Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 20 JUNE 2014, 89th yEar / 20 JUIN 2014, 89e aNNéE No. 25, 2014, 89, 265–288 http://www.who.int/wer 2014, 89, 265–288 No. 25 Contents 265 Varicella and herpes zoster vaccines: WHO position paper, June 2014 Sommaire 265 Vaccins contre la varicelle et le zona: note de synthèse de l’OMS, juin 2014 265 World HealtH orgaNizatioN geneva orgaNiSatioN moNdiale de la SaNté genève annual subscription / abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 346.– 06.2014 ISSN 0049-8114 Printed in Switzerland Varicella and herpes zoster vaccines: WHo position paper, June 2014 introduction In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health poli- cy matters, WHO issues a series of regu- larly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against dis- eases that have an international public health impact. These papers are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes. They summarize essential background in- formation on diseases and vaccines and conclude with the current WHO position on the use of vaccines worldwide. The papers have been reviewed by exter- nal experts and WHO staff, and are reviewed and endorsed by the WHO Stra- tegic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) (http://www.who. int/immunization/sage/en). The GRADE methodology is used to systematically as- sess the quality of available evidence. A description of the processes followed for the development of vaccine position papers is available at: http://www.who.int/ immunization/position_papers/position_ paper_process.pdf The position papers are designed to be used mainly by national public health officials and managers of immunization programmes. They may also be of interest to international funding agencies, vaccine advisory groups, vaccine manufacturers, the medical community, the scientific media, and the public. This updated position paper on varicella (chickenpox) and herpes zoster (shingles) vaccines replaces the previous 1998 WHO position paper on varicella vaccines and summarizes recent developments in the field. It integrates new information related to global prevalence and burden of disease caused by varicella and herpes zoster (HZ) Vaccins contre la varicelle et le zona: note de synthèse de l’omS, juin 2014 introduction Conformément à son mandat qui est de fournir aux États Membres des conseils sur les ques- tions de politique sanitaire, l’OMS publie une série de notes de synthèse régulièrement actua- lisées sur les vaccins et les associations vacci- nales contre des maladies ayant des répercus- sions sur la santé publique internationale. Ces notes portent essentiellement sur l’utilisation des vaccins dans le cadre des programmes de vaccination à grande échelle. Elles résument les informations essentielles sur les maladies et les vaccins associés et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant l’uti- lisation de ces vaccins dans le contexte mondial. Ces notes de synthèse sont examinées par des experts internationaux et des membres du personnel de l’Organisation, puis sont analy- sées et approuvées par le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination de l’OMS (http://www.who.int/immunization/ sage/fr). La méthodologie GRADE est utilisée pour évaluer la qualité des éléments dispo- nibles. Une description des procédures suivies pour l’élaboration de ces notes est disponible à l’adresse: http://www.who.int/immunization/ position_papers/position_paper_process.pdf. Les notes de synthèse de l’OMS s’adressent avant tout aux responsables de la santé publique au niveau national et aux administrateurs des programmes de vaccination, mais elles peuvent également présenter un intérêt pour les orga- nismes internationaux de financement, les comités consultatifs techniques sur la vaccina- tion, les fabricants de vaccins, le corps médical, les milieux scientifiques et le public. Cette note de synthèse actualisée sur les vaccins contre la varicelle et le zona remplace la note d’information de l’OMS de 1998 sur les vaccins antivaricelleux et récapitule les faits récents dans le domaine. Elle intègre de nouvelles informations concernant la préva- lence et la charge mondiale de morbidité due à la varicelle et au zona et des données sur 266 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 with data on the safety, immunogenicity, efficacy and ef- fectiveness of varicella and HZ vaccines and the duration of protection conferred by these vaccines, as well as cost- effectiveness considerations. Recommendations on the use of varicella and HZ vaccines were discussed by SAGE in April 2014; evidence presented at this meeting can be accessed at: http://www.who.int/immunization/sage/pre- vious/en/index.html. Background Epidemiology Varicella-zoster virus (VZV) is a highly contagious her- pes virus which causes both varicella (chickenpox), usu- ally during childhood, and herpes zoster (shingles), usually much later in adult life. VZV is present world- wide and, in the absence of a varicella vaccination pro- gramme, most people become infected by mid-adult- hood. There is some geographic variation in the age at which varicella occurs, with later acquisition of infec- tion observed more frequently in many tropical regions. The virus is transmitted from person to person by di- rect contact with the varicella or HZ rash, inhalation of aerosolized droplets from respiratory tract secretions of patients with varicella, or rarely from the inhalation of aerosolized droplets from vesicular fluid of skin lesions of patients with varicella or disseminated HZ. The virus enters the host through the upper respiratory tract or the conjunctiva. After primary infection with VZV, the virus remains dormant in the sensory nerve ganglia and can reactivate later in life, causing HZ.1, 2 Varicella: Most population-based data on the epidemiol- ogy of varicella are from high-income countries, with more limited data from low-to-middle income country settings. In temperate high-income countries in the pre- vaccination era, >90% infections occurred before ado- lescence and <5% of adults remained susceptible. The disease is often more severe in adults than in children. In many tropical settings, acquisition of infection oc- curs at older ages resulting in higher susceptibility among young adults. The reasons for the differences are poorly understood and may relate to properties of VZV, climate, population density and risk of exposure. Varicella shows a strong seasonality in temperate set- tings and in most tropical settings, with peak incidence during winter and spring,2 or in the coolest, driest months in the tropics. Periodic large outbreaks occur with an inter-epidemic cycle of 2–5 years. Seroprevalence studies from island populations and from tropical countries in South Asia are consistent with older age of acquisition of varicella infection com- pared to that found in Europe and North America. Lower seroprevalence has been noted in rural versus 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vac- cines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836–869. 2 Backround paper on varicella vaccines- SAGE working group. Available at http:// www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_back- ground_docs/en/; accessed April 2014. l’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité des vaccins contre ces maladies, ainsi que sur la durée de la protection qu’ils confèrent, et des considérations sur leur rapport coût/efficacité. Les recommandations relatives à l’utilisation des vaccins contre la varicelle et le zona ont été examinées par le SAGE en avril 2014; les éléments présentés lors de cette réunion peuvent être consultés à l’adresse: http://www.who.int/immunization/sage/ previous/en/index.html. généralités Épidémiologie Le virus varicelle-zona (VZV) est un herpès virus hautement contagieux capable de provoquer à la fois la varicelle, habituel- lement au cours de l’enfance, et l’herpès-zoster (zona) généra- lement bien plus tard dans la vie d’adulte. Le VZV est présent partout dans le monde et en l’absence de programme de vacci- nation antivaricelleuse, la plupart des individus sont infectés avant d’arriver à la moitié de leur vie. L’âge auquel est contrac- tée la varicelle varie quelque peu géographiquement, l’acquisi- tion tardive de la maladie s’observant plus fréquemment dans nombre de régions tropicales. Le virus se transmet d’une personne à une autre par contact direct avec l’éruption vari- celleuse ou zostérienne, inhalation de gouttelettes aérosolisées de fluide vésiculaire provenant d’individus porteurs d’une vari- celle ou d’un zona disséminée. Le virus pénètre chez l’hôte par les voies respiratoires supérieures ou la conjonctive. Après l’infection primaire par le VZV, le virus reste dormant dans les ganglions nerveux sensoriels et peut se réactiver ultérieure- ment dans la vie en provoquant un zona.1, 2 Varicelle: la plupart des données en population sur l’épidémio- logie de la varicelle proviennent de pays à revenu élevé, les données concernant des pays à revenu faible ou intermédiaire étant plus limitées. Au cours de l’ère pré-vaccinale dans les pays tempérés à revenu élevé, plus de 90% des infections survenaient avant l’adolescence et moins de 5% des adultes restaient sensibles. La maladie est souvent plus sévère chez l’adulte que chez l’enfant. Les raisons de ces différences sont mal comprises et pourraient être liées aux propriétés du VZV, au climat, à la densité de population et au risque d’exposition. La varicelle présente une forte saisonnalité dans les pays tempé- rés et dans la plupart des contrées tropicales, le pic d’incidence apparaissant en hiver ou au printemps2 ou pendant les mois les plus froids et les plus secs sous les tropiques. Des flambées périodiques de grande ampleur surviennent avec un cycle inter- épidémique de 2 à 5 ans. Les études de séroprévalence réalisées sur des populations insu- laires et dans des pays tropicaux d’Asie du Sud-Est confirment l’acquisition à un âge plus tardif de l’infection varicelleuse par rapport à ce que l’on observe en Europe et en Amérique du Nord. On a relevé une séroprévalence plus basse dans les zones 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp. 836-869. 2 Backround paper on varicella vaccines- SAGE working group. Disponible sur http://www.who. int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consulté en avril 2014. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 267 urban settings.2, 3, 4 A study from South India found that health-care workers in the tropics may be vulnerable to hospital-acquired varicella infection and may further transmit infection to susceptible hospitalized patients, as well as to other susceptible children and adults.5 These higher risks of acquisition and transmission of infection have also been demonstrated among health- care personnel from the tropics employed in temperate regions.6 Seroprevalence studies in health-care workers or students have demonstrated seronegative preva- lences ranging from <5% in the USA to 14%–19% in Saudi Arabia, 26% in India and approximately 50% in Sri Lanka. Although population-based epidemiologi- cal data on varicella from Africa are very limited, a significant disease burden in children with HIV has been noted, as well as varicella in adults. The estimated global burden of disease-specific mortal- ity caused by varicella is considerably lower than that due to other major infectious diseases such as measles, pertussis, rotavirus, or invasive pneumococcal disease.7 Based on conservative estimates, the global annual vari- cella disease burden would include 4.2 million severe complications leading to hospitalization and 4200 deaths.8 Despite the routine use of measles and pertussis vaccination, the age-standardized death rates (per 100 000 cases) in 2010 was 0.1 (95% CI: 0.0– 0.7) for varicella compared to 1.7 (95% CI: 0.6–4.1) for measles and 1.1 (95% CI: 0.0–5.5) for pertussis. In the pre-vaccine era in high-income developed countries, case fatality rates for varicella were approximately 3 per 100 000 cases compared to 1–3 per 1000 cases for meas- les. Nevertheless, as other vaccine-preventable diseases are controlled, varicella may represent a considerable preventable disease burden in the population, with sig- nificant health-care and societal costs. Factors which influence the severity of disease and outcomes in pop- ulations include the proportion of cases among infants, pregnant women and other adults, the prevalence of immunocompromising conditions including HIV infec- tion, and the extent of access to care and appropriate treatment. In otherwise healthy children, varicella is usually self-limiting. Herpes zoster: The incidence and severity of HZ disease increase with age, with a marked increase after 50 years of age, which correlates with ageing-related decline in 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medi- cine and hygiene. 2001;64(3-4):131–136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311–315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against vari- cella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243–245 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154–155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128. 8 Varicella disease burden and varicella vaccine. Available at http://www.who.int/ immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_VZV_Seward_Varicella. pdf?ua=1; accessed May 2014. rurales que dans les zones urbaines.2, 3, 4 Une étude menée dans le sud de l’Inde a constaté que le personnel soignant pouvait être plus vulnérable sous les tropiques aux infections varicel- leuses acquises en milieu hospitalier et transmettre ensuite cette infection aux patients hospitalisés sensibles, ainsi qu’à d’autres enfants et adultes susceptibles.5 Ce plus grand risque de contracter et de transmettre l’infection a aussi été mis en évidence chez le personnel soignant originaire de régions tropi- cales employé dans des zones tempérées.6 Des études de séro- prévalence menées chez des soignants ou des étudiants ont aussi fait apparaître des prévalences de la séronégativité allant de <5% aux Etats-Unis à 14-19% en Arabie saoudite, ou à 26% en Inde et approximativement 50% au Sri Lanka. Bien que les données épidémiologiques sur la varicelle parmi les popula- tions africaines soient très limitées, une importante charge de morbidité chez les enfants porteurs du VIH a été notée, ainsi que des cas de varicelle chez les adultes. La charge mondiale estimée de mortalité spécifiquement due à la varicelle est considérablement plus faible que celle imputable aux autres grandes maladies infectieuses telles que la rougeole, la coqueluche, les maladies à rotavirus ou les maladies pneu- mococciques invasives.7 Sur la base d’estimations prudentes, la charge mondiale annuelle de morbidité due à la varicelle devrait couvrir 4,2 millions de cas de complications sévères entraînant une hospitalisation et 4200 décès.8 Malgré l’administration systématique des vaccinations antirougeoleuse et anticoquelu- cheuse, le taux de mortalité standardisé selon l’âge (pour 100 000 cas) en 2010 était de 0,1 (IC à 95%: 0,0-0,7) pour la varicelle contre 1,7 (IC à 95%: 0,6-4,1) pour la rougeole et de 1,1 (IC à 95%: 0,0-5,5) pour la coqueluche. Au cours de l’ère prévaccinale dans les pays à revenu élevé, le taux de létalité pour la varicelle était approximativement de 3 décès pour 100 000 cas contre 1 à 3 décès pour 1000 cas pour la rougeole. Néanmoins, à mesure que l’on parvient à maîtriser d’autres maladies évitables par la vaccination, la varicelle peut représen- ter une charge de morbidité considérable et évitable pour la population, avec des coûts médicaux et sociétaux importants. Les facteurs pouvant influer sur la gravité de la maladie et ses issues dans les populations sont notamment la proportion de cas chez les nourrissons, les femmes enceintes et les autres adultes, la prévalence des affections immunodéprimantes, y compris les infections à VIH, et les possibilités d’accès aux soins et à un traitement approprié. Chez les enfants par ailleurs en bonne santé, la varicelle est habituellement spontanément réso- lutive. Zona: l’incidence et la gravité du zona maladie augmente avec l’âge, cette augmentation étant plus marquée après 50 ans, en corrélation avec le déclin lié à l’âge de l’immunité à médiation 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epide- miology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131-136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311-315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243-245. 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet.1980;316(8186):154-155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095-2128. 8 Varicella disease burden and varicella vaccine. Disponible sur http://www.who.int/immuniza- tion/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1; consulté en mai 2014. 268 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 cell-mediated immunity. However, a though relatively rare, HZ also occurs in children. Among adults who reach 85 years of age, it is estimated that approximately half will have suffered at least one episode of HZ. Avail- able epidemiological data on the burden of disease due to HZ are from high-income settings. Studies in Canada, Israel, Japan, Taiwan and the USA report age-adjusted HZ incidence in the total population ranging from 3.4 to 5.0 per 1000 person-years, and 8 to 11 per 1000 person- years over the age of 65.9 A study of 27 countries in Europe found HZ incidence varying by country from 2.0 to 4.6 per 1000 person-years, with no clearly defined geographic trend.10 Risk factors for HZ are largely un- known, except increasing age and decline in cell-medi- ated immunity, and evidence supports the assumption that ongoing population exposure to naturally circulat- ing virus may limit the occurrence of HZ through ex- ogenous boosting of immunity, although not for all persons or in all situations.11 Pathogen The causal agent of both varicella and HZ is VZV, a double-stranded DNA virus belonging to the Herpes- viridae family.1 Only one serotype is known and in nature VZV infects only humans. VZV is heat labile. Outside host cells, the virus survives in the external environment for only a few hours, occasionally for a day or 2, and it is readily inactivated by lipid solvents, detergents, and proteases.12 Disease (i) Varicella: Varicella is generally a benign, self-limiting disease in immunocompetent children, but is often more severe in adults. The varicella rash usually begins 14–16 days (range 10–21 days) after exposure to VZV. Fever, malaise, anorexia, headache, and occasionally mild abdominal pain may occur 1–2 days before the rash appears and usually resolve within 2–4 days after the onset of the rash. Varicella lesions often appear first on the scalp, face, or trunk. The initial rash consists of pruritic erythematous macules which evolve through the papular stage to form clear, fluid-filled vesicles, su- perficially located in the dermis layer. Subsequent crust- ing of the lesions occurs 24–48 hours later. While the initial lesions are crusting, new crops form for about 5–7 days; the simultaneous presence of lesions in vari- ous stages of evolution is characteristic of varicella. The distribution of the rash is predominantly concentrated 9 Backround paper on herpes zoster vaccines- SAGE working group. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_back- ground_docs/en/; accessed April 2014. 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a sys- tematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Expo- sure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 Public Health Agency of Canada, Varicella-zoster virus, Pathogen safety data sheet- infectious substances. Available at http://www.phac-aspc.gc.ca/lab-bio/res/psds- ftss/var-zo-eng.php; accessed February 2014. cellulaire. Cependant, même si le phénomène est relativement rare, le zona peut aussi apparaître chez des enfants. Parmi les adultes qui atteindront 85 ans, on estime qu’approximativement 1 sur 2 aura souffert d’au moins un épisode d’herpes zoster. Les données épidémiologiques disponibles sur la charge de morbidité due au zona proviennent de pays à revenu élevé. Des études réalisées au Canada, en Israël, au Japon, à Taïwan et aux États-Unis rapportent des valeurs de l’incidence ajustée pour l’âge de l’herpès zoster allant de 3,4 à 5,0 cas pour 1000 personnes- ans dans la population totale, et de 8 à 11 cas pour 1000 personnes/années après l’âge de 65 ans.9 Une étude menée dans 27 pays européens a relevé une incidence du zona variant selon les pays de 2,0 à 4,6 cas pour 1000 personnes-ans, sans tendance géographique clairement définie.10 Les facteurs de risque pour l’herpès zoster sont dans une large mesure incon- nus, excepté l’avancée en âge et le déclin de l’immunité à média- tion cellulaire, mais certaines données appuient l’hypothèse selon laquelle l’exposition de la population au virus naturelle- ment circulant peut limiter la survenue d’un zona par un renforcement exogène de l’immunité, même si cette considéra- tion n’est pas valable pour tous et dans toutes les situations.11 Agent pathogène L’agent étiologique de la varicelle et du zona est le VZV, un virus à ADN bicaténaire appartenant à la famille des Herpes- viridae.1 On ne connaît qu’un sérotype de ce virus et, dans la nature, le VZV infecte uniquement l’homme. Il est peu résistant à la chaleur. En dehors des cellules hôtes, il survit dans l’envi- ronnement externe quelques heures seulement, ou occasionnel- lement 1 jour ou 2. Il est également facilement inactivé par les solvants lipidiques, les détergents et les protéases.12 Maladies provoquées (i) Varicelle: la varicelle est généralement une maladie bénigne et spontanément résolutive chez l’enfant immunocompétent, mais adopte souvent une forme plus sévère chez l’adulte. L’éruption varicelleuse commence habituellement 14 à 16 jours (fourchette: 10-21 jours) après l’exposition au VZV. De la fièvre, une anorexie, des céphalées et occasionnellement des douleurs abdominales peuvent se manifester 1 à 2 jours avant que l’érup- tion n’apparaisse et se résolvent habituellement dans les 2 à 4 jours suivant cette apparition. Les lésions varicelleuses appa- raissent souvent d’abord sur le cuir chevelu, le visage ou le tronc. L’éruption initiale consiste en des macules érythéma- teuses pruritiques qui évoluent en passant par le stade papu- laire pour donner des vésicules remplies d’un liquide clair, situées superficiellement dans le derme. L’encroûtage ultérieur de ces lésions intervient 24-48 heures plus tard. Pendant que les lésions initiales s’encroûtent, de nouvelles générations de vésicules se forment pendant 5-7 jours; la présence simultanée 9 Backround paper on herpes zoster vaccines- SAGE working group. Disponible sur http://www. who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consul- té en avril 2014. 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic lite- rature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chic- kenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 Agence de la santé publique du Canada, virus varicelle-zona fiche technique santé-sécurité: agents pathogènes. Disponible sur http://www.phac-aspc.gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo- eng.php; consulté en février 2014. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 269 on the trunk and proximally on the extremities. Illness usually persists for 5–7 days.1 Varicella infection usually confers immunity for life. Second attacks of varicella are rare in immunocompe- tent persons but have been documented; subclinical reinfection is common.2 Though varicella is usually self-limiting it may be as- sociated with severe complications, mediated either by VZV or secondary bacterial infection.1 Extra-cutaneous complications affecting the central nervous system range from cerebellar ataxia (1 in ~4000 cases) for which the prognosis13 is usually good, to encephalitis (1 in 33 000–50 000 cases) which has a less favourable prognosis. Rarely (~1 case in 40 000), these complica- tions may result in death, especially among immuno- compromised persons.14 The most common complica- tions in children are secondary bacterial infections. Pneumonia, usually viral, is the most common compli- cation in adults. Groups at higher risk for severe com- plications are neonates, infants, pregnant women, adults, and immunocompromised persons. In neonates, vari- cella can be life-threatening, especially if the mother develops varicella within 5 days before or 2 days after delivery. Congenital varicella syndrome (scarring on the skin, abnormalities in limbs, brain, and eyes, and low birth weight) occurs in 0.4%–2% of children born to mothers who became infected with VZV during the first 20 weeks of gestation, though isolated cases of congenital vari- cella syndrome have been described when mothers were infected up to 28 weeks of gestation.15, 16 Infants whose mothers had varicella during pregnancy have a higher risk of developing HZ in the first years of life.17 (ii) Herpes zoster: The clinical manifestation of HZ is a unilateral vesicular rash, characteristically restricted to a single dermatome, which is usually accompanied by radicular pain. Patients experience significant pain and discomfort that may last for weeks, months or even years in severe cases, diminishing the quality of life. Rarely, HZ can occur in the absence of skin rash. The most common serious complication of HZ is post-her- petic neuralgia (PHN), i.e. persistent pain beyond the acute phase of vesicular rash.9, 18 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723–727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383–390. 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospec- tive study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548–1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260–265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrau- terine infection. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71–73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969–980. de lésions à différents stades de leur évolution est ainsi caracté- ristique de la varicelle. L’éruption se concentre de manière prédo- minante sur le tronc et de manière proximale sur les extrémités. La maladie persiste habituellement pendant 5-7 jours.1 L’infection varicelleuse confère habituellement une immunité pour la vie entière. Les atteintes secondaires par la varicelle sont rares chez les personnes immunocompétentes, mais des cas ont cependant été enregistrés; la réinfection subclinique est en revanche courante.2 Même si la varicelle est habituellement spontanément résolu- tive, elle peut être associée à des complications sévères, dues au VZV ou à une infection bactérienne secondaire. Les compli- cations extracutanées touchant le système nerveux central vont de l’ataxie cérébellaire (1 cas sur ~4000), dont le pronostic est généralement bon, à l’encéphalite (1 cas sur 33 000-50 000), avec un pronostic moins favorable.13 Rarement (1 cas sur 40 000), ces complications peuvent entraîner la mort, en particulier chez les personnes immunodéprimées.14 Les complications les plus courantes chez l’enfant sont les infections bactériennes secon- daires. Chez l’adulte, la pneumonie, habituellement virale, est la complication la plus courante. Les groupes à haut risque de complication sévère sont les nouveau-nés, les nourrissons, les femmes enceintes, les adultes et les personnes immunodépri- mées. Chez le nourrisson, la varicelle peut être mortelle, en particulier si la mère contracte la varicelle dans les 5 jours précédant ou suivant l’accouchement. Le syndrome varicelleux congénital (cicatrices sur la peau, anomalies au niveau des membres, du cerveau ou des yeux et petit poids de naissance) apparaît chez 0,4-2% des enfants nés de mères infectées par le VZV au cours des 20 premières semaines de gestation,15, 16 bien que des cas isolés de syndrome varicelleux congénital aient été décrits dans des situations où l’infection de la mère était intervenue jusqu’à 28 semaines après la conception. Les enfants nés de mères ayant eu la varicelle pendant leur grossesse sont exposés à un plus grand risque de contracter un herpès zoster au cours de leurs premières années de vie.17 (ii) Herpès zoster: le zona ou herpès zoster se manifeste clini- quement par une éruption vésiculaire unilatérale, limitée de manière caractéristique à un dermatome unique et s’accom- pagne habituellement d’une douleur radiculaire. Les malades supportent des douleurs et un inconfort importants, qui peuvent durer des semaines, des mois, voire des années dans les cas sévères, et détériorent leur qualité de vie. La complication la plus courante de l’herpès zoster est la névralgie post-herpétique (NPH), c’est-à-dire une douleur persistant au-delà de la phase aiguë de l’éruption vésiculaire.9, 18 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723-727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970- 1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383-390. 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548-1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pre- gnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260-265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infec- tion. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71-73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969-980. 270 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 Diagnosis A clinical diagnosis of varicella and HZ is based on the appearance and distribution of the vesicular lesions: for varicella, the lesions are localized on the trunk and ex- tremities; for HZ, lesions are restricted to one derma- tome (though occasionally the rash may span to more than one dermatome). Laboratory confirmation of varicella or HZ is by detect- ing VZV DNA using polymerase chain reaction (PCR) or isolating VZV in cell culture from vesicular fluid, crusts, saliva, cerebrospinal fluid or other specimens. Direct immunofluorescence can also be used for rapid testing though this method has lower sensitivity than PCR. Detection of VZV-specific serum IgM antibody is considerably less sensitive than PCR and is not the method of choice for confirming varicella. Detection of serum IgM and PCR are of limited value for the confir- mation of HZ. Serologic screening of serum for IgG antibodies is used to assess immunity or susceptibility to varicella in unvaccinated persons, e.g. in health-care workers.1, 19 As vaccinated individuals can be protected in the absence of detectable antibody and available commercial tests do not detect low levels of antibody, absence of detectable IgG does not reliably exclude immunity in vaccinated individuals.20 Treatment (i) Varicella: In view of the expense and minimal clini- cal benefit in otherwise healthy persons, antiviral treat- ment and post-exposure prophylaxis with antiviral medication or immune globulin is recommended only for patients with disseminated varicella and persons at high risk for severe varicella. Immunocompromised in- dividuals and patients with severe complications are generally treated with intravenous antiviral medication. Post-exposure prophylaxis with oral acyclovir is safe and effective for prevention of secondary varicella in immunocompromised children.21, 22 VZV immune globu- lins are also effective for post-exposure prophylaxis to reduce disease severity in persons at high risk for se- vere varicella but are costly and not available world- wide.1, 2 (ii) Herpes zoster: Prompt antiviral therapy is recom- mended for otherwise healthy patients and for immu- nocompromised patients. Oral antiviral therapy should be started as early as possible, within 72 hours of rash onset. Immunocompromised individuals and patients with severe complications are generally treated with intravenous antiviral medication. Management of her- 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus2008. (http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; accessed February 2014). 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dyna- mics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202–217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163–168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household expo- sure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152–154. Diagnostic Le diagnostic clinique de varicelle ou de zona repose sur l’ap- parition et la répartition des lésions vésiculaires: en cas de varicelle, les lésions sont localisées au tronc et aux extrémités, lorsqu’il s’agit d’un zona, elles se limitent à un dermatome (même s’il peut arriver que l’éruption s’étende à plus d’un dermatome). La confirmation en laboratoire d’une varicelle ou d’un zona s’obtient par détection de l’ADN du virus VZV par amplification génique (PCR) ou isolement de ce virus en culture cellulaire à partir de fluide vésiculaire, de croûtes, de salive, de liquide céphalorachidien ou d’autres échantillons. On peut également faire appel à l’immunofluorescence directe pour pratiquer un dépistage rapide, même si cette méthode offre une moindre sensibilité que la PCR. La détection des anticorps IgM spéci- fiques du VZV dans le sérum est une méthode considérable- ment moins sensible que la PCR et ne constitue par la méthode de choix pour la confirmation de l’herpès zoster. Le dépistage sérologique par recherche des IgG dans le sérum est utilisé pour évaluer l’immunité ou la susceptibilité à la varicelle chez des personnes non vaccinées, par exemple le personnel soignant.1, 19 Les individus vaccinés pouvant être protégés en l’absence d’un titre d’anticorps détectable et les tests disponibles dans le commerce ne décelant pas les faibles niveaux d’anticorps, l’ab- sence d’IgG détectables ne permet pas d’exclure de manière fiable que des personnes vaccinées soient immunisées.20 Traitement (i) Varicelle: compte tenu de leur coût et de leur bénéfice clinique minimal pour les individus par ailleurs en bonne santé, le traitement antiviral ou la prophylaxie post-exposition avec un médicament antiviral ou de l’immunoglobuline ne sont recommandés que pour les patients atteints d’une varicelle disséminée ou pour ceux à haut risque de varicelle sévère. Les individus immunodéprimés et les malades présentant des complications sévères sont généralement traités avec une médi- cation antivirale intraveineuse. La prophylaxie post-exposition par l’acyclovir oral est sûre et efficace pour prévenir la varicelle secondaire chez les enfants immunodéprimés.21, 22 Les immuno- globulines dirigées contre le VZV sont également efficaces en tant que prophylaxie postexpostion pour réduire la gravité de la maladie chez les personnes à haut risque de varicelle sévère. Leur coût est cependant élevé et elles ne sont pas disponibles dans le monde entier.1, 2 (ii) Zona: la mise en place rapide d’un traitement antiviral est recommandée pour les patients par ailleurs en bonne santé et pour ceux déjà immunodéprimés. La thérapie antivirale par voie orale devra être débutée dès que possible dans les 72 heures suivant l’apparition de l’éruption. Les individus immunodépri- més et les malades présentant des complications sévères sont généralement traités avec une médication antivirale par voie 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus2008. (http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; consulté en février 2014. 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202-217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163- 168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152-154. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 271 pes zoster-associated pain is complex and the use of strong analgesics is often required. Non-steroidal anti- inflammatory drugs may be used or, in case of severe pain, corticosteroids and opioids.9, 18 Vaccines Current formulations and administration Vaccines against both varicella and HZ are based on live attenuated VZV (Oka strain); they differ in the number of plaque-forming viral units per vaccine dose and volume of the inoculum. (i) Varicella vaccines: A vaccine based on live attenuated VZV (Oka strain)23 was developed and clinically tested in the 1970s and 1980s. It was first licensed in Germany and Sweden in 1984. Currently several licensed formula- tions of live attenuated lyophilized varicella vaccines are available, both as refrigerator-stable and frozen vac- cine formulations. The vaccines are available either as monovalent (varicella only), or in combination with measles, mumps and rubella (MMR) vaccine.23 WHO23 does not specify a minimum number of plaque- forming units (PFU) per vaccine dose but indicates that this should be specified by the national regulatory au- thority which licences the vaccine. Requirements for national licensure should take into consideration the virus concentration in vaccines shown to be safe and effective in clinical trials. Furthermore, there is no WHO international standard for titrating vaccine concentra- tion. Thus there is variability in the acceptable virus concentrations between different monovalent vaccines, between different combined vaccines, and between dif- ferent vaccines for varicella and for HZ. All vaccines are licensed for use in persons aged ≥12 months; 1 monovalent and 2 combined vaccines are licensed for use from 9 months of age in some coun- tries. The vaccine is administered subcutaneously, although limited data suggest that intramuscular administration is also safe and effective.1 Varicella vac- cination is licensed to protect against varicella disease; it is not indicated for protection against HZ disease. Guaranteed content of currently licensed varicella vac- cines varies from 1000 to 17 000 PFU. (ii) Herpes zoster vaccine: Only one HZ vaccine has been licensed; it contains the same VZV Oka strain used in varicella vaccine. The vaccine is formulated with a mini- mal potency of 19 400 PFU, as the target group will have been previously infected with varicella.9 HZ vaccine was first licensed in 2006 and has since been licensed for subcutaneous single-dose use in individuals aged ≥50 years in over 60 countries. Both lyophilized refrig- erator-stable and frozen formulations are licensed for use in immunocompetent individuals aged ≥50 years.18 23 Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994 (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/ WHO_TRS_848_A1.pdf). intraveineuse. La prise en charge des douleurs associées au zona est complexe et requiert souvent l’emploi d’analgésiques forts. Il est possible d’utiliser des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou, en cas de douleur sévère, des corticoïdes ou des opioïdes.9, 18 Vaccins Formulations actuellement existantes et administration Les vaccins contre la varicelle et le zona sont préparés à partir d’une souche atténuée vivante du VZV (souche Oka); ils diffèrent par le nombre d’unités virales formant des plages par dose vaccinale et par le volume de l’inoculum. (i) Vaccins antivaricelleux: un vaccin préparé à partir d’une souche atténuée vivante du virus VZV (souche Oka)23 a été mis au point et testé cliniquement dans les années 1970 et 1980. Il a été homologué en Allemagne et en Suède en 1984. Actuelle- ment, plusieurs formulations homologuées de vaccin antivari- celleux atténué vivant lyophilisées sont disponibles, sous une forme stable au réfrigérateur ou congelée. Il s’agit de vaccins monovalents (valence varicelle uniquement) ou combinés au vaccin antirougeoleux-anti-ourlien-antirubéoleux (ROR).23 L’OMS23 n’impose pas de nombre minimal d’unités formant plage (UFP) par dose vaccinale, mais indique que ce nombre doit être spécifié par l’autorité de réglementation nationale qui homologue le vaccin. Les exigences à remplir pour l’homologa- tion nationale devront tenir compte de la concentration virale dans les vaccins prouvée comme sans risque et efficace dans les essais cliniques. En outre, il n’y a pas de norme internatio- nale OMS pour le titrage de la concentration des vaccins. Ainsi, les concentrations virales acceptables sont variables pour les différents vaccins monovalents, vaccins combinés et vaccins contre la varicelle et le zona. Tous les vaccins sont homologués pour être utilisés chez des sujets ≥12 mois; 1 vaccin monovalent et 2 vaccins combinés sont homologués pour une administration à partir de 9 mois dans certains pays. Les vaccins sont administrés par voie sous- cutanée, même si des données limitées laissent à penser qu’une administration intramusculaire serait également sûre et effi- cace.1 La vaccination antivaricelleuse est homologuée pour la protection contre la varicelle; elle n’est pas indiquée pour proté- ger du zona maladie. La teneur garantie des vaccins antivari- celleux actuellement homologués va de 1000 à 17 000 UFP. (ii) Vaccin contre le zona: Un seul vaccin contre le zona a été homologué; il contient la souche Oka du VZV, utilisée dans le vaccin antivaricelleux. Il est formulé avec une activité minimale de 19 400 UFP, car le groupe visé aura été antérieurement infecté par la varicelle.9 Un vaccin contre le zona a été homologué pour la première fois en 2006 et a ensuite reçu une homologation pour l’administration sous forme de dose sous-cutanée unique à des individus ≥50 ans dans plus de 60 pays. Des formulations lyophilisées de ce vaccin sont homologuées à la fois sous des formes stables au réfrigérateur et congelées en vue d’une admi- nistration à des individus immunocompétents ≥50 ans.18 23 Normes relatives au vaccin antivaricelleux (vivant), Série de Rapports techniques N°. 848, 1994, (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/WHO_TRS_848_A1. pdf). 272 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 Manufacturers’ recommended administration and schedules (i) Varicella vaccines: Recommendations on dosage and interval between doses vary by manufacturer. Monova- lent vaccine can be administered following a 1- or 2-dose schedule (0.5 mL each by subcutaneous injec- tion) for children. A 2-dose schedule is recommended for all persons aged ≥13 years. When 2 doses are ad- ministered, the recommended minimum interval between doses is either 6 weeks24 or 3 months25 for chil- dren (12 months to 12 years of age, inclusive) and 425 or 624 weeks for adolescents and adults (13 years of age and older). Depending on the product, the vaccine may be administered either by subcutaneous or intramuscu- lar injection, or only by subcutaneous injection. Combination vaccines can be administered to children aged from 9 months to 12 years. If 2 doses of MMR plus varicella (MMRV) vaccine are used, the minimum inter- val between doses should be 4 weeks. It is preferred that the second dose be administered 6 weeks to 3 months after the first dose or at 4–6 years of age.26, 27 (ii) Herpes zoster vaccine: The vaccine is indicated for prevention of HZ, PHN and burden of illness (depend- ing on country) in immunocompetent individuals aged ≥50 years, and is administered as a single 0.65 mL sub- cutaneous injection.26 Immunogenicity, efficacy and effectiveness (i) Varicella vaccines: After vaccination, an IgG antibody response can be detected in the majority of healthy chil- dren within 1 month of vaccination. Protective antibody levels (based on a gp-ELISA cut-off ≥5 units/mL) are induced in 85%–89% of vaccinated children after 1 dose of monovalent varicella vaccine and in more than 99% of children after 2 doses. Studies suggest that both cell- mediated and humoral immunity are responsible for vaccine-induced protection. The immunogenicity of the varicella component in combined vaccines is non-infe- rior to that of varicella-only vaccines.1 Four randomized controlled trials (RCTs) indicate that 1 dose of varicella vaccine is highly efficacious in pre- venting varicella disease in healthy children. One trial suggests 100% efficacy after 9 months and 98% after 2 years using a varicella vaccine with 17 000 PFU at re- lease.47 Another trial assessed vaccine efficacy to be 88% after an average of 29 months using a 10 000 or 15 850 PFU vaccine.29, 48 During the 7-year follow-up, 95% 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX® [Product Monograph]. Ontario, CA: GlaxoSmi- thKline Inc.; 2013. Available at http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-mono- graphs/Varilrix.pdf; accessed June 2014. 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX® [Package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013. Available at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/ varivax_pi.pdf; accessed February 2014. 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION]. Available at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/ zostavax/zostavax_pi2.pdf; accessed June 2014. 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330–334. Administration et calendriers recommandés par le fabricant (i) Vaccins antivaricelleux: Les recommandations relatives au dosage et à l’intervalle entre les doses variant selon les fabri- cants. Le vaccin monovalent peut être administré selon un calendrier prévoyant 1 ou 2 doses (0,5 ml pour chaque injection sous-cutanée) chez les enfants. Un calendrier à 2 doses est recommandé pour toutes les personnes ≥13 ans. Lorsqu’on administre 2 doses, l’intervalle minimal recommandé entre les doses est de 6 semaines24 ou de 3 mois25 pour les enfants (âgés de 12 mois à 12 ans, intervalle inclusif ) et de 425 ou 624 semaines pour les adolescents et les adultes (13 ans et plus). Selon le produit, l’administration peut se faire par injection sous-cutanée ou intramusculaire, ou uniquement par injection sous-cutanée. Les vaccins combinés peuvent être administrés aux enfants de 9 mois à 12 ans. Si l’on utilise 2 doses de vaccin ROR combiné à une valence varicelle (RORV), l’intervalle minimal entre les doses devra être de 4 semaines. Il est préférable que la seconde dose soit injectée de 6 semaines à 3 mois après la première dose ou à un âge compris entre 4 et 6 ans.26, 27 (ii) Vaccin anti-zona: Ce vaccin est indiqué pour prévenir l’her- pès zoster, la NPH et la charge de morbidité (selon le pays) chez les individus immunocompétents ≥50 ans et s’administre sous forme d’injection sous-cutanée unique de 0,65 ml.26 Immunogénicité et efficacité (i) Vaccins antivaricelleux: Après la vaccination, il est possible de détecter une réponse en anticorps IgG chez la majorité des enfants en bonne santé dans le mois suivant la vaccination. La formation de niveaux d’anticorps protecteurs (≥ valeur seuil du titre déterminé par la méthode gp-ELISA de 5 unités/ml) est induite chez 85-89% des enfants vaccinés après 1 dose de vaccin antivaricelleux monovalent et chez plus de 99% des enfants après 2 doses. Des études laissent à penser l’immunité à médiation cellulaire et l’immunité de type humoral sont responsables de la protection conférée par le vaccin. L’immu- nogénicité de la composante varicelle dans les vaccins combinés n’est pas inférieure à celle des vaccins ne contenant qu’une valence varicelle.1 Quatre essais contrôlés randomisés (ECR) indiquent qu’une dose de vaccin antivaricelleux offre une grande efficacité dans la prévention de la varicelle maladie chez l’enfant en bonne santé. L’un de ces essais laisse à penser qu’on obtient une effi- cacité de 100% après 9 mois et de 98% au bout de 2 ans en utilisant un vaccin antivaricelleux contenant 17 000 UFP lors de sa libération. Un autre essai a évalué l’efficacité vaccinale à 88% après un délai moyen de 29 mois lorsqu’on utilisait un vaccin 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX® [Product Monograph]. Ontario, CA: GlaxoSmithKline Inc.; 2013. Disponible sur http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/Varilrix.pdf; consulté en juin 2014. 