Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВО: Экспертное мнение

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ Экспертное мнение Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ Экспертное мнение АннОТАция Существует потребность в разработке основанного на фактических данных руководства по ведению детей и подростков, ин- фицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) или имеющих активную форму данно- го заболевания. Данная публикация призвана служить ориентиром для государств-членов Европейского региона ВОЗ с целью максимально эффективного решения проблемы МЛУ-ТБ у детей и подростков. Все меры должны быть интегрированы в соответ- ствующие национальные программы по борьбе с ТБ и работу других служб здравоохранения, осуществляющих ведение детей с МЛУ-ТБ или находящихся в группе риска, для достижения целей Стратегии по ликвидации ТБ, а также соответствующих целе- вых ориентиров, предусмотренных Планом действий по борьбе с ТБ для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. настоящая публикация призвана ознакомить читателей с последними научными данными, а также с региональными клиническими реко- мендациями и мерами здравоохранения по диагностике, профилактике и лечению МЛУ-ТБ у детей и подростков. В документе представлен обзор эпидемиологической ситуации в Регионе и практических аспектов ведения детского МЛУ-ТБ. Кроме того, в документе описываются доступные для руководителей национальных программ по борьбе с ТБ или врачей ресурсы для получе- ния экспертной консультации по сложным случаям. ISBN: 978 92 890 5496 6 Запросы относительно публикаций Европейского регионального бюро ВОЗ следует направлять по адресу: Publications WHO Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51 DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Кроме того, запросы на документацию, информацию по вопросам здравоохранения или разрешение на цитирова- ние или перевод документов ВОЗ можно заполнить в онлайновом режиме на сайте Регионального бюро (http://www.euro.who.int/PubRequest?language=Russian). © Всемирная организация здравоохранения 2020 г. некоторые права защищены. настоящая публикация распространяется на условиях лицензии Creative Commons 3.0 IGO «С указанием ав торст- ва – некоммерческая – Распространение на тех же условиях» (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo). Лицензией допускается копирование, распространение и адаптация публикации в некоммерческих целях с указанием библиографической ссылки согласно нижеприведенному образцу. никакое использование публикации не означает одобрения ВОЗ какой-либо организации, това- ра или услуги. использование логотипа ВОЗ не допускается. Распространение адаптированных вариантов публикации допускается на условиях указанной или эквивалентной лицензии Creative Commons. При переводе публикации на другие языки приводится библиографическая ссыл- ка согласно нижеприведенному образцу и следующая оговорка: «настоящий перевод не был выполнен Всемирной организацией здравоохра- нения (ВОЗ). ВОЗ не несет ответственности за его содержание и точность. Аутентичным подлинным текстом является оригинальное издание на английс ком языке». Урегулирование споров, связанных с условиями лицензии, производится в соответствии с согласительным регламентом Всемирной организа- ции интеллектуальной собственности. Образец библиографической ссылки: Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Евро- пейском регионе ВОЗ. Экспертное мнение. [Multidrug-resistant tuberculosis in children and adolescents in the WHO European Region. Expert opinion] Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2020. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Данные каталогизации перед публикацией (CIP). Данные CIP доступны по ссылке: http://apps.who.int/iris/. Приобретение, авторские права и лицензирование. По вопросам приобретения публикаций ВОЗ см. http://apps.who.int/bookorders. По во- просам оформления заявок на коммерческое использование и направления запросов, касающихся права пользования и лицензирования, см. http://www.who.int/about/licensing/. Материалы третьих сторон. Пользователь, желающий использовать в своих целях содержащиеся в настоящей публикации материалы, при- надлежащие третьим сторонам, например таблицы, рисунки или изображения, должен установить, требуется ли для этого разрешение облада- теля авторского права, и при необходимости получить такое разрешение. Ответственность за нарушение прав на содержащиеся в публикации материалы третьих сторон несет пользователь. Оговорки общего характера. используемые в настоящей публикации обозначения и приводимые в ней материалы не означают выражения мнения ВОЗ относительно правового статуса любой страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимита- ции границ. Штрихпунктирные линии на картах обозначают приблизительные границы, которые могут быть не полностью согласованы. Упоминание определенных компаний или продукции определенных производителей не означает, что они одобрены или рекомендованы ВОЗ в отличие от аналогичных компаний или продукции, не названных в тексте. названия патентованных изделий, исключая ошибки и пропуски в тек- сте, выделяются начальными прописными буквами. ВОЗ приняты все разумные меры для проверки точности информации, содержащейся в настоящей публикации. Однако данные материалы пу- бликуются без каких-либо прямых или косвенных гарантий. Ответственность за интерпретацию и использование материалов несет пользова- тель. ВОЗ не несет никакой ответственности за ущерб, связанный с использованием материалов. ОгЛАВЛЕниЕ Аннотация ii Выражение благодарности iv Сокращения v Резюме vi 1. Предпосылки 1 3. Ресурсы 5 4. Практические аспекты МЛУ-ТБ у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 6 5. Эпидемиология МЛУ-ТБ у детей и подростков 8 5.1 Зарегистрированная заболеваемость детей ТБ и МЛУ-ТБ 8 5.2 Результаты лечения 9 6. Основные руководящие документы, определяющие ответные меры в отношении детского и подросткового МЛУ-ТБ на уровне Региона 11 7. Особенности диагностики и лечения МЛУ-ТБ у детей и подростков 13 8. Диагностика и лечение туберкулезной инфекции, вызванной штаммом с множественной лекарственной устойчивостью, у детей и подростков 15 8.1 Обследование детей и подростков, находившихся в контакте с источником МЛУ-ТБ 15 8.2 Отслеживание и ведение контактов 16 8.3 Ведение детей и подростков, находившихся в контакте с больным МЛУ-ТБ – лечение инфекции 16 9. Диагностика и лечение МЛУ-ТБ у детей и подростков 18 9.1 Постановка диагноза МЛУ-ТБ 18 9.2 Сбор образцов диагностического материала 18 9.3 Роль молекулярных тестов в диагностике лекарственной устойчивости 19 9.4 Роль ДнК-секвенирования в диагностике МЛУ-ТБ у детей и подростков 20 9.5 Лечение МЛУ-ТБ 22 10. Интеграция профилактики и лечения ТБ в работу первичного звена здравоохранения 25 11. Вакцинация 27 12. Заключение и стратегическое видение 29 13. Библиография 30 III Документ «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Ев- ропейском регионе ВОЗ. Экспертное мнение» был подготовлен основной группой соавторов в составе: Matthias I Gröschel, Satria A Prabowo, James A Seddon, Steve Graham, Giovanni B Migliori, Sergii Filippovych, Annemieke Brands, Sabine E Verkuijl, Malgosia Grzemska, Askar Yedilbayev, Martin van den Boom и Masoud Dara. Координацию работы груп- пы осуществляли Matthias I Gröschel и Martin Van Den Boom. Основная группа соавторов хотела бы поблагодарить Jay Achar, Olga Billog, Matthias Bogyi, Folke Brinkmann, Anete Cook, Avika Dixit, Jennifer Furin, Lindsay McKenna, Francoise Mouchet, Iveta Ozere, Nargiza Parpieva, Alena Skrahina, Maja Stosic и Anna Turkova за внимательный и скрупулезный анализ публикации. Содержащиеся в настоящем докладе выводы и заключения принадлежат авторам. Ответственность за все имею- щиеся ошибки несет основная группа соавторов. ВыРАжЕниЕ БЛАгОДАРнОСТи Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ IV VАРТ антиретровирусная терапия Бцж Бацилла Кальмета-геррена ЛУ-ТБ туберкулез с лекарственной устойчивостью возбудителя ЕцКЗ Европейский центр по контролю и профилактике заболеваний ЛТБи латентная ТБ-инфекция МЛУ множественная лекарственная устойчивость МЛУ-ТБ туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя ПгС полногеномное секвенирование ПцР полимеразная цепная реакция СнП секвенирование нового поколения ТБ туберкулез ТКП туберкулиновая кожная проба ТЛЧ тестирование лекарственной чувствительности ШЛУ-ТБ туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью IGRA анализ высвобождения гамма-интерферона СОКРАщЕния Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ VI исторически так сложилось, что дети и подростки не яв- лялись приоритетной группой для национальных про- грамм профилактики и лечения туберкулеза (ТБ) стран Ев ропейского региона ВОЗ. В связи с низкой заболе ва- емостью в Регионе и неспецифическими клиничес кими симп томами ТБ-инфекции и активной формы заболе ва- ния у детей, больные ТБ или подверженные риску его раз вития дети, как правило, не попадают в поле зрения систем здравоохранения через классические про грам- мы по борьбе с ТБ. Считалось, что дети и подростки иг- рают незначительную роль в передаче ТБ, в результате чего усилия по профилактике ТБ и оказанию противоту- беркулезной помощи были сосредоточены на взрослом населении. Однако эпидемия ТБ с множественной ле- карст венной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ) в зна чи тельной степени затрагивает детей и подростков, поскольку на Регион приходится 25% глобального бре- мени МЛУ-ТБ. В 2016 г. расчетное число детей, больных МЛУТБ, в Регионе составило 2120 человек или 16% от об щего числа случаев данного заболевания, и, по оцен- кам, 14,1% детей с латентной ТБ-инфекцией являлись но си телями штаммов микобактерий с МЛУ. Требуется раз ра ботка основанного на фактических данных руко- водства по ведению детей и подростков, инфицирован- ных или больных МЛУ-ТБ. Данная публикация призвана служить ориентиром для го сударств-членов Европейского региона ВОЗ в их ра- бо те по борьбе с МЛУ-ТБ у детей и подростков на са мом высоком уровне и с максимальной эффектив ностью. До- кумент призван информировать читателей о последних на учных данных, а также предоставить как регио наль- ные клинические рекомендации по МЛУ-ТБ у детей и подростков, так и рекомендации в области обществен- ного здравоохранения. В документе содержится инфор- мация о доступных ресурсах для руководителей наци- ональных программ по борьбе с ТБ и врачей с целью со действия обращению всех специалистов, занимаю- щих ся профилактикой и лечением ТБ, за экспертной по- мощью в ведении сложных случаев к своим коллегам в Регионе. В публикации также обсуждаются практи чес- кие аспекты МЛУ-ТБ у детей и подростков в Регио не. В большинстве стран Региона отмечается низкая забо- леваемость ТБ у детей на фоне высокого бремени слу- чаев МЛУ-ТБ. Медицинские работники, занимаю щие ся воп росами охраны здоровья детей, должны быть ос ве- домлены о ТБ и характерной для него клинической кар- ти не. В документе описывается эпидемиологи чес кая си туа ция по МЛУТБ у детей и подростков в Регионе, и под черкивается, что точное ведение учета и отчетности о регистрации случаев ТБ в этой возрастной группе яв- ляются залогом успешной борьбы с этим заболеванием. В документе представлен обзор основных руководящих документов, опубликованных в настоящее время ВОЗ, с особым акцентом на то, как они соотносятся с ответны- ми мерами в отношении детского и подросткового ту- беркулеза на региональном уровне; приводятся послед- ние основанные на фактических данных рекомендации ВОЗ по диагностике и лечению МЛУ-ТБ, а также резюме позиции ВОЗ в отношении вакцинации против ТБ. В некоторых государствах-членах Региона по-прежне- му сохраняется необходимость в разработке на цио - наль ных руководящих документов по профилакти ке, ди аг ностике и лечению ТБ у детей и подростков. Для дос тижения целей Стратегии по ликвидации ТБ, а так- же соответствующих целевых ориентиров, предусмо- тренных Планом действий по борьбе с ТБ для Европей- ского региона ВОЗ на 2016–2020 гг., все меры должны быть интегрированы в соответствующие национальные программы государств-членов по борьбе с ТБ и рабо- ту других служб здравоохранения, занимающихся лече- нием детей, больных МЛУ-ТБ или находящихся в группе риска. РЕЗюМЕ 11. ПредПосылкиРезюме По расчетам, ежегодно в мире 1 миллион детей (в воз- рас те до 15 лет) заболевает туберкулезом (ТБ), при этом ежегодно от него умирают 233 000 детей (1,2). Еще полмиллиона расчетных случаев ТБ возникает еже- год но у детей старшего подросткового возраста ( 15– 20 лет) (2). Проблема возникновения лекарственно- устой чивого туберкулеза (ЛУ-ТБ), представляю ще го се рьез ную проблему для профилактики и лечения ТБ на глобальном уровне, также затрагивает детей и под- ростков. По расчетам, во всем мире в 2010 г. 32 000 де- тей (в возрасте до 15 лет) имели ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) (заболевание, выз ван ное штаммами M. Tuberculosis, устойчивыми к изониазиду и рифампицину) (3). Подавляющее боль- шинст во случаев МЛУ-ТБ (более 95%) у детей не диагностируется (4). Часто считается, что показатели МЛУ-ТБ у детей и подростков отражают общие по ка за- тели МЛУ-ТБ в сообществе, однако величина истинного бремени проблемы остается неизвестной. Сложность бактериологического подтверждения диагноза (в том числе лекарственной устойчивости) у детей младшего воз раста (до 5 лет) обуславливает то, что в этой воз- раст ной группе, как правило, ставится клинический ди- аг ноз с учетом спектра лекарственной устойчивости источника инфекции. Получение бактериологичес кого подтверждения у больных ТБ подростков (10–20 лет) менее затруднено, при этом в этой группе существуют слож ности, связанные с получением доступа к ди аг- ностике и медицинской помощи. Лекарственная ус- той чивость у детей в основном является результа том не пред шествующего лечения, а первичной ин фек- ции, например, передачей резистентного штамма при домашнем контакте с больным взрослым (5,6). В последние годы отмечается рост внимания к проб- леме ТБ у детей и подростков как в рамках глобальных программ в области общественного здравоохранения, так и профилактики и лечения ТБ (7). истори чес- ки так сложилось, что данные возрастные группы не яв ля лись приоритетными для национальных прог- рамм про фи лактики и лечения ТБ, уделявших основ- ное внимание выявлению и лечению наибо лее опас- ных с эпидемической точки зрения случаев (8,9). Тем не менее, эпидемия МЛУ-ТБ в странах Европейского региона ВОЗ в существенной степени затрагивает детей и подростков, поскольку на Регион приходится 25% гло бального бремени МЛУ-ТБ (1). из 53 государств- чле нов Европейского региона 9 входят в чис ло 30 стран мира с высоким бременем МЛУ-ТБ. Все эти девять стран географически расположе ны в вос- точ ной части Региона (10). Проведенное в 2010 г. в Минс ке (Беларусь) репрезентативное исследова ние по казало настораживающе высокий уровень ле карст- вен ной устойчивости: почти 50% случаев ТБ клас си - фицировались как МЛУ-ТБ (11). ЛУ-ТБ в Регионе трудно поддается лечению, и по- ка затель успешного лечения людей с диагнозом МЛУ-ТБ ос тается низким – менее чем 50%. Это совпа- дает с низкими показателями успешного лече- ия МЛУ-ТБ, регистрируемыми во всем мире (1). Од- нако зафиксированные отдельные примеры гораз до более высоких показателей успешного лече ния МЛУ-ТБ у детей и подростков доказывают возмож ность достижения более высоких показателей (вплоть до 90%) при соблюдении ряда условий (12,13). Мандат Европейского регионального бюро ВОЗ в от но шении деятельности по борьбе с ТБ изло- жен в Сводном плане действий по профилактике и борьбе с туберкулезом с множественной и широ- кой лекарственной устойчивостью в Европейском регионе ВОЗ на 2011–2015 гг. (14) и последующем Плане действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. (15). В последнем гово рит- ся, что наряду с осуществлением мероприятий в рам- ках об ластей вмешательства государства-члены долж- ны постоянно обновлять свои руководящие принципы по ТБ у детей, обеспечивать всеобщий доступ к лече- нию и бесперебойное снабжение лекарствен ными средствами, а также поддерживать общенациональ- ные поставки и использование комбинированных пре- паратов первого ряда с фиксированными дозировками для детей (15). Дальнейшие цели Регионального бюро изложены в Дорожной карте по реализации Пла на действий по борьбе с туберкулезом для Европейс кого региона ВОЗ на 2016–2020 г. (10). Одной из ключевых составляющих профилактики и ле- чения ТБ, согласно рекомендациям ВОЗ, явля ет ся от- сле живание контактов. Эта мера позволяет вы явить как случаи ТБ, так и лиц с ТБ- инфекцией, подвержен ных рис- ку развития активной формы заболевания в будущем. Ле чение лиц, больных ТБ, предотвращает дальнейшую передачу инфекции, а лечение лиц, инфицированных ТБ, – развитие заболевания в будущем (16). Од ним из 1. ПРЕДПОСыЛКи 2Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ упомянутых в Дорожной карте на 2016–2020 гг. по ка за- телей и соответствующих целевых ориентиров, установ- ленных глобальным планом партнерства «Остано вить ТБ» по ликвидации ТБ на 2016–2020 гг. (17), является 90%- ный охват лечением ТБ-инфекции детей в возрасте до 5 лет, рассчитываемый как частное числа детей в возрасте до 5 лет, находившихся в домашнем контакте с больным ТБ и начавших лечение ТБ-инфекции, и об щего числа всех контактных детей в возрасте до 5 лет, отвечаю- щих критериям назначения лечения ТБ-инфек ции (10). це ле вой показатель 90% был достигнут только в Азербайджане, при этом, по информации из 12 стран, представивших соответствующие данные в ВОЗ, среднее по Региону значение данного показателя соста ви ло 75,3% (18). В своем специальном докладе 2010 г. Progressing to- wards TB elimination [Прогресс на пути к элими на ции ТБ] Европейский центр по контролю и профилактике заболеваний (ЕцКЗ) предложил использовать в качест- ве индикатора прогресса динамику соотноше ния по- ка зателей регистрации случаев заболевания у де- тей к показателям регистрации случаев заболевания у взрослых, поскольку показатель регистрации случаев ТБ у детей, особенно младенцев, является косвенной ме рой передачи инфекции в сообществе (19). Это под- черкивает важность отслеживания контактов и лечения ТБ-инфекции у детей, поскольку в дан ной возрастной группе отмечается более высокий показа тель прог рес - сирования первичной ТБ-инфекции в актив ную форму заболевания. Таким образом, снижение уровня пе ре- дачи инфекции должно отражаться в сниже нии со от- ношения показателя регистрации случаев у детей к по ка зателю регистрации случаев у взрослых, что мо- жет служить показателем эффективности ран него вы- яв ления ТБ и лечения ТБ-инфекции. Однако это также зависит от эффективности мероприятий по выявлению ТБ у детей, характеризующейся динамикой измене ния процента пропущенных детей (т. е. не выявленных и/или не зарегистрированных случаев ТБ у детей), и поэтому не подходит для оценки качества работы программ по борьбе с ТБ. необходимость увеличения инвестиций в мероприятия по отслеживанию контактов также под- чер кивается в политической декларации Со ве ща ния вы сокого уровня генеральной Ассамблеи Организа ции Объе диненных наций по ТБ, состоявшегося 26 сентя- бря 2018 г., в которой содержится призыв к системати- ческому скринингу соответствующих групп риска как на активный ТБ, так и на латентную ТБ-инфекцию (20). Для сбора и представления самых последних фак ти - ческих данных по МЛУ-ТБ у детей, необходимых для при нятия обоснованных решений, Европейское ре - гио нальное бюро ВОЗ разработало настоящий ру ко - во дящий документ по МЛУ-ТБ у детей и подростков в Регионе. 