Typhoid vacdnes = Vacdns antityphoïdiques

Typhoid vacdnes W HO position paper The World Health Organization (WHO) through its department of vaccines and biologicals ‘ already offers information and rec­ ommendations on the vaccines represented in the Expanded Programme on Immuniza­ tion (EPI). According to its global mandate, the department is now assuming an extend­ ed normative role in this field, and issues a series of regularly updated position papers on other vaccines and vaccine combinations against diseases that have an international public health impact. These position papers are concerned primarily with the use of vac­ cines in large-scale immunization pro­ grammes; limited vaccination for individual protection, as executed mostly in the private sector, may be a valuable supplement to the national programmes, but is not empha­ sized in this policy document. The position papers summarize essential background in­ formation on the respective diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position concerning their use in the global context. The papers have been re­ viewed by a number of experts inside and outside WHO, and are designed for use mainly by national public health officials and immunization programme managers. However, the position papers may also be of interest to international funding agencies, the vaccine manufacturing industry, the medical community, and the scientific me­ dia.

Vacdns antityphoïdiques Note fUnform ation de I'OMS L ’Organisation mondiale de la Santé (OMS) pro­ pose déjà, à travers son département des vaccins et produits biologiques,' des informations et des recommandations sur les vaccins utilisés dans le cadre du Programme élargi de vaccination (PEV). Conformément à son mandat mondial, le département assume désormais un rôle norma­ tif élargi dans ce domaine, et publie une série de notes d’information régulièrement actualisées sur d’autres vaccins et associations vaccinales contre les maladies qui ont un impact sur la san­ té publique au niveau international. Ces notes d’information portent essentiellement sur l’uti­ lisation des vaccins dans le cadre de program­ mes de vaccination à grande échelle; l’utilisation limitée de la vaccination aux fins de protection individuelle, telle qu’elle se pratique essentielle­ ment dans le secteur privé, peut compléter utile­ ment les programmes nationaux, mais n’est pas visée par ce type de document. Les notes d’infor­ mation résument les informations générales es­ sentielles sur les maladies et vaccins respectifs et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant leur utilisation dans le cadre mondial. Ces notes ont été soumises à un certain nombre de spécialistes, à l’OMS et à l’extérieur, et sont destinées principalement aux responsables nationaux de la santé publique et aux adminis­ trateurs de programmes de vaccination. Mais les notes d’information peuvent également présen­ ter un intérêt pour les organismes internatio­ naux de financement, les fabricants de vaccins, la communauté médicale et les médias scientifi­ ques.

WORLD HEALTH ORGANIZATION Geneva ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Genève Annual subscription / Abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 230.5,500 1.2000 ISSN 0049-8114 Printed in Switzerland

Activity performed by the former giobai programme for vaccines and immunization (GPV).

' Dont ies activités étaient auparavant assurées par ie programme men­ diai des vaccins et vaccinations (GPV).

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Summary and conclusions Typhoid fever is a serious systemic infection caused by the enteric pathogen Salmonella typhi. The infection is spread by the faecal-oral route and closely associated with poor food hygiene and inadequate sanitation. In endemic areas schoolchildren and young adults are most frequently affected.

Résumé et conclusions La fièvre typhoïde est une infection généralisée grave due à une entérobactérie pathogène, Salmonella typhi. Cette infection se propage par la voie féco-orale et elle est en relation étroite avec une hygiène alimentaire défectueuse et un assainissement insuffisant. Dans les zones d’endémie, ce sont les écoliers et les jeunes adultes qui sont le plus souvent touchés.

