Mucoviscidose: approches thérapeutiques: Mémorandum d'une réunion conjointe OMS/AILM

Mucoviscidose: approches therapeutiques: Memorandum d'une reunion conjointe OMS/AILM* La mucoviscidose est l'une des maladies g6n6tiques les plus commun6ment rencontr6es dans les populations blanches et est a l'origine de bien des souffrances et des d6ces chez l'enfant comme chez l'adulte. Au cours des vingt dernieres ann6es, I'am6lioration du d6pistage et la multiplicit6 des traite- ments ont permis de prolonger sensiblement la vie des malades atteints de mucoviscidose. Plus r6cem- ment, toutes sortes de nouvelles approches th6rapeutiques ont 6t6 6labor6es ou propos6es a la suite des progres enregistr6s en physiologie cellulaire et en biologie mol6culaire.Le pr6sent article r6sume les exposes et les discussions qui se sont tenues lors d'une r6union conjointe OMS/AILM (Association internationale de Lutte contre la Mucoviscidose) a Washington, DC, le 14 octobre 1992; on y fait le point des diff6rents traitements possibles de la mucoviscidose et de leur mise en application dans divers pays du monde. Introduction La repartition geographique de la mucoviscidose, la lutte contre cette maladie et le depistage des cas ont * Ce memorandum est bas6 sur le rapport de la reunion conjointe OMS/Association internationale de Lutte contre la Mucoviscidose (AILM), qui s'est tenue a Washington, DC, le 14 octobre 1992. Participants: F. de Abreu e Silva, Porto Alegre, Bresil; V. Baranov, Saint-Petersbourg, Federation de Russie; G.J. Barbero (Rapporteur, Columbia, MO, Etats-Unis d'Ame- rique; S.L. Brody, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique; G. D6ring, Tubingen, Allemagne; M. Gotz (Pr6sideno, Vienne, Autriche; M.E. Hodson, Londres, Royaume-Uni; N. Hoiby, Copenhague, Danemark; N. Kapranov, Moscou, F6deration de Russie; M.R. Knowles, Chapel Hill, NC, Etats-Unis d'Amerique; L. Lannefors, Lund, Suede; G. Mastella, Verone, Italie; M. Noir- clerc, Marseille, France; P.M. Quinton, Riverside, CA, Etats-Unis d'Amerique; D.J. Shale, Cardiff, Royaume-Uni; R. Shepherd, Herston, Australie; R. Williamson, Londres, Royaume-Uni. Secr6tariat AILM: M. Weibel. Secr6tariat OMS: V. Boulyjenkov (Secr6taire). Les demandes de tires a part doivent etre adressees au Programme des Maladies hereditaires, Division des Maladies non transmissibles, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. L'original anglais de ce memorandum a ete publie dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 72(3): 341-352 (1994). Tire a part NO 5503 deja fait l'objet de plusieurs rdunions conjointes de l'OMS et de l'Association intemationale de Lutte contre la Mucoviscidose (AILM).a En 1989, on a decouvert le gene de la mucovis- cidose, ce qui a ouvert la porte a des possibilites de therapie genique. Par la suite, on a enregistre des progres considerables dans la comprehension de la pathogenese de la mucoviscidose.b L'esperance de vie des malades atteints de mucoviscidose a augmente dans de nombreux pays, sans doute parce que les possibilites de traitement sont meilleures, les traitements generalement plus intensifs et les formes mineures de la maladie dia- a Report of a Joint WHO/ICF(M)A Meeting on Prevention and Control of Cystic Fibrosis, Oslo, 19 June 1987. Document OMS non publie HDP/ICF(M)A/WG/87.3, 1987; Etude de faisabilite des programmes communautaires de lutte contre la mucovisci- dose: Memorandum d'une reunion OMS/AILM. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 1991, 69: 27-34; Rapport de la r6union du groupe special OMS/AILM sur la mucoviscido- se, Leningrad/Moscou, 26-29 novembre 1990. Document OMS non publie WHO/HDP/ICF(M)A/TF/90.4, 1990. b Riordan JR et al. Identification of the cystic fibrosis gene: clo- ning and characterization of complementary DNA. Science, 1989, 245: 1066-1073. Bulletin de lOrganisation mondiale de la Sant6, 1994, 72 (4): 553-567 © Organisation mondiale de la Sant6 1994 553 M6morandum gnostiqudes.c Une certaine incertitude demeure quant a la diff6rence dventuelle qu'il y aurait entre les taux de survie des hommes et des femmes. Le traitement precoce des nouveau-nds ayant subi un ddpistage et la bonne organisation des centres de traitement sem- blent etre des 6l6ments importants de la prise en charge dans certains pays. Le fait de consulter fre- quemment et regulierement ces centres permet une meilleure coordination des soins, qui sont alors pro- digu6s avec plus d'attention, et semble donner de meilleurs resultats; grace a tous ces progres, la survie mediane des malades atteints de mucoviscidose est actuellement d'environ 30 ans. Infections bacteriennesd Traitement antibiotique Les sujets atteints de mucoviscidose presentent fr6- quemment des infections pulmonaires chroniques ou a repetition, qui sont la principale cause de morbidite et de mortalite liee a cette maladie. L'antibioth6rapie intensive a contribue a en ameliorer le pronostic. Les sujets atteints de mucoviscidose ont une propension a presenter au debut une colonisation des voies respiratoires par Staphylococcus aureus, rem- place par la suite par Pseudomonas aeruginosa. Il a ete difficile d'effectuer avec toute l'attention voulue des etudes controlees au long cours sur les antibio- tiques; par consequent, bon nombre des traitements antibiotiques actuellement prescrits sont le resultat de l'experience clinique et d'observations diverses: fonction pulmonaire preservee plus longtemps, ame- lioration de l'etat clinique et allongement de la duree de vie. Pour bien employer les antibiotiques, il faut connaltre l'evolution de la pathologie pulmonaire chez le sujet atteint de mucoviscidose. Celle-ci est souvent quiescente chez le nourrisson ou le petit enfant et les enfants atteints de mucoviscidose pre- sentent les problemes respiratoires habituels des c Dodge JA et al. Cystic fibrosis in the United Kingdom 1977-85: an improving picture. British medical journal, 1988, 297: 1599; Padoan R et al. Survival in cystic fibrosis: prognostic factors in the Italian population. Rivista Italiana de pediatria, 1991, 17: 669; Wilmott RW et al. Cystic fibrosis survival rates. American journal of diseases of children, 1985, 139: 669. d Holby N. Prevention and treatment of infections in cystic fibro- sis. International journal of antimicrobial agents, 1992, 1: 229-228; Jensen T et al., Use of antibiotics in cystic fibrosis: the Danish approach. In: Hoiby N. et al., eds. Pseudomonas aeruginosa infection: Basel, Karger, 1989: 237-246 (Antibiotics and chemotherapy, vol. 42). Marks Mi. Antibiotic therapy for brochopulmonary infections in cystic fibrosis: the American Approach. In: Hoiby, N. et al., eds. Pseudomonas aeruginosa infection; Basel, Karger, 1989: 229-236 (Antibiotics and chemo- therapy, vol. 42). autres enfants de leur entourage. Toutefois, au fur et a mesure qu'ils grandissent apparaissent des signes respiratoires et une toux qui s'aggravent et c'est alors que les cultures de prelevements effectues au niveau des voies respiratoires supdrieures peuvent montrer la presence de S. aureus. A un moment donne ce demier laisse la place 'a une colonisation intermittente ou chronique par P. aeruginosa, qu'il est pratiquement impossible d'eradiquer meme avec une antibiotherapie intensive. Cette population microbienne peut montrer une augmentation mar- quee au cours des exacerbations des poussees d'insuffisance respiratoire frequemment associees a des infections virales. C'est en gendral pendant ces periodes d'exacerbation et d'augmentation de la flore bacterienne que l'on utilise les antibiotiques. I1 est important de respecter un certain nombre de principes cles de l'antibiotherapie reservee aux infections pulmonaires des malades atteints de muco- viscidose, principes qui different de ceux appliques pour le traitement des autres infections respiratoires de courte duree rencontrees chez les individus nor- maux (Tableau 1); en cas de mucoviscidose, il faut privilegier le diagnostic microbien, les posologies elevees et les cures d'antibiotiques prolongees. La pharmacocinetique de certains antibiotiques est alors modifiee, en particulier en raison de l'augmentation de l'excretion renale de ces demiers. Les antibio- tiques administres par inhalation presentent egale- ment certains avantages cliniques en tant qu'appoints a la chimiotherapie par voie generale, ou meme pour remplacer cette demiere. Le Tableau 2 montre le schema therapeutique a appliquer en fonction de la bacteriologie des expectorations. Tableau 1. Principes regissant la chimioth6raple des infections pulmonaires chez les sulets atteints de mucoviscidose * Poser un diagnostic microbien a partir des secretions des voies respiratoires inferieures avant de commencer toute chi- miotherapie * Administrer pendant 14 jours des doses elevees d'antibio- tiques bactericides * Utiliser de preference des antibiotiques ou des associations d'antibiotiques lorsque l'on a affaire a des variants resistants * Eviter toute chimiotherapie prophylactique * Etre conscient du fait que les effets secondaires s'ajoutent lorsque l'on a frequemment recours aux antibiotiques * Savoir que, lorsqu'ils sont administres aux malades atteints de mucoviscidose, certains antibiotiques voient leur pharmaco- cinetique se modifier, en particulier en ce qui concerne l'excr6tion renale, qui est augment6e * Se souvenir que les antibiotiques en inhalation peuvent etre utiles comme traitement de soutien ou de substitution de la chimiotherapie par voie generale. 