Usage et abus des benzodiazépines

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 61 (5): 757-769 (1983) (3 Organisation mondiale de la Sante 1983 Usage et abus des benzodiazepines* GROUPE OMS D'EXAMEN Les benzodiazepines sont tres largement utilise6es pour traiter l'anxie,td l'insomnie et certains troubles convulsifs ou neuromusculaires. Cependant, la facilite avec laquelle on peut se les procurer a fait craindre qu 'elles ne soient prescrites de facon excessive, d'autant que les medecins praticiens ne sont pas d'accord sur leurs indications cliniques. Si beaucoup de pays industrialise's ont mis en place des mesures visant a controler la fabrication et la vente des benzodia- zpines, les dispositions de ce genre sont souvent insuffisantes dans les pays en deve- loppement. Le plupart des pays ne possedent donc pas d'informations adequates sur l'utilisation de ces me'dicaments, et il est par conse'quent difficile d'obtenir des donn6es comparatives fiables sur la consommation des produits en diffe'rents endroits. Le pre'sent article fait le point des connaissances sur les benzodiazeOpines (pharmacologie, clinique, epide6miologie) et les problemes lies a leur utilisation; il pr6cise les secteurs dans lesquels il serait bon d'approfondir les recherches et presente des recommandations concernant les travaux futurs. Le probleme pose par l'usage et l'abus des benzodiazepines est particulierement complexe du fait que les medecins praticiens ne sont pas d'accord sur les indications cliniques de ces produits. De toute evidence, les benzodiazepines representent un traitement sfur et efficace de l'anxiete, de l'insomnie et de certains troubles convulsifs ou neuromusculaires; mais la facilite avec laquelle on peut les obtenir a donne a craindre qu'elles ne soient prescrites de fa9on excessive. De plus, divers pays ont signale que des benzodiazepines ont ete detournees pour vente et usage illegaux. Le present article fait le point des connaissances sur les benzodiazepines (pharmacologie, clinique, epidemiologie), rappelle les problemes que pose l'utilisation de ces produits et definit les secteurs dans lesquels il parait necessaire d'approfondir les recherches. PHARMACOLOGIE Les benzodiazepines actuellement utilisees en clinique presentent toutes en gros le meme profil pharmacologique; sedatives et hypnotiques, anxiolytiques, anticonvulsivantes, elles entrainent une relaxation musculaire avec une interference minimale sur la locomotion. Leurs effets sur le comportement des animaux de laboratoire sont semblables a ceux des barbituriques. Les benzodiazepines ont une action remarquable contre l'agressivite. I1 ressort d'etudes menees au moyen de methodes de conditionnement que les benzo- diazepines ont des effets differents sur les comportements induits par des facteurs positifs ou negatifs; ainsi, un comportement entretenu par la fourniture d'aliments, par exemple, se trouvera generalement renforce tandis que pour les memes doses de produit on constatera une reduction du controle d'un comportement induit par des stimulus nocifs. L'aptitude des benzodiazepines a promouvoir un comportement qui a ete supprime par la * Cet article a et prepare a partir du rapport d'un groupe OMS d'examen reuni a Geneve du 6 au 10 septembre 1982 (document OMS non publie MNH/82.44, 1982). On trouvera pages 767-769 la liste des participants. Les demandes de tires a part doivent etre adressees a la Division de la Sante mentale, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. L'article original en anglais a paru dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante6, 61 (4): 551-562 (1983). 4337 -757- 758 GROUPE OMS D'EXAMEN punition est clairement etablie, et elle a son importance en therapeutique. I1 semblerait que les procedures de discrimination pharmacologique, dont on a demontre l'utilite pour caracteriser les classes de medicaments,a pourraient permettre d'elucider des effets comportementaux distinctifs des benzodiazepines. Dans ces pro- cedures, on commence par dresser des animaux a repondre d'une certaine facon a un produit donne, puis on leur administre le medicament a essayer. Celui-ci est repute produire des stimulus distinctifs semblables a ceux que provoque la drogue d'apprentis- sage si les animaux manifestent la reponse appropriee. La methode apporte des infor- mations analogues a celles que donnerait une epreuve d'experimentation humaine dans laquelle les sujets doivent classer les medicaments selon leurs effets subjectifs. On a pu ainsi dresser des animaux a distinguer entre une benzodiazepine et une solution saline. Lorsque, chez des animaux entraines a recevoir du diazepam ou du chlordiazepoxyde, on a remplace le produit habituel par un autre, la repose appropriee a ete obtenue avec toutes les benzodiazepines essayees de meme qu'avec la plupart des autres sedatifs-hypnotiques, mais pas avec les neuroleptiques, ce qui denote une certaine specificite dans les effets. Si, dans ces epreuves de discrimination, les animaux dresses a reagir au pentobarbital et a l'alcool reagissent normalement aux benzodiazepines aussi, on peut les entrainer a faire une distinction entre le chlordiazepoxyde et le pentobarbital. Cela prouve qu'il existe des differences aussi bien que des ressemblances dans les qualites des medicaments sedatifs- hypnotiques. Vingt-deux benzodiazepines utilisees en clinique ont ete comparees systematiquement dans le cadre d'une serie d'epreuves pharmacologiques