DebateV ¿Primates no humanos como donantes de o  rganos? Jonathan S. Allan1 El babuino y el cerdo son posibles animales de partida para xenotrasplantes en seres humanos. Por razones pra  cticas, los babuinos so  lo han sido propuestos por unos pocos cirujanos estadounidenses para demostrar la viabilidad de la idea. El trasplante cardiaco pedia  trico de Loma Linda realizado por Leonard Bailey en 1986 fue muy criticado, debido a los interrogantes e  ticos que suscito  el hecho de «experimentar» en un recie Ân nacido. Sin embargo, esta  n previstos otros xenoinjertos pedia Âtricos de corazo  n de babuino (1). En 1993 se Âgado de babuino, que efectuaron dos trasplantes de hõ tambie  n fracasaron por razones desconocidas. Esto ha sido un obsta  culo para la realizacio  n de nuevos Âgado (2). estudios sobre trasplantes de hõ Los activistas del SIDA contribuyeron a acelerar los ensayos de xenoinjertos en seres humanos en el caso de un paciente de SIDA al que se trasplanto  me  dula o  sea de babuino en un intento sumamente arriesgado de reconstituir su sistema inmunitario (3). La me  dula o  sea del mono no llego Âa crecer, pero el paciente se beneficio  en cierta medida del re  gimen preparatorio al que se le sometio  antes de la operacio  n. Como el procedimiento no implicaba la ablacio Ân de la me  dula o  sea del paciente, ese tejido conservo  plenamente su funcionalidad. Muchos investigadores criticaron severamente el experimento, Âficamente irrelevante y que aduciendo que era cientõ entran Äaba riesgos de enfermedad infecciosa, pero en Ânea de accio este caso la lõ Ân en salud pu  blica vino determinada por la presio  n de intereses especiales. Algunos de estos estudios pioneros han hecho ma Âs dan Ä o que beneficio en el campo de los xenotrasplantes, a causa de la publicidad negativa. Por otro lado, han hecho que la comunidad de interesados en este campo conozca mejor los problemas y la han dirigido hacia el uso de especies no primates. No obstante, siempre habra  alguien que quiera ser el primero en tener e  xito trabajando con primates, y  es donde una reglamentacio aquõ  n estricta puede prevenir nuevas pandemias causadas por infecciones Âficas. interespecõ El uso generalizado de primates no humanos ya se ha descartado, principalmente debido a los graves riesgos asociados a las enfermedades infecciosas de que son naturalmente portadores los babuinos (4). Tampoco es probable que pudiera disponerse de un nu  mero suficiente de babuinos, ni siquiera dedicando ingentes cantidades de fondos y de tiempo. Actualmente, la mayor colonia de babuinos se encuentra en la Southwest Foundation for Biomedical Research, Âan ma donde se crõ  s de 3200 babuinos con fines de Âa en investigacio Ân. Por desgracia, las pra  cticas de crõ ese centro no han tenido en cuenta la posibilidad de infecciones zoono  ticas. Por ejemplo, casi todos los babuinos adultos de esta colonia son portadores del Âmico, responsable de una infeccio virus espumoso sõ Ân Ârica persistente que se ha descubierto recienretrovõ temente en personas que trabajan con primates (5, 6). Ârica que La existencia de una nueva infeccio  n retrovõ puede transmitirse al ser humano a trave  s de heridas o de pinchazos con jeringuillas no es buena noticia. El trasplante de tejidos acompan  ctel de Äado de un co Âa la forma ideal de agentes inmunosupresores serõ transferir virus de simios al ser humano. Âa de los babuinos tambie La mayorõ  n son portadores del virus linfotro  pico de ce  lulas T de Ârica que provoca simio (STLV), otra infeccio  n retrovõ leucemia y linfomas de ce  lulas T en babuinos (7). La forma humana (HTLV) es fruto probablemente de la Âfica a partir de primates no transmisio  n