л ю д е н и е м правил б е з о п а с ­ ности.

2.10 Эталонные материалы П о д р о б н ы е с в е д е н и я обо всех н е о б х о д и м ы х э т а л о н н ы х материалах д о л ж ­ н ы х р а н и т ь с я в ц е н т р а л ь н о м реестре. В к р у п н о й л а б о р а т о р и и эту о б я ­ з а н н о с т ь в о з л а г а ю т на с п е ц и а л ь н о г о с о т р у д н и к а — к о о р д и н а т о р а э т а л о н ­ ных материалов. Национальная лаборатория контроля лекарственных с р е д с т в , к о т о р а я н е о б х о д и м а д л я п о л у ч е н и я э т а л о н н ы х м а т е р и а л о в , пред­ н а з н а ч а е м ы х д л я других о р г а н и з а ц и й или д л я п р о и з в о д и т е л е й л е к а р с т ­ в е н н ы х средств, д о л ж н а создавать с п е ц и а л ь н ы й отдел э т а л о н н ы х м а т е р и ­ алов для выполнения роли координатора. В р е е с т р е д о л ж н ы б ы т ь п о д р о б н ы е с в е д е н и я не т о л ь к о обо всех о ф и ц и а л ь н ы х э т а л о н н ы х веществах и э т а л о н н ы х препаратах, но также в т о р и ч н ы х э т а л о н н ы х материалах и н е о ф и ц и а л ь н ы х материалах, п р и г о ­ т о в л е н н ы х в л а б о р а т о р и и в качестве р а б о ч и х стандартов. К а ж д о м у п о ­ с т у п и в ш е м у материалу п р и с в а и в а ю т н о м е р . Н е о б х о д и м о дать т о ч н о е о п и ­ с а н и е м а т е р и а л а , указать его п р о и с х о ж д е н и е , дату п о с т у п л е н и я , условное о б о з н а ч е н и е п а р т и и или другой и д е н т и ф и к а ц и о н н ы й код, предполагае­ мое и с п о л ь з о в а н и е материала ( э т а л о н н о е вещество для и н ф р а к р а с н о й с п е к т р о ф о т о м е т р и и , э т а л о н н о е вещество для в ы я в л е н и я п р и м е с е й с п о ­ м о щ ь ю т о н к о с л о й н о й х р о м а т о г р а ф и и и т.д.), место х р а н е н и я в л а б о р а ­ тории и любые особые условия хранения. В д о п о л н е н и е к реестру д о л ж е н б ы т ь ф а й л , с о д е р ж а щ и й п о л н у ю и н ф о р м а ц и ю о с в о й с т в а х к а ж д о г о э т а л о н н о г о вещества. В том случае, е с л и р а б о ч и е с т а н д а р т ы готовят в л а б о р а т о р и и , в ф а й л следует в к л ю ч и т ь р е з у л ь т а т ы всех а н а л и з о в и к о н т р о л ь н ы х тестов, п р и м е н я в ш и х с я при с о з д а н и и с т а н д а р т а , а т а к ж е визу о т в е т с т в е н н о г о а н а л и т и к а . Н а к а ж д о м ф л а к о н е с в е щ е с т в о м ставят л а б о р а т о р н ы й и д е н т и ф и к а ­ ц и о н н ы й н о м е р , и его следует в н о с и т ь в р а б о ч и й л и с т о к а н а л и т и к а при 196

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

каждом использовании вещества. Каждой новой партии вещества д о л ж е н присваиваться новый номер, как только это вещество доставлено или п р и ­ готовлено. Все э т а л о н н ы е вещества д о л ж н ы регулярно проверяться, чтобы удостовериться, что они не испортились и хранятся в надлежащих условиях. Д о п о л н и т е л ь н ы е р е к о м е н д а ц и и п о п о л у ч е н и ю , и с п о л ь з о в а н и ю и хра­ н е н и ю э т а л о н н ы х веществ с о д е р ж а т с я в П р и л о ж е н и и 1 д в а д ц а т ь в о с ь м о г о д о к л а д а этого К о м и т е т а [3].

2.11 Приборы и их калибровка П р и б о р ы п о д в е р ж е н ы и з н о с у , к о р р о з и и и п о р ч е из-за н е п р а в и л ь н о г о о б р а щ е н и я . Если о н и в плохом р а б о ч е м с о с т о я н и и , э т о м о ж е т п р и в е с т и к с е р ь е з н ы м а н а л и т и ч е с к и м о ш и б к а м , к о т о р ы е могут остаться н е в ы я в л е н н ы м и без с и с т е м а т и ч е с к о г о к о н т р о л я . Е с л и есть в о з м о ж н о с т ь , н е о б х о д и м о о б е с п е ч и т ь р е г у л я р н о е т е х н и ч е с ­ кое о б с л у ж и в а н и е п р и б о р о в б р и г а д о й с п е ц и а л и с т о в по р е м о н т у о б о р у д о ­ вания. Приборы, подвергающиеся воздействию высокой влажности, должны быть устойчивы к коррозии и надлежащим образом з а щ и щ е н ы от р а з р а с т а н и я п л е с е н и и г р и б к о в . Е с л и н а п р я ж е н и е на л и н и и н е п о с т о ­ янное, необходимо установить подходящие стабилизаторы напряжения. Н е к о т о р ы е п р и б о р ы н у ж д а ю т с я в з а щ и т е от к р а й н и х у р о в н е й в л а ж ­ ности или т е м п е р а т у р ы в с п е ц и а л ь н о о б о з н а ч е н н о й з о н е . И л и же а н а л и ­ т и ч е с к и е п р и б о р ы могут б ы т ь с г р у п п и р о в а н ы в о д н о м месте л и б о р а с ­ пределены между р а з н ы м и о т д е л а м и . В ы б о р з а в и с и т от т и п а п р и б о р о в , их х р у п к о с т и , с т е п е н и и с п о л ь з о в а н и я и от к в а л и ф и к а ц и и , т р е б у е м о й д л я их э к с п л у а т а ц и и . О ч е н ь - в а ж н а регулярная к а л и б р о в к а всех п р и б о р о в , п р и м е н я е м ы х для и з м е р е н и я ф и з и ч е с к и х с в о й с т в в е щ е с т в , и следует с о с т а в и т ь с п е ц и ­ альные г р а ф и к и р а б о т ы для к а ж д о г о т и п а п р и б о р о в с учетом с т е п е н и , в которой о н и используются. р Н - м е т р ы следует к а л и б р о в а т ь п о м е н ь ш е й мере о д и н раз в д е н ь . Н а д е ж н о с т ь ш к а л ы д л и н волн у п р и б о р о в д л я измерения точек плавления и спектрофотометров, работающих в ультра­ фиолетовой области, следует проверять один раз в неделю, а п о л н у ю к а л и ­ бровку проводить один раз в месяц. И н ф р а к р а с н ы е с п е к т р о ф о т о м е т р ы необходимо калибровать ежеквартально, тогда как техническое обслужива­ ние рефрактометров и с п е к т р о ф л ю о р о м е т р о в следует п р о в о д и т ь к а ж д ы е полгода. А н а л и т и ч е с к и е весы т а к ж е д о л ж н ы п р о в е р я т ь с я по м е н ь ш е й мере к а ж д ы е полгода к в а л и ф и ц и р о в а н н ы м с п е ц и а л и с т о м по в е с а м . В т о м е 1 третьего и з д а н и я "Международной фармакопеи" описана методика к а л и б р о в к и р е ф р а к т о м е т р о в , т е р м о м е т р о в , и с п о л ь з у е м ы х д л я о п р е д е л е н и я температуры п л а в л е н и я , и п о т е н ц и о м е т р о в , и с п о л ь з у е м ы х для о п р е д е л е н и я р Н [4]. Т а м т а к ж е о п и с а н ы методы п р о в е р к и н а д е ж н о с ­ ти ш к а л у л ь т р а ф и о л е т о в ы х и и н ф р а к р а с н ы х с п е к т р о ф о т о м е т р о в и с п е к ­ трофлюорометров. Рядом с каждым прибором должно находиться четкое о п и с а н и е с т а н д а р т н о й п р о ц е д у р ы э к с п л у а т а ц и и вместе с р а с п и с а н и е м калибровки. 197

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

К а к и е б ы м е р ы п р е д о с т о р о ж н о с т и н и п р е д п р и н и м а л и с ь для о б е с п е ­ ч е н и я к а л и б р о в к и п р и б о р о в , п о с л е д н и е н у ж н о т а к ж е п р о в е р я т ь при п р о в е д е н и и т е с т о в , п о к а з ы в а ю щ и х , что о б р а з е ц не соответствует с п е ц и ­ ф и к а ц и и . Результаты п р о в е р к и следует п р и к р е п и т ь к рабочему л и с т к у аналитика.

2.12 Безопасность в лабораториях контроля лекарственных средств Б е з о п а с н о с т ь з а в и с и т от с о б л ю д е н и я т и п о в ы х т е х н и ч е с к и х стандартов и от л а б о р а т о р н о й д и с ц и п л и н ы . И н с т р у к ц и и по б е з о п а с н о с т и , как о б щ и е , т а к и с п е ц и а л ь н ы е , н е о б х о д и м о вручать каждому н о в о м у ш т а т н о м у с о ­ т р у д н и к у и р е г у л я р н о готовить п и с ь м е н н ы е м а т е р и а л ы , п л а к а т ы , аудио­ визуальные материалы и периодические семинары. Общие правила безопасной работы включают: 1) 2) 3) 4) 5) з а п р е щ е н и е курить, есть и п и т ь в л а б о р а т о р и и ; у м е н и е и с п о л ь з о в а т ь п р о т и в о п о ж а р н о е о б о р у д о в а н и е , в том числе огнетушители, огнезащитные покрытия и противогазы; и с п о л ь з о в а н и е л а б о р а т о р н ы х халатов и другой з а щ и т н о й одежды; адекватную изоляцию и предупреждение искрения в электрической проводке и оборудовании, в том числе в рефрижераторах; п о л н о е э т и к е т и р о в а н и е всех к о н т е й н е р о в с х и м и к а т а м и , в к л ю ч а я б р о с к и е п р е д о с т е р е ж е н и я ( " Я д " , " В о с п л а м е н я ю щ и й с я " ) там, где это уместно; с о б л ю д е н и е п р а в и л б е з о п а с н о с т и при о б р а щ е н и и с ц и л и н д р а м и со с ж а т ы м и газами и з н а к о м с т в о с их ц в е т н ы м и и д е н т и ф и к а ц и о н н ы м и кодами; недопущение работы в лаборатории в одиночку; о б е с п е ч е н и е м а т е р и а л а м и для о к а з а н и я п е р в о й п о м о щ и и о б у ч е н и е м е т о д а м ее о к а з а н и я , о к а з а н и я э к с т р е н н о й м е д и ц и н с к о й п о м о щ и и методам применения противоядий.

6)

7) 8)

Следует п о д г о т о в и т ь з а щ и т н у ю одежду, в том числе з а щ и т н ы е о ч к и , м а с к и и п е р ч а т к и . Н а всех п и п е т к а х и с и ф о н а х д о л ж н ы б ы т ь р е з и н о в ы е баллоны для всасывания. Персонал инструктируют относительно без­ о п а с н о г о о б р а щ е н и я со с т е к л я н н о й посудой, р е а к т и в а м и , в ы з ы в а ю щ и м и коррозию, с растворителями и особенно относительно использования б е з о п а с н о й т а р ы или к о р з и н во и з б е ж а н и е р а з б р ы з г и в а н и я из сосудов. Сотрудники д о л ж н ы быть также предупреждены относительно опасности с и л ь н ы х , н е к о н т р о л и р у е м ы х или о п а с н ы х р е а к ц и й при с м е ш и в а н и и о п ­ р е д е л е н н ы х р е а к т и в о в . И х следует п р о и н с т р у к т и р о в а т ь о т н о с и т е л ь н о мер п р е д о с т о р о ж н о с т и , к о т о р ы е н е о б х о д и м о соблюдать, к о г д а , . н а п р и м е р , с м е ш и в а ю т воду и к и с л о т ы , а ц е т о н , х л о р о ф о р м и а м м и а к или в о с п л а м е ­ н я ю щ и е с я п р о д у к т ы и о к и с л я ю щ и е вещества, а т а к ж е о н е о б х о д и м о с т и избегать и с п о л ь з о в а н и я п е р о к с и д и р о в а н н ы х р а с т в о р и т е л е й . И х следует т а к ж е п р о и н с т р у к т и р о в а т ь по поводу б е з о п а с н о г о у д а л е н и я н е ж е л а т е л ь 198

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

ных п р о д у к т о в — в ы з ы в а ю щ и х к о р р о з и ю и л и о п а с н ы х — п о с р е д с т в о м н е й т р а л и з а ц и и и л и д е з а к т и в а ц и и , а т а к ж е п о поводу н е о б х о д и м о с т и б е з о п а с н о г о и п о л н о г о удаления ртути и ее солей. Если о с о б е н н о я д о в и т ы е и л и в р е д н ы е вещества д о л ж н ы б ы т ь о т д е ­ л е н ы и с н а б ж е н ы с о о т в е т с т в у ю щ и м и э т и к е т к а м и , это совсем не означает, что все другие химикаты безопасны. Следует избегать л ю б о г о н е о б я з а т е л ь ­ ного к о н т а к т а с р а с т в о р и т е л я м и и их п а р а м и . И с п о л ь з о в а н и е и з в е с т н ы х к а н ц е р о г е н о в или мутагенов д о л ж н о б ы т ь о г р а н и ч е н о и л и п о л н о с т ь ю и с к л ю ч е н о , если этого требуют м е с т н ы е правила. Всегда н у ж н о с т р е м и т ь ­ ся к з а м е н е т о к с и ч н ы х р а с т в о р и т е л е й и р е а к т и в о в , о с о б е н н о , когда р а з ­ р а б а т ы в а ю т с я н о в ы е методы.

Список литературы 1. 2. 3. 4. \УНО Тесппюа1 КероП Зепез, N 0 . 645, 1980, Аппех 2. \УНО Тесптса] КероП Зепез, N 0 . 614, 1977, Аппех 1. \УНО Тесппюа1 КероП Зепез, N 0 . 681, 1982, Аппех 1. Тке 1п1егпаИопа! рИагтасорое/а, 1Ъ\т6 есНйоп, Уо1ите 1: Сепега! тетойз о/ апа1у$1$. Сепеуа, \Уог1с1 НеакК Ог §аш2а1юп, 1979.

Процедура отбора проб фармацевтических препаратов промышленного производства 1

1.

2.

3. 4. 5.

Общие соображения 1.1 Ц е л ь отбора п р о б Типы контроля 1.2 Классы и типы материалов 1.3 1.4 С т о р о н ы , з а н и м а ю щ и е с я п р о ц е д у р а м и отбора п р о б Терминология 2.1 О п е р а ц и и отбора проб 2.2 Пробы 2.3 К о л и ч е с т в о материала 2.4 Персонал О б щ и е меры п р е д о с т о р о ж н о с т и , к о т о р ы е н е о б х о д и м о п р и н и м а т ь п р и отборе п р о б Упаковка и этикетирование образцов О т б о р п р о б во время ф а р м а ц е в т и ч е с к и х и н с п е к ц и й

200 200 200 200 201 202 202 202 203 204 204 205 206

И/НО ЕхреП СоттШее оп ЗресШсаИопз юг РпагтасеиНса! РгерагаПопз. Тп\гху-Шз1 Перо/1. Оепеуа, \Л/ог1с! НеаКИ Огдап12а *юп, 1990 (\Л/НО Тесппюа! РероИ Зепез, N0. 790). 199

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

6.

7. 8.

Отбор проб фармацевтических препаративных форм в п р о г р а м м а х р е г у л я р н о г о н а д з о р а за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств в п р о ц е с с е м а р к е т и н г а О т б о р п р о б ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т и в н ы х ф о р м при приеме партий препаратов О т б о р п р о б и с х о д н о г о материала 8.1 Общие соображения 8.2 П л а н ы в ы б о р о ч н о г о к о н т р о л я для п а р т и й исходных м а т е р и а л о в , п о с т а в л я е м ы х в н е с к о л ь к и х элементах выборки

207 207 209 209

209

1. Общие соображения О т б о р п р о б в к л ю ч а е т о п е р а ц и и по о т д е л е н и ю части ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о м а т е р и а л а д л я о п р е д е л е н н о й цели. П р о ц е д у р а отбора п р о б д о л ж н а б ы т ь а д а п т и р о в а н а к цели в ы б о р к и , к т и п у к о н т р о л я , к о т о р ы й предполагается п р и м е н я т ь д л я о б р а з ц о в и к о т б и р а е м о м у материалу. М е т о д и к а отбора проб должна быть описана в письменном протоколе.

1.1 Цель отбора проб О т б о р проб необходим для нескольких целей, н а п р и м е р таких, как прием груза; пропуск партии через т а м о ж н ю ; контроль в процессе производства; с п е ц и а л ь н ы й контроль, проверка для р а с т а м о ж и в а н и я , проверка на предмет в ы я в л е н и я порчи, ф а л ь с и ф и к а ц и и и т.д.; или получение резервного образца.

1.2 Т и п ы контроля В о з м о ж н ы с л е д у ю щ и е т и п ы к о н т р о л я проб: а) б) в) п р о в е р к а и д е н т и ч н о с т и материала; п р о в е д е н и е п о л н ы х ф а р м а к о п е й н ы х или а н а л о г и ч н ы х а н а л и з о в ; или п р о в е д е н и е с п е ц и а л ь н ы х тестов.

1.3 Классы и типы материалов М а т е р и а л ы , из к о т о р ы х о т б и р а ю т с я п р о б ы , могут о т н о с и т ь с я к следую­ щим классам: а) Объемные материалы, представленные: 0 и с х о д н ы м и в е щ е с т в а м и ( в к л ю ч а я к а к л е к а р с т в е н н ы е вещества, т а к и в с п о м о г а т е л ь н ы е м е д и ц и н с к и е средства) в т в е р д о м , ж и д к о м или полутвердом с о с т о я н и и ; р а с т и т е л ь н ы м и л е к а р с т в а м и , н а п р и м е р л и с т ь я м и , т р а в а м и , цвет­ ками, семенами, плодами, корнями, корневищами и корой, в целом или и з м е л ь ч е н н о м виде. 200

и)

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

Для некоторых объемных материалов может потребоваться особая осторожность, например для материалов, которые являются очень а к т и в н ы м и , т о к с и ч н ы м и , г и г р о с к о п и ч н ы м и или с в е т о ч у в с т в и т е л ь ­ н ы м и л и б о требуют о с о б ы х м и к р о б и о л о г и ч е с к и х п р е д о с т о р о ж н о с т е й . б) в) И н т е р м е д и а ™ в п р о ц е с с е производства. Л е к а р с т в е н н ы е продукты (в п р о ц е с с е и з г о т о в л е н и я , а т а к ж е д о и после у п а к о в к и ) . Д л я готовых л е к а р с т в е н н ы х п р о д у к т о в п р о ц е д у р а отбора проб должна учитывать о ф и ц и а л ь н ы е и н е о ф и ц и а л ь н ы е тесты, т р е б у е м ы е для и н д и в и д у а л ь н ы х п р е п а р а т и в н ы х ф о р м ( н а п р и ­ мер, для таблеток, п а р е н т е р а л ь н ы х п р е п а р а т о в ) . Контейнеры, упаковочные материалы и этикетки.

г)

М е т о д и к а отбора п р о б д о л ж н а учитывать г о м о г е н н о с т ь и о д н о р о д ­ ность материала. а) Гомогенность. М а т е р и а л с ч и т а ю т г о м о г е н н ы м , если о н весь о д н о г о п р о и с х о ж д е н и я ( н а п р и м е р , из о д н о й п а р т и и ) , и н е г о м о г е н н ы м , когда он получен из р а з н ы х и с т о ч н и к о в . Однородность. И с х о д н ы й материал с ч и т а ю т о д н о р о д н ы м , если о б р а з ­ ц ы , взятые из р а з н ы х слоев, не д е м о н с т р и р у ю т з н а ч и м ы х р а з л и ч и й в тестах по о ц е н к е качества. С л е д у ю щ и е м а т е р и а л ы могут с ч и т а т ь с я о д н о р о д н ы м и (если т о л ь к о нет п р и з н а к о в , с в и д е т е л ь с т в у ю щ и х об обратном): органические и неорганические химические вещества, очищенные натуральные продукты, подобные ж и р н ы м и э ф и р н ы м маслам, р а с т и т е л ь н ы м э к с т р а к т а м . Д о п у щ е н и е об о д н о р о д н о с т и п о д ­ к р е п л я е т с я г о м о г е н н о с т ь ю материала, т.е. когда материал п о л у ч е н из одной партии. В ч и с л о п р и з н а к о в н е о д н о р о д н о с т и входят р а з л и ч и я в р а з м е р е и л и цвете ч а с т и ц в к р и с т а л л и ч е с к и х , г р а н у л и р о в а н н ы х или п о р о ш к о в ы х твердых веществах, влажные к о р к и на гигроскопичных веществах, осаждение твердых веществ в жидких и полужидких продуктах и р а с ­ слоение жидких продуктов. И з м е н е н и я , которые легко устранить, могут п р о и с х о д и т ь во время п р о д о л ж и т е л ь н о г о х р а н е н и я и л и в результате воздействия э к с т р е м а л ь н ы х т е м п е р а т у р п р и т р а н с п о р т и р о в к е . Препаративные лекарственные ф о р м ы считают однородными, если свойства р а з н ы х о б р а з ц о в из о д н о й и т о й ж е п а р т и и д е м о н с т р и ­ руют е д и н о о б р а з и е в с о о т в е т с т в у ю щ и х тестах.

б)

Н а к о н е ц , м е т о д и к а отбора п р о б д о л ж н а у ч и т ы в а т ь п р е д ш е с т в у ю щ и й опыт р а б о т ы с м а т е р и а л о м и с п о с т а в щ и к о м , а т а к ж е ч и с л о э л е м е н т о в в ы б о р к и в партии.

1.4 Стороны, з а н и м а ю щ и е с я п р о ц е д у р а м и отбора проб В процедурах отбора п р о б з а и н т е р е с о в а н ы с л е д у ю щ и е с т о р о н ы : а) изготовители, в к о н т е к с т е в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и п р о и з в о д ­ ства ( В П П ) ; 201

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

б) в)

п о к у п а т е л и , т а к и е как г о с у д а р с т в е н н ы е или н е г о с у д а р с т в е н н ы е орга­ н и з а ц и и , у ч а с т в у ю щ и е в п р и о б р е т е н и и л е к а р с т в е н н ы х продуктов; ведомства, о с у щ е с т в л я ю щ и е к о н т р о л ь л е к а р с т в е н н ы х средств, ответ­ с т в е н н ы е за чистоту л е к а р с т в е н н ы х продуктов, н а х о д я щ и х с я на ка­ р а н т и н е п о с л е п р о и з в о д с т в а или и м п о р т а , и за в ы я в л е н и е м а т е р и а ­ лов, которые испортились или были загрязнены либо фальсифици­ рованы.

Э т и р е к о м е н д а ц и и а д р е с о в а н ы г л а в н ы м о б р а з о м в е д о м с т в а м , осу­ щ е с т в л я ю щ и м к о н т р о л ь л е к а р с т в е н н ы х средств, и г о с у д а р с т в е н н ы м о р ­ г а н и з а ц и я м по с н а б ж е н и ю , но о б щ и е п р и н ц и п ы могут т а к ж е представ­ л я т ь и н т е р е с д л я других с т о р о н , у п о м и н а в ш и х с я в ы ш е .

2. Терминология П р е д л а г а ю т с я с л е д у ю щ и е р а б о ч и е о п р е д е л е н и я или о б ъ я с н е н и я д л я ряда т е р м и н о в , п р и м е н я е м ы х в д а н н о м тексте.

2.1 О п е р а ц и и отбора проб Процедура отбора проб: к о м п л е к с о п е р а ц и й по отбору п р о б , п р и м е н я е м ы х д л я о п р е д е л е н н о г о м а т е р и а л а , д л я к о н к р е т н о й цели. П о д р о б н о е п и с ь м е н ­ н о е о п и с а н и е п р о ц е д у р ы отбора п р о б представляет собой протокол от­ бора проб. Метод отбора проб: раздел п р о ц е д у р ы отбора проб, к а с а ю щ и й с я метода взятия образцов. План выборки: о п и с а н и е п о д л е ж а щ е г о отбору. числа элементов или количества материала,

Регистрация отбора проб: з а п и с ь о п е р а ц и й отбора п р о б , п р о в о д и м о г о на о п р е д е л е н н о м материале с к о н к р е т н о й целью. Р е г и с т р а ц и я отбора проб д о л ж н а в к л ю ч а т ь дату и место отбора п р о б , с с ы л к у на и с п о л ь з о в а н н ы й п р о т о к о л отбора п р о б , о п и с а н и е к о н т е й н е р о в и м а т е р и а л о в , з а м е ч а н и я о в о з м о ж н ы х а н о м а л и я х , а т а к ж е все другие о т н о с я щ и е с я к делу н а б л ю ­ дения, имя и подпись инспектора.

2.2 П р о б ы Проба: часть м а т е р и а л а , с о б р а н н а я в с о о т в е т с т в и и с о п р е д е л е н н о й п р о ­ ц е д у р о й отбора п р о б . Р а з м е р л ю б о й п р о б ы д о л ж е н б ы т ь д о с т а т о ч н ы м , ч т о б ы в ы п о л н и т ь все п р е д с т о я щ и е тесты, в к л ю ч а я все п о в т о р н ы е тесты. Если количество имеющегося материала недостаточно для планируемых а н а л и з о в и д л я р е з е р в н ы х о б р а з ц о в , и н с п е к т о р д о л ж е н з а п и с а т ь , что о т о б р а н н ы й материал — это вся и м е ю щ а я с я в р а с п о р я ж е н и и проба (см. 202

ЛАБОРАТОРНЫЕ

СЛУЖБЫ

н и ж е ) , и при о ц е н к е результатов н е о б х о д и м о п р и н и м а т ь во в н и м а н и е ограничения, связанные с небольшим размером пробы. П р о б ы д о л ж н ы х р а н и т ь с я с о г л а с н о и н с т р у к ц и я м по х р а н е н и ю д л я с о о т в е т с т в у ю щ и х л е к а р с т в е н н ы х средств; г е р м е т и з а ц и я и э т и к е т к и д о л ж ­ н ы б ы т ь т а к о г о т и п а , чтобы б ы л о л е г к о в ы я в и т ь ф а к т н е с а н к ц и о н и р о ­ ванного вскрытия. Имеющаяся в распоряжении проба: к о л и ч е с т в о п р о б н о г о материала. Конечная Исходная любое имеющееся в распоряжении

проба: проба, готовая д л я и с п о л ь з о в а н и я в тесте. проба: проба, взятая н е п о с р е д с т в е н н о из м а т е р и а л а .

Объединенная проба: проба, п о л у ч и в ш а я с я в результате о б ъ е д и н е н и я всех частей двух или б о л ь ш е г о числа о б р а з ц о в материала. Произвольная проба: проба, в к о т о р о й р а з л и ч н ы е части м а т е р и а л а п р е д ­ ставлены с р а в н о й с т е п е н ь ю в е р о я т н о с т и . Репрезентативная проба: проба, п о л у ч е н н а я в с о о т в е т с т в и и с п р о ц е д у р о й отбора п р о б , р а з р а б о т а н н о й т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы р а з л и ч н ы е с в о й с т в а неоднородного материала были представлены пропорционально. Резервная проба: проба, взятая и с о х р а н е н н а я д л я п о с л е д у ю щ и х к о н т р о л ь ­ ных а н а л и з о в . Р а з м е р р е з е р в н о й п р о б ы д о л ж е н б ы т ь д о с т а т о ч н ы м , ч т о б ы м о ж н о б ы л о п р о в е с т и по м е н ь ш е й м е р е д в а п о д т в е р ж д а ю щ и х а н а л и з а . В н е к о т о р ы х случаях у с т а н о в л е н н ы е з а к о н о м п р а в и л а могут т р е б о в а т ь с о х р а н е н и я о д н о г о или б о л ь ш е г о ч и с л а р е з е р в н ы х о б р а з ц о в , к а ж д ы й из которых д о л ж е н б ы т ь о т д е л ь н о у п а к о в а н и з а п е ч а т а н . Отобранная проба: проба, п о л у ч е н н а я в с о о т в е т с т в и и с п р о ц е д у р о й о т б о р а проб, п р е д н а з н а ч е н н о й д л я и з б и р а т е л ь н о г о о т д е л е н и я части м а т е р и а л а , которая, п р е д п о л о ж и т е л ь н о , обладает о с о б ы м и с в о й с т в а м и . О т о б р а н н а я проба, к о т о р а я с о д е р ж и т и с п о р ч е н н ы й , з а г р я з н е н н ы й , ф а л ь с и ф и ц и р о ­ в а н н ы й или н е п р и е м л е м ы й по к а к и м - л и б о другим п р и ч и н а м м а т е р и а л , называется э к с т р е м а л ь н о й п р о б о й .

2.3 Количество материала Партия: " к о л и ч е с т в о л ю б о г о л е к а р с т в е н н о г о средства, п р о и з в е д е н н о г о за определенный цикл производства ". 1

^

О п р е д е л е н и е п р и в е д е н о в р а б о т е "Ооод РгасНсез /л гле Мапит'асгиге СопШ от Огидз" (\Л/НО Оттю1а1 Кесогс1з, N0. 2 2 6 , 1975, р. 8 8 ) . 203

апё

ОиаНху

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Е с л и п р о и з в о д с т в о н е п р е р ы в н о е , за " п а р т и ю " п р и н и м а ю т количество п р о д у к ц и и , и з г о т о в л е н н о й за п е р и о д в р е м е н и с н е и з м е н н ы м и у с л о в и я м и . Груз: к о л и ч е с т в о с ы п у ч е г о и с х о д н о г о материала или л е к а р с т в е н н о г о п р о ­ дукта, и з г о т о в л е н н о г о о д н и м п р о и з в о д и т е л е м , к о т о р о е поставляется за о д и н п р и е м по с п е ц и а л ь н о м у запросу или заказу. Груз может включать о д н у и л и б о л ь ш е е ч и с л о у п а к о в о к или к о н т е й н е р о в и может включать м а т е р и а л б о л ь ш е чем о д н о й п а р т и и . Элемент выборки: д и с к р е т н а я часть груза, н а п р и м е р отдельная у п а к о в к а , я щ и к или контейнер.

2.4 Персонал Инспектор, контролирующий отбор проб: л и ц о , о т в е т с т в е н н о е за о п е р а ц и и по о т б о р у п р о б . И н с п е к т о р по отбору п р о б не д о л ж е н б ы т ь к в а л и ф и ц и ­ р о в а н н ы м аналитиком. Однако каждый сотрудник, занимающийся отбо­ р о м п р о б , д о л ж е н б ы т ь обучен п р а к т и ч е с к и м а с п е к т а м этой процедуры и д о л ж е н и м е т ь д о с т а т о ч н ы е з н а н и я о ф а р м а ц е в т и ч е с к и х веществах, ч т о б ы в ы п о л н я т ь с в о ю работу э ф ф е к т и в н о и с с о б л ю д е н и е м мер б е з о п а с ­ н о с т и . О ч е н ь в а ж е н д о б р о с о в е с т н ы й подход со с к р у п у л е з н ы м в н и м а н и е м к д е т а л я м и чистоте. И н с п е к т о р по отбору п р о б д о л ж е н б ы т ь бдителен в о т н о ш е н и и л ю б ы х п р и з н а к о в з а г р я з н е н и я , п о р ч и или н а р у ш е н и я целост­ н о с т и у п а к о в к и . Л ю б ы е п о д о з р и т е л ь н ы е п р и з н а к и следует п о д р о б н о за­ п и с а т ь п р и р е г и с т р а ц и и отбора проб.