32. Методы, концепции и определения Данная публикация является результатом об шир - но го, несистематического поиска литературы с по- мощью PubMed и Embase, проведенного в ян ва ре 2019 г. с использованием ключевых слов: «туберку лез (ТБ)», «ту бер кулез с множественной лекарствен ной устой чи востью (МЛУ-ТБ)» «профилактика», «дети» и «под ростки». Страновые показатели регистра ции были взяты из совместных докладов Европейс ко- го регионального бю ро ВОЗ/Европейского центра по контролю заболеваний (ЕцКЗ) или данных стандартной отчетности. Бы ли изучены такие источники, как серая литерату ра, по ли тические документы и руководящие прин ци пы ВОЗ, имеющие отношение к вопросам детс - кого здоровья и ТБ в Регионе. Дополнительные источ- ни ки бы ли определены экспертами в этой области. Все используемые в документе концепции и определения взя ты из следующих документов ВОЗ: Framework towards tuberculosis elimination in low-incidence countries [Рамочная программа ВОЗ по ликвидации туберкулеза в странах с низким уровнем заболеваемости] (16), Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children [Руководство для на циональных программ по борьбе с туберкулезом по ве де нию туберкулеза у детей] (21) и Определения и сис- тема подотчетности по туберкулезу (22). Пер вый про ект документа был подготовлен Региональным бюро и основной группой соавторов. В данной публикации «страны с низким уровнем за бо- леваемости» определяются как страны, в которых по- ка затель регистрации случаев ТБ составляет менее 100 случаев всех форм ТБ на 1 миллион населения в год (23). «Пре-элиминация» определяется как менее 10 зарегистрированных случаев всех форм ТБ на миллион на селения в год (24). «Элиминация» – менее одного за- ре гистрированного случая ТБ на миллион чело ек в год. Термины в отношении лечения, используемые нами в данной публикации, соответствуют Consensus statement on research definitions for MDR-TB in children [Заявление с изложением общей позиции по определе ниям, используемым в исследованиях МЛУ-ТБ у детей] (25). Тер- мины, используемые для обозначения лечения больных ТБ, включают: «радикальное лечение», «лечение за- болевания», «противотуберкулезное лечение» и «ле - чение ТБ». Во избежание неопределенности мы пред лагаем использовать термин «лечение ТБ». В су - ществующей литературе также отсутствует по сле до- вательность в отношении терминологии, используе- мой для описания других форм химиотера пии. «До кон тактная профилактика» обозначает лече- ние, проводимое ребенку при отсутствии данных о кон такте с источником ТБ-инфекции. «Посткон такт- ная профилактика (включая профилактику в «период «окна»)» относится к лечению, проводимому ребенку пос ле зафиксированного контакта с источником ТБ-инфекции. «Лечение латентной туберкулезной ин - фек ции» относится к назначению лекарствен ных пре паратов после получения положительного ре - зул ь тата иммунологического теста, указывающего на наличие перенесенной или текущей инфек ции, вызванной M. tuberculosis. «Профилактика после за- вер шения лечения» обозначает лечение, прово димое ребенку после завершения курса лечения ТБ. В целях обеспечения последовательности мы предлагаем ис- пользовать обобщающий термин «профилактическая про тивотуберкулезная терапия» или «лече ние ин фек- ции» для учета всех возможных обстоятельств. Подросток относится с любому человеку в возрасте 10–19 лет (21). Ребенок, если не указано иное, относится к возрастной группе младше 15 лет. Младенец – ребенок в возрасте до года. Лицо, находившееся в близком контакте, – человек, не проживающий в бытовом очаге ТБ-инфекции, но на- хо дящийся в одном замкнутом пространстве с индекс- ным пациентом продолжительный период в дневное время. Профилактическая терапия или лечение ин фек- ции относится к лечению, проводимому для пред от вра- щения заболевания. Существует ряд групп риска, под- лежащих профилактической терапии, в том числе дети и подростки, находящиеся в контакте с источником ТБ- инфекции, но не имеющие активного ТБ. Латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ) от но- сится к измеряемому иммунному ответу на антигены ТБ в цельной крови или положительному результату ту бер- кулиновой кожной пробы (ТКП) без признаков актив- ного клинического заболевания. ЛТБи можно лечить с помощью профилактической терапии. 2. МЕТОДы, КОнцЕПции и ОПРЕДЕЛЕния 4Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ Тестирование лекарственной чувствительности (ТЛЧ) означает тестирование клинических изоля тов M. tuberculosis in vitro для выявления фенотипической (с использованием бульонных методов) или мо ле- кулярной (с использованием гибридизации с ти- поспецифическими зондами, методов на основе ПцР или СнП) устойчивости к противомикроб ному препарату. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – метод, ши- роко используемый в диагностических лабораториях для амплификации специфических фрагментов ДнК. Xpert MTB/RIF – тест на основе картриджей, который может использоваться практически по месту оказания помощи, быстро предоставляющий информацию о на- ли чии в образце M. tuberculosis и устойчивости к ри фам- пицину с помощью ПцР. Секвенирование нового поколения (СНП), так же известное как секвенирование с высокой про из во ди- тельностью или массовое параллельное сек ве ни ро ва- ние, представляет собой процесс определения по сле- довательности нуклеиновых кислот ДнК. Тяжелое заболевание у детей или подростков оп- ре деляется наличием полостей или двустороннего про цесса на рентгенограмме органов грудной клетки или внелегочных форм заболевания, отличных от лим- фаденопатии. У детей младше 10 лет при опреде ле- нии тяжести заболевания также может учитываться нали чие прогрессирующей недостаточности пи та ния или продвинутой стадии иммуносупрессии, или по- ло жительных результатов бактериологических ис сле- дований на ТБ. Иммуносупрессия относится к снижению эф фек - тив ности иммунной системы вследствие ряда при- чин (например, приема препаратов, подавляющих им мунитет, наличия сочетанной ВиЧ-инфекции, злока- чественного новообразования и т.д.). ТБ с устойчивостью к рифампицину – заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза, обла даю- щими лекарственной устойчивостью к рифам пи цину по результатам фенотипических или генотипичес ких ТЛЧ. Туберкулез с множественной лекарственной ус- той чивостью (МЛУ-ТБ) относится к заболева ниям, вы- з ванным штаммами, обладающими фенотипичес кой или ге нотипической устойчивостью как изониа зиду, так и к рифампицину. Для некоторых препаратов связь меж- ду генетическими мутациями и фенотипичес кой ус той- чивостью хорошо изучена. Золотым стандар том, однако, по-прежнему является фенотипическое тес ти рование лекарственной чувствительности. Туберкулез с широкой лекарственной устой чи- востью ТБ (ШЛУ-ТБ) относится к изолятам МЛУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к любому из фтор- хинолонов и как минимум к одному из трех инъек- цио нных препаратов второго ряда (амикацину, кап- реомицину или канамицину) (26). Источник инфекции – человек, который, вероят- но, инфицировал ребенка; индексный случай за бо- левания относится к первому случаю, выявлен ному служ бами здравоохранения в домохозяйстве или в кон- тексте расследования вспышки заболевания (27). В Европейском регионе ВОЗ на долю 18 стран высо ко- го приоритета в отношении борьбы с ТБ: Азербайджана, Армении, Беларуси, Болгарии, грузии, Казахстана, Кыр- гызстана, Латвии, Литвы, Республики Молдова, Румынии, Российской Федерации, Таджикистана, Турции, Туркме- нистана, Узбекистана, Украины и Эстонии приходится 85% бремени ТБ и 99% бремени МЛУ-ТБ. 53. РесуРсы новые практические рекомендации, разрабо тан- ные глобальным партнерством исследовате лей, спе- циа листов по оказанию помощи и активистами в об- лас ти детского МЛУ-ТБ, предоставляют полез ную кли ническую информацию по ведению М/ШЛУ-ТБ у де- тей и подростков (28). Практическое руководство про- екта Sentinel по детскому ТБ с лекарствен ной устой- чивостью возбудителя содержит важные советы и рекомендации по ведению детей и подрост ков. нас- тоя щее руководство было пересмотрено гло бальной прог раммой ВОЗ по борьбе с ТБ в соответствии с об- нов ленными руководящими принципами ВОЗ. В нем четко обозначены те вопросы, по которым прак- тическое руководство выходит за рамки основанных на имеющихся фактических данных действую щих ре- ко мендаций ВОЗ. Данное практическое руководство охватывает вопросы диагностики МЛУ-ТБ и составления режимов химиотерапии МЛУ-ТБ, сроки мониторинга эф фективности лечения, способы купирования не- бла гоприятных явлений, ведение сочетанных па то- логий, таких как ВиЧ-инфекция, поддержку при вер- женности лечению, помощь в мониторинге пи та ния и ведение детей, находившихся в контакте с больным МЛУ-ТБ. Ев ропейское региональное бюро ВОЗ рекомендует ис пользовать данное руководство для практического ве дения случаев МЛУ-ТБ у детей и подростков. Проект Sentinel также готов предоставить поддержку и кон суль тации по электронной почте (tbsentinelproject@gmail.com). Другими источниками для получения консульта ций экспертов являются: Международная сеть пе диат- ров, занимающихся проблемой туберку леза (ptb- net), и ТБ-консилиум. ТБ-консилиум – это сеть спе циа- листов, объединенных целью (i) улучше ния качества кли нического ведения сложных случаев ТБ у детей (на пример, больных МЛУ- и ШЛУ-ТБ), (ii) повышения ве роятности благоприятных исходов и (iii) сниже- ния риска нарастания лекарственной устойчивости (29). ТБ-консилиум объединяет экспертов в раз ных областях (например, клинической практики, хи рур- гии, общественного здравоохранения, микро био ло- гии и т.д.) и позволяет быстро получить клиническую кон сультацию. Любой медицинский работник, нуж да- ющийся в помощи в ведении сложного случая, может об- ратиться за консультацией в глобальный ТБ-консилиум по электронной почте (tbconsilium@gmail.com). Пос- ле заполнения анонимных форм дан ных о пациенте врач в течение 48 часов получит рекомендации от двух международных экспертов в области ТБ, обобщенные клиническим координа тором. Ptbnet – это европейская сеть педиатров-экспертов в области ТБ, предоставляющая консультации по слож- ным клиническим случаям МЛУ-ТБ у детей. С участни- ками сети можно связаться по электронной почте (ptbnet@googlegroups.com). 3. РЕСУРСы 6Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ С 2008 г. мероприятия по профилактике, лечению и эпи- демиологическому надзору за ТБ в Европейском ре- гионе совместно координируются ЕцКЗ и Европейским ре гио нальным бюро ВОЗ и охватывают 53 стра ны Региона. на Регион приходится около 3% глобального бремени ТБ (1), которое неравномерно распределено меж ду государствами-членами. Большая часть этого бре мени (около 85%) приходится на 18 стран высокого прио ритета: Азербайджан, Армению, Беларусь, Бол га- рию, грузию, Казахстан, Кыргызстан, Латвию, Литву, Рес- пуб лику Молдова, Российскую Федерацию, Румынию, Та- джи кистан, Туркменистан, Турцию, Узбекистан, Украину и Эстонию. В последние годы заболеваемость снижается на 4,4% в год. В 2007 г. в Регионе насчитывалось 410 000 случаев ТБ по сравнению с 290 000 случаев в 2016 г. несмотря на самые быстрые темпы снижения среди всех ре гио- нов ВОЗ, для достижения целевых показателей, пре- дусмотренных Дорожной картой по реализации Плана действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг., необходимо дальнейшее ускорение сокращения числа случаев ТБ в Регионе (10). По оценкам, каждый пятый случай МЛУ-ТБ во всем мире возникает в Европейском регионе, что свидетельствует о высоком бремени лекарственной устойчивости, с кото рым сталкиваются государства-члены, 9 из ко то- рых входят в число 30 стран с самыми высокими по ка- зателями МЛУ-ТБ во всем мире. По оценкам ВОЗ, в 2016 г. в Регионе больные МЛУ-ТБ составляли 19% от впервые выявленных и 55% ранее леченных больных или больных с рецидивом ТБ (1). Таким образом, в Регионе можно выделить три основные группы стран: (i) страны с низким уровнем заболевае- мости, где случаи ТБ регистрируются среди наиболее уязвимых групп населения (например, детей младшего возраста, лиц, живущих с ВиЧ-инфекцией или другими иммунодефицитными состояниями, или мигрантов из стран с высоким уровнем заболеваемости); (ii) страны с умеренной заболеваемостью и низкими показателями МЛУ-ТБ; и (iii) страны с высокой заболеваемостью ле- карст венно-чувствительным ТБ и МЛУ-ТБ на фоне сни- жения показателей ТБ в целом (19). Все представленные в целях развития тысячелетия и по следующих целях в области устойчивого развития гло бальные цели и задачи, касающиеся профилактики и лечения ТБ, были одобрены государствами-членами Европейского региона ВОЗ. Однако несмотря на все принятые странами обязательства, очевид но, что Региону не удастся добиться ликвидации ТБ к 2050 г. Рас чет среднегодовых темпов изменения за бо ле ва- емости ТБ для достижения «великих целей сбли же- ния», установленных независимой комиссией Lancet «гло бальное здравоохранение 2035: сближение мира в пределах одного поколения», показывает, что ны- неш них среднегодовых темпов снижения на уровне 4,6 на 100 000 населения недостаточно в странах Ев- разии и Средиземноморья (30). В знак признания дан- ной проблемы в ходе министерского форума, ор- ганизованного Европейским региональным бюро ВОЗ в 2007 г., была подготовлена Берлинская декларация для принятия мер по укреплению систем общественного здравоохранения и соответствующих служб по борьбе с ТБ. Поскольку пять стран высокого приоритета являются чле нами Европейского союза, в последующем ЕцКЗ разработал рамочную программу действий по борьбе с ТБ. Восемь стратегических областей Рамочного плана дейст вий по борьбе с туберкулезом в Европейском союзе (31) включают: (i) обязательства по профилакти- ке и лечению ТБ, осведомленность о ТБ и наращивание потенциала систем здравоохранения; (ii) эпидемиоло- гический надзор; (iii) лабораторные службы; (iv) опера- тивное и качественное лечение ТБ для всех; (v) МЛУ- и ШЛУ-ТБ; (vi) сочетанная инфекция ТБ/ВиЧ; (vii) новые ин- струменты профилактики и лечения ТБ; и (viii) налажи- вание партнерства и сотрудничества между странами (19,31). недавно были проведены опросные исследования, изу- чавшие готовность европейских стран по этим восьми стратегическим областям (7,32,33). Согласно результатам одного из опросов национальных программ по борьбе с ТБ, только в половине (55%) стран Европейско- го союза/Европейской экономической зоны имеются национальные стратегии по борьбе с ТБ (33). Лишь в 25% государств-членов Европейского региона ВОЗ раз работаны специальные руководящие принципы в 4. ПРАКТиЧЕСКиЕ АСПЕКТы МЛУ-ТБ У ДЕТЕй и ПОДРОСТКОВ В ЕВРОПЕйСКОМ РЕгиОнЕ ВОЗ 74. Практические асПекты МЛУ-тБ У детей и Подростков в евроПейскоМ регионе воЗ отношении детского и подросткового ТБ (7). Это сви- детельствует о сохраняющейся необходимости пре до- ставления государствам-членам руководящих указаний и поддержки в разработке, осуществлении и оценке национальных руководящих документов по ТБ, особен- но в отношении ТБ у детей и подростков. Вследствие наблюдаемой в большинстве стран Региона низ кой заболеваемости ТБ и сложности диагностики детс кого ТБ, больные ТБ или подверженные риску заболевания дети в Европейском регионе обычно не по падают в поле зрения системы здравоохранения че- рез классические программы по борьбе с ТБ. Учитывая об ширную клиническую картину различных форм ТБ у детей, они, как правило, обращаются к семейным вра- чам, в отделения неотложной помощи или к пе диат- рам, и диагноз ТБ рассматривается в рамках диф- ференциальной диагностики. С семьями, в которых дети находятся в контакте с источником ТБ-инфекции, свя- зываются государственные службы здравоохранения и приглашают в медицинские учреждения для про- хож дения обследования на ТБ и ТБ-инфекцию. Су- щест вование во многих государствах-членах вер- ти кальной структуры систем здравоохранения с уз кой специализацией медицинских служб может при водить к постановке ошибочного диагноза и не- пра вильному ведению больных МЛУ-ТБ. Поэтому предлагается введение горизонтального подхода, пре- ду сматривающего в конечном счете всеобщий охват услу гами здравоохранения, а также межсекторальное сотрудничество (34,35). Подводя итог, следует отметить, что для достижения целей, предусмотренных принятыми недавно по- ли тическими обязательствами в области здра во- охранения, некоторым странам Европейского региона по-прежнему необходимо разработать национальные руководящие документы по борьбе с ТБ, в особенности документы, посвященные проблеме детского и под- рост кового ТБ. 8Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ ВОЗ осуществляет сбор данных о лекарственной устой- чи вости к изониазиду и рифампицину в разбивке по возрастным группам с 1994 г. (36). В 1994–1999 гг. слу- чаев МЛУ-ТБ у детей и подростков зарегистрировано не было. В 2000–2011 гг. 35 стран сообщили по меньшей мере об одном случае МЛУ-ТБ среди детей в возрасте до 15 лет. Оценка бремени МЛУ-ТБ у детей и подростков имеет важное значение для выявления существующих пробелов в лечении и понимании масштабов проб- лемы (37). Вследствие сложности подтверждения диагноза МЛУ- ТБ у детей раннего возраста расчетные данные о рас- про страненности МЛУ-ТБ в этой возрастной группе ос новываются на результатах моделирования. Од- на ко хорошо известно, что после инфицирования в ре зультате контакта с источником ТБ-инфекции де- ти младшего возраста подвержены высокому рис- ку развития заболевания, независимо от того, вы зва но ли оно лекарственно-чувствительными или ле карст- венно-устойчивыми штаммами M. tuberculosis. В ходе проведенного в южной Африке исследования оце ни- валась распространенность ТБ-инфекции и вы зы ва- емо го ею заболевания у 125 детей из домашних очагов МЛУ-ТБ, находившихся под наблюдением в течение 30 месяцев. Было установлено, что 78% детей были либо инфицированы, либо заболели (38). Однако не во всех случаях МЛУ-ТБ у детей можно достоверно установить контакт с источником инфекции, что усложняет процесс выявления и лечения заболевания. Вероятность иден ти- фикации источника инфекции зависит от ряда факторов и отличается в странах с низким и высоким уровнем эн- демичности, где более распространена передача ин- фекции вне домашнего или семейного очага. По расчетным данным, опубликованным в журна- ле Lancet, в 2010 г. приблизительно 15% (5000) от об- щего бремени МЛУ-ТБ в Европейском регионе ВОЗ сос тавляли дети; при этом самая высокая среди ре- гио нов ВОЗ заболеваемость МЛУ-ТБ среди детей была выявлена в Регионе юго-Восточной Азии, где насчитывалось около 10 000 больных детей (см. рис. 1) (3). Систематический поиск литературы, посвященной ле карственной устойчивости к изониазиду у детей, показал, что, по расчетам, в 2010 г. 12,1% детей, больных ТБ, были инфицированы штаммом M. tuberculosis c ле- карст венной устойчивостью к изониазиду (39). Было уста новлено, что уровень лекарственной устойчивости к изониазиду в Европейском регионе составляет 26,1%. Сочетая данные математического моделирования с име ющимися данными о спектрах лекарственной устой- чи вости, другая группа исследователей рассчитала про- центные доли МЛУ-ТБ для каждой страны и региона ВОЗ (40). В 2014 г. монорезистентность к изониазиду отмечалась у 6,9% всех впервые выявленных больных и больных с рецидивом ТБ, множественная лекарственная устойчивость была выявлена у 2,9% больных, при этом по- казатели существенно варьировались между регионами ВОЗ. Расчетное число детей с МЛУ-ТБ в том же году в Европейском регионе составило 2120 (16% от общего числа случаев заболевания – 13 500) (40). Самые свежие данные моделирования показали, что 14,1% случаев ла- тентной туберкулезной инфекции у детей младше 14 лет вызваны мультирезистентными штаммами, что значи- тель но выше, чем у взрослых (2,8%) (41). 