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX® [Notice]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013. Dispo- nible sur http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/varivax_pi.pdf; consulté en 2014. 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMA- TION] http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi2.pdf, consulté en juin 2014. 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330–334. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 273 of these vaccine recipients were estimated to have remained free of varicella.27 Vaccine efficacy was 90.8% (95% CI: 88.7%–95%) after 12 months follow-up in a third clinical trial (with 10 000 PFU vaccine). In a recent RCT, 1 dose of a monovalent vaccine was 65.4% effective against varicella disease of any severity and 90.7% ef- fective against moderate/severe varicella, while 2 doses of a combined vaccine were 94.9% effective against dis- ease of any severity and 99.5% effective against severe/ moderate disease.28 Systematic review of the evidence29 identified 40 stu- dies2 and outbreak investigations estimating vaccine effectiveness. Single-dose vaccine had an approximate median effectiveness of 83% (range 20%–100%) against all grades of disease severity in children aged from 9 months to 12 years, 95% for preventing moderate or severe disease and 100% for preventing severe disease.30 Vaccine effectiveness has appeared similar across prod- ucts, though the numbers of studies for many vaccines are limited. Five studies assessed vaccine effectiveness after 2 doses of monovalent varicella vaccine in children. Overall 2 doses of vaccine provided better protection than 1 dose (median=95%) against all grades of severity of varicella.31 Varicella vaccine has been found beneficial in suscep- tible healthy adults, although less immunogenic than in children, requiring 2 doses to reach gp-ELISA ≥90%, with evidence of waning of antibody levels within a few years of vaccination.1 Post-exposure: Single-dose varicella vaccine adminis- tered within 3–5 days of exposure has proved to be highly effective for prevention of moderate or severe disease (79%–100%) but estimates varied for prevention of varicella disease of any severity (9%–93%). Studies in healthy and immunocompromised children (HIV-infected and those with acute leukaemia) in fol- low-up periods of <15 years have demonstrated that varicella vaccine also protects against HZ disease; how- ever longer term follow-up is needed. (ii) Herpes zoster vaccine: A pre-licensure randomized clinical trial in ~38 500 individuals aged >60 years of HZ vaccine estimated overall vaccine efficacy against 28 Prymula R et al.Protection against varicella with two doses of combined measles- mumps-rubella-varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313–1324. 29 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines. Available at http://www.who.int/immunization/sage/mee- tings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 30 Grading of scientific evidence – table I: Effectiveness of 1 dose against all varicella. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/varicella_grad_ef- fectiveness_1_dose.pdf 31 Grading of scientific evidence – table II: Effectiveness of 2 doses against all vari- cella. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/varicella_ grad_effectiveness_2_doses.pdf contenant 10 000 ou 15 850 UFP.29, 47 Pendant la période de suivi de 7 ans, on a estimé que 95% des bénéficiaires de la vacci- nation étaient restés exempts de varicelle.27 L’efficacité du vaccin a été estimée à 90,8% (IC à 95%: 88,7-95%) au bout de 12 mois de suivi dans le cadre d’un troisième essai clinique (sur un vaccin contenant 10 000 UFP). Dans un ECR récent, 1 dose de vaccin monovalent s’est révélée efficace à 65,4% contre la varicelle maladie à tout niveau de gravité et à 90,7% contre la varicelle modérée/sévère, tandis que 2 doses de vaccin combiné fournissaient une efficacité de 94,9% contre la maladie à tout niveau de gravité et de 99,5% contre la maladie sévère/modérée.28 Une revue systématique des données29 a identifié 40 études2 et investigations de flambées estimant l’efficacité vaccinale. Admi- nistré sous forme de dose unique, le vaccin fournissait une efficacité médiane de 83% (fourchette: 20-100%) dans la préven- tion de la varicelle à tous les niveaux de gravité chez les enfants de 9 mois à 12 ans, de 95% dans la prévention des formes modérés ou sévères et de 100% dans la prévention des formes sévères.30 L’efficacité vaccinale a semblé similaire d’un produit à l’autre, même si le nombre d’études était limité pour nombre de vaccins. Cinq études ont évalué l’efficacité vaccinale après l’administra- tion de 2 doses de vaccin antivaricelleux monovalent à des enfants. Globalement, les 2 doses de vaccin ont fourni une meil- leure protection qu’une dose (valeur médiane = 95%) contre la varicelle à tous les niveaux de gravité.31 On a constaté que le vaccin antivaricelleux avait un effet béné- fique chez les adultes susceptibles, même si son immunogéni- cité est alors moindre que chez les enfants et nécessite l’admi- nistration de 2 doses pour obtenir une efficacité selon le test gp-ELISA ≥90%, avec des preuves de l’affaiblissement des titres d’anticorps dans les quelques années suivant la vacci- nation.1 Post-exposition: l’administration d’une dose unique de vaccin antivaricelleux dans les 3-5 jours suivant une exposition s’est révélée hautement efficace pour prévenir les formes modérés ou sévères (79-100%), mais les estimations donnaient des résul- tats variables pour la prévention de la varicelle maladie à un niveau de gravité quelconque (9-93%). Des études menées chez des enfants en bonne santé et immu- nodéprimés (infectés par le VIH ou atteints d’une leucémie aiguë) sur des périodes de suivi <15 ans ont démontré que le vaccin antivaricelleux protégeait aussi contre le zona; un suivi à plus long terme est néanmoins nécessaire. (ii) Vaccin anti-zona: un essai clinique randomisé pré-homolo- gation du vaccin contre le zona, réalisé chez ~38 500 individus >60 ans, a estimé l’efficacité vaccinale globale contre le zona à 28 Prymula R et al.Protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubel- la-varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer- blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313-1324. 29 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines. Disponible sur http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presenta- tions_background_docs/en/; consulté en avril 2014. 30 Cotation des preuves scientifiques – tableau I: Efficacité d’1 dose de vaccin contre la varicelle à tous les niveaux de gravité. Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/ immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_1_dose.pdf 31 Cotation des preuves scientifiques – tableau II : Efficatité d’1 dose de vaccin contre la varicelle à tous les niveaux de gravité. Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who. int/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_2_doses.pdf 274 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 HZ disease to be 51.3%, with efficacy of 66.5% in pre- venting PHN. Subgroup analysis demonstrated higher vaccine efficacy in preventing HZ in those aged 60– 69 years (64%), compared to those aged ≥70 years (37%).32, 33, 34 A separate clinical trial demonstrated higher efficacy in those aged 50–59 years (69.8%). Post-licensure data suggest that the overall vaccine ef- fectiveness in preventing HZ is 55%, with higher effec- tiveness in preventing ophthalmic HZ (63%) and hospi- talizations due to HZ (65%).35, 36 Post-licensure data from a large cohort study in 766 330 individuals aged ≥65 years demonstrated vaccine effectiveness of 48% against incident HZ and 59% against PHN, and vaccine effec- tiveness of 37% (95% CI:6%–58%) in immunocompro- mised patients with leukaemia, lymphoma, or HIV in- fection.36 Duration of protection (i) Varicella vaccines: Long-term persistence of anti- bodies in healthy children after 1 dose of varicella vac- cine was demonstrated in 4 studies in the USA and Japan.37, 38, 39, 40 However these studies were carried out while wild-type VZV was still circulating in the com- munity. Persistence of, or increase in antibody titres over time could be related to external boosting by ex- posure to wild-type virus, making the interpretation of these results difficult. Epidemiologic evidence has suggested waning of vac- cine-induced immunity and/or effectiveness after 1 dose of vaccine in some studies but not in others.2 A meta- analysis concluded that immunity wanes after 1 dose (based on 4 studies which all showed a decrease in vac- cine effectiveness with time since vaccination) but changing varicella epidemiology and risk of exposure or force of infection were not considered.41 A 10-year follow-up after vaccination comparing 1 versus 2 doses (2900–9000 PFUs) estimated vaccine efficacy to be 94.4% and 98.3% respectively (p <0.001). No breakthrough 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271–2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in per- sons aged 50-59 years.Clin Infect Dis. 2012;54(7):922–928. 34 Grading of scientific evidence – table III: Efficacy of herpes zoster vaccine. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_effica- cy.pdf 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160–166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post-herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injec- tions of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132– 137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immu- nity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524–526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667–671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy child- ren. Pediatrics. 1997;100(5):761–766. 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37-38):6655–6660. 51,3%, avec une valeur de l’efficacité de 66,5% dans la préven- tion de la NPH. Une analyse par sous-groupe a mis en évidence une efficacité vaccinale plus forte dans la prévention du zona dans la tranche d’âge 60-69 ans (64%), par comparaison avec la tranche d’âge des ≥70 ans (37%).32, 33, 34 Un essai clinique séparé a démontré une plus grande efficacité dans la tranche d’âge 50-59 ans (69,8%). Des données post-homologation laissent à penser que l’efficacité vaccinale globale dans la prévention du zona est de 55%, avec un niveau plus élevé dans la prévention du zona ophtalmique (63%) et des hospitalisations imputables au zona (65%).35, 36 Les données post-homologation provenant d’une vaste étude de cohorte portant sur 766 330 individus ≥65 ans ont mis en évidence une efficacité vaccinale de 48% contre le zona incident et de 59% contre la NPH, ainsi qu’une efficacité du vaccin de 37% (IC à 95%: 6-58%) chez des patients immunodéprimés atteints d’une leucémie, d’un lymphome ou d’une infection à VIH.36 Durée de la protection (i) Vaccins antivaricelleux: la persistance à long terme d’anti- corps chez les enfants en bonne santé après l’administration d’une dose de vaccin antivaricelleux a été démontrée dans 4 études menées aux États-Unis et au Japon.37, 38, 39, 40 Néanmoins, ces études ont été effectuées pendant que le VZV de type sauvage était encore en circulation dans la collectivité. La persistance ou l’augmentation des titres d’anticorps au cours du temps pourrait donc être liée à un renforcement externe par exposition à ce virus de type sauvage, ce qui rend difficile l’interprétation des résultats. Les données épidémiologiques suggèrent un affaiblissement progressif de l’immunité induite par le vaccin et/ou de son effi- cacité après l’administration d’une dose de celui-ci dans certaines études, mais pas dans d’autres.2 Une méta-analyse a conclu que l’immunité déclinait après 1 dose (d’après 4 études montrant toutes une diminution de l’efficacité vaccinale avec le temps après la vaccination), mais l’évolution de l’épidémiologie de la varicelle et le risque d’exposition ou l’intensité de l’infec- tion n’ont pas été pris en compte.41 Dans le cadre d’un suivi sur 10 ans après la vaccination, on a comparé l’administration d’une dose et de 2 doses de vaccin (2900-9000 UFP) et on a 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271-2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years.Clin Infect Dis. 2012;54(7):922-928. 34 Cotation des preuves scientifiques – tableau III: Efficacité vaccinale dans la prévention du zona. Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/position_pa- pers/herpes_zoster_grad_efficacy.pdf 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160-166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post- herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed. 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of vari- cella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132-137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immunity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524-526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667–671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy children. Pedia- trics. 1997;100(5):761–766. 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37- 38):6655–6660. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 275 cases had occurred in recipients of 2 doses 7–10 years after vaccination, while cases continued to occur in recipients of 1 dose.42 (ii) Herpes zoster vaccine: Given the limited time since its development and licensure, data on the duration of protection conferred by HZ vaccine are limited.38 For adults aged ≥60 years, vaccine efficacy for protection against HZ disease decreased from 51% to 40% in the years 3.3–7.8 post vaccination compared with years 0–4.9.43 The estimated vaccine efficacy during a follow- up period of 7–10 years post vaccination (median fol- low-up 3.9 years) was 21% (95% CI: 11–30%) for HZ incidence and 35% (95% CI: 9%–56%) and for PHN incidence.44 In the same time intervals, vaccine efficacy against PHN also declined from 67% to 60% although this decline was not statistically significant. Safety of varicella and herpes zoster vaccines (i) Varicella vaccines: Systematic review of the evi- dence on the safety of varicella vaccines45 concludes that monovalent varicella vaccine is well tolerated; the most common adverse events reported after vaccinat- ing healthy children were minor and included mild tenderness, redness and rash at the injection site. In pre-licensure clinical trials including <11 000 children, 19% of subjects reported pain at the injection site, 6% had localized varicella-like rash, and 15% were re- ported to have fever.46, 47, 48 Comparison of the safety profiles of the 1-dose and 2-dose regimens49 showed slightly increased incidence of injection site com- plaints after dose 2 (whereas fever and varicella-type rash incidence decreased with dose 2 compared with dose 1 (p=0.009 and 0.008 respectively).2 Post-licensure data from passive surveillance systems from the USA showed the incidence of reported adverse events to be 52.7 per 100 000 doses and of serious adverse events to be 2.6/100 000 doses50 (~48 million doses distrib- uted). Post-marketing surveillance data in Europe (~3.3 million doses distributed) showed a reporting rate for all adverse events of 30 per 100 000 doses; 88% 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320–1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pro- duct_Information/human/000674/WC500053462.pdf; accessed April 2014. 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/ immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chic- kenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518–525. 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409–1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49–54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: expe- rience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170–177. estimé l’efficacité vaccinale à 94,4% et à 98,3% respectivement (p <0,001). Aucun cas n’est apparu chez les bénéficiaires de la vaccination en 2 doses 7-10 ans après la vaccination, tandis que des cas continuaient de survenir chez les personnes ayant reçu 1 dose.42 (ii) Vaccin anti-zona: compte tenu du peu de temps écoulé depuis la mise au point et l’homologation du vaccin anti-zona, les données sur la durée de la protection qu’il confère sont limitées.37 Chez les adultes ≥60 ans, l’efficacité vaccinale dans la protection contre le zona maladie a régressé de 51% à 40% au bout de 3,3-7,8 ans après la vaccination, par rapport aux années 0-4,9.43 L’efficacité vaccinale sur la période de suivi de 7-10 ans après la vaccination (durée médiane du suivi: 3,9 ans) a été estimée à 21% (IC à 95%: 11-30%) pour l’incidence du zona et à 35% (IC à 95%: 9-56%) pour l’incidence de la NPH.44 Dans le même intervalle de temps, l’efficacité du vaccin contre la NPH a aussi baissé de 67 à 60%, même si cette diminution n’est pas statistiquement significative. Innocuité des vaccins contre la varicelle et le zona (i) Vaccins antivaricelleux: une revue systématique des preuves de l’innocuité des vaccins antivaricelleux45 a conclu que le vaccin contre la varicelle monovalent était bien toléré; les mani- festations indésirables les plus couramment rapportées après la vaccination d’enfants en bonne santé étaient mineures et comprenaient une douleur modérée à la palpation, ainsi que des rougeurs et une éruption au niveau du site d’injection. Dans le cadre d’essais cliniques pré-homologation incluant <11 000 enfants, 19% des sujets ont signalé une douleur au site d’injection, 6% une éruption de type varicelle localisée et 15% de la fièvre.46, 47, 48 La comparaison des profils d’innocuité des schémas d’administration en 1 dose et en 2 doses49 a fait appa- raître une légère augmentation de l’incidence des plaintes portant sur les phénomènes au niveau du site d’injection après 2 doses [tandis que l’incidence de la fièvre et des éruptions de type varicelle diminuaient par rapport à l’administration d’une première dose (p = 0,009 et 0,008 respectivement)].2 Les données post-homologation provenant des systèmes de surveillance passive des Etats-Unis ont indiqué une incidence des manifes- tations indésirables notifiées de 52,7 pour 100 000 doses et une incidence des manifestations indésirables graves de 2,6/100 000 doses50 (~48 millions de doses distribuées). Les données de 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643-647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320-1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Informa- tion/human/000674/WC500053462.pdf; consulté en avril 2014. 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/immunization/ sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consultée en avril 2014. 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518-525. 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409-1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643-647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vac- cine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49–54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170–177. 276 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 of these reported adverse events were found to be non- serious.51, 52 Rare complications confirmed to be caused by VZV Oka strain include pneumonia, hepatitis, HZ meningitis, recurrent HZ, severe rash and secondary transmission occurring mainly in patients with immunocompromis- ing or other serious medical conditions that were undiagnosed at the time of vaccination. A systematic review of the epidemiologic, clinical, and biological evidence for adverse events associated with varicella vaccines through 2010 concluded that evidence supports causality for 5 rare or extremely rare adverse events: (i) disseminated vaccine strain virus without organ involvement (e.g. varicella-like rash extending to dermatomes beyond the initial injection), (ii) dissemi- nated vaccine strain virus with organ involvement (e.g. pneumonia, meningitis, etc.) in individuals with demonstrated immunodeficiencies, (iii) vaccine strain reactivation (HZ) without organ involvement, (iv) vac- cine strain reactivation with organ involvement, and (v) anaphylaxis.2, 53, 54 In pre-licensure clinical trials of combined MMR plus varicella (MMRV) vaccine, incidence of fever was reported at a significantly higher rate (0–42 days post- vaccination) in children aged 12–23 months who re- ceived a first dose of MMRV vaccine than in children who received first doses of MMR and varicella vaccine as separate injections.27 A review of more recent post- licensure safety studies of the combination MMRV vac- cine identified a new risk of febrile seizures after vaccination among children aged 12–23 months, com- pared with children receiving separate MMR and varicella vaccinations.55 The incidence rate of febrile seizures was twice as high in children receiving a first dose of MMRV compared to those receiving monovalent varicella vaccination and MMR at the same time, either 5–12 or 7–10 days post vaccination (RR 2.0; 95% CI: 1.4–2.9 and RR 2.2; 95% CI: 1.0 – 4.7), amounting to one extra febrile seizure for every 2300–2700 children vac- cinated.56, 57, 58 No differences in systemic reactions, in- 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878–5882. 52 Grading of scientific evidence – table IV: Safety of varicella vaccine. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenua- ted and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184–189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washing- ton, DC, Institute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 Global Advisory Committee on Vaccine Safety, December 2012 (http://www.who. int/wer/2013/wer8806.pdf?ua=1; accessed February 2014). 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656–4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 Grading of scientific evidence – table V: Safety of MMR plus varicella (MMRV) vac- cine. Available at http://www.who.int/immunization/position_papers/mmrv_grad_ safety.pdf surveillance post-commercialisation recueillies en Europe (~3,3 millions de doses distribuées) ont révélé un taux de noti- fication pour l’ensemble des manifestations indésirables de 30 pour 100 000 doses, 88% de ces manifestations étant jugées sans gravité.51, 52 Parmi les complications rares confirmées comme imputables à la souche Oka du VZV, on peut mentionner la pneumonie, l’hé- patite, la méningite herpétique, le zona récurrent, les éruptions cutanées sévères et la transmission secondaire, cette dernière intervenant principalement chez les sujets atteints d’affections immunodéprimantes ou d’autres pathologies graves, non diagnostiquées au moment de la vaccination. Une revue systé- matique des données épidémiologiques, cliniques et biologiques concernant les manifestations indésirables associées à l’admi- nistration des vaccins antivaricelleux sur l’ensemble de l’année 2010 a conclu que ces données étayaient l’existence d’un lien de causalité pour 5 manifestations indésirables rares ou extrê- mement rares: 1) dissémination de virus appartenant à la souche vaccinale sans atteinte organique (éruption de type vari- celle s’étendant à des dermatomes au-delà du site d’injection, par exemple), 2) dissémination de virus appartenant à la souche vaccinale avec atteinte organique (pneumonie, méningite, etc., par exemple), 3) réactivation de la souche vaccinale (zona) sans atteinte organique, 4) réactivation de la souche vaccinale avec atteinte organique, et 5) réaction anaphylactique.2, 53, 54 Dans le cadre d’essais cliniques pré-homologation du vaccin ROR combiné à une valence varicelle (RORV), l’apparition de fièvre a été signalée à une fréquence significativement plus élevée (0-42 jours après la vaccination) chez les enfants de 12-23 mois ayant reçu une première dose de RORV que chez ceux auxquels on avait administré les premières doses de ROR et le vaccin antivaricelleux sous forme d’injections séparées. Une revue des études d’innocuité post-homologation du vaccin combiné RORV plus récentes a identifié un nouveau risque de convulsions fébriles suite à la vaccination des enfants de 12-23 mois, par rapport à des enfants ayant reçu séparément le ROR et la vacci- nation antivaricelleuse.55 Le taux d’incidence de ces convulsions était 2 fois plus élevé chez les enfants ayant reçu une première dose de RORV que celui relevé chez les enfants auxquels le vaccin antivaricelleux monovalent et le ROR ont été injectés en même temps, soit 5-12 ou 7-10 jours après la vaccination (RR = 2,0; IC à 95%: 1,4-2,9 et RR = 2, 2; IC à 95%: 1,0-4,7), ce qui représente un épisode de convulsions fébriles supplémentaire pour 2300- 2700 enfants vaccinés.56, 57, 58 Aucune différence dans les réactions 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878- 5882. 52 Cotation des preuves scientifiques – tableau IV: Innocuité du vaccin contre la varicelle. Dispo- nible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/position_papers/ varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184- 189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, Ins- titute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, décembre 2012 (http://www.who.int/ wer/2013/wer8806.pdf?ua=1), consulté en février 2014. 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656–4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 Cotation des preuves scientifiques – tableau V: Innocuité du vaccin ROR combiné à une valence varicelle (RORV). Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immuniza- tion/position_papers/mmrv_grad_safety.pdf rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 277 cluding fever, within 42 days of vaccination were ob- served when MMRV was administered as a second dose to children in the second year of life or at age 4–6 years.59, 60, 61 (ii) Herpes zoster vaccine: HZ vaccine has been found to be safe in immunocompetent adults in RCTs as well as in post-licensure studies. Among 38 500 subjects in- cluded in a large-scale RCT, the incidence of one or more serious adverse events 42 days post vaccination was <0.1% in both the vaccine and placebo groups.33 Adverse events included HZ-like rash, erythema, pain/ tenderness and swelling at the injection site. Injection site reactions were reported by 26%–35% of vaccine recipients and HZ-like rash was reported by 0.1%. In the more detailed vaccine adverse event sub-study, the risk of serious adverse events within 42 days of vaccina- tion was 1.9% and 1.3% (p=0.038) in the vaccine re- cipients and placebo recipients respectively. The mor- tality rate was the same (4.1%) in the vaccine and pla- cebo groups.34 Similar safety data were reported from other studies.62, 63 Concomitant administration of varicella and herpes zoster vaccines with other vaccines (i) Varicella vaccines: Monovalent varicella vaccine was found to be safe with non-inferior immunogenicity when administered concomitantly with other childhood vaccines such as DTaP, DTaP-IPV, influenza (LAIV), Hib, Hib-HepB, and MMR.24, 25 Further, the concomitant ad- ministration of MMRV with DTP-IPV or DTaP-HBV- IPV/Hib or DTaP+Hib/HepB or hepatitis A vaccine was found to be safe with non-inferior immunogenicity.25, 27 Concomitant administration of MMRV with MenACWY- CRM at 12 months of age or meningococcal ACWY-TT conjugate vaccine was found to be safe. MMRV given concomitantly with either PCV-7 or 10-valent pneumo- coccal-nontypeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine showed uncompromised safety pro- files in both cases. Concomitant administration of MMRV with 4CMenB was immunogenic but associated with increased reactogenicity (higher rates of fever with 4CMenB dose).2, 64 No data are available on the concom- itant administration of varicella and yellow fever vac- cines. 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetra- valent measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326–333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265–272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545–554. 63 Grading of scientific evidence – table VI: Safety of of herpes zoster vaccine. Avai- lable at http://www.who.int/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_ safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered conco- mitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825–835. systémiques, y compris la fièvre, apparaissant dans les 42 jours suivant la vaccination n’a été observée lorsque le RORV était administré en tant que seconde dose aux enfants au cours de leur deuxième année de vie ou à un âge de 4–6 ans.59, 60, 61 (ii) Vaccin anti-zona: le vaccin contre le zona a été trouvé sans risque pour les adultes immunocompétents dans des ECR et dans des études post-homologation. Parmi 38 500 sujets ayant parti- cipé à un ERC de grande ampleur, l’incidence d’une ou plusieurs manifestations indésirables pendant les 42 jours suivant la vacci- nation était <0,1% dans le groupe vacciné comme dans le groupe placebo.33 Parmi ces manifestations indésirables, on pouvait mentionner l’éruption de type zona, l’érythème, la douleur/sensi- bilité à la palpation et l’œdème au point d’injection. Des réactions au niveau de ce site ont été signalées par 26-35% des bénéficiaires de la vaccination, tandis qu’une éruption de type zona était rapportée par 0,1% de ces sujets. Une sous-étude plus détaillée des manifestations postvaccinales indésirables a estimé le risque de MAPI grave dans les 42 jours suivant la vaccination à 1,9% et 1,3% (p=0,038) respectivement dans le groupe vacciné et le groupe placebo.32 Le taux de mortalité était identique (4,1%) dans ces 2 groupes. Des données d’innocuité similaires ont été fournies par d’autres études.62, 63 Administration concomitante du vaccin contre la varicelle ou le zona et d’autres vaccins (i) Vaccins antivaricelleux: il a été trouvé que la vaccin antivari- celleux monovalent était sans risque et présentait une immuno- génicité non diminuée lorsqu’il était administré en même temps que d’autres vaccins reçus pendant l’enfance comme les vaccins DTaC, DTaC/VPI, antigrippal (VVAI), anti-Hib, anti-VHB/Hib et ROR.24, 25 En outre, l’administration concomitante du RORV et des vaccins DTC/VPI, anti-DTaC/VHB/VPI/Hib ou anti-DTaC+anti- Hib/VHB ou encore du vaccin contre l’hépatite A a également été trouvée sans risque et sans perte d’immunogénicité. L’adminis- tration simultanée du RORV et du vaccin antiméningoccique quadrivalent ACWY, conjugué à la protéine CRM, à l’âge de 12 mois ou du vaccin antiméningococcique tétravalent conjugué à l’anatoxine tétanique a été constatée comme sans risque. Le RORV, administré en même temps que le vaccin VPC-7 ou le vaccin anti-pneumococcique décavalent/anti Haemophilus influenza non typable, conjugué à la protéine D, a présenté un profil d’innocuité non compromis dans les 2 cas. L’administration concomitante du RORV et du vaccin 4CmenB s’est avérée immu- nogène, mais s’est accompagnée d’une réactogénicité accrue (fréquence plus importante des accès de fièvre avec la dose de 4CmenB).2, 64 Aucune donnée n’est disponible concernant l’admi- nistration simultanée des vaccins antivaricelleux et antiamaril. 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326-333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265-272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a rando- mized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545-554. 63 Cotation des preuves scientifiques – tableau VI: Innocuité du vaccin anti-zona. Disponible uni- quement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/position_papers/herpes_ zoster_grad_safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825-835. 278 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 (ii) Herpes zoster vaccine: Concomitant administration of HZ vaccine and inactivated influenza vaccines in adults aged ≥50 years has not resulted in reduced immunogenicity for either vaccine. Antibody responses were similar when HZ and influenza vaccines were given either concomitantly or sequentially 4 weeks apart.65 Although a study of concomitant administration of HZ vaccine and pneumococcal polysaccharide vac- cine found a significant reduction in VZV antibody titres,66 a retrospective cohort study of >76 000 vaccine recipients demonstrated that the effectiveness of HZ vaccine was not affected by concomitant pneumococcal polysaccharide vaccine administration.36 Immunocompromised persons and special risk groups Varicella and HZ cause much greater morbidity and mortality in immunocompromised persons,1 such as those with congenital or acquired deficits in cell-medi- ated immunity including patients with acute leukemia, and patients receiving chemotherapy, radiotherapy or high doses of steroids. One varicella vaccine is licensed for use in some im- munocompromised populations, while another is not licensed for this purpose. HZ vaccine is contraindicated in all immunocompromised persons. Several studies have highlighted the severity of varicella among children with cancer, in particular acute lympho- blastic leukaemia (ALL), especially in those receiving chemotherapy.67, 68 Varicella also causes greater morbidity and mortality in severely/moderately immunocompro- mised HIV-infected persons than among the general population. However, the risk of severe varicella and death among HIV-infected children is not as great as for leukaemic children; while the illness is more extensive, lasts longer and recurs more often than in otherwise healthy children, fatalities and severe complications from varicella are unusual in HIV-infected children.69, 70 An im- portant burden of VZV infections among HIV-infected children is represented by HZ disease, for which the risk is 10–25 times higher than in the general population.71 The risk is directly related to the level of immunosup- pression, as measured by CD4+ T-cell count at the time of primary infection with varicella. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administra- tion of ZOSTAVAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499–1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vac- cines in adults≥60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894–902. 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465–472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients – a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931–933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838–842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1–166. (ii) Vaccin anti-zona: l’administration concomitante du vaccin anti-zona et d’un vaccin antigrippal inactivé chez des adultes ≥50 ans n’a pas entraîné de diminution de l’immunogénicité pour l’un ou l’autre vaccin. Les réponses en anticorps ont été similaires lorsque les vaccins anti-zona et antigrippal étaient injectés en même temps ou séquentiellement à 4 semaines d’intervalle.65 Même si une étude examinant l’administration concomitante du vaccin anti-zona et du vaccin anti-pneumococcique polysaccha- ridique a relevé une réduction significative des titres d’anticorps anti-VZV,66 une étude rétrospective de cohorte, portant sur >76 000 personnes vaccinées, a démontré que l’efficacité du vaccin anti-zona n’était pas affectée par l’administration simul- tanée d’un vaccin anti-pneumococcique polysaccharidique.36 Personnes immunodéprimées et groupes à risque particuliers La varicelle et le zona provoquent une morbidité et une morta- lité beaucoup plus importantes chez les personnes immunodé- primées,1 comme celles présentant un déficit congénital ou acquis de l’immunité à médiation cellulaire et notamment les sujets atteints de leucémie aiguë et ceux sous chimiothérapie, radiothérapie ou traitement par des corticoïdes à fortes doses. Un vaccin antivaricelleux est homologué pour être utilisé dans des populations immunodéprimées, tandis qu’un autre n’est pas homologué pour cet usage. Le vaccin anti-zona est contre-indi- qué chez tous les sujets immunodéprimés. Plusieurs études ont mis en lumière la gravité de la varicelle chez les enfants atteints de cancer, notamment de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), et en particulier chez ceux sous chimio- thérapie.67, 68 La varicelle est aussi à l’origine d’une morbidité et d’une mortalité plus importantes chez les personnes infectées par le VIH que dans la population générale. Néanmoins, le risque de varicelle sévère et de décès chez les enfants infectés par le VIH n’est pas aussi grand que chez les enfants leucémiques; bien que la maladie soit plus étendue, dure plus longtemps et réapparaisse plus souvent que chez les enfants par ailleurs en bonne santé, les décès et les complications sévères faisant suite à la varicelle sont inhabituelles chez les enfants porteurs de ce virus.69, 70 Le zona maladie représente une charge importante d’infections à VZV chez les enfants infectés par le VIH, qui sont exposés à un risque 10-25 fois plus grand de contracter cette maladie que la population générale.71 Le risque est directement lié au niveau d’immunodé- pression tel que mesuré par la numération des lymphocytes T-CD4 au moment de l’infection primaire par la varicelle. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administration of ZOSTA- VAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499-1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vaccines in adults ≥60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894-902. 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465-472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients – a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931-933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838-842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Aca- demy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1-166. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 279 (i) Varicella vaccination: Compared to healthy children, post-licensure safety experience suggests that varicella vaccination is associated with higher risk of adverse events, some severe, in children with cell-mediated im- mune deficiencies. Approximately 50% of children with leukaemia receiving maintenance chemotherapy devel- oped generalized rash following vaccination, and in 40% the rash was severe enough to require high dose oral or intravenous acyclovir. Rashes were less common af- ter the second dose, occurring in only 10% of children still receiving maintenance chemotherapy. Studies in leukaemic children in remission for at least 1 year have shown seroconversion to varicella vaccine in 82% after 1 dose and 95% after 2 doses. Among urae- mic children who were vaccinated with a single dose of varicella vaccine prior to renal transplantation, 87% seroconverted. Another study estimated that 62% of children with renal failure had protective antibodies 1 year after vaccination.1 Data on vaccine efficacy or effectiveness of 2 doses of varicella vaccine in immunocompromised children were gathered in a few studies. The vaccine was found to be 86% effective among leukaemic children, and 73% effective post renal transplantation (children received the vaccine before transplantation). Among HIV-in- fected children without severe immunosuppression, varicella vaccine was 82% effective in preventing vari- cella and 100% effective in preventing HZ.2 Of studies in HIV-infected children, none have been conducted in children with severe immunosuppression (CD4+ T-cell count <15%). No serious adverse vaccine- related event was reported in those with CD4+ T-cell counts ≥15%. Regardless of immunologic status, at least one indicator of VZV-specific immunity (antibody and/ or cell mediated immunity) was present in 83% of vac- cine recipients after 2 doses. Two studies, which account for >50% of all HIV-positive children studied, reported local reactions in 5%–20% of participants after dose 1 and in 3%–12% after dose 2.2 Review by WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) con- cluded that varicella vaccine is effective and safe in HIV-infected children with CD4+ T-cell counts ≥15%.72 Transmission of VZV in health-care settings is a well- recognized medical and public health problem. Due to generally close contact, patients and health-care person- nel are at higher risk of acquiring and transmitting VZV. Of special concern are certain groups of suscep- tible patients (e.g. premature infants, pregnant women, and patients immunocompromised as a result of im- munosuppressive therapy or malignant disease) who are at increased risk for severe VZV disease (varicella or HZ).1, 2 72 WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 12–13 June 2013. Available at http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf; accessed June 2014. (i) Vaccination antivaricelleuse: L’expérience en matière d’in- nocuité acquise après l’homologation laisse à penser que la vaccination antivaricelleuse est associée à un risque plus impor- tant de manifestations indésirables, dont certaines sévères, chez les enfants présentant un déficit de l’immunité à médiation cellulaire que chez les enfants en bonne santé. Approximative- ment 50% des enfants leucémiques recevant une chimiothérapie d’entretien ont présenté une éruption cutanée généralisée suite à la vaccination, parmi lesquels 40% ont subi une éruption suffi- samment sévère pour nécessiter une forte dose d’acyclovir par voie orale ou veineuse. Ces éruptions étaient moins courantes après la seconde dose, n’intervenant que chez 10% des enfants encore sous chimiothérapie d’entretien. Des études menées chez des enfants leucémiques en rémission depuis au moins 1 an ont mis en évidence une séroconversion postvaccinale chez 82% de ces enfants après 1 dose et chez 95% d’entre eux après 2 doses. Chez des enfants urémiques vaccinés avec une dose unique de vaccin avant une transplan- tation rénale, 87% étaient séroconvertis. Une autre étude a estimé que 62% des enfants souffrant d’insuffisance rénale étaient porteurs d’anticorps protecteurs 1 an après la vacci- nation.1 Quelques études ont permis de collecter des données sur l’effi- cacité vaccinale de 2 doses de vaccin antivaricelleux chez des enfants immunodéprimés. Ce vaccin a été trouvé efficace à 86% chez les enfants leucémiques et à 73% chez les enfants ayant subi une transplantation rénale après la vaccination. Chez des enfants infectés par le VIH sans immunodépression sévère, le vaccin antivaricelleux a présenté une efficacité de 82% dans la prévention de la varicelle et de 100% dans la prévention du zona.2 Parmi les études menées sur des enfants porteurs du VIH, aucune n’a porté sur des enfants sévèrement immunodéprimés (numé- ration des lymphocytes T-CD4 <15%). Aucune manifestation postvaccinale indésirable grave n’a été signalée chez les enfants présentant une numération des lymphocytes T-CD4 ≥15%. Indé- pendamment de leur statut immunologique, au moins un indi- cateur d’immunité spécifique contre le VZV (anticorps et/ou immunité à médiation cellulaire) était présent chez 83% des sujets vaccinés après l’administration de 2 doses. Deux études, regroupant >50% des enfants séropositifs étudiés, ont rapporté des réactions locales chez 5-20% des participants après la première dose et chez 3-12% d’entre eux après la deuxième dose.2 À l’issue de son examen, le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS) a conclu que le vaccin antivaricelleux était efficace et sûr chez les enfants infectés par le VIH présentant une numération des lymphocytes T-CD4 ≥15%.72 La transmission du VZV en milieu de soins est un problème médical et sanitaire bien reconnu. En raison des contacts géné- ralement étroits, les patients et le personnel soignant sont expo- sés à un plus grand risque de contracter et de transmettre le VZV. Le cas de certains groupes de patients susceptibles (nour- rissons prématurés, femmes enceintes et patients immunodé- primés comme conséquence d’une thérapie immunosuppressive ou d’une maladie maligne) est particulièrement préoccupant car ils présentent un risque accru de maladie à VZV sévère (varicelle ou herpès zoster).1, 2 72 Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, 12-13 juin 2013. Disponible sur http://www. who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf, consulté en juin 2014. 280 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 Varicella vaccination is contraindicated during preg- nancy. However, a review of 17 years of pregnancy reg- istry data found no reported cases of congenital vari- cella syndrome or pattern of birth defects among 157 live-born infants of previously seronegative women who were inadvertently vaccinated with varicella vac- cine during pregnancy (Rate=0 per 100, 95% CI: 0.0–2.4), or in the overall registry (735 live births).73 Nevertheless, these data did not preclude a maximum theoretical risk for congenital varicella syndrome of 4% among sero- negative women exposed to infection during the high- risk period. (ii) Herpes zoster vaccination: Because HZ vaccine is a live vaccine with high viral concentration it is contra- indicated, as stipulated by the manufacturer, in persons who are immunosuppressed from any cause, whether acquired, congenital, iatrogenic or disease-based. Con- sequently the safety and effectiveness of HZ vaccination in immunocompromised persons has been assessed only in a few small post-licensure studies. The vaccine was demonstrated to be generally safe and immuno- genic in groups of selected individuals with immuno- compromising conditions. Impact of vaccination (i) Varicella vaccines: A limited number of industrial- ized countries have introduced varicella vaccination into their childhood immunization programmes, which has led to substantial reductions in varicella-related morbidity and mortality. During the pre-vaccine era in the USA, an average of 4 million varicella cases occurred annually, resulting in 41–50 hospitalizations and 0.4–0.6 fatalities per million population.1 After introduction of 1 dose of varicella vaccine to the routine childhood pro- gramme in 1995, within 5 years there was a decline of >70% in overall disease incidence in communities with ~80% vaccine coverage in children aged 19– 35 months.74 The greatest disease reductions were in the target age group, but declines also occurred in all age groups, including adults and infants not eligible for vaccination, suggesting considerable herd protection beyond the age groups targeted for vaccination.1, 2 Deaths, hospitalizations, outbreaks and cases have con- tinued to decline, reaching very low levels especially among children. There have been no increases in vari- cella incidence or morbidity in older age groups. Following the introduction of a second dose of vaccine in 2006 in the USA, the incidence of breakthrough cases dropped further to 2 per 1000 patient-years, with no child developing varicella after receiving 2 doses of the vaccine.75 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. Available at http://www.merckpregnancyregistries.com/ varivax.html; accessed June 2014. 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606–611. 