Encephalite chez l'homme apres vaccination anti-amarile : revue de la litterature

UNITED NATIONS

NATIONS UNIES

WORLD HEALTH ORGANiZATlON COMITE D'EXPERTS DE LA FIEVRE JAUNE

ORGANBATTON MONDLŒ DELASANTÉ WHO/YF/6 1er j u i l l e t 1955 ORIGINAL : ANGLAIS

ENCEPHALITE CHEZ L'HOMME APRES VACCINATION ANTI rAM^^^RILE

REVUE DE LA LITTERATURE par

l e Dr G. STUART

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TABIE DES MATIERES

Page I. lîJTRODUCTION Préparation de souches vaccinantes de v i r u s amaril : Virus neurotrope de souris Dérivés de l a souche A s i b i : 17E e t 17D Tableau : comparaison du v i r u s neurotrope de souris et du v i r u s 17D Méthodes de vaccination mises au point au cours des vingt dernières années, impliquant l'emploi du v i r u s neurotrope de souris et de dérivés de l a souche Asibi (ITE et 17D) respectivement II. REACTIONS POST-VACCINALES Méningo-encéphalite après emploi de : A. Virus neurotrope de souris 1) Par i n o c u l a t i o n , associé à l'immunsérum 2) Par i n o c u l a t i o n , sans imraunsérum 5) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau B. Dérivés de l a souche A s i b i (a) 17E, b) 17D) 1) Par i n o c u l a t i o n , associé à de l'immunsérum 2) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau I I I . ETIOLOGIE Opinions exprimées sur l'agent causal de l'encéphalite après vaccination par : 1) l e v i r u s neurotrope de souris 2) l e v i r u s 17D IV. V. RESUME BIBLIOGRAPHIE 51 10-25 ••

26 - 30

52 - 56

WHOAF/6 Page 1 ENCEPHALITE CHEZ L «HOMME APRES VACCINATION ANTI-AMARILE (Revue de l a littérature) I. INTRODUCTION Avant 1930, pour obtenir des vaccins contre l a fièvre jaune, on s 'efforçait surtout d'inactiver des v i r u s , par des moyens chimiques ou physiques. Ces e f f o r t s ont été vains, aucime méthode, chimique ou physique, n'ayant permis d'éliminer les propriétés pathogènes du virus tout en ccaiservant les propriétés antigènes. On a donc recherché un virus vivant adaptable à l'emploi hvmiain et, dans les années qui ont suivi 1930, on a mis au point plusieurs méthodes de vaccination dans lesquelles un t e l virus modifié constitue l e facteur antigène. Parmi les méthodes impliquant l e recours à du virus a c t i f modifié, l a première se fondait sur les travaux de THEILEE^^ (1930) q u i , en recherchant d'autres animaux réceptifs que l e singe, avait découvert que l a souris blanche était récept i v e à une Inoculation Intracérébrale, mais non pas intrapéritonéale, de l a souche de virus de souris v i r u l e n t pantrope. (MATHIS, SELLARDS et LAIGRET^^ (1928) avaient antérieurement montré que cette souche était transmissible aux macaques rhesus et infectieuse pour ces animaux lorsqu'on l ' i n j e c t a i t ; e l l e avait été Isolée d'un sang prélevé au début de l a maladie, sur un cas humain de fièvre jaune, à Dakar.) En outre, des passages en série prolongés, de cerveau à cerveau, chez l a souris ont amené, comme l ' a montré THEILEB^° (1930), une modification s i profonde du comportement de l a souche pantrope i n i t i a l e que, tout en montrant d'une part un neurotropisme plus accentué pour les souris et, comme SELLARDS**^ (1931) l ' a f a i t remarquer l e premier, povir les singes - puisque injectée par voie intrac érébrale l a souche provoque chez les macaques l'éclosion d'une encéphalite mortelle à marche

rapide - cette souche a v a i t , en revanche, perdu son viscérotroplsme chez les singes, c'est-à-dire son aptitude à produire l a fièvre Jaune viscérale chez ces animaux lorsqu'elle est injectée extra-neuralement. Les macaques ayant reçu une i n j e c t i o n extra-neurale de cette souche modifiée n'ont présenté d'habitude qu'une i n f e c t i o n générale bénigne, non mortelle /.""voir ci-des80us_7 ©t ont acquis par l a suite une immunité active permanente aux souches de virus de l a fièvre jaune non modifiées, fortement virulentes.

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Ce v i r u s de cerveau de s o u r i s , connu sous l e nom de v i r u s amaril n e u r o trope de s o u r i s , * a. été considéré, bien que son neurotropisme f u t renforcé, comme susceptible d 'emploi pour l a vaccination humaine en r a i s o n de l a diminution m a r q u é e de son affinité viscérotrope et a, par conséquent, été utilisé, entre l e 105ème e t l e ITôème passage, comme élément antigène du premier vaccin qui a i t jamais été employé pour vacciner l'homme contre l a fièvre jaune, c e l u i qu'ont préparé SAWTER, KITCHEN et LLOYD^^'^^ (1951, 1952). Toutefois, comme ces chercheurs considéraient que l e neurotropisme accru de ce v i r u s pouvait l e rendre dangereux en vue de l a v a c c i n a t i o n humaine, i l s employèrent, outre l e v a c c i n au v i r u s , assez d'immunsértna spécifique pour empêcher l e v i r u s de pénétrer dans l e sang c i r c u l a n t de l a p e r s o n n e inoculée, q u ' i l s protégeaient a i n s i de toute activité pathogène du v i r u s . La vaccination par cette méthode était effectuée par une seule I n j e c t i o n d'un m é l a n g e de v i r u s vivant sec, fixé pour l e s soiuris et d'immunséirum humain, avec des i n j e c t i o n s d i s t i n c t e s d'une quantité s u f f i s a n t e l'immunsérum supplémentaire pour assurer la

p r o t e c t i o n - l a quantité de v i r u s et d'immunsérum étant i n i t i a l e m e n t de 0,003 e e t de 0,3 c c , par k i l o de poids c o r p o r e l , respectivement. FIM)LAY-^° (193*^), THEILE3Î et WHITMM^*^'^^ (1935) admirent bientôt comme les auteurs précédents qu'en ayant acquis un neurotropisme plus marqué, l e v i r u s adapté à l a souris était devenu éventuellement dangereux pour l'homme sous forme de v a c c i n , à moins q u ' i l né fût associé à des quantités appropriées d'immunsérvua spécifique. En outre, ce point de vue s'est trouvé bientôt renforcé par l e s r é s u l t a t s de travaux expérimentaux qui ont montré qu'un pourcentage s i g n i f i c a t i f de macaques rhesus, inoculés extra-neuralement par l e v i r u s - par voie hypodermique, intrapéritonéale, par s c a r i f i c a t i o n de l a peau, THEILEE et HUGUES^"^ (1955) ou p a r 12 i n s t i l l a t i o n nasale FINDLAY et CLABKE (1935) - est a t t e i n t d'une encéphalite

m o r t e l l e . A cet égard, THEILER et SMITH^^ (1937) ont signalé que parmi l e s s i n g e g , après line i n o c u l a t i o n sous-cutanée ou intrapéritonéale ou après l ' a p p l i c a t i o n d u v i r u s sur l a peau scarifiée, on a observé environ 30 i> de cas d'encéphalite mort e l l e . Par exemple, s\3r 21 singes Inoculés extra-neuralement, 8 sont morts de cette cause : h singes sur 10 inoculés par voie hypodermique avec l e v i r u s à son * en anglais : French neurotropic yellow-fever v i r u s .

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Page 5 119ème passage sur souris (5) ou à son 295ème passage ( l ) , 2 singes sur 8 qui avaient été inoculés par voie intrapéritonéale avec du virus à son 227ème passage sur souris et 2 singes sur 3 aiucquels le virus avait été appliqué par s c a r i f i c a t i o n de l a peau à son 293ème passage sur souris. Dans l'expérience de THEILEE et WHITMAN^*^ (1955), on a constaté ce résultat, particulièrement parmi les animaux jeunes ou les animaux recevant s o i t de petites doses de virus seul, s o i t , simultanément, des inoculums d'immunsérum protecteur trop f a i b l e s . Ces auteurs soulignent les risques d'emploi du virus neurotrope seul, notamment chez les enfants. Néanmoins, l a vaccination des humains par l e même virus neurotrope non associé à de l'immunsérum spécifique a été pratiquée de façon continue et étendue, surtout par les Français, depuis 1932. La première méthode de vaccination par l'emploi du virus adapté à l a souris seul est c e l l e proposée par SELLAEDS et LAIGEET (1932); e l l e consistait

en l'inoculation du virus à son 13heme passage en série sur cerveau de souris, chaque personne inoculée recevant 1 cc par voie sous-cutanée d'une d i l u t i o n (l/lCOO, l/lO.OOO ou même-l/lOO) du cerveau infecté dans de l'eau physiologique normale contenant 10 ^ de sérum de l a p i n . Ce mode de vaccination ayant donné l i e u 20 21 à un certain nombre de réactions regrettables, LAIGRET ' (195^) fut amené à préparer un deuxième type de vaccin consistant en virus cultivé sur cerveau de souris, atténué par exposition, dans l a glycérine, à l a température de 20 C et desséché en présence de phosphate de sodium. On procédait, à vingt jours d'interv a l l e , à t r o i s injections de virus exposé à cette température pendant k jours, 2 jours et 1 jour respectivement. A f i n de réduire l e nombre d'injections et d'élargir par conséquent l e champ de l a vaccination, NICOLLE et LAIGBET^^ (1935) ont présenté une méthode de vaccination en un temps, par du virus entretenu sur cerveau de souris qui, après exposition pendant une journée, dans l a glycérine, à 20°C et dessiccation a été enrobé dans l e jaune d'oeuf, dans l'huile d'olive ou à l a f o i s dans l e jaune d'oeuf et l ' h u i l e a f i n que s o i t retardée l a d i f f u s i o n du produit à p a r t i r du l i e u d'inoculation. Par l a s u i t e , NICOLLE et LAIGEET^^ (1956) ont déclaré qu'en Afrique-Occidentale française, au Cameroun et dans l a région du Lac Tchad, on avait recours à l a vaccination en un temps par ce virus sec enrobé simplement dans du jaune d'oeuf.