5.1 Зарегистрированная заболеваемость детей ТБ и МЛУ-ТБ Самые последние отчеты ЕцКЗ и Европейского ре - гио нального бюро ВОЗ основаны на данных за 2017 г. Среди всех впервые выявленных больных ТБ и больных с рецидивом заболевания насчитывался 3421 ребе- нок в возрасте младше 5 лет и 6269 детей в возрасте 5–14 лет, что в общей сложности составляет 9690 слу- чаев детского ТБ, зарегистрированных в 2017 г. в Ев- ро пейском регионе ВОЗ (53 страны Европейского ре- гиона ВОЗ и Лихтенштейн) (18). Это соответствует при близительно 4% от общего числа зарегистрирован- ных во всех возрастных группах случаев ТБ в Регионе. на 18 стран высокого приоритета приходится 82% за- регистрированных случаев ТБ у детей. В этих странах уровень заболеваемости ТБ среди детей в возрас те млад ше 5 лет был ниже соответствующего показателя у детей в возрасте 5–14 лет, что свидетельствует о недо- статочном выявлении и диагностике ТБ у детей младше 5 лет (18). Показатель регистрации новых случаев и рецидивов у детей младше 5 лет в Европейском регионе ВОЗ в 2017 г. составил 6,0 на 100 000 населения и 5,7 на 100 000 населения у детей в возрасте 5–14 лет. В Докладе ВОЗ о глобальной борьбе с туберкулезом за 2018 г., основанном на данных за 2017 г., говорится о 5. ЭПиДЕМиОЛОгия МЛУ-ТБ У ДЕТЕй и ПОДРОСТКОВ 95. Эпидемиология млУ-ТБ У деТей и подросТков 21 000 случаев ТБ у детей в возрасте до 15 лет во всем мире (1). Показатель выявления случаев заболевания позволяет оценить охват лечением. При общем расчетном бремени ТБ у детей в Европейском регионе ВОЗ на уровне 21 376 (10 646 в возрасте 0–4 года и 10 730 в возрасте 5–14 лет) показатель выявления случаев составляет 32,1% для детей в возрасте 0–4 лет, 58,4% для детей и под- ростков в возрасте 5–14 лет и совокупный показатель (в возрастной группе 0–14 лет) 45,4%, что соответствует среднемировому показателю (1). 5.2 Результаты лечения В 2015 г. из 7215 зарегистрированных в Европейском регионе случаев ТБ у детей 5167 (93,5%) были успешно пролечены (18). Был зафиксирован 71 случай смерти (1% от всех причин), 56 (0,8%) неудач лечения, и 103 ребен- ка (1,4%) были потеряны для дальнейшего наблюдения. По оставшимся 317 случаям (4,4%) исход не оценивался. Меж дународная группа по сотрудничеству провела мета-анализ индивидуальных данных пациентов для уточ нения результатов лечения детей, больных МЛУ- ТБ (13). Были проанализированы данные из 18 стран, ко торые включали 975 детей с МЛУ-ТБ (75% имели бак- териологически подтвержденный диагноз, и 25% – кли- нический диагноз). Средний возраст детей этой когорты составил 7,1 года. Тридцать девять процентов детей имели сочетанную ВиЧ-инфекцию. В це лом успешный окончательный исход лечения был за ре гистрирован у 764 из 975 (78%) больных детей. Показатель успешного лечения у ВиЧ-инфицированных детей с МЛУ-ТБ, не по- лучавших антиретровирусной терапии (АРТ), составил лишь 56% по сравнению с 82% у ВиЧ-положительных детей, получавших АРТ. В целом данное исследование Рис. 1. Расчетное бремя рифампицин-устойчивого туберкулеза у детей в 2017 г. РУ = рифампицин-устойчивый Примечание: на рисунке показано как общее число рифампицин-устойчивых случаев туберкулеза (обозначается размером черных кругов на страну), так и процентная доля всех новых зарегистрированных случаев туберкулеза, устойчивых к рифампицину (обозначается цветом, которым обозначена страна) в Европейском регионе ВОЗ. Данные взяты из Доклада о глобальной борьбе с туберкулезом 2018 (1). источник: Peter Dodd, Университет Шеффилда, личное общение, 2019 г. 10 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ предоставляет убедительные данные о хорошем кли- ническом ответе на терапию у большинства больных МЛУ-ТБ детей и подчеркивает важность проведения АРТ у ВиЧ-инфицированных детей, больных ТБ (13). Про веденный ранее систематический обзор восьми ис сле дований, охватывающих 315 детей, боль- ных МЛУ-ТБ, про демонстрировал успешный исход лечения в 82% случаев, смерть в 5,6% случаев и отрыв от лечения в 6,2% случаев (12). Результаты этих исследований пре доставляют фактические данные о возможности ус пеш ного лечения МЛУ-ТБ у большинства детей. В целях дальнейшего обеспечения успешности лечения детей и подростков, больных МЛУ-ТБ, необходимы уси- лия по внедрению основанной на отдельных случаях сис- темы электронного учета и отчетности во всех странах Ев ропейского региона ВОЗ для обеспечения более на- дежной отчетности о случаях заболевания (вставка 1). Это обеспечит точную и своевременную регистрацию случаев ЛУ-ТБ у детей и подростков. Впоследствии не- об ходимо также обеспечить отчетность об исходах ле- чения ЛУ-ТБ в этой возрастной группе. Вставка 1. Основные элементы, необходимые для совершенствования системы отчетности по МЛУ-ТБ у детей • Стремление к точной и своевременной регистрации случаев ЛУ-ТБ у детей и подростков. • Обеспечение более достоверной отчетности о случаях МЛУ-ТБ у детей и подростков. • Обеспечение отчетности о результатах лечения ЛУ-ТБ у детей и подростков. • В идеале отчетность должна осуществляться через электронную систему учета и отчетности, созданную во всех странах Европейского региона ВОЗ. 11 6. ОснОвные рукОвОдящие дОкументы, глобальное и региональное фтизиатрическое и пе- диат рическое сообщества все в большей степени при- знают, что детский и подростковый туберкулез яв ля- ется важной проблемой здравоохранения. Первое меж дународное совещание по проблеме детского и подросткового ТБ было совместно организовано ЕцКЗ и Партнерством «Остановить ТБ» и проведено в Стокгольме в 2011 г. В 2012 г. Всемирный день борьбы с ТБ был впервые посвящен проблеме ТБ у детей (7,42). Для выявления проблем и ключевых приоритетных мер противодействия эпидемии ТБ у детей и подростков на глобальном уровне были разработаны две специальные дорожные карты. Первая из них, озаглавленная Roadmap for Childhood Tuberculosis: Towards Zero Deaths [Дорожная карта по борьбе с детским туберкулезом: на пути к нулевой смертности], была опубликована в 2013 г. и провозглашала цель достижения мира с нулевой смертностью детей от туберкулеза (43). В ней были обозначены 10 ключевых мер, которые долж ны быть реализованы как на глобальном, так и национальном уровнях для смягчения бремени детского и подросткового ТБ, включая конкретные потребнос ти в научных исследованиях, разработке политики и кли- нической практике. С момента принятия первой дорожной карты был дос- тигнут существенный прогресс, а обсуждению не- решенных ключевых проблем и упущенных воз- мож ностей был посвящен следующий документ, опуб ликованный в 2018 г., Roadmap Towards Ending TB in Children and Adolescents [Дорожная карта по ликвидации туберкулеза у детей и подростков] (44). В этой дорожной карте указывается на недостаточность информационно- разъяснительной работы, политического руководства и участия заинтересованных сторон в борьбе с ТБ у детей и подростков, о чем свидетельствует зависимость многих программ борьбы с ТБ в странах с высоким бременем заболевания от внешнего финансирования. В ней также обозначены пробелы в политике и практике в деле расширения масштабов профилактических мер, таких, как отслеживание контактных детей и подростков (44). наконец, Дорожная карта 2018 г. призывает к реа- ли зации стратегии, ориентированной на интересы и по- требности семьи и местного сообщества, для лучшей интеграции оказания помощи детям и подросткам. В ней обозначены несколько сложных этапов на пути ре- бенка от первого контакта с источником ТБ-инфекции до развития ТБ, повышение качества оказания помощи на которых может повысить эффективность выявления случаев и помочь достичь более высоких показателей лечения. Эта дорожная карта также подчеркивает важ- ность многосекторальной подотчетности в соответствии с недавно разработанным многосекторальным ме- ха низ мом обеспечения подотчетности по ТБ (45). В качестве основных упущенных в прошлом воз- можностей в документе также отмечается отсутствие ме ханизма совместной подотчетности и, как следст- вие, вертикализация мер по борьбе с ТБ, а в качестве клю чевых действий на будущее предлагается укрепление на ционального лидерства и подотчетности. В 2018 г. был опубликован еще один технический документ под названием Guiding principles to reduce tuberculosis transmission in the WHO European Region was published [Руководящие принципы по сокращению распространения туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ] (2018 г.), в рекомендациях и предложенных ва риан- тах мер политики по сокращению передачи ТБ которого особое внимание уделяется детям (46). Конкретные региональные мероприятия и прио- ри теты Европейского регионального бюро ВОЗ опре деляются на основании Комплексного плана действий по профилактике и борьбе с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устой- чи востью в Европейском регионе ВОЗ на 2011– 2015 гг. и последующего Плана действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016– 2020 гг., утвержденного Европейским региональным ко- митетом ВОЗ (14,15). Сводный план действий призывает государства-члены «разработать специальные ответные меры по профилактике и контролю ТБ у детей» (14). Кроме того, он требует от государств-членов внедрения обновленных руководящих принципов по борьбе с ТБ у детей и подростков к середине 2012 г. В плане действий 6. ОСнОВныЕ РУКОВОДящиЕ ДОКУМЕнТы, ОПРЕДЕЛяющиЕ ОТВЕТныЕ МЕРы В ОТнОШЕнии ДЕТСКОгО и ПОДРОСТКОВОгО МЛУ-ТБ нА УРОВнЕ РЕгиОнА 12 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ по борьбе с ТБ, основанном на Комплексном плане действий, подчеркивается, что государства-члены долж ны регулярно обновлять «руководящие принципы про филактики, диагностики и лечения ТБ у детей ... в со- ответствии с последними имеющимися фактическими данными и рекомендациями ВОЗ» (15). Помимо региональных планов действий, общие ре ко- мендации ВОЗ сведены воедино в документе Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children [Руководство для национальных программ по борьбе с ТБ по ведению ТБ у детей], первое издание которого было опубликовано в 2006 г., а вто- рое, уделяющее большее внимание проблеме МЛУ-ТБ, – в 2014 г. (21). Данный документ предоставляет всем го- сударствам-членам всеобъемлющую информацию о диаг ностике, лечении и профилактике детского и под- росткового ТБ, включая главы, посвященные ведению случаев сочетанной инфекции ТБ/ВиЧ, а также лекар- ственно-устойчивых форм ТБ у детей и подростков. Это особенно важно для Европейского региона ВОЗ, по- скольку в него входят государства-члены, в наи боль- шей степени затронутые проблемами ЛУ-ТБ и роста чис- ла случаев сочетанной ВиЧ-инфекции. Обновленное не давно Сводное руководство по программному ве- дению случаев ЛТБи (2018 г.) включает рекомендации по ведению лиц, находившихся в контакте с больным МЛУ-ТБ, включая рассмотрение вопроса о проведении профилактической терапии (или лечении инфекции) у контактных лиц групп высокого риска в домашних очагах МЛУ-ТБ (47). В настоящее время Европейское регио- нальное бюро ВОЗ завершает работу над Европейским руководящим документом по ликвидации ЛТБи и ТБ, адап тированным с учетом контекста Европейского ре- гиона. наконец, резолюция, принятая на Совещании высокого уровня генеральной Ассамблеи Организации Объе- ди ненных наций по ТБ, включала решительную по ли- тическую декларацию о ликвидации ТБ и содержала несколько разделов, посвященных детям и подросткам (20). В дополнение к признанию важности решения проб лем детской заболеваемости и смертности, а также сочетанной ВиЧ-инфекции, в ней также подчеркивается важность оказания поддержки лицам, осуществляющим уход, и доступности удобных для детей лекарственных форм. Таким образом, имеющиеся многочисленные ру ко во- дящие документы, опубликованные в недавнем прош- лом, свидетельствуют о том, что проблеме ТБ у детей и подростков теперь уделяется значительно больше внимания как в Европейском регионе, так и в других регионах мира. В Европейском регионе в особенности необходимы непрерывные усилия для обеспечения ре- гу лярного обновления государствами-членами своих ру ко водящих принципов в отношении детского ТБ в со- от ветствии с последними имеющимися фактическими дан ными и рекомендациями ВОЗ. Сле дует также пред принять усилия для обеспечения эф фективной реализации этих руководящих принципов после их раз- работки. 13 7. ОсОбеннОсти диагнОстики и лечения МлУ-тб У детей и пОдрОсткОв несмотря на то, что дети и подростки составляют 26% мирового населения и 42% населения стран с низким уровнем дохода, научным исследованиям и разработкам в области ТБ у детей и подростков уделяется не до ста- точно внимания (6,48). Это объясняется главным об ра- зом более высокой сложностью диагностики и тем, что традиционно данная возрастная группа считалась ме- нее приоритетной для программ профилактики и ле- чения ТБ. Клиническая картина ТБ у детей и подростков мо- жет имитировать множество распространенных за- бо леваний, поэтому ТБ часто не рассматривается при про ведении дифференциальной диагностики, осо- бен но в странах с низкой заболеваемостью или у де- тей младшего возраста. После инфицирования у де- тей младшего возраста и подростков существу ет вы сокий риск прогрессирования ТБ-инфекции и раз- вития активной формы заболевания, при этом ведение па циентов детского возраста отличается от ведения взрослых больных. Учитывая более низкую чем у взрослых эффективность диагностики с помощью мик роскопии мазка, посева или молекулярных ме- то дов, бактериологическое подтверждение ТБ у де- тей является сложной задачей, что объясняется оли- го ба циллярным характером патологии, особенно у де тей младшего возраста (49,50). Кроме того, из-за неспособности спонтанно откашливать мокроту и олигобациллярного характера заболевания у детей, особенно младшего возраста, сложно получить образцы биологического материала. Появляются данные исследований перспективных методов диагностики ТБ в образцах стула, демонстрирующие высокий показатель совпадения результатов Xpert MTB/RIF с результатами ис сле дования образцов мокроты (51,52). несмотря на эти общеизвестные трудности, ВОЗ рекомен дует «по возможности проводить бактериологическое под- тверждение», что особенно важно при обследовании ребенка с возможным или предполагаемым МЛУ-ТБ. Тем не менее, из-за невозможности или длительности про цесса бактериологического подтверждения диаг- ноза в большинстве случаев решение о начале лечения ТБ у детей принимается на основании клинического диагноза, учитывающего данные подробного анамнеза (включая информацию о контакте с больным ТБ), тща- тельного обследования и оценки питания, а также ре- зуль таты дополнительных методов обследования, за висящих от локализации процесса, таких как рентге- нография органов грудной клетки или аспирационная биопсия лимфатических узлов и тестирование на ВиЧ- ин фекцию (21). несмотря на повсеместную практику, проб ное лечение ТБ не должно использоваться для по- ста новки диагноза. (53). Все дети, которым поставлен диагноз ТБ, должны быть за ре гистрированы в национальной программе по борьбе с ТБ. Кроме того, выявление ТБ у ребенка должно ини циировать проведение расследования с целью вы- явления возможного источника ТБ-инфекции (если он еще не выявлен), которым может быть не выявленный требующий лечения больной с бактериовыделением. У детей младшего возраста, как правило, происходит быст рое прогрессирование ТБ-инфекции в активную форму заболевания, в то время как у подростков чаще развивается ТБ взрослого типа. По данным активного эпид надзора за годы, предшествующие внедрению хи- миотерапии, после инфицирования у большинства де- тей развивались рентгенологические изменения, в том числе у 60–80% детей в возрасте младше 2 лет (54). С другой стороны, у детей дошкольного