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389–1396. La vaccination contre la varicelle est contre-indiquée pendant la grossesse. Néanmoins, un examen sur 17 ans des données d’un registre des grossesses n’a repéré aucun cas déclaré de syndrome varicelleux congénital ou de schéma d’anomalie congénitale chez les 157 enfants nés vivants de femmes aupa- ravant séronégatives et ayant été vaccinées par inadvertance avec le vaccin antivaricelleux pendant leur grossesse (taux = 0 pour 100, IC à 95%: 0,0-2,4), ou encore dans l’ensemble du registre (735 naissances vivantes).73 Toutefois, ces données n’ex- cluaient pas un risque théorique maximal de syndrome vari- celleux congénital de 4% chez les femmes séronégatives expo- sées à l’infection pendant la période à haut risque. (ii) Vaccination contre le zona: Le vaccin anti-zona étant un vaccin vivant avec une forte concentration virale, il est contre- indiqué, comme le stipule le fabricant, chez les personnes immunodéprimées pour une raison quelconque, que cette immunodépression soit acquise, congénitale, iatrogène ou due à une maladie. En conséquence, l’innocuité et l’efficacité de la vaccination contre le zona chez des personnes immunodépri- mées n’ont été évaluées que dans un petit nombre d’études post-homologation. Il a été démontré que ce vaccin était géné- ralement sans risque et immunogène dans des groupes d’indi- vidus sélectionnés atteints d’une affection immunodéprimante. Impact de la vaccination (i) Vaccins antivaricelleux: un nombre limité de pays industria- lisés ont introduit la vaccination contre la varicelle dans leur programme de vaccination infantile, ce qui a conduit à des diminutions substantielles de la morbidité et de la mortalité liées à cette maladie. Pendant l’ère prévaccinale aux États-Unis, 4 millions de cas de varicelle apparaissaient en moyenne chaque année, entraînant 41-50 hospitalisations et 0,4-0,6 décès par million d’habitants.1 Après l’introduction d’une dose de vaccin antivaricelleux dans le programme de vaccination infantile systématique de ce pays en 1995, on a observé, en l’espace de 5 ans, une chute de >70% de l’incidence générale de la maladie dans les collectivités bénéficiant d’une couverture vaccinale de ~ 80% pour les enfants de 19-35 mois.74 Les plus fortes réduc- tions de la morbidité ont été observées dans cette tranche d’âge, mais des baisses sont aussi intervenues dans toutes les autres, y compris les adultes et les nourrissons non susceptibles d’être vaccinés, ce qui amène à supposer une immunité collective considérable, s’étendant au-delà des tranches d’âges visées par la vaccination.1, 2 Les nombres de décès, de flambées et de cas ont continué de baisser, atteignant des niveaux très faibles, en particulier parmi les enfants. Aucune augmentation de l’inci- dence de la varicelle ou de la morbidité n’a été relevée dans les tranches d’âge supérieures. Suite à l’introduction d’une deuxième dose de vaccin antivaricelleux en 2006 aux États-Unis, l’incidence des cas chez les sujets vaccinés a régressé encore pour atteindre 2 pour 1000 malades/années, aucun enfant ne contractant la varicelle après avoir reçu 2 doses du vaccin.75 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. Disponible sur http://www.merckpregnancyregistries.com/varivax.html; consulté en juin 2014. 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606-611. 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389-1396. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 281 Concerns have been raised that introduction of wide- spread childhood varicella vaccination would decrease exposure to VZV in the population, resulting in an older age distribution of the remaining cases. Since complica- tion rates in adults are higher than those in children, an upward shift in the peak age of infection could lead to a small increase in overall morbidity even though the total number of cases would be reduced.76 In the USA, as varicella decreased disproportionately in young children (the target age group for vaccination), an age- shift was observed following the widespread introduc- tion of varicella vaccination with a 1-dose schedule. However, varicella incidence in older children and adults remained well below the rates reported in the pre-vaccination era.77 Modeling has been used to assess the possible impact of the shift in age at infection after introduction of large-scale varicella immunization programmes. In high-income countries, when vaccine coverage levels of either <30% or ≥80% are maintained long term in a steady state (30 years), very little risk of increased mor- bidity due to shift in the age at infection was predicted. However, if moderate coverage levels (30%–70%) are maintained over the long term, the shift in the age at infection may increase varicella-related mortality and morbidity.78 Models were also developed to predict whether low- and middle-income countries are at greater risk for shifts in the age at infection and in- creased morbidity after introduction of varicella vac- cination programmes. An analysis was made of coun- tries representing a range of varicella seroprevalence rates and different geographic regions: South Asia (India, urban and rural Sri Lanka); East Asia and Pacific (Malaysia, Singapore, Thailand); Latin America and the Caribbean (Bolivia, Brazil, Saint Lucia); and Africa (Kenya, Nigeria). This showed that for low- and middle- income countries with medium/high seropositivity there is a high risk of shifts in the age at infection when 1-dose vaccination coverage remains between 20% and 80% over the long term, and that this scenario can lead to increased mortality. Low- and middle-income coun- tries with very low seropositivity (less than 20%–30% in 20 year-olds) and the highest burden of disease are expected to have little or no shift in age at infection, but important reductions in varicella-related mortality and morbidity at intermediate levels of vaccination cov- erage. The model predicts that for most low- and mid- dle-income countries, vaccination coverage must be ≥60% to produce substantial reductions in morbidity.79 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211–219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121–1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. PhD thesis, Health Economics, City University, London, UK 2004. 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on vari- cella and herpes zoster vaccines. Available at http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2014/april/5_The_potential_impact_Varicella_vaccination_Low_Middle_ Income_Countries_feasibility_modeling.pdf?ua=1; accessed April 2014. Certains s’étaient inquiétés de la possibilité que l’introduction à grande échelle de la vaccination antivaricelleuse chez les enfants diminue l’exposition au VZV de la population, d’où une redistribution parmi les personnes plus âgées des cas restants. Les taux de complications étant plus élevés chez les adultes que chez les enfants, un déplacement vers les âges plus avancés du pic d’infection pourrait entraîner une faible augmentation de la morbidité globale, malgré la diminution du nombre total de cas.76 Aux États-Unis, avec la régression disproportionnée de la varicelle chez les jeunes enfants (tranche d’âge visée par la vaccination), un déplacement de l’âge du pic de morbidité a été observé après l’introduction de la vaccination antivaricel- leuse selon un schéma en 1 dose. Néanmoins, l’incidence de la varicelle chez les enfants plus âgés et les adultes est restée bien inférieure aux taux rapportés pendant l’ère prévaccinale.77 On a fait appel à la modélisation pour évaluer l’impact poten- tiel de ce déplacement de l’âge de l’infection après l’introduc- tion de programmes de vaccination antivaricelleuse à grande échelle. Dans les pays à revenu élevé, lorsque des taux de couverture vaccinale <30% ou ≥80% sont maintenus à une valeur stable sur le long terme (30 ans), la modélisation prédit un risque très faible d’augmentation de la morbidité du fait de ce déplacement. En revanche, si des taux de couverture modérés (30-70%) sont maintenus sur la durée, le déplacement de l’âge de l’infection peut entraîner un accroissement de la mortalité et de la morbidité liées à la varicelle.78 Des modèles ont égale- ment été mis au point pour prédire si les pays à revenu faible ou intermédiaire encourent un risque plus important de dépla- cement de l’âge de l’infection et d’accroissement de la morbidité après l’introduction de programmes de vaccination contre la varicelle. Une analyse a été réalisée pour des pays représentant toute une palette de taux de séroprévalence de la varicelle et de régions géographiques: en Asie du Sud (Inde et Sri Lanka urbain et rural); en Asie de l’Est et dans le Pacifique (Malaisie, Singapour, Thaïlande); en Amérique latine et dans les Caraïbes (Bolivie, Brésil, Sainte Lucie); et en Afrique (Kenya, Nigéria). Cette analyse a montré que, pour les pays à revenu faible ou intermédiaire présentant une séropositivité moyenne/forte, il existait un risque important de déplacement de l’âge de l’infec- tion si la couverture par 1 dose de vaccin restait comprise entre 20 et 80% sur le long terme, et que ce scenario pouvait conduire à une augmentation de la mortalité. On s’attend à ce que les pays à revenu faible ou intermédiaire où la séropositivité est très faible (inférieur à 20-30% chez les sujets de 20 ans) et la charge de morbidité est la plus forte, subissent un déplacement très faible ou nul de l’âge de l’infection et bénéficient d’importantes réduc- tions de la mortalité et de la morbidité liées à la varicelle aux niveaux intermédiaires de couverture vaccinale. D’après les prédictions du modèle, pour la plupart des pays à revenu faible ou intermédiaire, la couverture vaccinale doit être ≥60% pour produire des réductions substantielles de la morbidité.79 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211-219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121-1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. PhD thesis, Health Economics, City University, London, UK 2004. 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccines. Disponible sur http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/5_The_ potential_impact_Varicella_vaccination_Low_Middle_Income_Countries_feasibility_mode- ling.pdf?ua=1; consulté en avril 2014. 282 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 Concern has been raised that implementation of routine varicella immunization may lead to an increase in the incidence of HZ through a reduction of exogenous boosting of immunity by naturally circulating VZV.76 The existing data are conflicting, with some studies indicating that the effect of lower VZV circulation on HZ disease due to routine childhood varicella vaccina- tion is absent or may be small,80, 81, 82 while other models/ studies suggest that exogenous exposure to varicella is protective against HZ in latently infected adults.83, 84 Multiple studies examining overall population rates of HZ have been conducted in many developed countries (Australia, Canada, Japan, Spain, UK, USA) and the ma- jority show evidence of increasing incidence trends in HZ. However, in countries with a varicella vaccination programme, increases in HZ incidence began years be- fore the vaccine was introduced, for reasons which are unclear. A recent analysis from the USA did not find a difference in the slope of increase in HZ incidence rate before and after the introduction of varicella vaccine. An increase in incidence of HZ has also been observed in countries without childhood varicella vaccination programmes. A comparative assessment of impact modelling studies from Canada, Finland, England and Wales, and Belgium predicts very similar dynamics, i.e. that routine child- hood varicella vaccination will increase HZ incidence for some 50 years after introduction of childhood vac- cination, assuming that lack of exogenous boosting in- creases HZ incidence. The same models provide consen- sus predictions that if adequate coverage levels can be maintained, a varicella vaccination programme is likely to reduce the incidence of HZ over the longer term (>50 years after introduction of childhood vaccina- tion).2 The models should be interpreted with caution as there remains considerable uncertainty about certain inputs including vaccine efficacy over time and the de- gree of exogenous boosting by varicella exposure that would limit the incidence of HZ, and no data currently exist. A 2013 systematic multidisciplinary review of HZ risk reduction through exposure to varicella patients analysed the peer-reviewed publications on exogenous boosting studies: 13 observational studies on HZ inci- dence after widespread varicella vaccination, 4 longitu- dinal studies on VZV immunity after re-exposure, 9 ep- idemiological risk factors studies, 7 mathematical mod- 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580– 8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71–75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744–751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of vari- cella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651–669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case–control study. Lancet. 2002;360(9334):678–682. Des craintes ont été émises quant à la possibilité que la mise en œuvre de la vaccination antivaricelleuse systématique entraîne une augmentation de l’incidence du zona à travers une diminution du renforcement exogène de l’immunité par les VZV naturellement circulants.76 Les données existantes sont contra- dictoires, certaines études indiquant une absence d’effet ou un effet potentiellement faible sur le zona maladie de la diminution de la circulation du VZV en raison de la vaccination systéma- tique des enfants contre la varicelle,80, 81, 82 tandis que d’autres modèles/études laissent à penser que l’exposition exogène à la varicelle assure une protection contre le zona des adultes infec- tés de manière latente.83, 84 De multiples études examinant les taux généraux de zona dans la population ont été menées dans nombre de pays développés (Australie, Canada, Espagne, États-Unis, Japon, Royaume-Uni) et les résultats de la majorité d’entre elles confirment les tendances à la hausse de l’incidence de cette maladie. Cependant, dans les pays disposant d’un programme de vaccination antivaricelleuse, les augmentations de l’incidence de l’herpès zoster avaient en fait débuté des années avant l’introduction du vaccin, pour des raisons qui sont peu claires. Une analyse récemment effectuée aux États-Unis n’a mis en évidence aucune variation de la pente de l’augmentation de l’incidence du zona avant et après l’intro- duction du vaccin antivaricelleux. On a également observé un accroissement de l’incidence du zona dans les pays qui ne se sont pas dotés de programme de vaccination des enfants contre la varicelle. Une évaluation comparative des études de modélisation de l’impact en Angleterre, en Belgique, au Canada, en Finlande et aux Pays de Galle prédit des dynamiques très similaires, à savoir que la vaccination systématique des enfants contre la varicelle fera augmenter l’incidence de l’herpès zoster pendant quelque 50 ans après l’introduction du vaccin antivaricelleux chez les jeunes enfants, en tablant sur l’hypothèse que le manque de renforcement exogène de l’immunité accroît l’incidence du zona. Les mêmes modèles prédisent de manière consensuelle que s’il est possible de maintenir des taux de couverture vacci- nale adéquats, le programme de vaccination antivaricelleuse permettra probablement de réduire l’incidence du zona à plus long terme (>50 ans après l’introduction de cette vaccination chez l’enfant).2 Les résultats de ces modélisations devront être interprétés avec prudence car il subsiste des incertitudes consi- dérables concernant certains intrants dont l’efficacité du vaccin au cours du temps et le degré de renforcement exogène par l’exposition à la varicelle, qui devraient limiter l’incidence de l’herpès zoster, et aucune donnée n’existe actuellement. Une revue multidisciplinaire systématique, réalisée en 2013 et portant sur la réduction du risque de zona à travers l’exposition à des personnes porteuses de la varicelle a analysé des publi- cations soumises à un comité de lecture sur l’étude du renfor- 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580-8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71-75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744-751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651-669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case–control study. Lancet. 2002;360(9334):678-682. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 283 elling studies and 7 other studies.11 It was concluded that exogenous boosting exists, although not for all persons or situations, and that its magnitude is yet to be determined adequately in field studies. (ii) Herpes zoster vaccine: Routine HZ vaccination has been introduced by only few countries. The impact of large-scale HZ vaccination programmes on HZ inci- dence warrants continued surveillance. Cost–effectiveness (i) Varicella vaccines: A review of the literature found 41 studies that addressed the cost-effectiveness of child- hood varicella vaccination, including 2 reviews.85, 86 Most of these studies were from Europe and North America (Germany, Spain, Switzerland, UK, USA), 2 from Taiwan, and 1 each from Israel and Singapore. Most studies did not include dynamic models that account for commu- nity protection effects and are likely to have underesti- mated the impact of varicella vaccination. However, despite variations in quality of the studies, the findings were generally consistent: childhood varicella vaccina- tion programmes were found to be cost-saving under the societal perspective, cost-effective under the health payer perspective when excluding any potential impact on HZ incidence, and not cost-effective when including HZ natural history. In terms of magnitude of effect, most studies showed vaccinating children to be highly cost-effective or cost-ineffective depending on assump- tions about HZ incidence. The evidence from these studies was indirect, being based on modelling to ac- count for community protection after varicella vaccina- tion, uncertainties on duration of vaccine protection, and impact of varicella vaccination on HZ incidence. No data on cost-effectiveness of routine childhood vari- cella immunization from low- and middle-income countries are currently available. Parameters such as underlying epidemiology, mixing patterns, vaccine price, and health-care costs included in the existing modelling analyses derive from high-income coun- tries; no assumption can be made from these models regarding cost-effectiveness in low- and middle- income settings. 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753–782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13–38. cement immunitaire exogène: 13 études d’observation sur l’in- cidence de l’herpès zoster après l’introduction à grande échelle de la vaccination antivaricelleuse, 4 études longitudinales de l’immunité contre le VZV après une réexposition, 9 études des facteurs de risque épidémiologiques, 7 études de modélisation mathématique et 7 autres études.11 Il a été conclu que le renfor- cement exogène existe, même s’il n’intervient pas pour toutes les personnes ou dans toutes les situations, et que son ampleur reste à déterminer de manière adéquate dans le cadre d’études sur le terrain. (ii) Vaccination contre le zona: la vaccination systématique contre le zona n’a été introduite que dans peu de pays. La déter- mination de l’impact des programmes de vaccination à grande échelle contre le zona sur l’incidence de cette maladie exige une poursuite de la surveillance. Rapport coût/efficacité (i) Vaccins antivaricelleux: une revue de la littérature a repéré 41 études traitant du rapport coût/efficacité de la vaccination antirougeoleuse des enfants, y compris 2 revues.85, 86 La plupart de ces études émanaient d’Europe ou d’Amérique du Nord (Allemagne, Espagne, Etats-Unis, Royaume-Uni, Suisse), 2 prove- naient de Taïwan, une d’Israël et une autre de Singapour. La majorité d’entre elles ne comprenaient pas de modélisation dynamique tenant compte des effets protecteurs pour la collec- tivité et avaient probablement sous-estimé l’impact de la vacci- nation antivaricelleuse. Néanmoins, malgré la diversité en termes de qualité de ces études, leurs résultats étaient généra- lement cohérents: elles ont trouvé que les programmes de vacci- nation contre la varicelle des enfants permettaient des écono- mies sous l’angle sociétal, présentaient un bon rapport coût/ efficacité du point de vue des financiers de la santé si l’on excluait tout impact potentiel sur l’incidence de l’herpès zoster et n’offraient pas un rapport coût/efficacité satisfaisant si l’on prenait en compte l’histoire naturelle du zona. Concernant l’ampleur de l’effet étudié, la plupart des études ont montré que la vaccination des enfants présentait un très bon rapport coût/ efficacité ou était inefficace sur le plan économique selon les hypothèses faites pour l’incidence de l’herpès zoster. Les preuves fournies par ces études étaient de type indirect et s’appuyaient sur la modélisation pour prendre en compte la protection de la collectivité après la vaccination antivaricelleuse, les incerti- tudes relatives à la durée de la protection vaccinale et l’impact de la vaccination contre la varicelle sur l’incidence du zona. On ne dispose actuellement d’aucune donnée émanant des pays à revenu faible ou intermédiaire sur le rapport coût/efficacité de la vaccination systématique des enfants contre la varicelle. Les paramètres tels que l’épidémiologie sous-jacente, les matrices de contacts, le prix du vaccin et les coûts des soins de santé entrés dans les analyses par modélisation existantes proviennent des pays à revenu élevé; aucune hypothèse ne peut être formulée à partir de ces modèles concernant le rapport coût/efficacité de cette vaccination dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753-782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the litera- ture. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13-38. 284 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 (ii) Herpes zoster vaccine: Cost-effectiveness studies, available from high-income countries only, found HZ vaccination to be cost-effective in 10 of 11 countries in terms of quality-adjusted life years (QALY) gained when vaccine is given at approximately 65–70 years of age. However, uncertainties regarding the assumed duration of immunity following vaccination remain, as recent trial results indicate a possible waning of protection over time.87 WHo position Although the burden of severe disease and mortality due to varicella and HZ is substantially lower than that of other currently vaccine-preventable disease such as measles, pertussis, rotavirus or invasive pneumococcal disease prior to vaccine introduction, the public health value of varicella vaccination in lowering morbidity and mortality due to VZV, particularly in vulnerable popula- tion groups, is well established. 1. Varicella vaccination Before countries decide on the introduction of varicella vaccine into routine childhood immunization pro- grammes, they should have set up adequate disease surveillance to assess the disease burden caused by varicella, with provision of continued surveillance after introduction of vaccination. Countries where varicella is an important public health burden could consider introducing varicella vaccination in the routine childhood immunization programme. However, resources should be sufficient to ensure reach- ing and sustaining vaccine coverage ≥80%. Vaccine cov- erage that remains <80% over the long term is expected to shift varicella infection to older ages in some settings, which may result in an increase of morbidity and mor- tality despite reduction in total numbers of cases. De- cision-making on childhood varicella vaccination should also include consideration of the possible impact on HZ. Countries which decide to introduce routine childhood varicella immunization should administer the first dose at 12–18 months of age. The number of doses recom- mended is dependent on the goal of the vaccination programme. One dose is sufficient to reduce mortality and severe morbidity from varicella but not to prevent limited virus circulation and outbreaks. Two doses have higher effectiveness and should therefore be recom- mended in countries where the programmatic goal is, in addition to decreasing mortality and severe morbid- ity, to further reduce the number of cases and outbreaks. The minimum interval between the 2 doses should be as recommended by the manufacturer, ranging from 4 weeks to 3 months. Countries could use either monovalent or combination MMRV vaccines, taking into consideration the safety (ii) Vaccin anti-zona: Les études du rapport coût/efficacité, qui ne sont disponibles que pour les pays à revenu élevé, ont trouvé que la vaccination contre le zona fournissait une valeur satis- faisante de ce rapport en termes d’années de vie gagnées ajus- tées pour la qualité de vie (QALY) dans 10 des 11 pays lorsque le vaccin était administré à l’âge de 65-70 ans environ. Néan- moins, il subsiste des incertitudes à propos de la durée suppo- sée de l’immunité après la vaccination car les résultats d’un essai récent indiquent un possible affaiblissement de la protec- tion au cours du temps.87 Position de l’omS Si la charge de morbidité sévère et de mortalité due à la vari- celle et au zona est substantiellement plus faible que celle d’autres maladies actuellement évitables par la vaccination, comme la rougeole, la coqueluche, les maladies à rotavirus ou les pneumococcies invasives, l’intérêt pour la santé publique de la vaccination antivaricelleuse en termes de réduction de la morbidité et de la mortalité imputables au VZV, en particulier pour les groupes de population vulnérables, est bien établi. 1. Vaccination contre la varicelle Avant que les pays ne décident d’introduire le vaccin antivari- celleux dans leur programme de vaccination infantile systéma- tique, ils devront mettre en place une surveillance adéquate de la varicelle pour évaluer la charge de morbidité due à cette maladie, en prévoyant de poursuivre cette surveillance après l’introduction du vaccin. Les pays où la varicelle représente un important fardeau pour la santé publique devront envisager d’introduire la vaccination antivaricelleuse dans leur programme de vaccination infantile systématique. Néanmoins, les ressources devront être suffi- santes pour atteindre et maintenir durablement une couverture vaccinale ≥80%. On s’attend à ce que la persistance sur le long terme d’une couverture vaccinale <80% provoque un déplace- ment de l’infection varicelleuse vers des âges plus avancés dans certains pays, qui pourrait induire une augmentation de la morbidité et de la mortalité malgré la réduction du nombre total de cas. Les décisions concernant la vaccination antivari- celleuse des enfants devront aussi prendre en considération l’impact potentiel sur l’herpès zoster. Les pays qui décident d’introduire la vaccination antivaricel- leuse systématique chez l’enfant devront faire administrer la première dose de vaccin à 12-18 mois. Le nombre de doses recommandé dépend de l’objectif fixé au programme de vacci- nation. Une dose suffit pour réduire la mortalité et la morbi- dité sévère imputables à la varicelle, mais pas pour prévenir une circulation limitée du virus et la survenue de flambées. Deux doses fournissent une plus grande efficacité et devront donc être recommandées dans les pays où l’objectif program- matique est, outre de réduire la mortalité et la morbidité sévère, de faire régresser davantage le nombre de cas et les flambées. L’intervalle minimal entre les 2 doses doit s’aligner avec les recommandations des fabricants et varie de 4 semaines à 3 mois. Les pays pourront utiliser un vaccin monovalent ou le vaccin combiné RORV, en tenant compte des profils d’innocuité et 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vaccination. Phar- macoeconomics. 2013;31(2):125-136. 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vacci- nation. Pharmacoeconomics. 2013;31(2):125–136. rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 285 and effectiveness profiles, including a higher risk of fe- brile seizures after the first dose, but not after the second dose, when MMRV vaccine is used for the first dose at 12–18 months. Countries with a high average age (≥15 years of age) of acquisition of infection, indicating a high proportion of susceptible persons in the population, could consider alternative vaccination strategies such as vaccination of adolescents and adults without evidence of varicella im- munity. This strategy requires a 2-dose schedule. Special populations, contraindications and precautions Varicella vaccine is usually contraindicated in persons with congenital or acquired immune deficiencies. How- ever, due to the increased severity of varicella in certain groups of immunocompromised persons, varicella vac- cination (2 doses) may be considered in these groups. Use of monovalent vaccine in these populations should only be considered in health-care settings where specific antiviral therapy against varicella is readily available and physicians have expertise with the vaccine in these patients. MMRV has not been tested and is contraindi- cated in immunocompromised persons. The use of varicella vaccine (2 doses) may be considered in clinically stable HIV-infected children or adults with CD4+ T-cell levels ≥15%, including those receiving highly active antiretroviral therapy (HAART). HIV test- ing is not a prerequisite for varicella vaccination. The vaccine has not been studied in individuals with CD4+ T-cell counts <15% or in those who are not clinically and immunologically stable, and should not be used in such cases. Susceptible individuals with a history of ALL and pa- tients with certain solid tumours who have successfully completed chemotherapy and are unlikely to relapse can receive vaccine at least 3 months after all chemo- therapy has been completed. Protocols defining the timing of vaccination in terms of time in remission on maintenance chemotherapy, when to interrupt that chemotherapy, including corti- costeroids, before and after vaccination, and minimal acceptable lymphocyte and platelet counts at the time of vaccination should be followed. Consideration of vaccination in other populations of patients who are receiving or have received medica- tions that may be immunosuppressive should be dis- cussed with specialists with expertise in this area. Vac- cine can be safely given to patients with isolated defects in antibody production (hypogammaglobu- linaemia or agammaglobulinaemia). It should not be given to those with conditions in which defects in antibody production are part of a complex immuno- deficiency that includes defects in cellular immunity (e.g. severe combined immunodeficiency) or any con- dition characterized by defects in cellular immunity, d’efficacité de ces vaccins, y compris le risque plus important de convulsions fébriles après la première dose, mais non après la seconde, lorsqu’on utilise le RORV pour l’administration de la première dose à 12-18 mois. Les pays où l’âge moyen d’acquisition de l’infection est élevé (≥15 ans), ce qui indique une forte proportion de personnes susceptibles dans la population, pourront envisager d’autres stratégies de vaccination telles que la vaccination des adoles- cents et des adultes en l’absence de preuves d’immunité contre la varicelle. Ces stratégies nécessitent un calendrier de vaccina- tion en 2 doses. Populations particulières, contre-indications et précautions La vaccination antivaricelleuse est habituellement contre-indi- quée chez les personnes présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis. Toutefois, en raison de la gravité de la varicelle chez certains groupes de personnes immunodépri- mées, la vaccination contre cette maladie (2 doses) peut être envisagée pour ces groupes. L’administration d’un vaccin mono- valent à ces populations ne devra être envisagée qu’en milieu de soins où les médecins disposent facilement d’une thérapie antivirale spécifique contre la varicelle et ont acquis une exper- tise dans l’utilisation du vaccin chez des patients de ce type. Le RORV n’a pas été testé et se trouve donc contre-indiqué chez les personnes immunodéprimées. L’emploi du vaccin antivaricelleux (2 doses) peut être envisagé chez des enfants ou des adultes infectés par le VIH clinique- ment stables et présentant une numération des lymphocytes T-CD4 ≥15%, y compris chez ceux recevant un traitement anti- rétroviral hautement actif (HAART). Le dépistage du VIH n’est pas un prérequis pour la vaccination contre la varicelle. Le vaccin n’a pas été étudié chez les individus présentant une numération des lymphocytes T-CD4 <15% ou instables sur le plan clinique ou immunologique et ne devra pas être utilisé chez de tels cas. Les individus susceptibles ayant des antécédents de LLA ainsi que les personnes porteuses de certaines tumeurs solides ayant achevé avec succès une chimiothérapie et présentant une faible probabilité de rechuter, peuvent recevoir le vaccin lorsque 3 mois au moins se sont écoulés après la fin de toute chimio- thérapie. Il faudra suivre à cette fin des protocoles définissant le moment approprié pour vacciner par rapport à la rémission ou à la chimiothérapie d’entretien, le moment pour inter- rompre la chimiothérapie, y compris les corticoïdes, avant et après la vaccination, et les numérations minimales accep- tables des lymphocytes et des plaquettes au moment de la vaccination. La possibilité de vacciner d’autres populations de malades rece- vant ou ayant reçu des médicaments pouvant avoir une action immunosuppressive devra être envisagée et discutée avec des experts du domaine. Le vaccin peut être administré sans risque à des malades présentant des défauts isolés de la production d’anticorps (hypogammaglobulinémie ou agammaglobuliné- mie). Il ne devra pas être injecté à des personnes souffrant de pathologies qui entraînent des défauts de la production d’anti- corps dans le cadre d’une immunodéficience complexe incluant des défauts de l’immunité cellulaire (immunodéficit combiné sévère, par exemple) ou d’une affection quelconque caractérisée par des défauts de l’immunité cellulaire, à l’exception des cas 286 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 except as described above for HIV, ALL and certain solid tumours. Susceptible household contacts of immunocompro- mised patients at high risk of severe disease (e.g. pre- mature infants or children with leukaemia or solid cancer) should be considered for vaccination with 2 doses of varicella vaccine spaced according to the minimum interval recommended by the manufacturer in countries that have introduced routine VZV vaccina- tion. Two doses are recommended for household con- tacts of immunocompromised persons for higher ef- fectiveness even if the country has a routine 1-dose childhood programme. Vaccination as soon as possible, within 3–5 days post- exposure, can be effective in preventing disease and should be considered in settings where routine varicella vaccination is implemented within the regular schedule. Varicella vaccine is contraindicated during pregnancy and pregnancy should be delayed for 4 weeks after vac- cination. However limited data from infants born to women who had been inadvertently vaccinated during pregnancy have not revealed any cases of congenital varicella syndrome. Termination of pregnancy is not indicated if vaccination was carried out inadvertently during pregnancy. Routine laboratory documentation of pregnancy status prior to vaccination is not recom- mended. In countries where varicella vaccination has been included in the routine programme, efforts should be made to counsel and vaccinate women without evi- dence of immunity, either prior to pregnancy or post- partum, in order to prevent infection during subsequent pregnancies. Co-administration with other vaccines Varicella vaccine can be administered concomitantly with other vaccines included in the routine childhood immunization programme. Unless given together with other live viral vaccines (measles, MR, MMR), it should be administered at a minimum interval of 28 days. Vaccination of travellers Travellers are not at increased risk of acquiring or transmitting varicella or HZ compared to the general population. Vaccinating travellers against varicella and/ or HZ is not specifically recommended, though travel- lers (children and adults) should have completed rou- tine vaccination (varicella and/or HZ vaccination) ac- cording to their national schedule. Vaccination of health-care workers Countries should consider vaccination of potentially susceptible health-care workers (i.e. unvaccinated and with no history of varicella) with 2 doses of varicella vaccine, even if it is not included in the routine im- munization schedule, in settings where the risk of severe varicella in the population in direct contact with mentionnés précédemment d’atteinte par le VIH, une LLA ou certaines tumeurs solides. Il faudra envisager de vacciner les contacts domestiques suscep- tibles des malades immunodéprimés à haut risque de forme sévère de la maladie (nourrissons prématurés ou enfants atteints d’une leucémie ou d’un cancer solide, par exemple) avec 2 doses de vaccin antivaricelleux, espacées de l’intervalle mini- mal recommandé par le fabricant dans les pays ayant introduit la vaccination antivaricelleuse systématique contre le VZV. Deux doses sont recommandées pour les contacts domestiques des personnes immunodéprimées afin de garantir une plus grande efficacité même si le pays dispose d’un programme de vaccina- tion infantile systématique prévoyant 1 dose du vaccin antiva- ricelleux. La vaccination dans un délai aussi bref que possible, à savoir dans les 3-5 jours suivant l’exposition, peut être efficace pour prévenir la maladie et devra être envisagée dans les pays appli- quant la vaccination antivaricelleuse systématique dans le cadre d’un calendrier régulier. La vaccination antivaricelleuse est contre-indiquée pendant la grossesse et l’éventuelle mise en route d’une grossesse devra être différée pendant 4 semaines après la vaccination. Néan- moins, les données limitées concernant les nourrissons nés de femmes ayant été vaccinées par inadvertance pendant leur gros- sesse n’ont révélé aucun cas de syndrome varicelleux congéni- tal. Il n’est pas indiqué de mettre un terme à la grossesse en cas de vaccination par inadvertance de la mère pendant la gestation. L’attestation systématique par des examens de labo- ratoire du statut gestationnel avant la vaccination n’est pas non plus recommandée. Dans les pays où la vaccination antivaricel- leuse a été intégrée au programme de vaccination systématique, des efforts devront être consentis pour conseiller et vacciner les femmes qui ne présentent pas de preuves de leur immunité, avant leur grossesse ou pendant le post-partum, afin de préve- nir une infection pendant les grossesses ultérieures. Co-administration avec d’autres vaccins Le vaccin antivaricelleux peut être administré en même temps que d’autres vaccins inclus dans le programme de vaccination infantile systématique. A moins qu’il ne soit administré avec d’autres vaccins antiviraux vivants (antirougeoleux, RR, ROR), il convient de l’injecter en respectant un intervalle minimum de 28 jours. Vaccination des voyageurs Les voyageurs ne présentent pas de risque accru de contracter ou de transmettre la varicelle ou le zona par rapport à la popu- lation générale. Leur vaccination contre la varicelle et/ou le zona n’est pas spécifiquement recommandée, même si ces voya- geurs (enfants et adultes) doivent être à jour de leurs vaccina- tions systématiques (varicelle et/ou zona) conformément à leur calendrier national. Vaccination du personnel soignant Les pays devront envisager la vaccination du personnel soignant potentiellement susceptible (c’est-à-dire non vacciné et sans antécédents de varicelle) avec 2 doses de vaccin antivaricelleux, même si cette vaccination n’est pas prévue dans le calendrier de vaccination systématique, dans les contextes où le risque de varicelle sévère dans la population en contact direct avec les rElEvE EPIdEmIologIqUE hEbdomadaIrE, No 25, 20 JUIN 2014 287 How to obtain the WER through the Internet (1) WHO WWW server: Use WWW navigation software to connect to the WER pages at the following address: http://www.who.int/wer/ (2) An e-mail subscription service exists, which provides by electronic mail the table of contents of the WER, together with other short epidemiological bulletins. To subscribe, send a message to listserv@who.int. The subject field should be left blank and the body of the message should contain only the line subscribe wer-reh. A request for confirmation will be sent in reply. Comment accéder au REH sur Internet? 1) Par le serveur Web de l’OMS: A l’aide de votre logiciel de navigation WWW, connectez-vous à la page d’accueil du REH à l’adresse suivante: http://www.who.int/wer/ 2) Il existe également un service d’abonnement permettant de rece- voir chaque semaine par courrier électronique la table des matières du REH ainsi que d’autres bulletins épidémiologiques. Pour vous abonner, merci d’envoyer un message à listserv@who.int en lais- sant vide le champ du sujet. Le texte lui même ne devra contenir que la phrase suivante: subscribe wer-reh. WWW access • http://www.who.int/wer E-mail • send message subscribe wer-reh to listserv@who.int Fax: (+4122) 791 48 21/791 42 85 contact: wantzc@who.int or wer@who.int accès WWW • http://www.who.int/wer courrier électronique • envoyer message subscribe wer-reh à listserv@who.int Fax: +41-(0)22 791 48 21/791 42 85 contact: wantzc@who.int ou wer@who.int soignants est important. Dans les cas où des contraintes finan- cières s’opposent à la vaccination de tous les soignants suscep- tibles, la priorité devra être accordée à la vaccination de ceux en contact étroit avec des personnes à haut risque de compli- cations graves de la varicelle, comme des malades sévèrement immunodéprimés ou des nourrissons prématurés nés à <28 semaines de gestation ou pesant <1000 grammes. Cette indication devra être définie au niveau régional/national, compte tenu de l’influence marquée de facteurs locaux sur l’épi- démiologie de la varicelle. 2. Vaccination contre le zona En raison de la méconnaissance de la charge du zona dans la plupart des pays et de l’insuffisance des données concernant l’utilisation de ce vaccin relativement nouveau, l’OMS ne propose actuellement pas de recommandation pour l’emploi systématique du vaccin anti-zona. A ce jour, les données sur la durée de la protection conférée par la vaccination anti-zona sont insuffisantes et il existe un début de preuve d’un affaiblissement de la protection au cours du temps, ainsi que des incertitudes concernant l’âge optimal de la vaccination et le rôle potentiel d’une dose de rappel. Néan- moins, certains pays, en particulier ceux dont la population est vieillissante et qui subissent un déplacement démographique vers les tranches d’âge supérieures, pourraient décider d’intro- duire la vaccination anti-herpès zoster systématique s’ils supportent une charge importante de morbidité et considèrent le programme comme bénéfique. Pour les pays décidant d’appliquer un programme de vaccina- tion contre le zona, l’âge et le schéma posologique optimaux pour la vaccination anti-herpès zoster devront être déterminés en fonction de la charge de morbidité dépendante de l’âge, de l’efficacité vaccinale, de la durée de la protection et du rapport coût/efficacité. the health-care workers is high. Where financial con- straints prohibit vaccination of all susceptible health- care workers, priority should be given to vaccination of those in close contact with persons at high risk of seri- ous varicella complications such as severely immuno- compromised patients and premature infants born <28 weeks’ gestation or weighing <1000 grams. This indication should be defined at the regional/country level, given the marked influence of local factors on varicella epidemiology. 2. Herpes zoster vaccination Due to the unknown burden of HZ in most countries and insufficient data concerning the use of this rela- tively new vaccine, WHO does not offer any recommen- dation concerning the routine use of HZ vaccine at this time. Currently, data on the duration of protection provided by HZ vaccination are insufficient and there is initial evidence of waning of protection over time, as well as uncertainty regarding the optimal age for vaccination and the potential role of a booster dose. However, coun- tries, especially those with an aging population and demographic shift towards older ages, may decide to introduce routine HZ vaccination if they have an im- portant burden of disease and consider the programme beneficial. For those countries deciding to proceed with a HZ vac- cination programme, the optimal age and dosing sched- ule of HZ vaccination should take into consideration the age-dependent burden of disease, vaccine effective- ness, duration of protection, and cost-effectiveness. 288 WEEkly EPIdEmIologIcal rEcord, No. 25, 20 JUNE 2014 WHo web sites on infectious diseases – Sites internet de l’omS sur les maladies infectieuses Avian influenza http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/ Grippe aviaire Buruli ulcer http://www.who.int/buruli/en/ Ulcère de Buruli Child and adolescent health and development http://www.who.int/child_adolescent_health/en/ Santé et développement des enfants et des adolescents Cholera http://www.who.int/cholera/en/ Choléra Deliberate use of biological and chemical agents http://www.who.int/csr/delibepidemics/ Usage délibéré d’agents chimiques et biologiques informationresources/en/ Dengue (DengueNet) http://apps.who.int/globalatlas/ Dengue (DengueNet) Epidemic and pandemic surveillance and response http://www.who.int/csr/en/ Alerte et action en cas d’épidémie et de pandémie Eradication/elimination programmes http://www.who.int/infectious-disease-news/ Programmes d’éradication/élimination Filariasis http://www.filariasis.org Filariose Geographical information systems (GIS) http://gamapserver.who.int/mapLibrary/ Systèmes d’information géographique Global atlas of infectious diseases http://apps.who.int/globalatlas/ Atlas mondial des maladies infectieuses Global Outbreak Alert and Response http://www.who.int/csr/outbreaknetwork/en/ Réseau mondial d’alerte et d’action en cas Network (GOARN) d’épidémie (GOARN) Health topics http://www.who.int/topics/en La santé de A à Z Influenza http://www.who.int/csr/disease/influenza/en/ Grippe Influenza network (FluNet) http://who.int/flunet Réseau grippe (FluNet) International Health Regulations http://www.who.int/ihr/en/ Règlement sanitaire international International travel and health http://www.who.int/ith/en/ Voyages internationaux et santé Intestinal parasites http://www.who.int/topics/intestinal_diseases_parasitic/en/ Parasites intestinaux Leishmaniasis http://www.who.int/leishmaniasis/en Leishmaniose Leprosy http://www.who.int/lep/en Lèpre Lymphatic filariasis http://www.who.int/lymphatic_filariasis/en/ Filiariose lymphatique Malaria http://www.who.int/malaria/en Paludisme Neglected tropical diseases http://www.who.int/neglected_diseases/en/ Maladies tropicales négligées Outbreak news http://www.who.int/csr/don/en Flambées d’épidémies Poliomyelitis http://www.polioeradication.org/casecount.asp Poliomyélite Rabies network (RABNET) http://www.who.int/rabies/en Réseau rage (RABNET) Report on infectious diseases http://www.who.int/infectious-disease-report/ Rapport sur les maladies infectieuses Global Foodborne Infections Network (GFN) http://www.who.int/gfn/en Réseau mondial d’infections d’origine alimentaire Smallpox http://www.who.int/csr/disease/smallpox/en Variole Schistosomiasis http://www.who.int/schistosomiasis/en/ Schistosomiase Tropical disease research http://www.who.int/tdr/ Recherche sur les maladies tropicales Tuberculosis http://www.who.int/tb/en and/et http://www.stoptb.org Tuberculose Immunization, Vaccines and Biologicals http://www.who.int/immunization/en/ Vaccination, Vaccins et Biologiques Weekly Epidemiological Record http://www.who.int/wer/ Relevé épidémiologique hebdomadaire WHO Lyon Office for National Epidemic Bureau OMS de Lyon pour la préparation Preparedness and Response http://www.who.int/ihr/lyon/en/index.html et la réponse des pays aux épidémies WHO Pesticide Evaluation Scheme (WHOPES) http://www.who.int/whopes/en Schéma OMS d’évaluation des pesticides (WHOPES) WHO Mediterranean Centre Centre Méditerranéen de l’OMS pour for Vulnerability Reduction, Tunis http://wmc.who.int/ la Réduction de la Vulnérabilité à Tunis (WMC) Yellow fever http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/en/ Fièvre jaune