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{l93h) a décrit une méthode d'atténuation du v i r u s mentionnée PO 21 0 ci-dessus - selon cet auteur ' (195*+), l a d e s s i c c a t i o n à 20 C pendant une Journée a v a i t pour résultat une réduction de l a teneur en v i r u s , e t ramenait, p a r exemple, 32.000 unités de souris i n i t i a l e s à 5.200; une réduction progressive e t proportionnée se p r o d u i s a i t après une nouvelle d e s s i c c a t i o n à l a même température et après k Jours de d e s s i c c a t i o n i l ne r e s t a i t que des traces de v i r u s i n s u f f i s a n t e s pour tuer l e s s o u r i s . THEIIEB e t WHITMAN^'^ (1955) ont néanmoins montré que par c e traitement on obtenait non pas une atténuation du v i r u s , mais seulement une d i m i n u t i o n de plus en plus marquée de l a quantité de v i r u s vivant dont l a v i r u l e n c e e s t t o t a l e , présent dans l a préparation, e t que l a méthode de vaccination c o n s i s t a i t donc à administrer des doses progressives de v i r u s neurotrope pleinement v i r u l e n t . Le v i r u s L a i g r e t adapté à l a s o u r i s , préparé à p a r t i r de l a souche de v i r u s neurotrope de souris entre son IJOàme e t son l85ème passage sur l a s o u r i s , par l'une ou l'autre des deux dernières méthodes mentionnées, a cependant été l e premier à f a i r e l ' o b j e t d'un très large emploi. A i n s i , en Afrique-Occidentale française, entre J u i n 193^ e t décembre 1935, 9.592 personnes ont été vaccinées p a r l a méthode des t r o i s i n j e c t i o n s , 5.699 des sujets ayant effectivement reçu l a série complète. Mais poxir différentes raisons l a vaccination sous-cutanée par ce v i r u s ne donnait pas toute s a t i s f a c t i o n aux autorités françaises q u i , devant l u t t e r l a fièvre Jaune dans leurs vastes t e r r i t o i r e s coloniaux d'Afrique t r o p i c a l e , accordaient une Importance primordiale à l a v a c c i n a t i o n systématique des p o p u l a t i o n s indigènes. On a donc continué à rechercher, notamment à l ' I n s t i t u t Pasteur de D a k a r , un vaccin qui s e r a i t à l a f o i s i n o f f e n s i f , e f f i c a c e , peu onéreux e t d'emploi f a c i l e . PELTIER, DURIEÛX, JONCHERE e t ARQUIE^®''^ (1959, 1 9 ^ + 0 ) ont mis au point une p r é p a r a t i o n du v i r u s a n t i - a m a r i l neurotrope à son 238ème passage sur l e cerveau de s o u r i s , préparation que l'on pouvait appliquer sur l a peau par s c a r i f i c a t i o n légère. I l s ont donc éliminé l ' i n j e c t i o n sous-cutanée et par conséquent certaines des p r l n c i p a l e , difficultés auxquelles se heurtent inévitablement l e s vaccinations systématiques, notamment : l'approvisionnement en seringues e t en a i g u i l l e s parfaitement et suffisamment nombreuses. stériles contre

LAIGRET

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Depuis

c e t t e méthode de v a c c i n a t i o n topique ou par s c a r i f i c a t i o n

a été adoptée surtout par l e s autorités françaises e t , notamment, en A f r i q u e t r o p i c a l e française où l'on a procédé à plus de 36 m i l l i o n s de v a c c i n a t i o n s . If-

La technique de préparation e t d ' a d m i n i s t r a t i o n du v a c c i n en question a été décrite en détail par PELTIER^^ en 19h6, q u i a indiqué que l e v a c c i n était préparé à p a r t i r de cerveau de s o u r i s inoculée avec l a souche de v i r u s neurotrope de s o u r i s entre son 256ème e t son 258ème passage s u r l a s o u r i s . On ne peut douter du pouvoir vaccinant élevé de ce v a c c i n entretenu s u r cerveau de s o u r i s , appliqué par s c a r i f i c a t i o n , s o i t s e u l , s o i t , comme c'est souvent l e cas en A f r i q u e t r o p i c a l e française, en a s s o c i a t i o n avec l e v a c c i n a n t i v a r i o l i q u e . En o u t r e , on a estimé qu'en employant, sous l a forme de ce v a c c i n de Dakar, l e v i r u s entre l e 256ème e t l e 258ème passage, on p o u r r a i t éviter ces réactions désagréables q u i , de temps à a u t r e , ont été a u t r e f o i s observées à l a s u i t e de l ' i n o c u l a t i o n après des passages moins nombreux de v a c c i n s contenant l e v i r u s neurotrope e t probablement moins b i e n "fixés" que s ' i l s avaient subi plus de passages. I l a déjà été mentionné dans l e présent document que p l u s i e u r s auteurs t i e n n e n t l a souche de v i r u s neurotrope adaptée à l a s o u r i s pour éventuellement dangereuse en vue de l a v a c c i n a t i o n humaine, en r a i s o n de l'augmentation du neurotropisme chez l e s s o u r i s e t l e s singes. C'est en se fondant sur c e t t e opinion que l ' o n s'est efforcé de découvrir d'autres méthodes de m o d i f i c a t i o n du v a c c i n a m a r i l , méthodes qui permettraient non seulement de réduire son viscérotroplsme mais d i m i nueraient également, ou t o u t au moins n'augmenteraient pas, son neurotropisme. On e s t parvenu finalement à o b t e n i r l a m o d i f i c a t i o n souhaitée p a r une c u l t u r e prolongée sur t i s s u i n v i t r o , effectuée par LLOYD, THEILEE e t BICCI^^ (1936) e t par THEILEE e t SMITH^^'^5 (1937) de l a souche A s i b i pantrope hautement v i r u l e n t e - qui proven a i t i n i t i a l e m e n t d'un indigène a f r i c a i n dont e l l e porte l e nom, a t t e i n t de fièvre jaune à Kpeve, cote de l ' O r , e t que MAHAFFY e t BAUEB ont transmise à un macaque

rhesus. l e 30 j u i n 1927, en l u i i n o c u l a n t l e sang de ce malade. La série de c u l t u r e s réalisées avec l a souche A s i b i q u i a été établie par LLOYD, THEILEE e t EICCI (1936) représentait l e 17ème groupe d'expériences réalisées par ces auteurs s u r l a c u l t u r e

communément appelé : " v a c c i n de Dakar"

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t i s f l u l a l r e et, a f i n de distinguer entre les diverses séries de cultures, THEIIER et SMITH^^ (1937) ont ajouté des l e t t r e s aux numéros des expériences. La souche A s i b i a été initialement établie et entretenue sur une culture t i s s u l a i r e contenant du t i s s u embryonnaire de souris broyé additionné de 10 i> de sérum de singe normal en solution de Tyrode, et les séries cultivées dans ce milieu ont été désignées peo- l e numéro 17 E. On a constaté que cette variante 17 E avait, dans une grande mesure,perdu son affinité viscérotrope pour les singes, sans acquérir de neurotroplsme plus marqué pour les souris. En conséquence, LLOYD (1935) l ' a substituée

au virus cultivé sur cerveau de souris pour l a vaccination de l'homme par l a méthode sérum-virus. La réduction du viscérotroplsme du virus cultivé n'a t o u t e f o i s pas été considérée comme suffisante pour j u s t i f i e r son emploi sans l a p r o t e c t i o n a'immun-sérum; l e virus était encore capable de produire chez les singes une i n f e c t i o n généralisée assez grave. La méthode de Lloyd consistait à inoculer des quantités connues du virus (à son 130ème passage sur t i s s u de souris embryonnaire) avec c e r taines quantités d'immun-sérum spécifique allant de 0,5 ce à 0,6 ce par k i l o de poids corporel. Lloyd et ses collaborateirrs poursuivirent l a culture du virus A s i b i en faisant successivement appel à de l'embryon de souris brcyé-solutlon Tyrode (l8 passages); à de l'embryon de poulet entier-solution Tyrode (58 générations); puis à un milieu dans lequel l'éléiaent t i s s u l a i r e était un broyât d'embryon de poulet privé de l'encéphale et de l a moelle épinière. I l s obtinrent alors l a v a r i a n t e 17 D qui présentait non seulement une perte de neurotropisme pour l e s souris comme pour les singes mais également un viscérotroplsme beaucoup moins f o r t pour l e s macaques. Chez les souris, l a souche pouvait encore produire l'encéphalite mais seulement après une période d'incubation un peu plus prolongée; chez les singes, Inoculations Intracérébrales, l a souche avait totalement perdu son aptitude à provoquer une encéphalite mortelle. Les singes auxquels ce virus 17 D a été inoculé par vole extra-neurale n'ont présenté n l fièvre n i d'autres signes de maladie; leur sang ne contenait que des quantités minimes de v i r u s , mais on y a prouvé l a présence d'anticorps spécifiques qui s'y étalent développés avec une Immunité constante à des souches pantropes fortement virulentes. La perte des affinités à l a f o i s vlscérotropes et neurotropes, mise en lumière chez les singes, a f a i t

