Transfert de technologie pour la production de vaccins antirabiques : mémorandum d’une réunion de l’OMS

Bulletin de IOrganisation mondiale de la Sante, 63 (6): 1013-1018 (1985) i Organisation mondiale de la Sante 1985 Transfert de technologie pour la production de vaccins antirabiques: Memorandum d'une Reunion de l'OMS* L'important combat mene pour prevenir et combattre la rage d travers le monde exigera un d&ploiement d'efforts au niveau international afin depouvoir obtenir et utiliser plus de vaccins antirabiques de haute qualitd a usage medical et veterinaire, produits en culture cellulaire. Le transfert de technologie en matiere de production de vaccin vers les pays en de'veloppement represente un des aspects importants des activites visant a garantir que de tels vaccins seront disponibles. Le present article, base sur le rapport d'une Consultation OMS, indique les choix techniques en matiere de production de vaccin. II expose les principes et les aspects economiques du transfert de technologie et donne les grandes lignes d 'un programme OMS d'assistance. II conclut que le transfert de technologie devrait sefaire dans un cadre regroupant des instituts nationaux, des groupes d'experts, des centres collaborateurs de l'OMS, des laboratoires de production et de controle, et d'autres institutions competentes. Sur cette base, des recommandations sont faites concernant les mecanismes du transfert de technologiepour laproduction de vaccins antirabiques obtenus en culture cellulaire. Bien que les vaccins antirabiques soient utilises depuis 1885, il reste encore beaucoup A faire pour prevenir et combattre la rage, aussi bien chez l'homme que chez les animaux. Les premiers vaccins antirabiques prepares A partir de tissu nerveux sont actuellement supplantes en purete, en efficacite et en innocuit6 par des produits prepares en culture cellu- laire. Tout doit etre fait pour stopper l'utilisation de vaccins pr6pares A partir de tissus nerveux d'animaux adultes, afin de les remplacer par ces produits am6liores. La plupart des vaccins produits sont requis pour les regions ofi la rage s6vit A 1'etat endemique chez les chiens. La rage canine est encore end6mique dans 87 pays ou territoires; les chiens sont responsables de plus de 99%o de tous les cas de rage humaine dans le monde et les morsures de chiens sont A l'origine de plus de 90% des traitements apres exposition.a En Amerique Latine, par exemple, on compte chaque * Ce rapport a Wt6 r6dig6 par les signataires dont la liste est aux pages 1017-1018, a l'occasion d'une Consultation tenue a GenFve du 23 au 26 octobre 1984. Les demandes de tir6s A part doivent ere adress6es au Chef de la Sant6 publique v6t6rinaire, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. L'original anglais a ete publie dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 63 (4): 661-666 (1985). ' Consciente de la menace que represente la rage canine, l'Organisation mondiale de la Sante, avec I'aide d'experts de plusieurs pays, a 6tabli un document intitule Guidelines for dog rabies control (document non publie VPH/83.43), disponible sur demande aupres de l'Unite de la Sante publique veterinaire, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. annee 300 deces dus A la rage humaine. En Afrique et en Asie, on estime respectivement a 5000 et 30 000 le nombre de deces dus A la rage. Par contre, dans les pays europeens, ou la forme selvatique de la maladie domine, il n'a ete signak que deux deces depuis 1981. Les pays d'Amerique Latine se sont engages dans un programme regional d'eradication de la rage des rues et ont etabli des strategies et un plan d'action pour atteindre ce but avant la fin des annees 80. On estime que d'ici 1986 la demande annuelle, pour l'obtention d'une couverture vaccinale de 80% des chiens dans la region, sera de l'ordre de 30 millions de doses de vaccin. L'important combat mene pour prevenir et com- battre