sur l'animal, notamment en ce qui concerne les grands effets comportementaux, l'activite anticonvulsivante, la potentiali- sation du temps de sommeil induit par les barbituriques, et la suppression du reflexe de redressement; on a constate que l'activite relative des composes variait considerablement selon l'epreuve utilisee. Sans doute est-il necessaire d'approfondir les recherches avant de pouvoir presenter des conclusions definitives, mais ces resultats donnent a penser qu'il peut y avoir des differences importantes entre les benzodiazepines sur le plan des effets pharmacologiques. En ce qui concerne le sommeil, les effets des benzodiazepines sont les suivants: diminu- tion de la phase de latence, augmentation de la duree du sommeil, augmentation de la latence de la phase paradoxale et diminution de cette phase elle-meme. Le sommeil est moins agite. Le stade II est allonge, tandis que les stades III et IV sont habituellement raccourcis. Lors du sevrage, le phenomene de rebond constate avec beaucoup d'hypno- tiques est moins frequent avec les benzodiazepines. Chez les animaux comme chez l'homme, les benzodiazepines empechent la diffusion subcorticale de l'activite convulsivante. Leur effet inhibiteur, tres marque contre les crises convulsives induites par le pentetrazol et la picrotoxine, est moins net contre les convul- sions dues a la strychnine ou aux electrochocs. Dans les modeles experimentaux d'epi- lepsie, les benzodiazepines empechent toutes la diffusion de l'activite convulsivante produite par les foyers epileptogenes dans le cortex, le thalamus et le rhinencephale, mais ne suppriment pas la decharge anormale du foyer. Les benzodiazepines abolissent egale- ment les reflexes polysynaptiques dans la moelle epiniere et diminuent l'activite neuronale dans le systeme reticule mesencephalique. A doses therapeutiques, les benzodiazepines n'exercent pas chez l'homme d'influence notable sur la respiration et les fonctions cardio-vasculaires si l'administration se fait par voie orale; par voie intraveineuse, ces produits peuvent entrainer une depression respira- toire. Aucune benzodiazepine n'a d'effet direct sur l'appareil digestif. Si toutes les benzodiazepines sont bien absorbees par voie gastro-intestinale, on constate des differences entre les produits en ce qui concerne la rapidite d'absorption, la a OMS, Serie de Rapports techniques, n° 618, 1978. BENZODIAZEPINES biodisponibilite generale, le degre et la forme de metabolisation et d'elimination, la clairance, le volume de distribution et la vitesse de pen'tration dans le cerveau. Certaines benzodiazepines, comme le clorazepate ou l'halazepam, sont des prodrogues relativement inactives jusqu'a ce qu'elles soient converties, dans l'organisme, en des formes plus actives. Ce sont ces differences pharmacocinetiques qui determinent le declenchement et la duree des effets pharmacologiques. Les composes a effet relativement lent (halazepam, oxazepam, prazepam, etc.) risqueront probablement moins d'entrainer des abus que ceux qui, tels le diazepam, ont une action d'apparition rapide. Les benzodiazepines different entre elles par leur taux et leur mode de metabolisation. Certaines, comme le diazepam, sont metabolisees par N-demethylation et hydroxylation; d'autres, comme l'oxazepam, se conjuguent avec l'acide glucuronique pour former des derives solubles dans l'eau. Les benzodiazepines presentent aussi de grandes differences en ce qui concerne leurs demi-vies plasmatiques, celle du diazepam etant de cinquante heures ou plus, tandis que celle du triazolam n'excede pas quelques heures. Enfin, certaines ont des metabolites actifs (diazepam N-demethyle) et d'autres, l'oxazepam par exemple, n'en ont pas. L'effet des benzodiazepines est habituellement plus long chez les personnes agees, du fait notamment d'une elimination plus lente. Deux decouvertes recentes vont peut-etre se reveler de grande importance pour elucider le mecanisme d'action des benzodiazepines. Le premiere est la proche relation constatee entre les benzodiazepines et le systeme GABAergique. La seconde est la mise en evidence de sites de liaison specifiques 'a haute affinite pour les benzodiazepines. La signification physiologique et clinique de ces sites est demontree par l'etroite correlation enregistree entre les effets comportementaux et les affinites de fixation de ces composes. Plus recem- ment, on a identifie plusieurs sous-types de recepteurs diversement distribues dans le cerveau. Les benzodiazepines different dans leurs affinites relatives pour ces recepteurs, et l'on a avance l'hypothese que cela se trouvait peut-etre reflete en profils pharmacolo- giques differents. Certains des sites de fixation sont tres proches du systeme GABA- ergique, et ont une relation fonctionnelle avec les recepteurs de ce systeme couples aux ionophores au chlore. Ces complexes peuvent aussi renfermer des sites de fixation pour la picrotoxine et les barbituriques. Actuellement, une ligne de recherche importante s'oriente vers l'isolement d'un ligand endogene pour les recepteurs des benzodiazepines. On dispose dans cette recherche d'instruments nouveaux tres prometteurs, grace 'a la recente mise au point d'antagonistes selectifs des benzodiazepines, dont on a prouve qu'ils inhibaient la fixation du [3H]-dia- zepam ou du [3H]-fluraz6pam et qu'ils contraient les effets des benzodiazepines. Les benzodiazepines et d'autres depresseurs du systeme nerveux central se potentialisent reciproquement, par suite, semble-t-il, d'une plus grande fixation des benzodiazepines sur les sites recepteurs. Une accoutumance aux effets sedatifs, anticonvulsivants et myorelaxants de certaines benzodiazepines aete observee tant chez des animaux d'experience que chez des malades. II semble toutefois que les benefices d'un traitement par ces composes se maintiennent longtemps chez des patients souffrant d'insomnie ou d'anxiete. 