РУКОВОДСТВО ПО СКРИНИНГУ, ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С ОБНОВЛЕННАЯ ВЕРСИЯ АПРЕЛЬ 2016 г. РУКОВОДСТВО
РУКОВОДСТВО ПО СКРИНИНГУ, ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С ОБНОВЛЕННАЯ ВЕРСИЯ АПРЕЛЬ 2016 г. РУКОВОДСТВО Перевод с английского языка Guidelines for the screening care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection.Updated version, April 2016. Geneva: World Health Organization; 2016. ISBN 978 92 890 5213 9 Запросы относительно публикаций Европейского регионального бюро ВОЗ следует направлять по адресу: Publications WHO Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51 DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Кроме того, запросы на документацию, информацию по вопросам здравоохранения или разрешение на цитирование или перевод документов ВОЗ можно заполнить в онлайновом режиме на сайте Региональ- ного бюро: http://www.euro.who.int/PubRequest?language=Russian. © Всемирная организация здравоохранения, 2016 г. Все права защищены. Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения охотно удовлетворяет запросы о разрешении на перепечатку или перевод своих публикаций частично или полностью. Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого бы то ни было мнения Всемирной организации здравоохранения относительно правового статуса той или иной страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, относительно которых полное согласие пока не достигнуто. Упоминание тех или иных компаний или продуктов отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравнению с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте. За исключением случаев, когда имеют место ошибки и пропуски, названия патентованных продуктов выделяются начальными прописными буквами. Всемирная организация здравоохранения приняла все разумные меры предосторожности для проверки информации, содержащейся в настоящей публикации. Тем не менее, опубликованные материалы распространяются без какой-либо явно выраженной или подразумеваемой гарантии их правильности. Ответственность за интерпретацию и использование материалов ложится на пользователей. Всемирная организация здравоохранения ни при каких обстоятельствах не несет ответственности за ущерб, связанный с использованием этих материалов. Мнения, выраженные в данной публикации авторами, редакторами или группами экспертов, необязательно отражают решения или официальную политику Всемирной организации здравоохранения. Дизайн издания: blossoming.it 3БЛАГОДАРНОСТИ 5 СОКРАЩЕНИЯ 9 СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ 11 РЕЗЮМЕ 13 1. ТЕМАТИЧЕСКИЙ ОХВАТ И ЗАДАЧИ 19 1.1 Целевая аудитория 20 1.2 Сфера тематического охвата руководства 20 1.3 Руководства по смежной тематике 20 2. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ 22 2.1 Эпидемиология 22 2.2 Скрининг на ВГС-инфекцию 33 2.3 Оказание помощи пациентам с ВГС-инфекцией 33 2.4 Лечение ВГС-инфекции 34 2.5 Доступ к противовирусным препаратам прямого действия и их цена 38 3. РУКОВОДЯЩИЕ ПРИНЦИПЫ 40 3.1 Права человека 40 3.2 Доступ к медицинской помощи 40 3.3 Предоставление услуг 41 3.4 Комплексная медицинская помощь 41 3.5 Подход с позиций общественного здравоохранения 41 4. МЕТОДЫ 43 4.1 Обновление существующих руководств 43 4.2 Процесс разработки руководства ВОЗ 43 4.3 Формулирование рекомендаций 45 4.4 Распределение ролей 46 4.5 Декларация интересов 46 4.6 Доказательная база рекомендаций 47 5. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СКРИНИНГУ 54 5.1 Скрининг с целью выявления лиц, инфицированных ВГС 54 5.2 Когда проводить исследование для подтверждения диагноза хронической инфекции ВГС 59 6. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ ЛИЦАМ С ВГС-ИНФЕКЦИЕЙ 63 6.1 Скрининг на употребление алкоголя и консультирование в целях сокращения умеренного и высокого уровней употребления алкоголя 63 6.2 Оценка степени фиброза и цирроза печени 68 СОДЕРЖАНИЕ 47. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ ЛЕЧЕНИЯ 75 7.1 Оценка показаний к лечению ВГС-инфекции 75 7.2 Лечение противовирусными препаратами прямого действия 79 7.3 Отмена рекомендации по лечению телапревиром или боцепревиром 88 7.4 Предпочтительные и альтернативные схемы лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С 90 7.5 Лечение пегилированным интерфероном и рибавирином 99 8. КЛИНИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ 103 8.1 Обследование пациента перед началом противовирусного лечения 103 8.2 Мониторинг нежелательных явлений 107 8.3 Лекарственные взаимодействия 112 8.4 Мониторинг ответа на лечение 113 8.5 Повторное лечение 115 9. ЧАСТНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ОСОБЫМ ГРУППАМ НАСЕЛЕНИЯ 117 9.1 Лица, употребляющие инъекционные наркотики 117 9.2 Лица с коинфекцией ВИЧ/ВГС 119 9.3 Дети и подростки 122 9.4 Пациенты с циррозом печени 123 9.5 Пациенты с хронической болезнью почек 124 9.6 Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС 125 9.7 Пациенты с коинфекцией ТБ/ВГС 125 9.8 Женщины детородного возраста 126 10. ОПЕРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ 128 10.1 Факторы, которые необходимо принимать во внимание при определении приоритетных показаний к лечению 129 10.2 Планирование услуг 134 10.3 Предоставление услуг 135 10.4 Проблемы нарушения прав пациентов в результате применения мер борьбы с незаконной утечкой лекарственных препаратов 136 11. РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ОБНОВЛЕНИЕ РУКОВОДСТВА 139 БИБЛИОГРАФИЯ 140 Веб-приложения, 2016 г. Все приложения размещены на страницах веб-сайта ВОЗ, посвященных гепатиту. Приложение 1. Вопросы PICO Приложение 2. Отчет о результатах сетевого метаанализа Приложение 3. Анализ влияния на бюджет Приложение 4. Ценности и предпочтения Приложение 5. Таблицы принятия решений Приложение 6. Резюме декларированных интересов Приложение 7. Данные по обсервационным когортам Веб-приложения к версии данного руководства 2014 г. приведены на сайте: http://who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines/en/ 5БЛАГОДАРНОСТИ В создание этого руководства внесли вклад многочисленные специалисты из разных организаций и областей знаний. ВОЗ выражает им искреннюю благодар- ность за уделенное время и предоставленную поддержку. Группа по разработке руководства Рекомендации 2016 г. Председатель Группы по разработке руководства – Saeed Sadiq Hamid (Универси- тет и клиническая больница Ага-Хана, Пакистан). Методология разработки руко- водства – Roger Chou (Университет здравоохранения и науки шт. Орегон, США). В состав Группы по разработке руководства вошли следующие эксперты: Isabelle Andrieux-Meyer (Врачи без границ, Швейцария); Evaldo Stanislau Affonso Araújo (Клиника инфекционных болезней Университета Сан-Паулу, Бразилия); Manal Hamdy El-Sayed (Университет Аин Шамс, Египет); Charles Gore (Всемирный альянс по борьбе с гепатитом, Швейцария); Giten Khwairakpam (TREAT Asia/ amFAR – Фонд для исследований по проблеме СПИДА, Таиланд); Karine Lacombe (Госпиталь Сан-Антуан, Университет Сорбонна, Франция); Olufunmilayo Lesi (Университет Лагоса, Нигерия); Niklas Luhmann (Врачи мира, Франция); Francesco Negro (Клиника Женевского университета, Швейцария); David R. Nelson (Университет Флориды, США); Ponsiano Ocama (Университет Макерере, Уганда); Baatarkhuu Oidov (Монгольский национальный университет медицин- ских наук, Монголия); Jürgen Rockstroh (Боннский университет, Германия); Tracy Swan (Treatment Action Group, США); Lynn E. Taylor (Медицинская школа Уоррена Алперта Университета Брауна, США); Emma Thomson (Университет Глазго, Соединенное Королевство); Lai Wei (Центр наук о здоровье Пекинского универ- ситета, Китай). Рекомендации 2014 г. Сопредседатели Группы по разработке руководства – Bryce Smith (Центры кон- троля и профилактики болезней, США) и Yngve Falck-Ytter (Университет Кейс Вестерн Резерв, США ). Методология разработки руководства – Rebecca Morgan (Центры контроля и профилактики болезней, США) и Yngve Falck-Ytter. В состав Группы по разработке руководства вошли следующие эксперты: Isabelle Andrieux-Meyer (Врачи без границ, Швейцария); Ruth Birgin (Международная сеть «Женщины и снижение вреда», Австралия); Scott Bowden (Референс-лаборатория по инфекционным болезням шт. Виктория, Австралия); 6Владимир Чуланов (Центральный научно-исследовательский институт эпиде- миологии, референс-центр по вирусному гепатиту, Российская Федерация); Wahid Doss (Национальный научно-исследовательский институт гепатологии и тропической медицины, Египет); Nicolas Durier (TREAT Asia/amfAR – Фонд для исследований по проблеме СПИДА, Таиланд); Serge Paul Eholie (Клиника инфек- ционных и тропических болезней, Клинический центр Университета Трешвил, Кот-д’Ивуар); Manal Hamdy El-Sayed (Медицинский факультет Университета Аин Шамс, Египет); Jorge Enrique González (Национальная референс-лаборатория, Аргентина); Charles Gore (Всемирный альянс по борьбе с гепатитом, Швейцария); Koji Ishii (Национальный институт инфекционных болезней, Япония); S. M. Wasim Jafri (Университет Ага-Хана, Пакистан); Maud Lemoine (Совет по медицинским исследованиям, отделение по Гамбии, Империал Колледж, Лондон, Соединенное Королевство); Anna Lok (Университет шт. Мичиган и Американская ассоциация по изучению болезней печени, США); Endale Kassa Lulu (Университет Аддис- Абебы, Эфиопия); Nahum Méndez-Sánchez (Клиника и фонд «Медика Сур» [Медицина Юга], Мексика); Shiv Kumar Sarin (Научный институт проблем печени и желчных путей, Индия); Masashi Mizokami (Национальный институт инфек- ционных болезней, Япония); Dasha Ocheret (Евразийская сеть по снижению вреда, Литва); Frederick Okoth (Кенийский институт медицинских исследований, Кения); John Parry (Служба здравоохранения Англии, Соединенное Королевство); Umesh Sharma (Азиатская сеть людей, употребляющих наркотики, Индия/ Австралия); Bernd Stalenkrantz (Международная сеть людей, употребляющих наркотики, Швеция); Tracy Swan (Treatment Action Group, США); Lynn E. Taylor (Медицинская школа Уоррена Алперта Университета Брауна, США); Xiaochun Wang (Национальный центр профилактики и контроля СПИДа/ИППП, Китай). Группа внешних рецензентов В качестве независимых внешних рецензентов проектов руководства выступили следующие эксперты: Jude Byrne (Австралийская лига потребителей инъекционных и запрещенных нар- котиков, Австралия); Владимир Чуланов (Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии, Российская Федерация); Curtis Cooper (Университет Оттавы, Канада); Graham Cooke (Империал Колледж Лондон, Соединенное Королевство); Marc Ghany (Национальные институты здравоохранения, США); Jorge Enrique Gonzalez (Национальная референс-лаборатория, Аргентина); Sharon Hutchinson (Служба защиты здоровья Шотландии, Соединенное Королевство); Wasim Jafri (Университет Ага-Хана, Пакистан); Endale Kassa (Университет Аддис-Абебы, Эфиопия); Ahmed Khatib (Министерство здравоохра- нения и социального обеспечения, Занзибар, Танзания); Anna Lok (Университет шт. Мичиган, США); Pauline Londeix («Экт Ап» – Базель, Европа); Людмила Майстат (Альянс общественного здравоохранения, Украина); Nahum Méndez- Sánchez (Клиника и фонд «Медика Сур» [Медицина Юга], Мексика); Mojca Maticic (Университетский медицинский центр, Любляна, Словения); Frederick Okoth (Кенийский институт медицинских исследований, Кения); Lars Peters (Университет Копенгагена, Дания); Shiv Kumar Sarin (Научный институт проблем печени и желчевыводящих путей, Индия); Mark Thursz (Империал Колледж, Лондон, 7Соединенное Королевство); Emmanouil Tsochatzis (Королевская свободная боль- ница и Университетский колледж, Лондон, Институт проблем печени и системы пищеварения, Соединенное Королевство); Imam Waked (Национальный инсти- тут гепатологии, Египет); Takaji Wakita (Национальный институт инфекционных болезней, Япония); Yazdan Yazdanpanah (Больница Биша Клод-Бернар, Франция). Разработка руководства Авторы первых проектов руководства – Emma Thomson (рекомендации 2014 г.) и Nowlan Selvapatt (рекомендации 2016 г.) (Империал Колледж, Лондон, Соединенное Королевство). Дополнительный вклад внесли Isabelle Andrieux- Meyer, Kuniaki Arai, Nathan Ford, Azumi Ishizaki, Wasim Jafri, Niklas Luhmann и Lynn E. Taylor. Предварительные версии руководства были рассмотрены и дополнены членами Группы по разработке руководства, независимыми рецен- зентами и сотрудниками Секретариата ВОЗ. Редактирование заключительного проекта – Bandana Malhotra. Руководящие комитеты В состав Руководящего комитета по разработке руководства в отношении реко- мендаций 2016 г. вошли следующие сотрудники ВОЗ: Департамент по ВИЧ и Глобальная программа по гепатиту: Kuniaki Arai, Philippa Easterbrook, Nathan Ford, Joseph Perriens, Stefan Wiktor. Департамент по основным лекарственным средствам и медицинской продукции: Peter Beyer, Nicola Magrini. Региональное бюро ВОЗ для стран Западной части Тихого океана: Nick Walsh. В состав Руководящего комитета по разработке руководства в отношении реко- мендаций 2014 г. вошли следующие сотрудники ВОЗ: Stefan Wiktor, Tim Nguyen (Глобальная программа по гепатиту); Nicolas Clark (Борьба со злоупотреблением психоактивными веществами); Philippa Easterbrook, Marco Vitoria (Департамент по ВИЧ/СПИДу); Anita Sands (Основные лекарствен- ные средства и медицинская продукция). Приносим благодарность следующим сотрудникам за внесенный технический вклад, методические советы по процессу разработки руководства ВОЗ и оказание поддержки Руководящему комитету: Susan Norris и Myriam Felber (Секретариат Комитета по пересмотру руководств); Sylvie Briand и Charles Penn (Департамент эпидемических и пандемических болезней); Irina Eramova (Европейское реги- ональное бюро ВОЗ); Andrew Ball, Nathan Ford, Hande Harmanci, Sarah Hess, Gottfried Hirnschall, Azumi Ishizaki, Lydia Kawanguzi, Oyuntungalag Namjilsuren, Naoko Obara, Laurent Poulain, Hayet Souissi, Elleanie Tewolde, (Департамент по ВИЧ/СПИДу); Yohhei Hamada и Annabel Baddeley (Глобальная программа по туберкулезу). 8Группы по проведению систематических обзоров Мы хотели бы отметить вклад следующих научных работников, которые провели сетевой метаанализ и анализ бюджетных последствий, составили профили фак- тических данных и таблицы GRADE применительно к рекомендациям 2016 г.: Edward Mills (руководитель группы), Eric Druyts, Sam Keeping, Global Evaluative Sciences, Ванкувер, Канада. То же применительно к рекомендациям 2014 г.: Margaret Hellard – руководитель группы, Joe Doyle – старший рецензент (Институт Бернета, Мельбурн, Австралия); Sharon Hutchinson, Esther Aspinall, David Goldberg (Каледонский университет Глазго и Служба защиты здоровья Шотландии, Соединенное Королевство). С признательностью отмечаем вклад следующих специалистов, предоставивших технические презентации и поделившихся результатами своих исследований с Группой по разработке руководства 2014 г.: Louise Longworth (Институт Брунеля, Соединенное Королевство); Natasha Martin (Бристольский университет, Соединенное Королевство); Emma Thomson (Университет Глазго / Империал Колледж, Лондон, Соединенное Королевство); Emmanuel Tsochatzis (Королевская свободная больница и Институт UCL, Соединенное Королевство); Yazdan Yazdapanah (Парижский университет, Франция). Общая координация Координацию процесса разработки настоящего руководства осуществил Stefan Wiktor. Финансирование Настоящее руководство было разработано при финансовой поддержке со сто- роны Центров по контролю и профилактике болезней, США, и Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии. 9СОКРАЩЕНИЯ АЛТ аланинаминотрансфераза АРВ антиретровирусные (о препаратах) АРТ антиретровирусная терапия АСТ аспартатаминотрансфераза ВГВ вирус гепатита В, вирусный гепатит В ВГС вирус гепатита С, вирусный гепатит С ВЛС взаимодействие лекарственных средств ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ГГТП гаммаглютамилтранспептидаза ГП гликопротеин ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома ДИ доверительный интервал ИФА иммуноферментный анализ ЛУИН лица, употребляющие инъекционные наркотики МНО международное нормализованное отношение МСМ мужчины, имеющие секс с мужчинами НИОТ нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ННИОТ ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы НПО неправительственная организация ОАК общий анализ крови ОЗТ опиоидная заместительная терапия ОР относительный риск ОШ отношение шансов РКИ рандомизированное контролируемое испытание РНК рибонуклеиновая кислота СКФ скорость клубочковой фильтрации СНСД страны с низким и средним уровнем доходов СНЯ серьезное нежелательное явление ТБ туберкулез УВО устойчивый вирусологический ответ 10 AASLD Американская ассоциация по исследованию болезней печени (American Association for the Study of Liver Disease) APRI индекс отношения уровня аспартатаминотрансферазы к числу тром- боцитов (aminotransferase/platelet ratio index) ASSIST скрининг-тест по выявлению употребления алкоголя, табака и других психоактивных веществ (Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test) BCRP белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein) CrI Байесовский доверительный интервал (credible interval в Байесов- ской статистике, отличать от доверительного интервала –confidence interval) DAA противовирусные препараты прямого действия (direct-acting antiviral drugs) DDI лекарственные взаимодействия (drug–drug interaction) EASL Европейская ассоциация по исследованию печени (European Association for the Study of the Liver) EMA Европейское агентство по лекарственным препаратам (European Medicines Agency) FDA Управление США по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration) GRADE Система оценки обоснованности научных рекомендаций (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) Hb гемоглобин mhGAP Программа ВОЗ по заполнению пробелов в области охраны психи- ческого здоровья (Mental Health Gap Action Programme) NAT анализ нуклеиновых кислот (nucleic acid testing) NS3/NS4A неструктурный протеин 3 / неструктурный протеин 4A NS5B неструктурный протеин 5B (ВГС) PICO население/вмешательство/сравнение/результат (population/intervention/comparison/outcome) RAV вариант, коррелирующий с резистентностью (resistance-associated variant) 11 Антитела к ВГС (Anti-HCV antibodies) Наличие в организме антител к вирусу гепа- тита С (ВГС) указывает на предшествующий контакт с ВГС Быстрый вирусологический ответ (Rapid virological response) Неопределяемый уровень РНК ВГС через 4 недели после начала лечения Виремическая ВГС-инфекция (Viraemic HCV) Наличие в крови РНК ВГС Вирусный прорыв (Viral breakthrough) Снижение вирусной нагрузки РНК ВГС свыше 2 log на 12-й неделе лечения Замедленный вирусологический ответ (Delayed virological response) Снижение вирусной нагрузки РНК ВГС свыше 2 log при определяемом уровне РНК ВГС на 12-й неделе лечения и при неопределяемом уровне РНК ВГС на 24-й неделе лечения Нулевой ответ (на лечение) (Null response) Снижение вирусной нагрузки РНК ВГС свыше 2 log при определяемом уровне РНК ВГС на 12-й неделе лечения и при неопределяемом уровне РНК ВГС на 24-й неделе лечения Отрицательное прогностическое значение (Negative predictive value) Вероятность того, что отрицательные результаты анализов у данных лиц действи- тельно свидетельствуют об отсутствии у них инфекции/заболевания На прогностические значения оказывает влияние распространен- ность заболевания в популяции Отсутствие ответа (на лечение) (Non-response) Обнаружение РНК ВГС в течение всего курса лечения Положительное прогностическое значение (Positive predictive value) Вероятность того, что положительные резуль- таты анализов у данных лиц действительно свидетельствуют о наличии у них инфекции/ заболевания. На прогностические значения оказывает влияние распространенность забо- левания в популяции Ранний вирусологический ответ (Early virological response) Снижение вирусной нагрузки РНК ВГС свыше 2 log на 12-й неделе лечения СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ 12 Расширенный быстрый вирусологический ответ (Extended rapid virological response) Неопределяемый уровень РНК ВГС через 4 недели (быстрый ответ) и через 12 недель (расширенный ответ) после начала лечения Рецидив (Relapse) Неопределяемый уровень РНК ВГС в крови на момент завершения лечения, однако повторное выявление РНК ВГС в течение последующих 24 недель Система GRADE Система оценки обоснованности научных рекомендаций (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) – подход, используемый для оценки каче- ства фактических данных и формулирования рекомендаций Специфичность (Specificity) Способность теста правильно выявлять лиц без инфекции/заболевания (отношение числа истинно отрицательных результатов к сумме истинно отрицательных и ложноположитель- ных результатов) Устойчивый вирусологический ответ (УВО) (Sustained virological response, SVR) Неопределяемый уровень РНК ВГС в крови на момент завершения лечения, через 12 недель (УВО-12) или 24 недели (УВО-24) Хронический инфекция ВГС (Chronic HCV) Устойчивое присутствие в крови РНК ВГС через шесть месяцев и дольше после заражения Частичный ответ (Partial response) Снижение вирусной нагрузки РНК ВГС на 2 log к 12-й неделе лечения, однако РНК ВГС продолжает определяться на 24-й неделе или на момент завершения лечения Чувствительность (Sensitivity) Способность теста правильно выявлять лиц с инфекцией/заболеванием (отношение числа истинно положительных результатов к сумме истинно положительных и ложноотрицатель- ных результатов) 13 РЕЗЮМЕ В мире продолжают расти заболеваемость и смертность в результате инфек- ции, вызываемой вирусом гепатита С (ВГС). От ее осложнений, в число которых входят цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) и печеночная недо- статочность, ежегодно умирают примерно 700 000 человек. Противовирусная терапия позволяет полностью излечить пациентов с ВГС-инфекцией. Однако поскольку эта болезнь на первых порах протекает бессимптомно, многие инфи- цированные люди не знают о своем состоянии, а те, которым поставлен верный диагноз, нередко не имеют доступа к лечебной помощи. Область терапии, относящаяся к лечению ВГС-инфекции, продолжает активно развиваться, и за время, прошедшее после выхода в свет в 2014 г. первого Руководства ВОЗ по скринингу, оказанию медицинской помощи и лечению при инфекции, вызванной вирусом гепатита С, появился ряд новых лекарственных препаратов, получивших одобрение по крайней мере от одного регулирующего органа, осуществляющего строгий контроль. Эти лекарства, получившие назва- ние «противовирусные препараты прямого действия» (ПППД), радикально изменили лечение ВГС-инфекции: они применяются перорально, курсами мень- шей длительности (вплоть до восьми недель), позволяют полностью излечивать свыше 90% случаев и имеют меньше серьезных побочных эффектов по сравнению с предшествующими схемами лечения на основе интерферона. ВОЗ обновляет свое руководство по лечению гепатита С в целях предоставления рекомендаций по использованию этих новых препаратов. Основная задача данного руководства ВОЗ – представить обновленные и объ- ективно обосно ванные рекоменда ции по лечению пациентов с гепатитом С с применением только различных комбинаций ПППД. Изложены предпочтитель- ные схемы терапии в зависимости от генотипа ВГС и анамнеза заболевания пациента, а также рассмотрена целесообразность дальнейшего применения определенных препаратов. В документе также приведены впервые изданные в 2014 г. рекомендации по скринингу на ВГС-инфекцию и оказанию помощи инфицированным пациентам. Ключевая аудитория руководства – это клиници- сты, а также организаторы здравоохранения, работающие в странах с низким и средним уровнем дохода, которые разрабатывают национальные клинические руководства и планируют программы и работу служб лечения инфекционных болезней. Положения руководства актуальны для всех стран, в том числе с высо- ким уровнем дохода. Руководство было разработано в соответствии с процессами, описанными в Спра вочнике ВОЗ по разработке руководств и с использованием Системы оценки обоснованности научных рекомендаций GRADE (Grading of Recom- mendations, Assessment, Development and Evaluation). Система GRADE содержит методические указания и инструменты для постановки вопросов для исследова- ний, формирования механизмов анализа, составления систематических обзоров, 14 оценки общего качества фактических данных и определения направления и силы рекомендаций. Процесс состоял из многочисленных этапов, включая создание Группы по разработке руководства и формулирование серии вопросов в обла- сти скрининга, оказания помощи и лечения, структурированных в формате PICO (население, вмешательство, сравнение, результаты). Были выполнены система- тические обзоры наилучших имеющихся фактических данных, результаты которых были оценены на предмет качества и представлены в профилях доказательств по системе GRADE. В отношении рекомендаций по предпочтительным схемам лечения был проведен сетевой метаанализ для сравнения эффективности и безопасности противовирусных препаратов, применяемых для лечения ВГС- инфекции. Для каждой схемы были рассчитаны суммарные показатели частоты достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), серьезных нежела- тельных явлений (СНЯ), преждевременного прекращения лечения и уровней смертности, со стратификацией по генотипам и опыту предшествующего лече- ния. Кроме того, был проведен анализ влияния на бюджет с оценкой величины затрат в расчете на одного пациента и общей стоимости лечения определенной популяции в отдельных странах. При составлении рекомендаций Группа по разработке руководства принимала во внимание доказательную базу, а также характеристики каждой схемы лечения, такие как нагрузка на пациентов в связи с необходимостью многократного приема лекарств, частота лекарственных взаимодействий и необходимость в подключении интерферона или рибавирина. C учетом всех соображений были отобраны предпоч- тительные и альтернативные схемы лечения для каждого генотипа. Организаторы программ смогут определить оптимальные стратегии на основе ценовых факторов, наличия лекарственных препаратов и эндемичных генотипов ВГС в своих странах. В поддержку принятия решений руководство также охватывает такие клинические аспекты, как определение приоритетных показаний к терапии, взаимодействие лекарственных средств, мониторинг ответа на лечение и нежелательных реакций, лечение беременных и лиц с коинфекцией, а также соображения относительно оказания лечебной помощи особым группам населения. Резюме рекомендаций Новые рекомендации (2016 г.) Лечение противовирусными препаратами прямого действия: для лечения паци ентов, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуется вместо схем с пегилированным интерфероном и рибавирином использовать схемы с примене- нием ПППД. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств) Особые подгруппы: пациентам с генотипом 3 ВГС с циррозом печени и пациентам с генотипами 5 и 6 ВГС, вне зависимости от наличия цирроза, в качестве аль- тернативного варианта лечения по-прежнему рекомендована схема на основе интерферона – комбинация софосбувир/пегилированный интерферон/рибавирин. 15 Отмена рекомендации по лечению телапревиром или боцепревиром: для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С, более не реко- мендуются схемы, содержащие телапревир или боцепревир. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств) Предпочтительные и альтернативные схемы лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С Сила рекомендации и качество доказательств Схемы для генотипов 1 и 4: сильная рекомендация, среднее качество доказательств Схемы для генотипов 2 и 3: сильная рекомендация, низкое качество доказательств Схемы для генотипов 5 и 6: условная рекомендация, крайне низкое качество доказательств * Продолжительность лечения адаптирована из руководств 2015 г. Американской ассоциации по исследованию болезней печени (AASLD) и Европейской ассоциации по исследованию печени (EASL). a Продолжительность лечения может быть сокращена до 8 недель у пациентов, ранее не получавших лечение, без цирроза печени, если исходный уровень РНК ВГC ниже 6 млн (6,8 log) МЕ/мл. При уменьшении продолжительности лечения следует соблюдать осторожность. b Если количество тромбоцитов <75 x 103/мкл, назначается терапия с рибавирином в течение 24 недель. Пациенты без цирроза печени Даклатасвир/ софосбувир Ледипасвир/ софосбувир Софосбувир/ рибавирин Генотип 1 12 недель 12 недельa Генотип 2 12 недель Генотип 3 12 недель 24 недели Генотип 4 12 недель 12 недель Генотип 5 12 недель Генотип 6 12 недель Пациенты с циррозом печени Даклатасвир/ софосбувир Даклатасвир/ софосбувир/ рибавирин Ледипасвир/ софосбувир Ледипасвир/ софосбувир/ рибавирин Софосбувир/ рибавирин Генотип 1 24 недели 12 недель 24 недели 12 недельb Генотип 2 16 недель Генотип 3 24 недели Генотип 4 24 недели 12 недель 24 недели 12 недельb Генотип 5 24 недели 12 недельb Генотип 6 24 недели 12 недельb Обзор рекомендуемых предпочтительных схем терапии с указанием продолжительности курса лечения* 16 * Продолжительность лечения адаптирована из руководств AASLD и EASL от 2015 г. a Если пациент, инфицированный генотипом 1a ВГС, имеет мутацию Q80K, схему симепревир/софосбувир применять не следует. b Пациентов с генотипом 1a ВГС следует лечить по схеме омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир и рибавирин; пациентов с генотипом 1b следует лечить по схеме омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир. Пациенты без цирроза печени Симепревир/ софосбувир Даклатасвир/ софосбувир Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир/ дасабувир Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир/ рибавирин Софосбувир/ пегилированный интерферон/ рибавирин Генотип 1 12 недельa 12 недельb Генотип 2 12 недель Генотип 3 Генотип 4 12 недель 12 недель Генотип 5 12 недель Генотип 6 12 недель Обзор рекомендуемых альтернативных схем терапии с указанием продолжительности курса лечения* * Продолжительность лечения адаптирована из руководств AASLD и EASL от 2015 г. a Если пациент, инфицированный генотипом 1a ВГС, имеет мутацию Q80K, схему симепревир/софосбувир применять не следует. b Пациентов с генотипом 1a ВГС следует лечить схемой омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир и рибавирин в течение 24 недель; пациентов с генотипом 1b следует лечить по схеме омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир и рибавирин в течение 12 недель. Пациенты с циррозом печени Данную схему терапии можно назначать пациентам с компенсиро- ванным или декомпенсиро- ванным цирро- зом печени Данные схемы терапии можно назначать только пациентам с компенсирован- ным циррозом печени, так как у пациентов с декомпенсированным циррозом они могут вызвать печеночную недостаточность или смерть. Следовательно, эти схемы следует использовать только в условиях оказания специализированной медицинской помощи, а также при возможности достоверной оценки степени цирроза печени (компенсированный или декомпенсированный). Даклатасвир/ софосбувир Симепревир/ софосбувир Симепревир/ софосбувир/ рибавирин Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир/ дасабувир Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир/ рибавирин Софосбувир/ пегилиро ванный интерферон/ рибаварин Генотип 1 24 неделиa 12 недельa 24 неделиb Генотип 2 12 недель Генотип 3 12 недель Генотип 4 24 недели 12 недельa 24 недели Генотип 5 12 недель Генотип 6 12 недель 17 Обсуждение предпочтительных и альтернативных схем Отбор предпочтительных и альтернативных схем лечения все еще сопря- жен с некоторыми сложностями; тем не менее схемы, рекомендуемые в данном руководстве, – это шаг вперед к разработке единой оптимальной схемы для всех генотипов и всех пациентов вне зависимости от наличия цирроза печени и опыта предшествующего лечения. Кроме того, разра- ботанные предпочтительные схемы терапии дают практикующим врачам возможность назначать терапию без интерферона и рибавирина всем пациентам (кроме подгруппы пациентов с генотипом 2 или с генотипом 3 при наличии цирроза печени). Таким образом, внедрение новых схем терапии упрощается благодаря снижению требований к генотипированию (в странах с доминированием одного генотипа), а также в связи с умень- шением риска прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений. Несмотря на эти достижения, для внедрения рекомендаций потребуется время. Новые препараты не только имеют высокую стоимость, но и не получили пока одобрения регулирующих органов во многих странах. Кроме того, врачи многих стран не осведомлены о наличии таких препаратов. Настоящие рекомендации послужат основанием для внедрения ПППД в клиническую практику на официальном уровне с перспективой широ- кого применения новых схем терапии ввиду их высокой эффективности и меньшей необходимости в медицинских исследованиях и вмешатель- ствах до и во время лечения, а также после его завершения. Действующие рекомендации (из Руководства 2014 г.) Скрининг для выявления лиц с ВГС-инфекцией: лицам, входящим в состав групп населения с высоким уровнем распространенности ВГС или подвергавшимся в прошлом риску инфицирования ВГС / практиковавшим рискованные формы поведения, рекомендуется предлагать серологиче- ское тестирование на ВГС. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств) Когда проводить исследование для подтверждения диагноза хрониче- ской ВГС-инфекции: Предлагается проводить анализ на нуклеиновые кислоты (NAT) для выявления рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС сразу после получения положительного результата серологического теста на ВГС для постановки диагноза хронической ВГС-инфекции, в дополнение к NAT на РНК ВГС при определении показаний к противовирусной тера- пии ВГС-инфекции. (Условная рекомендация, крайне низкое качество доказательств) 18 Скрининг на употребление алкоголя и консультирование в целях сокращения умеренного и высокого уровней употребления алкоголя: всем лицам с ВГС-инфекцией рекомендуется проводить оценку уровня употребления алкоголя и в случае выявления умеренного и высокого уровня предлагать вмешательства по модификации поведения, направ- ленные на сокращение потребления алкоголя. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств) Оценка степени фиброза и цирроза печени: в условиях ограниченных ресурсов для оценки фиброза печени предлагается использовать индекс соотношения аминотрансферазы/тромбоциты (APRI) или FIB-4, а не дру- гие неинвазивные тесты, такие как эластография или FibroTest, которые требуют большего объема ресурсов. (Условная рекомендация, низкое качество доказательств) Оценка показаний к лечению ВГС-инфекции: оценку показаний к проти- вовирусному лечению рекомендуется проводить у всех взрослых и детей с хронической ВГС-инфекцией, в том числе у людей, употребляющих инъ- екционные наркотики. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств) Лечение пегилированным интерфероном и рибавирином: для лечения хронической ВГС-инфекции вместо стандартного непегилированного интерферона в сочетании с рибавирином рекомендуется применять пеги- лированный интерферон в сочетании с рибавирином. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств) 19 1. ТЕМАТИЧЕСКИЙ ОХВАТ И ЗАДАЧИ Предназначение настоящего руководства – дать научно обоснованные рекомендации в отношении скрининга, оказания помощи и лечения при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Они призваны в первую очередь дать основу для разработки или укрепле- ния программ лечения гепатита С. Руководство является обновленной версией методического документа, впервые изданного Всемирной орга- низацией здравоохранения (ВОЗ) в апреле 2014 г. (1), который явился первым руководством ВОЗ по лечению гепатита. Настоящий документ включает новые рекомендации по лечению ВГС, а также те рекомендации, которые остались в неизменном виде из документа 2014 г., – относительно диагностики ВГС-инфекции, клинического ведения случаев, вклю- чая консультирование по сокращению употребления алкоголя, а также оценку степени развития фиброза печени. Руководство 2014 г. включало рекомендации в отношении лечения такими препаратами, как пегилиро- ванный интерферон и рибавирин, боцепревир, симепревир, софосбувир и телапревир. За период, прошедший с апреля 2014 г., появился ряд новых пероральных противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), получивших одобрение по крайней мере от одного регулирующего органа, осуществляющего строгий контроль. В число таких препаратов вошли асунапревир, даклатасвир, ледипасвир, а также комбинация омбитасвира, паритапревира и дасабувира. Эти препараты, за исключением асуна- превира, в 2015 г. были внесены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств (2). В настоящем руководстве приведены новые рекомендации по использованию этих ПППД. Достижения в разработке лекарственных препаратов вносят коренные изменения в лечение ВГС-инфекции. Наиболее важно, что наличие ряда ПППД позволяет использовать их в сочетании, что сокращает потреб- ность в интерфероне. Важно также, чтобы организаторы программ лечения гепатита и клиницисты имели достоверные представления о над- лежащем использовании этих препаратов. Таким образом, в дополнение к рекомендациям по скринингу и оказанию помощи в задачи настоящего руководства входит предоставление рекомендаций о применении этих новых препаратов и, в частности, рекомендаций по «предпочтительным» комбинациям таких препаратов в зависимости от генотипа вируса и дру- гих клинических факторов. Руководство ВОЗ по использованию данных препаратов поможет в реше- нии вопроса о включении их в национальные фармакопеи. Кроме того, ускоренное внедрение ПППД в странах будет дополнять другие меха- низмы ВОЗ, направленные на улучшение доступа к этим препаратам. Речь, в частности, идет о предварительной квалификации непатентованных 20 ПППД (дженериков) и предоставлении необходимой технической помощи должностным лицам системы здравоохранения в странах. 1.1. Целевая аудитория Несмотря на то что рекомендации, содержащиеся в настоящем руко- водстве, применимы во всех странах, ключевой аудиторией являются должностные лица министерств здравоохранения, работающие в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), которые отвечают за под- готовку национальных клинических руководств и планируют программы и работу служб лечения инфекционных болезней. Рекомендации пред- назначены для использования должностными лицами государственных органов в качестве основы для разработки национальных стратегий, планов и лечебных руководств в отношении гепатита. Для стран, где уже имеются национальные планы/программы, настоящее руководство может служить основой для обновления национальных руководств по лечению гепатита и принятия решений о том, какие препараты следует включить в национальные фармакопеи и какие схемы лечения использовать. Кроме того, работники неправительственных организаций (НПО), организующие и предоставляющие услуги лечения гепатита С, могут использовать дан- ные рекомендации для обоснования необходимых элементов лечебных услуг. Эти рекомендации также могут служить полезным ресурсом для клиницистов, осуществляющих лечение пациентов с ВГС-инфекцией. 1.2 Сфера тематического охвата руководства Хотя большинство рекомендаций относится к вопросам лечения, в руко- водство также включены рекомендации, относящиеся к скринингу и общему оказанию помощи пациентам; это подчеркивает важность обе- спечения непрерывности оказания помощи, которая является ключевым элементом клинического ведения случаев ВГС-инфекции. Каждая из этих тем носит комплексный характер и включает многочисленные параметры, которые невозможно было полностью оценить силами Группы по разра- ботке руководства. Так, в разделе по скринингу не обсуждается вопрос отбора лабораторных тестов; в разделе по оказанию помощи Группа оценила только одно вмешательство (консультирование по вопросам сокращения употребления алкоголя), а в разделе по лечению отсутствуют рекомендации по терапии осложнений ВГС, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). 1.3 Руководства по смежной тематике Настоящее руководство дополняет ранее изданное руководство ВОЗ по первичной профилактике инфекции, вызванной ВГС и другими вирусами, передающимися через кровь, путем повышения безопасности перели- вания крови и инъекций, а также путем оказания медицинской помощи 21 людям, употребляющим инъекционные наркотики (ЛУИН), и пред- ставителям других уязвимых групп, включая людей, живущих с ВИЧ. Дополнительные рекомендации по частным вопросам, относящимся к ведению случаев ВГС-инфекции, содержатся в следующих документах: • Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection (Сводное руководство по использова- нию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции) Geneva: WHO; 2016 (3). • Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with hepatitis B infection (Руководство по хроническому гепатиту В: про- филактика, помощь и лечение). Geneva: WHO; 2015 (4). • Guidance on prevention of viral hepatitis B and C among people who inject drugs (Руководство по профилактике вирусного гепатита В и С среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики). Geneva: WHO; 2012 (5). 22 2. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ 2.1 Эпидемиология Для планирования программ здравоохранения и содействия наращива- нию усилий по лечению гепатита С большое значение имеют достоверные эпидемиологические данные. Важно знать, сколько лиц инфицированы ВГС, и число случаев смерти от поражений печени, обусловленных данной инфекцией, распространенность заболеваемости, связанной с ВГС, распределение генотипических вариантов вируса и стадий разви- тия фиброза. Это имеет значение, поскольку от генотипа и присутствия или отсутствия цирроза может зависеть отбор схем применения ПППД, а срочность начала лечения во многом определяется степенью разви- тия фиброза печени. К сожалению, вследствие недостатка сведений, поступающих из ряда регионов мира, данные по этим ключевым эпиде- миологическим параметрам носят ограниченный характер. 2.1.1 Бремя инфекции и смертности от ВГС Ежегодное число случаев смерти от заболеваний, связанных с ВГС, про- должает расти. По расчетным данным Исследования глобального бремени болезней, число случаев смерти от гепатита С в 1990 г. составляло 333 000, в 2010 г. – 499 000, а в 2013 г. – 704 000 (6, 7). Рост смертности отражает высокий уровень заболеваемости гепатитом С, имевший место в сере- дине ХХ века. Этот уровень предположительно резко повысился в 1940-х годах вследствие расширенного использования парентеральных вмеша- тельств и инъекционного употребления наркотиков (8). В 1990-х годах, после открытия ВГС, внедрения скрининга крови на присутствие данного вируса, совершенствования контроля инфекций и содействия повыше- нию безопас ности инъекций среди ЛУИН, заболеваемость снизилась. Несмотря на это, значительное число лиц, которые были инфицированы 30–60 лет назад, умирают сегодня от цирроза печени, обусловленного ВГС и от ГЦК, поскольку эти осложнения нередко развиваются в тече- ние десятилетий. На предстоящий ряд десятилетий прогнозируется дальнейший рост числа случаев смерти, если только не произойдет зна- чительное наращивание масштабов лечения (9). В некоторых странах в последнее время наблюдается рост случаев ВГС среди молодых ЛУИН и ВИЧ-инфицированных мужчин, (MСM) (10, 11). Недавний анализ глобальной распространенности ВГС показывает, что, возможно, истинное число лиц, зараженных ВГС, меньше, чем ранее прогнозировалось. В 2013 г. был выполнен систематический обзор, по выводам которого общее число лиц с наличием ВГС в анамнезе (при- сутствие антител к ВГС) составляет 184 млн (12). Из них 130–150 млн, 23 Регионы Распространенность антител к ВГС (ДИ)а Распространенность ВГСвиремии (ДИ)b Показатель виремии Население в 2013 г. (млн чел.) С антителами к ВГС (млн чел.) С ВГСвиремией (млн чел.) Австралазия 1,4% (1,0-1,5%) 1,0% (0,8-1,1%) 75% 28 0,4 (0,3-0,4) 0,3 (0,2-0,3) Азиатско- Тихоокеанский регион (высокий уровень дохода 1,1% (0,5-1,7%) 0,8% (0,4-1,2%) 74% 182 2,0 (0,9-3,0) 1,5 (0,6-2,2) Азия, Восточная 1,2% (0,4-1,8%) 0,7% (0,3-1,1%) 60% 1434 16,6 (6,3-25,3) 10,0 (3,9-15,1) Азия, Центральная 5,4% (3,5-6,8%) 2,3% (1,5-3,0%) 43% 84 4,5 (2,9-5,7) 1,9 (1,3-2,5) Азия, Юго-Вос- точная 1,0% (0,8-1,8%) 0,7% (0,5-1,1%) 63% 635 6,6 (5,3-11,3) 4,2 (3,4-7,2) Азия, Южная 1,1% (0,7-1,5%) 0,9% (0,5-1,2%) 81% 1650 18,8 (11,3-24,5) 15,2 (8,9-19,8) Европа, Восточная 3,3% (1,6-4,5%) 2,3% (1,1-3,0%) 69% 207 6,8 (3,4-9,3) 4,7 (2,4-6,3) Европа, Западная 0,9% (0,7-1,5%) 0,6% (0,5-1,0%) 70% 425 3,7 (3,0-6,3) 2,6 (2,1-4,4) Европа, Центральная 1,3% (1,1-1,6%) 1,0% (0,9-1,2%) 80% 119 1,5 (1,3-1,9) 1,2 (1,1-1,5) Карибский бассейн 0,8% (0,2-1,3%) 0,6% (0,1-0,9%) 70% 39 0,3 (0,1-0,5) 0,2 (0,0-0,4) Латинская Америка, Анды 0,9% (0,4-1,3%) 0,6% (0,3-0,9%) 70% 57 0,5 (0,2-0,7) 0,4 (0,2-0,5) Латинская Америка, тропическая зона 1,2% (0,9-1,2%) 1,0% (0,7-1,0%) 80% 207 2,5 (1,9-2,6) 2,0 (1,5-2,1) Латинская Америка, Центральная 1,0% (0,8-1,4%) 0,8% (0,6-1,1%) 75% 246 2,6 (1,9-3,5) 1,9 (1,4-2,6) Латинская Америка, Южная 1,2% (0,5-2,1%) 0,9% (0,4-1,6%) 79% 62 0,8 (0,3-1,3) 0,6 (0,2-1,0) Океания 0,1% (0,1-0,6%) 0,1% (0,1-0,4%) 69% 10 0,0 (0,0-0,1) 0,0 (0,0-0,0) Северная Америка, страны с высоким уровнем дохода 1,0% (1,0-1,9%) 0,8% (0,7-1,4%) 76% 355 3,7 (3,4-6,7) 2,8 (2,6-5,0) Северная Африка и Ближний Восток 3,1% (2,5-3,9%) 2,1% (1,7-2,6%) 66% 469 14,6 (11,9-18,2) 9,7 (7,8-12,1) Страны Африки к югу от Сахары, восток 1,0% (0,6-3,1%) 0,6% (0,4-2,0%) 62% 385 3,9 (2,4-12,1) 2,4 (1,6-7,9) Страны Африки к югу от Сахары, запад 5,3% (2,9-9,1%) 4,1% (2,3-6,7%) 77% 367 19,3 (10,5-33,3) 14,9 (8,5-24,6) Страны Африки к югу от Сахары, центр 4,2% (2,4-9,2%) 2,6% (1,5-5,5%) 61% 100 4,3 (2,4-9,2) 2,6 (1,5-5,5) Страны Африки к югу от Сахары, юг 1,3% (0,8-2,5%) 0,9% (0,6-1,7%) 69% 75 1,0 (0,6-1,9) 0,7 (0,4-1,3) Другие регионы 1,9% (1,0-3,4%) 1,3% (0,7-2,4%) 69% 27 0,5 (0,3-0,9) 0,4 (0,2-0,7) Всего 1,6% (1,32,1%) 1,1% (0,91,4%) 70% 7162 114,9 (91,9148,7) 80,2 (64,4102,9) возможно, страдают от хронической инфекции (положительный резуль- тат теста на РНК ВГС). По данным другого недавнего систематического обзора, в который не были включены более старые исследования, 115 млн лиц дают положительные результаты тестов на антитела к ВГС, и 80 млн страдают от хронической инфекции (табл. 2.1) (13). Эти более низкие ТАБЛИЦА 2.1 Ориентировочная распространенность ВГС-инфекции в разбивке по регионам, использованным в исследовании глобального бремени болезней (13) a Наличие антител, указывающих на контакт с ВГС b Наличие РНК, указывающее на хроническую ВГС-инфекцию 24 цифры можно объяснить снижением заболеваемости, а также совершен- ствованием серологических тестов на ВГС, что приводит к сокращению числа ложно положительных результатов. Если эти цифры верны, то более низкое бремя болезней означает, что совокупное число лиц, нуждающихся в лечении в связи с ВГС, может быть меньше, чем полагали раньше, хотя и остается высоким. Также получены более точные расчеты распро- страненности ВГС в Африке. По результатам систематического обзора выполненных там исследований, распространенность ВГС составляет 2,98%. При этом для работ из Западной Африки характерны более высокие цифры, а из Юго-Восточной Африки – более низкие (14). Вариабельность оценок, возможно, отчасти обусловлена дефицитом данных из многих стран и отбором групп для тестирования, которые не являются репрезен- тативными по отношению к населению в целом. Вследствие наличия общих путей передачи инфекции определенным группам, в частности ЛУИН, свойственны высокие уровни коинфекции ВИЧ и ВГС; однако надежных расчетов глобальной распространенности такой коинфекции не имеется. В одной из часто цитируемых статей упо- минается, что общая численность лиц с коинфекцией в мире составляет 4 млн, однако эта цифра не основана на систематическом обзоре данных. Недавние обзоры литературы указывают на то, что распространенность коинфекции может быть ниже, чем ранее предполагалось. В одном из аналитических исследований показано, что на глобальном уровне от коинфекции может страдать 2,3 млн человек; согласно другой работе, в Африканских странах 5,7% лиц с ВИЧ-инфекцией также заражены ВГС (14, 15). Следует отметить, что распространенность коинфекции в целом ниже там, где первичный путь передачи ВИЧ не связан с инъекционным применением наркотиков. Лица из групп повышенного риска инфицирования ВГС также подверга- ются риску заражения туберкулезом (ТБ) (16), поскольку ТБ эндемичен во многих странах, где не проводится систематический скрининг донорской крови. ТБ – это также наиболее распространенное проявление СПИДа и ведущая причина смертности, связанной с ВИЧ-инфекцией. Большое значение для планирования услуг лечения ВГС-инфекции имеет установление доли лиц, страдающих от выраженного фиброза печени. Таким пациентам следует в приоритетном порядке назначать лечение против ВГС, поскольку они подвержены более высокому риску деком- пенсированного цирроза и ГЦК. Несмотря на отсутствие популяционных данных по этому параметру, резонно предположить, что у 10–30% лиц с хронической ВГС-инфекцией имеется фиброз печени на стадии F3 или F4. 