3. Общие меры предосторожности, которые необходимо принимать при отборе проб Все о п е р а ц и и , о т н о с я щ и е с я к отбору п р о б , следует в ы п о л н я т ь о с т о р о ж н о с использованием соответствующего оборудования и инструментов. Л ю б о е з а г р я з н е н и е о б р а з ц а п ы л ь ю или другим п о с т о р о н н и м в е щ е с т в о м ставит под сомнение достоверность последующих анализов. Д л я о т б о р а п р о б п р о д у к т о в на складах о т в е т с т в е н н ы й с о т р у д н и к д о л ж е н и м е т ь в с в о е м р а с п о р я ж е н и и все и н с т р у м е н т ы , н е о б х о д и м ы е для в с к р ы т и я упаковок, ц и л и н д р о в , к о н т е й н е р о в и т.д., включая н о ж и , к л е щ и , п и л ы , м о л о т к и , г а е ч н ы е к л ю ч и , средства д л я у д а л е н и я п ы л и ( н а п р и м е р , щетки) и материалы для повторного запечатывания упаковок (например, к л е й к а я л е н т а ) , а т а к ж е с а м о к л е я щ и е с я э т и к е т к и , на к о т о р ы х следует у к а з ы в а т ь , что часть с о д е р ж и м о г о из у п а к о в к и или к о н т е й н е р а б ы л а извлечена. О т б о р п р о б из о д н о р о д н ы х и с х о д н ы х м а т е р и а л о в не требует п р и м е ­ нения сложных инструментов. Для жидкостей низкой вязкости необхо­ д и м ы р а з н о о б р а з н ы е п и п е т к и , с н а б ж е н н ы е р е з и н о в ы м и б а л л о н а м и для о т с а с ы в а н и я , ч а ш к и или х и м и ч е с к и е с т а к а н ы , ч е р п а к и и в о р о н к и . Д л я о ч е н ь в я з к и х ж и д к о с т е й м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь с т е к л я н н у ю палочку, а 204

ЛАБОРАТОРНЫЕ

СЛУЖБЫ

шпатели и с о в к и н е о б х о д и м ы д л я п о р о ш к о в ы х и г р а н у л и р о в а н н ы х т в е р ­ дых веществ. Ф а р ф о р о в ы е л о ж к и или л о ж к и из н е р ж а в е ю щ е й с т а л и , которые м о ж н о п р о с т е р и л и з о в а т ь н а г р е в о м , п р и г о д н ы д л я о т б о р а п р о б стерильных порошков. И н с т р у м е н т ы для отбора п р о б н е о д н о р о д н ы х м а т е р и а л о в б о л е е с л о ж ­ ны и их труднее чистить. Трубка д л я отбора п р о б с з а т в о р о м в н и ж н е м к о н ц е п р и м е н я е т с я для отбора п р о б ж и д к о с т и в баках или других к р у п ­ ных к о н т е й н е р а х . Трубку вводят в е р т и к а л ь н о на п о л н у ю глубину б а к а , затем ее н и ж н и й к о н е ц з а к р ы в а ю т и с о д е р ж и м о е трубки и з в л е к а ю т . Д л я отбора проб твердых м а т е р и а л о в и с п о л ь з у ю т трубку с п р о р е з ь ю , с з а о с т ­ р е н н ы м к о н ц о м . Ее вводят г о р и з о н т а л ь н о п р о р е з ь ю в н и з и затем п о в о ­ рачивают на 180°. В п р о ц е с с е и з в л е ч е н и я т р у б к и о н а з а х в а т ы в а е т в е щ е ­ ство по всей глубине. Д л я и з в л е ч е н и я п р о б ы по всей глубине к р у п н о г о к о н т е й н е р а может б ы т ь т а к ж е и с п о л ь з о в а н двухтрубчатый п р о б о з а б о р ник. П е р е д о т б о р о м проб к о м к о в а т ы й т в е р д ы й м а т е р и а л д о л ж е н б ы т ь измельчен д о п о р о ш к о в о г о с о с т о я н и я в ступках. Все и н с т р у м е н т ы и п р и с п о с о б л е н и я д о л ж н ы с о д е р ж а т ь с я в б е з у п р е ч ­ ной чистоте. П е р е д п о в т о р н ы м и с п о л ь з о в а н и е м их следует в ы м ы т ь , п р о ­ полоскать водой или п о д х о д я щ и м р а с т в о р и т е л е м и в ы с у ш и т ь . Н а складах д о л ж н ы б ы т ь н а д л е ж а щ и е м о ю щ и е устройства, в п р о т и в н о м случае и н ­ спекторы по отбору п р о б будут в ы н у ж д е н ы п р и н о с и т ь с с о б о й о т д е л ь н ы е чистые н а б о р ы п р и с п о с о б л е н и й д л я отбора п р о б д л я к а ж д о г о продукта. О т б о р проб из б о л ь ш и х к о н т е й н е р о в и с х о д н о г о м а т е р и а л а или с ы ­ пучих м а т е р и а л о в может вызвать з а т р у д н е н и я . П о в о з м о ж н о с т и т а к у ю работу н у ж н о п р о в о д и т ь в о т д е л ь н о м з а к р ы т о м о т с е к е на с к л а д е д л я того, чтобы у м е н ь ш и т ь р и с к з а г р я з н е н и я п ы л ь ю или о б р а з ц а л и б о о с т а в ш е г о с я материала Б к о н т е й н е р е , а т а к ж е с н и з и т ь р и с к п е р е к р е с т н о г о з а г р я з н е ­ ния. Д л я с т е р и л ь н ы х м а т е р и а л о в о т б о р п р о б п р о и з в о д я т в а с е п т и ч е с к и х условиях. О т б о р проб л е к а р с т в е н н ы х продуктов из к о н т е й н е р о в в р о з н и ч н о й продаже, н а п р и м е р в аптеках или б о л ь н и ц а х , в целом не в ы з ы в а е т за­ труднений. И н с п е к т о р д о л ж е н удостовериться в т о м , что м а т е р и а л взят в количестве, д о с т а т о ч н о м д л я п р о в е д е н и я п л а н и р у е м ы х а н а л и з о в и д л я с о х р а н е н и я р е з е р в н ы х о б р а з ц о в и что все э л е м е н т ы в ы б о р к и в з я т ы из одной и т о й же п а р т и и .

4. Упаковка и этикетирование образцов К о н т е й н е р д л я х р а н е н и я п р о б не д о л ж е н в з а и м о д е й с т в о в а т ь с п р о б а м и материала, а т а к ж е не д о л ж е н в ы з ы в а т ь з а г р я з н е н и е п р о б ы . О н д о л ж е н также з а щ и щ а т ь о б р а з е ц от света, воздуха, влаги и т.д. в с о о т в е т с т в и и с правилами х р а н е н и я . О б щ и м п р а в и л о м я в л я е т с я , что к о н т е й н е р д о л ж е н быть запечатан и з а щ и щ е н от н е с а н к ц и о н и р о в а н н о г о в с к р ы т и я . На к о н ­ тейнере д о л ж н ы быть н а д л е ж а щ и е э т и к е т к и . П р о б ы н е у п а к о в а н н ы х м а т е р и а л о в , к а к ж и д к и х , так и твердых, с л е ­ дует перенести в о д и н или б о л ь ш е е ч и с л о чистых к о н т е й н е р о в . Ж и д к и е 205

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

п р о б ы следует п е р е н о с и т ь в с т е к л я н н ы е бутыли с з а в и н ч и в а ю щ и м и с я к р ы ш к а м и и и н е р т н ы м и п р о к л а д к а м и , к о т о р ы е не п р о п у с к а ю т ни пар, н и влагу. С т е к л я н н ы е б а н к и с з а в и н ч и в а ю щ и м и с я к р ы ш к а м и п р е д п о ч т и ­ т е л ь н ы д л я т в е р д ы х или полутвердых м а т е р и а л о в , а м е т а л л и ч е с к и е б а н к и м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь , т о л ь к о если нет р и с к а х и м и ч е с к о г о в з а и м о д е й с т в и я . В э т о м случае к р ы ш к и з а к р ы в а ю т л е н т о й . И с п о л ь з о в а т ь п л а с т и к о в ы е к о н т е й н е р ы не р е к о м е н д у е т с я . С в е т о ч у в с т в и т е л ь н ы е м а т е р и а л ы д о л ж н ы б ы т ь з а щ и щ е н ы п о с р е д с т в о м и с п о л ь з о в а н и я к о н т е й н е р о в из т е м н о г о с т е к л а и л и з а в е р т ы в а н и я к о н т е й н е р о в из б е с ц в е т н о г о стекла в черную бумагу. Т в е р д ы е л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы , н а п р и м е р таблетки или гранулы, следует з а щ и щ а т ь во в р е м я т р а н с п о р т и р о в к и , или п о л н о с т ь ю з а п о л н я я к о н т е й н е р п р о д у к т о м , или з а п о л н я я о с т а ю щ е е с я п р о с т р а н с т в о подходя­ щ и м м а т е р и а л о м . Все к о н т е й н е р ы д о л ж н ы быть з а п е ч а т а н ы и с н а б ж е н ы э т и к е т к а м и , и все п р о б ы из о т д е л ь н о г о э л е м е н т а в ы б о р к и о д н о г о груза необходимо перевозить в одном запечатанном ящике, который должным о б р а з о м у п а к о в а н во и з б е ж а н и е п о л о м к и в т р а н с п о р т е . Все к о н т е й н е р ы , к о т о р ы е п о с т у п а ю т р а з д е л ь н о ( н а п р и м е р , б а н к и с завинчивающимися крышками, металлические банки с отдельными к р ы ш к а м и ) , д о л ж н ы и м е т ь э т и к е т к и на всех частях, ч т о б ы избежать п е р е к р е с т н о г о з а г р я з н е н и я , когда о н и будут о т к р ы т ы для и с с л е д о в а н и я . Е с л и о д н а п р о б а р а з д е л е н а по н е с к о л ь к и м к о н т е й н е р а м д л я п р о б , их н у ж н о п е р е в о з и т ь в о д н о м з а п е ч а т а н н о м я щ и к е с э т и к е т к о й , на к о т о р о й у к а з а н ы н а з в а н и е продукта, груз, из к о т о р о г о взята проба, р а з м е р п р о б ы , дата и м е с т о отбора п р о б ы и и м я и н с п е к т о р а . Если проба взята т о л ь к о в о д и н к о н т е й н е р , к о т о р ы й уже з а п е ч а т а н , э т и к е т к у с н е о б х о д и м о й и н ф о р м а ц и е й можно прикрепить прямо к контейнеру. В помещениях для хранения проб д о л ж н ы быть обеспечены безопас­ ность и адекватные условия хранения. Н е о б х о д и м о т а к ж е о р г а н и з о в а т ь н а д з о р за п р о ц е с с о м отбора проб.

5. Отбор проб во время фармацевтических инспекций У фармацевтических инспекторов может возникнуть необходимость в о т б о р е п р о б в р о з н и ч н ы х и б о л ь н и ч н ы х аптеках или на п р о м ы ш л е н н ы х п р е д п р и я т и я х и у о п т о в и к о в , как с ц е л ь ю о б ы ч н ы х р е г у л я р н ы х п р о в е р о к , т а к и в силу р а з л и ч н ы х о с о б ы х о б с т о я т е л ь с т в , н а п р и м е р таких, как: — — — выявление продуктов с признаками возможной порчи, загрязнения или фальсификации; п р е д п о л о ж е н и е , что о п р е д е л е н н ы й продукт н е э ф ф е к т и в е н или в ы з ы ­ вает н е б л а г о п р и я т н ы е к л и н и ч е с к и е р е а к ц и и ; с о с т а в л е н и е п р е п а р а т а н е п о с р е д с т в е н н о на м е с т е . 1

В с л у ч а е и н д и в и д у а л ь н о с о с т а в л е н н о г о л е к а р с т в а , к о т о р о е п р и г о т о в л е н о по р е ­ цепту врача, обычно изымают весь контейнер с его с о д е р ж и м ы м . 206

ЛАБОРАТОРНЫЕ

СЛУЖБЫ

В случае и с п о р ч е н н ы х п р е п а р а т и в н ы х ф о р м п р о б а д о л ж н а с о с т о я т ь из одного или н е с к о л ь к и х п о с т у п и в ш и х в р о з н и ч н у ю п р о д а ж у к о н т е й н е ­ ров с продуктом с в и д и м ы м и п р и з н а к а м и п о р ч и . Если получена ж а л о б а на л е к а р с т в е н н ы й продукт, п р о б а д о л ж н а включать и с х о д н ы й к о н т е й н е р и, если в о з м о ж н о , о д и н или б о л ь ш е е число к о н т е й н е р о в , с о д е р ж а щ и х тот же продукт из т о й ж е п а р т и и .

6. Отбор проб фармацевтических препаративных форм в программах регулярного надзора за качеством лекарственных средств в процессе маркетинга Н а ц и о н а л ь н ы е ведомства к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств о б я з а н ы к о н ­ т р о л и р о в а т ь качество всех л е к а р с т в е н н ы х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х в п р о ­ дажу на т е р р и т о р и и , н а х о д я щ е й с я в их в е д е н и и . И н т е н с и в н о с т ь , с к о т о ­ рой д о л ж е н п р о в о д и т ь с я р у т и н н ы й н а д з о р , в о т л и ч и е от о ц е н к и п о д о ­ з р и т е л ь н ы х продуктов з а в и с и т от в о з м о ж н о с т е й н а ц и о н а л ь н о й л а б о р а ­ тории контроля качества, от полноты, с которой качество продукта о ц е н е н о до регистрации, от степени следования правилам в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к ­ тики производства и от числа препаратов, импортируемых из-за рубежа. С и с т е м а т и ч е с к а я п р о г р а м м а надзора за к а ч е с т в о м л е к а р с т в е н н ы х средств д о л ж н а с т р е м и т ь с я к р е г у л я р н о м у отбору п р о б всех п о с т у п а ю щ и х на р ы н о к продуктов, как р а з р е ш е н н ы х д л я п р о д а ж и , так и п р и г о т о в л е н ­ ных в аптеках. К а ж д ы й продукт следует о ц е н и в а т ь по м е н ь ш е й мере о д и н раз в 2—3 года, н о особое в н и м а н и е следует уделять п р о д у к т а м , и м е ю щ и м первостепенное значение для программ общественного здравоохранения или п о т е н ц и а л ь н о о п а с н ы м , н е у с т о й ч и в ы м или т р у д н ы м в р а з р а б о т к е . П р о г р а м м у отбора п р о б д о л ж н а с о с т а в л я т ь о т в е т с т в е н н а я л а б о р а т о ­ р и я , если н е о б х о д и м о , под р у к о в о д с т в о м ведомства, к о н т р о л и р у ю щ е г о сферу л е к а р с т в е н н ы х средств, с р о к о м на год или полгода. В э т о й п р о ­ грамме д о л ж е н б ы т ь п р и в е д е н не т о л ь к о п е р е ч е н ь п р о д у к т о в , п р о б ы которых н у ж н о взять за д а н н ы й п е р и о д , но и о п и с а н ы к о н к р е т н ы е м е т о д и к и отбора п р о б и р а з м е р с о б и р а е м ы х о б р а з ц о в с учетом н е о б х о ­ димости создания банка резервных образцов. В программе должно быть указано, до к а к о й с т е п е н и вести о т б о р п р о б к а ж д о й м а р к и д а н н о г о продукта и какое местное ведомство или и н с п е к т о р несут о т в е т с т в е н ­ ность за каждую о п е р а ц и ю по отбору проб. Д о л ж н о б ы т ь т а к ж е у к а з а н о , в к а к у ю л а б о р а т о р и ю (если их б о л ь ш е чем одна) следует н а п р а в л я т ь образцы. Такая программа обеспечивает наилучшее использование обо­ рудования каждой лаборатории.

7. Отбор проб фармацевтических препаративных форм при приеме партий препаратов Качество грузов готовых ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в часто н у ж д а е т с я в проверке во время их ввоза и п о к у п к и . Н е о б х о д и м ы й о т б о р п р о б следует п р о и з в о д и т ь по с о о т в е т с т в у ю щ е й м е т о д и к е и с учетом п р е д п о л а г а е м ы х 207

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

г о м о г е н н о с т и или н е г о м о г е н н о с т и , о д н о р о д н о с т и или н е о д н о р о д н о с т и грузов. Т а к , п р е д п о л а г а е т с я , что груз продукта, п о л у ч е н н ы й от о д н о г о и з г о т о в и т е л я и на к о т о р о м у к а з а н н о м е р п а р т и и , я в л я е т с я г о м о г е н н ы м . Э т о д о п у щ е н и е получает д а л ь н е й ш е е п о д т в е р ж д е н и е , если и м п о р т и р о ­ ванные продукты имеют сертификат партии, выданный в стране проис­ х о ж д е н и я в с о о т в е т с т в и и с С и с т е м о й у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . Е с л и эти у с л о в и я с о б л ю д е н ы и если р а з м е р п а р т и и находится в п р и е м л е м ы х пределах, д о с т а т о ч н о о д н о г о образца д л я п л а н и р у е м ы х а н а ­ л и з о в и о д н о г о р е з е р в н о г о о б р а з ц а . Р а з м е р о б р а з ц о в определяется т р е ­ б о в а н и я м и а н а л и т и ч е с к о й п р о ц е д у р ы , в соответствии с к о т о р о й его п р о ­ в е р я ю т . Т е с т ы е д и н и ч н ы х готовых л е к а р с т в е н н ы х ф о р м на о д н о р о д н о с т ь веса, о б ъ е м а и л и с о д е р ж а н и я могут п о т р е б о в а т ь з н а ч и т е л ь н о г о числа э л е м е н т о в в ы б о р к и , к а к и т е с т ы на с т е р и л ь н о с т ь . В з а в и с и м о с т и от т и п а м а т е р и а л а , р а з м е р а груза и с п о с о б а у п а к о в к и материала э л е м е н т о м в ы ­ б о р к и могут б ы т ь с к о р е е я щ и к ф л а к о н о в или я щ и к б а н о к с т а б л е т к а м и , ч е м о т д е л ь н ы е ф л а к о н ы или б а н к и . В э т о м случае из л ю б о г о отдельного к о н т е й н е р а в ы н и м а ю т н е о б х о д и м о е ч и с л о е д и н и ч н ы х готовых л е к а р с т ­ венных препаратов и переносят в специальный ящик. Если груз состоит из одной очень большой партии или если- очень мал о п ы т о б р а щ е н и я с продуктом, образец которого предстоит взять, возможно, целесообразнее провести два независимых анализа. Затем нужно взять две н е з а в и с и м ы е к о н е ч н ы е п р о б ы из различных элементов выборки. Напротив, если груз у м е р е н н о г о размера состоит из двух или трех партий от одного и того же изготовителя, достаточно одного образца при условии, что имеется б л а г о п р и я т н ы й предшествующий о п ы т о б р а щ е н и я с продуктом, а т а к ж е п р и у с л о в и и , что по дате и с т е ч е н и я с р о к а годности и по другим д а н н ы м о ч е в и д н о , что п а р т и и п р о и з в е д е н ы п р и б л и з и т е л ь н о в о д н о время. Ф а р м а ц е в т и ч е с к и е ф о р м ы , п о с т а в л я е м ы е без у п а к о в о к , т а к ж е могут подвергаться контрольному исследованию. К ним обычно относятся жид­ к о с т и и п о л у т в е р д ы е м а т е р и а л ы , п о р о ш к о в ы е или г р а н у л и р о в а н н ы е т в е р ­ дые материалы, транспортируемые в больших контейнерах и предназна­ ч а е м ы е и л и д л я д а л ь н е й ш е й о б р а б о т к и , или для п р я м о й у п а к о в к и в контейнеры для последующей продажи, а также единичные лекарствен­ н ы е ф о р м ы ( т а б л е т к и , к а п с у л ы ) , п о с т а в л я е м ы е в массе (в р о с с ы п ь ) и п р е д н а з н а ч е н н ы е д л я п о в т о р н о й у п а к о в к и в более м е л к у ю тару. Е с л и нет п р о т и в о р е ч и в ы х д а н н ы х , продукты этого рода, на этикетках к о т о р ы х у к а з а н ы и м я и з г о т о в и т е л я и н о м е р о д н о й п а р т и и , могут быть п р и з н а н ы о д н о р о д н ы м и , если о н и и з г о т о в л е н ы с с о б л ю д е н и е м правил в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а и имеется с е р т и ф и к а т , в ы ­ д а н н ы й в с т р а н е п р о и с х о ж д е н и я в с о о т в е т с т в и и с С и с т е м о й удостовере­ н и я качества В О З . В д а н н ы х обстоятельствах д о с т а т о ч н о о д н о й п р о б ы для проведения адекватных анализов. 1

1 Ш О ЕхреП СоттШее оп ЗресШсаНопз 1ог РпагтасеиНса! РгерагаНопз. ТЫгху-Пгзх Перогт. О е п е у а , УЛ/оНа НеаИЬ Огдагилайоп, 1990 (\Л/НО Т е с п п ю а ! Верогт. Зеп'ез, N0. 7 9 0 ) , А п п е х 5. 1

208

ЛАБОРАТОРНЫЕ

СЛУЖБЫ

8. Отбор проб исходного материала 8.1 О б щ и е соображения Л а б о р а т о р и и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств реже участвуют в о т б о р е проб исходных м а т е р и а л о в , хотя к н и м могут о б р а т и т ь с я с п р о с ь б о й п р о и з в е с т и о ц е н к у качества и м п о р т и р о в а н н ы х грузов. И в д а н н о м случае подобную оценку необходимо производить с использованием образцов, с о б р а н н ы х по н а д л е ж а щ е й м е т о д и к е , п о с к о л ь к у н е п р а в и л ь н о в з я т а я проба может п р и в е с т и к п о л у ч е н и ю и с к а ж е н н о й и н ф о р м а ц и и . М е т о д и к а отбора п р о б д о л ж н а учитывать, и м е ю т с я л и д о с т а т о ч н ы е о с н о в а н и я , чтобы считать материал о д н о р о д н ы м . В случаях, когда есть п о д о з р е н и е на н е о д н о р о д н о с т ь , п р и м е н я ю т более с л о ж н у ю методику. Если материал груза с ч и т а ю т о д н о р о д н ы м , пробу м о ж н о взять из л ю б о й части груза. О д н а к о , если м а т е р и а л не я в л я е т с я ф и з и ч е с к и о д н о ­ р о д н ы м , н у ж н ы с п е ц и а л ь н ы е и н с т р у м е н т ы для в з я т и я п р о б ы по п о п е р е ­ ч н о м у с е ч е н и ю . Н о в н е к о т о р ы х случаях м о ж н о п о п ы т а т ь с я в о с с т а н о в и т ь о д н о р о д н о с т ь материала д о взятия п р о б ы . Т а к , р а с с л о и в ш у ю с я ж и д к о с т ь м о ж н о взболтать, а т в е р д ы й о с а д о к в ж и д к о с т и м о ж н о р а с т в о р и т ь о с т о ­ р о ж н ы м нагревом или п е р е м е ш и в а н и е м . Т а к и е в м е ш а т е л ь с т в а з а т р у д н и ­ т е л ь н ы , если к о н т е й н е р ы б о л ь ш и е , и п о п ы т к а и з м е н и т ь с т е п е н ь о д н о ­ р о д н о с т и н е в о з м о ж н а без т о ч н о г о з н а н и я с в о й с т в с о д е р ж и м о г о . С о в с е м и о б р а б о т а н н ы м и п р и р о д н ы м и п р о д у к т а м и , будь то т р а в ы ( в ы с у ш е н н ы е р а с т е н и я и их части) или м и н е р а л ы , следует о б р а щ а т ь с я как с заведомо н е о д н о р о д н ы м и м а т е р и а л а м и . Д л я п о д г о т о в к и р е п р е з е н ­ т а т и в н ы х о б р а з ц о в из таких грузов и с п о л ь з у ю т с я с п е ц и а л ь н ы е м е т о д и к и , т р е б у ю щ и е з н а ч и т е л ь н о г о о п ы т а , н а п р и м е р о б р а б о т к у на к о н у с и к в а р ­ т о в а н и е (м'етод к о л ь ц а и конуса) и о б р а б о т к у м е л к и х ф р а к ц и й . Э т и м е т о д и к и в д а н н ы х р е к о м е н д а ц и я х более п о д р о б н о не о п и с а н ы . 1

8.2

Планы выборочного контроля для партий исходных материалов, поставляемых в нескольких элементах выборки

К а к уже о т м е ч а л о с ь , эти м е т о д и к и п р е д н а з н а ч е н ы п р е и м у щ е с т в е н н о д л я ведомств к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств и д л я г о с у д а р с т в е н н ы х о р г а ­ н и з а ц и й , а не для о п ы т н ы х и з г о т о в и т е л е й с у с т а н о в и в ш и м и с я и п р о в е ­ р е н н ы м и в р е м е н е м методами отбора п р о б . И з г о т о в и т е л и с о г р а н и ч е н н ы м о п ы т о м могут о х о т н о в о с п о л ь з о в а т ь с я э т и м и р е к о м е н д а ц и я м и . В идеале следует исследовать к а ж д ы й э л е м е н т в ы б о р к и , ч т о б ы п р о П р о ц е д у р ы отбора проб, необработанных природных продуктов о п и с а н ы в не­ с к о л ь к и х и с т о ч н и к а х , в ч а с т н о с т и в Оепега! соп(го1 техпобз (ог у е д е й о / е бгидз. Н е о п у б л и к о в а н н ы й д о к у м е н т В О З \ Л / Н О / Р Н А В М / 8 0 . 5 0 2 . Фармакопея США XXI, с е д ь м о е д о п о л н е н и е . К о с к у Ш е , М Э . , ТИе 115 Рпагпласоре1а1 С о п у е п т ю п 1пс, 1 9 8 8 , с. 2 8 5 9 (Г осударственная фармакопея СССР), одиннадцатое издание. Москва, " М е д и ц и н а " , 1987, с. 2 6 7 — 2 7 4 . 209

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

в е р и т ь ц е л о с т н о с т ь или в о з м о ж н о е п о в р е ж д е н и е к о н т е й н е р а , а его с о ­ д е р ж и м о е следует п р о в е р и т ь на о д н о р о д н о с т ь и с п о м о щ ь ю х и м и ч е с к и х т е с т о в у с т а н о в и т ь его и д е н т и ч н о с т ь . О д н о р о д н о с т ь следует п р о в е р я т ь о т б о р о м п р о б в о т д е л ь н ы х с л о я х в р а з н ы х т о ч к а х материала без предва­ р и т е л ь н о г о п е р е м е ш и в а н и я . О д н а к о эта и д е а л ь н а я процедура не всегда о с у щ е с т в и м а и л и не о п р а в д а н а ц е л ь ю отбора п р о б ; в э т о м случае для о т б о р а п р о б следует п р о и з в о л ь н о в ы б и р а т ь р я д э л е м е н т о в в ы б о р к и . Н е ­ ц е л е с о о б р а з н о т а к ж е о т к р ы в а т ь все к о н т е й н е р ы с п р о д у к т а м и , п о д в е р ­ ж е н н ы м и п о р ч е п о д в л и я н и е м влаги или к и с л о р о д а , когда о н и находятся на т р а н з и т н о м с к л а д е . О д н а к о м а т е р и а л ы в п о в р е ж д е н н ы х к о н т е й н е р а х или оказавшиеся неоднородными д о л ж н ы быть отклонены либо должен быть произведен индивидуальный отбор проб для полного контроля качества. Э л е м е н т ы в ы б о р к и без э т и к е т о к д о л ж н ы б ы т ь о т к л о н е н ы . К а ж д ы й э л е м е н т п р о и з в о л ь н о й в ы б о р к и п о с л е д о в а т е л ь н о нумеруют, затем п р о и з в о л ь н о о т б и р а ю т н е о б х о д и м о е ч и с л о э л е м е н т о в в ы б о р к и по т а б л и ц а м с л у ч а й н ы х ч и с е л . Ч и с л о э л е м е н т о в з а в и с и т от р а з л и ч н ы х д о ­ пущений, и ниже приводятся три соответствующих плана исследований. Контрольные лаборатории изготовителей должны анализировать и д а в а т ь р а з р е ш е н и е на п р и м е н е н и е и л и о т к л о н я т ь к а ж д ы й п о л у ч е н н ы й груз и с х о д н ы х м а т е р и а л о в , и с п о л ь з у е м ы х д л я п о л у ч е н и я л е к а р с т в е н н о г о п р о д у к т а . Д л я э т о й ц е л и им н у ж н ы о б р а з ц ы к а ж д о г о э л е м е н т а в ы б о р к и л е к а р с т в е н н о г о в е щ е с т в а или в с п о м о г а т е л ь н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о с р е д ­ ства д л я т о г о , ч т о б ы п р о в е р и т ь и д е н т и ч н о с т ь материала. Э т и о б р а з ц ы м о ж н о п о т о м о б ъ е д и н и т ь тем или и н ы м о б р а з о м , ч т о б ы в ы п о л н и т ь п о л н ы й а н а л и з . Е с л и д л я л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в всегда н у ж н о следовать э т о й м е т о д и к е , то д л я о т д е л ь н ы х в с п о м о г а т е л ь н ы х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х средств это или нецелесообразно, или необязательно.

8.2.1

"Планп"

" П л а н я " следует з а д е й с т в о в а т ь с б о л ь ш о й о с т о р о ж н о с т ь ю и т о л ь к о в тех случаях, когда м а т е р и а л с ч и т а е т с я о д н о р о д н ы м и поступил из х о р о ш о и з в е с т н о г о и с т о ч н и к а . П р о б ы м о ж н о б р а т ь из л ю б о й части к о н т е й н е р а ( о б ы ч н о и з в е р х н е г о с л о я ) . " П л а н п" о с н о в а н на ф о р м у л е п = -Ш, где УУ—число э л е м е н т о в в ы б о р к и в грузе. В е л и ч и н а п округляется д о б л и ­ ж а й ш е г о б о л е е в ы с о к о г о ц е л о г о числа. В с о о т в е т с т в и и с э т и м п л а н о м и с х о д н ы е о б р а з ц ы берут из п э л е м е н т о в в ы б о р к и , о т о б р а н н ы х п р о и з в о л ь ­ н о , и п о м е щ а ю т в о т д е л ь н ы е к о н т е й н е р ы для о б р а з ц о в . К о н т р о л ь н а я л а б о р а т о р и я п р о в е р я е т в н е ш н и й вид материала и о п р е д е л я е т и д е н т и ч ­ н о с т ь к а ж д о г о и с х о д н о г о о б р а з ц а , с о п о с т а в л я я его с с о о т в е т с т в у ю щ е й с п е ц и ф и к а ц и е й ; если п о л у ч е н ы с о г л а с у ю щ и е с я результаты, и с х о д н ы е п р о б ы о б ъ е д и н я ю т в к о н е ч н у ю пробу, из к о т о р о й готовят а н а л и т и ч е с к и й о б р а з е ц , о с т а в ш у ю с я часть х р а н я т в виде р е з е р в н о г о образца. " П л а н п" не р е к о м е н д у е т с я д л я к о н т р о л ь н ы х л а б о р а т о р и й и з г о т о в и т е л е й , к о т о р ы е д о л ж н ы п р о в о д и т ь а н а л и з ы и в ы д а в а т ь р а з р е ш е н и е на п р и м е н е н и е или о т к л о н я т ь к а ж д ы й п о л у ч е н н ы й груз и с х о д н ы х м а т е р и а л о в , и с п о л ь з у е м ы х для п о л у ч е н и я л е к а р с т в е н н о г о продукта. 210

ЛАБОРАТОРНЫЕ СЛУЖБЫ

8.2.2 "План р " П л а н р" м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь , когда материал о д н о р о д е н и п о л у ч е н из и с т о ч н и к а , к о т о р ы й х о р о ш о и з в е с т е н , и когда о с н о в н а я ц е л ь — п р о в е р к а и д е н т и ч н о с т и . " П л а н р" о с н о в а н на ф о р м у л е р = 0,4 л/77, где N — ч и с л о э л е м е н т о в в ы б о р к и . П о этому п л а н у п р о б ы берут из к а ж д о г о р э л е м е н т о в в ы б о р к и груза и п о м е щ а ю т в о т д е л ь н ы е к о н т е й н е р ы д л я о б р а з ц о в . Э т и и с х о д н ы е п р о б ы передают в к о н т р о л ь н ы е л а б о р а т о р и и , п р о в е р я ю т визу­ а л ь н о и о п р е д е л я ю т их и д е н т и ч н о с т ь (могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы у п р о ­ щ е н н ы е м е т о д ы ) , и если п о л у ч е н ы с о г л а с у ю щ и е с я результаты, о б ъ е д и ­ няют соответственно исходные образцы и получают р конечных проб.