1TUDE SUR LA DEPENDANCE CHEZ L'ANIMAL INpendance physique Des etudes pr6cliniques sur la capacite d'induction d'une dependance physique des benzodiaz6pines ontet6 menees essentiellement sur des rats, des chienset des singes. On a 759 760 GROUPE OMS D'EXAMEN obtenu dans les trois especes un tableau assez semblable, donnant 'a penser que les benzo- diazepines engendrent une dependance physique analogue a celle que causent les barbi- turiques. Pour verifier l'aptitude des benzodiazepines a engendrer une telle dependance, on a recouru 'a trois methodes: l'epreuve de substitution, l'epreuve d'induction primaire b et l'epreuve de precipitation du syndrome d'abstinence. Epreuve de substitution I1 faut pour cette epreuve des animaux que l'on aura rendus physiquement dependants d'un barbiturique (barbital par exemple) par administration repetee du produit pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines. On supprime alors le barbiturique, et apres l'apparition de signes non equivoques de sevrage on donne 'a l'animal le produit 'a essayer, a raison soit d'une dose unique, soit de doses repetees 'a bref delai. La mesure dans laquelle sont supprimes les signes de sevrage traduit le potentiel d'induction d'une dependance physique croisee du produit essaye. Des etudes ainsi menees sur des singes et des rats rendus dependants 'a l'egard des barbi- turiques ont montre que toutes les benzodiazepines essayees jusqu'ici supprimaient totale- ment ou en partie les symptomes de sevrage barbiturique. Les doses necessaires pour obtenir une suppression complete varient selon le produit, mais ont une bonne correlation avec les doses recommandees en clinique et avec l'activite pharmacologique. Parmi les benzodiazepines testees, le camazepam, l'halazepam et le temazepam se sont reveles des substituts relativement peu actifs des barbituriques. Epreuve d'induction primaire Dans cette epreuve egalement, le produit a essayer sera administre 'a des animaux neufs une fois par jour au moins pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines. Ensuite on arreRe le medicament et on garde les animaux en observation un certain temps pour voir s'ils presentent des symptomes de sevrage. On peut repeter le cycle avec des doses plus importantes afin d'avoir des resultats convaincants, positifs ou negatifs. On considere qu'un produit a un potentiel plus ou moins grand d'induction de la dependance physique selon que les symptomes seront <«legers>>, <<moyens>> ou «graves>>. Cette epreuve aussi a fait ressortir une certaine dependance physique chez les singes, les rats et les chiens, pour toutes les benzodiazepines essayees. I1 ressort des donnees rassemblees jusqu'ici que les benzodiazepines n'ont pas toutes la meme aptitude 'a engendrer une dependance physique, et que le phenomene n'a pas de relation systema- tique avec l'activite pharmacologique. Si certaines benzodiazepines qui sont d'assez mauvais substituts des barbituriques suscitent une dependance physique relativement faible, d'autres (fludiazepam, flunitrazepam, nitrazepam) qui sont de bons substituts n'engendrent elles aussi qu'une dependance physique assez faible. Epreuve de precipitation du syndrome d'abstinence Apres avoir administre le produit 'a tester 'a un animal, une ou plusieurs fois par jour pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines, on donne 'a cet animal un antagoniste des recepteurs de la benzodiazepine, et on l'observe pendant quelques heures pour voir s'il apparaet des signes de dependance physique. Cette methode a permis de mettre en evidence l'apparition du syndrome chez des rats, des chats, des babouins et d'autres singes qui avaient requ regulierement des benzodiazepines. b Voir note a, page 758. BENZODIAZEPINES 761 Auto-administration et propriete de renforcement Ces experiences, dans lesquelles des animaux de laboratoire s'administrent eux-memes le produit etudie,' visent a rassembler pour differents medicaments des informations sur le potentiel d'induction d'une dependance, notamment des donnees comparatives sur l'effet de renforcement et sur les doses auxquelles est maintenue l'auto-administration. La validite de cette methode est prouvee par la bonne correspondance constatee entre les drogues que s'auto-administrent les animaux de laboratoire et celles qui font l'objet d'auto-administration et d'abus chez l'homme. Toute une serie de benzodiazepines ont ete ainsi etudiees sur des rats et sur des primates autres que l'homme, l'auto-administration se faisant par voie intraveineuse, intra- gastrique et orale. Dans l'ensemble, les etudes menees sur le rat n'ont donne que des indications limitees concernant le renforcement exerce par la drogue. Si en effet on a pu constater dans plusieurs etudes que les animaux consommaient plus de benzodiazepine que de placebo, et ce quelle que soit la voie d'auto-administration (intraveineuse, intragastrique ou orale), le phenomene n'a pas ete retrouve dans d'autres experiences. Les etudes menees sur des primates autres