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de c e t t e v a r i a n t e - exempte également du r i s q u e d ' i n f e c t i o n s surajoutées p a r des v i r u s murins l a t e n t s q u i peuvent être pathogènes pour l'homme - l e v i r u s de choix, de l ' a v i s des auteurs américains e t a n g l a i s , pour l a v a c c i n a t i o n de l'homme. Le v a c c i n 17 D se prépare de l a façon suivante : l a p r o p o r t i o n de v i r u s

des c u l t u r e s t i s s u l a i r e s étsmt basse, l e v a c c i n e s t préparé à p a r t i r d'embryons de p o u l e t s v i v a n t s auxquels on a inoculé du v i r u s de c u l t u r e - l e s oeufs de poule f r a i s , fécondés, reçoivent, après 7 à 9 Jours d'incubation, 0,05 ce de produit

prélevé entre l e 200ème e t l e JOOème passage. Le v a c c i n e s t actuellement, e t depuis 19^2, du type aqueux (sans sérum); HAEGETT, BUKRUSS e t DONOVAN'^^ (19^+5) ont décrit l a technique de sa f a b r i c a t i o n . A l'homme, depuis 1957 on administre l e vaccin 17 D par Inoculation

sous-cutanée et à c e t t e f i n on a distribué plus de ' • • O m i l l i o n s de doses. T o u t e f o i s , pour o b t e n i r un v a c c i n , non seulement I n o f f e n s i f et e f f i c a c e

mais, comme l e v a c c i n de Dakar, apte à l a v a c c i n a t i o n en série et peu onéreux à f a b r i q u e r e t à employer, l e Yellow Fever I n s t i t u t e de Lagos, N i g e r i a , poursuit, depuis I9I+7, des recherches s u r l a possibilité de vacciner par a p p l i c a t i o n du v i r u s 17 D après s c a r i f i c a t i o n . H A H N ' " ^ ( l 9 5 l ) décrit l e mode de préparation du v a c c i n e t l e s résultats de son u t i l i s a t i o n : on b r o i e , en e n t i e r , des embryons de poulet Infectés par l e v i r u s , avec une s o l u t i o n de gomme arabique; l a poudre obtenue p a r d e s s i c c a t i o n du mélange homogénéisé permet de r e c o n s t i t u e r p a r l'eau d i s tillée stérile au moment de l ' u t i l i s a t i o n un v a c c i n f a c i l e à a p p l i q u e r en s c a r i f i cation. Hahn a conclu des résultats obtenus t a n t au l a b o r a t o i r e qu'au cours d'un e s s a i s u r l e t e r r a i n pratiqué à Kumba Fiango, Cameroun b r i t a n n i q u e , s u r 5-808 h a b i t a n t s , que l a s c a r i f i c a t i o n de l a souche 17 D du v i r u s de l a fièvre jaune e s t p o s s i b l e e t "confère à peu près l e même degré d'immunité que l ' i n o c u l a t i o n souscutanée". De nouvelles i n d i c a t i o n s dans l e même sens ont été apportées par HORGM

(1950, 1951), DICK*^ (1952) e t DICK e t HORGAN^ (1952) en ce q u i concerne c e r t a i n s groupes de s u j e t s vaccinés de c e t t e manière dans l'Ouganda.

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En résumd ; l) On emploie couramment, pour vacciner l'homme contre l a fièvre Jaune,

l e v i r u s neurotrope de souris e t l e v i r u s 17 D dont l e s différences p r i n c i p a l e s ont été mises en évidence par THEILEE et SMITH^^ (1957) sous l a forme du tableau suivant :

Comparaison du v i r u s neurotrope de souris et du v i r u s 17 D

Virus

Souris Durée moyenne de survivance après inoculation Intracérébrale

Rhesus

Inoculation intrac érébrale

Inoculation extra-neurale Fièvre dans 50 % des cas environ. Virus présent dans le sang c i r c u l a n t pendant 2 à 6 j o u r s . Encéphalite m o r t e l l e de 50 i> des animaux environ Fièvre, de temps à autre. Quantité minime de v i r u s dans la circulation. Aucun décès .

Neurotrope de souris (Vaccin de Dakar)

à 10 Jours

Encéphalite mortelle

17 D culture tissulaire

8 à 20 jours

Encéphalite non mortelle

2)

Méthodes de vaccination mises au point au cours des 20 dernières

années, impliquant l'emploi du v i r u s neurotrope de souris e t de dérivé de l a souche A s i b i respectivement : A. V i r u s neurotrope de souris l) Par i n o c u l a t i o n , associé à de l'immunsérum 1) SAWYER, K I T C H E N e t LLOYD'^-'-''*^ (1951-1952)

il)

ARAGAO"'''^ (1935, a et b) - v o i r cl-dessous.

* 5 cc d'immunsérum humain par vole intramusculaire dans l e deltoïde, à t i t r e préliminaire, p u i s , 6 h. plus t a r d , 2 cc d'immunsérum additionné de 0,001 g de cerveau f r a i s v i r u l e n t de camondongo ( r a t domestique brésilien).

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2)

Par i n o c u l a t i o n , sans imraunsérum ' ^ ' +

i)

SELLAEDS et LAIGEET'

(1952) - i n j e c t i o n unique de v i r u s

(cerveau f r a i s ) à l a d i l u t i o n de 1:10.000 PO PI

ii)

LAIGRET

'

(l95^, a, b) - 5 i n j e c t i o n s , à 20 jours

d ' i n t e r v a l l e , de v i r u s sec atténué par exposition à 20°C pendant k jours, 2 jours et 1 jour respectivement. ill) NICOLLE et LAIGEET^^ (1955) - i n j e c t i o n unique de v i r u s sec atténué par exposition à 20°C pendant une journée et enrobé dans l e jaune d'oeuf. 3) Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau PELTIEE, DURIEUX, JOigCHEEE et ARQUIE^^'^^ (1959, 19^0)

PELTIEE^^ (19'^6) Dérivés de l a souche " s i b i a)

rLE 1) Par i n o c u l a t i o n , associée à l'immunsérum LLOYD^^ (1935)

l)

Par i n o c u l a t i o n , sans imraunsérum THEILETR et SMITH^^ (l937) HAEGETT, BURRUSS et D O N O V A N ' ' ' ^ (l9*<-3) " vaccin aqueux (exempt de sérum)

2)

Par s c a r i f i c a t i o n de l a peau H A H N * ^ (1951)

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II.

EEACTIONS POST-VACCINALES A l ' e x c e p t i o n de l a dernière méthode mentionnée /. B b) 2)_7, toutes

l e s techniques de v a c c i n a t i o n éniunérées ci-dessus ont engendré des réactions plus ou moins nombreuses, de types d i v e r s e t de gravité v a r i a b l e . Le présent document ne concernant que l e s réactions graves communément attribuées à l ' i n v a s i o n du système nerveux c e n t r a l par l e v i r u s vaccinant, on ne s'est pas attardé, sur l e s autres réactions de causes d i v e r s e s q u i ont été signalées p a r l e s a u t e u r s : légères : se produisant de 2k à 36 heures après l a v a c c i n a t i o n ; dues à

l ' i n t r o d u c t i o n de protéine étrangère; durant ordinairement de 1 à 5 j o u r s ; modérément graves : apparaissant de 5 à 6 (U à 8) jours après l a v a c c i n a -

t i o n , dues à l ' i n v a s i o n du sang par l e v i r u s e t , par conséquent, de n a t u r e essentiellement viscérotrope, habituellement a l l e r g i q u e s : réactions sériques; hépatite, Jaunisse : f a i s a n t son a p p a r i t i o n , en t a n t que c o m p l i c a t i o n disparues en quelques j o u r s ;

de l a v a c c i n a t i o n a n t i - a m a r i l e , de t r o i s à h u i t mois après l a v a c c i n a t i o n l'agent ictérogène ayant été i n t r o d u i t avec l'immunsérum humain par l e s techniques prophylactiques sérum-virus ou par l e v a c c i n lui-même, p a r

l'intermédiaire du sérum sanguin humain qui a v a i t été employé, p a r exemple l e v a c c i n 1? D avant 19*4-2, Les réactions graves ou t a r d i v e s dont nous nous occupons maintenant se produisent typiquement de 12 à 15 Jours après l a v a c c i n a t i o n e t l e s symptômes

sont caractéristiques d'un syndrome de méningo-encéphalite. E l l e s peuvent, ou non être précédées p a r des réactions modérément graves q u i , apparaissant l e cinquième

ou l e sixième j o u r après l a v a c c i n a t i o n , e t durant de 2 à 1 ^ J o u r s , ont l e s symptwoes suivants : une c e r t a i n e fièvre (38° à 38°,5), céphalée surtout f r o n t a l e

d'intensité d i v e r s e , douleurs dans l e dos e t dans l e s membres, nausées, a n o r e x i e kl et f a i b l e s s e générale. Selon SOREL (l936) dans son étude des réactions s u i v a n t

l'emploi du v a c c i n neurotrope sec de L a i g r e t (méthode des 3 i n j e c t i o n s ) , on constate, ordinairement l e sixième Jour suivant l a v a c c i n a t i o n , une première réactlç démontrant l'activité viscérotrope de l a souche de v i r u s employée - qui disparaît

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plus ou moins rapidement. Puis, l e 15ème jour, alors que tout paraît a v o i r r e p r i s son a l l u r e normale, on constate vme r e p r i s e de l a fièvre, l a température s'élevant à 59°C, accompagnée par une céphalée frontale particulièrement Intense; l e signe de K e m l g apparaît a i n s i qu'une raldeiir douloureuse marquée de l a nuque et de l a colonne vertébrale. S i l a ponction lombaire e s t f a i t e , e l l e confirme l e s signes de réaction méningée : tension exagérée du l i q u i d e céphalo-rachidien, augmentation du taux d'albumine; 100 ou souvent plusieurs centaines d'éléments au millimètre cube. Ces symptômes aigus durent de 5 à 6 jours, puis d i s p a r a i s s e n t , pour f a i r e place uniquement à une sensation de f a i b l e s s e plus ou moins nette, qui peut, s i e l l e est prononcée, p e r s i s t e r pendant un temps considérable. Bref, l e s symptômes en même temps l e s plus constants et presque toujours prédominants sont ceux d'une réaction méningée plus ou moins gi-ave. M a i s , en outre, certains signes indiquent que l e système nerveux c e n t r a l a été a t t e i n t bien que, fréquemment, l e s symptômes méningés tendent à masquer l e s symptômes encéphalltiques. A cet égard, S o r e l reconnaît, outre l e s formes méningées, quatre types de réactions dans lesquels on constate l e s signes d'encéphalite prédominants suivants : paralysies motrices passagères, accès c o n v u l s i f s , mouvements involontaires (formes motrices); hyperesthésie (généralisée, ou localisée à certaines réglons); hypo-esthésie (le long du t e r r i t o i r e de certains n e r f s ) , sensation de f r o i d dans l e s extrémités; névralgies (particulièrement f a c i a l e et sciatique) (formes sensitives);