8.2.3 "План г" " П л а н г" м о ж н о и с п о л ь з о в а т ь , если есть п о д о з р е н и е , что м а т е р и а л н е ­ о д н о р о д е н и / и л и получен из и с т о ч н и к а , к о т о р ы й не о ч е н ь х о р о ш о и з ­ вестен. " П л а н г" м о ж е т б ы т ь т а к ж е и с п о л ь з о в а н д л я р а с т и т е л ь н ы х л е к а р ­ с т в е н н ы х средств, с л у ж а щ и х и с х о д н ы м м а т е р и а л о м . Э т о т п л а н о с н о в а н на ф о р м у л е г = 1,5 л/77, где N — ч и с л о э л е м е н т о в в ы б о р к и . П р о б ы берут из каждого г э л е м е н т о в в ы б о р к и и п о м е щ а ю т в о т д е л ь н ы е к о н т е й н е р ы для о б р а з ц о в . Эти и с х о д н ы е п р о б ы п е р е д а ю т в к о н т р о л ь н у ю л а б о р а т о р и ю и о п р е д е л я ю т их и д е н т и ч н о с т ь . Е с л и п о л у ч е н ы с о г л а с у ю щ и е с я результа­ т ы , п р о и з в о л ь н о о т б и р а ю т г п р о б , и к а ж д у ю из них п о д в е р г а ю т о т д е л ь н о й п р о в е р к е . Е с л и получают с о г л а с у ю щ и е с я результаты, о б р а з ц ы о б ъ е д и н я ­ ют д л я с о х р а н е н и я в качестве р е з е р в н о г о о б р а з ц а . В п р и в о д и м о й н и ж е т а б л и ц е д а н ы в е л и ч и н ы п, р и / - с о г л а с н о р а з н ы м планам. Величины п, р или г для элементов выборки Величины N план л До 4 5-9 10-16 17-25 26-36 37-^9 50-64 65-81 82-100

Величины п, р или г 2 3 4 5 6 7 8 9 10

план р Д о 25 26-56 57-100 101-156 157-225

план г До 2 3-4 5-7 8-11 12-16 17-22 23-28 29-36 37-^4

211

7. Международная торговля фармацевтическими препаратами

Рекомендации по применению разработанной ВОЗ Системы удостоверения качества фармацевтических продуктов, поступающих на международный рынок 1

1. 2. 3. 4. 5.

П р е д п о с ы л к и и цели П р а в о на участие З а п р о с на выдачу с е р т и ф и к а т а Выдача с е р т и ф и к а т а Р е г и с т р а ц и я и и с с л е д о в а н и е п о р о к а качества

213 214 215 218 220 221

Список литературы Приложение 1 О б р а з е ц с е р т и ф и к а т а на ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт Приложение 2 О б р а з е ц д о к у м е н т а о л и ц е н з и о н н о м статусе ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта(ов) Приложение 3 О б р а з е ц с е р т и ф и к а т а на п а р т и ю ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта Приложение 4 Г л о с с а р и й и указатель (не должны являться Системы) официальной частью

221

227

229

232

Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать четвертый доклад. Ж е н е в а , В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я , 1998 ( С е р и я т е х н и ч е с к и х д о к л а д о в В О З , № 8 6 3 ) . 212

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

1. Предпосылки и цели 1.1 В с е с т о р о н н е р а з р а б о т а н н а я с и с т е м а о б е с п е ч е н и я качества д о л ж н а о п и р а т ь с я на н а д е ж н у ю систему л и ц е н з и р о в а н и я и н е з а в и с и м ы й а н а л и з готового продукта, а также на о б е с п е ч и в а е м у ю н е з а в и с и м о й и н с п е к ц и е й г а р а н т и ю того, что все п р о и з в о д с т в е н н ы е о п е р а ц и и в ы п о л н е н ы в с о о т ­ ветствии с п р и н я т ы м и н о р м а м и т а к н а з ы в а е м о й " в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й практики производства" (ВПП). 1

1.2 В 1969 г. с е с с и я В с е м и р н о й А с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я с в о е й р е з о ­ л ю ц и е й \УНА22.50 о д о б р и л а т р е б о в а н и я " В ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и производства и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в " [1] ( н а з ы в а е ­ мые в д а л ь н е й ш е м " В П П , р е к о м е н д о в а н н ы е В О З " ) . К н и м о т н о с я т с я всемирно признанные и уважаемые стандарты, которые обязаны п р и н и ­ мать и п р и м е н я т ь все с т р а н ы — ч л е н ы В О З . С тех п о р эти т р е б о в а н и я д в а ж д ы п е р е с м а т р и в а л и с ь . П е р в ы й п е р е с м о т р был п р е д п р и н я т В с е м и р ­ ной А с с а м б л е е й в 1975 г. в р е з о л ю ц и и ШНА28.65 [2], а второй в к л ю ч е н в т р и д ц а т ь второй д о к л а д К о м и т е т а э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м для ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в [3]. 1.3 Эти стандарты п о л н о с т ь ю согласуются со с т а н д а р т а м и , д е й с т в у ю щ и ­ ми в странах, участвующих в К о н в е н ц и и о в з а и м н о м п р и з н а н и и п р а в а на и н с п е к ц и ю п р о и з в о д с т в а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , и в других к р у п н ы х п р о м ы ш л е н н о р а з в и т ы х странах. О н и т а к ж е я в л я ю т с я о с н о в о й для р а з р а б о т а н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с ­ ких продуктов, п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к (в д а л ь н е й ш е м называемо^ "Система"), первоначально рекомендованной в резолюции \УНА22.50 [1]. С и с т е м а — это и н с т р у м е н т у п р а в л е н и я , к о т о р ы й требует, чтобы каждая с т р а н а — член В О З по п о л у ч е н и и з а я в к и от с т о р о н ы , заинтересованной в поддержании торговых отношений, о ф и ц и а л ь н о уве­ д о м и л а к о м п е т е н т н о е ведомство другой у ч а с т в у ю щ е й с т р а н ы — ч л е н а о том, что: — имеется р а з р е ш е н и е на продажу к о н к р е т н о г о продукта в р а м к а х с о ­ ответствующей ю р и с д и к ц и и и л и , если т а к о г о р а з р е ш е н и я нет, у к а з а т ь п р и ч и н у , по к о т о р о й т а к о е р а з р е ш е н и е не п о л у ч е н о ; — на п р е д п р и я т и и , на к о т о р о м изготовлен, продукт, п р о в о д и л и с ь регу­ л я р н ы е п р о в е р к и с целью у с т а н о в и т ь , что и з г о т о в и т е л ь с о б л ю д а л нормы В П П , рекомендованные ВОЗ; — вся п р е д с т а в л е н н а я по продукту и н ф о р м а ц и я , в к л ю ч а я т е к с т ы э т и ­ кеток, была н е д а в н о о д о б р е н а в с т р а н е , в ы д а в ш е й с е р т и ф и к а т . 1.4 Система после внесения усовершенствований в 1975 г. [2] и в 1988 г. [4] в соответствии с р е з о л ю ц и я м и \УНА28.65 и ШНА41.18 п р и м е н и м а к В данном тексте "лицензирование" означает л ю б у ю установленную законом сис­ тему с а н к ц и о н и р о в а н и я , т р е б у ю щ е г о с я на н а ц и о н а л ь н о м у р о в н е в качестве пред­ п о с ы л к и для п о с т у п л е н и я на р ы н о к .

213

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

г о т о в ы м л е к а р с т в е н н ы м ф о р м а м ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, п р е д н а ­ з н а ч е н н ы х д л я л ю д е й , а т а к ж е для ж и в о т н ы х , используемых для п о л у ч е ­ н и я п и щ е в ы х продуктов. 1.5 В эту с и с т е м у входит т а к ж е у д о с т о в е р е н и е качества а к т и в н ы х ингре­ д и е н т о в . В д а н н о м случае н е о б х о д и м ы о т д е л ь н ы е р е г л а м е н т и р у ю щ и е указания и сертификаты.

2. Право на участие 2.1 Л ю б а я с т р а н а — член В О З , н а м е р е в а ю щ а я с я участвовать в С и с т е м е , м о ж е т сделать это, с о о б щ и в в п и с ь м е н н о й ф о р м е Г е н е р а л ь н о м у д и р е к ­ тору В О З : — — — о с в о е м ж е л а н и и участвовать в С и с т е м е ; о л ю б ы х с у щ е с т в е н н ы х оговорках, к о т о р ы е она н а м е р е н а высказать в с в я з и с э т и м участием; н а з в а н и е и адрес своего н а ц и о н а л ь н о г о ведомства, к у р и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, или другого к о м п е т е н т н о г о ведомства.

2.2 Э т и у в е д о м л е н и я в п о с л е д с т в и и п у б л и к у ю т в е ж е м е с я ч н о м и з д а н и и Ц^НО рпагтасеииса1 пет1е((ег. О б н о в л е н н ы й с о в о к у п н ы й с п и с о к будет ежегодно публиковаться в и н ф о р м а ц и о н н о м бюллетене, а в остальное в р е м я к а ж д о е государство может его получить, о б р а т и в ш и с ь по адресу: О м з ю п оГ с1ш§ т а п а ё е ш е ш апа роНаек, У^НО, 1211 С е п е у а 27, 5 \ук2ег1апс1. ( С м . т а к ж е раздел 3.3.) 1

2.3 С т р а н а — член В О З может п р е д п о ч е с т ь участвовать в С и с т е м е ис­ к л ю ч и т е л ь н о с ц е л ь ю к о н т р о л я импорта ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов и а к т и в н ы х в е щ е с т в . Э т о н а м е р е н и е д о л ж н о б ы т ь отчетливо и з л о ж е н о в письменном уведомлении, направленном в ВОЗ. 2.4 С т р а н а — член В О З , п р е д п о л а г а ю щ а я использовать С и с т е м у , чтобы п о д д е р ж а т ь экспорт ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, д о л ж н а прежде всего убедиться в т о м , что: • О н а обладает э ф ф е к т и в н о й н а ц и о н а л ь н о й с и с т е м о й л и ц е н з и р о в а н и я , о х в а т ы в а ю щ е й не т о л ь к о ф а р м а ц е в т и ч е с к и е продукты, но т а к ж е от­ ветственных изготовителей и дистрибьюторов. Требования В П П , согласующиеся с требованиями В П П , рекомендо­ в а н н ы м и В О З , п р е д ъ я в л я ю т ко всем изготовителям готовых ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х продуктов. В с т р а н е о с у щ е с т в л я е т с я э ф ф е к т и в н ы й к о н т р о л ь качества ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и х п р о д у к т о в , з а р е г и с т р и р о в а н н ы х или п р о и з в е д е н н ы х в д а н ­ н о й с т р а н е , в к л ю ч а я доступ к н е з а в и с и м о й л а б о р а т о р и и к о н т р о л я качества. 214

•

•

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

•

•

О н а располагает н а ц и о н а л ь н о й с и с т е м о й и н с п е к ц и и ф а р м а ц е в т и ч е с ­ ких продуктов, д е й с т в у ю щ е й как п о д р а з д е л е н и е н а ц и о н а л ь н о г о в е ­ домства, р е г л а м е н т и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, и о б л а ­ дающей техническими возможностями, опытом и ресурсами, позволяю­ щ и м и установить, насколько э ф ф е к т и в н о с о б л ю д а ю т с я н о р м ы В П П и другие т р е б о в а н и я , а т а к ж е о б л а д а ю щ е й з а к о н н ы м п р а в о м п р о в о д и т ь необходимые обследования с целью обеспечить соблюдение изготови­ т е л я м и этих т р е б о в а н и й , н а п р и м е р , п о с р е д с т в о м и з у ч е н и я с о с т о я н и я п о м е щ е н и й и з а п и с е й , а т а к ж е п р о в о д я о т б о р проб. О н а обладает а д м и н и с т р а т и в н ы м и в о з м о ж н о с т я м и выдавать н е о б х о ­ д и м ы е с е р т и ф и к а т ы , п р о в о д и т ь р а с с л е д о в а н и е в случае п о с т у п л е н и я жалоб и о п е р а т и в н о у в е д о м л я т ь как В О З , т а к и к о м п е т е н т н о е в е д о м ­ ство в л ю б о й стране — ч л е н е В О З , которая и м п о р т и р о в а л а о п р е д е л е н ­ ный продукт, в котором впоследствии выявился потенциально с е р ь е з н ы й п о р о к качества или к о т о р ы й п р е д с т а в л я е т к а к у ю - л и б о иную опасность.

2.5 На каждую страну — члена ВОЗ возлагается обязанность определить — посредством с а м о о ц е н к и — удовлетворяет л и о н а э т и м у с л о в и я м . С и с т е ­ ма н и к о и м о б р а з о м не предполагает п р о в е д е н и я в н е ш н и х и н с п е к ц и й или о ц е н к и д е я т е л ь н о с т и к о м п е т е н т н ы х н а ц и о н а л ь н ы х ведомств и л и п р е д ­ п р и я т и й - и з г о т о в и т е л е й . О д н а к о , если страна — член В О З и з ъ я в и т т а к о е ж е л а н и е , о н а в отдельных случаях м о ж е т о б р а т и т ь с я в В О З и л и в х о р о ш о известное ведомство, р е г л а м е н т и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, с просьбой направить к ним консультантов, которые могли бы дать п р о ­ ф е с с и о н а л ь н ы й совет как во время н а ц и о н а л ь н ы х и н с п е к ц и й , т а к и в области п в д г о т о в к и и н с п е к т о р о в .

3. Запрос на выдачу сертификата 3.1 В рамках д е й с т в и я С и с т е м ы м о ж н о подать з а я в к у на три д о к у м е н т а : — — — с е р т и ф и к а т на ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт ( с е р т и ф и к а т на п р о д у к т ) ; д о к у м е н т о л и ц е н з и о н н о м статусе ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта ( п р о ­ дуктов); с е р т и ф и к а т на п а р т и ю ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта.

3.2 П р е д л а г а е м ы е о б р а з ц ы этих д о к у м е н т о в п р е д с т а в л е н ы в П р и л о ж е н и ­ ях 1, 2 и 3 д а н н ы х р е к о м е н д а ц и й . Ч т о б ы о б л е г ч и т ь их и с п о л ь з о в а н и е , о н и п р и в е д е н ы на бланках, к о т о р ы е м о ж н о р а з м н о ж и т ь на к о м п ь ю т е р е . Все у ч а с т в у ю щ и е в С и с т е м е с т р а н ы т е п е р ь о б я з а н ы п р и н я т ь эти о б р а з ц ы , что облегчит и н т е р п р е т а ц и ю у д о с т о в е р я е м о й и н ф о р м а ц и и . Все з а п р о с ы на выдачу с е р т и ф и к а т а , п р е д л а г а ю щ и е более о г р а н и ч е н н ы е с в е д е н и я — н а п р и м е р о т о м , что изготовитель с о б л ю д а е т п р а в и л а В П П или что есть р а з р е ш е н и е на " с в о б о д н у ю п р о д а ж у " продукта в с т р а н е э к с п о р т а — не встретят о д о б р е н и я . П о д о б н ы м же о б р а з о м не следует п о д а в а т ь з а п р о с ы 215

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

на у д о с т о в е р е н и е и н ф о р м а ц и и , не к а с а ю щ е й с я п р о б л е м , охватываемых С и с т е м о й . Е с л и п р о и з в о д с т в о о с у щ е с т в л я е т с я не в той с т р а н е , где выдают с е р т и ф и к а т на продукт, свидетельство о т о м , что такое п р о и з в о д с т в о отвечает т р е б о в а н и я м В П П , м о ж е т б ы т ь тем не м е н е е п р е д с т а в л е н о как п р и л о ж е н и е к с е р т и ф и к а т у на продукт на о с н о в а н и и п р о в е р о к , п р о в о д и ­ мых с целью регистрации. Очень важны пояснительные примечания к у п о м я н у т ы м в ы ш е т р е м д о к у м е н т а м . Хотя о н и не я в л я ю т с я частью этих д о к у м е н т о в , о н и д о л ж н ы всегда прилагаться к н и м . 3.3 С п и с о к адресов к о м п е т е н т н ы х н а ц и о н а л ь н ы х р е г л а м е н т и р у ю щ и х ве­ д о м с т в , у ч а с т в у ю щ и х в С и с т е м е и н е с у щ и х о т в е т с т в е н н о с т ь за регистра­ ц и ю ф а р м а ц е в т и ч е с к и х и / и л и в е т е р и н а р н ы х продуктов, вместе со сведе­ н и я м и о л ю б ы х оговорках, з а я в л е н н ы х в с в я з и с их участием в С и с т е м е , м о ж н о п о л у ч и т ь , о б р а т и в ш и с ь в В О З (см. раздел 2.2). 3.4 К о м п е т е н т н о е ведомство в к а ж д о й с т р а н е , участвующей в С и с т е м е , д о л ж н о с о с т а в л я т ь р е к о м е н д а ц и и всем в х о д я щ и м в его ю р и с д и к ц и ю а г е н т а м , о т в е т с т в е н н ы м за и м п о р т ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, п р е д н а ­ значенных для применения в медицине и/или в ветеринарии, включая а г е н т о в , о т в е ч а ю щ и х за з а к у п к и в о б щ е с т в е н н о м с е к т о р е , с тем чтобы о б ъ я с н и т ь р о л ь с е р т и ф и к а ц и и в п р о ц е с с е р е г л а м е н т а ц и и сферБ1 л е к а р с т ­ в е н н ы х средств и н а з в а т ь обстоятельства, в к о т о р ы х потребуется к а ж д ы й из трех т и п о в д о к у м е н т о в .

С е р т и ф и к а т на фармацевтический продукт 3.5 С е р т и ф и к а т на ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт ( П р и л о ж е н и е 1), в ы д а н ­ н ы й в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е , п р е д н а з н а ч е н для и с п о л ь з о в а н и я к о м п е ­ т е н т н ы м в е д о м с т в о м в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е в двух ситуациях: — когда р е ш е н и е о выдаче л и ц е н з и и на продукт, в соответствии с к о т о р о й будут р а з р е ш е н ы его и м п о р т и продажа, находится в стадии рассмотрения; когда д л я в о з о б н о в л е н и я , р а с ш и р е н и я , и з м е н е н и я или п е р е с м о т р а т а к о й л и ц е н з и и требуется а д м и н и с т р а т и в н о е в м е ш а т е л ь с т в о .

—

3.6 Все з а я в к и на с е р т и ф и к а т ы д о л ж н ы п р о х о д и т ь через агента в и м п о р ­ т и р у ю щ е й с т р а н е (см. раздел 3.4) и владельца л и ц е н з и и на продукт или другую к о м м е р ч е с к и з а и н т е р е с о в а н н у ю с т о р о н у в э к с п о р т и р у ю щ е й стра­ не ( " з а я в и т е л ь " ) . З а я в и т е л ь д о л ж е н представить на р а с с м о т р е н и е в е д о м ­ ству, в ы д а ю щ е м у с е р т и ф и к а т , и н ф о р м а ц и ю о: — — н а з в а н и и и п р е п а р а т и в н о й ф о р м е продукта; н а з в а н и и и к о л и ч е с т в е а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в на е д и н и ц у д о з ы [следует и с п о л ь з о в а т ь м е ж д у н а р о д н о е н е п а т е н т о в а н н о е н а з в а н и е ( я ) , если т а к о в о е с у щ е с т в у е т ( ю т ) ] ; и м е н и и адресе владельца л и ц е н з и и на продукт и / и л и н а з в а н и и и адресе п р е д п р и я т и я - и з г о т о в и т е л я ; 216

—

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

—

—

к о м п о з и ц и и ( п о л н ы й к о л и ч е с т в е н н ы й состав, в к л ю ч а я все н а п о л н и ­ тели); это о с о б е н н о в а ж н о , если нет л и ц е н з и и на продукт или если состав отличается от состава л и ц е н з и р о в а н н о г о продукта; с в е д е н и я х о продукте д л я с п е ц и а л и с т о в с ф е р ы з д р а в о о х р а н е н и я и д л я н а с е л е н и я ( и н ф о р м а ц и о н н ы е в к л а д ы ш и для п а ц и е н т о в ) , о д о б р е н н ы х в стране-экспортере. к

С в е д е н и я об и н ф о р м а ц и и о продукте, к о т о р а я д о л ж н а п р и л а г а т ь с я с е р т и ф и к а т у , см. в разделе 4.7.

3.7 С е р т и ф и к а т — к о н ф и д е н ц и а л ь н ы й д о к у м е н т . П о э т о й п р и ч и н е о н может б ы т ь выдан к о м п е т е н т н ы м в е д о м с т в о м в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е ("удостоверяющее ведомство") только с разрешения заявителя или, в и н о м случае, с р а з р е ш е н и я владельца л и ц е н з и и на продукт. 3.8 С е р т и ф и к а т д о л ж е н б ы т ь в к л ю ч е н в заявку на л и ц е н з и ю на п р о д у к т в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . П о с л е того к а к с е р т и ф и к а т готов, о н п е р е д а ­ ется в з а п р а ш и в а ю щ е е ведомство через з а я в и т е л я и, если э т о п р и е м л е м о , через агента в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . 3.9 Когда в о з н и к а е т с о м н е н и е о т н о с и т е л ь н о статуса или д о с т о в е р н о с т и с е р т и ф и к а т а , к о м п е т е н т н о е ведомство в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е д о л ж н о н а п р а в и т ь запрос на п о л у ч е н и е к о п и и н е п о с р е д с т в е н н о от у д о с т о в е р я ю ­ щего ведомства, как и з л о ж е н о в разделе 4.9 этих р е к о м е н д а ц и й . 3.10 В отсутствие с п е ц и а л ь н ы х д о г о в о р е н н о с т е й к а ж д ы й с е р т и ф и к а т го­ товится на рабочем я з ы к е (языках) у д о с т о в е р я ю щ е г о ведомства. Н а за­ я в и т е л я во.зложена о т в е т с т в е н н о с т ь за о б е с п е ч е н и е н о т а р и а л ь н о з а в е р е н ­ ного перевода, к о т о р ы й может п о т р е б о в а т ь з а п р а ш и в а ю щ е е в е д о м с т в о . 3.11 П о с к о л ь к у подготовка с е р т и ф и к а т о в я в л я е т с я з н а ч и т е л ь н о й а д м и н и ­ с т р а т и в н о й нагрузкой для з а в е р я ю щ и х в е д о м с т в , м о ж е т в о з н и к н у т ь н е ­ о б х о д и м о с т ь в ф и н а н с и р о в а н и и э т о й услуги п о с р е д с т в о м в з и м а н и я с б о ­ ров с заявителей. 3.12 Д о п о л н и т е л ь н ы е аттестации п р о и з в о д я т по у с м о т р е н и ю у д о с т о в е р я ­ ю щ е г о ведомства и с р а з р е ш е н и я з а я в и т е л я . У д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о не о б я з а н о предоставлять д о п о л н и т е л ь н у ю и н ф о р м а ц и ю . Т а к и м о б р а з о м , заявки на д о п о л н и т е л ь н у ю и н ф о р м а ц и ю следует н а п р а в л я т ь з а я в и т е л ю и только в и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях — в у д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о .

Документ о лицензионном статусе 3.13 Д о к у м е н т о л и ц е н з и о н н о м статусе ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта ( п р о ­ дуктов) ( П р и л о ж е н и е 2) л и ш ь подтверждает, что в ы д а н а л и ц е н з и я на о п р е д е л е н н ы й продукт или п р о д у к т ы , п р е д н а з н а ч е н н ы е для и с п о л ь з о в а ­ ния в э к с п о р т и р у ю щ е й стране. П р е д п о л а г а е т с я , что он будет и с п о л ь з о в а н и м п о р т и р у ю щ и м и агентами при р а с с м о т р е н и и п р е д л о ж е н и й , с д е л а н н ы х 217

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

в ответ на международный тендер, при этом он должен быть запрошен агентом в качестве условия н а з н а ч е н и я цены. Предполагается, что он только облегчает п о и с к и подготовку и н ф о р м а ц и и . Ввоз любого продукта, который п р е д в а р и т е л ь н о о т о б р а н в с о о т в е т с т в и и с этой п р о ц е д у р о й , д о л ж е н о п ­ р е д е л я т ь с я на о с н о в е с е р т и ф и к а т а ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта.

С е р т и ф и к а т на партию 3.14 С е р т и ф и к а т на п а р т и ю ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта ( П р и л о ж е н и е 3) в ы д а е т с я на о т д е л ь н у ю п а р т и ю ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта и является в а ж н ы м и н с т р у м е н т о м при з а к у п к е л е к а р с т в е н н о г о средства. П р е д ъ я в л е ­ н и е с е р т и ф и к а т а на п а р т и ю о б ы ч н о я в л я е т с я строго о б я з а т е л ь н ы м т р е ­ бованием в тендерных и закупочных документах. 3.15 С е р т и ф и к а т на п а р т и ю о б ы ч н о выдается и з г о т о в и т е л е м и к о м п е т е н т ­ н ы м в е д о м с т в о м э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы т о л ь к о в исключительных слу­ чаях, н а п р и м е р , е с л и р е ч ь идет о в а к ц и н а х , с ы в о р о т к а х и других б и о л о ­ г и ч е с к и х продуктах. П р е д п о л а г а е т с я , что с е р т и ф и к а т на п а р т и ю я в л я е т с я с о п р о в о ж д а ю щ и м д о к у м е н т о м и с о д е р ж и т с в е д е н и я о качестве и истече­ н и и с р о к а г о д н о с т и к о н к р е т н о й п а р т и и и л и груза продукта, на к о т о р ы й уже в ы д а н а л и ц е н з и я в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . С е р т и ф и к а т на п а р т и ю д о л ж е н в к л ю ч а т ь с п е ц и ф и к а ц и и готового продукта в п е р и о д выпуска п а р т и и и р е з у л ь т а т ы всех а н а л и з о в , п р о в о д и в ш и х с я с э т о й п а р т и е й . В б о л ь ш и н с т в е случаев эти с е р т и ф и к а т ы выдает изготовитель и м п о р т и ­ р у ю щ е м у агенту (т.е. владельцу л и ц е н з и и на продукт в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е ) , н о о н и д о л ж н ы п р е д о с т а в л я т ь с я по запросу к о м п е т е н т н о г о н а ­ ц и о н а л ь н о г о ведомства (или в ходе л ю б о й и н с п е к ц и и , с о в е р ш а е м о й от имени последнего).

4. Выдача сертификата 4.1 У д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о несет о т в е т с т в е н н о с т ь за а у т е н т и ч н о с т ь у д о с т о в е р я е м ы х д а н н ы х . Н а с е р т и ф и к а т е не д о л ж н о б ы т ь э м б л е м ы В О З , н о всегда следует с в и д е т е л ь с т в о , п о д т в е р ж д а ю щ е е , что д о к у м е н т выдан ( и л и не в ы д а н ) в ф о р м а т е , р е к о м е н д о в а н н о м В О З . 4.2 Е с л и з а я в и т е л е м я в л я е т с я и з г о т о в и т е л ь г о т о в о й л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы , у д о с т о в е р я ю щ е е а г е н т с т в о , п р е ж д е чем засвидетельствовать с о ­ о т в е т с т в и е В П П , д о л ж н о убедиться, что заявитель: а) п р и м е н я е т и д е н т и ч н ы е с т а н д а р т ы В П П к п р о д у к ц и и всех п а р т и й ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п р о и з в о д и м ы х на п р е д п р и я т и и , вклю­ чая те, которые предназначены исключительно для экспорта; в случае в ы я в л е н и я п о р о к а качества с о г л а с е н на то, что соответст­ в у ю щ и е отчеты об и н с п е к ц и о н н ы х п р о в е р к а х будут к о н ф и д е н ц и а л ь ­ н о н а п р а в л е н ы в к о м п е т е н т н о е в е д о м с т в о с т р а н ы и м п о р т а , если п о с л е д н е е э т о г о потребует. 218

б)

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

4.3 Если заявитель не я в л я е т с я и з г о т о в и т е л е м готовой л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы , у д о с т о в е р я ю щ е е ведомство д о л ж н о а н а л о г и ч н ы м о б р а з о м убе­ д и т ь с я в силу своих п о л н о м о ч и й п р о в е р я т ь д о к у м е н т а ц и ю и с о о т в е т с т ­ в у ю щ у ю д е я т е л ь н о с т ь з а я в и т е л я , что у него есть с о г л а с и е з а я в и т е л я на п р е д о с т а в л е н и е н а д л е ж а щ и х отчетов на т о й ж е о с н о в е , о к о т о р о й г о в о ­ р и л о с ь в ы ш е в разделе 4.2 (б). 4.4 Н о р м ы В П П , р е к о м е н д о в а н н ы е В О З , в о з л а г а ю т на и з г о т о в и т е л я г о ­ т о в о й л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы о т в е т с т в е н н о с т ь за г а р а н т и ю к а ч е с т в а а к ­ т и в н ы х и н г р е д и е н т о в . Н а ц и о н а л ь н ы е п р а в и л а могут т р е б о в а т ь , ч т о б ы п о с т а в щ и к и а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в б ы л и у к а з а н ы в л и ц е н з и и на п р о ­ дукт, н о к о м п е т е н т н о е ведомство м о ж е т не о б л а д а т ь п р а в о м и н с п е к т и ­ р о в а т ь их. 4.5 Н е с м о т р я на эту с и т у а ц и ю , у д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о -может на свободной и добровольной основе и по запросу изготовителя согласиться предпринять проверку деятельности изготовителя активных ингредиентов с тем, чтобы удовлетворить к о н к р е т н ы е т р е б о в а н и я з а п р а ш и в а ю щ е г о ведомства. В о з м о ж е н а л ь т е р н а т и в н ы й подход: д о р а з р а б о т к и с п е ц и а л ь н ы х р е к о м е н д а ц и й по а к т и в н ы м ф а р м а ц е в т и ч е с к и м и н г р е д и е н т а м у д о с т о в е ­ р я ю щ е е ведомство м о ж е т п о д т в е р д и т ь , что и з г о т о в и т е л ь — э т о у с т а н о в ­ л е н н ы й поставщик конкретного вещества производителям готовых ле­ к а р с т в е н н ы х ф о р м , п р о д а ж а к о т о р ы х р а з р е ш е н а под его ю р и с д и к ц и е й . 4.6 Если продукт п о к у п а е т с я через б р о к е р а или другого п о с р е д н и к а и л и если в п р о и з в о д с т в е и у п а к о в к е продукта участвовало н е с к о л ь к о п р е д ­ п р и я т и й , у д о с т о в е р я ю щ е е ведомство д о л ж н о у с т а н о в и т ь , д о с т а т о ч н о л и п о л у ч е н н о й и н ф о р м а ц и и , ч т о б ы и м е т ь у в е р е н н о с т ь в т о м , что те а с п е к т ы производства, за к о т о р ы е з а я в и т е л ь не несет п р я м о й о т в е т с т в е н н о с т и , осуществлялись в соответствии с нормами В П П , рекомендованными ВОЗ. 4.7 У д о с т о в е р я ю щ е е ведомство д о л ж н о о ф и ц и а л ь н о с т а в и т ь п е ч а т ь и дату на всех э к з е м п л я р а х и н ф о р м а ц и о н н ы х л и с т к о в о п р о д у к т е , п р е д ­ с т а в л я е м ы х в это ведомство в п о д т в е р ж д е н и е з а я в к и на выдачу с е р т и ф и ­ ката и п р е д н а з н а ч е н н о й д о п о л н я т ь с е р т и ф и к а т . Н е о б х о д и м о сделать все в о з м о ж н о е д л я того, чтобы с е р т и ф и к а т ы и вся п р и л а г а е м а я д о к у м е н т а ц и я с о г л а с о в ы в а л и с ь с п о с л е д н и м в а р и а н т о м л и ц е н з и и на п р о д у к т в д е н ь выдачи. Если есть в о з м о ж н о с т ь , у д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о д о л ж н о д о ­ бавить к р а т к о е о б о с н о в а н и е р а з р е ш е н и я и л и л ю б о й д р у г о й м а т е р и а л , к о т о р ы й о н о сочтет у м е с т н ы м . П е р е в о д з а я в и т е л е м этих м а т е р и а л о в на о д и н из у п о т р е б и т е л ь н ы х я з ы к о в , п р е д п о ч т и т е л ь н о а н г л и й с к и й , д о л ж е н , предположительно, соответствовать условиям, и з л о ж е н н ы м в разделе 3.10. 4.8 Л ю б о е д о п о л н е н и е к с е р т и ф и к а т у , п р е д с т а в л е н н о е з а я в и т е л е м , н а ­ п р и м е р п р е й с к у р а н т п р о д у к т о в , по к о т о р ы м з а я в л е н ы т о р г и , д о л ж н о б ы т ь 219

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

ч е т к о о б о з н а ч е н о к а к н е о ф и ц и а л ь н а я часть свидетельства, выдаваемого удостоверяющим ведомством. 4.9 Д л я того ч т о б ы п р е д о т в р а т и т ь п о т е н ц и а л ь н о е з л о у п о т р е б л е н и е С и с ­ т е м о й , и с к л ю ч и т ь п о п ы т к и ф а л ь с и ф и к а ц и и , сделать н е н у ж н ы м р у т и н н о е у с т а н о в л е н и е а у т е н т и ч н о с т и с е р т и ф и к а т о в н е з а в и с и м ы м ведомством и п о з в о л и т ь у д о с т о в е р я ю щ е м у ведомству вести четкую р е г и с т р а ц и ю стран, куда э к с п о р т и р о в а н ы к о н к р е т н ы е п р о д у к т ы , в каждом с е р т и ф и к а т е д о л ж ­ на б ы т ь у к а з а н а и м п о р т и р у ю щ а я с т р а н а и каждую с т р а н и ц у н е о б х о д и м о з а в е р и т ь о ф и ц и а л ь н о й п е ч а т ь ю у д о с т о в е р я ю щ е г о ведомства. В случае п о с т у п л е н и я з а п р о с а из с т р а н ы и м п о р т а у д о с т о в е р я ю щ е е ведомство д о л ж н о н а п р а в и т ь и д е н т и ч н у ю к о п и ю , на к о т о р о й четко у к а з а н о , что это д у б л и к а т , н е п о с р е д с т в е н н о в с о о т в е т с т в у ю щ е е ведомство з а п р а ш и в а ю щ е й страны.