que l'homme ont apporte des preuves plus convaincantes des proprietes de renforcement des benzodiazepines. Dans ces etudes, le pourcentage des animaux qui s'administrent le produit, la quantite de drogue consomm6e et la frequence d'administration, la preference enfin manifestee par les animaux pour la benzodiazepine face au placebo, sont consideres comme les indicateurs d'une relative activite de renforcement de la drogue. Ces etudes ont montre que la classe des benzodia- zepines a un pouvoir de renforcement superieur a celui d'autres substances psychotropes (y compris la chlorpromazine, l'imipramine, l'haloperidol ou la perphenazine) mais inf& rieur 'a celui d'une serie d'autres produits tels que le pentobarbital, l'alcool, l'amobarbital, le secobarbital et la cocaine. Dans l'ensemble, les donnees recueillies indiquent que les benzodiazepines peuvent etre considerees comme possedant un pouvoir de renforcement faible. Plusieurs etudes comparant l'auto-administration de differentes benzodiazepines donnent a penser que certains composes rapidement absorbes et elimines offrent un plus grand potentiel pour l'entretien de l'auto-administration que les composes dont l'absorp- tion et l'elimination sont plus lentes. Des donnees comparees provenant d'etudes sur l'auto-administration intragastrique continue de differentes benzodiazepines montrent que certains singes rhesus sensibles s'administrent des doses journalieres elevees de certaines benzodiazepines (l'importance de la dose etant calculee par rapport 'a la dose minimale efficace); en revanche, la consom- mation est plus faible pour d'autres benzodiazepines comme le bromazepam, le camazepam, le clobazam et l'halazepam. L'effet renforqateur des opiomimetiques est augmente chez les animaux physiquement dependants. Par contre une etude recente menee sur des singes rhesus a conclu qu'une dependance physique a l'egard du diazepam n'accrolt pas l'efficacite du renforcement. ETUDES DE DEPENDANCE CHEZ L'HOMME Dependance physique L'existence d'une dependance physique a l'egard des substances du groupe des benzo- diazepines ressort clairement d'experiences systematiques sur l'homme. Comme c'est le ' Voir note a, page 758. GROUPE OMS D'EXAMEN cas pour les medicaments appartenant'a d'autres classes pharmacologiques,il y a corre-lation entre le degre de dependance physique d'une part,l'intervalle entre les doses et laduree d'administration d'autre part. La dependance physique a aussiete prouvee par de nombreuses observations publiees dans la litterature, et peut apparaitre apres adminis- tration de benzodiazepinesa doses therapeutiques prolongee sur plusieurs mois. L'inci- dence del'apparition d'une telle dependance est inconnue, mais elle risque d'etre appre- ciable. On a avance l'hypothese que les personnes agees, les gros(<buveurs mondains>> ou ceux qui ont des antec'dents d'alcoolisme seraient particulierement exposes au risque de dependance physique pour les benzodiazepines. Parmi les manifestations de dependancephysique associeesa un brusque sevrage apres absorption prolongee de fortes doses debenzodiazepines figurent: malaise intense, nausees, vomissements, faiblesse musculaire ou tremblements, hypersensibilite de perception, secousses musculaires, convulsions,etats psychotiques confusionnels. La plupart de ces signes et symptomes de sevrage ontete observes pour des doses therapeutiques. Les signes et symptomes de dependance physique ressemblent'a ceux que l'on constate avec les barbituriques. Les composes de benzo-diazepines qui s'eliminent rapidement peuvent donner des reactions d'abstinence plusintenses que des composes d'elimination plus lente. Dependance psychologique et capacite de renforcement Des observations dedependance psychologiquea l'egard des benzodiazepines ontete publiees dans la litterature. I1 s'agissait en general de patients qui avaient recu de fortesdoses, et de tels cas sont raressi l'on tient compte de la grande utilisation faite des benzo- diazepines en therapeutique. I1 est facile en effet de se procurer ces produits dans de nombreux pays, et les medecins les prescrivent facilement, 'a doses therapeutiques. Les etudes surl'auto-administration de la drogue et ses effets subjectifs chez des sujets ayant des antec'dents d'abus de sedatifs ont montre que le diazepam etait prefere au placebo, que son auto-administration intervenait a des doses plus fortes que pour le placebo et la chloropromazine, et qu'il produisait des effets que l'on pouvait qualifierd'"euphorisants»>. Les resultats d'experiences visant a comparer directement la depen-dance psychologique induite respectivement par le diazepam et par le pentobarbital ont ete peu concluants. On a constate que le diazepam peut entrainer des effets subjectifs typiques analogues, en ce qui concerne le declenchement, le pic et la duree, a ceux du pentobarbital (euphorie comprise). D'autres etudes, ofu l'on a utilise des doses plus elevees, ont montre que le diazepam suscite deselevations relativement modestes dansl'evaluation subjective de <(l'appetence»>, et qu'a dose moyenne le pentobarbital est toujours prefere au diazepam. Une autre etude comparee a montre que l'auto- administration etait constamment maintenue a des doses plus fortes avec le pentobarbital qu'avec le diazepam. I1 ressort de plusieurs etudes que l'auto-administration de benzodiazepines est relative- ment rare chez des individus sans antecedents d'abus de drogue. On a constate, dans une etude, que si l'administration intraveineuse de diazepam a un effet a la fois sedatif et euphorisant chez des sujets normaux, elle entraine une euphorie, mais pas de sedation, chez les utilisateurs habituels de benzodiazepines. Des travaux recents ont fait apparaitre des differences significatives entre les benzo-diazepines en ce qui concerne leur capacite de renforcement et leurs effets subjectifs. On a compare au cours de trois experiences le diazepam avec, respectivement, l'oxazepam, le chlordiazepoxyde et l'halazepam. Les resultats ont montre que le diazepam etait plus <<apprecie'» que les autres drogues. A l'inverse des autres benzodiazepines, l'halazepam n'entraine pas, si on augmente les doses, une augmentation de l'appetence. 