interespecõ humanos (8). En las colonias en cautividad se observan tasas ma  s altas de infeccio  n por retrovirus y herpesvirus que en las colonias silvestres, lo que Âa intensiva puede repercutir negatiindica que la crõ vamente en la reserva de primates no humanos. Dada la diversidad de infecciones persistentes, elegir Âa una pra babuinos en este medio no serõ  ctica de salud pu  s, en ocasiones se  blica correcta. Adema Âa babuinos capturados incorporan al programa de crõ en estado salvaje, lo que puede sembrar nuevas infecciones en la colonia establecida. Âricas no Por otro lado, muchas infecciones võ son patoge  nicas en sus hospedantes habituales y so  lo dan lugar a pandemias cuando se transmiten a otros, como sucedio  con el SIDA. Actualmente es imposible predecir el resultado de esas infecciones zoono  ticas en receptores de xenoinjertos, o predecir la patogenicidad in vivo basa  ndonos en los estudios in vitro. Lo ma  s problema  tico es que los agentes nuevos Âan circular transmitidos por los xenotrasplantes podrõ en la poblacio Ân durante algu  n tiempo antes de que se Ândromes clõ Ânicos a trave manifestaran nuevos sõ  s de cambios en la prevalencia de las enfermedades. En el caso de los retrovirus, el tiempo que transcurre entre la infeccio Ân y la enfermedad declarada puede ser de Âan muchas las varios decenios, de modo que serõ Âan quedar infectadas antes de que personas que podrõ se detectasen cambios en la distribucio  n de la morbilidad. La prevencio  n de las infecciones, incluso de algunas de las conocidas, puede ser costosa. Por #
Comentarios publicados en ingle  s en el Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77 (1): 62±81. 1 Scientist, Department of Virology and Immunology, Southwest Foundation for Biomedical Research, 7620 N.W. Loop 410 at Military Drive, San Antonio, Texas 78228, EE.UU. c/e: jallan@icarus.sfbr.org; tel.: 1(210) 670-3275; fax: 1(210) 670-3332. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
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Debate ejemplo, se ha calculado que el costo de constituir una Âficos colonia de babuinos exenta de pato Âgenos especõ Âa a US$ 20 millones, y los primeros ascenderõ Âan listos para la donacio 50 animales no estarõ  n hasta los 5 o  10 an Ä os. Âa, los genes en ce  lulas humanas (9, 10). En teorõ Âan insertarse transducidos de ce  lulas porcinas podrõ en el genoma humano en caso de infeccio  n del receptor del xenoinjerto por un retrovirus endo  geno porcino. Si se realizasen miles de xenotrasplantes, eso Âa favorecer la evolucio podrõ Ân de quimeras de cerdo y ser humano. Âfica podrõ Âa convertirse en La ficcio  n cientõ realidad si un gen porcino Ðcodificador por ejemplo de una quimiocina, una enzima, un oncoge  n o una chaperonaÐ confiriese una ventaja selectiva. La cuestio Ân del quimerismo se ha examinado en el contexto de la transferencia de ce  lulas linfoides del donante como parte del xenoinjerto (leucocitos pasajeros) o por trasplante de me  dula o  sea en un intento de inducir tolerancia (11). Varios xenotrasÂficamente plantes propuestos se han disen Äado especõ para incorporar el microquimerismo como adyuvante de la induccio  n de tolerancia (12). El uso de me  dula o  sea puede contribuir al e  xito del xenotrasplante, pero los linfocitos extran Ä os persistentes derivados de la me  dula del donante pueden muy bien albergar virus persistentes, lo que aumenta las probabilidades de Âfica (13). Para poder proteger la infeccio Ân interespecõ salud pu  blica, estas cuestiones deben tener prioridad en cualquier debate sobre la eleccio  n de especies animales y la modalidad terape  utica. La historia nos ha ensen Äado que a la hora de