5. Регистрация и исследование порока качества 5.1 К а ж д о е у д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о п р и н и м а е т меры по расследова­ н и ю случаев о б н а р у ж е н и я л ю б ы х п о р о к о в качества в э к с п о р т и р о в а н н о м п р о д у к т е в с о о т в е т с т в и и с п о л о ж е н и я м и С и с т е м ы после т о г о ; как уста­ н о в л е н о , что: — — — ж а л о б а п е р е д а н а вместе с с о о т в е т с т в у ю щ и м и ф а к т а м и через к о м п е ­ т е н т н о е в е д о м с т в о в и м п о р т и р у ю щ у ю страну; н а з в а н н о е ведомство считает, что ж а л о б а н о с и т с е р ь е з н ы й характер; д е ф е к т , если о н в ы я в л е н после д о с т а в к и продукта в и м п о р т и р у ю щ у ю с т р а н у , не о б у с л о в л е н м е с т н ы м и у с л о в и я м и .

5.2 В случае я в н о г о с о м н е н и я у ч а с т в у ю щ е е в С и с т е м е н а ц и о н а л ь н о е в е д о м с т в о м о ж е т о б р а т и т ь с я за п о м о щ ь ю в В О З с тем, чтобы н е з а в и с и м а я л а б о р а т о р и я к о н т р о л я качества в ы п о л н и л а а н а л и з ы с целью о ц е н к и ка­ чества продукта. 5.3 К а ж д о е у д о с т о в е р я ю щ е е ведомство о б я з а н о и н ф о р м и р о в а т ь ВОЗ и, н а с к о л ь к о э т о в о з м о ж н о , все к о м п е т е н т н ы е н а ц и о н а л ь н ы е ведомства о л ю б о й с е р ь е з н о й о п а с н о с т и , о б у с л о в л е н н о й э к с п о р т и р о в а н н ы м продук­ т о м в с о о т в е т с т в и и с п о л о ж е н и я м и С и с т е м ы или о л ю б о м к р и м и н а л ь н о м злоупотреблении Системой, проявившемся, в частности, в экспорте про­ д у к т о в с ф а л ь ш и в ы м и э т и к е т к а м и , а т а к ж е поддельных, п о д л о ж н ы х и н е к о н д и ц и о н н ы х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов. П о п о л у ч е н и и такого уведомления ВОЗ немедленно направляет соответствующие сообщения в к о м п е т е н т н ы е н а ц и о н а л ь н ы е ведомства к а ж д о й с т р а н ы — члена В О З . 5.4 В О З всегда готова о к а з а т ь к о н с у л ь т а т и в н у ю п о м о щ ь , если в о з н и к а ю т т р у д н о с т и при о с у щ е с т в л е н и и к а к о г о - л и б о из а с п е к т о в С и с т е м ы или при р е ш е н и и п р о б л е м с ж а л о б а м и , но о н а не м о ж е т б ы т ь с т о р о н о й в судебном процессе или арбитраже. 220

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Список литературы 1. СчдаШу соп1го1 оГ <3ш§$. 1п: Тшпту-зесопс! \УогШ НеаЧИ АззетЫу, Возюп, МаззасНизеКз, 8—25 ^и^у 1969. Раг1 1: ЯезоШНопз апй ёесшопз, аппехез. Сепеуа, \УогШ НеаИЬ Огеатга1юп, 1969: 99-105 (0Шаа1 Яесогё$ о П Ь е \УогЫ НеаИЬ Огватгапоп, N 0 . 176). Сегппсапоп 8сЬете оп 1пе РиаН1у оГ РЬагтасеи1лса1 РгойисК МОУШ§ т 1п1егпа1юпа1 С о т т е г с е . 1п: Тыепгу-ещпт \Уог1й НеаНп АззетЫу, Сепеуа, 13—30 Мау 1975. Рагг 1: Яезо1и(юпз апй йеазюпз, аппехез. Сепеуа, \Уог1сЗ НеаИЬ Ог§атгаиоп, 1975: 94-95 ( О т а а 1 Кесогйз о П п е \Уог1с1 НеаИЬ Огеашгаиоп, N 0 . 226). Ооос! тапиГасШппё ргаспсез Гог рЬагтасеиПса1 ргос!ис15. 1п: №Н0 ЕхреП СоттШее оп ЗресфсаИопз /ог РпагтасеиИса1 РгерагаНопз. ТШггу-зесопй Яерогт. С е ­ пеуа, 'УУопа' НеаИЬ Огеатгапоп, 1992: 14—79 ( Ш Ю ТесЬтса! Кероп 8епех, N 0 . 823). \УНО СеплГюа1юп 5сЬете оп Ше О^аПгу оГ РЬаппасеииса1 РгобисСв М.0У1О§ т 1п1егпа1юпа1 С о т т е г с е . 1п: Рогту-}\гз1 \Уог1й НеаНИ АззетЫу, Сепеуа, 2—13 Мау 1988. ЯезоШопз апй йеазюпз, аппехез. Сепеуа, ^ог1с! НеаИЬ ОлзашгаИоп, 1988: 53-55 (документ \УНА41/1988/КЕС/1).

2.

3.

4.

Приложение 1. Образец сертификата на фармацевтический продукт Сертификат фармацевтического продукта 1

Этот с е р т и ф и к а т соответствует ф о р м а т у , р е к о м е н д о в а н н о м у о р г а н и з а ц и е й з д р а в о о х р а н е н и я {прилагаются общие указания щие примечания). Номер сертификата: Э к с п о р т и р у ю щ а я ( у д о с т о в е р я ю щ а я ) страна: И м п о р т и р у ю щ а я ( з а п р а ш и в а ю щ а я ) страна: 1. Н а з в а н и е и п р е п а р а т и в н а я ф о р м а продукта:

Всемирной и поясняю­

1.1

Активные ингредиенты

2

и к о л и ч е с т в о на е д и н и ц у дозы- :

3

И н ф о р м а ц и я о полном количественном составе, включая наполнители, в дополнениях . 4

1.2

Есть л и л и ц е н з и я на п р о д а ж у э т о г о продукта в э к с п о р т и р у ю щ е й стране? д а / н е т (нужное подчеркнуть) 221

1

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

1.3

П о с т у п а е т л и этот продукт на р ы н о к в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е ? д а / н е т / н е и з в е с т н о (нужное подчеркнуть)

5

Е с л и ответ н а 1.2 " д а " , п р о д о л ж а й т е р а б о т а т ь с разделом 2А и опустите раздел 2 В . Е с л и о т в е т н а 1.2 " н е т " , о п у с т и т е раздел 2А и п р о д о л ж а й т е работать с разделом 2 В . 6

2А.1

Номер лицензии

7

на продукт и дата выдачи:

2А.2

В л а д е л е ц л и ц е н з и и на продукт ( и м я и адрес):

2А.З

Статус владельца л и ц е н з и и на п р о д у к т : а / Ь / с (подчеркнуть ветствующую категорию, как указано в примечании 8)

8

соот­

2А.3.1

Д л я к а т е г о р и й " Ь " и " с " и м я и адрес и з г о т о в и т е л я , в ы п у с к а ю ­ щего готовую лекарственную ф о р м у : 9

2А.4

Прилагается ли краткое обоснование одобрения ? да/нет ное подчеркнуть)

10

(нуж­

2А.5

Я в л я е т с я л и п р и л а г а е м а я и н ф о р м а ц и я об о ф и ц и а л ь н о о д о б р е н ­ ном продукте полной и согласующейся с л и ц е н з и е й ? да/нет/не п р е д с т а в л е н а (нужное подчеркнуть) 1 1

2А.6

З а я в и т е л ь на выдачу с е р т и ф и к а т а , если о н не я в л я е т с я владель­ ц е м л и ц е н з и и (имя и адрес) : п

2В.1

З а я в и т е л ь на выдачу с е р т и ф и к а т а ( и м я и адрес):

2В.2

Статус з а я в и т е л я : а / Ь / с примечании 8)

(отметить 222

категорию,

как

указано

в

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

2В.2.1

Д л я категорий " Ь " и " с " и м я и адрес и з г о т о в и т е л я , п р о и з в о д я ­ щего готовую л е к а р с т в е н н у ю ф о р м у : 9

28.3

П о ч е м у отсутствует р а з р е ш е н и е на продажу? не т р е б у е т с я / н е з а я в л е н о / н а х о д и т с я на (нужное подчеркнуть) рассмотрении/отказано

28.4

Примечания :

1 3

3.

П р о в о д и т л и у д о с т о в е р я ю щ е е ведомство п е р и о д и ч е с к и е п р о в е р к и предприятия-изготовителя, которое выпускает лекарственную форму; да/нет/не осуществимо 1 4

(нужное

подчеркнуть)

Если ответ " н е т " или " н е о с у щ е с т в и м о " , переходите к вопросу 4. 3.1 3.2 П е р и о д и ч н о с т ь р у т и н н ы х п р о в е р о к (годы): Проверялось ли производство лекарственной ф о р м ы этого типа? д а / н е т (нужное подчеркнуть) Соответствуют л и о б о р у д о в а н и е и п р о и з в о д с т в е н н ы е о п е р а ц и и нормам В П П , рекомендованным Всемирной организацией здра­ воохранения ? 15

3.3

да/нет/не осуществимо 4.

1 4

(нужное

подчеркнуть)

Удовлетворяет л и представленная заявителем и н ф о р м а ц и я удосто­ веряющее ведомство по всем аспектам производства п р о д у к т а ? 16

д а / н е т (нужное Если нет, о б ъ я с н и т е :

подчеркнуть)

Адрес у д о с т о в е р я ю щ е г о ведомства:

Номер телефона: 223

Номер факса:

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

И м я лица, выдавшего разрешение:

Подпись:

П е ч а т ь и дата:

О б щ и е указания Пожалуйста, обратитесь к рекомендациям для ознакомления с полным т е к с т о м и н с т р у к ц и и о т н о с и т е л ь н о з а п о л н е н и я этого б л а н к а и д л я о з н а ­ к о м л е н и я с и н ф о р м а ц и е й об и с п о л ь з о в а н и и С и с т е м ы . Б л а н к и м о ж н о р а з м н о ж а т ь на к о м п ь ю т е р е . И х всегда следует представ­ л я т ь в виде т в е р д о й к о п и и с о т в е т а м и , н а п е ч а т а н н ы м и на м а ш и н к е , а не в п и с а н н ы м и от р у к и . Следует о б я з а т е л ь н о д о б а в и т ь д о п о л н и т е л ь н ы е л и с т ы д л я п р и м е ч а н и й и пояснений.

Примечания 1

Э т о т с е р т и ф и к а т в ф о р м а т е , р е к о м е н д о в а н н о м В О З , устанавливает статус ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о п р о д у к т а и з а я в и т е л я на с е р т и ф и к а т в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . О н о ф о р м л я е т с я т о л ь к о для о д н о г о п р о д у к ­ та, т а к к а к п р о и з в о д с т в е н н ы е с и с т е м ы и о д о б р е н н а я и н ф о р м а ц и я для р а з н ы х л е к а р с т в е н н ы х ф о р м и р а з н ы х а к т и в н о с т е й могут в а р ь и р о ­ вать. Применять, по возможности, международные непатентованные на­ и м е н о в а н и я ( М Н Н ) или н а ц и о н а л ь н ы е н е п а т е н т о в а н н ы е н а и м е н о в а ­ ния. Ф о р м у л а ( п о л н ы й состав) л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы д о л ж н а б ы т ь п р и ­ в е д е н а в с е р т и ф и к а т е и л и п р и л о ж е н а к нему. П р е д п о ч т и т е л ь н ы п о д р о б н ы е с в е д е н и я о к о л и ч е с т в е н н о м составе, н о о н и могут б ы т ь п р е д с т а в л е н ы т о л ь к о с с о г л а с и я владельца л и ц е н з и и на продукт. Если можно, н а з в а т ь детали л ю б ы х о г р а н и ч е н и й , 224 налагаемых на

2

3

4

5

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

продажу, р а с п р е д е л е н и е или п р и м е н е н и е продукта, к о т о р ы е у к а з а н ы в л и ц е н з и и на продукт. П у н к т ы 2А и 2В я в л я ю т с я в з а и м о и с к л ю ч а ю щ и м и . Указать, я в л я е т с я л и л и ц е н з и я в р е м е н н о й и л и п р о д у к т е щ е не б ы л одобрен. Указать, я в л я е т с я л и л и ц о , о т в е т с т в е н н о е за п о с т у п л е н и е п р о д у к т а на р ы н о к : а) б) в) изготовителем л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы ; изготовителем у п а к о в к и и / и л и э т и к е т к и л е к а р с т в е н н о й независимой фирмы; не я в л я е т с я н и тем, н и д р у г и м . формы

Эта и н ф о р м а ц и я м о ж е т б ы т ь п р е д с т а в л е н а т о л ь к о с с о г л а с и я вла­ дельца л и ц е н з и и на продукт и л и , д л я н е з а р е г и с т р и р о в а н н ы х п р о д у к ­ тов, з а я в и т е л я . Н е з а п о л н е н и е этого п у н к т а означает, что з а и н т е р е с о ­ в а н н а я с т о р о н а не дала с о г л а с и е на в к л ю ч е н и е д а н н о й и н ф о р м а ц и и . Следует отметить, что и н ф о р м а ц и я о месте п р о и з в о д с т в а я в л я е т с я частью л и ц е н з и и на продукт. Е с л и м е с т о п р о и з в о д с т в а м е н я е т с я , л и ц е н з и я д о л ж н а б ы т ь п р и в е д е н а в соответствие с н о в ы м и д а н н ы м и и л и о н а перестает б ы т ь д е й с т в и т е л ь н о й . Это о т н о с и т с я к д о к у м е н т у , о ф о р м л я е м о м у н а ц и о н а л ь н ы м и р е г л а ­ ментирующими ведомствами и содержащему техническое обоснова­ н и е , по к о т о р о м у продукт был л и ц е н з и р о в а н . Это о т н о с и т с я к и н ф о р м а ц и и о п р о д у к т е , о д о б р е н н о й к о м п е т е н т н ы м национальным регламентирующим ведомством, например такой, как К р а т к а я х а р а к т е р и с т и к а продукта ( К Х П ) . В э т о м случае требуется р а з р е ш е н и е на выдачу с е р т и ф и к а т а от вла­ д е л ь ц а л и ц е н з и и на продукт. Э т о р а з р е ш е н и е д о л ж н о б ы т ь п р е д с т а в ­ л е н о в ведомство з а я в и т е л е м . П о ж а л у й с т а , у к а ж и т е п р и ч и н у , по к о т о р о й з а я в и т е л ь не о б р а т и л с я с з а я в к о й на р е г и с т р а ц и ю (с его слов): а) б) в) продукт р а з р а б о т а н и с к л ю ч и т е л ь н о д л я л е ч е н и я б о л е з н е й ( о с о ­ б е н н о т р о п и ч е с к и х ) , не э н д е м и ч н ы х в с т р а н е э к с п о р т а ; и з м е н е н а к о м п о з и ц и я п р о д у к т а с т е м , ч т о б ы п о в ы с и т ь его с т а ­ б и л ь н о с т ь в т р о п и ч е с к и х условиях; к о м п о з и ц и я состава и з м е н е н а с ц е л ь ю и с к л ю ч и т ь н а п о л н и т е л и , к о т о р ы е не р а з р е ш е н о п р и м е н я т ь в ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктах в стране и м п о р т а ; к о м п о з и ц и я продукта и з м е н е н а , ч т о б ы п р и в е с т и ее в с о о т в е т с т ­ вие с и н ы м м а к с и м а л ь н ы м п р е д е л о м д о з и р о в к и а к т и в н о г о и н ­ гредиента; л ю б а я другая п р и ч и н а ( п о ж а л у й с т а , н а з о в и т е ) . 225

г)

д)

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

" Н е о с у щ е с т в и м о " о з н а ч а е т , что продукт п р о и з в о д и т с я не в той с т р а н е , в к о т о р о й в ы д а е т с я с е р т и ф и к а т на н е г о , и п р о в е р к а о с у щ е с т ­ вляется под эгидой страны производства. Требования к в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й практике производства и к кон­ т р о л ю качества л е к а р с т в е н н ы х средств, у п о м и н а е м ы е в с е р т и ф и к а т е , э т о те т р е б о в а н и я , к о т о р ы е в к л ю ч е н ы в т р и д ц а т ь второй д о к л а д К о м и т е т а э к с п е р т о в п о с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х пре­ п а р а т о в ( ^ Н О Тесппюа1 Керогт 8епе8, N 0 . 823, 1992, Аппех 1). Р е к о ­ м е н д а ц и и , р а з р а б о т а н н ы е с п е ц и а л ь н о д л я б и о л о г и ч е с к и х продуктов, были с ф о р м у л и р о в а н ы К о м и т е т о м экспертов ВОЗ по биологичес­ к о й с т а н д а р т и з а ц и и ( \ У Н О Т е с п ш с а 1 К е р о й З е п е з , N 0 . 822, 1992, Аппех 1). Э т о т р а з д е л з а п о л н я е т с я , е с л и в л а д е л е ц л и ц е н з и и на продукт или з а я в и т е л ь соответствует статусу " Ь " и л и " с " , к а к о п и с а н о в ы ш е в п р и м е ч а н и и 8. Э т о о с о б е н н о в а ж н о , если в п р о и з в о д с т в е продукта участвуют и н о с т р а н н ы е п о д р я д ч и к и . В э т и х обстоятельствах з а я в и ­ т е л ь д о л ж е н п р е д с т а в и т ь в у д о с т о в е р я ю щ е е ведомство и н ф о р м а ц и ю , в к о т о р о й н а з в а н ы д о г о в а р и в а ю щ и е с я с т о р о н ы , о т в е т с т в е н н ы е за каждую стадию производства готовой лекарственной ф о р м ы , а также степень и природа контроля, осуществлявшегося в отношении каж­ д о й из э т и х с т о р о н . М а к е т э т о г о о б р а з ц а с е р т и ф и к а т а и м е е т с я на д и с к е т е в ШогйРегтесг, О т з ю п оГ с!гиё т а п а § е т е п 1 апс! роНс1е$, \Уог1с! Н е а к п О г § а т 2 а 1 ю п , 1211 С е п е у а 27, 8\У112ег1апа'.

226

Приложение 2. Образец документа о лицензионном статусе фармацевтического продукта(ов) Номер заявления ' Э к с п о р т и р у ю щ а я ( у д о с т о в е р я ю щ а я ) страна: гп И м п о р т и р у ю щ а я ( з а п р а ш и в а ю щ а я ) страна:

< Заявление о л и ц е н з и о н н о м статусе фармацевтического п р о д у к т а 1

> О

Это з а я в л е н и е только у к а з ы в а е т , в ы д а н а л и л и ц е н з и я на п р о д а ж у с л е д у ю щ и х п р о д у к т о в в э к с п о р т и р у ю щ е й стране. Заявитель (имя/адрес): Название продукта Лекарственная форма Активный и н г р е д и е н т и количество на единицу д о з ы 2

> Н О "О -I

Номер лицензии на продукт и дата в ы д а ч и 3

о го

•^1

е > "О

п

> гп го

У д о с т о в е р я ю щ е е в е д о м с т в о о б я з а н о п р е д о с т а в л я т ь п о з а п р о с у з а я в и т е л я ( и л и , в и н о м случае, владельца л и ц е н з и и на продукт) о т д е л ь н ы й и п о л н ы й с е р т и ф и к а т на ф а р м а ц е в т и ч е с к и й п р о д у к т в ф о р м а т е , р е к о м е н ­ д о в а н н о м В О З , д л я к а ж д о г о из п е р е ч и с л е н н ы х в ы ш е п р о д у к т о в . А д р е с у д о с т о в е р я ю щ е г о ведомства: Номера телефона и факса: И м я лица, выдавшего разрешение: Подпись: П е ч а т ь и дата: З а я в л е н и е соответствует ф о р м а т у , р е к о м е н д о в а н н о м у указания и примечания ниже). Всемирной организацией здравоохранения (общие

л гп о

=| -о гп

> "О > > 2

О б щ и е указания Пожалуйста, обращайтесь к рекомендациям для полного ознакомления с инструкциями заполнения бланка и с информацией о применении Системы. относительно '

от § х гп I

Б л а н к и м о ж н о р а з м н о ж а т ь н а к о м п ь ю т е р е . И х всегда следует п р е д с т а в л я т ь в в и д е т в е р д ы х к о п и й , ответы п р е д п о ч т и т е л ь н о п е ч а т а т ь н а м а ш и н к е , а не в п и с ы в а т ь от р у к и . Следует обязательно добавлять дополнительные листы для примечаний и пояснений.

^ л л о

Примечания 1

го ^ ^ > ^ ^ гп х з гп

^

Это заявление предназначено для использования и м п о р т и р у ю щ и м и агентами, которые д о л ж н ы рассматр и в а т ь п р е д л о ж е н и я , с д е л а н н ы е в ответ н а м е ж д у н а р о д н ы й т е н д е р . О н о д о л ж н о б ы т ь з а т р е б о в а н о а г е н т о м в качестве у с л о в и я з а к л ю ч е н и я к о н т р а к т а . З а я в л е н и е свидетельствует о т о м , что п е р е ч и с л е н н ы е продукты разрешено продавать в экспортирующей стране. Сертификат на фармацевтический продукт в ф о р м а т е , р е к о м е н д о в а н н о м В О З , п р е д о с т а в л я е т с я по з а п р о с у з а я в и т е л я и л и , в и н о м случае, владельца л и ц е н з и и на п р о д у к т — на к а ж д ы й и з п е р е ч и с л е н н ы х п р о д у к т о в . Используйте, по возможности, международные (МНН). или национальные непатентованные наименования

2

3

Е с л и л и ц е н з и я н а п р о д у к т н е в ы д а н а , вставьте " н е т р е б у е т с я " , " н е з а я в л е н о " , " н а х о д и т с я н а р а с с м о т р е н и и " и л и " о т к а з а н о " в з а в и с и м о с т и от с и т у а ц и и .

> > о го

М а к е т э т о г о о б р а з ц а з а я в л е н и я и м е е т с я на д и с к е т е в ХУогёРегтесг, О м з ю п оГ ё ш § т а п а § е т е т апс! роНаек, \УогИ Неа1т.п Ог§агш:апоп, 1211 С е п е у а 27, 8"шг.2ег1апс1.

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

Приложение 3. Образец сертификата на партию фармацевтического продукта Выданный изготовителю или о ф и ц и а л ь н ы й на партию фармацевтического продукта 1

сертификат

Этот с е р т и ф и к а т соответствует ф о р м а т у , р е к о м е н д о в а н н о м у В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и е й з д р а в о о х р а н е н и я (прилагается текст общих указаний и при­ мечаний). 1. 2. 3. 3.1 3.2 Номер сертификата Импортирующее (запрашивающее) ведомство: Название продукта: Лекарственная форма: Активный ингредиент и количество на единицу дозы: 2

_____

3.2.1

Идентична ли композиция продукта той, которая зарегистрирована в подчеркнуть) стране экспорта? д а / н е т / н е о с у щ е с т в и м о (нужное 3

Если нет, пожалуйста, приложите состав (включая наполнители) обоих продуктов. 4. Владелец лицензии на продукт (имя и адрес): 4

4.1 4.2 4.3 4.4 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6

Номер лицензии на продукт : Дата выдачи : Лицензия на продукт выдана : Номер сертификата на п р о д у к т ' : Номер партии: Дата изготовления: Срок годности (годы): Содержимое контейнера: Природа первичного контейнера: Природа вторичного контейнера или обертка: 4 5 4 4

4

229

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

5.7

Особые условия хранения:

5.8 6.

Диапазон температур: Замечания^:

7. 7.1

Анализ качества Какие с п е ц и ф и к а ц и и применяются к этой лекарственной форме? Назовите фармакопею или приложите спецификации ф и р м ы . 7

7.1.1

Если продукт зарегистрирован в экспортирующей стране, были ли приняты с п е ц и ф и к а ц и и ф и р м ы компетентным ведомством? да/нет (нужное подчеркнуть) 7

7.2 7.3

Соответствует ли партия всем частям названных выше спецификаций? д а / н е т (нужное подчеркнуть) Приложите сертификат анализа . 8

Н а с т о я щ и м у д о с т о в е р я е т с я , что все з а я в л е н н о е в ы ш е п р а в и л ь н о и что результаты а н а л и з о в и и с п ы т а н и й , на которых о с н о в ы в а ю т с я эти з а я в л е н и я , будут п р е д с т а в л е н ы по з а п р о с а м к о м п е т е н т н ы х ведомств как в и м п о р т и р у ю щ и х , так и в э к с п о р т и р у ю щ и х странах. И м я и адрес лица, выдавшего разрешение:

Н о м е р телефона:

Номер факса:

Подпись лица, выдавшего разрешение: Печать и дата:

О б щ и е указания П о ж а л у й с т а , о б р а щ а й т е с ь к р е к о м е н д а ц и я м для п о л н о г о о з н а к о м л е н и я с и н с т р у к ц и я м и о т н о с и т е л ь н о з а п о л н е н и я этого б л а н к а и с и н ф о р м а ц и е й об и с п о л ь з о в а н и и С и с т е м ы . Э т и б л а н к и м о ж н о р а з м н о ж а т ь на к о м п ь ю т е р е . Их всегда следует п р е д с т а в л я т ь в виде твердых к о п и й , ответы п р е д п о ч т и т е л ь н е е печатать, а не в п и с ы в а т ь от руки. Следует о б я з а т е л ь н о д о б а в л я т ь д о п о л н и т е л ь н ы е л и с т ы д л я з а м е ч а н и й и пояснений. 230

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

Примечания С е р т и ф и к а ц и я отдельных п а р т и й ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта т о л ь к о в и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях о с у щ е с т в л я е т с я к о м п е т е н т н ы м в е д о м с т в о м э к с ­ п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы . Д а ж е в таких случаях э т о р е д к о п р и м е н и м о к п р о д у к т а м , не о т н о с я щ и м с я к в а к ц и н а м , с ы в о р о т к а м и б и о л о г и ч е с к и м продуктам. Что касается других- продуктов, о т в е т с т в е н н о с т ь за л ю б о е т р е б о в а н и е о п р е д ъ я в л е н и и с е р т и ф и к а т о в на п а р т и и возлагается на вла­ дельца л и ц е н з и и на продукт в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . О т в е т с т в е н н о с т ь за п р е д ъ я в л е н и е с е р т и ф и к а т о в в к о м п е т е н т н о е ведомство в и м п о р т и р у ю ­ щей стране п р е д п о ч т и т е л ь н е е возлагать на агента по импорту. Л ю б ы е в о п р о с ы или ж а л о б ы , к а с а ю щ и е с я с е р т и ф и к а т а на п а р т и ю , следует всегда адресовать в к о м п е т е н т н о е ведомство э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы . К о п и я д о л ж н а быть н а п р а в л е н а владельцу л и ц е н з и и на продукт. 1

Н е н у ж н о е зачеркнуть. И с п о л ь з у й т е , по в о з м о ж н о с т и , м е ж д у н а р о д н ы е или непатентованные наименования ( М Н Н ) . национальные

2

3

" Н е о с у щ е с т в и м о " означает, что продукт не з а р е г и с т р и р о в а н в с т р а н е экспорта. Все п у н к т ы в разделе 4 о т н о с я т с я к л и ц е н з и и на п р о д у к т или к С е р т и ф и к а т у на ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт, в ы д а н н о м у в э к с п о р т и ­ р у ю щ е й стране. Это о т н о с и т с я к С е р т и ф и к а т у на ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт в с о о т ­ ветствии с р е к о м е н д а ц и е й В с е м и р н о й о р г а н и з а ц и и з д р а в о о х р а н е н и я . Укажите л ю б ы е о с о б ы е условия х р а н е н и я , р е к о м е н д у е м ы е д л я п о ­ с т а в л я е м о г о продукта. Д л я каждого параметра, к о т о р ы й д о л ж е н б ы т ь и з м е р е н , с п е ц и ф и к а ­ ции у к а з ы в а ю т в е л и ч и н ы , к о т о р ы е б ы л и п р и н я т ы для в ы п у с к а п а р ­ тии в п е р и о д р е г и с т р а ц и и продукта. У к а ж и т е и о б ъ я с н и т е п р и ч и н у л ю б ы х о т к л о н е н и й от с п е ц и ф и к а ц и й . Государственные с е р т и ф и к а т ы на в ы п у с к п а р т и и , в ы д а в а е м ы е о п р е ­ д е л е н н ы м и г о с у д а р с т в е н н ы м и в е д о м с т в а м и на к о н к р е т н ы е б и о л о г и ­ ческие продукты, представляют собой дополнительное подтвержде­ ние того, что д а н н а я партия б ы л а в ы п у щ е н а , при э т о м не о б я з а т е л ь н о представлять результаты и с п ы т а н и й . П о с л е д н и е с о д е р ж а т с я в с е р т и ­ фикате анализов изготовителя.