554 WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 Mucoviscidose: approches th6rapeutiques Tableau 2. Antibiotiques utills6s pour tralter les infections pulmonaires chez les sulets atteints de mucoviscidose Germes Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Dicloxacilline orale (25 mg/kg par 24 heures) + acide fusidique (50 mg/kg par 24 heures) Ces m6dicaments peuvent btre remplac6s par: flucloxacilline, rifampicine et clindamycine. Pivampicilline orale (35 mg/kg par 24 heures) ou amoxicilline (25 c 50 mg/kg par 24 heures) Autres m6dicaments: amoxicilline + clavulanate ou rifampicine en association avec I'6rythromycine. Pseudomonas aeruginosaa Ciprofloxacine orale (20 A 30 mg/kg par 24 heures) + colistine en a6rosol (2 A 3 x 106 unit6s par 24 heures) Tobramycine intraveineuse (10, 20 ou 30 mg/kg par 24 heures) ou en aerosol + pip6racilline (300 mg/kg par 24 heures) ou + cefsulodine (100 A 150 mg/kg par 24 heures) ou + ceftazidime (150 A 250 mg/kg par 24 heures) ou + aztr6onam (150 A 250 mg/kg par 24 heures) ou + thi6namycine (50 A 75 mg/kg par 24 heures) et + colistine en a6rosol (2 a 4 x 106 unites par 24 heures) eot/u + ciprofloxacine (20 A 40 mg/kg par 24 heures) On administrera du prob6n6cide par voie orale A tous les sujets recevant des beta-lactamines 6limin6es par excretion tubulaire. a Colonisation interminente. b Colonisation chronique. On instituera un traitement par voie orale en cas d'infection par S. aureus, un germe qu'il est difficile d'eradiquer meme avec un traitement intensif. Cer- taines des lesions respiratoires precoces observees chez les nourrissons atteints de mucoviscidose sont provoqu6es par ce meme S. aureus et ouvrent la voie a une colonisation ulterieure par P. aeruginosa. Les infections a Haemophilus influenzae peuvent devenir chroniques chez certains malades et on les retrouve relativement frequemment au cours des exacerba- tions aigues; il faut alors traiter par une association d'amoxicilline et d'inhibiteurs de la beta-lactamase, ou par la ciprofloxacine. Le traitement des infections pulmonaires a P. aeruginosa chez les sujets atteints de mucovisci- dose doit etre intensif, et il comprend en general 1'administration intraveineuse d'une association de deux antibiotiques, le plus souvent la tobramycine et la ticarcilline ou la piperacilline, a forte posologie, afin d'obtenir des concentrations seriques suffisam- ment elevees pour que le medicament penetre dans la lumiere des voies a6riennes. Au Danemark, on a experimente une approche preventive intensive contre la persistance chronique de Pseudomonas.en traitant les malades tous les trois mois. Cette modali- te de prise en charge a sensiblement modifie l'evolu- tion de I'atteinte pulmonaire chez les malades danois. Au cours des episodes d'aggravation chro- nique, les aerosols de tobramycine ou de colistine peuvent etre utiles pour stabiliser l'etat clinique et diminuer la frequence des exacerbations necessitant une hospitalisation. Si dans certaines etudes on n'a releve que peu de difference entre des groupes traites par des anti- biotiques et d'autres ayant requ un placebo, leurs resultats n'ont pas ete suffisamment convaincants pour que soient modifiees les interventions therapeu- tiques intensives contre P. aeruginosa pratiquees dans la plupart des centres. L'int6ret des antibioti- ques a au contraire et6 renforc6 par la baisse de la mortalit6 enregistree dans les centres qui appliquent les traitements antipseudomonas les plus agressifs. Ces demieres annees, on a observe des infec- tions a P. cepacia dans certains centres, infections qui s'accompagnent d'une deterioration considera- blement accrue de la fonction pulmonaire et de l'etat des malades. P. cepacia devient beaucoup plus facile- ment resistant aux antibiotiques que P. aeruginosa et son elimination chronique a l'aide de fortes doses de doxycycline permet d'attenuer certains symptomes. Dans certains centres, l'approche adoptee contre P. cepacia a ete de separer les malades presentant cette infection des autres malades presentant des infections a P. aeruginosa. On a pu ainsi augmenter les chances de guerison des sujets infectes par P. cepacia, ce qui laisse a penser qu'il y a infection croisee. Pour essayer de minimiser cette infection croisee, le centre danois a divise sa population de malades en plusieurs categories: ceux sans infection a Pseudomonas; ceux presentant une infection a P. aeruginosa; ceux presentant une infection a P. aeruginosa multiresistant; et ceux presentant une infection a P. cepacia. Certains resultats pr6limi- naires laissent a penser que ces mesures permettent WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 P. aeruginosab 555 M6morandum d'eviter la survenue d'une infection a Pseudomonas plus grave. De toute dvidence, il faut dviter tout contact cutane direct (par ex., s'embrasser) entre les malades de ces groupes. D'autres micro-organismes, tels que les Myco- bacteria spp. atypiques, Klebsiella spp. et Proteus spp., peuvent etre isoles chez des malades atteints de mucoviscidose et justifier un traitement. II n'est pas rare qu'on puisse cultiver Aspergillus fumigatus 'a partir d'expectorations de sujets atteints de mucovis- cidose, dont certains presentent une aspergillose bronchopulmonaire allergique; il faut alors traiter par la prednisone. Le couit d'une chimiotherapie antimicrobienne en cas de mucoviscidose peut etre eleve, ce qui constitue un probleme important lorsque les res- sources sont limitees (comme illustre dans le Tableau 3 pour le Danemark). Ce cotut depasse en general un budget familial normal et necessite de faire appel a d'autres systemes de financement publics ou prives. Le couft eleve des programmes de traitement antibiotique et le fait que ces derniers soient extrefmement contraignants pour les malades, soulignent la necessite de developper de nouvelles approches visant a diminuer la vulnerabilite des sujets atteints de mucoviscidose vis-a-vis de la colo- nisation bacterienne pulmonaire. Les secteurs a developper sont les suivants: prevention precoce, uti- lisation d'aerosols et de produits pour voie orale et diminution du prix des medicaments (obtenue en accord avec les firmes pharmaceutiques). Immunologiee Le systeme immunitaire des sujets atteints de muco- viscidose repond aux infections bacteriennes pulmo- naires chroniques en produisant des anticorps speci- fiques diriges contre de nombreux antigfenes bacte- riens, en formant des complexes immuns, en mobili- sant rapidement des neutrophiles de la circulation sanguine et en produisant des cytokines. Au cours de cette reaction d'hypersensibilite de type III, il y a liberation d'enzymes lysosomiales que l'on tient pour responsables des l6sions tissulaires. La neutro- phile-elastase (NE) est de loin la mieux connue de ces enzymes et peut atteindre des concentrations superieures a iOO pg/ml d'expectoration. Environ 90% de l'inhibiteur endogene de la neutrophile elas- tase, a savoir l'inhibiteur de l'al-proteinase, sont inactives localement par la neutrophile-elastase et sans doute aussi par attaque oxydative. Ainsi, il se eDoring G, Knight R, Bellon G. Immunology of cystic fibrosis, In: Hodson M., Geddes D., eds. Textbook of cystic fibrosis. Londres, Chapman & Hall, 1993. Tableau 3. CoOt de la chimioth6rapIe antimicrobienne au Danemarka CoOt par malade Sch6ma th6rapeutique par an (US$) Traitement anti-Pseudomonas par voie intraveineuse (4 cures par an) 7 400 Traitement anti-Pseudomonas en aerosol (colistine, 365 jours par an) 2 500 Traitement antistaphylococcique (oral) 640 Traitement anti-Haemophilus (oral) 60 Probenecide (oral) 10 Total 10 610 a Donnees communiquees par le Centre danois d'Etude de la Mucoviscidose. cree un desequilibre important entre proteinases et inhibiteurs des proteinases dans les poumons enflam- mes de ces malades. Les effets pathologiques de la NE libre, mis en evidence dans un certain nombre d'dtudes effectudes in vitro et in vivo, comprennent le clivage de la fibronectine, de l'elastine pulmonai- re, des immunoglobulines et des complexes immuns, du complement, des recepteurs du complement pre- sents sur les neutrophiles, et d'autres recepteurs pre- sents sur les lymphocytes T et B. En outre, la NE inhibe les battements ciliaires, stimule la production de mucus par les cellules caliciformes et facilite l'adherence de P. aeruginosa. Enfin, en clivant les recepteurs de l'interleukine 1 (IL-1) et 2 (IL-2), ou le recepteur antigenique des lymphocytes T, elle peut theoriquement inhiber la transmission des messages et la reconnaissance immunitaire. Ainsi, en dehors de la destruction proprement dite, l'infection chronique peut entrainer une immunosuppression acquise. De toute evidence, ces questions doivent faire l'objet d'etudes plus ddtaillees, de facon a ce que l'on puis- se elaborer des strategies de traitement plus spdci- fiques visant a protdger les tissus pulmonaires des malades atteints de mucoviscidose. Pr6vention I La prevention de la colonisation bacterienne des poumons est une autre strategie de traitement preco- ce de l'hote atteint de mucoviscidose. L'immunisa- tion active contre P. aeruginosa grace 'a un conjugue exotoxine A-polysaccharide fait actuellement l'objet d'etudes chez de tres jeunes enfants atteints de mucoviscidose mais non infectes. En outre, deux 'Dring G et al. Generation of Pseudomas aeruginosa aero- sols during hand washing from contaminated sink drains, trans- mission to hands of hospital personnel, and its prevention by use of a new heating device. Zentralblatt fOr die gesamte Hygiene, 1991, 191: 494-505. 