السجل الوبائي الأسبوعي ، السنة التاسعة والثمانون٤١٠٢حزيران/ يونيو ٠٢ ٨٨٢-٥٦٢، ٩٨، ٤١٠٢، ٥٢الرقم rew/tni.ohw.www//:ptth المحتويات ٤١٠٢ ، حزيران/ يونيومنظمة الصحة العالميةلقاحات الحماق والهربس النطاقي: ورقة موقف صادرة عن ٥٦٢ ، حزيـــران/ منظمـــة الصـــحة العالميـــةقي: ورقـــة موقـــف صـــادرة عـــن لقاحـــات الحمـــاق والهـــربس النطـــا ٤١٠٢ يونيو مقدمة شـؤون السياسـة الصـحية، فيما يخصالتوجيه إلى الدول الأعضاء توفير منظمة الصحة العالمية بشأن وفقًا لولاية اللقاحـات المضـادة موقفهـا مـن اللقاحـات وتوليفـات عـنث باسـتمرار سلسـلة مـن الأوراق التـي تحـدَّ منظمـة الُتصـدر اللقاحــات فــي بــرامج لأمــراض لهــا أثــر دولــي فــي مجــال الصــحة العموميــة. وتعنــى هــذه الأوراق أساســًا باســتخدام وهــي تلخِّ ــص معلومــات خلفيــة أساســية عــن الأمــراض واللقاحــات وُتختــتم ببيــان موقــف طــاق. الواســعة الن التمنيــع العالمي. المنظمة الراهن بشأن استخدام اللقاحات على الصعيد وقد اسُتعرضت الأوراق من جانب خبراء خارجيين وموظفي المنظمة، كما أنها ُتسـتعرض وُتعتمـد مـن جانـب فريـق (. ne/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptthالتـابع للمنظمـة ) تمنيعالخبراء الاستشاري الاسـتراتيجي المعنـي بـال بانتظــــام لتقيــــيم جــــودة التوصــــيات وتطويرهــــا وتقييمهــــا( بتصــــنيف تقــــدير الخاصــــة) EDARGوُتســــتخدم منهجيــــة المتاحـة. ويـرد وصـف للعمليـات المتّبعـة فـي إعـداد الأوراق التـي تبـّين موقـف المنظمـة بشـأن اللقاحـات فـي البّينات . fdp.ssecorp_repap_noitisop/srepap_noitisop/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptthالموقع: الوطنيـون لتي تبّين موقف المنظمة لكي يسـتخدمها فـي المقـام الأول موظفـو الصـحة العموميـةوقد ُأعدت الأوراق ا . وقد تكون أيضًا محل اهتمام وكالات التمويل الدولية والأفرقة الاستشارية المعنية باللقاحات تمنيعومديرو برامج ال وصانعي اللقاحات والمجتمع الطبي ووسائط الإعلام العلمية والجمهور. الورقــة الحمــاق والهــربس النطــاقي )القوبــاء المنطقيــة( محــل موقــف المنظمــة بشــأن عــنثــة وتحــل هــذه الورقــة المحدَّ عن موقف المنظمـة بشـأن لقاحـات الحمـاق وتـوِجز التطـورات التـي طـرأت مـؤخرًا ٨٩٩١السابقة التي صدرت عام لحمـاق والهـربس النطـاقي وعـبء المـرض في هـذا المجـال. وهـي تتضـمن معلومـات جديـدة عـن الانتشـار العـالمي ل واسـتمناعها ونجاعتهـا وفّعاليتهـا النـاجم عنهمـا إلـى جانـب بيانـات عـن مأمونيـة لقاحـات الحمـاق والهـربس النطـاقي ، وكـــذلك اعتبـــارات تتعلـــق بفّعاليـــة التكـــاليف. وقـــد نـــاقش فريـــق الخبـــراء الاستشـــاري فرهتـــو الـــذي تحصـــينومـــدة ال ؛ وُيمكـــن ٤١٠٢ســـتخدام لقاحـــات الحمـــاق والهـــربس النطـــاقي فـــي نيســـان/ أبريـــل الاســـتراتيجي توصـــيات بشـــأن ا الاطلاع على البّينات المقدمة خلال هذا الاجتماع في الموقع: lmth.xedni/ne/suoiverp/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth. معلومات خلفية وبائية عــادة فــي مرحلــة وذلــك ُيســبب علــى الســواء الحمــاق،الفيــروس الحمــاقي النطــاقي هــو فيــروس هــربس معــٍد بشــدة والفيــروس عــادة فــي مرحلــة متــأخرة كثيــرًا عــن ذلــك عنــدما يبلــغ المــرء أشــده. وذلــك الطفولــة، والهــربس النطــاقي، ضـد الحمـاق فـإن غالبيـة النـاس للتطعـيمالحمـاقي النطـاقي موجـود فـي مختلـف أنحـاء العـالم، ومـا لـم يوجـد برنـامج 2 وهنــاك بعــض التفــاوت الجغرافــي فــي الســن التــي تحــدث عنــدها .مرحلــة البلــوغبحلــول منتصــف ُيصــابون بالعــدوى الإصـابة بالحمـاق حيـث يلاَحـظ تـأخر حـدوث العـدوى بمزيـد مـن التـواتر فـي العديـد مـن المنـاطق المداريـة. وينتقـل الـرذاذستنشـاق الفيـروس مـن شـخص إلـى آخـر عـن طريقـة ملامسـة طفـح الحمـاق أو الهـربس النطـاقي مباشـرة أو ا المســـالك التنفســـية للمرضـــى المصـــابين بالحمـــاق، أو نـــادرًا عـــن طريـــق استنشـــاق القطيـــرات النـــاجم عـــن إفـــرازات ويـدخل الفيـروس المتطايرة مـن السـائل الحويصـلي للآفـات الجلديـة لمرضـى الحمـاق أو الهـربس النطـاقي المنتشـر. و الملتحمــة. وعقــب العــدوى الأوليــة بــالفيروس الحمــاقي وي مــن خــلال مســالك الجهــاز التنفســي العليــا أســجســم الال ُعقــد الأعصــاب الحســية وقــد يعــود إلــى النشــاط فــي مرحلــة لاحقــة مــن العمــر النطــاقي، يظــل الفيــروس خــامًلا فــي ١،٢مسببًا الهربس النطاقي. نات محدودة بدرجة أغلب البيانات السكانية عن وبائيات الحماق مستمدة من بلدان مرتفعة الدخل، مع بياالحماق: مسـتمدة مـن بلــدان دخلهـا مـنخفض إلــى متوسـط. وفـي البلــدان المرتفعـة الـدخل المعتدلــة الحـرارة خـلال الفتــرة أكبـر ٪ ٥من حالات العدوى تحدث قبل البلوغ في حين كانت نسبة تقل عن ٪ ٠٩، كانت نسبة تتجاوز للتطعيمالسابقة أشــد وطــأة علــى البــالغين منــه علــى الأطفــال. وفــي مــا يكــون المــرض مــن البــالغين تظــل معّرضــة للعــدوى. وكثيــرا ً العديد من المناطق المدارية، تحدث العدوى في أعمار أكبر مما يـؤدي إلـى زيـادة تعـرض شـباب البـالغين للعـدوى. فة وأسباب هذه الاختلافات ليست مفهومة جيدًا، وقد ترجع إلى خصائص الفيروس الحماقي النطاقي والمناخ والكثا السكانية وخطر التعرض. شــــديدة فــــي المنــــاطق المعتدلــــة الحــــرارة وأغلــــب المنــــاطق المداريــــة، حيــــث يبلــــغ معــــّدل بموســــميةويتســــم الحمــــاق وتحدث فاشيات أو في أشد الشهور برودة وجفافًا في المناطق المدارية. ٢به ذروته خلال الشتاء والربيع، الإصابة ة بين الأوبئة فيها بين سنتين وخمس سنوات. كبيرة دورية تتراوح الدورة الفاصل وبلـدانًا فـي المنـاطق المداريـة مـن يـةجزر يةسـكان مجموعـات تناولـت التـي وتؤيـد دراسـات معـدل الانتشـار المصـلي ولـوحظ أن أن العـدوى بالحمـاق تحـدث فـي سـن متـأخرة مقارنـة بمـا تبـّين فـي أوروبـا وأمريكـا الشـمالية.جنـوب آسـيا وقد وجدت دراسة جـرت فـي ٤، ٣، ٢المصلي أقل في المناطق الريفية منه في المناطق الحضرية.معدل الانتشار جنوب الهنـد أن العـاملين فـي مجـال الرعايـة الصـحية فـي المنـاطق المداريـة قـد يكونـون معرضـين للعـدوى بالحمـاق وغيـرهم مـن سـتعداد للإصـابة ن يوجـد لـديهم االـذي المستشفيات في المستشفيات وأنهم قد ينقلون العدوى إلى مرضى هـذه المخـاطر المرتفعـة بالعـدوى ونقلهـا أنوقـد ثبـت أيضـًا ٥الأطفـال والبـالغين الـذين يوجـد لـديهم هـذا الاسـتعداد. فــي المنــاطق الــذين يعملــونين فــي مجــال الرعايــة الصــحية مــن مــواطني المنــاطق المداريــة للعــامل موجــودة بالنســبة العـاملين فـي مجـال الرعايـة الصـحية أو الطلبـة بـينسات لمعدل الانتشـار المصـلي وأظهرت درا ٦المعتدلة الحرارة. فـي المملكـة العربيـة ٪ ٩١- ٪ ٤١في الولايات المتحدة و ٪ ٥تترواح بين أقل من المصل سلبيةانتشار معدلات أن ائية السـكانية عـن الحمـاق وعلى الرغم من أن البيانات الوبفي سري لانكا. ٪ ٠٥في الهند ونحو ٪ ٦٢السعودية و المســتمدة مــن أفريقيــا محــدودة للغايــة، فمــن الملاحــظ وقــوع عــبء مــرض كبيــر علــى الأطفــال المصــابين بفيــروس العوز المناعي البشري، وكذلك الحماق في صفوف البالغين. مـراض المعديـة الرئيسـية عن الحماق أقـل كثيـرًا مـن العـبء النـاجم عـن الأ المقّدر للوفيات الناجمةوالعبء العالمي ٧أو مــرض المكــورات الرئويــة الغــزوي. أو الفيــروس العجلــي (الشــاهوقالســعال الــديكي )الحصــبة أو الأخــرى مثــل مليـون حالـة مضـاعفات شـديدة ٢,٤واسـتنادًا إلـى تقـديرات متحفظـة، يشـمل عـبء مـرض الحمـاق السـنوي العـالمي والســـــعال الحصـــــبة ضـــــد للتطعـــــيمســـــتخدام الروتين ـــــي ورغـــــم الا ٨وف ـــــاة. ٠٠٢٤ت ـــــؤدي إل ـــــى دخـــــول المستشـــــفى و مـدى الثقـة ) ٠١٠٢فـي عـام ١,٠حالـة( ٠٠١ ٠٠٠كانـت معـدلات الوفيـات الموحَّ ـدة حسـب السـن )لكـل ،الـديكي )مــــــدى الثقــــــة ١,١للحصــــــبة و (١,٤-٦,٠: ٪ ٥٩)مــــــدى الثقــــــة ٧,١( للحمــــــاق مقارنــــــة بـــــــ ٧,٠-: صــــــفر ٪ ٥٩ ي الفتـــرة الســـابقة للتطعـــيم فـــي البلـــدان المتقدمـــة المرتفعـــة الـــدخل، كانـــت . وفـــســـعال الـــديكيلل (٥,٥-صـــفر : ٪ ٥٩ حالة بالنسـبة للحصـبة. ٠٠٠١لكل ٣-١ بـحالة مقارنة ٠٠١ ٠٠٠لكل ٣معدلات الإماتة بالنسبة للحماق نحو ماق عـبء ًالح إحكام السيطرة على الأمراض الأخرى التي ُيمكن الوقاية منها باللقاحات، قد ُيصبحومع ذلك، فمع 3 كبيرًا لمرض ُيمكـن الوقايـة منـه باللقاحـات فـي صـفوف السـكان وتترتـب عليـه تكـاليف مجتمعيـة أو متعلقـة بالرعايـة الصحية لا يستهان بها. وتشمل العوامل التي تؤثر في وخامة المرض ونتائجه في صفوف السكان نسـبة الحـالات التـي ُتضـعف المناعـة مثـل العـدوى بفيـروس العـوز لأحـوالاومعـدل انتشـار ،بين الرضع والحوامـل وسـائر البـالغين العــادة، يكــون الحمــاق تلقــائي الشــفاء إذا أصــاب . وفــي المناســبينالمنــاعي البشــري، ومــدى تــوافر الرعايــة والعــلاج أطفاًلا لا يعانون من اعتلالات أخرى. دم في العمر، مـع حـدوث زيـادة ملحوظـة : يزداد معّدل الإصابة بالهربس النطاقي ووخامته مع التقالهربس النطاقي بعد سن الخمسـين، وهـو مـا يتفـق مـع الانخفـاض فـي المناعـة الخلويـة المتصـل بالتقـدم فـي العمـر. بيـد أن الهـربس نـادرًا نســبيًا. وتشــير التقـديرات إلــى أن نحــو نصـف البــالغين الــذين ذلــك النطـاقي يصــيب الأطفــال أيضـًا، وٕان يكــن ن مــن العمــر عــانوا مــن نوبــة واحــدة علــى الأقــل مــن الهــربس النطــاقي. والبيانــات الوبائيــة يبلغــون الخامســة والثمــاني عن عبء المرض الناجم عن الهربس النطاقي مستمدة من بلـدان عاليـة الـدخل. وتشـير التقـارير المسـتمدة المتاحة الإصـابة بـالهربس النطـاقي من دراسات جرت فـي كنـدا وٕاسـرائيل واليابـان وتـايوان والولايـات المتحـدة إلـى أن معـّدل لكـــل ١١إلـــى ٨ســـنة و-شــخص ٠٠٠١لكـــل ٠,٥إلـــى ٤,٣المعــّدل حســـب الســـن لإجمــالي الســـكان يتـــراوح بــين بلـــدًا فـــي أوروبـــا أن معـــّدل الإصـــابة ٧٢ووجـــدت دراســـة لــــ ٩بعـــد ســـن الخامســـة والســـتين. ســـنة -شـــخص ٠٠٠١ ســـنة، دون وجـــود اتجاهـــات -شـــخص ٠٠٠١لكـــل ٦,٤إلـــى ٠,٢بـــالهربس النطـــاقي يتفـــاوت حســـب البلـــدان مـــن ، باستثناء التقدم في كبيروعوامل الخطر المرتبطة بالهربس النطاقي مجهولة إلى حّد ٠١جغرافية واضحة التحديد. العمــر وتنــاقص المناعــة الخلويــة، كمــا أن البّينــات تــدعم الافتــراض القائــل بــأن تعــرض الســكان المســتمر للفيــروس التعزيـز الخـارجي للمناعـة، وٕان كـان يحـد مـن حـالات الإصـابة بـالهربس النطـاقي بفضـل في الطبيعـة ربمـا الساري ١١ذلك لا يحدث لجميع الأشخاص وفي جميع الحالات. العامل الُممِرض العامـل المســبب للحمـاق والهــربس النطــاقي علـى الســواء هـو الفيــروس الحمــاقي النطـاقي، وهــو فيـروس دنــا مــزدوج وفـي الطبيعـة يصـيب الفيـروس ،وهنـاك نمـط مصـلي واحـد معـروف ١.الَفيروساُت الَحَلِئيَّةائلة الجديلة ينتمي إلى ع إّلا لبضــع المضــيفةبــالحرارة ولا يعــيش خــارج الخلاي ــا ســريع التــأثروهــذا الفيــروس الحمــاقي النطــاقي البشــر فقــط. ٢١.اتالبروتياز و والمنظفات الشحوم ساعات، وأحيانًا لمدة يوم أو يومين، وُيمكن تعطيله بسهولة باستخدام مذيبات المرض ولكنــه كثيــرًا مــؤهلين مناعيــا ً: الحمــاق هــو عمومــًا مــرض حميــد تلقــائي الشــفاء إذا أصــاب أطفــاًلا الحمــاق (١) البـالغين. ويبـدأ طفـح الحمـاق عـادة بعـد التعـرض للفيـروس الحمـاقي النطـاقي بفتـرة صـاب أيكون أشد وخامة إذا ما يعـاني المصـابون بـه مـن الحمـى والفتـور يومـًا(. وقـد ١٢وأيـام ٠١بـين المـدى يومـًا )يتـراوح ٦١و ٤١تتراوح بين تختفـي هـذه عـادًة مـا يـومين، و أويـوم ب قبـل ظهـور الطفـح وفقـد الشـهية والصـداع وأحيانـًا مـن آلام بطنيـة متوسـطة ًا في البداية علـى فـروة الـرأس أو وتظهر آفات الحماق غالب. الطفح الأعراض بعد يومين إلى أربعة أيام من ظهور حمامويـــة حّكيـــة تتطـــور خـــلال المرحلـــة الحطاطيـــة لتكـــوِّن الوجـــه أو البـــدن. ويتكـــون الطفـــح الابتـــدائي مـــن ُبقـــع وموجــــــودة ســــــطحيًا ف ــــــي طبق ــــــة الأدمــــــة. ويعق ــــــب ذل ــــــك تكــــــّون قشــــــرة علــــــى رائ ــــــق حويصــــــلات ممل ــــــوءة بســــــائل شرة على الآفات الابتدائية، تتكـون آفـات جديـدة لمـدة تتـراوح ساعة. وأثناء تكّون ق ٨٤إلى ٤٢غضون في الآفات آفات بلغت مراحل مختلفة من التطور في نفس الوقت هو من خصائص الحماق المميـزة. أيام؛ ووجود ٧و ٥بين ١أيام. ٧و ٥ويتركز توزيع الطفح أساسًا على البدن قرب الأطراف. وعادة ما يستمر المرض لمدة تتراوح بين ثانيـة بالحمـاق نـادرة الحـدوث فـي صـفوف والإصـابة لمـرة لعادة، تسبب العدوى بالحمـاق مناعـة مـدى الحيـاة. وفي ا ٢وٕان كانت موثَّقة؛ وأما إعادة العدوى دون السريرية فشائعة الحدوث. المؤهلين مناعيا ًالأشخاص 4 مـة ميسَّـرة إمـا بـالفيروس الحمـاقي وعلى الرغم من أن الحمـاق تلقـائي الشـفاء فـي العـادة فقـد يـرتبط بمضـاعفات وخي وتتـراوح المضـاعفات غيـر الجلديـة التـي تـؤثر فـي الجهـاز العصـبي المركـزي ١النطاقي أو بعدوى جرثوميـة ثانويـة. والتهــــاب الــــدماغ ةعــــادة جي ــــد ٣١وتوقعــــات ســــيرهحال ــــة( ٠٠٠٤)حال ــــة واحــــدة لكــــل نحــــو يِخ ــــي ُّمخالَرَنح ب ــــين ال ــــ أقـل مواتـاة. وفـي حـالات نـادرة )نحـو حالـة واحـدة وتوقعـات سـيرهحالـة( ٠٥ ٠٠٠ – ٣٣ ٠٠٠واحـدة لكـل )حالـة ســــــــيما فــــــــي صــــــــفوف الأشــــــــخاص دي هــــــــذه المضــــــــاعفات إلــــــــى الوفــــــــاة، لاحالــــــــة(، قــــــــد تــــــــؤ ٠٤ ٠٠٠لكــــــــل العـدوى الجرثوميـة الثانويـة. والالتهـاب وتتمثـل أكثـر المضـاعفات شـيوعًا بـين الأطفـال فـي ٤١المناعـة. المنقوصـي عــــادة، هــــو أكثــــر المضــــاعفات شــــيوعًا بــــين البــــالغين. والمجموعــــات الأشــــد تعرضــــًا لخطــــر الرئــــوي، الفيروســــي المناعـة. وقـد يشـكل الحمـاق ون والأشـخاص المنقوصـوالمضاعفات الوخيمة هي المواليد والرضع والحوامل والبالغ للوضـع أو اليـومين التـاليين تهديدًا لحيـاة المواليـد، لا سـيما إذا أصـيبت الأم بالحمـاق خـلال الأيـام الخمسـة السـابقة له. وتحدث متلازمة الحماق الولادية )تنـدب الجلـد، عيـوب فـي الأطـراف والمـخ والعينـين، انخفـاض الـوزن عنـد الـولادة( مـن الأطفـال الـذين يولـدون لأمهـات ُأصـبن بـالفيروس الحمـاقي النطـاقي خـلال أول ٪ ٢و ٪ ٤,٠لنسـبة تتـراوح بـين ٕان كـان هنـاك وصـف لحـالات معزولـة لمتلازمـة الحمـاق الولاديـة حـدثت عنـدما ُأصـيبت أسـبوعًا مـن الحمـل، و ٠٢ والرضــع الــذين أصــيبت أمهــاتهم بالحمــاق خــلال ٥١،٦١أســبوعًا مــن الحمــل. ٨٢الأمهــات خــلال مــدة تصــل إلــى ٧١الحمل أكثر تعرضًا للإصابة بالهربس النطاقي خلال سنوات عمرهم الأولى. متوحـد الجانـب، ينحصـر تمثل المظهـر السـريري للهـربس النطـاقي فـي طفـح حويصـلي : يالهربس النطاقي (٢) على نحو مميز في قطاع جلدي وحيد، ويصحبه في العـادة ألـم جـذري. ويعـاني المرضـى مـن قـدر كبيـر مـن الألـم اة. تصل إلى أسابيع أو شهور أو حتى سـنوات فـي الحـالات الوخيمـة، ممـا يغـض مـن نوعيـة الحيـوالمشقة لمدة قد وفــي حــالات نــادرة، قــد تحــدث الإصــابة بــالهربس النطــاقي دون طفــح جلــدي. وتتمثــل أخطــر المضــاعفات الشــائعة ٩،٨١للهربس النطاقي في الألم العصبي بعد الهربس، أي الألم المستمر بعد المرحلة الحادة للطفح الحويصلي. التشخيص مظهـر الآفـات الحويصـلية وتوزيعهـا: فبالنسـبة للحمـاق، السـريري للحمـاق والهـربس النطـاقي إلـىخيص يسـتند التشـ تتركز الآفات على البدن والأطراف؛ وأما في حالة الهربس النطاقي فإنها تنحصر في قطاع جلدي واحد )وٕان كان الطفح قد ينتشر أحيانًا إلى أكثر من قطاع جلدي واحد(. يـق كشـف دنـا الفيـروس الحمـاقي النطـاقي باسـتخدام ويجـري التأكيـد المختبـري للحمـاق أو الهـربس النطـاقي عـن طر القشرةتفاعل البوليميراز المتسلسل أو عزل الفيروس الحماقي النطاقي في مزرعة خلوية من السائل الحويصلي أو أو غير ذلك مـن العّينـات. ويمكـن أيضـًا اسـتخدام التـألق المنـاعي المباشـر عاب أو السائل الدماغي النخاعيل ُأو ال الغلـوبين وكشـف ضـداختبار سريع وٕان كانت هذه الطريقة أقل حساسـية مـن تفاعـل البـوليميراز المتسلسـل. لإجراء أقـل حساسـية بكثيـر مـن تفاعـل البـوليميراز المتسلســل فـي المصـل المميـز للفيـروس الحمـاقي النطـاقي Mالمنـاعي ولتفاعــل البــوليميراز فــي المصــل Mوهــو لــيس الطريقــة المفضــلة لتأكيــد الحمــاق. ولــيس لكشــف الغلــوبين المنــاعي وُيسـتخدم الفـرز المصـولي للمصـل للتحـري عـن أضـداد المتسلسـل سـوى قيمـة محـدودة فـي تأكيـد الهـربس النطـاقي. أو يجـر تطعـيمهملأشـخاص الـذين لـم فـي صـفوف ا ضـد الحمـاق مناعـةاللتقيـيم فـي المصـل Gالغلـوبين المنـاعي وبـالنظر إلـى أن ١،٩١ن فـي مجـال الرعايـة الصـحية.بين العـاملي مثال،استعدادهم للإصابة به، على سبيل ال مدى الأشـــخاص الـــذين جـــرى تطعـــيمهم فـــي غيـــاب أضـــداد ُيمكـــن كشـــفها وأن الاختبـــارات التجاريـــة تحصـــينبالإمكـــان بقــدر فــي المصــل Gالمتاحــة لا تكشــف المســتويات المنخفضــة مــن الأضــداد، فــإن عــدم وجــود الغلــوبين المنــاعي ٠٢الذين جرى تطعيمهم. مناعة لدى الأفرادلا ينفي على نحو موثوق وجود ُيمكن كشفه 5 العلاج : بـــالنظر إلـــى التكلفـــة وقلـــة الفائـــدة الســـريرية التـــي تعـــود علـــى الأشـــخاص الـــذين لا يعـــانون مـــن الحمـــاق (١) لــوبلين المنــاعي ووســائل الاتقــاء التاليــة للتعــرض أو الغاعــتلالات أخــرى، لا يوصــى بــالعلاج المضــاد للفيروســات للأشــخاص الــذين يعــانون مــن الحمــاق المنتشــر أو الأشــخاص المعرضــين بشــدة للحمــاق الــوخيم. وفــي العــادة، إلا ّ ُيعالج الأفراد المنقوصو المناعة والمرضـى الـذين يعـانون مـن مضـاعفات وخيمـة بأدويـة مضـادة للفيروسـات ُتعطـى تحصـين التي ُيستخدم فيها الأسيكلوفير الفموي مأمونة وفّعالة في بالحقن الوريدي. ووسائل الاتقاء التالية للتعرض الفيـروس الحمـاقي التـي تسـتهدف ةالمناعيـ اتالغلوبلينـو ٢٢، ١٢الحمـاق الثـانوي. الأطفال المنقوصي المناعة ضد مـن أجـل الحـّد مـن وخامـة المـرض لـدى الأشـخاص المعرضـين أيضـًا كوسـيلة اتقـاء تاليـة للتعـرض ةالنطـاقي فّعالـ ٢،١بشدة للحماق الوخيم، بيد أنها مكّلفة وغير متاحة على الصعيد العالمي. : يوصى بالعلاج المضاد للفيروسات فورًا للمرضى الذين لا يعانون من اعتلالات أخـرى الهربس النطاقي (٢) فــي غضــون والمرضــى المنقوصــي المناعــة. وينبغــي بــدء العــلاج المضــاد للفيروســات الفمــوي مبكــرًا قــدر الإمكــان ساعة من ظهور الطفح. وعمومًا، يعالَج المرضى المنقوصو المناعة والمرضى الـذين يعـانون مـن مضـاعفات ٢٧ وخيمــة بالأدويــة المضــادة للفيروســات التــي ُتعطــى بــالحقن الوريــدي. والتــدبير العلاجــي للألــم المصــاحب للهــربس دويــة المضــادة قويــة لــلآلام. ويمكــن اســتخدام الأ النطــاقي معقــد، وغالبــًا مــا يحتــاج الأمــر إلــى اســتخدام مســكنات ٨١، ٩للالتهابات اللاستيرويدية أو في حالة الألم الوخيم، الكورتيكوستيرويدات والمواد الأفيونية. اللقاحات الحالية وطرق اعطائها تركيباتها ي النطــاقي المــوّهن الحــي تســتند اللقاحــات المضــادة للحمــاق والهــربس النطــاقي علــى الســواء إلــى الفيــروس الحمــاق . َلقيَحةعدد الوحدات الفيروسية المكوِّ نة للويحات في جرعة اللقاح وحجم ال من حيث(؛ وهي تختلف akO)السلالة ( akOاســُتحدث لقــاح مســتند إلــى الفيــروس الحمــاقي النطــاقي المــوّهن الحــي )الســلالة لقاحــات الحمــاق: (١) انينيــــات مــــن القــــرن العشــــرين. وقــــد ُرخِّ ــــص لأول مــــّرة فــــي ألمانيــــا والســــويد واختُب ــــر ســــريريًا فــــي الســــبعينيات والثم ة، وذلــك علــى الســواء ُمَجفَّــدال. وتتــاح حاليــًا عــّدة تركيبــات مرخصــة للقاحــات الحمــاق الحيــة الموهنــة ٤٨٩١ عــام )الحماق فقط( أو التكافؤ أحاديةولقاحات مجمَّدة. وتتاح اللقاحات إما في تركيبات في الثلاجاتكتركيبات مستقرة ٣٢بالاقتران مع لقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية. ولكنهـا تشـير إلـى حدًا أدنى لعدد الوحـدات المكوِّ نـة للويحـات لكـل جرعـة لقـاح ٣٢د منظمة الصحة العالميةولا تحدِّ بـات التـرخيص الوطنيـة أن ده السلطة التنظيميـة الوطنيـة التـي تـرخص اللقـاح. وينبغـي لمتطلأن ذلك ينبغي أن تحدِّ تأخذ في الاعتبار تركيز الفيروس في اللقاحات الذي تُثبت التجارب السريرية سلامته وفّعاليته. وعـلاوة علـى ذلـك، لا يوجد معيار دولـي للمنظمـة لمعـايرة تركيـز اللقاحـات. وبالتـالي هنـاك تفـاوت فـي تركيـزات الفيـروس المقبولـة بـين وبـــين مختلـــف لقاحـــات الحمـــاق والهـــربس المختلطـــةوبـــين مختلـــف اللقاحـــات لتكـــافؤالأحاديـــة امختلـــف اللقاحـــات النطاقي. شـهرًا؛ وهنـاك لقـاح واحـد أحـادي التكـافؤ ٢١وجميع اللقاحات مرخصة للاستخدام بالنسبة لمـن لا يقـل عمـرهم عـن ن. وُيعطـى اللقـاح تحـت ولقاحان مختلطان مرخصة للاستخدام اعتبارًا من تسعة أشهر مـن العمـر فـي بعـض البلـدا والتطعــيم ضــد الحمــاق ١الجلــد، ولــو أن بيانــات محــدودة تــوحي بــأن إعطــاءه داخــل العضــل مــأمون وفّعــال أيضــًا. مــرض الهــربس النطــاقي. ضــد التحصــينولــيس مــن دواعــي اســتعماله مــرض الحمــاق؛ ضــد تحصــينمــرخص لل وحدة مكوِّ نة للويحات. ٧١ ٠٠٠و ٠٠٠١بين وتتراوح المحتويات المضمونة للقاحات الحماق المرخصة الراهنة 6 : لــم ُيــرخَّص إّلا للقــاح واحــد ضــد الهــربس النطــاقي؛ وهــو يحتــوي علــى ســلالة الفيــروس الهــربس النطــاقي (٢) وحــدة ٩١ ٠٠٤نفســها المســتخدمة فــي لقــاح الحمــاق. وُينــتج اللقــاح بــأدنى فاعليــة وقــدرها akOالحمــاقي النطــاقي وقـد ُرخـص لقـاح ٩لنظر إلى أن المجموعة المستهدفة تكون قد ُأصيبت مـن قبـل بالحمـاق.مكوِّ نة للويحات وذلك با وُرخـص منـذ ذلـك الحـين للاسـتخدام بجرعـات وحيـدة ُتعطـى تحـت الجلـد ٦٠٠٢الهربس النطاقي أول مّرة فـي عـام المســــتقرة ةفَّــــدُمج َبلــــدًا. والتركيبــــات ال ٠٦عامــــًا فــــي أكثــــر مــــن ٠٥الــــذين لا يقــــل عمــــرهم عــــن دبالنســــبة للأفــــرا الثلاجات والمجمَّدة على السواء مرخصة للاستخدام بالنسـبة للأفـراد المـؤهلين مناعيـًا الـذين لا يقـل عمـرهم عـن في ٨١عامًا. ٠٥ طرق إعطاء اللقاحات وجداولها التي يوصي بها الصانعون التـي تفصـل بينهـا تبعـًا للصـانع. ة : تختلف التوصيات المتعلقـة بالجرعـات والفتـرات الزمنيـلقاحات الحماق (١) مـل لكـل منهـا عـن طريـق ٥,٠فـيمكن إعطـاء اللقـاح الأحـادي التكـافؤ تبعـًا لجـدول مـن جرعـة واحـدة أو جـرعتين ) الحقـن تحـت الجلـد( بالنسـبة للأطفـال. ويوصـى بجـدول مـن جـرعتين لجميـع الأشـخاص الـذين لا يقـل عمـرهم عـن ٥٢شـهور ٣أو ٤٢أسـابيع ٦نيا بينهما الموصى بهـا إمـا د ُرة الفاصلة العامًا. وعند إعطاء جرعتين، تكون الفت ٣١ عامـًا أو ٣١للمـراهقين والبـالغين ) أسـابيع ٦٤٢أو ٤٥٢عامـًا مـن العمـر( و ٢١شـهرًا إلـى ٢١بالنسـبة للأطفـال ) ت الجلد فقط.أكبر(. وتبعًا للُمنَتج، ُيمكن إعطاء اللقاح إما بالحقن تحت الجلد أو في العضل، وٕاما بالحقن تح عامـًا. وٕاذا اسـُتخدمت جرعتـان مـن لقـاح ٢١شـهور وحتـى ٩ويمكن إعطاء اللقاحات المختلطة للأطفـال مـن سـن أسـابيع. ٤نيا بـين الجرعـات د ُالحصبة والنكاف والحصبة الألمانيـة زائـد الحمـاق، ينبغـي أن تكـون الفتـرة الفاصـلة الـ شـهور مـن الجرعـة الأولـى أو فـي سـن تتـراوح ٣أسـابيع و ٦تتـراوح بـين وُيفضَّل أن ُتعطى الجرعة الثانية بعـد فتـرة ٧٢،٦٢أعوام. ٦و ٤بين للوقاية من الهربس النطاقي والألم العصبي بعد الهـربس : اللقاح موصى باستخدامه لقاح الهربس النطاقي (٢) عامـًا، وُيعطـى فـي شـكل ٠٥رهم عـن وعبء المرض )تبعًا للبلد( بالنسبة للأفراد المؤهلين مناعيًا الذين لا يقل عمـ ٦٢.َتْحت الِجْلد مل ٥٦,٠ ُحْقَنة الاستمناع والنجاعة والفعالية فـــي غالبي ـــة G ية للغل ـــوبين المنـــاعيضـــد ّ: بعـــد التطعـــيم، ُيمكـــن الكشـــف عـــن اســـتجابة لقاحـــات الحمـــاق (١) نة )علـى أسـاس طريقــة مسـتويات ضـّدية محصِّ ــ ْحـَدثالأطفـال الأصـحاء فـي غضــون شـهر واحـد مـن التطعــيم. وت ُ من الأطفال بعد جرعـة واحـدة مـن لقـاح الحمـاق ٪ ٩٨إلى ٪ ٥٨مل( لدى وحدات/ ٥ ≤بحد فاصل ASILE-pg ِخْلِطيَّـةمـن الأطفـال بعـد جـرعتين. وتـوحي الدراسـات بـأن المناعـة الخلويـة وال ٪ ٩٩الوحيـد التكـافؤ ولـدى أكثـر مـن باللقاحـات. ولا يقـل اسـتمناع مكـوَّن الحمـاق فـي اللقاحـات المختلطـة حَدثتحصين الم ُعلى السواء مسؤولتان عن ال ١عنه في اللقاحات الخاصة بالحماق فقط. إلـى أن جرعـة واحـدة مـن لقـاح الحمـاق فّعالـة للغايـة فـي الوقايـة مـن مـرض تجـارب معشَّ ـاة مضـبوطةوتشـير أربـع بعـد سـنتين ٪ ٨٩شـهور و ٩بعـد ٪ ٠٠١ة تبلـغ الحماق في صفوف الأطفـال. وتـوحي إحـدى التجـارب بـأن النجاعـ أخـرى أن وقـدَّرت تجربـة ٧٤.وحدة مكوِّ نة للويحات عند إطلاقـه ٧١ ٠٠٠باستخدام لقاح ضد الحماق يحتوي على وحـدة مكوِّ نـة ٥١ ٠٥٨أو ٠١ ٠٠٠شـهرًا فـي المتوسـط باسـتخدام لقـاح يحتـوي علـى ٩٢ بعـد ٪ ٨٨نجاعـة اللقـاح تبلـغ ممـــن تلقـــوا اللقـــاح ظلـــوا ٪ ٥٩وخـــلال فتـــرة المتابعـــة التـــي دامـــت ســـبع ســـنوات، مـــن المقـــّدر أن ٨٤،٩٢للويحـــات. بعــد متابعــة لمــدة ( ٪ ٥٩- ٪ ٧,٨٨: ٪ ٥٩)مــدى الثقــة ٪ ٨,٠٩وبلغــت نجاعــة اللقــاح ٧٢مصــابين بالحمــاق. غيــر نـة للويحـات(. وفـي تجربـة وحـدة مكوِّ ٠١ ٠٠٠شهرًا في تجربـة سـريرية ثالثـة )باسـتخدام لقاحـات تحتـوي علـى ٢١ ضـد مـرض الحمـاق ٪ ٤,٥٦معشَّاة مضبوطة جرت مؤخرًا، كانت جرعة واحدة من لقاح وحيد التكافؤ فّعالة بنسبة 7 الوخيم، في حين كانت جرعتان من لقاح مختلط فّعالـة ضد الحماق المتوسط/ ٪ ٧,٠٩مهما كانت وخامته وبنسبة ٨٢الوخيم. ضد المرض المتوسط/ ٪ ٥,٩٩امته وبنسبة ضد المرض مهما كانت وخ ٪ ٩,٤٩بنسبة وقـد ُوجـد أن لفاشـيات قُـدِّرت فيهـا فّعاليـة اللقاحـات.بشـأن ا ا ًدراسة وبحثـ ٠٤ ٩٢واستبان استعراض منهجي للبّينات ( ضــد جميــع مســتويات وخامــة ٪ ٠٠١- ٪ ٠٢)المــدى ٪ ٣٨لّلقاحــات الوحيــدة الجرعــة هــو وســيط الفّعاليــة التقريبــي للوقايـة مـن المـرض المتوسـط ٪ ٥٩سـنة، و ٢١شـهور و ٩المرض في صـفوف الأطفـال الـذين يتـراوح عمـرهم بـين بصــرف النظــر عــن علــى مــا يبــدو متماثلــةوفّعاليــة اللقاحــات ٠٣للوقايــة مــن المــرض الــوخيم. ٪ ٠٠١أو الــوخيم و محدودًا. زالتي تناولت العديد من اللقاحات ماج، وٕان كان عدد الدراسات الالمنت َ وقّدرت خمس دراسات فّعالية اللقاح بعد جرعتين من لقاح وحيد التكافؤ ضد الحمـاق بـين الأطفـال. وعمومـًا، تـوّفر ١٣( ضد جميع مستويات وخامة الحماق. ٪ ٥٩أفضل من جرعة واحدة )الوسيط= تحصينا ًجرعتان من اللقاح ء الذين يوجد لديهم استعداد للإصابة، وٕان كـان أقـل اسـتمناعًا وُوجد أن لقاح الحماق مفيد بالنسبة للبالغين الأصحا ، مــع ASILE-pgحســب طريقــة ٪ ٠٩منــه بالنســبة للأطفــال، حيــث يتطلــب جــرعتين لتحقيــق مســتوى لا يقــل عــن ١وجود بّينات على انخفاض مستوى الأضداد في غضونه سنوات قليلة من التطعيم. أيــام مــن التعــرض فّعــال جــدًا فــي ٥-٣حيــد الجرعــة الــذي ُيعطــى خــلال بعــد التعــرض: ثبــت أن لقــاح الحمــاق الو مـرض للتحصـين ضـد( ولكن التقديرات تتفاوت بالنسـبة ٪ ٠٠١- ٪ ٩٧المرض المتوسط أو الوخيم ) التحصين ضد (. ٪ ٣٩- ٪ ٩الحماق مهما كانت وخامته ) عــة )المصــابين بفيــروس العــوز المنــاعي وقــد أثبتــت الدراســات التــي تناولــت الأطفــال الأصــحاء والمنقوصــي المنا عامًا أن لقـاح الحمـاق يحمـي أيضـًا مـن ٥١البشري والذين يعانون من سرطان الدم الحاد( لفترات متابعة تقل عن مرض الهربس النطاقي؛ بيد أن الأمر يحتاج إلى متابعة لفترات أطول. فـرد يتجـاوز ٨٣ ٠٠٥حـوالي لتـرخيص تناولـت لة : قدَّرت تجربة سريرية معشَّاة سـابقالهربس النطاقي لقاح (٢) وأن نجاعتـه فـي الوقايـة مـن ٪٣,١٥عاما أن نجاعة اللقاح الإجمالية ضـد مـرض الهـربس النطـاقي تبلـغ ٠٦عمرهم فــي مكافحــة. وأثبــت تحليــل للمجموعــات الفرعيــة ارتفــاع نجاعــة اللقــاح ٪ ٥,٦٦الألــم العصــبي بعــد الهــربس تبلــغ ( مقارنـة بنجاعتـه بـين مـن يبلـغ عمـرهم ٪ ٤٦عامـًا ) ٩٦و ٠٦من يتراوح عمرهم بـين صفوف الهربس النطاقي في وأثبتت تجربـة سـريرية منفصـلة نجاعـة أكبـر بالنسـبة لمـن يتـراوح عمـرهم ٤٣، ٣٣، ٢٣(. ٪ ٧٣عامًا على الأقل ) ٠٧ (. ٪ ٨,٩٦عامًا ) ٩٥و ٠٥بين ، مـع ٪ ٥٥للقاح الإجمالية في الوقاية من الهربس النطاقي تبلـغ لترخيص أن فّعالية اا التي أعقبتي البيانات حوتو ٥٣،٦٣(. ٪ ٥٦دخول المستشـفى ) حالات ( والحّد من ٪ ٣٦) َعيِنيارتفاع فعاليته في الوقاية من الهربس النطاقي ال هم عــن يقــل عمــر فــردًا لا ٦٦٧ ٠٣٣وتثبــت البيانــات التــي أعقبــت التــرخيص المســتمدة مــن دراســة أترابيــة تناولــت ضد الألـم العصـبي بعـد الهـربس، وأن ٪ ٩٥ضد الهربس النطاقي العارض و ٪ ٨٤عامًا أن فّعالية اللقاح تبلغ ٥٦ ( بــين المرضــى المنقوصــي المناعــة المصــابين بســرطان الــدم أو ٪ ٨٥- ٪ ٦: ٪ ٥٩)مــدى الثقــة ٪ ٧٣فعاليتــه تبلــغ ٦٣اللمفومة أو عدوى فيروس العوز المناعي البشري. مدة التحصين : أثبتـت أربـع دراسـات جـرت فـي الولايـات المتحـدة واليابـان اسـتدامة الأضـداد لمـدة طويلـة لقاحـات الحمـاق (١) بيـد أن هـذه الدراسـات جـرت بينمـا كـان ٠٤، ٩٣، ٨٣ ،٧٣في الأطفال الأصحاء بعد جرعة واحدة مـن لقـاح الحمـاق. هنــاك علاقــة بــين وربمــا كانــتفــي المجتمــع المحلــي. ســاريا ً زالي مــن الفيــروس الحمــاقي النطــاقي مــاالــنمط البــر ّ 8 والتعزيــز الخــارجي بــالتعرض للــنمط البــري مــن الفيــروس، اســتدامة عيــارات الأضــداد أو زيادتهــا مــع مــرور الــزمن يجعل من العسير تفسير هذه النتائج. مما لفّعالية بعد جرعة واحدة من اللقاح في بعـض أو ا وتوحي البّينات الوبائية بانخفاض المناعة الُمحدثة باللقاحات و/ وخلص تحليل تلوي أن المناعة تنخفض بعد جرعة واحدة )استنادًا إلـى ٢الدراسات، ولكن ليس في بعضها الآخر. دراسات أظهرت كلها انخفاض فّعالية اللقاح مع مرور الزمن بعد التطعيم(، بيد أنه لم يؤخذ في الاعتبار التغير ٤ سـنوات بعـد التطعـيم ٠١متابعـة لمـدة رت وقـدَّ ١٤ى وبائيات الحماق وخطر التعرض أو قـوة العـدوى.الذي يطرأ عل علــــــــى التــــــــوالي ٪ ٣,٨٩و ٪ ٤,٤٩مــــــــن أجــــــــل مقارنــــــــة الجرعــــــــة الواحــــــــدة بــــــــالجرعتين أن فّعاليــــــــة اللقــــــــاح تبلــــــــغ حـين طعـيم، فـيسـنوات مـن الت ٠١-٧. ولم تحدث حالات إصابة بين من تلقـوا جـرعتين بعـد (١٠٠,٠>)الاحتمال ٢٤استمرت الحالات في الحدوث بين من تلقوا جرعة واحدة. الــذي انقضـــى منــذ اســـتحداث لقــاح الهـــربس النطـــاقي الـــزمن: بـــالنظر إلــى قصـــر لقــاح الهـــربس النطــاقي (٢) هم وبالنسـبة للبـالغين الـذين لا يقـل عمـر ٨٣التحصـين التـي يوفرهـا محـدودة. بفتـرةوترخيصه، فـإن البيانـات المتعلقـة –٣,٣بعد ٪ ٠٤إلى ٪ ١٥عامًا، انخفضت نجاعة اللقاح في التحصين ضد مرض الهربس النطاقي من ٠٦عن وكانـت نجاعـة اللقـاح المقـدرة ٣٤سـنة بعـده. ٩,٤ وحتـىبـالفترة الممتـدة مـن التطعـيم سـنة مـن التطعـيم مقارنـة ٨,٧ -١١: ٪ ٥٩)مـدى الثقـة ٪ ١٢سـنة( ٩,٣يطة التطعـيم )المتابعـة الوسـ عقـبسنوات ٠١-٧متابعة دامت خلال فترة بالنســـبة لوقـــوع الأل ـــم العصـــبي بعـــد ( ٪ ٦٥-٩: ٪ ٥٩)مـــدى الثقـــة ٪ ٥٣بالنســـبة لوقـــوع الهـــربس النطـــاقي و ( ٪ ٠٣ ٪ ٧٦وخلال نفس الفترات الزمنية، انخفضت نجاعة اللقاح ضد الألم العصبي بعد الهربس أيضـًا مـن ٤٤الهربس. ن هذا الانخفاض لا ُيعتد به إحصائيًا. وٕان كا ٪ ٠٦إلى مأمونية لقاحات الحماق والهربس النطاقي أن لقــاح ٥٤:خلــص اســتعراض منهجــي للبّينــات المتاحــة بشــأن مأمونيــة لقاحــات الحمــاقلقاحــات الحمــاق (١) شـيوعًا بعـد تطعـيم ؛ وكانـت ُمعظـم الأحـداث الضـائرة الُمبلـغ عنهـا الحمـاق الوحيـد التكـافؤ يجـري تحّملـه بشـكل جيـد الأطفال الأصحاء بسيطة وشملت الآلام الخفيفة والاحمرار والطفح في موضع الحقن. وفـي تجـارب سـريرية سـابقة بحــــــدوث ألــــــم فــــــي الأطفــــــالمــــــن ٪ ٩١ ت نســــــبة قــــــدرهاطفــــــل، أفــــــاد ١١ ٠٠٠للتــــــرخيص شــــــملت أقــــــل مــــــن حمـــــاق كمـــــا ُأبلـــــغ عـــــن إصـــــابة مـــــنهم بظهـــــور طفـــــح محلـــــي شـــــبيه بال ٪ ٦نســـــبة قـــــدرها أف ـــــادت و الحق ـــــن موضـــــع وأظهــــر اســــتعراض لبيانــــات المأمونيــــة الخاصــــة بالنظــــامين العلاجيــــين . ٨٤، ٧٤، ٦٤بــــالحمى. ٪ ٥١ قــــدرها نســــبة المرتبطـــة بموضـــع الحقـــن بعـــد زيـــادة طفيفـــة فـــي حـــالات الشـــكوى ٩٤واحـــدة وٕالـــى جـــرعتين جرعـــة المســـتندين إلـــى تناقصت فـي نظـام الجـرعتين مقارنـة بنظـام الجرعـة الواحـدة حالات الحمى والطفح الحماقي أن في حين جرعتين ] للتــرخيص المســتمدة مــن نظــم الترصــد التاليــةوُتظهــر البيانــات ٢علــى التــوالي([. ٨٠٠,٠و ٩٠٠,٠)الاحتمــال= جرعـة وبالنسـبة ٠٠١ ٠٠٠لكـل ٧,٢٥الضـائرة الُمبلـغ عنهـا يبلـغ السلبي في الولايات المتحدة أن معّدل الأحداث مليـون جرعـة(. وُتظهـر بيانـات ٨٤نحـو جـرى توزيـع ) ٠٥جرعـة ٠٠١ ٠٠٠لكـل ٦,٢الضـائرة الخطيـرة للأحـداث مليـون جرعـة( أن معـّدل الإبـلاغ عـن جميـع الأحـداث ٣,٣نحـو جـرى توزيـع الترصد اللاحق للتسـويق فـي أوروبـا ) بلــــــغ عنهــــــا الم ُمـــــن هــــــذه الأحــــــداث الضـــــائرة ٪ ٨٨وقــــــد ُوجــــــد أن جرعـــــة؛ ٠٠١ ٠٠٠لكــــــل ٠٣الضـــــائرة يبلــــــغ ٢٥، ١٥خطيرة. غير من الفيروس الحماقي النطاقي الالتهاب الرئوي والتهاب الكبد akOوتشمل المضاعفات النادرة التي تسببها سلالة والتهاب السـحايا الهربسـي والهـربس النطـاقي الراجـع والطفـح الـوخيم والانتقـال الثـانوي الـذي يحـدث أساسـًا للمرضـى طبيـــة خطيــرة أخـــرى لــم تكـــن مشخَّصـــة وقــت التطعـــيم. وخلـــص أحـــوالص المناعـــة أو مــن الــذين يعـــانون مــن نقـــ اســتعراض منهجــي للبّينــات الوبائيــة والســريرية والبيولوجيــة الخاصــة بالأحــداث الضــائرة المرتبطــة بلقاحــات الحمــاق درة للغايـة وهـي: خمسـة أحـداث ضـائرة نـادرة أو نـا مـع تؤيـد وجـود ارتبـاط سـببيإلى أن البّينـات ٠١٠٢خلال عام ( انتشـــار فيـــروس ســـلالة اللقـــاح دون حـــدوث إصـــابات عضـــوية )علـــى ســـبيل المثـــال، طفـــح حمـــاقي يمتـــد إلـــى ١) 9 ( انتشـار فيـروس سـلالة اللقـاح مـع حـدوث إصـابات عضـوية ٢)ة تتجـاوز موضـع الحقـن الابتـدائي( قطاعات جلديـ استنشـاط (٣)( لدى الأفراد المنقوصـي المناعـة ذلكالتهاب السحايا وما إلى و لى سبيل المثال، الالتهاب الرئوي)ع استنشــاط سـلالة اللقــاح مــع حــدوث إصــابات (٤)النطــاقي( دون حـدوث إصــابات عضــوية سـلالة اللقــاح )الهــربس ٤٥ ،٣٥ ،٢.َتَأق( ال٥) عضوية ، ُأبلـغ عـن مختلطال وفي التجارب السريرية السابقة لترخيص لقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية زائد الحماق يومـًا بعـد التطعـيم( فـي صـفوف الأطفـال الـذين يتـراوح ٢٤-أكبـر علـى نحـو ُيعتـد بـه )صـفرحدوث الحمـى بمعـدل شـهرًا وتلقـوا جرعـة أولـى مـن هــذا اللقـاح مقارنـة بالأطفـال الـذين تلقـوا الجرعـات الأولـى مــن ٣٢و ٢١عمـرهم بـين واسـتبان اسـتعراض لدراسـات ٧٢لحمـاق فـي حقنتـين منفصـلتين.لقـاح الحصـبة والنكـاف والحصـبة الألمانيـة ولقـاح ا أقــرب عهــدًا لمأمونيــة لقــاح الحصــبة والنكــاف والحصــبة الألمانيــة والحمــاق المخــتلط خطــرًا جديــدًا لحــدوث نوبــات تطعيمـين شـهرًا مقارنـة بالأطفـال الـذين تلقـوا ٣٢و ٢١ُحماوية بعد التطعـيم بـين الأطفـال الـذين يتـراوح عمـرهم بـين وكـان معـّدل حـدوث النوبـات الُحماويـة بـين الأطفـال ٥٥نفصـلين للحصـبة والنكـاف والحصـبة الألمانيـة وللحمـاق.م الذين تلقوا جرعة أولى من لقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية والحماق ضعفه بين الأطفال الذين تلقوا لقاح يومـًا أو ٢١-أيـام ٥بعـد إمالمانية في الوقت نفسه، الحماق الأحادي التكافؤ ولقاح الحصبة والنكاف والحصبة الأ مـــدى ٢,٢والخطـــر النســـبي ٩,٢-٤,١: ٪ ٥٩؛ مـــدى الثقـــة ٠,٢الخطـــر النســـبي أيـــام مـــن التطعـــيم ) ٠١-أيـــام ٧ جـــــرىطفـــــل ٠٠٧٢- ٠٠٣٢(، وهـــــو مـــــا يكـــــافئ نوبـــــة ُحماويـــــة إضـــــافية واحـــــدة لكـــــل ٧,٤-٠,١: ٪ ٥٩ الثقـــــة ، فـي غضـون ىحدوث اختلافات فـي التفـاعلات المجموعيـة، بمـا فـي ذلـك الحمـولم يلاحظ ٨٥ ،٧٥ ،٦٥تطعيمهم. يومًا من التطعيم عندما ُأعطي لقاح الحصبة والنكاف والحصـبة الألمانيـة والحمـاق كجرعـة ثانيـة للأطفـال فـي ٢٤ ١٦، ٠٦ ،٩٥سنوات.٦و ٤السنة الثانية من العمر أو عندما يتراوح عمرهم بين ُوجـــــد أن لقـــــاح الهـــــربس النطـــــاقي مـــــأمون فـــــي صـــــفوف البـــــالغين بنـــــاًء عل ـــــى :طـــــاقيلقـــــاح الهـــــربس الن (٢) شــخص شــملتهم ٨٣ ٠٠٥المعشَّ ــاة المضــبوطة وكــذلك الدراســات التــي جــرت بعــد التــرخيص. فمــن بــين التجــارب يومــًا مــن ٢٤مضــبوطة واســعة النطــاق، كــان معــّدل وقــوع حــدث ضــائر خطيــر أو أكثــر فــي غضــون تجربــة معشَّ ــاة وقـــد شـــملت الأحـــداث ٣٣.ُغْفـــلال اللقـــاح والمجموعـــة التـــي تلقـــت مجموعـــةالعلـــى الســـواء فـــي ٪ ١,٠ > التطعـــيم والورم في موضع الحقن. وأبلغ عن تفـاعلات فـي موضـع الحقـن يَلامالإ والألم/ ُحمامىالطفح الهربسي وال الضائرة راســة الفرعيــة التــي تناولــت الأحــداث مــنهم. وفــي الد ٪١,٠مــن متلقــي التطعــيم وعــن الطفــح الهربســي ٪ ٥٣- ٪ ٦٢ يومـًا مـن ٢٤الضائرة الناجمة عن اللقاح بمزيد من التفصيل، كانت نسبة وقوع أحداث ضائرة خطيرة فـي غضـون ( بــين مــن تلقــوا اللقــاح ومــن تلقــوا الغفــل علــى التــوالي. وكــان معــّدل ٨٣٠,٠)الاحتمــال= ٪ ٣,١و ٪ ٩,١التطعــيم وُأبلـغ عـن بيانـات مشـابهة خاصـة بالمأمونيـة مسـتمدة مـن ٤٣ي مجمـوعتي اللقـاح والغفـل.( فـ ٪ ١,٤)الوفيـات هـو نفسـه ٣٦ ،٢٦دراسات أخرى. لقاحات أخرى بمصاحبةإعطاء لقاحات الحماق والهربس النطاقي إذا ُأعطــــي اســــتمناعه يــــنخفض: ُوجــــد أن لق ــــاح الحمــــاق الأحــــادي التكــــافؤ مــــأمون ولا لقاحــــات الحمــــاق (١) لقـاح الـدفتريا و )الشـاهوق( لقاح الدفتريا والتيتـانوس والسـعال الـديكيالأطفال مثل ب أخرى خاصة حاتلقا بمصاحبة ونزا المحضـر مـن الفيـروس الحـي لـلقـاح الأنفوالأنفلـونزا ) لقـاح شـلل الأطفـال المعطـل -والتيتـانوس والسـعال الـديكي وعـلاوة ٥٢، ٤٢بة والنكـاف والحصـبة الألمانيـة.والحصـ Bالتهـاب الكبـد – Bالأنفلـونزا النزفيـة مـن الـنمط ( و الموهن الـدفتريا والتيتـانوس لقـاح بمصـاحبةلقاح الحصـبة والنكـاف والحصـبة الألمانيـة والحمـاق إعطاءعلى ذلك، ُوجد أن لقـاح -Bلقـاح التهـاب الكبـد -لقاح الـدفتريا والتيتـانوس والسـعال الـديكيأو شلل الأطفال المعطل -والسعال الديكي الأنفلـونزا زائـد لقـاح الـدفتريا والتيتـانوس والسـعال الـديكيأو Bالأنفلـونزا النزفيـة مـن الـنمط طفـال المعطـل/شـلل الأ ٧٢، ٥٢يؤدي إلى انخفاض الاستمناع. مأمون ولا Aأو التهاب الكبد B/ ولقاح التهاب الكبد Bالنزفية من النمط التهــاب الســحايا المتقــارن لقــاح بمصــاحبةيــة والحمــاق وُوجــد أن إعطــاء لقــاح الحصــبة والنكــاف والحصــبة الألمان (TT-YWCA) التهـــاب الســـحايا المتقـــارن عنـــد الشـــهر الثـــاني عشـــر مـــن العمـــر أو لقـــاح )MRC-YWCAneM( 01 المكــورات الرئويــة لقــاح بمصــاحبةولــم يــؤد إعطــاء لقــاح الحصــبة والنكــاف والحصــبة الألمانيــة والحمــاق مــأمون. المتقـارنغيـر المنمطـة لُمْسـَتْدِمَيُة النَّْزِليَّـةوا المضاد للمكورات الرئوية العشري التكافؤ حاللقا أو (7-VCP) المتقارن وكـــان إعطـــاء لقـــاح الحصـــبة والنكـــاف والحصـــبة الألمانيـــة إلـــى تقليـــل المأمونيـــة فـــي كلتـــا الحـــالتين. Dبـــالبروتين ولكنـه ًا ُمْسـَتْمِنع (BneMC4) هـاب السـحايالالت Bاللقاح المتعدد المكونات للمجموعـة المصـلية بمصاحبة والحماق ولا تتوافر بيانات عن إعطـاء ٤٦، ٢.(BneMC4مرتبط بزيادة ردود الفعل )زيادة معدلات الحمى مع جرعة اللقاح لقاح الحماق بمصاحبة لقاح الحمى الصفراء. ت الأنفلونزا المعطلـة للبـالغين : لم يؤد إعطاء لقاح الهربس النطاقي بمصاحبة لقاحالقاح الهربس النطاقي (٢) عامــًا إلــى خفــض اســتمناع أي مــن اللقــاحين. وكانــت الاســتجابات الضــدية مماثلــة ٠٥الــذين لا يقــل عمــرهم عــن وعلى ٥٦أسابيع أحدهما من الآخر. ٤عندما ُأعطي لقاحا الهربس النطاقي والأنفلونزا إما معًا أو على التتابع بعد الُمَكوَّراِت الرِّ َئِويَّـةالمتعلـق بـَسـكَّاريِد الَعِديـد لقـاح الهـربس النطـاقي بمصـاحبة لقـاح الرغم مـن أن دراسـة عـن إعطـاء ِدراَسـُة َأتْـرابفقـد أثبتـت ٦٦اسفرت عـن حـدوث انخفـاض ُيعتـد بـه فـي عيـارات أضـداد الفيـروس الحمـاقي النطـاقي، اح الهـــربس النطـــاقي لا تتـــأثر بإعطائ ـــه شـــخص تلق ـــوا اللقـــاح أن فّعالي ـــة لق ـــ ٦٧ ٠٠٠شـــملت أكثـــر مـــن اْس ـــِتَعاِديَّة ٦٣.الُمَكوَّراِت الرِّ َئِويَّةالمتعلق بَسكَّاريِد الَعِديد بمصاحبة لقاح الأشخاص المنقوصو المناعة والمجموعات المعرضة للخطر بشكل خاص مثـل ١يسـبب الحمـاق والهـربس النطـاقي وفيـات ومراضـة أكبـر بكثيـر فـي صـفوف الأشـخاص المنقوصـو المناعـة، اْبِيضـاُض اَلأُرْوَمـاِت اللِّْمَفاِويَّـة ، بمـا فـي ذلـك مرضـى الخلقـي أو المكتسـب المناعـة الخلويـة عـوزيعانون من الذين أو جرعات عالية من الستيرويدات. معالجة كيميائيًة أو إشعاعيةوالمرضى الذين يتلقون الحاد المناعـة، فـي حـين يوجـد لقـاح لأشـخاص المنقوصـيبعض الـ بالنسـبةوهناك لقاح ضد الحماق مـرخص للاسـتخدام الأشـــخاص اســـتعمال لقـــاح الهـــربس النطـــاقي بالنســـبة لجميـــع عـــدم يوصـــى بو آخـــر غيـــر مـــرخص لهـــذا الغـــرض. المناعة. المنقوصي اْبِيضاُض اَلأُرْوَمـاِت لأطفال الذين يعانون من السرطان، وخاصة ل بالنسبةوقد أبرزت عّدة دراسات وخامة الحماق ويسبب الحماق أيضًا من الوفيات والمراضـة فـي ٨٦، ٧٦.معالجة كيميائيةسيما من يتلقى منهم ، لاْمَفاِويَّة الحاداللِّ متوسـط المصـابين بفيـروس العـوز المنـاعي البشـري أكثـر صفوف الأشخاص المنقوصي المناعة علـى نحـو وخـيم/ الوفـاة بـين الأطفـال المصـابين بفيـروس العـوز مما يسبب بين عموم السكان. ومع ذلك فـإن خطـر الحمـاق الـوخيم و أقل منه بين الأطفال المصابين بسرطان الدم، ففي حين يكون المرض أشد وطأة ويدوم مدة أكبر المناعي البشري لا يعانون من اعتلالات أخرى، فـإن الوفيـات والمضـاعفات الوخيمـة أطفالا ً عندما يصيبويرجع بمزيد من التواتر ويتمثـل عـبء ٠٧، ٩٦.ماق غير معتادة بين الأطفال المصـابين بفيـروس العـوز المنـاعي البشـريالناجمة عن الح الفيروس الحمــاقي النطـــاقي فــي صــفوف الأطفــال المصــابين بفيــروس العــوز المنـــاعي نــاجم عــن الإصــابة بــمهــّم ي صـفوف عمـوم مثلـه فـ ٥٢أمثالـه إلـى ٠١ إصـابتهم بـهالبشـري فـي مـرض الهـربس النطـاقي، الـذي يبلـغ احتمـال وقـت والخلايـا التّائيـة 4DCحسـبما ُيقـاس بعـّد ويـرتبط احتمـال الإصـابة مباشـرة بمسـتوى كبـت المناعـة ١٧السكان. حدوث العدوى الأولية بالحماق. بعـد التـرخيص : مقارنًة بالأطفال الأصحاء، توحي التجربة المكتسبة بشأن المأمونيـةالحماق التطعيم ضد (١) ضـد الحمـاق يـرتبط بزيـادة احتمـال وقـوع الأحـداث الضـائرة، التـي يكـون بعضـها وخيمـًا، فـي صـفوف بـأن التطعـيم مـن الأطفـال الـذين يعـانون مـن سـرطان ٪ ٠٥نحـو فقـد ُأصـيبالأطفـال الـذين يعـانون مـن عـوز المناعـة الخلويـة. الحـالات كـان الطفـح وخيمـًا إلـىمـن ٪ ٠٤بطفـح معّمـم عقـب التطعـيم، وفـي صاِئَنة ةكيميائي معالجةويتلقون الدم أو فــي الوريــد. وكــان الطفــح أقــل شــيوعًا بعــد الجرعــة فمويــا ًمــن الأســيكلوفير عاليــة درجــة اقتضــت إعطــاء جرعــة .صاِئَنةزالوا يتلقون معالجة كيميائية الذين مامن الأطفال ٪ ٠١الثانية، حيث لم يحدث إّلا في نسبة قدرها 11 الأطفال الذين ُأصيبوا بسرطان الدم وانحسر مرضهم لمدة سنة علـى الأقـل حـدوث وأظهرت الدراسات التي تناولت وفـي صـفوف بعـد جـرعتين. ٪ ٥٩مـن الحـالات بعـد جرعـة واحـدة و ٪ ٢٨انقلاب سيرولوجي إلى لقاح الحماق فـي قـلاب سـيرولوجي الأطفال اليوريمّيين الـذين تلقـوا تطعيمـًا بجرعـة واحـدة مـن لقـاح الحمـاق قبـل زرع الكليـة، حـدث ان من الأطفال الذين يعانون من الفشل الكلوي كـان لـديهم ٪ ٢٦منهم. وتقدِّر دراسة أخرى أن نسبة قدرها ٪ ٧٨لدى ١أضداد محصِّ نة بعد مرور سنة على التطعيم. وُجمعــت فــي عــدد قليــل مــن الدراســات بيانــات عــن فّعاليــة اللقــاح ونجاعتــه فــي حالــة اســتخدام جــرعتين مــن لقــاح بـــين الأطفـــال المصـــابين ٪ ٦٨فّعـــال بنســـبة الحمــاق فـــي صـــفوف الأطفـــال المنقوصـــي المناعـــة. وُوجـــد أن اللقـــاح عقـــب زرع الكليـــة )تلقـــى الأطفـــال اللقـــاح قبـــل الـــزرع(. وبالنســـبة للأطفـــال المصـــابين ٪ ٣٧بســـرطان الـــدم وبنســـبة فــي ٪ ٢٨، كــان لقــاح الحمــاق فعــاًلا بنســبة وخيمال ــ المناعــةبفيــروس العــوز المنــاعي البشــري ولا يعــانون مــن كبــت ٢الهربس النطاقي. التحصين ضدفي ٪ ٠٠١الحماق وفعاًلا بنسبة التحصين ضد ومن بين الدراسات التي تناولت الأطفال المصابين بفيروس العوز المناعي البشري، لم تجر دراسـة بشـأن الأطفـال غ عـن وقـوع أي حـدث ضـائر (. ولـم ُيبلّـ ٪ ٥١ >والخلايـا التّائيـة 4DCوخيم )عـّد الـ ةالمناعالذين يعانون من كبت . وبصــرف النظــر عــن ٪ ٥١والخلايــا التّائيــة لــديهم عــن 4DCخطيــر متعلــق باللقــاح فــي صــفوف مــن لا يقــل عــّد أو مناعـة الحالـة المناعيـة، كـان هنـاك علـى الأقـل مؤشـر واحـد للمناعـة ضـد الفيـروس الحمـاقي النطـاقي )ضـّد و/ مــن جميــع الأطفــال ٪ ٠٥ممــن تلقــوا التطعــيم بعــد جــرعتين. وأبلغــت دراســتان شــملتا أكثــر مــن ٪ ٣٨يــة( لــدى خلو إلــى ٪ ٥الــذين خضــعوا للدراســة عــن حــدوث تفــاعلات موضــعية لــدى المصــابين بفيــروس العــوز المنــاعي البشــري لّلجنـة الاستشـارية اوخلـص اسـتعراض ٢بعد جـرعتين. ٪ ٢١إلى ٪ ٣ ولدىمن المشاركين بعد جرعة واحدة ٪ ٠٢ العالميــة المعنيــة بمأمونيــة اللقاحــات إلــى أن لقــاح الحمــاق فّعــال ومــأمون الاســتخدام بالنســبة للأطفــال المصــابين ٢٧. ٪ ٥١والخلايا التّائية لديهم عن 4DCيقل عّد الذين لابفيروس العوز المناعي البشري ياقات الرعايــة الصــحية مشــكلة طبيــة معروفــة جيــدًا فــي مجــال الصــحة وانتقــال الفيــروس الحمــاقي النطــاقي فــي ســ العموميـة. وبـالنظر إلـى المخالطـة الحميمـة بوجـه عـام، فـإن المرضـى والعـاملين فـي مجـال الرعايـة الصـحية أكثـر لـذين يوجـد اعرضة للإصابة بالفيروس الحمـاقي النطـاقي ونقلـه. وثمـة مجموعـات معّينـة مثيـرة للقلـق مـن المرضـى لديهم استعداد للإصابة )مثـل المبتسـرين والحوامـل والمرضـى المنقوصـي المناعـة نتيجـة لمعالجـة كابتـة للمناعـة أو مـــــرض خبي ـــــث( ويـــــزداد احتمـــــال إصـــــابتهم بمـــــرض الفي ـــــروس الحمـــــاقي النطـــــاقي الـــــوخيم )الحمـــــاق أو الهـــــربس ٢، ١النطاقي(. ومــع ذلــك فــإن اســتعراض بيانــات ســجلات الحمــل علــى مــدى التطعــيم ضــد الحمــاق أثنــاء الحمــل. عــدم يوصــى بو وليدًا حيًا لنساء ٧٥١من العيوب الولادية بين نمطعامًا لم ُتسفر عن التبليغ عن متلازمة الحماق الخلقية أو ٧١ ، ٠٠١لكــــل صــــفر ســــلبيات المصــــل وجــــرى تطعــــيمهن دون قصــــد بلقــــاح الحمــــاق خــــلال الحمــــل )المعــــّدل=كــــن بيـــد أن هــــذه البيانـــات لا تنفــــي أن ٣٧ولادة حيــــة(. ٥٣٧(، أو فـــي كامــــل الســـجل )٤,٢-٠,٠: ٪ ٥٩الثقــــة مـــدى فــي صــفوف النســاء الســلبيات المصــل ٪ ٤ يبلــغمتلازمــة الحمــاق الخلقيــة بالاحتمــال النظــري الأقصــى للإصــابة للعدوى خلال فترة ارتفاع الخطر. اللاتي يتعرضن إلى أن الهربس النطاقي لقاح حّي ذو تركيز فيروسي عاٍل يوصى : بالنظر التطعيم ضد الهربس النطاقي (٢) ج، بالنسـبة للأشـخاص الـذين يعـانون مـن كبـت المناعـة النـاجم عـن أي سـبب، د الُمنـت ِاسـتخدامه، حسـبما يحـدِّ عـدم ب وبالتــالي فــإن مأمونيــة التطعــيم ضــد الهــربس ســواًء كــان مكتســبًا أو خلقيــًا أو علاجــي المنشــأ أو مرضــي المنشــأ. النطــاقي وفّعاليتــه بــين الأشــخاص المنقوصــي المناعــة لــم يجــر تقييمهمــا إّلا فــي عــدد قليــل مــن الدراســات الصــغيرة عمومـًا فـي صـفوف مجموعـات مـن الأفـراد المختـارين الـذين ُمْسَتْمِنعالتالية للترخيص. وقد ثبت أن اللقاح مأمون و المناعة. تؤدي إلى نقص أحواليعانون من 21 أثر التطعيم التطعـيم ضـد الحمـاق فـي بـرامج تمنيـع الأطفـال : أدرج عدد محدود من البلدان الصـناعية لقاحات الحماق (١) لديها، مما أّدى إلى انخفاض ُيعتد به في المراضة والوفيات المرتبطـة بالحمـاق. فخـلال الفتـرة السـابقة للتطعـيم فـي حالـة دخـول ٠٥-١٤حـدث سـنويًا، ويترتـب عليهـا ملايـين حالـة حمـاق فـي المتوسـط ت ٤الولايـات المتحـدة، كانـت وبعـد إدراج جرعـة واحـدة مـن لقـاح الحمـاق فـي برنـامج ١وفاة لكـل مليـون مـن السـكان. ٦,٠–٤,٠إلى المستشفى و فـي معـّدل الإصـابة ٪ ٠٧سنوات انخفـاض بنسـبة تتجـاوز ٥، حدث في غضون ٥٩٩١الطفولة الروتيني في عام من الأطفال الـذين يتـراوح عمـرهم بـين ٪ ٠٨المحلية التي جرى فيها تطعيم حوالي بالمرض عمومًا في المجتمعات وقد حدث أكبر انخفاض في المجموعة العمريـة المسـتهدفة، بيـد أن انخفاضـًا حـدث فـي جميـع ٤٧.شهرا ً ٥٣و ٩١ ين جمـاعي المجموعـات العمريـة، بمـا فـي ذلـك البـالغون والرضـع غيـر المـؤهلين للتطعـيم، ممـا يـوحي بوجـود تحصـ واســتمرت الوفيــات ومــّرات دخــول المستشــفيات ٢ ،١ُيعتــد بــه يتجــاوز المجموعــات العمريــة التــي يســتهدفها التطعــيم. ، ووصلت إلى مستويات منخفضة جدًا خاصة بين الأطفال. ولم تحدث زيادة في التناقصفي والفاشيات والحالات مرية الأكبر سنًا. معدلات الإصابة أو الوفيات بالحماق في المجموعات الع فـي الولايـات المتحـدة، اسـتمر انخفـاض معـّدل ٦٠٠٢فـي عـام فـي البرنـامج جرعـة ثانيـة مـن اللقـاحب الأخـذوعقـب صـــب أي طفـــل بالحمـــاق بعـــد تلقـــي جـــرعتين مـــن ســـنة، ولـــم ي ُ-مـــريض ٠٠٠١الحـــالات حتـــى بلـــغ حـــالتين لكـــل ٥٧اللقاح. ل على نطاق واسع ضد الحماق سوف يقلل من التعرض للفيروس وقد أثيرت مخاوف من أن الأخذ بتطعيم الأطفا المجموعــات الأكبــر ســنًا. علــىالحمــاقي النطــاقي فــي صــفوف الســكان، ممــا يــؤدي إلــى توزيــع الحــالات المتبقيــة وبالنظر إلى أن معّدلات حدوث المضاعفات بين البالغين أعلـى منهـا بـين الأطفـال، فـإن إزاحـة ذروة العـدوى نحـو كـان العـدد الإجمـالي للحـالات وٕانقد يؤدي إلى زيادة صغيرة في المراضة العامة حتـى سنا ً لعمرية الأكبرالفئات ا وفـــي الولايـــات المتحـــدة، مـــع انخفـــاض الحمـــاق علـــى نحـــو غيـــر متناســـب بـــين صـــغار الأطفـــال ٦٧ســـينخفض. عقب الأخذ على نطـاق واسـع )المجموعة العمرية المستهدفة بالتطعيم(، لوحظ حدوث إزاحة عمرية لذروة المراضة الجرعة ضد الحمـاق. بيـد أن معـّدل الإصـابة بالحمـاق بـين الأطفـال الأكبـر سـنًا والبـالغين ظلـت الأحاديبالتطعيم ٧٧أقل كثيرًا من المعدلات التي ُأبلغ عنها في الفترة السابقة للتطعيم. تمنيـع الأخـذ ببـرامجلتـي تحـدث عنـدها العـدوى بعـد وقد اسُتخدمت النمذجة لتقييم الأثر الممكن للإزاحة فـي السـن ا ٪ ٠٣>واسـعة النطــاق ضـد الحمــاق. ففـي البلــدان المرتفعـة الــدخل، عنـد إدامــة مسـتويات تغطيــة باللقاحـات بنســبة ه لحـــدوث زيـــادة فـــي المراضـــة عامـــًا(، كـــان الاحتمـــال المتنبـــأ بـــ ٠٣لمـــدة طويلـــة فـــي حالـــة اســـتقرار ) ٪ ٠٨≤ أو الســن التــي تحــدث عنــدها العــدوى منخفضــًا جــدًا. ولكــن عنــد إدامــة مســتويات تغطيــة متوســطة لإزاحــة فــيا نتيجــة ( لمدة طويلة، فإن الإزاحة في السن التي تحدث عندها العدوى قد تؤدي إلى زيادة المراضة والوفيات ٪ ٠٧- ٪ ٠٣) لمنخفضة الـدخل والمتوسـطة الـدخل ا نماذج للتنبؤ بما إذا كانت البلدان أيضا ً ثتوقد اسُتحد ِ ٨٧المرتبطة بالحماق. لحـدوث إزاحـة فـي السـن التـي تحـدث عنـدها العـدوى وزيـادة المراضـة بعـد الأخـذ ببـرامج التطعـيم ضـد عرضةكثر أ وجرى تحليل لبلدان تمثل معدلات متنوعـة مـن الانتشـار المصـلي ومنـاطق جغرافيـة مختلفـة :جنـوب آسـيا الحماق. ة مــن ســري لانكــا(؛ وشــرق آســيا والمحــيط الهــادئ )ماليزيــا، ســنغافورة، تايلنــد(؛ )الهنــد، المنــاطق الحضــرية والريفيــ وقـد أظهـر هـذا التحليـل أنـه أمريكا اللاتينية والكاريبي )بوليفيا، البرازيـل، سـانت لوسـيا(؛ وأفريقيـا )كينيـا، نيجيريـا(. و المرتفعـة احتمـال صـل المتوسـطة/يوجـد بالنسـبة للبلـدان المنخفضـة الـدخل والمتوسـطة الـدخل المتسـمة بإيجابيـة الم ٪ ٠٢كبيـر بحـدوث إزاحـة فـي السـن التـي تحـدث عنـدها العـدوى عنـدما تظـل التغطيـة باللقـاح الوحيـد الجرعـة بـين لمــــدة طويلــــة، وأن هــــذا الســــيناريو يمكــــن أن يــــؤدي إلــــى زيــــادة الوفيــــات. وأمــــا البلــــدان المنخفضــــة الــــدخل ٪ ٠٨و عامـًا ٠٢ مـن يبلغـونبين ٪ ٠٣إلى ٪ ٠٢المصل المنخفضة للغاية )أقل من والمتوسطة الدخل المتسمة بإيجابية من العمر( وبأعلى عبء من المرض فُيتوقع بالنسبة لها حدوث إزاحة قليلـة فـي السـن التـي تحـدث عنـدها العـدوى ق إذا أو عــدم حــدوث إزاحــة علــى الإطــلاق، ولكــن يحــدث انخفــاض مهــّم فــي الوفيــات والمراضــة المرتبطــة بالحمــا 31 ويتنبــــأ النمــــوذج بأنــــه بالنســــبة لأغلــــب البلــــدان المنخفضــــة الــــدخل كانــــت مســــتويات التغطيــــة بــــالتطعيم متوســــطة. ٩٧لكي تؤدي إلى انخفاض ُيعتد به في المراضة. ٪ ٠٦والمتوسطة الدخل يجب ألاَّ تقل التغطية بالتطعيم عن قد يؤدي إلى زيادة معّدل الإصابة بالهربس النطاقي ضد الحماق يوقد أثيرت مخاوف من أن تنفيذ التمنيع الروتين ٦٧.