la rage A travers le monde exigera un deploie- ment d'efforts au niveau international afin de pouvoir obtenir et utiliser plus de vaccins antirabiques de haute qualite A usage medical et veterinaire, obtenus en culture cellulaire. Le transfert de technologie en matiere de production de vaccin vers les pays en developpement represente un des aspects importants des activites visant a garantir que de tels vaccins seront disponibles. Pour augmenter la production de vaccin, en utilisant les unites de fabrication existantes et celles nouvellement creees, il faudra preter une attention particuliere au maintien de normes d'innocuite et d'efficacite elevees, et ce par l'application de methodes appropriees de stan- dardisation et de controle. 4612 -1013- MEMORANDUM VACCINS A USAGE MEDICAL Plusieurs systemes de culture cellulaire peuvent etre utilises pour la preparation de vaccins antirabiques inactives A usage medical. Les plus importants sont enumeres ci-dessous. Tous les vaccins ainsi produits sont inactives par traitement A la beta-propio- lactone. 1. Trois groupes industriels utilisent des cellules diploides humaines pour produire des vaccins A usage medical. Ces vaccins sont utilises depuis 10 ans et ils sont, en general, surs et efficaces. Cependant, le rendement en virus est faible et il est necessaire de concentrer fortement la recolte de virus (20 fois) pour obtenir un vaccin d'une activite suffisante. Par consequent, il a et difficile de fabriquer des produits presentant une activite uniformement acceptable, et le cofut de la dose de vaccin obtenu en cellules diploides humaines est eleve. 2. Un autre substrat cellulaire possible est la lignee de cellules Vero, cellules aneuploides derivees de rein de vervet. De plus grandes quantites d'antigene sont produites en cellules Vero qu'en cellules diploides humaines. En outre, de grandes quantites de ces cellules peuvent etre obtenues en culture sur microsupports. Leur culture dans des fermenteurs de grande capacite permettrait la production industrielle de vaccin, ce qui reduirait le cout de la dose unitaire. Si des vaccins A usage medical sont prepares en cellules Vero, il sera necessaire de s'assurer qu'un procede de purification convenable abaisse le taux d'ADN d'origine cellulaire A un niveau acceptable. 3. Des cultures primaires de fibroblastes d'em- bryons de poulet ont et utilisees pour la preparation de vaccins A usage medical. Dans un laboratoire, de grandes quantites d'antigene rabique ont et produites sur ce substrat avec la souche Flury LEP (ayant subi un petit nombre de passages sur aeufs). Le vaccin a et teste cliniquement avec des resultats satisfaisants. 4. Certains autres substrats cellulaires sont actuellement utilises dans differents pays pour la production de vaccins antirabiques. Parmi ceux-ci, on note les fibroblastes d'embryons de cailles japo- naises et les cultures primaires de cellules de rein de hamster, de rein de chien et de rein de feetus de bovin. II existe egalement d'autres types de vaccins qui, bien que n'etant pas prepares en culture cellulaire, representent une amelioration par rapport aux vaccins actuellement utilises obtenus A partir de tissu nerveux d'animaux adultes: 1. Un des producteurs a mis au point un vaccin hautement purifie prepare en oeufs embryonnes de canards. Le vaccin contient des virions intacts isoles a partir des recoltes de virus. 