2.1.2 Распределение генотипов ВГС – это мелкий вирус позитивной полярности с оболочкой из РНК. Он обладает высоко вариабельным геномом, который подразделяется на шесть генотипических групп (17). Существующие схемы лечения с при- менением ПППД значительно более эффективны при определенных 25 генотипах по сравнению с другими. Таким образом, до начала лечения пациента важно установить генотип вируса, которым он инфицирован. Высокая стоимость и сложности генотипирования, рассматриваемого в качестве необходимого условия для определения показаний к лечению, являются серьезным препятствием для наращивания масштабов лечения ВГС-инфекции. Распределение генотипов и субгенотипов ВГС в значи- тельной степени варьируется по различным регионам мира (рис. 2.1). По данным недавнего обзора, наиболее распространенным является гено- тип 1, на который приходится 46,2% всех случаев ВГС-инфекции, за ним следует генотип 3 (30,1%) (18). Разнообразие генотипов также варьиру- ется. Наиболее высокая степень вариабельности наблюдается в Китае и странах Юго-Восточной Азии, в то время как в некоторых других странах, таких как Египет и Монголия, почти все случаи ВГС-инфекции обуслов- лены одним и тем же генотипом (18). В странах, где эпидемиологический профиль показывает присутствие лишь единственного генотипа ВГС, генотипирование можно не проводить. В ближайшем будущем разработка пангенотипических схем применения ПППД может сократить потреб- ность в генотипировании, что поможет расширить масштабы лечения ВГС-инфекции. Определенные группы подвержены более высокому риску зараже- ния; расчетные данные распространения ВГС в этих группах показаны в таблице 2.2. Относительная важность факторов риска инфицирования ВГС в значительной степени варьируется в зависимости от географиче- ского региона и исследованных групп населения. Более широкий доступ к тестированию на ВГС и совершенствование эпиднадзора – это важные шаги как для повышения числа выявляемых случаев ВГС-инфекции, так и для получения более надежных данных о распределении таких случаев среди населения в целом и среди групп повышенного риска. РИСУНОК 2.1 Глобальное распределение генотипов ВГС (18) 21 testing and better surveillance are important steps to both increase the number of persons diagnosed with HCV and to improve understanding of the distribution of HCV infection in the general population and groups at increased risk. TABLE 2.2 Populations at increased risk of HCV infection Population Comment Persons who inject drugs (PWID) (19) PWID have the highest risk of infection. Globally, the prevalence of anti-HCV antibody is 67% among PWID. Recipients of infected blood products or invasive procedures in health-care facilities with inadequate infection control practices (20–30) Risk of HCV infection varies depending upon the frequency of medical procedures (i.e. number of injections/person/year) and level of infection control practices. A high frequency of injections and a low level of infection control can result in a high prevalence of HCV in the general population (e.g. prevalence of chronic HCV infection confirmed by nucleic acid testing was 4.0% in Egypt in 2015) (31). Children born to mothers infected with HCV (30, 32–35) HCV transmission risk is estimated as 4–8% among mothers without HIV infection. Transmission risk is estimated as 10.8–25% among mothers with HIV infection. People with sexual partners who are HCV infected (36–40) There is low or no risk of sexual transmission of HCV among HIV-uninfected heterosexual couples and HIV-uninfected men who have sex with men (MSM). The risk of sexual transmission is strongly linked to pre-existing HIV infection. People with HIV infection (40–48) Persons with HIV infection, in particular MSM, are at increased risk of HCV infection through unprotected sex. People who use intranasal drugs (49) Non-injecting drug use (e.g. through sharing of inhalation equipment for cocaine) is associated with a higher risk of HCV infection. People who have had tattoos or piercings (50) Tattoo recipients have higher prevalence of HCV compared with persons without tattoos (odds ratio = 2.24, 95%CI 2.01, 2.50) FIGURE 2.1 Global distribution of genotypes of HCV (18) 55.5 million 14 million 3.9 million 1.7 million 485,000 HCV genotype proportion 1 3 52 4 6 21 testing and better surveillance are important steps to both increase the number of persons diagnosed with HCV and to improve understanding of the distribution of HCV infection in the general population and groups at increased risk. TABLE 2.2 Populations at increased risk of HCV infection Population Comment Persons who inject drugs (PWID) (19) PWID have the highest risk of infection. Globally, the prevalence of anti-HCV antibody is 67% among PWID. Recipients of infected blood products or invasive procedures in health-care facilities with inadequate infection control practices (20–30) Risk of HCV infection varies depending upon the frequency of medical procedures (i.e. number of injections/person/year) and level of infection control practices. A high frequency of injections and a low level of infection control can result in a high prevalence of HCV in the general population (e.g. prevale e of chronic HCV i fection co firmed by nucleic acid testing was 4.0% in Egypt in 2015) (31). Children bo n to mothers infected with HCV (30, 32–35) HCV tran mi sion risk is e timated as 4–8% among mothers without HIV infection. Tran m sion risk is e timated as 10.8–25% among mothers with HIV infection. P ople with s xual partners who are HCV infected (36–40) There is low or no risk of exual transmission f HCV among HIV-uninfected heterosexu l couples a d HIV-uninfected men who have sex with men (MSM). The risk of exual transmission is strongly linked to pre-existing HIV infection. People with HIV infection (40–48) Persons with HIV infec on, in particular MSM, are at increased risk of HCV infection through unprotected sex. People who use intranasal drugs (49) Non-injecting drug use (e.g. through sharing of inhalatio equipment for cocaine) is associated with a higher risk of HCV infection. People who have had tattoos or piercings (50) Tattoo recipients hav higher prevalen e of HCV compared with persons without tattoos (odds ratio = 2.24, 95%CI 2.01, 2.50) FIGURE 2.1 Global distribution of genotypes of HCV (18) 55.5 million 14 million 3.9 million 1.7 million 485,000 HCV genotype proportion 1 3 52 4 6 Соотношение генотипов ВГС 55,5 млн 14 млн 3,9 млн 1,7 млн 48 00 26 2.1.3 Пути передачи инфекции и профилактика Передача, связанная с оказанием медицинской помощи ВГС-инфекция прочно коррелирует с проявлениями социальной несправед- ливости в отношении здоровья. В СНСД заражение наиболее часто связано с небезопасной практикой проведения инъекций и процедур, таких как почечный диализ и переливание непроверенной донорской крови (28, 51). В среднем в мире ежегодно производится свыше 16 млрд инъекций, и 40% из них считаются небезопасными (главным образом в странах Африки к югу от Сахары и в Азии) (52). Согласно последнему докладу ВОЗ о безопасности крови (2011 г.), 39 стран не проводят планового тестирования всей донорской крови на вирусы, передающиеся с кровью (53). Наиболее хорошо документи- рованный пример передачи, связанный с оказанием медицинской помощи, – это генерализованная эпидемия ВГС-инфекции в результате небезопасных ТАБЛИЦА 2.2 Группы населения, подверженные повышенному риску ВГС-инфекции Группы населения Комментарии Лица, употребляющие инъекционные наркотики (ЛУИН) (19) ЛУИН подвержены наиболее высокому риску инфицирования. Глобальная распространенность антител против ВГС среди ЛУИН составляет 67%. Лица, которым были введены зараженные препараты крови, или подвергнувшиеся инвазивным процедурам в медицинских учреждениях с неудовлетворительным соблюдением правил инфекционного контроля (20–30) Риск заражения варьируется в зависимости от частоты медицинских процедур (число инъекций/чел./год), а также уровня соблюдения правил инфекционного контроля. Большое число инъекций и низкий уровень инфекционного контроля могут приводить к высокой распространенности ВГС среди населения в целом (например, в Египте в 2015 г. распространенность хронической ВГС-инфекции, подтвержденной тестами на нуклеиновую кислоту, составила 4,4%) (31). Дети, рожденные у женщин, инфицированных ВГС (30, 32–35) Среди матерей, не инфицированных ВИЧ, риск передачи ВГС оценивается на уровне 4–8%. Среди ВИЧ- положительных матерей такой риск составляет 10,8–25%. Лица, сексуальные партнеры которых инфицированы ВГС (36–40) Низкий или нулевой риск половой передачи ВГС среди ВИЧ-отрицательных гетеросексуальных пар и среди ВИЧ-отрицательных мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Риск половой передачи тесно коррелирует с предсуществующей ВИЧ-инфекцией. Люди с ВИЧ-инфекцией (40–48) Лица с ВИЧ-инфекцией, в особенности МСМ, подвержены повышенному риску ВГС-инфекции при незащищенном сексе. Лица, употребляющие интраназальные наркотики (49) Неинъекционное употребление наркотиков (например, с групповым использованием приспособлений для вдыхания кокаина) коррелирует с более высоким риском инфицирования ВГС. Лица с татуировками или пирсингом (50) Среди людей с татуировками отмечается более высокая распространенность ВГС по сравнению с теми, у кого их нет (отношение шансов = 2,24; 95% ДИ 2,01–2,50). 27 инъекций, произошедшая в Египте, где распространенность положительных тестов на РНК ВГС в некоторых районах в 2015 г. составила 7,7% (31). В стра- нах с высоким уровнем дохода лица, получившие непроверенные препараты крови до введения скрининга крови на ВГС, также были подвержены повы- шенному риску заражения. Обеспечение всеобщего доступа к безопасному переливанию крови требует внедрения ключевых стратегий для гаранти- рованного безопасного и достаточного по объемам снабжения донорской кровью, включая соблюдение принципа стопроцентного добровольного донорства крови и стопроцентное тестирование донорской крови в условиях гарантии качества. ВОЗ разработала руководство по оптимальной практике в отношении взятия крови из вены, проведения инъекций и сопряженных процедур (табл. 2.3). Передача инфекции среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики В странах со средним и высоким уровнем дохода преобладающая часть случаев ВГС-инфекции приходится на ЛУИН, которые используют несте- рильные приспособления для инъекций и загрязненные растворы наркотиков. Согласно оценкам, в 148 странах около 16 млн человек явля- ются активными потребителями инъекционных наркотиков, и у 10 млн из них имеются серологические признаки ВГС-инфекции (19). ЛУИН, инфи- цированные ВГС, подвержены повышенному риску общей смертности, что отражает комбинированную роль инъекционного употребления наркоти- ков, низкого социально-экономического статуса, неудовлетворительного доступа к услугам медицинской помощи и наличия отягощающих средовых факторов (табл. 2.4 и 2.5) (19, 54). Передача инфекции от матери ребенку Риск передачи ВГС от матери ребенку возникает в 4–8% родов среди женщин, инфицированных ВГС, и в 10,8–25% родов среди женщин с коин- фекцией ВИЧ и ВГС (табл. 2.2) (30, 32–35). Проверенных вмешательств, позволяющих сократить риск такой передачи, не имеется. Половая передача Половая передача ВГС в гетеросексуальных парах наблюдается редко (55). Она более распространена среди ВИЧ-положительных лиц, осо- бенно среди МСМ (56). В ряде недавних вспышек ВГС-инфекции среди МСМ в Европе, Австралии и Соединенных Штатах передача была связана с сексуальными контактами, а также с использованием неинъекционных рекреационных наркотиков, масштаб которого был, вероятно, занижен в отчетности (57, 58). ВИЧ-положительные гетеросексуальные партнеры ВГС-инфицированных лиц также с большей вероятностью заражаются ВГС. Это может быть результатом половой передачи, контактов с кровью или скрытого инъекционного или неинъекционного употребления нарко- тиков, например при совместном использовании соломинок для вдыхания кокаина (57). В таблице 2.6 суммированы рекомендации по профилактике передачи ВГС-инфекции половым путем. 28 ТАБЛИЦА 2.4 Комплексный пакет мер, разработанный ВОЗ, УНП ООН и ЮНЭЙДС, по профилактике, лечению и оказанию помощи в связи с ВИЧ-инфекцией у ЛУИН 1. Предоставление стерильного оснащения для инъекций, включая иглы, шприцы и другие принадлежности для введения наркотиков 2. Опиоидная заместительная терапия и другие виды лечения наркозависимости 3. Консультирование и тестирование на ВИЧ 4. Антиретровирусная терапия 5. Профилактика и лечение инфекций, передаваемых половым путем 6. Программы предоставления презервативов для лиц, употребляющих инъекционные наркотики, и их половых партнеров 7. Информация, просветительные мероприятия и коммуникация, специально предназначенные для лиц, употребляющих инъекционные наркотики, и их половых партнеров 8. Профилактика (включая вакцинацию), диагностика и лечение вирусного гепатита 9. Профилактика, диагностика и лечение туберкулеза ЮНЭЙДС – Объединенная программа Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу; УНП ООН – Управление Организации Объединенных Наций по наркотикам и преступности Источник: ВОЗ, ЮНИСЕФ, ЮНЭЙДС. Техническое руководство для стран по разработке целей в рамках концепции обеспечения всеобщего доступа к профилактике, лечению и уходу в связи с ВИЧ-инфекцией среди потребителей инъекционных наркотиков. Обновление 2012 года. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (http://www. who.int/hiv/pub/idu/targets_universal_access/ru/, по состоянию на 12 августа 2016 г.). ТАБЛИЦА 2.3 Рекомендации ВОЗ по предупреждению ВГС-инфекции при оказании медицинской помощи • Гигиена рук: включая хирургическую обработку рук, мытье рук и использование перчаток • Безопасное обращение с острыми предметами и безопасное удаление отходов • Безопасная очистка оборудования • Тестирование донорской крови • Улучшенный доступ к безопасной крови • Обучение медицинского персонала Источники: WHO guidelines on hand hygiene in health care (Руководство ВОЗ по гигиене рук при оказании медицинской помощи). Geneva: World Health Organization; 2009 (http://www.who.int/gpsc/5may/tools/9789241597906/en/, accessed 10 March 2016). Безопасный аборт: рекомендации для систем здравоохранения по вопросам политики и практики. Второе издание. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (http://www.who.int/reproductivehealth/publications/unsafe_ abortion/9789241548434/ru/, по состоянию на 12 августа 2016 г.). Universal access to safe blood transfusion (Всеобщий доступ к безопасному переливанию крови). Geneva: World Health Organization; 2008 (http://www.who.int/bloodsafety/universalbts/en/, accessed 10 March 2016). Blood donor selection: guidelines on assessing donor suitability for blood donation (Отбор доноров крови: руководство по проведению оценки потенциальных доноров на предмет пригодности для сдачи крови). Geneva: World Health Organization; 2012 (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/76724/1/9789241548519_eng.pdf, accessed 10 March 2016). WHO guidelines on drawing blood: best practices in phlebotomy (Руководство ВОЗ по взятию крови из вены: приемы оптимальной практики). Geneva: World Health Organization; 2010 (http://www.who.int/ injection_safety/sign/drawing_blood_ best/en/index.html, accessed 10 March 2016). 29 ТАБЛИЦА 2.5 Рекомендации ВОЗ по предупреждению ВГС-инфекции среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики* • Предлагать людям, употребляющим инъекционные наркотики, проведение быстрого курса вакцинации против гепатита В. • Предоставлять людям, употребляющим инъекционные наркотики, стимулы для повы- шения обращаемости и прохождения полного курса вакцинации против гепатита В. • Осуществлять программы по предоставлению людям, употребляющим инъекционные наркотики, стерильных игл и шприцев с малым мертвым объемом. • Предлагать людям, употребляющим инъекционные наркотики, мероприятия по принципу «равные помогают равным», направленные на профилактику вирусных гепатитов. • Предлагать опиоидную заместительную терапию для лечения опиоидной зависимо- сти; проводить работу, направленную на сокращение поведенческих факторов риска ВГС и передачи ВГС при употреблении инъекционных наркотиков, а также на повы- шение приверженности пациентов лечению ВГС-инфекции. • Объединять лечение опиоидной зависимости с оказанием медицинской помощи в связи с гепатитом. * в дополнение к вмешательствам, перечисленным в таблице 2.4 Источники: Guidance on prevention of viral hepatitis B and C among people who inject drugs (Руководство по профилактике вирусного гепатита В и С среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики). Geneva: WHO; 2012 (http://apps.who.int/ iris/bitstream/10665/75357/1/9789241504041_ eng.pdf, accessed 10 March 2016). Guidelines for the psychosocially assisted pharmacological treatment of opioid dependence (Руководство по фармакотерапии опиоидной зависимости в сочетании с психосоциальной поддержкой). Geneva: World Health Organization; 2009 (http:// www.who.int/substance_abuse/publications/ opioid_dependence_guidelines.pdf, accessed 10 March 2016). ТАБЛИЦА 2.6 Рекомендации ВОЗ по профилактике передачи ВГС-инфекции половым путем • Пропаганда правильного и систематического использования презервативов • Регулярный скрининг секс-работников в условиях высокой распространенности ин- фекции • Комплексные меры, направленные на устранение дискриминации и гендерного наси- лия, и расширение доступа к медицинским и социальным службам для уязвимых лиц Источники: Prevention and treatment of HIV and other sexually transmitted infections for sex workers in low- and middle- income countries: recommendations for a public health approach (Профилактика и лечение ВИЧ и других инфекций, передаваемых половым путем, у секс-работников в странах с низким и средним уровнем дохода: рекомендации с позиций общественного здравоохранения). Geneva: World Health Organization; 2012 (http://www.who.int/mental_health/ neurology/dementia/en/index.html, по состоянию на 11 марта 2016 г.). Prevention and treatment of HIV and other sexually transmitted infections among men who have sex with men and transgender people (Профилактика и лечение ВИЧ-инфекции и других инфекций, передаваемых половым путем, у мужчин, практикующих секс с мужчинами, и трансгендерных лиц). Geneva: World Health Organization, Department of HIV/ AIDS; 2011 (http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/msm_guidelines2011/en/, accessed 11 March 2016). Другие пути передачи Другие пути передачи ВГС включают внутриносовое введение наркотиков и прочие виды передачи через кровь, например при оказании медицин- ской помощи, проведении косметических процедур (таких как татуировка и пирсинг), скарификации и обрезания крайней плоти (50, 59). 30 2.1.4 Коинфекции Коинфекция ВИЧ/ВГС ВИЧ и ВГС имеют общие пути передачи и, по оценкам, на глобальном уровне 2,3 млн человек коинфицированы этими двумя вирусами (15). По мере все более широкого распространения антиретровирусной терапии (АРТ), которая сокращает риск оппортунистических инфекций, связанных с ВИЧ, одной из ведущих причин смерти в связи с ВИЧ в некоторых стра- нах с высоким уровнем дохода стали вызванные ВГС поражения печени, обогнавшие в этом отношении ВИЧ-индикаторные заболевания (60). Коинфекция ВИЧ и ВГС более подробно обсуждается далее, в разделе 9.2. Коинфекция ВГВ/ВГС Коинфекция вирусного гепатита В (ВГВ) и ВГС часто обнаруживается в эндемичных по ВГВ странах Азии, Африки к югу от Сахары и Южной Америки. В некоторых регионах коинфекцию ВГВ могут иметь вплоть до 25% ВГС-инфицированных лиц (61–66). Эта тема рассматривается более подробно в разделе 9.6. Коинфекция ВГС/туберкулез Группы, подверженные повышенному риску заражения ВГС, также подвержены риску заражения туберкулезом. ТБ носит эндемический характер во многих странах, где не проводится систематический скрининг крови и ее компонентов. ТБ – это наиболее часто встречающееся СПИД- индикаторное заболевание и ведущая причина смертности, связанной с ВИЧ-инфекцией. ЛУИН подвержены более высокому риску развития ТБ вне зависимости от их ВИЧ-статуса. Среди ЛУИН, у которых разви- вается ТБ, двое из троих имеют антитела против ВГС. Люди, живущие с ВИЧ-инфекцией и применяющие инъекционные наркотики, подвер- жены в 2–6 раз более высокому риску развития ТБ по сравнению с теми, кто не применяет инъекционные наркотики. Для лиц, содержащихся в местах лишения свободы и подверженных высокому риску заражения ВГС, также характерен повышенный риск коинфекции ТБ. Вероятность заражения ТБ для таких людей в 23 раза превышает аналогичный риск для населения в целом (67, 68). Надлежащее оказание помощи лицам, которым назначено лечение ВГС-инфекции, должно включать скрининг на активный ТБ, поскольку комплексное оказание помощи в этом случае требует тщательного клинического анализа с учетом побочных эффектов и взаимодействия лекарств, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, ТБ и вирусного гепатита. Эта тема рассматривается более подробно в раз- деле 9.7. 2.1.5 Естественное течение ВГСинфекции ВГС может вызывать развитие как острого, так и хронического гепатита. Хроническая ВГС-инфекция обычно протекает бессимптомно и крайне 31 редко приводит к развитию жизнеугрожающих состояний. В отсутствие лечения у 15–45% инфицированных лиц в течение 6 месяцев после заражения наблюдается спонтанное разрешение острой инфекции с исчезновением вируса из организма. Почти все оставшиеся 55–80% лиц являются носителями вируса ВГС до конца жизни (при отсутствии лече- ния) и рассматриваются как пациенты с хронической ВГС-инфекцией. Антитела к ВГС образуются в период острой инфекции и сохраняются на протяжении всей последующей жизни. Лицам с наличием антител против ВГС для подтверждения диагноза хронической ВГС-инфекции необходимо проводить тест на нуклеиновую кислоту (NAT), что позволяет выявить РНК ВГС, определяющую присутствие вируса (69, 70). При отсутствии лечения хроническая ВГС-инфекция может вызвать раз- витие цирроза печени, печеночной недостаточности и ГЦК (рис. 2.2). У лиц с хронической ВГС-инфекцией риск развития цирроза печени в тече- ние последующих 20 лет составляет 15–30% (71–73). Риск развития ГЦК у пациентов с циррозом составляет примерно 2–4% в год (74). РИСУНОК 2.2 Естественное течение ВГС-инфекции ВГС- инфекция Хроническая инфекция (55-85%) Слабо выраженный фиброз печени Умеренный и резко выраженный фиброз печени Цирроз печени (15–30%) Декомпенси- рованный цирроз печени Спонтанное излечение (15–30%) Гепатоцел- люлярная карцинома (2–4% в год при циррозе) Различают компенсированный и декомпенсированный цирроз печени (75). Последний определяется как цирроз, харктеризующийся хотя бы одним из следующих симптомов: желтуха, асцит или энцефалопатия. В качестве инструмента балльной оценки тяжести поражения печени используется система классификации Чайлда–Теркотта–Пью (76). В соответствии с той системой на основе клинических и лабораторных критериев пациен- тов разделяют на классы А, В и С. Наиболее тяжелое поражение печени соответствует классу С (табл. 2.7). Пациентам классов В и С по Чайлду– Пью или с декомпенсированным циррозом некоторые схемы лечения ВГС-инфекции противопоказаны. Риск цирроза и ГЦК варьирует в зависимости от конкретных характе- ристик или поведения пациента. Так, например, более высокому риску подвержены мужчины, лица, злоупотребляющие алкоголем, пациенты 32 с коинфекцией ВГВ или ВИЧ и с иммуносупрессией (77). Нарушения здо- ровья, связанные с ВГС-инфекцией, не ограничиваются поражением пе чени. Внепеченочные проявления ВГС включают такие состояния, как криоглобулинемия, гломерулонефрит, тиреоидит и синдром Шегрена, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, а также кожные пора- жения, такие как поздняя кожная порфирия и красный плоский лишай. У лиц с хронической ВГС-инфекцией с большей вероятностью развива- ются когнитивные дисфункции, повышенная утомляемость и депрессия (78). Эти проявления могут быть связаны с репликацией вируса в тканях головного мозга, однако причинная связь между такими расстройствами и хронической ВГС-инфекцией окончательно не доказана (79). 2.1.6 Естественное течение коинфекции ВИЧ/ВГС Коинфекция с ВИЧ оказывает неблагоприятное влияние на течение ВГС, и у таких пациентов, обычно имеющих выраженную степень иммунодефи- цита (CD4 <200 клеток/мм3), значительно ускоряется прогрессирование поражений печени с развитием цирроза (включая его декомпенсирован- ную стадию) и ГЦК по сравнению с лицами с моноинфекцией ВГС (80–83). В эпоху комбинированной АРТ в странах с высоким уровнем дохода пора- жения печени, связанные с ВГС, стали ведущей причиной смерти среди лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией (60, 84, 85), составляя, по данным одного из исследований в США, приблизительно 47% смертельных исходов. Остается неясным, ускоряет ли ВГС-инфекция прогрессирование ВИЧ- инфекции, определяемое проявлениями СПИДа или смертельным исходом (86). На примере двух крупных европейских когорт было показано, что после начала АРТ восстановление CD4 у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС протекало хуже, чем у тех, кто страдал только от ВИЧ-инфекции. ТАБЛИЦА 2.7 Шкала Чайлда–Теркотта–Пью (шкала Чайлда–Пью) Баллы 1 2 3 Энцефалопатия Отсутствует Минимальная (степень 1 или 2) Выраженная (степень 3 или 4) Асцит Отсутствует Контролируемый Рефрактерный Общий билирубин (мкмоль/л) (мг/дл) <34 (<2) 34–51 (2–3) >51 (>3) Альбумин (г/дл) ≥ 3,5 2,8–3,5 <2,8 Протромбиновое время (в секундах) или МНО <4 или <1,7 4–6 или 1,7–2,3 >6 или >2,3 МНО – международное нормализованное отношение (показатель системы свертывания крови) Класс А по Чайлду–Пью – 5–6 баллов Класс В по Чайлду–Пью – 7–9 баллов Класс С по Чайлду–Пью – 10–15 баллов 33 При коинфекции ВИЧ/ВГС отмечено более быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции, чем при моно инфекции, а также нарушение темпов вос- становления клеток CD4. Однако в других исследованиях таких различий продемонстрировано не было (86–90). Оценка влияния ВГС-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции может быть искажена в результате негативных последствий для здоровья, связанных с инъекционным при- менением наркотиков, которое тесно коррелирует с ВГС-инфекцией (91, 92). ГЦК у лиц с ВГС-инфекцией может развиваться в более молодом воз- расте и в течение более коротких сроков после заражения (93). 2.2 Скрининг на ВГСинфекцию Скрининг на ВГС-инфекцию проводится с использованием серологиче- ского тестирования. При положительном результате для подтверждения диагноза хронической ВГС-инфекции требуется тест на нуклеиновую кис- лоту (NAT), позволяющий выявить вирусную РНК. Силами ВОЗ был проведен ряд оценок скрининг-тестов, и имеются данные по их чувствительности, специфичности и положительной и отрицательной прогностической цен- ности. Важно учитывать возможность наличия у лиц с ВГС-инфекцией также и других вирусов, передающихся через кровь, и в дополнение к ВГС необходимо проводить скрининг на ВГВ и ВИЧ. Для некоторых групп риска, таких как люди, живущие с ВИЧ, заключенные и ЛУИН, показан скрининг и на другие инфекции, например туберкулез. В 2016 г. будет выпущено в свет руководство ВОЗ по тестированию на гепатит В и гепатит С. 2.3 Оказание помощи пациентам с ВГСинфекцией Спектр поражений печени у лиц с ВГС варьирует от слабо выраженного фиброза до цирроза и ГЦК. Со временем компенсированный цирроз может прогрессировать до стадии декомпенсации, что проявляется асцитом, гепатомегалией, спонтанным бактериальным перитонитом, варикозным расширением вен пищевода и желудка и в конечном счете развитием таких жизнеугрожающих состояний, как печеночная недостаточность, почечная недостаточность и сепсис. У пациентов с циррозом может возникать ГЦК с частотой 2–4% в год (74). Диагноз «декомпенсированная болезнь печени» основан на клинических признаках и данных лабораторных тестов, и поэ- тому до начала лечения необходимо проводить тщательное медицинское обследование пациентов. Стадию заболевания можно определить по результатам биопсии печени или путем использования разнообразных неинвазивных методов. Эти методы детально обсуждаются в разделе 6.2. Определение стадии ВГС-инфекции имеет большое значение, поскольку позволяет выявить пациентов на развернутых стадиях заболевания, кото- рые нуждаются в тщательном наблюдении и первоочередном проведении лечения до развития декомпенсированного цирроза. Во многих странах с высоким уровнем дохода всех лиц с хронической ВГС-инфекцией в отсут- ствие противопоказаний рассматривают как кандидатов для проведения 34 лечения (несмотря на то что многим не предоставляется такой возможно- сти из-за ограничений со стороны финансирующих структур , стремящихся сократить медицинские расходы). Среди ЛУИН, в тех случаях, когда доступ к лечению ограничен, стадии фиброза можно использовать для прио- ритизации лечения пациентов на более поздних стадиях заболевания (например с циррозом или с фиброзом печени ≥F2). Лица, инфицированные ВГС, часто имеют и другие сопутствующие заболевания, такие как ВГВ, ВИЧ, ТБ, а также являются потребителями нар- котиков. В отношении оказания помощи ЛУИН и ВИЧ-инфицированным имеется соответствующее руководство ВОЗ (см. раздел 1.3). Частой проблемой в определенных группах населения, инфицированных ВГС, является злоупотребление алкоголем, что может ускорять прогрессиро- вание заболевания. Рекомендации ВОЗ по сокращению употребления алкоголя детально обсуждаются в разделе 6.1. 2.4 Лечение ВГСинфекции В течение первых десятилетий после открытия ВГС (в 1989 г.) были раз- работаны методы лечения заболевания, вызываемого данным вирусом. Первый метод был основан на применении альфа-интерферона, кото- рый представляет собой цитокин, высвобождаемый клетками хозяина в присутствии патогенного фактора. При введении путем подкожной инъекции он подавляет репликацию ВГС и модулирует иммунный ответ против инфицированных клеток печени (94). Добавление рибавирина – ингибитора нуклеозидов с неясным механизмом действия против ВГС – повышало эффективность терапии и частоту случаев полного изле- чения. Добавление полиэтиленгликоля к интерферону путем процесса, известного как пегилирование, удлиняет период полувыведения интер- ферона. Однако курсы пегилированного интерферона/рибавирина плохо переносились пациентами, сопровождались серьезными нежелатель- ными явлениями; показатель излечения, в зависимости от генотипа пациента, наличия цирроза печени, ВИЧ-статуса и предшествующего лечения, составлял от 40 до 65%. Резкое улучшение методов лечения ВГС наступило после внедрения лекарственных препаратов для перо- рального применения, которые прямо подавляют цикл репликации ВГС. Эти лекарства, известные как противовирусные препараты прямого действия (ПППД), направлены на три важные мишени в геноме ВГС: про- теазу NS3/4A и НК-зависимые полимеразы NS5A и NS5B. Применение ПППД позволяет получать более выраженный устойчивый вирусологи- ческий ответ (УВО) по сравнению со схемами на основе интерферона и проводить более короткие курсы. ПППД назначаются внутрь и имеют меньше побочных эффектов. Индивидуальные ПППД варьируют по своей терапевтической и генотипической эффективности, выражен- ности нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий, и их следует использовать в комбинации по меньшей мере двух препаратов данной группы (95). 35 Первое поколение ПППД, появившихся на рынке, было представлено ингиби- торами протеазы боцепревиром и телапревиром, которые назначали совместно с интерфероном и рибавирином. Однако эти препараты были эффективны лишь при лечении пациентов с инфекцией генотипа 1. Кроме того, они вызы- вали частые и иногда тяжелые побочные эффекты, особенно у лиц на более поздних стадиях заболевания (94). ПППД второго поколения характеризуются более высокими уровнями УВО, они безопаснее, и их можно использовать в комбинациях, которые избавляют от необходимости применять интерферон и риба вирин. Соответственно, эти лечебные схемы обозначают как «без- интерфероновые». Комбинации двух или больше подклассов этих ПППД продемонстрировали превосходную эффективность в контролируемых усло- виях, несмотря на то что показатели излечения среди определенных подгрупп пациентов были ниже (95). По состоянию на октябрь 2015 г. одобрены к применению для лечения лиц с ВГС-инфекцией восемь отдельных ПППД (см. табл. 2.8). ТАБЛИЦА 2.8 Классы ПППД, лицензированные для лечения ВГС-инфекции (по состоянию на октябрь 2015 г.) Ингибиторы протеазы (NS3/4A) Ингибиторы NS5A Ингибитор полимеразы (NS5B), нуклеоз(т)идный аналог Ингибитор полимеразы (NS5B), ненуклеозидный аналог Асунапревир Даклатасвир Софосбувир Дасабувир Паритапревир Ледипасвир Симепревир Омбитасвир Асунапревир Асунапревир – это ингибитор протеазы, который используется в сочетании с даклатасвиром, главным образом у пациентов с инфекцией генотипа 1b. Даклатасвир Даклатасвир – это ингибитор NS5A, который был испытан в схеме ежедневного применения в комбинации с софосбувиром и с дозированным по массе тела рибавирином (или без него) у пациентов, инфицированных генотипами 1–4. Даклатасвир продемонстрировал свою безопасность и эффективность в ком- бинации с софосбувиром, в частности у пациентов с декомпенсированным поражением печени, в состоянии после трансплантации печени и с коинфек- цией ВИЧ/ВГС (96). Препарат можно использовать без корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью (97). Даклатасвир не характеризу- ется значительными лекарственным взаимодействиями, и его можно безопасно назначать совместно с препаратами для опиоидной заместительной терапии (ОЗТ). Требуются некоторые корректировки дозы при назначении лицам, полу- чающим АРТ по поводу ВИЧ-инфекции. 36 Ледипасвир Ледипасвир – это ингибитор NS5A, который назначают совместно с софосбувиром. Он продемонстрировал хорошую эффективность при использовании у пациентов, инфицированных генотипами 1, 4, 5, и 6, и в условиях декомпенсированного поражения печени. Уровень лекарствен- ных взаимодействий незначительный, однако важным соображением является то, что для всасывания ледипасвира необходимо низкое значе- ние рН желудочного содержимого и поэтому его следует с осторожностью назначать совместно с препаратами, снижающими желудочную кис- лотность, поскольку это может снижать всасывание. Некоторые схемы применения антиретровирусных препаратов (АРВ) при ВИЧ-инфекции следует использовать с осторожностью, в особенности при использова- нии тенофовира в комбинации с некоторыми другими АРВ-препаратами. Паритапревир (усиленный ритонавиром), омбитасвир и дасабувир Паритапревир, ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром, и омбита- свир, ингибитор NS5A, эффективны в лечении пациентов, зараженных ВГС с генотипом 4 (98). Для пациентов, инфицированных генотипом 1, сле- дует дополнительно назначать ингибитор NS5B дасабувир (99). Важные особенности применения данного препарата включают необходимость мониторинга повышения печеночных ферментов, в частности, аланина- минотрансферазы (АЛТ) в течение первых нескольких недель лечения, добавление рибавирина для пациентов, инфицированных генотипом подтипов 1а и 4, различную продолжительность лечения в соответствии с подтипом и в зависимости от наличия цирроза, а также относительно высокое число ежедневно принимаемых таблеток при двухразовой дози- ровке. До начала лечения следует также учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия. Поскольку ритонавир также исполь- зуется для лечения ВИЧ-инфекции, важно своевременно выявлять ее наличие у пациента и проводить комбинированную АРТ для подавле- ния ВИЧ до начала лечения ВГС. В противном случае может развиться устойчивость ВИЧ к ритонавиру. Для пациентов с почечной недостаточ- ностью корректировки доз не требуется. В октябре 2015 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) выпустило предупреждение о том, что лечение омбитасвиром/паритапре- виром/ритонавиром противопоказано пациентам с хронической болезнью печени на поздних стадиях (то есть с циррозом класса В и С по Чайлду– Пью), поскольку это может значительно усугубить поражение печени (100). Симепревир Симепревир – это ингибитор протеазы второго поколения, который эффективен у пациентов с генотипами 1 и 4, за исключением случаев полиморфизма Q80K, ассоциированного с генотипом 1а (101). Симепревир можно использовать параллельно с ОЗТ (метадон и бупренорфин), однако для него характерны существенные лекарственные взаимодей- ствия, в частности, с препаратами для лечения ВИЧ, и симепревир не 37 рекомендуется для пациентов с умеренным или тяжелым поражением печени (классы В и С по Чайлду–Пью), поскольку у этих пациентов отмеча- ется значительное повышение концентрации симепревира в крови. Софосбувир Софосбувир – это нуклеотидный аналог ингибитора NS5B, специфичный для ВГС, проявляющий пангенотипическую противовирусную активность с высоким барьером для устойчивости (102). Продемонстрирована его эффективность в отношении инфекций с генотипами 1–6 в многочислен- ных условиях и в комбинации с другими противовирусными препаратами. Использование препарата показано только для пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м2, поскольку для случаев с тяжелым поражением почек или во время гемодиализа его безопасность не проверена. Лекарственные взаимодействия немногочис- ленны, и препарат не взаимодействует с препаратами для ОЗТ или лечения ВИЧ-инфекции, включая усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы. Одобренные ПППД или те, что, по всей вероятности, будут одобрены в 2016 г. Гразопревир и элбасвир Гразопревир (MK-5172) – это ингибитор протеазы, а элбасвир (MK-8742) – ингибитор NS5A, который был одобрен FDA в январе 2016 г. Схема при- менения эффективна против генотипов 1, 4 и 6. К моменту проведения совещания Группы по разработке руководства изначально имеющиеся данные указывали на то, что это сочетание демонстрирует эффективность в разнообразных ситуациях, в том числе при коинфекции с ВИЧ-инфекцией и в стадиях 4 и 5 хронической болезни почек (включая пациентов на гемо- диализе). Недавние данные свидетельствуют о том, что для некоторых категорий пациентов комбинация гразопревира и элбасвира пользы не приносит. У лиц, инфицированных генотипом 1а, наличие изначальной устойчивости к NS5A, которая встречается приблизительно у 12% пациен- тов, вело к выраженному сокращению УВО в сравнении с пациентами без изначальной устойчивости (69 и 96% соответственно) (103). Данная ком- бинация детально не обсуждается в настоящем руководстве, поскольку она не была одобрена регулирующими органами на момент совещания Группы по разработке руководства. GS-5816 (велпатасвир) и GS-9857 GS-5816 (велпатасвир) – это ингибитор NS5A, а GS-9857 – это инги- битор протеазы. Данные клинических исследований велпатасвира и софосбувира ± GS-9857 продолжают поступать в настоящее время, и предварительные результаты позволяют прогнозировать высокую эффективность и безопасность этих препаратов. Данные по фазе 3 демон- стрируют устойчивый потенциал для пангенотипической схемы лечения с использованием софосбувира и велпатасвира с фиксированными дозами 38 (104–106). Данная комбинация детально не обсуждается в настоящем руководстве, поскольку она не была одобрена регулирующими органами на момент совещания Группы по разработке руководства. 2.5 Доступ к противовирусным препаратам прямого действия и их цена Внедрение терапии с применением ПППД привело к росту числа пациен- тов, получающих лечение, однако этот рост почти полностью приходится на страны с высоким уровнем дохода. Объем продаж наиболее широко распространенного ПППД – софосбувира – вырос с 140 млн долл. США в 4-м квартале 2014 г. до 1,3 млрд долл. США во 2-м квартале 2015 г. При этом 96% всех продаж (от начала выпуска на рынок до конца 2-го квартала 2015 г.) приходится на США и Европу (107). Когда лечение ПППД было впервые внедрено в США в 2013 г., оптовая цена лекарственных препаратов для лечения одного пациента составляла 84 000 долл. За прошедший период цены в США снизились в результате договорных скидок, однако все еще превышают 50 000 долл. на одного пациента. Высокие цены привели к тому, что финансирующие организа- ции устанавливают жесткие критерии права на получение лечения. В ряде стран получен доступ к ПППД по гораздо более низким ценам в результате прямых переговоров с производителями и благодаря внедре- нию непатентованных препаратов. Благоприятным развитием событий является заключение лицензионных соглашений между патентообла- дателями и производителями непатентованных препаратов, что также позволило значительно снизить цены. Так, например, непатентованные препараты софосбувира появляются на рынке по цене ниже 900 долл. США на 12-недельный курс лечения одного пациента; поступают отдель- ные сообщения даже о более низких ценах (например, 500 долл. США на 12 недель на пациента в Индии) (108). Наличие дженериков от различных производителей позволит обеспечить комбинирование различных ПППД. Однако это сопряжено с трудностями, поскольку некоторые из производи- телей еще не добились заключения лицензионных соглашений. Для стран со средне-высоким уровнем дохода характерна другая дина- мика. Поскольку эти страны рассматриваются как обладающие рыночным потенциалом, их, как правило, исключают из лицензионных соглаше- ний и они должны изыскивать другие варианты для приобретения этих препаратов по доступным ценам. Так, в настоящее время используют подход дифференцированного ценообразования, когда государственные представители ведут переговоры о ценах непосредственно с произво- дителями. Примером является Бразилия, где стоимость 12-недельного курса софосбувира составляет примерно 6900 долл. США (109). Хотя дифференцированное ценообразование позволяет добиться цен более низких, чем существуют в странах с высоким уровнем дохода, согласован- ные цены выше, чем цены на дженерики (110) и могут быть экономически 39 недоступными ввиду высокого бремени болезней в некоторых из этих стран. Другие варианты включают обязательное лицензирование, а также использование других гибких стратегий, которые допускаются в рамках соглашения Всемирной торговой организации по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности (111). Кроме высоких цен на лекарственные препараты во многих странах име- ется ряд других барьеров для расширения лечения ВГС-инфекции. Эти барьеры описаны в таблице 2.9. Для наращивания масштаба лечения ВГС необходимо преодолевать ряд технических, логистических и финансовых препятствий. Тестирование на ВГС: большинство лиц с ВГС-инфекцией остаются недиагностиро- ванными, и лишь незначительное число имеют доступ к тестированию на ВГС. Требу- ется повышение уровня инвестиций в услуги тестирования на ВГС. Также необходимо иметь национальные стратегии тестирования для внедрения подходов, основанных на оптимальной оценке распространенности ВГС-инфекции, так чтобы службы тести- рования охватывали контингенты с высокой распространенностью инфекции среди общего населения и его ключевых групп. Лабораторный потенциал: в настоящее время диагностика и клиническое ведение случаев ВГС-инфекции требуют применения сложных лабораторных технологий, по- зволяющих устанавливать наличие хронической инфекции, определять вирусный ге- нотип и оценивать степень развития фиброза печени. Во многих странах с низким уровнем дохода имеется дефицит лабораторий, которые могут выполнять такие тесты. Терапия с применением ПППД дает возможность упростить лабораторные требования, поскольку комбинации этих препаратов в будущем должны быть эффективны против всех генотипов, таким образом сокращая потребность в генотипировании. ПППД так- же намного более безопасны, что упрощает задачу мониторинга побочных явлений. Системы здравоохранения: сегодня лечение ВГС осуществляется в специализиро- ванных центрах силами гепатологов и других узких специалистов. Для наращивания масштабов лечения ВГС-инфекции необходимо привлекать врачей общего профи- ля и других медицинских работников в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Эти учреждения должны получать необходимое оснащение, и значительно большее число медицинских работников будет нуждаться в обучении методам веде- ния клинических случаев ВГС-инфекции. ТАБЛИЦА 2.9 Барьеры в системе здравоохранения для доступа к лечению ВГС (1) 40 3. РУКОВОДЯЩИЕ ПРИНЦИПЫ Всеобъемлющей целью Всемирной организации здравоохранения явля- ется достижение всеми людьми наивысшего возможного уровня здоровья. Настоящее руководство разработано с учетом данного принципа и поло- жений Всеобщей декларации прав человека Организации Объединенных Наций (112). Люди, инфицированные ВГС, часто подвергаются стигмати- зации и дискриминации, и поэтому крайне важно, чтобы разработанные рекомендации и основанная на них политика содействовали соблюдению основных прав человека, в том числе права на конфиденциальность и принятие взвешенных решений в отношении прохождения скрининга на ВГС-инфекцию и лечения. 3.1 Права человека В основе настоящего руководства лежит принцип защиты прав чело- века в отношении всех лиц, инфицированных ВГС. Такие люди часто характеризуются повышенной уязвимостью в связи с неблагоприятным социально-экономическим положением, ограниченным доступом к надле- жащей медицинской помощи или вследствие принадлежности к группам, подвергающимся маргинализации и стигматизации, таким как ЛУИН или заключенные. Поэтому весьма важно, чтобы скрининг на ВГС не стал поводом для дискриминации лиц с положительными результатами теста, в частности в форме отказа в приеме на работу или в получении образова- ния. Основополагающие принципы настоящего руководства – соблюдение прав человека и справедливости в доступе к диагностическому обследо- ванию и лечению. 3.2 Доступ к медицинской помощи Пункт 3.8 из программы ООН «Цели в области устойчивого развития» гласит: «Обеспечить всеобщий охват услугами здравоохранения, в том числе защиту от финансовых рисков, доступ к качественным основным медико-санитарным услугам и доступ к безопасным, эффективным, каче- ственным и недорогим основным лекарственным средствам и вакцинам для всех» (113). Доступ к медицинской помощи – одно из основных прав человека, в равной степени касающееся мужчин, женщин и детей обоего пола, независимо от расовой принадлежности, сексуальных предпочте- ний, социально-экономического положения или поведенческих практик, включая употребление наркотиков. Необходимо на официальном уровне 41 всячески содействовать практическому осуществлению положений Женевской декларации 2006 г. о соблюдении антидискриминационных законов для защиты прав уязвимых групп населения и обеспечения прин- ципов конфиденциальности (114). 3.3 Предоставление услуг Для предоставления качественных услуг в рамках скрининго во го обсле- дования, оказания помощи и лечения лиц с ВГС-инфекцией необ хо - димы квалифицированный персонал и соответствующее материально- техническое оснащение для обеспечения регулярного наблюдения за пациентами, особенно за теми, кто проходит лечение. Требования к материально-технической базе при лечении ВГС-инфекции зависят от типа медицинского учреждения, но всегда включают наличие соответ- ствующих лабораторий для мониторинга токсичности и эффективности медикаментозной терапии и достаточные запасы препаратов (включая холодильное оборудование для хранения пегилированного интерферона). Проведение тестирования в соответствии с требованиями системы управ- ления качеством является главным условием обеспечения достоверных результатов исследования. Основополагающие принципы надлежащей клинической практики – защита конфиденциальности и отсутствие при- нуждения. Для эффективного оказания медицинской помощи необходимо обеспечить приемлемость услуг здравоохранения для населения, поэ- тому желательно, чтобы в систему оказания помощи были вовлечены организации, представляющие интересы пациентов, и группы взаимной поддержки. 3.4 Комплексная медицинская помощь Люди, инфицированные ВГС, нередко нуждаются в дополнительных видах медицинской помощи. В этой группе населения высока распространен- ность депрессии, у многих ЛУИН встречается опиоидная зависимость, а пациентам с коинфекцией ВИЧ требуется дополнительная терапия. Инфицирование ВГС широко распространено среди заключенных или лиц, ранее находившихся в местах лишения свободы, таких как ЛУИН, для которых пребывание в местах заключения сопряжено с повышен- ным риском заболевания туберкулезом, в особенности с множественной лекарственной устойчивостью. Поэтому при проведении скрининга на ВГС-инфекцию и определении показаний к противовирусной терапии необходимо также исключить сопутствующие заболевания. Стратегия комплексного оказания медицинских услуг требует адаптации к специфике каждой страны с учетом того, какие службы имеются в наличии. Широкие консультации с привлечением общественных организаций (в том числе сообществ людей, употребляющих наркотики) являются главным принци- пом комплексного оказания медицинской помощи. 42 3.5 Подход с позиций общественного здравоохранения В соответствии со стратегией, предложенной в руководстве ВОЗ по ВИЧ-инфекции еще в 2002 г. (115), описанные в данном руководстве мероприятия по расширению масштабов противовирусного лечения ВГС-инфекции опираются на подход с позиций общественного здраво- охранения. Он заключается в обеспечении как можно более широкого доступа к высококачественным услугам на общепопуляционном уровне на основе упрощенных и стандартизированных методов и при соблюдении баланса между внедрением наилучшим образом зарекомендовавших себя стандартов предоставления помощи и тем, что может быть практически реализовано в широком масштабе в условиях ограниченности ресурсов. 43 4.1 Обновление действующих руководств Первые рекомендации ВОЗ в отношении ВГС «Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection» (Руководство по скринингу, оказанию медицинской помощи и лечению лиц, инфициро- ванных вирусом гепатита С) были выпущены в 2014 г. (1). За это время в клиническую практику вошли новые лекарственные средства для лечения ВГС-инфекции – противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Некоторые из этих препаратов – даклатасвир, ледипасвир и комбинация омбитасвира, паритапревира и дасабувира – в 2015 г. были включены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств (2). Вслед за этим эксперты ВОЗ приступили к разработке нового руководства с целью представить обновленные и объективно обоснованные рекомендации по применению пероральных комбинаций ПППД для лечения вирусного гепатита С (при условии доступности препаратов). В новых рекоменда- циях представлены предпочтительные схемы терапии в зависимости от генотипа ВГС и анамнеза заболевания пациента, а также рассмотрена целесообразность дальнейшего назначения существующих препаратов. В дополнение к этим новым рекомендациям в настоящее руководство перенесены из руководства 2014 г. рекомендации по скрининговому обсле- дованию и помощи лицам с ВГС-инфекцией, а также по схемам терапии, которые не потеряли своего клинического значения. В настоящем разделе подробно описывается процесс разработки новых рекомендаций 2016 г. Аналогичный процесс в отношении предыдущих рекомендаций (2014 г.) описан в руководстве 2014 г. (1). 