RABIES SURVEILLANCE Systemic Allergie Reactions Following Immunization with Human Diploid Cell Rabies Vaccine U n it e d S t a t e s o f A m e r ic a . — Human diploid cell rabies vac cine (HDCV) has been licensed for use since 1980. Approximately 400 000 doses have been administered to an estimated 100 000 persons in the country since that time. The majority of these were for post-exposure treatments. Information on possible adverse reactions to HDCV has been collected by the Centers for Disease Control (CDC) from individual physicians and from medical per sonnel in charge o f providing rabies pre- and post-exposure prophylaxis to large cohorts of persons, suchas veterinary students and animal-control workers. During the past 46 months, 108 clinical reports of systemic allergic reactions ranging from hives to anaphylaxis were reported to CDC (11 per 10 000 persons vacci nated). Few patients required hospitalization, and no deaths secondary to the reactions were reported. The reports of systemic allergic reactions included 9 cases of presumed Type I immediate hypersensitivity (1 in 10000), 87 cases of presumed Type III hypersensitivity reactions (9 in 10 000), and 12 cases o f allergic reactions of indeterminate type (Table lj. These reactions were classified on the basis of clinical observations only. Type I hypersensivity reactions refer to immu noglobulin E (IgE)-mediated immediate reactions, such as
SURVEILLANCE DE LA RAGE Réactions allergiques générales après vaccination au moyen du vaccin antirabique préparé sur cellules diploïdes h umaines E t a t s - U n is d ’A m é r iq u e . — L’utilisation du vaccin antirabique pré paré sur cellules diploïdes humaines est autorisée depuis 1980. Quelque 400 000 doses ont été administrées à 100 000 personnes environ dans ce pays depuis lors. La plupart étaient destinées au traitement après expo sition. Des informations sur l’éventualité d ’effets indésirables dus à l’emploi de ce vaccin ont été recueillies par les Centersfor Disease Control (CDC) auprès des médecins et du personnel médical auxquels incombe le traitement prophylactiq ue antirabique avant et après exposition de vastes cohortes de personnes, parmi lesquelles les étudiants en médecine vété rinaire et le personnel chargé de la surveillance des animaux. Au cours des derniers 46 mois, 108 rapports cliniques faisant état de réactions allergi ques générales allant de l’urticaire à l'anaphylaxie ont été communiqués aux CDC (11 pour 10 000 sujets vaccinés). Il n’y a eu que peu d’hospi talisations et aucun décès consécutif aux réactions n’a été signalé. Parmi les notifications de réactions allergiques générales figuraient 9 cas d’hypersensibilité immédiate présumée être de Type 1( 1 pour 10 000), 87 cas de réactions d’hypersensibilité présumées être de Type III (9 pour 10 000) et 12 cas de réactions allergiques de type indéterminé (Tableau JJ. On a classé ces réactions en s’appuyant sur les seules observations clini ques. Les réactions d’hypersensibilité de Type I désignent les réactions immédiates provoquées par l’immunoglobuline E (IgE), telles que
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anaphylaxis and atopy, whereas Type III hypersensitivity refers to immunoglobulin G (IgG)- or immunoglobulin M (IgM)-mediated immune complex disease characterized by antigen-anubody com plex deposition in tissues, complement activation, and inflamma tion. Table I.
l'anaphylaxie et l’atopie, tandis que l’hypersensibilité de Type III désigne la maladie induite par des immun-complexes où interviennent les immu noglobulines M (IgM) et les immunoglobulines G (IgG). Cette affection est caractérisée par le dépôt dans les tissus du complexe antigène-anti corps, l’activation du complément et l’inflammation.