During recent decades typhoid fever has largely disapAu cours des dernières décennies, la fièvre typhoïde a en grande peared from industrialized countries, but remains a partie disparu des pays industrialisés, mais elle continue à poser un serious public health problem in several Asian regions grave problème de santé publique dans plusieurs régions d’Asie of the former USSR, in parts of South and East Asia, Africa qui appartenaient naguère à l’ex-URSS, dans certains secteurs de and South America. According to conservative WHO estil’Asie méridionale et orientale, en Afrique et en Amérique du Sud. mates, 16 million cases occur Selon une estimation prudente each year, including about de l’OMS, 16 millions de cas se 600 000 deaths. Asymptomatic produiraient chaque année, Decisions on whether or not to incorporate typhoid vacintestinal carriers of S. typhi are dont environ 600 000 mortels. Le cination into large-scale immunization programmes common in endemic areas, and portage intestinal asymptomashould be based on detailed knowledge of the local are important sources of infectique est courant dans les réepidemiological situation including data on age-speciftion. Antimicrobial treatment gions d’endémie et constitue ic incidence and possible subpopulations at particular of typhoid fever and of asympune importante source de conrisk, as well as on information concerning the sensitivitomatic salmonella carriers tamination. L’apparition de souty to relevant antimicrobial drugs of the prevailing has become increasingly comches de S. typhi polychimioréS. typhi strains. Ideally, cost-benefit analyses should be plicated by the emergence of sistantes complique de plus en part of the planning process. multidrug-resistant strains of plus le traitement des malades S. typhi. et des porteurs asymptomatiImmunization of school-age children is recommended in ques de salmonelles par les areas where typhoid fever in these age groups is a siganti-infectieux. nificant public health problem, and particularly where antibiotic-resistant S. typhi strains are prevalent. In Vaccination of high-risk popuOn estime que la vaccination those settings immunization against typhoid fever will lations is considered the most des populations à haut risque be required until socioeconomic improvements finally promising strategy for the conconstitue la stratégie la plus interrupt transmission of S. typhi. Where appropriate trol of typhoid fever. The old, prometteuse pour faire obstacle the use of typhoid vaccines should be harmonized with heat-inactivated whole-cell à la fièvre typhoïde. L’ancien vacthe administration of tetanus and diphtheria vaccines. vaccine showed protective efficin entier inactivé par la chaleur cacy rates that in controlled confère, selon des études conWhere affordable the old, heat-inactivated, whole-cell studies ranged between 51%trôlées, une protection comprivaccine should now be replaced by the newer and less 67%, but this vaccine is associse entre 51% et 67%, mais il proreactogenic typhoid vaccines. ated with frequent adverse revoque souvent des réactions inactions. For this reason it has désirables. C’est pourquoi il est Although both the Ty21a and the Vi polysaccharide vaccines are safe and of acceptable efficacy in individuals been replaced by newer tydésormais remplacé dans les above 5 years of age, further controlled studies on the phoid vaccines in industrialpays industrialisés par des vacrespective value of these vaccines for large-scale vacized countries. Two currentlycins antityphoïdiques plus récination of children below 5 years of age, both in enlicensed typhoid vaccines concents. Il existe actuellement demic and epidemic settings, are encouraged. fer protective efficacy rates 2 vaccins homologués dont l’efcomparable to those of the ficacité protectrice est compaFor individual protection of susceptible travellers to whole-cell vaccine, without rable à celle du vaccin entier, endemic regions, either the Vi polysaccharide vaccine significant side-effects. One is a mais qui sont dépourvus d’effets or the Ty21a vaccine are appropriate. parenteral vaccine based on the secondaires. L’un de ces vaccins, purified Vi polysaccharide of S. administré par voie parentérale, In spite of positive developments in this field, improved typhi. The other, Ty21a, is a live, est constitué du polyoside Vi vaccines against typhoid fever are needed. Such vacattenuated vaccine that is adpurifié de S. typhi. L’autre, le cines should confer high levels of durable protective ministered orally. Following Ty21a, est un vaccin vivant attéimmunity in all age groups, preferably without the administration according to nué administré par voie orale. need for booster doses, and be affordable in the populatheir respective schedules, both Administrés selon leurs schétions at greatest need. vaccines induce protective immas respectifs, les 2 vaccins conmunity for several years. Alfèrent une immunité protectrithough well-controlled effecce qui dure plusieurs années. Il y tiveness trials in this field are relatively scarce, such studies a eu relativement peu d’essais bien contrôlés portant sur l’efficacité in schoolchildren suggest that large-scale vaccination of de ces vaccins, mais ceux qui ont été consacrés aux écoliers incitent selected groups against typhoid fever may be a significant à penser que la vaccination antityphoïdique à grande échelle de step towards control of this disease. certains groupes de population pourrait constituer un pas important en avant vers la maîtrise de la maladie. 258

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Background Public health impact