762 BENZODIAZEPINES UTILISATION THERAPEUTIQUE DES BENZODIAZEPINES Les benzodiazepines comptent, dans l'arsenal therapeutique moderne, parmi les produits les plus utilises. On s'en sert pour soulager les symptomes qui accompagnent de nombreux troubles psychologiques, psychomatiques et somatiques. Dans bien des pays elles ont remplace les barbituriques en tant que sedatifs-hypnotiques et anxiolytiques. Les benzodiazepines sont essentiellement utilisees dans le traitement des troubles emotionnels, de l'anxiete et des reactions en rapport avec le stress notamment. Nombre d'essais en ont prouve l'efficacite, aussi bien pour attenuer des sentiments subjectifs d'impatience, de tension, de crainte de l'avenir, que pour alleger des symptomes physiques caracteristiques de l'anxiete (palpitations, tremblements, sueurs). Contre l'anxiete, toutes les benzodiazepines paraissent se valoir. Elles ne representent d'ailleurs qu'une partie du traitement, a cote par exemple de mesures visant a rassurer et soutenir le patient, favoriser son ajustement social, d'une psychotherapie formelle et de mesures comportementales. Tres souvent aussi les benzodiazepines sont prescrites dans les cas d'insomie, surtout quand celle-ci est en rapport avec un etat d'anxiete generale. Les benzodiazepines sont des hypnotiques efficaces, mais on sait qu'elles modifient la structure du sommeil, et les implications de ce phenomene n'ont pas encore ete tirees au clair. Le diazepam, en parti- culier, est utilise aussi pour soigner des troubles du sommeil tels que le somnambulisme ou les terreurs nocturnes, parce qu'il supprime le stade du sommeil durant lequel ils se produisent. On se sert beaucoup egalement des benzodiazepines contre les troubles neuromuscu- laires caracterises par la spasticite, notamment l'infirmite motrice cerebrale, la sclerose en plaques, les suites d'accidents cerebrovasculaires, les lesions de la moelle epiniere, les spasmes musculaires associes aux lombalgies, les traumatismes sportifs. Le diazepam intraveineux est un element majeur du traitement de l'etat de mal epilep- tique. On se sert du nitrazepam par voie orale pour prevenir les spasmes infantiles. Le clonazepam est utilise comme anticonvulsivant, seul ou en association avec d'autres medicaments; il peut etre necessaire cependant d'alterner le clonazepam et d'autres produits, pour empecher l'accoutumance. La sedation profonde et l'amnesie qu'elles suscitent font utiliser les benzodiazepines comme premedication en chirurgie, ainsi que pour des interventions medicales ou chirur- gicales telles que les endoscopies ou la chirurgie dentaire. On s'en sert de meme comme adjuvants dans le traitement de relaxation des phobiques et dans le sevrage des alcoo- liques. Les autorites de nombreux pays se sont inquietees A l'idee que le grand usage qui est fait des benzodiazepines puisse venir de prescriptions inadequates des medecins. Mais il est difficile d'evaluer avec precision dans quelle mesure ces medicaments sont prescrits a tort, particulierement dans le traitement de l'anxiete, car les praticiens ne s'accordent pas sur l'intensite des symptomes qui justifient le traitement. Des programmes educatifs s'adres- sant aussi bien aux medecins qu'au grand public paraissent le moyen le plus approprie d'assurer une utilisation adequate de ces substances. C'est a eux que l'on peut. attribuer la diminution du nombre de prescriptions de benzodiazepines constatee au Canada, aux Etats-Unis d'Amerique et au Royaume-Uni. DONNEES SUR L'UTILISATION DES BENZODIAZEPINES Les medecins et autres agents de sante restent souvent confondus devant le nombre excessif des preparations contenant des benzodiazepines, qui par ailleurs impose une 763 764 GROUPE OMS D'EXAMEN lourde charge economique 'a bien des pays en developpement. Le schema d'utilisation des medicaments dans chaque pays est une information indis- pensable aux autorites sanitaires pour: - surveiller les tendances et l'evolution des prescriptions; -evaluer la mesure dans laquelle l'usage des produits est medicalement justifie; - evaluer l'etendue des abus, du mauvais usage et du detournement d'usage licite en usage illicite du medicament; - evaluer le prix de revient du traitement; - surveiller en permanence l'importation, 1'exportation et la distribution du produit a l'interieur du pays (dans les hopitaux, les pharmacies, les centres de soins de sante primaires, etc.); - evaluer les problemes sociaux et de sante publique que peut impliquer l'utilisation d'un produit psychotrope particulier; - apprecier l'impact des mesures de reglementation prises par les autorites sanitaires (avertissements dans les journaux medicaux, revision des informations publicitaires et