Reports of Systemic Allergic Reactions Following Immunization with Human Diploid Cell Rabies Vaccine, United States of America, June 1980-March 1984 Tableau 1. Notifications des réactions allergiques générales survenant après vaccination au moyen du vaccin antirabique préparé sur cellules diploïdes humaines, Etats-Unis d’Amérique, juin 1980-mars 1984 Pre-exposure Avant exposition Pnmary Senes Sene des pnmovacanauons Booster Dose Dose de rappel Post-exposure Après exposition Pnmary Booster Senes Dose Série des Dose de pnmovacrappel nnalinpt
Reaction Type* Type de reaction*
Total
InlraIntraIntra Intra IntraIntra dermal muscular dennal muscular dermal muscular Intra luiraIntra Intra Intra intra dermique musculaire dermique musculaire dermique musculaire Type 1 (im m ediate hypersensitivity — hypersensibilité immédiate) . . . . . Type III (im m une complex disease — maladie à immun-complexes) . . . . Indeterm inate — Indéterm inée (Type I or/ou Type I I I ) ................... .................. T o t a l ............................................................ i i
0 0 0 0
0 42
0 34 0 34
8 5 11 24
0 5 1 6
9 87 12 108
0 2
0 42
* Characterization of reactions is based on clinical definition, not immunopathological changes — La caractérisation des réactions s’appuie sur des cnteres cliniques plutôt qu’immunopathologiques. Type I : Immediate hypersensitivity, as used here, refers to an immunological illness occurring within minutes to hours after a dose of HDCV and characterized by either bronchospasm, laryngeal oedema, generalized prunnc rash, urticaria, or angioedema. — On entend ia par hypersensibilité unmediate une maladie immunitaire se manifestant dans les minutes ou tes heures qui suivent l'administration d’une dose de vaccin et caractérisée par un bronchospasme, un oedeme du larynx, une éruption prurigineuse ou un urticaire généralisés ou encore un oedeme de Quincke. Type 111* Presumed immune complex disease, as used here, refers to an immunological illness occurring 2-21 days after a dose or doses of HDCV and eharar^n?^ by a prunuc rash or urticaria, the patient may also have arthralgias, arthritis, angioedema, nausea, vomiting, fever, and malaise —On emend ici par maladie a annum-complexes présumée une affection immunitaire survenant 2-21 jours apres l’administration d’une ou plusieurs doses de vaccin et caractérisée par une éruption prurigineuse ou un urticaire generalises ; le malade peut aussi présenter des arthraigies, de l’arthrite, un œdème de Quincke, des nausées, des vomissements, de la fièvre et un malaise general.
Hypersensitivity reactions presumed to be Type HI occurred 2-21 days alter a dose or doses o f HDCV ; patients presented with a generalized or pruritic rash or urticaria, sometimes accompanied by arthralgias, angioedema, fever, nausea, vomiting, and malaise. All 9 of the presumed immediate hypersensitivity reactions occurred during either primary pre-exposure immunization (vac cine administered on days 0, 7, and 21 or 28) o r post-exposure immunization (vaccine on days 0, 3, 7, 14, and 28 and rabies immune globulin on day 0). However, 81 (93%) o f the 87 presumed Type HI hypersensitivity reactions were observed following booster immunization. Although the presumed Type III reactions occurred in 6 persons during the primary immunization series, none were observed following the first dose o f the primary series. Routine boosters o f HDCV at 2-year intervals have been recom mended for persons with continuing risks of exposure. As increasing numbers of persons received their first routine 2-year boosters, reports o f presumed Type 111 hypersensitivity reactions increased in frequency. In approximately half o f known cohorts who received booster immunizations between January 1982 and March 1984, some recipients had presumed Type III hypersensi tivity reactions. Sixty-seven (7%) o f 962 persons in these cohorts fit the above case description for presumed Type IH hypersensi tivity reactions. Table 2 illustrates the clinical features in 3 o f the cohorts reporting presumed Type HI reactions following booster immuni zation with HDCV. When performed, urinalyses, blood urea nitrogen, and serum creatinine determinations have been normal. Elevated white blood cell counts ranging from 14 000 to 24 000 (predominantly polymorphonuclear leukocytes) were reported in 2 cases. Serum complement levels (C-3, C-4, and CH-50) were depressed m 2 patients when serum was drawn at the time o f most active clinical symptoms: 1 o f these also had detectable cryo globulins. Serum-complement levels were normal in 5 other patients whose sera were collected at other times. Respiratory distress was infrequently seen. Most patients' symptoms improved within 2-3 days when treated with awtihistamines, but a few required systemic corticosteroids and epinephrine. Preliminary analysis of epidemiological features of the illness in several cohorts revealed a male/female relative risk of 2.3 (95% confidence limits, 1.2-4.4). No significant associations have been demonstrated between persons who reported presumed Type III