Considérations générales Considérations de santé publique

Typhoid fever is caused by Salmonella enterica, serovar La typhoïde est due à Salmonella enterica, serovar Typhi, une entéTyphi, a highly virulent and invasive enteric pathogen robactérie pathogène extrêmement virulente et invasive que l’on traditionally referred to as Salmonella typhi. Only hudésigne traditionnellement sous le nom de Salmonella typhi. Seul mans are affected, and most often, acquisition of S. typhi l’humain est touché et le plus souvent, la contamination s’effectue occurs via ingestion of food or water contaminated with par l’ingestion d’aliments ou d’eau eux-mêmes contaminés par les excreta from carriers of the bacterium. WHO conservaexcreta de porteurs. Selon une estimation prudente de l’OMS, l’intively estimates the annual cidence annuelle mondiale global incidence of tyde la typhoïde est de 0,3%, phoid fever at 0.3%, correce qui correspond à envisponding to about 16 milron 16 millions de cas, dont La décision d’incorporer ou non la vaccination antitylion cases, of which apenviron 600 000 ont une isphoïdique dans les programmes de vaccination à grande proximately 600 000 end sue fatale. Dans certains échelle doit reposer sur une connaissance détaillée de la siin death. In some developpays en développement tuation épidémiologique locale et notamment sur des données relatives à l’incidence par âge de la maladie et la ing countries of Asia and d’Asie et d’Afrique, l’inciprésence éventuelle de sous-populations exposées à un risque Africa the annual incidence annuelle atteindrait particulier, ainsi que sur des informations relatives à la sensidence may reach 1% with 1%, avec des taux de létalité bilité des souches de S. typhi dominantes aux anti-infectieux fatality rates as high as pouvant aller jusqu’à 10%. appropriés. L’idéal serait que le processus de planification 10%. About 70% of all faEnviron 70% de l’ensemble comporte également une analyse coût/avantages. talities from typhoid fever des décès par suite de tyoccur in Asia. Hospitalphoïde se produisent en La vaccination des enfants d’âge scolaire est recommandée based data and passive Asie. Les données hospitadans les secteurs où la typhoïde constitue, dans ces tranches surveillance studies in enlières et les études de surd’âge, un problème important de santé publique, et pardemic areas have shown veillance passive en proveticulièrement là où existent des souches de S. typhi antibioréthat the incidence of tynance des zones d’endémie sistantes. Dans ce type de situation, la vaccination antityphoid fever peaks between montrent que l’incidence phoïdique sera nécessaire jusqu’à ce que l’amélioration de la the ages of 5 and 12 years. de la typhoïde culmine à un situation socio-économique finisse par donner un coup d’arrêt In children aged < 2 years âge situé entre 5 et 12 ans. à la transmission de S. typhi. Le cas échéant, il faudrait faire the clinical course of the Chez les enfants de < 2 ans, coïncider la vaccination antityphoïdique avec la vaccination disease tends to be mild les manifestations cliniantitétanique et antidiphtérique. and the correct diagnosis ques sont plutôt bénignes Si la situation économique le permet, il faut désormais substimay often be missed in et il est fréquent que le bon tuer à l’ancien vaccin entier inactivé par la chaleur, des vacthis age group. However, a diagnostic ne soit pas posé cins antityphoïdiques plus récents et moins réactogènes. recent community-based dans cette tranche d’âge. prospective surveillance Cependant, une étude réLe vaccin Ty21a et le vaccin à base de polyoside Vi sont tous study from India shows cente de surveillance prosdeux sans danger et d’une efficacité acceptable pour les sujets that the incidence of typective communautaire efde plus de 5 ans, mais il conviendrait d’effectuer d’autres phoid fever may peak as fectuée en Inde montre que études contrôlées sur l’intérêt respectif de ces vaccins pour la early as 1-5 years of age. l’incidence de la maladie vaccination à grande échelle des enfants de moins de 5 ans, Further clarification of the pourrait passer par un tant dans les zones d’endémie qu’en cas de situation age-specific epidemiology maximum dès l’âge de 1-5 épidémique. in highly-endemic areas is ans. Il est donc nécessaire Le vaccin Ty21a et le vaccin à base de polyoside Vi conviennent required. Whereas imde mieux connaître l’épitous deux pour la protection individuelle des sujets sensibles proved living conditions démiologie par âge de la tyqui se rendent dans des régions d’endémie. and the introduction of phoïde dans les zones de antibiotics in the late forte endémie. S’il est vrai Malgré les progrès effectués dans ce domaine, les vaccins an1940s have resulted in a que l’amélioration des tityphoïdiques restent à améliorer. Il faudrait pouvoir disposdrastic reduction of cases conditions de vie et l’utilier de vaccins qui confèrent une immunité protectrice élevée and mortality due to tysation des antibiotiques et durable dans toutes les tranches d’âge, de préférence sans phoid fever in industrialvers la fin des années 40 ont qu’il soit besoin de vaccination de rappel, et qui soient égaleized countries, the disease entraîné un recul spectacument à la portée des populations les plus démunies. is still a significant public laire du nombre de cas et health problem in many de la mortalité typhoïdiparts of South and East ques dans les pays indusAsia, Africa and South America. In 1996-1998 a large trialisés, la maladie reste un important problème de santé publioutbreak of typhoid fever occurred in Tajikistan, causing que dans de nombreuses régions de l’Asie méridionale et orienmore than 24 000 cases. An increasing number of cases tale, de l’Afrique et de l’Amérique du Sud. En 1996-1998, une imporhas recently been reported from neighbouring Uztante flambée de typhoïde a éclaté au Tadjikistan, causant plus de bekistan. 24 000 cas. On a récemment signalé un accroissement du nombre de cas en Ouzbékistan voisin. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 32, 11 AOÛT 2000 259

Currently, antibiotic therapy may considerably reduce mortality caused by typhoid fever. However, in recent years S. typhi has gradually acquired resistance to the oral antibiotics that are most widely available for its treatment, including chloramphenicol, trimethoprim-sulfamethoxazole, ampicillin and tetracycline. Thus, in Viet Nam 89%93% of S. typhi strains are reported to be multidrug- resistant and in Tajikistan antimicrobial resistance of S. typhi is now extending to new drugs such as third-generation cephalosporins and quinolones. The socioeconomic impact of typhoid fever in endemic areas is difficult to assess, but likely to be considerable. In the United States the estimated direct medical costs associated with a case of this disease vary between US $2 500 and US $4 500. The pathogen and the disease Salmonella is a genus of the family Enterobacteriaceae. Salmonellae are rod-shaped, Gram-negative, non sporeforming, facultative anaerobic bacteria, and most strains are motile by peritrichous flagella (H antigen). S. typhi is taxonomically designated as Salmonella enterica, subspecies enterica, serovar Typhi. In addition to the H antigen, 2 polysaccharide surface antigens aid in the further characterization of S. enterica. One is the somatic O antigen involved in serogrouping (S. typhi belongs to serogroup D). The other is the Vi (virulence) capsular antigen that is associated with resistance to complement-mediated lysis and resistance to complement activation by the alternate pathway. Following ingestion the bacterium may reach the reticuloendothelial system and multiply intracellularly within macrophages, a property that seems dependent on the presence of the Vi antigen. After 5-21 days of incubation the patients experience fatigue, headache, abdominal pain and fever. Constipation usually occurs in older children and adults whereas diarrhoea may occur in younger children. Severe forms of typhoid fever may entail cerebral dysfunction, delirium and shock, and occasionally intestinal perforation and haemorrhages. Immunocompromised persons and individuals suffering from achlorhydria are susceptible to lower infectious doses of S. typhi and are at increased risk of severe disease. Regardless of treatment or risk factors, the overall fatality rate is about 4%. Approximately 1%- 4% of the patients continue to harbour S. typhi in their intestinal tract and gall bladder for months or years (chronic carriers). The definitive diagnosis of typhoid fever requires the isolation of S. typhi from patient material. Given that blood, intestinal secretions as well as bone marrow are cultured, more than 90% of the patients will be culture-positive in the early stages of disease. Culturing blood only reduces sensitivity to 50%-70%. A chronic carrier state can be distinguished from recent infection by the serological response to the Vi polysaccharide, since carriers often have very high antibody titres to this antigen. Chloramphenicol was for a long time the preferred treatment for typhoid fever, but owing to the development of bacterial resistance during the 1970s and 1980s, this drug was widely replaced by ampicillin and co-trimoxazole. 260