trasplantar material animal debemos limitarnos a usar animales no primates inferiores. Aunque sometie  ramos a los babuinos a pruebas de deteccio  n de Âan situaciones pato Âgenos conocidos, sin duda surgirõ de gran carga emocional como la que condujo al trasplante de tejido de babuino a Jeff Getty. Por esos  como para evitar el peligro de que surjan motivos, asõ me  dicos poco escrupulosos que se dediquen a injertar o  rganos animales en seres humanos, debemos limitar nuestros esfuerzos en materia de xenotrasplantes a donantes ma  s seguros y econo  micos. En una reunio  n reciente patrocinada por la Organizacio  n de Cooperacio  n y Desarrollo Econo Âmicos (OCDE) junto con la Academia de Ciencias de Nueva York, hubo un claro consenso internacional en favor del uso de tejidos y ce  lulas porcinos (14). Todos, salvo algunos representantes estadounidenses, se opusieron ene  rgicamente al uso de primates para trasplantes. Puesto que los virus no respetan las fronteras nacionales, debemos confiar en que los Estados Unidos decidan llevar la iniciativa dando prioridad a la salud pu  mico campo  blica en este dina de la ciencia. n 1. Bailey, L. L., Gundry, S. R. Survival following orthotopic cardiac xenotransplantation between juvenile baboon recipients and concordant and discordant donor species: foundation for clinical trials. World journal of surgery, 1997, 21: 943±950. 2. Starzl, T. E. et al. Baboon-to-human liver transplantation. Lancet, 1993, 341: 65±71. 3. Exner, B. G., Neipp, M., Edstad, S. T. Baboon bone marrow transplantation in humans: application of cross-species disease resistance. World journal of surgery, 1997, 21: 962±967. 4. Allan, L. S. Xenotransplantation and possible emerging infectious diseases. Molecular diagnosis, 1996, 1 (3): 1±8. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Distintos riesgos de enfermedad infecciosa La mayor parte de los esfuerzos y el entusiasmo por los xenotrasplantes se han centrado en ce  lulas y tejidos porcinos para su uso en seres humanos. Se esta  intentando resolver los rechazos hiperagudos y los diferidos, pero el fin u  ltimo de esos esfuerzos au Ân esta  por definir. La inyeccio  n de ce  lulas o tejidos como medida temporal o para el uso en estudios de transicio  n representa un riesgo considerable: si el Ârico puede sobrevipaciente sobrevive, el pasajero võ vir tambie  n y ser transmitido ma  s adelante. Âa de los Como ha sucedido con la mayorõ xenoinjertos de o  rganos enteros, los pacientes humanos raras veces sobreviven el tiempo suficiente para reanudar una forma de vida que pueda favorecer la transmisio  n. Con la llegada de los tratamientos celulares, en cambio, como los utilizados para tratar a pacientes con enfermedad de Parkinson, ya hay una perspectiva de supervivencia a largo plazo. De todas formas, en este caso el riesgo se ve limitado en cierta medida por el hecho de que estos pacientes suelen ser ancianos y por ello es menos probable que tengan una forma de vida que promueva la propagacio  n de Âa sexual. Adema agentes pato Âgenos por võ  s, infundiendo so  lo unos millones de ce  lulas fetales de cerdo Ârica al paciente y se reduce el riesgo de transmisio  n võ de establecimiento de la infeccio  n. Al aumentar la «dosis» de ce  lulas extran Ä as se aumenta la carga viral, lo Âa dar lugar a una infeccio que podrõ Ân persistente. Se esta  n realizando estudios sobre el riesgo que suponen para la poblacio  n los virus porcinos endo  genos, y hay algunas pruebas de que e  stos quiza  no se expresan en la circulacio  n perife  rica de los receptores humanos de Âa no ser asõ  ce  lulas porcinas (9, 10). Ahora bien, podrõ en los inmunodeprimidos que recibieran o  rganos enteros.