promotionnelles, restrictions, etc.). Malheureusement, les informations tirees de la pharmacosurveillance sont loin d'etre adequates dans la plupart des pays. Pour obtenir des donnees comparatives fiables sur la consommation de medicaments dans differents pays, il serait precieux de disposer d'une base commune, universellement acceptable pour la classification des substances pharma- ceutiques, les unites de mesure, etc. On aura en outre besoin de techniques speciales pour la validation, l'analyse et l'interpretation des donnees recueillies. Ces considerations ont fait le theme de diverses publications.d ABUS DES DROGUES ET PROBLEMES DE SANTE PUBLIQUE LIES A CET ABUS La plupart des pays industrialises exercent un certain controle sur la fabrication et la vente des benzodiazepines, qui en general ne peuvent etre obtenues que sur ordonnance medicale. En revanche, beaucoup de pays en developpement qui importent ces medica- ments en tout liceite n'ont pas mis en place de mesures de controle suffisantes. Ce peut etre parce qu'ils manquent des structures administratives necessaires, ou parce que les fabricants et les distributeurs n'ont pas fourni d'informations detaillees sur les indications de ces medicaments et sur les abus potentiels. Dans la plupart des cas aussi, ces pays ont d'autres besoins sociaux et economiques d'importance primordiale. Dans les pays en developpement, les mesures de controle se trouvent souvent compliquees par l'impor- tation et la distribution illegale des benzodiazepines, quelquefois sous de fausses denominations. La grande majorite des benzodiazepines mises illicitement sur le marche est destinee, pense-t-on, a une utilisation non medicale. Qu'il y ait abus des benzodiazepines est un fait prouve par plus d'une source. Cet abus n'est pas necessairement en relation avec une indication medicale de ces produits. Les donnees disponibles ne permettent pas d'estimer avec quelque fiabilite l'ampleur de ce probleme. L'abus des benzodiazepines a ete signale dans toutes les regions du monde, mais a des degres extremement variables. Les preuves d'un abus important ont ete rapportees pour d OMS, Serie de Rapports techniques, no 656, 1981; BERGMAN, U. ET AL., ed. Etudes sur la consommation pharma- ceutique. Methodes et applications. Copenhague, Bureau regional de l'OMS pour l'Europe, 1981 (Serie europeenne, no 8); Nordic statistics on medicines, 197S-77, Helsinki et Oslo, Conseil nordique des Medicaments, 1979; IDANPAAN-HEIKKILA, J. & KHAN, I. ed., Public health problems and psychotropic substances, Helsinki, Government of Finland, 1982. BENZODIAZEPINES beaucoup de medicaments, dont le bromazepam, le chlordiazepoxyde, le clobazam, le clonazepam, le diazepam, le fludiazepam, le flunitrazepam, le lorazepam, le nitrazepam, l'oxazepam et le triazolam. On a egalement signale en Argentine, au Japon, au Royaume- Uni et a Singapour des abus d'autres benzodiazepines. Ces produits auraient egalement servi d'additifs a l'heroine. S'il a ete prouve au-dela de tout doute que ces substances font dans de nombreux pays l'objet d'un trafic illicite, il est difficile de determiner avec precision I'ampleur du probleme. Selon les indications que l'on a pu rassembler, il apparait que les trafiquants de drogue sont en train d'etendre leurs operations aux benzodiazepines, mais on pense que cela ne se fait encore que sur une echelle relativement reduite. Malgre le manque de donnees sures, il semble que le trafic des benzodiazepines aille en augmentant. Il est a noter que les saisies judiciaires sont presque toujours operees a l'occasion d'enquetes et de saisies portant sur des substances soumises aux reglements nationaux ou internationaux sur les stupefiants et les psychotropes. I1 apparait en outre que la oiu les autorites nationales ont pris l'initiative de placer une substance psychotrope sous controle national, la quantite de drogue en vente illegale a diminue, meme s'il a ete signale parfois qu'une autre substance analogue -mais qui, elle, n'avait pas ete mise sous controle -faisait son apparition sur le marche clandestin. I1 est indispensable de reunir de plus amples informations a cet egard. Le marche clandestin s'approvisionne en detournant, a partir de sources licites, des benzodiazepines deja conditionnees ou en vrac, qui sont ensuite traitees et revendues par des canaux non autorises. On n'a pas signale l'existence de laboratoire clandestins, mais les produits en vrac sont prepares pour la vente dans la rue. On a aussi fabrique des comprimes imitant les comprimes de methaqualone, pour les vendre a un prix superieur au prix normal des benzodiazepines. Dans de nombreuses regions du monde, les polytoxicomanes utilisent beaucoup les benzodiazepines, mais rarement comme element primaire de leur abus de drogues. I1 semble que les usagers clandestins aient recours aux benzodiazepines pour deux raisons: a cause de leur effet euphorisant d'abord -ce qui peut conduire a une escalade de la consommation- et en second lieu a titre d'automedication, contre les symptomes de manque ressentis quand la drogue de choix (heroine par exemple) ne peut etre obtenue. CONSE-QUENCES SANITAIRES ET SOCIALES Toxicite Les benzodiazepines sont des composes d'une relative innocuite. Elles n'entrainent de depression cardiovasculaire ou respiratoire que dans des circonstances particulieres (injec- tion intraveineuse rapide, troubles graves de la fonction hepatique, association avec l'alcool, affection