4.2 Процесс разработки руководства ВОЗ Настоящее руководство ВОЗ было разработано в соответствии с реко- мендациями по составлению стандартных руководств, представленными в пособии ВОЗ «WHO Handbook for guidelines development» (Справочник ВОЗ по составлению руководств) (116). При этом разработчики опирались на основные положения системы GRADE (Система оценки обоснованно- сти научных рекомендаций) (117). Был создан Руководящий комитет ВОЗ, в который вошли сотрудники с соответствующим опытом из различных под- разделений ВОЗ. Комитет полностью контролировал процесс разработки рекомендаций. Была также сформирована Группа по разработке руковод- ства – таким образом, чтобы обеспечить представительство различных заинтересованных сторон, включая организации людей, живущих с ВГС- инфекцией, группы по защите прав и интересов пациентов, а также ученых и врачей. При определении состава Группы должное внимание уделялось 4. МЕТОДЫ 44 географической и гендерной сбалансированности. Предложение о раз- работке руководящих принципов было подано на рассмотрение Комитета ВОЗ по обзору руководящих принципов и одобрено в апреле 2015 г. Руководящий комитет обозначил возможные темы для разработки реко- мендаций и сформулировал их в формате PICO «Population, Intervention, Comparison, Outcomes» (население, вмешательство, сравнение, резуль- тат). В отношении каждого вопроса PICO были определены исходы, значимые для пациента. Группа по разработке руководства обсудила и согласовала их в ходе нескольких веб-конференций (веб-приложение 1, 2016 г.). Все исходы были разделены на категории в зависимости от их значимости для пациентов. В июне 2015 г. состоялось совещание Группы по разработке руководства. С целью сравнительной оценки безопасности и эффективности схем терапии были выполнены систематические обзоры и метаанализ данных. Эксперты Группы оценили качество доказательств, которое могло быть повышено или понижено в зависимости от определенных критериев. Факторы, понижающие уровень качества доказательств, включали (1) риск возникно- вения систематических ошибок (определенный с помощью Кокрановского метода оценки риска систематической ошибки); (2) несогласованность или разнородность результатов различных исследований; (3) косвенность доказательств (получение результатов для популяции, отличающейся от намеченной для исследования, или использование показателей, осно- ванных на косвенных сравнениях); (4) неточность определения размера эффекта. С другой стороны, уровень качества доказательств повышался, если отмечался существенный размер эффекта, то есть когда различие в частоте достижения УВО между разными схемами терапии достигало 10%. Снижение уровня качества доказательств в связи с публикационным смещением не проводилось, так как неопубликованные данные поступали непосредственно от производителей противовирусных препаратов. После оценки достоверности имеющихся доказательств их качество определяли как высокое, среднее, низкое и крайне низкое (табл. 4.1.). ТАБЛИЦА 4.1 Категории оценки качества доказательств по системе GRADE (118) • Высокое: несомненная уверенность в том, что истинный эффект близок к рассчитыва- емому. • Среднее: средняя уверенность в оценке эффекта: истинный эффект близок к рассчи- тываемому эффекту, но может и существенно отличаться. • Низкое: слабая уверенность в оценке эффекта: истинный эффект может существенно отличаться от рассчитываемого эффекта. • Крайне низкое: крайне слабая уверенность в оценке эффекта: истинный эффект веро- ятно весьма далек от рассчитываемого. 45 4.3 Формулирование рекомендаций На совещании Группы по разработке руководства, состоявшемся в июне 2015 г., были представлены результаты систематических обзоров и сете- вых метаанализов по каждому вопросу PICO, а затем рассмотрены профили доказательств и таблицы принятия решений с целью достиже- ния взаимопонимания и согласия в отношении критериев оценки. Затем Группа сформулировала рекомендации, опираясь на сводный уровень качества доказательств для совокупности исследований, а также с учетом соотношения пользы и вреда, ценностей и предпочтений и последствий в плане ресурсов. Все эти вопросы члены Группы решали в ходе дискус- сий. Рекомендации включали в категорию сильных (когда члены Группы были уверены в том, что польза вмешательства несомненно перевеши- вает возможный вред) или условных (когда члены Группы полагали, что польза вмешательства возможно перевешивает вред). К главным фак- торам при определении направленности («за» или «против» применения вмешательства) и силы рекомендаций относились уверенность в раз- мере эффекта рассмотренного вмешательства, ценности и предпочтения в отношении исхода вмешательства, соотношение пользы и вреда и необ- ходимые ресурсы. Затем рекомендации были сформулированы и приняты в окончательной редакции всеми членами Группы. После того как были рассмотрены все замечания и вопросы членов Группы по разработке руко- водства, председатель просил членов Группы подтвердить их согласие с рекомендациями. При отсутствии разногласий рекомендации считались окончательно принятыми. Все члены Группы выразили полное согласие со всеми рекомендациями. Затем Группа оценила необходимые требова- ния для практического осуществления рекомендаций, а также определила области и вопросы, нуждающиеся в дополнительной проработке. Также на совещаниях в соответствии со стандартными требованиями ВОЗ были оглашены декларации интересов (веб-приложение 6, 2016 г.). Уже после того, как в июне 2015 г. состоялось совещание Группы по разработке руководства, появились новые данные, затронувшие содер- жание рекомендаций. К ним, в частности, относились данные по лечению пациентов с ВГС генотипов 2 и 3, представленные на ежегодном сове- щании Американской ассоциации по исследованию болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases – AASLD) в ноябре 2015 г., а также в предупреждении, выпущенном FDA в октябре 2015 г. об опасности использования препаратов омбитасвира, паритапревира и дасабувира у пациентов с циррозом печени. Эти данные включили в обновленный метаанализ, а полученные результаты обсудили во время двух веб-совещаний в ноябре и декабре 2015 г. В ходе этих совещаний были предложены дополнительная альтернативная схема терапии для ВГС генотипа 2 и изменения в схеме лечения, рекомендованной для ВГС генотипа 3. Членам Группы по разработке руководства предложили сообщить по электронной почте о своем согласии с формулировками двух новых рекомендаций для подтверждения консенсуса. Все члены Группы согласились с предложенными рекомендациями. Результаты этих обсуж- дений представлены в обобщенном виде в таблицах принятия решений (веб-приложение 5, 2016 г.). 46 Подготовленный проект документа был разослан членам Группы по раз- работке руководства, а также направлен в Руководящий комитет ВОЗ. Предложенные изменения были внесены во второй вариант проекта. Если поступившие от экспертов замечания не были достаточно четкими, к их авторам обращались за разъяснениями. Также второй вариант проекта был разослан внешним рецензентам, и затем документ был рассмотрен повторно с учетом поступивших замечаний. Предложенные внешними рецензентами стилистическая правка формулировок рекомендаций или изменения тематического охвата руководства не учитывались. 4.4 Распределение ролей Члены Группы по разработке руководства помогли сформулировать вопросы PICO, провели оценку профилей доказательств и таблиц при- нятия решений, определили и согласовали формулировки рекомендаций и рассмотрели все проекты руководства. Рецензенты рассмотрели проект руководства, внесли замечания и пред- ложили редакторские изменения. Ответственный за методологию обеспечивал надлежащее соблюдение принципов GRADE в течение всего процесса разработки руководства. В его обязанности входило формулирование вопросов PICO, обеспечение полноты и качества систематических обзоров, а также подготовка профи- лей доказательств и таблиц принятия решений. Кроме того, ответственный за методологию консультировал членов Группы по разработке руковод- ства при составлении формулировок и определении силы рекомендаций. 4.5 Декларация интересов В соответствии с политикой ВОЗ все будущие члены Группы по разра- ботке руководства должны были заполнить и представить формы ВОЗ для декларации интересов и краткие биографические справки. Эти справки были размещены на веб-сайте ВОЗ для дальнейшего рассмотрения и представления замечаний. Руководящий комитет рассмотрел и оценил декларации каждого члена Группы и согласовал подход к оценке потенци- альных конфликтов интересов. В обсуждении данного подхода участвовал сотрудник Отдела ВОЗ по обеспечению соблюдения, управлению рисками и этике. Представители гражданских общественных организаций, финансируемых в основном за счет частных (главным образом фармацев- тических) компаний, и лица, получившие от фармацевтических компаний гонорары размером более 5000 долларов в год (порог ВОЗ для отнесе- ния финансовых интересов в разряд «значительных»), были признаны имеющими конфликты интересов. Они были допущены только к «огра- ниченному» участию в работе Группы по разработке руководства. Такой вид участия подразумевал, что эти члены Группы были вовлечены в раз- работку вопросов PICO и техническую экспертизу сводных доказательств, 47 но не участвовали в формулировании рекомендаций. В число членов группы с «ограниченным» участием вошли Charles Gore, Francesco Negro и Jürgen Rockstroh (веб-приложение 6, 2016 г.). 4.6 Доказательная база рекомендаций Для решения научных вопросов рассматриваемой тематики и определе- ния значимых для пациентов исходов были выполнены систематические обзоры и метаанализы данных литературы. При проведении обзоров критерии включения или исключения опубликованных работ (например, план исследования, размер выборки, продолжительность наблюдения) были основаны на наличии необходимых и доступных доказательств, позволяющих ответить на вопросы исследования. Кроме того, были рас- смотрены действующие национальные и международные руководства и по мере необходимости запрошены и получены всесторонние обзоры и технические отчеты. При разработке руководства 2014 г. системати- ческие обзоры поручали внешним экспертам через Институт Бернета в Австралии и Каледонский университет Глазго / Управление по охране здоровья населения Шотландии. Систематические обзоры при подго- товке новых рекомендаций 2016 г. проводились под эгидой Научного центра по глобальной оценке результатов исследований (Global Evaluative Sciences) в Ванкувере, Канада. Были проведены поиск и анализ клиниче- ских исследований, в которых оценивались рассматриваемые препараты. Аналитики связались с производителями изучаемых ПППД (AbbVie, BMS, Gilead и Janssen) и попросили их сообщить любые дополнительные дан- ные, полученные в ходе клинических исследований. Стратегии поиска и обобщение доказательств представлены в веб-приложении 2, 2016 г. Чтобы дополнить результаты клинических исследований, главных исследователей, которые курировали обсервационные когортные иссле- дования у пациентов, получающих лечение на основе ПППД, попросили представить последние данные по частоте достижения УВО, частоте раз- вития серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и прекращения лечения вследствие побочных эффектов. Были изучены опубликованные и нео- публикованные данные из следующих исследований: HCV-TARGET (119), HEPAVIH (120, 121) и HEPATHER (122) (веб-приложение 7, 2016 г.). 4.6.1 Сетевой метаанализ Многие клинические исследования схем лечения на основе ПППД были организованы как неконтролируемые исследования в одной группе лече- ния без группы сравнения, что сильно осложнило оценку их результатов. Поэтому для прямой оценки сравнительной эффективности и безопасности разных режимов терапии можно было использовать только ограничен- ные данные. В результате прямое сравнение исходов терапии с помощью попарного метаанализа стало невозможным (веб-приложение 2, 2016 г.). Чтобы преодолеть это ограничение, был выполнен сетевой метаанализ, который представляет собой статистический подход, сочетающий прямые 48 и косвенные доказательства, для того чтобы оптимизировать использова- ние имеющихся данных и получить возможность сравнения вмешательств в тех случаях, когда отсутствуют прямые сравнительные исследования этих технологий (123). В рамках данного подхода создается сеть результа- тов различных схем терапии и оценивается размер эффекта для каждого возможного попарного сравнения, независимо от того, проводилось ли их прямое сравнение в рандомизированном контролируемом исследо- вании (РКИ). Сетевой метаанализ широко используется при разработке клинических рекомендаций; Рабочая группа GRADE недавно выпустила руководство по оценке результатов сетевого метаанализа, на которое опи- рались и разработчики данных рекомендаций (124). Собственно метаанализ проходил в три этапа. Во-первых, проводился систематический обзор публикаций, в которых были доложены резуль- таты клинических исследований ПППД (см. выше), а также обзор данных клинических исследований, полученных от производителей препаратов. Во-вторых, основные показатели исходов (например, УВО, СНЯ, частота прекращения лечения и уровни смертности) из этих клинических иссле- дований вносились в модель сетевого метаанализа, при этом для каждого режима терапии проводилась стратификация результатов по генотипу и опыту предшествующего лечения. В-третьих, в связи с отсутствием групп сравнения в большинстве исследований такие группы были смоделиро- ваны (125). С этой целью данные сравнительных исследований, а именно средние показатели исходов у пациентов, получавших комбинацию пеги- лированный интерферон/рибавирин, были использованы для имитации виртуальной контрольной группы лечения пегилированным интерфе- роном в комбинации с рибавирином. Из вышеизложенного следует, что применение методологии сетевого метаанализа при работе с данными неконтролируемых исследований позволяет увеличить объем данных, доступных для анализа. Так как схемы противовирусной терапии ВГС различаются по продолжительности лечения, наличию или отсутствию в схеме рибавирина и т. д., различные схемы лечения, использующие одни и те же препараты, были объединены в одну. Поскольку цирроз печени влияет на исход лечения, было проведено два отдельных анализа: один с поправкой на долю пациентов с циррозом печени в отдельных исследова- ниях, а другой – без коррекции. Так как оба анализа продемонстрировали схожие результаты, то в дальнейшем для исследования использовался анализ без коррекции. В анализ были включены только схемы терапии, представлявшие интерес для исследователей. В них вошли препараты, которые были одобрены к применению FDA или Европейским агентством по лекарственным препа- ратам (EMA). Так как в некоторых странах одобрение регулирующих органов также получил асунапревир, его тоже включили в анализ. Поскольку пред- полагается, что пациенты с генотипами 1 и 4 должны иметь сопоставимые результаты лечения, эти генотипы были объединены (табл. 4.2 и 4.3). 49 Комбиниро ванные схемы лечения Число паци ентов (Число групп) Доля пациентов с УВО, % (95% довери тельный интервал) Индивидуальные схемы лечения Число паци ентов (Число групп) Доля пациентов с УВО, % (95% довери тельный интервал) Пегилирован- ный интерфе- рон/рибавирин (PR) 1564 (16) 46,86 (41,87; 51,86) PR 1–48 1564 (16) 46,86 (41,87; 51,86) Телапревир (TVR) + PR 641 (7) 76,47 (70,21; 82,74) TVR + PR 1–12, PR 13–48 117 (2) 65,30 (50,21; 80,39) TVR + PR 1–12, PR 13–24 или PR 13–48** 524 (5) 78,71 (74,28; 83,13) Боцепревир (BOC) + PR 901 (4) 66,43 (61,81; 71,05) PR 1–4, BOC + PR 5–48 533 (3) 63,32 (58,39; 68,24) PR 1–4, BOC + PR 5–28 или BOC + PR 5–36, PR 37–48 368 (1) 68,08 (61,73; 74,42) Симепревир (SMV) + PR 686 (5) 80,51 (77,54; 83,47) SMV + PR 1–12, PR 13–24* 633 (4) 80,61 (77,53; 83,69) SMV + PR 1–12, PR 13–48 53 (1) 79,25 (68,33; 90,16) SMV + софосбувир (SOF) 40 (4) 97,32 (90,35; 100,00) SMV + SOF 1–12 7 (1) 85,71 (59,79; 100,00) SMV + SOF 1-24 8 (1) 100,00 (85,03; 100,00) SMV + SOF + R 1–12 12 (1) 91,67 (76,03; 100,00) SMV + SOF + R 1–24 13 (1) 100 (90,28; 100,00) SOF + PR 464 (3) 90,18 (87,48; 92,89) SOF + PR 1–12 344 (2) 89,55 (86,31; 92,78) SOF + PR 1–24 120 (1) 91,67 (86,72; 96,61) SOF + R 390 (9) 77,26 (67,98; 86,54) SOF + R 1–24 390 (9) 77,26 (67,98; 86,54) Ледипасвир (LDV) + SOF 1028 (8) 97,65 (96,03; 99,26) SOF + LDV 1–8 221 (2) 94,06 (91,04; 97,08) SOF + LDV 1–12 563 (5) 98,56 (96,91; 100,00) SOF + LDV 1-24 212 (1) 97,70 (95,70; 99,69) Даклатасвир (DCV) + SOF 195 (5) 98,35 (96,14; 100,00) DCV + SOF 1–12 125 (2) 98,40 (94,91; 100,00) DCV + SOF 1–24 14 (1) 100,00 (90,92; 100,00) DCV + SOF + R 1–12 41 (1) 95,12 (88,53; 100,00) DCV + SOF + R 1–24 15 (1) 100,00 (91,47; 100,00) DCV + асунапре- вир (ASV) *** 265 (2) 83,07 (75,99; 90,15) DCV + ASV 1–24 265 (2) 83,07 (75,99; 90,15) Омбитасвир (OMB) + пари- тапревир/рито- навир (PAR)/r ± дасабувир (DSV) 1399 (8) 96,99 (95,19; 98,78) OMB + PAR/r + DSV 1–12 414 (2) 94,86 (86,25; 100,00) OMB + PAR/r + DSV + R 1–12 869 (4) 97,20 (94,75; 99,65) OMB + PAR/r + DSV + R 1–24 74 (1) 94,59 (89,44; 99,75) OMB + PAR/r + R 1–12 42 (1) 100,00 (96,80; 100,00) OMB + PAR/r + R 1–24** -- -- ТАБЛИЦА 4.2 Краткий обзор включенных в сетевой метаанализ исследований, в которых изучались пациенты с ВГС генотипа 1 и 4, ранее не получавшие лечение Краткий обзор исследований, включенных в сетевой метаанализ * Данная схема лечения не испытывалась в этой популяции. Данные относятся к схеме SMV + PR 1–12, PR 13–24 или PR 13–48. ** Данная схема лечения не испытывалась в этой популяции. *** Хотя данная схема лечения не получила одобрения EMA или FDA, она была включена в анализ как представляющая интерес в некоторых случаях. ASV – асунапревир; BOC – боцепревир; DCV – даклатасвир; DSV – дасабувир; LDV – ледипасвир; OMB – омбитасвир; PAR/r – паритапревир/ритонавир; PR – пегилированный интерферон/рибавирин; R – рибавирин; SMV – симепревир; SOF – софосбувир; TVR – телапревир 50 Комбиниро ванные схе мы лечения Число паци ентов (Число групп) Доля пациентов с УВО, % (95% довери тельный интервал) Индивидуальные схемы лечения Число паци ентов (Число групп) Доля пациентов с УВО, % (95% доверительный интервал) Пегили- рованный интерферон/ рибавирин (PR) 592 (6) 21,70 (15,19; 28,20) PR 1–48 592 (6) 21,70 (15,19; 28,20) Телапревир (TVR) + PR 650 (2) 59,37 (49,97; 68,78) TVR + PR 1–12, PR 13–48 650 (2) 59,37 (49,97; 68,78) TVR + PR 1–12, PR 13–24 или PR 13–48** -- -- Боцепревир (BOC) + PR 457 (3) 63,13 (58,49; 67,77) PR 1–4, BOC + PR 5–48 295 (2) 65,44 (60,02; 70,87) PR 1–4, BOC + PR 5-36 или BOC + PR 5–36, PR 37–48 162 (1) 58,64 (51,06; 66,23) PR 1–4, BOC + PR 5–36, PR 37–48** -- -- Симепревир (SMV) + PR 830 (5) 64,93 (52,21; 77,66) SMV + PR 1–12, PR 13–24* 332 (2) 68,71 (46,90; 90,52) SMV + PR 1–12, PR 13–48 492 (3) 61,53 (50,95; 72,12) SMV + софосбувир (SOF) 127 (8) 93,96 (89,65; 98,27) SMV + SOF 1–12 21 (2) 95,66 (89,38; 100,00) SMV + SOF 1–24 23 (2) 83,97 (72,82; 95,11) SMV + SOF + R 1–12 42 (2) 95,58 (94,82; 100,00) SMV + SOF + R 1–24 41 (2) 83,97 (72,82; 95,11) SOF + PR -- -- SOF + PR 1–12** -- -- SOF + PR 1-24** -- -- SOF + R 49 (2) 75,46 (53,94; 96,98) SOF + R 1–24 49 (2) 75,46 (53,94; 96,98) SOF + леди- пасвир (LDV) 412 (6) 97,88 (95,64; 100,00) SOF + LDV 1-12 226 (4) 95,57 (89,61; 100,00) SOF + LDV 1-24 186 (2) 98,74 (97,14; 100,00) Даклатасвир (DCV) + SOF 87 (3) 98,10 (94,82; 100,00) DCV + SOF 1–12 46 (1) 97,83 (93,61; 100,00) DCV + SOF 1–24 21 (1) 100 (93,77; 100,00) DCV + SOF + R 1–12** -- -- DCV + SOF + R 1–24 20 (1) 95,00 (85,45; 100,00) DCV + асуна- превир (ASV) 233 (2) 62,85 (15,23; 100,00) DCV + ASV 1–24 233 (2) 62,85 (15,23; 100,00) Омбитасвир (OMB) + па- ритапревир/ ритонавир (PAR)/r ± дасабувир (DSV) 745 (6) 97,26 (94,98; 99,54) OMB + PAR/r + DAS 1–12 91 (1) 100,00 (98,50; 100,00) OMB + PAR/r + DAS + R 1–12 507 (3) 95,02 (91,85; 98,20) OMB + PAR/r + DAS + R 1–24 98 (1) 96,94 (93,53; 100,00) OMB + PAR/r + R 1–12 49 (1) 100,00 (97,24; 100,00) OMB + PAR/r + R 1–24** -- -- ТАБЛИЦА 4.3 Краткий обзор включенных в сетевой метаанализ исследований, в которых изучались пациенты с ВГС генотипа 1 и 4, ранее получавшие лечение * Данная схема лечения не испытывалась в этой популяции. Данные относятся к схеме SMV + PR 1–12, PR 13–24 или PR 13–48. ** Данная схема лечения не испытывалась в этой популяции. *** Хотя данная схема лечения не получила одобрения EMA или FDA, она была включена в анализ как представляющая интерес в некоторых случаях. ASV: асунапревир; BOC: боцепревир; DCV: даклатасвир; DSV: дасабувир; LDV: ледипасвир; OMB: омбитасвир; PAR/r: паритапревир/ритонавир; PR: пегилированный интерферон/рибавирин; R: рибавирин; SMV: симепревир; SOF: софосбувир; TVR: телапревир 51 Генотипы 2 и 3 были проанализированы отдельно, так же как и генотипы 5 и 6. Недостаточность доказательств (фактических данных) для геноти- пов 2, 3, 5 и 6 не позволила применить подход с использованием сетевого метаанализа. Исходы лечения этих генотипов оценивались при анализе прямых объединенных результатов отдельных исследований. Исследования, не включенные в сетевой метаанализ Пациенты с ВГС генотипа 2 и 3, ранее не получавшие лечение Так как генотипы 2 и 3 характеризуются неодинаковыми реакциями на различные ПППД, была предпринята попытка проанализировать исходы лечения для этих генотипов по отдельности; однако во мно- гих клинических исследованиях представлены сводные исходы по этим генотипам. Если данные для каждого генотипа по отдельности были недоступны, оценка частоты отмены лечения вследствие развития нежелательных явлений и СНЯ проводилась с использованием сводных данных по генотипам. Кроме того, в случае отсутствия отдельных данных по ранее не проходившим лечение и получавшим лечение пациентам также использовались сводные данные. Из-за недостаточности и разно- родности имеющихся данных построить модель для сетевого метаанализа с последующим проведением непрямого сравнения между разными схе- мами лечения не представлялось возможным, и поэтому данные были представлены по объединенным выборкам пациентов. Генотип 2 УВО, прекращение лечения вследствие развития нежелательных явлений или СНЯ и смертность оценивались по результатам лечения десяти, четы- рех и двух групп исследования, соответственно. Оценивались следующие схемы терапии на основе ПППД: даклатасвир/софосбувир ± рибавирин и софосбувир/рибавирин. Генотип 3 Оценка УВО среди пациентов с генотипом 3 проводилась по результатам лечения девяти групп. При этом результаты лечения семи из этих групп использовались для оценки частоты прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений и результаты четырех групп – для оценки частоты развития СНЯ и смертности. Оценивались следующие схемы тера- пии на основе ПППД: даклатасвир/софосбувир ± рибавирин, софосбувир/ пегилированный интерферон/рибавирин и софосбувир/рибавирин. Пациенты с ВГС генотипа 2 и 3, ранее проходившие лечение Так же как в исследованиях с участием пациентов, ранее не проходивших лечение, во многих случаях исходы лечения для генотипов 2 и 3 представ- ляли в объединенном виде по причине относительной малочисленности данных. Там, где это возможно, данные анализировали по отдельности. 52 Генотип 2 Частоту достижения УВО при назначении рассматриваемых схем терапии оценивали по результатам лечения семи групп исследования. Прекращение лечения вследствие развития нежелательных явлений, частота развития СНЯ и смертность оценивались по результатам лечения четырех, трех и двух групп соответственно. Оценивались следующие схемы терапии на основе ПППД: даклатасвир/софосбувир ± рибавирин и софосбувир/рибавирин. Генотип 3 Оценка УВО проводилась по результатам лечения двенадцати групп, а пре- кращение лечения вследствие развития нежелательных явлений, частота появления СНЯ и смертность оценивались по результатам лечения трех групп. Оценивались следующие схемы терапии на основе ПППД: даклата- свир/софосбувир ± рибавирин, софосбувир/пегилированный интерферон/ рибавирин и софосбувир/рибавирин. Группа пациентов с ВГС генотипа 5 и 6, ранее получавших и не получав- ших лечение по поводу ВГС Четыре группы исследования, которые в общей сложности включали 77 пациентов с ВГС генотипа 5 и 6 без учета наличия или отсутствия предшествующего лечения, оценивались в отношении исходов лечения с использованием схем софосбувир/пегилированный интерферон/риба- вирин и ледипасвир/софосбувир. 4.6.2 Анализ влияния на бюджет Была проведена оценка затрат в расчете на одного пациента и общей сто- имости лечения определенной популяции в Бразилии, Монголии и Украине (веб-приложение 3, 2016 г.). Выбор стран был основан на том, что на их примере можно было проиллюстрировать эпидемиологические характе- ристики и ответные меры системы здравоохранения, типичные для стран со средним уровнем дохода. Недостаток данных по эпидемиологии ВГС и по расходам в области здравоохранения не позволил включить в анализ страны Африканского региона. Для каждой страны были рассчитаны про- порции от общего числа лиц, инфицированных ВГС, и определена доля пациентов, которым был поставлен диагноз. Расчет затрат на лечение проводился с учетом различных генотипов ВГС, предшествующей терапии и наличия цирроза печени. Сравнивались две различные схемы лече- ния всех пациентов: пегилированный интерферон/рибавирин и схема на основе ПППД с использованием комбинаций даклатасвира, ледипасвира, рибавирина и софосбувира в зависимости от распределения генотипов в странах. Оценивались затраты на медикаментозную терапию и про- ведение лабораторного мониторинга. С целью получения информации о стоимости препаратов был проведен неофициальный опрос ведущих специалистов в выбранных странах (109). Группа по разработке руковод- ства использовала полученную информацию при сравнении стоимости внедрения рекомендуемых схем лечения на основе ПППД со стоимостью схем на основе интерферона, которые входят в стандартные протоколы лечения ВГС-инфекции во многих странах. 53 4.6.3 Ценности и предпочтения Для того чтобы представить информацию о ценностях и предпочтениях, необходимо было определить, какие характеристики схем лечения счи- тались значимыми с точки зрения пациента (веб-приложение 4, 2016 г.). С этой целью был осуществлен поиск публикаций по данной теме в элек- тронной базе данных MEDLINE по терминам, относящимся к вирусному гепатиту С, противовирусной терапии и предпочтениям пациентов. Для обнаружения дополнительных исследований были также проанализиро- ваны библиографические списки статей по данной теме. В результате поиска были обнаружены четыре исследования, в которых проводилась оценка предпочтений пациентов в отношении лечения ВГС-инфекции. Согласно результатам этих исследований, к наиболее значимым для пациентов исходам относились общая эффективность терапии (вероят- ность полного излечения) и, помимо этого, риск развития нежелательных явлений. Другими значимыми для пациента характеристиками схем лече- ния оказались частота приема лекарств, необходимость инъекционного введения препаратов и, в меньшей степени, продолжительность курса лечения. Группа по разработке руководства учла полученные сведения при формулировании рекомендаций и определении предпочтительных и аль- тернативных схем терапии. Разграничение между предпочтительными и альтернативными схемами было проведено на основании эффектив- ности и безопасности терапии, а также с учетом характеристик отдельных схем, сопряженных со значимыми для пациентов исходами и предпочте- ниями. Для того чтобы облегчить выбор схемы терапии, члены Группы ранжировали приемлемость различных схем лечения ВГС по категориям. Согласно этой оценке, схемы терапии с применением пегилированного интерферона имели «низкую приемлемость», а схемы с включением риба- вирина – «среднюю приемлемость». К другим факторам, позволяющим определять приемлемость как «среднюю», относились необходимость многократного ежедневного приема препарата, частота лекарственного взаимодействия и необходимость лабораторного мониторинга. Схемы лечения без включения пегилированного интерферона или рибавирина, имеющие однократный ежедневный режим дозирования и незначи- тельное число лекарственных взаимодействий, были отнесены к схемам лечения с «высокой приемлемостью». В качестве предпочтительных схем лечения были выбраны только схемы с высокой и средней приемлемостью. 54 5.1.1 Общие сведения Во многих странах доступ к тестированию на ВГС ограничен, поэтому диагноз не устанавливается до тех пор, пока заболевшие не попадают в медицинские учреждения с симптомами цирроза печени или ГЦК (126). К этому времени у пациентов нередко обнаруживается далеко зашедшее вирус-индуцированное поражение печени, и терапия может быть противо- показана. Поэтому крайне важно разработать подходы, которые обеспечат диагностику хронической ВГС-инфекции на ранней стадии заболевания. В 2014 г. Группа по разработке руководства оценила значение подходов, основанных на определении группы риска и распространенности забо- левания. Сущность этих подходов, рекомендованных во многих странах с высоким уровнем дохода, состоит в том, что скрининг на ВГС проводится у лиц, практикующих поведение, которое повышает риск инфицирования ВГС, или принадлежащих к популяции с известной высокой распростра- ненностью ВГС-инфекции (127, 128). Сложность при рассмотрении этих подходов заключается в том, что относительное значение факторов риска и наличия в прошлом рискованных форм поведения, повышающих веро- ятность инфицирования ВГС, существенно варьирует в зависимости от географических условий и изучаемой популяции (табл. 5.1). В 2016 г. ВОЗ планирует выпустить руководство по скринингу, в которое войдут более детальные рекомендации по тестированию на гепатит В и С, в том числе стратегии проведения тестирования (например, определение категорий лиц, подлежащих скрининговому обследованию). 5. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СКРИНИНГУ Действующая рекомендация от 2014 г. Лицам, входящим в состав групп населения с высоким уровнем распространенности ВГС или подвергавшимся в прошлом риску инфицирования ВГС / практиковавшим рискованные формы поведения, рекомендуется предлагать серологическое тестирование на ВГС. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств Примечание: Информация о серологических диагностических тестах ВОЗ на ВГС, прошедших преквалификацию, регулярно обновляется на сайте: http://www.who. int/diagnostics_laboratory/evaluations/PQ_list/en 5.1 Скрининг с целью выявления лиц, инфицированных ВГС 55 5.1.2 Доказательная база Был проведен систематический обзор с целью оценить эффективность мероприятий по продвижению упреждающего тестирования на ВГС, направленного на диагностику заболевания до появления симптомов поражения печени, вызванного ВГС. Оценивались следующие исходы: число проведенных тестов на ВГС, число выявленных серопозитивных случаев, число направлений к специалисту, число случаев назначения лечения по поводу ВГС, прогрессирование заболевания, УВО, качество жизни и общая смертность (веб-приложение 3, 2014 г.). Было рассмотрено 16 исследований: пять РКИ, четыре исследования, не относящиеся к РКИ, три исследования «до и после», четыре анализа вре- менных рядов. В 12 из этих исследований сообщалось о мероприятиях, направленных на продвижение тестирования на ВГС в целевых группах по инициативе практикующего врача. Указанные мероприятия включали повышение информированности практикующих врачей путем учебных занятий на рабочем месте или рассылки необходимой информации по почте, привлечение дополнительных кадров, обязательное предложение каждому пациенту пройти тестирование или помещения памяток в меди- цинскую карту. В четырех исследованиях сообщалось о мероприятиях, направленных на продвижение тестирования на ВГС в целевых группах с использованием СМИ или других видов информационного воздействия, таких как приглашения на ознакомительные семинары для медицин- ских работников, размещение в медицинских учреждениях брошюр или плакатов, посвященных тестированию на ВГС, а также проведение инфор- мационно-просветительских кампаний на телевидении и радио. Стратегия продвижения целевого тестирования на ВГС по инициативе практикующего врача оказалась более эффективной по сравнению с при- влечением через СМИ или другими способами информирования, по таким ТАБЛИЦА 5.1 Категории лиц с высокой распространенностью ВГС-инфекции или с наличием в анамнезе контактов с инфекцией и/или рискованного поведения • Лица, получившие медицинскую или стоматологическую помощь в медицинских учреждениях, где применяемые методики не отвечают стандартам инфекционного контроля • Лица, перенесшие переливание крови и ее компонентов, до внедрения серологиче- ского обследования доноров крови на ВГС, или в странах, где не проводится плановое серологическое обследование донорской крови на ВГС • Лица, употребляющие инъекционные наркотики (ЛУИН) • Лица, перенесшие косметические процедуры, такие как татуировки, пирсинг или ска- рификация кожи, в учреждениях, где применяемые методики не отвечают стандартам инфекционного контроля • Дети, рожденные от женщин, инфицированных ВГС • Лица, живущие с ВИЧ • Лица, которые используют/использовали интраназальные наркотики • Заключенные и лица, ранее находившиеся в местах лишения свободы 56 критериям оценки, как число лиц, прошедших тестирование, число положительных результатов серологического анализа на ВГС и число посещений и направлений к специалистам. Однако уровень достовер- ности доказательств был оценен как средний из-за несогласованности и неточности определения показателей относительного риска (ОР). Продвижение тестирования на ВГС в определенных группах привело к повышению уровня использования этой услуги по сравнению с недиф- ференцированным подходом (ОР 2,9; 95% доверительный интервал [ДИ] 2,0–4,2). Целенаправленное продвижение тестирования по инициативе врача привело к увеличению как числа людей, прошедших тест на ВГС, так и числа выявленных серопозитивных случаев ВГС (ОР 3,5; 95% ДИ 2,5–4,8 и ОР 2,3; 95% ДИ 1,5–3,6 соответственно). Целенаправленное продвижение тестирования через СМИ было менее эффективным в плане увеличения числа людей, прошедших тест на ВГС и числа выяв- ленных серопозитивных случае в (ОР 1,5; 95% ДИ 0,7–3,0 и ОР 1,3; 95% ДИ 1,0–1,6 соответственно). Целенаправленное тестирование по срав- нению с недифференцированным подходом сопровождалось более выраженным увеличением числа направлений к специалистам (ОР 3,0; 95% ДИ 1,8–5,1) и консультативных приемов (ОР 3,7; 95% ДИ 1,9–7,0). Несмотря на то что расширение скринингового обследования при- вело к увеличению охвата лечением по поводу ВГС-инфекции, это не сопровождалось большей частотой достижения УВО или снижением смертности. Отсутствие влияния на исходы могло быть связано с корот- ким периодом наблюдений в большинстве исследований. Несмотря на отсутствие прямых доказательств того, что целенаправленное тестиро- вание на ВГС способствует снижению смертности, увеличение частоты направлений к специалистам и охвата лечением косвенно свидетель- ствует о таком эффекте, и более долгосрочные исследования должны это подтвердить. 5.1.3 Обоснование рекомендаций Обобщение доказательств свидетельствует о том, что мероприятия, проводимые по инициативе врача или в рамках популяризаторской дея- тельности СМИ, эффективны в плане увеличения уровня использования скрининговых тестов, частоты обнаружения лиц, инфицированных ВГС, и направления их к специалисту. Однако в рассматриваемых исследо- ваниях использовались разные подходы к достижению этих результатов. Поэтому в 2014 г. Группа по разработке руководства не смогла пред- ложить единую стратегию для увеличения частоты прохождения тестирования на ВГС. В качестве альтернативы Группа рекомендовала более общий подход, предусматривающий тестирование лиц, практи- кующих поведение, которое повышает риск инфицирования ВГС, или принадлежащих к популяции с известной высокой распространенно- стью ВГС (табл. 5.1). Однако в ряде стран, где распространена практика небезопасных инъекций или инвазивных медицинских процедур, боль- шинство населения будет относиться к популяции с «известной высокой 57 распространенностью ВГС». Определение подходов к осуществлению этой рекомендации будет меняться в зависимости от характеристик групп с высокой распространенностью ВГС в стране, доступности ресурсов и услуг по проведению тестирования в медицинских учрежде- ниях и в формате аутрич. Соотношение пользы и вреда Ожидается, что целенаправленное тестирование лиц, принадлежащих к группам риска или популяциям с высокой распространенностью ВГС, увеличит число выявленных ВГС-инфицированных лиц, частоту обра- щений к специалисту и охват лечением, что в свою очередь повысит вероятность успешного лечения пациентов. Дополнительным преиму- ществом скрининга является предоставление лицу, узнавшему о своем статусе инфицирования ВГС, возможности изменить поведение и сни- зить риск передачи инфекции, например отказавшись от практики общего использования инъекционных принадлежностей несколькими лицами. В рассмотренных исследованиях не оценивались возможные нежелательные исходы, но Группа по разработке руководства 2014 г. при- знала, что лица с ВГС-инфекцией могут столкнуться со стигматизацией, дискриминацией и риском потери работы и доступа к медицинским услу- гам. Таким образом, для расширения скрининга на ВГС крайне важно обеспечить добровольность и полную конфиденциальность тестирова- ния. Члены Группы по разработке руководства 2014 г. также выразили обеспокоенность тем, что лица с ВГС-инфекцией, выявленные в резуль- тате мер по расширению скрининга в СНСД, могут не получить доступа к помощи и лечению. Несмотря на эти опасения, Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к мнению о том, что человек имеет право знать свой статус инфицирования ВГС, а увеличение числа лиц с уста- новленным диагнозом может привести к увеличению спроса на лечение. Группа по разработке руководства 2014 г. вынесла заключение, что ожидаемые преимущества перевешивают нежелательные последствия. В настоящее время эксперты ВОЗ разрабатывают специальное руко- водство по скринингу и тестированию на гепатит B и C, в котором будут подробно освещены многие актуальные вопросы. Ценности и предпочтения В популяциях, где распространенность ВГС-инфекции выше в марги- нальных группах (например, ЛУИН), целенаправленное обследование на ВГС, входящее в систему профилактических и лечебных услуг, может привести к сокращению неравенств в отношении здоровья. Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к заключению, что скрининг будет приемлем для данной категории лиц, если он будет проводиться без элементов принуждения, с соблюдением конфиденциальности, уче- том культурных особенностей других культур, а также с обеспечением последующего доступа к необходимым услугам здравоохранения. 58 Соображения по поводу ресурсов Переход от тестирования при появлении симптомов заболевания как основной стратегии для диагностики ВГС к модели, подразумевающей проведение скрининга целевых популяций (групп риска или популяций с высокой распространенностью ВГС), требует привлечения дополни- тельных ресурсов, в частности для обучения медицинских работников, укомплектования кадрами, обеспечения принадлежностями для взятия крови из вены, проведения консультирования и серологической диагно- стики. К тому же, положительные результаты серологических исследований на ВГС требуют дополнительного тестирования для подтверждения хро- нической инфекции (см. раздел 5.2). Для обеспечения высоких стандартов практики необходим мониторинг работы клинических и лабораторных учреждений. Целенаправленное тестирование подразумевает зависимость величины затрат от конкретных условий: например, если ВГС-инфекция распространена в общей популяции, то потребуются значительные усилия для проведения скрининга, которые выльются в существенное повыше- ние расходов. Члены Группы по разработке руководства 2014 г. обратили особое внимание на важность обеспечения доступа к лечению после скрининга. Группа отметила, что необходимым условием благоприятного влияния скрининга на основные исходы (в том числе на качество жизни и смертность) является обеспечение инфраструктуры как для обследо- вания, так и для лечения; поэтому ресурсы, выделяемые на скрининг, должны быть соизмеримы с увеличением средств на лечение. 5.1.4 Практическое осуществление Для практического осуществления настоящей рекомендации необходимо провести эпидемиологическую оценку характеристик ВГС в конкрет- ной стране или регионе, где планируется расширить тестирование на ВГС. Сложность состоит в том, что во многих странах данные по распро- страненности ВГС недостаточны или отсутствуют. В странах с высоким уровнем дохода для расширения тестирования на ВГС используются два подхода. Первый подход состоит в установлении групп риска, имеющих показания для скрининга, в то время как при втором подходе, принятом в США, определяются демографические группы по возрастным критериям (127, 128). Выявление групп риска представляет определенную проблему, так как многие люди не желают признаваться в поведении, которое осу- ждается обществом, например в употреблении наркотиков. В обоих случаях для успешного осуществления рекомендации необходимо разработать национальную стратегию в области тестирования на ВГС с конкретными предложениями по реализации. Значительные средства необходимы для закупки тест-систем, обучения медицинских и лаборатор- ных работников, а также для внедрения программы обеспечения качества. Другая задача состоит в том, чтобы всех пациентов с установленным диагнозом направляли на соответствующее лечение. Необходимые меро- приятия включают определение показаний к терапии, консультирование по изменению образа жизни, направленное на то, чтобы затормозить 59 прогрессирование заболевания печени (например, путем уменьшения употребления алкоголя), а также меры, принимаемые для профилактики передачи инфекции. 5.1.5 Особые соображения в отношении лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС В США и Западной Европе действуют рекомендации, согласно которым всем лицам с ВИЧ-инфекцией следует пройти скрининг на ВГС в момент обращения за медицинской помощью по поводу ВИЧ-инфекции, а лицам с отрицательными результатами теста на ВГС, практикующим поведение, подвергающее их риску ВГС, такое как употребление инъекционных нарко- тиков, следует проходить скрининг на ВГС ежегодно. ВГС чаще встречается у лиц, живущих с ВИЧ, чем в общей популяции, однако показатели широко варьируют в разных странах. 5.1.6 Вопросы исследований В целом прямых доказательств того, что тестирование на ВГС оказывает положительное влияние на исходы лечения и ВГС-ассоциированные заболеваемость и смертность, на данный момент недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, сосредоточенные на изучении исходов мероприятий по тестированию на ВГС в долгосроч- ной перспективе, особенно в странах с низким уровнем дохода. Требуется также провести оперативные исследования для оценки различных подходов к увеличению доступа и спроса на услуги, относящиеся к прове- дению скрининга, особенно среди маргинализированных групп населения и в странах с низким уровнем дохода. 5.2 Когда проводить исследование для подтверждения диагноза хронической инфекции ВГС Действующая рекомендация от 2014 г. Предлагается проводить анализ на нуклеиновые кислоты (NAT) для выявления рибо нуклеиновой кислоты (РНК) ВГС сразу после получения положительного результата серологического теста на ВГС для постановки диагноза хронической ВГСинфекции, в дополнение к NAT на РНК ВГС при определении показаний к противовирусной тера пии ВГСинфекции. Условная рекомендация, крайне низкое качество доказательств 5.2.1 Общие сведения Примерно у 15–45% людей, инфицированных ВГС, происходит спонтанная элиминация вируса (69, 70, 129, 130). У таких людей сохраняются положи- тельные результаты теста на антитела к ВГС, хотя они уже избавились от инфекции. Для разграничения лиц с хронической ВГС-инфекцией и тех, у кого произошла элиминация вируса, необходимо провести анализ 60 нуклеиновых кислот (NAT) с определением РНК ВГС для обнаружения вируса в крови. Таким образом, стандартом диагностики хронической ВГС- инфекции является NAT для определения РНК ВГС у лиц с положительным результатом теста на антитела к ВГС. NAT на РНК ВГС следует прово- дить перед началом и в процессе терапии для оценки ответа на лечение (131, 132). Группа по разработке руководства 2014 г. сочла необходимым выяснить, дает ли какие-либо преимущества подтверждение хрониче- ской ВГС-инфекции методом NAT сразу после положительного результата серологического теста в дополнение к проведению NAT на РНК ВГС перед началом лечения. В 2016 г. ВОЗ планирует выпустить руководство по тести- рованию на ВГС, в котором будет дана дополнительная информация по этому вопросу, включая значение определения сердцевинного протеина ВГС в качестве альтернативы NAT. 5.2.2 Доказательная база С целью оценки возможного преимущества проведения NAT на РНК ВГС сразу после положительного результата серологического теста («немедлен- ное тестирование») по сравнению с тестированием для оценки показаний к противовирусной терапии («отсроченное тестирование») был выполнен систематический обзор (веб-приложение 3, 2014 г.). Оценивались следую- щие исходы: число случаев передачи ВГС, число пациентов, у которых был достигнут УВО, число случаев развития декомпенсированного заболевания печени и ГЦК, качество жизни и смертность. Была произведена оценка полнотекстовых версий восьми статей (133– 140). Ни одно исследование не соответствовало полностью критериям включения, так как все они были неконтролируемыми и в первую очередь предназначались для решения других вопросов исследований; поэтому качество доказательств признали очень низким. Так как цели исследований не совпадали, в них не сообщалось об исходах, определенных в вопросах PICO. В связи с этим ни одно исследование не подлежало качественной или количественной оценке, а отсутствие релевантных исследований сде- лало проведение нарративного синтеза и метаанализа невозможным. Чтобы собрать недостающие данные, был проведен расширенный поиск систематических обзоров, комментариев к публикациям и других видов исследований с целью обнаружения актуальных исследований, в которых изучались бы сроки проведения NAT и, в частности, сравнивалось прове- дение NAT в любые сроки с отсутствием этого анализа. Однако расширение поиска не помогло обнаружить какие-либо ссылки на первичные исследо- вания или систематические обзоры. После этого был проведен анализ статей с целью поиска непрямых доказа- тельств, относящихся к вопросу исследования. Были обнаружены косвенные доказательства недостаточного использования NAT на РНК ВГС среди лиц, имеющих показания к данному обследованию (136, 138, 139, 141). Rongey и соавторы исследовали когорту ветеранов в США, имевших положитель- ные результаты теста на антитела к ВГС, и обнаружили, что NAT на РНК 61 ВГС чаще выполняли пациентам с повышенным уровнем аминотрансфе- раз, с гепатитом, не связанным с ВГС, или с декомпенсированной формой заболевания печени, в то время как пациентам старше 65 лет и ЛУИН тестирование на РНК ВГС назначали гораздо реже (136). 5.2.3 Обоснование рекомендации Соотношение пользы и вреда Принимая во внимание отсутствие прямых или косвенных доказательств из систематических обзоров, Группа по разработке руководства 2014 г. обсудила последствия отказа от немедленного проведения NAT на РНК ВГС. Такие последствия включали ошибочное отнесение лиц со спонтан- ной элиминацией вируса к группе инфицированных ВГС. В результате эти люди могут сталкиваться с проявлениями стигматизации и дискриминации, в частности со сложностями при трудоустройстве и получении медицинских услуг. Установление факта инфицирования ВГС позволяет медицинским работникам начать профилактические мероприятия для защиты как самого инфицированного (например, консультирование по сокращению употре- бления алкоголя), так и его семьи или окружающих (например, сети ЛУИН), информируя их о методах снижения риска передачи ВГС. Знание статуса инфицирования ВГС дает возможность направить пациента на соответ- ствующее лечение. Потенциальный вред от обнаружения факта инфицирования ВГС заключается в развитии психологического стресса, обусловленного заражением опасной для жизни инфекцией, особенно в случае недоступности лечения. Несмотря на это, эксперты Группы по разработке руководства 2014 г. пришли к выводу, что польза от немедленного тестирования по сравнению с отсроченным перевешивает потенциальный вред. Ценности и предпочтения Немедленное тестирование, по всей вероятности, будет приемлемым для основных заинтересованных сторон. В случаях спонтанной элиминации вируса из организма пациенты смогут убедиться в выздоровлении, а лица с подтвержденным диагнозом хронического ВГС смогут принять необходимые меры для защиты своего здоровья и здоровья других людей. Соображения по поводу ресурсов Для проведения NAT на РНК ВГС необходимы существенные затраты. Стоимость тестирования высока: от 30 до 200 долл. США за один тест. К тому же лабораторное оборудование стоит дорого, а для проведения тестов нужен квалифицированный лабораторный персонал. Инфраструктура необходима не только для немедленного NAT, но и для тестирования на вирусную нагрузку (количественное определение РНК ВГС), проводимого для подбора и мониторинга противовирусной терапии, что означает необходимость дополнительных затрат на реагенты и техническое обслуживание, а также на проведение повторного тестирования до начала лечения 62 и в целом обусловливает дополнительные расходы на осуществление этой рекомендации. Таким образом, несмотря на вероятность увеличения расходов, связанных с более ранним проведением тестирования, Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к заключению, что чистая выгода превышает величину дополнительных затрат, и немедленное NAT можно признать целесообразным в тех странах, где уже проводят NАТ перед началом лечения. 5.2.4 Практическое осуществление Группа по разработке руководства 2014 г. обратила особое внимание на то, что тестирование на ВГС должно быть добровольным, результаты теста – конфиденциальными, а обнаружение РНК ВГС в крови должно сопровождаться обязательным направлением пациента на лечение. Для обеспечения точных результатов тестирования необходимо, чтобы работа лабораторий подчинялась требованиям системы обеспечения качества. В связи с возможностью повторного инфицирования ВГС после спонтанной элиминации вируса или успешного лечения, лицам с неопределяемой РНК ВГС, которые по-прежнему находятся в группе риска по инфицированию ВГС (например, ЛУИН), рекомендуется проходить повторное тестирование. 