¿Estamos creando quimeras humanas? Apenas se ha prestado atencio Ân a la posibilidad de que el xenotrasplante modifique la evolucio  n humana de alguna forma profunda. La interaccio  n entre genomas de distintas especies por recombinacio  n tras un  ltimamente xenotrasplante es una posibilidad real. U se utilizan mucho los retrovirus como vectores para introducir genes en pacientes a fin de tratar diversas enfermedades gene  ticas. La Oficina de Actividades con ADN Recombinante ha registrado ma  s de Ânicos de transferencias ge 200 protocolos clõ  nicas en seres humanos, y la Administracio Ân de Alimentos y Medicamentos los ha aprobado. La mezcla de ce  lulas porcinas y retrovirus produce un entorno favorable para la transduccio Ân de genes porcinos por un retrovirus endo  geno del cerdo. Varios estudios respaldan la idea de que este retrovirus es infeccioso 138
Xenotrasplantes 5. Broussard, S. K. et al. Characterization of new simian foamy viruses (SFV) from African nonhuman primates. Virology, 1997, 237: 349±359. 6. Heneine, W. et al. (1998). Identification of a human population infected with simian foamy viruses. Nature medicine, 1998, 4: 403±407. 7. Mone  , J. et al. (1992) Simian T-cell leukemia virus type 1 infection in captive baboons. AIDS research and human retroviruses, 1992, 8 (9): 1667±1675. 8. Koralnik, L. L. et al. A wide spectrum of simian T-cell leukemia/ lymphotropic virus type 1 variants in nature: evidence for interspecies transmission in Equatorial Africa. Journal of virology, 1994, 68: 2693±2707. 9. Patience, C., Takeuchi, Y., Weiss, R. A. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997, 3: 282±286. 10. Wilson, C. A. et al. Type C retrovirus released from porcine primary peripheral blood mononuclear cells infects human cells. Journal of virology, 1998, 72: 3082±3087. 11. Starzl, T. E. et al. Chimerism and donor-specific nonreactivity 27 to 29 years after kidney allotransplantation. Transplantation, 1993, 55: 1272±1277. 12. Greenstein, J. L., Sachs, D. H. The use of tolerance for transplantation across xenogeneic barriers. Nature biotechnology, 1997, 15: 235±238. 13. Allan, J. S. et al. Amplification of simian retroviral sequences from human recipients of baboon liver transplants. AIDS research and human retroviruses, 1998, 14: 821±824. 14. Allan, J. S. The risk of using baboons as transplant donors: exogenous and endogenous viruses. Annals of the New York Academy of Sciences, 1998 (en prensa).
Fuente de o  rganos El paciente tiene derecho a saber de do  nde procede un o  rgano. Sin embargo, con el paso del tiempo eso Âa dejar de ser una cuestio podrõ  n religiosa o moral. Si bien el catgut se obtiene del intestino de animales y es necesario que e  stos mueran para producirlo, se trata de un producto tan extendido que nadie pone objeciones a su uso, y la cuestio  n ni siquiera llega a debatirse con los pacientes. Las va  lvulas cardiacas de origen porcino, los tejidos de origen no humano almacenados en bancos de tejidos para su uso en seres  como las hormonas y enzimas de origen humanos, asõ porcino, son aceptables en muchas sociedades. En otras siguen sin serlo por motivos religiosos, pero si Âa no se dispusiera de alternativas quiza  la reaccio  n serõ diferente. Una posible justificacio Ân para su acepÂa ser que el complejo proceso preparatacio Ân podrõ torio «eleva» el material al terreno de los dispositivos Âa terape  uticos, con lo que deja de ser porcino. Habrõ sido interesante saber si el Profesor Daar opina que las reacciones ante trasplantes distintos de los de o  rganos enteros pueden indicar que la oposicio  n a los xenotrasplantes sera  menos prolongada de lo que Âa prever. La «pseudorracionalizacio cabrõ Ân» por parte de las sociedades no es algo nuevo. Incluso cuando se trata de o  rganos, sobre todo de aque  llos cuyo potencial antige  nico se altera mediante manipulacio Ân Âa empezar a argumentarse, para gene  tica, podrõ facilitar su uso, que el o  rgano ya no es porcino sino humano, puesto que «prendera  » en un ser humano. Una fuerte demanda de la clase media puede facilitar y al mismo tiempo hacer necesario el uso de tales racionalizaciones. Es oportuno mencionar que ya existen muchas patentes para animales y materiales animales transge  nicos.