4

5

6

7

8

М а к е т этого о б р а з ц а с е р т и ф и к а т а и м е е т с я на д и с к е т е в ХУогёРегтесг, О т § ю п оГ агщ т а п а ё е т е Ш : апй роНЫез, У/огЫ НеаКЬ О щ а т г а и о п , 1211 С е п е у а 27, 8\ук2ег1ап_. 231

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Приложение 4. Глоссарий и указатель Д л я того ч т о б ы о б л е г ч и т ь п о н и м а н и е , т е р м и н ы , и с п о л ь з у е м ы е в р е к о ­ м е н д а ц и я х , о б ъ я с н е н ы в д а н н о м п р и л о ж е н и и и / и л и д а н ы с с ы л к и на с о о т в е т с т в у ю щ и е разделы. Э т о п р и л о ж е н и е с о д е р ж и т д о п о л н и т е л ь н у ю и н ф о р м а ц и ю и не я в л я е т с я о ф и ц и а л ь н о й частью С и с т е м ы . Д л я б о л ь ш е й я с н о с т и все о п р е д е л е н и я , взятые из глоссария " В ы с о ­ к о э ф ф е к т и в н а я практика производства фармацевтических продуктов" [1], о т м е ч е н ы з в е з д о ч к о й . Агенты по импорту, рекомендации для них

С м . раздел 3.4 р е к о м е н д а ц и й . Адреса компетентных ведомств

С м . р а з д е л ы 2.2 и 3.3 р е к о м е н д а ц и й . Активные ингредиенты

С м . р а з д е л ы 1.5, 4.4 и 4.5 р е к о м е н д а ц и й . Аутентичность сертификатов

С м . раздел 4.9 р е к о м е н д а ц и й . Ведомство, регламентирующее сферу лекарственных средств

В е д о м с т в о , к о т о р о е п р а в и т е л ь с т в о с т р а н ы — члена В О З у п о л н о м о ч и л о вести дела, к а с а ю щ и е с я в ы д а ч и р а з р е ш е н и я на м а р к е т и н г ф а р м а ц е в т и ­ ческих продуктов в этой стране. Владелец лицензии

И н д и в и д у у м или к о р п о р а т и в н о е о б р а з о в а н и е , о б л а д а ю щ и е р а з р е ш е н и е м на с б ы т ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта. Владелец лицензии на продукт

С м . "Владелец ' Готовый

лицензии

".

продукт

П р о д у к т , к о т о р ы й п р о ш е л все стадии п р о и з в о д с т в а , в к л ю ч а я упаковку в конечный контейнер и наклеивание этикетки. Границы сертификата, установленные компетентным ведомством

С м . р а з д е л ы 3.12 и 4.8 р е к о м е н д а ц и й . Заявитель

С т о р о н а , п о д а ю щ а я з а я в к у на с е р т и ф и к а т продукта. О б ы ч н о это владелец л и ц е н з и и на продукт. П о с к о л ь к у н е к о т о р ы е д а н н ы е по к о м м е р ч е с к и м п р и ч и н а м я в л я ю т с я к о н ф и д е н ц и а л ь н ы м и , к о м п е т е н т н о е ведомство в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е д о л ж н о всегда и м е т ь р а з р е ш е н и е на передачу 232

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

этих д а н н ы х от владельца л и ц е н з и и на продукт и л и , в отсутствие л и ц е н ­ з и и на продукт, от изготовителя. Заявление о лицензионном статусе

С м . раздел 3.13 р е к о м е н д а ц и й и П р и л о ж е н и е 2. Злоупотребление Системой

С м . разделы 4.9 и 5.2 р е к о м е н д а ц и й . * Изготовитель

Ф и р м а , к о т о р а я в ы п о л н я е т по м е н ь ш е й мере одну с т а д и ю п р о и з в о д с т ­ венного процесса. (О различных категориях изготовителей см. П р и л о ж е ­ ние 1, п р и м е ч а н и е 8.) Информация о продукте

О т н о с и т е л ь н о и н ф о р м а ц и и об о д о б р е н н о м продукте с м . раздел 4.7 р е к о ­ м е н д а ц и й и п у н к т 2А.5 С е р т и ф и к а т а на продукт. О б ы ч н о о н а в к л ю ч а е т информацию для специалистов сферы здравоохранения и для обществен­ ности ( и н ф о р м а ц и я на л и с т о в к а х - в к л а д ы ш а х д л я п а ц и е н т о в ) , к а к п р и ­ н я т о в стране э к с п о р т а и, если в о з м о ж н о , с п е ц и ф и к а ц и ю и л и к р а т к у ю х а р а к т е р и с т и к у продукта ( К Х П ) , о д о б р е н н ы е р е г л а м е н т и р у ю щ и м в е д о м ­ ством. Компетентное ведомство

Н а ц и о н а л ь н о е ведомство, у к а з а н н о е в о ф и ц и а л ь н о м у в е д о м л е н и и о п р и ­ еме, в к о т о р о м каждое государство — ч л е н В О З и н ф о р м и р у е т В О З о своем н а м е р е н и и участвовать в С и с т е м е . С т е п е н ь участия д о л ж н а б ы т ь указана в п и с ь м е о п р и е м е (см. раздел 2.1 р е к о м е н д а ц и й ) . К о м п е т е н т н о е ведомство м о ж е т выдавать или получать с е р т и ф и к а т ы . По запросам ВОЗ может высылать постоянно обновляемый перечень адресов к о м п е т е н т н ы х ведомств и, если это в о з м о ж н о , о с о б ы е у с л о в и я участия. Компетентность и оценка деятельности национального ведомства

С м . разделы 2.4, 2.5 и 4.2 р е к о м е н д а ц и й . Краткое обоснование выдачи разрешения

Документ, оформляемый некоторыми национальными регламентирую­ щими ведомствами, содержащий краткое техническое обоснование вы­ дачи л и ц е н з и и на продукт (см. раздел 4.7 р е к о м е н д а ц и й и п р и м е ч а н и е 10 С е р т и ф и к а т а на продукт, с о д е р ж а щ е г о с я в П р и л о ж е н и и 1). Краткая характеристика продукта (КХП)

И н ф о р м а ц и я о продукте, о д о б р е н н а я р е г л а м е н т и р у ю щ и м в е д о м с т в о м . К Х П служит о с н о в о й д л я п р е д о с т а в л е н и я и н ф о р м а ц и и д л я с п е ц и а л и с т о в 233

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

служб з д р а в о о х р а н е н и я , а т а к ж е д л я п о т р е б и т е л я посредством и н ф о р м и ­ рования с п о м о щ ь ю этикеток и вкладышей, прилагаемых к лекарствен­ н ы м п р е п а р а т а м , а т а к ж е д л я к о н т р о л я р е к л а м ы (см. т а к ж е "Информация о продукте"). Лекарственная форма

П р е п а р а т и в н а я ф о р м а готового ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта, н а п р и м е р таблетки, капсулы, настойки, суппозитории. Лицензиат

И н д и в и д у у м и л и к о л л е к т и в н о е ю р и д и ч е с к о е л и ц о , о т в е т с т в е н н о е за и н ­ ф о р м а ц и ю и р е к л а м у , за ф а р м а к о л о г и ч е с к и й к о н т р о л ь и н а д з о р за п а р ­ т и я м и ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта и, если в о з м о ж н о , за их изъятие н е з а в и с и м о от того, я в л я е т с я л и и н д и в и д у у м или о р г а н и з а ц и я владельцем р а з р е ш е н и я на м а р к е т и н г . Лицензия на продукт

О ф и ц и а л ь н ы й д о к у м е н т , в ы д а н н ы й к о м п е т е н т н ы м в е д о м с т в о м , регла­ м е н т и р у ю щ и м с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, д л я целей м а р к е т и н г а или б е с п л а т н о г о р а с п р е д е л е н и я продукта. В н е м , п о м и м о п р о ч е г о , д о л ж н ы б ы т ь у к а з а н ы н а з в а н и е продукта, ф а р м а ц е в т и ч е с к а я п р е п а р а т и в н а я ф о р ­ м а , к о л и ч е с т в е н н а я ф о р м у л а ( в к л ю ч а я н а п о л н и т е л и ) на е д и н и ц у д о з ы (с и с п о л ь з о в а н и е м м е ж д у н а р о д н ы х н е п а т е н т о в а н н ы х н а и м е н о в а н и й или н а ц и о н а л ь н ы х г е н е р и ч е с к и х н а и м е н о в а н и й , если о н и существуют), с р о к и у с л о в и я х р а н е н и я и х а р а к т е р и с т и к и у п а к о в о к . О н т а к ж е с о д е р ж и т всю одобренную и н ф о р м а ц и ю для специалистов здравоохранения и населе­ н и я (за и с к л ю ч е н и е м р е к л а м н о - п р о п а г а н д и с т с к о й и н ф о р м а ц и и ) , катего­ р и ю п р о д а ж , и м я и адрес владельца л и ц е н з и и и с р о к ее д е й с т в и я . * Номер партии

Отличительная к о м б и н а ц и я чисел и / и л и букв, которая специально обозна­ чает п а р т и ю на этикетках, в протоколах и сертификатах анализов и т.д. Ответственность ВОЗ

С м . раздел 5.4 р е к о м е н д а ц и й . * Партия (или серия)

О п р е д е л е н н о е к о л и ч е с т в о и с х о д н о г о материала, у п а к о в о ч н о г о материала или продукта, произведенного в результате одного технологического п р о ­ цесса или серии процессов, так что м о ж н о полагать, что продукт является г о м о г е н н ы м . В случае н е п р е р ы в н о г о п р о и з в о д с т в а п а р т и я д о л ж н а соот­ ветствовать о п р е д е л е н н о й д о л е п р о д у к ц и и , х а р а к т е р и з у е м о й н а м е ч е н н о й г о м о г е н н о с т ь ю . И н о г д а б ы в а е т н е о б х о д и м о разделить п а р т и ю на р я д частей, которые позднее объединяют и получают конечную гомогенную партию. 234

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

* Партия

навалом

П р о д у к т , к о т о р ы й п р о ш е л все с т а д и и о б р а б о т к и в п л о т ь д о ( н о н е в к л ю ­ чительно) окончательной упаковки. Плата за сертификаты на продукт

С м . раздел 3.11 р е к о м е н д а ц и й . Продукт

С м . "Фармацевтический * Производство

продукт".

Все о п е р а ц и и , в к л ю ч а ю щ и е и з г о т о в л е н и е ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о п р о д у к т а от п о л у ч е н и я с ы р ь я , о б р а б о т к и и у п а к о в к и д о в ы п у с к а г о т о в о г о продукта. * Производство

Все о п е р а ц и и по з а к у п к е м а т е р и а л о в и п р о д у к т о в , п р о и з в о д с т в у , к о н т р о ­ л ю качества, в ы п у с к у п р о д у к ц и и , х р а н е н и ю , т р а н с п о р т и р о в к е г о т о в ы х продуктов и соответствующему контролю. Разрешение на маркетинг

С м . "Лицензия Регистрация

на

продукт".

Любая установленная законом официальная система одобрения, требуе­ мая на н а ц и о н а л ь н о м у р о в н е к а к п р е д п о с ы л к а в н е д р е н и я ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к о г о продукта на р ы н о к . Регистрационный сертификат

С м . "Лицензия Серия

на продукт ".

См. " П а р т и я " . Сертификат ВПП

С м . раздел 3.2 р е к о м е н д а ц и й . Сертификат на беспошлинную продажу

С м . раздел 3.2 р е к о м е н д а ц и й . Сертификат на партию

Документ, содержащий и н ф о р м а ц и ю , о которой говорится в П р и л о ж е н и и 3 к р е к о м е н д а ц и я м , о б ы ч н о выдается и з г о т о в и т е л е м д л я к а ж д о й п а р т и и . К р о м е того, с е р т и ф и к а т на п а р т и ю в и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях м о ж е т б ы т ь удостоверен или в ы д а н к о м п е т е н т н ы м в е д о м с т в о м э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы , о с о б е н н о в случае в а к ц и н , с ы в о р о т о к и других б и о л о г и ч е с к и х продуктов. С е р т и ф и к а т на п а р т и ю с о п р о в о ж д а е т к а ж д ы й к р у п н ы й груз (см. т а к ж е раздел 3.14 р е к о м е н д а ц и й ) . 235

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Сертификат

на

продукт

Документ, содержащий информацию, изложенную в Приложении 1 ре­ к о м е н д а ц и й , к о т о р ы й у д о с т о в е р я е т с я и выдается на к о н к р е т н ы й продукт к о м п е т е н т н ы м ведомством стране экспорта и предназначен для исполь­ з о в а н и я к о м п е т е н т н ы м в е д о м с т в о м в с т р а н е и м п о р т а или — в отсутствие т а к о г о в е д о м с т в а — в е д о м с т в о м , о с у щ е с т в л я ю щ и м закупку л е к а р с т в е н ­ н ы х средств (см. т а к ж е раздел 3.5 р е к о м е н д а ц и й ) . П е р е д а ч а с е р т и ф и к а т а на продукт: см. разделы 3.8 и 4.9 р е к о м е н д а ­ ций. Д о с т о в е р н о с т ь с е р т и ф и к а т а на продукт: см. раздел 3.9 р е к о м е н д а ц и й . З а п р о с на с е р т и ф и к а т : см. раздел 3.5 р е к о м е н д а ц и й . Спецификации

С м . П р и л о ж е н и е 3, п р и м е ч а н и е 7. Тендеры и брокеры

С м . раздел 4.6 р е к о м е н д а ц и й . Удостоверяющее ведомство

К о м п е т е н т н о е в е д о м с т в о , к о т о р о е выдает с е р т и ф и к а т ы на продукт. О н о д о л ж н о г а р а н т и р о в а т ь , что обладает п о л н о м о ч и я м и , п е р е ч и с л е н н ы м и в разделе 2.4 р е к о м е н д а ц и й . Фармацевтический продукт

Л ю б о е л е к а р с т в о , п р е д н а з н а ч е н н о е д л я и с п о л ь з о в а н и я ч е л о в е к о м или вводимое сельскохозяйственным животным, и представленное в конеч­ н о й л е к а р с т в е н н о й ф о р м е или в виде а к т и в н о г о и н г р е д и е н т а т а к о й л е ­ к а р с т в е н н о й ф о р м ы , к о т о р о е я в л я е т с я о б ъ е к т о м к о н т р о л я по ф а р м а ц е в ­ тическому законодательству как в государстве-экспортере, так и в им­ портере. Язык сертификата на продукт

С м . раздел 3.10 р е к о м е н д а ц и й .

Литература 1. Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. Тридцать второй доклад. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1995 (Серия технических докладов ВОЗ, № 823).

236

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения \Л/НА50.3: рекомендации по разработанной ВОЗ Системе удостоверения качества фармацевтических продуктов, поступающих на международный рынок Пятидесятая Всемирная ассамблея здравоохранения, П р и н и м а я во в н и м а н и е п р е д ы д у щ и е р е з о л ю ц и и по р а з р а б о т а н н о й В О З С и с т е м е у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ­ ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к , и о с о б е н н о р е з о л ю ц и и ' У УНА45.29 И \УНА49.14; П р о а н а л и з и р о в а в п е р е с м о т р е н н ы е р е к о м е н д а ц и и по п р и м е н е н и ю С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества, к о т о р ы е я в и л и с ь р е з у л ь т а т о м и с п ы т а ­ ний в условиях практической работы в ряде стран — членов В О З и д и с к у с с и й во в р е м я п р о в о д и м ы х к а ж д ы е д в а года ш е с т о й и с е д ь м о й Международных конференций ведомств, регламентирующих производст­ во и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в ; П о л а г а я , что п р и н я т и е п е р е с м о т р е н н ы х р е к о м е н д а ц и й я в и т с я в а ж ­ ным вспомогательным инструментом при регистрации лекарственных средств в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е , о б е с п е ч и в а я доступ к о т к р ы т о й и н ­ ф о р м а ц и и о т н о с и т е л ь н о р е г л а м е н т а ц и о н н о г о статуса ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта в э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н е и о т н о с и т е л ь н о п о д л и н н о г о п р о и с ­ х о ж д е н и я п р о д у к т о в , к о т о р ы е п р е д с т о и т ввозить. 1

1. О Д О Б Р Я Е Т р е к о м е н д а ц и и по р е а л и з а ц и и р а з р а б о т а н н о й В О З С и с ­ т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к , и о б р а з ц ы б л а н к о в с е р т и ф и к а ц и и , п р и л а г а е ­ мых к р е к о м е н д а ц и я м ; 2. П Р И З Ы В А Е Т страны - члены ВОЗ: 1) следовать э т и м р е к о м е н д а ц и я м , т р е б о в а т ь с е р т и ф и к а т ы т и п а В О З о б р а з ц а , п о д о б н о г о тому, к о т о р ы й с о д е р ж и т с я в р е к о м е н д а ц и я х , и выдавать с е р т и ф и к а т ы по образцу, п р е д л о ж е н н о м у с 1 я н в а р я 1998 г.; 2) и н ф о р м и р о в а т ь Г е н е р а л ь н о г о д и р е к т о р а о с в о е м н а м е р е н и и всту­ пить в Систему и о любых существенных оговорках, которые они н а м е р е н ы в ы с к а з а т ь о т н о с и т е л ь н о их у ч а с т и я в С и с т е м е в с о о т в е т ­ с т в и и со статьей 2.1 р е к о м е н д а ц и й .

1

\Л/НО Т е с п п ю а ! К е р о П Зеп'ез, Ыо. 8 6 3 , 1 9 9 6 , А п п е х 10. 237

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Рекомендации по процедурам ввоза фармацевтических продуктов 1

1. Вводные замечания 1.1 С о о б р а ж е н и я о х р а н ы з д о р о в ь я н а с е л е н и я требуют, чтобы с ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и м и п р о д у к т а м и о б р а щ а л и с ь не т а к , к а к с о б ы ч н ы м и т о в а р а м и . И х п р о и з в о д с т в о и п о с л е д у ю щ е е п е р е м е щ е н и е по р а с п р е д е л и т е л ь н о й ц е п и к а к на н а ц и о н а л ь н о м , т а к и на м е ж д у н а р о д н о м уровне д о л ж н ы соответствовать предписанным стандартам и строжайшим образом кон­ т р о л и р о в а т ь с я . Э т и м е р ы п р е д о с т о р о ж н о с т и д о л ж н ы о б е с п е ч и т ь высокое к а ч е с т в о а у т е н т и ч н ы х п р о д у к т о в и п р е д о т в р а т и т ь п р о н и к н о в е н и е неза­ к о н н о й п р о д у к ц и и в систему с н а б ж е н и я . 1.2 В к о н т е к с т е с в о е й п е р е с м о т р е н н о й стратегии в о т н о ш е н и и л е к а р с т ­ в е н н ы х с р е д с т в , п р и н я т о й в 1986 г. Т р и д ц а т ь д е в я т о й с е с с и е й В с е м и р н о й А с с а м б л е и з д р а в о о х р а н е н и я в р е з о л ю ц и и \УНА39.27, В О З разработала " О с н о в о п о л а г а ю щ и е п р и н ц и п ы д л я н е б о л ь ш и х н а ц и о н а л ь н ы х ведомств, р е г л а м е н т и р у ю щ и х с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х с р е д с т в " [1, 2], у с т а н а в л и в а ю ­ щ и е р е г л а м е н т а ц и о н н ы й подход в с о о т в е т с т в и и с м а т е р и а л ь н ы м и ресур­ сами, которыми располагает небольшое национальное регламентирующее в е д о м с т в о и ц е л ь ю к о т о р ы х я в л я е т с я о б е с п е ч е н и е не т о л ь к о в ы с о к о г о качества, но также безопасности и эффективности фармацевтических п р о д у к т о в , р а с п р е д е л я е м ы х п о д его э г и д о й . 1.3 П р и н ц и п ы п о д ч е р к и в а ю т н е о б х о д и м о с т ь э ф ф е к т и в н о г о и с п о л ь з о в а ­ н и я р а з р а б о т а н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . П о с л е д н я я п р е д с т а в л я е т с о б о й о ф и ц и а л ь н о е с о г л а ш е н и е между у ч а с т в у ю щ и м и в Системе странами — членами ВОЗ о предоставлении информации о л ю б о м п р о д у к т е , п р е д н а з н а ч а е м о м д л я э к с п о р т а , о с о б е н н о с в е д е н и й от­ н о с и т е л ь н о его р е г и с т р а ц и о н н о г о статуса в стране п р о и с х о ж д е н и я и с в е д е н и й о т о м , следовал л и и з г о т о в и т е л ь р е к о м е н д а ц и я м В О З , к а с а ю ­ щ и м с я норм в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й практики производства ( В П П ) фарма­ ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в [3]. 1.4 Д л я т о г о ч т о б ы С и с т е м а б ы л а п о л н о с т ь ю э ф ф е к т и в н о й , н е о б х о д и м ы д о п о л н и т е л ь н ы е а д м и н и с т р а т и в н ы е и другие з а щ и т н ы е м е р ы , н а п р а в л е н ­ н ы е н а о б е с п е ч е н и е т о г о , ч т о б ы грузы и м п о р т и р у е м ы х продуктов во всех д е т а л я х с о о т в е т с т в о в а л и в ы д а н н ы м на них и м п о р т н ы м л и ц е н з и я м и ч т о б ы о н и о с т а в а л и с ь з а с т р а х о в а н н ы м и в пределах р а с п р е д е л и т е л ь н о й цепи. П о м е щ е н и я для хранения и транзитное оборудование должны Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов. доклад. Ж е н е в а , В с е м и р н а я о р г а н и з а ц и я з д р а в о о х р а н е н и я , Тридцать четвертый 1998 ( С е р и я т е х н и ч е с к и х д о к л а д о в В О З , № 863). 238

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

о б е с п е ч и т ь з а щ и т у от п о в р е ж д е н и й и н е б л а г о п р и я т н ы х к л и м а т и ч е с к и х условий, и с о о т в е т с т в у ю щ и й к о н т р о л ь д о л ж е н б ы т ь о р г а н и з о в а н на к а ж ­ дом этапе транспортировки. 1.5 Ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы , с о д е р ж а щ и е в е щ е с т в а , к о т о р ы е п о д л е ­ жат к о н т р о л ю п о у с л о в и я м м е ж д у н а р о д н ы х к о н в е н ц и й , в т е ч е н и е м н о г и х лет подвергаются строгому п о г р а н и ч н о м у к о н т р о л ю . Н е к о т о р ы е из э т и х в и д о в контроля и о с о б е н н о те, которые введены с целью предупреждения диверсий и преступного обмена продуктами во время перевозок, о т н о с я т с я ко всем фармацевтическим продуктам и поэтому в к л ю ч е н ы в д а н н ы е р е ­ к о м е н д а ц и и . Все детали, к а с а ю щ и е с я о с о б о г о к о н т р о л я ввоза н а р к о т и ­ ческих средств и п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в , п р и в е д е н ы в П р и л о ж е н и и .

2. Цели и спектр охватываемых проблем 2.1 С л е д у ю щ и е р е к о м е н д а ц и и , в о с н о в е к о т о р ы х л е ж а т п р и в е д е н н ы е выше соображения, были разработаны после консультаций с н а ц и о н а л ь ­ ными ведомствами, регламентирующими производство и применение л е к а р с т в е н н ы х средств, с п р е д с т а в и т е л я м и ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о м ы ш ­ ленности, Всемирной таможенной организации и Международной про­ граммы к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств О О Н . 2.2 Р е к о м е н д а ц и и а д р е с о в а н ы всем с т о р о н а м , у ч а с т в у ю щ и м в ввозе ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , в к л ю ч а я н а ц и о н а л ь н ы е ведомства, р е г л а м е н ­ тирующие производство и применение лекарственных средств, к о м п е ­ тентные министерства торговли, таможенные организации и агентов по импорту. 2.3 О н и п р и з в а н ы с п о с о б с т в о в а т ь э ф ф е к т и в н о м у п р и м е н е н и ю с о о т в е т ­ ствующих п р а в и л , у п р о с т и т ь к о н т р о л ь и п е р е м е щ е н и е грузов ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и х продуктов при м е ж д у н а р о д н ы х п е р е в о з к а х и, помимо прочего, создать о с н о в у д л я с о т р у д н и ч е с т в а между р а з н ы м и з а и н т е р е с о в а н н ы м и сторонами. 2.4 О н и п р и м е н и м ы к л ю б о м у ф а р м а ц е в т и ч е с к о м у продукту, п р е д н а з н а ­ ч е н н о м у д л я п р и м е н е н и я в с т р а н е и м п о р т а , и п р е д п о л а г а е т с я , что о н и должны быть адаптированы к преобладающим национальным условиям и законодательным требованиям.

3. Юридическая ответственность 3.1 И м п о р т ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в д о л ж е н о с у щ е с т в л я т ь с я в с о ­ ответствии с п р а в и л а м и , п р о в о з г л а ш е н н ы м и в н а ц и о н а л ь н о м з а к о н е о л е к а р с т в е н н ы х средствах и д р у г о м п о д о б н о м з а к о н о д а т е л ь н о м а к т е и проводимыми в жизнь национальным ведомством, регламентирующим п р о и з в о д с т в о и п р и м е н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств. Н а ц и о н а л ь н ы е рег239

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

л а м е н т и р у ю щ и е у с т а н о в к и , с о д е р ж а щ и е р е к о м е н д а ц и и по с о б л ю д е н и ю этих правил, д о л ж н ы составляться национальным ведомством, регламен­ т и р у ю щ и м с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, с о в м е с т н о с т а м о ж е н н ы м ве­ домством и другими заинтересованными агентствами и организациями. 3.2 Все о п е р а ц и и , к а с а ю щ и е с я и м п о р т а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, д о л ж н ы п р о х о д и т ь через п р а в и т е л ь с т в е н н у ю о р г а н и з а ц и ю по з а к у п к е л е к а р с т в или через н е з а в и с и м ы х о п т о в ы х д и л е р о в , с п е ц и а л ь н о н а з н а ч е н ­ н ы х и л и ц е н з и р о в а н н ы х д л я э т о й ц е л и н а ц и о н а л ь н ы м в е д о м с т в о м , рег­ л а м е н т и р у ю щ и м с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. 3.3 Ввоз всех грузов ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в д о л ж е н о с у щ е с т в л я т ь ­ с я и с к л ю ч и т е л ь н о через т а м о ж е н н ы е п о с т ы , с п е ц и а л ь н о п р е д н а з н а ч е н ­ ные для этой цели. 3.4 Все ф о р м а л ь н о с т и , о с у щ е с т в л я е м ы е при и м п о р т е , д о л ж н ы к о о р д и ­ н и р о в а т ь с я т а м о ж е н н о й с л у ж б о й , к о т о р а я д о л ж н а б ы т ь наделена правом в случае н е о б х о д и м о с т и з а п р а ш и в а т ь с л у ж б ы о ф и ц и а л ь н о й ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к о й и н с п е к ц и и . Е с л и это о п р а в д а н о з н а ч и т е л ь н о й р а б о ч е й н а г р у з к о й , ф а р м а ц е в т и ч е с к и й и н с п е к т о р м о ж е т в ы п о л н я т ь свои ф у н к ц и и - в т е ч е н и е п о л н о г о р а б о ч е г о д н я в о д н о м или н е с к о л ь к и х с п е ц и а л ь н о в ы б р а н н ы х п о р т а х ввоза. 3.5 Т а м о ж е н н о е в е д о м с т в о д о л ж н о б ы т ь н а д е л е н о д и с к р е ц и о н н ы м пра­ в о м т р е б о в а т ь п р о в е д е н и я т е х н и ч е с к и х к о н с у л ь т а ц и й и э к с п е р т н ы х за­ к л ю ч е н и й от других с п е ц и а л и с т о в , и м е ю щ и х н е о б х о д и м у ю к в а л и ф и к а ­ цию, если это продиктовано особыми обстоятельствами.

4. Правовая база для контроля 4.1 С учетом и с к л ю ч е н и й , н а з в а н н ы х н и ж е в п а р а г р а ф е 4.4, ф а р м а ц е в ­ т и ч е с к и е п р о д у к т ы п о д л е ж а т т а м о ж е н н о й о ч и с т к е т о л ь к о в том случае, е с л и с о о т в е т с т в у ю щ е й д о к у м е н т а ц и е й п о д т в е р ж д е н о , что д о л ж н ы м обра­ з о м о ф о р м л е н а л и ц е н з и я , р а з р е ш а ю щ а я их с б ы т в стране импорта. 4.2 Н а ц и о н а л ь н о е в е д о м с т в о , р е г л а м е н т и р у ю щ е е п р о и з в о д с т в о и п р и м е ­ н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств, д о л ж н о с о с т а в л я т ь и часто о б н о в л я т ь п о л ­ ные перечни лицензированных продуктов и списки наделенных д о л ж н ы ­ м и п о л н о м о ч и я м и а г е н т о в по и м п о р т у , а т а к ж е п у б л и к о в а т ь у в е д о м л е н и я о л ю б ы х случаях а н н у л и р о в а н и я л и ц е н з и й на п р о д у к т ы , о с у щ е с т в л е н н о г о по с о о б р а ж е н и я м б е з о п а с н о с т и ; п о с л е д н е е следует с о о б щ а т ь б ы с т р о и п р е д с т а в л я т ь и н ф о р м а ц и ю т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы п р и в л е ч ь к ней в н и м а ­ н и е . Все с п и с к и и у в е д о м л е н и я об а н н у л и р о в а н и и л и ц е н з и й на п р о д у к т ы д о л ж н ы б ы т ь д о с т у п н ы — п р е д п о ч т и т е л ь н о через к о м п ь ю т е р н у ю базу д а н н ы х — д л я т а м о ж е н н ы х п о с т о в , д л я п о л н о м о ч н ы х а г е н т о в по и м п о р т у и д л я всех о п т о в ы х т о р г о в ц е в л е к а р с т в е н н ы м и средствами. 240

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

4.3 М е ж д у в с е м и з а и н т е р е с о в а н н ы м и о ф и ц и а л ь н ы м и в е д о м с т в а м и н е о б ­ х о д и м о наладить э ф ф е к т и в н ы е и к о н ф и д е н ц и а л ь н ы е к а н а л ы д л я п е р е д а ­ чи и н ф о р м а ц и и о п о д д е л ь н ы х продуктах и другой н е з а к о н н о й д е я т е л ь ­ ности. 4.4 В странах, в к о т о р ы х не с о з д а н а о ф и ц и а л ь н а я с и с т е м а л и ц е н з и р о в а ­ н и я продуктов, ввоз продуктов н а и л у ч ш и м о б р а з о м к о н т р о л и р у е т с я п о ­ средством выдачи р а з р е ш е н и й п о л н о м о ч н ы м агентству и л и агенту п о и м п о р т у от и м е н и н а ц и о н а л ь н о г о ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. Д о п о л н и т е л ь н ы е м е р ы , к о т о р ы е могут б ы т ь п р и ­ н я т ы при д а н н ы х обстоятельствах, в к л ю ч а ю т : — передачу н а ц и о н а л ь н ы м в е д о м с т в о м , р е г л а м е н т и р у ю щ и м с ф е р у л е ­ к а р с т в е н н ы х средств, т а м о ж е н н ы м с л у ж б а м и а г е н т с т в а м и л и а г е н т а м по и м п о р т у о ф и ц и а л ь н ы х п е р е ч н е й - ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , к о т о р ы е р а з р е ш е н о и / и л и з а п р е щ е н о ввозить; п р е д о с т а в л е н и е агентом п о и м п о р т у у д о с т о в е р е н н о й и н ф о р м а ц и и , п о д т в е р ж д а ю щ е й , что на продукт в ы д а н а л и ц е н з и я , р а з р е ш а ю щ а я его продажу в стране э к с п о р т а .

—

4.5 За н а ц и о н а л ь н ы м в е д о м с т в о м , р е г л а м е н т и р у ю щ и м с ф е р у л е к а р с т в е н ­ н ы х средств, д о л ж н о с о х р а н я т ь с я п р а в о не н а с т а и в а т ь на т р е б о в а н и я х , к а с а ю щ и х с я л и ц е н з и р о в а н и я продукта, в о т н о ш е н и и груза ф а р м а ц е в т и ­ ческих продуктов, и м п о р т и р о в а н н о г о в с в я з и с э к с т р е н н о й с и т у а ц и е й или, в и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях, в ответ на з а п р о с ы от врачей о т н о с и ­ т е л ь н о о г р а н и ч е н н ы х п о с т а в о к н е л и ц е н з и о н н о г о продукта, н е о б х о д и м о г о для л е ч е н и я к о н к р е т н о г о б о л ь н о г о , и м я к о т о р о г о у к а з а н о в з а п р о с е .