Les réactions d’hypersensibilité présumées être de Type III sont appa rues entre 2 et 21 jours après une ou plusieurs doses de vaccin ; les malades présentaient une éruption prurigineuse ou généralisée ou un urticaire, parfois accompagné d ’arthralgie, d’un œdème de Quincke, de fièvre, de nausées, de vomissements et de malaise général Dans les 9 cas, les réac tions d ’hypersensibilité immédiate présumées de Type I se sont produites pendant la primovaccination avant exposition (vaccin administré aux jours 0,7 et 21 ou 28) ou pendant la vaccination après exposition (vaccin aux jours 0, 3, 7, 14 et 28 et l’immunoglobuline antirabique au jour 0). Mais sur 87 réactions d’hypersensibilité présumées de Type III 81, soit 93%, ont été observées à la suite de la vaccination de rappel. Bien que des réactions présumées de Type JH se soient produites chez 6 personnes au cours de la série des primovaccinations, aucune de ces réactions n’a été observée à la suite de la première dose de cette série. On a recommandé d’administrer systématiquement des rappels tous les 2 ans aux personnes continuellement exposées au risque. Vu le nombre sans cesse croissant de personnes recevant leur première dose de rappel, la fréquence des rapports signalant des réactions d’hypersensibilité présu mées de Type III a augmenté. Dans la moitié environ des cohortes répertoriées ayant reçu des vaccinations de rappel entre janvier 1982 et mars 1984, certains sujets présentaient des réactions d’hypersensibilité présumées de Type III. Sur 962 personnes appartenant à ces cohortes, 67 soit 7%, présentaient des réactions d’hypersensibilité présumées de Type IU répondant à la description ci-dessus. Le Tableau 2 récapitule le tableau clinique observé dans 3 des cohortes où ont été signalées des réactions présumées de Type HI à la suite d’un rappel. Les urines, l’azote aréique sanguin et la créatinine plasmatique étaient normaux au moment de l’examen. Un nombre élevé de globules blancs, compris entre 14 000 et 24 000 (surtout des polynucléaires), a été signalé dans 2 cas. Le taux sérique du complément (C-3, C-4 et CH-50) était abaissé chez 2 malades dont le sérum avait été prélevé au moment où les symptômes cliniques étaient les plus aigus; en outre, chez l’un d’eux, on a pu déceler la présence de cryoglobulmes dans le sérum. Chez 5 autres malades dont le sérum avait été prélevé à d’autres moments les taux sénques de complément étaient normaux. La détresse respiratoire n’a été que rarement observée. La plupart des symptômes ont régressé en 2 ou 3 jours sous l’action d’antihistamimques, mais il a fallu recourir, dans quelques cas, aux comcostéroïdes et à l’adrénaline par voie générale. L’analyse préliminaire des caractéristiques épidémiologiques de la maladie dans plusieurs cohortes fait ressortir un risque relatif de 2,3 pour les hommes par rapport aux femmes (intervalle de confiance à 95%, 1,2-4,4). On n’a pas pu montrer qu’il existait un rapport évident entre les
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hypersensitivity reactions and age, route of primary or booster immunization (intramuscular or mtradermal), timing of booster after primary immunization, history of other allergies, or history of previous immunization with rabies vaccines other than HDCV. HDCV produced by 2 different manufacturers has been associated with reactions In 2 groups for which serological data were avail able, no difference was shown in pre-booster antibody titres between reactors and non-reactors, but post-booster titres were significantly higher in those who developed reactions. Most pre sumed Type III reactions were reported to have occurred following booster doses, but 6 occurred following 2 or more doses of HDCV given for primary immunization.
réactions d’hypersensibilité présumées de Type III survenant chez des sujets vaccinés et l’âge, le mode d ’administration de la pnmovaccination ou de la vaccination de rappel (intramusculaire ou intradermique), les dates de rappel après b primovaccination, la notion d ’allergies anté rieures ou d’une précédente vaccination au moyen de vaccins antirabi ques de type différent. Les vaccins ayant donné lieu à des effets indési rables avaient été produits par 2 laboratoires différents. Dans 2 groupes pour lesquels on disposait de données sérologiques, on n’a constaté aucune différence dans le titre d’anticorps avant la vaccination de rappel entre les sujets à réaction positive et ceux à réaction négative, mais le titre d'anticorps mesuré après le rappel était sensiblement plus élevé chez les sujets ayant présenté des effets indésirables. La plupart des réactions présumées de Type III se sont produites à b suite des rappels, mais dans 6 cas, les réactions sont apparues après 2 doses ou plus administrées à titre de primovaccination.