5.2.5 Особые соображения в отношении лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС У лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС могут встречаться ложноотрицательные результаты серологического теста на ВГС. Частота ложноотрицательных результатов теста на ВГС достигает 6% у ВИЧ-инфицированных лиц, про- ходящих обследование на антитела к ВГС с использованием тест-систем для иммуноферментного анализа (ИФА) второго поколения (142, 143), но может быть гораздо выше у лиц с выраженной иммуносупрессией на фоне ВИЧ-инфекции и на ранней стадии ВГС-инфекции (144, 145). Выраженная вариабельность количества лимфоцитов CD4 у лиц с ложноотрицательными результатами теста на антитела к ВГС, наблюдавшаяся в различных иссле- дованиях, не позволила установить конкретный пороговый уровень СD4, снижение которого могло бы служить показанием для определения РНК ВГС у всех лиц с отрицательным тестом на антитела к ВГС. Влияние ВИЧ- положительного статуса на обнаружение антител к ВГС рассматривается в руководстве по тестированию на гепатиты В и С, которое в ближайшем будущем выйдет в свет. 5.2.6 Вопросы исследований Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных сроков проведения NAT на РНК ВГС с целью сравнения влияния немед- ленного и отсроченного тестирования на результаты лечения пациентов, в том числе на риск передачи ВГС, заболеваемость, смертность и качество жизни. Кроме того, требуются исследования новых лабораторных мето- дик, способных подтвердить диагноз ВГС-инфекции без необходимости в дорогостоящем лабораторном оборудовании или специально обученном персонале. 63 6.1 Скрининг на употребление алкоголя и консультиро вание в целях сокращения умеренного и высокого уровней употребления алкоголя Действующая рекомендация от 2014 г. Всем лицам с ВГСинфекцией рекомендуется проводить оценку уровня употребления алкоголя и в случае выявления умеренного и высокого уровня предлагать вмешатель ства по модификации поведения, направленные на сокращение потребления алкоголя. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств Примечание: Скринингтест для выявления употребления алкоголя, табака и других психоактивных веществ (ASSIST) (146) можно использовать для количественной оценки уровня употребления алкоголя как низкого, среднего или высокого на основе ответов на восемь вопросов скрининга, которые оценивают частоту употребления и наличие проблем, связанных с алкоголем. 6.1.1 Общие сведения У многих лиц с хронической инфекцией ВГС могут пройти десятилетия с того момента, когда произошло заражение, до развития фиброза и цир- роза печени. В течение этого периода у инфицированного человека могут наблюдаться определенные нарушения здоровья (например, развитие ожирения) и формы поведения (например, злоупотребление алкоголем), способные ускорить прогрессирование поражения печени. Группа по разработке руководства 2014 г. рассмотрела различные вмешательства, замедляющие скорость развития поражения печени при ВГС-инфекции, и решила провести оценку мер, направленных на сокращение употре- бления алкоголя, учитывая высокую распространенность потребления алкоголя, доказанную способность алкоголя ускорять прогрессирова- ние заболевания печени у лиц с ВГС-инфекцией (147) и прогнозируемую эффективность подобной стратегии в этой категории пациентов. Также Группа по разработке руководства 2014 г. обсудила меры по сокраще- нию употребления марихуаны лицами с ВГС-инфекцией, однако данный вопрос не рассматривался в формате систематического обзора из-за нехватки данных и противоречивых сообщений о какой-либо связи мари- хуаны с прогрессированием заболевания печени (148). Значительный уровень употребления алкоголя, 210–560 г в неделю (бокал вина или банка пива содержит 10–14 г алкоголя), удваивает риск раз- вития цирроза печени, и даже умеренное употребление алкоголя может 6. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ ЛИЦАМ С ВГС-ИНФЕКЦИЕЙ 64 оказывать весьма неблагоприятный эффект (149). Предназначением данного систематического обзора было исследовать эффективность поведенческих вмешательств, направленных на снижение уровней потре- бления алкоголя среди лиц с ВГС-инфекцией, по таким показателям, как успешность лечения ВГС-инфекции, прогрессирование поражений печени и качество жизни. Употребление алкоголя среди лиц с ВГС-инфекцией варьирует в значи- тельных пределах в различных географических регионах и группах риска. Во многих странах отсутствуют опубликованные данные по уровням рас- пространенности употребления алкоголя в данной группе населения. В некоторых странах, таких как Египет и Саудовская Аравия, отмечены крайне низкие или практически нулевые уровни употребления алкоголя среди лиц с ВГС-инфекцией (149, 150). В других странах отмечаются сравнительно более высокие уровни, особенно среди ЛУИН и лиц, содер- жащихся в местах лишения свободы. В Китае, в одном из обследованных регионов большинство ЛУИН до начала инъекционного применения нар- котиков регулярно употребляли алкоголь (151). В одном исследовании, проведенном в России, частота умеренного и высокого употребления алко- голя среди ЛУИН составила 26–30% (152). В Бразилии высокий уровень потребления алкоголя был зарегистрирован среди несовершеннолетних правонарушителей с хронической ВГС-инфекцией (153), а в исследовании с участием заключенных в Нигерии частота употребления алкоголя среди лиц с ВГС составила 59% (154). Уровень употребления алкоголя также был высоким в других группах лиц с ВГС-инфекцией: 37% мужчин и 9% женщин из числа коммерческих доноров плазмы, инфицированных ВГС, в городе Гуань, Китай, ежедневно употребляли свыше 40 г алкоголя (155). Исходя из этих цифр, Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к заклю- чению, что даже в странах, где потребление спиртных напитков невелико среди населения в целом, консультации, направленные на сокращение употребления алкоголя, вероятно могут оказывать полезный эффект. 6.1.2 Доказательная база Был проведен систематический обзор исследований, посвященных эффективности кратких поведенческих вмешательств, направленных на сокращение употребления алкоголя среди лиц с ВГС-инфекцией, по сравнению с отсутствием таких поведенческих вмешательств для дан- ной категории лиц. Учитываемые параметры включали сокращение или прекращение употребления алкоголя, УВО, фиброз печени, деком- пенсированный цирроз печени, ГЦК, качество жизни и смертность (веб-приложение 3, 2014 г.). Было найдено пять исследований, соответствовавших критериям PICO для проведения оценки; два РКИ (156, 157) и три когортных исследования (158–160). В этих работах была проведена оценка различных вмешательств и применены различные критерии измерения уровня употребления алкоголя. Оцениваемые мероприятия включали четыре занятия по мотивационно-стимулирующей терапии, шесть двухчасовых групповых 65 консультаций, курс комплексного консультирования по сокращению потребления алкоголя и здоровому образу жизни продолжительностью 24 недели, а также два исследования с одной небольшой консультацией. Эти исследования в определенной степени продемонстрировали, что среди людей с хронической ВГС-инфекцией, которые употребляют алко- голь в умеренных и высоких дозах, вышеуказанные вмешательства могут снижать уровень потребления алкоголя. Однако качество фактических данных было оценено как среднее из-за существенной неоднородно- сти экспериментальных и контрольных групп, а также критериев оценки уровня употребления алкоголя, использованных в этих исследованиях. Проведены и другие исследования, оценивающие краткие консуль тации по сокращению употребления алкоголя среди лиц, не инфицированных ВГС. В одном из Кокрановских обзоров (Kaner et al., 161) было обнаружено, что у 5860 лиц, злоупотребляющих алкоголем и подверженных алкогольной зависимости, за которыми проводилось наблюдение в 22 исследованиях, скрининг на ВГС с последующим кратким вмешательством (по сравнению с отсутствием вмешательств) позволил значительно снизить средний еже- недельный уровень употребления алкоголя с 313 до 38 г в неделю. Klimas с соавторами (162) оценивали эффективность психо социальных вмеша- тельств для лиц, злоупотребляющих алкоголем, которые параллельно с этим использовали запрещенные наркотики. В четырех исследованиях с 594 участниками было обнаружено, что мероприятия, направленные на модификацию поведения лиц, злоупотребляющих алкоголем, привели к значительному сокращению потребления алкоголя за 3 месяца (ОР 0,32) и 9 месяцев (ОР 0,16) по сравнению с обычным лечением. Качество фактических данных в целом было оценено как среднее по причине вари- абельности типов вмешательств. Хотя эти исследования проводились у лиц без хронической ВГС-инфекции, Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к заключению, что продемонстрированные преимуще- ства будут справедливы и в отношении лиц с ВГС-инфекцией. Одним из ограничений было то, что большинство исследований, включенных в эти обзоры, было из Северной Америки и Европы. Таким образом, не опре- делено, насколько они обобщаемы для использования в других регионах мира. 6.1.3 Обоснование рекомендации Группа по разработке руководства 2014 г. в итоге пришла к выводу о нали- чии доказательств среднего качества о связи мероприятий по сокращению употребления алкоголя со снижением потребления алкоголя у лиц с хро- нической ВГС-инфекцией, принимающих алкоголь в умеренных и высоких дозах. Несмотря на отсутствие данных о том, влияют ли вмешательства по сокращению потребления алкоголя на более долгосрочные значимые исходы лечения, включая ответ на лечение, заболеваемость, смертность и качество жизни, Группа пришла к мнению, что эти показатели с высокой вероятностью можно улучшить. Группа по разработке руководств 2014 г. также сочла, что такое вмешательство будет приемлемым для ключевых заинтересованных сторон. 66 Соотношение пользы и вреда Качество доказательств в пользу мероприятий по сокращению потребле- ния алкоголя было расценено как среднее, а вероятность нежелательных эффектов – как минимальная. Однако значимость этой рекомендации определяется спецификой каждой страны, и существует вероятность, что страны с низким уровнем потребления алкоголя не сочтут целесо образным вкладывать столько же времени и ресурсов в проведение мероприятий по снижению потребления алкоголя, как другие страны. Ценности и предпочтения Было выражено мнение, что вмешательства, применяемые в контексте оценки состояния печени, будут приемлемы для лиц с ВГС-инфекцией при условии поддержания конфиденциальности. Что касается вопросов соци- альной справедливости, члены Группы разработки руководства 2014 г. сочли, что употребление алкоголя не должно служить противопоказанием для проведения лечения против ВГС. Соображения по поводу ресурсов Основные расходы на проведение краткого противоалкогольного кон- сультативного вмешательства, по мнению Группы, относились к обучению клинических работников и консультантов, и требовалось дополнительное время для собственно проведения консультаций. Тем не менее Группа сочла, что проведение кратких (5–10 минут) противоалкогольных консуль- таций вряд ли вызовет существенный рост расходов и, по всей видимости, в большинстве случаев является практически реализуемым при оказании различных видов медицинской помощи. 6.1.4 Практическое осуществление Важным вопросом в проведении краткого противоалкогольного вмеша- тельства является отбор применяемого подхода. Группа по разработке руководства 2014 г. предложила использовать при планировании вмеша- тельств по скринингу и сокращению потребления алкоголя разработанный ВОЗ (146) пакет ASSIST (скрининг-тест по выявлению употребления алко- голя, табака и других психоактивных веществ), поскольку он основан на доказательствах, содержит стандартизированный подход и предназначен для использования на уровне первичной медико-санитарной помощи. Пакет ASSIST включает инструменты для проведения оценки уровня потребления алкоголя и других психоактивных веществ, а также инструк- ции по проведению краткого консультирования. Элементы подхода ASSIST приведены в таблице 6.1 и включают использо- вание вопросника, касающегося употребления алкоголя и других веществ, классификацию уровня потребления алкоголя и, при необходимости, кон- сультирование по сокращению употребления алкоголя или направление к специалисту. 67 Более полное описание подхода ASSIST дано в руководстве Программы действий ВОЗ по ликвидации пробелов в области охраны психиче- ского здоровья (mhGAP), которое содержит рекомендации по оказанию помощи при психических и неврологических расстройствах, а также при нарушениях, обусловленных употреблением психоактивных средств, в неспециализированных медицинских учреждениях в СНСД (163). 6.1.5 Вопросы исследований Для всесторонней оценки влияния краткосрочных поведенческих вмеша- тельств, таких как ASSIST, на другие исходы, в том числе заболеваемость, смертность и качество жизни, особенно в разных географических усло- виях, необходимо проводить дополнительные исследования. Измерение уровня потребления алкоголя – это сложная задача, и в различных исследованиях используются различные инструменты, что затрудняет про- ведение сравнений и обобщение фактических данных. При последующих Набор ASSIST был разработан в ответ на глобальное бремя для общественного здравоохранения, связанное с употреблением психоактивных веществ. Он предна- значен для использования в условиях первичной медико-санитарной помощи для оценки уровней зависимости и выявления применения вредных веществ среди лиц, не страдающих зависимостью. Подход ASSIST предназначен для эффективного исполь- зования в условиях различных культур. Элементы этого набора описаны в трех руководствах: 1. The ASSIST screening test: a manual for use in primary care 2. The ASSIST-linked brief intervention for hazardous and harmful substance use: a manual for use in primary care 3. Self-help strategies for cutting down or stopping substance use: a guide Подход ASSIST включает следующие элементы: • вопросник для скрининга, ответы на который занимают 5–10 минут и который можно использовать в условиях первичной медико-санитарной помощи; • определение баллов риска на основе вопросника, который позволяет присво- ить пациенту категорию соответствующего риска. Категории определяют тип вмешательства следующим образом: - более низкий риск означает отсутствие необходимости для лечения; - умеренный риск является показанием для краткой консультации; - высокий риск является показанием для направления к специалисту для обследования и лечения. Пособие по кратким вмешательствам помогает медицинским работникам в проведе- нии простого краткого вмешательства для пациентов, подверженных риску. Пособие для самопомощи – это ресурс для пациента в помощь для изменения своего поведения в отношении употребления психоактивных веществ. ТАБЛИЦА 6.1 ASSIST – скрининг-тест по выявлению употребления алкоголя, табака и других психоактивных веществ (Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test) (146) 68 исследованиях для измерения уровня потребления алкоголя необходимо по мере возможности использовать валидированные и стандартизиро- ванные инструменты. Требуются оперативные исследования для оценки подходов, интегрирующих скрининг на алкоголизм и консультирование в различных географических условиях. 6.2 Оценка степени фиброза и цирроза печени Действующая рекомендация от 2014 г. В условиях ограниченных ресурсов для оценки фиброза печени предлагается ис пользовать индекс соотношения аминотрансферазы/тромбоциты (APRI) или FIB4, а не другие неинвазивные тесты, такие как эластография или FibroTest, которые требуют большего объема ресурсов. Условная рекомендация, низкое качество доказательств Примечание: Данная рекомендация сформулирована на основе предположения, что проведение биопсии пе чени невозможно. FibroScan®, обладающий большей точностью по сравнению с APRI и FIB4, является пред почтительным методом при наличии соответствующего оборудования и отсутствии препятствий, связанных со стоимостью исследования. 6.2.1 Общие сведения Определение степени фиброза печени – это важный шаг в клиническом ведении лиц с ВГС-инфекцией. Лечение показано всем инфицированным лицам, однако, как описано в разделе 10.1, пациенты с циррозом печени должны получать его в первую очередь, поскольку они подвержены повышенному риску развития ГЦК и смертельного исхода в результате пече- ночной недостаточности. Кроме того, от наличия или отсутствия цирроза печени может зависеть отбор схем лечения. Поэтому Группа по разработке руководства 2014 г. сочла важным определить низкозатратные эффектив- ные методы оценки степени фиброза печени, которые можно было бы легко применять в странах СНCД. Биопсия печени считается «золотым стандартом» определения стадии заболевания печени и оценки степени фиброза, но в условиях ограни- ченных ресурсов этот метод не получил широкого распространения из-за высокой стоимости, инвазивности, дискомфорта для пациента, риска осложнений и ошибок при получении образца; кроме того, для интерпре- тации патоморфологических результатов требуется опытный персонал. Разработан ряд систем балльной оценки результатов биопсии печени, из которых особенно широко используется система METAVIR (табл. 6.2). В настоящее время имеются разнообразные неинвазивные тесты на фиброз печени, основанные на анализе крови и визуальных методах обследования печени, которые могут быть более подходящими для СНСД 69 ТАБЛИЦА 6.2 Шкала METAVIR для оценки результатов биопсии печени (164) Стадия по шкале METAVIR F0 F1 F2 F3 F4 Определение Фиброз отсутствует Портальный фиброз без образования септ Портальный фиброз с септами Многочисленные септы без цирроза Цирроз (табл. 6.3). К ним относятся сывороточные тесты, такие как индекс соот- ношения аминотрансферазы и тромбоцитов (APRI), показатели FIB-4, которые измеряют непрямые маркеры фиброза, такие как АЛТ, аспар- татаминотрансфераза (АСТ) и число тромбоцитов (рис. 6.1) – тесты, которые имеются во всех учреждениях, где проводится лечение пациен- тов с ВГС-инфекцией. Другие сывороточные тесты, например FibroTest, измеряют прямые маркеры фиброза, такие как гаптоглобин. Эти тесты запатентованы, и их следует использовать в лабораториях, отвечаю- щих определенным стандартам качества, поэтому они дороже и менее доступны. Кроме того, не все из этих тестов позволяют распознавать все стадии фиброза или цирроза печени. Например, FIB-4 был оценен только в условиях диагностики значительной выраженности фиброза (стадия METAVIR ≥F2), в то время как APRI был валидирован для диагноза как АЛТ– аланинаминотрансфераза; APRI – индекс отношения уровня АСТ к числу тромбоцитов; АСТ – аспартатаминотрансфераза; ГГТП гаммаглютамилтранспептидаза Исследо вание Параметры Необходимые условия Стои мость APRI АСТ, тромбоциты Простые сывороточные и гемато-логические исследования + FIB-4 Возраст, АСТ, АЛТ, тромбоциты Простые сывороточные и гемато-логические исследования + FibroTest gGT, гаптоглобин, билирубин, А1-аполипопротеин, альфа-2-макроглобулин Специализированные тесты. Исследование в назначенных лабораториях ++ FibroScan® Транзиентная эластография Специальное оборудование +++ ТАБЛИЦА 6.3 Отдельные неинвазивные тесты для оценки стадии фиброза печени (75, 164–169) АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспртатаминотрансфераза; МЕ – международная единица; ВГН – верхняя граница нормы APRI = [(AСT (МЕ/л) / AСT_ВГН(МЕ/л))×100]/ число тромбоцитов (109/л) FIB-4= возраст (число лет) x АСТ (МЕ/л)/число тромбоцитов (109/л) x [AЛT (МЕ/л)1/2] РИСУНОК 6.1 Расчет показателей APRI и FIB-4 70 выраженного фиброза, так и цирроза печени. В более недавний период были разработаны новые технологии, которые основаны на ультразвуко- вых методах и позволяют определять степень фиброза и цирроза путем установления степени плотности печеночных тканей. Из них чаще всего оценивали применение транзиентной эластографии, выполненной аппа- ратом FibroScan® (Echosens, Париж). К факторам, препятствующим применению транзиентной эластографии, относятся следующие: высокая стоимость оборудования, необходимость проведения планового прове- дения повторной калибровки и наличия обученных операторов, а также отсутствие широко подтвержденных пороговых значений для конкретных стадий фиброза. 6.2.2 Доказательная база Вопрос PICO для этой рекомендации был основан на двух допущениях. Первое – что биопсию печени будет невозможно делать по вышеизло- женным причинам, и второе – что во всех учреждениях имеется доступ к лабораторным тестам, необходимым для расчета параметров APRI и FIB-4. Таким образом, результаты систематических обзоров были про- анализированы для оценки полезности более сложных и дорогостоящих тестов (например, таких как FibroTest или FibroScan®) в сравнении с APRI и FIB-4 (веб-приложение 3, 2014 г.). Был проведен систематический обзор для оценки диагностической точности неинвазивных тестов для опреде- ления уровней фиброза печени среди взрослых пациентов с хронической ВГС-инфекцией. Систематический обзор включил полнотекстовые статьи и рефераты без языковых ограничений, в которых (i) оценивались неинва- зивные тесты для определения стадии фиброза печени с использованием биопсии печени в качестве справочного стандарта; (ii) предоставлялись сведения о необходимых данных для расчета истинно положительных, ложноположительных, истинно отрицательных и ложноотрицательных диа- гностических результатов неинвазивных тестов на основе определенного порогового значения теста; (iii) интервал времени между проведением биопсии печени и индексным тестом не превышал 6 месяцев. Для синтеза и анализа данных гистологические баллы, используемые в отдельных иссле- дованиях, были конвертированы в систему стадий METAVIR. Значительный фиброз (стадия METAVIR ≥ F2) и цирроз печени (F4) были использованы в качестве показателей исхода. В целом качество доказательств оценива- лось как низкое из-за потенциальных систематических ошибок, связанных с отсутствием заранее установленных пороговых значений тестов для определения конкретных стадий фиброза, а также вследствие низкого или неустановленного качества образцов, получаемых при биопсии печени. Суммарные данные по чувствительности и специфичности и соответству- ющие доверительные интервалы приведены в веб-приложении 3, 2014 г. Неинвазивные тесты дают численные результаты, в то время как патомор- фологическая стадийность показателей биопсии печени дает описательные полуколичественные категории. Для неинвазивных тестов существуют пороги, которые коррелируют с конкретными патоморфологическими ста- диями, и в случае APRI и FIB-4 эти пороги были проверены. Поскольку 71 использование одного порога при определении конкретных стадий фиброза печени является причиной неудовлетворительной чувствительности и спе- цифичности, в тестах APRI и FIB-4 используются два пороговых значения: верхний порог с высокой специфичностью (то есть меньше ложноположи- тельных результатов) и нижний порог с высокой чувствительностью (то есть меньше ложноотрицательных результатов). Стратегия определения стадий, основанная на комбинации этих двух значений, использует низкие пороги для исключения конкретной стадии фиброза и высокие пороги для под- тверждения того, что у пациента имеется фиброз печени в стадии выше или соответствующий определенной стадии (например, ≥F2). Однако у неко- торых пациентов результаты теста попадут в промежуточный диапазон (то есть оценка будет находиться между нижним и верхним порогами), и таким пациентам потребуется повторное тестирование или использование иной методики. При транзиентной эластографии используется единичный порог, однако нет универсально установленных и проверенных порогов для кон- кретных стадий фиброза печени. Поэтому регистрируемые показатели чувствительности и специфичности FibroScan®, вероятно, переоценены. APRI (нижнее пороговое значение) APRI (верхнее пороговое значение) FIB4 (нижнее пороговое значение) FIB4 (верхнее пороговое значение) Транзиент ная эласто графия (FibroScan®) Выраженный фиброз (METAVIR ≥F2) 0,5 1,5 1,45 3,25 78,58,5 кПа Цирроз (METAVIR F4) 1,0 2,0 - - 11–14 кПа APRI – индекс отношения уровня аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов); кПа – килопаскаль ТАБЛИЦА 6.4 Верхние и нижние пороговые значения для выявления выраженного фиброза и цирроза печени APRI (нижнее порого вое зна чение) APRI (верхнее пороговое значение) FIB4 (нижнее пороговое значение) FIB4 (верхнее порого вое зна чение) Транзи ентная эласто графия Выраженный фиброз (METAVIR ≥F2) Чувствительность (95% ДИ) 82 (77–86) 39 (32–47) 89 (79–95) 59 (43–73) 79 (74–84) Специфичность (95% ДИ) 57 (49–65) 92 (89–94) 42 (25–61) 74 (56–87) 83 (77–88) Цирроз (METAVIR F4) Чувствительность (95% ДИ) 77 (73–81) 48 (41–56) – – 89 (84–92) Специфичность (95% ДИ) 78 (74–81) 94 (91–95) – – 91 (89–93) APRI – индекс отношения уровня аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов ТАБЛИЦА 6.5 Сводные данные по чувствительности и специфичности тестов APRI, FIB-4 и FibroScan® для выявления развернутых стадий фиброза и цирроза печени (все значения – проценты) 72 Установленные высокие и низкие пороговые значения тестов APRI и FIB-4, а также ряд наиболее часто регистрируемых порогов FibroScan® для диа- гностики стадий фиброза ≥ F2 и цирроза печени представлены в таблице 6.4. Суммарные показатели чувствительности и специфичности этих тестов и FibroScan для выявления значительного фиброза≥F2) и цирроза печени (стадия F4) приведены в таблице 6.5. Установив чувствительность и специфичность неинвазивных тестов в сравнении с биопсией печени в качестве референс-теста (табл. 6.5), Группа по разработке руководства 2014 г. рассмотрела сравнительные показатели эффективности неинвазивных тестов. Для этого анализа были отобраны тесты APRI и FibroScan® в целях иллюстрирования клинических пороговых значений, поскольку с помощью этих тестов можно выявлять пороговые значения как для F2, так и для F4 (например, F0 –1 в сравнении с F2 – 4 и F0 – 3 в сравнении с F4). Была оценена стратегия, использующая комбинацию высоких и низких пороговых значений. При использовании этой стратегии пациенты со значениями выше пороговой величины APRI будут приоритизированы для назначения лечения, поскольку для них будет характерна высокая вероятность (94%) наличия цирроза печени на стадии F4. Для пациентов с показателем APRI ниже порогового значения лечение можно отложить, поскольку вероятность наличия у них выраженного фиброза печени (F2 и выше) низка (18%), и поэтому им показаны периодическое подтвержде- ние диагноза и повторное обследование. Для пациентов со значениями APRI в интервале между высокими и низкими пороговыми величинами можно либо проводить повторное тестирование через каждые один-два года, либо, если позволяют ресурсы, начинать лечение. Были также рассмотрены некоторые недостатки. Прежде всего, балль- ная система APRI, возможно, менее надежна для лиц с ВИЧ-инфекцией вследствие возможности наличия тромбоцитопении, связанной, скорее, с ВИЧ-инфекцией, а не с циррозом печени. Однако тромбоцитопения, обусловленная ВИЧ-инфекцией, приводит к более высоким баллам APRI и, таким образом, к более раннему лечению. Несмотря на то что этот вопрос не был рассмотрен при настоящем анализе, метаанализ показал, что диагностическая точность APRI незначительно различается у паци- ентов с изолированной ВИЧ-инфекцией и с коинфекцией ВГС/ВИЧ (170). Теоретически тест FIB-4 тоже может находиться под влиянием тромбоцито- пении, однако эта система балльной оценки была вначале применена среди пациентов с ВИЧ-инфекцией и зарекомендовала себя хорошо (171). Значения транзиентной эластографии могут быть искусственно завышены в результате воздействия ряда факторов, включая острые воспаления печени, застойные явления в печени (например, при сердечной недо- статочности), недавний прием пищи, амилоидоз и холестаз. Более того, дефицит проверенных пороговых значений для диагноза конкретных ста- дий фиброза может мешать интерпретации результатов тестирования. 73 6.2.3 Обоснование рекомендации По выводам Группы по разработке руководства 2014 г. использование неинвазивного мониторинга является предпочтительным методом по сравнению с инвазивным тестированием, особенно в СНСД, поскольку биопсия печени – дорогостоящее вмешательство и инвазивные процедуры вызывают дискомфорт пациента, небольшой риск тяжелого кровотече- ния и требуют специализированного гистологического обследования для точного определения стадии. На основе результатов вышеописанного систематического обзора Группа сочла, что APRI, FIB-4 и транзиентная эластография являются наиболее полезными тестами для определения стадии хронического поражения печени. Преимущество APRI по срав- нению с FIB-4 заключается в том, что этот тест проверен на предмет диагностики фиброза F4 и поэтому полезен для выявления лиц, подвер- женных наибольшему риску заболеваемости, которые поэтому могут быть приоритизированы для лечения. Было также рекомендовано для лиц с отрицательными результатами на предмет значительного фиброза и/или цирроза печени периодически проводить повторное тестирование и назначать лечение при повышении показателей APRI или FIB-4. Соотношение пользы и вреда Основные нежелательные последствия от использования данной реко- мендации могут быть связаны с принятием клинических решений на основе либо ложноположительных, либо ложноотрицательных резуль- татов тестов APRI или FIB-4. Ложноположительный результат теста приведет к тому, что пациента будут лечить раньше, чем необходимо, что приведет к повышенному риску вредных эффектов в результате побоч- ных действий лекарств и также необоснованно повысит расходование ресурсов. Ложноотрицательный результат означает, что человеку, кото- рому необходимо лечение, оно не будет предоставлено, что приведет к возможности развития цирроза печени или ГЦК, что можно было бы потенциально предотвратить путем проведения лечения против ВГС. Несмотря на это, потенциальный рост доступности лечения в результате расширения доступа к недорогостоящим неинвазивным мерам мони- торинга и сокращению риска побочных явлений, связанных с биопсией печени, по-видимому, перевешивает потенциальный вред от ложнополо- жительных и ложноотрицательных результатов тестирования. Ценности и предпочтения Выполнение тестов APRI и FIB-4 требует только взятия крови из вены. Ввиду этого Группа по разработке руководства 2014 г. сочла, что такие тесты будут приемлемы для пациентов. Аналогичным образом транзи- ентная эластография является неинвазивным исследованием и поэтому также, возможно, будет приемлемой. 74 Соображения по поводу ресурсов Более низкая стоимость сывороточных неинвазивных тестов являлась наиболее важным фактором в обосновании рекомендации. Исследования крови, которые необходимы для расчета показателей APRI и FIB-4, не являются дорогостоящими и были бы доступны в медицинских учреж- дениях, предоставляющих лечение по поводу ВГС-инфекции, поскольку они также необходимы для мониторинга состояния пациентов до и после начала лечения. В противоположность этому стоимость приобретения, эксплуатации и использования приборов для транзиентной эластографии, таких как FibroScan®, весьма высока. Стоимость стационарного аппарата составляет 100 000 долл. США, стоимость переносной версии – 30 000 долл. США. Ежегодные эксплуатационные расходы составляют 4700 долл. США. По этим причинам в большинстве СНСД применение транзиентной эластографии оценивается как практически неосуществимое. 6.2.4 Соображения относительно реализации Расчет индекса APRI производится достаточно просто, поскольку он осно- ван на тестах, которые имеются в большинстве медицинских учреждений. Оценка результатов более трудна, поскольку необходимо оценивать два пороговых значения. Однако вышеуказанная стратегия дает подход, кото- рый должен быть практически осуществимым и позволит клиническим работникам принимать решение о показаниях к лечению. Все лица с выраженным фиброзом и циррозом печени (стадии F3, F4 METAVIR) подвер- жены наиболее высокому риску смерти от осложнений ВГС-инфекции, и им следует в первую очередь назначать лечение. Если ресурсы позво- ляют, следует рассматривать возможность проведения лечения и для лиц с менее развернутыми стадиями цирроза. 75 7.1 Оценка показаний к лечению ВГСинфекции 7.1.1 Общие сведения За последние два десятилетия отмечается устойчивый рост показателей успешного лечения ВГС-инфекции, определяемых как достижение УВО. Эффективность самых первых методов лечения ВГС-инфекции с исполь- зованием стандартного интерферона составляла от 30 до 60% (по частоте УВО) в зависимости от генотипа. Появление пегилирован- ного интерферона обеспечило формирование УВО в 40–70% случаев, а недавнее введение в практику ПППД позволило повысить частоту дости- жения УВО у пациентов с вирусным генотипом 1 с 40% до более чем 90%. Однако, несмотря на достигнутый прогресс, в СНСД лечение по поводу ВГС-инфекции назначается крайне редко. Для этого существует множество причин: высокая стоимость противовирусного лечения, необходимость дорогостоящего лабораторного оборудования и тестов для оценки показа- ний к лечению и ответа на терапию, а также дефицит квалифицированных кадров, обученных методам лечения ВГС-инфекции. Схемы лечения на основе пегилированного интерферона и рибавирина также характеризу- ются высокой частотой развития нежелательных явлений, которые могут ухудшать состояние пациента и даже угрожать жизни. Поэтому Группа по разработке руководства 2014 г. сочла важным провести оценку соответ- ствующих фактических данных о соотношении пользы и вреда назначения лечения ВГС-инфекции в сравнении с отсутствием противовирусной терапии. 7.1.2 Доказательная база Был проведен систематический обзор для определения полезности лечения ВГС-инфекции в сравнении с отсутствием лечения у взрослых и детей. Для оценки результатов вмешательства использовали следующие критерии: частота достижения УВО; частота развития декомпенсиро- ванной формы поражения печени; ГЦК; смертность, обусловленная 7. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ ЛЕЧЕНИЯ Действующая рекомендация от 2014 г. Оценку показаний к противовирусному лечению рекомендуется проводить у всех взрослых и детей с хронической ВГСинфекцией, в том числе у людей, употребляющих инъекционные наркотики. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств 76 заболеваниями печени, и общая смертность; частота прекращения лечения в связи с развитием нежелательных явлений, вызванных про- водимой терапией; качество жизни (веб-приложение 3, 2014 г.). Заключительный синтез данных проводили на основании 14 система- тических обзоров. В шести обзорах оценивали эффективность лечения интерфероном по сравнению с плацебо (172–177), в других шести опи- саны сводные данные по оценке эффективности применения различных видов интерферона (стандартного или пегилированного) по сравне- нию с плацебо (178–183). Исследования по сравнению схем терапии на основе ПППД с плацебо в тот период не проводились, так как стандар- том лечения ВГС-инфекции на момент введения в клиническую практику ПППД считалось применение пегилированного интерферона и риба- вирина. Еще в одном обзоре оценивали монотерапию рибавирином по сравнению с плацебо (184). Все систематические обзоры, посвященные сравнению терапии интерфероном, пегилированным интерфероном или рибавирином с плацебо, включали РКИ, в которых использовали надле- жащие методы метаанализа, а степень косвенности доказательств или неточности данных не была настолько значимой, чтобы повлиять на результаты исследований, что обеспечивало высокое качество доказа- тельств согласно критериям системы GRADE. Систематические обзоры с целью оценки эффективности терапии различ- ными видами интерферона (обычным или пегилированным) в сочетании с рибавирином по сравнению с плацебо продемонстрировали явные пре- имущества назначения лечения для достижения УВО. Данные о влиянии терапии пегилированным интерфероном/рибавирином на частоту разви- тия ГЦК, уровень смертности от заболеваний печени и общей смертности были противоречивыми или статистически незначимыми. В одном из исследований было показано отсутствие значимого положительного эффекта применения рибавирина в отношении частоты достижения УВО, сокращения смертности от всех причин или улучшения качества жизни, по сравнению с плацебо (184). Согласно результатам систематических обзоров, к наиболее распро- страненным нежелательным явлениям противовирусной терапии относились развитие гриппоподобного синдрома, депрессии на фоне приема интерферона и анемии при лечении рибавирином. В одном из исследований с участием пациентов, проходящих обследование для определения показаний к трансплантации печени, частота прекращения лечения приближалась к 20% по сравнению с 0% у пациентов, получавших плацебо (179). В систематическом обзоре с включением четырех РКИ и 31 нерандоми- зированного исследования по оценке показателей вирусологического ответа и побочных эффектов противовирусной терапии у детей были про- демонстрированы сходные показатели эффективности схем терапии на основе интерферона у детей и взрослых (174). Общая частота достиже- ния УВО при применении пегилированного интерферона и рибавирина 77 у детей составила 30–100%, что сопоставимо с уровнями УВО, наблю- даемыми у взрослых. Основными побочными эффектами терапии были гриппоподобные расстройства и нейтропения. Оценить целесообраз- ность прекращения терапии при снижении вирусной нагрузки РНК ВГС менее чем на 2 log к 12-й неделе лечения или эффективность сокращения длительности лечения до 24 недель у детей с генотипами 2 и 3 ВГС не представлялось возможным в связи с недостаточностью данных. В исследованиях с участием пациентов с коинфекцией ВИЧ было отмечено увеличение частоты прекращения лечения и развития грип- поподобных симптомов на фоне противовирусной терапии по сравнению с плацебо (на 110 и 830 случаев на 1000 человек больше, соответственно). Исследования, в которых были продемонстрированы преимущества лече- ния пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, описаны в разделе 9.2. Так как ЛУИН исключены из большинства клинических испытаний, о пользе лечения в этой категории пациентов можно судить только по данным обсервационных исследований. В систематическом обзоре, про- веденном с целью оценки исходов лечения среди ЛУИН (учитывалось употребление наркотических веществ как в прошлом, так и во время исследования), из которых около половины продолжали употреблять инъ- екционные наркотики, частота достижения УВО составила 56% (37% для генотипов 1 и 4 и 67% для генотипов 2 и 3), частота прекращения лечения равнялась 22%, и отмечался высокий уровень приверженности терапии. Полученные результаты были сопоставимы с аналогичными показате- лями, наблюдавшимися у пациентов, не употребляющих наркотические вещества. (185). Кроме того, Группа по разработке руководства 2014 г. рассмотрела результаты экономического моделирования с целью оценки экономической эффективности лечения ВГС-инфекции у ЛУИН. Стратегия назначения лечения в этой группе была признана экономически эффек- тивной при применении в различных условиях. Дополнительная польза от лечения ЛУИН заключается в том, что лечение ВГС-инфекции способ- ствует профилактике дальнейшей передачи ВГС и позволяет уменьшить распространенность ВГС в данной популяции (186, 187). 7.1.3 Обоснование рекомендаций Соотношение пользы и вреда Терапия на основе интерферона, вне зависимости от того, какой использу- ется вид интерферона – стандартный или пегилированный, увеличивает вероятность достижения УВО. Хотя в рассмотренных исследованиях и не было показано, что достижение УВО улучшает выживаемость или каче- ство жизни, такую связь обнаружили в исследованиях с более длительным периодом наблюдения (188). Накоплены данные, в основном по резуль- татам обсервационных исследований, подтверждающие эффективность лечения ВГС-инфекции у ЛУИН, в том числе у тех, кто продолжает употреб- лять наркотики во время лечения. Лечение ВГС-инфекции эффективно и в случае коинфекции ВИЧ. 78 Интерферонсодержащие схемы лечения ВГС-инфекции сопровожда- ются высоким риском развития нежелательных явлений, при этом многие пациенты вынуждены прекращать лечение вследствие возник- новения неблагоприятных реакций. Наиболее значителен риск развития депрессии, тяжелой инфекции и анемии. Кроме того, типичной побоч- ной реакцией при использовании схем терапии на основе интерферона является развитие гриппоподобного синдрома. К дополнительным небла- гоприятным эффектам отнесли финансовое бремя, которое ложится на пациентов в связи с необходимостью оплачивать длительное дорогостоя- щее лечение. Несмотря на вышесказанное, ввиду высокой заболеваемости и смертности, обусловленных отсутствием лечения ВГС-инфекции, Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к заключению, что польза от лечения явно превышает потенциальный вред. Группа посчитала, что риск неблагоприятных эффектов снизится при внедрении новых ПППД, которые применяются более короткими курсами и имеют более благопри- ятные профили безопасности. Ценности и предпочтения Многие пациенты, имеющие показания к лечению ВГС-инфекции, не склонны начинать терапию из-за опасений, что прием препаратов, особенно пегилированного интерферона, спровоцирует развитие нежела- тельных явлений. Появление более безопасных и удобных в применении препаратов должно стимулировать желание пациентов пройти лечение. Соображения по поводу ресурсов Лечение ВГС-инфекции относится к дорогостоящим видам терапии. Стоимость курса терапии пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином для одного пациента составляет от 2000 до 28 000 долларов США (189). Такой широкий диапазон цен объясняется тем, что в ряде стран удалось добиться снижения стоимости препаратов благодаря договоренно- сти с производителями. Для лечения ВГС-инфекции нужна определенная клиническая и лабораторная инфраструктура, необходимая для наблюде- ния за пациентами и мониторинга в ходе терапии; поэтому предоставление лечения является непростой задачей. Ряд стран со средним уровнем дохода успешно расширили масштабы лечения пациентов с ВГС-инфекцией. Особенно впечатляет пример Египта, где, по состоянию на март 2016 г., лечением обеспечены свыше 300 000 лиц, живущих с ВГС-инфекцией. Лечение ВГС-инфекции предоставляется и в ряде других СНСД, таких как Бразилия, Индия, Китай и Пакистан. Экономический анализ данных, полученных из Египта, показал, что лечение пациентов с более поздними стадиями болезни (стадии F3–F4 по шкале METAVIR) более эффективно, чем проведение вмешательства на начальных стадиях фиброза печени (190). Экономическая оценка также подтвердила рентабельность лечения ВГС-инфекции у ЛУИН, которое в некоторых ситуациях может быть даже более экономически эффективным, чем лечение людей, не подвергающихся риску повторного инфицирования, так как в первом случае лечение способ- ствует профилактике дальнейшего распространения ВГС-инфекции. Эти 79 прогностические модели также показывают, что расширение масштабов противовирусного лечения играет решающую роль в снижении распростра- ненности ВГС-инфекции у ЛУИН (186, 187, 191, 192). Данный вопрос более детально обсуждается в разделе 9.1. 7.1.4 Вопросы исследований Для оценки различных моделей оказания помощи необходимо проведение оперативных исследований. Они могут включать оценку перераспреде- ления обязанностей персонала и комплексного предоставления услуг по лечению ВГС-инфекции совместно с другими клиническими службами, такими как оказание помощи пациентам с ТБ или ВИЧ. Также целе- сообразно проанализировать пути предоставления услуг по лечению ВГС-инфекции маргинализированным группам, таким как ЛУИН, а также лицам, для которых доступ к стандартным клиническим службам затруднен. 7.2 Лечение противовирусными препаратами прямого действия Новая рекомендация Для лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуется вместо схем с пегилированным интерфероном/рибавирином использовать схемы с приме нением ПППД. Особые подгруппы: пациентам с генотипом 3 ВГС с циррозом печени и пациентам с генотипом 5 и 6 ВГС вне зависимости от наличия цирроза в качестве альтернатив ного варианта лечения попрежнему рекомендована схема на основе интерферона – комбинация софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин (см. Обосно вание рекомендации). Сильная рекомендация, среднее качество доказательств 7.2.1 Общие сведения С момента выпуска в 2014 г. первых рекомендаций ВОЗ по лечению лиц с ВГС-инфекцией появился целый ряд новых препаратов, которые получили одобрение регулирующих органов для применения в клиниче- ской практике, а результаты клинических и обсервационных когортных исследований продемонстрировали их эффективность и безопасность. Схемы терапии на основе ПППД (некоторые из них также содержат пегилированный интерферон и/или рибавирин) отличаются короткой продолжительностью лечения (обычно 12 недель), удобством в примене- нии (одна таблетка в день), высокой эффективностью (частота достижения УВО составляет ≥90%) и хорошей переносимостью с редким развитием нежелательных явлений. Эти препараты обладают достаточным потен- циалом, чтобы послужить основой для значительного расширения охвата 80 лечением лиц, инфицированных ВГС. Группа по разработке руководства сочла целесообразным оценить, достаточно ли существует убедительных доказательств, позволяющих рекомендовать новые ПППД вместо схем терапии на основе пегилированного интерферона. 