.(;,, -

——

. . . . .

confusion mentale, désorientâtion psychique, amnésie, insomnie (foymes psychiques et mentales); et

-

manifestations léthargiques, irrésistible désir de dormir ^formes léthargiques) - type r a r e , deux cas sevilement ont été décrits. Un examen de l a documentation pertinente publiée au cours de l a période

bl-décennale 1951-1950 indique que l e s réactions du type méninge-encéphalitlque ont été relativement r a r e s . l e u r a p p a r i t i o n au cours de cette période et par l a suite sera examinée dans l e s paragraphes ci-dessous, au t i t r e des diverses méthodes de vaccination déjà énumérées.

mo/YF/6 Page 12

A,

V i r u s neurotrope de s o u r i s 1) Par I n o c u l a t i o n , associé à l'immunsérum SAWYEE^° (1957) s i g n a l e un cas d'encéphalite probable chez un homme âgé de ans, 22 Jours après v a c c i n a t i o n e t une semaine après détermination

de l'immunité humorale, sur 88 personnes ayant reçu du v i r u s adapté à l a s o u r i s à son 105ème passage sur l a sourie e t de l'immunsérum. Le malade s ' e s t rétabliJ l a convalescence a traîné. DARRE e t MOLLARET^ (1956) s i g n a l e n t , chez une femme âgée de 25 a n s , vaccinée par l'immunsérum dechei-ul associé au v i r u s à son l48ème passage s u r cerveau de s o u r i s , des symptômes 11 Jours après l a v a c c i n a t i o n : méningite aiguë", épilepsie, n a r c o l e p s i e , confusion psychique, hypertension intracrânienn Guérison au bout de 3 à semaines. Ce cas a été considéré par SOREL (1956)

comme une forme psychique e t mentale. Cent-deux autres personnes vaccinées selon l e s mêmes modalités n'ont présenté aucune réaction r e g r e t t a b l e . 2) Par i n o c u l a t i o n sans immunsérum 1) LAIGRET^^ (193*+^) a tout d'abord vacciné c i n q personnes en l e u r

i n o c u l a n t t r o i s f o i s , à quelques Jours d ' i n t e r v a l l e , du v i r u s f r a i s à son 13Uème passage s u r cerveau de s o u r i s , en suspensions au 1:1.000.000 (0,5 c e ) , 1:10.000 ( l l c c ) e t 1:100 ( l ce) r e s p e c t i v e m e n t . I l n'a été constaté aucune réaction grave. En revanche, 5 personnes sur 7, vaccinées par l a s u i t e avec une suspension au 1:10.000 du même v i r u s f r a i s , ont présenté des réactions r e g r e t t a b l e s , 13, 15 e t 15 Jours respectivement après l ' i n o c u l a t i o n . Dexix de ces personnes vaccinées eurent des symptômes nerveux très n e t s , de l a Jaunisse, des hémorragies et de 1 'albuminurie. o il) V i r u s atténué par maintien à l a température de 20 C. On procède

à t r o i s i n j e c t i o n s de v i r u s exposé à c e t t e température pendant 1 + Jours, 2 j o u r s e t 1 Jour respectivement, à 20 j o u r s d ' i n t e r v a l l e . .

WHOAF/6 Page 15

Sur ont

900 personnes vaccinées par cette méthode au Sénégal, deux

présenté à Dakar des réactions nerveuses. Selon LAIGRET^^ (l93^h),

l'une de ces réactions a été constatée chez un sujet du sexe masculin, âgé de 3 2 ans, 1? jours après sa première i n j e c t i o n e t , pendant l e s 10 jours de maladie, dont 11 a guéri, l e malade a présenté l e s signes classiques d'un syndrome méningé (forme méningée de S o r e l ) ; l a deuxième réaction s'est produite chez un homme âgé de kO ans chez q u i , l6 jours après l a deuxième i n j e c t i o n , on a constaté non seulement un syndrome méningé typique mais aussi des signes caractéristiques de l a forme motrice de S o r e l . NICOLIE e t LAICÏRET^^ (l935), opérant en Afrique-Oc c l dentale française, ont déclaré que deux personnes ont été a t t e i n t e s de méningite et l'une de myélite sur

10.000 vaccinés auxquels on a v a i t f a i t t r o i s DURIEDx'^(l93'»-)

i n j e c t i o n s de v i r u s sec; de l e u r coté, MATHIS, LAIGRET et ont

constaté un cas de syndrome méningé e t un de myélite avec paraplégie

passagère chez 3.196 Européens vaccinés suivant l e s mêmes modalités. LAIGRET^^

(1936) a f a i t a l o r s connaître que sur 12.000 personnes

vaccinées par cette méthode, on a observé h cas de symptômes méningés deux à Dakar, un au Niger e t m à Paris.

Notant l e s résultats de l a vaccination par l a méthode des 3 i n j e c t i o n s pratiquée à l'Hôpital Pasteur, à P a r i s , MARTIN, ROUESSE et BONNEFOI^^

(l936) ont signalé que, sur 2k personnes appartenant à

un groupe de 38 vaccinés - que l'on a v a i t s u i v i e s après v a c c i n a t i o n , 2 ont présenté de graves réactions. L'une d'entre e l l e s était un enfant de s i x ans chez q u i , ik jours après l a première e t seule i n j e c t i o n (1/5 de cc au l i e u du 1 / 2 cc ordinaire) est apparu un syndrome méningé qui a duré une semaine jusqu'à l a guérison; dans l e deuxième cas, 11

s ' a g i s s a i t d'un homme de 58 ans, o f f r a n t , l e ikèms jour après sa première i n j e c t i o n , des symptômes d'encéphalite du type classé par S o r e l comme forme psychique e t mentale; l a coxivalescence a été longue. .

Page 1 1 *

2h Un cas signalé par LHEBMITTE et FRIBOUBG-BLANC (1956) et par

BAERAUX, MONTEL et BOEDES^ (1936) est tout spécialement intéressant en ce que l e sujet vacciné est décédé d'encéphalomyélite ih mois après a v o i r reçu sa première et seule i n j e c t i o n . C'était un homme de 52 ans chez qui étaient apparus, peu de temps après l a vaccination, de l a fièvre, de l a céphalée e t des v e r t i g e s . Quelques Jours plus t a r d , des symptomee nerveux furent constatés dans l e s membres Inférieurs - f a t i g u e , perte de f o r c e , crampes, sensation de f r o i d , fourmillements. Ces symptômes d i s p a rurent au bout de t r o i s semaines mais, t r o i s mois plus t a r d , après une c r i s e de dysenterie, l e s Jambes furent à nouveau a t t e i n t e s : l a marche devint d i f f i c i l e ; l a sensibilité disparut peu à peu, d'abord des jambes, puis des cuisses et des avant-bras; i l devint d i f f i c i l e au sujet d'évacuer l ' u r i n e et l e s fèces. A p a r t i r de ce moment jusqu'au décès du malade, son état s'aggrava peu à peu; selon l a c l a s s i f i c a t i o n de S o r e l , 11 s ' a g i s s a i t d'une des formes motrices; l'examen anatomopathologique c o n -

firma l e diagnostic d'encéphalomyélite. Dans l'étude q u ' i l a f a i t e de l a méthode de L a i g r e t , e t particulièrement de son a p p l i c a t i o n à l'Afrique-Occidentale française (où, e n t r e Juin I95U et décembre 1955, 25.890 i n j e c t i o n s au t o t a l avaient été pratiquées, ce qui correspond au traitement prophylactique de 9-592 p e r -

sonnes, dont 5.699 avaient reçu l e s t r o i s i n j e c t i o n s constituant l e traitement prophylactique t o t a l ) , SOEEL^'^ (1956) a constaté, notamment,

l a répartition suivante en ce qui concerne l ' a p p a r i t i o n des 721 réactions post-vaccAnales pour l e s q u e l l e s on dispose de données à ce sujet : 31 (1^,30 i) sont apparues entre l e 1er et l e Uème Jour suivant l ' i n o c u l a t i o n , 637 (88,35 i) entre l e 5àme et l e 7ème jour, 20 (2,77 ^) entre l e 8ème et l e llème Jour, 2h (5,55^)entre l e 12ème et l e 15ème j o u r e t 9 (1,25 ît) entre l e l6ème e t l e 21ème Jour. Quant aux réactions désagréables que l'on ne constate qu'aux environs du 12ème jour suivant l a vaccination ou plus tardivement, SoreX s'est fondé sur des observations communiquées à t i t r e personnel - publiées ou qui l u i avalent été - contenant toutes l e s données c l i n i q u e s