556 WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 Mucoviscidose: approches th6rapeutiques etudes d'immunisation passive ont ete recemment effectuees au moyen de preparations de gammaglo- bulines administrees par voie intraveineuse. Dans ces deux etudes, on a note une amelioration transitoire de la fonction pulmonaire dans le groupe traite, et des etudes plus vastes devraient etre entreprises pour valider ces donnees. On a etudie quelles etaient les voies de la trans- mission bacterienne en general, et plus particuliere- ment a l'hopital entre malades, ou entre malades et porteurs sains (par exemple, le personnel hospita- lier), et entre malades et sources environnementales, au moyen de methodes de typage fiables et haute- ment discriminatoires appliquees a P. aeruginosa et a d'autres bacteries. C'est ainsi que le fait de se laver les mains normalement, sans une desinfection appro- priee, peut entrainer dans certains cas une contami- nation par des micro-organismes, en particulier par P. aeruginosa. Par consequent, il a ete recommande d'appliquer des mesures d'hygiene visant a deconta- miner les lavabos et les toilettes, ainsi qu'a instaurer des mesures de desinfection systematique des mains. Pour cela, il faudra peut-etre installer des dispositifs de chauffage des canalisations d'ecoulement des eviers dans les hopitaux. Un tel dispositif a recem- ment ete mis au point et fait actuellement l'objet d'etudes cliniques. Toutefois, on sait deja que l'utili- sation plus systematique des desinfectants, l'isole- ment des sujets infectes, et les ameliorations appor- tees aux techniques aseptiques, notamment le port des gants pour de nombreux soins infirmiers, per- mettent de diminuer les infections nosocomiales a P. aeruginosa. Atteinte respiratoire - Nouveaux trciltementsg Les manifestations pulmonaires de la mucoviscidose sont complexes et changent au cours de l'histoire naturelle de la maladie. Le principal probleme est un desequilibre hydro-electrolytique au niveau de l'epi- thelium pulmonaire, qui diminue la clairance des secretions bronchiques et entraine des anomalies au niveau du micro-environnement de la surface des voies aeriennes. Ce phenomene est probablement tres important au debut, alors que par la suite l'epithe- lium est endommage peut-etre a la suite d'infections virales, entraInant un etat inflammatoire qui se solde 9 Hubbard RC et al. A preliminary study of aerosolized recom- binant human deoxyribonuclease in the treatment of cystic fibrosis. New England journal of medicine, 1992, 326: 812-815; Shak S et al. Recombinant human DNase reduces the viscosi- ty of cystic fibrosis sputum. Proceedings of the National Acade- my of Sciences of the USA, 1990, 87: 9188-9192. par une predisposition au cercle vicieux des infec- tions bacteriennes et des l6sions permanentes dues au systeme de defense de 1'hote. La politique actuelle en matiere d'antibiotherapie contre les trois princi- pales bacteries pathogenes (S. aureus, H. influenzae et P. aeruginosa) n'a qu'un effet minime et n'em- peche pas la destruction pulmonaire de progresser. On a propose toute une serie de traitements pour enrayer les deux phenomenes qui precipitent la des- truction du parenchyme pulmonaire dans la mucovis- cidose: - des agents capables d'ameliorer la clairance des secretions pulmonaires; et - des traitements anti-inflammatoires ou diriges contre les substances a l'origine des lesions. I1 existe toutes sortes d'agents therapeutiques visant 'a normaliser un transport electrolytique defec- tueux. Toutefois, chez les sujets qui presentent une infection des voies aeriennes bien etablie, l'un des principaux facteurs responsables de la diminution de la clairance des secretions est la presence d'ADN provenant de l'h8te. Si l'epaississement des secre- tions est la resultante de la secretion normalement rencontree chez les sujets atteints de mucoviscidose et des produits d'exsudation plasmatique de l'h6te en reponse a l'infection, l'ADN provenant presque uni- quement des cellules inflammatoires desintegrees, comme les neutrophiles, y contribue aussi largement. En effet, c'est le propre de I'ADN de former des gels visqueux et son interaction avec le mucus present dans les voies aeriennes entraine la production de secretions extremement adherentes. Cet ADN peut atteindre des concentrations elevees (jusqu'a 15 g/l) dans les expectorations. Les etudes menees a l'aide de desoxyribonuclease recombinante humaine en aerosol semblent montrer que le clivage de I'ADN dans les secretions pulmonaires purulentes permet aux sujets atteints de mucoviscidose d'ameliorer leur clairance pulmonaire. Les sujets ayant pris part 'a ces etudes ont affirme mieux respirer pendant la prise de desoxyribonuclease recombinante et ont montre une amelioration objective de la capacite vitale (CV) et du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) par rapport aux valeurs avant traitement. L'activite bio- logique de la desoxyribonuclease en aerosol a ete mise en evidence in vivo par la detection de I'ADN clive dans les expectorations. Un certain nombre d'autres medicaments comme l'ibuprofene (un anti-inflammatoire a large spectre) et les corticoides sont interessants, car ils suppriment la reponse inflammatoire de l'hote. Recemment, des composes plus specifiques capables d'antagoniser les proteases, tels que I'ao-antitrypsine, l'inhibiteur de la protease leucocytaire serique et 1'ICI 200 800 ont ete etudies chez des malades atteints de mucoviscidose. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 557 M6morandum II serait egalement interessant d'employer des agents tels que les anticytokines specifiques, les anti-facteur de necrose tumorale (TNFa), les anti-IL2 ou IL8, qui peuvent avoir des effets plus prononces sur le pro- cessus inflammatoire. Ces substances peuvent etre specialement elaborees afin de bloquer les recep- teurs, ou etre preparees sous forme d'anticorps mono- clonaux humanises capables de stopper l'action des cytokines, ou etre des medicaments deja connus comme la pentoxifylline. II reste a prouver que les corticoides sont inte- ressants dans cette indication, meme si un rapport anterieur semble indiquer qu'ils preservent la fonc- tion pulmonaire et diminuent les taux d'immunoglo- bulines chez l'enfant. En effet, il a fallu interrompre recemment des etudes sur les corticofdes fortement doses 'a cause d'effets secondaires inacceptables, mais une etude a plus faible dose se poursuit. La pentoxifylline est un anticytokine prometteur, capa- ble d'inhiber in vivo la transcription du gene du TNFa. II est donc possible qu'elle puisse attenuer le processus inflammatoire au niveau pulmonaire, mais tout cela doit faire l'objet de recherches plus appro- fondies. Ce type d'agents pourrait avoir pour effet secondaire de permettre de mieux controler l'etat nutritionnel des malades atteints de mucoviscidose, puisque le TNFa joue un r6le dans la cachexie asso- ciee a l'infection. L'utilisation des anti-elastases est particuliere- ment utile pour prevenir les phenomenes de destruc- tion du tissu pulmonaire. On a administre de l'ac- antitrypsine humaine en nebulisations a des malades atteints de mucoviscidose pour essayer de corriger le desequilibre proteases-antiproteases dans le liquide baignant l'epithelium pulmonaire. Une premiere etude a demontre que l'cl,-antitrypsine pouvait etre administree en toute securite dans les voies aeriennes et avoir une fonction anti-elastase biologiquement active a ce niveau. Lors de la premiere etude, on a note un effet secondaire interessant, a savoir que la neutralisation de la neutrophile elastase autour des neutrophiles a renforce la capacite de ces derniers a tuer P. aeruginosa in vitro. Le traitement par des piegeurs des radicaux oxy- genes constitue une autre possibilite d'attenuer le processus inflammatoire. Seule une association de superoxyde-dismutase et de catalase permettra d'obte- nir une reduction totale du radical superoxyde- anionique. I1 convient de rechercher des marqueurs des lesions pulmonaires oxydatives. Dans un premier temps, il semblerait utile de pratiquer en plus du traitement antibacterien et de la physiotherapie classiques preconises chez les mala- des atteints de mucoviscidose deja infectes et qui presentent des lesions pulmonaires permanentes, des interventions visant a ameliorer la clairance et a trai- ter les consequences de la reponse inflammatoire de l'hote. I1 est possible qu'on puisse ainsi mieux prote- ger le poumon et peut-etre ameliorer la survie a long terme. Seules des etudes plus vastes et plus longues permettront de definir le mode de depBt de l'inhibi- teur administre en adrosol, le degre d'inhibition de la proteinase, la duree de l'administration et autres parametres. En particulier, il faudra rechercher des marqueurs des lesions tissulaires pulmonaires causees par la neutrophile elastase ou d'autres proteinases. Physiothdrapie h L'hypersecretion pulmonaire qui obstrue les voies aeriennes et fait le lit de la colonisation bacterienne chronique, accompagnee d'exacerbations frequentes, est l'un des principaux problemes rencontres dans la mucoviscidose puisqu'elle entraine une obstruction des voies