Table 2. Signs and Symptoms in 3 Cohorts Reporting Presumed Immune Complex-type Hypersensitivity Reactions* after Booster Immunization with H uman Diploid Cell Rabies Vaccine, United States of America, January 1982-March 1984 Tableau 2. Signes et symptômes relevés dans 3 cohortes où avaient été signalées des réactions* d’hypersensibilité présumées à immun-complexes après un rappel de vaccin antirabique préparé sur cellules diploïdes humaines, Etats-Unis d’Amérique, janvier 1982-mars 1984 Cohon A Cohorte A No. with reacuon/total persons given boosters (%) - N ombre de réacuons/toial des personnes ayant reçu des rappels (%) ............................... Route o f booster — Mode d’adm inistration N o with sign o r symptom (%)** — N om bre de sujets présentant des signes ou symptômes (%)**: P runtic rash — Eruption prurigineuse . . . . U rticaria — U r tic a ir e ......................................... O edem a — Œ d è m e ............................................ Jo in t pain — Douleurs articulaires ................ Difficulty breathing — Difficultés respira toires . . . . ...................................................... M ean delay after booster before reaction (range) — T em ps m oyen écoulé depuis le rappel avant l'apparition de réacuons (intervalle de varial i o n ) ........................................................... ............ Cohort B Cohorte B Cohort C Cohorte C
23/226 (10%) Intraderm al Intraderm ique
22/123 (18%) Intram uscular Intramusculaire
6/29(21% ) Intram uscular Intram usculaire
16 (70%) 20 (87%) 10 (43%) 4 (17%) 1 (4%) 1 (4%)
5 (18%) 20 (91%) 10 (45%) 3 (14%)
_
1 (17%) 6(100% ) 4 (67%) —
_
2 (9%)
9.4 days/jours (3-13)
8.6 days/jours (2-11)
10.5 days/jours (8-11)
* Coombs and Gell Type 111 —Type 111 de la classification de Coombs cl GelL ** Total in each cohort greater than 100%, because multiple signs and symptoms could he reported in each person. - Total dans chaque cohorte supérieur a 100%, plusieurs signes et symptômes pouvant être notifiés pour chaque personae. E d it o r ia l N o t e : Primary immunization wiib HDCV appears to sensitize some recipients to an, as yet, unidentified component of the vaccine. When booster doses of HDCV are then adminis tered, these persons develop a hypersensitivity reaction clinically consistent with Type III immune complex disease. Until this reac tion problem can be resolved, it would be prudent to carefully assess each use of rabies vaccine for routine booster immuniza tion. Persons who have experienced Type III hypersensitivity reactions should receive no further doses of HDCV unless :(1) they are exposed to rabies * or (2) they are truly likely to be inapparently and/or unavoidably exposed to rabies virus and have unsatisfac tory antibody titres. The routine use of booster immunization in persons without histories of hypersensitivity reactions is clearly indicated only in those subjected to inapparent and/or unavoid able exposures to rabies virus. All available data suggest an anamnestic antibody response will occur in any person who pre viously received primary pre-exposure immunization with HDCV, even when the antibody titre at the time of the booster was low or undetectable. N o t e d e l a R é d a c t io n : Il semble que la primovaccination par le vaccin préparé sur cellules diploïdes humaines sensibilise certains sujets à un constituant du vaccin non encore identifié. Lorsque des doses de rappel de ce vaccin leur sont administrées, on voit apparaître des réac tions d’hypersensibilité qui s’identifient cliniquement à une maladie par immun-complexes Type III. Tant que ce problème de réactions n’aura pas été résolu, il sera prudent d’étudier chaque cas et de patienter avant de procéder au rappel. Les personnes ayant présenté des réactions d’hyper sensibilité de Type III ne devront plus recevoir ce vaccin à moins: fl) qu’elles n’aient été exposées à la rage* ou (2) qu’elles soient vraiment susceptibles d’être — inévitablement ou à leur insu - exposées au virus de la rage, et qu'elles présentent un titre d’anticorps insuffisant. Le recours systématique à la vaccination de rappel chez des personnes n’ayant pas présenté des réactions d’hypersensibilité n’est vraiment indiqué que chez celles qui courent un risque d’expositions insoupçonné ou inévitable au virus rabique. Toutes les données disponibles indiquent que la réponse anamnestique en anticorps se produit chez toute personne ayant déjà subi une pnmovaccination avant exposition au moyen du vaccin préparé sur cellules diploïdes humaines, même si le titre d'anticorps au moment du rappel était faible ou nul. Les individus ayant des antécédents d’hypersensibilité présumée de Type III au vaccin antirabique préparé sur cellules diploïdes humaines peuvent être davantage enclins à des réactions ultérieures d’hypersensi bilité; dans ce cas, le vaccin sera administré sous surveillance médicale adéquate. * Le traitement prophylactique apres «position des persnnnwK vaccinées consiste en 2 doses intramusculaires de 1ml chacune, 1 dose au jour 0 et 1 autre au jour 3.
Individuals with histories of presumed Type III hypersensitivity to HDCV may be at higher risk o f subsequent hypersensitivity reactions, and vaccine should be administered under appropriate medical supervision. * Post-exposure prophylaxis m previously unmunneri persons consists of 2 I-ml intramuscular doses of HDCV, I each on days 0 and 3
(Based on/D ’après: Morbidity and Mortality Weekly Report, 1984,33, No. 14; US Centers for Disease Control,)