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nécessaires, et a classé l e s types méningo-encéphalitiques de réaction comme i l a déjà été indiqué e t , pour l e s 2? cas cités dans l e présent document, a fourni des exemples typiques de réactions relevant des catégories suivantes : formes méningées - 6 cas; formes motrices - 7; formes s e n s i t i v e s - 7; formes psychiques et mentales - 7. Dix-huit au moins de ces 27 cas intéressaient des personnes vaccinées en AfriqueOccidentale française. Sorel n'a donc pas estimé pouvoir souscrire à l ' a s s e r t i o n de lAIGRET^^ (1956) que "sur 12.000 vaccinations eintlamarlles pratiquées, i l n'a été noté que quatre réactions nerveuses". S o r e l e x p l i q u a i t cette divergence par l e f a i t qu'un grand nombre de ces réactions n'ont probablement Jamais été enregistrées, l a plupart des auteurs de l a vaccination n'ayant pas s u i v i l e s sujets vaccinés après l e 7ème ou l e Sème jour. m ) Virus desséché enrobé de jaune d'oeuf - une seule i n j e c t i o n . MATHIS, DUBIEUX et MATHIS-^^ (1936) ont administré du v a c c i n de ce type à lv50 personnes en Afrique-Occidentale française - 14-00 î^uropéens et 50 indigènes a f r i c a i n s . I l n'a été constaté aucune réaction parmi l e s

indigènes; i l en a été de même chez 226 des 376 Européens observés mais, dans 150 cas,les auteurs ont constaté des réactions q u ' i l s ont classées comme s u i t : légères (67), modérées (hg) et prolongées (3^). C'est de

16 à 2k jours après l a vaccination que sont apparues p a r f o i s sans période fébrile préliminaire, ces réactions prolongées qui ont été caractérisées par une élévation de température (59°5 à

ko'^C),

une céphalée intense, des

douleurs dans l e s a r t i c u l a t i o n s e t l e s muscles, de l a photophobie, de 1'hyperesthésie, des démangeaisons, de l a raideur de l a nuque e t , p a r f o i s , de l a jaunisse. On a considéré que l a symptomatologie sans être alarmante i n d i q u a i t l ' a t t e i n t e du système nerveux c e n t r a l : tous l e s Intéressés ont guéri. Un autre cas d'extension au système nerveux c e n t r a l est rapporté par MATHIS, DUEIEUX e t MATHIS^-'- (1936) : l e s premiers symptômes sont

apparus l e kbme jour suivant l a v a c c i n a t i o n (température 58,7 C, céphalée, douleurs des membres et du dos); ont duré t r o i s jours; ont disparu pendant une semaine; puis ont reparu l e l'4-ème Jour et persisté Jusqu'au 26ème jour.

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Les caractéristiques l e s plus marquantes étaient l e s suivantes : r a i d e u r de l a nuque, insomnie, hyperesthésie, main en g r i f f e , photophobie pendant

6 Jours e t céphalée i n s u p p o r t a b l e . JADIN e t AENALDIE"'-^ (1959) décrivent des réactions après l ' a p p l i c a t i o n de c e t t e méthode à 57 Européens e t à 1.680 indigènes a f r i c a i n s , au Congo belge. Dans chacun de ces groupes, on a constaté t r o i s réactions retardées très graves. Les auteurs l e s tiennent pour méningo-encéphalitiques e t l e s estiment comparables à c e l l e s qu'ont décrites SOREL^'^ (1956) e t MABTIN, ROUESSE e t BONNEFOI^® (1956). DEZEST^ (1957) f o u r n i t une d e s c r i p t i o n c l i n i q u e de l a réaction q u ' i l a personnellement présentée après a v o i r été vacciné. Des symptômes s o n t apparus l e Sème Jour - céphalée, douleurs d o r s a l e s , r a i d e u r de l a nuque et de l a colonne vertébrale - e t ont duré k8 heures. P u i s , pendant 16 J o u r s , i l a s o u f f e r t de douleurs lombaires f u g i t i v e s ; e n f i n , l e 52ème Jour après l ' i n o c u l a t i o n , a commencé une période d'un mois, précédant l a convalescence, pendant l a q u e l l e l a fièvre (59,5° - kl,^°c), l a céphalée i n t e n s e , l ' a n o r e x i e , l e s signes de méningite, 1'hyperesthésie, l a p r o s t r a t i o n , l e délire, l a perte de conscience, e t l e s p e r t u r b a t i o n s intéressant l a v e s s i e e t l e rectum, a i n s i que l a perte de c o n c e n t r a t i o n , se succédaient sans ordre. LAIGRET^^ (1957) s i g n a l e que s u r 2U.000 personnes vaccinées en A f r i q u e - O c c i d e n t a l e française, on n'a constaté que 8 cas vraiment graves

de réactions nerveuses. I l s ' a g i s s a i t surtout du type méningé mais, dans un cas on a constaté de l arayéliteavec paraplégie passagère. Malheureusement, L a i g r e t n'indique pas dans q u e l l e s p r o p o r t i o n s l e s 2*^.000 Intéressés avalent été vaccinés par l a méthode des t r o i s i n j e c t i o n s ou p a r c e l l e de l ' i n j e c t i o n unique n l comment l e s 8 réactions constatées se répartlssaient entre l e s deux méthodes. 5) P a r s c a r i f i c a t i o n de l a peau Cette méthode a été appliquée systématiquement, pour l a première f o i s , e n 1959, au cours d'iine campagne de v a c c i n a t i o n destinée à protéger 98.783 h a b i t a n t s du Sénégal. Selon PELTIER, DURIEUX, JONCHERE e t ARQUIE^® (l9hC^, l e v a c c i n

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provenant du 238ème passage du v i r u s neurotrope sur cerveaux de souris a été très bien toléré et n'a produit aucun e f f e t grave. Depuis l o r s , cette méthode de vaccination topique ou par s c a r i f i c a t i o n , avec du vaccin préparé à l ' I n s t i tut Pasteur de Dakar, à p a r t i r du v i r u s adapté à l a souris,prélevé après un

plus grand nombre de passages, a été pratiquée de façon étendue, notamment en 57 Afrique-Occidentale française. PELTIER-'^' (19*^8), passant en revue l ' a p p l i c a t i o n de cette méthode en Afrique-Occidentale française où, en 1948, plus de 20 m i l l i o n s de vaccinations avaient déjà été réalisées, a déclaré que l'on c o n s t a t a i t des réactions de deux types : une réaction précoca l e 5ème ou l e 6ème jour suivant l a vaccination chez 10 à 15 ^ des vaccinés, qui sont a t t e i n t s de fièvre, de céphalée et de douleurs dorsales durant 1 jour ou deux (cette réaction est attribuée à vme invasion du sang par l e v i r u s vaccinant), et une réaction t a r d i v e , rare, 12 à 15 jours après l a vaccination, consistant en un syndrome méningo-encéphalitique sérieux - indiquant l ' i n v a s i o n du système nerveux par l e v i r u s - et disparaissant habituellement en 5 à 6 Jours. La

guérison de ces réactions sérieuses paraît être complète et sans séquellesj aucun décès n'a été signalé. 19 KAPLAN et GLUCK (19*^5) signalent un cas de méningo-encéphalite après a

v a c c i n a t i o n par s c a r i f i c a t i o n . Le vacciné, un enfant âgé de h ans et présenté des symptômes méningés typiques 11 Jours après l a vaccination :

f o r t e fièvre, céphalée, somnolence, c r i s e convulsive, état v o i s i n du coma; après 2 à 5 Jours, on a constaté une amélioration soudaine, prodrome d'une guérison complète. 57 A cet égard, 11 est remarquable que PELTIER (191^8) a l t recommandé que

l e vaccin de Dakar ne s o i t pas administré aux enfants en bas âge dont l a santé est chancelante ou qui viennent de guérir d'une maladie exanthématique. Le f a i t qu'un nombre considérable de réactions assez graves a v a i t été observé à l a s u i t e de l'emploi de ce vaccin chez des enfants de race blanche a eunené PELTIER à formuler cette recommandation.

WHO/YF/6 Page 18 Entre l e s années 1959 à 1950 i n c l u s , on a constaté très rarement en Afrique-Occidentale française, des réactions du type moningo-encéphalitique parmi l e s 55 m i l l i o n s de personnes vaccinées, sur ce t e r r i t o i r e , par l a méthode de Dakar. En outre, dans l a République de Panama où, en 1 9 * ^ 9 - pour l a première f o i s s u r l e continent américain - on a employé du v a c c i n de D a k a r , l a v a c c i n a t i o n de 2U.000 personnes habitant dans des zones éloignées e t presque i n a c c e s s i b l e s , n'avait provoqué, selon COURTIŒY réactions que bénignes. En 1951 e t en 1951-52 néanmoins, deux graves épidémies d'encéphalite ont été signalées après l'emploi de v a c c i n de Dakar au Costa-Eica et au Nigéria respectivement. i) Au Costa-Rlca Le S e r v i c e de Santé publique du Costa-Eica a u t i l i s e , en 1951, du v a c c i n de Dakar, pour tâcher d'endiguer l a vague de fièvre jaune de Jungle q u i , a u mois de J u i n de l'année considérée, partant du Panama, a v a i t f r a n c h i l a f r o n tière et se d i r i g e a i t vers l e Nord-Ouest. Contrairement à toute a t t e n t e et aux c o n s t a t a t i o n s antérieures, de nom(1952) d'autres

breuses réactions, des plus bénignes aux plus graves,accompagnèrent l ' e m p l o i de deux des l o t s de v a c c i n . Douze enfants, notamment, f u r e n t a t t e i n t s d'encép h a l i t e e t l'on eut à déplorer t r o i s décès. I l r e s s o r t d'un rapport préliminaire, établi par l e Dr K a r l M. E k l u n d ^ du "Eocky Mountain Laboratory ", Hamilton, Montana, après enquête sur ces f a i t s r e g r e t t a b l e s , que l e s 12 cas d'encéphalite se sont développés en n e u f Jours e t de 8 à 22 j o u r s après l a v a c c i n a t i o n . La symptomatologie c o r r e s p o n d a i t à c e l l e de l'encéphalite aiguë : f o r t e céphalée, hyperthermic vomissements, c o n v u l s i o n s , t o r p e u r , stupeur ou perte de conscience élevée, : les