aeriennes et la destruction du parenchyme pulmonaire. L'augmentation progressive de l'obs- truction pulmonaire finit par entrainer une hypersol- licitation des muscles respiratoires. La malnutrition, l'inactivite, la frequence des infections et l'effort considerable que demande la respiration entrainent alors fonte musculaire et resistance amoindrie. Sans un traitement optimal, notamment une physiothera- pie thoracique efficace, chaque infection se solde par une nouvelle deterioration physique. L'objectif de la physiotherapie thoracique regu- liere est de faire en sorte que les malades atteints de mucoviscidose menent une vie aussi normale que possible en neutralisant les exacerbations et en opti- misant les performances physiques de l'organisme. On peut contrecarrer les exacerbations fr6quentes de l'insuffisance respiratoire en ameliorant la clairance des voies aeriennes et en entretenant ou en amelio- rant la fonction pulmonaire, tout en diminuant la des- truction tissulaire grace 'a l'elimination des secretions contenant les enzymes proteolytiques. Les perfor- mances physiques de l'organisme seront optimisees par des exercices de differentes sortes. On estime que la physiotherapie thoracique est une partie inte- grante du traitement. Diff6rentes techniques visant 'a ameliorer la clai- rance pulmonaire ont ete mises au point dans le monde. Les resultats de l'etude a court et a long terme de ces techniques ont ete quelque peu contra- dictoires. Les techniques actuelles qui visent a deta- h Lannefors L, Wollmer P. Mucus clearance with three chest physiotherapy regimens in cystic fibrosis: a comparison between postural drainage, PEP and physical exercise. European respira- tory journal, 1992, 5: 748-753; Oberwaldner B, Evans JC, Zach MS. Forced expirations against a variable resistance: a new chest physiotherapy method in cystic fibrosis. Pediatric pul- monology, 1986, 2: 358-367. 558 WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 Mucoviscidose: approches th6rapeutiques cher, a transporter et a evacuer les secretions pulmo- naires sont les suivantes: * Techniques de respiration active. Elles consistent en un drainage postural, des exercices de distension thoracique, des expirations forc6es et en un contr6le de la respiration; elles peuvent etre effectuees avec ou sans percussion. * Drainage autogene; pour cela, il existe differentes techniques modifiees. * Pression expiratoire positive (PEP) utilisee de dif- ferentes facons: PEP associee a des expirations forcees et au controle de la respiration; PEP haute pression; et PEP oscillante. * Exercice physique en altemance avec ou associe a 1'expiration forcee et au controle de la respiration. L'evaluation des differentes methodes physio- therapeutiques montre qu'il s'agit Ia d'une approche tres personnalisee et qu'il n'y a pas de methode opti- male universellement acceptee. La regle est de com- biner diverses methodes. On peut utiliser toutes ces techniques isolement, ou bien les associer, ou les melanger. Des facteurs comme l'age, l'etat des pou- mons, la tumefaction de la muqueuse, la reactivite et la stabilite des voies aeriennes, la motivation pour un traitement, le contexte culturel, les interets person- nels, l'environnement, l'heure de la joume'e, etc. interviennent dans le contenu des programmes de physiotherapie thoracique. Les techniques les plus appropriees changent avec le temps en fonction, par exemple, du stade de la maladie. La physiotherapie thoracique ne peut faire partie de la vie quotidienne du malade et donc du traitement, que si tout 1'entou- rage des malades, les malades eux-memes et les the- rapeutes y participent. Un programme taille sur mesure pour chaque malade doit ere concu de facon a avoir les meilleures chances d'etre appliqu6. I1 faut apprendre a tous les jeunes malades a appliquer seuls leur programme de traitement quotidien. Cette auto- suffisance est une possibilite a envisager lorsque le programme preconise et les techniques employees sont verifi6s a intervalles reguliers et modifies chaque fois que c'est necessaire. Chaque seance de physiotherapie thoracique sera precedee ou suivie, le cas echeant, d'une nebulisa- tion de bronchodilatateurs et/ou de mucolytiques, qui en renforce les bienfaits. Si ce sont des corticoides ou des antibiotiques qui ont ete prescrits, ils doivent etre administres apres la physiotherapie thoracique; il est indispensable de bien choisir son nebulisateur et de connaitre les techniques d'inhalation pour obtenir les meilleurs resultats. La plupart des techniques de physiotherapie thoracique et des exercices physiques peuvent etre effectu6s sans appareil particulier. Tou- tefois, un dispositif ou un systeme realis6s pour le malade peuvent s'averer utiles; il existe un certain nombre de produits de ce genre dans le commerce, mais la plupart peuvent etre realises sur commande. Dans quelques cas, il est difficile d'obtenir les resul- tats escompt6s sans se servir de l'appareil special reserve a la technique concemee. On surveillera les resultats de la physiotherapie en pratiquant regulierement des tests de la fonction pulmonaire et des dosages de l'oxygene. I1 est rare que ce mode de traitement entraine des effets secon- daires indesirables. Toutes les techniques et tous les appareils utilises font l'objet d'une evaluation et d'une mise au point permanentes, et l'on en introduit quelquefois de nouveaux. Cependant, il est difficile d'elaborer et de realiser des etudes controlees dans ce domaine. II faudrait mettre au point des methodes objectives plus precises pour dvaluer les traitements prodigues. Les donnees comparatives sont rares et de nombreuses questions restent sans reponse. Par exemple: - Y a-t-il un ordre chronologique logique dans lequel introduire les diverses techniques de la physiotherapie en fonction de l'age du malade? - Quels sont les avantages compares de la physio- therapie a court terme et 'a long terme, selon les caracteristiques du malade? - Quel type de physiotherapie convient le mieux dans certaines circonstances particulieres (malnu- trition, cceur pulmonaire, pneumothorax, etc.)? - Quels sont les criteres optimaux d'une physiothe- rapie reussie? - Comment peut-on ameliorer 1'acceptation et l'observance en matiere de physiotherapie? Transplantation pulmonairei C'est au Royaume-Uni qu'a eu lieu en 1984 la pre- miere transplantation cceur-poumons couronnee de succes chez un malade atteint de mucoviscidose. Depuis lors, environ 180 malades ont subi une telle i Frist WH et al. Cystic fibrosis treated with heart-lung trans- plantation: North American results. Transplantation proceedings, 1991, 23: 1205-1206; Madden BP et al. Intermediate term results of heart-lung transplantation for cystic fibrosis. Lancet, 1992, 339: 1583-1587; R de Leval M et al. Heart and lung transplantation for terminal cystic fibrosis: a 41/2-year experien- ce. Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 1991, 101: 633-642; Shennib H et al. and the Cystic Fibrosis Transplant Study Group. Double-lung transplantation for cystic fibrosis. Annals of thoracic surgery, 1992, 54: 27-32. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 559 M6morandum transplantation dans le monde, avec des resultats encourageants. Entre-temps, d'autres solutions sont apparues en matiere de transplantation pulmonaire. Si la transplantation d'un seul poumon ne convient pas, le poumon restant du malade etant une source d'infection, la transplantation bipulmonaire en bloc avec revascularisation demande une evaluation plus approfondie. La survie actuarielle a 1 an pour les 79 malades ayant subi une transplantation cceur- poumons a l'Hopital de Harefield en Angleterre a ete de 69%. La snrie anglaise de Papworth constituee de 34 malades, qui avaient ete choisis plus selective- ment, a montre une survie actuarielle de 79% a 1 an et de 66% a 2 ans. Une serie nord-americaine, quant a elle, a montre une survie actuarielle de 42% a 1 an. A Toronto, la survie a 1 an de 17 malades ayant subi une transplantation pulmonaire bilaterale sequentiel- le a ete de 58%. L'Universite de Caroline du Nord a effectue des transplantations pulmonaires bilaterales chez 27 malades atteints de mucoviscidose (100% de survie operatoire) avec une survie a 1 an de 90%. Les demandes de transplantations sont bien plus nombreuses que les organes disponibles. Il est par consequent indispensable que les malades fassent l'objet d'une evaluation rigoureuse, de facon qu'au- cun d'entre eux ne subisse une transplantation sans avoir auparavant essaye un traitement medical opti- mal. Les indications de la transplantation sont une insuffisance respiratoire chronique qui se deteriore en depit d'un traitement maximal, une deterioration profonde de la qualite de vie et une esperance de vie de moins de 18 mois. Il faut egalement que le mala- de soit volontaire pour la transplantation. Parmi les contre-indications figurent les corticoides a haute dose, l'instabilite psychosociale, les mycobacterioses ou aspergilloses, la presence d'une autre insuffisance organique et une malnutrition marquee. Les facteurs connus pour augmenter les risques sont des antece- dents d'intervention chirurgicale thoracique, une pleurodese, une ventilation artificielle et une insuffi- sance hepatique severe. Les principaux criteres d'appariement sont la taille (du donneur et du mala- de), le groupe sanguin et le statut vis-a-vis du