2. Des vaccins produits en cerveaux de souriceaux A la mamelle sont tres largement utilises dans tous les pays d'Amerique Latine, avec quelque 5 millions de doses produites annuellement. VACCINS A USAGE VETERINAIRE L'immunisation des animaux se fait soit avec des vaccins vivants attenues, soit avec des vaccins inactives. Cependant, la stabilite genetique et l'innocuite des vaccins vivants posant des problemes, le transfert de technologie ne devrait concerner que les produits inactives. Plusieurs systemes cellulaires sont utilises pour preparer les vaccins A usage veterinaire, en particulier des lignees cellulaires et des cultures primaires de cellules d'un certain nombre d'especes. Le vaccin prepare A partir de cerveaux de souriceaux A la mamelle est largement utilise sur les chiens dans les Ameriques, oii 20 millions de doses sont produites annuellement. I1 a e rapporte que son utilisation reguliere durant 10 ans a sensiblement reduit l'incidence de la rage canine dans plusieurs pays. PRINCIPES DU TRANSFERT DE TECHNOLOGIE Le transfert de la capacite de fabriquer des vaccins antirabiques ameliores a usage medical ou veterinaire depend de deux facteurs: a) un engagement du gouvernement du pays beneficiaire concernant un programme A long terme de lutte contre la rage; b) l'assurance que les ressources appropriees sont ou seront disponibles pour pouvoir assurer la production de vaccin antirabique A usage medical et veterinaire a un niveau suffisant pour satisfaire aux besoins nationaux. I1 faut insister sur le fait que des responsables, des techniciens, des assistants tech- niques et des ingenieurs de maintenance sont indis- pensables pour assurer le succes de la production de vaccin. II faut accorder une grande attention a la selection d'un personnel convenablement forme et pret A etre associe durablement au projet. Objectifs du programme Pour les pays qui offrent des garanties suffisantes quant aux engagements concernant la lutte contre la rage, un programme de developpement en trois parties est recommande, qui comprend: a) la production de cultures cellulaires primaires ou de lignees continues A une echelle suffisante pour la fabrication du vaccin; 1014 TRANSFERT DE TECHNOLOGIE POUR LA PRODUCTION DE VACCIN ANTIRABIQUE b) l'utilisation de virus de semence et de cultures tissulaires, conformement aux recommandations de l'OMS (1), pour produire du vaccin antirabique A usage veterinaire en quantite suffisante pour subvenir aux besoins nationaux; c) l'utilisation de virus de semence et de cultures tissulaires, conformement aux recommandations de l'OMS (1), pour produire du vaccin antirabique a usage medical A une echelle adaptee aux besoins nationaux. La mise en ceuvre du programme devra commencer A une echelle appropriee aux ressources techniques et economiques nationales; une assistance pourrait etre fournie par des experts de l'exterieur, par exemple des consultants travaillant sous les auspices de l'OMS. Les pays qui produisent actuellement des vaccins efficaces prepares sur des souriceaux A la mamelle pourraient choisir de creer des installations adaptees aux cultures tissulaires pour la production de vaccins A usage medical. Une autre possibilite pourrait etre le transfert par paliers de la technologie en matiere de vaccins: dans un premier temps, il y aurait impor- tation du produit fini reparti en recipients, les controles de qualite, l'etiquetage et le condition- nement etant realises dans le pays importateur; dans un deuxieme temps, la suspension en vrac ou concentree pourrait etre importee et les controles de qualite, la repartition en recipients, l'etiquetage et le conditionnement effectues dans le pays importateur. La realisation reussie de ces etapes fournirait une base technique pour le transfert de la totalite de la fabrication. Les normes en matiere de securite biologique et de protection des animaux de laboratoire doivent rester presentes A l'esprit lors du transfert de technologie. Options techniques Une production A grande echelle de vaccins prepares en culture tissulaire peut etre obtenue en utilisant des cultures monocouches en flacons stationnaires ou roulants, ou des cultures en suspension ou sur microsupports dans des cuves de fermentation. La premiere methode demande beau- coup de travail, mais n'exige qu'un investissement modeste en materiel. L'autre methode est onereuse, et demande une infrastructure technique locale bien etablie. La competence requise