7.2.2 Доказательная база При проведении систематического обзора (веб-приложение 2, 2016 г.) было обнаружено 204 исследования, в которых оценивали эффективность и безопасность различных схем терапии на основе ПППД, а в результате независимого поиска было найдено еще два дополнительных исследо- вания. Исследования с участием пациентов с генотипами 1 или 4 ВГС включили в сетевой метаанализ для последующего расчета косвенных суммарных показателей частоты достижения УВО, прекращения лечения, развития СНЯ, а также уровня смертности. Проведение сетевого мета- анализа на основе исследований с участием пациентов с генотипами 2, 3, 5 и 6 не представлялось возможным в связи с недостаточностью данных, поэтому рассчитывали прямые суммарные показатели частоты достижения УВО, прекращения лечения, развития СНЯ, а также уровня смертности. Целью сетевого метаанализа была оценка исходов лечения пациентов при назначении ПППД по сравнению с применением пегили- рованного интерферона/рибавирина. Для оценки качества доказательств использовали модификацию стан- дартного подхода системы GRADE, согласно которой все доказательства, полученные в исследованиях, расцениваются как имеющие высокое качество, даже если исследования не относятся к РКИ. Возможность применения такого подхода обусловлена тем, что все исследования были выполнены по строгому протоколу (т. е. с четко установленными критери- ями включения и исключения, с заранее определенными исходами и очень низкой частотой выбывания из исследования). Кроме того, несмотря на то что в большинстве исследований отсутствовала контрольная группа, эффективность и безопасность терапии сравнения (интерферон и риба- вирин) хорошо изучены во многих более ранних исследованиях. Затем уровень достоверности доказательств понизили в связи с косвенностью данных (использование сетевого метаанализа) и риском возникновения систематических ошибок (исследования в одной группе). Существенный размер эффекта послужил основанием для повышения качества дока- зательств, так что итоговая оценка установила среднее качество доказательств. У пациентов с генотипом 1 или 4 ВГС, ранее не получавших лечение, суммарный показатель частоты достижения УВО после назначения пеги- лированного интерферона/рибавирина составил 46,9% (95% байесовский доверительный интервал [CrI]: 41,9–51,9%). У пациентов, получивших лече- ние пегилированным интерфероном/рибавирином в сочетании с ПППД, суммарный показатель УВО находился в диапазоне от 66,4% до 90,2%. При назначении одного ПППД в сочетании с рибавирином суммарный УВО составил 77,3%, а применение любых комбинаций ПППД сопровождалось частотой достижения УВО, превышающей 96%, за исключением сочетания 81 асунапревир/даклатасвир (частота УВО 83,1%) (рис. 7.1). Схожие резуль- таты наблюдались у пациентов, ранее получавших лечение: применение схем терапии на основе интерферона позволило достичь УВО в 21,7–64,9% случаев, а назначение ПППД характеризовалось частотой достижения УВО от 94% до 98,1%, за исключением сочетания асунапревир/даклата- свир (частота УВО 62,9%) (рис. 7.2). У пациентов с генотипом 1 или 4 ВГС, ранее не получавших лечение, необходимость прекратить терапию в связи с развитием нежелательных явлений возникала в 2,1–13,6% случаев при назначении схем терапии, содержащих пегилированный интерферон, в то время как применение схем, в которые входили только ПППД, потребовало отмены лечения только в 0,1%–1,5% случаев (за исключением сочетания асунапревир/ даклатасвир, при котором частота прекращения лечения составила 5,2%) (рис. 7.3). Частота развития нежелательных явлений при назначении схем на основе интерферона по сравнению с ПППД составила 2,6–10,9% и 0,9–2,2% соответственно (за исключением сочетания асунапревир/ даклатасвир, при котором этот показатель равнялся 8,3%) (рис. 7.5). Схожие результаты наблюдались у пациентов с генотипом 1 или 4 ВГС, ранее получавших лечение (рис. 7.4 и 7.6). Несмотря на немногочисленность исследований с участием пациентов с генотипом 2, 3, 5 и 6 ВГС, полученные в них данные были сопоставимы с результатами исследований с участием пациентов с генотипом 1 и 4: назначение ПППД сопровождалось повышением частоты достижения УВО и уменьшением частоты прекращения лечения и развития СНЯ. В случае ограниченности данных клинических исследований использо- вали данные обсервационных исследований (веб-приложение 7, 2016 г.). Лечение с применением комбинации софосбувир/рибавирин получили в общей сложности 440 пациентов с генотипом 2 ВГС. Достичь УВО уда- лось у 70–92% пациентов, ранее не получавших лечения, и у 70–93,5% пациентов, ранее получавших противовирусную терапию. Эти результаты согласуются с данными клинических исследований, описанных выше. В этих обсервационных исследованиях 82 пациента с генотипом 3 ВГС получали лечение с применением комбинации софосбувир/даклатасвир в течение 12 или 24 недель. После стратификации пациентов по опыту предшествующего лечения, наличию цирроза печени и использованию в терапии рибавирина общее количество пациентов в каждой группе ока- залось сравнительно небольшим (менее 38 человек на группу). Однако у всех пациентов без цирроза печени, не получавших ранее лечения, после назначения даклатасвира/софосбувира ± рибавирин был достигнут УВО. У всех пациентов без цирроза печени, ранее получавших лече- ние, добавление к терапии рибавирина привело к повышению частоты достижения УВО с 89% до 100%. В группе пациентов с циррозом печени, ранее получавших лечение, добавление к терапии рибавирина привело к повышению частоты достижения УВО с 73,7% до 89,5%. Таким образом, схемы терапии на основе ПППД демонстрируют лучшие исходы лечения, чем применение пегилированного интерферона и рибавирина. Данные 82 РИСУНОК 7.2 Суммарный показатель частоты достижения устойчивого вирусологического ответа в популяции пациентов с генотипом 1 и 4 гепатита С, ранее получавших лечение Схема лечения Количество пациентов Доля пациентов с УВО (95% ДИ) PR 592 21,70 (15,19; 28,20) TVR + PR 650 59,37 (49,97; 68,78) BOC + PR 457 63,13 (58,49; 67,77) SMV + PR 830 64,93 (52,21; 77,66) SOF + R 49 75,46 (53,94; 96,98) LDV + SOF 412 97,88 (95,64; 100,00) DCV + SOF 87 98,10 (94,82; 100,00) SMV + SOF 127 93,96 (89,65; 98,27) DCV + ASV 233 62,85 (15,23; 100,00) OMB + PAR/r 745 97,26 (94,98; 99,54) 0 25 50 75 100 Устойчивый вирусологический ответ, % РИСУНОК 7.3 Суммарный показатель частоты прекращения лечения в связи с развитием нежелательных явлений в популяции пациентов с генотипом 1 и 4 гепатита С, ранее не получавших лечение Схема лечения Количество пациентов Доля пациентов, прекративших лечение (95% ДИ) PR 1566 7,42 (4,17; 10,68) TVR + PR 641 9,34 (7,09; 11,59) BOC + PR 901 13,64 (9,74; 17,53) SMV + PR 704 2,09 (0,49; 3,68) SOF + PR 504 6,84 (0,00; 14,66) SOF + R 411 1,12 (0,00; 2,40) LDV + SOF 1122 0,15 (0,00; 0,52) DCV + SOF 212 0,05 (0,00; 1,21) SMV + SOF 87 1,47 (0,00; 4,90) DCV + ASV 265 5,20 (2,53; 7,88) OMB + PAR/r 1619 0,42 (0,00; 0,87) 0 5 10 15 20 25 Прекращение лечения в связи с развитием нежелательных явлений, % PR: пегилированный интерферон / рибавирин TVR + PR – телапревир / пегилированный интерферон / рибавирин BOC + PR – боцепревир / пегилированный интерферон / рибавирин SMV + PR – симепревир / пегилированный интерферон / рибавирин SOF + PR – софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин SOF + R – софосбувир/рибавирин РИСУНОК 7.1 Суммарный показатель частоты достижения устойчивого вирусологического ответа в популяции пациентов с генотипом 1 и 4 гепатита С, ранее не получавших лечение Схема лечения Количество пациентов Доля пациентов с УВО (95% ДИ) PR 1564 46,86 (41,87; 51,86) TVR + PR 641 76,47 (70,21; 82,74) BOC + PR 901 66,43 (61,81; 71,05) SMV + PR 686 80,51 (77,54; 83,47) SOF + PR 464 90,18 (87,48; 92,89) SOF + R 390 77,26 (67,98; 86,54) LDV + SOF 1028 97,65 (96,03; 99,26) DCV + SOF 195 98,35 (96,14; 100,00) SMV + SOF 40 97,32 (90,35; 100,00) DCV + ASV 265 83,07 (75,99; 90,15) OMB + PAR/r 1399 96,99 (95,19; 98,78) 25 50 75 100 Устойчивый вирусологический ответ, % LDV + SOF – ледипасвир/софосбувир DCV + SOF – даклатасвир/софосбувир SMV + SOF – симепревир/софосбувир ASV + DCV – асунапревир/даклатасвир OMB + PAR/r – омбитасвир/паритапревир/ ритонавир± дасабувир± рибавирин 83 РИСУНОК 7.5 Суммарный показатель частоты развития серьезных нежелательных явле- ний в популяции пациентов с генотипом 1 и 4 гепатита С, ранее не получавших лечение РИСУНОК 7.4 Суммарный показатель частоты прекращения лечения в связи с развити- ем нежелательных явлений в популяции пациентов с генотипом 1 и 4 гепатита С, ранее получавших лечение Схема лечения Количество пациентов Доля пациентов, прекративших лечение (95% ДИ) PR 592 3,25 (0,75; 5,76) TVR + PR 650 8,26 (0,00; 22,70) BOC + PR 457 12,09 (7,03; 17,15) SMV + PR 811 0,58 (0,00; 1,58) SOF + R 69 4,21 (0,00; 8,95) LDV + SOF 495 0,00 (0,00; 0,56) DCV + SOF 93 0,00 (0,00; 2,25) SMV + SOF 167 1,45 (0,00; 3,94) DCV + ASV 233 4,66 (1,89; 7,43) OMB + PAR/r 912 1,04 (0,30; 1,77) 0 5 10 15 20 25 Прекращение лечения в связи с развитием нежелательных явлений, % РИСУНОК 7.6 Суммарный показатель частоты развития серьезных нежелательных явле- ний в популяции пациентов с генотипом 1 и 4 гепатита С, ранее получавших лечение Схема лечения Количество пациентов Доля пациентов с СНЯ (95% ДИ) PR 592 6,95 (4,91; 8,99) TVR + PR 650 10,23 (6,53; 13,93) BOC + PR 457 12,18 (9,19; 15,18) SMV + PR 918 4,65 (2,28; 7,02) SOF + R 69 12,68 (4,85; 20,51) LDV + SOF 495 2,92 (0,26; 5,57) DCV + SOF 93 3,22 (0,00; 7,25) SMV + SOF 167 0,77 (0,00; 3,20) DCV + ASV 233 5,45 (2,47; 8,43) OMB + PAR/r 912 2,68 (1,10; 4,26) 0 5 10 15 20 25 Серьезные нежелательные явления, % Схема лечения Количество пациентов Доля пациентов с СНЯ (95% ДИ) PR 1540 7,67 (6,34; 8,99) TVR + PR 641 7,11 (3,73; 10,50) BOC + PR 901 10,89 (7,43; 14,35) SMV + PR 811 4,85 (3,38; 6,33) SOF + PR 504 2,62 (0,11; 5,13) SOF + R 268 3,19 (0,38; 6,00) LDV + SOF 1122 2,24 (0,76; 3,71) DCV + SOF 183 0,92 (0,00; 2,49) SMV + SOF 87 2,24 (0,00; 6,56) DCV + ASV 265 8,33 (1,02; 15,65) OMB + PAR/r 1619 2,18 (1,01; 3,35) 0 5 10 15 20 25 Серьезные нежелательные явления, % PR: пегилированный интерферон / рибавирин TVR + PR – телапревир / пегилированный интерферон / рибавирин BOC + PR – боцепревир / пегилированный интерферон / рибавирин SMV + PR – симепревир / пегилированный интерферон / рибавирин SOF + PR – софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин SOF + R – софосбувир/рибавирин LDV + SOF – ледипасвир/софосбувир DCV + SOF – даклатасвир/софосбувир SMV + SOF – симепревир/софосбувир ASV + DCV – асунапревир/даклатасвир OMB + PAR/r – омбитасвир/паритапревир/ ритонавир± дасабувир± рибавирин 84 об исходах лечения пациентов с генотипом 3 ВГС комбинацией софосб- увир/пегилированный интерферон/рибавирин весьма немногочисленны. Применение этой схемы терапии позволило достичь УВО в группе паци- ентов, ранее не получавших лечение, без цирроза печени и с циррозом в 100% и 82% случаев соответственно, а в группе пациентов, ранее полу- чавших лечение, без цирроза печени и с циррозом в 85% и 77% случаев соответственно. Доступны результаты исследований с участием 77 пациентов с геноти- пами 5 и 6 ВГС, которые получили лечение с применением комбинации софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин или ледипасвир/ софосбувир. Частота достижения УВО равнялась 100% при назначении схемы софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин и соста- вила ≥95% при применении ледипасвира/софосбувира. 7.2.3 Обоснование рекомендаций Соотношение пользы и вреда Группа по разработке руководства пришла к заключению, что имеющи- еся доказательства среднего качества подтверждают преимущество схем терапии на основе ПППД по сравнению со схемами с пегилированным интерфероном. Эта рекомендация была признана «сильной» не только благодаря достаточному уровню достоверности доказательств, но и в связи с тем, что потенциальная польза от повышения частоты достижения УВО и снижения риска развития СНЯ и прекращения лечения перевеши- вают потенциальный вред. Что касается ценностей и предпочтений, то, принимая во внимание более благоприятный клинический эффект, а также удобство в применении и небольшую длительность лечения, пациенты должны отдавать предпочтение именно схемам с применением ПППД. Кроме того, по мере постепенного снижения стоимости этих препаратов схемы терапии с применением ПППД становятся менее затратными, чем схемы на основе интерферона, имеющие высокую стоимость во многих странах. И, наконец, ПППД более удобны в применении, чем интерферон- содержащие схемы, что также способствует введению ПППД в клиническую практику. Группа по разработке руководства признает, что в некоторых особых ситуа- циях, в отношении которых данных в пользу применения только ПППД пока недостаточно, лечение ВГС-инфекции по-прежнему должно проводиться с использованием пегилированного интерферона и рибавирина. В част- ности, это относится к пациентам с генотипом 3 ВГС с компенсированным циррозом печени, у которых, согласно результатам клинических исследова- ний, применение комбинации софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин обеспечивает наибольшую вероятность достижения УВО. Аналогичным образом, в связи с недостаточностью данных по примене- нию ПППД у пациентов с генотипом 5 и 6 ВГС, при этих вариантах генотипа в качестве альтернативной схемы терапии рекомендовано использовать комбинацию софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин. 85 Ценности и предпочтения Для пациентов наиболее значимыми характеристиками лечебного вме- шательства являются вероятность излечения и низкий риск развития нежелательных явлений, хотя отсутствие необходимости инъекционного введения препаратов и небольшая продолжительность курса лечения также имеют значение. Таким образом, схемы с применением ПППД с большой вероятностью будут приемлемыми для пациентов, поскольку использование ПППД приводит к повышению частоты излечения, укора- чивает продолжительность лечения, отличается удобством в применении и реже вызывает нежелательные явления. Соображения по поводу ресурсов Ресурсы, необходимые для проведения лечения ВГС, можно разделить на затраты в системе здравоохранения (например, лаборатории и персонал) и стоимость препаратов. Лечение с применением ПППД сопровождается меньшими затратами в системе здравоохранения, чем использование схем терапии на основе интерферона, так как курсы терапии ПППД короче, лабораторных исследований требуется меньше, а нежелательные явле- ния возникают реже. Что касается цен на препараты, то они различны и подчиняются динамиче- скому ценообразованию. В странах с высоким уровнем доходов стоимость ПППД чрезвычайно высока. Однако проведенные в них исследования экономической эффективности показывают, что в этих странах затраты на терапию с применением ПППД обычно не превышают порога «готовно- сти платить». В СНСД было проведено ограниченное число исследований экономической эффективности. Пациентам в странах с низким уровнем дохода может помочь появление недорогих непатентованных лекар- ственных средств (дженериков) при наличии у компаний, производящих непатентованные препараты, соответствующих лицензионных согла- шений. В других странах вопрос снижения цены (дифференцированное ценообразование) обговаривается непосредственно с патентодержате- лями. В результате создания подобных механизмов регулирования цен стоимость ПППД в действительности ниже, чем стоимость терапии на основе интерферона в таких странах, как Монголия и Украина (табл. 7.1). В Бразилии стоимость терапии с применением ПППД выше, но если учесть затраты на достижение УВО у одного пациента, то разница в стоимости терапии на основе интерферона и ПППД становится несущественной (табл. 7.2). Однако даже при наличии доступных цен на препараты проведение лечения всех пациентов, у которых был установлен диагноз хронической ВГС-инфекции, оказывает существенное влияние на бюджет. В таблице 7.3 представлены расчетные данные о влиянии на бюджет в Бразилии, Монголии и Украине. В Бразилии суммарная величина затрат превысит 3 млрд долл. США. В Украине затраты на лечение ВГС-инфекции составят около 1,2 млрд долларов США, а в Монголии – 101 млн долл. США. 86 ТАБЛИЦА 7.1 Стоимость 4-недельного курса лечения ВГС-инфекции в Бразилии, Монголии и Украине с разбивкой по препаратам (2015 г., в долларах США) Лекарственное средство Рибави рин ($) Пегилирован ный интерфе рон ($) Софосбу вир ($) Ледипасвир/ софосбувир ($) Даклатасвир ($) Страна Бразилия 26,63 455,18a 2 300,00 3 149,00 849,00 Монголия 26,63 455,18a 300,00 400,00 512,00 Украина 21,19 118,00a 300,00 812,00 512,00 Источник: Анализ влияния на бюджет (веб-приложение 3, 2016 г.) a Примечание: схемы терапии на основе пегилированного интерферона обычно имеют продолжительность 48 недель, в отличие от схем с ПППД, которые назначаются в течение 12 или 24 недель. ТАБЛИЦА 7.2 Расчетная величина затрат на одного пациента (ЗНП) и на достижение одного УВО (ЗНУВО) с разбивкой по отдельным схемам с ПППД в Бразилии, Монголии и Украине (2015 г., в долларах США) Пегилированный интерфе рон / рибавирин Все ПППД ЗНП ($) ЗНУВО ($) ЗНП ($) ЗНУВО ($) Бразилия 5 368 10 733 10 831 11 312 Монголия 7 036 15 316 1 709 1 739 Украина 3 173 6 150 2 953 3 097 Источник: Анализ влияния на бюджет (веб-приложение 3, 2016 г.) ТАБЛИЦА 7.3 Расчетная общая стоимость лечения всех пациентов с установленным диагнозом хронической ВГС-инфекции с использованием ПППД в Бразилии, Монголии, Украине (2015 г., в долларах США) Число пациентов с хронической ВГС инфекцией Число паци ентов с подтверж денным диагнзом Число пациентов с УВО Стоимость препаратов (долл. США) Другие за траты (долл. США) Общая стои мость (долл. США) Бразилия 2 036 570 314 934 299 734 3 324 524 944 65 984 876 3 390 509 821 Монголия 198 764 59 629 58 249 81 417 808 19 897 906 101 315 714 Украина 1 024 858 410 783 387 365 972 405 729 227 160 446 1 199 566 175 Источник: Количество пациентов с хронической ВГС-инфекцией адаптировано из публикации (13) и количество пациентов с подтвержденным диагнозом – из публикации (9). 7.2.4 Практическое осуществление Опыт использования ПППД в США, Западной Европе и Египте показал, что назначение ПППД позволяет расширить доступ к лечению ВГС-инфекции. Возможность практической реализации широкомасштабного доступа к лечению во всех странах, независимо от уровня доходов, была проде- монстрирована и в других связанных областях, особенно в популяции 87 пациентов с ВИЧ-инфекцией. Важно отметить, что внедрение ПППД приведет к снижению косвенных затрат на лечение, обусловленных необ- ходимостью лабораторного мониторинга, так как при назначении этих препаратов не требуется такой частый контроль показателей, как при при- менении пегилированного интерферона и рибавирина. Благодаря удобству в применении ПППД и отсутствию необходимости пристального наблюдения за пациентами назначение терапии на основе ПППД может осуществляться на более периферийном уровне оказания медицинской помощи (например, врачами первичного звена или медсе- страми). Такая структура предоставления медицинских услуг обеспечит доступность лечения в большем количестве учреждений, в том числе по оказанию помощи ЛУИН и мигрантам, подверженным повышенному риску инфицирования ВГС и которым к тому же труднее получить доступ к кли- ническим службам. 7.2.5 Вопросы исследований 1. Необходимо провести дополнительные исследования в особых подгруппах пациентов, в частности у пациентов с выраженным нару- шением функции почек (при рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и у пациентов на гемодиализе), в возрастной группе до 18 лет, у беременных и у паци- ентов с коинфекцией ВГВ. 2. Кроме того, необходима дополнительная информация, чтобы устано- вить, какие особенности состояния пациентов являются предикторами излечения при использовании коротких курсов терапии. 3. На сегодняшний день недостаточно данных по оценке экономиче- ской эффективности использования ПППД в СНСД. Получение таких данных могло бы способствовать принятию решений по выделению ресурсов на закупку ПППД. 4. Появились новые данные, которые позволяют предположить, что резистентность ВГС к препаратам, обусловленная полиморфизмом участка NS5A, затрудняет достижение УВО, однако клиническая зна- чимость этого параметра пока неясна. 5. Для обоснования тактики ведения пациента после неэффективности проведенного лечения, а также для выбора второй или третьей линии терапии требуются дополнительные исследования. 6. Представляется целесообразным обратиться к региональным регист- рам в СНСД, чтобы получить отсутствующие на данный момент данные об исходах лечения пациентов в условиях реальной клиниче- ской практики. 7. Следует оценить возможность использования на первичном уровне оказания медико-санитарной помощи упрощенных алгоритмов скри- нинга, лечения и наблюдения пациентов с ВГС-инфекцией. 8. Необходимо провести исследования по разработке вакцины для пер- вичной профилактики ВГС-инфекции. 88 9. Кроме того, требует дальнейшей разработки тактика совместного ведения пациентов с хронической ВГС-инфекцией и активным туберкулезом. 7.3 Отмена рекомендации по лечению телапревиром или боцепревиром Новая рекомендация Для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С, более не рекомендуются схемы, содержащие телапревир или боцепревир. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств 7.3.1 Общие сведения Телапревир и боцепревир относятся к ингибиторам протеаз первого поколения, добавление которых к схеме пегилированный интерферон/ рибавирин у пациентов с генотипом 1 ВГC увеличивает частоту дости- жения УВО, по сравнению с применением только пегилированного интерферона и рибавирина. По этой причине препараты были включены в 2014 г. в Руководство ВОЗ по вирусному гепатиту С как рекомендуемые для лечения пациентов с генотипом 1 ВГС. Однако такие схемы тера- пии сопровождаются высокой частотой развития СНЯ, обусловленных побочным действием как интерферона и рибавирина, так и телапревира и боцепревира. По сравнению с более новыми ПППД эффективность лечения с использованием схем, содержащих телапревир или боцепре- вир, ниже, а нежелательные явления развиваются значительно чаще. В частности, у пациентов с тяжелой формой заболевания – например, у которых еще до начала лечения регистрируется выраженная тромбо- цитопения <100 000/мм3 и гипоальбуминемия <35 г/л (предполагается, что на начальной стадии в большинстве стран именно такие пациенты составляют значительную часть людей, получающих лечение) – высока вероятность развития тяжелой инфекции, декомпенсации заболевания или летального исхода (193). Хотя эти препараты в некоторых странах до сих пор находятся в обращении, производители решили отозвать их с рынка большинства стран с высоким уровнем дохода. Кроме того, в 2015 г. препараты были исключены из рекомендаций EASL и AASLD (194, 195). 7.3.2 Доказательная база По итогам систематического обзора было обнаружено семь групп исследований, в которых оценивали телапревир, и четыре группы иссле- дований, в которых оценивали боцепревир, с участием пациентов с генотипом 1 или 4 ВГС. Согласно данным сетевого метаанализа, частота достижения УВО оказалась ниже в группе пациентов, получавших схему 89 телапревир / пегилированный интерферон / рибавирин (УВО 76,5%; 95% CrI 70,2–82,7% у пациентов, ранее не получавших лечение, и УВО 59,4%; 95% CrI 50,0%–68,8% у пациентов, ранее получавших лечение), по сравне- нию с пациентами, получавшими различные комбинации ПППД, в группе которых частота достижения УВО превышала 90% независимо от того, назначалось пациенту противовирусное лечение ранее или нет (рис. 7.1 и 7.2). Схожие результаты были получены для схемы боцепревир / пеги- лированный интерферон / рибавирин. Разности рисков в отношении УВО между схемами терапии с боцепревиром или телапревиром и схемами терапии, содержащими более новые ПППД, были статистически значи- мыми. Также применение схем терапии, содержащих телапревир или боцепревир, чаще сопровождалось прекращением лечения (8,3–13,6%) и развитием СНЯ (7,1–12,2%) (независимо от того, получали ли паци- енты ранее противовирусную терапию), по сравнению с назначением схем терапии только с ПППД (прекращение лечения в 0,0–6,8% случаев и развитие СНЯ в 0,9–12,7% случаев) (рис. 7.3–7.6). Так как на качество доказательств могли повлиять косвенность данных и риск возникнове- ния систематических ошибок, то общее качество доказательств было расценено как среднее. 7.3.3 Обоснование рекомендаций Соотношение пользы и вреда Оценка соотношения пользы и вреда подтверждает преимущество схем терапии с новыми ПППД над использованием боцепревира или телапре- вира, так как применение новых ПППД характеризуется более высокой частотой достижения УВО и более редким возникновением нежела- тельных явлений и необходимости в прекращении лечения. Кроме того, курсы лечения с применением боцепревира и телапревира более про- должительны, а в схему терапии, кроме этих препаратов, обязательно входит интерферон; поэтому маловероятно, чтобы пациенты отдали им предпочтение. Таким образом, использование безинтерфероновых схем терапии на основе новых ПППД, а не продолжение применения боцепре- вира и телапревира должно принести ощутимую пользу без каких-либо неблагоприятных последствий. Ценности и предпочтения По сравнению с новыми ПППД схемы терапии на основе боцепревира и телапревира менее эффективны и чаще сопровождаются развитием нежелательных явлений. Кроме того, курсы терапии этими препаратами более длительные, а для лечения необходимо еженедельное инъ- екционное введение препаратов и более интенсивный мониторинг лабораторных показателей. Учитывая эти особенности, маловероятно, что такие схемы терапии будут приемлемыми для пациентов при нали- чии лучших вариантов, а именно схем терапии с применением новых ПППД. 90 Новая рекомендация Для лечения пациентов с генотипом 1 ВГС вне зависимости от наличия цирроза печени рекомендуется использовать комбинацию ледипасвир/софосбувир или даклатасвир/ софосбувир, при этом в обоих случаях возможно присоединение рибавирина. В качестве альтернативной схемы терапии для лечения пациентов с генотипом 1 ВГС вне зависимости от наличия цирроза печени рекомендуется использовать комбина цию симепревир/софосбувир или омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир, при этом в обоих случаях возможно присоединение рибавирина. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств Соображения по поводу ресурсов По сравнению с использованием схем терапии на основе боцепревира или телапревира, применение ПППД отличается меньшей продолжительностью, сниженными требованиями к проведению мониторинга и реже сопряжено с расходами на купирование побочных эффектов терапии. Так как новые ПППД назначаются более короткими курсами, то в странах, где цены на эти препараты были снижены, стоимость 8–12-недельного курса лечения с использованием ПППД должна быть меньше, чем затраты на применение схем с боцепревиром или телапревиром. Предполагается, что в долгосроч- ной перспективе, при условии надлежащего согласования договорных цен на препараты, для лечения новыми ПППД потребуется меньше ресурсов, чем при использовании схем терапии на основе боцепревира или телапревира. 7.3.4 Практическое осуществление Как было описано в разделе 7.2, отказ от использования пегилирован- ного интерферона / рибавирина и отсутствие необходимости купирования часто возникающих СНЯ, вызванных применением и интерферона, и боцепревира с телапревиром, будут способствовать широкому проведе- нию лечения ВГС-инфекции. Чтобы избежать дальнейшего назначения этих препаратов, национальные агентства по лекарственным препара- там должны рассмотреть целесообразность исключения телапревира и боцепревира из национальных фармакопей и клинических рекоменда- ций / протоколов лечения. 7.4 Предпочтительные и альтернативные схемы лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С Новая рекомендация Для лечения пациентов с генотипом 2 ВГС вне зависимости от наличия цирроза печени рекомендуется использовать комбинацию софосбувир/рибавирин. В качестве альтернативной схемы терапии рекомендуется использовать комбинацию даклатасвир/софосбувир. Сильная рекомендация, низкое качество доказательств 91 Новая рекомендация Для лечения пациентов с генотипом 3 ВГС без цирроза печени рекомендуется исполь зовать комбинацию даклатасвир/софосбувир или софосбувир/рибавирин. Для лечения пациентов с генотипом 3 ВГС с циррозом печени рекомендуется использо вать комбинацию даклатасвир/софосбувир/рибавирин. В качестве альтернативной схемы терапии для лечения пациентов с генотипом 3 ВГС с циррозом печени предлагается использовать софосбувир с пегилированным интер фероном / рибавирином. Сильная рекомендация, низкое качество доказательств Новая рекомендация Для лечения пациентов с генотипом 4 ВГС вне зависимости от наличия цирроза печени рекомендуется использовать комбинацию ледипасвир/софосбувир или дакла тасвир/софосбувир, при этом в обоих случаях возможно присоединение рибавирина. В качестве альтернативной схемы терапии для лечения пациентов с генотипом 4 ВГС вне зависимости от наличия цирроза печени рекомендуется использовать комбина цию симепревир/софосбувир с рибавирином или без него или омбитасвир/парита превир/ритонавир с рибавирином. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств Новая рекомендация Для лечения пациентов с генотипами 5 или 6 ВГС вне зависимости от наличия цир роза печени рекомендуется использовать комбинацию ледипасвир/софосбувир. Рекомендуемой альтернативной схемой терапии является софосбувир / пегилиро ванный интерферон / рибавирин. Условная рекомендация, крайне низкое качество доказательств Схемы терапии с даклатасвиром, ледипасвиром и софосбувиром могут быть назна- чены как пациентам без цирроза печени, так и при наличии компенсированного или декомпенсированного цирроза печени. Схемы терапии с паритапревиром, симепревиром и пегилированным интерфероном могут быть назначены только пациентам без цирроза печени или с компенсирован- ным циррозом, так как у пациентов с декомпенсированным циррозом печени они могут вызвать печеночную недостаточность или смерть. Следовательно, при лечении пациентов с циррозом печени эти схемы следует использовать только при наличии специализированной медицинском помощи, а также при возможности достоверной оценки степени цирроза печени (компенсированный или декомпенсированный). 92 В таблице 7.4 представлен краткий обзор рекомендуемых предпочти- тельныхи альтернативных схем лечения ВГС-инфекции в зависимости от генотипа. В таблицах 7.5 и 7.6 дана рекомендуемая продолжительность предпочтительных и альтернативных схем терапии у пациентов с цирро- зом печени и без цирроза соответственно. Ввиду недостаточности данных сформулировать рекомендации в отношении продолжительности приме- нения отдельных схем терапии не представлялось возможным. Поэтому в таблицах 7.5 и 7.6 представлен обзор действующих рекомендаций по продолжительности лечения из руководств AASLD и EASL 2015 г. В слу- чае, если рекомендации обоих руководств не совпадали, выбор делали в пользу схемы терапии с меньшим количеством вариантов (например, «рибавирин 12 недель» вместо «рибавирин 12 или 24 недели»). ТАБЛИЦА 7.4 Рекомендуемые предпочтительные и альтернативные схемы терапии с указанием качества доказательств и силы рекомендаций Предпочтительный Альтернативный Сила рекомендации Качество доказа тельств Генотип 1 без цирроза печени Даклатасвир/ софосбувир или ледипасвир/ софосбувир Симепревир/софосбувир или омбитасвир/паритапревир/ ритонавир/дасабувир ± рибавирин Сильная Среднее Генотип 1 с циррозом печени Даклатасвир/ софосбувир ± рибавирин или ледипасвир/ софосбувир ± рибавирин Симепревир/софосбувир ± рибавирин или омбитасвир/ паритапревир/ритонавир/ дасабувир ± рибавирин Генотип 2 вне зависимости от наличия цирроза печени Софосбувир/ рибавирин Даклатасвир/софосбувир Сильная Низкое Генотип 3 без цирроза печени Даклатасвир/ софосбувир или софосбувир/ рибавирин Сильная Низкое Генотип 3 с циррозом печени Даклатасвир/ софосбувир/ рибавирин Софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин Генотип 4 без цирроза печени Даклатасвир/ софосбувир или ледипасвир/ софосбувир Симепревир/софосбувир или омбитасвир/паритапревир/ ритонавир/рибавирин Сильная Среднее Генотип 4 с циррозом печени Даклатасвир/ софосбувир ± рибавирин или ледипасвир/ софосбувир ± рибавирин Симепревир/софосбувир ± рибавирин или омбитасвир/ паритапревир/ритонавир/ рибавирин Генотип 5 или 6 вне зависимости от наличия цирроза печени Ледипасвир/ софосбувир Софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин Условная Крайне низкое 93 * Продолжительность лечения адаптирована из руководств AASLD и EASL от 2015 г. a Если пациент, инфицированный генотипом 1a ВГС, имеет мутацию Q80K, схему симепревир/софосбувир выбирать не следует. b Пациентов с генотипом 1a ВГС следует лечить схемой омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир и рибавирин; пациентов с генотипом 1b следует лечить схемой омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир. * Продолжительность лечения адаптирована из руководств 2015 г. Американской ассоциации по исследованию болез- ней печени (AASLD) и Европейской ассоциации по исследованию печени (EASL). a Продолжительность лечения может быть сокращена до 8 недель у пациентов, ранее не получавших лечение, без цир- роза печени, если исходный уровень РНК ВГC ниже 6 миллионов (6,8 log) МЕ/мл. При уменьшении продолжительности лечения следует соблюдать осторожность. b Если количество тромбоцитов <75 x 103/мкл, назначается терапия с рибавирином в течение 24 недель. Пациенты без цирроза печени Даклатасвир/ софосбувир Ледипасвир/ софосбувир Софосбувир/ рибавирин Генотип 1 12 недель 12 недельa Генотип 2 12 недель Генотип 3 12 недель 24 недели Генотип 4 12 недель 12 недель Генотип 5 12 недель Генотип 6 12 недель Пациенты с циррозом печени Даклатасвир/ софосбувир Даклатасвир/ софосбувир/ рибавирин Ледипасвир/ софосбувир Ледипасвир/ софосбувир/ рибавирин Софосбу вир/риба вирин Генотип 1 24 недели 12 недель 24 недели 12 недельb Генотип 2 16 недель Генотип 3 24 недели Генотип 4 24 недели 12 недель 24 недели 12 недельb Генотип 5 24 недели 12 недельb Генотип 6 24 недели 12 недельb ТАБЛИЦА 7.5 Обзор рекомендуемых предпочтительных схем терапии с указанием продолжительности лечения* Пациенты без цирроза печени Симепре вир/софос бувир Даклата свир/со фосбувир Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир/ дасабувир Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир/ рибавирин Софосбувир/ пегилированный интерферон/ рибавирин Генотип 1 12 недельa 12 недельb Генотип 2 12 недель Генотип 3 Генотип 4 12 недель 12 недель Генотип 5 12 недель Генотип 6 12 недель ТАБЛИЦА 7.6 Обзор рекомендуемых альтернативных схем терапии с указанием продолжительности лечения* 94 7.4.1 Общие сведения С момента выпуска в 2014 г. первых рекомендаций ВОЗ по лечению гепатита С несколько схем терапии с новыми ПППД получили одобре- ние регулирующих органов для применения в клинической практике. Эти схемы были изучены в различных комбинациях и у разных групп пациентов (т. е. различающихся по генотипу, опыту предшествующего лечения, нали- чию или отсутствию цирроза печени и коинфекции). В результате были выработаны показания к применению различных схем терапии у различ- ных категорий пациентов. Такое множество вариантов лечения привело в замешательство медицинских работников, которым стало трудно опреде- лить, какую схему терапии следует назначить и какому пациенту. Учитывая тенденцию к переходу на терапию с использованием только ПППД, Группа по разработке руководства посчитала необходимым представить реко- мендации по выбору схемы терапии в зависимости от генотипа ВГС и категории пациентов. 7.4.2 Доказательная база Генотипы 1 и 4 Эффективность применения различных схем с ПППД у пациентов с генотипами 1 и 4 ВГС, как получавших, так и не получавших ранее * Продолжительность лечения адаптирована из руководств AASLD и EASL от 2015 г. a Если пациент, инфицированный генотипом 1a ВГС, имеет мутацию Q80K, схему симепревир/софосбувир выбирать не следует. b Пациентов с генотипом 1a ВГС следует лечить схемой омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир и рибавирин в течение 24 недель; пациентов с генотипом 1b следует лечить схемой омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир и рибавирин в течение 12 недель. Пациенты с циррозом печени Данная схема терапии может быть назначена пациентам с ком- пенсированным или декомпенси- рованным цирро- зом печени Данные схемы терапии могут быть назначены только пациентам с компенсиро- ванным циррозом, так как у пациентов с декомпенсированным циррозом пече- ни они могут вызвать печеночную недостаточность или смерть. Таким образом, эти схемы следует использовать только при наличии специализированной медицинском помощи, а также при возможности достоверной оценки степени цирроза печени (компенсированный или декомпенсированный). Даклатасвир/ софосбувир Симепре вир/со фосбувир Симепре вир/со фосбувир/ рибавирин Омби тасвир/ паритапре вир/ри тонавир/ дасабувир Омби тасвир/ паритапре вир/рито навир/ри бавирин Софосбу вир / пегилиро ванный интерфе рон / рибавирин Генотип 1 24 неделиa 12 недельa 24 неделиb Генотип 2 12 недель Генотип 3 12 недель Генотип 4 24 недели 12 недельa 24 недели Генотип 5 12 недель Генотип 6 12 недель 95 противовирусную терапию, была изучена в многочисленных иссле- дованиях (рис. 7.1–7.6; веб-приложение 2, 2016 г.). Было показано, что применение таких схем, как даклатасвир/софосбувир, омбитасвир/ паритапревир/ритонавир ± дасабувир, ледипасвир/софосбувир и симе- превир/софосбувир, вызывает достижение УВО более чем в 96% случаев у пациентов с генотипом 1 ВГС, ранее не получавших лечение. При этом частота достижения УВО составила: при использовании пегилированного интерферона / рибавирина – 46,9%, софосбувира/ рибавирина – 77,3%, симепревира / пегилированного интерферона / рибавирина – 80,5% и асунапревира/даклатасвира – 83,1%. В группе пациентов, ранее полу- чавших лечение, были получены схожие результаты, которые оказались статистически неразличимыми в связи с перекрытием байесовских доверительных интервалов, рассчитанных для разных схем терапии. Показатели частоты прекращения лечения и развития СНЯ были также примерно одинаковыми, при этом исходы применения всех схем с ПППД оказались сопоставимыми. Группа по разработке руководства отобрала конкретные предпочтитель- ные схемы терапии из всех режимов со сходными характеристиками с учетом их эффективности и безопасности, приемлемости для пациентов, сложности отдельной схемы, необходимости в определении подтипов вну- три генотипа ВГС и вероятности значимых ВЛС. Опираясь на эти критерии, Группа посчитала, что к предпочтительным схемам терапии относятся ком- бинации даклатасвир/софосбувир и ледипасвир/софосбувир. В качестве альтернативных схем терапии для лечения пациентов без цирроза печени были предложены комбинации симепревир/софос- бувир и омбитасвир/паритапревир/ритонавир ± дасабувир в связи с необходимостью определить наличие мутации Q80K до назначения симепревира и с учетом двукратного ежедневного режима дозирования и частых ВЛС при применении омбитасвира/паритапревира/ритонавира. Кроме того, применение схемы омбитасвир/паритапревир/ритонавир ± дасабувир может спровоцировать развитие резистентности к антире- тровирусным препаратам при назначении лицам с недиагностированной ВИЧ-инфекцией, которым в таком случае непреднамеренно будет назна- чена монотерапия ВИЧ-инфекции (т. е. ритонавир). Еще одной причиной для озабоченности служит применение таких пре- паратов, как ингибиторы протеазы симепревир и паритапревир, а также пегилированный интерферон. При назначении пациентам с деком- пенсированным циррозом печени они могут вызвать печеночную недостаточность или смерть. По этой причине, согласно рекомендациям FDA, эти препараты следует использовать только у пациентов с компен- сированным циррозом печени (класс А по шкале Чайлда-Пью), так как они противопоказаны к применению при декомпенсированном циррозе печени (класс В и С по шкале Чайлда-Пью). Следовательно, эти препа- раты следует использовать только при наличии специализированной медицинском помощи, а также при возможности достоверной оценки сте- пени цирроза печени (компенсированный или декомпенсированный). 96 Генотип 2 В систематическом обзоре с включением 17 групп исследования оцени- вали исходы лечения у пациентов с генотипом 2 ВГС, как получавших, так и не получавших ранее противовирусную терапию. Изучали следу- ющие схемы терапии с ПППД: даклатасвир/софосбувир ± рибавирин и софосбувир/рибавирин. В связи с недостаточностью имеющихся дан- ных построить модель для сетевого метаанализа не представлялось возможным, поэтому для сравнения использовали прямые суммарные показатели частоты УВО (веб-приложение 2, 2016 г.). Суммарный показа- тель частоты достижения УВО в группе пациентов, ранее не получавших лечение, при назначении софосбувира/рибавирина составил 94,5% (95% ДИ 91,9%–96,6%), а при использовании пегилированного интерфе- рона / рибавирина – 78,3% (95% ДИ 68,6%–86,7%). Суммарный показатель частоты достижения УВО в группе пациентов, ранее получавших лечение, при назначении софосбувира/рибавирина в течение 12 недель составил 91,0% (95% ДИ 85,7%–95,1%), а при удлинении курса терапии до 24 недель – 88,0% (95% ДИ 74,7%–96,8%). В три группы исследования, получавшие даклатасвир/софосбувир, вошел в общей сложности 21 испытуемый (19 из них не получали ранее лечение, и 2 получали), при этом у всех пациентов удалось достичь УВО (196, 197). В одном дополнительном исследовании были получены данные по результатам применения даклатасвира/софос- бувира/рибавирина у пяти пациентов, которые получали или не получали ранее противовирусную терапию. Из них 80% (95% ДИ 28,4%–99,5%) достигли УВО. В группе пациентов с генотипом 2 ВГС, как получавших, так и не получавших ранее лечение, частота прекращения лечения в связи с развитием нежелательных явлений составила ≤0,05%, частота развития СНЯ равнялась ≤0,03%, и смертность была равна нулю. Генотип 3 Применение различных схем терапии с ПППД у пациентов с генотипом 3 ВГС оценивали в двадцати одной группе исследования. Суммарные пока- затели частоты достижения УВО в группе пациентов, ранее не получавших лечение, оказались сопоставимыми, несмотря на разную продолжитель- ность лечения: в группе получавших софосбувир/рибавирин – 92,2% (95% ДИ 88,1%–95,5%), софосбувир / пегилированный интерферон / рибави- рин – 93,3% (95% ДИ 83,4%–99,0%), даклатасвир/софосбувир в течение 12 недель – 90,1% (95% ДИ 83,0%–95,0%) и даклатасвир/софосбувир в тече- ние 24 недель – 100,0% (95% ДИ 90,7%–99,8%) (веб-приложение 2, 2016 г.). В группе пациентов, ранее получавших лечение, которым была назна- чена комбинация даклатасвир/софосбувир/рибавирин в течение 12 или 16 недель, суммарный показатель частоты достижения УВО равнялся 91,5% (95% ДИ 85,6%–97,4%). На данный момент результаты клиниче- ских исследований не позволяют однозначно рекомендовать применение у пациентов с циррозом печени только схем с ПППД. Частота достижения УВО при назначении пациентам с циррозом печени комбинации даклата- свир/софосбувир без рибавирина в течение 12 недель составила 62,2% (95% ДИ 46,6%–77,8%), а после применения софосбувира/рибавирина 97 в течение 24 недель – 77,7% (95% 69,9%–85,5%) (198, 199). Самая высокая частота прекращения лечения (10,4%) наблюдалась в группе пациентов, ранее не получавших лечение, которым была назначена комбинация пеги- лированный интерферон / рибавирин в течение 24 недель, на втором месте оказалась группа пациентов, ранее получавших лечение, в которой после назначения софосбувира/рибавирина в течение 24 недель 5% пациентов прекратили лечение. Частота прекращения лечения при использовании ПППД не превышала 0,03%. В группе пациентов, ранее не получавших лечение, частота развития СНЯ составила ≤0,04%, при этом у пациентов, ранее получавших лечение, она была несколько выше: 0,01–9,4%. Во всех группах исследования смертность была равна нулю. Генотипы 5 и 6 В четырех исследованиях с 77 участниками провели оценку эффективности лечения у пациентов с генотипами 5 и 6 ВГС. В первом исследовании изу- чали комбинацию софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин у пяти пациентов с генотипом 6 ВГС, ранее не получавших лечение, при этом у всех пациентов был достигнут УВО (200). Во второй группе исследования изучали комбинацию софосбувир / пегилированный интерферон / рибави- рин у пяти пациентов с генотипом 6 ВГС и одного пациента с генотипом 5 ВГС, ранее не получавших лечение, при этом у всех пациентов был достигнут УВО (201). В двух других исследованиях изучали применение комбинации ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель, при этом первое исследова- ние проводилось с участием 21 пациента, ранее не получавших лечение, и 20 пациентов, ранее получавших лечение, с генотипом 5 ВГС, а в другом участвовали 25 пациентов с генотипом 6 ВГС, как получавших, так и не полу- чавших ранее лечение. Частота достижения УВО в обоих исследованиях составила ≥95% (202, 203). Исходы лечения у пациентов с генотипами 5 и 6 согласуются с аналогичными показателями у пациентов с генотипами 1 и 4 (хотя оценка комбинации омбитасвир/паритапревир/ритонавир ± дасабувир не проводилась). Так как ограниченные данные клинических исследо- ваний свидетельствуют в пользу применения комбинации ледипасвир/ софосбувир у пациентов с генотипами 5 и 6 и согласуются с результатами, полученными у пациентов с генотипами 1 и 4, то данную схему можно рас- сматривать как первую линию терапии в этой подгруппе. Однако, принимая во внимание недостаточность данных, Группа по разработке руководства также предлагает использовать в качестве альтернативной схемы тера- пии комбинацию софосбувир / пегилированный интерферон / рибавирин. Там, где рекомендуемые схемы первой линии терапии пока недоступны, на время перехода к использованию более оптимальных схем лечения можно рассмотреть целесообразность применения софосбувира/рибавирина или софосбувира / пегилированного интерферона / рибавирина. 7.4.3 Обоснование рекомендаций Соотношение пользы и вреда Выбор предпочтительных схем терапии был основан на данных о более высокой частоте излечения, редком развитии нежелательных явлений 98 и удобстве назначения при их применении по сравнению с другими схе- мами. Группа по разработке руководства смогла выделить предпочтитель- ные или альтернативные схемы терапии без включения пегилированного интерферона или рибавирина для лечения всех категорий пациентов, за исключением пациентов с генотипами 3, 5 или 6, имеющих цирроз печени. Эти два препарата отличаются значительно более высокой токсичностью, чем ПППД; следовательно, польза от применения выбранных схем тера- пии перевешивает возможный вред, и поэтому всем отобранным схемам терапии соответствует сильная рекомендация, включая генотипы 2 и 3, для которых уровень достоверности доказательств был признан низким. По мнению Группы по разработке руководства, присвоение новым схемам терапии статуса сильной рекомендации вполне оправданно, ввиду того что польза от применения схем, содержащих только ПППД, значительно перевешивает вред, и пациенты с большой вероятностью должны отдать предпочтение именно схемам с ПППД, а затраты на лечение новыми препаратами на данный момент меньше, чем стоимость схем на основе интерферона во многих странах. Ценности и предпочтения Благодаря высокой эффективности и безопасности, а также удоб- ству в применении, выбранные схемы терапии будут приемлемыми для пациентов. Все предпочтительные схемы терапии характеризуются перо- ральным приемом препаратов один раз в день и относительно короткой продолжительностью. Соображения по поводу ресурсов Группа по разработке руководства признает, что на момент написания этого руководства отмечаются значительные колебания в стоимости пре- паратов и доступности новых схем терапии в разных странах. Из всех рекомендуемых схем комбинации даклатасвир/софосбувир и ледипасвир/ софосбувир подходят для всех пациентов в качестве предпочтительных или альтернативных схем терапии, за исключением пациентов с геноти- пом 3 ВГС с циррозом печени. Препараты, которые используются в этих двух схемах терапии, внесены в добровольные лицензионные соглаше- ния, заключенные между компаниями – производителями оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств. Даклатасвир/софосбувир и ледипасвир/софосбувир уже доступны в ряде стран в форме дженери- ков. Внедрение генерических форм препаратов обеспечивает снижение их стоимости; так, 12-недельный курс лечения генерической формой софосбувира в Индии стоит менее 500 долларов США на пациента (204). Быстрое снижение цен на ПППД будет способствовать широкомасштаб- ному проведению лечения гепатита С. 7.4.4 Практическое осуществление Идеальный вариант выбора лечения подразумевает наличие еди- ной схемы терапии для всех генотипов и всех категорий пациентов, 99 независимо от степени цирроза печени и опыта предшествующего лече- ния. Рекомендованные в данном руководстве схемы терапии позволили сделать важный шаг вперед в этом направлении. Кроме того, разрабо- танные предпочтительные схемы терапии дают практикующим врачам возможность назначать терапию без интерферона и рибавирина всем пациентам (кроме подгруппы пациентов с генотипом 2 или с генотипом 3 при наличии цирроза печени). Таким образом, внедрение новых схем терапии упрощается благодаря снижению требований к генотипиро- ванию (в странах с доминированием одного генотипа), а также в связи с уменьшением риска прекращения лечения вследствие развития неже- лательных явлений. Группа по разработке руководства осознает, что, несмотря на эти достиже- ния, для внедрения рекомендаций потребуется время. Новые препараты не только имеют высокую стоимость, но и не получили пока одобрения регулирующих органов во многих странах. Кроме того, врачи многих стран не осведомлены о наличии этих препаратов. Следует надеяться, что эти рекомендации послужат основанием для внедрения ПППД в клиническую практику на официальном уровне с перспективой широкого применения новых схем терапии ввиду их высокой эффективности и меньшей необ- ходимости в медицинских исследованиях и вмешательствах до, во время и после завершения лечения. 7.4.5 Вопросы исследований 1. Необходимы дополнительные клинические и обсервационные иссле- дования с целью оценки исходов лечения при применении ПППД у пациентов с генотипами 2, 3, 5 и 6, чтобы разработать более надеж- ные рекомендации для этой категории пациентов. 2. Имеется недостаточно данных в пользу применения схем терапии, содержащих только ПППД, у пациентов с генотипом 3 ВГС, особенно при наличии цирроза печени. Для решения этих вопросов необходимо получить дополнительные данные по существующим схемам терапии, особенно комбинации даклатасвир/софосбувир/рибавирин в течение 12 недель, а также по более новым ПППД второго поколения. 7.5 Лечение пегилированным интерфероном и рибавирином Действующая рекомендация от 2014 г. Для лечения хронической ВГСинфекции вместо стандартного непегилированного интерферона в сочетании с рибавирином рекомендуется применять пегилирован ный интерферон в сочетании с рибавирином. Сильная рекомендация, среднее качество доказательств Примечание.В условиях ограниченного доступа к лечению ВГСинфекции приоритет при назначении лечения следу ет отдавать пациентам с выраженным фиброзом и циррозом печени (стадии F3 и F4 по шкале METAVIR). 100 7.5.1 Общие сведения Хотя современное лечение ВГС-инфекции уходит от использования интерферона, он до сих пор остается единственным рекомендованным препаратом для лечения детей и подростков, а также может применяться в качестве альтернативной схемы терапии при определенных генотипах ВГС. Если схемы терапии включают интерферон, необходимо помнить, что именно пегилированный интерферон является принятым стандар- том оказания помощи в странах с высоким уровнем дохода, поскольку он чаще, чем стандартный интерферон, приводит к достижению УВО, а более длительный период полувыведения препарата позволяет сни- зить частоту инъекций. Несмотря на это, в некоторых СНСД по-прежнему используют стандартный интерферон, так как он значительно дешевле пегилированного интерферона. Группа по разработке руководства 2014 г. посчитала важным проанализировать фактические данные и представить четкую рекомендацию о том, какую форму интерферона следует считать предпочтительной. 7.5.2 Доказательная база Был проведен систематический обзор с целью оценки эффективности комбинации пегилированный интерферон / рибавирин по сравнению с интерфероном/рибавирином при лечении взрослых и детей с хрониче- ской ВГС-инфекцией, ранее не получавших лечение. Оценивали следующие исходы: частота достижения УВО, частота развития декомпенсированной формы поражения печени, ГЦК, общая смертность, частота развития неже- лательных явлений и качество жизни (веб-приложение 3, 2014 г.). В анализ было включено 25 научных статей, и фактические данные по УВО из этих статей были признаны имеющими высокое качество доказатель- ства, с учетом точности и согласованности результатов, а также низкого риска систематической ошибки. По имеющимся фактическим данным, использование пегилированного интерферона / рибавирина более эффективно для достижения УВО у людей с хронической ВГС-инфекцией, по сравнению со стандартным интерфероном / рибавирином (ОР 0,81; 95% ДИ 0,76–0,86). Расчет предполагаемого абсолютного эффекта показывает, что при лечении стандартным интерфероном УВО не будет достигнут у 661 из 1000 пациентов (частота достижения УВО равна 33,9%), в то время как при назначении пегилированного интерферона УВО не будет достигнут у 535 из 1000 пациентов (частота достижения УВО равна 46,5%). Повышенная эффективность пегилированного интерферона наблюдалась при лечении пациентов как с генотипом 1, так и с другими вариантами генотипа ВГС, вне зависимости от наличия цирроза печени и опыта пред- шествующего лечения. В исследованиях не было обнаружено различий в частоте прекраще- ния лечения вследствие развития нежелательных явлений при лечении пациентов пегилированным или стандартным интерфероном. Согласно данным по нежелательным явлениям, качество доказательств которых 101 оценивалось как среднее, различие в частоте прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений у пациентов, получав- ших пегилированный или стандартный интерферон, было статистически незначимым. Данные о некоторых исходах, в частности смертности от забо- леваний печени, печеночной недостаточности и ГЦК, были ограниченны. По имеющимся данным, применение пегилированного интерферона при вело к снижению частоты развития ГЦК на 14 случаев на 1000 паци- ентов (исходный уровень – 21 на 1000), печеночной недостаточности – на 3 случая на 1000 человек (исходный уровень – 17 на 1000) и смертности, связанной с заболеваниями печени, на 5 случаев на 1000 человек (исход- ный уровень – 15 на 1000). Частота прекращения лечения вследствие развития нежелательных явлений возросла на 1 случай на 1000 человек (исходный уровень – 118 на 1000). Были выполнены три исследования с участием пациентов с коинфек- цией ВИЧ/ВГС (205–207). В исследованиях ACTG 5071, RIBAVIC и APRICOT сравнивали две различные схемы лечения: стандартный интерферон в сочетании с рибавирином и пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином. В исследовании APRICOT комбинация пегилированного интерферона и рибавирина оказалась значительно более эффективной, чем стандартного интерферона и рибавирина, в отношении достижения УВО, частота которого составила 62% у пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС, но только 29% у пациентов с генотипом 1 ВГС. В исследовании RIBAVIC частота достижения УВО была выше в группе, получавшей пегилирован- ный интерферон и рибавирин (27% по сравнению с 20%), но ниже, чем в исследовании APRICOT, возможно, по причине очень высокой частоты прекращения лечения (у 42% пациентов). В исследовании ACTG 5071 в целом частота достижения УВО у пациентов с генотипом 1 и всеми другими генотипами составила 27% и 12% соответственно. Частота пре- кращения лечения были также выше в группе, получавшей стандартный интерферон. 