Antibiotics in the management of shigellosis Shigellosis is becoming an increasingly significant public health problem because of the development of multiple antimicrobial resistances which result in frequent treatment failure, leading to complications and deaths. The use of an effective antimicrobial against shigellosis alleviates the dysenteric syndrome, fever and abdominal cramps, reduces the duration of pathogen excretion, interrupts disease transmission and reduces the risk of potential complications. In ideal situations, a stool or rectal swab sample should be processed for laboratory confirmation of diagnosis and drug sensitivity testing before institution of antimicrobial therapy. However, this is rarely possible, and empiric antimicrobial therapy is instituted based on the knowledge of the antimicrobial resistance pattern of Shigella strains circulating locally.
Traitement de la shigellose par les antibiotiques La shigellose constitue un problème de santé publique de plus en plus important du fait de la multirésistance croissante aux antimicrobiens qui entraîne fréquemment l’échec du traitement et se solde par des complications, voire la mort. L’administration d’un antimicrobien efficace à un malade atteint de shigellose atténue le syndrome dysentérique, la fièvre et les douleurs abdominales, réduit la durée de l’excrétion de l’agent pathogène, interrompt la transmission de la maladie et réduit le risque de complications potentielles. Si la situation le permet, on examine un prélèvement de selles ou un écouvillonnage rectal pour confirmer le diagnostic au laboratoire et on procède à un antibiogramme avant de commencer le traitement antimicrobien. Toutefois, cela est rarement possible et un traitement antimicrobien empirique est instauré en fonction de la résistance aux antimicrobiens des souches de Shigella circulant localement.
Antibiotics used to date The choice of antimicrobials effective in treating shigellosis has become very limited. Tetracycline, ampicillin and co-trimoxazole, once used as first-line antimicrobials, are no longer effective. Shigella strains are often sensitive in vitro to some antimicrobials such as furazolidone, gentamicin, early generation cephalosporin and amoxicillin. However these antibiotics, including gentamicin if given orally, are not clinically effective against Shigella and should therefore not be recommended or used. At present, nalidixic acid is widely used as the first-line antimicrobial against Shigella in many countries. However, it is becoming increasingly ineffective in many parts of the world.
Antibiotiques utilisés à ce jour Le choix des antimicrobiens efficaces contre la shigellose est désormais très limité. Les antimicrobiens de première intention précédemment utilisés – tétracycline, ampicilline et co-trimoxazole – ne sont plus efficaces. Les souches de Shigella sont souvent sensibles in vitro à certains antimicrobiens - furazolidone, gentamicine, céphalosporine de première génération et amoxicilline. Cependant, ces antibiotiques, et notamment la gentamicine administrée par voie buccale, sont cliniquement inefficaces contre Shigella et ne devraient donc pas être recommandés ni utilisés. Dans de nombreux pays, l’acide nalidixique est actuellement l’antimicrobien de première intention utilisé sur une grande échelle contre Shigella. Son efficacité, toutefois, régresse dans de nombreuses parties du monde.
Nalidixic acid versus ciprofloxacin Nalidixic acid and ciprofloxacin both belong to a group of antimicrobials known as “quinolones”, nalidixic acid being the first antimicrobial agent developed in this family of antibiotics. In a few clinical trials conducted in the 1970s and 1980s, nalidixic acid was shown to be clinically effective against Shigella. When resistance against the commonly used antibiotics (ampicillin, co-trimoxazole) became increasingly prevalent in the 1980s, nalidixic acid became the drug of choice for treating shigellosis despite of the failure of nalidixic acid to rapidly terminate faecal excretion of Shigella. The newer quinolones, such as ciprofloxacin, have been shown to have some significant advantages over nalidixic acid. Firstly, their activity against Enterobacteriaceae is several thousandfold greater than that of nalidixic acid. Secondly, ciprofloxacin is 100 to thousandfold less prone than nalidixic acid to selection of single-step spontaneous highly resistant organisms. And thirdly, simplified treatment regimens (2 doses per day for 3 days instead of 4 doses per day for 5 days with nalidixic acid) have been shown to be very effective against all species of Shigella. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 39, 24 SEPTEMBRE 2004
Acide nalidixique contre ciprofloxacine L’acide nalidixique et la ciprofloxacine appartiennent au groupe d’antimicrobiens des «quinolones», l’acide nalidixique étant le premier antimicrobien mis au point dans cette famille d’antibiotiques. Quelques essais cliniques effectués dans les années 70 et 80 ont établi l’efficacité clinique de cette molécule contre Shigella. Suite à la résistance accrue aux antibiotiques couramment utilisés (ampicilline, co-trimoxazole) dans les années 80, l’acide nalidixique est devenu le médicament de choix contre la shigellose malgré son incapacité à interrompre rapidement l’excrétion fécale de Shigella. On a observé que les quinolones plus récentes, telle la ciprofloxacine, comportaient des avantages sensibles par rapport à l’acide nalidixique. Premièrement, ils sont plusieurs milliers de fois plus actifs que l’acide nalidixique contre les entérobactériacées. Deuxièmement, la ciprofloxacine entraîne de 100 à mille fois moins que l’acide nalidixique la sélection de micro-organismes dont la haute résistance spontanée résulte d’une seule modification. Troisièmement, les traitements simplifiés (2 doses quotidiennes sur 3 jours au lieu de 4 doses sur 5 jours pour l’acide nalidixique) se sont révélés très efficaces contre toutes les espèces de Shigella. 355
In countries where nalidixic acid is still effective against shigellosis, ciprofloxacin is often used as a second-line antimicrobial for treating strains resistant to nalidixic acid. However, as they belong to the same antibiotic family, it is not surprising that strains resistant to nalidixic acid, show some degree of cross-resistance to ciprofloxacin and other newer quinolones. In fact, the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of ciprofloxacin is increased in strains already resistant to nalidixic acid, and appearance of full resistance to ciprofloxacin is probably hastened when this antibiotic is used as a second-line treatment against strains already resistant to nalidixic acid.