pour developper la techno- logie des cultures en flacons stationnaires ou roulants peut etre acquise dans divers laboratoires de recherche et dans certains laboratoires collaborateurs de l'OMS ou chez des fabricants produisant du vaccin A des fins commerciales. Une aide pour la mise au point d'une technologie automatisee de fermentation peut etre obtenue aupres des fabricants du secteur public et du secteur prive et aupres de certains centres collaborateurs de l'OMS. Dans les pays ou il est probable que la demande en vaccin antirabique A usage medical va d6croitre rapidement, l'utilisation d'un vaccin prepare A partir de cerveaux de souriceaux A la mamelle peut etre envisagee en raison de la facilite avec laquelle la technologie de production A petite echelle peut etre transferee. Sur la base des conseils des experts consultants, les activites de l'OMS pour ce programme seront sans doute principalement orientees vers le developpement de la production de vaccin par les techniques classiques de culture en monocouches cellulaires. Programme OMS d'assistance Le programme de l'OMS peut fournir une assistance de diverses facons: a) en encourageant la cooperation technique dans le pays pour la production de vaccin A usage veteri- naire et/ou medical; b) en encourageant la cooperation technique entre pays; c) en identifiant des laboratoires de formation repondant aux exigences du programme, par exemple ceux qui sont competents dans la production a grande echelle de cultures cellulaires, ou dans la production de vaccin antirabique A usage veterinaire ou medical, et qui peuvent offrir des stages de formation adaptes aux personnes interessees; d) en etablissant une liste de consultants experimentes desireux d'aider A: concevoir des installations de production; choisir et installer l'equi- pement approprie; former le personnel A l'entretien et Ala reparation du materiel; organiser la production de cultures tissulaires et de vaccins A petite et grande echelle; preparer la verrerie, les milieux de culture et autres reactifs essentiels; assurer une formation en matiere de production de vaccin en culture tissulaire et d'epreuves d'efficacite et d'innocuite con- formement aux recommandations du Comite OMS d'Experts de la Standardisation Biologique (1). Ce soutien technique et administratif devra etre fourni pendant toute la duree du projet- si possible par la meme personne ou le meme groupe de personnes; e) en identifiant des experts techniques sur une base ad hoc afin de repondre aux exigences particulieres des pays qui ont etabli leurs propres programmes de developpement de vaccins, mais qui rencontrent des difficultes d'ordre technique ou autre. ASPECTS ECONOMIQUES DU TRANSFERT DE TECHNOLOGIE Le type de technologie A transferer depend de plusieurs facteurs de base, comprenant: 1015 MtMORANDUM a) le niveau de la demande en vaccin antirabique (il existe un niveau en-dessous duquel le transfert n'est pas rentable); b) la duree probable de la demande (en se souvenant que l'epidemiologie de la rage peut se trouver modifiee apres une large utilisation de vaccins a usage veterinaire); c) les changements susceptibles de se produire dans le prix international des vaccins en raison de l'evolution du marche ou d'ameliorations dans les methodes de production; d) la possibilite de creer des installations qui pourraient egalement servir A produire d'autres types de vaccins, ce qui presenterait des avantages evidents sur le plan economique ainsi que pour la sante publique. Pour les pays dont les besoins sont de moins de 100 000 doses de vaccin par an, le transfert de techno- logie peut ne pas etre interessant; en revanche, il pourrait etre avantageux de realiser ce transfert au niveau d'un groupe de pays. Pour des quantites comprises entre 100 000 et 1 mil- lion de doses annuelles, les methodes classiques de production de vaccin, comportant l'utilisation de cultures monocouches