7.5.3 Обоснование рекомендаций Соотношение пользы и вреда Группа по разработке руководства 2014 г. пришла к заключению, что доказательства высокого качества подтверждают более высокую эффек- тивность комбинации пегилированного интерферона и рибавирина по сравнению со стандартным интерфероном и рибавирином. Более того, не было обнаружено различий в частоте развития нежелательных явлений или более долгосрочных исходов. Поэтому Группа по разработке руко- водства 2014 г. посчитала, что польза от применения пегилированного интерферона вместо стандартного интерферона явно перевешивает риск. Ценности и предпочтения Так как пегилированный интерферон более удобен в применении, схема терапии с этим препаратом, вероятно, будет приемлема для пациентов. 102 Использование пегилированного интерферона не требует такого частого проведения инъекций, как при назначении стандартного интерферона, и сопровождается более высокой вероятностью достижения УВО без уве- личения частоты побочных эффектов. Соображения по поводу ресурсов Стандартный интерферон продолжает использоваться в некоторых странах, только потому что он дешевле пегилированного интерферона. Принципиальным препятствием для более широкого применения пегили- рованного интерферона является его высокая стоимость. Пегилированный интерферон производится ограниченным числом компаний, и стоимость 48-недельного курса пегилированного интерферона и рибавирина варьи- рует от 2 000 долларов США в Египте до 28 000 долларов США во Вьетнаме. Построение экономической модели показало, что в такой ситуации лече- ние пациентов с компенсированным циррозом печени будет экономически эффективным (190). Возможность практической реализации примене- ния пегилированного интерферона существенно различается в разных медицинских учреждениях. Для лечения пегилированным интерфероном необходимо наличие клинической инфраструктуры для последующего наблюдения и мониторинга терапии, однако оно было успешно развер- нуто в ряде СНСД. В частности, в Египте это лечение было предоставлено значительному числу пациентов. 7.5.4 Практическое осуществление Рекомендуемая продолжительность лечения варьирует в зависимости от комбинации с ПППД, генотипа ВГС, стадии заболевания, наличия коинфекции ВИЧ и первоначального ответа на лечение. Более того, пеги- лированный интерферон рекомендуется к применению только у детей старше двух лет. 103 При определении тактики ведения пациентов с хронической ВГС- инфекцией необходимо принимать во внимание ряд клинических соображений. От этого будут зависеть выбор конкретной схемы лечения и особенности проведения мониторинга побочных эффектов. Группа по разработке руководства 2014 г. не проводила формальную оценку данных соображений в связи со сложностью и неоднозначностью относящихся к ним вопросов. Вместо этого Группа рассмотрела и обсудила действую- щие рекомендации, руководства и инструкции по применению. Итоговые положения представлены в настоящем руководстве и могут служить ориентиром для директивных органов и практикующих врачей при опре- делении факторов, влияющих на выбор терапии. При принятии решения следует учитывать как данные факторы, так и рекомендуемые схемы лече- ния, описанные в разделе 7, а также соображения в отношении особых групп пациентов, представленные в разделе 9. Типичный алгоритм лече- ния пациента показан на рисунке 8.1. 8.1 Обследование пациента перед началом противо вирусного лечения Перед началом лечения необходимо оценить риск развития нежела- тельных явлений на основании клинических данных, сопутствующей медикаментозной терапии и с учетом планируемой схемы лечения. Также до лечения необходимо оценить вероятность лекарственных взаимодей- ствий и выбрать схему лечения с наименьшим риском такого эффекта. Стандартное лабораторное обследование до начала лечения включает общий анализ крови (ОАК), определение международного нормализован- ного отношения (МНО), а также тесты для оценки функции печени и почек (АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин и щелочная фосфатаза). У пациентов, получающих лечение интерфероном, следует до начала противовирусной терапии дополнительно провести исследование функции щитовидной железы и глазного дна. 8.1.1 Определение генотипа ВГС В большинстве стран в популяции пациентов с хронической ВГС-инфекцией встречаются различные генотипы ВГС (см. рис. 2.1). В Руководстве 2016 г. представлены рекомендации по выбору предпочтительных и альтернативных схем терапии на основе ПППД в зависимости от генотипа ВГС. Таким образом, определение генотипа вируса, вызвавшего инфекцию у пациента, сохраняет свое значение для выбора оптимальной схемы лечения. Генотипирование обычно выполняется после секвенирования участков 5'UTR (5’-нетранслиру- емой области) или анализа нуклеотидной последовательности участка NS5B генома ВГС. Однако определение генотипа относится к дорогостоящим 8. КЛИНИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ 104 видам обследования и проводится не во всех учреждениях. В случае, когда установить генотип ВГС не представляется возможным, решение следует принимать исходя из прагматичных соображений и с учетом наиболее рас- пространенного генотипа ВГС среди инфицированных лиц. Тем не менее такой подход целесообразно использовать только в странах, где практически все лица с ВГС инфицированы одним и тем же генотипом вируса, например в Египте или Монголии. Определение мутации Q80K У лиц с генотипом 1a ВГС-инфекции с полиморфизмом протеазы NS3 (мутация Q80K) наблюдается снижение эффективности лечения с исполь- зованием симепревира. Поэтому необходимо до назначения симепревира обследовать пациентов на наличие полиморфизма NS3, и в случае РИСУНОК 8.1 Алгоритм лечения пациента APRI – индекс отношения уровня аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов; ВГВ – вирус гепатита В; ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома; ВГС – вирус гепатита С; ОЗТ – опиоидная заместительная терапия; TЭ – транзиентная эластография Скрининг на антитела к ВГС Проведите тестирование на другие вирусы, передающиеся через кровь Положительный тест на РНК Отрицательный тест на РНК Снижение вреда Направьте усилия на сокращение потребления алкоголя Рассмотрите показания к ОЗТ Проведите вакцинацию против ВГВ Обеспечьте стерильными инъекционными принадлежностями Привлеките группы взаимной поддержки Определите стадию заболевания Клиническое обследование: исключите декомпенсацию, если планируете назначить схемы терапии с интерфероном или комбинацию омбитасвир/паритапревир/дасабувир APRI, FIB-4 или эластография Если выявлен цирроз печени: Обследуйте на наличие варикозного расширения вен Исключите ГЦК Рассмотрите показания к трансплантации печени Оцените факторы, значимые для выбора лечения Рассмотрите наличие сопутствующих заболеваний, депрессии, беременности, возможные лекарственные взаимодействия. Определите генотип вируса Выберите схемы терапии Проводите мониторинг эффективности и токсичности Снижение вреда Направьте усилия на сокращение потребления алкоголя Рассмотрите показания к ОЗТ Проведите вакцинацию против ВГВ Обеспечьте стерильными инъекционными принадлежностями Привлеките группы взаимной поддержки Рассмотрите целесообразность повторного тестирования (РНК) С К Р И Н И Н Г О К А ЗА Н И Е П О М О Щ И Л ЕЧ ЕН И Е 105 выявления мутации Q80K следует рассмотреть альтернативные схемы лечения. Этот тест имеет высокую стоимость и не получил широкого рас- пространения в СНСД. Определение генотипа пациента по IL28B Определение генетических полиморфизмов в гене IL28B имеет большое значение для прогнозирования ответа на лечение интерфероном. К бла- гоприятным вариантам генотипа относятся rs12979860 CC, rs8099917 TT и rs12980275 AA (208, 209). Однако генотип пациента по IL28B не является предиктором ответа на терапию с применением ПППД, поэтому этот тест исключен из плана обследования пациента до начала лечения. 8.1.2 Противопоказания к лечению К терапии на основе интерферона и рибавирина существует множество противопоказаний, в том числе депрессия, декомпенсированный цирроз печени и тяжелые сопутствующие заболевания. Противопоказаний к при- менению ПППД существенно меньше, и поэтому их можно использовать у широкого круга лиц. Перечни известных противопоказаний приведены в таблицах 8.1–8.3, составленных на основании рекомендаций AASLD и EASL от 2015 г. и с использованием торговых наименований препара- тов (194, 195). Для некоторых ПППД декомпенсированный цирроз печени не является противопоказанием. Однако следует помнить, что схемы лечения на основе симепревира или комбинации омбитасвир/парита- превир/ритонавир ± дасабувир, а также пегилированный интерферон ТАБЛИЦА 8.1 Лечение противовирусными препаратами прямого действия: противопоказания/предостережения Лекарственное средство Противопоказания/предостережения Ледипасвир/ софосбувир • Одновременный прием амиодарона • Индукторы Р–гликопротеина (P–gp) • Почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) Даклатасвир • Индукторы или ингибиторы CYP3A Софосбувир • Одновременный прием амиодарона (следует также соблюдать осторожность при совместном применении с бета-блокаторами) • Почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир ± дасабувир • Цирроз печени класса В и С по шкале Чайлда-Пью • Индукторы или ингибиторы CYP3A или CYP2C8 • Не получавшие лечения пациенты с ВИЧ-1 инфекцией, так как ритонавир может спровоцировать развитие резистентности к антиретровирусным препаратам Симепревир • Цирроз печени класса В и С по шкале Чайлда-Пью • Взаимодействие с CYP3A Источник: На основании инструкций по применению патентованных лекарственных средств и рекомендаций AASLD и EASL от 2015 г. (194, 195). рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации; gp – гликопротеин 106 ТАБЛИЦА 8.2 Противопоказания к терапии рибавирином Абсолютные противопоказания • Беременность или нежелание использовать средства контрацепции • Кормление грудью • Тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе тяжелые инфекции • Плохо контролируемая сердечная недостаточность • Хроническая обструктивная болезнь легких • Гиперчувствительность к рибавирину в анамнезе • Совместное применение с диданозином Относительные противопоказания • Отклонения гематологических показателей: - Hb ≤100 г/л - Снижение количества нейтрофилов <1,5x109/л - Снижение количества тромбоцитов <90x109/л • Уровень креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл • Гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия или талассемия) • Клинически выраженная коронарная недостаточность ТАБЛИЦА 8.3 Противопоказания к применению пегилированного интерферона Абсолютные противопоказания • Неконтролируемая депрессия или психоз • Неконтролируемая эпилепсия • Неконтролируемые аутоиммунные заболевания • Декомпенсированный цирроз печени (≥B7 по Чайлду–Пью или B6 при коинфекции ВИЧ/ВГС • Беременность или нежелание использовать средства контрацепции • Кормление грудью • Тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе тяжелые инфекции • Плохо контролируемая артериальная гипертензия • Плохо контролируемая сердечная недостаточность • Плохо контролируемый сахарный диабет • Трансплантация паренхиматозных органов (кроме печени) • Хроническая обструктивная болезнь легких • Дети до 2 лет • Гиперчувствительность к интерферону в анамнезе • Совместное применение с диданозином Относительные противопоказания • Отклонения гематологических показателей: - Hb ≤100 г/л - Снижение количества нейтрофилов <1,5x109/л - Снижение количества тромбоцитов <90x109/л • Уровень креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл • Гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия или талассемия) • Выраженная степень коронарной недостаточности • Нелеченые заболевания щитовидной железы • Глазные болезни • Колит • Панкреатит Источник (табл. 8.2 и 8.3): На основании инструкций по применению патентованных лекарственных средств и рекомендаций AASLD и EASL от 2015 г. (194, 195). 107 и рибавирин не должны применяться при этом состоянии. Рибавирин противопоказан к применению при беременности, так как он вызывает аномалии развития плода. Женщины репродуктивного возраста и их пар- тнеры во время лечения рибавирином и в течение шести месяцев после его завершения должны пользоваться двумя методами контрацепции (один из которых – барьерный метод с использованием спермицидов) в связи с тератогенным действием препарата. Так как интерферон часто вызывает депрессию, схемы на основе интерферона противопоказаны к применению при неконтролируемой медицинскими вмешательствами депрессии, психозе или эпилепсии. Описаны случаи суицида на фоне терапии интерфероном, поэтому необходим тщательный отбор пациентов среди лиц, страдающих депрессией. 8.2 Мониторинг нежелательных явлений Руководство по отслеживанию нежелательных явлений при лечении ВГС во многом опирается на опыт лечения интерфероном и рибавирином. Технический отчет о наблюдении за пациентами в процессе противови- русного лечения был выполнен при разработке рекомендаций в 2014 г. (веб-приложение 5, 2014 г.). Новые схемы лечения ВГС, не требующие применения интерферона, переносятся пациентами гораздо лучше, так как характеризуются меньшей частотой развития нежелательных явле- ний, следовательно, при их использовании значительно реже возникает необходимость в раннем прекращении лечения. Такие схемы терапии не требуют частого контроля лабораторных показателей; тем не менее необходимость тщательного лабораторного мониторинга сохраняется для пациентов с циррозом печени, тяжелыми сопутствующими заболе- ваниями и в случае применения схем с рибавирином. Хотя в настоящее время оценка этого подхода продолжается, его не следует рассматри- вать в качестве безусловной рекомендации ввиду отсутствия данных. Ориентировочный график наблюдения за пациентами в процессе про- тивовирусного лечения, разработанный на основании мнения экспертов, приведен в таблице 8.4. Если во время лечения регистрируются отклоне- ния показателей анализа крови, следует увеличить частоту мониторинга и рассмотреть коррекцию дозы. Оценка клинических данных пациента, таких как наличие сочетанной ВИЧ- инфекции, цирроза печени или нарушения функции почек, потенциальных лекарственных взаимодействий и общего самочувствия на фоне лечения, может послужить основанием для проведения мониторинга чаще, чем это предусмотрено графиком, показанным в таблице 8.4. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы (симепревир, паритапревир и асу- напревир), может развиваться непрямая гипербилирубинемия, особенно если в схему терапии входит рибавирин. Реакция носит, как правило, транзиторный характер, и ее выраженность снижается по мере продол- жения лечения. 108 8.2.1 Схемы лечения на основе ПППД На основании данных клинических испытаний и обсервационных иссле- дований в условиях «реальной клинической практики» можно заключить, что новые схемы с ПППД обладают хорошей переносимостью. Некоторые схемы доказали свою безопасность при применении у пациентов с деком- пенсированным циррозом печени или у лиц, перенесших трансплантацию печени. Тем не менее необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами, лечение которых должно проходить в специализированных центрах, где наработан опыт ведения сложных больных и купирования возможных осложнений. Сроки контроля показа телей Только ПППД ПППД + рибавирин ПППД + пегилированный интерферон + рибавирин ОАК, функция почек, функция печени Привер- жен- ность терапии, побоч- ные эффекты ВГС РНК ОАК, функция почек, функция печени Привер- женность терапии, побоч- ные эффекты ВГС РНК ОАК, креа- тинин, АЛТ Функция щито- видной железы Привер- женность терапии, побоч- ные эффекты ВГС РНК Начало лечения X X X X X X X Через 1 неделю X X X X Через 2 недели X X X X Через 4 недели X X X X X X Через 8 недель X X X X Через 12 недель X X X X X Через 12 недель после окон- чания лечения X X X X X X Через 24 недели после окон- чания лечения X АЛТ: аланинаминотрансфераза; ПППД: противовирусные препараты прямого действия; ОАК: общий анализ крови ТАБЛИЦА 8.4 График частоты проведения мониторинга пациентов, проходящих лечение ВГС-инфекции, в зависимости от получаемой терапии (см. дополнительную информацию на с. 117) 109 Даклатасвир Среди побочных эффектов даклатасвира чаще всего отмечаются утом - ляемость, головная боль и тошнота. Такие реакции были зарегистри- рованы в исследованиях, где даклатасвир применяли в комбинации с софосбувиром и с рибавирином или без него (197), или с интерфероном и риба вирином (210). Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир При использовании этой комбинации препаратов в клинических иссле- дованиях III фазы СНЯ наблюдались менее чем в 2,5% случаев, а частота прекращения лечения не превышала 2%. Кожный зуд был самым рас- пространенным побочным эффектом, свойственным этой схеме терапии, а в случаях включения в схему рибавирина у пациентов также отмечались утомляемость, тошнота и бессонница. В первые четыре недели лечения наблюдалось бессимптомное повыше- ние АЛТ в сыворотке крови, не сопровождавшееся повышением уровня билирубина, которое разрешилось самостоятельно и не вызвало необхо- димости в прекращении лечения. Чаще всего повышение АЛТ отмечалось при совместном применении эстрогенотерапии. При добавлении к схеме рибавирина у пациентов было зарегистрировано транзиторное повыше- ние уровня неконъюгированного билирубина, связанное с ингибированием транспортеров билирубина OATP1B1 и OATP1B3 ритонавиром. Увеличение уровня общего билирубина чаще всего наблюдалось у пациентов с цирро- зом печени. Симепревир У лиц с генотипом 1a ВГС-инфекции с полиморфизмом протеазы NS3 (мутация Q80K) наблюдалось снижение эффективности лечения с использо- ванием симепревира. Поэтому в инструкции по применению симепревира рекомендовано до начала терапии пройти обследование на наличие этого варианта полиморфизма и в случае выявления штамма с мутацией Q80K рассмотреть альтернативные схемы лечения. Этот тест имеет высокую сто- имость и не получил широкого распространения в СНСД. У пациентов, получающих симепревир, может развиваться сыпь незначи- тельной или умеренной интенсивности и фотосенсибилизация, которые более выражены у людей восточноазиатского происхождения. В клиниче- ских исследованиях III фазы частота зарегистрированных СНЯ при лечении симепревиром в комбинации либо с интерфероном, либо с софосбувиром была сравнительно низкой и не превышала 6%(101, 211). Имеются ограни- ченные данные наблюдения за когортами пациентов в условиях реальной клинической практики, на основании которых можно предположить, что нежелательные явления на фоне терапии софосбувиром и симепревиром чаще развиваются у пациентов с рСКФ < 46 мл/мин/1,73 м2 (119). К наи- более распространенным побочным эффектам относятся утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и кожный зуд. 110 Софосбувир как монотерапия ПППД или в комбинации с ледипасвиром Пациенты отмечали хорошую переносимость обоих препаратов как в кли- нических исследованиях, так и в условиях реальной клинической практики. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что 12-недельная схема лечения комбинацией софосбувира с интерфероном и рибавирином довольно хорошо переносится пациентами, и необходимость в прекра- щении лечения возникает редко. Чаще всего при использовании этих схем наблюдаются такие нежелательные явления, как утомляемость, головная боль, бессонница и тошнота. После того как появились данные о развитии клинически значимой брадиаритмии на фоне лечения софос- бувиром у пациентов, которые одновременно принимали амиодарон, софосбувир был запрещен к применению у данной категории пациен- тов. Так как софосбувир выводится почками, он также не рекомендован к применению у пациентов с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или с терминальной стадией почечной недостаточности. 8.2.2 Схемы лечения, содержащие интерферон Терапия интерфероном сопровождается развитием целого ряда побоч- ных эффектов, при этом некоторые из них могут быть опасны для жизни. Следует регулярно оценивать состояние пациентов и предупредить их о необходимости сохранять настороженность в отношении развития при- знаков депрессии, раздражительности, сильной усталости, нарушений сна, ретинопатии и кожных реакций. Рекомендуется также обсудить наи- более значимые побочные эффекты с членами семьи, так как пациенты склонны недооценивать или игнорировать первые признаки депрессии. В случае появления побочных эффектов следует снизить дозу препа- ратов или прекратить лечение, а при развитии депрессии – назначить антидепрессанты. Побочные эффекты со стороны системы крови включают нейтропению, тромбоцитопению, лимфопению и анемию. Эти параметры необходимо контролировать через 1, 2 и 4 недели от начала лечения. В последующем можно увеличить интервалы между обследованиями до 4 или 8 недель, в зависимости от клинической ситуации. Если количество нейтрофилов падает ниже 750/мм3 или тромбоцитов – ниже 50 000/мм,3 необходимо уменьшить дозу интерферона. Падение количества нейтрофилов ниже 500/мм3 или тромбоцитов – ниже 25 000/мм3 служит показанием к пре- кращению лечения. После того как показатели числа нейтрофилов или тромбоцитов вернутся к допустимому уровню, можно будет возобновить лечение меньшими дозами препаратов. Такие перерывы в лечении должны быть предельно короткими, и пациентов с непереносимостью интерферона следует при первой возможности перевести на схемы лечения, не содержащие интерферон. 111 8.2.3 Схемы лечения, содержащие рибавирин Рибавирин не входит в большинство рекомендованных схем лечения ВГС. Однако в некоторых ситуациях, особенно при лечении пациентов с циррозом печени, добавление в схему рибавирина может улучшить эффективность, уменьшить продолжительность, а следовательно, и стои- мость лечения, а также снизить риск селекции вариантов, коррелирующих с резистентностью (RAVs). Применение рибавирина осложняется тем, что его необходимо принимать вместе с пищей, и, кроме того, к предсказуемым побочным эффектам препарата относится дозозависимая гемолитиче- ская анемия. Таким образом, рибавирин противопоказан к применению у пациентов с анемией или с другими гематологическими заболеваниями, такими как талассемия. Более того, необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих схемы с рибавирином, при наличии цирроза печени, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней легких, нарушения функции почек или возраста старше 60 лет. В этих случаях может потребо- ваться снижение дозы препарата (см. вставку ниже). Чтобы выявить тех, кто нуждается в более тщательном мониторинге, необходимо полное кли- ническое обследование пациентов до и во время лечения. Коррекция дозы рибавирина Развитие анемии относится к распространенным предсказуемым побочным эф- фектам терапии рибавирином и часто обусловливает необходимость коррекции дозы. Уменьшение дозы рибавирина с 800–1000 мг/день (в зависимости от массы тела пациента и генотипа ВГС) до 600 мг/день необходимо при падении уровня гемоглобина ниже 100 г/л. При снижении уровня гемоглобина менее 85 г/л сле- дует прекратить прием рибавирина. Также дозу рибавирина необходимо умень- шить, если у пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболе- вания в анамнезе наблюдается снижение уровня Hb на 20 г/л и более за любой 4–недельный период. Если же через 4 недели после снижения дозы рибавирина уровень Hb у этих пациентов не достигает 120 г/л, комбинированную терапию следует прекратить. Пациентам с почечной недостаточностью также может потребоваться коррекция дозы рибавирина. Рибавирин противопоказан пациентам с рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2, а пациентам, находящимся на гемодиализе, следует снизить дозу до 200 мг еже- дневно или три раза в неделю. В этой группе пациентов необходима частая оценка клинических и лабораторных показателей. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени суточную дозу рибави- рина рассчитывают в зависимости от массы тела, либо же лечение начинают с 600 мг/день и затем увеличивают дозу по мере переносимости. Рибавирин противопоказан к применению при беременности, так как он обладает тератогенным эффектом. Чтобы избежать зачатия, женщинам репродуктивного возраста следует использовать не менее двух надежных способов контрацепции. Рибавирин имеет длительный период полувы- ведения, поэтому необходимо соблюдать все меры предосторожности по предохранению от беременности на протяжении не менее 6 месяцев после окончания лечения рибавирином. Поставщики медицинских услуг несут ответственность за обеспечение пациенток и их партнеров надеж- ными средствами контрацепции. 112 8.3 Лекарственные взаимодействия Оценка всех видов лекарственных взаимодействий не входит в задачу дан- ного руководства. Однако очень важно, чтобы при выборе схемы терапии клиницисты принимали во внимание возможные лекарственные взаимо- действия, так как ВЛС различаются как по количеству, так и по клинической значимости, в зависимости от назначенных препаратов. Таким образом, врачам, осуществляющим лечение ВГС, настоятельно рекомендуется до назначения лечения ознакомиться с данными о ВЛС, представленными на веб-странице Ливерпульского университета, посвященной взаимодей- ствию препаратов для лечения гепатита (http://www.hep-druginteractions. org/), тем более что сведения о взаимодействиях регулярно обновляются. На веб-сайте представлены данные о взаимодействии с отпускаемыми по рецепту и безрецептурными лекарственными средствами. Обзор самых значимых взаимодействий приводится ниже. 8.3.1 Софосбувир Одновременное назначение софосбувира с амиодароном в комбинации с другим ПППД может вызвать тяжелую клинически значимую брадикар- дию. Препараты, являющиеся кишечными индукторами P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, экстракт зверобоя), снижают концентрацию софосбувира в плазме. Совместный прием софосбувира с препаратами для лечения ВИЧ-инфекции обычно безопасен, хотя сочетание с типра- навиром/ритонавиром может снижать концентрацию софосбувира. 8.3.2 Симепревир Симепревир обладает слабо выраженной ингибирующей активностью в отношении CYP1A2, CYP3A4, OATP1B1 и P-gp. Поэтому для него харак- терно развитие значимых ВЛС с сердечно-сосудистыми средствами, статинами, противосудорожными средствами, антибиотиками, препара- тами для лечения ВИЧ-инфекции и лекарственными растениями. 8.3.3 Даклатасвир На концентрацию даклатасвира влияют умеренные или сильные индукторы изофермента CYP3A, кроме того, препарат вступает во ВЛС с некоторыми антибиотиками, противогрибковыми препаратами, сердечно-сосудистыми средствами, статинами и некоторыми антиретровирусными препаратами, вследствие чего может потребоваться коррекция дозы даклатасвира. 8.3.4 Ледипасвир Ледипасвир — это ингибитор P-gp и белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP). Совместный прием ледипасвира/софосбувира с амиодароном может вызвать тяжелую клинически значимую брадикар- дию. Следует также соблюдать осторожность при назначении антацидных средств, поскольку они снижают концентрацию ледипасвира. Ледипасвир 113 можно безопасно применять совместно со многими антиретровирусными препаратами, исключая комбинацию типранавир/ритонавир. Пациентам, получающим ледипасвир, противопоказан прием симепревира, розува- статина и препаратов на основе зверобоя. 8.3.5 Омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир Такая комбинация создает предпосылки для множественных ВЛС, осо- бенно за счет присутствия в ней ритонавира. Врачам настоятельно рекомендуется до начала лечения тщательно оценивать потенциальные ВЛС для всех препаратов, описанных выше, и отменять лечение или пере- ходить на другие препараты при риске взаимодействия. Употребление в рекреационных целях психоактивных веществ, например бензодиазе- пинов, на фоне лечения ВГС также может привести к жизнеугрожающим взаимодействиям. 8.3.6 Антиретровирусная терапия лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС В 2015 г. ВОЗ выпустила обновленные рекомендации по лечению ВИЧ- инфекции, в которых подчеркивалось, что антиретровирусную терапию следует назначать всем лицам, живущим с ВИЧ, независимо от клиниче- ской стадии заболевания или числа клеток CD4 (3). Схемы АРТ для лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС и моноинфекцией ВИЧ аналогичны. Однако риск развития побочных эффектов терапии ВГС у пациентов с коинфекцией ВИЧ значительно выше, поэтому они нуждаются в пристальном наблю- дении. Лекарственные взаимодействия следует особо учитывать в этой группе пациентов еще до назначения терапии по поводу ВГС. Необходимо заменить антиретровирусный препарат до начала лечения ВГС, если вероятность возникновения ВЛС высока. Особенно важно не упустить из виду коинфекцию ВИЧ при принятии решения о начале лечения на основе ритонавира (например, паритапревиром), так как монотерапия ВИЧ-инфекции может привести к развитию лекарственной устойчивости к антиретровирусным препаратам. В таблице 8.5 приведена первая линия АРТ, а в таблице 8.6 обобщены ВЛС между препаратами для АРТ ВИЧ- инфекции и средствами лечения ВГС. 8.4 Мониторинг ответа на лечение В прошлом при лечении ВГС с использованием схем на основе интерфе- рона необходимо было часто измерять уровни РНК ВГС. От результатов определения РНК ВГС зависела дальнейшая тактика ведения пациента: 1) прекращение лечения в связи с отсутствием элиминации (выведения) вируса через определенные временные промежутки от начала лече- ния («бесперспективность терапии») или 2) сокращение длительности лечения вследствие быстрого снижения вирусной нагрузки («быстрый вирусологический ответ»). С появлением новых ПППД такая схема потеряла свою актуальность, так как вирусологический прорыв стал относительно редким явлением, а скорость снижения вирусной нагрузки 114 ТАБЛИЦА 8.5 Краткий обзор схем первой линии АРТ у взрослых, подростков, детей, а также беременных и кормящих женщин Источник: Сводное руководство по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ- инфекции. ВОЗ, 2015 (3) 3TC – ламивудин; ABC – абакавир; AZT – зидовудин; DTG – долутегравир, EFV – эфавиренз; EFV400 – EFV в сниженной дозе (400 мг/день); FTC – эмтрицитабин; LPV – лопинавир; NVP – невирапин; r – ритонавир; TDF – тенофовир. a Данные о безопасности и эффективности использования DTG и EFV400 у беременных, людей с коинфекцией ВИЧ/ТБ, а также детей и подростков младше 12 лет пока отсутствуют Категория пациентов Предпочтительная схема первой линии АРТ Альтернативная схема первой линии АРТ Взрослые TDF + 3TC (или FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (или NVP) TDF + 3TC (или FTC) + DTGa TDF + 3TC (или FTC) + EFV400a TDF + 3TC (или FTC) + NVP Беременные / кормящие матери TDF + 3TC (или FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (или NVP) TDF + 3TC (или FTC) + NVP Подростки TDF + 3TC (или FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (или NVP) TDF (или ABC) + 3TC (или FTC) + DTGa TDF (или ABC) + 3TC (или FTC) + EFV400a TDF (или ABC) + 3TC (или FTC) + NVP Дети в возрасте от 3 до 10 лет ABC + 3TC + EFV ABC + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV (или NVP) TDF + 3TC (или FTC) + EFV (или NVP) Дети в возрасте до 3 лет ABC или AZT + 3TC + LPV/r ABC или AZT + 3TC + NVP не коррелирует с достижением УВО. Как оказалось, у большинства лиц, получающих ПППД, вирусная нагрузка перестает определяться уже через 4 недели после начала лечения. Это дает основание снизить частоту лабораторного мониторинга. Принимая во внимание высокую стоимость и относительную недоступность анализа на РНК ВГС, можно ожидать, что упрощение графика лабораторного контроля значительно облегчит рас- ширение масштабов лечения ВГС в СНСД. У пациентов, получающих ПППД, иногда через 2–4 недели от начала тера- пии определяют уровень РНК ВГС для контроля за соблюдением режима приема препаратов, однако доказательства, что такая практика улуч- шает результаты лечения, отсутствуют. Достижение УВО через 12 недель после окончания курса лечения является контрольным критерием при оценке результатов лечения с использованием схем на основе ПППД. Представляется целесообразным сократить частоту мониторинга лече- ния ВГС в странах, где исследование на РНК ВГС трудновыполнимо или слишком дорого стоит, а генетическое секвенирование для определения вариантов вируса, коррелирующих с резистентностью, не представляется возможным. Ориентировочный упрощенный график мониторинга приве- ден в таблице 8.4. 115 ТАБЛИЦА 8.6 Лекарственные взаимодействия при совместном применении препаратов для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧинфекции Д ак ла та св ир Ле ди па св ир / со ф ос бу ви р О м би та св ир / па ри та пр ев ир / ри то на ви р О м би та св ир / па ри та пр ев ир / ри то на ви р/ да са бу ви р Си м еп ре ви р Со ф ос бу ви р П ег ил ир ов ан ны й ин те рф ер он Р иб ав ир ин Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Абакавир (ABC) Эмтрицитабин (FTC) Ламивудин (3TC) Тенофовир (TDF) Зидовудин (AZT) Ингибитор интегразы/входа ВИЧ Долутегравир (DTG) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз (EFV) Невирапин (NVP) Ингибитор протеазы Лопинавир Ритонавир Источник: Веб-страница Ливерпульского университета о взаимодействии препаратов для лечения гепатита (http://www.hep-druginteractions.org/) Совместное назначение этих препаратов противопоказано Потенциальное взаимодействие Не ожидается никаких клинически значимых взаимодействий 8.5 Повторное лечение В настоящее время в большинстве СНСД число лиц, получающих лечение в связи с ВГС-инфекцией, невелико, и поскольку применение ПППД обеспечивает высо- кие уровни УВО, необходимость повторного лечения в результате безуспешности первого курса терапии возникает относительно редко. Кроме того, вопрос повтор- ного лечения пациентов, у которых при назначении ПППД не был достигнут УВО, еще не изучен в достаточно глубокой степени. Поэтому данная тема не была включена в сферу охвата настоящего руководства. По мере роста численности пациентов, получающих лечение, проблемы неуспешности терапии и повторного лечения могут стать более актуальными. При использовании схем с применением ПППД пациенты, у которых предшеству- ющая терапия пегилированным интерфероном / рибавирином не дала желаемого эффекта, достигают показателей УВО, сравнимых с таковыми для пациентов, ранее не получавших никакого лечения. Кроме того, остается невыясненным вопрос о клинической значимости тестирования на устойчивость ВГС до начала повторного лечения (287). 116 Упрощение мониторинга лечения В таблице 8.4 наглядно продемонстрировано снижение частоты мониторинга ле чения на основе ПППД по сравнению с предшествующими схемами с интерферо ном. В начале лечения следует провести оценку безопасности лечения, в частно сти, исследование ОАК, тест на свертывание крови, определение функции печени и почек. Так как в отношении терапии на основе ПППД «правила бесперспектив ности» не действуют, есть основания предположить, что повторное дорогостоящее тестирование на вирусную нагрузку, выполняемое до начала лечения ВГС, можно не проводить, если существуют доказательства, что пациент уже прошел это иссле дование в течение последних 6 месяцев для подтверждения наличия хронического гепатита С (т. е. доказано наличие количественно определяемой вирусной нагрузки в течение более чем 6 месяцев). Лечение комбинацией омбитасвир/паритапревир/ дасабувир сопровождается клинически незначимыми подъемами уровня АЛТ в первые 4 недели терапии примерно у 1% пациентов. Целесообразно контролировать показатели функции печени в этот период; лечение следует прекратить при регистрации более чем деся тикратного повышения уровня АЛТ относительно верхнего предела нормы (212). В целом регулярный контроль лабораторных показателей у пациентов, получающих схемы на основе ПППД без рибавирина, не требуется, однако необходимо тщатель ное клиническое наблюдение за пациентами для выявления побочных эффектов. До начала противовирусной терапии необходимо провести всестороннюю клини ческую оценку пациента для исключения сопутствующих заболеваний, выяснения лекарственного анамнеза и установления общего состояния здоровья. На осно вании полученных данных выявляют пациентов, которым потребуется тщательное врачебное наблюдение. Схемы терапии, содержащие рибавирин, чаще сопровождаются развитием нежелательных явлений, особенно анемии. Необходимо соблюдать насторожен ность при назначении рибавирина пациентам с хроническим заболеванием почек (рСКФ <50 мл/мин/1,73 м2), так как у них побочные эффекты рибавирина, в особенности анемия, встречаются чаще и в более тяжелой форме. В целом, регулярный контроль почечной функции необходимо проводить всем пациентам, имеющим хронические заболевания почек. Как правило, пациенты без тяжелых сопутствующих заболеваний и анемии в анамнезе хорошо переносят 12недель ный курс терапии ПППД и рибавирином. При отсутствии симптомов уровень Hb определяют через 4 недели после начала лечения и повторяют анализ только по клиническим показаниям. В настоящее время критерием излечения ВГС и в клинических исследованиях, и на практике считают отрицательный результат теста на вирусную нагрузку (неопреде ляемая РНК ВГС) через 12 недель после окончания лечения (УВО12). Этот стандарт пришел на смену традиционному определению вирусной нагрузки через 4, 12 и 24 недели после окончания лечения. Проведение теста через 4 недели после заверше ния курса терапии имеет ограниченное значение, так как в любом случае требуется повторное исследование через 12 недель. Точно так же и проведение теста через 24 недели после завершения лечения (УВО24) практически бесполезно, так как вероятность рецидива после достижения УВО12 на 12й неделе при лечении ПППД крайне мала. Наблюдается растущий интерес к исследованию на RAV, но клиниче ская значимость выявления вариантов, коррелирующих с резистентностью, пока не ясна, и, кроме того, это исследование не проводится в большинстве СНСД. Таким образом, вполне вероятно, что для подтверждения успешной эрадикации вируса достаточно выполнять однократное определение вирусной нагрузки ВГС в любой момент времени между 12й и 24й неделями после окончания лечения. 117 9.1 Лица, употребляющие инъекционные наркотики Употребление инъекционных наркотиков распространено среди людей во многих странах мира с низким, средним и высоким уровнем дохода. Около 67% ЛУИН по всему миру инфицированы ВГС (т. е. имеют положительный результат теста на антитела к ВГС), что составляет 10 из 16 млн чело- век, живущих в 148 странах (19). ЛУИН подвержены повышенному риску заражения и передачи ВГС, равно как и риску развития других болез- ней и смерти, поэтому они нуждаются в специализированной помощи (54) и относятся к группе высокого приоритета при определении показаний к лечению ВГС. Так как многие ЛУИН даже не подозревают о том, что они инфицированы ВГС, то число получающих лечение в этой группе очень незначительно (213). Это связано с целым рядом причин, в том числе с уголовной ответственностью за употребление наркотиков, а также с про- явлениями дискриминации и стигматизации в медицинских учреждениях. При предоставлении помощи ЛУИН необходимо следовать самым важным принципам: уважению к личности и недопущению дискриминации; кроме того, необходима дополнительная поддержка приверженности лечению и, если потребуется, психологическая помощь. 9.1.1 Скрининг Так как ЛУИН относятся к популяции с высокой распространенностью инфекции ВГС, им следует в обязательном порядке предлагать скри- нинговое обследование на ВГС в качестве неотъемлемой составляющей комплексного пакета мер по снижению вреда. Лицам, у которых сохраня- ется риск инфицирования ВГС, показано повторное тестирование; кроме того, необходимо принимать во внимание вероятность повторного инфи- цирования после спонтанной элиминации вируса или успешного лечения. Для повторного обследования лиц, перенесших инфекцию ВГС, следует использовать определение РНК ВГС, так как тест на антитела к ВГС оста- ется положительным после первого случая инфицирования. Вероятность повторного инфицирования не должна служить основанием для отказа в лечении ЛУИН. Активное выявление случаев заболевания ВГС и лечение пациентов в условиях специализированных наркологических центров зарекомендо- вали себя как экономически эффективные подходы в странах с высоким 9. ЧАСТНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ, ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ОСОБЫМ ГРУППАМ НАСЕЛЕНИЯ 118 уровнем дохода. Чем выше частота назначения лечения, тем более эко- номически эффективным становится выявление случаев ВГС, так как большее число выявленных лиц получает лечение, и эффект воздействия на население в целом будет более существенным (186). ЛУИН также реко- мендован скрининг на ВГВ и ВИЧ. 9.1.2 Оказание помощи Для лечения ВГС-инфекции у ЛУИН необходимо комплексное пре- доставление медицинских услуг в связи с наличием дополнительных потребностей в оказании медицинской помощи, в частности, для лече- ния ВИЧ-инфекции и туберкулеза, а также наркотической и алкогольной зависимости. Чтобы предотвратить заражение ВГС и другими вирусами, которые передаются с кровью, такими как ВГВ и ВИЧ, необходимо ввести в действие стратегии по снижению вреда, в частности обеспечение ОЗТ и стерильным инъекционным оборудованием. Необходимо всегда избегать дискриминации или стигматизации ЛУИН. Следует получить информированное согласие пациентов на проведение обследования и лечения. Кроме того, жизненно важной составляющей эффективной медицинской помощи является приемлемость услуг, поэ- тому привлечение групп взаимной поддержки будет содействовать сокращению употребления инъекционных наркотиков и распространению безопасной практики инъекций. Руководство по краткосрочному поведен- ческому вмешательству входит в разработанный ВОЗ комплексный пакет мер ASSIST (146). Так как ЛУИН подвергаются повышенному риску инфи- цирования ВГВ, им необходимо проведение вакцинации против гепатита В по ускоренной схеме, которая описана в соответствующем руководстве ВОЗ (5). Необходимо обеспечивать ЛУИН стерильными иглами и шпри- цами с малым «мертвым» объемом в рамках программ по предоставлению игл и шприцев. У ЛУИН часто встречается сопутствующая ВИЧ-инфекция и(или) туберку- лез, что требует дополнительных мер, которые описаны в разделах 9.2 и 9.7. 9.1.3 Лечение Лечение ВГС-инфекции у ЛУИН эффективно и с клинической, и с эконо- мической точки зрения (214–216), и поэтому ВОЗ рекомендует оценивать всех взрослых и детей с хронической ВГС-инфекцией, в том числе ЛУИН, на наличие показаний к противовирусной терапии. Лечение является одновременно и эффективной профилактической мерой, так как лица, изле- чившиеся от ВГС, больше не являются источником инфекции (186, 187, 217). Для расширения охвата лечением ЛУИН потребуются новые подходы, такие как усиление мероприятий по тестированию и диагностическому обследованию ЛУИН, направление лиц с выявленным ВГС в специали- зированные центры помощи, увеличение обращаемости за лечением, 119 приверженности к назначенной терапии и частоты случаев успешного лечения (218). В настоящее время в рамках стратегии по улучшению доступа ЛУИН к лечению ВГС рассматриваются вопросы сотрудничества и комплексного оказания помощи со стороны служб по лечению ВГС, про- грамм обеспечения стерильными иглами и шприцами и служб оказания помощи при наркотической зависимости. Успешные стратегии по увеличению частоты прохождения тестирования и установления диагноза ВГС у ЛУИН включают бесплатные консультирова- ние и тестирование, проведение тестирования по месту оказания помощи, наблюдение, а также консультирование на основании оценки риска. Кроме того, скрининг на заболевания печени с оценкой степени тяжести ее пора- жения с помощью эластографии (например, Fibroscan®) представляет собой эффективную стратегию увеличения охвата лечением и выявления пациентов, которые нуждаются в терапии в наибольшей степени. Модели оказания помощи, основанные на алгоритмах ведения пациентов и под- держки со стороны групп взаимопомощи, могут дополнительно усилить вовлечение пациентов в систему оказания помощи и улучшить привержен- ность лечению в этой популяции. Исходы лечения ВГС с использованием комбинации пегилированный интерферон / рибавирин сопоставимы у ЛУИН и других лиц с ВГС, в то время как данных об эффективности применения ПППД у ЛУИН пока недостаточно. В последнем докладе о результатах клинического иссле- дования гразопревира и элбасвира (которые получили одобрение FDA в январе 2016 г.) у ЛУИН, получающих ОЗТ, сообщалось о достижении УВО через 4 недели после окончания терапии у 96% пациентов, несмотря на то что следы запрещенных психоактивных веществ в анализе мочи в ходе лечения были обнаружены у 79% участников исследования (219). Это оправдывает использование терапии на основе ПППД у ЛУИН, даже у тех, кто продолжает активно употреблять запрещенные наркотики. Необходимо принимать во внимание возможные лекарственные вза- имодействия между отпускаемыми по рецепту и безрецептурными лекарственными средствами (см. раздел 8.3). 9.2 Лица с коинфекцией ВИЧ/ВГС У лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС, как правило, отмечается более быстрое прогрессирование фиброза печени, особенно если уровень клеток CD4 меньше 200 клеток/мм3 (80–82, 220). Более того, даже у пациен- тов с достижением успешного контроля ВИЧ-инфекции на фоне АРТ (т. е. снижение вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня) сохраняется повышенный риск декомпенсации заболеваний печени по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВГС (221). По этой причине следует рассматривать всех лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС как кандида- тов на лечение ВГС. 120 В прошлом лечение таких пациентов комбинированной терапией с ин - терфероном и рибавирином было очень сложным, поскольку часто возникала необходимость прекратить лечение в связи с развитием побоч- ных эффектов, таких как депрессия или потеря веса, а также тяжелая анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Кроме того, частота достиже- ния УВО у пациентов с коинфекцией была ниже, чем при моноинфекции ВГС. Исходы терапии ВГС с применением ПППД у лиц с сочетанной ВИЧ- инфекцией и лиц с моноинфекцией ВГС сопоставимы. Таким образом, терапия на основе ПППД значительно упростила задачу лечения лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС. Между ПППД и антиретровирусными препара- тами происходит меньше ВЛС, а частота достижения УВО при применении схем терапии на основе ПППД у лиц с коинфекцией ВИЧ превышает 95% даже у пациентов с выраженным фиброзом печени или неэффективностью терапии ВГС в анамнезе. Таким образом, больше нет оснований считать, что лица с коинфекцией ВИЧ/ВГС составляют особую группу пациентов, сложную для лечения . Тем не менее следует подчеркнуть необходимость отслеживать ВЛС между препаратами для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции (см. раздел 8.3, табл. 8.6). Желательно сначала инициировать лечение ВИЧ-инфекции, чтобы добиться подавления репликации вируса, а потом перейти к лечению ВГС, хотя в некоторых случаях может быть целесообразным на первом этапе пролечить гепатит С, а потом приступить к терапии ВИЧ-инфекции (222). К таким случаям, в частности, относятся пациенты с умеренным или выраженным фиброзом печени с риском быстрого прогрессирования заболевания печени, при условии что ВИЧ-инфекция не сопровождается значительной иммуносупрессией во время лечения. Кроме того, в связи с малой продолжительностью лечения ВГС, риском возникновения ВЛС между препаратами для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции и повышенным риском развития гепатотоксичности на фоне АРТ у пациента с ВГС- инфекцией, решение сначала пролечить ВГС-инфекцию может упростить последующую АРТ в зависимости от доступной схемы лечения. Риск раз- вития побочных эффектов терапии ВГС у пациентов с коинфекцией ВИЧ значительно выше, поэтому они нуждаются в пристальном наблюдении. Необходимо внимательно оценить ВЛС в этой группе пациентов еще до назначения терапии по поводу ВГС (см. раздел 8.3). Необходимо заменить антиретровирусный препарат до начала лечения ВГС, если вероятность возникновения ВЛС высока. Особенно важно не упустить из виду коинфек- цию ВИЧ при принятии решения о начале лечения на основе ритонавира (например, омбитасвир/паритапревир/ритонавир/дасабувир), так как моно терапия ВИЧ-инфекции может привести к развитию лекарственной устойчивости к антиретровирусным препаратам. Ввиду того что во многих странах выбор различных режимов терапии ВГС невелик, а возможно- сти для повторного лечения ВГС-инфекции ограничены, крайне важно тщательно оценивать пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС и избегать лекарственных взаимодействий, которые могут уменьшить эффективность или повысить риск развития побочных эффектов. 