возраста старше 4 лет показатели прогрессирования ТБ-инфекции в ак- тив ную форму заболевания после инфицирования ниже, чем у подростков или взрослых (6,54,55). из-за незрелости иммунного ответа у детей младшего воз- раста чаще, чем у взрослых, развиваются внелегочные формы ТБ, однако ТБ легких по-прежнему остается самой рас пространенной формой заболевания. Благодаря бо- лее низкой бактериальной нагрузке и меньшей силе кашля у больных ТБ детей младшего возраста бак те- риовыделение отмечается гораздо реже, чем у под- ростков или взрослых с этой формой заболевания (56,57). Приблизительно в 20–30% случаев ТБ у детей отмечают- ся внелегочные формы (58). Милиарный ТБ является од ной из наиболее тяжелых форм, возникающих в ре- зуль тате гематогенной диссеминации M. tuberculosis, что повышает риск развития ТБ менингита, который фик сируется в 20–30% случаев милиарного ТБ (55,59). Основным преимуществом вакцинации Бцж (бацил ла- 7. ОСОБЕннОСТи ДиАгнОСТиКи и ЛЕЧЕния МЛУ-ТБ У ДЕТЕй и ПОДРОСТКОВ 14 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ ми Кальметта-герена) является значительное снижение риска развития тяжелых, диссеминированных форм ТБ у младенцев и детей младшего возраста (60,61). Дети младшего возраста вносят незначительный вклад в продолжающуюся в сообществе передачу ТБ-инфекции, однако риск инфицирования других выше для детей старшего возраста и подростков, у которых заболевание протекает по взрослому типу. Это важно учитывать, по- скольку более низкий приоритет проблемы ТБ у де- тей для общественного здравоохранения отчасти обу- словлен предположением о том, что дети и подростки иг рают незначительную роль в передаче инфек ции. В действительности же дети болеют и способны ин- фи цировать окружающих МЛУ- и ШЛУ-ТБ (62). МЛУ- ТБ у детей, особенно в возрасте младше 5 лет, как пра вило, яв ляется первичным заболеванием, раз ви- вающимся в результате недавнего инфицирования. В связи с этим, результаты эпиднадзора за лекарствен- ной устой чивостью у детей могут служить индикатором передаваемых штаммов M. tuberculosis, циркулирующих в сообществе (63). исследования показали, что тенденции изменения эпидемии ЛУ-ТБ среди взрослого населения вскоре находят отражение у детей и подростков (64,65). Улучшение лечения МЛУ-ТБ у детей и подростков по- преж нему остается сложной задачей. Клиничес кие ис пытания обычно проводятся с участием взрос лых больных с микробиологически доказанным диагнозом ТБ легких, что позволяет объективно определять случаи и исходы заболевания микробиологическими методами. Поскольку подобное определение случаев и конечные точки лечения часто оказываются неприменимыми у детей и подростков, насчитывается лишь небольшое чис ло клинических исследований, проведенных с участием детей для определения оптимальных режимов про тивотуберкулезной химиотерапии (6,66). Имеют- ся данные о фармакокинетике деламанида у детей всех возрастов и бедаквилина у детей в возрасте 6 лет и старше, однако современные рекомендации по лечению МЛУ-ТБ у детей в основном основаны на данных о взрослых. До недавнего времени были до- ступ ны лишь несколько удобных для применения у де- тей лекарственных форм препаратов второго ряда для лечения МЛУ-ТБ, таких как растворимые таблетки с приятным вкусом или комбинированные препараты с фиксированными дозировками. несмотря расту щее рас пространение подобных лекарственных форм, их вы сокая стоимость делает их недоступными там, где они действительно необходимы. Помимо детей, необходимо также уделять внимание бе- ременным женщинам и новорожденным. Беременность сопряжена с повышенным риском прогрессирования ТБ-инфекции в активную форму заболевания, особен- но в последнем триместре и раннем послеродовом периоде (21). ТБ во время беременности представляет риск как для плода и новорожденного, так и для ма- тери; кроме того, существует дополнительный риск раз вития токсичности при использовании препаратов для лечения МЛУ- или ШЛУ-ТБ. Диссеминированный ТБ возникает у 5–10% беременных женщин, стра да- ющ их от ТБ, что сопряжено с риском развития врож- денного ТБ у ребенка (67). Кроме того, в результате контакта с заразной матерью или близкого контакта с другим источником инфекции новорожденные де- ти могут заболеть так называемым неонатальным ТБ. Безопасность препаратов для лечения МЛУ-ТБ, в том числе новых, таких как бедаквилин и деламанид, во вре- мя беременности и грудного вскармливания не до ста- точ но изучена (26). Таким образом, существуют особенности, характерные для больных детского возраста, которые необходимо учитывать при диагностике и лечении МЛУ-ТБ у детей и подростков. необходимо повысить приоритетность проблемы детского ТБ для общественного здра во- охра нения с учетом современных знаний о роли де тей в передаче инфекции. Кроме того, следует уделять повышенное внимание проблеме ТБ во врем беременности, учитывая связанные с этим риски для плода и новорожденного. 15 8. Диагностика и лечение туберкулезной инфекции у Детей и поДростков Представленные ниже разделы в значительной степени опираются на работу, проделанную проектом Sentinel, посвященным лекарственно-устойчивому ТБ у детей (68,69), документ Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children [Руководство ВОЗ для национальных программам по ведению ТБ у детей] (21) и самые последние руководящие прин ципы ВОЗ по ведению МЛУ-ТБ (26) и ЛТБи (47). 8.1 Обследование детей и подростков, находившихся в контакте с источником МЛУ-ТБ Первоначальное обследование ребенка или подростка, находившегося в контакте с источником инфекции, больным любой формой ЛУ-ТБ, состоит из тщатель- ного сбора анамнеза, физикального обследования и рентгенографии органов грудной клетки. Более подробно порядок проведения обследования описан в Разделе 9, посвященном диагностике и лечению МЛУ-ТБ. После исключения активного ТБ принимается решение о необходимости проведения ребенку или подростку лечения ТБ-инфекции. Окончательное решение принимается врачом совместно с пациентом и/или законным представителем ребенка. Врач также решает, какие препараты должны быть использованы для проведения лечения, как указано ниже. Решение о лечении ТБ- инфекции учитывает оценку риска развития активной формы заболевания у ребенка или подростка после контакта с источником инфекции. По возможности проводится тест на наличие туберкулезной инфекции. иммунологические тесты для диагностики ТБ-инфекции включают туберкулиновые кожные пробы (ТКП) и анализ высвобождения интерферона гамма (IGRA). Для проведения ТКП очищенный туберкулин (PPD) вводится внутрикожно в предплечье, после чего через 48–72 часа оценивается результат кожной пробы. Результат пробы оценивается путем измерения поперечного размера инфильтрата (т. е. перпендикулярно по отношению к оси предплечья) в миллиметрах, при этом оценивается только размер уплотнения, а не по- краснения (гиперемии) кожи. Результат кожной пробы помогает специалисту оценить риск наличия инфекции в сочетании с клинической оценкой вероятности инфицирования ребенка или подростка M. tuberculosis. IGRA-тест обладает большей специфичностью по сравнению с туберкулиновой кожной пробой благодаря способности дифференцировать воздействие комплекса M. tuberculosis и вакцинных штаммов Бцж. Это возможно из-за использования стимулирующих антигенов, отсутствующих в вакцинных штаммах Бцж (70). IGRA-тесты также способны различать инфекцию, вызванную M. tuberculosis и нетуберкулезными микобактериями. Кроме того, проведение IGRA-тестов требует только одного визита пациента в ЛПУ, в отли- чие от туберкулиновой кожной пробы, для проведения которой пациент посещает ЛПУ дважды (для введения PPD, а затем для оценки результата). Систематический обзор 17 опубликованных докладов о результатах исследований, 5 из которых были проведены с участием детей и подростков, выявил несколько исследований, показавших расхождение результатов диагностики туберкулезной инфекции методом IGRA и ТКП, что свидетельствовало о низкой эффективности этих тестов у детей самого младшего возраста, детей с сочетанной ВиЧ-инфекцией и недостатком питания (71). Однако истинное клиническое значение IGRA-тестов заключается в прогностической ценности проводимой с их помощью оценки развития активного ТБ в будущем, однако следует подчеркнуть, что ни один из этих тестов не проходил валидации для применения именно с этой целью. В отношении риска прогрессирования ТБ-инфекции в активную форму заболевания прогностическая ценность положительного результата (ПцПР) доступных на рынке IGRA-тестов выше, чем у ТКП, однако следует отметить недостаток фактических данных о ПцПР у детей (72). Примечательно, что в странах с низкой заболеваемостью, как в большинстве государств-чле- нов Европейского региона ВОЗ, у лиц после недавнего 8. ДиАгнОСТиКА и ЛЕЧЕниЕ ТУБЕРКУЛЕЗнОй инФЕКции, ВыЗВАннОй ШТАММОМ С МнОжЕСТВЕннОй ЛЕКАРСТВЕннОй УСТОйЧиВОСТью, У ДЕТЕй и ПОДРОСТКОВ 16 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ контакта с индексным больным ТБ ПцПР IGRA-тестов была выше аналогичного показателя ТКП, од нако по-прежнему отсутствуют соответствующие дан - ные для возрастной группы младше 2 лет (73). Учи- тывая ограниченность данных о чувствительности и специфичности IGRA-тестов у детей раннего воз- раста, мы пришли к выводу, что IGRA-тесты могут ис- пользоваться вместо ТКП у иммунокомпетентных, ранее привитых Бцж детей 5 лет или старше. Возможность их применения можно рассматривать у детей старше 2 лет (74–77). 8.2 Отслеживание и ведение контактов Приоритетной задачей для национальных программ по борьбе с ТБ после выявления источника ТБ- инфекции должно стать расследование контактов. Лица, проживающие в домашнем очаге инфекции, составляют группу высокого риска развития ТБ, особенно в тече- ние первого года после инфицирования, что делает проведение скрининга в домашних очагах наиболее эф фективной мерой (78). Расследование контактов включает в себя систематический скрининг всех лиц, находившихся в контакте с известным больным ТБ, для выявления случаев ТБ или ТБ- инфекции. Скрининг пре- ду сматривает клиническое обследование, а также те- стирование на ТБ- инфекцию и, если это возможно и показано, рентгенографию органов грудной клетки и микробиологическое исследование. Как правило, сна- чала проводится скрининг лиц, находившихся в близ- ком контакте (т. е. члены семьи), а затем лиц, на хо див- шиеся в менее частом контакте. 8.3 Ведение детей и подростков, находившихся в контакте с больным МЛУ-ТБ – лечение инфекции Согласно рекомендациям, решение о лечении инфекции должно приниматься на основании результатов ин ди- видуальной оценки риска. Поскольку младенцы и дети раннего возраста (младше 5 лет) подвержены высокому риску прогрессирования ТБ-инфекции в активную фор- му заболевания, а также ввиду меньшей надежности ТКП и IGRA-тестов в этой возрастной группе, одного существенного недавнего контакта с источником ин- фекции, например, контакта в домашнем хозяйстве или детском саду, может быть достаточно для принятия ре- шения о начале лечения ТБ-инфекции у детей этого возраста, хотя это и противоречит действующим ре- комендациям ВОЗ (47). При развитии активной формы заболевания быстрое прогрессирование ТБ процесса и позднее начало лечения обуславливают высокие по- казатели смертности. Также следует отметить, что бе- зопасность препаратов, используемых для лечения ту беркулезной инфекции, хорошо изучена. Если это воз- можно, обязательно проводится тест на наличие ТБ- инфекции, однако отрицательный результат теста после недавнего контакта с инфекцией не всегда исключает наличие инфекции. У детей раннего возраста с низким риском ин фи- цирования (например, при кратковременном контакте вне домашнего очага или детского сада) и у детей старше 5 лет решение о лечении ТБ- инфекции дол- жно основываться на положительном результате ТКП или IGRA-теста, если это возможно, после исключе- ния активного ТБ процесса (47). При отсутствии возможности проведения теста и существенном риске инфицирования врач все же может принять решение о необходимости лечения инфекции на основании ре- зуль татов индивидуальной оценки риска. Следующие рекомендации по лечению основаны на экс пертном мнении и не обязательно отражают ре ко- мен дации ВОЗ по лечению (47). Ограниченность име- ю щихся фактических данных осложняет лечение ТБ- ин фекции, предположительно вызванной штаммами ми кобактерий ТБ с множественной лекарственной устой чивостью. Существует определенная логика в ис- поль зовании высоких доз изониазида в тех случаях, когда лекарственная устойчивость к изониазиду вызвана мутацией в промоторной области гена inhA, однако на сегодняшний день собрано недостаточно данных, подтверждающих это. несмотря на ограничение, свя- занное с небольшим числом включенных в исследование детей раннего возраста, предварительные результаты ис следования в Перу позволяют предположить, что изо ниазид может использоваться для лечения ТБ-ин- фекции, вызванной штаммами с множественной ле- карственной устойчивостью (79). Однако все больший объем данных наблюдений свидетельствует о том, что для лечения МЛУ-ТБ следует использовать препараты второго ряда, причем результаты проведенных недавно систематического обзора и мета-анализа показали зна- чительное снижение риска при использовании этих пре паратов (80). В настоящее время в стадии пред ва рительного пла ни- рования или проведения нахо дятся три крупных кли- нических исследования, предусмат ривающие еже- днев ный прием левофлоксацина или деламанида на про тяжении шести месяцев в экс периментальной груп- 17 8. Диагностика и лечение туберкулезной инфекции у Детей и поДростков пе. Если принято решение о не обходимости ле че ния ТБ-инфекции, вызванной штаммами с МЛУ, у ребенка или подростка, следует вы бирать фторхинолон бо- лее позднего поколения (т.е. ле вофлоксацин или мок- сиф локсацин, за исключением тех случаев, когда известно о лекарственной устойчивости источника инфекции к этим препаратам) самостоя тель но или в комбинации с другим препаратом, к ко то ро- му сохранена чувствительность штамма МБТ ис- точника инфекции. Учитывая ограниченность данных о безопасности применения фторхинолонов у детей, рекомендуется соблюдать осторожность при при ме- нении этих препаратов в данной возрастной груп- пе с проведением периодического мониторинга для выявления неблагоприятных явлений (81–83). Оп ти- мальная продолжительность лечения неизвестна, но, как правило, используется 6-месячный режим еже дневной химиотерапии. независимо от того, проводится ли лечение ТБ-инфекции, подвергнувшиеся риску инфицирования МЛУ-ТБ дети или подростки долж ны находиться под наблюдением в течение двух лет для ранней диагностики развития активной формы за болевания (47). 18 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 9.1 Постановка диагноза МЛУ-ТБ Диагноз МЛУ-ТБ у детей и подростков может быть кли- ни ческим или подтвержденным бактериологически (встав ка 2). Подтвержденный диагноз основывается на сочетании признаков, характерных для ТБ (вклю- чая симптомы, проявления и результаты рент ге- нологического исследования), и на результатах (геноти- пического или фенотипического) исследования взятого у ребенка образца диагностического материала, демон- стрирующих наличие M. Tuberculosis с устойчивостью как к изониазиду, так и к рифампицину. Клинический диагноз МЛУ-ТБ у детей может быть по- став лен при наличии признаков, характерных для ак- тивного ТБ (включая симптомы, признаки и данные рент генографии), в следующих случаях: • ребенок находился в близком контакте с больным с подтвержденным или предположительным диаг- нозом МЛУ-ТБ; или • ребенок находился в близком контакте с больным ТБ с подтвержденным диагнозом и факторами риска наличия лекарственной устойчивости (неудача лечения, повторное лечение, умер) – возможный МЛУ-ТБ; или • при неудаче лечения препаратами первого ряда при соблюдении режима химиотерапии – возмож- ный МЛУ-ТБ. Учитывая то, что ТБ у детей чаще всего невозможно подтвердить бактериологически, большинству детей ле- чение МЛУ-ТБ проводится на основании клинического диагноза. Симптомы, признаки и данные рентгенографии при МЛУ-ТБ у детей и подростков идентичны таковым при лекарственно-чувствительном ТБ. ТБ легких у детей стар шего возраста и подростков чаще протекает по взрослому типу с типичными симптомами, включаю- щи ми: хронический кашель с отхаркиванием мокроты, потерю веса и лихорадку. Симптомы ТБ легких у детей раннего возраста часто менее специфичны, однако они также включают потерю веса, кашель и лихорадку, воз можны также более острые проявления, хрипы, не- спе цифическая летаргия и плохое самочувствие. Рент- ге нографическое обследование органов грудной клет ки у детей раннего возраста чаще всего выявляет внут ригрудную лимфаденопатию, но возможны так- же неспецифические изменения паренхимы. По мере взросления у детей чаще развиваются рент ге- нологические признаки, характерные для заболевания взрослого типа, включая плевральные выпоты, полости и очаги распада тканей. Так как ТБ может поражать практически любой ор- ган, необходимо учитывать возможность развития вне- легочного ТБ процесса. Милиарный ТБ и туберкулезный менингит чаще встречаются у детей раннего воз раста, чем более старшего возраста и подростков. Ту бер ку- лезный менингит может иметь как постепенное раз- витие с продромальным периодом, характеризующим- ся потерей веса, вялостью и лихорадкой, так и острое течение, сопровождающееся снижением уровня сознания, признаками менингита или судорогами. Шейная лимфаденопатия у детей также чаще встречается в раннем возрасте, чем в старшем или подростковом возрасте. Если позволяют ресурсы, для диагностики ТБ у детей все чаще используются такие технологии, как ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография. 