Actuellement, l’antibiothérapie permet une réduction importante de la mortalité typhoïdique. Cependant, depuis quelques années, S. typhi acquiert peu à peu une résistance aux antibiotiques oraux les plus largement disponibles pour le traitement de la maladie, comme le chloramphénicol, l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole, l’ampicilline et la tétracycline. C’est ainsi qu’au Viet Nam, on a observé que 89%-93 % des souches de S. typhi étaient polychimiorésistantes et qu’au Tadjikistan, la résistance de cette bactérie aux anti-infectieux s’étend désormais à de nouveaux produits tels que les céphalosporines et les quinolones de troisième génération. Il est difficile d’évaluer l’impact socio-économique de la fièvre typhoïde dans les zones d’endémie, mais il est vraisemblablement important. Aux Etats-Unis, on estime que le coût médical direct d’un cas de typhoïde se situe entre US $2 500 et US $4 500. L’agent pathogène et la maladie Le genre Salmonella appartient à la famille des Enterobacteriaceae. Les salmonelles sont des bacilles anaérobies facultatifs à Gram-négatif, non sporulants. Leur mobilité est assurée par la présence de flagelles péritriches (antigène H). La désignation taxonomique de S. typhi est Salmonella enterica, sous-espèce enterica, serovar Typhi. Outre l’antigène H, la présence de 2 antigènes polyosidiques de surface permet d’affiner la caractérisation de S. enterica. L’un est l’antigène somatique O qui caractérise le sérogroupe (S. typhi appartient au sérogroupe D). Le second antigène est l’antigène capsulaire Vi ( pour virulence) qui est associé à la lyse à médiation complémentaire et à la résistance à l’activation du complément par la voie alterne. Une fois ingérée, la bactérie peut atteindre le système réticuloendothélial et se multiplier à l’intérieur des macrophages, propriété qui semble liée à la présence de l’antigène Vi. Au bout de 5-21 jours d’incubation, les malades ressentent fatigue, céphalées, douleurs abdominales et fièvre. La constipation est habituelle chez les grands enfants et les adultes, mais chez les enfants en bas âge c’est plutôt la diarrhée qui peut s’observer. Dans les formes graves, on peut observer un méningisme, un delirium et un choc avec parfois une perforation intestinale et des hémorragies à ce niveau. Les sujets immunodéprimés et ceux qui souffrent d’achlorhydrie sont vulnérables à des doses plus faibles de S. typhi et par conséquent exposés à un risque plus important de maladie grave. Quels que soient le traitement ou les facteurs de risque, le taux de létalité global se situe autour de 4%. Environ 1% à 4% des malades continuent à héberger S. typhi dans leurs intestins et leur vésicule biliaire pendant des mois ou des années (porteurs chroniques). Le diagnostic définitif d’une typhoïde exige l’isolement de S. typhi dans les prélèvements effectués sur le malade. Etant donné qu’outre une hémoculture, on pratique également une culture de sécrétions intestinales et de moelle osseuse, le résultat est positif dans plus de 90% des cas au premier stade de la maladie. Si on se limite à une hémoculture, la sensibilité tombe à 50%-70%. On peut distinguer un état de porteur chronique d’une infection récente par la réponse sérologique au polyoside Vi, étant donné que le porteur présente souvent des titres très élevés d’anticorps dirigés contre cet antigène. Le chloramphénicol a été pendant longtemps le traitement de choix de la typhoïde, mais la bactérie étant devenue résistante à cet antibiotique au cours des années 70 et 80, il a été largement remplacé par l’ampicilline et le co-trimoxazole. Plus récemment, par WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 32, 11 AUGUST 2000

More recently, increasing resistance to the latter antibiotics has prompted the use of quinolone derivatives and third-generation cephalosporins. Protective immune response Usually typhoid fever results in lifelong immunity. Reinfections are rare, at least in cases where the primary infection was not aborted by early antibiotic treatment. Immunological protection against typhoid fever is thought to require both cell-mediated and humoral responses. Following natural infection, specific antibodies are detected both in serum and in the intestines. Animal studies suggest that in the intestines, O-antigen specific secretory IgA may have an important role. Specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) activity has been demonstrated after oral vaccination with live attenuated S. typhi, indicating a role for CTLs in the defence against typhoid fever.

suite d’un accroissement de la résistance à ces 2 derniers produits, on s’est tourné vers les dérivés de la quinolone et les céphalosporines de troisième génération. Réponse immunitaire protectrice Généralement, la typhoïde confère une immunité à vie. Les réinfections sont rares, tout au moins dans les cas où la primo-infection n’a pas été interrompue par une antibiothérapie précoce. On pense que la protection immunitaire contre la typhoïde implique à la fois des réponses à médiation cellulaire et des réponses humorales. Après une infection naturelle, des anticorps spécifiques apparaissent dans le sérum et les intestins. D’après des études sur l’animal, l’IgA sécrétoire spécifique de l’antigène O jouerait un rôle important au niveau intestinal. Une activité cytotoxique T lymphocytaire a été mise en évidence après vaccination par voie orale au moyen de vaccin vivant atténué, ce qui donne à penser que les lymphocytes T cytotoxiques seraient impliqués dans la défense contre la fièvre typhoïde.