éléments étaient nombreux dans l e l i q u i d e céphalo-rachidien examiné dans c i n q des cas. Comme l ' i n d i q u e l e t a b l e a u c i - J o i n t , l e s âges des cas se répartlssaient, de façon uniforme, entre l e s deux extremes de 15 ans e t de neuf mois, e t l e nombre des f i l l e t t e s était exceptionnellement prépondérant.

mo/YF/6 Page 19

Cas d'encéphalite p o s t - v a c c i n a l e au Costa-Eica, du 30 août au 7 septembre 1951 Nombre de cas Age (en années complètes) 6 Sexe Jour d ' a p p a r i t i o n des symptômes postvaccinaux aigus 8 - 9. Issue

1

M F F F F F F F M M F F

Guérison Décès Décès Guérison Guérison Guérison Décès Guérison Guérison Guérison Guérison Guérison

2 5 h

5 10 5

15 Ih22 12 9-12

5 6 7 8

9/12 15 2

12 - 15

8 7 10

10-15 10 - 13

9 10

12-15 12-15 15

11 12 1 1

15/12 5

On notera que dans 11 des cas c i - d e s s u s , i l s ' a g i s s a i t d'un l o t déterminé de v a c c i n ; s i x des intéressés h a b i t a i e n t une zone particulière (La Fortuna) q u i n'avait pas été a t t e i n t e par l a vague de fièvre jaune. Le douzième cas de l a l i s t e a été vacciné (à Los C h i l e s , près de l a frontière du Nicaragua) par du v a c c i n de Dakar d'un autre l o t ; dans ce cas, après guérison de l'encéphalite, l a personnalité de l'enfant s'est trouvée complètement modifiée. A part l e s 12 cas du Costa-Eica, on a relevé un cas d'encéphalite probable au Honduras où 1.200 personnes avalent été vaccinées avec

encore un l o t différent de v a c c i n de Dakar. Un Jeune garçon âgé de 5 ans présenta une légère élévation de température l e septième e t l e huitième Jour suivant l a v a c c i n a t i o n ; l e neuvième j o u r , l a température s'éleva à U0°C et l e malade, après deux c r i s e s de c o n v u l s i o n s , f u t frappé de stupeur; i l r e s t a dans c e t état pendant l e s c i n q j o u r s s u i v a n t s , avec ime températ u r e d'environ 103°F (^9,'=^°C).

WHOAF/6 Page 20 11) Au Wlgérla Les renseignements suivants sont t i r é s du Bapport général annuel povir 1951-1952^^ du "West African Virus Besearch Institute" de Lagos. Vers l a f i n de 1951, une épidémie de f i è v r e Jaune é c l a t a dans l a D i v i s i o n U d l , Province Onitsha - partie des provinces orientales où l ' o n trouve l a v i l l e d'Enugu. La zone i n t é r e s s é e , qui s'étend sur quelque 20 miles c a r r é s , se trouve environ à 20 miles à l'ouest de l a v i l l e d'Enugu. La population menacée a é t é protégée par le vaccin de Dakar. Chez les 20.000 premières personnes a i n s i vaccinées, deux cas d ' e n c é p h a l i t e se seraient produits (des garçons âgés de 5 et 7 ans respectivement) 12 et ik Jours après l a vacclnaticn. On a encore v a c c i n é 80.000 personnes sans appariti-^n d'autres cas d ' e n c é p h a l i t e . Par l a s u i t e entre l e ik Janvier et l e 7 f é v r i e r 1952, l a vaccination en s é r i e a é t é r é a l i s é e dans l'Enugnji où l ' o n a vacciné k2.k00 personnes dont 19.558 enfants de moins de 10 ans. Entre l e 28 Janvier et l e 21 f é v r i e r , on a admis à l ' H ô p i t a l général d'Enugu 85 personnes atteintes dont 52 sont mortes. Le tableau cl-dessous présente l a r é p a r t i t i o n par âge des cas et des décès : Age (en années complètes) 0-2 2 -5 5-10 10 ans et au-dessus Totaux : Cas 53 25 15 10 85 Décès 15 12 Léthallté 59 % hQ % 26,6 % 30 ^ 38,5 % •-•

d'encéphalite

k 3 52

~«

Le taux général des accid-nts chez les enfants vaccinés âgés de moins de 10 ans a é t é de 37,71 pour 1.000 et l e taux de mor'-allté dans ce groupe s'est élevé à lk,9Q pour 1.000.

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Nombre de Jours q u i se sont écoulés entre l a v a c c i n a t i o n et l ' a p p a r i t i o n des symptômes dans cas d'encéphalite sur 85 :

Nombre de Jours écoulés : 7 Nombre de cas : 1

8 1

9 10 3

11 9

12

13 7

Ik

15 1

16 5

17

19 23 2 1

k

13

6

1

Médiane : 11,7 .lovirs

La symptomatologie suivante a été rapportée : a t t e i n t e soudaine avec fièvre, céphalée e t convulsions. Ces convulsions ont continué e t l e s signes d'encéphalite se sont développés rapidement. Les malades sont devenus i r r i t a b l e s , ont été frappés de stupeur, ont déliré e t tenu des propos incohérents. On a constaté des spasmes des muscles e t des mouvements choréiformes sans rétraction notable de l a tête. La température était élevée e t habituellement soutenue. Le rythme r e s p i r a t o i r e était accéléré dans tous l e s cas, sans t o u t e f o i s que l ' o n const a t e de signes anormaux dans l a cage thoracique. Dans c e r t a i n s cas l a langue était typiquement c e l l e des Jauneux. Environ une semaine après l e début de l ' a t t e i n t e , l a température tombait, l e s convulsions c e s s a i e n t e t l a guérison survenait peu à peu. Les décès que l'on a dû déplorer se sont p r o d u i t s habituellement au cours de l a première semaine e t p a r f o i s dans l e s deux ou t r o i s premiers Jours. La p l u p a r t de ces cas d'encéphalite ont été constatés dans des zones q u i n'avaient nas été touchées ou n'avaient été que peu affectées par l'épidémie de fièvre Jaune g u i sévissait à l'époque, e t l e s cas sont apparus après l'emploi de t r o i s l o t s différents de v a c c i n de Dakar. Comme au C o s t a - E i c a , l e nombre e t l a gravité de ces réactions r e g r e t t a b l e s a f a i t r e j e t e r , au Nigéria, l'emploi du v a c c i n de Dakar à des f i n s p r o p h y l a c t i q u e s .

Page 22

B.

Dérivés de l a souche A s l b l a) 17E. - L ' i n o c u l a t i o n de c e t t e souche (25.000 à 170.000 doses m o r t e l l e s

pour l a s o u r i s ) , associée à de l'immunsérum spécifique (0,5 à 0,6 cc p a r kg de poids c o r p o r e l ) , t e l l e que l ' a pratiquée LLOYD^^ (1955) l e premier, n'a donné l i e u à aucune réaction sévère. Compte non tenu d'autres considérations, c e t t e méthode, comme c e l l e s q u i ont recours à un v i r u s modifié associé à de l'immunsérum, n'était cependant pas pratique • - bien qu'elle f u t e f f i c a c e -

pour l'emploi sur l e t e r r a i n ou pour l a v a c c i n a t i o n systématique, en r a i s o n des quantités importantes d'immunsérum qui sont nécessaires. b)

m 1) Par i n o c u l a t i o n , sans ImyJilsérTJn Les premiers e s s a i s Importants,sur l e t e r r a i n , ont été e n t r e p r i s au Brésil e t l e s résultats de l a v a c c i n a t i o n , par ce v i r u s , de 50.107 personnes e t de plus d'un d e m i - m i l l i o n d'habitants, respectivemen-fc

ont été communiqués par SMITH, PENKA e t PAOUELLO*^^ (1958) e t p a r SOPER e t SMITH^^ (1958). Ces résultats ne f a i s a n t r e s s o r t i r aucune contre-

i n d i c a t i o n de son emploi, l a v a c c i n a t i o n par l a souche 17D s'est p o u r s u i v i e par l a s u i t e , notamment au Brésil où, en 191+0, p l a s de deux m i l l i o n s de personnes avalent été protégées de c e t t e manière. Le f a i t que parmi tant de personnes vaccinées, aucvme réaction encéphalitique n ' a i t été observée, semblait confirmer l'hypothèse selon l a q u e l l e aucune réaction grave intéressant l e système nerveux c e n t r a l n'accompagnerait l ' e m p l o i , pour l a v a c c i n a t i o n humaine, d'une souche q u i , d'après l e s épreuves de l a b o r a t o i r e , a v a i t été rendue pratiquement a v i r u l e n t e du p o i n t de vue neurotrope a u s s i b i e n que viscérotrope. En 19I+I cependant, on nota l ' a p p a r i t i o n , en c e r t a i n e s localités d u Brésil, de cas d'encéphalite confirmés après v a c c i n a t i o n par c e r t a i n s l o t s de v a c c i n préparés à p a r t i r de p l u s i e t i r s souches secondaires du v i r u s o r i g i n a l ITD. FOX, LENNETTE, MANSO e t SOUZA AGUIAR-"-^ (191+2) ont communiqué l e s résultats d'une enquête sur ces réactions inattendues.