الســـاري فـــي الطبيعـــةبســـبب الانخفـــاض فـــي التعزيـــز الخـــارجي للمناعـــة بواســـطة الفيـــروس الحمـــاقي النطـــاقي بعضها مع بعض، ففي حـين تشـير بعـض الدراسـات إلـى أنـه لا أثـر هنـاك لانخفـاض متعارضةوالبيانات المتوافرة التطعـيم الروتينـي للأطفـال ضـد الحمـاق أو أن هـذا نتيجـةالنطـاقي علـى الهـربس النطـاقي اقي سـريان الفيـروس الحمـ دراسات أخرى بأن التعرض الخارجي للحماق يوّفر تحصينًا ضـد توحي نماذج/ ٢٨ ،١٨، ٠٨،ضئيلا ًالأثر قد يكون ٤٨، ٣٨الهربس النطاقي للأشخاص المصابين بعدوى خافية. تناولــت المعــدلات العامــة للهــربس النطــاقي فــي صــفوف الســكان فــي العديــد مــن البلــدان وجــرت دراســات متعــددة بّينـات علـى أسـفر أغلبهـا عـنوقـد (الولايـات المتحـدة ،المملكـة المتحـدة ،سـبانياأسـتراليا، كنـدا، اليابـان، أالمتقدمـة ) ا برنـامج للتطعـيم ضـد وجـد لـديهاتجـاه معـدلات الإصـابة بـالهربس النطـاقي إلـى الارتفـاع. ولكـن فـي البلـدان التـي ي قبـــل ســـنوات مـــن الأخـــذ بـــالتطعيم، وذلـــك لأســـباب فـــي الزيـــادة الإصـــابة بـــالهربس النطـــاقي معـــدل الحمـــاق، بـــدأ واضحة. وقد وجـد تحليـل جـرى مـؤخرًا فـي الولايـات المتحـدة عـدم وجـود اخـتلاف فـي سـرعة الزيـادة فـي معـدل غير لـوحظ أيضـًا زيـادة معـدل الإصـابة بـالهربس و عيم ضـد الحمـاق وبعـده. قبـل الأخـذ بـالتطالإصـابة بـالهربس النطـاقي النطاقي في بلدان لا يوجد لديها برامج لتطعيم الأطفال ضد الحماق. ويتنبأ تقييم مقارن لدراسات نمذجة الأثر التي جرت في كندا وفنلندا وٕانكلترا وويلز وبلجيكا بـدينميات مشـابهة لـذلك لروتينــي للأطفــال ضــد الحمــاق ســوف يــؤدي إلــى زيــادة معــّدل الإصــابة بــالهربس النطــاقي تمامــًا، أي أن التطعــيم ا على مدى الخمسين عامًا تقريبًا التالية للأخذ بتطعيم الأطفال، على افتراض أن غيـاب التعزيـز الخـارجي يزيـد مـن مكـن المحافظـة علـى مسـتويات معّدل الإصابة بالهربس النطاقي. وتتنبأ النمـاذج نفسـها علـى نحـو اتفـاقي بأنـه إذا أ ُ فمــن المــرجح أن يــؤدي برنــامج تطعــيم ضــد الحمــاق إلــى خفــض معــّدل الإصــابة بــالهربس النطــاقي تغطيــة مناســبة وينبغي تفسير النموذج بحذر بـالنظر إلـى أن قـدرًا ٢عامًا بعد الأخذ بتطعيم الأطفال(. ٠٥ < على المدى البعيد ) رور الـــزمن ودرجـــة التعزيـــز منهـــا فّعاليـــة اللقـــاح مـــع مـــ ،لات معّينــةيـــًا بشـــأن ُمـــدخ َزال باقمـــا اللاَيِقـــْين ُِيعتــد بـــه مـــن الخارجي من خلال التعرض للحماق التي ُتِحّد من معّدل حدوث الهربس النطاقي، ولا توجـد بيانـات حاليـًا فـي هـذا طـاقي لخفـض خطـر الهـربس الن ٣١٠٢الصدد. وفي إطـار اسـتعراض منهجـي متعـدد التخصصـات جـرى فـي عـام دراسـات التعزيـز معنيـة بالأقـران لجنـة مـن هاتمن خلال التعرض لمرضى الحماق، جرى تحليل منشورات استعرضـ علـى دراسة مستندة إلى المشاهدة بشأن معّدل الإصابة بالهربس النطاقي بعد التطعيم ضـد الحمـاق ٣١الخارجي: دراســات ٩النطــاقي بعــد إعــادة التعــرض و دراســات طوليــة بشــأن المناعــة ضــد الفيـروس الحمــاقي ٤و نطـاق واســع وُخلــص إلـــى أن التعزيــز الخـــارجي ١١دراســات أخـــرى. ٧دراســات نمذجـــة رياضــية و ٧لعوامــل الخطــر الوبائيـــة و . قدره بعد لم ُتحدِّد موجود، ولكن ليس لجميع الأشخاص أو في جميع الحالات، وأن الدراسات الميدانية بــالتطعيم الروتينــي ضــد الهــربس النطــاقي ســوى عــدد قليــل مــن البلــدان. : لــم يأخــذلقــاح الهــربس النطــاقي (٢) الإصـابة بـالهربس النطـاقي ويقتضي ما لبرامج التطعيم ضد الهربس النطاقي الواسعة النطـاق مـن أثـر علـى معـّدل ترصدًا متواصًلا. فّعالية التكاليف فّعالية تكاليف تطعيم الأطفال ضد تتناولدراسة ١٤: وجد استعراض للمنشورات العلمية لقاحات الحماق (١) وجـرت معظـم هـذه الدراسـات فـي أوروبـا وأمريكـا الشـمالية )ألمانيـا، ٦٨، ٥٨الحمـاق، بمـا فـي ذلـك دراسـتا مراجعـة. دراسـتان فـي تـايوان ودراسـة واحـدة فـي كـل مـن متحـدة، المملكـة المتحـدة(، كمـا جـرت سـبانيا، سويسـرا، الولايـات الأ ومـن ،تحصـين المجمـوعية. ولم يشمل أغلب الدراسات نماذج ديناميـة تأخـذ فـي الاعتبـار آثـار الإسرائيل وسنغافور 41 المرجح أنها قللت من شأن أثر التطعيم ضد الحماق. ومع ذلك، فعلى الرغم من تفـاوت نوعيـة هـذه الدراسـات فـإن فِّرة للتكــاليف مــن المنظــور دت أن بــرامج تطعــيم الأطفــال ضــد الحمــاق مــو َجــفقــد و َنتائجهــا كانــت عمومــًا متســقة: الاجتمـــاعي وفّعالـــة التكـــاليف مـــن منظـــور التمويـــل الصـــحي عنـــد اســـتبعاد أي أثـــر محتمـــل علـــى معـــّدل الإصـــابة ومـن حيـث بالهربس النطاقي ولكنها ليست فّعالة التكاليف إذا ُأخذ التاريخ الطبيعي للهربس النطاقي فـي الاعتبـار. تطعـيم الأطفـال قـد يكـون فّعـال التكـاليف جـدًا أو غيـر فّعـال التكـاليف جـدًا حجـم الأثـر، أظهـر أغلـب الدراسـات أن تبعــــًا للافتراضــــات المتعلقــــة بمعــــدل الإصــــابة بــــالهربس النطــــاقي. وكانــــت البّينــــات المســــتمدة مــــن هــــذه الدراســــات وجوانـب مباشـرة، حيـث اسـتندت إلـى النمذجـة لأخـذ التحصـين المجمـوعي بعـد التطعـيم بالحمـاق فـي الاعتبـار غير التي يوفرها اللقاح وأثر التطعيم ضد الحماق على معّدل الإصابة بالهربس النطاقي.اللايقين بشأن مدة التحصين تاح حاليًا معلومـات عـن فّعاليـة تكـاليف التمنيـع الروتينـي للأطفـال ضـد الحمـاق فـي البلـدان المنخفضـة الـدخل ولا ت ُ قبيــل الوبائيــات المســتبطنة والأنمــاط المختلطــة وثمــن اللقــاح وتكــاليف والبــارامترات مــن والبلــدان المتوســطة الــدخل. ة فـي التحلـيلات التـي تجـري حاليـًا عـن طريـق النمذجـة مسـتمدة مـن بلـدان مرتفعـة الـدخل؛ الرعاية الصـحية الُمدرَجـ دخل ولــيس بالإمكــان علــى أســاس هــذه النمــاذج صــياغة افتــراض بشــأن فّعاليــة التكــاليف فــي البلــدان المنخفضــة الــ والبلدان المتوسطة الدخل. ة الـدخل فقـط، أن التطعـيم عـ: أظهـرت دراسـات فّعاليـة التكـاليف، المتاحـة مـن بلـدان مرتفالهـربس النطـاقي (٢) عــدد ســنوات الحيــاة المعّدلــة حســب بل ــدًا مــن حيــث ١١بلــدان مــن ٠١ضــد الهــربس النطــاقي فّعــال التكــاليف فــي بين الخامسـة والسـتين والسـبعين مـن العمـر. بيـد أن جوانـب مـن اللايقـين تظـل بة عند إعطاء اللقاحالنوعية الُمكتس َ مدة التمنيع المفترضة بعد التطعـيم، حيـث تشـير نتـائج تجـارب جـرت مـؤخرًا إلـى احتمـال تنـاقص التحصـين تكتنف ٧٨مع مرور الزمن. موقف المنظمة عّمـا يـنجم كثيـرا ًووفيـات يقـل ةوخيمـ مراضـةعلى الرغم من أن عبء ما ينجم عـن الحمـاق والهـربس النطـاقي مـن الَعَجِليَّـة الَفيروَسـة مـرض أو السعال الديكي ُيمكن حاليًا الوقاية منها باللقاحات مثل الحصبة أو أخرى أمراض عن مـاق مـن قبـل الأخـذ بـالتطعيم، فـلا سـبيل إلـى إنكـار قيمـة التطعـيم ضـد الح َغـْزِوي ّالبـالُمَكوَّراِت الرِّ َئِويَّـة أو المـرض سـيما فـي لاو عـن الفيـروس الحمـاقي النطـاقي زاوية الصحة العمومية فيما يتعلق بخفض المراضة والوفيات الناجمـة صفوف المجموعات السكانية الضعيفة. التطعيم ضد الحماق -١ د كــاٍف قبــل أن تقــرر البلــدان الأخــذ ببــرامج تمنيــع روتينــي للأطفــال بلقــاح الحمــاق، ينبغــي لهــا أن تضــطلع بترصــ للمرض من أجل تقييم عبء المرض الناجم عن الحماق، وأن ُتخطط لمواصلة الترصد بعد الأخذ بالتطعيم. وُيمكن للبلـدان التـي يشـكل الحمـاق فيهـا عبئـًا مهمـًا فـي مجـال الصـحة العموميـة أن تنظـر فـي إدراج التطعـيم ضـد باللقـاح تغطيـةالي أن تكـون المـوارد كافيـة لضـمان بلـوغ الروتيني للأطفال. بيد أنـه ينبغـ التمنيعالحماق في برنامج لمـدة ٪ ٠٨المحافظـة عليهـا. فمـن المتوقـع أن تـؤدي التغطيـة باللقـاح التـي تظـل أقـل مـن و ٪ ٠٨لا تقـل عـن نسـبة طويلــة إلــى إزاحــة الإصــابة بالحمــاق إلــى الفئــات العمريــة الأكبــر فــي بعــض الســياقات، ممــا قــد يــؤدي إلــى زيــادة والوفيـــات علـــى الـــرغم مـــن انخفـــاض العـــدد الإجمـــالي للحـــالات. وينبغـــي لـــدى اتخـــاذ قـــرار بشـــأن تطعـــيم المراضـــة الأطفال ضد الحماق أخذ الأثر الممكن على الهربس النطاقي في الاعتبار. ٢١الجرعــــة الأولــــى بــــين إعطــــاءللأطفــــال ضــــد الحمــــاق يوينبغــــي للبلــــدان التــــي تقــــرر الأخــــذ بــــالتمنيع الروتينــــ واحـدة الجرعـة الرًا مـن العمـر. ويتوقـف عـدد الجرعـات الموصـى بهـا علـى الهـدف مـن برنـامج التطعـيم. فشـه ٨١و 51 محـدود بشـكلسـريان الفيـروس تكفي لتقليل الوفيات والمراضـة الوخيمـة الناجمـة عـن الحمـاق ولكنهـا لا تكفـي لمنـع ، ها البرنـامجيفـي البلـدان التـي يتمثـل هـدفوالفاشيات. والجرعتان لهما فّعالية أكبر وينبغي بالتالي أن يوصـى بهمـا بالإضـافة إلـى تقليـل الوفيـات والمراضـة الوخيمـة، فـي تحقيـق المزيـد مـن الانخفـاض فـي عـدد الحـالات والفاشـيات. أســـابيع ٤ج، وهـــي تت ـــراوح ب ـــين يوصـــي ب ـــه الُمن ـــت ِ حســـبمانيا بـــين الجـــرعتين وينبغـــي أن تكـــون الفت ـــرة الفاصـــلة ال ـــد ُ أشهر. وثلاثة ن للبلدان أن تستخدم اللقاح الأحادي التكافؤ أو لقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانيـة والحمـاق المخـتلط، ويمك مــع مراعــاة ســمات المأمونيــة والفّعاليــة، بمــا فــي ذلــك زيــادة احتمــال حــدوث نوبــات ُحماويــة بعــد الجرعــة الأولــى، جرعــة أولــى كاف والحصــبة الألمانيــة والحمــاق لقــاح الحصــبة والنكــ إعطــاءلــيس بعــد الجرعــة الثانيــة، عنــد ولكــن شهرًا من العمر. ٨١و ٢١ بين مـا يـدل علـى ارتفـاع بسـنة مـن العمـر(، ٥١ ≤) وأمـا البلـدان التـي يكـون متوسـط العمـر عنـد الإصـابة فيهـا مرتفعـا ً يم بديلـة مثـل نسبة من لديهم استعداد للإصابة بالمرض بين السـكان، فيمكنهـا النظـر فـي اعتمـاد اسـتراتيجيات تطعـ مـن لا ًهـذه الاسـتراتيجية جـدو وتقتضـيتطعيم المراهقين والبالغين الذين لا توجد بّينات على مناعتهم ضد الحمـاق. جرعتين. المجموعات السكانية الخاصة وموانع الاستعمال والاحتياطات منـاعي خلقـي أو مكتسـب. عادة ما يوصى بعدم استعمال لقاح الحماق بالنسبة للأشخاص الذين يعانون مـن عـوز ومـع ذلـك، فبـالنظر إلـى زيـادة وخامـة الحمـاق فـي صـفوف مجموعـات مـن الأشـخاص المنقوصـي المناعـة، ُيمكـن هـــذه المجموعـــات. ولا ينبغـــي النظـــر فـــي اســـتخدام اللقـــاح ل بالنســـبةالنظـــر فـــي اســـتخدام لقـــاح الحمـــاق )جرعتـــان( فـي سـياقات الرعايـة الصـحية التـي تُتـاح فيهـا بسـهولة المعالجـة الأحادي التكافؤ فـي هـذه المجموعـات السـكانية إّلا بــأثر اللقــاح علــى هــؤلاء المرضــى. ولــم يخضــع لقــاح الحصــبة المضــادة للحمــاق ويتــوافر فيهــا أطبــاء لــديهم خبــرة والنكاف والحصبة الألمانية والحماق للاختبار وُينصح بعدم استخدامه بالنسبة للأشخاص المنقوصي المناعة. مكــن النظــر فــي اســتخدام لقــاح الحمــاق )جرعتــان( بالنســبة للأطفــال المصــابين بفيــروس العــوز المنــاعي البشــري وي ُ ، بمـا فـي ذلـك مـن ٪ ٥١والخلايـا التّائيـة لـديهم عـن 4DCالمسـتقرين سـريريًا أو البـالغين الـذين لا يقـل مسـتوى عـّد لتحـري ولا ُيشـترط للتطعـيم ضـد الحمـاق إجـراء فحـصة. ّيـَقْهَقر ِال اتَفْيُرْوسـال شـديد النشـاط ضـديتلقـى مـنهم علاجـًا والخلايـا التّائيـة لـديهم 4DCس اللقـاح عنـد إعطائـه لأفـراد يقـل مسـتوى عـّد فيروس العوز المناعي البشري. ولم ُيـدر َ أو غير مستقرين سريريًا ومناعيًا ولا ينبغي استخدامه في مثل هذه الحالات. ٪ ٥١عن والمرضـى اْبِيضاُض اَلأُرْوَمـاِت اللِّْمَفاِويَّـة الحـادذين يوجد لديهم استعداد للأصابة ممن يعانون من وُيمكن للأفراد ال د انتكاســهم أن يتلقــوا اللقــاح بعــد الــذين يعــانون مــن أورام صــلبة معّينــة وأكملــوا المعالجــة الكيميائيــة بنجــاح وُيســتبع َ الأقل. إكمال المعالجة الكيميائية تمامًا بثلاثة أشهر على انحسـار المـرض والمعالجـة الكيميائيـة الصـائنة، مـّدةد توقيـت التطعـيم بدلالـة وينبغي اّتباع البروتوكـولات التـي تحـدِّ ات، قبل التطعيم وبعده، والحّد الأدنـى المقبـول مـن كورتيكوستيرويدومتى ينبغي وقف هذه المعالجة، بما في ذلك ال لتطعيم.وقت ا ُصَفْيَحاتاللمفاويات والعّد الـذين يتلقـون أو تلقـوا أدويـة قـد تـؤدي إلـى في تطعـيم مجموعـات أخـرى مـن المرضـى وينبغي مناقشة مسألة النظر كبت المناعة مع متخصصين لهم خبرة فـي هـذا المجـال. وُيمكـن بأمـان إعطـاء اللقـاح للمرضـى الـذين يعـانون مـن (. ولكـن لا ينبغـي إعطـاؤه َفْقـد غامَّ ـاْغُلوبوليِن الـدَّم أو لـدَّمَنْقـص غامَّـاغلوبوليِن اعيوب معزولة في إنتـاج الأضـداد ) لمـن يعـانون مـن أحـوال تكـون عيـوب إنتـاج الأضـداد فيهـا جـزءًا مـن عـوز منـاعي معقـد يشـمل عيوبـًا فـي المناعـة 61 ، الخلويــة )علــى ســبيل المثــال، العــوز المنــاعي المتعــدد الــوخيم( أو أي أحــوال تتســم بعيــوب فــي المناعــة الخلويــة الحــاد اْبِيضــاُض اَلأُرْوَم ــاِت اللِّْمَفاِويَّــةو باســتثناء مــا هــو موصــوف أعــلاه بالنســبة لفيــروس العــوز المنــاعي البشــري وأورام صلبة معّينة. ستعداد كبير للإصابة اممن لديهم المخالطين لهمأفراد أسرة المرضى المنقوصي المناعة وينبغي النظر في تطعيم المبتسرين أو الأطفال الـذين يعـانون مـن سـرطان الـدم أو السـرطان الصـلب( وذلـك بجـرعتين بالمرض الوخيم )مثل الموصــى بهــا مــن المنــِتج فــي البلــدان التــي أخــذت ب ــالتطعيم ال ــُدنياالفتــرة الزمنيــة فصــل بينهمــا تمــن لقــاح الحمــاق طون أشخاصــًا منقوصــي الروتينــي ضــد الفيــروس الحمــاقي النطــاقي. ويوصــى بجــرعتين لأفــراد الأســرة الــذين يخــال المناعة لزيادة الفّعالية وذلك حتى إذا كان البلد لديه برنامج لتمنيع الأطفال بجرعة واحدة فقط. أيام بعد التعرض، أن يكون فعاًلا في التحصـين ضـد ٥إلى ٣وُيمكن للتطعيم في أقرب وقت ممكن، في غضون ُينفَّـذ فيهـا التطعـيم ضـد الحمـاق بصـورة روتينيـة فـي إطـار المرض وينبغي النظـر فـي الأخـذ بـه فـي السـياقات التـي الجدول العادي. أســابيع بعـد التطعـيم. ومــع ٤ويوصـى بعـدم اسـتخدام لقــاح الحمـاق خـلال الحمــل، كمـا ينبغـي تــأخير الحمـل لمـدة لحمــل ذلــك، فــإن البيانــات المحــدودة المتاحــة عــن مواليــد لنســاء جــرى تطعــيمهن دون قصــد بلقــاح الحمــاق خــلال ا متلازمــة الحمــاق الخلقيــة. ولا يوصــى بإنهــاء الحمــل إذا جــرى التمنيــع دون قصــد مــن تبــّين حــدوث أي حــالات لا بصـورة روتينيـة قبـل التطعـيم. وفـي البلـدان ألتـي ُأدرج فيهـا خـلال الحمـل. ولا يوصـى بتوثيـق حالـة الحمـل مختبريـا ً جهود لإسداء المشورة للنساء اللائي لا توجد بّينـات علـى التطعيم ضد الحماق في البرنامج الروتيني، ينبغي بذل ال وتطعيمهن، إما قبل الحمل أو بعد الوضع من أجل التحصين ضد العدوى خلال حالات الحمل التالية. مناعتهن إعطاء لقاح الحماق مع لقاحات أخرى ع الأطفـال الروتينـي. ومـا لـم ُيعـط ُيمكن إعطاء لقاح الحماق بمصاحبة اللقاحات الأخرى الُمدرجـة فـي برنـامج تمنيـ مــع لقاحــات فيروســية حيــة أخــرى )الحصــبة، النكــاف والحصــبة الألمانيــة، الحصــبة والنكــاف والحصــبة الألمانيــة(، يومًا. ٨٢رة زمنية لا تقل عن ينبغي أن يعطى بعد فت تطعيم المسافرين اقي أو نقلهمـــا مقارنـــة بعمـــوم الســـكان. لا يتعـــرض المســـافرون لزيـــادة خطـــر الإصـــابة بالحمـــاق أو الهـــربس النطـــ أو الهــربس النطــاقي تحديــدًا، ولــو أنــه ينبغــي للمســافرين )الأطفــال يوصــى بتطعــيم المســافرين ضــد الحمــاق و/ ولا أو الهربس النطاقي( طبقًا لجدولهم الوطني. والبالغين( إكمال التطعيم الروتيني )التطعيم ضد الحماق و/ الرعاية الصحية تطعيم العاملين في مجال ينبغــي للبلــدان أن تنظــر فــي تطعــيم العــاملين فــي مجــال الرعايــة الصــحية ممــن لــديهم اســتعداد للإصــابة بالحمــاق غيــر المطعمــين الــذين لــم يصــابوا بالحمــاق مــن قبــل( بجــرعتين مــن لقــاح الحمــاق، حتــى وٕان كــان ذلــك لــيس )أي ون فيهـا خطـر وجـود الحمـاق الـوخيم فـي صـفوف الســكان ُمـدرجًا فـي جـدول التمنيـع، وذلـك فـي السـياقات التـي يكــ الذين يخالطون العـاملين فـي مجـال الرعايـة الصـحية مباشـرة كبيـرًا. وحيثمـا تحـول القيـود الماليـة دون تطعـيم جميـع العاملين في مجـال الرعايـة الصـحية ممـن لـديهم اسـتعداد للإصـابة، ينبغـي إيـلاء الأولويـة لتطعـيم مـن يخـالط مـنهم أشخاصــــًا معرضــــين بدرجــــة كبيــــرة لخطــــر الإصــــابة بمضــــاعفات الحمــــاق الخطيــــرة مثــــل المرضــــى ثيــــق بشــــكل و سبوعًا من الحمـل أو الـذين يقـل وزنهـم أ ٨٢المنقوصي المناعة على نحو وخيم والمبتسرين المولودين قبل انقضاء 71 ى مـا للعوامـل المحليـة مـن القطـري بـالنظر إلـ وينبغي اتخاذ هـذا القـرار علـى المسـتوى الإقليمـي/غرام. ٠٠٠١عن تأثير واضح على وبائيات الحماق. التطعيم ضد الهربس النطاقي -٢ البيانات المتعلقة باستخدام هذا اللقـاح الجديـد وأنعبء الهربس النطاقي مجهول في أغلب البلدان أن بالنظر إلى تيني للقاح الهربس النطاقي الآن. ، لا توّفر المنظمة أي توصيات بشأن الاستخدام الرو غير كافية نسبيا ً كمـا أن ثمـة ،غيـر كافيـةهـي حاليـًا الهـربس النطـاقي التطعـيم ضـد االبيانـات المتعلقـة بمـدة التحصـين التـي يوفرهـو انخفـاض التحصـين مـع مـرور الـزمن، وكـذلك جوانـب مـن اللايقـين بشـأن السـن الُمثلـى للتطعـيم بّينـات أوليـة علـى زة. بيـد أن البلـدان، وخاصـة تلـك التـي يتقـدم سـكانها فـي العمـر وتشـهد إزاحـة ديمغرافيـة والدور الممكـن لجرعـة معـزِّ المـرض نحـو الفئـات العمريـة الأكبـر سـنًا، قـد تقـرر الأخـذ بـالتطعيم الروتينـي إذا كانـت تعـاني مـن عـبء مهـّم مـن .وتعتبر أن البرنامج مفيد الهــربس النطــاقي، ينبغــي لــدى تحديــد أمثــل ســن وجــدول وبالنســبة للبلــدان التــي تقــرر الأخــذ ببرنــامج تطعــيم ضــد عــبء المــرض المعتمــد علــى العمــر فــي الاعتبــار يؤخــذلقاحــات فيمــا يتعلــق بــالتطعيم ضــد الهــربس النطــاقي أن وفّعالية اللقاح ومدة التحصين وفّعالية التكاليف. 18 عجارملا 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836–869. 2 Backround paper on varicella vaccines- SAGE working group. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131–136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311–315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243–245 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154–155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128. 8 Varicella disease burden and varicella vaccine. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_VZV_Seward_Varicella. pdf?ua=1; accessed May 2014. 9 Backround paper on herpes zoster vaccines- SAGE working group. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 Public Health Agency of Canada, Varicella-zoster virus, Pathogen safety data sheet- infectious substances. Available at http://www.phac-aspc.gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo-eng.php; accessed February 2014. 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723–727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970- 1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383–390. 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548–1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260–265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infection. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71–73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969–980. 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus2008. (http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; accessed February 2014). 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202–217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163– 168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152–154. 19 23 Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994 (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/WHO_TRS_848_A1.pdf). 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX® [Product Monograph]. Ontario, CA: GlaxoSmithKline Inc.; 2013. Available at http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/Varilrix.pdf; accessed June 2014. 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX® [Package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013. Available at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/varivax_pi.pdf; accessed February 2014. 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION]. Available at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi2.pdf; accessed June 2014. 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330–334. 28 Prymula R et al.Protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubella- varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313–1324. 29 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 30 Grading of scientific evidence – table I: Effectiveness of 1 dose against all varicella. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_1_dose.pdf 31 Grading of scientific evidence – table II: Effectiveness of 2 doses against all varicella. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_2_doses.pdf 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271–2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50- 59 years.Clin Infect Dis. 2012;54(7):922–928. 34 Grading of scientific evidence – table III: Efficacy of herpes zoster vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_efficacy.pdf 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160–166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post- herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132–137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immunity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524–526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667–671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy children. Pediatrics. 1997;100(5):761–766. 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37- 38):6655–6660. 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320–1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000674/WC500053462.pdf; accessed April 2014. 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518–525. 20 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409–1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49–54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170–177. 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878– 5882. 52 Grading of scientific evidence – table IV: Safety of varicella vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184–189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, Institute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 Global Advisory Committee on Vaccine Safety, December 2012 (http://www.who.int/wer/2013/wer8806.pdf?ua=1; accessed February 2014). 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656–4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 Grading of scientific evidence – table V: Safety of MMR plus varicella (MMRV) vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/mmrv_grad_safety.pdf 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetravalent measles- mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326–333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265–272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545–554. 63 Grading of scientific evidence – table VI: Safety of of herpes zoster vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825–835. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administration of ZOSTAVAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499–1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vaccines in adults≥60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894–902. 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465–472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients – a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931–933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838–842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of 21 Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1–166. 72 WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 12–13 June 2013. Available at http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf; accessed June 2014. 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. Available at http://www.merckpregnancyregistries.com/varivax.html; accessed June 2014. 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995- 2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606–611. 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389–1396. 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211–219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121–1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. PhD thesis, Health Economics, City University, London, UK 2004. 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccines. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/5_The_potential_impact_Varicella_vacci nation_Low_Middle_Income_Countries_feasibility_modeling.pdf?ua=1; accessed April 2014. 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580–8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995– 2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71–75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744–751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651–669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case–control study. Lancet. 2002;360(9334):678–682. 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753–782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13–38. 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vaccination. Pharmacoeconomics. 2013;31(2):125–136.
2014, 89, 265-288 No. 25 Parte Epidemiológico Semanal (Weekly epidemiological record/Relevé épidémiologique hebdomadaire) 20 DE JUNIO DE 2014, AÑO 89 No. 25, 2014, 89, 265-288 http://www.who.int/wer Índice 265 Vacunas contra la varicela y el herpes zóster: Documento de posición de la OMS, octubre de 2014 Vacunas contra la varicela y el herpes zóster: Documento de posición, junio de 2014 Introducción De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie de documentos de posición actualizados regularmente sobre vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades que afectan la salud pública internacional. Estos documentos se refieren principalmente al uso de las vacunas en programas de inmunización a gran escala. En ellos se resume la información básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS sobre el uso de estas últimas a nivel mundial. Los documentos han sido examinados por expertos de la OMS y expertos externos y son analizados y aprobados por el Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE) de la OMS (http://www.who.int/immunization/sage/en/). Se usa la metodología GRADE para evaluar sistemáticamente la calidad de los datos disponibles. El proceso seguido para elaborar los documentos de posición sobre vacunas se describe en: http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf. Los documentos de posición van dirigidos principalmente a los funcionarios nacionales de salud pública y a los directores de los programas de inmunización, pero también pueden ser de interés para los organismos internacionales de financiación, los grupos consultivos sobre vacunas, los fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el público. Este documento actualizado sobre vacunas contra la varicela y el herpes zóster (HZ) reemplaza al anterior documento de posición de la OMS sobre vacunas contra la varicela, publicado en 1998, y reseña los recientes avances en la materia. Contiene nueva información relativa a la prevalencia mundial y la carga de morbilidad mundial atribuible a la varicela y el HZ, datos sobre la seguridad, la inmunogenia, la eficacia y la efectividad de las vacunas contra estas enfermedades y la duración de la protección conferida por estas vacunas, así como consideraciones referidas a la relación costo-efectividad de las mismas. En abril de 2014, el SAGE examinó las recomendaciones relativas a la utilización de las vacunas contra la varicela y el HZ. Los datos presentados en aquella reunión pueden consultarse en: http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html. Antecedentes Epidemiología El virus de la varicela-zóster (VVZ) es un herpesvirus extremadamente contagioso capaz de provocar tanto la varicela, usualmente durante la infancia, como el HZ (culebrilla), por lo general mucho más tarde en la vida adulta. El VVZ está presente en todas partes del mundo y, en ausencia de un programa de vacunación contra la varicela, la mayor parte de las personas se infectan a mediana edad. La edad a la que se contrae la varicela varía ligeramente según la zona geográfica; la adquisición tardía de la enfermedad se observa con mayor frecuencia en muchas regiones tropicales. El virus se transmite de una persona a otra por contacto directo con el exantema de la varicela o el HZ, por inhalación de las gotículas aerosolizadas procedentes de las secreciones del aparato respiratorio de los pacientes con varicela o, rara vez, del líquido que contienen las vesículas cutáneas de los pacientes con varicela o HZ diseminado. El virus ingresa en el huésped a través de las vías respiratorias altas o de la conjuntiva. Tras la primoinfección por VVZ, el virus permanece latente en los ganglios nerviosos sensitivos y puede reactivarse más tarde en la vida causando el HZ.1, 2 Varicela: Los datos poblacionales sobre la epidemiología de la varicela proceden en su mayor parte de países de ingresos altos y en menor grado de países de ingresos bajos y medios, donde son más escasos. Durante la era prevacunal, en los países de ingresos altos de clima templado, más del 90% de las infecciones ocurrían antes de la adolescencia y menos del 5% de los adultos seguían siendo susceptibles a la infección. La enfermedad suele ser más grave en los adultos que en los niños. En muchos países tropicales, la infección se contrae a edades más avanzadas, observándose una mayor susceptibilidad entre los adultos jóvenes. Los motivos de estas diferencias apenas se conocen y pueden guardar relación con las propiedades del VVZ, el clima, la densidad de la población y el riesgo de exposición. La varicela presenta una pronunciada estacionalidad en los países templados y la mayoría de los países tropicales, con un pico de incidencia durante el invierno y la primavera2 o durante los meses más fríos y secos en los trópicos. Se producen amplios brotes periódicos con un ciclo interepidémico de 2–5 años. Los estudios de seroprevalencia efectuados en poblaciones insulares y en países tropicales de Asia Meridional confirman que, en esas regiones, la varicela se adquiere a una edad más tardía que en Europa y América del Norte. Se ha notado una menor seroprevalencia en las zonas rurales que en las urbanas.2, 3, 4 Un estudio realizado en la India meridional reveló que, en los trópicos, el personal sanitario puede ser más vulnerable a la varicela nosocomial y transmitir seguidamente la infección tanto a los pacientes hospitalizados susceptibles como a otros niños y adultos susceptibles.5 Este mayor riesgo de contraer y transmitir la infección se ha constatado también en el personal sanitario originario de regiones tropicales que trabajan en zonas templadas.6 Los estudios de seroprevalencia realizados en trabajadores sanitarios o en estudiantes han indicado cifras de prevalencia de la seronegatividad variables entre menos del 5% en los EE.UU. y valores del 14–19% en Arabia Saudita, del 26% en la India y de alrededor del 50% en Sri Lanka. Aunque se dispone de muy pocos datos epidemiológicos sobre la varicela en poblaciones africanas, se ha observado una significativa carga de morbilidad en niños con VIH y en adultos. Se ha estimado que la mortalidad mundial debida específicamente a la varicela es considerablemente menor que la atribuida a otras enfermedades infecciosas importantes, como el sarampión, la tos ferina, las enfermedades por rotavirus o las neumococosis invasoras.7 Según estimaciones conservadoras, la carga mundial anual de morbilidad debida a la varicela comprendería 4,2 millones de casos de complicaciones graves que exigen hospitalización y 4200 muertes.8 Pese al uso sistemático de vacunas contra el sarampión y la tos ferina, las tasas de mortalidad normalizadas según la edad (por 100 000 casos) en el año 2010 eran del 0,1 (IC del 95%: 0,0–0,7) para la varicela, frente al 1,7 (IC del 95%: 0,6–4,1) para el sarampión y el 1,1 (IC del 95%: 0,0–5,5) para la tos ferina. Durante la era prevacunal, en los países desarrollados de ingresos altos, la tasa de letalidad por varicela era de 3 muertes por cada 100 000 casos, frente a 1–3 muertes por cada 1000 casos de sarampión. No obstante, conforme se van controlando otras enfermedades prevenibles mediante vacunación, la varicela puede representar una carga de morbilidad considerable y evitable para la población, con costos de atención sanitaria y sociales significativos. Los factores que afectan la gravedad de la enfermedad y sus desenlaces en las poblaciones son la proporción de casos entre los lactantes, las embarazadas y otros adultos, la prevalencia de enfermedades inmunodepresoras, como la infección por VIH, y el grado de acceso a la atención sanitaria y al tratamiento adecuado. En los niños por lo demás sanos la varicela suele remitir de forma espontánea. Herpes zóster: La incidencia y la gravedad del HZ aumenta con la edad, de forma más pronunciada después de los 50 años, lo cual se correlaciona con un descenso de la inmunidad celular específica relacionado con el envejecimiento. 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836–869. 2 Backround paper on varicella vaccines- SAGE working group. Disponible en http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consultado en abril de 2014. 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131–136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311–315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243–245 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154–155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128. 8 Varicella disease burden and varicella vaccine. Disponible en http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1; consultado en mayo de 2014. No obstante, aunque el fenómeno es relativamente raro, también se han observado casos de HZ en niños. Se ha estimado que aproximadamente la mitad de los adultos que hayan cumplido 85 años habrán sufrido al menos un episodio de HZ en su vida. Los datos epidemiológicos disponibles sobre la carga de HZ proceden de países de ingresos altos. Estudios realizados en Canadá, Israel, Japón, Taiwán y EE.UU. revelan una incidencia de HZ ajustada según la edad de entre 3,4 y 5,0 por 1000 personas-año en la población total y de entre 8 y 11 por 1000 personas- año en los mayores de 65 años.9 Un estudio de 27 países europeos indica que la incidencia de HZ puede variar según el país entre 2,0 y 4,6 por 1000 personas-año, sin que exista una tendencia geográfica claramente definida.10 Los factores de riesgo de HZ se desconocen en gran medida, salvo la edad avanzada y el descenso de la inmunidad celular; los indicios disponibles apoyan la hipótesis de que la exposición constante de la población a cepas salvajes circulantes del virus puede limitar la manifestación de HZ mediante un refuerzo exógeno de la inmunidad, aunque ello no ocurrirá en todas las personas ni en todas las situaciones.11 Patógeno El agente causal de la varicela y del HZ es el virus de la varicela-zóster (VVZ), un virus de ADN bicatenario de la familia Herpesviridae.1 Se conoce solo un serotipo y, en la naturaleza, el VVZ infecta únicamente al ser humano. El VVZ es termolábil. Fuera de la célula huésped sobrevive en el ambiente externo apenas unas horas, a veces un día o dos, y se inactiva fácilmente con disolventes de lípidos, detergentes o proteasas.12 Enfermedad (i) Varicela: La varicela es por lo general una enfermedad benigna que remite espontáneamente en los niños inmunocompetentes, pero que en los adultos puede adoptar una forma más grave. El exantema suele comenzar 14–16 días (entre 10 y 21 días) después de la exposición al VVZ. Uno o dos días antes de que aparezca el exantema puede sobrevenir fiebre, malestar general, anorexia, cefalea y, ocasionalmente, un dolor abdominal leve que se resuelven 2 a 4 días después de dicha aparición. Las lesiones de la varicela suelen aparecer primero en el cuero cabelludo, el rostro o el tronco. La erupción se inicia con la aparición de máculas eritematosas pruriginosas que evolucionan a pápulas para pasar a continuación al estadio de vesículas llenas de un líquido claro localizadas superficialmente en la capa dérmica. Las lesiones se secan unas 24–48 horas más tarde dando lugar a la aparición de costras. Mientras las lesiones iniciales se van encostrando se forman nuevas vesículas a lo largo de 5–7 días; la presencia simultánea de lesiones en distintos estadios de evolución es un rasgo característico de la varicela. El exantema tiende a concentrarse en el tronco y la parte proximal de las extremidades. La enfermedad persiste por lo general durante 5–7 días.1 La varicela suele conferir inmunidad para toda la vida. Los brotes secundarios de varicela son raros en las personas inmunocompetentes, pero se han descrito casos; en cambio, la reinfección subclínica es frecuente.2 Aunque la varicela remite usualmente de forma espontánea, a veces puede entrañar complicaciones graves por intermedio del VVZ o de infecciones bacterianas secundarias.1 Las complicaciones extracutáneas que afectan al sistema nervioso central pueden ser desde una ataxia cerebelosa (1 de ~4000 casos), cuyo pronóstico13 es generalmente bueno, hasta una encefalitis (1 de 33 000–50 000 casos), de pronóstico menos favorable. Rara vez (~1 de 40 000 casos) estas complicaciones pueden entrañar la muerte, especialmente en personas inmunodeprimidas.14 Las complicaciones más frecuentes en los niños son las infecciones bacterianas secundarias y, en los adultos, la neumonía, usualmente vírica. Los grupos con mayor riesgo de padecer complicaciones graves son los neonatos, los lactantes, las embarazadas, los adultos y las personas inmunodeprimidas. En los neonatos, la varicela puede ser mortal, sobre todo si la madre la contrae durante los 5 días anteriores o los 2 días posteriores al parto. El síndrome de varicela congénita (cicatrices cutáneas, anomalías en las extremidades, el cerebro y los ojos y bajo peso al nacer) aparece en el 0,4%–2% de los niños nacidos de madres que contrajeron la infección por VVZ durante las primeras 20 semanas del embarazo, aunque se han descrito casos aislados de este síndrome en situaciones en que la 9 Backround paper on herpes zoster vaccines- SAGE working group. Disponible en http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consultado en abril de 2014. 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 Public Health Agency of Canada, Varicella-zoster virus, Pathogen safety data sheet- infectious substances. Disponible en http://www.phac-aspc.gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo-eng.php; consultado en febrero de 2014. 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723–727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383–390. madre se había infectado hasta 28 semanas después de la concepción.15, 16 Los lactantes cuyas madres padecen varicela durante el embarazo corren mayor riesgo de contraer HZ durante los primeros años de vida.17 (ii) Herpes zóster: La manifestación clínica del HZ es una erupción vesicular unilateral típicamente circunscrita a un único dermatoma, que se acompaña habitualmente de dolor radicular. Los pacientes sienten mucho dolor y malestar durante semanas, meses e incluso años en los casos graves, que deterioran su calidad de vida. Raras veces el HZ aparece en ausencia de exantema cutáneo. La complicación grave más frecuente del HZ es la neuralgia postherpética (NPH), es decir, un dolor persistente posterior a la fase aguda de la erupción vesicular.9, 18 Diagnóstico El diagnóstico clínico de la varicela y el HZ se basa en la aparición y la distribución de las lesiones vesiculares: en el caso de la varicela, las lesiones se localizan en el tronco y las extremidades, y en el caso del HZ se circunscriben a un solo dermatoma (aunque a veces la erupción puede extenderse a más de un dermatoma). La confirmación en el laboratorio de la varicela o del HZ se hace por detección del ADN del VVZ mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o a través del aislamiento del VVZ en cultivo celular a partir de muestras de líquido vesicular, costras, saliva, líquido cefalorraquídeo u otras muestras. Si se desea un análisis rápido también se puede recurrir a la inmunofluorescencia directa, aunque este método presenta una menor sensibilidad que la PCR. La detección de inmunoglobulinas M (IgM) séricas dirigidas específicamente contra el VVZ es considerablemente menos sensible que la PCR y no constituye el método de elección para confirmar la varicela. Por otro lado, tanto la detección de IgM séricas como la PCR tienen escasa utilidad para confirmar el HZ. El cribado serológico del suero en busca de IgG se utiliza para evaluar la inmunidad o la susceptibilidad a la varicela de las personas no vacunadas, por ejemplo, del personal sanitario.1, 19 Como las personas vacunadas pueden estar protegidas en ausencia de anticuerpos detectables y dado que las pruebas comerciales disponibles no detectan concentraciones bajas de anticuerpos, la ausencia de IgG detectables no permite excluir de manera fiable que las personas vacunadas estén inmunizadas.20 Tratamiento (i) Varicela: Habida cuenta del costo y del escaso beneficio clínico para las personas por lo demás sanas, el tratamiento antivírico y la profilaxis postexposicional con medicación antivírica o con inmunoglobulinas solo se recomiendan para los pacientes afectos de varicela diseminada y las personas que corren un riesgo elevado de contraer varicela grave. Las personas inmunodeprimidas y los pacientes con complicaciones graves son tratados generalmente con antivíricos intravenosos. La profilaxis postexposicional con aciclovir oral es inocua y eficaz para la prevención de la varicela secundaria en niños inmunodeprimidos.21, 22 Las inmunoglobulinas anti-VVZ son asimismo eficaces como profilaxis postexposicional para reducir la gravedad de la enfermedad en personas con riesgo elevado de varicela grave, pero son caras y no están disponibles en todo el mundo.1, 2 (ii) Herpes zóster: Para los pacientes por lo demás sanos y los pacientes inmunodeprimidos se recomienda un tratamiento antivírico rápido. La terapia antivírica por vía oral debe comenzar cuanto antes dentro de las 72 horas siguientes al inicio de la erupción. Las personas inmunodeprimidas y los pacientes con complicaciones graves son tratados generalmente con antivíricos intravenosos. El tratamiento del dolor asociado al HZ es complejo y exige a menudo la utilización de analgésicos potentes. Pueden utilizarse antinflamatorios no esteroideos o, en caso de dolor agudo, corticoesteroides y opioides.9, 18 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548–1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260–265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infection. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71–73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969–980. 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus2008. Disponible en http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; consultado en febrero de 2014. 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202–217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163–168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152–154. Vacunas Formulaciones actuales y administración Las vacunas contra la varicela y el HZ se preparan a partir de VVZ vivos atenuados (cepa Oka) y difieren en el número de unidades víricas formadoras de placas (UFP) por dosis vacunal y el volumen del inóculo.23 (i) Vacunas contra la varicela: En los decenios de 1970 y 1980 se concibió y probó clínicamente una vacuna basada en VVZ vivos atenuados (cepa Oka).23 Su uso se autorizó por primera vez en Alemania y Suecia en 1984. En la actualidad se dispone de varias formulaciones autorizadas de vacunas liofilizadas contra la varicela elaboradas con virus vivos atenuados, tanto formulaciones estables en refrigeración como congeladas. Se trata de vacunas monovalentes (utilizadas contra la varicela solamente) o combinadas con las vacunas contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola (MMR).23 La OMS23 no especifica un número mínimo de UFP por dosis vacunal, pero indica que dicho número debe especificarlo la autoridad sanitaria nacional que autorice la vacuna. Entre los requisitos para autorizar la vacuna en el país se ha de tener en cuenta la concentración de virus presente en las vacunas que haya resultado inocua y eficaz en los ensayos clínicos. Además, no se dispone de una norma internacional de la OMS para determinar la concentración (titulación) de las vacunas. Por consiguiente, existe variabilidad en la concentración de virus aceptable entre las distintas vacunas monovalentes, entre las diferentes vacunas combinadas y entre las distintas vacunas contra la varicela y contra el HZ. Todas las vacunas están autorizadas para usarse en personas de 12 meses o más; una vacuna monovalente y dos vacunas combinadas están aprobadas para utilizarse a partir de los 9 meses de vida en algunos países. La vacuna se administra por vía subcutánea, aunque existen indicios de que la administración intramuscular también es inocua y eficaz.1 La vacunación contra la varicela está aprobada para conferir protección contra la varicela; no está indicada para la protección contra el HZ. El contenido garantizado de las vacunas contra la varicela actualmente aprobadas varía entre 1000 y 17 000 UFP. (ii) Vacuna contra el herpes zóster: Se ha aprobado solamente una vacuna contra el HZ (anti-HZ); contiene la misma cepa Oka de VVZ que se utiliza en la vacuna contra la varicela. La vacuna está formulada con una potencia mínima de 19 400 UFP, pues se supone que el grupo destinatario habrá contraído previamente una infección varicelosa.9 La vacuna anti-HZ se autorizó por vez primera en 2006 y desde entonces se ha aprobado para administrarla como inyección subcutánea única (formulación monodosis) a personas de por lo menos 50 años en más de 60 países. Se han aprobado formulaciones de la vacuna tanto estables en refrigeración como congeladas con miras a administrarlas a personas inmunocompetentes de 50 años o más.18 Administración y pautas recomendadas por los fabricantes (i) Vacunas contra la varicela: Las recomendaciones relativas a la posología y al intervalo entre dosis varían según el fabricante. La vacuna monovalente puede administrarse a niños en pautas de 1 o dos dosis (0,5 ml de cada dosis por vía subcutánea). Para las personas de 13 años o más se recomienda una pauta de dos dosis. Cuando se administran dos dosis, el intervalo mínimo recomendado entre dosis es de 6 semanas24 o de 3 meses25 en el caso de los niños (de 12 meses a 12 años inclusive) y de 425 o 624 semanas en el caso de los adolescentes y adultos (13 años o más). Según el producto, la vacuna puede administrarse por vía subcutánea o intramuscular, o únicamente por vía subcutánea. Las vacunas combinadas pueden administrarse a niños de 9 meses a 12 años de edad. Si se usan dos dosis de la vacuna MMR asociada a la vacuna contra la varicela (MMRV), el intervalo mínimo entre dosis debe ser de 4 semanas. Es preferible administrar la segunda dosis entre 6 semanas y 3 meses después de la primera dosis o a los 4–6 años de edad.26, 27 (ii) Vacuna contra el herpes zóster: La vacuna está indicada para la prevención del HZ, la NPH y la carga de morbilidad (según el país) en personas inmunocompetentes de 50 años o más y se administra como inyección subcutánea única de 0,65 ml.26 23 Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994 (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/WHO_TRS_848_A1.pdf). 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX® [Product Monograph]. Ontario, CA: GlaxoSmithKline Inc.; 2013. Disponible en http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/Varilrix.pdf; consultado en junio de 2014. 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX® [Package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013. Disponible en http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/varivax_pi.pdf; consultado en febrero de 2014. 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION]. Disponible en http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi2.pdf; consultado en junio de 2014. 