The justification for vaccine control As humans are the only source of infection, and transmission of S. typhi is by the faecal-oral route, control measures should include improved sanitation and food hygiene. Unfortunately, improvements in this field are closely linked to socioeconomic progress, which has been relatively slow in most endemic areas. In addition, human and natural disasters frequently force people to live in unsanitary conditions favouring the emergence and spread of enteric pathogens.

Raison d’être de la vaccination Etant donné que l’humain est la seule source de contamination, et que la transmission de S. typhi s’effectue par la voie féco-orale, la lutte doit passer, entre autres, par une amélioration de l’assainissement et une meilleure hygiène alimentaire. Malheureusement, toute amélioration dans ce domaine est étroitement conditionnée par le progrès socio-économique, lequel se montre relativement lent dans la plupart des zones d’endémicité. En outre, les catastrophes d’origine humaine ou naturelle obligent souvent les populations à vivre dans de mauvaises conditions d’hygiène qui favorisent l’apparition et la propagation des germes pathogènes intestinaux. Théoriquement, on pourrait venir à bout de la typhoïde par un traitement anti-infectieux approprié des cas cliniques et des excréteurs fécaux asymptomatiques de S. typhi. Cette démarche implique un bon fonctionnement des services médicaux et notamment la possibilité de disposer des médicaments voulus et de laboratoires d’analyse médicale fiables, conditions qui ne sont pas remplies dans la plupart des zones de forte endémicité. En outre, la progression rapide de la pharmacorésistance réduit sensiblement la possibilité de mettre un frein à la propagation de l’agent infectieux. Cette tendance va s’accentuer compte tenu de la prodigalité avec laquelle les antibiotiques sont prescrits. Par conséquent, tant que le développement socio-économique n’aura pas modifié les conditions d’existence de la plupart des populations menacées par la typhoïde, on aura besoin de vaccins efficaces et abordables pour combattre la maladie.

In theory, control of typhoid fever may be achieved by adequate antimicrobial treatment of both clinical cases and asymptomatic faecal excreters of S. typhi. This approach requires well-functioning medical services, including access to the relevant drugs and reliable diagnostic laboratories, all of which are currently unavailable in most highlyendemic areas. In addition, rapid development of microbial drug resistance significantly reduces the possibility of containing the spread of the infectious agent. Further liberal use of antibiotics will accentuate these problems. Hence, until socioeconomic development has changed the living conditions of the populations most affected, efficacious and affordable vaccines are required to control typhoid fever.

Typhoid vaccines During the past 15 years, 2 new typhoid vaccines have been licensed and widely used globally, one for parenteral and the other for oral application. These vaccines have largely replaced the old and highly reactogenic heat-phenol inactivated whole-cell vaccine in many countries. The Vi polysaccharide vaccine This vaccine is composed of purified Vi polysaccharide from S. typhi. It is administered subcutaneously or intramuscularly as 1 dose of 25 ␮g to individuals aged > 2 years. The vaccine confers protection 7 days after injection. Recommended storage temperature is between + 2 °C and + 8 °C. A randomized trial in Nepal involving persons aged 5-44 years showed 75% protection against culture-positive typhoid fever during the 20 months of active surveillance. In a recent study in South Africa, 55% efficacy was demonRELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 32, 11 AOÛT 2000

Vaccins antityphoïdiques Au cours des 15 dernières années, 2 nouveaux vaccins antityphoïdiques ont été mis sur le marché et largement utilisés dans le monde, l’un administré par voie parentérale et l’autre par voie orale. Ces vaccins ont remplacé dans de nombreux pays l’ancien vaccin entier inactivé par la chaleur et le phénol qui était très réactogène. Le vaccin à base de polyoside Vi Ce vaccin contient le polyoside Vi purifié de S. typhi. Il est administré par injection sous-cutanée ou intramusculaire à raison d’une dose de 25 ␮g aux sujets âgés de > 2 ans. Ce vaccin confère une protection dans les 7 jours qui suivent l’administration. La température de stockage recommandée est comprise entre + 2 °C et + 8 °C. Un essai randomisé effectué au Népal sur des sujets de 5-44 ans a montré, sur 20 mois de surveillance active, que ce vaccin conférait une protection de 75% contre la typhoïde à culture positive. Selon une étude récemment menée en Afrique du Sud, l’efficacité était encore de 261