cyto- megalovirus. Les malades sont soumis a une evalua- tion m6dicale et psychologique tres pousseae avant de subir une transplantation. Les immunosuppresseurs habituellement employes sont la ciclosporine et l'azathioprine, les steroides n'etant employes que pour les episodes de rejet aigus. Les principaux pro- blemes postoperatoires sont les suivants: hemorragie, insuffisance touchant plusieurs organes, infection, rejet, bronchiolite obliterante; l'incidence rapportee de cette demiere est d'environ 30% et augmente avec le temps apres l'intervention. En cas de muco- viscidose, il existe des problemes de transplantation particuliers que l'equipe chirurgicale ne rencontre pas chez les autres malades et il faudrait donc que toutes les equipes de transplantation ayant affaire a un sujet atteint de mucoviscidose comprennent un madecin specialise dans le traitement medical de cette maladie. La transplantation pulmonaire est maintenant une technique acceptee dans le cadre de la prise en charge des malades qui en sont au stade terminal de la maladie. Les problemes auxquels il faudra faire face a l'avenir sont les suivants. * A l'heure actuelle, il n'existe aucun moyen per- mettant de predire la gravite de la maladie et le moment auquel il faudra faire une transplantation. On ne peut se reposer sur un seul parametre, comme la VEMS infarieure a 30% de la valeur attendue, pour determiner si un malade doit subir une trans- plantation. Actuellement, la deterioration progressive de l'etat d'un malade en dapit d'un soutien medical et nutritionnel maximal est un des criteres couram- ment employes. Comme les resultats a long terme de la transplantation pulmonaire ne sont pas satisfai- sants, il est preferable de retarder cette demiere. Il faut egalement tenir compte de la logistique des attri- butions d'organes qui prevaut dans chaque pays ou region avant de decider du moment auquel un mala- de doit etre inscrit sur une liste de candidats a la transplantation. * On ignore si la transplantation pulmonaire est contre-indiquae ou non dans certains groupes de malades, par exemple les sujets presentant une infec- tion a P. cepacia ou une mycobacteriose. Si certains programmes acceptent des sujets presentant une mycobacteriose ou une mycose, il semble plus difficle d'accepter ceux ayant une infection a P. cepacia. * L'incidence de la bronchiolite obliterante est tres alarmante et, a long terme, entraine des alterations fonctionnelles ou le deces chez un grand nombre de malades ayant subi une transplantation. Il faut donc mettre l'accent sur des stratagies de pravention et de traitement de la bronchiolite obliterante. Il n'appartient pas a chaque centre de repondre a ces questions. En France, par exemple, on a mis en place le groupe d'etude Transplantation et mucovisci- dose, dans l'intention precise d'organiser la recherche clinique afin de faire face a ces problemes. On a eta- bli un registre des transplantations qui contient des renseignements detailles sur chaque malade et qui pourrait egalement servir a l'analyse retrospective ou a l'elaboration d'essais cliniques prospectifs. Les transplantations chez les sujets atteints de mucoviscidose ne devraient etre effectuaes que dans un nombre limite de centres disposant des compe- tences particulieres voulues. Il serait peut-etre prefa- rable que les pays pauvres concentrent les ressources dont ils disposent dans ce domaine sur la nutrition, WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994560 Mucoviscidose: approches th6rapeutiques les traitements de substitution enzymatique, la phy- siotherapie et les antibiotiques. De plus, il faudrait ameliorer les traitements medicaux de facon a dimi- nuer le nombre des candidats 'a la transplantation. Chez les malades atteints de mucoviscidose, la mal- nutrition, les infections des voies respiratoires supd- rieures, la malabsorption de la ciclosporine, le diabete sucre, la depletion sodee, l'occlusion intestinale et les maladies hepatiques posent tous des problemes. Physiologie cellulairei Traitement pharmacologique de la mucoviscidose: approches possibles Ces demieres annees, la connaissance des anomalies fondamentales relevees au niveau cellulaire chez les sujets atteints de mucoviscidose a progresse tres rapidement. Neanmoins, il n'est pas encore possible de preconiser des traitements particuliers visant a intervenir directement dans le processus morbide. On a cependant clairement identifie plusieurs defauts cel- lulaires qui pourraient devenir les principales cibles d'un traitement pharmacologique. On pense actuelle- ment que la mucoviscidose est associee 'a une protei- ne, la CFTR (cystic fibrosis transmembrane conduc- tance regulator), qui forme un canal permettant la migration passive des ions chlorure 'a travers la mem- brane cellulaire. L'ouverture ou l'activation normale de ce canal depend de la phosphorylation de la CFTR par la proteine kinase A, dont l'activite enzymatique est gouvernme par les concentrations cellulaires d'ade- nosine monophosphate (AMP). Dans de nombreux systemes secreteurs, la concentration d'AMP cyclique et, par voie de consequence, l'ouverture du canal chlore, reposent sur l'excitation de la cellule par un 3-stimulant. Dans les tissus touches par la mucovisci- dose, cette stimulation f-adrenergique n'arrive pas a ouvrir le canal chlore. Bien qu'il n'y ait aucun lien direct entre ce phenomene et la pathologie rencontree chez les sujets atteints de mucoviscidose, l'hypothese i Anderson MP. Nucleoside triphosphates are required to open the CFTR chloride channel. Cell, 1991, 67: 775-784; Anderson MP et al. Demonstration that CFTR is a chloride channel by alteration of its anion selectivity. Science, 1991, 253: 202-204; Cheng SH et al. Defective intracellular transport and processing of CFTR is the molecular basis of most cystic fibrosis. Cell, 1990, 63: 827-834; Knowles MR et al. A pilot study of aerosoli- zed amiloride for the treatment of cystic fibrosis lung disease. New England journal of medicine, 1990, 322: 1189-1194; Knowles MR, Clarke LL, Boucher RC. Extracellular nucleotides activate chloride secretion in cystic fibrosis airway epithelia. New England journal of medicine, 1991, 325: 533-538; Quinton PM, Reddy MM. Control of CFTR-C1-conductance by energy levels and non-hydrolytic ATP-binding. Nature, 1992, 360: 79-81. qui prdvaut est qu'en corrigeant ce ddfaut de permea- bilite au chlore, on ameliorera sensiblement le pro- cessus morbide. I1 y a trois approches possibles du traitement pharmacologique: synthese et transport des pro- teines; activation du canal chlore; et compensation collaterale. Peu apres qu'on ait reussi a exprimer le gene de la CFTR in vitro, on s'est apercu que dans les cellules atteintes par la mucoviscidose, la CFTR n'etait pas entierement glycosylee. Des etudes immunocytochimiques plus completes de localisation au moyen d'anticorps diriges contre la proteine ont montre que, chez les sujets atteints de mucoviscido- se, elle semble s'accumuler dans le cytoplasme, contrairement 'a ce qui se passe dans les cellules nor- males oiu elle est principalement associee a la mem- brane apicale. Cependant, il est peu probable que cette incapacite 'a transporter la proteine soit le seul et unique defaut present chez ces sujets. On a claire- ment demontre dans des cultures de cellules d'insectes et d'amphibiens auxquelles on a fait syn- thetiser des proteines CFTR mutantes a partir de matrices d'ARN messager correspondant, que la CFTR mutante est transportee jusqu'a la membrane cellulaire, meme si sa stimulation et sa fonction apres activation ont une cinetique differente. Des etudes tres recentes ont mis en evidence que cette incapacite a transporter la CFTR depend de la tem- perature, c'est-a-dire que des cellules mammaliennes recombinees cultivees quelques degres au-dessous de la temperature corporelle semblent transporter les proteines CFTR mutantes beaucoup plus efficace- ment que les cellules cultivees a temperature norma- le. Ces observations laissent a penser que des medi- caments ayant une action sur la configuration des proteines et leur transport jusqu'a la membrane cel- lulaire pourraient jouer un role therapeutique impor- tant. Comme certains de ces medicaments peuvent susciter au moins une certaine migration des ions chlorure dans les proteines mutantes assurant le canal chlore, on peut penser qu'ils auront un effet sur le transport de ces proteines. I1 convient d'approfon- dir l'etude de l'action de ces medicaments. En ce qui conceme l'activation du canal chlore, le fait que des doses extremement elevees d'ago- nistes de la phosphorylation semblent restaurer une certaine activite fonctionnelle du canal chlore de la CFTR mutante laisse a penser qu'il doit etre possible. d'employer des medicaments qui renforcent la phos- phorylation ou inhibent la dephosphorylation afin d"'hyperphosphoryler" ces proteines mutantes. Le succes de cette approche dependra du transport d'une partie au moins de la CFTR mutante jusqu'a la mem- brane et, une fois celle-ci en place dans la membrane cellulaire appropriee, du fait qu'elle presente au moins un certain degre d'activite fonctionnelle. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 561 M6morandum La mutation la plus frequente dans la mucovisci- dose, 'a savoir la A-F508, survient dans une region de la CFTR faite pour fixer des nucleotides. I1 a ete avance recemment que la fixation d'ATP sur ce site est une exigence supplementaire pour l'ouverture du canal chlore. Les mutations survenant dans cette region peuvent tres bien interferer avec la fixation normale de I'ATP, la phosphorylation, ou l'activite fonctionnelle de la CFTR. En consequence, les ana- logues de I'ATP qui se fixent plus facilement a cette region et potentialisent l'activation du canal chlore de la CFTR mutante pourraient constituer une classe de medicaments potentiellement interessante. La troisieme approche consisterait a ne pas viser directement les defauts a l'origine de la CFTR mutante, mais a traiter l'expression de ces ddfauts dans les systemes ainsi perturbes. L'objectif est ici de compenser les fonctions anormales ou nocives engendrees par le canal mutant. Par exemple, il est desormais bien etabli qu'il existe d'autres types de canaux chlore dans de nombreuses membranes cellu- laires. Des mddicaments capables de faire en sorte que ces canaux compensent la perte fonctionnelle du canal chlore de la CFTR permettraient ainsi d'amoin- drir les consequences d'une expression physiolo- gique defectueuse. En outre, la CFTR peut avoir d'autres fonctions que la conductance des ions chlo- rure ou etre associde dtroitement a d'autres fonctions cellulaires faisant appel a cette conductance, par ex. assurer la conductance des ions chlorure dans cer- taines circonstances et avoir des fonctions jusqu'ici inconnues dans d'autres. I1 pourrait s'agir de meca- nismes lies aux ions hydrogene et donc au pH, car on pense que le mouvement normal du bicarbonate dans le canal pancreatique depend fortement de l'ouvertu- re du canal chlore. I1 est presque certain que le mau- vais fonctionnement de ce systeme modifie le pH des liquides sdcretes et il est possible qu'il soit dtroite- ment lie a la pathologie de la mucoviscidose. Par consequent, les medicaments qui inhibent ou stimu- lent le transport des ions hydrogene ou bicarbonate pourraient etre employds pour compenser et corriger, du moins en partie, un defaut d'expression physiolo- gique aggrave par la perte de la fonction de canal chlore de la CFTR. Les considerations qui precedent sont loin d'etre exhaustives puisque l'on decouvrira probablement de nombreuses autres voies susceptibles de deboucher sur de meilleures approches pour lutter contre la mucoviscidose. I1 est cependant plus qu'encoura- geant de noter qu'il est rdcemment devenu possible, pour la premiere fois dans l'histoire de cette maladie, d'evoquer des possibilites de traitement pharmacolo- gique a partir d'observations et de la comprehension des mecanismes biochimiques et physiologiques fon- damentaux en jeu dans cette maladie. Ainsi, la recherche sur la mucoviscidose semble entree dans une nouvelle ere, dont il y a tout lieu de croire qu'elle sera caracterisee par la decouverte et l'utilisa- tion de substances therapeutiques. Amiloride et mononucleotides triphosphates en aerosol Physiologie normale de I'pith&lium respiratoire. L'epithelium respiratoire absorbe le liquide situe a sa surface au fur et a mesure qu'il est pousse par le tapis roulant mucociliaire depuis les regions distales jusqu'aux voies aeriennes proximales. Le flux ioni- que de base dominant est une absorption active de Na+ qui foumit la force necessaire a la rdabsorption du liquide qui se trouve a la surface des voies aeriennes. L'absorption de Na+ se fait en deux temps; les ions Na+ penetrent dans la cellule en sui- vant un gradient electrochimique a travers un canal sodium sensible a l'amiloride situe dans la membra- ne apicale, puis sont ensuite pompes hors de la cellu- le par la Na+/K+/ATPase situee dans la membrane basolaterale. Le mouvement des ions chlorure qui l'accompagne se fait par des voies cellulaires et/ou paracellulaires. I1 n'y a aucune secretion liquidienne nette (c'est- a-dire, Cl-) en situation de repos, car les forces de mouvement dlectrochimique ne favorisent pas le pas- sage des ions Cl- a travers la membrane apicale. Toutefois, l'epithelium respiratoire possede la capa- cite de secreter du liquide (au travers de la membra- ne apicale) dans la lumiere des voies respiratoires, grace a une secretion active d'ions Cl- par divers types de canaux Cl-. Par exemple, il peut y avoir secretion des ions Cl- par des voies AMP-depen- dantes (CFTR) ou a mediation calcique. Ainsi, l'pi- thelium respiratoire a la capacite d'absorber des sels ou de l'eau (transport actif des ions Na+), ou de secreter des liquides (transport actif des ions Cl-). Transport anormal des ions dans l'6pith6lium respiratoire. Dans la mucoviscidose, l'epithelium respiratoire montre deux defauts dans le transport des ions qui engendrent la production de secretions respiratoires anormales. Le principal dysfonctionne- ment est une absorption excessive d'ions Na+ (et de liquide); cet dpithelium a egalement une capacitd limitee de secretion des ions Cl- via la CFTR (canal Cl-) en reponse a une stimulation effectuee par l'intermddiaire de l'adenosine monophosphate cyclique (AMPc). L'absorption excessive de Na+ s'ajoutant a une sdcretion limitde de Cl- entrafne une deshydratation du liquide baignant la surface des voies aeriennes et une moins bonne clairance muco- ciliaire. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994562 Mucoviscidose: approches th6rapeutiques Traitement de l'absorption excessive d'ions Na+ (et de liquide) dans les voies aeriennes. L'amiloride, un antagoniste sodique, inhibe l'absorption de Na+ a travers l'dpithelium respiratoire normal ou atteint de mucoviscidose. Ainsi, l'administration d'amiloride a la surface des voies aeriennes chez le sujet atteint de la mucoviscidose, peut limiter l'absorption excessive de Na+ et empecher la deshydratation du liquide de surface. Des etudes d'utilisation a court terme d'un aerosol d'amiloride indiquent une amelioration de la clairance mucociliaire par rapport au mode d'admi- nistration temoin (vehicule seul). De plus, une etude croisee en double aveugle sur l'administration perio- dique d'un aerosol d'amiloride chez 14 adultes atteints de mucoviscidose semble montrer un certain bendfice clinique. Cette etude a teste l'effet de l'aerosol d'amiloride sur la fonction pulmonaire pen- dant une periode de 6 mois apres administration parenterale d'un antibiotique pour normaliser la fonction pulmonaire et permettre d'obtenir des conditions optimales pour la delivrance de l'aerosol. La diminution de la capacite vitale forcee (CVF) engendree par l'aerosol d'amiloride n'a ete que d'environ 40% de celle obtenue avec le mode d'administration temoin. L'innocuite et 1'efficacite de l'aerosol d'amiloride chez les sujets atteints de mucoviscidose font actuellement l'objet d'un essai multicentrique contre placebo chez des malades ages de 12 ans et plus. Un des aspects importants de l'uti- lisation de l'aerosol d'amiloride chez les sujets atteints de mucoviscidose tient a son "effet protec- teur" contre l'enclavement du mucus, les lesions des voies respiratoires et les infections bacteriennes chroniques. Dans les meilleures conditions, l'admi- nistration tres precoce de l'aerosol d'amiloride au cours de 1'enfance peut retarder ou empecher les atteintes pulmonaires de la maladie. Traitement des anomalies de la secretion de Cl au niveau des voies aeriennes. Ces demiers temps, les efforts se sont concentres sur les anomalies de la secrtion des ions Cl- (liquide). Les mononucleotides triphosphates (adenosine triphosphate (ATP) et uridi- ne triphosphate (UTP)) induisent la secretion d'ions Cl- qui, chez l'homme, traversent l'epithelium des voies aeriennes in vitro et in vivo, grace a l'interac- tion de recepteurs purinergiques (P2) extracellulaires. In vivo, l'administration d'ATP et d'UTP sur un epi- thelium nasal prealablement traite par l'amiloride a permis d'induire une secretion d'ions Cl- chez des sujets normaux comme chez des patients atteints de mucoviscidose. Cet effet est fonction de la dose et les mononucleotides se sont averes aussi actifs l'un que l'autre (environ 3 a 5 x 101 mol/l) dans les deux groupes (concentration efficace maximum d'environ 10-4 mol/l). Il est par ailleurs intdressant de noter que ces deux substances ont ete plus efficaces chez les sujets atteints de mucoviscidose que chez les sujets normaux. On a explord les mecanismes qui sous-tendent l'induction de la secretion d'ions Cl- par les mononu- cleotides in vitro et in vivo. Pour cela, on a etudie des cultures primaires de cellules de l'epithelium pulmonaire au moyen de micro-electrodes a double corps selectives pour Cl-; les tissus ont 'te prealable- ment traites par I'amiloride au niveau de la membra- ne luminale afin d'induire une force conductrice favorable a la secretion des ions Cl-. La secretion des ions Cl- induite par l'ATP comme par l'UTP dans les cellules epitheliales a ete plus importante chez les sujets atteints de mucoviscidose que chez les sujets normaux. Cette meilleure reponse de l'epithelium malade est le reflet d'une modification qui fait que d'un taux de base de la secretion des ions Cl-, faible en cas de mucoviscidose, on passe a un niveau ana- logue a celui de l'epithelium normal apres application de mononucleotides. Ces observations correspondent bien a une activation de la conductance et de la secre- tion des ions Cl- au niveau de la membrane apicale. In vivo, la duree relativement longue de cette secretion d'ions Cl- induite par les mononucleotides laisse a penser qu'il y a probablement