pulmonaire concomitante par exemple). De ce fait, il est rare que des surdoses de benzodiazepines seules soient cause de mort ou de morbidite grave, a l'inverse des barbituriques ou autre depresseurs du systeme nerveux central. L'effet secondaire le plus frequent enregistre aux doses therapeutiques est une sedation, notable surtout au debut du traitement; l'accoutumance a cet effet est de regle. Dans certains cas, par exemple chez des personnes agees presentant une sensibilite accrue aux psychotropes, ou apres des doses excessives, ou encore quand il y a accumulation du produit actif dans l'organisme, on peut rencontrer confusion, somnolence, ataxie, dysarthrie ou meme coma. On aegalement signale chez des personnes ayant absorbe des benzodiazepines quelques effets secondaires rares tels qu'excitation, delire et comporte- ment violent. Differents faits donnenta penser quel'incidence de ces effets inaccoutumes 765 GROUPE OMS D'EXAMEN varie selon les benzodiazepines en cause. Des reactions hematologiques, hepatiques et dermatologiques peuvent aussi se produire, mais leur incidence est faible, elles ne mettent pas en jeu le pronostic vital et elles disparaissent a l'arret du traitement. L'administration repetee de benzodiazepines, meme aux doses therapeutiques, peut engendrer une dependance physique. Parmi les signes et symptomes de 1'etat de manque, on signalera: anxiete, agitation, delire, insomnie, paresthesies, sueurs'profuses, tremble- ments, convulsions, crampes abdominales et musculaires, anorexie, nausees, vomisse- ments, perte de poids. La duree, la gravite et les caracteres du syndrome d'abstinence peuvent varier selon les benzodiazepines et selon la rapidite du sevrage. L'importance clinique de ces phenomenes de sevrage au regard de la persistance dans l'usage et l'abus de la drogue ainsi que des problemes sociaux et de sante publique qui y sont lies n'a pas ete mise clairement en evidence. La teratogenicite de ces produits, anterieurement rapportee, n'a pas ete confirmee; il est cependant recommande de ne pas administrer de benzodiazepines aux femmes enceintes. On a signale des manifestations ressemblant aux symptomes d'abstinence chez des nouveau-nes dont la mere avait absorbe des doses importantes de benzodiazepines pendant sa grossesse. Effets defavorables sur le comportement Il a e demontre, pour differentes benzodiazepines, un effet defavorable sur les fonctions psychomotrices et cognitives. Ainsi par exemple des sujets normaux ayant recu du diazepam aux doses normalement employees en therapeutique ont eu des difficultes 'a accomplir les taches prescrites au cours d'une epreuve de vigilance. Le degre de sedation et d'atteinte comportementale varie selon les benzodiazepines. I1 sera necessaire de proceder a des etudes comparees de ces medicaments, en utilisant toute une serie de doses, pour determiner l'etendue et la signification de ces differences. Chez des personnes abusant des benzodiazepines (absorption aigue ou chronique de fortes doses) ont ete notees une intoxication importante ainsi qu'une serieuse deterio- ration des faculte's cognitives et du comportement. On a rapporte une degradation frap- pante dans les soins personnels et dans les interactions sociales. D'autres etudes donnent 'a penser que l'administration chronique de benzodiazepine a un effet nocif sur les facultes d'apprentissage, la memoire et les fonctions psychomotrices. Des etudes ont montre que les benzodiaz&pines, seules, mais plus encore quand elles sont associees a I'alcool, ont des effets nocifs en ce qui concerne la conduite des vehicules. Sur la base de ces observations, les autorites sanitaires des pays scandinaves ont decide, en accord avec les fabricants, l'apposition sur les preparations de benzodiazepines d'un symbole d'avertissement special. Des tests effectues le matin chez des sujets qui avaient requ le soir pr&cedent, au coucher, des benzodiazepines a titre de traitement de l'insomnie, ont mis en evidence des deficits dans les performances psychomotrices et cognitives. Cette ore'manence>> des effets des benzodiazepines varie beaucoup selon le produit en cause; elle est probablement liee a la duree d'action des differentes substances. On a signale toute une gamme de troubles du comportement et de l'humeur en relation avec l'administration rep&tee de benzodiazepines 'a titre clinique, dont en particulier une augmentation de l'agressivite, une depression, un comportement antisocial, des ideations paranoiaques, des tendances suicidaires. De telles observations 'tant relativement peu frequentes, on en a souvent conclu que ces effets traduisent des reactions idiosyncra- siques. Cependant, une serie d'etudes contr6lees avec du chlordiazepoxyde et du diazepam chez des sujets non anxieux fait penser que l'augmentation de l'agressivite peut 766 BENZODIAZEPINES representer un effet habituel plutot qu'idiosyncrasique de quelques-uns de des produits. Plusieurs rapports font etat d'une aggravation des symptomes depressifs par certaines benzodiazepines chez des patients ne recevant pas en meme temps des antidepresseurs. RECOMMANDATIONS TOUCHANT LES TRAVAUX FUTURS Il apparait necessaire de poursuivre differentes recherches, cliniques, epidemiologiques et de laboratoire, sur les benzodiazepines. I1 faudrait dans toute la mesure possible norma- liser les methodes et les sources pour la collecte des donnees, et prendre le diazepam comme base de comparaison. II faudrait elargir