ou faisant appel a un vaccin purifie prepare sur embryon de canard, devraient etre envisag6es. Pour des quantites de 1 million de doses par an ou plus, on pourrait envisager une production en fermen- teur. Le coiut initial du transfert de la technologie de fermentation est eleve, tout comme le sont les cofuts de maintenance du materiel auxiliaire sophistique necessaire ainsi que des fournitures. Mettre en ceuvre ce type de technologie avancee suppose qu'il y ait une demande constante de vaccin pendant plusieurs annees et l'on ne devra s'y risquer que si l'infra- structure technique et scientifique appropriee existe dejA. Lors de tout transfert de technologie, on devra elaborer un programme bien concu de lutte contre la rage comportant une strategie d'utilisation du vaccin chez l'homme et l'animal. CHOIX DES TECHNOLOGIES DE PRODUCTION DE VACCIN ANTIRABIQUE EN VUE DU TRANSFERT Les vaccins a transferer dans les pays en develop- pement doivent satisfaire aux normes d'innocuite, d'antigenicite et de pouvoir protecteur proposees par un Comite OMS d'experts en 1981 (1). Les vaccins a usage veterinaire doivent induire une immunite durable. Pour l'usage medical, les vaccins "de seconde generation" obtenus en culture tissulaire doivent etre preferes pour le transfert en raison de leur activite et de leur cout peu eleve. Ce type de vaccins est actuelle- ment prepare en cultures cellulaires primaires (par exemple, cellules de rein de foetus de bovin, fibroblastes d'embryon de poulet, cellules de rein de hamster, cellules de rein de chien, etc.) ou dans des lignees cellulaires continues non tumorigenes (par exemple, cellules Vero). D'autres vaccins recemment mis au point, comme le vaccin purifie prepare sur embryon de canard, bien que n'etant pas produits en culture tissulaire, doivent aussi etre envisag6s pour le transfert de technologie. Afin de stopper dans les plus brefs delais l'emploi de vaccins prepares a partir de cerveaux d'animaux adultes, trop dangereux, on peut envisager A titre de mesure temporaire de les rem- placer par des vaccins obtenus A partir de cerveaux d'animaux A la mamelle, specialement de souriceaux. En ce qui concerne l'usage veterinaire, seuls les vaccins inactives doivent etre envisages pour le transfert de technologie. Pour des raisons de co0t, la preference doit etre donnee aux vaccins prepares en culture tissulaire. Comme pour les vaccins a usage medical, les vaccins a usage veterinaire prepares en cerveaux d'animaux adultes devront etre remplaces dans les plus brefs delais. II faut laisser a chaque pays le soin de decider, en collaboration avec l'OMS et les fabricants, de l'approche technologique la plus appropriee A la production de vaccins antirabiques. Lorsqu'il fait son choix, chaque pays doit tenir compte de son propre programme de lutte contre la rage. STANDARDISATION ET CONTROLE DES VACCINS ANTIRABIQUES Le transfert de technologie en vue de la production de vaccins antirabiques A usage veterinaire et medical doit s'accompagner du developpement de compe- tences techniques en matiere de controle de la qualite des vaccins. Les pays en developpement devront pouvoir choisir de recevoir la technologie de produc- tion de vaccin antirabique d'une facon progressive. La competence requise en matiere de contr6le a chaque etape de la production doit etre acquise avant que la production ne commence. Tous les vaccins devront etre testes suivant les procedures de controle enoncees par le Comite OMS d'Experts de la Standardisation biologique (1) et devront avoir une stabilite suffisante, demontree par des epreuves de controle appropriees. Comme il est stipule dans les Normes N° I pour les substances biologiques (Normes g0etnrales relatives aux 6tablissements producteurs et aux laboratoires de controle) (2), le laboratoire de controle devra etre independant du laboratoire de production et devra etre responsable devant l'autorite nationale de controle. 