plusieurs mecanismes en jeu. L'un d'entre eux passe nettement par l'activation du recepteur P2, la production de phospholipase C et d'inositol triphosphate et par une augmentation du calcium cytosolique. Ce type d'activation est en general de courte duree et ne peut correspondre qu'a la phase initiale de la reponse sdcrdtoire. La duree d'action observee dans ces expe- riences porte a croire qu'il y a peut-etre un effet grille plus direct sur le canal Cl- et que, grace a ce mode d'action, la reponse secretoire est maintenue. L'ATP et l'UTP stimulent egalement la frequen- ce des battements ciliaires et la degranulation des cellules caliciformes de l'epithelium pulmonaire chez le chien et chez l'homme, probablement aussi grace a des mecanismes mettant en jeu le recepteur P2. Ces effets, si on les ajoute a l'effet secretoire (Cl-) des mononucleotides appliques au niveau luminal, indiquent qu'un effet physiologique et/ou integratif de ces composes est mis en jeu dans la clairance des s'cretions respiratoires en tant que mecanisme de defense. Par exemple, lorsqu'un agent irritant ou infectieux est inhale, une reponse coordonnee peut etre amplifiee par des mononucleotides appliques au niveau luminal afin de stimuler la frequence des bat- tements ciliaires et d'induire la degranulation des cellules caliciformes et la secretion de liquide dans la lumiere des voies aeriennes, aidant ainsi la clairance mucociliaire. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 563 M6morandum Futures orientations de la recherche. Dans la muco- viscidose, des anomalies precises du transport des ions au niveau de l'epithelium respiratoire forment la base de l'intervention therapeutique par des agents pharmacologiques administres sous forme d'aerosol, qui modulent ce transport ionique. Chez les malades atteints de mucoviscidose, l'amiloride en aerosol inhibe I'absorption excessive d'ions Na+, ameliore la biorheologie et la clairance mucociliaire des secre- tions pulmonaires et permet parfois de retarder la perte de la fonction pulmonaire chez l'adulte. Des etudes recentes indiquent qu'il est peut-etre egale- ment possible de s'attaquer a I'autre volet des ano- malies du transport ionique, c'est-'a-dire au defaut de secretion des ions C1-. Les mononucleotides en a'ro- sol semblent prometteurs pour ce qui est d'induire la secretion des ions Cl- par l'epithelium pulmonaire malade. Les substances a base de pyrimidine, comme l'UTP, seront peut-etre preferables 'a 1'ATP du fait que leurs metabolites ont un effet moins prononce sur l'epithelium respiratoire que ceux de I'ATP. Therapie geniquek Les progres recents permettront peut-etre d'introdui- re une copie normale du gene de la CFTR dans les tissus malades des sujets atteints de mucoviscidose. Cette therapie genique somatique fait naitre bien des espoirs pour l'avenir et ne souleve aucune difficulte sur le plan ethique. I1 convient de noter qu'ac-tuelle- ment aucune proposition ne vise a une therapie genique au niveau de la lignee germinale, qui pose- rait des problemes entierement differents. La mucoviscidose etant une maladie a transmi- sion autosomique recessive, un seul exemplaire du gene normal suffit a corriger la fonction physiolo- gique, hypothese qui a ete confirmee en culture sur des cellules de sujets atteints de mucoviscidose. I1 existe desormais un modele murin de la mucovisci- dose bien au point, qui devrait permettre une evalua- tion plus rapide de l'efficacite et de l'innocuite de la thdrapie genique. Pour introduire le gene dans les cellules epitheliales, comme celles qui tapissent les poumons, on peut utiliser des vecteurs prepares a partir d'un adenovirus inactive qui semble repondre a des criteres d'innocuite tres stricts. Le poumon est d'un acces relativement aise pour les assemblages geniques; cependant, il convient de noter qu'il n'est pas tout a fait certain qu'en corrigeant le defaut ionique on parvienne a corriger entierement la patho- logie pulmonaire. k Crystal RG. Gene therapy strategies for pulmonary disease. American journal of medicine, 1992, 92(suppl. 6A): 44S-52S; Drumm ML et al. Correction of the cystic fibrosis defect in vitro by retrovirus-mediated gene transfer. Cell, 1990, 62: 1227-1233. Les principales questions soulevees par la thera- pie genique sont de savoir si celle-ci differera radica- lement des traitements existants, si on pourra en dis- poser dans un laps de temps raisonnable et si elle sera suffisamment facile 'a employer et suffisamment bon marche pour etre appliquee 'a tous ceux qui en ont besoin. Les premiers essais cliniques, qui ont debute en 1993, ont pour but de repondre 'a des questions pre- cises relatives a l'entree et a l'expression du gene de la CFTR dans l'epithelium respiratoire de l'homme et aux problemes d'innocuite, questions qui seront toutes egalement etudiees dans le modele murin de la mucoviscidose. En cas de benefice clinique manifes- te, une procedure rapide d'homologation par les organismes de reglementation permettra au produit de faire l'objet d'essais cliniques des 1995. Toute- fois, il ne faut pas oublier que les therapies geniques actuellement etudiees ne visent qu'a traiter les cel- lules tapissant les poumons et que les pathologies intestinales et hepatiques ainsi que la sterilite asso- cides a la mucoviscidose n'ont pas encore fait l'objet d'etudes. Tous les sujets atteints de mucoviscidose n'en tireront pas forcement un benefice clinique dans la mesure oiu ils peuvent presenter d'autres pro- blemes systemiques avec le temps. Par consequent, la therapie genique doit etre davantage consideree comme une amelioration des traitements existants que comme un traitement curatif de la mucoviscido- se. Il convient egalement de ne pas oublier que jusqu'a present, seul un essai clinique de therapie genique a ete couronne de succes, essai qui a ete mene chez une poignee de malades presentant une immunodeficience combinee severe. La therapie genique sera facile 'a appliquer dans les pays possedant un systeme medical moderne; par consequent, il n'y a aucune raison pour qu'un mala- de en soit prive, des lors que son efficacite et son innocuite auront ete etablies. Toutefois, les cou'ts de developpement d'une telle therapie sont conside- rables et il faut s'attendre a ce que les firmes ayant investi dans ce domaine cherchent 'a recuperer leurs investissements lorsque ces traitements seront sur le marche. Ainsi, en resume, en ce qui conceme l'utilisation de la therapie genique, on peut etablir que: * La therapie genique somatique est a encourager dans le cas de la mucoviscidose. * La mise 'a disposition d'un financement suffisant et l'elaboration d'un modele murin ont permis de raccourcir la duree necessaire 'a la mise au point d'une telle therapie. Les etudes d'innocuite et d'effi- cacite vont bien progresser au cours des 2 prochaines annees. 564 WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 Mucoviscidose: approches therapeutiques * Les th6rapies geniques actuellement etudiees pour la mucoviscidose ne permettront d'ameliorer que la fonction pulmonaire (pas les autres fonctions orga- niques); il est par consequent important de considerer cette thdrapie genique comme une amelioration du traitement plutot que comme un traitement curatif. * L'OMS/AILM doivent maintenir le contact avec les principales associations caritatives, agences gou- vemementales et firmes de biotechnologie impli- quees dans la recherche sur la mucoviscidose, pour faire en sorte que les nouveaux traitements soient disponibles le plus rapidement possible a un prix rai- sonnable, de maniere a ne pas limiter ces traitements pour des seules raisons financieres. Prise en charge nutritionnelle' Un grand nombre de sujets atteints de mucoviscidose presentent des retards de croissance qui peuvent jouer un role dans l'evolution de la maladie et la sur- vie des malades. Un large dventail de problemes nutritionnels sont associes a la mucoviscidose. Au fur et a mesure que les malades grandissent, ils voient leur taille et leurs poids se decaler vers des centiles inferieurs. On observe chez eux des deficits de la masse des cellules corporelles et des graisses, une fonte de la masse musculaire et une augmenta- tion de la quantite d'eau dans les compartiments extracellulaires. Cette diminution de la masse cellu- laire peut apparaftre au cours des premiers mois de la vie. On a mis en evidence des deficits particuliers en acides gras essentiels, en vitamines liposolubles, en certaines vitamines hydrosolubles et certains micro- nutriments. La perte excessive de chlorure de sodium dans la transpiration, en particulier chez le nourris- son, entraine l'affaissement severe des alveoles pul- monaires observe chez certains patients. Les pro- blemes nutritionnels sont le resultat de l'association de divers facteurs, a savoir: perte d'elements nutritifs dans les selles augmentee en raison de la malabsorp- tion digestive; diminution des apports alimentaires pendant les episodes aigus de la maladie; et augmen- tation de l'utilisation d'energie pour maintenir la res- piration du fait d'une fonction pulmonaire deficiente. II semble que le principal defaut des sujets atteints de mucoviscidose soit une inadaptation nutritionnel- le, meme s'il est difficile de preciser les multiples facteurs qui y participent. Les principales conse- I Daizell AM et al. Nutritional rehabilitation in cystic fibrosis: a 5-year follow-up study. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition, 1992, 15: 141-145; Ramsey BW, Farrel P, Pencharz PB. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis: a consensus report. American journal of clinical nutrition, 1992, 55: 108-116. quences de cette malnutrition sont alors le retard de croissance, le retard de puberte, les troubles pulmo- naires, la malabsorption, le statut immunologique deficient et enfin, l'evolution defavorable de la mala- die. I1 semble que les malades qui ont des atteintes pulmonaires moins graves et une fonction pancrea- tique conservee presentent un meilleur etat nutrition- nel. La correction des deficits nutritionnels chez les sujets malnutris ameliore 1'e'volution de la maladie pulmonaire; c'est donc a tous les stades de la mala- die qu'il faut pratiquer une surveillance et des inter- ventions nutritionnelles intensives. Pour compenser les besoins et les pertes accrues que l'on observe dans la mucoviscidose, il peut fal- loir une consommation joumaliere de plus de 130% de l'apport alimentaire recommande afin d'obtenir un bon equilibre proteino-energetique. Un apport en graisses representant 40% de l'apport energetique total est bien tolere a condition de compenser avec suffisamment d'enzymes pancreatiques. Pour traiter les carences, il faut egalement des complements ali- mentaires, vitaminiques et mineraux. En outre, il est capital d'offrir aux malades soutien et conseil en matiere d'alimentation pour les aider a maintenir un bon etat nutritionnel. En cas de perte de poids impor- tante ou de retard de croissance, on a parfois recours au gavage nocturne. Les complements d'enzymes pancreatiques ne corrigent pas entierement la malabsorption digestive associee a la mucoviscidose, mais les reactions sont extremement variables d'un individu a l'autre. Chez certains malades, il persiste une malabsorption im- portante malgrd l'ingestion d'enzymes pancreatiques en grande quantite. Des traitements d'appoint a l'aide, par exemple, d'antagonistes des recepteurs H2 et d'analogues des prostaglandines (misoprostol) se sont parfois averes efficaces. L'dlement cle de la composante nutritionnelle de la mucoviscidose est d'accorder un rang de priorite eleve a sa surveillance et a sa prise en charge dans le cadre du programme de soins reserve au malade et ce, des le moment oCu le diagnostic a ete pose. Adaptation sociale et emotionnellem Les aspects psychosociaux de la mucoviscidose sont specifiquement lies a la nature de cette maladie et m Bartholomew LK et al. Development of a health education programme to promote the self-management of cystic fibrosis. Health education, 1991, 18: 429-443; Mador JA, Smith DH. The psychosocial adaptation of adolescents with cystic fibrosis: a review of the literature. Journal of adolescent health care, 1989, 10: 136-142; Pearson DA, Pumariega AJ, Seliheimer DK. The development of psychiatric symptomatology in patients with cystic fibrosis. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1991, 30: 290-297. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 565 Memorandum aussi aux problemes poses en general par toutes les maladies chroniques. Les elements qui suivent constituent des obstacles importants qui font qu'il est difficile de s'adapter a la maladie et de l'accepter: - environ 20% des malades prdsentent une incapaci- te progressive ou percue comme telle qui limite leurs aspirations a une vie professionnelle normale; - seul un schedma the'rapeutique rigoureux nedcessi- tant du temps, une bonne connaissance de la maladie et la participation du malade permet de maintenir ou d'atteindre un etat de bien-etre fonctionnel; - ii est difficile de dissimuler le sentiment de d6fi- cience engendre par le defaut genetique et cer- tains symptomes de la maladie, tels que la toux et le fait d'avoir des activites limitees. - environ 20% des malades atteints de mucovisci- dose refusent d'accepter leur maladie et evitent les interventions therapeutiques qui leur sont indiquees, au prix parfois de leur propre sante; -pour environ 40 A 50% des malades, le maintien du programme therapeutique represente un coiut economique modere 'a eleve qui necessite en general des apports importants des familles et des systemes de soutien publics. Les probl'emes lie's 'a la chronicitd de cette mala- die sont les suivants: - forte probabilit6 d'interruption 'a court ou A long terme des activites et interruption effective de celles-ci chez au moins 25% des malades; - necessited de recourir 'a des soins chroniques et de faire des efforts quotidiens pour maintenir un etat de sante acceptable; - peur d'une aggravation du processus morbide ou d'une esperance de vie raccourcie; et - problmes associe's 'a la perception qu'ont les autres du malade et au sentiment de culpabilite de la famille. Auparavant, on pensait que les troubles de I'adaptation fonctionnelle etaient tres courants chez les sujets atteints de mucoviscidose. Toutefois, des etudes recentes ont montre que ces malades presen- tent un degre remarquablement eleve d'adaptation fonctionnelle et une solidite psychique exceptionnel- le. De la meme facon, on a observe que de nom- breuses familles etaient rendues plus fortes par les exigences de la maladie. En revanche, il semble qu'au moins 20% des sujets atteints de mucoviscido- se et des membres de leurs families presentent des inadaptations limites ou graves et que certains d'entre eux pourraient tirer profit d'une psychothe'rapie conventionnelle. Tous les malades et leurs families peuvent prpsenter des peniodes d'inadaptation et de reajustement psychologique n'cessitant les conseils et le soutien de 1'equipe de soins spncialisee dans les periodes eprouvantes (diagnostic, traitement d'entre- tien, exacerbations) et au moment du duc's du mala- de (douleur et chagrin des familles). L'observance d'unschp ma thd'rapeutique com- pliquse, qui ngcessiteune organisation considerable poursotre appliquiet intdgrd a la vie quotidienne, revt une importance particuli,re. De nombreux sujets redalisent un compromis en essayant de maler les exigences de leur traitement a leurs priorit's dans la vie. L'dquipe soignante doit comprendre les pro- blemes posds par la chronicite de la maladie, l'effort d'adaptation psychologique necessaire pour y faire face, et elle doit etre formee au conseil des familles et des malades. Certaines etapes critiques de la vie (problemes familiaux, divorce, deces et autres evenements importants), peuvent avoir des repercussions impor- tantes sur le maintien du programme therapeutique, sur l'evolution biologique de la maladie, et sur le recours aux services de sante. Comme pour toutes les autres maladies chroniques, seule une approche "bio- psychosociale" permettra d'orienter I'aide aux mala- des et a leurs familles. Si la gravite de la maladie influe tres certainement sur les parametres psychoso- ciaux liMs a la mucoviscidose, il est interessant de noter que certains malades atteints d'une mucovisci- dose peu prononcee font preuve d'un sentiment d'insecurite et d'une immaturite emotionnelle mar- ques, qui font que chez eux les comportements ado- lescents se perpetuent a l'age adulte. Les malades atteints de mucoviscidose et leurs familles ont surtout besoin d'avoir affaire a des equipes soignantes devouees, faisant preuve de com- passion et offrant la continuite et le soutien neces- saires. I1 ne fait egalement aucun doute que les pro- blemes psychosociaux lies a la mucoviscidose sont aussi importants que les problemes biologiques parti- culiers a cette maladie et qu'ils peuvent necessiter autant de soins, de temps et d'engagement qu'eux. Conclusions et recommandations Les divers traitements dont on dispose a i'heure actuelle ont augmente la survie et diminue la morbi- ditd chez les malades atteints de mucoviscidose. I1 est desormais possible d'etablir les principales lignes de la repartition genetique de la mucoviscidose dans WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994566 Mucoviscidose: approches th6rapeutiques la population et d'appliquer les traitements actuels et ceux dont la mise au point ne saurait tarder dans les pays dont le systeme de sant6 est suffisamment orga- nise. De nouvelles therapies geniques sont sur le point d'etre etudiees et il semble qu'elles permettront de modifier les caractdristiques de cette maladie. L'OMS et l'AILM doivent poursuivre leurs efforts de collaboration dans les domaines suivants: - adresser regulierement aux divers pays des rap- ports faisant le point des progres therapeutiques en matiere de mucoviscidose; - reunir les scientifiques et les responsables medi- caux afin de planifier et de mettre en commun les connaissances techniques qui seront mises a la disposition de tous les pays; aider a l'accroissement des efforts de collabora- tion afin d'ameliorer et de favoriser un develop- pement plus rapide de modalites therapeutiques efficaces; aider a la recherche d'un soutien financier desti- ne a ces programmes et 'a ces recherches scienti- fiques; - laborer les plans d'une campagne educative avec les pays souhaitant participer a la diffusion de l'information concemant les soins et la recherche; et parvenir 'a des accords commerciaux avec les pays et les firmes pharmaceutiques de fa,on a ce que les medicaments reserves au traitement de la mucoviscidose soient plus largement disponibles au meilleur prix. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 567