strated 3 years after immunization of children aged 5-16 years. Ten years after vaccination, 58% still had >1␮g ml-1 of anti-Vi IgG in their sera, a level frequently regarded as protective, although no consensus exists in this regard. However, a similar percentage of the controls had acquired the same levels of anti-Vi IgG over the 10-year period. Nevertheless, in highly-endemic areas the vaccine protected school-age children, usually considered the most susceptible age group. In regions of low endemicity, the duration of protection is uncertain. The vaccine is not effective in children aged < 2 years, and a study in Indonesia indicates that owing to poor responses, the vaccine is not cost-effective in children aged 2-5 years. To maintain protection, revaccination is recommended every 3 years. The Vi vaccine can be given simultaneously with other vaccines relevant for international travellers such as the vaccines against yellow fever and hepatitis A. There are no contraindications other than prior severe reaction to vaccine components. Although the vaccine is safe for HIV-infected persons, the induction of protective antibodies is directly correlated to the levels of CD4 positive T-cells. Adverse reactions seem limited to fever (0%-1%), headache (1.5%-3%) and erythema or induration >1 cm at the site of injection (7%). As with many other pure polysaccharide vaccines, no booster effect indicative of an immunological memory is observed. For this reason, protein-Vi polysaccharide conjugate vaccines are being developed. The Ty21a vaccine This is a live attenuated strain of S. typhi Ty21a that was developed in the early 1970s by chemical mutagenesis. Protection is markedly influenced by the number of doses and their spacing. When the vaccine is given in 3 doses 2 days apart, protective immunity is achieved 7 days after the last dose. In endemic areas a booster dose is recommended every 3 years. Travellers from non-endemic to endemic regions are recommended a booster on a yearly basis. There are currently no field trial data to document the efficacy of this vaccine in children aged < 3 years.

55%, 3 ans après la vaccination, chez des enfants âgés de 5-16 ans. Dix ans après avoir été vaccinées, 58% des personnes avaient un titre d’IgG anti-Vi sériques supérieur à 1 µg ml-1, valeur souvent considérée comme protectrice, encore qu’il n’y ait pas consensus à cet égard. Il est à noter cependant qu’une proportion analogue des témoins avaient acquis des titres équivalents d’IgG anti-Vi au cours de cette même période de 10 ans. Néanmoins, dans les zones de forte endémicité, le vaccin protège les enfants d’âge scolaire qui sont généralement considérés comme la tranche d’âge la plus vulnérable. Dans les régions de faible endémicité, on ne connaît pas la durée de la protection avec certitude. Le vaccin n’est pas efficace chez les enfants de < 2 ans et une étude effectuée en Indonésie montre qu’en raison de la réponse immunitaire insuffisante qu’il suscite, ce vaccin ne constitue pas une solution économique pour les enfants âgés de 2-5 ans. Pour maintenir la protection, il est recommandé de revacciner tous les 3 ans. Le vaccin Vi peut être ajouté aux autres vaccins habituellement administrés aux voyageurs internationaux, comme le vaccin antiamaril et le vaccin contre l’hépatite A. A moins qu’il n’y ait déjà eu une réaction grave aux constituants du vaccin, il n’y a aucune contre-indication. Le vaccin est sans danger pour les personnes porteuses du VIH, mais l’induction d’anticorps protecteurs est en relation directe avec le taux de cellules T CD4 positives. Les réactions indésirables semblent se limiter à de la fièvre (0% à 1%), des céphalées (1,5%-3%) et un érythème ou une induration de > 1 cm au point d’injection (7%). Comme dans le cas de nombreux autres vaccins à base de polyosides purs, on n’observe aucun effet de rappel qui indiquerait l’existence d’une mémoire immunitaire (effet de rappel anamnestique). C’est pour cette raison que l’on met au point actuellement des vaccins conjugués protéine-polyoside Vi. Vaccin Ty21a Il s’agit d’un vaccin contenant des souches vivantes atténuées de S. typhi Ty21a et qui a été mis au point au début des années 70 par mutagenèse chimique. La protection conférée dépend largement du nombre de doses administrées et de leur espacement. Lorsque le vaccin est administré en 3 doses à 2 jours d’intervalle, on obtient une immunité protectrice 7 jours après l’administration de la dernière dose. Dans les zones d’endémie, un rappel est recommandé tous les 3 ans. Il est également recommandé aux voyageurs qui se rendent d’une zone exempte d’endémie dans une zone d’endémie de se faire faire un rappel tous les ans. On ne dispose actuellement d’aucune donnée expérimentale attestant l’efficacité de ce vaccin chez les enfants de < 3 ans. Le vaccin est généralement administré par voie orale sous la forme de gélules gastrorésistantes et il est homologué pour la vaccination à partir de l’âge de 6 ans. On a montré qu’il conférait une protection de 62% pendant au moins 7 ans après l’administration de la dernière dose et un essai portant sur plus de 200 000 écoliers chiliens en a mis en évidence l’intérêt pratique. Il existe également sous une forme galénique liquide que l’on peut donner aux enfants dès 2 ans et qui s’est révélée plus immunogène que les cachets. Actuellement commercialisée dans un petit nombre de pays, cette forme galénique devrait remplacer progressivement les gélules gastrorésistantes. Un essai effectué au Chili sur plus de 36 000 sujets vaccinés âgés de 5-19 ans a montré que cette forme galénique avait une efficacité de 79%, même après un délai pouvant aller jusqu’à 5 ans après la vaccination. LeTy21a est remarquablement bien toléré. Il peut être administré en même temps que d’autres vaccins, notamment les vaccins vivants contre la poliomyélite, le choléra et la fièvre jaune, ou encore l’association de vaccins antirougeoleux, antiourlien et antirubéolique. La prise d’antibiotiques ou de proguanil est à éviter au cours WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 32, 11 AUGUST 2000