121 Гепатотоксичность входит в число возможных побочных эффектов антиретровирусных препаратов. В ряде исследований было продемон- стрировано, что гепатотоксичность, вызванная применением АРТ, более выражена при наличии коинфекции ВГС (223–225). Однако чаще всего развитие гепатотоксичности связано с применением АРВ-препаратов, которые больше не используются или не рекомендованы к применению, в частности, ставудина (d4T), диданозина (ddI) (226), невирапина (NVP) или ритонавира в полной дозе (600 мг дважды в день) (227). Для большинства пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, в том числе имеющих цирроз печени, польза АРТ перевешивает опасения, связанные с риском развития лекар- ственного поражения печени. Токсическое действие антиретровирусных препаратов и (или) возник- новение оппортунистических инфекций могут вызывать повышение уровня печеночных ферментов, что делает интерпретацию динамики ами- нотрансфераз более сложной, чем у пациентов с моноинфекцией ВГС. Необходимо контролировать уровень АЛТ и АСТ через 1 месяц после начала АРТ и далее каждые 3–6 месяцев. При обнаружении выраженного повышения уровней АСТ/АЛТ следует исключить других причины нару- шения функции печени (например, алкогольный гепатит, болезни печени и желчевыводящих путей); кроме того, таким пациентам может потребо- ваться кратковременный перерыв в лечении с отменой всей схемы АРТ или только препарата, предположительно вызвавшего повышение уровня ферментов. 9.2.1 Мониторинг лечения у лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС Комбинацию ледипасвир/софосбувир можно сочетать со всеми АРВ пре- паратами. Однако поскольку наличие в схеме АРТ фармакокинетического усилителя (ритонавира или кобицистата) вызывает увеличение концен- трации тенофовира, то при использовании этих комбинаций необходимо проводить частый контроль показателей почечной функции, если другие варианты недоступны. Концентрация тенофовира также увеличивается при использовании схем, содержащих эфавиренз, поэтому в данном слу- чае также необходим мониторинг функции почек. Схемы лечения на основе интерферона сопровождаются обратимым снижением СD4 (в среднем 140 клеток/мм3) и высокой частотой прекра- щения лечения в связи с развитием побочных эффектов (у 25% пациентов в исследовании APRICOT) (207). Поэтому лицам с коинфекцией ВИЧ/ВГС также следует контролировать динамику количества клеток CD4 на фоне лечения. Лица с ВИЧ-инфекцией также подвергаются повышенному риску подавления кроветворной функции на фоне лечения; такие токсиче- ские проявления ограничивают величину дозы, особенно при совместном назначении определенных АРВ-препаратов. Поэтому на фоне лечения интерфероном и рибавирином, с добавлением ингибитора протеазы или без него, необходим многократный контроль лабораторных показателей (табл. 8.4). Дополнительные временные точки 122 контроля могут потребоваться при наблюдении за лицами, у которых зарегистрированы побочные эффекты терапии, а также при очень высо- ком риске развития осложнений (например, пациенты с циррозом печени и ВИЧ-инфекцией или получающие терапию ингибиторами протеазы). У пациентов с циррозом следует проводить расширенный мониторинг функции печени с дополнительным определением уровня альбумина, билирубина и коагулограммы. У лиц с нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией рекомендуемая частота контроля показателей составляет один раз в неделю или каждые 2 недели. 9.3 Дети и подростки Согласно Конвенции ООН о правах ребенка, «ребенком является каждое человеческое существо до достижения 18-летнего возраста» (228); под- ростковый возраст, по мнению экспертов ВОЗ, охватывает период жизни от 10 до 19 лет включительно. В странах, где отмечается высокая распро- страненность ВГС-инфекции среди взрослого населения, следует ожидать повышения частоты случаев этого заболевания и среди детей. Так, в Египте доля инфицированных детей составляет примерно 2% (209). Особенно высока распространенность ВГС-инфекции в определенных подгруппах, например среди тех, кто подвергался медицинским процедурам. Опубликованы дан- ные о случаях ятрогенной передачи вируса в больницах (229). Снижение передачи ВГС в медицинских учреждениях является приоритетной зада- чей системы здравоохранения (стратегия по снижению риска передачи инфекции ВГС в рамках оказания медицинской помощи представлена в таблице 2.3). Согласно ряду опубликованных данных, распространен- ность ВГС (по результатам серологических исследований) у детей, которые лечились в больнице по поводу злокачественных новообразований, почеч- ной недостаточности с необходимостью гемодиализа или перенесли такие медицинские процедуры, как экстракорпоральная мембранная оксигенация и хирургические вмешательства, достигает 10–20% (230–235). 9.3.1 Скрининг Целенаправленное тестирование необходимо проводить у детей, кото- рые подвергались медицинским процедурам или перенесли переливание крови и ее компонентов в странах, где не выполняется систематическая проверка крови или не соблюдаются правила надлежащей стерилизации медицинского оборудования. Дети, рожденные от матерей, инфициро- ванных ВГС, также входят в группу риска; риск вертикальной (от матери к ребенку) передачи вируса составляет около 4–8% и значительно повы- шается при наличии у матери коинфекции ВИЧ (10,8–25%) (30, 32–35). 9.3.2. Оказание помощи Комплексное медицинское обслуживание является одним из ключе- вых аспектов мер по охране здоровья детей. Необходимо обеспечить взаимо связь служб охраны здоровья матери и ребенка, системы оказания 123 первичной медико-санитарной помощи, службы помощи ЛУИН и, при необходимости, системы направления в центры оказания помощи и лече- ния при ВИЧ-инфекции. 9.3.3 Лечение Так как ПППД не разрешены к применению у детей, единственным доступным методом лечения остается схема пегилированный интерферон / рибавирин, рекомендованная для использования с двухлетнего возраста. Необходимо в срочном порядке провести клинические исследования эффективности и безопасности применения ПППД у детей, чтобы регулирующие органы подтвердили возможность их назначения детям. В опубликованных про- изводителем данных по пегилированному интерферону сообщается, что у детей, получавших комбинированную терапию с включением риба- вирина, после 48 недель терапии часто наблюдалась задержка роста и замедление прироста массы тела по сравнению с показателями в начале лечения. Однако через 2 года после завершения лечения у большинства пациентов росто-весовые показатели вернулись к исходным норматив- ным значениям по кривой процентилей (среднее значение процентилей для массы тела в зависимости от возраста составляло 64% в начале лечения и 60% – через 2 года после завершения курса терапии; среднее значение процентилей для роста составляло 54% в начале лечения и 56% – через 2 года после завершения курса терапии). 9.4 Пациенты с циррозом печени Спектр заболеваний печени у лиц, инфицированных ВГС, простирается от начальных стадий фиброза печени до компенсированного, а затем деком- пенсированного цирроза и ГЦК. У 15–30% людей, инфицированных ВГС, в течение 20 лет развивается цирроз печени, который у части пациентов прогрессирует до ГЦК. Риск развития цирроза печени заметно возрастает при злоупотреблении алкоголем (149) и наличии коинфекции ВГВ и (или) ВИЧ-инфекции, особенно при отсутствии доступа к АРТ (71, 72). У паци- ентов с циррозом печени остается минимум времени для лечения, в их случае отсутствие терапии приводит к самым неблагоприятным послед- ствиям, а достижение УВО, наоборот, приносит ощутимую пользу. Лечение ВГС-инфекции необходимо начинать до перехода заболевания в стадию декомпенсации, после развития которой задача лечения пациента сильно усложняется, к тому же некоторые препараты для лечения ВГС-инфекции при назначении в эту стадию могут вызвать тяжелое поражение печени и даже привести к гибели пациента. При лечении пациентов с циррозом печени схемами на основе интер- ферона необходимо проводить регулярные клинические обследования и мониторинг сывороточного билирубина, альбумина и показателей коагулограммы (134) с целью своевременного выявления призна- ков декомпенсации болезни. Использование у таких пациентов схем лечения, содержащих интерферон, сопряжено с повышенным риском 124 развития побочных эффектов, поэтому рекомендуется добавление в терапию стимуляторов кроветворения, если эти препараты имеются в наличии (132). Ряд схем лечения на основе ПППД доказали свою эффективность и безо- пасность при применении у пациентов с циррозом печени, особенно при компенсированной форме заболевания. Так как добавление к лечению рибавирина повышает риск развития СНЯ, в первую очередь анемии, следует проводить дополнительный контроль лабораторных показа- телей крови. Симепревир и комбинация омбитасвир/паритапревир/ ритонавир/дасабувир не предусмотрены для применения у пациентов с декомпенсированной формой заболевания печени. Исследования при- менения даклатасвира, ледипасвира и софосбувира у пациентов с декомпенсированным циррозом печени продемонстрировали эффектив- ность и оправданность использования этих препаратов в данной группе пациентов. Однако в ряде случаев лечение пациентов с декомпенсиро- ванным циррозом печени вызывает ухудшение основного заболевания, и на данный момент не существует надежных предикторов, позволяющих выявлять таких пациентов до начала терапии. Таким образом, лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени должно происходить только в специализированных центрах с опытом лечения осложнений у такой группы лиц, а в идеальном случае и с возможностью проведения трансплантации печени. Регулярная оценка и наблюдение за прогрессированием болезни, включая отслеживание признаков развития ГЦК, являются важной частью оказа- ния помощи пациентам с циррозом, обусловленным ВГС. Со временем компенсированный цирроз может прогрессировать до стадии декомпен- сированного цирроза с развитием асцита, варикозного расширения вен пищевода или желудка и в конечном итоге приводить к развитию таких угрожающих жизни состояний, как печеночная недостаточность, почеч- ная недостаточность и сепсис. Так как диагноз декомпенсированной формы заболевания печени устанавливается на основании комплекса клинических и лабораторных данных, то необходимо проводить тщатель- ное медицинское обследование пациента до начала лечения. Пациенты с циррозом печени (в том числе и те, у которых был достигнут УВО) под- лежат скринингу на ГЦК с проведением ультразвукового исследования и определением уровня α-фетопротеина каждые 6 месяцев, а также должны каждые 1–2 года подвергаться эндоскопическому обследованию для исключения варикозного расширения вен пищевода (132). 9.5 Пациенты с хронической болезнью почек До сих пор остается открытым вопрос об использовании ПППД у пациентов с тяжелой формой заболевания почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или тех, кто нуждается в гемодиализе. Отсутствуют данные по безопасно- сти и эффективности использования при почечной недостаточности софосбувира, который входит в большинство одобренных схем терапии. 125 Предварительные данные фармакокинетических и клинических иссле- дований свидетельствуют о возможности использования дасабувира и комбинации омбитасвир/паритапревир/ритонавир, а первые резуль- таты говорят об их эффективности (236). С учетом необходимости удовлетворять потребности таких пациентов в лечении рассматриваются новые возможные схемы медикаментозной терапии. У пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы и рибавирина, и пегилированного интерферона. Пегилированный интер- ферон α2a выводится через печень, а пегилированный интерферон α2b – через почки. Хотя теоретически возможно накопление пегилированного интерферона α2b у пациентов, находящихся на гемодиализе, в клиниче- ской практике никаких различий обнаружено не было (225, 227). Пациентам с тяжелым поражением почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), в том числе находящимся на гемодиализе, рекомендуется снижение дозы пегилированного интерферона α2a до 135 мкг один раз в неделю. Ввиду высокого риска нежелательных явлений, связанных с развитием анемией, следует также уменьшить дозу рибавирина. В случае нарушения почечной функции с необходимостью хронического гемодиализа индивидуальная дозировка рибавирина составляет 200 мг ежедневно или через день. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови приблизительно на 50%. Пациентам, получающим антиретровирусные препараты в сочетании с тенофовиром и софосбувиром, необходим расширенный мониторинг почечной функции (см. раздел 9.2). 9.6 Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС Перед началом лечения ВГС-инфекции необходимо исключить наличие ВГВ. Коинфицирование ВГС и ВГВ приводит к ускорению про- грессирования заболевания, причем главная роль в поражении печени принадлежит ВГС. При коинфекции ВГС/ВГВ эффективно использова- ние противовирусной терапии ВГС-инфекции: уровни достижения УВО сравнимы с описанными у пациентов с моноинфекцией ВГС (66, 237). Существует риск реактивации ВГВ во время лечения и после элиминации ВГС; в таком случае может потребоваться начать противовирусную тера- пию ВГВ-инфекции (224). Перед началом лечения необходимо тщательно проверить все возможные ВЛС. Например, совместное назначение телбивудина и интерферонсодержащих схем повышает риск развития нейропатии. За дополнительной информацией обращайтесь к руковод- ству ВОЗ Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with hepatitis B infection (Руководство ВОЗ по профилактике, оказанию помощи и лечению лиц с гепатитом В) (4). 126 9.7 Пациенты с коинфекцией ТБ/ВГС Лица из групп повышенного риска инфицирования ВГС также относятся к группе риска заражения туберкулезом. Поэтому во время клинического обследования пациентов при определении показаний к терапии ВГС- инфекции необходимо также проводить скрининг на активный ТБ. Для этого ВОЗ рекомендует использовать специальный алгоритм скрининга на ТБ с оценкой 4 симптомов (238). Туберкулез можно исключить, если у пациентов нет ни одного из следующих симптомов: кашель в настоящее время, повышение температуры тела, похудание или потливость ночью; в противном случае необходимо дальнейшее обследование для исключе- ния ТБ или других заболеваний. Большинство ПППД метаболизируются в печени, поэтому совместное назначение этих препаратов с антимикробными средствами, такими как рифабутин, рифампин и рифапентин, может привести к значимому снижению или повышению концентрации ПППД (239, 240). Поэтому одновременное назначение лечения ВГС-инфекции и туберкулеза проти- вопоказано. Как правило, необходимо пролечить активный ТБ до начала терапии ВГС. Кроме того, необходимо регулярно оценивать лабораторные показатели печеночной функции у пациентов с ВГС-инфекцией, получа- ющих лечение по поводу ТБ, так как риск развития гепатотоксичности, обусловленной применением противотуберкулезных препаратов, выше у пациентов с коинфекцией ТБ/ВГС, чем при моноинфекции ТБ, хотя выраженная гепатотоксичность встречается редко (241). Одновременное лечение ВГС-инфекции и ТБ с множественной лекар- ственной устойчивостью представляет особенно сложную задачу в связи с множеством ВЛС между ПППД и второй линией антимикробных препа- ратов. Данные по тактике ведения пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ/ТБ ограниченны, однако в этих случаях необходимо учитывать дополнитель- ные побочные эффекты, количество назначаемых лекарственных средств и эффекты ВЛС, чтобы вынести взвешенное клиническое суждение о лечении пациента. Клиницисты не должны забывать о риске реак- тивации ТБ в случае назначения терапии на основе интерферона, особенно у пациентов с коинфекцией ВИЧ, так как использование интерферонсодержащих схем терапии может увеличить частоту развития активного ТБ (16). Рекомендуется проводить лабораторное исследование печеночной функции у лиц с хроническими заболеваниями печени до начала лечения по поводу латентного ТБ. При обнаружении отклонений в исходных показателях печеночных тестов рекомендуется на фоне лече- ния латентного ТБ регулярно контролировать лабораторные показатели функции печени (242). 127 9.8 Женщины детородного возраста Ни один из ПППД не был оценен на предмет использования на фоне беременности. Таким образом, женщинам детородного возраста сле- дует рекомендовать применять эффективные контрацептивные средства в период лечения ВГС-инфекции и в течение шести месяцев после его завершения. Интерферон может вызывать прерывание беременности, а применение рибавирина коррелирует с аномалиями развития плода. Эти два препарата поэтому противопоказаны беременным женщинам, а также всем женщинам детородного возраста, не пользующихся эффективными методами контрацепции (два контрацептивных средства) в период лече- ния, а при назначении рибавирина также в течение 6 месяцев после завершения курса. Схемы на основе омбитасвира/паритапревира/ритона- вира характеризуются лекарственными взаимодействиями с некоторыми гормональными контрацептивами, и их следует использовать с осто- рожностью. Перед началом лечения женщинам следует сделать тест на беременность. 128 ТАБЛИЦА 10.1 Факторы, которые необходимо учитывать при определении приоритетов для лечения • Повышенный риск летального исхода: – выраженный фиброз и цирроз печени – состояние после пересадки печени • Риск ускоренного развития фиброза: – коинфекция с ВИЧ или ВГВ – метаболический синдром – злоупотребление алкоголем • Внепеченочные проявления и признаки поражения органов-мишеней: – выраженная утомляемость, нарушающая жизнедеятельность – васкулит и лимфопролиферативные расстройства • Значительные психосоциальные нарушения (вследствие стигмы, дискриминации, страха передачи заболевания другим) • Максимальное сокращение частоты случаев: – ЛУИН – МСМ – лица, содержащиеся в местах лишения свободы – секс-работники – женщины детородного возраста – медицинские работники До недавнего времени терапия ВГС-инфекции требовала длительных курсов лечения пегилированным интерфероном и рибавирином с субопти- мальными уровнями успеха и высокой частотой серьезных нежелательных явлений. Таким образом, лечение обычно назначалось лишь пациентам с выраженным фиброзом и циррозом печени, для которых риск нежела- тельных явлений был меньше, чем потенциальная польза от лечения. Когда в странах с высоким уровнем дохода были внедрены ПППД, пока- зания к лечению также были ограниченными и основывались на оценке тяжести состояния или других факторов в целях сведения к минимуму влияния на бюджет (243). В настоящее время динамика меняется по ряду причин. Прежде всего, в некоторых странах снижается цена ПППД. Кроме того, имеются более точные представления о пользе раннего начала лече- ния ВГС-инфекции до развития фиброза печени. Недавние исследования показывают, что пациенты, достигшие УВО, демонстрируют тенденцию к улучшению в плане воспалительных процессов и фиброза печени (244), а также по показателям производительности труда (245) и качества жизни (246, 247). УВО также коррелирует с улучшением внепеченочных показа- телей вне зависимости от стадии заболевания печени. Наконец, новые ПППД гораздо более безопасны и приводят к более высоким уровням излечиваемости. По этим причинам показания к лечению расширились, и некоторые страны наращивают масштабы программ лечения ВГС, так что практически все пациенты с ВГС-инфекцией могут получать лечение и это может привести к «элиминации» ВГС среди населения. 10. ОПЕРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ 129 Несмотря на эти позитивные изменения, в большинстве стран направле- ние пациентов на лечение поначалу все же будет весьма ограниченным вследствие высокой цены лекарственных препаратов и дефицита лабо- раторий и инфраструктуры учреждений здравоохранения. Поэтому важно иметь механизмы в помощь для принятия решений, кого в первую очередь необходимо направлять на лечение. Распределение дорогостоящих лекарств – это извечная проблема, имею- щая комплексные этические и экономические аспекты. Были предложены различные принципы, включая моральные соображения, такие как лече- ние пациентов в условиях полного равноправия либо приоритизация лечения самых тяжелых больных и спасение наибольшего числа жизней (248). Как и в большинстве стран, лечение будет обеспечиваться в зави- симости от наличия ресурсов. Это может означать первоочередной охват лечением групп «высокого риска». Основное содержание настоящего раздела – оказать помощь руководителям путем предоставления рекомен- дательного механизма для принятия решений в отношении начальных стадий внедрения стратегий терапии ВГС-инфекции. Для приоритизации лечения можно использовать два широких крите- рия. Первый – сведение к минимуму смертности и заболеваемости путем первоочередного охвата пациентов с развернутой стадией поражения печени, связанной с ВГС, или охвата тех, кто имеет больше шансов на раз- витие цирроза печени. Второй критерий – это обеспечение максимальной профилактической пользы путем первоочередного охвата лиц с наивыс- шим риском передачи ВГС-инфекции, например ЛУИН. 10.1 Факторы, которые необходимо принимать во внимание при определении приоритетных показаний к лечению 10.1.1 Повышенный риск смертельного исхода Выраженное поражение печени, связанное с ВГС (стадия F3-F4 по METAVIR) Пациенты с выраженным фиброзом и циррозом печени подвержены повышенному риску смертельного исхода, главным образом вследствие осложнений цирроза и ГЦК, но также по показателям смертности от всех причин (249, 250). Успешное лечение коррелирует со снижением числа осложнений и показателей смертности, связанных с поражениями печени (251, 252). Сдвиг парадигмы в лечении ВГС-инфекции заключается в появ- лении эффективных, хорошо переносимых и безопасных схем лечения на основе ПППД без интерферона, которые подходят для пациентов с выра- женным циррозом печени (253). Анализ данных по эффективности из трех СНСД – Египта, Таиланда и Кот-д’Ивуара (распространенность ВГС-инфекции соответственно 14,7%, 2,2% и 3%) – показал, что с учетом ограниченного числа учреждений, 130 где проводилось лечение, терапия с применением схем ПППД для лиц с поражением печени F3–F4 приводит к улучшению показателя сохранен- ных лет жизни на 16,7% в Египте, 22% в Таиланде и 13,1% в Кот-д’Ивуаре по сравнению с лечением пациентов с заболеванием в стадии F2–F4 (254, 255). Следует учитывать, что небольшая доля пациентов с декомпенсированным циррозом печени может демонстрировать ухудшение состояния в ходе лечения. Клиническое ведение таких случаев проблематично, поскольку трудно прогнозировать, у каких именно пациентов разовьется такого рода ухудшение. Поэтому лечение ВГС-инфекции следует проводить только под тщательным наблюдением специализированных групп медиков, обладаю- щих опытом в лечении и устранении осложнений. Лечение после пересадки печени Лечение пациентов, перенесших трансплантацию печени, улучшает шансы на долгосрочное приживление трансплантата. После пересадки печени более чем в 95% случаев возникает реинфекция ВГС, и, как пра- вило, фиброз печени прогрессирует более быстрыми темпами (256). Повторная трансплантация печени у пациентов с ВГС носит сложный характер, поскольку исходы менее благоприятны по сравнению с повтор- ной трансплантацией по другим показаниям, и поэтому цель заключается в том, чтобы проводить лечение до развития цирроза пересаженной печени (257). Лечение интерфероном и рибавирином после трансплантации практически осуществимо, однако шансы на достижение УВО в целом низки (258). Новые схемы лечения на основе ПППД обладают определенными преимуществами, поскольку снижена частота ВЛС, показатели переносимости лучше и уровни УВО выше (259, 260). 10.1.2 Риск ускоренного прогрессирования фиброза печени Коинфекция ВИЧ В соответствии с действующими рекомендациями по лечению ВИЧ (3), всем пациентам с коинфекцией ВИЧ показано лечение ВГС. По оцен- кам, около 2,3 млн человек страдают от коинфекции ВИЧ в глобальном масштабе (15). Коинфекция ВИЧ коррелирует с более быстрым прогрес- сированием фиброза печени (80, 261). Пациенты с коинфекцией ВИЧ имеют ограниченный доступ к трансплантации печени, и исходы менее благоприятны. Таким образом, лечение может приносить пользу на более ранних стадиях поражения печени. Многие пациенты с коинфекцией ВИЧ, как правило, уже получают лечение по поводу ВИЧ-инфекции и поэтому легко доступны. Показатели УВО при 131 терапии на основе интерферона против ВГС-инфекции ниже для пациен- тов с коинфекцией ВИЧ по сравнению с пациентами, страдающими только ВГС. Однако при лечении с использованием ПППД показатели УВО срав- нимы среди пациентов с моноинфекцией или коинфекцией. Последствия лекарственного взаимодействия среди пациентов на АРТ против ВИЧ важны, и их следует тщательно учитывать при расчете дозировки ПППД. Коинфекция ВГВ Пациентов с коинфекцией ВГВ также следует направлять на лечение ВГС вследствие повышенного риска прогрессирования фиброза печени и развития ГЦК, не связанной с развитием цирроза печени (262). На гло- бальном уровне вплоть до 10% пациентов с ВГС также инфицированы ВГВ (263). Лечение каждого из двух видов инфекции должно проводиться так же, как и у пациентов с моноинфекцией. Метаболический синдром У лиц, инфицированных ВГС, наличие ожирения и метаболического син- дрома ускоряет прогрессирование болезни печени и повышает риск развития ГЦК (264). Кроме того, по-видимому, ВГС-инфекция прочно кор- релирует с сахарным диабетом 2-го типа и устойчивостью к инсулину (265, 266). Лечение ВГС-инфекции у пациентов с диабетом приводит к умень- шению частоты случаев почечных и сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с нелечеными контрольными группами (267). Пациенты с диабетом 2-го типа и устойчивостью к инсулину плохо реагируют на терапию на основе интерферона (268). 10.1.3 Внепеченочные проявления хронической ВГСинфекции Общая слабость Во многих случаях ВГС-инфекция протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов обнаруживаются серьезные и иногда инвали- дизирующие проявления, связанные с ВГС-инфекцией, и эти пациенты могут получить значительную пользу от лечения. Обычным симптомом является повышенная утомляемость, которая в большинстве случаев не мешает повседневной активности, однако оказывает негативное влияние на качество жизни (269). Было показано, что по мере достижения УВО эта симптоматика снижается (270). Оценка качества жизни после лечения по схемам ПППД в клинических исследованиях III фазы продемонстрировала снижение утомляемости и последующий рост социально-экономической активности пациентов (245, 247). Васкулит и лимфопролиферативные расстройства Криоглобулинемия и лимфопролиферативные расстройства коррелируют с ВГС-инфекцией (271), и их выраженность может сокращаться или они 132 могут полностью купироваться после излечения ВГС (272). Поэтому паци- ентам с такими состояниями показано лечение. Криоглобулины часто обнаруживаются у пациентов с ВГС-инфекцией. Однако у части из них развиваются поражения органов-мишеней, такие как нарушение дея- тельности почек, периферическая нейропатия, артропатия и васкулит периферической и центральной нервной системы. Лечение интерфероном практически осуществимо, однако оно может имитировать проявление криоглобулинемии (273, 274). У пациентов с поражением почек, преиму- щественно в виде мембранопролиферативного гломерулонефрита, можно получить улучшение при лечении ВГС-инфекции, с обратным развитием протеинурии и нефротического синдрома (275) . 10.1.4 Достижение максимального сокращения заболеваемости Люди, употребляющие инъекционные наркотики, и другие лица с повы- шенным риском передачи инфекции ЛУИН, для которых характерны поведенческие факторы риска, связанные с употреблением наркотиков, и ВИЧ-положительные МСМ, которые прак- тикуют высоко рискованное сексуальное поведение, подвержены более высокой заболеваемости ВГС-инфекцией и вследствие своих поведен- ческих характеристик могут передавать вирус другим. Важное значение имеет повышение уровня информированности о болезни и принятие мер для сокращения риска, однако только лечение ВГС-инфекции может сократить имеющуюся в настоящее время распространенность инфекции среди этих групп населения. Излеченные пациенты уже не представляют риска в плане дальнейшей передачи ВГС. Математические модели дают возможность предположить, что даже незначительный рост в охвате лечением может привести к сокращению распространенности ВГС (186, 187, 191, 192). Эти модели также демон- стрируют, что профилактический эффект лечения ВГС повышается, если оно сочетается с услугами по снижению вреда, такими как ОЗТ и про- граммы выдачи игл и шприцев. По данным систематических обзоров схем лечения на основе интерферона, для ЛУИН характерны такие же эффек- тивность лечения и приверженность соблюдению режима лечения, как и для других категорий пациентов (185, 276). Хотя сохраняются опасения по поводу реинфекции ВГС в группах ЛУИН, исследования позволяют предположить, что частота повторной инфекции среди успешно леченных пациентов низка, если лечение сочетается с другими мерами, направлен- ными на снижение вреда (185, 277). Значительный рост частоты случаев ВГС среди ВИЧ-положительных МСМ зарегистрирован в Европе, Соединенных Штатах, Австралии и Азии с уровнями повторного заражения среди этих групп населения между 6 и 33% (278). Лечение МСМ также может вести к сокращению риска пере- дачи инфекции. 133 Передача инфекции от матери ребенку Передача инфекции от моноинфицированных матерей ребенку возникает у 4–8% детей, а от матерей с коинфекцией ВИЧ – у 10,8–25% младенцев (30, 32–35). В отличие от ВГВ и ВИЧ не существует никаких вмешательств для сокращения риска вертикальной передачи ВГС во время беременности (279). В настоящее время лечение во время беременности не рекоменду- ется, особенно при схемах на основе рибавирина, но также в результате дефицита данных в отношении новых схем ПППД. Единственной мерой, которая может исключить риск передачи ВГС от матери ребенку, является успешное лечение женщин с ВГС до развития беременности. Лица, содержащиеся под стражей Среди лиц, находящихся в местах лишения свободы, частота ВГС высока, и распространенность этой инфекции может достигать 60%, в первую оче- редь, поскольку многие заключенные являются ЛУИН (280). В Соединенном Королевстве, по расчетам, лечение является экономически эффективным и фактически позволяет сберегать ресурсы здравоохранения (281). Препятствием для адекватного проведения лечения является наличие существенных барьеров для осуществления терапии на основе интерфе- рона в местах лишения свободы, а также высокая текучесть контингента заключенных с плохой привязкой к учреждениям, проводящим лечение. В преодолении этих барьеров могут помочь более короткие и более хорошо переносимые схемы лечения с меньшей потребностью в мониторинге. Гемодиализ Нозокомиальная передача инфекции остается важной причиной заражения ВГС. Пациенты на гемодиализе особенно уязвимы для инфи- цирования, и при этом длительность времени на диализе повышает риск заражения ВГС (282). Улучшение подготовки кадров и строгие общие меры предосторожности могут резко снизить риск внутрибольничной передачи инфекции среди пациентов на диализе, однако такая практика все еще, особенно в условиях ограниченных ресурсов, не всегда соблюдается. ВГС-инфекция оказывает негативное влияние на выживаемость транс- плантата после пересадки почки (283). Варианты лечения остаются ограниченными для пациентов с тяжелым поражением почек при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и пациентов на гемоди- ализе. В этих случаях необходимо снижать дозу рибавирина и проводить тщательный мониторинг на предмет анемии. Следует также принимать во внимание эффекты лекарственного взаимодействия. Медицинские работники Медицинские работники с наличием активной репликации вируса (в США >104 геномных эквивалентов на миллилитр) должны быть отстранены от 134 проведения процедур с риском контакта (284). Успешное лечение сократит риск передачи инфекции пациентам и повысит возможности медицинских работников для более широкой клинической деятельности. 10.2 Планирование услуг При планировании услуг необходимо рассчитывать показатели местного бремени болезней и проводить оценку наличия ресурсов и инфраструк- туры для реализации лечения. Для планирования стратегий скрининга и лечения требуется создание национальных программ. В настоящее время во многих странах отсутствует или скудна документация в отно- шении распространенности инфекции, особенно это актуально для стран с низким уровнем дохода. В Глобальном докладе ВОЗ о политике в области профилактики вирусного гепатита и борьбы с ним (2013 г.) приведена информация о действующих в различных странах стратегиях и имеющихся структурах, задействован- ных в борьбе против вирусного гепатита (126). Опираясь на эти стратегии и структуры, будет необходимо обеспечивать дальнейшее расширение доступности лечения для инфицированных пациентов. Число предпо- ложительно зараженных лиц можно ориентировочно рассчитать путем оценки численности групп населения, подвергающихся высокому риску, а также опираясь на предшествующие данные по распространенности и заболеваемости. Поэтому регулярное проведение выборочного скри- нинга целевых групп населения с использованием серологических тестов и NAT необходимо для совершенствования планирования услуг и является первым шагом в повышении доступа к лечению и помощи при гепатите С. Улучшение молекулярных методов ускоренного скрининга, включая метод сухой капли крови и анализ слюны, а также поливалентные платформы для NAT позволят увеличить число выявляемых случаев инфекции. Это также позволит расширить услуги скрининга на местном уровне и среди труднодоступных групп населения, таких как ЛУИН. Интеграция скрининга на ВГС со скринингом на ВИЧ, ВГВ и ТБ может быть осуществима во мно- гих условиях, поскольку пути передачи аналогичны. Центральным барьером для развертывания лечения является стоимость, которая определяется такими составляющими, как стоимость лекарствен- ных препаратов, налоги, импортные пошлины, затраты на поддержание надлежащих медицинских помещений и кадровое обеспечение, а также на оборудование помещений для диагностики и мониторинга. Требуется согласование цен на препараты, а также приоритизация отдельных групп, например пациентов с выраженным поражением печени (≥F2 или, в условиях большего дефицита ресурсов, F4). Интеграция услуг, напри- мер совмещение диагностических и лечебных учреждений, может помочь в минимизации расходов и, по всей вероятности, будет способствовать проведению лечения. Может применяться также перераспределение обязанностей среди персонала, обеспечивающего клиническое ведение случаев, с передачей части врачебных функций обученным работникам, 135 таким как медицинские сестры и фармацевты. Эти работники должны иметь возможность по мере необходимости пользоваться консультациями специалистов в составе лечебных бригад, также им может понадобиться дополнительное обучение, для того чтобы обеспечивать адекватное предоставление необходимых услуг. Поиск поставщиков менее дорого- стоящих лекарственных препаратов и согласование цен на центральном уровне (при использовании коллективных закупок) также могут сводить к минимуму расходы. Патентное обеспечение и наличие преквалифи- цированных аналогичных веществ или генерических форм препаратов – еще один из основных факторов, который, вероятно, имеет ключевое значение, поскольку новые ПППД лицензируются. Клинико-лабораторное оборудование для скрининга и мониторинга пациентов, находящихся на лечении, является важнейшим компонентом медико-санитарного обеспечения. Разработка и внедрение более про- стых методов оценки вирусной нагрузки ВГС и определения генотипа, так же как и тесты, необходимые для контроля лекарственной токсичности, очень важны для повышения доступности лечения при ограниченности ресурсов. В определенных условиях может потребоваться тестирование на вирусную нагрузку ВГС по месту оказания помощи в целях обеспече- ния надлежащего лечения. Аптечные учреждения и складские мощности для хранения лекарств, включая холодильные помещения для хранения интерферона, должны быть учтены при планировании новых лечебных центров. Поиск источников препаратов и их распределение также нужда- ются в планировании. Регистрация новых лекарственных препаратов в отдельных государствах-членах может занимать длительное время и также потребует адекватного планирования. 10.3 Предоставление услуг Основными программными компонентами предоставления услуг являются надлежащая клиническая инфраструктура, лабораторно-диагностические службы, надежное снабжение лекарственными препаратами, кадровые ресурсы (врачи, медсестры, обученный персонал для оказания психологи- ческой поддержки), система направлений, мониторинг и оценка, а также участие гражданского общества. Для улучшения доступа к лечению требуется выявление инфицированных пациентов. Поэтому проведение скрининга на ВГС является приоритетным вопросом, и в первую очередь необхо- димо проводить скрининг групп населения высокого риска. В дальнейшем лица с ВГС-инфекцией нуждаются в доступе к медицинским учреждениям для лечения, а также постоянного наблюдения и мониторинга на предмет токсичности и эффективности назначаемых препаратов. Также большое значение имеет интеграция с уже существующими услугами, как, например, с теми, которые предоставляются для лечения ВИЧ-инфицированных. Предоставление услуг может быть облегчено путем применения стан- дартизованных упрощенных схем лечения на популяционном уровне. Децентрализованное предоставление услуг уже сделало возможным 136 лечение значительного числа лиц, инфицированных ВИЧ. При предостав- лении услуг следует использовать упрощенные оперативные руководства, учебные материалы и подходы к принятию клинических решений, а также ограниченные перечни лекарственных препаратов. Первоначальное клиническое обследование до начала терапии имеет принципиальное зна- чение для оценки и выявления преморбидных состояний, которые могут исключать возможность или задерживать лечение, таких как тяжелые сопутствующие заболевания, например туберкулез, декомпенсированный цирроз печени или беременность. В то же время не менее важна оценка психологического состояния пациента и учет потенциальных лекарственных взаимодействий. Необходимо информировать пациентов об их заболева- нии, подготавливать к возможным побочным эффектам лечения, оказывать поддержку и обеспечивать адекватное до- и послетестовое консультиро- вание. Решающее значение имеет доступ к надлежащим диагностическим средствам для контроля токсичности и эффективности препаратов, чему может способствовать использование методов, аналогичных тем, которые в настоящее время существуют в отношении ВИЧ-инфекции (285). Для лечения должны использоваться стандартные схемы в сочетании с упрощенными методами принятия клинических решений и стандар- тизированного мониторинга. Минимальные пакеты услуг для лечения и оказания помощи, а также алгоритмы клинического ведения и монито- ринга целесообразно разрабатывать на местном уровне. Эти алгоритмы должны включать информацию о том, когда начинать лечение, когда его прекращать, как проводить последующее наблюдение, а также сведе- ния о побочных эффектах и методы ведения карт лечения. Важнейшее значение имеют учет и регулирование лекарственных взаимодействий, особенно при коинфекции с ВИЧ. Основными компонентами надлежа- щего ведения больных являются мониторинг и оценка работы центров, оказывающих лечебную помощь пациентам с ВГС. Внедрение стандарт- ных реестров для отслеживания прогресса, таких, какие используются в программах лечения туберкулеза, даст возможность проводить монито- ринг и оценку прогресса после развертывания программ лечения ВГС. Усиление контроля за работой учреждений, по всей видимости, имеет осо- бенное значение на ранних этапах лечения. Отдельные рекомендации по оказанию лечебной помощи при ВГС жителям СНСД были разработаны организацией «Врачи без границ» (189). 10.4 Проблемы нарушения прав пациентов в результате применения мер борьбы с незаконной утечкой лекарственных препаратов В ответ на призывы сделать дорогостоящие жизненно важные препа- раты более доступными в СНСД фармацевтические компании принимают такие меры, как добровольное лицензирование, гибкое ценообразова- ние и прямые переговоры с правительствами стран. Эти меры приводят к значительному снижению цен в некоторых странах, в первую очередь в СНСД, по сравнению с ценами в других странах, преимущественно 137 с высоким уровнем дохода. Такой широкий разброс цен и отсутствие доступа к недорогим лекарствам повышают риск незаконного тра- фика лекарств из стран, где лечение является менее дорогостоящим, в страны, где цены гораздо более высокие. Фармацевтические компа- нии, национальные лечебные программы и частные поставщики в связи с этим принимают меры, направленные против незаконной утечки. Эти меры были впервые введены для борьбы с перепродажей антиретро- вирусных препаратов для лечения ВИЧ (286). Возможные конкретные меры включают специальную упаковку препаратов для отдельных про- грамм лечения, применение различных торговых наименований, различного цвета таблеток и инструменты электронного отслеживания. Высказывается озабоченность относительно некоторых дополнитель- ных жестких мер, направленных против утечки, которые принимаются в связи с новыми схемами лечения ВГС. В настоящее время исполь- зуются, в частности, следующие методы борьбы с отдельными утечками препаратов: • распространение препаратов со штрих-кодами на упаковке, которые включают определенные сведения о пациенте; • доступ к препаратам по индивидуальному направлению для пациента с предъявлением удостоверения личности; • необходимость предъявления удостоверения о месте жительства и гражданстве до получения доступа к препарату; • фотографирование пациента в момент приобретения первой упаковки препарата; • выдача ограниченного (например, на две недели или на один месяц) запаса препарата за один раз с требованием возврата пустого флакона от препаратов в обмен на новый; • требование предъявлять документы об отрицательной вирусной нагрузке, если пациент не возвращает пустой флакон от лекарства (как доказательство того, что пациент принимал этот препарат, а не перепродал его). Предотвращение утечки препаратов – предмет законной озабоченности фармацевтических компаний и руководителей программ лечения, так же как и персонала лечебных учреждений. Однако важно, чтобы меры для предотвращения утечки препаратов принимались в рамках медицинской этики. Это включает следующее: • конфиденциальность информации о пациенте: доступ к све- дениям, идентифицирующим личность пациента, должен быть ограничен медицинскими работниками, непосредственно оказывающими помощь; • автономия: пациенты имеют право принимать решение относительно предоставления им помощи, в том числе отно- сительно прекращения лечения по их желанию; • привилегированные взаимоотношения врача с пациентом: реше ние о лечении должны принимать медицинские работники, непосредственно оказывающие помощь пациенту; 138 • пропорциональность: меры борьбы с утечкой не должны накладывать избыточное бремя на пациентов, медицинских работников и программы лечения; • отсутствие дискриминации: меры борьбы с утечкой не должны прямо или косвенно ограничивать доступ к лечению для уязви мых и маргинализированных сообществ, таких как беженцы, ЛУИН, мигранты, бездомные или лица с нестабильными жилищными условиями. 139 Официальный выпуск руководства состоится на ежегодном совещании Европейской ассоциации по изучению печени в апреле 2016 г. После офи- циального выпуска руководства Секретариат глобальной программы по гепатиту определит те международные события, во время которых будет проводиться презентация и распространение рекомендаций. Руководство будет разослано через региональные бюро ВОЗ в страновые офисы Организации и в министерства здравоохранения, а также в ведущие меж- дународные, региональные и национальные сотрудничающие центры, организации гражданского общества, фонды и национальные программы. Кроме того, руководство будет опубликовано на веб-сайте ВОЗ со ссыл- ками на другие сайты Организации Объединенных Наций и близкие по тематике. Успешное внедрение рекомендаций данного руководства будет зави- сеть от хорошо спланированного и адекватного процесса адаптации и интеграции в соответствующие региональные и национальные стра- тегии. Определяющими для этого процесса станут наличие ресурсов, соответствующих благоприятствующих стратегий и практических под- ходов, а также уровень поддержки со стороны партнерских агентств и организаций. Степень внедрения рекомендаций будет оцениваться по числу стран, включивших их в свои национальные клинические руководства. В опти- мальном варианте полезный эффект рекомендаций следует измерять путем учета численности пациентов, получивших лечение в связи с ВГС, и численности излечившихся. В настоящее время отсутствует система мониторинга, позволяющая собирать такую информацию на националь- ном уровне. Как указано в разделе 2.4, новые ПППД потребуют одобрения регули- рующих органов в течение первых месяцев после выхода в свет этого руководства, и характеристики и структуры ценообразования дженери- ков будут продолжать меняться. Новое руководство будет выпущено ВОЗ примерно через 12–18 месяцев после публикации настоящего, с целью предоставления рекомендаций по новым направлениям лечения. 11. РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ОБНОВЛЕНИЕ РУКОВОДСТВА 140 БИБЛИОГРАФИЯ 1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Geneva: World Health Organization; 2014 (http:// apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng. pdf?ua=1&ua=1, accessed 18 December 2015). 2. 19th WHO Model list of essential medicines Geneva: World Health Organization; 2015 (http://www.who.int/medicines/publications/ essentialmedicines/EML2015_8-May-15.pdf, accessed 29 September 2015). 3. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Geneva: WHO; 2016 (http://www.who.int/ hiv/pub/arv/arv-2016/en/, accessed 4 August 2016). 4. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with hepatitis B infection. Geneva: World Health Organization; 2015 (http:// apps.who.int/iris/bitstream/10665/154590/1/9789241549059_eng. pdf?ua=1&ua=1, accessed 18 December 2015). 5. Guidance on prevention of viral hepatitis B and C among people who inject drugs. Geneva: World Health Organization; 2012 (http://apps. who.int/iris/bitstream/10665/75357/1/9789241504041_eng.pdf?ua=1, accessed 18 December 2015). 6. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–128. 7. GBD Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015;385(9963):117–71. 8. Magiorkinis G, Magiorkinis E, Paraskevis D, Ho SY, Shapiro B, Pybus OG, et al. The global spread of hepatitis C virus 1a and 1b: a phylodynamic and phylogeographic analysis. PLoS Med. 2009;6(12):e1000198. 9. Razavi H, Waked I, Sarrazin C, Myers RP, Idilman R, Calinas F, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today’s treatment paradigm. J Viral Hepatitis. 2014;21 (Suppl 1): 34–59. 141 10. Community outbreak of HIV infection linked to injection drug use of oxymorphone — Indiana, 2015. Morbid Mortal Wkly Rep (MMWR). 2015;64(16):434–44. 11. Wandeler G, Schlauri M, Jaquier ME, Rohrbach J, Metzner KJ, Fehr J, et al. Incident hepatitis C virus infections in the Swiss HIV Cohort Study: changes in treatment uptake and outcomes between 1991 and 2013. Open Forum Infect Dis. 2015;2(1). doi: 10.1093/ofid/ofv026. 12. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology. 2013;57(4):1333–42. 13. Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;61(1 Suppl):S45–57. 14. Rao VB, Johari N, du Cros P, Messina J, Ford N, Cooke GS. Hepatitis C seroprevalence and HIV co-infection in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2015;15(7):819–24. 15. Platt L, Easterbrook P, Gower E, McDonald B, Sabin K, McGowan C, et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. published online 24 February 2016; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00485-5 (http://www. thelancet.com/pdfs/journals/laninf/PIIS1473-3099%2815%2900485-5.pdf, accessed 21 March 2016). 16. Lin SY, Chen TC, Lu PL, Lin CY, Lin WR, Yang YH, et al. Incidence rates of tuberculosis in chronic hepatitis C infected patients with or without interferon based therapy: a population-based cohort study in Taiwan. BMC Infect Dis. 2014;14:705. 17. Simmonds P. Reconstructing the origins of human hepatitis viruses. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001;356(1411):1013–26. 18. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2015;61(1):77–87. 19. Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet. 2011;378(9791):571–83. 20. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005;5(9):558–67. 21. Frank C, Mohamed MK, Strickland GT, Lavanchy D, Arthur RR, Magder LS, et al. The role of parenteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt. Lancet. 2000;355(9207):887–91. 142 22. Singh S, Dwivedi SN, Sood R, Wali JP. Hepatitis B, C and human immunodeficiency virus infections in multiply-injected kala-azar patients in Delhi. Scand J Infect Dis. 2000;32(1):3–6. 23. Marx MA, Murugavel KG, Sivaram S, Balakrishnan P, Steinhoff M, Anand S, et al. The association of health-care use and hepatitis C virus infection in a random sample of urban slum community residents in southern India. Am J Trop Med Hyg. 2003;68(2):258–62. 24. Wang CS, Chang TT, Chou P. Differences in risk factors for being either a hepatitis B carrier or anti-hepatitis C+ in a hepatoma-hyperendemic area in rural Taiwan. J Clin Epidemiol. 1998;51(9):733–8. 25. Ho MS, Hsu CP, Yuh Y, King CC, Tsai JF. High rate of hepatitis C virus infection in an isolated community: persistent hyperendemicity or period-related phenomena? J Med Virol. 1997;52(4):370–6. 26. Lin CC, Hwang SJ, Chiou ST, Kuan CL, Chen LW, Lee TC, et al. The prevalence and risk factors analysis of serum antibody to hepatitis C virus in the elders in northeast Taiwan. J Chin Med Assoc. 2003;66(2):103–8. 27. Saxena R, Thakur V, Sood B, Guptan RC, Gururaja S, Sarin SK. Transfusion-associated hepatitis in a tertiary referral hospital in India. A prospective study. Vox Sang. 1999;77(1):6–10. 28. Candotti D, Sarkodie F, Allain JP. Residual risk of transfusion in Ghana. Br J Haematol. 2001;113(1):37–9. 