WHO/YF/6 Page 25

Les auteurs ont considéré comme cas d'encéphalite ceux qui présentaient l e s signes ou symptômes suivants : début marqué par une céphalée v i o l e n t e , souvent non localisée, e t que ne s o u l a g e a i t aucune médication n i ponction de l i q u i d e céphalo-rachidien; température s'élevant rapidement à l 4 0 ° C ou p l u s , p e r s i s t a n t sans rémission e t s'abaissant peu à peu; a n o r e x i e , habituellement complète, accompagnée de nausées e t de vomissements. Parmi l e s m a n i f e s t a t i o n s que l'on pouvait a t t r i b u e r de façon plus c e r t a i n e au système nervevix c e n t r a l , l a plus commvuie i n d i q u a i t une I r r i t a t i o n méningée douleurs e t rigidité dans l a nuque; signe de K e r n i g p o s i t i f . Les autres m a n i f e s t a t i o n s étaient l e s suivantes : f o r t e tendance à l'assoupissement

ou à l a somnolence, aboutissant souvent, chez l e s e n f a n t s , à une profonde torpevir; c r i s e s convulsives passagères, spasmes e t tremblements de c e r t a i n s muscles - notamment chez l e s enfants; autres t r o u b l e s des f o n c t i o n s motrices : f a i b l e s s e localisée passagère, ou spasmodicité d'une extrémité, i n c o - o r d i n a t i o n musculaire, p a r a l y s i e du l a r y n x ; délire calme ou agité a l t e r n a n t avec des périodes de somnolence; insomnie. Dans l a zone soumise à l'enquête l a plus étendue où, en vue de l a v a c c i n a t i o n de 55.075 personnes, on a v a i t employé sept l o t s de v a c c i n provenant de l'un ou de l ' a u t r e de deux l o t s frères de s t o c k - v i r u s de semence e t contenant, par conséquent, des composants v i r a u x à peu près i d e n t i q u e s , 199 cas (0,56 i d'encéphalite) ont été constatés après une période d ' i n c u b a t i o n moyenne de 12,7 j o u r s . La durée t o t a l e moyenne de l a maladie a été de 12 j o u r s , dont neuf au l i t ; l e s malades ont commencé l e u r convalescence, traînante en général, dans un état de grande f a i b l e s s e . Cependant, dans deux cas seulement, de graves infirmités ont persisté p a r a l y s i e b r a c h i a l e unilatérale, démarche non coordonnée, signes de r e t a r d mental chez des enfants de 3 ans e t de 7 ans examinés l e l|-9ème e t l e 71ème j o u r de maladie. On a eu à déplorer un décès - un enfant âgé de deux ans q u i e s t mort l e quatrième j o u r de l a maladie, après une période où l e coma succédait aux c r i s e s c o n v u l s i v e s .

WHO/YF/6 Page 2h

La r e l a t i o n probable de l'encéphalite et de l'emploi de l a série entière des l o t s de vaccin utilisés dans l a région soumise à l'enquête car l e s 199 cas semblaient se répartir à peu près également entre l e s 7 l o t s - ayant été admise,il est apparu nécessaire de c h o i s i r une souche secondaire 17D qui s e r a i t exempte de propriétés encéphalitogènes; seuls l e s résultats obtenus sur un champ d'essai contrôlé de façon satisfaisante pouvaient indiquer une réussite éventuelle. On a donc

c h o i s i quatre nouvelles souches secondaires et préparé des l o t s de v a c c i n respectifs à employer dans ime zone différente de l a première. On a

Inclus dans l ' e s s a i à t i t r e de "témoins" un l o t de vaccin qui a v a i t été utilisé antérieurement dans l a première zone et un autre l o t préparé à p a r t i r d'embryons de poulet non infectés. Ces s i x l o t s de vaccin ont été administrés simultanément à 19000 personnes au cours d'une période de 3 semaines. Parmi l e s 114-.770 personnes chez lesquelles on a recherché l e s

réactions post-vaccinales, on a constaté 55 (0,58 ^) cas d'encéphalite dont k9 {l,3h ^) chez l e s ^-èhh personnes inoculées avec l e l o t de v a c c i n qui avait déjà été utilisé dans l a première zone; t r e n t e - s i x de ces h9 cas étaient des enfants âgés de 1 à l'I ans. I l n'a été constaté aucun cas d'encéphalite avant l e sixième J o u r . L'incidence n'a a t t e i n t son maximum que du neuvième au onzième Jour e t est restée s i g n i f i c a t i v e Jusqu'au vingtième Jour; l a période d ' i n c u b a t i o n moyenne a été de 12,3 Jours. On trouvera c i - J o i n t l e s données p e r t i n e n t e s Répartition de 55 cas par période d'incubation 3 r i o d e post< Nombre de cas, suivaint l a p vaccinale à l a q u e l l e I l s SOIi t apparus Jours Nombre de cas Nombre total de cas Période moyenne d'incubation (en Jours)

6-8 9-11 12-1I+ 15-7 18-20 6 23 li+

21-25 1 55

6

5

12,5

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Ce sont l e s sujets jeunes q u i ont été l e plus fréquemment a t t e i n t s d'encéphalite a i n s i que l e montre l e t a b l e a u ci-dessous. Répartition de 55 cas par catégorie d'âge Nombre de personnes appartenant aux différentes catégories d'âge Age Nombre l-h 5 5-9 20 10-1»+ } 15-19 17 6 20-29 5 50-59 1 1 + 0 + 5 55 Total

Les recherches scrupuleuses de Fox e t ses c o l l a b o r a t e u r s ont indiqué que c'est l e v a c c i n même q u i a provoqué l e s réactions e t non pas un agent extrinsèque. La m o d i f i c a t i o n soudaine du caractère du v i r u s 17D semble s'être produite au cours d'un très p e t i t nombre de passages s'éloignant de l a souche-mère. On a donc modifié l a technique de préparation pour que tous l e s v a c c i n s utilisés proviennent des l o t s de germes p r i m a i r e s e t secondaires de caractère connu; depuis l o r s , i l n'a été signalé aucun cas d'encéphalite après emploi du v i r u s 17D comme v a c c i n . e) P a r s c a r i f i c a t i o n de l a peau o

N i HAHN-"-^ (1951), n i DICK et HORGAN réaction r e g r e t t a b l e après l ' a p p l i c a t i o n

(1952) n'ont signalé de de l a méthode ci-dessus à

5.808 indigènes a f r i c a i n s au Cameroun b r i t a n n i q u e e t à 153 indigènes a f r i c a i n s v o l o n t a i r e s au cours de deux expériences contrôlées en Ouganda, respectivement.

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I I I . ETIOLOGIE Opinions exprinJes s u r l'agent causal de l'encéphalite après v a c c i n a t i o n par l e v i r u s neurotrope de s o u r i s e t l e v i r u s 17D respectivement. 1) Encéphalite après emploi du v i r u s neurotrope de s o u r i s Des cas d'encéphalite humaine ont f a i t s u i t e à l ' u t i l i s a t i o n de ce

v i r u s , s o i t associé à de l'immunsérum spécifique, s o i t s e u l , et l'on a t o u t d'abord cherché à e x p l i q u e r l ' a p p a r i t i o n de ces cas par l a présence d'un

f a c t e u r étiologique dans l e v a c c i n même. A i n s i , étant donné que l e s v a c c i n s de ce type sont préparés à p a r t i r de cerveaux de souris infectés, DAEEE e t MOLLARET^ (1936) ont souligné l a possibilité d'admettre comme agent causal

un v i r u s f i l t r a b l e pathogène pour l'homme, accidentellement présent dans l e cerveau de s o u r i s et I n t r o d u i t dans l e v a c c i n destiné à immuniser. SAWYEE^° (1937) dans l'examen q u ' i l a f a i t des théories étiologiques, a kl également mentionné c e t t e possibilité. SOREL (1936) a t t r i b u a i t cependant

à l'encéphalite une o r i g i n e i n c e r t a i n e : e l l e p o u r r a i t être due à un v i r u s murin spontané ou au v i r u s vaccinant lui-même. LAIGRET^^ (1937), passant l a question en revue, mentionne l a suggestion que l e v i r u s en cause p o u r r a i t être c e l u i de "Traube-Armstrong" q u i i n f e c t e p a r f o i s l e s cages des s o u r i s et p o u r r a i t par conséquent contaminer l e v a c c i n . I l considère que c e t t e hypothèse e s t intéressante, mais que l e s recherches n'ont pas encore mené à .

des conclusions définitives q u i p o u r r a i e n t l a confirmer. I l importe d ' o b s e r v e i que l e v i r u s "Traube-Armstrong" - agent causal probable de c e r t a i n e s ménin-

g i t e s lymphocytaires humaines - se manifeste chez l e s s o u r i s par des s i g n e s , particulièrement l a p a r a l y s i e , q u ' i l e s t f a c i l e de déceler. Aucune maladie de c e t t e nature n'a infecté ses l a b o r a t o i r e s . En outre, l e s réactions méningo^ encéphalltiques ne font pas l e u r a p p a r i t i o n en série chez l e s personnes vaccinées avec l e même cerveau de s o u r i s . A son a v i s , l ' e x p l i c a t i o n l a p l u s probable de l'encéphalite p o s t - v a c c i n a l e e s t c e l l e d'une a t t e i n t e e x c e p t i o n n e l l e du système nerveux c e n t r a l par l e v i r u s de l a fièvre Jaune adapté a u cerveau de s o u r i s . MAETIN, EOUESSE et BONNEFOI^® (1936) e s t i m a i e n t également que l e s cas q u ' i l s ont vus étaient a t t r i b u a b l e s plutôt au v i r u s v a c c i n a n t

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qu'à un virus murin spontané. PELTIER-^