The vaccine is usually administrated orally as entericcoated capsules and is registered for use from 6 years of age. It has shown a protective efficacy of 62% for at least 7 years after the last dose and a trial involving more than 200 000 schoolchildren in Chile demonstrated the practical utility of this vaccine. A liquid formulation of the Ty21a vaccine can be taken by children as young as 2 years and has proved more immunogenic than the capsular formulation. Currently marketed in a small number of countries, it is expected to progressively replace the enteric-coated capsule formulation. In a field trial in Chile among more than 36 000 vaccinees aged 5-19 years, this formulation provided 79% efficacy, even up to 5 years after immunization. Ty21a is remarkably well tolerated. The vaccine may be given simultaneously with other vaccines, including live vaccines against polio, cholera and yellow fever, or the measles, mumps and rubella (MMR) combination. Proguanil or antibiotics should be avoided during the 3 days 262

before and after vaccination. It is not known whether this live attenuated vaccine can cause fetal harm when administered to pregnant women. Ty21a can be administered to HIV-positive, asymptomatic individuals without risk as long as the T-cell count (CD4) is above 200/mm3. The vaccine requires storage between + 2 °C and + 8 °C. Aiming at the development of more immunogenic oral vaccines against typhoid fever, several attenuated strains of S. typhi other than Ty21a have been tested, or are currently undergoing testing. The inactivated whole-cell vaccine Primary immunization with this parenteral vaccine consists of 2 doses given 4 weeks apart; a single booster dose is recommended every 3 years. It is still available in several developing countries and is reasonably priced. In controlled trials the inactivated whole-cell vaccine has reached protective efficacy rates of 51%-67%. However, in field trials the vaccine has been associated with fever and systemic reactions in 9%-34% of the recipients, and with short absences from work or school in 2%-17% of cases. Apart from rare anaphylactic reactions, vaccine-induced fatalities or chronic disabling conditions have not been reported.

des 3 jours précédant et suivant la vaccination. On ignore si ce vaccin atténué vivant est susceptible d’avoir des effets indésirables sur le fœtus lorsqu’il est administré à des femmes enceintes. En revanche, il peut être administré sans danger aux sujets VIH-positifs asymptomatiques dans la mesure où leur nombre de cellules T (CD4) est supérieur à 200/m3. Le vaccin doit être stocké à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C. Dans le but de mettre au point des vaccins antityphoïdiques buccaux offrant un meilleur pouvoir immunogène, plusieurs souches atténuées de S. typhi autres que la souches Ty21a ont été ou sont en cours d’expérimentation. Vaccin entier inactivé La primovaccination au moyen de ce vaccin parentéral consiste en 2 doses administrées à intervalles de 4 semaines; un seul rappel est recommandé tous les 3 ans. Ce vaccin est encore disponible dans plusieurs pays en développement à un prix raisonnable. Lors d’essais contrôlés, le vaccin anti-inactivé a manifesté une efficacité protectrice de 51% à 67%. Toutefois, les essais ont également montré que le vaccin provoquait de la fièvre et des réactions générales dans 9%-34% des cas et qu’il pouvait même entraîner des absences de brève durée à l’école ou au travail dans une proportion de 2%-17% des personnes vaccinées. Mis à part quelques rares réactions anaphylactiques, on n’a pas observé de décès ou de réactions invalidantes chroniques après administration de ce vaccin.

General WHO position on new vaccines Vaccines for large-scale public health use should:

Position générale de l’OMS concernant les nouveaux vaccins Les vaccins destinés à être employés à grande échelle en santé publique doivent :

— meet the quality requirements as defined in the current WHO policy statement on vaccine quality; 2 disease in all target populations;

— satisfaire aux normes de qualité définies dans le document d’information de l’OMS sur la qualité des vaccins;2 tion dans toutes les populations cibles;

— be safe and have a significant impact against the actual — if intended for infants or young children, be easily adapted to schedules and timing of the national childhood immunization programmes; — not interfere significantly with the immune response to other vaccines given simultaneously;

— être sans danger et agir efficacement contre la maladie en ques— s’ils sont destinés aux nourrissons ou aux jeunes enfants, être facilement adaptables au calendrier et à la chronologie des programmes nationaux de vaccination infantile; administrés simultanément;

— ne pas interférer avec la réponse immunitaire à d’autres vaccins — être formulés de façon à tenir compte des problèmes techniques habituellement rencontrés, par exemple concernant la réfrigération et le mode de conservation;

— be formulated to meet common technical limitations, e.g. in terms of refrigeration and storage capacity;

— be appropriately priced for different markets. WHO position on typhoid vaccines The old, heat inactivated whole-cell vaccine may not always be manufactured according to international standards, whereas both the parenteral Vi-based polysaccharide vaccine and the live attenuated oral Ty21a vaccine are of assured quality and safety. The respective duration of protection is not fully established for any of these vaccines. Because of its considerable reactogenicity, the inactivated whole-cell vaccine should now be replaced by the less reactogenic and equally efficacious modern vaccines. However, for mainly economic reasons the old vaccine is still used in some parts of the world. The current formulations at least of the Vi and Ty21a vaccines are only moderately efficient (50%-70%) in the tradi2

— être vendus à des prix adaptés aux différents marchés. Position de l’OMS sur les vaccins antityphoïdiques L’ancien vaccin entier inactivé par la chaleur risque de ne pas toujours être fabriqué conformément aux normes internationales alors que le vaccin parentéral à base de polyoside Vi et le vaccin buccal Ty21a vivant atténué sont d’une qualité et d’une innocuité garanties. On ne connaît pas avec certitude la durée respective de protection conférée par l’un ou l’autre de ces vaccins. Comme il est fortement réactogène, le vaccin anti-inactivé devrait désormais être remplacé par des vaccins modernes qui le sont moins tout en étant aussi efficaces. Cependant, des raisons d’ordre économique font que l’ancien vaccin reste encore en usage dans certaines régions du monde. Sous leur forme galénique actuelle tout au moins, les vaccins Vi et Ty21a ne sont que modérément efficaces (50%-70%) chez les grou2

Document WHO/VSQ/GEN/96.02 available from the VAB documentation centre, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.