Nuevos problemas engendran nuevas soluciones A. P. R. Aluwihare1 El Profesor Daar ha realizado un excelente estudio de las diferentes cuestiones que se plantean. Una parte importante del debate es la aceptabilidad, en diferentes sistemas culturales y religiosos, del concepto de xenotrasplante y de las fuentes utilizadas. El derecho de los receptores a una informacio Ân correcta sobre los riesgos y la oportunidad del trasplante no invalida el derecho de las comunidades a la informacio Ân sobre los riesgos que comporta para ellas, junto con la seguridad de saber que se han adoptado precauciones razonables. Tambie  n se debe tratar con humanidad a los animales utilizados. Los restantes problemas e  ticos de prioridades ligados a los trasplantes en general se presentan igualmente en este caso. Ahora que se esta  n haciendo ra  pidos progresos en la solucio  n de los problemas del sistema inmunitario asociados con los xenotrasplantes, y que se esta  ma  s cerca de asegurar la capacidad funcional de o  rganos apropiados, hay otras muchas cuestiones que se deben seguir considerando de manera urgente Âritu pragma y con espõ  tico.
Las religiones ma  s importantes El Profesor Daar menciona algunos problemas planteados por las creencias religiosas; mis observaciones tienen por objeto complementar las suyas. . En el budismo, donde existe la creencia en la reencarnacio Ân, pueden darse opiniones contradictorias sobre si el uso de un o  rgano no humano supone, en lo referente a nacimientos futuros, una desventaja para el ser humano o una ventaja para el animal. Esta cuestio  n no se ha analizado, y no parece probable que los posibles debates tengan un efecto adverso sobre la utilizacio Ân de o  rganos de animales. . Âas panteõ Âstas En el caso del hinduismo, las filosofõ no hacen ninguna observacio  n directa sobre el concepto de xenotrasplante; la utilizacio  n de Âa plantear un o  rganos de origen bovino podrõ problema similar al uso de o  rganos porcinos en el Âsmo. Sin embargo, tambie islam o el judaõ  n en este caso la demanda de la clase media provocara  probablemente, en ausencia de otras alternativas, una racionalizacio Ân de su uso. . Âas y sistemas religiosos de otras En las filosofõ sociedades, como las de China y el Japo  n, donde la extraccio  n de o  rganos en casos de muerte cerebral 139
1 Professor of Surgery, Faculty of Medicine, University of Peradeniya, Sri Lanka, and Human Rights Commissioner of Sri Lanka.
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Debate puede ser considerada por algunos deshumanizadora, es posible que el injerto de o  rganos no humanos se vea de manera similar. desviar recursos de actividades con una relacio Ân Âa ocurrir costo-beneficio mucho ma  s favorable. Podrõ incluso que disminuyeran los esfuerzos para aumentar la disponibilidad de o  rganos de cada  veres. Âa apropiado que ese trabajo se hiciera so Serõ  lo en unos pocos centros hasta que se prevea una reduccio Ân de Âa o costos como resultado de una mejor metodologõ Âas de escala. En el sector de los de economõ trasplantes, y en una situacio  n de escasez de donantes, la eleccio Ân de los pacientes se hace por distintos me  todos, incluida la capacidad para pagar por el o  rgano o por la intervencio Ân. La eleccio Ân inicial puede ser entre xenotrasplante o nada. La clase de tratamiento que se ofrezca a un paciente entran  la Ä ara misma necesidad de alcanzar un equilibrio e  tico con Âa que los me  dicos se enfrentan en la actualidad. Serõ desafortunado que los xenotrasplantes se considerasen disponibles u  nicamente para «los pobres» (que Âan tambie Âan serõ  n, iro  nicamente, los que menos podrõ Ârselos) y la alternativa de los donantes vivos o permitõ de o  rganos de cada  veres se reservara para los ricos, por considerarla «mejor».