les recherches sur la dependance physique chez les animaux, afin d'avoir plus d'informations comparatives sur les differents produits appartenant a la classe des benzodiazepines. On devra utiliser des techniques permettant de normaliser les dosages dans les etudes de dependance primaire reposant sur la production d'un effet standard par le medicament. Les futures recherches sur l'homme et l'animal devraient fournir plus de donnees comparatives sur l'activite de renforcement des diverses benzodiazepines. II faudra, dans le cadre de ces etudes, porter une attention particuliere aux differences dans le taux d'absorption, la penetration dans le systeme nerveux central et la duree d'action. Jusqu'ici, les recherches sur l'administration de benzodiazepines a des animaux, par voie orale ou intragastrique, sont restee assez limitees. I1 faudrait approfondir les etudes a cet egard, afin de mettre au point des modeles animaux, du fait que c'est la voie orale qui est la plus communement utilisee par les sujets humains qui abusent des benzodia- zepines. Les recherches a mener tant sur l'homme que sur l'animal devront viser a fournir des donnees experimentales et epidemiologiques de base sur l'histoire de la drogue et sur d'autres differences de population en tant que determinants potentiels d'auto-adminis- tration de benzodiazepines. Afin d'avoir une idee juste et equilibree des possibilites d'abus des substances psycho- actives, il faudra considerer attentivement les effets defavorables de ces substances: defail- lances de memoire, troubles sensitifs et moteurs, deteriorations de l'humeur et du comportement, etc. La recherche animale et humaine devra determiner l'ampleur et la fre- quence de ces effets, ainsi que les mecanismes qui les causent. I1 faudra mener des etudes prospectives sur des patients traites par benzodiazepines, pour determiner la frequence avec laquelle apparait une dependance physique et psycho- logique dans les conditions therapeutiques. Comme il est necessaire d'avoir des donnees sur l'utilisation des drogues, il faudra insti- tuer, pour rassembler des indications chiffrees sur la consommation des drogues, et en particulier des psychotropes, un mecanisme qui soit universellement applicable et univer- sellement accepte. L'adoption d'une classification uniforme des medicaments et d'un systeme interna- tional pour la comparaison des unites (par exemple, la dose journaliere definie) est une condition essentielle si l'on veut que les etudes et enquetes soient normalisees. LISTE DES PARTICIPANTS R. R. Griffiths, Departement de Psychiatrie, Universite Johns Hopkins, Baltimore, MD, Etats-Unis d'Amerique 767 GROUPE OMS D'EXAMEN K. Kelemen, Universite de Medecine Semmelweis, Budapest, Hongrie M. Lader, Institut de Psychiatrie, Denmark Hill, Londres, Royaume-Uni G. Lagier, Departement de Pharmacologie clinique, Hopital Fernand-Widal, Paris, France V. Navaratnam, Centre national de recherches sur la pharmacodependance, Universite Sains, Penang, Malaisie 0. 0. Ogunremi, Faculte des Sciences de la Sante, Universite d'Ilorin, Ilorin, Nigeria (President) C. R. Schuster, Departement de Psychiatrie, Universite de Chicago, Chicago, IL, Etats- Unis d'Amerique (Rapporteur) M. Shuaib, Conseiller au Bureau pakistanais de lutte contre les Stupefiants, Islamabad, Pakistan (Co-rapporteur) T. Yanagita, Laboratoires de recherches precliniques, Institut central des animaux d'experience, Kawaski, Japon (Co-preisident) Representants d'autres organisations P. K. Bailey, Section de l'application des traites et du secretariat de la Commissi6n, Division des Stupefiants, Organisation des Nations Unies, Vienne, Autriche M. Frank, Division des Stupefiants, Organisation des Nations Unies, Vienne, Autriche F. Galter-Sala, Coordonnateur principal, PNUD/FNULAD, Geneve, Suisse Organe international de Controle des Stupdffiants A. M. Hemanis, Chef du Controle des substances psychotropes, OICS, Vienne, Autriche S. Kaymakqalan, Departement de Pharmacologie, Faculte de Medecine de l'Universite d'Ankara, Ankara, Turquie Organisation internationale de Police criminelle H. de Fine, Organisation internationale de Police criminelle, Saint-Cloud, France Conseil international sur les Probk?mes de l'Alcoolisme et des Toxicomanies P. H. Connell, Drug Dependence Clinical Research and Treatment Unit, Maudsley Hospital, Londres, Angleterre Centres collaborateurs OMS pour la recherche et la formation en matiere de pharmaco- de6pendance D. Jasinski, National Institute on Drug Abuse, Addiction Research Centre, Baltimore, MD, Etats-Unis d'Amerique E. M. Sellers, Clinical Institute, Addiction Research Foundation, Toronto, Ontario, Canada Secre6tariat de l'OMS P. Kalix, Departement de Pharmacologie, Centre medical universitaire, Geneve, Suisse (Conseiller temporaire) I. Khan, Division de la Sante mentale, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse (Secr6taire) N. Sartorius, Division de la Sante mentale, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse 768 BENZODIAZEPINES 769 H. J. Schlenzka, Bureau du Conseiller juridique, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse Observateurs H. Coper, Institut de Neuropsychopharmacologie de l'Universite libre de Berlin, Berlin (Ouest) H. McClain, Jr, Drug Control Section, Drug Enforcement Administration, Washington, DC, Etats-Unis d'Amerique C. O'Brien, Departement de Psychiatrie, Universite de Pennsylvanie, Philadelphie, PA, Etats-Unis d'Amerique