Document WHO/VSQ/GEN/96.02 disponible auprès du centre de documentation VAB, Organisation mondiale de la Santé, 1211 Genève 27, Suisse. 263

RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 32, 11 AOÛT 2000

tional target groups of children aged > 5 years and young adults. In children aged < 3-5 years the corresponding efficacy is insufficiently documented. Although typhoid fever is not considered a public health problem during the first years of life, recent work shows that at least in some endemic areas the highest incidence of typhoid fever is found among children aged < 5 years. Should these findings be confirmed in other highly-endemic areas, vaccination of this age group may become more important than previously appreciated and they will have consequences for future vaccine composition as well as vaccination schedule. Also, as these vaccines induce different mechanisms of protection, studies on potential complementary effects should be explored. Neither the Vi-based polysaccharide vaccine nor the Ty21a vaccine is licensed for children aged < 2 years, and with their current formulations they are not considered candidates for inclusion into large-scale vaccination programmes in this age group. However, while waiting for improved vaccines against typhoid fever, further assessment of the protective efficacy of the currently-licensed vaccines in the youngest age groups seems warranted. National decisions concerning strategies to control typhoid fever should be based on thorough analyses of agespecific incidence, on groups at particular risk of infection and on cost-benefit aspects of the planned control measures. Immunization of school-age children and young adults is recommended in areas where typhoid fever in these age groups is a significant public health problem, and particularly where antibiotic-resistant S. typhi strains are prevalent. In those settings immunization against typhoid fever will be required until socioeconomic improvements finally interrupt transmission of S. typhi. Where appropriate the use of typhoid vaccines should be harmonized with the administration of tetanus and diphtheria vaccines. For the occasional small-scale vaccination in countries of low typhoid endemicity and for individual protection of short-term visitors to highly-endemic areas, either of the 2 modern vaccines is recommended. It should be noted, however, that the vaccines do not provide complete protection and should not replace hygiene precautions. Ⅲ

pes cibles traditionnels, à savoir les enfants de > 5 ans et les jeunes adultes. Chez les enfants de < 3-5 ans, l’efficacité de ces vaccins n’est pas suffisamment attestée. Si la typhoïde n’est pas considérée comme un problème de santé publique au cours des premières années de l’existence, des travaux récents montrent que, dans certaines zones d’endémie tout du moins, c’est chez les enfants de < 5 ans que l’incidence de cette maladie est la plus élevée. Si ces résultats sont confirmés dans d’autres régions de forte endémicité, la vaccination des enfants appartenant à cette tranche d’âge pourrait se révéler plus importante qu’elle n’avait été jugée jusqu’ici et ce ne sera pas sans conséquences pour la composition des futurs vaccins ou le calendrier de vaccination. Par ailleurs, étant donné que la protection conférée par ces vaccins repose sur des mécanismes différents, il conviendrait d’étudier la possibilité d’effets complémentaires. Ni le vaccin à base de polyoside Vi ni le vaccin Ty21a ne sont homologués pour les enfants de < 2 ans et, sous leur forme actuelle, il n’est pas envisagé de les inclure dans les programmes de vaccination à grande échelle destinés à cette tranche d’âge. Toutefois, dans l’attente de meilleurs vaccins antityphoïdiques, il paraît justifié de poursuivre l’évaluation de l’efficacité protectrice conférée aux tranches d’âge les plus jeunes par les vaccins actuellement homologués. Les décisions à prendre au niveau national au sujet des stratégies de lutte contre la typhoïde doivent s’appuyer sur des analyses approfondies de l’incidence par âge et prendre en considération les groupes particulièrement exposés au risque de contamination ainsi que les aspects économiques des mesures de lutte envisagées. La vaccination des enfants d’âge scolaire et des jeunes adultes est recommandée là où la fièvre typhoïde représente un problème de santé publique important pour ces tranches d’âge, et notamment en présence de souches de S. typhi antibiorésistantes. En pareille circonstance, la vaccination antityphoïdique sera nécessaire jusqu’à ce que l’amélioration de la situation socio-économique finisse par interrompre la transmission du bacille. On s’efforcera, le cas échéant, d’associer la vaccination antityphoïdique à celle des vaccins antitétanique et antidiphtérique. En ce qui concerne les vaccinations occasionnelles à petite échelle dans les pays de faible endémicité typhoïdique et la protection individuelle des personnes qui se rendent pour peu de temps dans des zones de forte endémicité, on recommande l’un ou l’autre des 2 vaccins modernes. Il convient de noter, toutefois, que ces vaccins ne confèrent pas une protection totale et ne sauraient se substituer aux mesures d’hygiène. Ⅲ