Principios e  ticos ba  sicos Los principios ba  sicos de la e  tica biome  dica, como Âa y son la beneficencia, la no maleficencia, la autonomõ la justicia (entre otros), deben aplicarse en este campo tanto a los individuos como a la comunidad. Existe un conflicto potencial, por ejemplo, entre el derecho de un paciente moribundo al u  nico tratamiento disponible, y el derecho de la comunidad a evitar la exposicio  n a un peligro de infeccio Ân desconocido y tal vez inexistente. Esos argumentos se plantearon en el caso, descrito por el Profesor Daar, del trasplante de me  dula o  sea de babuino a Jeff Getty.
Infeccio Ân  el problema, de No es necesario debatir aquõ importancia vital por otra parte, de la posibilidad de infeccio  n y su evitacio Ân, prevencio  n, vigilancia, diagno  stico y control en el individuo o en la comunidad. Baste sen  n de Äalar que la transmisio infecciones o enfermedades del donante al hue  sped y el tema de la infeccio Ân del o  rgano donado a partir del hue  sped se han de tener en cuenta, y de hecho se tienen en cuenta, incluso cuando se hace una Ânea o se utilizan homoinjertos de transfusio  n sanguõ cualquier clase. Los pacientes mismos y la comunidad tienen derecho a esperar que se tomen todas las precauciones razonables para asegurar que esos riesgos sean inferiores a los riesgos de la enfermedad en razo Ân de la cual se hacen los xenotrasplantes.  se trata de buscar el riesgo Quiere decirse que aquõ menor, ma  s que la ausencia de todo riesgo. El principio de no maleficencia, cuando se aplica a individuos y comunidades, exige que la bu  squeda de posibles infecciones se haga de manera Âsticas parece rigurosa. Para evaluar esas caracterõ esencial que se exponga a las ce  lulas y extractos del animal donante la diversidad ma  s amplia posible de cultivos de ce  lulas y tejidos humanos. Cabe argumentar que si no se produce infeccio Ân o infestacio Ân en esos cultivos tisulares o de ce  lulas (que carecen de competencia inmunitaria), la infeccio Ân de la poblacio Ân en general, con sistemas inmunitarios normales, sera  mucho menos probable que la infeccio  n de un hue  sped con un sistema inmunitario suprimido. Tambie  n hay que proteger al xenotrasplante de la infeccio Ân por los microorganismos del hue  sped; en este caso los injertos de animales gnotobio  ticos pueden ser ma  s susceptibles (como lo son los animales completos) a esa infeccio Ân que los injertos de animales normales.