5. Необходимая документация 5.1 В качестве у с л о в и я т а м о ж е н н о й о ч и с т к и агентство или агент по и м п о р т у о б я з а н ы представить в т а м о ж е н н у ю службу с л е д у ю щ у ю д о к у ­ м е н т а ц и ю по к а ж д о м у грузу: — удостоверенные копии документов, выданных национальным ведом­ с т в о м , р е г л а м е н т и р у ю щ и м с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств в с т р а н е и м п о р т а , с в и д е т е л ь с т в у ю щ и х , что: а) и м п о р т е р у выдана н а д л е ж а щ и м о б р а з о м о ф о р м л е н н а я л и ц е н з и я , позволяющая заключать сделки; б) имеется д о л ж н ы м о б р а з о м о ф о р м л е н н а я л и ц е н з и я на п р о д у к т , р а з р е ш а ю щ а я его сбыт в с т р а н е и м п о р т а ; в ы д а н н ы й изготовителем с е р т и ф и к а т на п а р т и ю , с о о т в е т с т в у ю щ и й т р е б о в а н и я м р а з р а б о т а н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества, к о т о р ы й д о к у м е н т а л ь н о подтверждает результаты к о н е ч н о г о а н а л и ­ т и ч е с к о г о к о н т р о л я п а р т и и ( п а р т и й ) , с о с т а в л я ю щ е й ( и х ) груз; с о о т в е т с т в у ю щ и й счет или в е к с е л ь и, если у м е с т н о , р а з р е ш е н и е на 241

—

—

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

—

в ы с в о б о ж д е н и е и н о с т р а н н о й в а л ю т ы , в ы д а н н о е к о м п е т е н т н ы м на­ циональным ведомством в стране импорта; любая другая документация, требуемая национальным законодатель­ ством для таможенной очистки.

6. Осуществление контроля 6.1 Т а м о ж е н н ы е с л у ж б ы д о л ж н ы р е г у л я р н о п р о в о д и т ь в и з у а л ь н ы й и ф и з и ч е с к и й д о с м о т р , если в о з м о ж н о , с о в м е с т н о с и н с п е к т о р о м н а ц и о ­ н а л ь н о г о в е д о м с т в а , р е г л а м е н т и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. О б ъ е м груза следует п р о в е р я т ь в с о п о с т а в л е н и и со с ч е т о м - ф а к т у р о й , у д е л я я о с о б о е в н и м а н и е характеру и с о с т о я н и ю у п а к о в о к и э т и к е т о к . 6.2 Н е о б х о д и м о о р г а н и з о в а т ь к о н т р о л ь т а к и м о б р а з о м , ч т о б ы и н с п е к т о р национального ведомства, регламентирующего сферу лекарственных средств, регулярно отбирал пробы и проводил последующий анализ для о с о б е н н о к р у п н ы х и / и л и ц е н н ы х грузов и л ю б о г о другого груза, п р е д п о ­ л о ж и т е л ь н о и с п о р ч е н н о г о и л и п о в р е ж д е н н о г о л и б о с о м н и т е л ь н о г о по аутентичности. 6.3 Е с л и о б р а з ц ы в з я т ы на а н а л и з в п р а в и т е л ь с т в е н н у ю или другую а к к р е д и т о в а н н у ю л а б о р а т о р и ю к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств, груз следует п о д в е р г н у т ь к а р а н т и н у . Во в р е м я э т о й п р о ц е д у р ы и в п е р и о д н а х о ж д е н и я груза на т а м о ж н е о с о б е н н о в а ж н о п р о с л е д и т ь за тем, ч т о б ы у п а к о в к и не о к а з а л и с ь в к о н т а к т е с п о т е н ц и а л ь н ы м и з а г р я з н и ­ телями. 6.4 Е с л и есть п о д о з р е н и е , что груз п о д д е л ь н ы й , о н д о л ж е н б ы т ь п о м е щ е н на к а р а н т и н на в р е м я п р о в е д е н и я а н а л и з а о б р а з ц о в и судебного р а с с л е ­ д о в а н и я . В р е м я удается с б е р е ч ь , если м а т е р и а л ы и р е а к т и в ы , н е о б х о д и ­ м ы е д л я п р о в е д е н и я п р о с т ы х а н а л и т и ч е с к и х т е с т о в , и м е ю т с я в порте прибытия. 6.5 П о п о в о д у т а к о й а к ц и и н е о б х о д и м о н е м е д л е н н о п р о к о н с у л ь т и р о в а т ь ­ с я с п р е д с т а в и т е л я м и и з г о т о в и т е л я а у т е н т и ч н о г о продукта и / и л и с вла­ д е л ь ц е м т о р г о в о й м а р к и и с п о л у ч а т е л е м груза. 6.6 Н а ц и о н а л ь н ы м и п р а в и л а м и д о л ж н ы б ы т ь о п р е д е л е н ы с т е п е н ь ответ­ с т в е н н о с т и з а и н т е р е с о в а н н ы х с т о р о н и т о ч н ы е п р о ц е д у р ы ее с о б л ю д е ­ н и я . В ч а с т н о с т и , р е г у л и р у ю щ и е н о р м ы д о л ж н о о п р е д е л я т ь ведомство, о т в е т с т в е н н о е за к о о р д и н и р о в а н и е р а с с л е д о в а н и й и судебного п р е с л е д о ­ вания. 6.7 П о д д е л ь н ы е и л и к а к и е - л и б о и н ы е п р о д у к т ы , в в е з е н н ы е в н а р у ш е н и е з а к о н а , д о л ж н ы б ы т ь к о н ф и с к о в а н ы и у н и ч т о ж е н ы , или д о л ж н ы б ы т ь п р и н я т ы другие м е р ы в с о о т в е т с т в и и с с у д е б н ы м и п р о ц е д у р а м и . 242

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

6.8 С о о т в е т с т в у ю щ и е ведомства д о л ж н ы б ы т ь з а с т р а х о в а н ы от п о с л е д у ­ ю щ и х судебных и с к о в и судебных п р о ц е с с о в . 6.9 Н а ц и о н а л ь н ы е ведомства, р е г л а м е н т и р у ю щ и е п р о и з в о д с т в о и п р и м е ­ н е н и е л е к а р с т в е н н ы х средств, о б я з а н ы у в е д о м л я т ь другие н а ц и о н а л ь н о е ведомства о п о д т в е р ж д е н н ы х случаях ввоза п о д д е л ь н ы х ф а р м а ц е в т и ч е с ­ ких продуктов через Отдел у п р а в л е н и я и п о л и т и к и в о б л а с т и л е к а р с т в е н ­ н ы х средств, В О З .

7. Процедуры, применимые к исходным фармацевтическим материалам 7.1 В с о о т в е т с т в и и с н о р м а м и в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и п р о и з в о д ­ ства ф о р м а л ь н а я о т в е т с т в е н н о с т ь за п р о в е д е н и е а н а л и т и ч е с к о г о к о н т р о л я возлагается на изготовителя готового ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта. В п о с ­ л е д с т в и и н е м н о г и е с т р а н ы ввели л и ц е н з и о н н ы е т р е б о в а н и я к а к т и в н ы м фармацевтическим веществам. 7.2 О д н а к о в и с к л ю ч и т е л ь н ы х случаях н е к о т о р ы е н а ц и о н а л ь н ы е в е д о м ­ ства в н а с т о я щ е е время о с у щ е с т в л я ю т д о к у м е н т а л ь н ы й и, п р и р я д е о б ­ стоятельств, а н а л и т и ч е с к и й к о н т р о л ь и с х о д н ы х в е щ е с т в в качестве п р е д ­ варительного у с л о в и я т а м о ж е н н о й о ч и с т к и . 7.3 К к а ж д о м у и м п о р т и р о в а н н о м у грузу и с х о д н о г о ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о вещества д о л ж н о б ы т ь п р и л о ж е н о п о р у ч и т е л ь с т в о (или с е р т и ф и к а т на партию), подготовленное изготовителем в соответствии с рекомендация­ м и п р е д л о ж е н н о й В О З С и с т е м ы у д о с т о в е р е н и я качества.

8. Помещения для хранения 8.1 М н о г и е ф а р м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы п р и х р а н е н и и п о д в е р ж е н ы р а з ­ л о ж е н и ю , и н е к о т о р ы е из н и х н е о б х о д и м о х р а н и т ь в холоде. В с в я з и с э т и м все т а м о ж е н н ы е п о с т ы , через к о т о р ы е п р о х о д я т грузы ф а р м а ц е в т и ­ ческих п р о д у к т о в , д о л ж н ы р а с п о л а г а т ь н а д е ж н ы м и п о м е щ е н и я м и д л я х р а н е н и я , в к л ю ч а я х о л о д и л ь н ы е к а м е р ы . Е с л и нет п о с т о я н н о г о ф а р м а ­ цевтического инспектора, эти помещения должно периодически прове­ рять н а ц и о н а л ь н о е ведомство, р е г л а м е н т и р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. Это п о з в о л и т п р о с л е д и т ь за т е м , ч т о б ы все о б о р у д о в а н и е п о д ­ держивалось в хорошем рабочем состоянии. 8.2 Агентство или агент по и м п о р т у д о л ж н ы о п о в е щ а т ь т а м о ж е н н ы е службы о п р е д с т о я щ е м п р и б ы т и и грузов, с тем ч т о б ы п о с л е д н и е п е р е ­ правляли с м е ж д у н а р о д н о г о т р а н с п о р т н о г о судна в с п е ц и а л ь н о о т в е д е н ­ н о е д л я х р а н е н и я п о м е щ е н и е с м и н и м а л ь н о й з а д е р ж к о й и, в с о о т в е т с т ­ вующих случаях, без р а з р ы в а х о л о д о в о й ц е п и . 243

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

8.3 Грузы ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в и исходных ф а р м а ц е в т и ч е с к и х м а т е р и а л о в п р о в о д я т через т а м о ж е н н у ю о ч и с т к у в первую очередь. 8.4 В тех случаях, когда о ч и с т к и о ж и д а ю т н е с к о л ь к о р а з н ы х грузов, и н с п е к т о р п о л е к а р с т в е н н ы м средствам д о л ж е н давать у к а з а н и я т а м о ­ ж е н н ы м службам о б о ч е р е д н о с т и п р о ц е д у р ы .

9. Требования к подготовке 9 .1 Э ф ф е к т и в н о с т ь в ы п о л н е н и я р е к о м е н д а ц и й д о л ж н а п р о в е р я т ь с я в н е о г р а н и ч е н н о м п о р я д к е и, если н е о б х о д и м о , п о в ы ш а т ь с я посредством м о н и т о р и н г а и о ц е н к и на месте. Н а ц и о н а л ь н о е ведомство, р е г л а м е н т и ­ р у ю щ е е с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, с о в м е с т н о с т а м о ж е н н ы м и служ­ бами должно в соответствии с обстоятельствами организовать семинары, цель которых — облегчить выполнение рекомендаций и стимулировать стремление к сотрудничеству различных ответственных сторон.

Список литературы 1. И //О ЕхрегГ СоттШее оп ЗресфсаИопз/ог РпагтасеиИса1 РгерагаНопз. ТЫНу-$\Ы героП. Сепеуа, \Уог1с1 НеаИЬ Ог§аш2агюп, 1990: 64—79 (ШНО Теспшса1 КероЛ Зепез, Ыо. 790). Использование основных лекарственных средств. Примерный перечень основных лекарственных средств (Седьмой перечень). Пятый доклад Комитета экспертов ВОЗ. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 1993 (Серия техни­ ческих докладов ВОЗ, № 825). Соой тапиГас1ипп§ ргас11се5 Гог рЬагтасеипса1 ргос!ис1з. 1п: \УНО Ехрегт Сот­ тШее оп БресфсаНопз /ог Рпагтасеипса! РгерагаИопз. ТЫгту-зесопд герогт. С е ­ пеуа, \Уог1с1 НеаИЬ Ог_ашга1юп, 1992: 14—79 (УУНО ТесЬшса1 КероП Зепез, Ыо. 823). 7

2.

3.

Глоссарий Приведенные определения относятся к терминам, используемым в дан­ н ы х р е к о м е н д а ц и я х . В другом к о н т е к с т е о н и могут иметь и н ы е з н а ч е н и я . Агентство по импорту

Н а ц и о н а л ь н о е а г е н т с т в о , о т в е т с т в е н н о е за выдачу р а з р е ш е н и я на и м п о р т ( н а п р и м е р , м и н и с т е р с т в о или д е п а р т а м е н т т о р г о в л и и л и и м п о р т а и э к с ­ порта). Ведомство, регламентирующее сферу лекарственных средств

Н а ц и о н а л ь н о е в е д о м с т в о , о т в е т с т в е н н о е за р е г и с т р а ц и ю и другие виды регламентирующей деятельности, касающейся фармацевтических про­ дуктов. 244

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

Выдача

разрешения

См. Примечание. Импорт

А к т п р и в о з а или о б е с п е ч е н и я д о с т а в к и л ю б ы х т о в а р о в на т е р р и т о р и ю таможни (национальная территория, исключая любую свободную зону). Импортер

И н д и в и д у у м , ф и р м а или а н а л о г и ч н а я л е г а л ь н а я структура, в в о з я щ и е ф а р ­ м а ц е в т и ч е с к и е п р о д у к т ы или д о б и в а ю щ и е с я р а з р е ш е н и я на в в о з т а к о в ы х . " Л и ц е н з и о н н ы й " или " з а р е г и с т р и р о в а н н ы й " и м п о р т е р — тот, кто п о л у ­ чил л и ц е н з и ю или р е г и с т р а ц и о н н ы й статус д л я э т о й цели. В случае импорта фармацевтических продуктов в некоторых странах в дополнение к о б щ е й л и ц е н з и и и р а з р е ш е н и ю на и м п о р т требуется д о п о л н и т е л ь н а я лицензия, выданная национальным ведомством, регламентирующим с ф е ­ ру л е к а р с т в е н н ы х средств. Исходное вещество

Л ю б о е в е щ е с т в о о п р е д е л е н н о г о качества, и с п о л ь з у е м о е в п р о и з в о д с т в е ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о продукта, и с к л ю ч а я у п а к о в о ч н ы е м а т е р и а л ы . Лицензия

См. Примечание. Поддельный продукт

Ф а р м а ц е в т и ч е с к и й продукт, к о т о р ы й н а м е р е н н о и с м о ш е н н и ч е с к и м и целями снабжен неправильной этикеткой в отношении идентичности и п р о и с х о ж д е н и я продукта. П о д д е л ь н ы м и могут б ы т ь к а к м а р к и р о в а н н ы е , так и н е м а р к и р о в а н н ы е п р о д у к т ы , и в ч и с л о п о д д е л ь н ы х п р о д у к т о в могут входить п р о д у к т ы с п р а в и л ь н ы м х и м и ч е с к и м с о с т а в о м , с о ш и б о ч н ы м х и м и ч е с к и м с о с т а в о м без а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в , с н е д о с т а т о ч н ы м к о ­ л и ч е с т в о м а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в или в ф а л ь ш и в о й у п а к о в к е . Регистрация

См. Примечание. Фармацевтический продукт

Л ю б о е л е к а р с т в о , п р е д н а з н а ч е н н о е д л я л е ч е н и я л ю д е й или д л я и с п о л ь ­ з о в а н и я в в е т е р и н а р и и , п р е д с т а в л е н н о е в готовой п р е п а р а т и в н о й ф о р м е и являющееся объектом контроля со стороны фармацевтического зако­ нодательства как в э к с п о р т и р у ю щ е й , так и в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е .

Примечание В с в я з и с отсутствием е д и н о о б р а з и я в н а ц и о н а л ь н ы х п р а в о в ы х т р е б о в а ­ ниях и административной практике термины "зарегистрированный", "лицензированный" и "разрешенный" применяются в данных рекомен245

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

д а ц и я х к а к в з а и м о з а м е н я е м ы е . Если э т и р е к о м е н д а ц и и используются в качестве о с н о в ы д л я с о с т а в л е н и я н а ц и о н а л ь н ы х р е к о м е н д а ц и й , следует и с п о л ь з о в а т ь более т о ч н у ю т е р м и н о л о г и ю п р и м е н и т е л ь н о к соответст­ в у ю щ е й с т р а н е . В н е к о т о р ы х странах, н а п р и м е р , т е р м и н "свидетельство о регистрации лекарственного средства" заменен терминами типа "раз­ р е ш е н и е на с б ы т " .

Дополнение. Особые формы контроля импорта наркотических средств и психотропных веществ

1

В с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и м е ж д у н а р о д н ы х д о г о в о р о в (т.е. Е д и н о й к о н в е н ц и и о н а р к о т и ч е с к и х средствах от 1961 г. и той же к о н в е н ц и и , у с о в е р ш е н с т в о в а н н о й п р о т о к о л о м от 1972 г., и К о н в е н ц и и о п с и х о т р о п ­ н ы х веществах от 1971 г., в д а л ь н е й ш е м у п о м и н а е м ы х к а к К о н в е н ц и я 1961 г. и К о н в е н ц и я 1971 г.) к а ж д о е государство д о л ж н о разработать н а ц и о н а л ь н о е з а к о н о д а т е л ь с т в о и а д м и н и с т р а т и в н ы е правила и создать а д м и н и с т р а т и в н ы е структуры, о б е с п е ч и в а ю щ и е п о л н о е о с у щ е с т в л е н и е п о л о ж е н и й э т и х д о г о в о р о в на с в о е й т е р р и т о р и и , а т а к ж е сотрудничество с д р у г и м и государствами. Б о л ь ш а я часть излагаемых в д а н н ы х р е к о м е н д а ц и я х т р е б о в а н и й , к о ­ т о р ы е к а с а ю т с я п р о ц е д у р ввоза ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов, п р и м е н и ­ м ы т а к ж е к п о г р а н и ч н о м у к о н т р о л ю н а р к о т и ч е с к и х средств и п с и х о т р о п ­ н ы х в е щ е с т в . К р о м е того, п о д р о б н у ю и н ф о р м а ц и ю о к о н т р о л е междуна­ р о д н о й т о р г о в л и н а р к о т и ч е с к и м и средствами и п с и х о т р о п н ы м и вещест­ в а м и м о ж н о н а й т и в статье 31 К о н в е н ц и и 1961 г. и в статье 12 К о н в е н ц и и 1971 г. с о о т в е т с т в е н н о . Р е к о м е н д а ц и и , с о д е р ж а щ и е с я в д а н н о м Д о п о л ­ н е н и и , с о с т а в л е н ы с ц е л ь ю о б л е г ч и т ь о с у щ е с т в л е н и е к о н т р о л я в пунктах п р и б ы т и я . О н и могут б ы т ь и с п о л ь з о в а н ы , п р и н и м а я во в н и м а н и е з а к о ­ нодательство и административные правила, в каждой стране. Т а м о ж е н н ы е с л у ж б ы и, если это п р и м е н и м о , л ю б ы е другие а д м и н и ­ с т р а т и в н ы е власти, о с у щ е с т в л я ю щ и е п о г р а н и ч н ы й к о н т р о л ь , д о л ж н ы т е с н о с о т р у д н и ч а т ь с н а з н а ч е н н ы м и п р а в и т е л ь с т в о м к о м п е т е н т н ы м и ве­ д о м с т в а м и , п р и з в а н н ы м и к о н т р о л и р о в а т ь н а р к о т и ч е с к и е средства и п с и ­ х о т р о п н ы е вещества. Следует о т м е т и т ь , что если в н е к о т о р ы х странах к о м п е т е н т н ы е ведомства о т л и ч а ю т с я от н а ц и о н а л ь н о г о ведомства, регла­ м е н т и р у ю щ е г о с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств, то в других о н и могут о т н о с и т ь с я к о д н о й и т о й ж е структуре. С о т р у д н и к и т а м о ж е н н ы х служб или л ю б ы х других к о м п е т е н т н ы х а д м и н и с т р а т и в н ы х властей д о л ж н ы иметь х о р о ш у ю подготовку и р а с п о "Наркотическое с р е д с т в о " о з н а ч а е т л ю б о е из в е щ е с т в как естественного п р о и с х о ж д е н и я , так и с и н т е т и ч е с к о е , п е р е ч и с л е н н ы х в р е е с т р а х I и II Е д и н о й конвенции о наркотических средствах от 1961 г., усовершенствованной п р о т о к о л о м 1972 г. " П с и х о т р о п н о е в е щ е с т в о " о з н а ч а е т л ю б о е в е щ е с т в о — н а т у р а л ь н о е и л и с и н т е т и ч е с к о е — п е р е ч и с л е н н о е в р е е с т р а х I, II, III и л и IV К о н в е н ц и и о п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в а х о т 1971 г. 246

МЕЖДУНАРОДНАЯ ТОРГОВЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ

ПРЕПАРАТАМИ

лагать н е о б х о д и м ы м о с н а щ е н и е м ( н а п р и м е р , н а б о р а м и д л я и д е н т и ф и к а ­ ц и и л е к а р с т в е н н ы х средств) с т е м , ч т о б ы о н и м о г л и о т л и ч а т ь грузы н а р к о т и ч е с к и х средств и п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в от других ф а р м а ц е в т и ­ ч е с к и х продуктов. О н и д о л ж н ы б ы т ь с н а б ж е н ы , кроме прочего, с п и с к а м и н а р к о т и ч е с к и х средств и п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в , н а х о д я щ и х с я п о д м е ж ­ дународным контролем, например "Желтым списком" и "Зеленым спис­ к о м " , о п у б л и к о в а н н ы м и М е ж д у н а р о д н ы м к о м и т е т о м по к о н т р о л ю н а р ­ котических средств, которые включают, п о м и м о прочего, ф и р м е н н ы е названия фармацевтических продуктов, содержащих наркотические с р е д с т в а и п с и х о т р о п н ы е в е щ е с т в а . О н и могут т а к ж е и с п о л ь з о в а т ь "МиШИп%иа1 аЧсНопагу о/ пагсойс с1ги$х апй рзусНоХгор'ьс зиЬз!апсез ипйег ШегпаИопа1 соп(го1"($Т/~ЫАК/1/КЕ\Л), опубликованный ООН (номер из­ д а н и я Е/Р/893.Х1.2). К р о м е того, у н и х д о л ж н ы быть с п и с к и н а р к о т и ч е с к и х средств и психотропных веществ, импорт которых в страну з а п р е щ е н . П р о в е р к и , о с у щ е с т в л я е м ы е во в р е м я п о г р а н и ч н о г о к о н т р о л я н а р к о ­ т и ч е с к и х средств и п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в , п е р е ч и с л е н н ы х в Реестрах I и I I К о н в е н ц и и 1971 г., д о л ж н ы с п о с о б с т в о в а т ь тому, ч т о б ы к а ж д ы й груз имел н е о б х о д и м о е р а з р е ш е н и е , в ы д а н н о е к о м п е т е н т н ы м и в е д о м с т в а м и и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы . К о м п е т е н т н ы е ведомства в ы р а ж а ю т с в о е с о г л а ­ сие на и м п о р т каждого груза, в ы д а в а я свидетельство на ввоз (для н а р к о ­ т и ч е с к и х средств) или р а з р е ш е н и е на ввоз (для п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в ) . П о л у ч и в о р и г и н а л т а к о г о д о к у м е н т а , к о м п е т е н т н ы е ведомства э к с п о р т и ­ р у ю щ е й с т р а н ы могут выдать р а з р е ш е н и е на э к с п о р т , п о з в о л я ю щ е е в ы ­ везти из э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы груз, с о д е р ж а щ и й н а р к о т и ч е с к и е с р е д ­ ства или п с и х о т р о п н ы е вещества. В с в о б о д н ы х портах и зонах п р а в и т е л ь ­ ства д о л ж н ы о с у щ е с т в л я т ь т а к о й же н а д з о р и к о н т р о л ь , к а к и в других частях своей т е р р и т о р и и , при у с л о в и и , о д н а к о , что в случае н е о б х о д и ­ мости о н и могут п р и м е н и т ь более ж е с т к и е м е р ы . К о м п е т е н т н ы е ведомства и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы могут п о ж е л а т ь п р о и н ф о р м и р о в а т ь т а м о ж н и или л ю б ы е другие к о м п е т е н т н ы е а д м и н и ­ с т р а т и в н ы е о р г а н ы о в ы д а ч е р а з р е ш е н и я на и м п о р т н а р к о т и ч е с к и х средств и п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в д о п р и б ы т и я груза в страну. В д о п о л н е н и е к другим д о к у м е н т а м , у п о м и н а е м ы м в разделе 5 р е к о ­ мендаций, таможенные службы д о л ж н ы требовать, чтобы импортер или агент по и м п о р т у представил и м к о п и ю с о о т в е т с т в у ю щ е г о р а з р е ш е н и я (свидетельства) на и м п о р т , в ы д а н н о г о к о м п е т е н т н ы м и в е д о м с т в а м и и м ­ п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы . Э т о т д о к у м е н т следует с о п о с т а в и т ь с р а з р е ш е н и е м на э к с п о р т , в ы д а н н ы м к о м п е т е н т н ы м и в е д о м с т в а м и э к с п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы , к о п и я к о т о р о г о д о л ж н а с о п р о в о ж д а т ь к а ж д ы й груз. А у т е н т и ч ­ н о с т ь этих д о к у м е н т о в н е о б х о д и м о т щ а т е л ь н о п р о в е р я т ь . В случае с о ­ мнения необходимо немедленно проконсультироваться с компетентными ведомствами. Р а з р е ш е н и я (свидетельства) на и м п о р т и э к с п о р т д о л ж н ы с о д е р ж а т ь следующую информацию: — н а з в а н и е н а р к о т и ч е с к о г о средства или п с и х о т р о п н о г о в е щ е с т в а (если возможно, Международное непатентованное наименование); 247

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

— — — —

к о л и ч е с т в о и м п о р т и р о в а н н о г о или э к с п о р т и р о в а н н о г о груза, выра­ ж е н н о е в в е л и ч и н а х , о п р е д е л я ю щ и х б е з в о д н о е с о д е р ж а н и е веществ; ф а р м а ц е в т и ч е с к а я ф о р м а и, если это препарат, н а з в а н и е препарата; и м я и адрес и м п о р т е р а и э к с п о р т е р а ; срок действия разрешения.

К р о м е того, р а з р е ш е н и е на э к с п о р т д о л ж н о с о д е р ж а т ь н о м е р и дату выдачи с о о т в е т с т в у ю щ е г о р а з р е ш е н и я или свидетельства на и м п о р т и н а з в а н и е к о м п е т е н т н о г о ведомства и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы , в ы д а в ш е г о это разрешение. К о м п е т е н т н ы е ведомства и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы могут по своему ж е л а н и ю указать в р а з р е ш е н и и или свидетельстве на и м п о р т пункт п р и ­ б ы т и я , через к о т о р ы й д о л ж е н б ы т ь о с у щ е с т в л е н ввоз. В п р о ц е с с е визуального и ф и з и ч е с к о г о о б с л е д о в а н и я и м п о р т и р у е м о ­ го груза н е о б х о д и м о т щ а т е л ь н о п р о в е р и т ь к о л и ч е с т в о н а р к о т и ч е с к и х средств или п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в , с о д е р ж а щ и х с я в грузе. Если к о л и ч е ­ ство этих в е щ е с т в п р е в ы ш а е т у к а з а н н о е в р а з р е ш е н и и , т а м о ж е н н ы е служ­ б ы д о л ж н ы з а д е р ж а т ь груз и передать дело в ведение к о м п е т е н т н ы х о р г а н о в , о с у щ е с т в л я ю щ и х к о н т р о л ь н а р к о т и ч е с к и х средств и п с и х о т р о п ­ н ы х в е щ е с т в в и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н е . Е с л и к о л и ч е с т в о в в е з е н н ы х ве­ щ е с т в э т о й к а т е г о р и и т а к о е же и л и м е н ь ш е , чем у к а з а н о в р а з р е ш е н и и , э т о следует о т р а з и т ь в к о п и и р а з р е ш е н и я на э к с п о р т , с о п р о в о ж д а ю щ е г о груз, и с о о б щ и т ь в к о м п е т е н т н ы е ведомства и м п о р т и р у ю щ е й с т р а н ы . Все грузы, с о д е р ж а щ и е п с и х о т р о п н ы е вещества, в к л ю ч е н н ы е в Р е ­ естр I I I К о н в е н ц и и 1971 г., д о л ж н ы с о п р о в о ж д а т ь с я с п е ц и а л ь н о й э к с ­ п о р т н о й д е к л а р а ц и е й . В э т о м д о к у м е н т е д о л ж н ы б ы т ь у к а з а н ы имя и адрес э к с п о р т е р а и и м п о р т е р а , н а з в а н и е вещества, к о л и ч е с т в о и ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к а я ф о р м а , в к о т о р о й в е щ е с т в о э к с п о р т и р у е т с я , в к л ю ч а я , если в о з м о ж н о , н а з в а н и е п р е п а р а т а и дату о т п р а в к и . Следуя р е к о м е н д а ц и я м , с о д е р ж а щ и м с я в р е з о л ю ц и я х С о в е т а по э к о ­ н о м и ч е с к и м и с о ц и а л ь н ы м в о п р о с а м п р и О О Н , м н о г и е правительства в н а с т о я щ е е время требуют п р е д ъ я в л е н и я р а з р е ш е н и й на и м п о р т не т о л ь к о п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в , у к а з а н н ы х в Реестрах I и I I , но т а к ж е тех, к о т о р ы е п е р е ч и с л е н ы в Реестрах I I I и I V К о н в е н ц и и 1971 г. Это ужес­ т о ч е н и е к о н т р о л я о к а з а л о с ь о ч е н ь п о л е з н ы м , п о с к о л ь к у п о з в о л и л о пред­ о т в р а щ а т ь п о п ы т к и н е з а к о н н ы х п е р е в о з о к т а к и х п с и х о т р о п н ы х веществ, к а к с т и м у л я т о р ы , с е д а т и в н о - с н о т в о р н ы е вещества и т р а н к в и л и з а т о р ы .

248

8. Поддельные продукты

Наблюдения и рекомендации по поддельным продуктам ^ 1 2

П о д д е л ь н о е л е к а р с т в о — это л е к а р с т в о , к о т о р о е п р е д н а м е р е н н о и с м о ­ шенническими целями снабжается этикетками, содержащими ложные сведения с точки зрения идентичности и / и л и происхождения лекарства. Ф а л ь с и ф и к а ц и я может б ы т ь с о в е р ш е н а в о т н о ш е н и и как м а р к и р о в а н н ы х , так и г е н е р и ч е с к и х п р о д у к т о в , и в ч и с л о п о д д е л ь н ы х п р о д у к т о в м о г у т входить п р о д у к т ы с п р а в и л ь н ы м х и м и ч е с к и м с о с т а в о м , с н е п р а в и л ь ­ н ы м х и м и ч е с к и м с о с т а в о м , без а к т и в н ы х и н г р е д и е н т о в , с н е д о с т а т о ч ­ ным количеством активного основания или в фальсифицированной упаковке.