1016 TRANSFERT DE TECHNOLOGIE POUR LA PRODUCTION DE VACCIN ANTIRABIQUE 1017 Compte tenu des recents progres de la technologie, il est recommande que les normes relatives aux vaccins antirabiques soient actualisees, notamment en ce qui concerne les substrats pour la preparation des vaccins et les epreuves d'efficacite. L'utilisation de techniques in vitro, par exemple les epreuves de diffusion radiale simple pour le dosage de la glyco- proteine virale, devra etre encouragee comme moyen de verifier la regularite de la production. De plus, de nouvelles etudes conjointes devront etre entreprises afin de determiner la correlation entre la quantite d'antigene mesuree par les epreuves in vitro et l'immunogenicite pour l'homme ou l'animal. Les epreuves de controle des vaccins antirabiques exigent des laboratoires et des animaleries adaptes. II est admis que le cotut des operations de contr6le de la qualite represente une part importante du co'ut total de la production et qu'il doit etre pris en compte dans la planification economique. Cependant, malgre son cofit eleve, il ne faut pas transiger sur ce contr6le. RECOMMANDATIONS Le transfert de technologie devra se faire dans un cadre regroupant des instituts nationaux, des groupes d'experts, des centres collaborateurs de l'OMS, des laboratoires de production et de contr6le et d'autres institutions competentes. On espere qu'un tel cadre sera rapidement constitue et que son existence sera portee a la connaissance des Etats Membres de l'OMS ainsi que des laboratoires de production. Sur la base de ce qui precede, les recommandations suivantes sont faites. 1. Seuls les vaccins inactiv6s prepares en culture cellulaire peuvent etre envisages pour le transfert de technologie. 2. Les vaccins prepares a partir de tissu de cerveau d'animaux adultes devront etre remplaces des que possible par des vaccins produits en culture cellu- laire. 3. La priorite devra etre donnee au developpement de la production de vaccins dans les regions ou la pre- valence de la rage canine est particulierement elev6e et ou on ne dispose pas de vaccins acceptables. 4. La strat6gie et l'ordre des priorites concernant les efforts de l'OMS en vue du transfert des techniques de production de vaccins antirabiques devront etre coordonn6s par un groupe d'experts des vaccins antirabiques constitue specialement dans ce but. Ce groupe devra identifier les projets nationaux individuels auxquels accorder la priorite et en controler periodiquement les progres. 5. L'Organisation, en cooperation avec ses centres collaborateurs competents et avec le groupe d'experts, devra fournir un cadre de cooperation technique avec les firmes de production de vaccin afin de faciliter le transfert de technologie pour la preparation de vaccins antirabiques produits en culture cellulaire. 6. Le developpement de vaccins antirabiques pre- pares en culture cellulaire devra se faire en accord avec une strategie bien reflechie de lutte A long terme contre la rage. Des succes initiaux dans la diminution de la rage canine entraineront une diminution de la demande de vaccins a usage medical. Dans les pays oui sevit la rage sauvage, la demande de vaccins sera durable, et on devra en tenir compte dans la strategie du transfert de technologie. 7. Le niveau du transfert de technologie aux pays receveurs devra tenir compte des facteurs locaux, notamment du developpement technique du pays et de la prevalence de la rage. * ** G. M. Baer, Rabies Laboratory, Centers for Disease Control, Lawrenceville, GA, Etats-Unis d'Ame- rique (President) M. Bahmanyar, Institut Pasteur, Teheran, Repu- blique islamique d'Iran R. Barth, Production de vaccins antirabiques, Behringwerke AG, Marburg, Republique federale d'Allemagne A. Benmansour, Institut Pasteur d'Algerie, Alger, Algerie J. Blancou, Centre National d'Etudes sur la Rage, Domaine de Pixerecourt, Malzeville, France T. Bunn, Small Animal