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330–334. Inmunogenia, eficacia y efectividad (i) Vacunas contra la varicela: En la mayoría de los niños sanos es posible detectar la producción de IgG (respuesta humoral) durante el mes siguiente a la administración de la vacuna. Se induce la formación de anticuerpos protectores (según un valor umbral del gp-ELISA [ensayo de inmunoadsorción enzimática basado en la glucoproteína vírica purificada] ≥5 unidades/ml) en el 85%–89% de los niños vacunados tras una dosis de la vacuna monovalente y en más del 99% de los niños tras dos dosis de dicha vacuna. Los estudios dejan entrever que ambas respuestas inmunitarias, celular y humoral, son responsables de la protección inducida por la vacuna. La inmunogenia del componente variceloso de las vacunas combinadas no es inferior a la de las vacunas monovalentes.1 Cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) indican que una dosis de vacuna contra la varicela resulta muy eficaz para prevenir la varicela en los niños sanos. Uno de los ensayos permitió estimar una eficacia del 100% después de 9 meses y del 98% después de 2 años usando una vacuna que contenía 17 000 UFP a la salida de fábrica.47 Otro de los ensayos permitió estimar una eficacia vacunal del 88% tras un período medio de 29 meses usando una vacuna con 10 000 o 15 850 UFP.28, 48 Se estimó que el 95% de los vacunados permanecieron libres de varicela durante los 7 años de seguimiento.27 En el tercer ensayo, la eficacia vacunal fue del 90,8% (IC del 95%: 88,7%–95%) después de 12 meses de seguimiento (con una vacuna de 10 000 UFP). En el ECA más reciente, una dosis de vacuna monovalente tuvo una eficacia del 65,4% contra la varicela de cualquier grado de gravedad y del 90,7% contra las formas moderada o grave de la varicela, mientras que dos dosis de una vacuna combinada tuvieron una eficacia del 94,9% contra la enfermedad de cualquier grado de gravedad y del 99,5% contra la enfermedad moderada o grave.29 Una revisión sistemática28 permitió identificar 40 estudios2 e investigaciones sobre brotes en los que se proporcionaban estimaciones de la efectividad vacunal. Una vacuna monodosis tenía una efectividad mediana de un 83% (intervalo de 20%–100%) contra todos los grados de gravedad de la enfermedad en niños de 9 meses a 12 años, una efectividad del 95% para prevenir las formas moderadas o graves y una efectividad del 100% para prevenir las formas graves.30 Aparentemente, la efectividad vacunal es similar entre productos, aunque se dispone de un número reducido de estudios sobre muchas de las vacunas. En cinco estudios se evaluó la efectividad vacunal tras la administración de dos dosis de vacuna monovalente a niños. En general, dos dosis vacunales proporcionaban una mejor protección que una sola dosis (mediana de valores = 95%) contra todos los grados de gravedad de la varicela.31 Se ha visto que la vacuna contra la varicela resulta beneficiosa en los adultos sanos susceptibles, pero es menos inmunógena que en los niños, exige dos dosis para lograr un valor ≥ 90% en el gp-ELISA y hay indicios de que los títulos de anticuerpos menguan a los pocos años de la vacunación.1 Administración postexposicional: La administración de una vacuna monodosis contra la varicela durante los 3–5 días siguientes a la exposición ha demostrado ser extremadamente eficaz para prevenir las formas moderadas o graves de la enfermedad (79%–100%), aunque las estimaciones varían en lo que atañe a la prevención de la enfermedad de cualquier grado de gravedad (9%–93%). Estudios efectuados en niños sanos e inmunodeprimidos (con infección por el VIH o leucemia aguda) durante períodos de seguimiento de menos de 15 años han demostrado que la vacuna contra la varicela también protege contra el HZ; no obstante, es necesario realizar un seguimiento más prolongado. (ii) Vacuna contra el herpes zóster: Un ensayo clínico aleatorizado que se realizó con una vacuna contra el HZ en alrededor de 38 500 individuos mayores de 60 años con anterioridad a la aprobación de la misma permitió estimar una eficacia vacunal general contra el HZ del 51,3% y una eficacia del 66,5% para prevenir la NPH. Un análisis por sugbrupos demostró que, en la prevención del HZ, la eficacia vacunal es mayor en las personas de 60–69 años (64%) que en las de 70 años o más (37%).32, 33, 34 Un ensayo clínico separado reveló una mayor eficacia en las personas de 50–59 años (69,8%). 28 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines. Disponible en http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consultado en abril de 2014. 29 Prymula R et al.Protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubella-varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313–1324. 30 Grading of scientific evidence – table I: Effectiveness of 1 dose against all varicella. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_1_dose.pdf 31 Grading of scientific evidence – table II: Effectiveness of 2 doses against all varicella. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_2_doses.pdf 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271–2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years.Clin Infect Dis. 2012;54(7):922–928. Datos posteriores a la aprobación indican una efectividad vacunal general del 55% en la prevención del HZ y una efectividad mayor (del 63%) en la prevención del HZ oftálmico y las hospitalizaciones atribuibles al HZ (65%).35, 36 Datos posteriores a la aprobación procedentes de un estudio realizado en una gran cohorte de 766 330 personas de al menos 65 años de edad demostraron una efectividad vacunal del 48% contra el HZ incidente y del 59% contra la NPH, así como una efectividad vacunal del 37% (IC del 95%: 6%–58%) en pacientes inmunodeprimidos con leucemia, linfoma o infección por el VIH.36 Duración de la protección (i) Vacunas contra la varicela: Cuatro estudios realizados en los EE.UU. y el Japón evidenciaron una persistencia de anticuerpos a largo plazo en niños sanos que habían recibido una dosis de vacuna contra la varicela.37, 38, 39, 40 Sin embargo, dichos estudios se llevaron a cabo mientras la cepa salvaje de VVZ todavía circulaba en la comunidad, de modo que la persistencia o el aumento de los títulos de anticuerpos a lo largo del tiempo podrían guardar relación con un refuerzo externo por exposición al virus salvaje, lo cual hace que estos resultados sean difíciles de interpretar. Los datos epidemiológicos han indicado una mengua de la inmunidad inducida por la vacuna o de la efectividad vacunal luego de la administración de una sola dosis de vacuna en algunos estudios, pero no en otros.2 Un metanálisis reveló que la inmunidad mengua después de una dosis (a juzgar por los resultados de 4 estudios que revelaron una disminución paulatina de la efectividad de la vacuna después de su administración), pero en dicho análisis no se tuvo en cuenta la evolución de la epidemiología de la varicela ni tampoco el riesgo de exposición o la fuerza de infección.41 En un seguimiento de 10 años posterior a la vacunación en el que se comparó la administración de una o dos dosis de vacuna (2900–9000 UFP) se estimó una eficacia vacunal del 94,4% y el 98,3%, respectivamente (p <0,001). No se registraron casos intercurrentes después de la vacunación en las personas que habían recibido dos dosis 7–10 años, pero siguieron registrándose casos en las que habían recibido una sola dosis.42 ii) Vacuna contra el herpes zóster: El poco tiempo transcurrido desde el desarrollo y la aprobación de la vacuna anti- HZ hace que no se disponga de suficientes datos sobre la duración de la protección que esta confiere.38 En los adultos de 60 años o más, la eficacia de la protección de la vacuna contra el HZ disminuyó del 51 al 40% en el período de 3,3–7,8 años posterior a la vacunación, en comparación con los años 0–4,9.43 Durante el período de seguimiento de 7–10 años después de la vacunación (seguimiento mediano de 3,9 años) se estimó una eficacia vacunal del 21% (IC del 95%: 11–30%) contra la incidencia de HZ y del 35% (IC del 95%: 9%–56%) contra la incidencia de NPH.44 En esos mismos intervalos de tiempo, la eficacia de la vacuna contra la NPH también disminuyó del 67 al 60%, aunque este descenso no fue estadísticamente significativo. Inocuidad de las vacunas contra la varicela y el herpes zóster (i) Vacunas contra la varicela: De una revisión sistemática de los datos sobre la inocuidad de las vacunas contra la varicela45 se concluyó que la vacuna monovalente es bien tolerada; los acontecimientos adversos registrados con mayor frecuencia tras la vacunación de los niños sanos eran de naturaleza leve, pudiendo ir desde un dolor ligero a un eritema, pasando por una erupción cutánea en el lugar de la inyección. En los ensayos clínicos previos a la aprobación en los que participaron casi 11 000 niños, el 19% de los sujetos refirieron dolor en el lugar de la inyección, el 6% padecieron un 34 Grading of scientific evidence – table III: Efficacy of herpes zoster vaccine. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_efficacy.pdf 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160–166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post-herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132–137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immunity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524–526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667–671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy children. Pediatrics. 1997;100(5):761–766. 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37-38):6655–6660. 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320–1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000674/WC500053462.pdf; consultado en abril de 2014. 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; consultado en abril de 2014. exantema de tipo variceloso localizado y el 15% tuvieron fiebre.46, 47, 48 La comparación de los correspondientes perfiles toxicológicos de las pautas de una y dos dosis49 reveló una incidencia ligeramente mayor de dolencias en el lugar de la inyección tras la administración de la segunda dosis (pero la incidencia de fiebre y de exantema de tipo variceloso disminuía al administrar la segunda dosis, en comparación con la primera [p=0,009 y 0,008 respectivamente]).2 Los datos posteriores a la aprobación provenientes de los sistemas de vigilancia pasiva de los EE.UU. señalan una incidencia de acontecimientos adversos notificados de 52,7 por 100 000 dosis y una incidencia de acontecimientos adversos graves de 2,6/100 000 dosis50 (~48 millones de dosis distribuidas). Los datos de farmacovigilancia en Europa (~3,3 millones de dosis distribuidas) apuntan a una tasa de notificación de acontecimientos adversos totales igual a 30 por 100 000 dosis, la mayoría de los cuales (el 88%) carecían de gravedad.51, 52 Entre las complicaciones raras comprobadamente atribuibles a la cepa Oka del VVZ figuran la neumonía, la hepatitis, la meningitis por HZ, el HZ recurrente, el exantema grave y la transmisión secundaria; esta última se da principalmente en pacientes con enfermedades inmunodepresoras u otras patologías graves que no se habían diagnosticado en el momento de la vacunación. Una revisión sistemática de los datos epidemiológicos, clínicos y biológicos sobre acontecimientos adversos asociados a las vacunas contra la varicela realizada durante 2010 reveló que los datos respaldan la existencia de una relación de causalidad con respecto a 5 acontecimientos adversos raros o extremadamente raros: 1) diseminación del virus de la cepa vacunal sin afectación de órganos (p.ej., un exantema de tipo variceloso que se extiende a dermatomas fuera del lugar de la inyección inicial), 2) diseminación del virus de la cepa vacunal con afectación de órganos (p.ej., neumonía, meningitis) en individuos con inmunodeficiencias comprobadas, 3) reactivación de la cepa vacunal (HZ) sin afectación de órganos, 4) reactivación de la cepa vacunal con afectación de órganos, y 5) anafilaxia.2, 53, 54 En los ensayos clínicos previos a la aprobación de una vacuna MMR combinada con una vacuna contra la varicela (MMRV), se apreció una tasa de incidencia de fiebre (0–42 días después de la vacunación) mucho mayor en los niños de 12–23 meses que habían recibido una primera dosis de vacuna MMRV que en los que habían recibido las primeras dosis de MMR y de la vacuna contra la varicela en inyecciones separadas.27 Una revisión de los estudios de inocuidad de la vacuna combinada MMRV realizados más recientemente, con posterioridad a la aprobación de esta, permitió identificar un nuevo riesgo de convulsiones febriles en los niños de 12–23 meses a los que se administró la vacuna combinada, en comparación con los niños que habían recibido por separado las vacunas MMR y antivaricelosa.55 La tasa de incidencia de convulsiones febriles en los niños que habían recibido una primera dosis de MMRV fue dos veces mayor que la registrada en los que habían recibido la vacuna monovalente y la MMR al mismo tiempo, tanto 5–12 días como 7–10 días después de la vacunación (RR: 2,0; IC del 95%: 1,4–2,9 y RR: 2,2; IC del 95%: 1,0 – 4,7), lo cual representa un episodio de convulsión febril adicional por cada 2300–2700 niños vacunados.56, 57, 58 No se observaron diferencias en reacciones sistémicas tales como la fiebre durante los 42 días que siguieron a la 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518–525. 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409–1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49–54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170–177. 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878–5882. 52 Grading of scientific evidence – table IV: Safety of varicella vaccine. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184–189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, Institute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 Global Advisory Committee on Vaccine Safety, December 2012 (http://www.who.int/wer/2013/wer8806.pdf?ua=1; consultado en febrero de 2014). 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656–4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 Grading of scientific evidence – table V: Safety of MMR plus varicella (MMRV) vaccine. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/mmrv_grad_safety.pdf vacunación cuando se administró la MMRV como segunda dosis a niños durante su segundo año de vida o a la edad de 4–6 años.59, 60, 61 (ii) Vacuna contra el herpes zóster: Los ECA y los estudios realizados con posterioridad a la aprobación han demostrado que la vacuna anti-HZ es inocua en los adultos inmunocompetentes. Entre los 38 500 sujetos que participaron en un ECA a gran escala, la incidencia de uno o más acontecimientos adversos graves 42 días después de la vacunación era inferior al 0,1%, tanto en el grupo que recibió placebo como en el grupo vacunado.33 Los acontecimientos adversos consistieron en exantema de tipo zosteriano, eritema, dolor e inflamación en el lugar de la inyección. El 26%–35% de los vacunados comunicaron reacciones en el lugar de la inyección y el 0,1%, exantemas zosterianos. En un subestudio más detallado de los acontecimientos adversos vacunales, el riesgo de padecer un acontecimiento adverso grave en los 42 días posteriores a la vacunación era del 1,9% en los vacunados y del 1,3% (p=0,038) en los que habían recibido el placebo. La tasa de mortalidad resultó idéntica (4,1%) en ambos grupos.34 Otros estudios arrojaron datos de seguridad similares.62, 63 Administración de vacunas contra la varicela y el herpes zóster junto con otras vacunas (i) Vacunas contra la varicela: La vacuna monovalente contra la varicela no entrañaba riesgos ni una pérdida de la inmunogenia cuando se administraba junto con otras vacunas infantiles tales como las vacunas DTaP (difteria, tétanos y tos ferina acelular), DTaP-IPV (difteria, tétanos y tos ferina acelular combinada con vacuna antipoliomielítica inactivada), LAIV (antigripal), Hib (H. influenzae de tipo b), Hib-VHB (H. influenzae de tipo b y virus de la hepatitis B) y MMR.24, 25 Asimismo, la administración conjunta de la MMRV con las vacunas DTP-IPV, DTaP-HBV-IPV/Hib, DTaP+Hib/VHB o VHA no entrañó riesgos ni una pérdida de inmunogenia.25,27 La administración concomitante de la MMRV con las vacunas ACWY-CRM (antimeningocócica a base de polisacáridos de los serogrupos A, C, Y y W-135 conjugados con CRM como proteína transportadora) a los 12 meses de edad o ACWY-TT (con toxoide tetánico como proteína transportadora) resultó inocua. La administración simultánea de MMRV con las vacunas PCV-7 (antineumocócica conjugada heptavalente) o PHiD-CV (antineumocócica decavalente conjugada con la proteína D de Haemophilus influenzae no tipificable) no afectó los perfiles toxicológicos en ninguno de los dos casos. La administración conjunta de MMRV con la vacuna 4CMenB (antimeningocócica contra el serogrupo B a base de 4 componentes antigénicos) era inmunógena, pero se asociaba a una mayor reactogenia (tasas más altas de fiebre con la dosis de 4CMenB).2, 64 No se dispone de datos sobre la administración simultánea de las vacunas contra la varicela y la fiebre amarilla. (ii) Vacuna contra el herpes zóster: La administración conjunta de las vacunas anti-HZ y antigripal inactivada a adultos de 50 años o más no alteró la inmunogenia de ninguna de las dos. Se observaron respuestas humorales (formación de anticuerpos) similares cuando las vacunas anti-HZ y antigripal se administraron ya sea al mismo tiempo o bien una después de la otra con 4 semanas de separación entre ambas.65 Aunque un estudio sobre la administración conjunta de la vacuna anti-HZ y la vacuna antineumocócica polisacarídea reveló una reducción significativa de los títulos de anticuerpos anti-VVZ,66 otro estudio retrospectivo de una cohorte de más de 76 vacunados indicó que la efectividad de la vacuna anti-HZ no se veía afectada por la administración concomitante de una vacuna antineumocócica polisacarídea.36 Personas inmunodeprimidas y grupos de riesgo especiales La varicela y el HZ producen una gran morbimortalidad en personas inmunodeprimidas1 como las que padecen deficiencias, congénitas o adquiridas, de la inmunidad celular, por ejemplo, los pacientes con leucemia aguda y los pacientes que reciben quimioterapia, radioterapia o dosis altas de corticoesteroides. 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326–333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265–272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545–554. 63 Grading of scientific evidence – table VI: Safety of of herpes zoster vaccine. Disponible en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825–835. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administration of ZOSTAVAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499–1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vaccines in adults≥60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894–902. Una de las vacunas contra la varicela está aprobada para ser utilizada en algunas poblaciones inmunodeprimidas, pero otras no. La vacuna anti-HZ está contraindicada en todas las personas inmunodeprimidas. Varios estudios han puesto de relieve la gravedad de la varicela en los niños con cáncer, sobre todo en los que padecen leucemia linfoblástica aguda (LLA), especialmente si reciben quimioterapia.67, 68 La varicela también causa mayor morbimortalidad en las personas infectadas por el VIH con inmunodepresión moderada o grave que en la población general. No obstante, el riesgo de varicela grave y de muerte en niños con infección por el VIH no es tan elevado como en los niños leucémicos; en efecto, aunque la enfermedad está más extendida, dura más y reaparece con mayor frecuencia que en los pacientes por lo demás sanos, no es habitual que haya víctimas mortales y complicaciones graves a causa de la varicela en los niños infectados por el VIH.69, 70 El HZ representa una importante carga de infecciones por VVZ en los niños infectados por el VIH, cuyo riesgo de contraer tales infecciones es 10 a 25 veces mayor que el de la población general.71 El riesgo es directamente proporcional al grado de inmunodepresión, a juzgar por el número de linfocitos T CD4+ presentes en el momento de la primoinfección por varicela. (i) Vacunación contra la varicela: La experiencia adquirida en materia de inocuidad tras la aprobación apunta a que la vacuna se asocia a un riesgo más importante de acontecimientos adversos, algunos graves, en niños con deficiencias de la inmunidad celular que en niños sanos. Alrededor del 50% de los niños leucémicos que reciben quimioterapia de mantenimiento presentan un exantema generalizado después de la vacunación y en el 40% el exantema es lo suficientemente importante como para exigir una fuerte dosis de aciclovir por vía oral o intravenosa. Los exantemas son menos frecuentes después de la segunda dosis y se producen solo en el 10% de los niños que todavía están recibiendo quimioterapia de mantenimiento. Estudios realizados en niños leucémicos que estaban en remisión desde hacía por lo menos un año han revelado la existencia de seroconversión contra la vacuna antivaricelosa en el 82% de los que habían recibido una dosis y en el 95% de los que habían recibido dos dosis. El 87% de los niños urémicos que habían sido vacunados con una sola dosis antes de un trasplante renal presentaba seroconversión. En otro estudio se estimó que el 62% de los niños con insuficiencia renal tenían anticuerpos protectores un año después de la vacunación.1 En algunos estudios se recabaron datos sobre la eficacia o la efectividad de dos dosis de vacuna en niños inmunodeprimidos. La vacuna tenía una eficacia del 86% en los niños leucémicos y del 73% en los que habían recibido trasplantes renales después de la vacunación. En los niños infectados por el VIH sin inmunodepresión grave, la vacuna tenía una eficacia del 82% en la prevención de la varicela y del 100% en la prevención del HZ.2 Ninguno de los estudios de niños con infección por el VIH se realizó en casos con inmunodepresión grave (número de linfocitos T CD4+ < 15%). No se registró ningún acontecimiento adverso grave relacionado con la vacuna en los niños que presentaban cifras de linfocitos T CD4+ ≥ 15%. Se determinó la presencia de por lo menos un indicador de inmunidad (humoral o celular) específica contra el VVZ en el 83% de los vacunados después de dos dosis, con independencia de su estado inmunitario. Dos estudios que abarcaban más del 50% de todos los niños VIH-positivos estudiados revelaron reacciones locales en el 5%–20% de los participantes después de la primera dosis y en el 3%– 12%, tras la segunda dosis.2 En un examen realizado por el Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas de la OMS se llegó a la conclusión de que la vacuna contra la varicela es eficaz e inocua en los niños infectados por el VIH que tienen cifras de linfocitos T CD4+ ≥ 15%.72 La trasmisión del VVZ en ámbitos sanitarios es un problema de salud pública y médica ya conocido. Debido a contactos generalmente estrechos, los pacientes y el personal sanitario están expuestos a un riesgo más elevado de contraer y transmitir el VVZ. Especialmente preocupante resulta el caso de ciertos grupos de pacientes susceptibles (p.ej., lactantes prematuros, embarazadas y pacientes con inmunodepresión de origen terapéutico o neoplásico), que corren mayor riesgo de contraer formas graves de enfermedad por el VVZ (varicela o HZ).1, 2 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465–472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients – a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931–933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838–842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1–166. 72 WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 12–13 June 2013. Disponible en http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf; consultado en junio de 2014. La vacuna contra la varicela está contraindicada durante la gestación. No obstante, un examen de los datos de un registro de embarazos inscritos durante 17 años no reveló ningún caso notificado de síndrome de varicela congénita ni pauta alguna de anomalías congénitas entre los 157 lactantes nacidos vivos de madres previamente seronegativas a las que se administró por accidente la vacuna contra la varicela durante la gestación (tasa = 0 por 100, IC del 95%: 0,0–2,4), ni tampoco en el registro en su conjunto (735 nacidos vivos).73 Sin embargo, estos datos no excluían que existiese un riesgo teórico máximo de síndrome de varicela congénita igual al 4% entre las mujeres seronegativas expuestas a la infección durante el período de mayor riesgo. (ii) Vacunación contra el herpes zóster: La vacuna anti-HZ contiene una gran concentración de virus vivos por lo que está contraindicada –según lo estipula el fabricante– en personas con inmunodeficiencias de cualquier origen, ya sean adquiridas, congénitas, yatrógenas o debidas a enfermedades. Por lo tanto, la inocuidad y la efectividad de la vacunación contra el HZ en personas inmunodeprimidas solo se han evaluado en un reducido número de pequeños estudios posteriores a la aprobación. Se comprobó que la vacuna era por lo general inocua e inmunógena en grupos de individuos seleccionados con enfermedades inmunodepresoras. Impacto de la vacunación (i) Vacunas contra la varicela: Un número limitado de países industrializados han introducido la vacunación contra la varicela en sus programas de inmunización infantil y ello ha reducido considerablemente la morbimortalidad relacionada con la varicela. En los EE.UU., durante la era prevacunal, cada año había una media de 4 millones de casos de varicela que causaban 41–50 hospitalizaciones y 0,4–0,6 decesos por millón de habitantes.1 Cuando en 1995 se introdujo una dosis de vacuna contra la varicela en el programa de inmunización infantil sistemática de ese país, se registró, en un período de 5 años, un descenso superior al 70% en la incidencia general de la enfermedad en las comunidades que disponían de una cobertura vacunal ~80% para los lactantes de 19–35 meses.74 Las mayores reducciones se observaron en el grupo etario destinatario, pero también se apreciaron descensos en todos los grupos de edades, incluso en los adultos y los lactantes a los que no estaba destinada la vacuna, lo cual sugiere la existencia de una considerable protección colectiva, que se extiende más allá de los grupos destinatarios de la vacunación.1, 2 Desde entonces, las muertes, hospitalizaciones, brotes y casos han seguido disminuyendo hasta alcanzar cifras muy bajas, especialmente entre los niños. No se han observado aumentos de la incidencia de varicela o de la morbilidad debida a esta enfermedad en grupos de edades superiores. Tras la introducción en los EE.UU. de una segunda dosis de vacuna en 2006, la incidencia de casos intercurrentes descendió aún más, a 2 por 1000 pacientes-año, sin que ningún niño enfermara de varicela después de recibir dos dosis de la vacuna.75 Se ha manifestado preocupación acerca de la posibilidad de que la introducción de la vacunación infantil generalizada contra la varicela pueda reducir la exposición al VVZ en la población con la consiguiente redistribución del resto de los casos entre personas de mayor edad. Dado que las tasas de complicaciones son mayores en los adultos que en los niños, un desplazamiento de la edad pico de la infección hacia franjas etarias superiores podría acarrear un pequeño aumento de morbilidad general, pese a la disminución del número total de casos.76 En los EE.UU., a medida que la varicela disminuía desproporcionadamente en los niños pequeños (el grupo etario destinatario de la vacunación), se observó un desplazamiento de la edad de la infección como resultado de la introducción generalizada de una pauta vacunal con una sola dosis. A pesar de ello, la incidencia de varicela en los niños de mayor edad y los adultos siguió siendo muy inferior a las tasas notificadas en la era prevacunal.77 Se ha utilizado un modelo para evaluar el posible impacto del desplazamiento de la edad de la infección tras la introducción de los programas de inmunización contra la varicela a gran escala. En los países de ingresos altos, cuando se mantenían unos niveles de cobertura vacunal < 30% o ≥ 80% en estado estacionario de forma prolongada (30 años), el modelo predecía un riesgo muy pequeño de aumento de la morbilidad debido a un desplazamiento de la edad de la infección. No obstante, si se mantenían unos niveles de cobertura vacunal moderados (30%–70%) por largo tiempo, el desplazamiento de la edad de la infección podía aumentar la morbimortalidad relacionada con la varicela.78 También se idearon modelos para predecir si los países de ingresos bajos y medios corrían un mayor riesgo de desplazamiento de la 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. Disponible en http://www.merckpregnancyregistries.com/varivax.html; consultado en junio de 2014. 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606–611. 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389–1396. 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211–219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121–1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. PhD thesis, Health Economics, City University, London, UK 2004. edad de la infección y de aumento de la morbilidad tras la introducción de los programas de vacunación contra la varicela. Para ello, se realizó un análisis de países que representaban una serie de tasas de seroprevalencia de la varicela y regiones geográficas diferentes: Asia Meridional (India y zonas urbanas y rurales de Sri Lanka); Asia Oriental y el Pacífico (Malasia, Singapur, Tailandia); América Latina y el Caribe (Bolivia, Brasil, Santa Lucía); y África (Kenia, Nigeria). El análisis reveló que en los países de ingresos bajos y medios con mediana o elevada seropositividad existe un riesgo elevado de que ocurran desplazamientos de la edad de la infección cuando la cobertura vacunal con una sola dosis permanece entre el 20 y el 80% de forma prolongada, y que esta situación puede acarrear un aumento de la mortalidad. Cabe esperar que los países de ingresos bajos y medios con seropositividad muy baja (inferior al 20%–30% en los veinteañeros) y gran carga de morbilidad presenten poco o ningún desplazamiento de la edad de la infección y gocen de importantes disminuciones de la morbimortalidad relacionada con la varicela con niveles intermedios de cobertura vacunal. El modelo predice que, en la mayoría de los países de ingresos bajos y medios, la cobertura vacunal debe ser del 60% o más para producir disminuciones considerables de la morbilidad.79 Se ha manifestado inquietud acerca de la posibilidad de que la puesta en marcha de la inmunización sistemática contra la varicela aumente la incidencia de HZ por medio de una disminución del refuerzo exógeno de la inmunidad que ejercen las cepas salvajes circulantes del VVZ.76 Los datos existentes son contradictorios: algunos estudios indican que el efecto de la menor circulación del VVZ sobre el HZ a raíz de la vacunación infantil sistemática contra la varicela es nulo o pequeño,80 , 81, 82 pero otros estudios o modelos apuntan a que la exposición exógena a la varicela confiere protección contra el HZ en adultos con infección latente.83, 84 En muchos países desarrollados (Australia, Canadá, Japón, España, Reino Unido y EE.UU.) se han realizado varios estudios en los que se examinaron las tasas generales de HZ en la población, y la mayoría de ellos reveló que la incidencia de HZ tendía a aumentar. No obstante, en los países que disponían de un programa de vacunación contra la varicela, el aumento de la incidencia de HZ comenzaba antes de la introducción de la vacuna por motivos poco claros. Un análisis efectuado recientemente en los EE.UU. no evidenció ninguna diferencia en la pendiente del aumento de la tasa de incidencia de HZ antes y después de la introducción de la vacuna contra la varicela. También se observó un aumento de la incidencia de HZ en países que no disponían de programas de vacunación infantil contra la varicela. Una evaluación comparativa de los estudios de modelización del impacto llevados a cabo en Canadá, Finlandia, Bélgica e Inglaterra y Gales predice una dinámica muy similar, a saber, que la vacunación sistemática de los niños contra la varicela aumentará la incidencia de HZ durante unos 50 años después de introducir la vacunación en la población infantil, suponiendo que la falta de refuerzo exógeno aumente la incidencia de HZ. Los mismos modelos coinciden en predecir que, si se mantuvieran tasas de cobertura apropiadas, un programa de vacunación contra la varicela probablemente permitiera reducir la incidencia de HZ a largo plazo (más de 50 años después de la introducción de la vacunación infantil).2 Las predicciones de los modelos deben interpretarse con cautela dado que sigue habiendo gran incertidumbre con respecto a ciertos datos, como la evolución temporal de la eficacia de la vacuna y el grado de refuerzo exógeno por exposición a la varicela, que podrían limitar la incidencia del HZ y de los que actualmente no se dispone de información. En una revisión multidisciplinaria sistemática de la reducción del riesgo de HZ por exposición a pacientes con varicela, realizada en 2013, se analizaron publicaciones con arbitraje editorial sobre estudios de refuerzo exógeno, a saber: 13 estudios observacionales de la incidencia de HZ tras una vacunación generalizada contra la varicela, 4 estudios longitudinales de la inmunidad frente al VVZ tras una nueva exposición, 9 estudios de los factores de riesgo epidemiológicos, 7 estudios de modelización matemática y otros 7 estudios.11 Se sacó la conclusión de que el refuerzo exógeno existe, aunque no en todas las personas ni situaciones, y que aún resta por determinar su magnitud de forma apropiada en estudios sobre el terreno. (ii) Vacuna contra el herpes zóster: Solo unos pocos países han introducido la vacunación sistemática contra el HZ. El impacto de los programas de vacunación anti-HZ a gran escala sobre la incidencia del HZ merece una vigilancia continua. 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccines. Disponible en http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/5_The_potential_impact_Varicella_vaccination_Low_Middle_Income_Co untries_feasibility_modeling.pdf?ua=1; consultado en abril de 2014. 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580–8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71–75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744–751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651–669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case–control study. Lancet. 2002;360(9334):678–682. Costo-efectividad (i) Vacunas contra la varicela: Una revisión de la literatura especializada reveló la existencia de 41 estudios, entre ellos dos revisiones, en los que se analizó la relación costo-efectividad de la vacunación infantil contra la varicela.85, 86 La mayoría de ellos provienen de Europa y América del Norte (Alemania, España, Suiza, Reino Unido y EE.UU.), dos de Taiwán, uno de Israel y otro de Singapur. La mayor parte de los estudios no incluían modelos dinámicos que tuvieran en cuenta los efectos protectores de la comunidad y es posible que hayan subestimado el impacto de la vacunación. No obstante, pese a las variaciones con respecto a la calidad de los estudios, los resultados eran por lo general coherentes: indicaban que los programas de vacunación infantil contra la varicela permitían ahorrar costos desde la perspectiva social, eran eficaces con relación al costo desde la perspectiva del financiador de los servicios sanitarios, mientras se excluyesen los posibles impactos sobre la incidencia del HZ, y no eran efectivos con relación al costo si se tenía en cuenta la evolución espontánea del HZ. En cuanto a la magnitud del efecto, la mayoría de los estudios indicaban que la vacunación de los niños era extremadamente eficaz con relación al costo o bien ineficaz con relación al costo, según las suposiciones que se hiciesen sobre la incidencia del HZ. Los indicios que dichos estudios arrojaron eran indirectos dado que se fundaban en modelos para tener en cuenta la protección de la comunidad tras la vacunación contra la varicela, las incertidumbres con respecto a la duración de la protección vacunal y el impacto de la vacunación contra la varicela sobre la incidencia del HZ. Actualmente no se dispone de datos procedentes de países de ingresos bajos y medios sobre la relación costo- efectividad de la inmunización sistemática infantil contra la varicela. Los parámetros incluidos en los análisis de modelización existentes, como la epidemiología subyacente, las pautas de combinación, el precio de las vacunas y los costos sanitarios, provienen de países de ingresos altos y no se pueden hacer suposiciones a partir de estos modelos con respecto a la relación costo-efectividad de la inmunización en países de ingresos bajos y medios. (ii) Vacuna contra el herpes zóster: Los estudios de costo-efectividad, que proceden únicamente de países de ingresos altos, han revelado que la vacunación contra el HZ resulta eficaz con relación al costo en 10 de 11 países en términos de años de vida ajustados en función de la calidad (AVAC) ganados cuando la vacuna se administra aproximadamente a los 65-70 años de edad. No obstante, sigue habiendo incertidumbre con respecto a la presunta duración de la inmunidad después de la vacunación, pues los resultados de un ensayo reciente indican una posible mengua de la protección a lo largo del tiempo.87 Posición de la OMS Aunque la carga de morbilidad grave y mortalidad debida a la varicela y al HZ es considerablemente menor que la de otras enfermedades actualmente prevenibles mediante vacunación, como el sarampión, la tos ferina, las enfermedades rotavíricas o las enfermedades neumocócicas invasoras, antes de la introducción de las vacunas, está bien establecida la utilidad de la vacunación contra la varicela desde el punto de vista de la salud pública en cuanto a la reducción de la morbimortalidad debida al VVZ, especialmente en los grupos vulnerables de la población. 1. Vacunación contra la varicela Antes de que los países decidan introducir la vacuna contra la varicela en sus programas de inmunización infantil sistemática han de haber establecido un sistema apropiado de vigilancia de la varicela para evaluar la carga de enfermedad y proseguir con la vigilancia tras la introducción de la vacuna. Los países en los que la varicela constituye una importante carga para la salud pública deben considerar la posibilidad de introducir la vacunación en sus programas de inmunización infantil sistemática. No obstante, hay que disponer de suficientes recursos para lograr una cobertura vacunal igual o superior al 80% y mantenerla de forma sostenida. Se prevé que una cobertura vacunal constantemente inferior al 80% provoque a largo plazo un desplazamiento de la infección a franjas etarias superiores en algunos países, con el consiguiente aumento de la morbimortalidad, pese a la reducción del número total de casos. A la hora de tomar decisiones en materia de vacunación infantil contra la varicela también ha de tenerse en cuenta el posible impacto sobre el HZ. Los países que decidan introducir un programa sistemático de inmunización infantil contra la varicela deben administrar la primera dosis a los 12–18 meses de edad. El número de dosis recomendado depende del objetivo del programa de vacunación. Una dosis basta para reducir la morbilidad grave y la mortalidad debidas a la varicela, pero no para prevenir una circulación mínima de virus y la aparición de brotes. Dos dosis son más eficaces que una, por lo que deben recomendarse en aquellos países cuyo objetivo programático sea reducir el número de casos y de brotes, 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753–782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13–38. 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vaccination. Pharmacoeconomics. 2013;31(2):125–136. además de la mortalidad y la morbilidad grave. El intervalo mínimo entre dos dosis debe ser el que recomiende el fabricante, pudiendo variar entre 4 semanas y 3 meses. Los países pueden utilizar ya sea una vacuna monovalente o bien la vacuna combinada MMRV teniendo en cuenta la inocuidad y la efectividad de las mismas, especialmente el mayor riesgo de convulsiones febriles tras la administración de la primera dosis de MMRV a los 12–18 meses, pero no después de la segunda dosis. Los países en los que la edad media de adquisición de la infección sea alta (≥ 15 años) –indicio de una gran proporción de personas susceptibles en la población– podrán considerar la posibilidad de aplicar estrategias de vacunación alternativas tales como la vacunación de los adolescentes y los adultos en los que no esté demostrada su inmunidad contra la varicela. Esta estrategia requiere una pauta de dos dosis. Poblaciones especiales, contraindicaciones y precauciones La vacuna contra la varicela suele estar contraindicada en personas con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. No obstante, como la varicela puede ser más grave en ciertos grupos de personas inmunodeprimidas, se puede considerar la posibilidad de administrar la vacuna (dos dosis) en esos grupos. El uso de la vacuna monovalente en dichas poblaciones solo podrá contemplarse en entornos sanitarios en los que los médicos dispongan fácilmente de una terapia antivírica específica contra la varicela y tengan experiencia en la utilización de la vacuna en pacientes de ese tipo. La MMRV no ha sido probada y está contraindicada en personas inmunodeprimidas. Se puede considerar la posibilidad de utilizar la vacuna contra la varicela (2 dosis) en niños o adultos con infección clínicamente estable por el VIH que tengan cifras de linfocitos T CD4+ ≥ 15%, incluso si están recibiendo tratamiento antirretrovírico de gran actividad. La prueba de detección del VIH no constituye un prerrequisito para la vacunación contra la varicela. La vacuna no ha sido estudiada en individuos con cifras de linfocitos T CD4+ < 15%, ni tampoco en personas clínica o inmunológicamente inestables, por lo que no debería utilizarse en tales casos. Los individuos susceptibles con antecedentes de LLA y los pacientes con ciertos tumores sólidos que hayan completado satisfactoriamente la quimioterapia y tengan pocas probabilidades de recidivar pueden recibir la vacuna por lo menos tres meses después de la finalización del ciclo completo de quimioterapia. Es necesario seguir protocolos que definan el momento adecuado para la vacunación en función del tiempo transcurrido en remisión durante la quimioterapia de mantenimiento, cuándo interrumpir dicha quimioterapia – incluidos los corticoesteroides–, antes y después de la vacunación, y las cifras mínimas aceptables de linfocitos y plaquetas en el momento de la vacunación. La posibilidad de vacunar otras poblaciones de pacientes que estén recibiendo o hayan recibido medicamentos que puedan tener un efecto inmunodepresor deberá considerarse y tratarse con especialistas que tengan experiencia en esta esfera. La vacuna se puede administrar sin riesgo a pacientes que presenten deficiencias aisladas de la producción de anticuerpos (hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia), pero no debe administrarse a personas con enfermedades en las que la deficiencia de la producción de anticuerpos forme parte de una inmunodeficiencia compleja que incluya anomalías de la inmunidad celular (por ejemplo, una inmunodeficiencia combinada grave) o cualquier otra enfermedad caracterizada por anomalías de la inmunidad celular, salvo los casos antes mencionados de infección por el VIH, LLA o ciertos tumores sólidos. En países que hayan introducido un programa sistemático de vacunación contra el VVZ hay que pensar en vacunar a los contactos domésticos susceptibles de los pacientes inmunodeprimidos con alto riesgo de padecer formas graves de la enfermedad (p.ej., lactantes prematuros o niños leucémicos o con tumores malignos sólidos) usando para ello dos dosis de vacuna, que se administrarán dejando transcurrir el intervalo mínimo recomendado por el fabricante. Se recomiendan dos dosis para los contactos domésticos de las personas inmunodeprimidas a fin de garantizar la mayor efectividad, incluso si el país dispone de un programa de vacunación infantil sistemático con una sola dosis de vacuna contra la varicela. La administración de la vacuna lo antes posible, a saber, 3–5 días después de la exposición, puede resultar eficaz para prevenir la enfermedad, y se deberá pensar en ponerla en práctica en los países que apliquen la vacunación sistemática contra la varicela en el marco del programa regular. La vacuna contra la varicela está contraindicada durante el embarazo, y este deberá posponerse hasta que hayan transcurrido 4 semanas después de la vacunación. No obstante, algunos datos obtenidos en lactantes cuyas madres fueron vacunadas por error durante la gestación no han revelado ningún caso de síndrome de varicela congénita. No está indicada la interrupción del embarazo en caso de vacunación accidental durante la gestación. Tampoco se recomienda la certificación sistemática del estado gestacional mediante pruebas de laboratorio antes de la vacunación. En los países que hayan incluido la vacunación contra la varicela en sus programas sistemáticos se deben hacer esfuerzos para asesorar y vacunar a las mujeres que no presenten indicios de inmunidad, ya sea antes de la gestación o después del parto, a fin de prevenir la infección en embarazos posteriores. Administración conjunta con otras vacunas La vacuna contra la varicela puede administrarse al mismo tiempo que otras vacunas incluidas en el programa de vacunación infantil sistemática. A menos que se administre con otras vacunas elaboradas con virus vivos (sarampión; sarampión y rubéola o sarampión, parotiditis y rubéola), conviene inyectarla respetando un intervalo mínimo de 28 días. Vacunación de los viajeros Los viajeros no presentan un riesgo de contraer o de trasmitir la varicela o el HZ mayor que el de la población general. No se recomienda de forma específica la vacunación de los viajeros contra la varicela o el HZ, aunque es necesario que los mismos (tanto niños como adultos) hayan finalizado el ciclo completo de vacunación sistemática (contra la varicela o el HZ) de conformidad con su programa nacional. Vacunación del personal sanitario Los países deben considerar la posibilidad de vacunar al personal sanitario potencialmente susceptible (es decir, que no esté vacunado ni tenga antecedentes de varicela) con dos dosis –incluso si la vacuna contra la varicela no está incluida en el programa de inmunización sistemática– en los entornos en los que el riesgo de varicela grave en la población que está en contacto directo con dicho personal sea elevado. Cuando, debido a limitaciones financieras, no sea posible vacunar a todo el personal sanitario susceptible, se deberá dar prioridad a la vacunación del personal que esté en contacto directo con las personas que corren un riesgo elevado de padecer complicaciones graves de la varicela, como los pacientes extremadamente inmunodeprimidos y los lactantes prematuros que hayan nacido antes de las 28 semanas de la gestación o que pesen menos de 1000 gramos. Esta indicación deberá definirse a nivel regional o nacional, dado que los factores locales ejercen una gran influencia sobre la epidemiología de la varicela. 2. Vacunación contra el herpes zóster Dado que se desconoce la carga de HZ en la mayoría de los países y puesto que no se dispone de suficientes datos sobre el uso de esta vacuna relativamente nueva, por el momento, la OMS no hace recomendaciones sobre el uso sistemático de la vacuna contra el HZ. Actualmente, los datos sobre la duración de la protección conferida por la vacunación contra el HZ son insuficientes; existen indicios preliminares de una mengua de la protección a lo largo del tiempo e incertidumbre con respecto a la edad óptima de la vacunación y a la posible función de una dosis de recuerdo. No obstante, los países, sobre todo aquellos caracterizados por un envejecimiento de la población y un desplazamiento demográfico de la edad de la infección hacia franjas etarias superiores, pueden decidir introducir la vacunación sistemática contra el HZ si tienen una importante carga de morbilidad y consideran que el programa es beneficioso. Para aquellos países que decidan poner en marcha un programa de vacunación contra el HZ, la edad óptima de vacunación anti-HZ y el esquema posológico óptimo de tal vacunación deberán determinarse tomando en consideración la carga de morbilidad dependiente de la edad, la efectividad de la vacuna, la duración de la protección y la relación costo-efectividad.