9.2 Сбор образцов диагностического материала Врачу необходимо сделать все возможное для подтверждения диагноза МЛУ-ТБ у детей и подростков: необходимо собрать не менее двух (чем больше, тем лучше) порций диагностического материала. Лечение должно начинаться после сбора диагностического материала, независимо от готовности результатов микробиологического исследования, при условии соблюдения критериев предположительного или вероятного диагноза МЛУ-ТБ у ребенка или подростка. Если исследование диагностического материала проводится с использованием рекомендованных молекулярных тестов (Xpert MTB/RIF), то время ожидания не должно превышать одного дня. Дети в возрасте около 5 лет часто способны откашливать мокроту. При предпо- ложительном диагнозе ТБ легких у детей и подростков старше этого возраста необходимо собрать как минимум 9. ДиАгнОСТиКА и ЛЕЧЕниЕ МЛУ-ТБ У ДЕТЕй и ПОДРОСТКОВ 19 9. Диагностика и лечение МлУ-тБ У Детей и поДростков две порции мокроты. Однако даже у детей старшего воз раста и подростков применение гипертонического фи зиологического раствора в виде ингаляций для по- лу чения индуцированной мокроты обеспечивает бо- лее высокую вероятность микробиологического под тверждения диагноза. При подозрении на ТБ лег- ких у детей раннего возраста требуется сбор рес пи- раторных проб путем аспирации содержимого же- луд ка или носоглотки или сбор индуцированной мок роты. При подозрении на внелегочный ТБ у детей и подростков осуществляется сбор альтернативных об- разцов диагностического материала в зависимости от локализации процесса (спинномозговой жидкости, ас- пирационной биопсии лимфатических узлов, биопсии тканей и т. д.). Процедура сбора диагностического ма- те риала у детей и подростков должна проводиться с со- блюдением всех мер инфекционного контроля. Тестирование образцов стула с помощью Xpert MTB/ RIF могло бы обеспечить столь же надежный и более прос той метод бактериологической диагностики ТБ у детей, однако в настоящее время данный тест не вхо- дит в рекомендации ВОЗ. Важно отметить, что отрица- тельный результат исследования стула не исключает на личия заболевания. Многообещающие результаты тес тирования клинической эффективности теста с учас- тием 166 детей с ТБ легких и с бессимптомным ТБ из домашних очагов инфекции были получены в рамках проведенного недавно исследования, в котором 95% (22 из 23) образцов стула дали положительные ре- зуль таты у больных с положительным результатом по- сева (51). Другое исследование, предусматривающее упро щенный двухэтапный метод обработки образцов стула, также показало высокий показатель совпадения результатов Xpert MTB/RIF при исследовании стула и материала из дыхательных путей (52). В лаборатории осуществляется посев собранного диаг- ностического материала на жидкие питательные среды и проводятся молекулярные тесты. Культуральное ис- сле дование остается «золотым стандартом» и обес- пе чивает более высокую результативность, чем но- вые молекулярные тесты. Однако молекулярные тесты позволяют получить результаты в течение нескольких часов, а не недель, и поэтому они должны проводиться для исследования материала, полученного от детей, в качестве первоначальной диагностики. Все тесты долж- ны проводиться в лабораториях, участвующих в системах контроля качества. Отрицательный результат бак те рио- логического исследования, однако, не позволяет ис- ключить у детей диагноз внелегочного ТБ или МЛУ-ТБ легких. Если существует сильное клиническое по до- зрение на наличие МЛУ-ТБ, основанное на данных анам- неза, симптомах, результатах рентгенологическо го об- сле дования и спектре лекарственной устойчивости штам ма микобактерий туберкулеза, выявленного у ис- ход ного случая, ребенок должен получать лечение по поводу МЛУ-ТБ. 9.3 Роль молекулярных тестов в диагностике лекарственной устойчивости Молекулярные тесты направлены на выявление ге не- тических мутаций, которые с высокой достоверностью прог нозируют наличие лекарственной устойчивости и могут быть использованы для начала целенаправленного лечения без длительного ожидания роста культуры ми- кобактерий (84). Эти рекомендованные ВОЗ тесты об- ладают значительными преимуществами для рас ши- рения масштабов программного ведения пациентов и эпидемиологического надзора за МЛУ-ТБ (85). Тесты гиб ридизации с типоспецифическими зондами стали пер выми молекулярными тестами, нашедшими широкое при менение в диагностике ТБ и МЛУ-ТБ (86,87). GenoType MTBDRplus делает возможным быстрое прогнозиро- вание лекарственной устойчивости путем изучения гена rpoB, кодирующего лекарственную устойчивость к рифампицину, а также гена katG и промоторной области inhA, определяющих лекарственную устойчивость к изо- ниазиду (88). Другим широко используемым методом гиб ридизации с типоспецифическими зондами, реко- мен дованным ВОЗ, является Genotype MTBDRsl, на- целенный на гены, ответственные за устойчивость к препаратам второго ряда. Были проведены систематический обзор и мета-ана- лиз, оценивающие диагностическую точность этих ме тодов. Они показали очень высокую совокупную чувст вительность и специфичность для рифампицина и переменную эффективность для изониазида (89). Мно гочисленные исследования изучали диаг нос- ти ческую точность тестов гибридизации с ти по- специфическими зондами для конкретных пре па- ратов. Они показали высокую чувствительность и специфичность выявления лекарственной устой чи- вости к фторхинолонам (90,91), 81%-ную общую чувст- вительность, 100%-ную специфичность генотипической диагностики МЛУ-ТБ, а также 50%-ную чувствительность и специфичность на уровне 97,6% диагностики ШЛУ- ТБ (92). Xpert MTB/RIF – полуавтоматический тест на основе ПцР в режиме реального времени, который мо жет применяться практически на месте оказания 20 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ медицинской помощи, способен в течение двух часов диаг ностировать ТБ и устойчивость к рифампицину в образцах мокроты. Xpert MTB/RIF способен точно оп- ре делять наличие ТБ и устойчивости к рифампицину со 100%-ной чувствительностью и специфичностью на уровне 98,3% по сравнению с посевом в странах с низкой заболеваемостью (93). Систематический об- зор, посвященный непосредственно изучению эф фек- тивности GeneXpert в диагностике ТБ легких у детей, показал 62%-ную совокупную чувствительность и 98%- ную специфичность данного метода, по сравнению с культуральным методом; чувствительность Xpert MTB/ RIF была на 36–44% выше, чем у микроскопии мазка мокроты (94). После одобрения ВОЗ Xpert MTB/RIF нашел широкое рас пространение, и успех данного метода привел к раз работке следующего поколения Xpert MTB/RIF Ul- tra. Он обеспечивает амплификацию дополнительных молекулярных мишеней, имеет более высокую чувст- вительность при меньшем количестве микобактерий в диагностическом материале и характеризуется более коротким временем до получения результата. Сравне- ние диагностической точности Xpert MTB/RIF Ultra и классического Xpert MTB/RIF показало, что Xpert MTB/RIF Ultra демонстрирует более высокую чувствительность в странах с низкой заболеваемостью, к которым от- носятся страны Европейского региона ВОЗ, а также у людей, живущих с ВиЧ-инфекцией, и при туберкулезном менингите (95). Все это еще предстоит проверить у де- тей в странах с высокой заболеваемостью. Одной из сложностей использования нового Xpert MTB/RIF Ultra является интерпретация результата «trace» (для оли го- бациллярной мокроты). Следует отметить низкую ве ро- ятность получения ложноположительного «trace» ре- зультата у ребенка, обследуемого по поводу симптомов ТБ или патологических изменений на рентгенограмме ор ганов грудной клетки. Учитывая последствия, связан- ные с проведением повторного тестирования и за держ- кой постановки диагноза, предлагается считать данный ре зультат положительным при отсутствии веских ос но- ваний считать иначе. В документе «Основные индикаторы и цели по укреп- лению лабораторных служб в рамках Стратегии по лик- видации ТБ» предполагается, что в 2020 г. Xpert MTB/ RIF станет первичным диагностическим исследованием для всех людей, живущих с ВиЧ и имеющих клинические проявления ТБ, всех детей с признаками ТБ, всех пациен- тов в группе риска по МЛУ-ТБ и 80% ранее не леченных ВиЧ-отрицательных взрослых с симптомами ТБ, а также будет использоваться в качестве первичного теста на лекарственную чувствительность у впервые выявленных больных ТБ (96). В своем последнем руководстве Guid- ance for national tuberculosis programmes on the manage- ment of tuberculosis in children [Руководство для на цио- нальных программам по борьбе с ТБ по ведению ТБ у детей] ВОЗ дает рекомендации по применению Xpert MTB/RIF в клинической практике (21). Xpert MTB/RIF имеет ряд преимуществ по сравнению с микроскопией мазка мок роты и, учитывая высокую скорость получения ре- зультата, позволяет поставить диагноз намного раньше, чем культуральное исследование, а также сделать это тогда, когда проведение посева невозможно. ис сле- дования, проведенные на сегодняшний день с участием детей, показали, что Xpert MTB/RIF обладает меньшей чувст вительностью по сравнению с культуральным ме- тодом, поэтому рекомендуется по возможности раз- делять порции диагностического материала для ис- следования как с помощью Xpert, так и проведения посева. 9.4 Роль ДнК-секвенирования в диагностике МЛУ-ТБ у детей и подростков Все более широкое использование молекулярных инст рументов для диагностики МЛУ-ТБ и оп ре де- ле ния спектра лекарственной устойчивости воз- будителя позволяет подбирать таргетные и ин ди- ви дуализированные режимы химиотерапии (97). Появ ление секвенирования нового поколения (СнП) для определения последовательности всего ге но ма штамма возбудителя быстрым и экономически эф фек- тивным способом расширило наши знания о мутациях, обуславливающих развитие лекарственной устой- чи вости (85). Полногеномное секвенирование (ПгС) поз воляет охарактеризовать все известные гены, ко- ди рующие механизмы развития лекарственной устой- чи вости, а отсутствие генов, ассоциированных с ле- карственной устойчивостью, в свою очередь, является надежным биомаркером сохраненной лекарственной чувствительности (98–100). Проведенный недавно ана- лиз корреляций генотипа и фенотипа более чем 10 000 геномов микобактерий показал, что ПгС способно дос- товерно прогнозировать наличие лекарственной чувст- вительности к препаратам первого ряда (101). В связи с этим, Соединенное Королевство стало первой стра- ной Европейского региона ВОЗ, внедрившей ПгС в стандартную практику для диагностики ТБ и прог- нозирования лекарственной устойчивости (102). но ва- торское применение этой новой технологии на по пу- ляционном уровне поможет создать надежные каталоги 21 9. Диагностика и лечение МлУ-тБ У Детей и поДростков Вставка 2. Основные соображения при проведении диагностики и лечения ТБ-инфекции и активной формы заболевания Стремление к точной и своевременной регистрации случаев ЛУ-ТБ у детей и подростков. Предложения и рекомендации, представленные в настоящем документе, требуют регулярного обновления по мере появления новых фактических данных. Диагностика ТБ-инфекции • Расследование контактов. • Применение теста высвобождения гамма-интерферона или ТКП, если это возможно, в соответствии с пос- ледними рекомендациями ВОЗ. • Проведение лечения в соответствии с рекомендованными ВОЗ режимами химиотерапии. • Создание регистра для осуществления мониторинга за пациентами, получающими лечение по поводу ЛУ- ТБ. Ведение случаев латентной ТБ-инфекции • исключение активной формы ТБ. • Лечение ТБ-инфекции. • Обеспечение мониторинга и оценки: регистры случаев ТБ-инфекции, описание каскада ТБ-инфекции, в том числе показателей завершения профилактической терапии. Диагностика ТБ • Повышение настороженности педиатров и семейных врачей в отношении ТБ у детей и подростков. • Осуществление всех мер для получения бактериологического подтверждения ТБ (с применением аспи - рата со держимого желудка и бронхов, бронхоскопии, материала из внелегочных очагов, прямой мик рос- копии, посева, ТЛЧ, Xpert). • Проведение рентгенографического обследования (рентгенографии органов грудной клетки), если это воз- можно. • Если, несмотря на все предпринятые меры, не удалось подтвердить диагноз, лечение ребенка проводится в соответствии с клиническими данными и/или результатами рентгенографии, а также спектром ле карст- венной чувствительности источника инфекции. Лечение ТБ • Внедрение принятых рекомендаций и рекомендованных режимов химиотерапии и доз (с учетом пос лед- них изменений). • Максимально возможное применение удобных для детей детских лекарственных форм (лучше всего дис- пергируемых). 22 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ определяющих лекарственную устойчивость мутаций, включающие фенотипические данные о лекарственной устойчивости и результатах лечения. ВОЗ и FIND раз- ра ботали руководящий документ по использованию СнП в диагностике и прогнозировании лекарственной устойчивости на основании определяющих ле карст- венную устойчивость мутаций (103). Методика ПгС об- ладает рядом преимуществ по сравнению с другими методами диагностики и тестирования лекарственной устойчивости, предоставляя быструю и подробную ин- формацию о последовательности всего генома. Этот под ход также может быть использован для таргетного сек венирования определенных генов, которые, как известно, участвуют в развитии лекарственной устой- чивости, или для обнаружения присутствия как лекарственно-чувствительных, так и устойчивых бак- териальных штаммов у одного пациента (т. е. ге те- ро резистентности). В настоящее время внедрение и интеграция СнП в стандартную диагностическую прак- тику по-прежнему ограничены необходимостью про ве- дения сложных биоинформационных анализов. Одним из ограничений данной технологии является слож ность прямого секвенирования образцов мок ро- ты пациента (104). Тем не менее, появляется все боль ше информации о путях преодоления данной проб лемы. Технология таргентного обогащения ДнК поз воляет получить данные о спектре лекарственной чувст- вительности к антибиотикам в течение пяти дней с момента получения образца, по сравнению с 29 днями при использовании культуры на жидких и 36 днями – на плотных питательных средах (105). Возможность быстрого прогнозирования лекарственной устой чи - вости молекулярными методами с помощью СнП под- тверж дается данными другого доклада (106). Анализи- руя 328 изолятов ТБ с положительным результатом по сева, ПгС позволило получить результаты ТЛЧ в течение 72 часов после получения образца по срав не- нию с 28 днями при использовании культуры на жид- ких питательных средах. Данный метод нуждается в даль нейшей доработке и упрощении, тем не менее, СнП демонстрирует перспективные возможности диаг- ностики ТБ у детей и подростков и прогнозирования лекарственной устойчивости. 9.5 Лечение МЛУ-ТБ За последние пять лет рекомендуемые режимы хи- мио терапии МЛУ-ТБ у детей претерпели ряд прин- ци пиальных изменений (вставка 3). При подборе ре- жи ма химиотерапии МЛУ-ТБ у детей или подростков не обходимо руководствоваться данными о результатах ТЛЧ изолята МБТ, полученного от ребенка/подростка, или спектром лекарственной устойчивости ис точ- ника инфекции, если диагноз не подтвержден бак те- риологически (57). Для оценки эффективности ле карст- венных средств при невозможности проведения ТЛЧ или неуверенности в достоверности результатов ТЛЧ учитывается анамнез предыдущего лечения как ребенка, так и источника инфекции. При составлении режима химиотерапии также учитывают имеющиеся данные о распространенности лекарственной устойчивости к конкретным препаратам на определенной тер ри то- рии. В 2019 г. ВОЗ пересмотрела классификацию про- тивотуберкулезных препаратов по группам (таблица 1) и представила сводное руководство по составлению режимов химиотерапии МЛУ-ТБ (26). ВОЗ также призывает к переходу на безынъекционные режимы химиотерапии с использованием инъек ци он- ных препаратов только тогда, когда недоступны или исчерпаны другие варианты лечения (107). При не об- хо димости использования инъекционного препарата пред почтительным является амикацин, поскольку ВОЗ больше не рекомендует применение канамицина и капреомицина. Применение инъекционных пре па- ратов возможно только на фоне контроля потери слу- ха. Все три препарата группы А (считаются вы со ко- эф фективными и настоятельно рекомендуются при от сутствии противопоказаний) и по крайней мере один препарат группы В (условно рекомендуются в качестве препаратов второго выбора) должны быть включены в состав режима химиотерапии, чтобы лечение ТБ на чиналось как минимум четырьмя эффективными препаратами. Если используется только один или два препарата группы А, необходимо включить оба пре- парата группы B. Если режим химиотерапии не может быть составлен только препаратами из групп А и В, до- бавляются препараты группы C. Отсутствуют дан ные о применении бедаквилина у детей младше 6 лет и о при- ме нении деламанида у детей младше 3 лет. Хотя рекомендуемая ВОЗ продолжительность лечения составляет 18–20 месяцев, ВОЗ предлагает рассмотреть возможность сокращения длительности терапии у детей младше 15 лет с менее тяжелыми формами заболевания до 9 месяцев. назначение деламанида и бедаквилина часто рекомендуется только на срок до шести месяцев, по скольку первоначальные клинические испытания этих препаратов проводились именно для данной про- должительности лечения, при этом фактические данные об опасности более длительного применения этих пре- 23 9. Диагностика и лечение МлУ-тБ У Детей и поДростков Вставка 3. ОВставка 3. Основные элементы для рассмотрения при ведении МЛУ/ШЛУ-ТБ у детей Для получения дополнительной информации по ведению случаев МЛУ/ШЛУ-ТБ у детей и подростков вы можете обратиться к руководству проекта Sentinel «Ведение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей» (28). Ведение МЛУ-ТБ • Для лечения большинства пациентов используются безынъекционные режимы химиотерапии, включающие все три препарата группы А и как минимум один препарат группы В, чтобы в начале лечения режим химиотерапии содержал как минимум четыре эффективных препарата. Если используется только один или два препарата группы А, оба препарата группы В должны быть включены в схему. Препараты группы С следует применять в тех случаях, когда эффективный режим химиотерапии (четыре препарата с вероятной эффективностью) не может быть составлен из препаратов групп А и В. • Предпочтение отдается препаратам групп А и В, а также деламаниду у детей старше 3 лет. • Рекомендуется командный подход к клиническому ведению сложных случаев ТБ у детей и подростков (ТБ консилиум или ptbnet) с привлечением экспертных знаний опытных коллег. • Пристальный контроль эффективности лечения и развития неблагоприятных явлений. • Соблюдение последних рекомендаций ВОЗ по ведению сочетанной ВиЧ-инфекции у детей, больных МЛУ- ТБ (108). Таблица 1. Классификация препаратов, используемых в режимах химиотерапии МЛУ-ТБ, по группам Группы и шаги Препарат Группа A Включите все три препарата Левофлоксацин или Lfx моксифлоксацин Mfx Бедаквилин Bdq Линезолид Lzd Группа B Добавьте один или два препарата