29. El-Zanaty F, Way A. Egypt demographic and health survey, 2008. Final report. In: Measure DHS. Cairo, Egypt: Ministry of Health, El-Zanaty and Associates and Macro International: 2009 (http://dhsprogram. com/pubs/pdf/fr220/fr220.pdf, accessed 20 January 2016). 30. Thomas DL, Villano SA, Riester KA, Hershow R, Mofenson LM, Landesman SH, et al. Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers. Women and Infants Transmission Study. J Infect Dis. 1998;177(6):1480–8. 31. Egypt Health Issues Survey 2015. Cairo: Egypt and Rockville, Maryland, USA: and Ministry of Health and ICF International; 2015 (https:// dhsprogram.com/pubs/pdf/FR313/FR313.pdf, accessed 7 March 2016). 32. Benova L, Mohamoud YA, Calvert C, Abu-Raddad LJ. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2014;59(6):765–73. 33. Mast EE, Hwang LY, Seto DS, Nolte FS, Nainan OV, Wurtzel H, et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and 143 the natural history of HCV infection acquired in infancy. J Infect Dis. 2005;192(11):1880–9. 34. Selvapatt N, Ward T, Bailey H, Bennett H, Thorne C, See LM, et al. Is antenatal screening for hepatitis C virus cost effective? A decade’s experience at a London centre. J Hepatol. 2015;63(4):797–804. 35. Floreani A. Hepatitis C and pregnancy. World J Gastroenterol. 2013;19(40):6714–20. 36. Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, Tavis JE, Kiss A, Levin TR, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: The HCV partners study. Hepatology. 2013;57(3):881–9. 37. Valadez JJ, Berendes S, Jeffery C, Thomson J, Ben Othman H, Danon L, et al. Filling the knowledge gap: measuring HIV prevalence and risk factors among men who have sex with men and female sex workers in Tripoli, Libya. PLos One. 2013;8(6). 38. Tseng YT, Sun HY, Chang SY, Wu CH, Liu WC, Wu PY, et al. Seroprevalence of hepatitis virus infection in men who have sex with men aged 18–40 years in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2012;111(8):431–8. 39. Price H, Gilson R, Mercey D, Copas A, Parry J, Nardone A, et al. Hepatitis C in men who have sex with men in London – a community survey. HIV Med. 2013;14(9):578–80. 40. Tohme RA, Holmberg S. Is sexual contact a major mode of hepatitis C virus transmission? Hepatology. 2010;52(4):1497–505. 41. Karuru JW, Lule GN, Joshi M, Anzala O. Prevalence of HCV and HCV/ HIV co-infection among in-patients at the Kenyatta National Hospital. East Afr Med J. 2005;82(4):170–2. 42. Quaranta JF, Delaney SR, Alleman S, Cassuto JP, Dellamonica P, Allain JP. Prevalence of antibody to hepatitis C virus (HCV) in HIV-1-infected patients (nice SEROCO cohort). J Med Virol. 1994;42(1):29–32. 43. Sherman KE, Rouster SD, Chung RT, Rajicic N. Hepatitis C virus prevalence among patients infected with human immunodeficiency virus: a cross-sectional analysis of the US adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis. 2002;34(6):831–7. 44. Rauch A, Rickenbach M, Weber R, Hirschel B, Tarr PE, Bucher HC, et al. Unsafe sex and increased incidence of hepatitis C virus infection among HIV-infected men who have sex with men: The Swiss HIV Cohort Study. Clin Infect Dis. 2005;41(3):395–402. 45. D’Oliveira A, Voirin N, Allard R, Peyramond D, Chidiac C, Touraine JL, et al. Prevalence and sexual risk of hepatitis C virus infection 144 when human immunodeficiency virus was acquired through sexual intercourse among patients of the Lyon University Hospitals, France, 1992–2002. J Viral Hepat. 2005;12(3):330–2. 46. Vandelli C, Renzo F, Romano L, Tisminetzky S, De Palma M, Stroffolini T, et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study. Am J Gastroenterol. 2004;99(5):855–9. 47. Eyster ME, Alter HJ, Aledort LM, Quan S, Hatzakis A, Goedert JJ. Heterosexual co-transmission of hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV). Ann Intern Med. 1991;115(10):764–8. 48. Taylor LE, Swan T, Mayer KH. HIV coinfection with hepatitis C virus: evolving epidemiology and treatment paradigms. Clin Infect Dis. 2012;55 (Suppl 1):S33–42. 49. Scheinmann R, Hagan H, Lelutiu-Weinberger C, Stern R, Des Jarlais DC, Flom PL, et al. Non-injection drug use and hepatitis C virus: a systematic review. Drug Alcohol Depend. 2007;89(1):1–12. 50. Jafari S, Copes R, Baharlou S, Etminan M, Buxton J. Tattooing and the risk of transmission of hepatitis C: a systematic review and meta- analysis. Int J Infect Dis. 2010;14(11):E928–E940. 51. de Oliveira T, Pybus OG, Rambaut A, Salemi M, Cassol S, Ciccozzi M, et al. Molecular epidemiology – HIV-1 and HCV sequences from Libyan outbreak. Nature. 2006;444(7121):836–7. 52. WHO guideline on the use of safety-engineered syringes for intramuscular, intradermal and subcutaneous injections in health- care settings. Geneva: World Health Organization; 2015 (http://www. who.int/injection_safety/global-campaign/injection-safety_guidline. pdf, accessed 27 April 2016). 53. Глобальная база данных по безопасности крови. На сайте: Безопасность переливания крови. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2016 (http://www.who.int/bloodsafety/global_ database/ru/, по состоянию на 4 августа 2016 г.). 54. Tillmann HL, Thursz M. Hepatitis C virus infection – its role in pathogenesis. J Infect Dis. 2007;195(2):168–70. 55. Marincovich B, Castilla J, del Romero J, Garcia S, Hernando V, Raposo M, et al. Absence of hepatitis C virus transmission in a prospective cohort of heterosexual serodiscordant couples. Sex Transm Infect. 2003;79(2):160–2. 145 56. Danta M, Brown D, Bhagani S, Pybus OG, Sabin CA, Nelson M, et al. Recent epidemic of acute hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual behaviours. AIDS. 2007;21(8):983–91. 57. van de Laar T, Pybus O, Bruisten S, Brown D, Nelson M, Bhagani S, et al. Evidence of a large, international network of HCV transmission in HIV-positive men who have sex with men. Gastroenterology. 2009;136(5):1609–17. 58. Fierer DS, Uriel AJ, Carriero DC, Klepper A, Dieterich DT, Mullen MP, et al. Liver fibrosis during an outbreak of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected men: a prospective cohort study. J Infect Dis. 2008;198(5):683–6. 59. Karmochkine M, Carrat F, Dos Santos O, Cacoub P, Raguin G. A case– control study of risk factors for hepatitis C infection in patients with unexplained routes of infection. J Viral Hepat. 2006;13(11):775–82. 60. Bica I, McGovern B, Dhar R, Stone D, McGowan K, Scheib R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2001;32(3):492–7. 61. Crespo J, Lozano JL, Delacruz F, Rodrigo L, Rodriguez M, Sanmiguel G, et al. Prevalence and significance of hepatitis-C viremia in chronic active hepatitis-B. Am J Gastroenterol. 1994;89(8):1147–51. 62. Pontisso P, Ruvoletto MG, Fattovich G, Chemello L, Gallorini A, Ruol A, et al. Clinical and virological profiles in patients with multiple hepatitis- virus infections. Gastroenterology. 1993;105(5):1529–33. 63. Liu CJ, Liou JM, Chen DS, Chen PJ. Natural course and treatment of dual hepatitis B virus and hepatitis C virus infections. J Formos Med Assoc. 2005;104(11):783–91. 64. Di Marco V, Lo Iacono O, Camma C, Vaccaro A, Giunta M, Martorana G, et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology. 1999;30(1):257–64. 65. Kaur S, Rybicki L, Bacon BR, Gollan JL, Rustgi VK, Carey WD. Performance characteristics and results of a large-scale screening program for viral hepatitis and risk factors associated with exposure to viral hepatitis B and C: results of the national hepatitis screening survey. Hepatology. 1996;24(5):979–86. 66. Potthoff A, Manns MP, Wedemeyer H. Treatment of HBV/HCV coinfection. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(6):919–28. 146 67. Getahun H, Gunneberg C, Sculier D, Verster A, Raviglione M. Tuberculosis and HIV in people who inject drugs: evidence for action for tuberculosis, HIV, prison and harm reduction services. Curr Opin HIV AIDS. 2012;7(4):345–53. 68. Getahun H, Baddeley A, Raviglione M. Managing tuberculosis in people who use and inject illicit drugs. Bull World Health Organ. 2013;91(2):154–6. 69. Thomson EC, Fleming VM, Main J, Klenerman P, Weber J, Eliahoo J, et al. Predicting spontaneous clearance of acute hepatitis C virus in a large cohort of HIV-1-infected men. Gut. 2011;60(6):837–45. 70. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003;125(1):80–8. 71. Tong MJ, Elfarra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis-C. N Engl J Med. 1995;332(22):1463–6. 72. Tremolada F, Casarin C, Alberti A, Drago C, Tagger A, Ribero ML, et al. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis. J Hepatol. 1992;16(3):273–81. 73. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology. 2008;48(2):418–31. 74. El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007;132(7):2557–76. 75. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996;24(2):289–93. 76. Durand F, Valla D. Assessment of prognosis of cirrhosis. Semin Liver Dis. 2008;28(1):110–22. 77. Freeman AJ, Law MG, Kaldor JM, Dore GJ. Predicting progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2003;10(4):285–93. 78. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral Hepat. 2012;19(5):301–6. 79. Forton DM, Karayiannis P, Mahmud N, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Identification of unique hepatitis C virus quasispecies in the central nervous system and comparative analysis of internal translational 147 efficiency of brain, liver, and serum variants. J Virol. 2004;78(10):5170–83. 80. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology. 1999;30(4):1054–8. 81. Di Martino V, Rufat P, Boyer N, Renard P, Degos F, Martinot-Peignoux M, et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study. Hepatology. 2001;34(6):1193–9. 82. Graham CS, Baden LR, Yu E, Mrus JM, Carnie J, Heeren T, et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2001;33(4):562–9. 83. Pineda JA, Romero-Gomez M, Diaz-Garcia F, Giron-Gonzalez JA, Montero JL, Torre-Cisneros J, et al. HIV coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology. 2005;41(4):779–89. 84. Cohen MH, French AL, Benning L, Kovacs A, Anastos K, Young M, et al. Causes of death among women with human immunodeficiency virus infection in the era of combination antiretroviral therapy. Am J Med. 2002;113(2):91–8. 85. Martin-Carbonero L, Sanchez-Somolinos M, Garcia-Samaniego J, Nunez MJ, Valencia ME, Gonzalez-Lahoz J, et al. Reduction in liver- related hospital admissions and deaths in HIV-infected patients since the year 2002. J Viral Hepat. 2006;13(12):851–7. 86. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, Grob P, Perrin L, Furrer H, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet. 2000;356(9244):1800–5. 87. De Luca A, Bugarini R, Lepri AC, Puoti M, Girardi E, Antinori A, et al. Coinfection with hepatitis viruses and outcome of initial antiretroviral regimens in previously naive HIV-infected subjects. Arch Intern Med. 2002;162(18):2125–32. 88. Law WP, Duncombe CJ, Mahanontharit A, Boyd MA, Ruxrungtham K, Lange JMA, et al. Impact of viral hepatitis co-infection on response to antiretroviral therapy and HIV disease progression in the HIV-NAT cohort. AIDS. 2004;18(8):1169–77. 89. Rancinan C, Neau D, Saves M, Lawson-Ayayi S, Bonnet F, Mercie P, et al. Is hepatitis C virus co-infection associated with survival in HIV- infected patients treated by combination antiretroviral therapy? AIDS. 2002;16(10):1357–62. 148 90. Tedaldi EM, Baker RK, Moorman AC, Alzola CF, Furhrer J, McCabe RE, et al. Influence of coinfection with hepatitis C virus on morbidity and mortality due to human immunodeficiency virus infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2003;36(3):363–7. 91. Vlahov D, Graham N, Hoover D, Flynn C, Bartlett JG, Margolick JB, et al. Prognostic indicators for AIDS and infectious disease death in HIV- infected injection drug users – plasma viral load and CD4(+) cell count. JAMA. 1998;279(1):35–40. 92. Celentano DD, Vlahov D, Cohn S, Shadle VM, Obasanjo O, Moore RD. Self-reported antiretroviral therapy in injection drug users. JAMA. 1998;280(6):544–6. 93. Garcia-Samaniego J, Rodriguez M, Berenguer J, Rodriguez-Rosado R, Carbo J, Asensi V, et al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2001;96(1):179–83. 94. Parekh PJ, Shiffman ML. The role of interferon in the new era of hepatitis C treatments. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;8(6):649–56. 95. Schinazi R, Halfon P, Marcellin P, Asselah T. HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinations. Liver Int. 2014;34 (Suppl 1): 69–78. 96. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, Dieterich D, Luetkemeyer A, Morgan TR, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med. 2015;373(8):714–25. 97. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for HCV infection with advanced cirrhosis or post-liver transplant recurrence. Hepatology. published online 7 March 2016;. doi: 10.1002/hep.28446. 98. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer- Stepniewska K, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. Lancet. 2015;385(9986):2502–9. 99. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594–603. 100. United States Food and Drug Administration Drug Safety Communica- tion: FDA warns of serious liver injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. [Press release]. 22 October 2015 (http:// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm468634.htm, accessed 22 March 2016). 149 101. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalsky VV, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet. 2014;384(9941):403–13. 102. Sofia MJ, Bao D, Chang W, Du J, Nagarathnam D, Rachakonda S, et al. Discovery of a beta-d-2’-deoxy-2’-alpha-fluoro-2’-beta-C- methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem. 2010;53(19):7202–18. 103. Black S, Pak I, Ingravallo P, McMonagle P, Chase R, Shaughnessy M, et al. editors. Resistance analysis of virologic failures in hepatitis C genotype 1-infected patients treated with grazoprevir + elbasvir ± ribavirin: the C-WORTHY Study. In: 2015 International Liver Congress: 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). Vienna, 22–26 April 2015. 104. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med. 2015;373 (27):2599–607. 105. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, Brau N, Gane EJ, Pianko S, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med. 2015;373(27):2608–17. 106. Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, Muir AJ, Korenblat KM, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med. 2015;373(27):2618–28. 107. UNITAID. Hepatitis C medicines: technology and market landscape – update. Geneva: WHO; 2015 (http://unitaid.org/images/marketdynamics/ publications/Hepatitis_C_Medicines_Technology_and_Market_ Landscape__Update.pdf, accessed 18 December 2015). 108. Hill A, Simmons B, Gotham D, Fortunak J. Rapid reductions in prices for generic sofosbuvir and daclatasvir to treat hepatitis C. J Virus Erad. 2016;2:28–31. 109. Andrieux-Meyer I, Cohn J, de Araujo ES, Hamid SS. Disparity in market prices for hepatitis C virus direct-acting drugs. Lancet Glob Health. 2015;3(11):e676–7. 110. Moon S, Jambert E, Childs M, von Schoen-Angerer T. A win-win solution? A critical analysis of tiered pricing to improve access to medicines in developing countries. Glob Health. 2011;7:39. 111. World Trade Organization Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights. Morocco: World Trade Organization; 1994 150 (https://www.wto.org/english/docs_e/legal_e/27-trips.pdf, accessed 18 December 2015). 112. Всеобщая декларация прав человека. Париж: Организация Объе- диненных Наций; 1948 (http://www.un.org/ru/universal-declaration- human-rights/index.html, по состоянию на 4 августа 2016 г.). 113. Цели в области устойчивого развития. Организация Объединен- ных Наций; 2015 (http://www.un.org/sustainabledevelopment/ru/ sustainable-development-goals/, по состоянию на 4 августа 2016 г.). 114. Declaration of Geneva. Geneva: 2006 (http://www.wma.net/ en/30publications/10policies/g1/index.html, 21 January 2016). 115. Gilks CF, Crowley S, Ekpini R, Gove S, Perriens J, Souteyrand Y, et al. The WHO public-health approach to antiretroviral treatment against HIV in resource-limited settings. Lancet. 2006;368(9534):505–10. 116. Handbook for guidelines development. Geneva: World Health Organization; 2014 (http://www.who.int/kms/handbook_2nd_ed.pdf, accessed 21 January 2016). 117. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction – GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):383–94. 118. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):401–6. 119. Gordon SC, Muir AJ, Lim JK, Pearlman B, Argo CK, Ramani A, et al. Safety profile of boceprevir and telaprevir in chronic hepatitis C: real world experience from HCV-TARGET. J Hepatol. 2015;62(2):286–93. 120. Sogni P, Gilbert C, Lacombe K, Piroth L, Rosenthal E, Dominguez S, et al. Safety and efficacy of all-oral DAA regimens in HIV/HCV coinfected cirrhotic patients from the prospective ANRS CO13 HEPAVIH cohort. In: 2015 International Liver Congress: 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. Vienna, 22–26 April 2015 [Abstract LP20]. 121. Salmon D, Lacombe K, Esterle L, Gilbert C, Piroth L, Bani-Sadr F, et al. Use of oral DAA-based regimens in HIV-HCV co-infected patients in a real life setting – interim analysis from the ANRS CO13 HEPAVIH cohort. In: 8th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Vancouver, 19–22 July 2015 [Poster no. TULBPE09]. 151 122. Pol S, Bourliere M, Lucier S, De Ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, et al.; on behalf of the HEPATHER Study Group. Safety and efficacy of the combination daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono- infected patients from the French Observational Cohort ANRS CO22 HEPATHER. J Hepatol. 2015;62(Suppl 2):S258–9. 123. Mills EJ, Ioannidis JP, Thorlund K, Schunemann HJ, Puhan MA, Guyatt GH. How to use an article reporting a multiple treatment comparison meta-analysis. JAMA. 2012;308(12):1246–53. 124. Puhan MA, Schunemann HJ, Murad MH, Li T, Brignardello-Petersen R, Singh JA, et al. A GRADE Working Group approach for rating the quality of treatment effect estimates from network meta-analysis. BMJ. 2014;349:g5630. 125. Druyts E, Kanters S, Toor K, Thorlund K, Mills EJ. The use of single-arm evidence in the comparative efficacy of interferon-free antivirals for treatment-naive hepatitis C genotype 1. Value Health. 2015;18(7):A576. 126. Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis in WHO Member States. Geneva: WHO; 2013 (http://apps.who.int/iris/bit stream/10665/85397/1/9789241564632_eng.pdf, accessed 21 January 2016). 127. Hepatitis B and C: ways to promote and offer testing to people at increased risk of infection. London: NICE; 2012 (http://www.nice.org. uk/nicemedia/ live/14003/61863/61863.pdf, accessed 21 January 2016). 128. Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, Falck-Ytter Y, Holtzman D, Teo C-G, et al. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945–1965. Morbid Mortal Wkly Rep (MMWR). 2012;61(RR04):1–18. Errata in Morbid Mortal Wkly Rep (MMWR). 2012; 61(43):886. 129. Webster DP, Klenerman P, Dusheiko GM. Hepatitis C. Lancet. 2015;385(9973):1124–35. 130. Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(9):553–62. 131. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54(4):1433–44. 132. European Association for Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;60(2):392–420. 152 133. Allison RD, Conry-Cantilena C, Koziol D, Schechterly C, Ness P, Gibble J, et al. A 25-year study of the clinical and histologic outcomes of hepatitis C virus infection and its modes of transmission in a cohort of initially asymptomatic blood donors. J Infect Dis. 2012;206(5):654–61. 134. Piasecki BA, Lewis JD, Reddy KR, Bellamy SL, Porter SB, Weinrieb RM, et al. Influence of alcohol use, race, and viral coinfections on spontaneous HCV clearance in a US veteran population. Hepatology. 2004;40(4):892–9. 135. Ohkoshi S, Tawaraya H, Kuwana K, Harada T, Watanabe M, Higuchi S, et al. A retrospective study of hepatitis-C virus carriers in a local endemic town in Japan – a possible presence of asymptomatic carrier. Dig Dis Sci. 1995;40(2):465–71. 136. Rongey CA, Kanwal F, Hoang T, Gifford AL, Asch SM. Viral RNA testing in hepatitis C antibody-positive veterans. Am J Prev Med. 2009;36(3):235–8. 137. Scott JD, McMahon BJ, Bruden D, Sullivan D, Homan C, Christensen C, et al. High rate of spontaneous negativity for hepatitis C virus RNA after establishment of chronic infection in Alaska Natives. Clin Infect Dis. 2006;42(7):945–52. 138. Sheth SD, Vera-Llonch M, Lynch J, Werther W, Rubin R. Characterization of a cohort of incident hepatitis C patients in the US (2005–2010): comorbidities, use of medications and diagnostic tests. Gastroenterology. 2012;142(5 Suppl 1):S965. 139. Yoshino I, Kasai M. Analysis of cases of negative HCV-RNA with positive anti-HCV. Acta Hepatologica Japonica. 1996;37(8):412–16. 140. Smith BD, Yartel AK, Krauskopf K, Massoud OI, Brown KA, Fallon MB, et al. Hepatitis C virus antibody positivity and predictors among previously undiagnosed adult primary care outpatients: cross- sectional analysis of a multisite retrospective cohort study. Clin Infect Dis. 2015;60(8):1145–52. 141. Rein DB, Wagner LD, Brown KA, Fallon MB, Krauskopf K, Massoud OI, et al. Current practices of hepatitis C antibody testing and follow-up evaluation in primary care settings: a retrospective study of four large, primary care service centers. Hepatology. 2012;56:1094A. 142. Bonacini M, Lin HJ, Hollinger FB. Effect of coexisting HIV-1 infection on the diagnosis and evaluation of hepatitis C virus. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001;26(4):340–4. 143. George SL, Gebhardt J, Klinzman D, Foster MB, Patrick KD, Schmidt WN, et al. Hepatitis C virus viremia in HIV-infected individuals with negative HCV antibody tests. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31(2):154–62. 153 144. Thio CL, Nolt KR, Astemborski J, Vlahov D, Nelson KE, Thomas DL. Screening for hepatitis C virus in human immunodeficiency virus- infected individuals. J Clin Microbiol. 2000;38(2):575–7. 145. Thomson EC, Nastouli E, Main J, Karayiannis P, Eliahoo J, Muir D, et al. Delayed anti-HCV antibody response in HIV-positive men acutely infected with HCV. AIDS. 2009;23(1):89–93. 146. WHO ASSIST package. Geneva: World Health Organization; 2011 (http://www.who.int/substance_abuse/publications/media_assist/en/, accessed 22 March 2016). 147. Hutchinson SJ, Bird SM, Goldberg DJ. Influence of alcohol on the progression of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(11):1150–9. 148. Brunet L, Moodie EE, Rollet K, Cooper C, Walmsley S, Potter M, et al. Marijuana smoking does not accelerate progression of liver disease in HIV-hepatitis C coinfection: a longitudinal cohort analysis. Clin Infect Dis. 2013;57(5):663–70. 149. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, Anania FA, Schaeffer M, Galai N, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA. 2000;284(4):450–6. 150. Mughal TI, Patel SB. Hepatocellular carcinoma: a review of 140 cases. Ann Saudi Med. 1996;16(1):53–5. 151. Du WJ, Xiang YT, Wang ZM, Chi Y, Zheng Y, Luo XN, et al. Socio- demographic and clinical characteristics of 3129 heroin users in the first methadone maintenance treatment clinic in China. Drug Alcohol Depend. 2008;94(1-3):158–64. 152. Cepeda JA, Niccolai LM, Eritsyan K, Heimer R, Levina O. Moderate/ heavy alcohol use and HCV infection among injection drug users in two Russian cities. Drug Alcohol Depen. 2013;132(3):571–9. 153. Fialho M, Messias M, Page-Shafer K, Farre L, Schmalb M, Pedral- Sampaio D, et al. Prevalence and risk of blood-borne and sexually transmitted viral infections in incarcerated youth in Salvador, Brazil: opportunity and obligation for intervention. AIDS Behav. 2008;12(4): S17–S24. 154. Adoga MP, Banwat EB, Forbi JC, Nimzing L, Pam CR, Gyar SD, et al. Human immunonodeficiency virus, hepatitis B virus and hepatitis C virus: sero-prevalence, co-infection and risk factors among prison inmates in Nasarawa State, Nigeria. J Infect Dev Countr. 2009;3(7):539–47. 154 155. Rao HY, Sun DG, Yang RF, Liu F, Wang J, Feng B, et al. Outcome of hepatitis C virus infection in Chinese paid plasma donors: a 12–19- year cohort study. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(3):526–32. 156. Drumright LN, Hagan H, Thomas DL, Latka MH, Golub ET, Garfein RS, et al. Predictors and effects of alcohol use on liver function among young HCV-infected injection drug users in a behavioral intervention. J Hepatol. 2011;55(1):45–52. 157. Dieperink E, Fuller B, Thuras P, McMaken K, Lenox R, Pocha C, et al. Efficacy of motivated enhancement therapy on alcohol use disorders in patients with chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. Addiction. 2014;109(11):1869–77. 158. Dieperink E, Ho SB, Heit S, Durfee JM, Thuras P, Willenbring ML. Significant reductions in drinking following brief alcohol treatment provided in a hepatitis C clinic. Psychosomatics. 2010;51(2):149–56. 159. Proeschold-Bell RJ, Patkar AA, Naggie S, Coward L, Mannelli P, Yao J, et al. An integrated alcohol abuse and medical treatment model for patients with hepatitis C. Digest Dis Sci. 2012;57(4):1083–91. 160. Watson B, Conigrave KM, Wallace C, Whitfield JB, Wurst F, Haber PS. Hazardous alcohol consumption and other barriers to antiviral treatment among hepatitis C positive people receiving opioid maintenance treatment. Drug Alcohol Rev. 2007;26(3):231–9. 161. Kaner EFS, Dickinson HO, Beyer F, Pienaar E, Schlesinger C, Campbell F, et al. The effectiveness of brief alcohol interventions in primary care settings: A systematic review. Drug Alcohol Rev. 2009;28(3):301–23. 162. Klimas J, Field CA, Cullen W, O’Gorman CS, Glynn LG, Keenan E, et al. Psychosocial interventions to reduce alcohol consumption in concurrent problem alcohol and illicit drug users. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(11): CD009269. 163. mhGAP intervention guide for mental, neurological and substance use disorders in non-specialized health settings. Geneva: World Health Organization; 2010 (http://www.who.int/mental_health/publications/ mhGAP_intervention_guide/en/, accessed 22 March 2016). 164. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1994;20(1 Pt 1):15–20. 165. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment. J Hepatol. 1991;13(3):372–4. 155 166. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol. 1995;22(6):696–9. 167. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol. 1995;19(12):1409–17. 168. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology. 1981;1(5):431–5. 169. Tsochatzis EA, Crossan C, Longworth L, Gurusamy K, Rodriguez- Peralvarez M, Mantzoukis K, et al. Cost-effectiveness of noninvasive liver fibrosis tests for treatment decisions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2014;60(3):832–43. 170. Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, Wang Q, Jiang XJ, Zhan SH, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology. 2011;53(3):726–36. 171. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, Sola R, Correa MC, Montaner J, et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology. 2006;43(6):1317–25. 172. Malaguarnera M, Restuccia S, Trovato G, Siciliano R, Motta M, Trovato BA. Interferon-α treatment in patients with chronic hepatitis C. Clin Drug Invest. 2012;9(3):141–9. 173. Myers RP, Regimbeau C, Thevenot T, Leroy V, Mathurin P, Opolon P, et al. 2009. Interferon for interferon naive patients with chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev. 2002(2): CD000370. 174. Hu J, Doucette K, Hartling L, Tjosvold L, Robinson J. Treatment of hepatitis C in children: a systematic review. PLoS One. 2010;5(7):e11542. 175. Koretz RL, Pleguezuelo M, Arvaniti V, Barrera Baena P, Ciria R, Gurusamy KS, et al. Interferon for interferon nonresponding and relapsing patients with chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD003617. 176. Tine F, Attanasio M, Russo F, Pagliaro L. A decade of trials of interferon- alpha for chronic hepatitis C. A meta-regression analysis. Contemp Clin Trials. 2005;26(2):179–210. 177. Carithers RL Jr, Emerson SS. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials. Hepatology. 1997;26(3 Suppl 1):83S–88S. 156 178. Fabrizi F, Ganeshan SV, Lunghi G, Messa P, Martin P. Antiviral therapy of hepatitis C in chronic kidney diseases: meta-analysis of controlled clinical trials. J Viral Hepat. 2008;15(8):600–6. 179. Xirouchakis E, Triantos C, Manousou P, Sigalas A, Calvaruso V, Corbani A, et al. Pegylated-interferon and ribavirin in liver transplant candidates and recipients with HCV cirrhosis: systematic review and meta-analysis of prospective controlled studies. J Viral Hepat. 2008;15(10):699–709. 180. Kimer N, Dahl EK, Gluud LL, Krag A. Antiviral therapy for prevention of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open. 2012;2(5). pii: e001313. 181. Iorio A, Marchesini E, Awad T, Gluud LL. Antiviral treatment for chronic hepatitis C in patients with human immunodeficiency virus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD004888. 182. Hartwell D, Shepherd J. Pegylated and non-pegylated interferon- alfa and ribavirin for the treatment of mild chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care. 2009;25(1):56–62. 183. Vezali E, Aghemo A, Colombo M. A review of the treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin Therapeut. 2010;32(13):2117–38. 184. Brok J, Gluud LL, Gluud C. Ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD005527. 185. Aspinall EJ, Corson S, Doyle JS, Grebely J, Hutchinson SJ, Dore GJ, et al. Treatment of hepatitis C virus infection among people who are actively injecting drugs: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2013;57 (Suppl 2):S80–9. 186. Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Hickman M. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user populations? A modeling analysis of its prevention utility. J Hepatol. 2011;54(6):1137–44. 187. Durier N, Nguyen C, White LJ. Treatment of hepatitis C as prevention: a modeling case study in Vietnam. PLos One. 2012;7(4). 188. Morgan TR, Ghany MG, Kim HY, Snow KK, Shiffman ML, De Santo JL, et al. Outcome of sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;52(3):833–44. 189. Diagnosis and treatment of hepatitis C: a technical landscape. Geneva: Medecins sans Frontieres; 2013 (http://www.msfaccess.org/content/ 157 diagnosis-and-treatment-hepatitis-c-technical-landscape, accessed 21 January 2016). 190. Obach D, Yazdanpanah Y, Esmat G, Avihingsanon A, Dewedar S, Durier N, et al. How to optimize hepatitis C virus treatment impact on life years saved in resource-constrained countries. Hepatology. 2015;62(1):31–9. 191. Martin NK, Hickman M, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Vickerman P. Combination interventions to prevent HCV transmission among people who inject drugs: modeling the impact of antiviral treatment, needle and syringe programs, and opiate substitution therapy. Clin Infect Dis. 2013;57 (Suppl 2):S39–45. 192. Martin NK, Vickerman P, Grebely J, Hellard M, Hutchinson SJ, Lima VD, et al. Hepatitis C virus treatment for prevention among people who inject drugs: modeling treatment scale-up in the age of direct-acting antivirals. Hepatology. 2013;58(5):1598–609. 193. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT01514890. J Hepatol. 2013;59(3):434–41. 194. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology. 2015;62(3):932–54. 195. European Association for the Study of the Liver. EASL recomendations on treatment of hepatitis C. J Hepatol. 2015;63(1):199–236. 196. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS, Dieterich D, Luetkemeyer A, Morgan TR, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med. 2015;373(8):714–25. 197. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med. 2014;370(3):211–21. 198. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015;61(4):1127–35. 199. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med. 2014;370(21):1993–2001. 200. Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, Hassanein T, Davis MN, DeMicco M, et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection 158 (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet. 2013;381(9883):2100–7. 201. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013;368(20):1878–87. 202. Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia E, Pang PS, Brainard D, et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Gastroenterology. 2015;149(6):1454–61 e1. 203. Abergel A, Asselah T, Metivier S, Kersey K, Jiang D, Mo H, et al. Ledipasvir-sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 5 infection: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Infect Dis. published online 20 January 2016. pii: S1473- 3099(15)00529-0. doi: 10.1016/S1473-3099(15)00529-0. 204. Hill AG, Gotham D, Cooke G, Bhagani S, Andrieux-Meyer I, Cohn J. Analysis of minimum target prices for production of entecavir to treat hepatitis B in high- and low-income countries. J Virus Erad. 2015;1:103–110. 205. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, Rosenthal E, Lunel-Fabiani F, Benzekri A, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV-infected patients: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(23):2839–48. 206. Chung RT, Andersen J, Volberding P, Robbins GK, Liu T, Sherman KE, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med. 2004;351(5):451–9. 207. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, Lissen E, Gonzalez- Garcia J, Lazzarin A, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2004;351(5):438–50. 208. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009;41(10):1105–9. 209. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O’Huigin C, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009;461(7265):798–801. 210. Dore GJ, Lawitz E, Hezode C, Shafran SD, Ramji A, Tatum HA, et al. Daclatasvir plus peginterferon and ribavirin is noninferior to peginterferon 159 and ribavirin alone, and reduces the duration of treatment for HCV genotype 2 or 3 infection. Gastroenterology. 2015;148(2):355–66.e1. 211. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet. 2014;384(9956):1756–65. 212. Abbvie Viekira Pak: drug product label. 2015 (http://www.rxabbvie. com/pdf/viekirapak_pi.pdf, accessed 22 March 2016). 213. Grebely J, Dore GJ. Can hepatitis C virus infection be eradicated in people who inject drugs? Antivir Res. 2014;104:62–72. 214. Aspinall EJ, Corson S, Doyle JS, Grebely J, Hutchinson SJ, Dore GJ, et al. Treatment of hepatitis C virus infection among people who are actively injecting drugs: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2013;57 Suppl 2:S80–9. 215. Visconti AJ, Doyle JS, Weir A, Shiell AM, Hellard ME. Assessing the cost-effectiveness of treating chronic hepatitis C virus in people who inject drugs in Australia. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(4):707–16. 216. Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Natural history of hepatitis C virus infection in HIV-infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis. AIDS. 2008;22(15):1979–91. 217. Martin NK, Vickerman P, Miners A, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, et al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antiviral treatment for injection drug user populations. Hepatology. 2012;55(1):49–57. 218. Grebely J, Bruggmann P, Treloar C, Byrne J, Rhodes T, Dore GJ, et al. Expanding access to prevention, care and treatment for hepatitis C virus infection among people who inject drugs. Int J Drug Policy. 2015;26(10):893–8. 219. Dore G, Altice F, Litwin AH, Dalgard O, Gane EJ, Shibolet O, et al. C-EDGE CO-STAR: Efficacy of grazoprevir and elbasvir in persons who inject drugs (PWID) receiving opioid agonist therapy. In: AASLD Liver Meeting 2015, San Francisco, 13–17 November 2015 [Abstract 40] (http://www.aasld.org/sites/default/files/2015SupplementFULLTEXT. pdf, accessed 22 March 2016). 220. Mohsen AH, Easterbrook PJ, Taylor C, Portmann B, Kulasegaram R, Murad S, et al. Impact of human immunodeficiency virus (HIV) infection on the progression of liver fibrosis in hepatitis C virus infected patients. Gut. 2003;52(7):1035–40. 160 221. Lo Re V 3rd, Kallan MJ, Tate JP, Localio AR, Lim JK, Goetz MB, et al. Hepatic decompensation in antiretroviral-treated patients co- infected with HIV and hepatitis C virus compared with hepatitis C virus-monoinfected patients: a cohort study. Ann Intern Med. 2014;160(6):369–79. 222. Cooper CL, Klein MB. HIV/hepatitis C virus coinfection management: changing guidelines and changing paradigms. HIV Med. 2014;15(10):621–4. 223. den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, Jurriaans S, Weel J, van Leeuwen R, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS. 2000;14(18):2895–902. 224. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS. 2004;18(17):2277–84. 225. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology. 2002;35(1):182–9. 226. Noureddin M, Ghany MG. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of peginterferon and ribavirin: implications for clinical efficacy in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(3):649–58. 227. Nunez M. Clinical syndromes and consequences of antiretroviral- related hepatotoxicity. Hepatology. 2010;52(3):1143–55. 228. Конвенция о правах ребенка. Нью-Йорк: Организация Объединенных Наций; 1989 (http://www.un.org/ru/documents/decl_ conv/conventions/childcon.shtml, по состоянию на 4 августа 2016 г.). 229. Thursz M, Fontanet A. HCV transmission in industrialized countries and resource-constrained areas. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(1):28–35. 230. Locasciulli A, Gornati G, Tagger A, Ribero ML, Cavalletto D, Cavalletto L, et al. Hepatitis C virus infection and chronic liver disease in children with leukemia in long-term remission. Blood. 1991;78(6):1619–22. 231. Rossetti F, Cesaro S, Pizzocchero P, Cadrobbi P, Guido M, Zanesco L. Chronic hepatitis B surface antigen-negative hepatitis after treatment of malignancy. J Pediatr. 1992;121(1):39–43. 232. Jonas MM, Zilleruelo GE, LaRue SI, Abitbol C, Strauss J, Lu Y. Hepatitis C infection in a pediatric dialysis population. Pediatrics. 1992;89(4 Pt 2):707–9. 161 233. Greco M, Cristiano K, Leozappa G, Rapicetta M, Rizzoni G. Hepatitis C infection in children and adolescents on haemodialysis and after renal transplant. Pediatr Nephrol. 1993;7(4):424–7. 234. Nelson SP, Jonas MM. Hepatitis C infection in children who received extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr Surg. 1996;31(5):644–8. 235. Ni YH, Chang MH, Lue HC, Hsu HY, Wang MJ, Chen PJ, et al. Posttransfusion hepatitis C virus infection in children. J Pediatr. 1994;124(5 Pt 1):709–13. 236. Pockros PJ, Reddy KR, Mantry PS, Cohen E, Bennett M, Sulkowski MS, et al. Efficacy of direct-acting antiviral combination for patients with HCV genotype 1 infection and severe renal impairment of end-stage renal disease. Gastroenterology. 2016; published online 11 March 2016. pii: S0016-5085(16)00326-7. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.078. [Epub ahead of print] 237. Potthoff A, Wedemeyer H, Boecher WO, Berg T, Zeuzem S, Arnold J, et al. The HEP-NET B/C co-infection trial: a prospective multicenter study to investigate the efficacy of pegylated interferon-alpha2b and ribavirin in patients with HBV/HCV co-infection. J Hepatol. 2008;49(5):688–94. 238. Systematic screening for active tuberculosis: principles and recommendations. Geneva: World Health Organization; 2013 (http:// www.who.int/tb/tbscreening/en/, accessed 22 March 2016). 239. Dick TB, Lindberg LS, Ramirez DD, Charlton MR. A clinician’s guide to drug-drug interactions with direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C viral infection. Hepatology. 2016;63:634. 240. Hill L. Hepatitis C virus direct-acting antiviral drug interactions and use in renal and hepatic impairment. Top Antivir Med. 2015;23(2):92–6. 241. Lomtadze N, Kupreishvili L, Salakaia A, Vashakidze S, Sharvadze L, Kempker RR, et al. Hepatitis C virus co-infection increases the risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity among patients with pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2013;8(12):e83892. 242. Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015 (http://www.who.int/tb/publications/ltbi_document_page/ru/, по состоянию на 4 августа 2016 г.). 243. Barua S, Greenwald R, Grebely J, Dore GJ, Swan T, Taylor LE. Restrictions for Medicaid reimbursement of sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med. 2015;163(3):215–23. 162 244. Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002;122(5):1303–13. 245. Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L, et al. Improvement of health-related quality of life and work productivity in chronic hepatitis C patients with early and advanced fibrosis treated with ledipasvir and sofosbuvir. J Hepatol. 2015;63(2):337–45. 246. Neary MP, Cort S, Bayliss MS, Ware JE Jr. Sustained virologic response is associated with improved health-related quality of life in relapsed chronic hepatitis C patients. Semin Liver Dis. 1999;19 (Suppl 1):77–85. 247. Smith-Palmer J, Cerri K, Valentine W. Achieving sustained virologic response in hepatitis C: a systematic review of the clinical, economic and quality of life benefits. BMC Infect Dis. 2015;15:19. 248. Persad G, Wertheimer A, Emanuel EJ. Principles for allocation of scarce medical interventions. Lancet. 2009;373(9661):423–31. 249. Everson GT, Hoefs JC, Seeff LB, Bonkovsky HL, Naishadham D, Shiffman ML, et al. Impact of disease severity on outcome of antiviral therapy for chronic hepatitis C: lessons from the HALT-C trial. Hepatology. 2006;44(6):1675–84. 250. Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, Lindsay KL, Everhart JE, Wright EC, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med. 2008;359(23):2429–41. 251. Berenguer J, Alvarez-Pellicer J, Martin PM, Lopez-Aldeguer J, Von- Wichmann MA, Quereda C, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology. 2009;50(2):407–13. 252. Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med. 2013;158(5 Pt 1):329–37. 253. Bourliere M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir–sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis. 2015;15(4):397–404. 254. Obach D, Yazdanpanah Y, Esmat G, Avihingsanon A, Dewedar S, Durier N, et al. How to optimize hepatitis C virus treatment impact on life years saved in resource-constrained countries. Hepatology. 2015;62(1):31–9. 163 255. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and all- cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012;308(24):2584–93. 256. Berenguer M. Natural history of recurrent hepatitis C. Liver Transplant. 2002;8(10 Suppl 1):S14–18. 257. Roayaie S, Schiano TD, Thung SN, Emre SH, Fishbein TM, Miller CM, et al. Results of retransplantation for recurrent hepatitis C. Hepatology. 2003;38(6):1428–36. 258. Rodriguez-Luna H, Khatib A, Sharma P, De Petris G, Williams JW, Ortiz J, et al. Treatment of recurrent hepatitis C infection after liver transplantation with combination of pegylated interferon alpha2b and ribavirin: an open-label series. Transplantation. 2004;77(2):190–4. 259. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown R Jr, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014;371(25):2375–82. 260. Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown R Jr, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology. 2015;148(1):100–7. 261. Konerman MA, Mehta SH, Sutcliffe CG, Vu T, Higgins Y, Torbenson MS, et al. Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected adults: prospective analysis of 435 liver biopsy pairs. Hepatology. 2014;59(3):767–75. 262. Konstantinou D, Deutsch M. The spectrum of HBV/HCV coinfection: epidemiology, clinical characteristics, viral interactions and management. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):221–8. 263. Chu CJ, Lee SD. Hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection: epidemiology, clinical features, viral interactions and treatment. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(4):512–20. 264. Hung CH, Wang JH, Hu TH, Chen CH, Chang KC, Yen YH, et al. Insulin resistance is associated with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol. 2010;16(18):2265–71. 265. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, Strathdee SA, Szklo M, Thomas DL. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med. 2000;133(8):592–9. 266. Yoneda M, Saito S, Ikeda T, Fujita K, Mawatari H, Kirikoshi H, et al. Hepatitis C virus directly associates with insulin resistance independent 164 of the visceral fat area in nonobese and nondiabetic patients. J Viral Hepat. 2007;14(9):600–7. 267. Hsu YC, Lin JT, Ho HJ, Kao YH, Huang YT, Hsiao NW, et al. Antiviral treatment for hepatitis C virus infection is associated with improved renal and cardiovascular outcomes in diabetic patients. Hepatology. 2014;59(4):1293–302. 268. Petta S, Camma C, Di Marco V, Alessi N, Cabibi D, Caldarella R, et al. Insulin resistance and diabetes increase fibrosis in the liver of patients with genotype 1 HCV infection. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1136–44. 269. Foster GR, Goldin RD, Thomas HC. Chronic hepatitis C virus infection causes a significant reduction in quality of life in the absence of cirrhosis. Hepatology. 1998;27(1):209–12. 270. Bonkovsky HL, Snow KK, Malet PF, Back-Madruga C, Fontana RJ, Sterling RK, et al. Health-related quality of life in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. J Hepatol. 2007;46(3):420–31. 271. Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med. 1992;327(21):1490–5. 272. Shiffman ML, Benhamou Y. Cure of HCV related liver disease. Liver Int. 2015;35 (Suppl 1):71–7. 273. Saadoun D, Resche Rigon M, Thibault V, Longuet M, Pol S, Blanc F, et al. Peg-IFN alpha/ribavirin/protease inhibitor combination in hepatitis C virus associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: results at week 24. Ann Rheum Dis. 2014;73(5):831–7. 274. Sise ME, Bloom AK, Wisocky J, Lin MV, Gustafson JL, Lundquist AL, et al. Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2016;63(2):408–17. 275. Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H, Hart J, Bacchi CE, Hartwell P, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 1993;328(7):465–70. 276. Jafferbhoy H, Miller MH, Dunbar JK, Tait J, McLeod S, Dillon JF. Intravenous drug use: not a barrier to achieving a sustained virological response in HCV infection. J Viral Hepat. 2012;19(2):112–19. 277. Grady BP, Schinkel J, Thomas XV, Dalgard O. Hepatitis C virus reinfection following treatment among people who use drugs. Clin Infect Dis. 2013;57 (Suppl 2):S105–10. 278. Bradshaw D, Matthews G, Danta M. Sexually transmitted hepatitis C infection: the new epidemic in MSM? Curr Opin Infect Dis. 2013;26(1):66–72. 165 279. Delotte J, Barjoan EM, Berrebi A, Laffont C, Benos P, Pradier C, et al. Obstetric management does not influence vertical transmission of HCV infection: results of the ALHICE group study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014;27(7):664–70. 280. Post JJ, Arain A, Lloyd AR. Enhancing assessment and treatment of hepatitis C in the custodial setting. Clin Infect Dis. 2013;57 (Suppl 2):S70–4. 281. Martin N Hickman M, Vickerman P. HCV screening/treatment in UK prisons can be cost-effective – is increased HCV case-finding combined with 8 or 12 week interferon-free direct-acting antiviral treatment cost effective in UK prisons? A cost utility analysis including treatment as prevention benefits. In: International Liver Congress 2015; 50th annual meeting of the European association for the Study of the Liver, Vienna, Austria, 22–26 April 2015 [Abstract 0124]. 282. Fissell RB, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Jadoul M, Gillespie B, Hedderwick SA, et al. Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents: the DOPPS. Kidney Int. 2004;65(6):2335–42. 283. Fabrizi F, Martin P, Dixit V, Messa P. Meta-analysis of observational studies: hepatitis C and survival after renal transplant. J Viral Hepat. 2014;21(5):314–24. 284. Henderson DK, Dembry L, Fishman NO, Grady C, Lundstrom T, Palmore TN, et al. SHEA guideline for management of healthcare workers who are infected with hepatitis B virus, hepatitis C virus, and/ or human immunodeficiency virus. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(3):203–32. 285. Ford N, Kirby C, Singh K, Mills EJ, Cooke G, Kamarulzaman A, et al. Chronic hepatitis C treatment outcomes in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. Bull World Health Organ. 2012;90(7):540–50. 286. Accelerating access initiative: widening access to care and support for people living with HIV/AIDS. Geneva: World Health Organization; 2002 (http://www.who.int/hiv/pub/prev_care/en/isbn9241210125.pdf?ua=1, accessed 18 December 2015). 287. Pol S, Sulkowski MS, Hassanein T, Gane EJ, Liu L, Mo H, et al. Sofosbuvir plus pegylated interferon and ribavirin in patients with genotype 1 hepatitis C virus in whom previous therapy with direct-acting antivirals has failed. Hepatology. 2015;62(1):129–134. Европейское региональное бюро ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализиро- ванное учреждение Организации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении междуна- родных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Ев- ропейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести регио- нальных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00 Факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: contact@euro.who.int Веб-сайт: www.euro.who.int Государства-члены Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Бывшая югославская Республика Македония Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чешская Республика Швейцария Швеция Эстония 9 789289 052139 > ISBN 9789289052139