Наблюдения 1. В случаях ф а л ь с и ф и к а ц и и о б щ е с т в о и все н е в и н о в н ы е с т о р о н ы в цепочке системы здравоохранения оказываются "жертвами". Чтобы сра­ жаться со злом, о ч е н ь в а ж н о д е й с т в о в а т ь вместе в а т м о с ф е р е в з а и м н о г о сотрудничества и д о в е р и я , но не к р и т и ц и з м а . • П а ц и е н т ы я в л я ю т с я о с н о в н ы м и ж е р т в а м и , п о с к о л ь к у их з д о р о в ь е и даже ж и з н ь п о д в е р г а ю т с я риску, если о н и п р и н и м а ю т л е к а р с т в а без д о л ж н о й г а р а н т и и , к о т о р у ю о н и вправе о ж и д а т ь от з а к о н н о г о ф а р м а ­ цевтического производства и регламентирующего контроля. • Д е й с т в у ю щ и е в рамках з а к о н а п р о и з в о д и т е л и я в л я ю т с я ж е р т в а м и не т о л ь к о из-за п р я м ы х у б ы т к о в , но и потому, что п о д р ы в а е т с я д о в е р и е к их продуктам, что ведет к потере сбыта. С т р а д а ю т р е п у т а ц и я ф и р м ы и п р е с т и ж продукта. • П р а в и т е л ь с т в а я в л я ю т с я ж е р т в а м и , п о с к о л ь к у их ф о н д ы и с п о л ь з у ю т с я на п о к у п к у л е к а р с т в н е и з в е с т н о й н а д е ж н о с т и и б е з о п а с н о с т и и, т а к и м

По м а т е р и а л а м В О З \ Л / Н О / О М Р / С Р О / 9 2 . Н а б л ю д е н и я и р е к о м е н д а ц и и с о с т а в л е н ы на о б ъ е д и н е н н о м с е м и н а р е по поддельным лекарственным средствам, проходившем с участием В О З и Международной федерации ассоциаций фармацевтических производителей, Ж е н е в а , 1 — 3 а п р е л я , 1992 г. 249

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

о б р а з о м , не д о с т и г а е т с я с т о я щ а я перед н и м и цель — з а щ и т а здоровья людей. Правительства являются также жертвами из-за больших ф и н а н ­ совых потерь. • Профессионалы сферы здравоохранения являются жертвами, посколь­ ку т е р я ю т д о в е р и е с в о и х п а ц и е н т о в . Если п р о ф е с с и о н а л я в л я е т с я т а к ж е п о с т а в щ и к о м ( н а п р и м е р , если о н ф а р м а ц е в т ) , он т е р п и т у б ы т к и в результате п о к у п к и ф а л ь с и ф и ц и р о в а н н ы х продуктов. 2. Есть д а н н ы е , п о к а з ы в а ю щ и е , что т о р г о в л я п о д д е л ь н ы м и п р о д у к т а м и о б л е г ч е н а т а м , где: — — — — плохо осуществляются регламентирующий контроль в сфере лекар­ с т в е н н ы х средств и п р и в е д е н и е п р а в и л в и с п о л н е н и е ; имеется дефицит и/или непостоянные поставки основных лекарст­ в е н н ы х средств; имеются р а с ш и р е н н ы е , относительно нерегулируемые р ы н к и и це­ п о ч к и р а с п р е д е л е н и я к а к в р а з в и в а ю щ и х с я , т а к и в р а з в и т ы х странах; р а з л и ч и я в ценах создают почву для отвлечения лекарственных средств к а к в пределах, т а к и между у с т а н о в л е н н ы м и к а н а л а м и р а с ­ пределения; отсутствует э ф ф е к т и в н а я з а щ и т а и н т е л л е к т у а л ь н о й с о б с т в е н н о с т и ; н е уделяется д о л ж н о е в н и м а н и е о б е с п е ч е н и ю качества продуктов.

— —

3. И н ф о р м а ц и я о масштабах фармацевтической фальсификации недо­ с т а т о ч н а . П о д а н н ы м Б ю р о р а с с л е д о в а н и й п о д д е л о к при М е ж д у н а р о д н о й т о р г о в о й палате, 5 % о б щ е й м и р о в о й т о р г о в л и в 1991 г. с о с т а в и л и ф а л ь ­ с и ф и ц и р о в а н н ы е п р о д у к т ы . П о всей в е р о я т н о с т и , более в ы с о к а доля п о д д е л ь н ы х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , к о т о р ы е пользуются п о в ы ш е н ­ н ы м с п р о с о м и л е г к о т р а н с п о р т и р у ю т с я . Д а н н ы е о доле поддельных п р о д у к т о в , п о л у ч е н н ы е из м н о ж е с т в а с т р а н , варьируют от 0 до 60 % в с е к т о р а х р ы н к а , к о т о р ы е плохо к о н т р о л и р у ю т с я . 4. И м е е т с я м а л о у б е д и т е л ь н о й и н ф о р м а ц и и об и с т о ч н и к е подделок. О д н а к о выявляется отчетливая корреляция между источником подде­ л о к и о т с у т с т в и е м ж е с т к о й с и с т е м ы з а щ и т ы и н т е л л е к т у а л ь н о й собст­ венности. 5. Н е с м о т р я на то что о б м е н и н ф о р м а ц и е й о п о д д е л ь н ы х совершенствуется: продуктах

• о т м е ч а е т с я я в н а я н е с п о с о б н о с т ь н е к о т о р ы х р е г л а м е н т и р у ю щ и х ве­ д о м с т в к а к в р а з в и в а ю щ и х с я , т а к и в развитых странах о с о з н а т ь эту п р о б л е м у и с п р а в и т ь с я с н е й , в о з м о ж н о , потому, что это о з н а ч а л о б ы п р и з н а н и е н е с о в е р ш е н с т в а их с и с т е м ы к о н т р о л я . Э т о , в е р о я т н о , обу­ с л о в л е н о н е с п о с о б н о с т ь ю или н е ж е л а н и е м в к л а д ы в а т ь д о с т а т о ч н ы е к а п и т а л ы в р е ш е н и е э т о й п р о б л е м ы или н а л и ч и е м других п р и о р и т е т о в . • о т м е ч а е т с я т а к ж е я в н о е н е ж е л а н и е со с т о р о н ы а у т е н т и ч н ы х и з г о т о в и ­ телей д е л и т ь с я и н ф о р м а ц и е й , к о т о р о й о н и р а с п о л а г а ю т , в о з м о ж н о , 250

ПОДДЕЛЬНЫЕ

ПРОДУКТЫ

и з - з а отсутствия д о в е р и я к с п о с о б а м , к о т о р ы м и эту п р о б л е м у р е ш а ю т р е г л а м е н т и р у ю щ и е ведомства, а т а к ж е и з - з а б е с п о к о й с т в а п о п о в о д у вреда, к о т о р ы й м о ж е т б ы т ь н а н е с е н з а к о н н о м у продукту. 6. Ф а л ь с и ф и к а ц и и в а р ь и р у ю т от " н а д о м н о г о п р о м ы с л а " в р я д е с т р а н до международных консорциумов, включая организованную преступ­ н о с т ь . О ч е н ь часто те, кто з а н и м а е т с я п р о и з в о д с т в о м п о д д е л ь н ы х л е ­ к а р с т в , участвуют т а к ж е в п о д д е л к е других п р о д у к т о в , т а к и х к а к а л к о г о л ь , т а б а к и духи. Н а б л ю д а ю т с я п р и з н а к и к о р р у п ц и и , в т о м ч и с л е в з я т о ч н и ­ чество и л и угрозы п о л и т и к а м , ч и н о в н и к а м , ф а р м а ц е в т а м и д р . 7. Есть с в е д е н и я о н а л и ч и и с в я з е й между и з г о т о в и т е л я м и п о д д е л ь н ы х лекарств и международными объединениями торговцев наркотиками. Су­ ществуют хорошо разработанные законы, касающиеся распространения н а р к о т и ч е с к и х и п с и х о т р о п н ы х в е щ е с т в , в то в р е м я к а к отсутствуют законы или адекватные системы, которые позволили бы справиться с р а с п р о с т р а н е н и е м п о д д е л ь н ы х л е к а р с т в е н н ы х средств. Т а к и м о б р а з о м , можно извлечь уроки, опираясь на опыт Международного совета по контролю над наркотическими средствами ( М С К Н С ) и Международной п р о г р а м м ы О О Н п о к о н т р о л ю л е к а р с т в е н н ы х средств ( М П К Л С О О Н ) в о б л а с т и б о р ь б ы с н е з а к о н н ы м о б о р о т о м н а р к о т и ч е с к и х средств и п с и х о ­ т р о п н ы х в е щ е с т в через м е ж д у н а р о д н ы е к о н т р о л ь н ы е п у н к т ы . 8. Отсутствуют э ф ф е к т и в н о е р е г у л и р о в а н и е и с о о т в е т с т в у ю щ а я з а к о н ­ н а я и н ф р а с т р у к т у р а , к о т о р ы е п о з в о л я л и б ы справиться" с п р о б л е м о й п о д д е л о к к а к в р а з в и т ы х , т а к и в р а з в и в а ю щ и х с я странах. В результате появляютоя лазейки даже в самых усложненных системах. 9. С о з д а ю т с я у с л о в и я д л я у в е л и ч е н и я п о т о к а п о д д е л ь н ы х п р о д у к т о в между с т р а н а м и , т а к к а к п о г р а н и ч н ы й к о н т р о л ь о с л а б л е н и л и у н и ч т о ж е н . 10. Хотя н е о б х о д и м о избегать н е н у ж н ы х о б щ е с т в е н н ы х в о л н е н и й , п р и н ­ цип открытости с точки зрения отдаленной перспективы в наибольшей с т е п е н и отвечает и н т е р е с а м всех с т о р о н . 11. П о р о ж д е н н ы й п о т р е б и т е л я м и с п р о с н а н е п о д о б а ю щ и е п р о д у к т ы — в ситуации, когда такие продукты используют н е п р а в и л ь н о или зло­ употребляют ими, может стимулировать доступность поддельных про­ дуктов. 12. Ч а с т о б ы в а е т н е д о с т а т о ч н о о ф и ц и а л ь н ы х р е с у р с о в , в ы д е л я е м ы х на п р е д о т в р а щ е н и е и судебное п р е с л е д о в а н и е в случаях р а с п р о с т р а н е н и я и продажи поддельных продуктов. 13. К р о м е т о г о , во м н о г и х с т р а н а х ф а р м а ц е в т и ч е с к и е ф и р м ы не р а с п о ­ лагают достаточными средствами для э ф ф е к т и в н о й судебной защиты. 251

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Рекомендации М е ж д у н а р о д н ы й уровень 1. Есть н е о б х о д и м о с т ь в п о в ы ш е н и и о с в е д о м л е н н о с т и м е ж д у н а р о д н о й общественности и осознании опасности, которую представляют для здо­ р о в ь я п о д д е л ь н ы е л е к а р с т в е н н ы е средства. Н е о б х о д и м а п о л и т и ч е с к а я в о л я д л я м о б и л и з а ц и и ресурсов с ц е л ь ю п р о в е д е н и я э ф ф е к т и в н ы х к о н т р ­ мер. Без политической воли и эффективного регулирования промысел п о д д е л ь н ы х п р о д у к т о в будет п о - п р е ж н е м у процветать. 2. Поддельные продукты — это международная проблема, решать кото­ рую можно только с помощью международных законов. Рациональная з а к о н н а я структура п р е д у с м а т р и в а е т с я п р е д л о ж е н н ы м и а н т и ф а л ь с и ф и к а ц и о н н ы м и п о л о ж е н и я м и в п р о е к т е с о г л а ш е н и я САТТ-ТК.1Р8 ( Г е н е р а л ь ­ н о е с о г л а ш е н и е п о т а р и ф а м и торговле — А с п е к т ы з а щ и т ы прав на и н ­ теллектуальную собственность, включая торговлю поддельными продук­ т а м и ) , к о т о р о е о с н о в ы в а е т с я на э ф ф е к т и в н о й м е ж д у н а р о д н о й з а щ и т е торговой марки и подкрепляется принудительными санкциями и мерами наказания (включая л и ш е н и е свободы). 3. Правительства д о л ж н ы обеспечивать выполнение законов, согласно к о т о р ы м и м п о р т , н а ц и о н а л ь н ы й т р а н з и т и э к с п о р т п о д д е л ь н ы х товаров в, ч е р е з и из их т а м о ж е н н ы х т е р р и т о р и й р а с с м а т р и в а ю т с я к а к н а р у ш е н и е т а м о ж е н н ы х правил. О н и также должны предоставить своим таможенным с л у ж б а м н е о б х о д и м ы е п о л н о м о ч и я , п о з в о л я ю щ и е задерживать т о в а р ы с в о з м о ж н о с т ь ю п о с л е д у ю щ е й к о н ф и с к а ц и и , если те о к а ж у т с я п о д д е л ь н ы ­ м и . Т а к и е з а к о н ы д о л ж н ы п р е д о с т а в л я т ь т а м о ж е н н ы м службам п р а в о д е й с т в о в а т ь на о с н о в е ех оШсю (по д о л ж н о с т и ) , а не т о л ь к о по з а я в л е н и ю владельца торговой марки. 4. Д о л ж е н б ы т ь р а з р а б о т а н м е х а н и з м , п о с р е д с т в о м к о т о р о г о о р г а н и з а ­ ц и и , з а и н т е р е с о в а н н ы е в р е ш е н и и п р о б л е м ы п о д д е л ь н ы х продуктов, с м о ­ гут о б м е н и в а т ь с я и н ф о р м а ц и е й о характере и с т е п е н и ф а л ь с и ф и к а ц и и , о передвижении поддельных продуктов и завершающих расследованиях, касающихся таких продуктов. Чтобы такая и н ф о р м а ц и я была максималь­ н о э ф ф е к т и в н о й , в и н ф о р м а ц и о н н у ю сеть д о л ж н ы входить и з г о т о в и т е л и , д и с т р и б ь ю т о р ы , п р о ф е с с и о н а л ь н ы е структуры и р е г л а м е н т и р у ю щ и е ве­ домства. 5. С л е д у е т с о з д а т ь б а н к д а н н ы х по в ы я в л е н н ы м с л у ч а я м , к о т о р ы й включает указатель заинтересованных организаций и пунктов контакта. Н е о б х о д и м о т а к ж е о б е с п е ч и т ь т е х н и ч е с к у ю поддержку д л я п о д г о т о в к и тех, к т о участвует в в ы я в л е н и и ф а л ь с и ф и к а ц и о н н о й д е я т е л ь н о с т и . 6. П о с к о л ь к у р а с с л е д о в а н и е м о ж е т б ы т ь с о р в а н о в результате утечки и н ф о р м а ц и и , было признано необходимым до завершения рассмотрения 252

ПОДДЕЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ

к о н к р е т н о г о случая п р е д о с т а в л я т ь и н ф о р м а ц и ю п о делу т о л ь к о о р г а н и ­ з а ц и я м и ведомствам, к о т о р ы е и м е ю т в о з м о ж н о с т ь о к а з а т ь п о м о щ ь в проведении расследования.

Национальный уровень 1. Н е о б х о д и м а л е г а л ь н а я а д м и н и с т р а т и в н а я структура, к о т о р а я д о л ж н а очерчивать границы и контролировать законную торговлю лекарствен­ н ы м и средствами и систему р а с п р е д е л е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств д о того, к а к э ф ф е к т и в н ы й к о н т р о л ь м о ж е т б ы т ь п р и м е н е н к н е з а к о н н о й торговле и п о д д е л ь н ы м п р о д у к т а м . Создание ведомства, регламентирующего сферу лекарственных средств и о с у щ е с т в л я ю щ е г о р е г и с т р а ц и о н н ы е п р о ц е д у р ы п о всем п р о ­ дуктам, является необходимой предпосылкой успешной борьбы с ф а л ь ­ сификацией. Семинар одобрил рекомендации, содержащиеся в разрабо­ танных ВОЗ Основополагающих принципах деятельности небольших на­ ц и о н а л ь н ы х в е д о м с т в , р е г л а м е н т и р у ю щ и х с ф е р у л е к а р с т в е н н ы х средств. Чтобы установить истинное происхождение продуктов, необходимо также использовать разработанную ВОЗ Систему удостоверения качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в , п о с т у п а ю щ и х на м е ж д у н а р о д н ы й р ы н о к . П о д д е л к у л е к а р с т в е н н ы х средств следует считать у г о л о в н ы м п р е с т у п л е ­ н и е м , з а с л у ж и в а ю щ и м строгого н а к а з а н и я . 2. Д л я п р о в е р к и и о с у щ е с т в л е н и я к о н т р о л я на всех стадиях ц е п и р а с ­ п р о с т р а н е н и я л е к а р с т в е н н ы х средств н е о б х о д и м ы а д е к в а т н ы е р е с у р с ы . Необходимо, чтобы повсюду было лабораторное оборудование для п р о ­ в е д е н и я а « а л и з а п р о д у к т о в , п р е д п о ч т и т е л ь н о на н а ц и о н а л ь н о й о с н о в е и л и , если это н е в о з м о ж н о , п о с р е д с т в о м р е г и о н а л ь н о г о и л и м е ж д у н а р о д ­ ного сотрудничества. 3. Н е о б х о д и м о о б о з н а ч и т ь п у н к т ы , через к о т о р ы е могут в в о з и т ь с я и л и вывозиться фармацевтические продукты. Штат таможенных сотрудников в этих у с т а н о в л е н н ы х пунктах д о л ж е н б ы т ь и з м е н е н с учетом з н а ч и м о с т и п о д д е л о к ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р о д у к т о в и обучен так, ч т о б ы с о т р у д н и к и могли идентифицировать поддельный материал. Н у ж н а целевая п р о в е р к а ф а р м а ц е в т и ч е с к и х т о в а р о в на п о г р а н и ч н ы х пунктах и в случае н е о б х о д и м о с т и следует о т б и р а т ь п р о б ы д л я а н а л и з о в . 4. Следует разработать п р о ц е д у р ы , о б е с п е ч и в а ю щ и е с о т р у д н и ч е с т в о и о б м е н и н ф о р м а ц и е й между р а з л и ч н ы м и в е т в я м и власти, о б е с п е ч и в а ю ­ щими соблюдение законности: полицией, таможней и национальным фармацевтическим инспекторатом. 5. К а к в р а з в и т ы х , так и в р а з в и в а ю щ и х с я странах н е о б х о д и м о к р и т и ­ ческое и з у ч е н и е всей п р а в о в о й структуры с т е м , ч т о б ы не д о п у с т и т ь появления лазеек, с помощью которых фармацевтические продукты про253

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

изводятся, импортируются, экспортируются или распределяются с нару­ ш е н и е м н о р м высокоэффективной практики производства, лицензирова­ ния продуктов и других регламентационных требований. 6. Изготовители фармацевтических продуктов, дистрибьюторы и про­ ф е с с и о н а л ы сферы здравоохранения должны передавать своим н а ц и о ­ нальным т а м о ж е н н ы м службам л ю б у ю поступающую к ним информа­ ц и ю , с о д е р ж а щ у ю сведения о в о з м о ж н о м импорте или экспорте грузов фармацевтических продуктов, предположительно, поддельных. П о воз­ м о ж н о с т и , следует представить конкретные подробные сведения о транс­ портном средстве, вероятном пункте прибытия или отправки, о грузоот­ правителе или грузополучателе, вероятной дате прибытия, описание вы­ звавших п о д о з р е н и е товаров и подробные сведения о б упаковке и этикет­ ках, что п о м о ж е т таможенникам осуществить перехват нужных товаров. 7. Национальные законы д о л ж н ы предоставлять фирмам право на част­ ные действия п о защите своей торговой марки, а и м е н н о право задер­ живать явно подозрительные грузы с поддельными продуктами. Такие права, которые, в частности, подтверждены Законом С Ш А от 1984 г. о торговых марках и подделках, могут стать дополнительной защитой для пациентов и производителей, если: — — защищена конфиденциальность соответствующих судебных процедур и наказания за их нарушение является серьезным сдерживающим фак­ тором.

8. Развивающиеся страны д о л ж н ы , -в частности, изучить контрмеры, применяемые в некоторых странах Западной Африки, и обсудить воз­ м о ж н о с т ь применения аналогичных стратегий.

Ф а р м а ц е в т и ч е с к а я промышленность 1. Национальные промышленные ассоциации и Международная ф е д е ­ рация ассоциаций фармацевтических предприятий ( М Ф А Ф П ) должны содействовать тому, чтобы в случаях обнаружения подделок фармацевти­ ческие ф и р м ы предоставляли и н ф о р м а ц и ю агентствам, регламентирую­ щ и м сферу лекарственных средств, и обменивались этой информацией между с о б о й . Следует рассмотреть вопрос о разработке соответствующих рекомендаций. 2. Промышленность должна продолжать разрабатывать антифальсификационные меры, например применять упаковки и этикетки, которые трудно копировать (например, с использованием голограмм). Это пред­ полагает использование как скрытых, так и открытых приспособлений, которые, будучи известными надежным административным ведомствам, облегчают идентификацию. 254

ПОДДЕЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ

3. Изготовители должны обеспечить соответствующие меры б е з о п а с ­ ности, которые позволят выявлять и предотвращать изъятие и и с п о л ь з о ­ вание ингредиентов, продуктов и упаковочных материалов в незаконных целях. 4. Промышленные предприятия — через М Ф А Ф П — д о л ж н ы д е й с т в о ­ вать вместе с Советом таможенного сотрудничества (СТС) при подготов­ ке руководств и учебных материалов для таможенных чиновников и инспекторов. 5. Промышленные предприятия должны быть готовы привлечь своих специалистов как по упаковкам, так и по активным ингредиентам их продуктов, к проведению проверок или к оказанию п о м о щ и при проверке и анализе продуктов, аутентичность которых вызывает с о м н е н и я . 6. Фармацевты, оптовые торговцы и производители д о л ж н ы сотрудни­ чать друг с другом и с административными ведомствами с тем, чтобы обеспечить регулярный отбор проб и анализ находящихся в обороте фармацевтических продуктов — в качестве средства, позволяющего о б н а ­ руживать и пресекать фальсификационную деятельность.

Фармацевты 1. Профессиональные организации должны побуждать фармацевтов д е ­ лать закупки лекарств из надежных и с т о ч н и к о в , с о о б щ а т ь о л ю б о м подозрительном факте, который им стал и з в е с т е н , и о п р и о б р е т е н и и и м и поддельных продуктов, отделять и снимать с п р о д а ж и л ю б ы е подозрительные продукты и сотрудничать с административными в е д о м ­ ствами. 2. Профессиональные организации должны также создать каналы для общения и сотрудничества с административными властями и легитимно работающими производителями, а также способствовать распростране­ н и ю информации о фактах подозрительной фальсификационной деятель­ ности среди своих членов.

Оптовые торговцы 1. Продукты должны поступать к конечному потребителю наиболее прямым путем. Н е о б х о д и м о противодействовать распределению продук­ тов через большое число посредников и заключению многоэтапных с д е ­ лок. Каждое учреждение, входящее в распределительную цепочку, д о л ж н о быть зарегистрировано, лицензировано, проверено, и, кроме того, н е о б ­ ходимо вести подробные записи источников, из которых покупаются грузы. 255

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

2. В и д е а л ь н о м случае ф а р м а ц е в т , о т п у с к а ю щ и й л е к а р с т в а , д о л ж е н п о ­ лучать их н е п о с р е д с т в е н н о от п р о и з в о д и т е л я с н а д е ж н о й р е п у т а ц и е й . На практике законная роль отводится ответственному оптовику. Однако в н о р м е ч и с л о с д е л о к не д о л ж н о п р е в ы ш а т ь те, к о т о р ы е с о в е р ш а ю т с я между производителем и оптовиком, оптовиком и фармацевтом, отпус­ к а ю щ и м лекарства. В документации, сопровождающей партию продук­ т о в , д о л ж н ы б ы т ь у к а з а н ы д е т а л и всех с д е л о к , о т н о с я щ и х с я к р а с п р о ­ с т р а н е н и ю д а н н о г о груза. 3. О д н о из у с л о в и й л и ц е н з и р о в а н и я с о с т о и т в т о м , что д и с т р и б ь ю т о р ы д о л ж н ы нанять человека надлежащей квалификации, предпочтительно ф а р м а ц е в т а , о т в е ч а ю щ е г о за д о к у м е н т а ц и ю и а н а л и з ы . 4. Ч т о б ы облегчить исследование продуктов, аутентичность которых вызывает сомнение, в распоряжении уполномоченных л и ц д о л ж н ы быть все з а п и с и о п р и о б р е т е н и и и п р о д а ж е продуктов.

П о т р е б и т е л и и педагоги 1. О б щ е с т в е н н о с т ь н е о б х о д и м о ставить в и з в е с т н о с т ь о с у щ е с т в о в а н и и поддельных фармацевтических продуктов с тем, чтобы мобилизовать п о л и т и ч е с к у ю в о л ю д л я п р и н я т и я э ф ф е к т и в н ы х к о н т р м е р . В странах, где лекарства продают вне нормальных фармацевтических каналов, необхо­ д и м о убеждать население покупать лекарства только у надежных торгов­ цев. 2. Д л я о б щ е с т в е н н ы х л и д е р о в , п р е п о д а в а т е л е й , средств м а с с о в о й и н ­ ф о р м а ц и и , п о л и ц и и , л и ц , п р и м е н я ю щ и х методы традиционной медици­ н ы , и м е с т н о г о п е р с о н а л а служб з д р а в о о х р а н е н и я следует разработать п р о г р а м м у о б у ч е н и я по т е м е п о д д е л к и л е к а р с т в е н н ы х средств, у ч и т ы в а я при этом национальные особенности. 3. П р о м ы ш л е н н ы е п р е д п р и я т и я , п р о ф е с с и о н а л ь н ы е о р г а н и з а ц и и , рег­ л а м е н т и р у ю щ и е ведомства и международное сообщество должны содей­ ствовать тому, чтобы потребители получали надлежащую и своевремен­ н у ю и н ф о р м а ц и ю о н а л и ч и и п о д д е л ь н ы х п р о д у к т о в , п р и э т о м следует помнить, что, обеспечивая потребителей необходимой информацией, н е л ь з я в ы з ы в а т ь у н а с е л е н и я н е о п р а в д а н н у ю тревогу.

256

Обучение

Учебная программа по анализу лекарственных средств . 1 2

1. Введение С о з д а н и е н о в о й л а б о р а т о р и и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств в р а з в и в а ­ ю щ е й с я стране и п о с л е д у ю щ е е р а с ш и р е н и е ее д е я т е л ь н о с т и з а в и с я т от наличия в данной местности подготовленных кадров. Это относится как к контролирующему персоналу (включая руководителя лаборатории), так и к аналитикам, которые должны выполнять анализы (собственноручно или с п о м о щ ь ю л а б о р а н т о в ) . Ш т а т д л я л а б о р а т о р и й к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств о б ы ч н о н а ­ б и р а ю т из у ч а щ и х с я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х ш к о л , н о могут т а к ж е п р и г л а ш а т ь л ю д е й из и н с т и т у т о в , с п е ц и а л и з и р у ю щ и х с я в других о т р а с л я х н а у к и . Э т и выпускники обладают хорошими теоретическими з н а н и я м и , позволяю­ щими им выполнять стандартные аналитические работы, но необходимо н е к о т о р о е в р е м я для п р а к т и ч е с к о й п о д г о т о в к и без о т р ы в а от п р о и з в о д ­ ства, прежде чем о н и смогут р а б о т а т ь с а м о с т о я т е л ь н о . В к р у п н ы х л а б о р а т о р и я х к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств со с л о ж и в ­ ш е й с я р е п у т а ц и е й п р а к т и ч е с к у ю подготовку в н о в ь н а б р а н н о г о п е р с о н а л а о б ы ч н о о с у щ е с т в л я ю т путем п р и к р е п л е н и я к о п ы т н ы м а н а л и т и к а м на время о б у ч е н и я . К р о м е того, н о в о г о с о т р у д н и к а и н о г д а о б я з ы в а ю т п о с е ­ щать и н с т р у к т а ж и по т а к и м т е м а м , к а к в н у т р е н н я я о р г а н и з а ц и я л а б о р а ­ тории, аналитическая документация, отчетность и меры безопасности. О д н а к о т а к о е о б у ч е н и е часто н е о с у щ е с т в и м о в м а л е н ь к и х л а б о р а т о р и я х или п р и с о з д а н и и с о в е р ш е н н о н о в о й л а б о р а т о р и и . К о м и т е т э к с п е р т о в В О З по с п е ц и ф и к а ц и я м д л я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в в своих д в а д ц а т ь в о с ь м о м и д в а д ц а т ь д е в я т о м д о к л а д а х р а с -

\А/НО Ехрегг СоттШее оп ЗресШсах'юпз Ш РпагтасеиНса! РгерагаНопз. ТЫгИехп Яерогх. С е п е у а , М о г И НеаНп Огдап12аИоп, 1 9 8 7 (\Л/НО Т е с п п ю а ! К е р о п : З е п е з , N0. 748). Курс группового обучения для выпускников учебных з а в е д е н и й , п р о ш е д ш и х подготовку в области с о в р е м е н н ы х наук и ф а р м а ц и и , в к л ю ч а ю щ и й п р а к т и ч е с к и е и теоретические аспекты регламентирующего анализа лекарственных средств. 257

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

смотрел различные аспекты организации и расширения деятельности лабораторий контроля лекарственных средств в развивающихся странах и пришел к заключению, что отсутствие должным образом подготовлен­ ного штата для государственных лабораторий контроля лекарственных средств является основным препятствием на пути реализации националь­ ных программ повышения качества лекарственных средств [1, 2]. К о м и ­ тету известно, что уже приняты некоторые меры для индивидуального обучения аналитиков лекарственных средств из развивающихся стран [2]. Такая система, однако, более пригодна для подготовки контролирующего персонала или аналитиков, которые уже обладают значительным профес­ сиональным опытом и являются кандидатами на д о л ж н о с т и контролеров. В связи с этим Комитет сосредоточил свое внимание на групповом о б у ч е н и и / 1, 2] недавних выпускников и продолжает развивать основные идеи, изложенные в двадцать девятом докладе [2]. Учебный план предназначен для подготовки персонала типовых пра­ вительственных лабораторий контроля лекарственных средств, о п и с а н ­ ных в разделе 2 этого доклада . Однако предлагаемое обучение позволит участникам курсов легко приспособиться к требованиям, предъявляемым к сотрудникам промышленных контрольных лабораторий. Чтобы обучение приносило реальную пользу аналитикам из развива­ ю щ и х с я стран, его следует проводить в развивающейся стране в хорошо о б о р у д о в а н н о й лаборатории контроля лекарственных средств, которая имеет штатных специалистов в каждой дисциплине. 1

2. Задачи учебного курса и типы обучения 2.1 Задачи учебного курса Главная цель предлагаемого учебного курса — обеспечить элементарную практическую ориентацию в области анализа фармацевтических продук­ тов. В его задачи не входит подготовка высококвалифицированных спе­ циалистов, полностью владеющих всеми методами анализа лекарствен­ ных средств. Высокое мастерство достигается только с опытом, после д о л г о й работы в лаборатории. П о с к о л ь к у н а ц и о н а л ь н ы е л а б о р а т о р и и контроля лекарственных средств о б ы ч н о не участвуют напрямую в отборе проб фармацевтических продуктов, отбор проб не включен в учебную программу.

2.2 Т и п ы обучения Отдельные курсы предлагаются для изучения химических, микробиоло­ гических и биологических методов контроля лекарственных средств. \А/НО ЕхреП СоттШее 1

оп ЗресМсаНопз {ог РпагтасеиНса! РгерагаИопз. ШгНетп

Яерогт. Оепеуа, Мопа НеаНп Огдагигатюп, 1987 (\Л/НО Тесппюа! Вероп: Зепез, Ыо. 748): 12—13. 258

ОБУЧЕНИЕ

Курс х и м и ч е с к и х методов а н а л и з а я в л я е т с я весьма п о л н ы м и о т р а ­ жает с о в р е м е н н о е превосходство х и м и ч е с к и х и и н с т р у м е н т а л ь н ы х м е т о ­ д о в над д р у г и м и а н а л и т и ч е с к и м и м е т о д и к а м и . О д н а к о он не в к л ю ч а е т о б у ч е н и е работе со с л о ж н ы м и п р и б о р а м и , т а к и м и к а к с п е к т р о м е т р ы я д е р н о г о м а г н и т н о г о р е з о н а н с а , м а с с - с п е к т р о м е т р ы или а в т о а н а л и з а т о ­ р ы ; о н и не у п о м и н а ю т с я среди о б о р у д о в а н и я т и п о в ы х л а б о р а т о р и й , о п и ­ с а н н ы х в разделе 2 н а с т о я щ е г о д о к л а д а . Т а к и е п р и б о р ы , к а к п о л я р о г р а фы, которые редко применяются, рассмотрены л и ш ь с теоретической точки зрения. В курсе м и к р о б и о л о г и ч е с к о г о к о н т р о л я о с н о в н о е в н и м а н и е у д е л я е т ­ ся о ц е н к е с т е р и л ь н о с т и , о ц е н к е м и к р о б н о г о з а г р я з н е н и я , о ц е н к е а к т и в ­ н о с т и а н т и б и о т и к о в и других с п е ц и ф и ч е с к и х л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , а т а к ж е п р и г о т о в л е н и ю и к о н т р о л ю культуральных сред в м е с т н ы х у с л о ­ виях. В к л ю ч е н о и з у ч е н и е м е т о д о в к о н т р о л я н а т у р а л ь н ы х п р о д у к т о в , а также использование микроскопических методов для и д е н т и ф и к а ц и и растений. Курс б и о л о г и ч е с к о г о к о н т р о л я в к л ю ч а е т г л а в н ы м о б р а з о м а н а л и з п и р о г е н о в и о с о б ы е тесты на б е з о п а с н о с т ь . В курс не в к л ю ч е н а о ц е н к а таких биологических продуктов, как вакцины и препараты крови. П о ­ с к о л ь к у м н о г и е из о б у ч а е м ы х , п р и н я т ы х на к у р с ы , п о л у ч и л и н е з н а ч и ­ т е л ь н у ю о ф и ц и а л ь н у ю подготовку в о б л а с т и ф а р м а к о л о г и и , о н и д о л ж н ы приобрести достаточные теоретические знания, которые позволят им о ц е н и т ь задачи и в а ж н о с т ь э к с п е р и м е н т а л ь н о й р а б о т ы . 1

2.3 Общеобразовательная подготовка обучаемых К у р с ы п р е д н а з н а ч е н ы д л я н е д а в н и х в ы п у с к н и к о в , в т е ч е н и е 3—4 л е т п р о х о д и в ш и х о б щ е н а у ч н у ю п о д г о т о в к у и л и подготовку в о б л а с т и ф а р м а ­ ц и и на у н и в е р с и т е т с к о м у р о в н е . С р е д и в ы п у с к н и к о в н а у ч н ы х у ч е б н ы х з а в е д е н и й п р е д п о ч т е н и е следует отдавать тем, кто обладает о с н о в а т е л ь ­ н ы м и з н а н и я м и в области а н а л и т и ч е с к о й х и м и и , б и о х и м и и и л и м и к р о ­ биологии, но значительный практический опыт необязателен.