Клофазимин Cfz циклосерин или Cs теризидон Trd Группа C Добавьте необходимое число препаратов для составления полного режима химиоте- рапии, когда препараты из групп А и B не мо- гут быть использованы Этамбутол E Деламанид Dlm Пиразинамид Z имипенем-циластатин или Ipm-Cln Меропенем Mpm Амикацин Am (или стрептомицин) (S) Этионамид или Eto Протионамид Pto p-аминосалициловая кислота PAS 24 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ паратов, в котором нуждаются многие пациенты, от- сутствуют. Таким образом, в соответствии с последними ре ко- мен дациями ВОЗ при предположении на наличие ТБ- инфекции, вызванной штаммом микобактерий ту бер- кулеза с МЛУ, основное внимание должно уделяться получению от пациентов диагностического материала для бактериального подтверждения культуральными или молекулярными методами в дополнение к сбору кли нического анамнеза контакта с больным МЛУ-ТБ с подтвержденным или предполагаемым диагнозом. Бо- лее важное значение для постановки диагноза имеет факт наличия контакта и симптомов, положительные ре- зультаты иммунологических тестов (IGRA или ТКП) также могут быть полезны. Лечение туберкулезной инфекции, вызванной штаммом микобактерий ТБ с МЛУ, у детей и подростков должно основываться на наилучших име ющихся в настоящее время научных данных и, ве роятно, включать фторхинолон более позднего по ко ления отдельно или в комбинации с другим ле- карст венным препаратом, к которому чувствителен штамм больного-источника инфекции. Диагноз МЛУ-ТБ у детей и подростков может быть клиническим или бак- териологически подтвержденным. Выбор режима хи- мотерапии МЛУ-ТБ в этой возрастной группе должен основываться на результатах ТЛЧ изолята МБТ, получен- ного от ребенка/подростка, или в случае клинического диаг ноза на данных о спектре лекарственной устой- чи вости источника инфекции. Лечение должно осно- вываться на обновленных рекомендациях и рекомен- дуемых режимах и дозах препаратов. необходимо стре миться к применению безынъекционного режима химиотерапии с применением рекомендованных ВОЗ противотуберкулезных препаратов в соответствии с клас сификацией по группам, пересмотренной в 2019 г. 25 10. ИнтеграцИя профИлактИкИ И леченИя тБ в раБоту первИчного звена здравоохраненИя из-за характерной неспецифической общей симп то - матики дети, больные ТБ, часто не попадают в по ле внимания учреждений противотуберкулезной служ- бы. Во многих странах отмечается недостаточная осве- домленность о детском ТБ среди медицинских ра- ботников других служб здравоохранения, оказываю щих по мощь детям, что обычно приводит к постановке оши- бочного диагноза и задержке начала лечения. Поэтому интеграция противотуберкулезной службы с другими службами охраны здоровья детей, в частности охраны здо ровья матери и ребенка, является важнейшей стра тегией улучшения профилактики, диагностики и лечения детского ТБ в эндемичных странах (43,44). интеграция необходима и на глобальном уровне за счет рас ширения межсекторального сотрудничества между учреж дениями Организации Объединенных наций (34). на национальном уровне программы борьбы с ТБ должны тесно сотрудничать с другими организациями, оказывающими медицинскую помощь детям. Су щест ву- ющие модели и стратегии оказания помощи, ориенти- рованные на интересы семьи и местного сообщества, такие как комплексное ведение случаев заболевания на уровне местных сообществ (iCCM) или комплексное ве- дение детских болезней (IMCI), могут быть изменены и использованы для повышения уровня осведомленности о ТБ (109). Состоявшаяся в нью-йорке в 2016 г. консультация Детс кого фонда Организации Объединенных наций (юниСЕФ) по вопросам интеграции профилактики, диаг ностики и лечения ТБ у детей стала важным шагом вперед в решении проблемы ТБ в рамках более широких усилий по прекращению предотвратимой детской смерт ности. Ее цель заключалась в налаживании диало га между традиционными заинтересованными сторонами в деле борьбы с ТБ и теми организациями, чье участие спо собствовало бы продвижению повестки дня в об- ласти борьбы с детским ТБ, но, которые исторически не занимались проблемой ТБ у детей (110). Основные меры, предложенные в ходе данной консультации, включали повышение значимости проблемы детского ТБ в рамках широкой повестки в области борьбы с предотвратимой детской смертностью, а также со- гласование терминов и определений в целях со- действия интеграции за счет общего понимания проблемы. Дети, живущие в эндемичных по ТБ областях, часто имеют множество проблем со здоровьем, таких как наличие сочетанной ВиЧ-инфекции и других заболеваний, не до- статок питания и диарея. Доступ к медицинской помощи и ее качество также в значительной степени различаются (111). Вертикальные программы здравоохранения, ориен ти рованные на конкретные заболевания, такие как противотуберкулезная служба, не решают многих дополнительных проблем, с которыми сталкиваются де- ти, инфицированные или заболевшие ТБ. интеграция противотуберкулезной службы с другими службами ох- раны здоровья детей, такими как антенатальная помощь, клиники по борьбе с ВиЧ-инфекцией, педиатрическая служба, службы вакцинации или центры реабилита- ции в области питания, будет способствовать увеличе- нию числа выявленных случаев заболевания (112). Бо- лее раннее выявление и более эффективное лечение сопутствующих заболеваний, таких как сочетанная ВиЧ- инфекция или недостаточное питание, могут улучшить результаты лечения ТБ (112). Кроме того, интеграция служб здравоохранения обеспечит дополнительные воз можности для профилактики всех этих заболеваний. например, наличие ВиЧ-инфекции является самым силь ным независимым фактором риска прог рес си- рования туберкулезной инфекции в активную форму за болевания, а ТБ является основной причиной смер- ти среди ВиЧ-инфицированных больных (113). Все больший объем фактических данных свидетельствует о преимуществах комплексного оказания про ти во ту бер - кулезной помощи, лечения ВиЧ-инфекции, а также пре- доставления других услуг в области охраны здо ровья детей (114). исторически медицинская помощь при этих заболеваниях оказывалась в рамках вертикальных спе- циализированных программ по контролю, лече нию и профилактике отдельных заболеваний. Пре иму ществом интеграции этих служб является то, что у поставщиков ме дицинских услуг появляется возможность уделять вни мание не только профилактике и лечению за бо - леваний, но и общим для их развития факторам рис- ка. Внедрение подобного рода помощи является 10. инТЕгРАция ПРОФиЛАКТиКи и ЛЕЧЕния ТБ В РАБОТУ ПЕРВиЧнОгО ЗВЕнА ЗДРАВООХРАнЕния 26 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ слож ной задачей. Кроме того, не существует модели, опи сывающей то, какой подход является наилучшим. исходя из предложенной ранее системы, реализация данного подхода требует функциональной интеграции на уровне разработки политики и бюджета, клинической интеграции на уровне первичной медико-санитарной по мощи и организационной интеграции ресурсов и про цессов (115). Между разработанными на бумаге ме рами политики по интеграции помощи в связи с ТБ/ВиЧ-инфекцией и их практической реализацией в специализированных учреждениях первичной ме- ди ко-санитарной помощи по-прежнему существует мно го пробелов. В одном из текущих клинических ис следований изучается возможность снижения смерт- ности от ТБ и ВиЧ-инфекции за счет интеграции ока за- ния помощи при ТБ/ВиЧ в работу учреждений пер вич- ной медико-санитарной помощи в сельской мест ности (116). Ожидается, что результаты подобных ис сле до- ваний позволят получить дополнительную ин фор ма- цию о способах устранения существующих не достатков в предоставлении услуг по борьбе с ТБ/ВиЧ. интеграция профилактики и лечения ТБ с другими услу- гами по охране здоровья детей имеет важное значение во всех регионах мира. Однако некоторые аспекты ин тег- рации противотуберкулезной помощи могут быть более актуальными для конкретных регионов, чем другие. Для Европейского региона ВОЗ наиболее приоритетной долж на стать интеграция противотуберкулезной служ бы с общими службами охраны здоровья детей. Осуществляемый в настоящее время переход от вер- ти кальных моделей оказания помощи к более скоор- динированным моделям с усилением роли первичного звена здравоохранения позволяет решить проблему ин теграции противотуберкулезной помощи (117). Все за действованные в области охраны здоровья детей служ бы должны демонстрировать настороженность в от ношении ТБ, а процедуры направления и финансового воз мещения затрат между различными службами долж- ны быть упрощены. Можно также предусмотреть вы- плату стимулов детским специалистам для раннего выяв ления инфекционных заболеваний (включая ТБ). Достижение оптимальных результатов лечения у детей требует не только проведения эффективных режимов химиотерапии, но и удовлетворения других экономиче- ских, социальных и психологических потребностей ре- бенка и его семьи (118). наличие МЛУ-ТБ у ребенка, как правило, означает наличие заболевания у другого члена семьи, что требует применения ориентированного на потребности семьи подхода к оказанию помощи. Кроме того, решающее значение при МЛУ-ТБ имеет поддержка приверженности лечению. Больных детей зачастую объе диняют в одну большую категорию, однако под- хо ды к оптимизации приверженности лечению в зна- чи тельной степени зависят от конкретного возраста ре бенка. По возможности необходимо обеспечить мак- си мально быстрое возвращение ребенка к обычной жиз- ни в привычном сообществе, и при условии хорошего физического самочувствия детей не следует исключать из общественной жизни из-за опасений передачи инфекции. наконец, важно, чтобы при осуществлении мероприятий по борьбе с МЛУ-ТБ у детей и подростков соблюдались принципы справедливости, прав человека и этики (119). Дети являются частью семьи и зависят от родителей или опекунов в плане физической и эмоциональной помощи и поддержки. Поэтому мероприятия по охране здоровья детей, больных ТБ, должны планироваться совместно с семьей, с учетом культурных особенностей каждой се- мьи и ее особых сильных сторон и потребностей. Следует поддерживать стремление родителей находиться со своим ребенком во время оказания ему медицинской помощи, а также сопровождать и поддерживать своего ре бенка во время медицинских процедур. Родители так же должны получать всю запрашиваемую или необходимую информацию и поддержку на протяже нии всего курса лечения их ребенка (120). информированное согласие означает процесс привлечения родителей в качестве партнеров к оказанию медицинской помощи путем предоставления им достаточной и актуальной информации, позволяющей им принимать решения в интересах своих детей. Это одно из основных прав и важный механизм поддержания автономии пациента. Это непрерывный и динамичный процесс, который должен постоянно контролироваться и возобновляться в течение всего времени, пока пациент получает помощь. Помимо скрининга, диагностики и лечения дети и их ро дители нуждаются в консультировании и других формах социальной поддержки, таких как просвещение по воп росам здоровья, психологическая и материаль- ная поддержка. К группам детей с особыми потребно- стями относятся сироты, беспризорные дети, дети ми- грантов и возглавляемые детьми домашние хозяйства; эти дети особенно уязвимы, что необходимо учитывать при при нятии решений относительно оказания им по- мощи (119). 27 11. Вакцинация Остается неопровержимым тот факт, что эффективная вакцина стала бы одной из наиболее экономически эф фективных мер борьбы с ТБ (121, 122). Вакцинация Бцж при рождении, проводимая детям, находящимся в группе риска или живущим в странах с высокой за- болеваемостью, является одним из основных ком по- нентов стратегии ВОЗ по ликвидации ТБ и защищает от развития наиболее тяжелых форм этого заболевания (123). В мире существует несколько вакцинных штаммов Бцж, и несмотря на бесспорную безопасность, до ка- занную введением нескольких миллиардов доз вакцины, ее эффективность остается спорной (124). В Европейском регионе ВОЗ наиболее часто используется датский вак- цинный штамм Бцж, произведенный в институте сы- вороток (Statens) в Копенгагене, Дания (125); в то время как в странах Восточной Европы и бывших советских ре- спубликах с высоким уровнем заболеваемости ТБ пре- обладает московская вакцина Бцж (122). известно, что некоторые штаммы Бцж являются бо- лее реактогенными, чем другие (126–128), однако про- ве денный недавно систематический обзор показал, что различия в обеспечиваемой вакциной защите не зависят от изменения штаммов (60). Создается впе- чатление, что во всем мире уровень защиты, обес- пе чиваемый вакцинацией Бцж, варьируется в за- ви симости от условий проведения исследования и исследуемой популяции; систематический обзор ран- до мизированных контролируемых исследований, посвя щенных вакцинации Бцж, показал наличие связи между отсутствием предшествующего контакта с M. tuberculosis или циркулирующими в окружающей среде микобактериями и более высоким уровнем за- щиты (60). Вакцинация Бцж защищает новорожденных от ТБ легких на 59% и на 74% детей другого возраста. В рамках другого исследования проводился сис те- ма тический обзор и анализ имеющихся данных о дли- тельности защитного эффекта, обеспечиваемого вак- ци нацией Бцж (129). Результаты показали, что в 11 ис следованиях эффективность колебалась от 44% до 99%, и было установлено, что защитный эффект может длиться до 10 лет, в то время как другое исследование показало отсутствие поствакцинальной защиты. Авторы подтвердили, что уровень защиты зависит от популяции, при этом степень изменения уровня защиты нельзя объяс нить только случайностью. изучение популяций Т-клеток, выявляемых у привитых Бцж детей, показало, что со временем происходит ослабление центральной иммунной памяти, поддержать которую можно с по- мощью введения бустерных доз вакцины (130). Однако ревакцинация Бцж не входит в рекомендации ВОЗ (61). Альтернативным подходом к оценке эффективности вак цины является проведение анализа высвобождения гамма-интерферона для измерения профилактики ин- фицирования, а не профилактики развития за бо ле ва- ния. Анализ результатов 14 исследований, проведен- ный Roy et al (2014), показал, что эффективность предотвращения возникновения инфекции у привитых Бцж детей составила 18% по сравнению с непривитой контрольной группой (131). известно также, что Бцж обеспечивает защиту не только от ТБ, но и от других патогенов и заболеваний, не свя- занных с ТБ, оказывая так называемый неспецифический эффект. Поэтому неудивительно, что вакцинация Бцж защищает от проказы и тяжелых форм язвы Бурули, вы- зываемых Mycobacterium leprae и Mycobacterium ulcerans соответственно (132,133). Было также установлено, что вакцинация Бцж снижает смертность от всех причин у младенцев (134). Обучение врожденного иммунитета считается основным механизмом, лежащим в основе неспецифического защитного действия вакцины Бцж (135). Рекомендуемая ВОЗ стратегия вакцинации Бцж кратко изложена во вставке 4. Была проведена обширная работа по расшифровке ме- ханизма действия вакцины Бцж. Однако по-прежнему продолжается поиск новых противотуберкулезных вак- цин, поскольку во всем мире вакцинация Бцж обес- печивает лишь частичную защиту, а ревакцинация Бцж не входит в рекомендации, несмотря на поло- жительные результаты, полученные недавно в ходе II фазы клинического исследования (136). За последние два десятилетия был достигнут значительный прог- ресс в разработке новых вакцин против ТБ – от пол- ного отсутствия вакцин-кандидатов в 2000 г. до 13 про- тивотуберкулезных вакцин-кандидатов, проходя щих кли ни ческие испытания, и еще десятков, находящихся на ста дии доклинической разработки в настоящее время (137). Процесс лицензирования вакцины-кандидата мо жет занимать до двух десятилетий с момента ее от- кры тия. Само количество участников, необходимое для того, чтобы получить значимое число случаев ТБ в исследовании эффективности, свидетельствует об ог- 11. ВАКцинАция 28 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ ром ных финансовых инвестициях, необходимых для про ведения передовых клинических испытаний новых про тивотуберкулезных вакцин. Продолжительность и стоимость проведения клинических испытаний обу- славливают необходимость использования коррелята пост вакцинального иммунитета, что способствовало бы выявлению перспективных кандидатов на ранних доклинических или клинических этапах исследования. Внед рение новых вакцин к 2025 г. является залогом успешного достижения целевых показателей ВОЗ по ликвидации ТБ к 2035 г. Вставка 4. Позиция ВОЗ в отношении вакцинации Бцж (61) Во всех странах с высокой заболеваемостью ТБ рекомендуется однократная вакцинация Бцж здоровых но во- рожденных сразу или в кратчайшие сроки после рождения. В странах с низкой заболеваемостью ТБ ре ко мен- дуется активная вакцинация следующих групп: • новорожденные, чьи родители больны ТБ на момент рождения ребенка или перенесшие ТБ в прошлом; • новорожденные в семьях, контактирующих с выходцами из стран с высокой заболеваемостью и/или бре- менем лепры; • новорожденные в других определенных на местном уровне группах риска по ТБ или лепре. ВОЗ рекомендует вакцинацию Бцж для определенных групп населения и определят следующие про ти во по- казания. • Вакцинация Бцж не рекомендуется во время беременности. • Вакцинация Бцж противопоказана людям с выраженной иммунной супрессией. • иммунологически стабильные ВиЧ-инфицированные дети, не имеющие клинических проявлений, должны прививаться Бцж. • новорожденные от матерей с неизвестным ВиЧ-статусом, должны прививаться, т.к. польза от вакцинации Бцж перевешивает риски. • новорожденные с неизвестным ВиЧ-статусом, рожденные от ВиЧ-инфицированных матерей, должны при- виваться при отсутствии клинических признаков ВиЧ-инфекции, независимо от того, получает ли мать АРТ. Вакцинация Бцж в более старших возрастных группах рекомендуется для: • непривитых детей более старшего возраста, подростков и взрослых из стран с высокой заболеваемостью ТБ и/или высоким бременем лепры с отрицательным результатом ТКП или теста IGRA; • непривитых детей более старшего возраста, подростков и взрослых с отрицательным результатом ТКП или теста IGRA, переезжающих из страны с низкой заболеваемостью ТБ и/или беременем лепры в страну с вы- сокими аналогичными показателями; • непривитых людей с отрицательным результатом ТКП или теста IGRA, подверженных профессиональному риску в странах с низкой и высокой заболеваемостью ТБ (например, медицинских работников, лаборантов, студентов медицинских ВУЗов, сотрудников пенитенциарных учреждений, других групп, подверженных про фессиональному риску). Проведение ревакцинации не рекомендуется, но изучается в рамках клинических испытаний. 