Biologics, Biologics Viro- logy Laboratory, National Veterinary Services Laboratories, Ames, IA, Etats-Unis d'Amerique (Rapporteur) F. Caicedo Gomez, Programme sur les Zoonoses de Guayas, Administrateur du Programme Pilote de Guayaquil, Directeur Provincial de la Sante de Guayas, Guayaquil, Equateur J. Castafieda, Institut de Recherche Veterinaire, Minist&e de l'Agriculture et de l'Elevage, Mara- cay, Venezuela N. Cucakovich, Viral Vaccines Manufacturing, Connaught Laboratories Limited, Willowdale, Ontario, Canada A. J. Fearne, Gist Brocades (Great Britain) Ltd, Braintree, Essex, Angleterre M. Ferguson, National Institute for Biological Standards and Control, Hampstead, Londres, Angleterre E. A. Fitzgerald, Division of Product Quality Control, Office of Biologics Research and Review, Center for Drugs and Biologics, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique 1018 MEMORANDUM C. M. Foggin, Departement des Services Vete- rinaires, Causeway, Harare, Zimbabwe P. Fournier, Departement de Production Viro- logique, Institut Merieux, Marcy l'Etoile, Char- bonnieres-les-Bains, France S. Talavera Gallego, Laboratoire Egalta, Madrid, Espagne D. Gaudry, Merieux Laboratories (USA), Rhone Merieux, Lyon, France R. Gluck, Institut serotherapique et vaccinal suisse, Berne, Suisse Y. Hayashi, Production de Vaccin Antirabique, TEC-PAR, Curitiba, Bresil V. R. Kalyanaraman, Institut Pasteur de l'Inde, Coonoor, Inde S. Kamphans, Coordination et Cooperation Tech- nique avec l'Etranger, Behringwerke AG, Marburg, Republique federale d'Allemagne R. M. El Karamany, Laboratoire de Recherche en Virologie, Organisation Egyptienne pour la Pro- duction de Produits biologiques et de Vaccins, Le Caire, Egypte A. Kuruneru, Services de Sante Publique Veteri- naire, Ministere de la Sante, Colombo, Sri Lanka E. Kuwert, Institut d'Immunologie et de Virologie Medicales, Universite de l'Ecole de Medecine d'Essen, Essen, Republique federale d'Allemagne Professeur H. Lundbeck, Laboratoire National de Bacteriologie, Stockholm, Suede (Vice-pre'sident) J.-F. Martin, Institut Merieux, Lyon, France F. J. Menard, Wellcome Biotechnology Ltd, Beckenham, Kent, Angleterre Smarn Pipithkul, Division des Produits Biologiques a usage Veterinaire, Department du Developpe- ment de l'Elevage, Bangkok, Thailande P. Reculard, Departement de Virologie, Institut Pasteur Production, Garches, France G. C. Schild, Division of Viral Products, National Institute for Biological Standards and Control, Hampstead, Londres, Angleterre (Rapporteur) P. Sureau, Unite de la Rage, Institut Pasteur, Paris, France G. S. Turner, St Albans, Hertfordshire, Angleterre N. Visser, Departement de Virologie, Intervet Inter- national BV, Boxmeer, Pays-Bas I. Vodopija, Departement d'Epidemiologie, Institut de Sante Publique de Zagreb, Zagreb, Yougo- slavie A. L. van Wezel, Production de Vaccins, Institut National pour la Sante Publique et l'Hygiene de l'Environnement, Bilthoven, Pays-Bas N. Zygraich, Departement de Recherche et Develop- pement en Sante Animale, Smith Kline-RIT, Rixensart, Belgique Autres organisations Scott B. Halstead, Health Sciences Division, The Rockefeller Foundation, New York, NY, Etats- Unis d'Amerique Secr6tariat OMS F. Assaad, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse K. Bogel, Sante publique veterinaire, OMS, Geneve, Suisse (Secretaire) J. F. Dunne, Produits pharmaceutiques, OMS, Geneve, Suisse M. V. Fernandes, Sante publique veterinaire, Bureau Regional de l'OMS pour les Ameriques, Washing- ton, DC, Etats-Unis d'Amerique T. Fujikura, Sante publique veterinaire, OMS, Geneve, Suisse F.-X. Meslin, Sante publique veterinaire, OMS, Geneve, Suisse (Consultant) V. R. Oviatt, Mesures de Securite en Microbiologie, OMS, Geneve, Suisse P. Sizaret, Produits biologiques, OMS, Geneve, Suisse BIBLIOGRAPHIE 1. OMS, Serie de Rapports techniques, N° 658, 1981. 2. OMS, Serie de Rapport techniques , N° 323, 1966.