2.4 Обучение более чем одному предмету Е с л и у ч а щ и е с я в ы р а з я т ж е л а н и е изучать более о д н о г о а с п е к т а а н а л и т и ­ ч е с к о й р а б о т ы , между к у р с а м и д о л ж н о п р о й т и не м е н е е о д н о г о года, с тем чтобы каждый период обучения завершался достаточно продолжи­ тельной практикой.

И/НО Ехрег( СоттШее оп ЗресИ'каИопз юг РпагтасеиНса! Ргерага(юпз. ТЫгНетп Яерогт. С е п е у а , \Л/ог1с1 НеаНп О г д а т г а т ю п , 1 9 8 7 (\Л/НО Т е с п п ю а ! В е р о г т З е п е з , N 0 . 748): 1 2 - 1 3 . 259

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

3. Продолжительность учебных курсов 3.1 О б щ и е вопросы П р е д у с м а т р и в а е т с я , что п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь о б у ч е н и я на курсах х и м и ч е с ­ к и х м е т о д о в к о н т р о л я и курсах м и к р о б и о л о г и ч е с к о г о к о н т р о л я составит 6 мес на каждом. П о с к о л ь к у п р и о б у ч е н и и м е т о д а м б и о л о г и ч е с к о г о к о н т р о л я охвачен б о л е е о г р а н и ч е н н ы й крут в о п р о с о в , учебная п р о г р а м м а может быть за­ в е р ш е н а за 3—4 мес.

3.2 С и с т е м ы преподавания П е р в а я н е д е л я к а ж д о г о курса п о с в я щ е н а в в е д е н и ю в о б щ и е п р и н ц и п ы контроля качества и анализа в той мере, в которой последние связаны с с и с т е м а м и з а к у п о к и р а с п р е д е л е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к и х продуктов. У ч а щ и х с я т а к ж е з н а к о м я т со в с е м и в а ж н е й ш и м и а с п е к т а м и к о н т р о л я качества, учат п о н и м а т ь обязанности и ответственность аналитика. В част­ ности, подчеркивается важность следования нормам высокоорганизован­ н о й л а б о р а т о р н о й п р а к т и к и к а к в интересах э ф ф е к т и в н о с т и , т а к и в целях безопасности. С л е д у ю щ а я затем п р а к т и ч е с к а я п о д г о т о в к а т а к ж е предполагает д и с ­ куссии по теоретическим аспектам использования приборов, примени­ м о с т и и п о л е з н о с т и о т д е л ь н ы х м е т о д о в , на к о т о р ы е р е к о м е н д у е т с я о т в о ­ д и т ь о к о л о 10—15 % у ч е б н о г о в р е м е н и . Нет никаких указаний относительно последовательности преподава­ н и я у ч е б н ы х тем и л и к о л и ч е с т в а в р е м е н и , в ы д е л я е м о г о на каждую из них. П о д р о б н о е учебное р а с п и с а н и е м о ж е т быть с о с т а в л е н о т о л ь к о на м е с т е с учетом и м е ю щ е г о с я о б о р у д о в а н и я . П р е д п о л а г а е т с я , что на всех курсах, п о м и м о о в л а д е н и я т е х н и ч е с к и м и з н а н и я м и о п р и б о р а х и методах а н а л и з о в , к а ж д ы й у ч а щ и й с я с а м о с т о я ­ т е л ь н о в ы п о л н я е т весь н а б о р т е с т о в , к о т о р ы е ему п р и д е т с я в п о с л е д с т в и и д е л а т ь в п о в с е д н е в н о й работе. У ч а щ и е с я курсов х и м и ч е с к о г о к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств д о л ж н ы сделать а н а л и з ы по м е н ь ш е й мере 25 фармацевтических продуктов, включая как лекарственные формы, так и л е к а р с т в е н н ы е вещества в с о о т в е т с т в и и с т р е б о в а н и я м и ф а р м а к о п е й н ы х статей и с п е ц и ф и к а ц и й и з г о т о в и т е л я .

3.3 Свидетельство об окончании курсов У ч а щ и е с я , у с п е ш н о з а к о н ч и в ш и е п о л н ы й курс, получают свидетельство, в к о т о р о м у к а з а н ы т и п курсов и п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь о б у ч е н и я . 260

ОБУЧЕНИЕ

4. Программы учебных курсов 4.1 Вводные предметы • Введение в н а ц и о н а л ь н у ю систему р е г л а м е н т а ц и и с ф е р ы л е к а р с т в е н ­ н ы х средств и д е я т е л ь н о с т ь в области ф а р м а ц е в т и ч е с к о й и н с п е к ц и и . • П р и ч и н ы , по к о т о р ы м н е о б х о д и м о п р о и з в о д и т ь о ц е н к у качества л е ­ к а р с т в е н н ы х средств, в к л ю ч а я к о н т р о л ь качества в п р о ц е с с е п р о и з в о д ­ ства (требования в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й п р а к т и к и производства) и а н а л и з готовых продуктов. • Знакомство с законодательными документами, действующими в дан­ ной местности (например, закон о лекарственных и косметических средствах). • Р о л ь п р а в и т е л ь с т в е н н ы х л а б о р а т о р и й к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств в о с у щ е с т в л е н и и п р о г р а м м н а д з о р а за к а ч е с т в о м п о с л е д н и х . • Знакомство с применением региональных, национальных и междуна­ р о д н ы х ф а р м а к о п е и ; о т б о р т р е б о в а н и й и методов а н а л и з а , п р и г о д н ы х д л я о п р е д е л е н н о г о продукта. • Работа а н а л и т и ч е с к о й л а б о р а т о р и и . • Обязанности и ответственность аналитика. • Высокоэффективная практика производства в правительственных ла­ б о р а т о р и я х к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств. • Эксплуатация аналитических приборов. • Техника безопасности в аналитических лабораториях. • Ведение д о к у м е н т а ц и и ; в а ж н о с т ь н а д л е ж а щ и м о б р а з о м д о к у м е н т и р о ­ ванной лабораторной работы; ведение лабораторных журналов и под­ готовка с е р т и ф и к а т о в а н а л и з о в . • Э т а л о н н ы е и р а б о ч и е с т а н д а р т ы ; их в а ж н о с т ь и с о х р а н е н и е . • Хранение и бережное отношение к образцам.

4.2 Учебная программа по химическому контролю лекарственных средств Теорети­ ческий предмет Лаборатор­ ная работа

Общие вопросы • Проверка и калибровка простых лабораторных приборов, включая аналитические весы • Общие стандарты качества и оценка предельного содержания примесей (сульфатная зола, потеря массы при высушивании, железо, мышьяк, хлориды, сульфаты, свинец и тяжелые металлы) • Анализ упаковочного материала • Подготовка реактивов для количественного анализа фармацевтических продуктов • Оценка результатов анализов и концепция статистической оценки результатов анализа 261

+ +

+

+

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Теорети­ ческий предмет

Лаборатор­ ная работа

Физические тесты • Определение точки плавления и концепция смешанных точек плавления • Вязкость • Показатель преломления • Удельное оптическое вращение • Относительная плотность • Осмолярность • Азеотропная дистилляция Гравиметрические методы (пробирочные методы) • Анализ гравиметрическим методом Потенциометрические методы • Определение рН • Ионоизбирательные электроды Титрометрические и подобные им методы (с применением как визуального, так и потенциометрического конечного определения) • Кислотно-основное титрование • Окислительно-восстановительное титрование • Безводное титрование • Комплексометрическое титрование • Метод Карла Фишера • Полярография • Определение йодного числа • Омыление и определение кислотных чисел • Метод анализа азота по Кьельдалю • Метод сжигания кислорода Спектрофотометрические методы • УФ-видимая часть спектра • Инфракрасная спектрофотометрия • Пламенная фотометрия • Атомноабсорбционная спектрофотометрия • Флюоресценция (особенно при анализе витаминов) Хроматографические методы • Тонкослойная хроматография • Хроматография на бумаге • Хроматография на колонках • Газожидкостная хроматография • • Жидкостная хроматография высокого разрешения • Электрофорез 262

+ + + + + + +

+ + + + + +

+ +

+ +

+ + + + + + + + + +

+ + + +

+ + + +

+ + + + +

+ + + +

+ + + + + +

+ + + + +

ОБУЧЕНИЕ

Теоретический предмет

Лабораторная работа

Фармакогностическое исследование • Органолептический анализ • Микроскопическое исследование лекарственного сырья • Микрохимическая и фитохимическая оценка (алкалоиды, гликозиды, сапонины и т.д.) • Физическая оценка (зольное число, флюоресценция содержание влаги в лекарственном сырье, экстракционное число) • Физико-химический и химический анализ лекарственного сырья и галогеновых препаратов Исследование готовых лекарственных форм • Общие аналитические методики • Концепции биодоступности и биоэквивалентности • Дезинтеграция • Растворение • Однородность массы • Однородность содержимого фармацевтических продуктов в одноразовых дозах • Твердость и ломкость таблеток • Анализ консервантов в парентеральных препаратах • Контроль за окрашивающими веществами, добавляемыми в таблетки и пероральные жидкие препараты • Анализ предельного содержания твердых веществ в парентеральных препаратах большого объема

+ + + + + + + + + + + +

+ + +

+ +

+ + + +

+ +

+

+ +

+

Оценка стабильности • Определение сроков хранения однокомпонентных и многокомпонентных препаратов при комнатной и повышенной температуре (ускоренное разложение) при различных уровнях влажности + Контроль продуктов, требующих применения ферментативных методов определения • Контроль фармацевтических продуктов, содержащих пепсин, трипсин, папаин, диастазу и панкреатин +

+

+

4.3 Учебная п р о г р а м м а по микробиологическому контролю Теоретические основы

• Морфология и тонкая структура бактерий, грибков и вирусов; класси­ фикация и номенклатура бактерий; культивирование микроорганиз263

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

•

• •

• • • •

м о в : п о т р е б н о с т ь в о п р е д е л е н н ы х п и т а т е л ь н ы х веществах; и н г р е д и е н ­ т ы , т и п ы и с п о с о б ы п р и г о т о в л е н и я культуральных сред; ф и з и ч е с к и е у с л о в и я , н е о б х о д и м ы е д л я роста м и к р о о р г а н и з м о в ; ч и с т ы е культуры и их с в о й с т в а ; м е т о д ы в ы д е л е н и я чистых культур; м е т о д ы п о д д е р ж а н и я культур м и к р о о р г а н и з м о в . В о з д е й с т в и е ф и з и ч е с к и х ф а к т о р о в : п а с т е р и з а ц и я ; с т е р и л и з а ц и я сухим нагревом, влажным нагревом, облучением и этиленоксидом; фильтра­ ция; оценка стерильности. В о з д е й с т в и е х и м и ч е с к и х агентов; х а р а к т е р и с т и к а и к л а с с и ф и к а ц и я д е з и н ф и ц и р у ю щ и х в е щ е с т в ; их о т б о р и о ц е н к а . А н т и б и о т и к и и другие х и м и о т е р а п е в т и ч е с к и е средства; и с т о р и я х и м и о ­ т е р а п и и ; к л а с с и ф и к а ц и я а н т и б и о т и к о в ; о б щ и е х и м и ч е с к и е свойства; м е х а н и з м д е й с т в и я ; а н т и м и к р о б н ы й с п е к т р ; развитие у с т о й ч и в о с т и к антибиотикам. В в е д е н и е в о б щ у ю б и о м е т р и ю , в к л ю ч а я о с н о в ы расчетов в е р о я т н о с т и и значимости. Анализ антибиотиков. М и к р о б и о л о г и ч е с к и й к о н т р о л ь п р е п а р а т о в , к о т о р ы е в н о р м е не д о л ж ­ ны быть стерильными. Д о к у м е н т а ц и я и о ц е н к а результатов а н а л и з о в .

Лабораторная

работа

• Общая микробиология — П р и г о т о в л е н и е и д о з и р о в а н и е т в е р д ы х и ж и д к и х культуральных сред. — С т е р и л и з а ц и я с т е к л я н н о й посуды. — П р и г о т о в л е н и е с т е р и л ь н ы х ж и д к о с т е й в малых масштабах. — А с е п т и ч е с к и й пересев м и к р о б н ы х культур. — М и к р о б и о л о г и ч е с к и й метод оценки эффективности вытяжного ш к а ф а с л а м и н а р н ы м т о к о м воздуха. — П о д с ч е т м и к р о о р г а н и з м о в : ч а ш е ч н ы й метод и метод н а и б о л е е в е р о ­ я т н о г о числа. — Изучение морфологии микроорганизмов с помощью различных ме­ тодов окрашивания: 1) о к р а ш и в а н и е по Граму; и) о к р а ш и в а н и е с п о р ; 111) о к р а ш и в а н и е капсул. — Т е с т ы на п р е д е л ь н о е с о д е р ж а н и е п а т о г е н н ы х о р г а н и з м о в (Рзеийопгопаз аегщтоза, 5(арпу1ососсиз аигеиз, ЕзсИепсЫа соИ и 5а1топе11а). — Оценка стерильности препаратов для инъекций: 1) не с о д е р ж а щ и х и н г и б и т о р ы ; п) с о д е р ж а щ и х и н г и б и т о р ы (метод м е м б р а н н ы х ф и л ь т р о в ) . 264

ОБУЧЕНИЕ

— В ы д е л е н и е м и к р о о р г а н и з м о в из м а т е р и а л о в , и м е ю щ и х с я в д а н н о й м е с т н о с т и ; их х р а н е н и е ; х р а н е н и е э т а л о н н ы х м и к р о б н ы х культур. — Оценка микробного загрязнения. — Оценка эффективности антимикробных консервантов. • Микробиологический анализ — А н а л и з а н т и б и о т и к о в м е т о д о м д и ф ф у з и и в агаре с и с п о л ь з о в а н и е м к а к м а л е н ь к и х ( ч а ш к и П е т р и ) , так и б о л ь ш и х ч а ш е к , с п о с л е д у ю щ е й о б р а б о т к о й результатов ( в к л ю ч а я с т а т и с т и ч е с к и й а н а л и з ) : — О Схема 2 + 2 и 3 + 3 к а к д л я б о л ь ш и х , т а к и д л я м а л е н ь к и х чашек; — п) Схема л а т и н с к и й к в а д р а т д л я б о л ь ш и х к в а д р а т н ы х ч а ш е к : 6 х 6 и 8 х 8. — Турбидиметрический анализ антибиотиков, с уделением особого внимания плану эксперимента. — А н а л и з в и т а м и н о в с и с п о л ь з о в а н и е м как т у р б и д и м е т р и ч е с к и х м е т о ­ д о в , т а к и метода д и ф ф у з и и в агаре. — Б и о а у т о г р а ф и ч е с к и й метод. — О п р е д е л е н и е э ф ф е к т и в н о с т и д е з и н ф и ц и р у ю щ и х средств ( к о э ф ф и ­ ц и е н т Клс1еа1 — \\^а!кег).

4.4 Учебная п р о г р а м м а по биологическому контролю Теоретические основы

• Общее-введение в фармакологию. • Абсорбция, распределение, биотрансформация и экскреция. • Л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы ; р а з л и ч н ы е с п о с о б ы п р и м е н е н и я и их в л и я н и е на р е а к ц и ю о р г а н и з м а . • Ф а р м а к о л о г и ч е с к а я к л а с с и ф и к а ц и я л е к а р с т в е н н ы х средств с р е п р е з е н ­ тативными примерами. • М е х а н и з м д е й с т в и я л е к а р с т в е н н ы х средств с п р и в е д е н и е м п р и м е р о в : внеклеточный и внутриклеточный эффекты, мембранные эффекты, воздействие на ф е р м е н т ы , в о з д е й с т в и е на с п е ц и ф и ч е с к и е р е ц е п т о р ы , взаимодействия. • Реакции в изолированных тканях и у интактных животных; ступенча­ т ы е р е а к ц и и (воздействие о к с и т о ц и н а на матку к р ы с , в а з о п р е с с и н а на кровяное давление кошек). • Природа, источник и эффект пирогенов. • О п р е д е л е н и е д о з ы и в ы б о р р а с т в о р и т е л я п р и п р о в е д е н и и теста на пирогены в опытах с кроликами. • Введение в о б щ у ю б и о м е т р и ю , в к л ю ч а я о с н о в ы р а с ч е т о в в е р о я т н о с т и и значимости. • Количественные реакции: минимальная летальная доза (токсичность с т и б о г л ю к о н а т а н а т р и я ) , п р о ц е н т ж и в о т н ы х , р е а г и р у ю щ и х на р а з л и ч ­ н ы е д о з ы ( и н с у л и н о в ы е п р о б ы на м ы ш а х ) . 265

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

• В е д е н и е з а п и с е й и о ц е н к а результатов а н а л и з о в . • Э т и ч е с к а я о т в е т с т в е н н о с т ь п р и п р о в е д е н и и и с п ы т а н и й на ж и в о т н ы х и о б с у ж д е н и е п р о б л е м ы и с п о л ь з о в а н и я а л ь т е р н а т и в н ы х методов и с п ы ­ таний.

Лабораторная •

работа

•

•

• • •

• • • •

Виварий — О т б о р , с о д е р ж а н и е л а б о р а т о р н ы х ж и в о т н ы х и уход за н и м и ; в о п р о с ы безопасности; демонстрация и инструктирование. Пирогены — П о д г о т о в к а с т е к л я н н о й п о с у д ы , воды и р а с т в о р о в , не с о д е р ж а щ и х п и р о генов. — Т е с т на п и р о г е н ы на к р о л и к а х . — 1п УКГО п р о б а с л и з а т о м а м е б о ц и т о в ( л и м у л ю с - т е с т ) на н а л и ч и е эндотоксинов. Тест на местное раздражение — Т е с т ы на п о д к о ж н о е и в н у т р и м ы ш е ч н о е р а з д р а ж а ю щ е е д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств и и м п л а н т а т о в . Т е с т на а н о м а л ь н у ю т о к с и ч н о с т ь . Т е с т ы , п р о в о д и м ы е на м ы ш а х . Г и с т а м и н о п о д о б н ы е вещества. — О ц е н к а в о з д е й с т в и я г и с т а м и н о п о д о б н ы х в е щ е с т в на к р о в я н о е д а в ­ ление у кошек (только демонстрация). Биоанализ. Оценка активности инсулина в опытах с мышами. Гепарин. Окситоцин (только демонстрация).

Список литературы 1. 2. \УНО ТесЬшса1 Керогх Зепез, N 0 . 681, 1982. \УНО ТесЬшса! Керогх Зепез, N 0 . 704, 1984.

Места проведения подготовки в области контроля качества лекарственных средств, предлагаемые Международной федерацией ассоциаций фармацевтических предприятий 1

Н а Тридцать второй сессии Всемирной Ассамблеи здравоохранения, про­ х о д и в ш е й в мае 1979 г., М е ж д у н а р о д н а я ф е д е р а ц и я а с с о ц и а ц и й ф а р м а ­ ц е в т и ч е с к и х п р е д п р и я т и й ( М Ф А Ф П ) п р е д л о ж и л а создать т о в а р и щ е с т в о

Взято из документа В О З

РНАКМ/82.3/Кеу.1. 266

ОБУЧЕНИЕ

по п о д г о т о в к е с п е ц и а л и с т о в в о б л а с т и к о н т р о л я качества л е к а р с т в е н н ы х средств в ф а р м а ц е в т и ч е с к о й п р о м ы ш л е н н о с т и . М е с т а о б у ч е н и я д о с т у п н ы жителям развивающихся стран, которых приглашают правительственные л а б о р а т о р и и к о н т р о л я л е к а р с т в е н н ы х средств (не с в я з а н н ы е с п р о и з в о д ­ ством фармацевтических препаратов) или фармацевтические и н с п е к ц и ­ о н н ы е службы. О б у ч е н и е п р о х о д и т в а н а л и т и ч е с к и х л а б о р а т о р и я х и л и отделах к о н т р о л я качества ф а р м а ц е в т и ч е с к и х ф и р м и о х в а т ы в а е т о д н у и з трех областей: а) б) в) химический контроль; микробиологический контроль; биологический контроль.

В соответствии с конкретными обстоятельствами обучение может д л и т ь с я от 3 д о 6 мес. В о з м о ж н а и более о г р а н и ч е н н а я п о д г о т о в к а д л я л и ц из с т р а н , з а и н т е р е с о в а н н ы х т о л ь к о в г о т о в ы х л е к а р с т в е н н ы х ф о р м а х ф а р м а ц е в т и ч е с к и х п р е п а р а т о в , а в случае н е о б х о д и м о с т и в о з м о ж н о к о м ­ б и н и р о в а н н о е о б у ч е н и е во всех трех областях. Ф и р м ы , о б е с п е ч и в а ю щ и е у ч е б н у ю подготовку, д е й с т в у ю т в о б ш и р н о й г е о г р а ф и ч е с к о й з о н е ; т а к и м о б р а з о м , во м н о г и х случаях о б у ч е н и е м о ж н о о р г а н и з о в ы в а т ь в у д о б н ы х местах. К а н д и д а т ы д л я участия в т а к и х у ч е б н ы х т о в а р и щ е с т в а х ч а с т о р а б о т а ю т в у с л о в и я х с о г р а н и ч е н н ы м к а п и т а л о м и о г р а н и ч е н н ы м и тех­ ническими ресурсами, например, в отношении автоматизированного обо­ р у д о в а н и я , д е л а е т с я все в о з м о ж н о е , ч т о б ы п р и с п о с о б и т ь о б у ч е н и е к и н д и в и д у а л ь н ы м н у ж д а м . В з а я в л е н и и о п р и е м е на у ч е б н ы е к у р с ы с л е ­ дует к а к м о ж н о п о д р о б н е е о п и с а т ь п о м е щ е н и я и о б о р у д о в а н и е , к о т о р ы е и м е ю т с я -в к о н т р о л ь н о й л а б о р а т о р и и з а я в и т е л я . Процедура подачи заявки осуществляется следующим образом: пра­ вительство, п р е д л а г а ю щ е е к а н д и д а т а , п р е д с т а в л я е т ф о р м у з а я в л е н и я в т о в а р и щ е с т в о через к о о р д и н а т о р а П р о г р а м м ы В О З в р е г и о н а л ь н о е б ю р о В О З , где з а я в к а изучается, п р о в е р я е т с я н а л и ч и е ф о н д о в , и п р е д л о ж е н и е поступает в ш т а б - к в а р т и р у В О З . П р и р а с с м о т р е н и и з а я в о к не д о л ж н о быть никаких предпочтений в о т н о ш е н и и ф и р м - с п о н с о р о в . Затем М Ф А Ф П д е л а е т з а п р о с о т н о с и т е л ь н о п о д х о д я щ е г о места о б у ч е н и я , п о с л е чего ш т а б - к в а р т и р а В О З передает с о о т в е т с т в у ю щ у ю и н ф о р м а ц и ю в р е ­ гиональный офис для дальнейших действий. Ч и н о в н и к М Ф А Ф П не к о м п е н с и р у е т р а с х о д ы у ч а щ и х с я на п р о е з д . Эти затраты ф и н а н с и р у ю т с я из б ю д ж е т а р е г и о н а л ь н о г о б ю р о ВОЗ и л и из ф о н д о в , в ы д е л я е м ы х з а и н т е р е с о в а н н ы м п р а в и т е л ь с т в о м . Ф и р м а , в к о т о р о й к а н д и д а т п р о х о д и т о б у ч е н и е , д о л ж н а п о к р ы в а т ь все р а с х о д ы на обучение и п р е д о с т а в л я т ь д е н е ж н о е п о с о б и е на п о к р ы т и е р а с х о д о в на ж и л ь е , п и т а н и е и пр.

267

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Организованное МФАФП обучение в области контроля качества фармацевтических препаратов: для жителей развивающихся стран, недавно приглашенных на работу правительственными ведомствами или учебными заведениями Три аспекта учебной подготовки подробно освещены ниже; дополнитель­ н о могут б ы т ь в к л ю ч е н ы т е м ы у п р а в л е н и я — в з а в и с и м о с т и от п о д г о т о в ­ к и и т р е б о в а н и й к а н д и д а т а . В качестве п р и м е р о в м о ж н о назвать: р у к о ­ водство лабораторией и соответствующие требования В П П (высокоэф­ ф е к т и в н о й п р а к т и к и п р о и з в о д с т в а ) ; д о к у м е н т а ц и я и ведение з а п и с е й ; с т а т и с т и ч е с к о е о б о с н о в а н и е о т б о р а п р о б и тестов; в о п р о с ы затрат и э к о н о м и ч е с к а я э ф ф е к т и в н о с т ь а н а л и т и ч е с к и х п р о ц е д у р ; разработка м е ­ тода и обоснование; руководство лабораторией и проблемы охраны ок­ ружающей среды и безопасности.

Х и м и ч е с к и й контроль Эта о б л а с т ь о х в а т ы в а е т ф и з и к о - х и м и ч е с к и е методы п о в с е д н е в н о г о ана­ л и з а л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , н а п о л н и т е л е й , п р е п а р а т и в н ы х ф о р м и упа­ к о в о ч н ы х м а т е р и а л о в . Н и ж е п р и в о д я т с я п р и м е р ы учебных предметов, к о т о р ы е могут б ы т ь в к л ю ч е н ы в п р о г р а м м у : — — — — — — — т е с т ы на и д е н т и ч н о с т ь : н а п р и м е р , х и м и ч е с к и е , х р о м а т о г р а ф и ч е с к и е и спектрофотометрические; ф и з и ч е с к и е т е с т ы : н а п р и м е р , на о д н о р о д н о с т ь веса, твердость, д е з ­ интеграцию, точку плавления; т е с т ы на в ы я в л е н и е п р и м е с е й : н а п р и м е р , т о н к о с л о й н а я хроматогра­ фия, газожидкостная хроматография, спектрофотометрия; оценка растворимости; методы анализа, химические и инструментальные, для контроля пар­ тий и мониторинга стабильности; оценка инструментов: проверка и калибровка; о ц е н к а результатов тестов.

Требуемая

профессиональная

квалификация

З а к о н ч е н н о е о б р а з о в а н и е в о б л а с т и ф а р м а ц и и или х и м и и при н а л и ч и и хотя б ы э л е м е н т а р н о г о о п ы т а в в ы п о л н е н и и ф а р м а ц е в т и ч е с к и х а н а л и з о в и л и э к в и в а л е н т н ы е п о з н а н и я , п р и о б р е т е н н ы е благодаря б о л ь ш о м у п р а к ­ тическому опыту.

М и к р о б и о л о г и ч е с к и й контроль Э т о т к у р с в к л ю ч а е т п р о ц е д у р ы к о н т р о л я качества, п р и м е н я е м ы е д л я о б н а р у ж е н и я м и к р о б н ы х з а г р я з н е н и й в продуктах и в о к р у ж а ю щ е й среде, 268

ОБУЧЕНИЕ

а т а к ж е м е т о д ы а н а л и з а , в к о т о р ы х в а н а л и т и ч е с к и х целях и с п о л ь з у ю т с я м и к р о о р г а н и з м ы . В учебную п р о г р а м м у могут б ы т ь в к л ю ч е н ы : — — — — — — оценка стерильности и методы стерилизации; определение и классификация бионагрузки, микроскопия; методы микробиологического анализа, например анализ антибиоти­ ков и витаминов; проверочная оценка эффективности консервантов; о ц е н к а результатов, в т о м ч и с л е с т а т и с т и ч е с к а я ; микробиологический мониторинг производственных зон и аспекты ВПП.

Требуемая профессиональная

квалификация

Законченное образование в области микробиологии, ф а р м а ц и и , медици­ ны или б и о л о г и и , а т а к ж е по м е н ь ш е й мере э л е м е н т а р н ы е т е о р е т и ч е с к и е и, если в о з м о ж н о , п р а к т и ч е с к и е з н а н и я в с ф е р е м и к р о б и о л о г и ч е с к о г о анализа л е к а р с т в е н н ы х средств; и л и э к в и в а л е н т н ы е з н а н и я , п о л у ч е н н ы е в результате д л и т е л ь н о й п р а к т и ч е с к о й р а б о т ы .

Биологический контроль Этот курс в к л ю ч а е т п р о ц е д у р ы к о н т р о л я качества в о п ы т а х на ж и в о т н ы х , к л е т о ч н ы х или т к а н е в ы х культурах и л и других б и о л о г и ч е с к и х м а т е р и а л а х . В учебную п р о г р а м м у могут б ы т ь в к л ю ч е н ы : — — — — — тест на п и р о г е н н о с т ь ; оценка аномальной токсичности; биоанализы гормонов, например инсулина, окситоцина; о ц е н к а результатов, в т о м ч и с л е с т а т и с т и ч е с к а я ; с о д е р ж а н и е и уход за л а б о р а т о р н ы м и ж и в о т н ы м и .

Требуемая профессиональная

подготовка

Законченное образование в области фармации, медицины или биологии и по м е н ь ш е й мере о с н о в ы т е о р е т и ч е с к и х з н а н и й в с ф е р е ф а р м а к о л о г и и , предпочтительно в сочетании с элементарным практическим опытом в области фармакологии или биологического анализа лекарственных средств; и л и э к в и в а л е н т н ы е з н а н и я , п р и о б р е т е н н ы е в п р о ц е с с е д о л г о й практической работы.

Примечание Курс о б у ч е н и я о б ы ч н о д л и т с я от 3 д о 6 м е с , хотя п р о д о л ж и т е л ь н о с т ь о б у ч е н и я д о л ж н а з а в и с е т ь от п о д г о т о в л е н н о с т и у ч а щ е г о с я , е г о м о т и ­ в а ц и и , с п о с о б н о с т е й и от в л а д е н и я я з ы к о м , на к о т о р о м в е д е т с я о б у ­ чение. 269

ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

К а н д и д а т ы н а у ч е б н у ю п о д г о т о в к у д о л ж н ы и м е т ь отчетливое пред­ с т а в л е н и е о л а б о р а т о р н ы х п о м е щ е н и я х и о б о р у д о в а н и и , к о т о р о е есть в его с о б с т в е н н о й с т р а н е , с тем ч т о б ы избегать и з у ч е н и я п р е д м е т о в , к о т о ­ р ы е н е будут и м е т ь н и к а к о г о п р а к т и ч е с к о г о з н а ч е н и я . В ч а с т н о с т и , учащиеся д о л ж н ы знать следующее: — в о з м о ж н ы ли в местных условиях техническое обслуживание и ре­ монт приборов (какие компании, производящие приборы, имеют бригады ремонта оборудования); налажено ли в местных условиях снабжение запасными частями и д р у г и м и м а т е р и а л а м и , н е о б х о д и м ы м и д л я э к с п л у а т а ц и и оборудова­ ния.

—

Э т о не и с к л ю ч а е т в о з м о ж н о с т и и з у ч е н и я н о в ы х м е т о д и к , к о т о р ы е могут п р и м е н я т ь с я п о з д н е е .

Р е д а к т о р р у с с к о г о п е р е в о д а Е.

Кудрявцева

270