29 12. Заключение и стратегическое видение настоящее региональное руководство призвано ин- формировать все заинтересованные стороны, участ- вующие в работе по профилактике и лечению ЛУ-ТБ у детей и подростков. В настоящее время имеется мно- жество полезных руководящих документов для вра- чей, занимающихся лечением детей и подростков, под- верженных риску инфицирования ЛУ-ТБ или имеющих ак тивную форму ЛУ-ТБ. Они включают в себя ру ко водст- ва по практической работе. Так как настоящая пуб- ликация основана на фактических данных, она требует регулярного обновления в соответствии с новейшими данными и знаниями. Проблема детского и подростко- вого ТБ, вызванного как лекарственно-чувствительными, так и резистентными штаммами микобактерий ту бер- кулеза, требует повышенного приоритетного вни- мания при реализации мер противодействия этой серьез ной угрозе общественному здравоохранению на региональном уровне. Ликвидация ТБ, предусмотрен ная целями в области устойчивого развития и Стратегией по ликвидации ТБ, будет возможна только при ис поль- зовании целенаправленных подходов, ориентирован- ных на молодежь. Дальнейшие исследования новых ле карственных препаратов и рандомизированные кли- нические исследования позволят определить наиболее эф фективные режимы химиотерапии. Рекомендуе- мые безынъекционные режимы химиотерапии МЛУ-ТБ являются первым шагом на пути к более удобному и легче переносимому пациентами лечению. Более со- вер шенная вакцина станет наиболее эффективным средст вом предотвращения дальнейших случаев ин- фицирования и заболевания среди детей и под- ростков, однако широкое внедрение доказавшей свою безопасность вакцинации Бцж, несмотря на ее частичную эффективность, по-прежнему имеет важное значение для снижения числа случаев дис се ми- нированных форм ТБ у детей раннего возраста. наконец, необходима дальнейшая интеграция профилактики и лечения ТБ у молодых людей в работу первичного зве на здравоохранения и других служб по борьбе с инфекционными заболеваниями для повышения осве- дом ленности о взаимосвязи между всеми сферами детс кого здоровья и, в особенности, инфекционными заболеваниями. Обеспечение комплексного оказания услуг здравоохранения будет существенным образом способствовать решению фундаментальных задач, стоя- щих перед национальным программам по борьбе с ТБ в настоящее время. 12. ЗАКЛюЧЕниЕ и СТРАТЕгиЧЕСКОЕ ВиДЕниЕ 30 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 1. Global Tuberculosis Report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/274453/9789241565646- eng.pdf?ua=1, accessed 23 July 2019). 2. Snow KJ, Sismanidis C, Denholm J, Sawyer SM, Graham SM. The incidence of tuberculosis among adolescents and young adults: a global estimate. Eur Respir J. 2018; 51(2). doi:10.1183/13993003.02352-2017. 3. Jenkins HE, Tolman AW, Yuen CM, Parr JB, Keshavjee S, Pérez-Vélez CM et al. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis disease in children: systematic review and global estimates. Lancet. 2014; 383(9928):1572–9. doi:10.1016/S0140-6736(14)60195-1. 4. Jenkins HE, Yuen CM. The burden of multidrug- resistant tuberculosis in children. Int J Tuberc Lung Dis. 2018; 22(5):3–6. doi:10.5588/ijtld.17.0357. 5. Soeters M, de Vries AM, Kimpen JLL, Donald PR, Schaaf HS. Clinical features and outcome in children admitted to a TB hospital in the Western Cape – the influence of HIV infection and drug resistance. S Afr Med J. 2005;95(8):602–6 (http://www.samj.org.za/index.php/ samj/ article/view/1787/0, accessed 23 July 2019). 6. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kamp- mann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2008; 8(8):498–510. doi:10.1016/S1473-3099(08)70182-8. 7. Gröschel MI, van den Boom M, Migliori GB, Dara M. Pri- oritising children and adolescents in the tuberculosis response of the WHO European Region. Eur Respir Rev. 2019; 28(151):180106. doi:10.1183/16000617.0106- 2018. 8. Marais BJ, Schaaf HS, Graham SM. Child health and tuberculosis. Lancet Respir Med. 2014; 2:254–6. doi:10.1016/S2213-2600(14)70009-8. 9. Graham SM, Grzemska M, Brands A, Nguyen H, Amini J, Triasih R, et al. Regional initiatives to address the chal- lenges of tuberculosis in children: perspectives from the Asia-Pacific region. Int J Infect Dis. 2015; 32:166–9. doi:10.1016/j.ijid.2014.12.013. 10. Дорожная карта по реализации плана действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. на пути к ликвидации туберкулеза и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. женева: Все- мир ная организация здравоохранения; 2016 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0003/391485/50148-WHO-TB-Plan_RU_webfinal. pdf?ua=1, по состоянию на 26 ноября 2019). 11. Skrahina A, Hurevich H, Zalutskaya A, Sahalchyk E, Astrauko A, van Gemert W, et al. Alarming levels of drug-resistant tuberculosis in Belarus: results of a survey in Minsk. Eur Respir J. 2012; 39:1425–31. doi:10.1183/09031936.00145411. 12. Ettehad D, Schaaf HS, Seddon JA, Cooke GS, Ford N. Treatment outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta- analysis. Lancet Infect Dis. 2012; 12:449–56. doi:10.1016/S1473-3099(12)70033-6. 13. Harausz EP, Garcia-Prats AJ, Law S, Schaaf HS, Kredo T, Seddon JA, et al. Treatment and outcomes in children with multidrug-resistant tuberculosis: A systematic review and individual patient data meta-analysis. PLoS Med. 2018; 15:e1002591. doi:10.1371/journal. pmed.1002591. 14. Комплексный план действий по профилактике и борьбе с туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью в Европейском ре- гионе ВОЗ на 2011–2015 гг. Европейский ре гио- нальный комитет ВОЗ, шестьдесят первая сессия. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2011 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0003/147738/wd15R_TB_111391_lko.pdf?ua=1, по состоянию на 26 ноября 2019). 15. План действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. Шестьдесят пятая сессия Европейского ре гио- нального комитета ВОЗ. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (http://www.euro.who. int/ru/about-us/governance/regional-committee-for- europe/past-sessions/65th-session/documentation/ working-documents/eurrc6517-rev.1-tuberculosis- action-plan-for-the-who-european-region-20162020, по состоянию на 26 ноября 2019). 13. БиБЛиОгРАФия 31 13. БиБлиография 16. Framework towards tuberculosis elimination in low-incidence countries. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/elimination_framework/en/, accessed 21 January 2019). 17. The Paradigm Shift 2016–2020. Global Plan to End TB. Geneva: Stop TB Partnership; 2015 (http:// www.stoptb.org/assets/documents/global/plan/ GlobalPlanToEndTB_TheParadigmShift_ 2016-2020_ StopTBPartnership.pdf, accessed 2 August 2019). 18. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/ documents/ tuberculosis-surveillance-monitoring- Europe-2019-18_Mar_2019.pdf, accessed 2 August 2019). 19. Progressing towards TB elimination. Stockholm: European Centre for Disease Control; 2010 (https:// ecdc.europa.eu/s i tes/por ta l/ f i les/media/en/ publications/Publications/101111_SPR_Progr essing_ towards_TB_elimination.pdf, accessed 23 July 2019). 20. Политическая декларация заседания высокого уровня генеральной Ассамблеи по борьбе с туберкулезом. нью-йорк: генеральная Ассамблея Организации Объединенных наций; 2018 (https://undocs.org/ru/A/RES/73/3, по состоянию на 26 ноября 2019). 21. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Geneva, World Health Organization; 2014 (http://apps.who.int/ medicinedocs/documents/ s21535en/s21535en.pdf, accessed 2 August 2019). 22. Определения и система отчетности по туберкулезу – пересмотр 2013 г. женева: Всемирная организация здравоохранения; 2014 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/79199/9789241505345 _eng.pdf ; jsess ionid=0091B4E33B1B78748FB- 9B655AA54CE74?sequence=1, по состоянию на 26 ноября 2019). 23. Lönnroth K, Migliori GB, Abubakar I, D’Ambro- sio L, de Vries G, Diel R, et al. Towards tubercu- losis elimination: an action framework for low- incidence countries. Eur Respir J. 2015; 45:928–52. doi:10.1183/09031936.00214014. 24. Clancy L, Rieder HL, Enarson DA, Spinaci S. Tuberculosis elimination in the countries of Europe and other industrialized countries. Eur Respir J. 1991; 4:1288–95 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1804678, accessed 2 August 2019). 25. Seddon JA, Perez-Velez CM, Schaaf HS, Furin JJ, Ma- rais BJ, Tebruegge M, et al. Consensus statement on research definitions for drug-resistant tuberculosis in children. J Pediatric Infect Dis Soc. 2013; 2:100–9. doi:10.1093/jpids/pit012. 26. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/ publications/2019/consolidated-guidelines-drug- resistant-TB-treatment/en/, accessed 29 April 2019). 27. Seddon JA, Godfrey-Faussett P, Hesseling AC, Gie RP, Beyers N, Schaaf HS. Management of children exposed to multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2012; 12:469–79. doi:10.1016/S1473- 3099(11)70366-8. 28. Management of drug-resistant tuberculosis in children: a field guide. Fourth edition. Boston: The Sentinel Project for Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis; 2019 (http://sentinel-project.org/wp-content/uploads/ 2019/02/Updated_DRTB-Field-Guide-2019-V3.pdf, ac- cessed 23 July 2019). 29. Tiberi S, Pontali E, Tadolini M, D’Ambrosio L, Migliori GB. Challenging MDR-TB clinical problems – The case for a new Global TB Consilium supporting the compas- sionate use of new anti-TB drugs. Int J Infect Dis. 2019; 80:S68–S72. doi:10.1016/j.ijid.2019.01.040. 30. Watkins DA, Yamey G, Schäferhoff M, Adeyi O, Alleyne G, Alwan A, et al. Alma-Ata at 40 years: reflections from the Lancet Commission on Investing in Health. Lancet. 2018; 392:1434–60. doi:10.1016/S0140- 6736(18)32389-4. 32 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 31. Framework Action Plan to Fight Tuberculosis in the European Union. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control; 2008 (https://ecdc. europa.eu/sites/portal/files/ media/en/publications/ Publications/0803_SPR_TB_Action_plan.pdf, accessed 24 July 2019). 32. D’Ambrosio L, Dara M, Tadolini M, Centis R, Sotgiu G, van der Werf MJ, et al. Tuberculosis elimination: theory and practice in Europe. Eur Respir J. 2014; 43:1410–20. doi:10.1183/09031936.00198813. 33. Collin SM, de Vries G, Lönnroth K, Migliori GB, Abubakar I, Anderson SR, et al. Tuberculosis in the European Union and European Economic Area: a survey of national tuberculosis programmes. Eur Respir J. 2018; 52. doi:10.1183/13993003.01449-2018. 34. Общая позиция Организации Объединенных наций в отношении ликвидации ВиЧ-инфекции, ту беркулеза и вирусных гепатитов посредством межсекторального сотрудничества (2018 г.). Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2018 (http://www.euro.who.int/ru/health-topics/ communicable-diseases/hivaids/publications/2018/ united-nations-common-position-on-ending- hiv,-tb-and-viral-hepatitis-through-intersectoral- collaboration-2018, по состоянию на 26 ноября 2019). 35. Intersectoral action for health – Experiences from small countries in the WHO European Region. Geneva: WHO Regional Office for Europe; 2016 (http://www. euro.who.int/ __data/assets/pdf_file/0017/325322/ ISA-Experiences-small-countries-WHO-ER.pdf?ua=1, accessed 24 July 2019). 36. Zignol M, Sismanidis C, Falzon D, Glaziou P, Dara M, Floyd K. Multidrug-resistant tuberculosis in children: evidence from global surveillance. Eur Respir J. 2013; 42: 701–7. doi:10.1183/09031936.00175812. 37. Marais BJ, Tadolini M, Zignol M, Migliori GB. Paediat- ric tuberculosis in Europe: lessons from Denmark and inclusive strategies to consider. Eur Respir J. 2014; 43:678–84. doi:10.1183/09031936.00133613. 38. Simon Schaaf H, Gie RP, Kennedy M, Beyers N, Hesseling PB, Donald PR. Evaluation of young children in contact with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis: a 30-month follow-up. Pediatrics. 2002; 109:765–71. doi:10.1542/peds.109.5.765. 39. Yuen CM, Jenkins HE, Rodriguez CA, Keshavjee S, Becerra MC. Global and regional burden of isoniazid- resistant tuberculosis. Pediatrics. 2015; 136:e50–9. doi:10.1542/peds.2015-0172. 40. Dodd PJ, Sismanidis C, Seddon JA. Global burden of drug-resistant tuberculosis in children: a mathematic- al modelling study. Lancet Infect Dis. 2016; 16:1193– 1201. doi:10.1016/S1473-3099(16)30132-3. 41. Knight GM, McQuaid CF, Dodd PJ, Houben RMGJ. Glob- al burden of latent multidrug-resistant tuberculosis: trends and estimates based on mathematical model- ling. Lancet Infect Dis. 2019; 19(8)903–12 doi:10.1016/ S1473-3099(19)30307-X. 42. Tuberculosis: progress requires an advocacy strategy now. Eur Respir J. 2012; 40:294–7. doi:10.1183/09031936.00187711. 43. Roadmap for childhood tuberculosis: towards zero deaths. Geneva: World Health Organization; 2013 (https://www.who.int/tb/publications/tb- childhoodroadmap/en/, accessed 2 August 2019). 44. Roadmap towards ending TB in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publications/2018/ tb-childhoodroadmap/en/, accessed 2 August 2019). 45. Draft multisectoral accountability framework to accelerate progress to end TB. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://www.who.int/tb/features_ archive/WHO_accountability _framework_TB/en/, accessed 25 July 2019). 46. Guiding principles to reduce tuberculosis transmission in the WHO European Region. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro. who.int/en/health-topics/communicable-diseases/ tuberculosis/publications/2018/guiding-principles- to-reduce-tuberculosis-transmission-in-the-who- european-region-2018, accessed 25 July 2019). 47. Обновленное сводное руководство по программному ведению случаев латентной туберкулезной инфекции. женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https://apps. who.int/iris/bitstream/handle/10665/312059/978924 5550235-rus.pdf, по состоянию на 26 ноября 2019). 33 13. БиБлиография 48. World Development Indicators. The World Bank [website] (http://wdi.worldbank.org/table/2.1, accessed 16 November 2018). 49. Acosta CD, Rusovich V, Harries AD, Ahmedov S, van den Boom M, Dara M. A new roadmap for child- hood tuberculosis. Lancet Glob Health. 2014; 2:e15–7. doi:10.1016/S2214-109X(13)70153-0. 50. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N, Donald PR, Starke JR. Childhood pulmonary tuberculosis: old wisdom and new challenges. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173:1078–90. doi:10.1164/rccm.200511-1809SO. 51. DiNardo AR, Kay AW, Maphalala G, Harris NM, Fung C, Mtetwa G, et al. Diagnostic and treatment monitoring potential of a stool-based quantitative polymerase chain reaction assay for pulmonary tuberculosis. Am J Trop Med Hyg. 2018; 99:310–16. doi:10.4269/ ajtmh.18-0004. 52. Andriyoko B, Janiar H, Kusumadewi R, Klinkenberg E, de Haas P, Tiemersma E. Simple stool process- ing method for the diagnosis of pulmonary TB using GeneXpert MTB/Rif. Eur Respir J. 2018; 53:1801832. doi:10.1183/13993003.01832-2018. 53. Carvalho ACC, Cardoso CAA, Martire TM, Migliori GB, Sant’Anna CC. Epidemiological aspects, clinical manifestations, and prevention of pediatric tuberculosis from the perspective of the End TB Strategy. J Bras Pneumol. 2018; 44:134–44. doi:10.1590/ s1806-37562017000000461. 54. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Hesseling AC, Obihara CC, Starke JJ, et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of litera- ture from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis. 2004; 8:392–402. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov / pubmed/15141729, accessed 2 August 2019). 55. Marais BJ, Donald PR, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N. Diversity of disease in childhood pulmonary tubercul osis. Ann Trop Paediatr. 2005; 25:79–86. doi:10.1179/146532805X45665. 56. Nelson LJ, Wells CD. Global epidemiology of childhood tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2004; 8:636–47 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15137548, accessed 2 August 2019). 57. Lamb GS, Starke JR. Tuberculosis in infants and children. Microbiol Spectr. 2017; 5(2). doi:10.1128/ microbiolspec.TNMI7-0037-2016. 58. Sant’Anna C, March MF, Barreto M, Pereira S, Schmidt C. Pulmonary tuberculosis in adolescents: radiographic features. Int J Tuberc Lung Dis. 2009; 13:1566–8 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19919779, accessed 2 August 2019). 59. Hussey G, Chisholm T, Kibel M. Miliary tuberculo- sis in children: a review of 94 cases. Pediatr Infect Dis J. 1991; 10:832–6 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/1749696, accessed 2 August 2019). 60. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PEM, et al. Protection by BCG vaccine against tuberculosis: a systematic review of randomized controlled trials. Clin Infect Dis. 2014; 58:470–80. doi:10.1093/cid/cit790. 61. Всемирная организация здравоохранения. По- зиция ВОЗ в отношении вакцины Бцж – Февраль 2018. Еженедельный эпидемиологичес кий бюл- летень ВОЗ. 2018;93:73–96 (https://www.who.int/ immunization/policy/position_papers/PP_BCG_sum- mary_2018_RU.pdf, по состоянию на 26 ноября 2019). 62. Lönnroth K, Jaramillo E, Williams BG, Dye C, Ravigli- one M. Drivers of tuberculosis epidemics: the role of risk factors and social determinants. Soc Sci Med. 2009; 68:2240–6. doi:10.1016/j.socscimed.2009.03.041. 63. Schaaf HS, Seddon JA. Epidemiology and manage- ment of childhood multidrug-resistant tuberculosis. Clin Pract. 2012; 9:701–13. doi:10.2217/cpr.12.62. 64. Schaaf HS, Gie RP, Beyers N, Sirgel FA, de Klerk PJ, Donald PR. Primary drug-resistant tuberculosis in children. Int J Tuberc Lung Dis. 2000; 4:1149–55 (https://www.ncbi. nlm. nih.gov/pubmed/11144457, accessed 2 August 2019). 65. Feja K, McNelley E, Tran CS, Burzynski J, Saiman L. Man- agement of pediatric multidrug-resistant tubercul- osis and latent tuberculosis infections in New York City from 1995 to 2003. Pediatr Infect Dis J. 2008; 27:907– 12. doi:10.1097/INF.0b013e3181783aca. 34 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 66. Donald PR, Maher D, Qazi S. A research agenda to promote the management of childhood tuberculosis within national tuberculosis programmes. Int J Tuberc Lung Dis. 2007; 11:370–80 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/17394681, accessed 2 August 2019). 