(191+8), résumant l e s résultats de

plus de 20 m i l l i o n s de vaccinations en Afrique-Occidentale française par l a méthode de Dakar, a t t r i b u a i t l e p e t i t nombre de réactions tardives qui se sont produites entre l e douzième e t l e quinzième jour post-vaccinal à une invasion du système nerveux par l e v i r u s . MATHIS^^ (1950) a défendu l'emploi du v i r u s neurotrope de souris pour l a vaccination et laissé entendre que l e s quelques cas d'encéphalite qui ont s u i v i l ' a d m i n i s t r a t i o n du v a c c i n a n t i amaril préparé par passages sur cerveau de souris étaient effectivement dus à une i n f e c t i o n par l a souche vaccinale et non pas à tme dénoréllnisation par l ' i n j e c t i o n de t i s s u cérébral hétérologue. Ces opinions, qui r e j e t t e n t l a responsabilité des accidents sur l e v i r u s vaccinant lui-même, corroborei^t c e l l e s d'autres auteurs qui ont, à diverses époques, d'après l e s résultats de l a b o r a t o i r e , exprimé l a conviction que l'accroissement de neurotropisme de l a souche de v i r u s adaptée à l a souris l e rend éventuellement dangereux pour l a vaccination humaine. C'est a i n s i que FINDLAY^"'' {l9J>k), observant l a corrélation du développement de l'immunité chez l e s singes avec l a c i r c u l a t i o n de virus neurotrope vivant dans l e sang c i r c u l a n t périphérique, a souligné ce danger en r a i s o n de l a possibilité que l a barrière entre l e sang c i r c u l a n t et l e cerveau ne s o i t abattue et que l e système nerveux c e n t r a l ne s o i t envahi par l e v i r u s . THEILEE et SMITH^^ (1957) également, ayant constaté qu'environ 50 pour cent de macaques rhésus étaient a t t e i n t s d'encéphalite mortelle après Inoculation sous-cutanée ou intrapéritonéale ou après a p p l i c a t i o n de ce v i r u s à l a peau scarifiée appréhendaient l e danger de son emploi en vue de l a vaccination de l'homme. De même, STEODE**^ (l95l), formulant des remarques sur l e résultat des études réalisées par STEVENSON (1959), qui a montré que l'encéphalite

ne f a i t pas p a r t i e du tableau de l a fièvre jaune naturellement acquise l e cerveau n'étant a t t e i n t dans ce cas que d'une façon minime - a f a i t observer ; "Ces études l a i s s e n t peu de doute sur l a nature de l a pathologie cérébrale dans l e type h a b i t u e l de l a fièvre jaune humaine, mais i l convient de se rappeler que l e s souches neurotropes de v i r u s produisent fréquemment une encéphalite grave et p a r f o i s mortelle chez l e s macaques. I l est probable que l ' i n t r o d u c t i o n de souches de v i r u s neurotrope dans l e système nerveux c e n t r a l de l'homme s e r a i t s u i v i e de conséquences analogues ".

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Depuis 1950, l e s enquêtes sur les épldcmies d'encéphalite après

l'uti-

l i s a t i o n du vaccin de Dakar au Costa-Pica et au Nigéria, ont projeté une lumière plus abondante sur l'étlologle de l a maladie. Au Costa-Rlca, 12 enfants ont été a t t e i n t s au cours d'une période de neuf Jours (50 août -7 septembre 1951) Q v a c c i n - e t l e Dr K a r l M. Eklund - de 8 à 22 Jours après l ' e m p l o i du

(du "Rocky Mountain Laboratory, H a m i l t o n

Montana") s'est convaincu, d'après l e s données dont 11 d i s p o s a i t , que l e v a c c i n était l a cause de l'encéphalite. Les preuves sur l e s q u e l l e s i l son opinion étalent doubles : Preuves négatives : L'absence de tout signe Indiquant l a présence d'encéphalites à vecteur arthropode ou d'encép h a l i t e s de type secondaire, séquelles d'une maladie infectieuse de l'enfance; Preuves p o s i t i v e s : Fréquence élevée de l a maladie après emploi de deux l o t s de vaccin de Dakar. L'encéphalite a paru ne représenter que l e type l e plus grave de réaction - tous l e s degrés de gravité i n t e r médiaires se rencontrant. I l f a l l a i t , de toute manière, étudier l a question au l a b o r a t o i r e , pour déterminer s i l'encéphalite était due à l a souche de v i r u s de l a f i ^ ^ ^ ^ Jaune neurotrope de Dakar ou à un virus contaminant t e l que c e l u i de l a chorio-méningite lymphocytaire. Au N i g e r i a où, après l a vaccination de U2.000 indigènes a f r i c a i n s pç^j. l e vaccin de Dakar, on a constaté 85 cas d'encéphalite au cours d'une période de 2h Jours (28 Janvier-21 février 1952) - au bout de 7 à 25 (en général 10 à 15) Jours après l'emploi du v a c c i n - on a procédé à d e s enquêtes sur l a cause de l'épidémie; l e s conclusions ont été publiées d a n ^ l e Rapport annuel pour 1951-52 du "West African Virus Research I n s t i t u t e " et, avec plus de détails, par MACNAMARA^^ (1955). Ces conclusions tenaient ccmpte du résultat de l'examen, au l a b o r a t o i des cerveaux de cinq cas d'encéphalite autopsiés dans l'heure qui s u i v i t l e décès. * fondait

WHOAF/6 Page 29 Des sections de t i s s u cérébral ont été triturées et Inoculées par vole Intracérébrale à . des souris : dans quatre cas sur cinq, les souris sont tombées malades entre l e sixième et l e huitième jour suivant l'inoculation, ont été rapidement frappées de paralysie et sont mortes. On a procédé, à d'autres passages de cerveau prélevé sur des souris malades et réalisé des tests de spécificité sur les quatre souches de virus isolé. Ces tests ont montré que l e virus était celui de l a fièvre Jaune, q u ' i l était neurotrope et q u ' i l n'était pas contaminé par d'autres virus pathogènes pour 27 les souris par l a vole intracérébrale. MACNAMAEA (1955) a déclaré ce qui s u i t : "Le virus prélevé sur des souris qui sont tcanbées malades était c e l u i du vaccin de l a fièvre Jaune a i n s i que l'ont montré l'Inoculation à des macaques rhésus et des tests de spécificité." I l était donc prouvé que l e virus de l a fièvre Jaune avait été Isolé des sections de cerveau de quatre personnes qui étalent mortes d'encéphalite après leur vaccination par l a méthode de Dakar. A l'occasion encore de cette enquête stir l a cause des cas d'encéphalite du Nigéria, Macnamara écrit ce qui suit : "Les observations épidémiologiques et vlrologlques ne signalent pas l a présence d'vme i n f e c t i o n v i r a l e concomitante ou contaminante et l e tableau hlstologique exclut l a dérayéllnlsation pérlvasculalre. En outre, l a quantité minime de cerveau de souris pénétrant dans l a peau par s c a r i f i c a t i o n peut d i f f i c i l e m e n t être considérée comme cause de démyélinisatlon allergique; et l'encéphalite suivant l a vaccination anti-amarile par une préparation de souche 17D sur l'embryon de poulet (Fox et c o l l . I9I+2) indique encore que l'encéphalite est l e résultat de l ' a c t i o n directe du virus amaril sur l'hote." 2) Encéphalite après emploi de virus 17D POX, LENNETTE, MANSO et SOUZA A G U I y m " ^ " ^ (l9*+2), dans leur communication sur l ' a p p a r i t i o n d'encéphalite chez une petite proportion (0,56 à 0,58 pour cent) de personnes à qui l'on avait administré certains lots de virus 17D au Brésil en I9U1, sont les seuls à signaler des réactions intéressant gravement l e système nerveux central après vaccination par ce v i r u s . Une enquête scrupuleuse par ces auteurs a indiqué que l e virus lui-même était responsable de ces cas à l'exclusion de tout agent extrinsèque.

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Pendant cette enquête, 11 a été découvert, en ce qui concerne une souche secondaire employée pour l a vaccination de J.Ô^U personnes chez l e s q u e l l e s k9 (1,5*+^) cas d'encéphalite sont apparus par l a s u i t e , q.u'vm p e t i t nombre de passages s'éloignent de l a souche-mère 1 7 D a v a i t provoqué une altération inopportune de l a pathogénlcité de cette souche s e c o n d a i r e particulière, un accroissement de neurotropisme mis en évidence p a r l e f a i t qu'elle provoquait chez l e s singes, après i n o c u l a t i o n Intracérébrale une encéphalite particulièrement fréquente (l2 à 28 pour c e n t ) . POX e t PENNA^'^ (19I+5) ont poursuivi d'autres études et confirmé q u ' i l peut se produire à c e r t a i n s degrés de passage des v a r i a t i o n s des propriétés pathogènes du v i r u s à l a s u i t e de modifications du m i l i e u de c u l t u r e . "La v a r i a t i o n de pathogénlcité de différentes souches secondaires d u v i r u s 17D e t , en conséquence, l a modification de l a réponse chez l'homme inoculé avec cette souche secondaire a mené à l a standardisation de l a f a b r i c a t i o n du v a c c i n (virus 17D)". Cette standardisation nécessite l a p j . ^ paration d'un Important l o t de stock-virus de semence q u i , après a v o i r été

scrupuleusement contrôlé sur l e s macaques, e s t gardé à l a glacière; à p a r t i j . de ce stock-vli^is de semence, on prépare des l o t s s u c c e s s i f s de v a c c i n . "Depuis l'établissement d'un système de l o t s de stock-virus de semence e n vue de l a f a b r i c a t i o n de v a c c i n - s i bien que l e numéro du passage vea^i^ on n'a plus constaté de cas d'encéphalite chez l e s personnes inoculées", STRODE**^ (1951).

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IV.

RESUME I l a été prouvé que des cas d'encéphalite humaine se sont produits

après l a vaccination anti-amarile, que l'élément antigène du vaccin fût du v i r u s neurotrope de souris ou du v i r u s ITD. Dans l e s deux cas, l a r e l a t i o n causale de l a vaccination et de l'encéphalite semblerait avoir été établie et l'on a apporté l a preuve que l e v i r u s vaccinant était l'agent étiologique.

En ce qui concerne l e virud 17D : depuis l a standardisation en 19^2 du stock-virus de semence utilisé pour l a préparation du vaccin, i l n'a été signalé aucun cas d'encéphalite après son emploi. Dans l e présent document, nous n'avons pas cherché à comparer l e pouvoir vaccinant r e s p e c t i f des vaccins examinés.

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