Dans les pays où l’acide nalidixique demeure efficace contre la shigellose, la ciprofloxacine est l’antimicrobien de deuxième intention souvent utilisé contre les souches résistantes à l’acide nalidixique. Il s’agit toutefois de la même famille d’antibiotiques et il n’est donc pas surprenant que les souches résistantes à l’acide nalidixique présentent une certaine résistance croisée à la ciprofloxacine et à d’autres quinolones plus récentes. En fait, la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ciprofloxacine augmente avec les souches déjà résistantes à l’acide nalidixique et l’apparition d’une résistance totale à la ciprofloxacine est probablement accélérée lorsque cet antibiotique est utilisé en deuxième intention contre des souches déjà résistantes à l’acide nalidixique.
New recommendations for the management of shigellosis Based on these findings, experts meeting in Bangladesh in February 2004 recommended that nalidixic acid should no longer be recommended for the management of Shigella infection and that ciprofloxacin should become the firstline antibiotic to treat shigellosis. Two major concerns were considered by the experts when making this recommendation: (i) the safety of ciprofloxacin in children; and (ii) the cost of this antibiotic compared with previously recommended treatment. (i) Safety. Concern about the safety of quinolones came from the results of studies showing that both nalidixic acid and the newer quinolones could cause arthropathy in young animals. However, in developed countries nalidixic acid has been used in children for more than 30 years to treat urinary tract infections, sometimes for prolonged periods, with no reports of resultant arthropathy. In developing countries, nalidixic acid has been the recommended first-line treatment for shigellosis for many years, and has been used routinely to treat children, again without reports of arthropathy. Extensive use of the newer quinolones in children during the past few years has also confirmed the remarkable safety of these antibiotics, including the lack of reported arthropathies. There is therefore no reason to consider the potential toxicity of newer quinolones to be any greater than that of nalidixic acid. (ii) Cost. The cost of treatment with ciprofloxacin was an issue a few years ago when the drug was still under patent. However, the cost of ciprofloxacin has dropped significantly since the patent expired and the drug became available as a generic. The cost of treatment with ciprofloxacin is now about one-third that of treatment with nalidixic acid. For example, a 5-day course of treatment with nalidixic acid for a 15 kg child costs about US$ 0.34, while treatment of the same child for 3 days with ciprofloxacin costs about US$ 0.10. Based on its safety, efficacy and reduced cost, ciprofloxacin is now the recommended first-line antibiotic for shigellosis. The use of nalidixic acid should be discontinued, even in areas where it is still effective against Shigella. Ⅲ
Nouvelles recommandations pour le traitement de la shigellose Sur la base de ces résultats, les experts réunis au Bangladesh en février 2004 ont recommandé que l’utilisation de l’acide nalidixique ne soit plus recommandée pour le traitement de l’infection à Shigella et que la ciprofloxacine devienne l’antibiotique de première intention contre la shigellose. Les experts ont fondé leur recommandation sur deux aspects principaux: i) l’innocuité de la ciprofloxacine administrée aux enfants et ii) le prix de cet antibiotique par rapport au traitement antérieurement recommandé. i) Innocuité. L’inquiétude concernant l’innocuité des quinolones est née des résultats d’études montrant que l’acide nalidixique et les quinolones récentes pouvaient être cause d’arthropathie chez les jeunes animaux. Dans les pays industrialisés, cependant, l’acide nalidixique est utilisé depuis plus de 30 ans contre les infections des voies urinaires chez l’enfant, parfois pendant longtemps, sans qu’aucun cas d’arthropathie n’ait été signalé. Dans les pays en développement, l’acide nalidixique est recommandé en première intention contre la shigellose depuis de nombreuses années et il est utilisé systématiquement chez l’enfant sans qu’aucun cas d’arthropathie n’ait non plus été signalé. L’utilisation répandue des nouvelles quinolones chez les enfants ces dernières années a également permis de confirmer l’innocuité remarquable de ces antibiotiques, et notamment l’absence de cas d’arthropathie. Rien ne permet donc de penser que les nouvelles quinolones pourraient être plus toxiques que l’acide nalidixique. ii) Coût. Le coût du traitement par la ciprofloxacine était problématique il y a quelques années, lorsque le médicament était encore protégé par un brevet. Il a toutefois considérablement baissé depuis l’expiration du brevet et la vente du médicament générique. Le traitement par la ciprofloxacine coûte désormais trois fois moins cher que le traitement par l’acide nalidixique. Par exemple, le traitement d’un enfant de 15 kilos par l’acide nalidixique sur 5 jours coûte environ US$ 0,34 contre US$ 0,10 environ pour le traitement du même enfant par la ciprofloxacine sur 3 jours. Compte tenu de son innocuité, de son efficacité et de son moindre coût, la ciprofloxacine est désormais l’antibiotique recommandé en première intention contre la shigellose. Il convient de ne plus utiliser l’acide nalidixique, même dans les zones où il demeure efficace contre Shigella. Ⅲ