67. Adhikari M. Tuberculosis and tuberculosis/HIV co- infection in pregnancy. Semin Fetal Neonatal Med. 2009; 14(4):234–40. doi:10.1016/j.siny.2009.02.001. 68. How to care for people exposed to drug-resistant tu- berculosis: a practical guide. First Edition. Boston: Sen- tinel Project for Pediatric Drug-Resistant Tuberculo- sis; 2018 (http://sentinel-project.org/wp-content/ uploads/2018/03/PE-Guide_English_V1_Mar2018-1. pdf, accessed 2 August 2019). 69. Harausz EP, Garcia-Prats AJ, Seddon JA, Schaaf HS, Hesseling AC, Achar J, et al. New and repurposed drugs for pediatric multidrug-resistant tuberculo- sis. Practice-based recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195:1300–10. doi:10.1164/rc- cm.201606-1227CI. 70. Mahairas GG, Sabo PJ, Hickey MJ, Singh DC, Stover CK. Molecular analysis of genetic differences between Mycobacterium bovis BCG and virulent M. bovis. J Bacteriol. 1996; 178:1274–82 (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/8631702, accessed 2 August 2019). 71. Auguste P, Tsertsvadze A, Pink J, Court R, McCarthy N, Sutcliffe P, et al. Comparing interferon-gamma release assays with tuberculin skin test for identifying latent tuberculosis infection that progresses to active tuberculosis: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2017; 17:200. doi:10.1186/s12879-017- 2301-4. 72. Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A. Predictive val- ue of interferon-γ release assays and tuberculin skin testing for progression from latent TB infection to dis- ease state: a meta-analysis. Chest. 2012; 142:63–75. doi:10.1378/chest.11-3157. 73. Diel R, Loddenkemper R, Niemann S, Meywald-Walter K, Nienhaus A. Negative and positive predictive value of a whole-blood interferon-γ release assay for devel- oping active tuberculosis: an update. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183:88–95. doi:10.1164/rccm.201006- 0974OC. 74. Critselis E, Amanatidou V, Syridou G, Spyridis NP, Mavrikou M, Papadopoulos NG, et al. The effect of age on whole blood interferon-gamma release as- say response among children investigated for latent tubercul osis infection. J Pediatr. 2012; 161:632–8. doi:10.1016/j.jpeds.2012.04.007. 75. Howley MM, Painter JA, Katz DJ, Graviss EA, Reves R, Beavers SF, et al. Evaluation of QuantiFERON-TB gold in-tube and tuberculin skin tests among immigrant children being screened for latent tuberculosis infection. Pediatr Infect Dis J. 2015; 34:35–9. doi:10.1097/INF.0000000000000494. 76. Velasco-Arnaiz E, Soriano-Arandes A, Latorre I, Altet N, Domínguez J, Fortuny C, et al. Performance of tuberculin skin tests and interferon-γ release assays in children younger than 5 years. Pediatr Infect Dis J. 2018; 37:1235–41. doi:10.1097/INF.0000000000002015. 77. Debord C, De Lauzanne A, Gourgouillon N, Guérin-El Khourouj V, Pédron B, Gaudelus J, et al. Interfer- on-gamma release assay performance for diagnos- ing tuberculosis disease in 0- to 5-year-old children. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30:995–7. doi:10.1097/ INF.0b013e3182272227. 78. Fox GJ, Barry SE, Britton WJ, Marks GB. Contact investigation for tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2013; 41:140–56. doi:10.1183/09031936.00070812. 79. Huang C-C, Becerra MC, Calderon R, Contreras C, Galea J, Grandjean L, et al. Isoniazid preventive therapy pro- tects against tuberculosis among household contacts of isoniazid-resistant patients. bioRxiv. 2018:479865. doi:10.1101/479865. 80. Marks SM, Mase SR, Morris SB. Systematic review, meta- analysis, and cost-effectiveness of treatment of latent tuberculosis to reduce progression to multidrug- resistant tuberculosis. Clin Infect Dis. 2017; 64:1670–7. doi:10.1093/cid/cix208. 81. Jackson MA, Schutze GE, Committee on Infectious Dis- eases. The use of systemic and topical fluoroquinolo- nes. Pediatrics. 2016; 138. doi:10.1542/peds.2016-2706. 82. Dixit A, Karandikar MV, Jones S, Nakamura MM. Safety and tolerability of moxifloxacin in children. J Pediatric Infect Dis Soc. 2018; 7:e92–e101. doi:10.1093/jpids/ piy056. 35 13. БиБлиография 83. Goldman J, Kearns G. Fluoroquinolone use in paediatrics: focus on safety and place in therapy. 18th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://www.who.int/selection_ medicines/committees/expert/18/ applications/ fluoroquinolone_review.pdf, accessed 25 July 2019). 84. Gröschel MI, Walker TM, van der Werf TS, Lange C, Nie- mann S, Merker M. Pathogen-based precision med- icine for drug-resistant tuberculosis. PLoS Pathog. 2018; 14:e1007297. doi:10.1371/journal.ppat.1007297. 85. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNer- ney R, Murray M, et al. The epidemiology, pathogen- esis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and in- curable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017; 5:291– 360. doi:10.1016/S2213-2600(17)30079-6. 86. The use of molecular line probe assays for the detection of resistance to isoniazid and rifampicin. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/ handle/10665/250586/9789241511261- eng.pdf?sequence=1, accessed 25 July 2019). 87. The use of molecular line probe assays for the detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/ handle/10665/246131/9789241510561- eng. pdf?sequence=1, accessed 25 July 2019). 88. Hain-Lifesciences line probe assays for mycobacteria [website] (https://www.hain-lifescience.de/en/ products/microbiology/mycobacteria/tuberculosis. html, accessed 2 August 2019). 89. Ling DI, Zwerling AA, Pai M. GenoType MTBDR as- says for the diagnosis of multidrug-resistant tubercul- osis: a meta-analysis. Eur Respir J. 2008; 32:1165–74. doi:10.1183/ 09031936.00061808. 90. Yadav R, Saini A, Kaur P, Behera D, Sethi S. Diagnostic accuracy of GenoType® MTBDRsl VER 2.0 in detect- ing second-line drug resistance to M. tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2018; 22:419–24. doi:10.5588/ ijtld.17.0663. 91. Gao Y, Zhang Z, Deng J, Mansjö M, Ning Z, Li Y, et al. Multi-center evaluation of GenoType MTBDRsl line probe assay for rapid detection of pre-XDR and XDR Mycobacterium tuberculosis in China. J Infect. 2018; 77:328–34. doi:10.1016/j.jinf.2018.06.014. 92. Jian J, Yang X, Yang J, Chen L. Evaluation of the Gen- oType MTBDRplus and MTBDRsl for the detection of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis on isolates from Beijing, China. Infect Drug Resist. 2018; 11:1627– 34. doi:10.2147/IDR.S176609. 93. Rice JP, Seifert M, Moser KS, Rodwell TC. Performance of the Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmo- nary tuberculosis and rifampin resistance in a low-in- cidence, high-resource setting. PLoS One. 2017; 12 e0186139. doi:10.1371/journal.pone.0186139. 94. Detjen AK, DiNardo AR, Leyden J, Steingart KR, Menzies D, Schiller I, et al. Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2015; 3:451–61. doi:10.1016/S2213-2600(15)00095-8. 95. Opota O, Zakham F, Mazza-Stalder J, Nicod L, Greub G, Jaton K. Added-value of Xpert MTB/RIF Ultra for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in a low preva- lence setting. J Clin Microbiol. 2018; 57(2):e01717–18. doi:10.1128/JCM.01717-18. 96. Основные индикаторы и цели по усилению лабораторных служб в рамках стратегии по ликвидации туберкулеза. женева: Всемирная организация здравоохранения; 2016 (https:// www.who.int/tb/publications/labindicators/ru/, по состоянию на 26 ноября 2019). 97. Lange C, Alghamdi WA, Al-Shaer MH, Brighenti S, Diacon AH, DiNardo AR, et al. Perspectives for personalized therapy for patients with multidrug- resistant tuberculosis. J Intern Med. 2018; 284:163–88. doi:10.1111/joim.12780. 98. Miotto P, Tessema B, Tagliani E, Chindelevitch L, Starks AM, Emerson C, et al. A standardised method for inter- preting the association between mutations and phe- notypic drug resistance in Mycobacterium tuberculo- sis. Eur Respir J. 2017;50. doi:10.1183/13993003.01354 -2017. 36 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 99. Cabibbe AM, Sotgiu G, Izco S, Migliori GB. Genotypic and phenotypic M. tuberculosis resistance: guiding cli- nicians to prescribe the correct regimens. Eur Respir J. 2017; 50. doi:10.1183/13993003.02292-2017. 100. Cabibbe AM, Walker TM, Niemann S, Cirillo DM. Whole genome sequencing of Mycobacterium tuberculosis. Eur Respir J. 2018; 52. doi:10.1183/13993003.01163- 2018. 101. CRyPTIC Consortium and the 100,000 Genomes Project, Allix-Béguec C, Arandjelovic I, Bi L, Beckert P, Bonnet M, et al. Prediction of susceptibility to first-line tuberculosis drugs by DNA sequencing. N Engl J Med. 2018; 379:1403–15. doi:10.1056/NEJMoa1800474. 102. England world leaders in the use of whole genome sequencing to diagnose TB. Public Health England [website] (https://www.gov.uk/government/news/ england-wor ld- leaders- in-the -use - of-whole - genome-sequencing-to-diagnose-tb, accessed 25 July 2019). 103. The use of next-generation sequencing technologies for the detection of mutations associated with drug resistance in Mycobacterium tuberculosis complex: technical guide. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/274443, accessed 2 August 2019). 104. Nimmo C, Doyle R, Burgess C, Williams R, Gorton R, McHugh TD, et al. Rapid identification of a Mycobac- terium tuberculosis full genetic drug resistance pro- file through whole genome sequencing directly from sputum. Int J Infect Dis. 2017; 62:44–6. doi:10.1016/j. ijid.2017. 07.007. 105. Doyle RM, Burgess C, Williams R, Gorton R, Booth H, Brown J, et al. Direct whole-genome sequencing of sputum accurately identifies drug-resistant Mycobacterium tuberculosis faster than MGIT culture sequencing. J Clin Microbiol. 2018; 56. doi:10.1128/ JCM.00666-18. 106. Cabibbe AM, Trovato A, De Filippo MR, Ghodousi A, Rindi L, Garzelli C, et al. Countrywide implementation of whole genome sequencing: an opportunity to improve tuberculosis management, surveillance and contact tracing in low incidence countries. Eur Respir J. 2018; 51. doi:10.1183/13993003.00387-2018. 107. Rapid communication: key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/ tb/publications/2018/ WHO_RapidCommunicationMDRTB.pdf, accessed 25 July 2019). 108. Updated recommendations on first-line and second- line antiretroviral regimens and post-exposure prophylaxis and recommendations on early infant diagnosis of HIV: interim guidelines. Supplement to the 2016 consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/ 277395/WHO-CDS-HIV-18.51-eng.pdf, accessed 25 July 2019). 109. AK Detjen, Gnanashanmugam D, Talens A. A framework for integrating childhood tuberculosis into community-based child health care. Washington, DC: CORE Group, 2013 (https://www.theunion.org/what- we-do/publications/technical/english/Framework_ for _Integrating_TB_Final.pdf, accessed 25 July 2019). 110. Strengthening community and primary health systems for TB. A consultation on childhood TB integration. New York: United Nations Children’s Fund; 2016 (https://www.unicef.org/health/ files/2016_UNICEF_ Strengthening_PHC_systems_for_TB_FINAL_report_ (Web).pdf, accessed 25 July 2019). 111. Detjen AK, Essajee S, Grzemska M, Marais BJ. Tuberculosis and integrated child health – Rediscovering the principles of Alma Ata. Int J Infect Dis. 2019; 80S:S9–S12. doi:10.1016/j.ijid.2019.02.042. 112. Patel LN, Detjen AK. Integration of childhood TB into guidelines for the management of acute malnutrition in high burden countries. Public Health Action. 2017; 7:110–15. doi:10.5588/pha.17.0018. 113. Cain KP, Anekthananon T, Burapat C, Akksilp S, Mankhatitham W, Srinak C, et al. Causes of death in HIV-infected persons who have tuberculosis, Thailand. Emerg Infect Dis. 2009; 15:258–64 (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/19193270, access ed 2 August 2019). 37 13. БиБлиография 114. Coetzee D, Hilderbrand K, Goemaere E, Matthys F, Boelaert M. Integrating tuberculosis and HIV care in the primary care setting in South Africa. Trop Med Int Health. 2004; 9:A11–5. doi:10.1111/j.1365- 3156.2004.01259.x. 115. Uyei J, Coetzee D, Macinko J, Weinberg SL, Guttmach- er S. Measuring the degree of integrated tuberculo- sis and HIV service delivery in Cape Town, South Af- rica. Health Policy Plan. 2014; 29:42–55. doi:10.1093/ heapol/czs131. 116. Naidoo K, Gengiah S, Yende-Zuma N, Padayatchi N, Barker P, Nunn A, et al. Addressing challenges in scaling up TB and HIV treatment integration in rural primary healthcare clinics in South Africa (SUTHI): a cluster randomized controlled trial protocol. Implement Sci. 2017; 12:129. doi:10.1186/s13012-017-0661-1. 117. Модель противотуберкулезной помощи, ориен- тированная на нужды людей для стран ВЕцА. Первое издание. Копенгаген: Европейское ре- гиональное бюро ВОЗ; 2017 (http://www.euro. who.int/ru/health-topics/communicable-diseases/ tuberculosis/publications/2017/a-people-centred- model-of-tb-care-2017, по состоянию на 26 ноября 2019). 118. Jonckheree S, Furin J. Overcoming challenges in the diagnosis, prevention, and treatment of pediatric drug-resistant tuberculosis. Expert Rev Respir Med. 2017; 11:385–94. doi:10.1080/ 17476348.2017.1309294. 119. Ethics guidance for the implementation of the End TB Strategy. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/254820/9789241512114-eng.pdf?sequence=1, accessed 25 July 2019). 120. Lissienko K. Introduction to principles guiding provision of health and disability services. Kids Health [website] (https://www.kidshealth.org.nz/ introduction-principles-guiding-provision-health- and-disability-services?language=ko, accessed 17 June 2019). 121. Knight GM, Griffiths UK, Sumner T, Laurence YV, Gheorghe A, Vassall A, et al. Impact and cost- effectiveness of new tuberculosis vaccines in low- and middle-income countries. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111:15520–5. doi:10.1073/pnas.1404386111. 122. Dara M, Acosta CD, Rusovich V, Zellweger JP, Centis R, Migliori GB, et al. Bacille Calmette-Guérin vaccina- tion: the current situation in Europe. Eur Respir J. 2014; 43:24–35. doi:10.1183/09031936.00113413. 123. Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, Jaramillo E, Lien- hardt C, Dias HM, et al. WHO’s new end TB strategy. Lancet. 2015; 385:1799–1801. doi:10.1016/S0140- 6736(15)60570-0. 124. Zwerling A, Behr MA, Verma A, Brewer TF, Menzies D, Pai M. The BCG World Atlas: a database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med. 2011; 8:e1001012. doi:10.1371/journal.pmed.1001012. 125. Dierig A, Tebruegge M, Krivec U, Heininger U, Ritz N, Paediatric Tuberculosis Network European Trials group (ptbnet). Current status of Bacille Calmette Guérin (BCG) immunisation in Europe – A ptbnet survey and review of current guidelines. Vaccine. 2015; 33:4994–9. doi:10.1016/j.vaccine.2015.06.097. 126. Milstien JB, Gibson JJ. Quality control of BCG vaccine by WHO: a review of factors that may influence vaccine effectiveness and safety. Bull World Health Organ. 1990; 68:93–108 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/2189588, accessed 2 August 2019). 127. Teo SSS, Smeulders N, Shingadia DV. BCG vaccine-as- sociated suppurative lymphadenitis. Vaccine. 2005; 23:2676–9. doi:10.1016/j.vaccine.2004.07.052. 128. Bolger T, O’Connell M, Menon A, Butler K. Complications associated with the bacille Calmette- Guérin vaccination in Ireland. Arch Dis Child. 2006; 91:594–7. doi:10.1136./ adc.2005.078972. 129. Abubakar I, Pimpin L, Ariti C, Beynon R, Mangtani P, Sterne JAC, et al. Systematic review and meta-analy- sis of the current evidence on the duration of protec- tion by bacillus Calmette-Guérin vaccination against tuberculosis. Health Technol Assess. 2013; 17:1–372, v– vi. doi:10.3310/hta17370. 130. Whittaker E, Nicol MP, Zar HJ, Tena-Coki NG, Kamp- mann B. Age-related waning of immune responses to BCG in healthy children supports the need for a boost- er dose of BCG in TB endemic countries. Sci Rep. 2018; 8:15309. doi:10.1038/s41598-018-33499-4. 38 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя у детей и подростков в Европейском регионе ВОЗ 131. Roy A, Eisenhut M, Harris RJ, Rodrigues LC, Sridhar S, Habermann S, et al. Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014; 349:g4643. doi:10.1136/bmj.g4643. 132. Setia MS, Steinmaus C, Ho CS, Rutherford GW. The role of BCG in prevention of leprosy: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2006; 6:162–70. doi:10.1016/S1473- 3099(06)70412-1. 133. Portaels F, Aguiar J, Debacker M, Guédénon A, Steu- nou C, Zinsou C, et al. Mycobacterium bovis BCG vac- cination as prophylaxis against Mycobacterium ul- cerans osteomyelitis in Buruli ulcer disease. Infect Immun. 2004; 72:62–65 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/14688081, accessed 2 August 2019). 134. Biering-Sørensen S, Aaby P, Lund N. Early BCG-Denmark and neonatal mortality among infants weighing <2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017; 65:1183–90 (https://academic.oup.com/ cid/article-abstract/65/7/1183/4079383, accessed 2 August 2019). 135. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016; 352:aaf1098. doi:10.1126/science. aaf1098. 136. Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, et al. Prevention of M. tuberculosis infection with H4:IC31 vaccine or BCG revaccination. N Engl J Med. 2018; 379:138–49. doi:10.1056/ NEJMoa1714021. 137. Kaufmann SHE, Dockrell HM, Drager N, Ho MM, McShane H, Neyrolles O, et al. TBVAC2020: Advancing tuberculosis vaccines from discovery to clinical development. Front Immunol. 2017; 8:1203. doi:10.3389/fimmu.2017.01203. Европейское региональное бюро ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Европейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести региональных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. Государства-члены Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Северная Македония Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чехия Швейцария Швеция Эстония Всемирная организация здравоохранения Eвропейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00 Факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: eurocontact@who.int Веб-сайт: www.euro.who.int