Еженедельный эпидемиологический бюллетень 20 июня 2014 года, 89-й год № 25, 2014, 89, 265-288 http://www.who.int/wer Вакцина против ветряной оспы и опоясывающего лишая: документ по позиции ВОЗ, июнь 2014 Введение В соответствии с возложенными на организацию обязанностями предоставлять государствам-членам информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением своей позиции по вакцинам и их комбинациям, которые используются против болезней, представляющих международное значение для общественного здравоохранения. Эти документы, в первую очередь, касаются использования вакцин в рамках широкомасштабных программ иммунизации. Они обобщают основную информацию о болезнях и вакцинах и излагают текущую позицию ВОЗ относительно использования вакцин в глобальном контексте. Документы рассматриваются международными экспертами и сотрудниками ВОЗ, а затем анализируются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ по иммунизации (СКГЭ) (http://www.who.int/immunization/sage/еn). Методология GRADE используется для систематической оценки качества имеющихся данных. Описание процесса разработки документов по позиции относительно вакцины можно найти на сайте http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf Эти документы предназначены для использования, в основном, сотрудниками национальных служб здравоохранения и руководителями программ иммунизации. Они могут также представлять интерес для международных финансирующих агентств, производителей вакцин, Медицинской общественности, научных изданий и населения. Этот обновленный документ по позиции относительно вакцин против ветряной оспы (ветрянка) и опоясывающего лишая (опоясывающий герпес) замещает предыдущий документ по позиции ВОЗ 1998 года относительно вакцин против ветряной оспы и обобщает последние разработки в этой области. Он также включает новую информацию о глобальной распространенности и бремени заболеваний, вызываемых вирусом ветряной оспы (ВВО), и данные о безопасности, иммуногенности, действенности и эффективности вакцин против ветряной оспы и опоясывающего лишая, а также о продолжительности защиты, вызываемой этими вакцинами, и экономической эффективности их применения. Рекомендации об использовании этих вакцин обсуждались СКГЭ в апреле 2014 года; данные, представленные на этом совещании, могут быть найдены на сайте http://www.who.int/immunization/sage/previons/en/index.html Общие данные Эпидемиология Вирус ветряной оспы – зостер (VZV) – высоко контагиозный вирус семейства герпес, который вызывает оба заболевания: ветряную оспу, обычно в детском возрасте, и опоясывающий лишай, обычно значительно позднее, уже по достижении взрослого возраста. VZV распространен повсеместно и при отсутствии программы вакцинации против ветряной оспы большинство населения становится инфицированным к среднему возрасту. Существует некоторое «географическое» разнообразие относительно возраста, при котором наблюдается ветряная оспа при более позднем проявлении инфекции, что наблюдается чаще во многих тропических регионах. Вирус передается от человека человеку при прямом контакте с оспенной или герпетической сыпью, при вдыхании взвешенных в воздухе капель выделений респираторного тракта больного ветряной оспой, или реже при вдыхании взвешенных в воздухе капель содержимого везикул больного ветряной оспой или герпетической сыпи1,2. Вирус проникает в организм через верхние отделы респираторного тракта или конъюнктиву. После первичного инфицирования VZV вирус остается в латентном состоянии в нервных ганглиях и может активизироваться позднее в жизни, вызывая опоясывающий лишай (ОЛ)1,2. Ветряная оспа: Большинство данных популяционного характера по эпидемиологии ветряной оспы касается стран с высокими доходами населения, тогда как данные относительно стран с низкими и средними доходами населения более ограниченные. В странах умеренного климата с высокими доходами населения в период до введения вакцинации > 90% инфекции наблюдалось до достижения подросткового возраста, и < 5% взрослых оставались восприимчивыми. Заболевание протекает тяжело чаще у взрослых, чем у детей. Во многих тропических странах инфицирование наблюдается в более позднем возрасте, что приводит к более высокой восприимчивости среди взрослых молодого возраста. Причины различия недостаточно понятны и могут быть связаны со свойствами VZV, особенностями климата, плотностью населения и риском воздействия вируса. В условиях умеренного и тропического климата при ветряной оспе наблюдается строгая сезонность с пиком заболеваемости в зимний и осенний периоды2 или в период похолодания и засушливых месяцев в тропиках. Периодически наблюдаются большие вспышки с цикличностью в 2-5 лет. Исследования в отношении серопораженности, проведенные среди островного населения и в тропических странах Южной Азии, подтвердили появление инфекции в более позднем возрасте по сравнению с тем, что обнаружено в Европе и Северной Америке. Более низкая серопораженность была отмечена в сельских условиях по сравнению с городскими2,3,4. Исследование, проведенное в Южной Индии, продемонстрировало, что медицинские работники в тропиках могут быть уязвимы в отношении нозокомиальной ветряной оспы и могут далее распространять инфекцию среди восприимчивых госпитализированных больных, а также и среди других восприимчивых детей и взрослых5. Эти риски приобретения и распространения инфекции продемонстрированы также и среди медицинского персонала из тропиков, работающего в регионах умеренного климата6. Исследования по определению серопораженности среди медицинских работников или студентов продемонстрировали колебания уровней серонегативности от <5% в США до 14-19% в Саудовской Аравии, 26% в Индии и приблизительно 50% в Шри-Ланке. Хотя эпидемиологические данные популяционного характера из Африки относительно ветряной оспы и весьма ограниченные, было отмечено значительное бремя болезни среди детей с ВИЧ-инфекцией, а также и среди взрослых. Рассчитанное глобальное бремя смертности от ветряной оспы значительно ниже, чем от других основных инфекционных болезней, таких как малярия, коклюш, ротавирусная инфекция или инвазивная пневмококковая инфекция7. На основании осторожных оценок глобальное годовое бремя ветряной оспы включает 4,2 миллиона тяжелых осложнений, приводящих к госпитализации, и 4200 смертельным исходам8. Несмотря на плановое применение вакцинации против кори и коклюша, стандартизированные показатели смертности (на 100 000 случаев) в 2010 году были 0,1 (95% ДИ: 0,6-4,1) при ветряной оспе по сравнению с 1,7 (95% ДИ: 0,6-4,1) при кори и 1,1 (95% ДИ: 0,0-5,5) при коклюше. В период до применения вакцин в промышленно развитых странах с высокими доходами населения показатель летальности при ветряной оспе был приблизительно 3 на 100 000 случаев по сравнению с 1-3 на 1000 при кори. Тем не менее, так как в отношении других управляемых инфекций проводится борьба, ветряная оспа может представлять значительное бремя управляемой инфекции в популяции с учетом значительных медицинских и социальных затрат. Факторами, влияющими на тяжесть болезни и ее исходы среди населения, являются пропорция случаев среди младенцев, беременных женщин и взрослых, пораженность состояниями с ослабленным иммунитетом, включая ВИЧ-инфекцию, доступность медицинского обслуживания и лечения. В противном случае у здоровых детей ветряная оспа является самоограничивающимся заболеванием. Опоясывающий лишай: Заболеваемость и тяжесть течения опоясывающего лишая возрастают с возрастом, значительно заметнее в возрасте старше 50 лет, что соответствует снижению, в связи с возрастом, клеточного иммунитета. Однако, хотя и относительно редко, опоясывающий лишай встречается и у детей. Среди взрослых, достигающих 85- летнего возраста, по оценкам, приблизительно половина перенесла, по крайней мере, один эпизод опоясывающего лишая. Имеющиеся эпидемиологические данные в отношении бремени болезни касаются стран с высокими доходами населения. Исследования, проведенные в Канаде, Израиле, Японии, Тайване и США, продемонстрировали стандартизованные показатели заболеваемости среди общего населения в пределах от 3,4 до 5,0 на 1000 человек-лет и от 8 до 11 на 1000 человек-лет в возрасте старше 65 лет9. Исследование, проведенное с участием 27 стран Европы, показало заболеваемость опоясывающим лишаем, колеблющуюся по странам от 2,0 до 4,6 на 1000 человек-лет без четкого определения каких-либо географических тенденций10. Факторы риска возникновения опоясывающего лишая в большинстве случаев остаются неизвестными, кроме повышения возраста и снижения клеточного иммунитета. Кроме того, данные поддерживают предположение, что продолжающееся воздействие естественно циркулирующего вируса на население может ограничить возникновение опоясывающего лишая в результате появления экзогенного бустерного эффекта на иммунитет, хотя в отношении не всех лиц и не во всех ситуациях11. Возбудитель Возбудителем и ветряной оспы, и опоясывающего лишая является VZV, вирус с двунитевой ДНК, относящийся к семейству герпес-вирусов1. Известен лишь один серотип, и в естественных условиях VZV инфицирует только человека. Вирус термолабилен. Вне клеток хозяина вирус сохраняется в окружающей среде только в течение нескольких часов, в виде исключения - в течение одного-двух дней. Он быстро инактивируется липидными растворителями, детергентами и протеазами12. Заболевание (i) Ветряная оспа: Ветряная оспа обычно доброкачественно протекающее, самоограничивающееся заболевание, наблюдаемое у иммунологически компетентных детей, но часто более тяжело протекающее среди взрослых. Сыпь обычно начинается через 14-16 дней (от 10 до 21 дня) после воздействия VZV. Повышение температуры, общее недомогание, анорексия, головная боль и иногда небольшие боли в животе могут наблюдаться до появления сыпи и обычно исчезают в течение 2-4 дней после ее появления. Высыпания часто появляются сначала на голове, лице или туловище. Первоначально высыпания представляют собой зудящие эритематозные пятна, которые превращаются в папулы, на следующей стадии формируя явные везикулы с прозрачным содержимым, располагающиеся поверхностно в дермальном слое. Позднее, через 24-48 часов, высыпания переходят в стадию подсыхания. В то время как первоначальные высыпания подсыхают, формируются новые элементы в течение 5-7 дней; одновременное наличие высыпаний в различных стадиях развития является характерным для ветряной оспы. Распространение сыпи наблюдается преимущественно на туловище и затем на конечностях. Заболевание обычно продолжается 5-7 дней1. Заболевание ветряной оспой обычно оставляет пожизненный иммунитет. Повторное заболевание встречается редко среди иммунокомпетентных лиц, но было зарегистрировано; субклиническое инфицирование является обычным2. Хотя ветряная оспа самоограничивающееся заболевание, она может ассоциироваться с тяжелыми осложнениями, вызываемыми либо VZV, либо вторичной бактериальной инфекцией1. Внекожные осложнения, касающиеся центральной нервной системы, варьируют от мозжечковой атаксии (один случай на приблизительно 4000 заболеваний), прогноз13 при которой обычно благоприятный, до энцефалита (1 случай на 33 000 – 50 000 заболеваний), при котором прогноз менее благоприятный. Редко эти осложнения могут привести к смертельному исходу (приблизительно 1 на 40 000 случаев заболевания), особенно среди лиц с ослабленным иммунитетом14. Наиболее распространенным осложнением у детей являются вторичные бактериальные инфекции. Пневмония, обычно вирусная, является наиболее распространенным осложнением у взрослых. Группами высокого риска в отношении возникновения тяжелых осложнений являются новорожденные, младенцы, беременные женщины, взрослые и лица с ослабленным иммунитетом. У новорожденных ветряная оспа может представлять угрозу жизни, особенно если у матери возникла ветряная оспа в пределах 5-ти дней до или 2-х дней после родов. Синдром врожденной ветряной оспы (рубцевание кожи, аномалии конечностей, мозга и глаз и низкий вес при рождении) наблюдается у 0,4-2% детей, родившихся от матери, инфицированной VZV в течение первых 20-ти недель беременности, хотя случаи синдрома врожденной ветряной оспы описаны, когда матери были инфицированы в период до 28 недель беременности15,16. У младенцев, матери которых болели ветряной оспой в течение беременности, существует высокий риск развития опоясывающего лишая в первый год жизни17. (ii). Опоясывающий лишай: Клиническим проявлением опоясывающего лишая является односторонняя везикулярная сыпь, характерно ограниченная одним дерматомом, что обычно сопровождается корешковой болью. У пациентов возникают сильная боль и дискомфорт, которые могут продолжаться неделями, месяцами и даже годами в тяжелых случаях, сводя качество жизни к весьма низкому уровню. Редко опоясывающий лишай наблюдается при отсутствии кожной сыпи. Наиболее часто встречающимся тяжелым осложнением опоясывающего лишая является постгерпетическая невралгия (ПГН), т.е. постоянная боль по прошествии острой фазы везикулярной сыпи9,18. Диагноз Клинический диагноз ветряной оспы и опоясывающего лишая основывается на появлении и распространении везикулярной сыпи: в случае ветряной оспы сыпь локализуется на туловище и конечностях, в случае опоясывающего лишая сыпь ограничивается одним дерматомом (хотя иногда сыпь может охватывать более одного дерматома). Лабораторное подтверждение ветряной оспы или опоясывающего лишая заключается в выявлении ДНК VZV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или выделением VZV в культуре клеток из содержимого везикул, струпьев, слюны, цереброспинальной жидкости или других проб. Метод прямой иммунофлюоресценции также может использоваться в качестве быстро тестирования, хотя этот метод менее чувствительный, чем ПЦР. Выявление специфических для VZV сывороточных антител класса IgM значительно менее чувствительный метод, чем ПЦР, и не является методом выбора для подтверждения диагноза ветряной оспы. Выявление сывороточного IgM и ПЦР имеют ограниченную ценность для подтверждения заболевания опоясывающим лишаем. Серологический скрининг сывороток на предмет выявления антител класса IgG используется для оценки иммунитета или восприимчивости в отношении ветряной оспы у невакцинированных лиц, например, у медицинских работников1,19. Поскольку вакцинированные лица могут быть защищены при отсутствии выявляемых антител, а существующие коммерческие тесты не позволяют выявлять низкие уровни антител, отсутствие выявляемого IgG вовсе не исключает наличие иммунитета у вакцинированных лиц20. Лечение (i) Ветряная оспа: В связи с дороговизной и минимальной клинической пользой для здоровых в отношении других заболеваний лиц антивирусная терапия и постконтактная профилактика антивирусными препаратами или иммуноглобулинами рекомендуются лишь пациентам с наличием диссеминированных везикул и лицам высокого риска в отношении тяжелой формы ветряной оспы. Лицам с ослабленным иммунитетом и пациентам с тяжелыми осложнениями обычно проводится лечение путем внутривенного введения антивирусных препаратов. Постконтактная профилактика путем приема внутрь ацикловира безопасна и эффективна для предотвращения вторичной ветряной оспы среди детей с ослабленным иммунитетом21,22. Специфические иммуноглобулины также эффективны в отношении постконтактной профилактики с целью снижения тяжести заболевания у лиц высокого риска возникновения тяжелой формы ветряной оспы, но они дороги и повсеместно не доступны1,2. (ii) Опоясывающий лишай: Незамедлительная антивирусная терапия рекомендуется для пациентов, здоровых в отношении других заболеваний, и для пациентов с ослабленным иммунитетом. Оральная антивирусная терапия должна начинаться как можно раньше в пределах 72 часов с появления сыпи. Лица с ослабленным иммунитетом и пациенты с тяжелыми осложнениями обычно получают антивирусную терапию внутривенно. Лечение боли, ассоциируемой с опоясывающим лишаем, затруднительно, и применение сильных анальгетиков бывает часто необходимо. Могут использоваться негормональные противовоспалительные средства, а в случае сильной боли – кортикостероиды и опиоиды9,18. Вакцины Имеющиеся в настоящее время формы выпуска и введение Вакцины против и ветряной оспы, и опоясывающего лишая основаны на живом аттенуированном VZV (штамм Ока); они отличаются числом формирующих бляшки вирусных частиц на дозу вакцины и количеством инокулята. (i) Вакцины против ветряной оспы: Вакцина, основанная на живом аттенуированном VZV (штамм Ока), была разработана и клинически протестирована в 1970-1980-х годах. Впервые она была лицензирована в 1984 году в Германии и Швеции. В настоящее время доступно несколько лицензированных форм выпуска аттенуированных лиофилизиованных вакцин против ветряной оспы, как нуждающихся в хранении при температуре холодильника, так и в замороженном виде. Вакцины имеются в виде моновакцины (только против ветряной оспы), и в виде комбинации с вакциной против кори, паротита и краснухи (КПК) 23. ВОЗ23 не устанавливает минимальное число формирующих бляшки вирусных частиц (PFU) на дозу вакцины, но указывает, что это должно быть установлено национальным контрольным органом, который лицензирует вакцину. Требования к лицензированию на национальном уровне должны принимать во внимание концентрацию вируса в вакцинах, продемонстрировавшую безопасность и эффективность при клинических испытаниях. Более того, нет международного стандарта ВОЗ в отношении титра концентрации вируса. Таким образом, имеется разнообразие в отношении приемлемой концентрации вируса среди разных моновакцин, комбинированных вакцин и вакцин в отношении ветряной оспы и опоясывающего лишая. Все вакцины лицензированы для применения среди лиц в возрасте 12 месяцев и старше; 1 моновакцина и 2 комбинированные вакцины лицензированы для применения в некоторых странах среди лиц в возрасте от 9 месяцев и старше. Вакцина вводится подкожно, хотя ограниченные данные позволяют полагать, что ее внутримышечное введение также является безопасным и эффективным1. Вакцинация против ветряной оспы лицензирована с целью защиты от этой инфекции; не указывается, что она защищает от опоясывающего лишая. Гарантированное содержание PFU в существующих вакцинах против ветряной оспы колеблется от 1000 до 17 000. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Лицензирована только одна вакцина против опоясывающего лишая; она содержит то же штамм VZV Ока, используемый в вакцине против ветряной оспы. Вакцина выпускается с минимальной специфической активностью в 19 400 PFU, так как целевая группа ранее переболела ветряной оспой9. Вакцина против опоясывающего лишая была впервые лицензирована в 2006 году и с тех пор была лицензирована в более чем 60-ти странах для использования среди лиц в возрасте 50 лет и старше в виде подкожного однократного введения. Оба варианта – лиофилизированная, нуждающаяся в хранении в условиях холодильника, и вакцины, хранящиеся в замороженном виде, – лицензированы для применения среди лиц с ослабленным иммунитетом в возрасте 50 лет и старше18. Введение и календари прививок, рекомендуемые производителями (i) Вакцины против ветряной оспы: Рекомендации в отношении дозировки и интервала между дозами варьируют в зависимости от производителя. Моновалентная вакцина может вводиться в соответствии с однодозовым или двухдозовым календарем прививок для детей (0,5 мл подкожно). Две дозы рекомендуются всем лицам в возрасте 13 лет и старше. В случае введения 2-х доз рекомендуется минимальный интервал между дозами либо в 6 недель24, либо в 3 месяца25 (для детей в возрасте от 12 месяцев до 12 лет включительно) и в 425 или 624 недель для подростков и взрослых (от 13 лет и старше). В зависимости от препарата вакцина может быть введена либо подкожно, либо внутримышечно, или только подкожно. Комбинированные вакцины могут вводиться детям в возрасте от 9 месяцев до 12 лет. Если используется двухдозовый календарь для введения КПК плюс вакцина против ветряной оспы (КПКВО), минимальный интервал между дозами должен быть 4 недели. Предпочтительное введение второй дозы в период от 6 недель и до 3 месяцев после первой дозы или в возрасте 4-6 лет26,27. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Вакцина предназначена для профилактики заболевания опоясывающим лишаем, ПГИ и бремени болезни (в зависимости от конкретной страны) среди иммунокомпетентных лиц в возрасте 50 лет и старше и вводится однократно (0,65 мл) подкожно26. Иммуногенность, действенность и эффективность (i) Вакцины против ветряной оспы: После вакцинации может быть выявлен ответ в виде появления антител класса IgG у большинства здоровых детей в пределах одного месяца после прививки. Уровни защитных антител (на основе порога ИФА 5 единиц на мл) индуцируются у 85-89% вакцинированных детей после применения 1 дозы моновакцины и у более 99% детей после применения 2-х доз. Исследования дают право полагать, что и клеточный, и гуморальный иммунитет ответственны за индуцированную вакциной защиту. Иммуногенность компонента против ветряной оспы комбинированной вакцины не хуже, чем моновакцины1. Четыре рандомизированных контролируемых испытания (РКИ) показали, что 1 доза вакцины против ветряной оспы высоко действенна в отношении предотвращения ветряной оспы среди здоровых детей. Одно исследование продемонстрировало 100% действенность через 9 месяцев и 98% через 2 года после применения вакцины с 17 000 PFU 47. Другое исследование показало действенность в 88% через в среднем 29 месяцев после применения вакцины с 10 000 или 15 850 PFU29,48. В течение семилетнего наблюдения 95% этих реципиентов вакцины оставались не заболевшими ветряной оспой27. Действенность вакцины была 90,8% (95 ДИ: 88,7- 95%) через 12 месяцев в рамках третьего клинического испытания (вакцина с 10 000 PFU). В последнем РКИ 1 доза моновалентной вакцины была эффективна в 65,4% в отношении ветряной оспы любой тяжести и в 90,7% - в отношении тяжелой/средней тяжести ветряной оспы, в то время как 2 дозы комбинированной вакцины были эффективны в 94,9% в отношении ветряной оспы любой тяжести и в 99,5% - в отношении тяжелой/средней тяжести заболевания28. Системный анализ данных29 выделил 40 исследований2 и расследований вспышек, оценивающих действенность вакцины. Доза вакцины имела приблизительную медианную эффективность в 83% (диапазон от 20 до 100%) при всех уровнях тяжести заболевания у детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет, в 95% - в отношении предотвращения тяжелых или средней тяжести форм заболевания и в 100% - в отношении предотвращения тяжелых форм заболевания30. Похоже, что эффективность вакцины одинаковая в отношении всех препаратов, хотя число исследований, касающихся многих вакцин, и ограничено. В пяти исследованиях проводилась оценка эффективности 2-х доз моновалентной вакцины против ветряной оспы среди детей. В целом 2 дозы вакцины продемонстрировали более высокую эффективность, чем 1 доза (медианное значение 95%) в отношении всех вариантов тяжести заболевания31. Было выяснено, что вакцина против ветряной оспы приносит пользу и восприимчивым здоровым взрослым, хотя она менее иммуногена в этом возрасте, чем у детей, что требует 2-х доз, чтобы достигнуть показателя ИФА ≥ 90%, со снижением уровней антител в течение нескольких лет после вакцинации1. Постконтактное введение 1-ой дозы вакцины против ветряной оспы в пределах 3-5 дней после контакта высокоэффективно в отношении предотвращения тяжелого или средней тяжести заболевания (79-100%), но, по оценке, предотвращение заболевания любой тяжести варьирует (9-93%). Исследования, проведенные среди здоровых и детей с ослабленным иммунитетом (ВИЧ-инфицированных и с острой лейкемией) при наблюдении в период менее 15 лет, продемонстрировали, что вакцина против ветряной оспы также защищает от опоясывающего лишая; однако необходимо более длительное наблюдение. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Предлицензионное рандомизированное клиническое испытание с привлечением приблизительно 38 500 лиц в возрасте старше 60 лет позволило оценить, что общая действенность вакцины против опоясывающего лишая 51,3%, а в отношении предотвращения постгерпетической невралгии – 66,5%. Анализ ситуации в подгруппах продемонстрировал более высокую действенность вакцины в предотвращении опоясывающего лишая в возрастной группе 60-69 лет (64%) по сравнению с группой в возрасте 70 лет и старше (37%)32,33,34. Отдельное клиническое испытание продемонстрировало более высокую действенность в возрастной группе 50-59 лет (69,8%). Постлицензионные данные дают право полагать, что общая эффективность вакцины в предотвращении заболевания опоясывающим лишаем 55% с более высокой эффективностью в предотвращении герпетического поражения глаз (63%) и в отногшении госпитализаций по причине опоясывающего лишая (65%)35,36. Постлицензионные данные большого когортного исследования с привлечением 766 330 лиц в возрасте 65 лет и старше продемонстрировали эффективность вакцины в 48% в отношении заболеваемости опоясывающим лишаем и в 59% - в отношении ПГН, а также в 37% (95% ДИ: 6-58%) среди пациентов с ослабленным иммунитетом по причине наличия у них лейкемии, лимфомы или ВИЧ-инфекции36. Продолжительность защиты (i) Вакцины против ветряной оспы: Долговременное наличие антител у здоровых детей, получивших 1 дозу вакцины против ветряной оспы, было продемонстрировано в 4-х исследованиях в США и Японии37,38,39,40. Однако эти исследования проводились, когда дикий вирус VZV еще циркулировал среди населения. Наличие антител или повышение со временем титров антител может быть связано с бустерным эффектом воздействия дикого вируса, что осложняет интерпретацию этих результатов. Эпидемиологические данные, полученные при проведении некоторых исследований, дают право полагать о снижении индуцированного вакциной иммунитета и/или эффективности после 1 дозы вакцины, но не получили подтверждения при проведении других исследований2. Метаанализ привел к выводу о том, что иммунитет снижается после 1 дозы (на основании данных 4-х исследований, показавших снижение со временем эффективности вакцины после вакцинации) вакцины, но при этом не учитывались изменение эпидемиологии в отношении ветряной оспы и риск воздействия вируса или мощность инфекции41. Десятилетнее наблюдение после вакцинации по сравнению действенности 1 дозы и 2-х доз (2900- 9000 PFU) вакцины продемонстрировало действенность в 94,4% и 98,3% соответственно (р<0,001). Через 7-10 лет после вакцинации не наблюдалось случаев заболевания среди реципиентов 2-х доз, тогда как случаи продолжали наблюдаться среди реципиентов 1-й дозы42. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Принимая во внимание, что прошло ограниченное время с момента разработки и лицензирования вакцины против опоясывающего лишая, данные о продолжительности защиты весьма ограниченные38. Среди взрослых в возрасте 60 лет и старше действенность вакцины в отношении защиты от опоясывающего лишая снижалась с 51 до 40% через 3,3-7,8 лет после вакцинации по сравнению с 0-4,9 лет43. По оценке, действенность вакцины при наблюдении в течение 7-10 лет после вакцинации (медианное значение наблюдения 3,9 лет) была 21% (95% ДИ: 11-30%) в отношении заболеваемости опоясывающим лишаем и 35% (95% ДИ: 9-56%) в отношении заболеваемости ПГН44. В то же время действенность вакцины в отношении ПГН также снижалась с 65 до 60%, хотя это снижение не было статистически значимым. Безопасность вакцин против ветряной оспы и опоясывающего лишая (i) Вакцины против ветряной оспы: Системный анализ данных о безопасности вакцин против ветряной оспы45 привел к выводу, что моновакцина хорошо переносится; наиболее общими зафиксированными неблагоприятными побочными проявлениями после вакцинации здоровых детей являются легкая болезненность, покраснение и высыпание в месте инъекции. При проведении предлицензионных клинических испытаний, включающих 11 000 детей, 19% привитых жаловались на боль в месте инъекции, 6% - на локализованную оспоподобную сыпь и 15% - на повышение температуры тела46,47,48. Сравнение безопасности при введении 1 дозы и 2-х доз показало слегка большее число жалоб на ощущения в месте инъекции при получении 2-й дозы вакцины (несмотря на то, что частота повышения температуры и появления оспоподобной сыпи уменьшалась после 2-х доз по сравнению с 1 дозой (р=0,009 и 0,008 соответственно) 2. Постлицензионные данные систем пассивного эпиднадзора США показали 52,7 зарегистрированных побочных проявлений на 100 000 доз введенной вакцины, а серьезных проявлений – 2,6 на 100 00050 (использовано приблизительно 48 миллионов доз). Данные постмаркетингового эпиднадзора в Европе (использовано приблизительно 3,3 миллиона доз) продемонстрировали показатель всех побочных проявлений 30 на 100 000 доз, из которых 88% были не серьезными51,52. Редкие осложнения, вызываемые штаммом VZV Ока, включают пневмонию, гепатит, герпесный менингит, рецидивирующий опоясывающий лишай, сильное высыпание и вторичную передачу, встречающиеся, в основном, среди лиц с ослабленным иммунитетом или другими серьезными состояниями, которые не были диагностированы на период вакцинации. Системный анализ эпидемиологических, клинических и биологических данных за 2010 год в отношении побочных проявлений, ассоциируемых с вакцинами против ветряной оспы, привел к заключению, что эти данные поддерживают причинно-следственные связи 5-ти редких или чрезвычайно редких побочных проявлений: (i) диссеминированный вакцинный штамм вируса без поражения органов (например, оспоподобная сыпь, поражающая дерматомы за пределами места инъекции), (ii) диссеминированный вакцинный штамм вируса с поражением органов (например, пневмония, менингит и др.) у лиц с выраженными иммунодефицитами, (iii) реактивация вакцинного штамма без поражения органов, (iv) реактивация вакцинного штамма с поражением органов и (v) анафилаксия2,53,54. При проведении предлицензионных клинических испытаний комбинированной вакцины КПК плюс вакцина против ветряной оспы (КПКВО) частота возникновения повышенной температуры была значительно выше (0-42 дня после вакцинации) среди детей в возрасте 12-23 месяцев, которые получили первую дозу КПКВО, чем среди детей, получивших первую дозу КПК и вакцину против ветряной оспы в отдельной инъекции27. Обзор более современных постлицензионных исследований в отношении безопасности комбинированной вакцины КПКВО выявил новый риск появления фебрильных судорог после вакцинации среди детей в возрасте 12-23 месяцев по сравнению с детьми, получившими КПК и вакцину против ветряной оспы по отдельности55. Показатель возникновения фебрильных судорог был вдвое выше среди детей, которые получили первую дозу КПКВО, по сравнению с теми, кто получил моновалентную вакцину против ветряной оспы и одновременно КПК, на 5- 12 или 7-10 дни после вакцинации (RR 2,0; 95% ДИ: 1,4-2,9 и RR 2,2; 95% ДИ: 1,0- 4,7), или один случай фебрильных судорог на 2300-2700 вакцинированных детей56,57,58. Не наблюдалось различий в отношении системных реакций, включая повышение температуры, в пределах 42 дней после вакцинации, если КПКВО вводилась детям в качестве 2-й дозы в течение 2-ого года жизни или в возрасте 4-6 лет59,60,61. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Было выявлено, что эта вакцина безопасна для иммунокомпетентных взрослых, при проведении РКИ и постлицензионных исследований. Среди 38 500 лиц, включенных в широкомасштабное РКИ, частота одного или более серьезных побочных проявлений в пределах 42 дней после вакцинации была < 0,1% в обеих группах – вакцинированных и принимавших плацебо33. Побочные проявления включали герпесподобное высыпание, эритему, боль/болезненность и припухлость в месте инъекции. Реакции в месте инъекции регистрировались среди 26-35% вакцинированных, а герпесподобное высыпание – до 0,1%. В подгруппе, где более подробно изучались побочные проявления, риск появления побочных проявлений в пределах 42 дней после вакцинации был 1,9 и 1,3% (р=0,038) среди реципиентов вакцины и среди получивших плацебо соответственно. Показатель смертности был одинаков (4,1%) в группах реципиентов вакцины и получивших плацебо34. При проведении других исследований были получены аналогичные данные о безопасности вакцины62,63. Введение вакцин против ветряной оспы и опоясывающего лишая одновременно с другими вакцинами (i) Вакцины против ветряной оспы: Моновалентная вакцина против ветряной оспы была безопасной без снижения иммуногенности при введении одновременно с другими «детскими» вакцинами, такими как АаКДС, АаКДС-ИПВ, противогриппозная вакцина LAIV, Hib-вакцина, Hib-ГепВ и КПК24,25. Более того, одновременное введение КПКВО и АКДС-ИПВ или АаКДС-ГепВ-ИПВ/Hib или АаКДС+Hib/ГепВ, или вакцины против гепатита А продемонстрировало безопасность при сохранении иммуногенности25,27.Одновременное введение КПКВО с конъюгированной менингококковой вакциной ACWY-ORM в возрасте 12 месяцев или конъюгированной менингококковой вакциной ACWY-TT было безопасным. Одновременное введение КПКВО либо с ПКВ-7, либо десятивалентной пневмококковой конъюгированной вакциной с протеином Д нетипируемой гемофильной палочки продемонстрировало несомненную безопасность в обоих случаях. Одновременное введение КПКВО с менингококковой 4С-В вакциной было иммуногенным, но ассоциировалось с повышенной реактогенностью (большая частота появления высокой температуры при введении дозы менингококковой 4С-В вакцины) 2,64. Нет данных в отношении одновременного введения вакцин против ветряной оспы и желтой лихорадки. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Одновременное введение вакцины против опоясывающего лишая и инактивированных гриппозных вакцин взрослым в возрасте 50 лет и старше не вызвало снижения иммуногенности этих вакцин. Ответ в виде формирования антител был одинаков при одновременном введении этих вакцин или последовательном введении с интервалом в 4 недели65. Хотя исследование одновременного введения вакцины против опоясывающего лишая и пневмококковой полисахаридной вакцины продемонстрировало значительное снижение титров VZV антител66, ретроспективное когортное исследование, включающее более 76 000 реципиентов вакцины, показало, что эффективность вакцины против опоясывающего лишая не пострадала от одновременного введения пневмококковой полисахаридной вакцины36. Лица с ослабленным иммунитетом и особые группы риска Ветряная оспа и опоясывающий лишай вызывают значительно более высокую заболеваемость и смертность среди лиц с ослабленным иммунитетом1, таких как с врожденным или приобретенным дефицитами клеточного иммунитета, включая пациентов с острой лейкемией и пациентов, получающих химиотерапию, радиотерапию или большие дозы стероидных гормонов. Одна вакцина против ветряной оспы лицензирована для применения среди некоторых групп населения с ослабленным иммунитетом, в то время как другая не лицензирована для этой цели. Вакцина против опоясывающего лишая противопоказана для всех лиц с ослабленным иммунитетом. Несколько исследований четко продемонстрировали, что ветряная оспа протекает тяжело у детей, больных раком, в частности страдающих острой лимфобластной лейкемией, особенно получающих при этом химиотерапию67,88. Ветряная оспа также вызывает более высокую заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных лиц с резко выраженным/умеренным ослабленным иммунитетом, чем среди общего населения. Однако риск возникновения тяжелой ветряной оспы и смертельного исхода среди ВИЧ- инфицированных детей не так высок, как среди детей с лейкемией, тогда как заболевание носит более распространенный характер, продолжается дольше и более часто рецидивирует, чем среди здоровых в отношении других заболеваний детей; летальность и тяжелые осложнения при ветряной оспе у ВИЧ-игфицированных детей – обычное явление69,70. Важное бремя инфекций, вызванных VZV, среди ВИЧ-инфицированных детей, представляет опоясывающий лишай, риск возникновения которого в 10-25 раз выше, чем среди общего населения71. Риск непосредственно зависит от уровня подавления иммунитета, который определяется числом CD4+ Т-клеток во время первичного заболевания ветряной оспой. (i) Вакцинация против ветряной оспы: Как показал постлицензионный опыт в отношении безопасности, вакцинация против ветряной оспы ассоциируется с более высоким риском появления побочных проявлений, некоторых тяжелых, у детей с дефицитами клеточного иммунитета по сравнению со здоровыми детьми. Приблизительно у 50% детей с лейкемией, получающих поддерживающую химиотерапию, развивается генерализованная сыпь после вакцинации, а у 40% сыпь бывает столь тяжелой, что возникает необходимость перорального применения высоких доз ацикловира или его внутривенного введения. Сыпь носит менее общий характер после второй дозы, встречаясь только у 10% детей, получающих поддерживающую химиотерапию. Исследования, проведенные среди детей с лейкемией в период ремиссии в течение, по крайней мере, одного года, продемонстрировали сероконверсию в отношении вакцины против ветряной оспы у 82% детей после 1 дозы и у 95% после 2 доз вакцины. Среди детей с уремией, которые были привиты одной дозой вакцины против ветряной оспы до осуществления почечной трансплантации, сероконверсия наблюдалась у 87% детей. Другое исследование показало, что 62% детей с почечной недостаточностью имели защитные антитела в течение года после вакцинации1. Данные о действенности или эффективности 2-х доз вакцины против ветряной оспы среди детей с ослабленным иммунитетом были получены при проведении нескольких исследований. Было обнаружено, что эффективность вакцины среди детей с лейкемией равна 86%, а среди детей, перенесших почечную трансплантацию, - 73% (дети получили вакцину до трансплантации). Среди ВИЧ-инфицированных детей без тяжелой иммуносупрессии эффективность вакцины против ветряной оспы была 82% в отношении предотвращения ветряной оспы и 100% в отношении предотвращения опоясывающего лишая2. Ни одно из исследований, проведенных среди ВИЧ-инфицированных детей, не проводилось с привлечением детей с тяжелой иммуносупрессией (число CD4+ Т- клеток < 15%). Среди лиц с числом CD4+ Т-клеток ≥ 1,5% не регистрировалось серьезных неблагоприятных побочных проявлений после вакцинации. Независимо от иммунологического статуса, по крайней мере, один показатель специфического для VZV иммунитета (антитела и/или клеточный иммунитет) присутствовал у 83% реципиентов 2-х доз вакцины. При проведении двух исследований, которые представили более 50% всех обследованных ВИЧ-инфицированных детей, были выявлены местные реакции у 5-20% детей после 1-й дозы и у 3-12% - после 2-й дозы2. В обзоре Глобального консультативного комитета ВОЗ по безопасности вакцин (ГККБВ) был сделан вывод, что вакцина против ветряной оспы эффективна и безопасна в отношении ВИЧ-инфицированных детей с числом CD4+ Т-клеток ≥ 15% 72 . Распространение VZV в лечебных медицинских учреждениях является хорошо известной проблемой здравоохранения. В связи с наличием обычно тесного контакта пациенты и медицинские работники подвергаются более высокому риску приобретения и передачи VZV. Особую озабоченность вызывают определенные группы восприимчивых пациентов (например, недоношенные младенцы, беременные женщины, пациенты с ослабленным иммунитетом в результате проведения терапии, подавляющей иммунитет, или с онкологическими заболеваниями), которые подвергаются повышенному риску приобретения тяжелого заболевания, вызванного VZV (либо ветряной оспы, либо опоясывающего лишая) 1,2. Вакцинация против ветряной оспы противопоказана в течение беременности. Однако обзор 17-летних данных регистра беременности не выявил случаев синдрома врожденной ветряной оспы или признаков родовых дефектов у 157 живорожденных младенцев, рожденных ранее серонегативными женщинами, которые были непреднамеренно привиты вакциной против ветряной оспы в период беременности (показатель 0 на 100, 95% ДИ: 0,0-2,4%) или у 753 живорожденных, данные о которых были получены из общего регистра73. Эти данные, тем не менее, не исключают в крайнем случае максимального теоретического риска возникновения синдрома врожденной ветряной оспы у 4% серонегативных женщин, подвергнувшихся воздействию инфекции в течение периода высокого риска. (ii) Вакцинация против опоясывающего лишая: Поскольку вакцина против опоясывающего лишая – живая вакцина с высокой концентрацией вируса, она противопоказана, как определено производителями, лицам с иммуносупрессией, обусловленной любой причиной, или приобретенной, врожденной, ятрогенной, или возникшей по причине заболевания. Поэтому безопасность и эффективность вакцинации против опоясывающего лишая среди лиц с ослабленным иммунитетом оценивалась лишь при проведении нескольких небольших постлицензионных исследований. Было показано, что в целом вакцина безопасна и иммуногенна среди групп отобранных лиц с ослабленным иммунитетом. Влияние вакцинации (i) Вакцина против ветряной оспы: Ограниченное число индустриально развитых стран включило вакцинацию против ветряной оспы в свои программы детской иммунизации, что привело к существенному снижению заболеваемости и смертности в отношении этой инфекции. До внедрения вакцины в США в среднем 4 миллиона случаев ветряной оспы наблюдалось ежегодно, что приводило к 41-50 госпитализациям и летальности 0,4-0,6 на миллион населения1. После внедрения 1 дозы вакцины против ветряной оспы в программу плановой иммунизации детей в 1995 году в течение 5 лет произошло снижение заболеваемости на более чем 70% среди населения, где охват прививками детей в возрасте 19-35 месяцев был около 80% 74. Наибольшее снижение числа заболеваний было в целевой возрастной группе, но снижение также наблюдалось во всех возрастных группах, включая взрослых и младенцев, не подлежащих вакцинации, что подразумевало наличие значительной коллективной защиты в нецелевых для вакцинации возрастных группах1,2. Число смертельных исходов, госпитализаций, вспышек и случаев продолжало снижаться, достигая очень низкого уровня, особенно среди детей. При этом не наблюдался рост заболеваемости или смертности от ветряной оспы в более старших возрастных группах. После внедрения 2-й дозы вакцины в США в 2006 году заболеваемость «прорвавшихся» случаев еще снизилась до 2 на 1000 пациентов-лет при отсутствии случаев ветряной оспы у детей, получивших 2 дозы вакцины75. Была высказана озабоченность по поводу того, что широкое внедрение вакцинации детей против ветряной оспы может снизить подверженность населения воздействию VZV, что приведет к распространению оставшихся случаев заболевания в более старших возрастных группах. Поскольку показатели осложнений среди взрослых выше, чем у детей, сдвиг пика заболеваемости в сторону взрослого населения может привести к небольшому подъему общей заболеваемости, хотя общее число случаев может снизиться76. В США, как только число случаев ветряной оспы диспропорционально снизилось среди детей младшего возраста (в целевой группе для вакцинации), возрастной сдвиг наблюдался вслед за широкомасштабным внедрением вакцинации в соответствии с однодозовым календарем прививок против ветряной оспы. Однако заболеваемость ветряной оспой среди детей более старшего возраста и взрослых оставалась намного ниже показателей, зафиксированных в период до внедрения вакцинации против этой инфекции77. Было использовано моделирование для оценки возможного влияния возрастного сдвига в распространении инфекции после внедрения широкомасштабных программ иммунизации против ветряной оспы. В странах с высокими доходами населения при долговременном поддержании (30 лет) уровня охвата прививками либо < 30%, либо ≥ 80%, предполагается весьма незначительный риск роста заболеваемости в связи с возрастным сдвигом инфекции. Однако если средние уровни охвата прививками (30- 70%) поддерживаются в течение длительного времени, возрастной сдвиг инфекции может привести к росту заболеваемости и смертности78. Были разработаны модели для прогнозирования того, насколько страны с низкими и средними доходами населения подвергаются риску возрастного сдвига инфекции и роста заболеваемости после внедрения программ вакцинации против ветряной оспы. Был проведен анализ ситуации в странах, представляющих разброс показателей серопораженности в отношении ветряной оспы и различные географические регионы: Южной Азии (Индия, городские и сельские районы Шри-Ланки); Восточной Азии и Тихого океана (Малайзия, Сингапур, Таиланд); Латинской Америки и бассейна Карибского моря (Боливия, Бразилия, Сент-Лусия) и Африки (Кения, Нигерия). Было показано, что для стран с низкими и средними доходами населения со средними/высокими уровнями серопозитивности в отношении ветряной оспы существует высокий риск возрастного сдвига инфекции, когда охват прививками 1-й дозой вакцины колеблется от 20 до 80% в течение длительного времени, и при этом сценарии может повыситься смертность. Ожидается, что в странах с низкими и средними доходами населения с очень низкой серопораженностью (менее 20-30% среди 20-летних лиц) и наибольшим бременем болезни будет незначительный или не будет вообще возрастного сдвига инфекции, но будет важное снижение смертности и заболеваемости при промежуточных уровнях охвата прививками. Модель прогнозирует, что для большинства стран с низкими и средними доходами населения охват прививками должен быть ≥ 60% для заметного снижения заболеваемости79. Была высказана озабоченность по поводу того, что реализация плановой иммунизации против ветряной оспы может привести к росту заболеваемости опоясывающим лишаем благодаря снижению экзогенного бустерного воздействия на иммунитет естественно циркулирующего VZV76. Существующие данные противоречивы, так как некоторые исследования указывают, что воздействие более низкой циркуляции VZV на заболеваемость опоясывающим лишаем благодаря плановой вакцинации детей против ветряной оспы отсутствует или может быть незначительным80,81,82, в то время как другие модели/исследования дают право полагать, что подверженность экзогенному воздействию инфекции защищает от опоясывающего лишая взрослых с латентной инфекцией83,84. Множественные исследования по изучению показателей заболеваемости общего населения в отношении опоясывающего лишая были проведены во многих индустриально развитых странах (Австралии, Канаде, Японии, Испании, Соединенном Королевстве, США), и в большинстве случаев данные указывали на тенденцию роста заболеваемости опоясывающим лишаем. Однако в странах, в которых осуществляются программы вакцинации против ветряной оспы, рост заболеваемости опоясывающим лишаем начался, по неясным причинам, за годы до внедрения вакцины. Недавно проведенный анализ данных в США не выявил различия в уровне роста заболеваемости опоясывающим лишаем до и после внедрения вакцины против ветряной оспы. Рост заболеваемости опоясывающим лишаем также наблюдается в странах, в которых не осуществляются программы вакцинации против ветряной оспы. Сравнительные оценки исследований с использованием имитационного моделирования, проведенные в Канаде, Финляндии, Англии и Уэльсе и Бельгии, дали возможность предсказать очень похожую динамику, т.е. что плановая вакцинация детей против ветряной оспы вызовет рост заболеваемости опоясывающим лишаем в течение приблизительно 50 лет после внедрения вакцинации детей, полагая, что отсутствие экзогенного бустерного эффекта увеличит заболеваемость опоясывающим лишаем. Схожие модели предоставили всеми приемлемые прогнозы относительно того, что если адекватные уровни охвата прививками могут поддерживаться, программа вакцинации против ветряной оспы, вероятно, снизит заболеваемость опоясывающим лишаем в течение более продолжительного времени (> 50 лет после внедрения вакцинации детей) 2. Данные, полученные в результате моделирования, должны интерпретироваться с осторожностью, поскольку остается значительная неясность относительно определенных компонентов влияния, включая действенность вакцины с течением времени и степень экзогенного бустерного эффекта в результате воздействия VZV, что может ограничить заболеваемость опоясывающим лишаем, но данных по этому вопросу в настоящее время нет. Системный мультидисциплинарный обзор 2013 года относительно снижения риска возникновения опоясывающего лишая благодаря контакту с пациентами с ветряной оспой проанализировал рецензированные публикации об исследованиях в области экзогенного бустерного эффекта: 13 обсервационных исследований, 4 долгосрочных исследования в отношении иммунитета после повторного контакта с VZV, 9 исследований в области эпидемиологических факторов риска, 7 исследований с использованием имитационного математического моделирования и 7 других исследований11. Было сделано заключение, что экзогенный бустерный эффект имеет место, хотя не касается всех лиц и ситуаций, и его значимость должна быть еще адекватно определена в процессе проведения полевых исследований. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Плановая вакцинация против опоясывающего лишая была внедрена только несколькими странами. Влияние широкомасштабных программ иммунизации против опоясывающего лишая на заболеваемость является оправданием продолжающегося эпиднадзора. Экономическая эффективность (i) Вакцины против ветряной оспы: Обзор литературы показал, что 41 исследование касалось изучения экономической эффективности вакцинации детей против ветряной оспы, включая 2 обзора по проблеме85,86. Большинство этих исследований было проведено в Европе и Северной Америке (Германии, Испании, Швейцарии, Соединенном Королевстве, США), 2 в Тайване и по одному в Израиле и Сингапуре. Большинство исследований не включало моделей, предусматривающих динамику процесса, которые принимали бы во внимание эффект защиты местного населения, и что, скорее всего, приводило к недооценке влияния вакцинации против ветряной оспы. Однако, несмотря на разнообразие качества исследований, полученные данные были в целом согласующимися: программы вакцинации детей против ветряной оспы приводили к экономии с точки зрения социальных перспектив, они экономически эффективны с точки зрения перспектив в отношении затрат здравоохранения, если исключить какое-либо потенциальное влияние на заболеваемость опоясывающим лишаем, и экономически не эффективны, когда принимаются во внимание случаи естественного опоясывающего лишая. В отношении значимости эффекта большинство исследований продемонстрировало, что вакцинация детей экономически высокоэффективна или эффективна в зависимости от того, принимается ли во внимание заболеваемость опоясывающим лишаем. Доказательства в этих исследованиях носили косвенный характер, будучи основанными на моделировании оценки защиты местного населения после осуществления вакцинации против ветряной оспы, неясности в отношении продолжительности защиты после вакцинации и влиянии вакцинации против ветряной оспы на заболеваемость опоясывающим лишаем. В настоящее время нет данных относительно экономической эффективности плановой иммунизации детей против ветряной оспы по странам с низкими и средними доходами населения. Такие параметры, как эпидемиологические особенности, смешанные особенности, стоимость вакцины и затраты на медицинское обеспечение населения, включенные в существующие анализы имитационного моделирования, взяты из стран с высокими доходами населения; предположений в отношении экономической эффективности в странах с низкими и средними доходами на основе этих моделей сделать невозможно. (ii) Вакцина против опоясывающего лишая: Данные исследований, касающихся экономической эффективности и проведенных в странах с высокими доходами населения, показали, что вакцинация против опоясывающего лишая экономически эффективна в 10 из 11 стран в отношении индекса QALY (годы жизни, скорректированные на качество), когда вакцина вводится в возрасте 65-70 лет. Однако остаются неясности в отношении предполагаемой продолжительности иммунитета после вакцинации, так как результаты недавно проведенного испытания указывают на вероятное снижение защиты со временем87. Позиция ВОЗ Хотя бремя болезни и смертность от ветряной оспы и опоясывающего лишая значительно ниже, чем при других управляемых инфекциях, таких как корь, коклюш, ротавирусная или инвазивная пневмококковая инфекции, до внедрения вакцины, значимость для здравоохранения вакцинации против ветряной оспы в плане снижения заболеваемости и смертности, вызываемых VZV, особенно среди уязвимых групп населения, четко установлена. 1. Вакцинация против ветряной оспы До решения о внедрении вакцины против ветряной оспы в программы плановой иммунизации детей страны должны создать адекватный эпиднадзор с целью оценки бремени болезни, который должен продолжаться и после внедрения вакцинации. Страны, где бремя ветряной оспы является проблемой здравоохранения, могут рассматривать целесообразность внедрения вакцинации против ветряной оспы в программу плановой иммунизации детей. Однако в стране необходимо наличие достаточных ресурсов для достижения охвата прививкой ≥ 80% и его поддержания на этом уровне. Охват прививками, который остается ˂ 80% в течение длительного времени, приведет к возрастному сдвигу заболеваемости в некоторых территориях, что может привести к росту заболеваемости и смертности, несмотря на снижение общего числа случаев. При принятии решения о вакцинации детей против ветряной оспы также должно учитываться ее возможное влияние на ситуацию с опоясывающим лишаем. Страны, принявшие решение о внедрении плановой иммунизации детей против ветряной оспы, должны вводить перовую дозу вакцины в возрасте 12-18 месяцев. Число рекомендуемых доз зависит от цели программы вакцинации. Одна доза достаточна для достижения снижения смертности и заболеваемости тяжелой формой ветряной оспы, но не для предотвращения ограниченной циркуляции вируса и вспышек. Две дозы более эффективны и должны поэтому рекомендоваться в странах, где программной целью является, помимо снижения смертности и заболеваемости тяжелой формой ветряной оспы, также дальнейшее снижение общего числа случаев заболевания и вспышек. Минимальным интервалом между 2-мя дозами должен быть, по рекомендации производителя, период от 4-х недель до 3-х месяцев. Страны могут использовать моновалентную или комбинированную КПКВО вакцины с учетом профиля их безопасности и эффективности, включая более высокий риск возникновения фебрильных судорог после введения 1-й дозы, но не после введения 2-й дозы вакцины, когда КПКВО используется в качестве 1-й дозы в возрасте 12-18 месяцев. Страны, в которых пик возникновения инфекции происходит в среднем в возрасте ≥ 15 лет, что демонстрирует наличие большой пропорции восприимчивых лиц среди населения, могут рассматривать альтернативные стратегии проведения вакцинации, такие как вакцинация подростков и взрослых без признаков наличия иммунитета. Эта стратегия нуждается в 2-дозовом календаре прививок. Особые группы населения, противопоказания и предосторожности Вакцина против ветряной оспы обычно противопоказана лицам с врожденным или приобретенным иммунодефицитами. Однако в связи с тяжестью течения ветряной оспы у определенных лиц с ослабленным иммунитетом, может рассматриваться их вакцинация (двумя дозами) против инфекции. Использование моновалентной вакцины среди таких групп населения может, осуществляться только в медицинских учреждениях, где имеются специфические противовирусные препараты, которые применяются при ветряной оспе, и где врачи имеют соответствующий опыт в отношении применения вакцины среди таких пациентов. КПКВО не проходила испытания и поэтому противопоказана лицам с ослабленным иммунитетом. Использование вакцины против ветряной оспы (две дозы) может рассматриваться в отношении клинически стабильных ВИЧ-инфицированных детей или взрослых с уровнем CD4+ Т-клеток ≥ 15%, включая получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Тестирование на ВИЧ-инфекцию не является предпосылкой для осуществления вакцинации. Вакцина не испытывалась среди лиц с числом CD4+ Т-клеток <15% или тех лиц, которые клинически и иммунологически нестабильны, и поэтому не должны получать вакцину в таких случаях. Восприимчивые лица с острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ) в анамнезе и пациенты с определенными солидными опухолями, успешно завершившие химиотерапию и с хорошим прогнозом, могут быть вакцинированы не ранее, чем через 3 месяца после завершения химиотерапии. Необходимо соблюдение положений протоколов, определяющих время проведения вакцинации в период ремиссии химиотерапии, когда прервать эту химиотерапию, включая лечение кортикостероидами, до и после вакцинации, и в отношении приемлемого минимального числа лимфоцитов и тромбоцитов на время проведения вакцинации. Возможность вакцинации других групп пациентов, которые получают или получили лекарственные средства, вызывающие иммуносупрессию, должна обсуждаться со специалистами в этой области. Вакцину можно применять среди пациентов с изолированными дефектами в продуцировании антител (гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия). Вакцина не должна вводиться тем, у кого дефекты в продуцировании антител являются компонентом иммунодефицита, который включает дефекты в клеточном иммунитете (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит) или какие-либо состояния, характеризующиеся дефектами клеточного иммунитета, за исключением описанных выше случаев с ВИЧ, ОЛЛ и определенными солидными опухолями. Восприимчивые контактные лица с ослабленным иммунитетом в домохозяйствах, представляющие собой лиц высокого риска в отношении возникновения тяжелой формы заболевания (например, недоношенные младенцы или дети с лейкемией или солидным раком), должны рассматриваться для вакцинации двумя дозами вакцины против ветряной оспы с минимальным интервалом между дозами в соответствии с рекомендациями производителя в стране, который внедрил плановую иммунизацию. Две дозы вакцины рекомендуются также для контактных лиц с ослабленным иммунитетом для достижения более высокой эффективности, даже если программой плановой иммунизации детей предусматривается 1 доза. Постконтактная вакцинация лиц в пределах 3-5 дней после контакта может быть эффективной в предотвращении заболевания и должна рассматриваться там, где осуществляется плановая иммунизация против ветряной оспы в соответствии с календарем прививок. Вакцина против ветряной оспы противопоказана в течение беременности, и беременность желательно отложить на 4 недели после вакцинации. Однако ограниченные данные о младенцах, родившихся от женщин, которые ненамеренно были привиты во время беременности, не продемонстрировали ни одного случая синдрома врожденной ветряной оспы. Прерывание беременности не показано, если вакцинация была проведена ненамеренно во время беременности. Плановая регистрация лабораторных данных в отношении беременности до вакцинации не рекомендуется. В странах, в которых вакцинация против ветряной оспы включена в программу плановой вакцинации, должны предприниматься усилия для консультирования и вакцинации женщин без данных по поводу иммунитета до беременности или после родов, для того чтобы предотвратить инфекцию в течение последующих беременностей. Введение вместе с другими вакцинами Вакцина против ветряной оспы может вводиться одновременно с другими вакцинами, которые включены в программу плановой иммунизации детей. Она должна вводиться с минимальным интервалом в 28 дней в случае ее введения с другими живыми вирусными вакцинами (против кори, КК, КПК). Вакцинация путешественников Путешественники не подвергаются повышенному риску заболевания ветряной оспой или опоясывающим лишаем, или распространения инфекции по сравнению с общим населением. Вакцинация путешественников против ветряной оспы и/или опоясывающего лишая специально не рекомендуется, хотя путешественники (дети и взрослые) должны завершить плановую вакцинацию (против ветряной оспы и/или опоясывающего лишая) в соответствии с их национальным календарем прививок. Вакцинация медицинских работников Страны должны рассматривать вакцинацию потенциально восприимчивых медицинских работников (т.е. невакцинированных и с отсутствием ветряной оспы в анамнезе) двумя дозами вакцины против ветряной оспы, даже если она не включена в календарь плановой иммунизации в условиях, где риск возникновения заболевания в тяжелой форме среди населения при прямом контакте с медицинскими работниками высок. Где финансовые трудности не допускают вакцинацию всех восприимчивых медицинских работников, приоритет должен быть предоставлен вакцинации тех, кто имеет тесные контакты с лицами высокого риска в отношении серьезных осложнений при ветряной оспе, таких как пациенты с выраженным ослаблением иммунитета и недоношенные дети, родившиеся ранее 28 недель или с весом менее 1000 г. Это должно быть определено на региональном/страновом уровнях, принимая во внимание известное влияние местных факторов на эпидемиологию ветряной оспы. 2. Вакцинация против опоясывающего лишая В связи с незнанием бремени опоясывающего лишая в большинстве стран и недостатком данных об использовании этой относительно новой вакцины, ВОЗ не делает каких-либо рекомендаций в настоящее время относительно планового использования вакцины против опоясывающего лишая. Данных относительно продолжительности защиты после вакцинации против опоясывающего лишая в настоящее время недостаточно, и имеются лишь первоначальные данные о снижении защиты со временем; существует неопределенность и по поводу оптимального возраста для вакцинации и потенциальной роли бустерной дозы вакцины. Однако страны, в населении которых преобладают лица преклонного возраста, или в которых наблюдается демографический сдвиг в направлении более старших возрастных групп населения, могут решить внедрить плановую вакцинацию против опоясывающего лишая, если в стране заболевание представляет собой важное бремя для здравоохранения, и программа считается полезной. Для тех стран, которые решают действовать в отношении программы вакцинации против опоясывающего лишая, календарь прививок в плане возраста и числа доз должен учитывать бремя болезни в зависимости от возраста, эффективность вакцины, длительность защиты и экономическую эффективность вакцинации. 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836–869. 2 Backround paper on varicella vaccines- SAGE working group. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131–136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311–315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243–245 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154–155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128. 8 Varicella disease burden and varicella vaccine. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1; accessed May 2014. 9 Backround paper on herpes zoster vaccines- SAGE working group. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 Public Health Agency of Canada, Varicella-zoster virus, Pathogen safety data sheet- infectious substances. Available at http://www.phac-aspc.gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo-eng.php; accessed February 2014. 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723–727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383–390. 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548–1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260–265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infection. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71–73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969–980. 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus2008. (http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; accessed February 2014). 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202–217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163–168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152–154. 23 Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994 (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/WHO_TRS_848_A1.pdf). 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX® [Product Monograph]. Ontario, CA: GlaxoSmithKline Inc.; 2013. Available at http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/Varilrix.pdf; accessed June 2014. 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX® [Package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013. Available at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/varivax_pi.pdf; accessed February 2014. 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION]. Available at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi2.pdf; accessed June 2014. 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330–334. 28 Prymula R et al.Protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubella-varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313–1324. 29 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 30 Grading of scientific evidence – table I: Effectiveness of 1 dose against all varicella. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_1_dose.pdf 31 Grading of scientific evidence – table II: Effectiveness of 2 doses against all varicella. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_2_doses.pdf 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271–2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years.Clin Infect Dis. 2012;54(7):922–928. 34 Grading of scientific evidence – table III: Efficacy of herpes zoster vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_efficacy.pdf 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160–166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post-herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132–137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immunity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524–526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667–671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy children. Pediatrics. 1997;100(5):761–766. 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37-38):6655–6660. 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short- Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320–1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000674/WC500053462.pdf; accessed April 2014. 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; accessed April 2014. 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518–525. 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409–1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49–54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170– 177. 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878–5882. 52 Grading of scientific evidence – table IV: Safety of varicella vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184–189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, Institute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 Global Advisory Committee on Vaccine Safety, December 2012 (http://www.who.int/wer/2013/wer8806.pdf?ua=1; accessed February 2014). 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656–4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 Grading of scientific evidence – table V: Safety of MMR plus varicella (MMRV) vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/mmrv_grad_safety.pdf 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetravalent measles-mumps- rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326–333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6- year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265–272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545–554. 63 Grading of scientific evidence – table VI: Safety of of herpes zoster vaccine. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825–835. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administration of ZOSTAVAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499–1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vaccines in adults≥60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894–902. 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465–472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients – a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931–933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838–842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV- exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1–166. 72 WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 12–13 June 2013. Available at http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf; accessed June 2014. 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. Available at http://www.merckpregnancyregistries.com/varivax.html; accessed June 2014. 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606–611. 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389–1396. 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211–219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121–1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. PhD thesis, Health Economics, City University, London, UK 2004. 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccines. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/5_The_potential_impact_Varicella_vaccination_Low_ Middle_Income_Countries_feasibility_modeling.pdf?ua=1; accessed April 2014. 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580–8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71–75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744–751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651–669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case– control study. Lancet. 2002;360(9334):678–682. 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753–782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13–38. 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vaccination. Pharmacoeconomics. 2013;31(2):125–136.
1 水痘疫苗和带状疱疹疫苗： 世界卫生组织立场文件（2014 年 6 月） 引言 依据为各会员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织 （WHO）就预防具有全球公共卫生影响疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系 列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，概 括了疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了WHO目 前的立场。 这些文件经外部专家和WHO工作人员审阅，并由WHO的免疫战略咨询专 家组（SAGE）（(http://www.who.int/immunization/sage/en/)）审核和认可。采用 GRADE 方法系统评估了现有证据的质量。疫苗立场文件的制订程序可参见： http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。 这些立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。对这些 立场文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产厂家、医学界、科学 媒体和公众。 本文件系更新后的水痘疫苗和带状疱疹疫苗的立场文件，用于取代世卫组织 于 1998年发布的关于水痘疫苗的立场文件，并总结了该领域的最新进展。本文 件汇总了有关全球水痘和带状疱疹的流行情况和疾病负担的新信息，以及有关水 痘疫苗和带状疱疹疫苗的安全性、免疫原性、效力、效果、保护期和成本效果问 题等资料。SAGE 已在 2014年 4月召开的会议上讨论过关于使用水痘疫苗和带 状疱疹疫苗的建议；该会议提出的证据汇总可访问以下网址：http://www.who.int/ immunization/sage/previous/en/index.html。 背景 流行病学 水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus,VZV）是一种具有高度传染性的 疱疹病毒，既可引发水痘，也可引发带状疱疹；前者通常见于儿童期，后者则在 成年以后才会发病。全球广泛存在 VZV，如无水痘疫苗接种规划，大多数人都 会在中年期感染该病毒。水痘发病年龄存在一定的地理差异，在许多热带地区， 水痘感染更多见于大年龄者。VZV 可在人与人之间传播，其途径有：直接接触 水痘或带状疱疹皮疹；吸入水痘感染者呼吸道分泌物形成的飞沫；或较罕见的， 吸入水痘或播散型带状疱疹感染者皮损水疱液所形成的飞沫。该病毒经由上呼吸 道或结膜进入宿主。在初次感染 VZV后，病毒可在感觉神经节中保持休眠状态， 并在成人期可重新活化，引发带状疱疹1,2。 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836–869. 2 关于水痘疫苗的背景文件 - SAGE 工作组。见 http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/ presentations_background_docs/en/；访问日期：2014年 4月。 2 水痘：大多数关于水痘流行病学的人群调查数据来自高收入国家，而低收入 和中等收入国家的相关数据较为有限。温带高收入国家在引进水痘疫苗之前，超 过 90%的水痘感染发生在青春期前，而成人中仍对水痘易感者则不足 5%。通常 成人发生水痘时，病情比儿童期更为严重。在许多热带地方，发生水痘感染的年 龄较大，导致年轻成人中水痘易感性较高。存在这种差异的原因不明，但可能与 VZV的特性、气候、人口密度和暴露风险有关。 在温带地区和多数热带地区，水痘的发病呈明显的季节性，冬、春季为发病 高峰 2，或者说，在热带地区是在气候最凉爽、最干燥的几个月。大规模暴发可 周期性发生，流行间隔期为 2~5年。 在南亚岛屿居民和热带国家中开展的血清阳性率调查一致显示，与欧洲和北 美相比，该地区水痘的发病年龄较大。农村居民中水痘的血清阳性率低于城市居 民 2,3,4。一项在印度南部开展的研究发现，热带地区的医疗卫生工作者可能更易 发生医院获得性水痘感染，并进而将水痘传播给易感的住院患者以及其他易感的 儿童和成人5。这种较高的发病和传播水痘感染的风险也已在来自热带地区并就 职于温带地区的医疗卫生人员中得到证实6。在医疗卫生工作者或学生中开展的 血清阳性率研究表明，水痘血清阴性率在美国不到 5%，在沙特阿拉伯为 14%~19%，在印度为 26%，在斯里兰卡约为 50%。虽然非洲关于水痘的人群流 行病学数据还非常有限，但已发现艾滋病毒（HIV）感染儿童中水痘的疾病负担 显著，成人中也是如此。 据估算，水痘“专病死亡率”的全球负担显著低于其他主要传染病（如麻疹、 百日咳、轮状病毒或侵袭性肺炎球菌病）7。据保守估计，全球每年的水痘疾病 负担包括 420万例可导致患者住院的严重并发症病例以及 4200人死亡8。尽管目 前已开始常规接种麻疹疫苗和百日咳疫苗，但 2010年，水痘的年龄标化死亡率 为 0.1（每 100 000例）[95%可信区间（CI）：0.0~0.7]，而相比之下，麻疹为 1.7 （95%CI：0.6~4.1），百日咳为 1.1（95%CI：0.0~5.5）。高收入发达国家在引进 水痘疫苗之前，水痘病死率约为 3/10万，而相比之下，麻疹为 1‰~3‰。不过， 鉴于其他疫苗可预防的疾病都已得到控制，水痘可能在人群中构成可观的可预防 的疾病负担，进而占用大量的卫生保健和社会资源。影响人群中水痘疾病严重程 度及结局的因素包括：婴儿、孕妇和其他成人中水痘病例的比例；免疫受损疾病 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131–136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311–315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243–245. 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154–155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128. 8 水痘疾病负担和水痘疫苗。见：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_SAGE_April_ VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1; 访问日期：2014年 5月。 3 （包括 HIV 感染）的患病率；获取卫生保健和适宜治疗的难易程度。在其他健 康儿童中，水痘通常是自限性的。 带状疱疹：带状疱疹的发病率和严重程度随年龄增长而增高，50 岁以后明 显升高，这与老龄相关细胞介导免疫下降有关。不过，儿童也可发生带状疱疹， 尽管较为罕见。据估计，85 岁以上老年人约有一半发生过至少一次带状疱疹。 现有的关于带状疱疹疾病负担的流行病学数据均来自高收入地区。在加拿大、以 色列、日本、中国台湾和美国开展的研究显示，年龄调整的总的人群带状疱疹发 病率为 3.4~5.0/1000人–年，65岁以上人群则为 8~11/1000人–年9。在欧洲 27 个国家开展的一项研究发现，带状疱疹发病率在不同国家自 2.0~4.6/1000人–年 不等，但未显示出明显的地域差异10。除了年龄增长与细胞介导的免疫功能下降 相关联外，带状疱疹的危险因素大多还不清楚；有证据表明，人群持续暴露于自 然循环的病毒，可能会通过外源性“加强免疫”，提高免疫力，限制带状疱疹疾病 的发生，尽管这并不是对所有人或在所有情况都如此11。 病原体 水痘和带状疱疹的病原体均为水痘-带状疱疹病毒（VZV）。VZV 属疱疹病 毒科，为双链 DNA病毒 1。迄今只发现一种血清型，在自然界 VZV仅感染人类。 VZV不耐热。一旦离开宿主细胞，VZV仅能在外部环境生存数小时（偶尔也可 存活 1至 2天），接触脂溶剂、洗涤剂和蛋白酶后可迅速灭活12。 疾病 (1) 水痘：水痘（Varicella）在免疫功能正常的儿童中一般是一种良性的自 限性疾病，但成人中发病时可较严重。通常在暴露于 VZV14~16天（范围：10~21 天）后，患者可出现水痘皮疹。在皮疹出现前 1~2天，患者可有发热、乏力不适、 厌食、头痛，偶可有轻微腹痛；出疹 2~4天后这些症状可自行缓解。水痘皮疹常 先发于头皮、面部和躯干。初始皮疹为瘙痒性红斑样斑疹，随后经丘疹性阶段发 展为充满清澈液体的水疱，位于皮肤真皮层表浅部位。24~48小时后病损结痂。 在初发皮损逐渐结痂的同时，新皮疹不断出现，这一过程可持续 5~7天。处于不 同阶段的皮损同时存在，是水痘的特点。皮疹主要分布于躯干和四肢近端。病期 常为 5~7天 1。 9 带状疱疹背景文件 - SAGE 工作组。见：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/ presentations_ background_docs/en/; 访问日期：2014年 4月。 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 加拿大公共卫生署，水痘-带状疱疹病毒, 病原体安全数据表 – 感染性物质。见：http://www.phac-aspc. gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo-eng.php; 访问日期：2014年 2月。 4 水痘感染后通常可形成持续终身的免疫力。免疫功能正常者再次发生水痘的 情况罕见，但也曾有过报道；亚临床再次感染则很常见 2。 虽然水痘通常具有自限性，但也可能伴发严重的并发症，并发症通常由 VZV 或继发细菌感染引起 1。影响中枢神经系统的皮肤外并发症有小脑共济失调（发 病率约为 1/4000病例）等预后较好的病症，以及脑炎（发病率约为 1/50 000病 例~1/33 000病例）等预后较差的疾病13。在较罕见的情况下（1/40 000病例）， 这些并发症可能导致患者死亡，尤其在免疫功能低下者14。儿童中最常见的并发 症是继发性细菌感染。成人中最常见的并发症则是肺炎（通常为病毒性肺炎）。 发生严重并发症风险较高的人群是新生儿、婴儿、孕妇、成人和免疫功能低下者。 在新生儿中，水痘可危及生命，特别是当孕产妇在分娩前 5天内或分娩后 2天内 发生水痘时。 如孕妇在前 20个孕周内感染 VZV，则婴幼儿有 0.4%~2%的几率发生先天性 水痘综合征（皮肤瘢痕；四肢、脑和眼部异常；低出生体重）；不过，也有孤立 的文献报道称 28 孕周内感染 VZV 的孕妇所产婴儿也可罹患先天性水痘综合征 15,16。孕期发生水痘的产妇所产婴儿在 1岁内发生带状疱疹的风险较高17。 (2)带状疱疹：带状疱疹（Herpes zoster，HZ）临床表现为单侧性水泡样皮疹， 且特征性地仅局限于单一皮肤节段（皮节），通常伴神经根性疼痛。患者可有明 显疼痛和不适，症状可持续数周、数月，在重症患者中甚至可持续数年，导致生 活质量下降。在罕见的情况下，带状疱疹也可无皮疹出现。带状疱疹最常见的严 重并发症是带状疱疹后神经痛（post-herpetic neuralgia, PHN），即疱疹急性期后 仍持续存在的疼痛 9,18。 诊断 水痘和带状疱疹的临床诊断基于水疱皮损的外观和分布：水痘的皮损位于躯 干和四肢，而带状疱疹的皮损局限于某个皮区（虽然偶尔皮疹也可扩展到多个皮 区）。 实验室确诊水痘或带状疱疹时，需要使用聚合酶链反应（PCR）检测水痘- 带状疱疹病毒脱氧核糖核酸（VZV DNA），或从疱液、痂皮、唾液、脑脊液或其 他标本的细胞培养物中分离出 VZV。直接免疫荧光法也可用于快速检测，不过 这种方法的灵敏度低于 PCR。检测 VZV 特异性血清 IgM 抗体的灵敏度远低于 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723–727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383–390. 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548–1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260–265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infection. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71–73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969–980. 5 PCR，不适用于水痘的确诊。血清 IgM检测和 PCR对确认带状疱疹的价值不大。 血清 IgG抗体的血清学筛查可用于评估未接种水痘疫苗者（如，医疗卫生工作者） 的免疫力或对水痘的易感性 1,19。鉴于已接种疫苗者在没有可检出抗体的情况下 仍可受到保护，且现有的商用检测方法无法检出低水平抗体，因此，没有可检出 的 IgG抗体不能完全排除已接种疫苗者有免疫力20。 治疗 (1) 水痘：对于无其他疾病者，考虑到费用和临床效益甚低，建议仅给予播 散型水痘患者和严重水痘疾病高危者抗病毒治疗和暴露后预防（可使用抗病毒药 物或免疫球蛋白）。免疫功能受损者和有严重并发症的患者通常均需静脉注射抗 病毒药物。在免疫功能受损儿童中，用口服阿昔洛韦进行暴露后预防，可安全有 效地预防继发性水痘21,22。在严重水痘疾病高危者中，使用 VZV免疫球蛋白进行 暴露后预防，也可有效降低疾病的严重程度；不过，VZV免疫球蛋白价格昂贵， 在全球许多地方尚不能获得 1,2。 (2) 带状疱疹：建议对无其他疾病的带状疱疹患者和免疫功能受损的带状疱 疹患者尽快给予抗病毒治疗。口服抗病毒治疗应在皮疹出现后 72小时内尽早开 始。免疫功能受损者和存在严重并发症的患者通常均需静脉注射抗病毒药物。带 状疱疹相关疼痛的处理较为复杂，通常需要使用强效止痛药。可使用非甾体类抗 炎药；如疼痛较剧烈，也可使用皮质类固醇激素和阿片类药物 9,18。 疫苗 现有配方和接种方法 水痘疫苗和带状疱疹疫苗均基于减毒活水痘-带状疱疹病毒（Oka株）；其区 别在于每剂次疫苗的空斑形成单位数量和接种量不同。 (1) 水痘疫苗：基于减毒活水痘-带状疱疹病毒（Oka株）的水痘疫苗于上世 纪 70 年代和 80 年代研制和进行临床试验。1984 年，该疫苗首先在德国和瑞典 获得上市许可。目前市售的有数种冻干水痘减毒活疫苗，可冰箱冷藏或冷冻。这 些疫苗有的为单价疫苗（仅含水痘成份），有的则与麻疹、腮腺炎、风疹三联疫 苗（MMR）制成联合疫苗23。 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus 2008. (http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; 访问日期：2014年 2月)。 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202–217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163–168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152–154. 23 Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994 (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/WHO_TRS_848_A1.pdf). 6 世卫组织没有规定每剂次疫苗的空斑形成单位（PFU）最低值，但是指出， 各国负责颁发水痘疫苗上市许可证的部门应对此做出规定。各国在制订国家上市 许可相关规定时，应考虑到：临床试验是否已证实疫苗的病毒浓度是安全、有效 的？此外，世卫组织也未出台水痘疫苗浓度滴定的国际标准。因此，可接受的病 毒浓度在不同的单价疫苗之间、不同的联合疫苗之间以及不同的水痘疫苗和带状 疱疹疫苗之间均存在差异。 所有获上市许可的疫苗均仅用于≥12月龄者。在部分国家，1种单价疫苗和 2种联合疫苗获准用于 9月龄婴儿。该疫苗采用皮下注射接种，虽然有限的数据 表明肌肉注射接种也是安全有效的 1。水痘疫苗接种获准用于预防水痘，不适用 于预防带状疱疹。目前获上市许可的水痘疫苗保证其空斑形成单位（PFU）数量 为 1000~17 000不等。 (2) 带状疱疹疫苗：迄今仅有 1种带状疱疹疫苗获得上市许可。该疫苗所含 病毒株与水痘疫苗所用的水痘-带状疱疹病毒 Oka株相同。因为目标人群此前都 已感染过水痘，该疫苗配方所采用的最低效力的 PFU数量为 19 4009。带状疱疹 疫苗最早于 2006年获得上市许可，迄今已在 60多个国家获准在≥50岁者行皮下 接种 1剂。冻干的冰箱冷藏和冷冻制剂都已获准在≥50岁的免疫功能正常者中使 用 18。 疫苗厂家推荐的接种方法和程序 (1) 水痘疫苗：不同疫苗厂家所推荐的水痘疫苗接种剂次和间隔时间不同。 儿童可接种 1剂次或 2剂次单价疫苗（皮下注射，每剂 0.5 ml）。建议≥13岁者接 种 2剂次水痘疫苗。如采用 2剂次接种程序，建议的 2个剂次间的最短间隔时间 如下：如系儿童（12月龄至 12岁，含 12岁），至少应间隔 6周24或 3个月25；如 系青少年或成人（13岁及以上），至少应间隔 4周 25或 6周 24。根据不同的产品， 水痘疫苗有的可皮下注射或肌内注射，有的仅可皮下注射。 9 月龄至 12 岁的儿童可接种联合疫苗。如采用 2 剂次的 MMR+水痘疫苗 （MMRV），2个剂次间至少应间隔 4周。在接种首剂后，第 2剂最好间隔 6周 或 3个月后接种，或在 4~6岁时接种26,27。 (2) 带状疱疹疫苗：带状疱疹疫苗适用于在≥50 岁且免疫功能正常者中预防 带状疱疹和带状疱疹后神经痛（PHN）以及降低疾病负担（因国而异），仅需接 种 1剂，每剂 0.65ml，皮下注射 26。 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX® [产品说明书]. Ontario, CA: GlaxoSmithKline Inc.; 2013。见： http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/Varilrix.pdf; 访问日期：2014年 6月。 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX® [包装盒内插页]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013。见： http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/varivax_pi.pdf; 访问日期：2014年 2月。 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX® (Zoster Vaccine Live) [处方信息要点]。见： http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi2.pdf; 访问日期：2014年 6月。 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330–334. 7 免疫原性、效力和效果 (1) 水痘疫苗：绝大多数健康儿童接种水痘疫苗后 1个月内，即可测得 IgG 抗体应答。85%~89%的儿童接种 1剂次单价水痘疫苗以及 99%以上的儿童接种 2 剂次疫苗后，即可在体内诱导出保护性抗体水平[基于免疫糖蛋白抗体-酶联免疫 吸附试验（gp-ELISA）临界值≥5 U/ml]。研究表明，细胞免疫和体液免疫都参与 了疫苗诱导的保护力。联合疫苗中水痘抗原组份的免疫原性非劣于单价水痘疫苗 1。 4项随机对照试验（RCTs）显示，健康儿童接种 1剂次水痘疫苗即可极为有 效地预防水痘。一项试验表明，接种 1 剂次的水痘疫苗[病毒滴度为 17000 PFU （空斑形成单位）]，9 个月后其效力为 100%，2 年后为 98%47。另一项试验显 示，接种水痘疫苗（病毒滴度为 10 000 PFU或 15 850PFU）29个月（平均值） 后，效力为 88%29,48。经过为期 7 年的随访，据估算，95%的受种者未发生过水 痘 27。在第三项临床试验中，接种水痘疫苗（病毒滴度为 10 000 PFU）12个月 后，效力为 90.8%（95%可信限：88.7%~95%）。近期一项随机对照试验显示， 接种 1剂次单价水痘疫苗后，对任何严重程度水痘疾病的预防效力为 65.4%，对 中度/重度水痘疾病的预防效力为 90.7%；而接种一种联合疫苗 2 剂次后，对任 何严重程度水痘疾病的预防效力为 94.9%，对中度/重度水痘疾病的预防效力为 99.5% 28。 证据性系统综述确认了 40项评估水痘疫苗效果的研究 2和暴发调查29。单剂 次水痘疫苗在 9月龄至 12岁的儿童中，对任何严重程度水痘疾病预防效果的中 位数为 83%（范围：20%~100%），对中度/重度水痘疾病预防效果的中位数为 95%， 对重度水痘疾病预防效果的中位数为 100%30。不同水痘疫苗产品的效果似乎很 接近，尽管对多数疫苗来说，开展的研究数量还不多。 5项研究评估了儿童接种 2剂次单价水痘疫苗的效果。总体来看，2剂次水 痘疫苗预防任何严重程度水痘疾病的保护效果优于单剂次疫苗（中位数=95%）31。 已经发现，对水痘易感的健康成人可获益于水痘疫苗接种，虽然疫苗免疫原 性在成人中要比在儿童中差；因此，成人需要接种 2剂次，以使 gp- ELISA的阳 性结果达到≥90%，因为有证据表明抗体水平可在接种数年后逐渐降低 1。 暴露后预防：在暴露于水痘后 3~5天内接种单剂次水痘疫苗已被证实可 极有效地预防中度/重度水痘（79%~100%），但对任何严重程度水痘疾病的 预防效果则差异甚大（9%~93%）。 28 Prymula R et al.Protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubella-varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313–1324. 29 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines。见： http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/;访问日期：2014 年 4月。 30 科研证据分级 –表 I：1剂次水痘疫苗对所有水痘的有效性。见： http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_1_dose.pdf. 31 科研证据分级 – 表 II：2剂次水痘疫苗对所有水痘的有效性。见： http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_2_doses.pdf. 8 在健康儿童和免疫功能低下儿童（HIV感染者和急性白血病患者）中开展的 随访期<15年的研究表明，接种水痘疫苗还可以预防带状疱疹；但还需要开展随 访时间更长的研究。 (2) 带状疱疹疫苗：一项上市许可前的随机临床试验显示，在约 38 500 名 60岁以上的受试者中，疫苗预防带状疱疹疾病的总体效力约为 51.3%，预防带状 疱疹后神经痛（PHN）的效力为 66.5%。亚组分析表明，带状疱疹疫苗在 60~69 岁人群中预防带状疱疹的效力为 64%，相对高于在≥70 岁人群中的预防效力 （37%）32,33,34。另有一项临床试验则证实，带状疱疹疫苗在 50~59 岁人群中的 效力较高，为 69.8%。 疫苗上市后的研究数据显示，疫苗预防带状疱疹疾病的总体效果为 55%， 预防眼部带状疱疹的效果（63%）和预防带状疱疹住院的效果（65%）则更高35,36。 一项上市后大型队列（共纳入 766 330名 65岁及以上的受试者）研究的数据证 明，疫苗预防偶发性带状疱疹的效果为 48%，预防 PHN的效果为 59%；在有白 血病、淋巴瘤或 HIV 感染的免疫功能受损患者中，疫苗的效果为 37%（95%可 信限：6%~58%）36。 保护期 (1) 水痘疫苗：在美国和日本开展的 4项研究表明，健康儿童接种 1剂次水 痘疫苗后，可诱导出长期持续存在的抗体37,38,39,40。不过，在开展这些研究时， 野生型水痘-带状疱疹病毒（VZV）仍在社区广泛流行。抗体随着时间的推移仍 持续存在或滴度甚至有所升高，可能与暴露于野生型 VZV而致外部抗原刺激的 加强效果有关，从而对这些研究结果的解释增加了难度。 流行病学证据表明，在一些研究中观察到受试者接种 1剂水痘疫苗后，疫苗 诱导的免疫力和/或效果会逐渐减弱；不过，在另外一些研究中未观察到这一现 象 2。一项荟萃分析（Meta-analysis）得出结论认为，接种 1 剂次水痘疫苗后， 疫苗诱导的免疫力可逐渐减弱（该结论基于 4项研究，在这 4项研究中疫苗的效 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271–2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years.Clin Infect Dis. 2012;54(7):922–928. 34 科研证据分级 – 表 III: 带状疱疹疫苗的效力。见： http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_efficacy.pdf. 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160–166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post-herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132–137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immunity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524–526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667–671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy children. Pediatrics. 1997;100(5):761–766. 9 果在接种后随着时间的推移而降低）；但该分析未考虑到不断变化的水痘流行病 学和暴露风险/传染力41一项随访期达 10年、比较 1剂次与 2剂次（病毒滴度为 2900~9000 PFUs。）接种方案的研究所估算的疫苗效力分别为 94.4%和 98.3% （P<0.001）。在接种 2剂次水痘疫苗 7~10 年后，受种者中未出现病毒学突破现 象；但在仅接种 1剂次的受种者中继续有水痘病例发生42。 (2) 带状疱疹疫苗：由于带状疱疹疫苗的研发时间和上市时间尚短，与该疫 苗保护期相关的数据还很有限 38。在≥60岁的成人中，该疫苗预防带状疱疹的效 力在接种后 0~4.9 年为 51%，在接种后 3.3~7.8 年则降至 40%43。在接种后随访 7~10年（随访期中位数：3.9年）估算，该疫苗预防带状疱疹的效力为 21%（95% 可信限：11%~30%），预防带状疱疹后神经痛（PHN）的效力为 35%（95%可信 限：9%~56%）44。按相同的时间间隔比较，疫苗预防 PHN的效力也从 67%降至 60%，虽然这一下降没有统计学意义。 水痘疫苗和带状疱疹疫苗的安全性 (1) 水痘疫苗：一项水痘疫苗安全性的证据性系统综述45得出结论认为，单 价水痘疫苗耐受性良好；健康儿童接种水痘疫苗后最常报告的不良事件均较轻 微，其中包括注射部位轻度压痛、发红和皮疹。一项上市许可前开展的临床试验 纳入了<11,000名儿童，其中 19%的受试者报告称注射部位疼痛，6%有局部水痘 样皮疹，15%有发热46, 47,48。一项研究49比较了 1 剂次和 2 剂次接种方案的安全 性情况，发现接种 2 剂次后注射部位不良反应的发生率略高[但 2 剂次受种者中 发热和水痘样皮疹的发生率反而低于 1剂次受种者（P=0.009，P=0.008）] 2。在 美国，上市许可证颁发后被动监测系统数据表明，报告的不良事件发生率为 52.7/10万剂，严重不良事件为 2.6/10万剂（接种约 4800万剂）50。欧洲的上市 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37-38):6655–6660. 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320–1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000674/WC5000 53462.pdf; 访问日期：2014年 4月。 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; 访问日期： 2014年 4月。 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518–525. 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409–1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643–647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49–54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170–177. 10 后监测数据（共接种约 330万剂）表明，报告的所有不良事件发生率为 30/10万 剂，其中 88%属于轻、中度51,52。 由水痘-带状疱疹病毒 Oka株引起的罕见并发症包括肺炎、肝炎、带状疱疹 脑膜炎、复发性带状疱疹、严重皮疹以及继发性 VZV传播，这主要发生于免疫 功能受损者或接种时有未被确诊的其他严重病症的患者。一项 2010 年水痘疫苗 相关不良事件的流行病学、临床和生物学证据性系统综述表明，现有证据支持在 水痘疫苗与下述 5种罕见或极罕见的不良事件之间存在因果关系：(i)疫苗株病毒 播散，但未累及器官（例如，水痘样皮疹扩展至初始注射部位之外的其他皮节）； (ii)疫苗株病毒播散，且累及器官（例如，肺炎、脑膜炎等），可发生于确诊的免 疫缺陷者；(iii)（带状疱疹）疫苗株重新活化，但未累及器官；(iv)疫苗株重新活 化，且累及器官；(v)过敏反应 2,53,54。 上市许可前“麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗（MMR）+水痘”联合疫苗（MMRV） 的临床试验表明，发热的发生率（在接种后第 0~42 天）在接种第一针 MMRV 疫苗的 12~13月龄儿童中显著高于接种第一针MMR疫苗和单独接种水痘疫苗的 儿童 27。一项对近期发表的关于MMRV联合疫苗上市后安全性研究的综述发现， 与单独接种MMR疫苗和水痘疫苗相比，12~23月龄儿童在接种该联合疫苗后存 在发生热性惊厥的新风险55。在接种后第 5~12天或第 7~10天，与同期单独接种 MMR 疫苗和单价水痘疫苗的儿童相比，接种第一剂 MMRV 的儿童中热性惊厥 的发生率要高出一倍[相对危险度（RR）=2.0；95%可信限：1.4~2.9；相对危险 度（RR）=2.2；95%可信限：1.0~4.7]，亦即每 2300~2700 名接种该联合疫苗的 儿童中会多发生 1 例热性惊厥56,57,58。在儿童出生后第 2 年或 4~6 岁时接种第 2 剂MMRV疫苗后 42天内，其全身性反应（包括发热）未见差异59,60,61。 (2) 带状疱疹疫苗：随机对照试验（RCTs）和上市后研究表明，带状疱疹疫 苗对免疫功能正常的成人是安全的。一项纳入 38 500名受试者的大规模 RCT显 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878–5882. 52 科研证据分级 – 表 IV: 水痘疫苗的安全性。见： http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184–189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, Institute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 全球疫苗安全咨询委员会, 2012年 12月 (http://www.who.int/wer/2013/wer8806.pdf?ua=1; 访问日期： 2014年 2月)。 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656–4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 科研证据分级 – 表 V: MMR+水痘疫苗(MMRV)的安全性.见 http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/mmrv_grad_safety.pdf 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326–333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265–272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 11 示，接种后 42天内，疫苗组和安慰剂组中一种或多种严重不良事件的发生率均 小于 0.1%33。不良反应事件包括注射部位出现带状疱疹样皮疹、红斑、疼痛/触 痛和肿胀。26%~35%的疫苗受种者报告称出现了注射部位不良反应，带状疱疹 样皮疹的发生率为 0.1%。更详尽的疫苗不良事件亚组研究显示，接种后 42天内， 疫苗组和安慰剂组中严重不良事件的发生率分别为 1.9%和 1.3%（P=0.038）。疫 苗组和安慰剂组的死亡率均为 4.1%34。其他研究也报道了相似的安全性数据62,63。 水痘疫苗和带状疱疹疫苗与其他疫苗同时接种 (1) 水痘疫苗：研究发现，单价水痘疫苗可安全地与其他儿童期疫苗 [如白 喉-破伤风-无细胞百日咳三联疫苗（DTaP）、白喉-破伤风-无细胞百日咳-灭活脊 灰联合疫苗（DTaP-IPV）、流感（LAIV）疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗（Hib）、 Hib-乙肝联合疫苗（Hib-HepB）和麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR）]同时接种， 并具非劣性免疫原性 24, 25。此外，麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫苗（MMRV）可 安全地与白喉-破伤风-百日咳-灭活脊灰联合疫苗（DTP-IPV）或白喉-破伤风-无 细胞百日咳-乙肝-灭活脊灰/b 型流感嗜血杆菌（DTaP-HBV-IPV/Hib）或白喉-破 伤风-无细胞百日咳+b型流感嗜血杆菌/乙肝联合疫苗（DTaP+Hib/HepB）或甲型 肝炎疫苗同时接种，并具非劣性免疫原性 25,27。MMRV 与四价脑膜炎球菌-白喉 毒素无毒突变体交叉反应物质结合疫苗（MenACWY-CRM）（12月龄时）或与 4 价脑膜炎球菌-破伤风类毒素结合疫苗（ACWY-TT）同时接种是安全的。MMRV 与 7价肺炎球菌多糖结合疫苗(PCV-7）或 10价肺炎球菌-不可分型流感嗜血杆菌 蛋白 D结合疫苗同时接种后，其安全性均未见降低。MMRV同时与多组分 B型 脑膜炎球菌疫苗（4CMenB）接种仍具免疫原性，但可伴有反应原性的升高（与 4CMenB剂次一起接种后发热率较高）2,64。尚无有关同时接种水痘疫苗和黄热病 疫苗的资料。 (2) 带状疱疹疫苗：在≥50 岁的成人中，同时接种带状疱疹疫苗和灭活流感 疫苗，不会导致这两种疫苗的免疫原性下降。无论带状疱疹疫苗和流感疫苗是同 时接种还是序贯接种（间隔 4周），抗体反应是相似的65。虽然有一项研究发现， 同时接种带状疱疹疫苗和肺炎球菌多糖疫苗后，水痘-带状疱疹病毒（VZV）抗 体效价显著降低66，但是，一项纳入>76 000 名受试者的回顾性队列研究证实， 带状疱疹疫苗的效果不会因为同时接种肺炎球菌多糖疫苗而受到影响 36。 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545–554. 63 科研证据分级 – 表 VI: 带状疱疹疫苗的安全性。见： http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825–835. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administration of ZOSTAVAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499–1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vaccines in adults≥60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894–902. 12 免疫功能低下者和特殊的高危人群 在免疫功能低下者中，例如先天性或获得性细胞免疫缺陷者，包括急性白血 病患者以及正在接受化疗、放疗或大剂量类固醇治疗的患者，水痘和带状疱疹的 发病率和死亡率显著增高 1。 已有一种水痘疫苗获准在部分免疫功能低下者中使用，而另一种水痘疫苗尚 未获得这方面的许可。所有免疫功能低下者均禁忌接种带状疱疹疫苗。 数项研究均强调了在癌症，尤其是急性淋巴细胞性白血病（ALL）患儿中水 痘的严重程度，特别是那些正在接受化疗的患儿67,68。与普通人群相比，免疫功 能中度/严重低下的 HIV感染者的水痘发病率和死亡率较高。然而，HIV感染儿 童发生严重水痘和死亡的风险并不像白血病患儿那么高。尽管与其他健康儿童相 比，水痘疾病在 HIV感染儿童中影响更广、病程更久且更易复发，但 HIV感染 儿童中因水痘而死亡或出现严重并发症的情况并不多见69,70。HIV 感染儿童中水 痘-带状疱疹病毒感染的重要疾病负担表现是带状疱疹疾病，其风险比普通人群 要高 10~25倍71。此类风险与免疫抑制的水平（以原发感染水痘时的 CD4+ T细 胞数测定）直接相关。 (1) 水痘疫苗接种：上市后的安全性数据表明，与健康儿童相比，水痘疫苗 接种在细胞免疫缺陷的儿童中发生不良事件（部分为严重不良事件）的风险较高。 约 50％正在接受维持化疗的白血病患儿接种水痘疫苗后可出现泛发性皮疹，40% 的患儿皮疹严重，需要以大剂量口服或静脉注射阿昔洛韦（acyclovir）进行治疗。 接种第 2剂次后皮疹较少发生，仅见于 10%仍在接受维持化疗的患儿。 研究表明，在病情已缓解至少 1年的白血病患儿中，接种第 1剂水痘疫苗后 血清阳转率为 82%，接种第 2 剂后血清阳转率为 95%。尿毒症患儿在接受肾移 植前接种单剂次水痘疫苗，其血清阳转率可达 87%。据另一项研究估算，62％的 肾功能衰竭儿童在接种水痘疫苗 1年后体内可出现保护性抗体 1。 另有数项研究探讨了在免疫功能低下儿童中，接种 2剂次水痘疫苗后的效力 或效果，发现其在白血病儿童中为 86%，在接受肾移植的儿童中为 73%（儿童 在移植前接种疫苗）。在无严重免疫抑制的 HIV感染儿童中，水痘疫苗预防水痘 的有效率为 82%，预防带状疱疹的有效率为 100％2。 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465–472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients – a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931–933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838–842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1–166. 13 在针对 HIV 感染儿童接种水痘疫苗的研究中，尚无一项研究是在严重免疫 抑制（CD4+ T细胞计数<15%）的患儿中开展的。CD4+T细胞计数≥15%的 HIV 感染儿童中未曾报告过严重的疫苗相关不良事件。无论受种者的免疫状态如何， 83%的水痘疫苗受种者在接种 2 剂次后至少可出现一项水痘-带状疱疹病毒 （VZV）特异性免疫指标（抗体和/或细胞免疫）。两项研究（患儿数占全部 HIV 阳性儿童研究的 50%以上）报道，局部不良反应率在接种第 1剂次后为 5%~20%， 第 2剂次后则为 3%~12%2。世卫组织全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）得出 结论认为，在 CD4+T 细胞计数≥15%的 HIV 感染儿童中接种水痘疫苗是安全、 有效的72。 VZV可在医疗卫生保健机构内传播，被认为是公认的医疗和公共卫生问题。 通常患者和医疗卫生人员之间接触密切，因此他们感染和传播 VZV的风险较高。 特别需要关注的是某些易感人群（例如早产儿、孕妇以及因接受免疫抑制治疗或 罹患恶性疾病而致免疫功能低下的患者），这些人发生严重 VZV疾病（水痘或带 状疱疹）的风险高 1,2。 妊娠期禁忌接种水痘疫苗。不过，一项 17年妊娠登记数据的综述发现，在 既往血清阴性、但在妊娠期非有意接种了水痘疫苗的孕产妇所产的 157名活产婴 儿中，未发现先天性水痘综合征或出生缺陷病例（率= 0%，95%可信限：0.0~2.4）； 在全部出生登记数据中也是如此（共 735名活产婴儿）73。然而，这些数据并不 能排除血清阴性的孕产妇在高风险期暴露于 VZV感染后，发生先天性水痘综合 征的最大理论风险为 4%。 (2) 带状疱疹疫苗接种：由于带状疱疹疫苗是一种病毒浓度较高的活疫苗， 故生产厂商规定禁忌对象为所有免疫抑制者，无论是获得性、先天性、医源性或 是因疾病所致。因此，只有几个小规模的上市后研究评估过免疫功能低下者接种 带状疱疹疫苗的安全性和效果。疫苗对一些经过遴选的免疫功能低下者一般来说 还是安全的，并具有免疫原性。 疫苗接种的影响 (1) 水痘疫苗：少数工业化国家已将水痘疫苗接种纳入本国的儿童免疫规 划，结果使水痘相关发病和死亡显著减少。美国引进该疫苗之前，平均每年报告 水痘病例 400万例，由此导致每百万人中有 41~50人住院，0.4~0.6人死亡 1。1995 年，美国将 1剂次水痘疫苗纳入常规儿童免疫规划；此后 5年，在该疫苗覆盖率 达到 80%以上的社区，19~35月龄儿童总的水痘发病率降低了 70%以上74。虽然 72 全球疫苗安全咨询委员会, 2013年 6月 12~13日。见： http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf; 访问日期：2014年 6月. 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. 见：http://www.merckpregnancyregistries.com/varivax.html; 访问日期：2014年 6月。 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606–611. 14 目标年龄组水痘发病率降低幅度最大，但所有年龄组的发病率都有下降，包括成 人和不符合接种条件的婴儿，表明该疫苗接种除能保护目标人群外，还有明显的 群体保护效应 1,2。死亡人数、住院人数、暴发次数和病例数均持续下降，至极低 水平，尤其是在儿童。在年龄较大的人群，水痘的发病率或发病均未升高。2006 年，美国引进了 2剂次水痘疫苗接种，其后，病毒学突破病例的发病率进一步降 至 2/1000患者-年，且接种过 2剂次水痘疫苗的儿童均未出现水痘75。 有人担心：随着儿童水痘疫苗接种的大力推广，会减少人群中水痘-带状疱 疹病毒（VZV）的暴露，导致剩下的水痘病例主要分布于年龄较大的人群。由于 成人水痘并发症的发生率高于儿童，感染的年龄峰值上移，使其总的发病略有增 加，尽管病例总数可能减少76。在美国，广泛引进 1剂次水痘疫苗接种后，观察 到由于低龄儿童（水痘疫苗接种目标年龄组）中水痘大幅降低而引起的发病年龄 的变化。但是，大龄儿童和成人的水痘发病率仍远低于水痘疫苗引进之前77。 建模研究已用于评估引进大规模水痘疫苗免疫规划后，感染年龄的推迟及其 可能产生的影响。在高收入国家，水痘疫苗覆盖率或<30%或≥80%，均长期（30 年）保持在稳定状态，预测由于感染年龄推迟而导致水痘发病增加的风险极低。 然而，如果疫苗覆盖率长期保持在中等水平（30%~70%），则感染年龄的推迟可 能会增加水痘相关的发病和死亡78。此外也建立了一些模型，预测低收入和中等 收入国家引进水痘疫苗免疫规划后，是否有较高的风险导致感染年龄推迟和发病 增加。有文献对代表不同水痘血清阳性率和不同地理区域的国家进行了分析，包 括南亚（印度，斯里兰卡的城市和农村）、东亚和太平洋地区（马来西亚、新加 坡、泰国）、拉丁美洲和加勒比地区（玻利维亚、巴西、圣卢西亚）和非洲（肯 尼亚、尼日利亚）。分析显示，在水痘血清阳性率为中/高水平的低收入和中等收 入国家，如 1剂次水痘疫苗覆盖率长期维持在 20%~80%之间，导致感染年龄推 迟的风险很大，这样会使水痘死亡增加。在水痘血清阳性率很低（在 20岁人群 中低于 20%~30%）以及水痘疾病负担最高的低收入和中等收入国家，感染年龄 极少或不会发生变化，但在达到中等水平免疫覆盖率时，水痘相关死亡和发病明 显减少。据该模型预测，在大多数低收入和中等收入国家，水痘疫苗覆盖率必须 达到≥60%，发病才会大幅减少79。 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389–1396. 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211–219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121–1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. 博 士论文, 卫生经济学方向，伦敦城市大学（City University, London），英国 2004。 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccines. 见： http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/5_The_potential_impact_Varicella_vaccination_Low_ Middle_Income_Countries_feasibility_modeling.pdf?ua=1; 访问日期：2014年 4月。 15 有人担心，实施常规水痘疫苗免疫接种后，可能会减少自然传播的水痘-带 状疱疹病毒（VZV）所引起的外源性“免疫加强”，从而导致带状疱疹发病率的增 加 76。现有的数据是相互矛盾的：有些研究表明，通过常规水痘疫苗免疫接种， 较低强度的 VZV 循环对带状疱疹疾病的影响微乎其微80,81,82。而另一些模型/研 究显示，暴露于外源性水痘病毒有保护隐匿性 VZV感染成人免患带状疱疹的作 用83,84。 已在许多发达国家（澳大利亚、加拿大、日本、西班牙、英国和美国）开展 过多项研究，调查人群中的带状疱疹罹患率；多数研究均有证据显示，带状疱疹 的发病率呈上升趋势。然而，在已实施水痘疫苗接种规划的国家，带状疱疹发病 率的上升始于疫苗引进之前，其原因尚不清楚。美国近期的一项分析未发现水痘 疫苗引进前后带状疱疹发病率上升趋势（斜率）之间存在差异。在没有儿童水痘 疫苗接种规划的国家，同样观察到带状疱疹发病率的上升趋势。 在加拿大、芬兰、英格兰和威尔士、以及比利时开展的关于疫苗影响的建模 研究比较评估也预测到非常相似的动力学特性，即，常规儿童水痘疫苗接种将使 带状疱疹发病率在引进疫苗后大约 50年内持续升高，其假设是：外源性“加强免 疫”的缺乏会使带状疱疹发病率增加。这些模型也一致预测，如能保持足够高的 疫苗覆盖率，水痘疫苗接种规划可望在相当长时间（即在引进儿童水痘疫苗接种 规划 50年后）降低带状疱疹发病率 2。在对这些模型进行解读时应倍加审慎，因 为某些影响因素（包括可能随时间推移而变化的疫苗效力以及暴露于水痘病毒所 形成的外源性“加强免疫”的程度），尚存在诸多不确定性。这些因素均会影响带 状疱疹发病率，而目前尚无相关数据。2013 年，一篇有关通过暴露于水痘患者 降低带状疱疹风险的多学科系统综述，分析了经同行评审发表的关于外源性“加 强免疫”方面的研究。包括 13 篇关于“广泛开展水痘疫苗接种后的带状疱疹发病 率”的观察性研究，4 篇关于“再次暴露于水痘-带状疱疹病毒后的免疫力”的纵向 研究，9篇关于流行病学风险因素的研究，7篇数学建模研究及 7篇其他研究 11。 该综述得出结论认为，外源性“加强免疫”的问题确实存在，但可能因人因地而异， 且其程度还需要通过现场研究适当加以确定。 (2) 带状疱疹疫苗：仅有少数几个国家采纳了常规带状疱疹疫苗接种。要了 解大规模带状疱疹疫苗接种规划对带状疱疹发病率的影响还需要开展持续的监 测。 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580–8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites – United States, 1995–2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71–75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744–751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651–669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case–control study. Lancet. 2002;360(9334):678–682. 16 成本效果 (1) 水痘疫苗：一项文献综述发现，有 41项研究（含 2篇综述85,86）探讨了 儿童期水痘疫苗接种的成本效果问题。其中，多数研究来自欧洲和北美（德国、 西班牙、瑞士、英国和美国），2项来自中国台湾，1项来自以色列，1项来自新 加坡。大多数研究并未包含虑及社区保护效应的动力学模型，故很有可能低估水 痘疫苗接种的影响。然而，尽管上述研究的质量不一，但结果大体上是一致的： 儿童水痘疫苗接种规划从社会的角度来看是可以节约成本的，从卫生保健支付者 的角度来看是具备成本效果的（如不考虑其对带状疱疹发病率的任何潜在影响）， 但如果考虑带状疱疹疾病的自然史则不具备成本效果。就效应的强度而言，多数 研究显示，儿童水痘疫苗接种是极具成本效果还是不具备成本效果主要取决于对 带状疱疹发病率的假设。来自这些研究的证据都是间接的，因其是基于建模，要 考虑水痘疫苗接种后形成的社区保护、疫苗保护期的不确定性以及水痘疫苗接种 对带状疱疹发病率的影响等因素。 目前尚无有关低收入和中等收入国家中常规儿童水痘免疫接种的成本效果 数据。现有的建模分析所采用的一些参数（包括基础流行病学、混合模式、疫苗 价格和卫生保健费用）均来自高收入国家；无法依据这些模型来设想低收入和中 等收入地区接种水痘疫苗的成本效果。 (2) 带状疱疹疫苗：获自高收入国家的有关带状疱疹疫苗的成本效果研究发 现，从 65~70岁左右的老年人接种带状疱疹疫苗，其质量调整生命年（QALY） 有所增加方面来考虑，11个国家中有 10个国家接种带状疱疹疫苗是具备成本效 果的。不过，所假设的带状疱疹疫苗接种后的免疫保护期仍无定论，因为近期试 验结果表明，免疫保护力可随着时间的推移而逐渐减弱87。 世界卫生组织的立场 在疫苗引进前，水痘和带状疱疹所构成的严重疾病和死亡远远低于其他流行 的疫苗可预防疾病（如麻疹、百日咳、轮状病毒感染或侵袭性肺炎球菌疾病）， 但水痘疫苗在降低水痘-带状疱疹病毒（VZV）所致疾病的发病率和死亡率方面 的公共卫生价值（特别是在脆弱人群中）已获得广泛认可。 1. 水痘疫苗接种： 各国在决定将水痘疫苗纳入常规儿童免疫规划前，应开展充分的疾病监测以 评估水痘的疾病负担；在引进水痘疫苗接种后，仍应继续开展监测。 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753–782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13–38. 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vaccination. Pharmacoeconomics. 2013;31(2):125–136. 17 在水痘已构成重大公共卫生负担的国家，可考虑将水痘疫苗接种纳入常规儿 童免疫规划。不过，应确保有足够的资源，使水痘疫苗覆盖率达到和保持≥80%。 在一些地方，水痘疫苗覆盖率长期低于 80%可能使水痘感染年龄上移，导致该人 群水痘发病率和死亡率升高，尽管病例总数有所减少。有关儿童水痘疫苗接种的 决策还应虑及其对带状疱疹可能产生的影响。 决定引进常规儿童水痘免疫接种的国家应在 12~18 月龄给予首剂水痘疫苗 接种。所推荐的接种剂次取决于疫苗接种规划的目标。接种 1剂次足以减少水痘 的死亡和严重病例的发生，但不足以预防数量减少了的病毒的循环以及暴发。接 种 2剂次则效果更好；因此，对于一些将免疫规划的目标设定为除了减少死亡和 严重病例的发生外，还要进一步减少水痘病例数和暴发的国家，应建议接种 2 剂次。应遵照疫苗生产厂商所建议的，2个剂次间的最小间隔时间为 4周至 3个 月。 各国可使用单价疫苗或麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫苗（MMRV），具体应 考虑疫苗的安全性和效果。例如，在 12~18月龄接种第 1剂次MMRV联合疫苗 后（不是在接种第 2剂次后），受种者有较高风险发生热性惊厥。 在一些国家，水痘感染平均年龄较大（≥15 岁），表明人群中易感者的比例 高，可考虑采取其他疫苗接种策略，如为无水痘免疫力证据的青少年和成人提供 水痘疫苗接种。该策略需要采用 2剂次接种程序。 特殊人群、禁忌证和注意事项 先天性或获得性免疫缺陷者通常禁忌接种水痘疫苗。但是由于某些免疫功能 低下者组群发生水痘时，疾病严重程度会增加，故对这些组群可考虑接种水痘疫 苗（2 剂次）。在此类人群中使用单价疫苗时，应只考虑在随时可得到专门的水 痘抗病毒治疗，且在有医师具备与这些患者相关的疫苗处置技能的医疗机构中进 行。MMRV疫苗尚未在免疫功能低下者中进行试验，故属禁忌使用。 临床稳定的 HIV感染儿童或成人(其 CD4+T细胞测定值≥15%），包括那些正 在接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者，均可考虑接种水痘疫苗（2 剂次）。艾滋病毒检测并非接种水痘疫苗的先决条件。尚未在 CD4+T细胞测定值 <15%者或临床/免疫学不稳定者中进行水痘疫苗研究，故不应在这些患者中使用 疫苗。 有急性淋巴细胞性白血病（ALL）史的易感者和患有某种实体肿瘤者，如系 已成功完成化疗且不大可能复发的，可在全部化疗结束至少 3个月后接种水痘疫 苗。 应遵循有明确规定的疫苗接种时间安排的方案，其中包括维持化疗后患者出 现缓解的时间、中断化疗（包括皮质类固醇）的时间、疫苗接种前后以及在接种 疫苗时可接受的淋巴细胞和血小板计数最小值。 18 考虑为其他正在使用或曾使用过免疫抑制剂的患者接种水痘疫苗时，应与该 领域的专家讨论。孤立性抗体免疫缺陷（低丙种球蛋白血症或丙种球蛋白缺乏症） 患者可安全地接种水痘疫苗，但水痘疫苗不得接种于有抗体生成缺陷的复杂免疫 缺陷患者，包括细胞免疫缺陷（如重症复合性免疫缺陷）或患有任何以细胞免疫 缺陷为特征的病症者（除了上述的 HIV、ALL和某些实体肿瘤）。 在已引进常规水痘-带状疱疹病毒（VZV）疫苗接种的国家，与发生严重疾 病风险较高的免疫功能低下者（如早产儿或白血病/实体肿瘤患儿）密切接触的 易感家庭成员应考虑接种 2剂次水痘疫苗。2个剂次间的间隔时间应遵照疫苗生 产厂家所建议的最短时间间隔。即便所在国常规儿童免疫规划采用的是 1剂次水 痘疫苗接种方案，仍推荐为免疫功能低下者的家庭接触者接种 2剂次疫苗，以获 得更好的效果。 暴露后 3~5天内尽快接种疫苗，可以有效预防疾病，此举在已将常规水痘疫 苗接种纳入定期免疫程序的地方也应予以考虑。 妊娠期禁忌接种水痘疫苗，接种水痘疫苗后至少 4周方可考虑怀孕。不过， 从有限的资料来看，由妊娠期非有意接种了水痘疫苗的孕妇所生婴儿中未显示有 先天性水痘综合征病例。如妊娠期非有意接种了水痘疫苗，无需终止妊娠。不建 议在接种水痘疫苗前进行常规实验室检测以明确妊娠状况。在已将水痘疫苗纳入 常规免疫规划的国家，应努力为不具备免疫力证据的妇女提供咨询并为其接种水 痘疫苗（接种时间可选在妊娠前或产后），以在其后妊娠时预防水痘感染。 与其他疫苗同时接种 水痘疫苗可与已纳入常规儿童免疫规划的其他疫苗同时接种。除非是与其他 病毒活疫苗（麻疹疫苗、麻疹-风疹疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗）同时接种，否 则接种间隔时间应至少为 28天。 旅行者疫苗接种 与普通人群相比，旅行者罹患或传播水痘或带状疱疹的风险并未增加。世卫 组织并未特别推荐为旅行者接种水痘疫苗和/或带状疱疹疫苗，不过，旅行者（儿 童和成人）均应根据本国的免疫接种程序完成常规疫苗接种（接种水痘疫苗和/ 或带状疱疹疫苗）。 医疗卫生工作者免疫接种 在与医疗卫生工作者直接接触的人群罹患严重水痘的风险高的地方，国家应 考虑为潜在易感（即未接种过水痘疫苗且无水痘史）的医疗卫生工作者接种 2 剂次水痘疫苗，即便该疫苗并未纳入本国的常规免疫规划程序。如财政预算有限， 不能为所有易感医疗卫生工作者提供水痘疫苗接种，则应优先接种那些与易发生 19 严重水痘并发症的高危者（如：严重免疫功能低下患者以及胎龄未满 28周或出 生体重低于 1000 克的早产儿）密切接触的医疗卫生人员。考虑到当地的一些因 素对水痘流行病学有显著影响，这一适应症应由区域/国家层面来确定。 2. 带状疱疹疫苗接种： 由于大多数国家的带状疱疹疾病负担尚不清楚，且缺乏有关带状疱疹这种相 对较新疫苗使用情况的数据，世卫组织目前尚未就如何常规使用带状疱疹疫苗提 出任何建议。 目前，关于带状疱疹疫苗接种所提供的保护期的数据不足，但有初步证据表 明，保护效力随着时间的推移而减弱。此外，有关带状疱疹疫苗接种的最佳年龄 以及接种加强剂次的潜在作用均不确定。然而，在一些国家，尤其是那些人口老 龄化的国家和人口结构趋向老龄的国家，如果带状疱疹疾病负担严重，或认定疫 苗接种规划有益，可以决定引进常规带状疱疹疫苗接种。 决定实施带状疱疹疫苗接种规划的国家，确定最佳接种年龄和接种（剂次） 程序时，应考虑依赖于年龄的带状疱疹疾病负担、疫苗效果、保护期和成本效果。 （Weekly Epidemiological Record. No.25, 2014, 89, 265–288）