Restricciones Las restricciones impuestas a los pacientes se dividen Âas. Las de la primera categorõ Âa estarõ Âan en dos categorõ  la e destinadas a proteger al paciente. Aquõ  tica y los derechos son los mismos que se aplican, por ejemplo, en el caso de pacientes que necesitan radioterapia en todo el cuerpo o han recibido quimioterapia generalizada o esta  n inmunodeprimidos. Las de la Âan a proteger a la comunidad. segunda se destinarõ Âan estar justificadas o ser Tales restricciones podrõ terriblemente erro Âneas Ða la manera en que, en un Âa reciente, se aislaba a los leprosos. En pasado todavõ el caso de producirse una epidemia imprevista, es concebible que pudiera ser necesario poner en cuarentena a una comunidad. Medidas de ese tipo no son nuevas, pero llevan decenios sin utilizarse, y Âan de tomarse a nivel gubernamental. Por lo que habrõ hace a la e  tica del trasplante, es imperativo que a cada Âs se le permita tomar sus propias decisiones e paõ  ticas Âses. En el Ðguiado por la experiencia de otros paõ caso de obtencio Ân de o  rganos de otros animales, Âan de aplicarse los co habrõ  digos internacionales relativos a algunos aspectos de la prevencio  n del riesgo de infeccio  n. El problema de las «vacas locas» es un buen ejemplo de la necesidad de controles rigurosos, formulados con cuidado y de forma imaginativa.
Derechos de los pacientes desfavorecidos En razo  n de los precedentes histo Âricos, cabe prever que a presos con enfermedades en fase terminal o a personas sin recursos que necesiten trasplantes pero no tengan esperanzas de acceder a los mejores tratamientos disponibles en el momento, se les proponga que hagan de conejillos de indias para xenotrasplantes. Sin embargo, la cantidad y los tipos de medicamentos necesarios, los sufrimientos que se pueden ocasionar, los tipos de restricciones que Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Cuestiones de derechos y recursos La cuestio  n de la prioridad de derechos surge cuando hay que decidir co  mo utilizar los recursos para la salud y sopesar la necesidad de servicios comunitarios frente a la de procedimientos terape  uticos costosos. Los xenotrasplantes sera  n muy caros, y obligara Ân a 140
Xenotrasplantes  como puede ser necesario imponer a los pacientes, asõ otros muchos para  metros, siguen sin conocerse. Las ventajas para el paciente, incluso aunque recobrase la Âan ser escasas. ¿Tiene suficiente precesalud, podrõ dencia el derecho de la comunidad a acceder a nuevos tratamientos como para justificar que se prescinda de los derechos de esas personas? ¿O deben verse tales experimentos ma  s bien como la concrecio Ân del derecho del individuo a cualquier tratamiento que pueda ofrecer alguna esperanza? n toma de decisiones. Volvere  sobre ese tema ma Âs adelante. Aunque se muestra de acuerdo en que es deseable el consentimiento de la comunidad, Daar se pregunta si debemos «insistir en ello», a la vista de dos factores: primero, «nuestra incapacidad para cuantificar el... riesgo», y segundo, el hecho de que «apenas se tiene experiencia en la obtencio  n de ese consentiÂa extenderme sobre miento comunitario». Me gustarõ estos dos puntos. Nuestra falta de conocimientos sobre los aspectos cuantitativos del riesgo de los xenotrasplantes no resta fuerza a la imperiosa necesidad e  tica de que el pu  n. Uno  blico participe ahora en esa cuestio de los pasos ma  s importantes en nuestro progreso e  tico respecto a la experimentacio  n me  dica fue insistir en que se obtuviera el consentimiento informado del paciente sujeto del procedimiento. Nuestra propuesta de que el pu  blico tenga voz para decidir en que  condiciones se puede seguir adelante con los xenotrasplantes se limita, esencialmente, a ampliar el concepto de consentimiento informado. Con ese enfoque tratamos de asegurar que el pu  blico este  verdaderamente representado en este dilema e  tico. El argumento de Daar, segu  n el cual no debemos insistir ahora en un debate pu  blico, dada Âa al nuestra incertidumbre sobre el riesgo, llevarõ mismo resultado que el enfoque propuesto por quienes se oponen a una moratoria. Segu  n la argumentacio  n de e  stos, como no conocemos la magnitud del riesgo que entran Äan los xenotrasplantes, hemos de realizar varios para poder evaluarlo. Ese argumento repudia uno de los principios ma Âs sagrados del consentimiento informado: el de que ha de obtenerse antes de que se realice parte alguna del procedimiento. Con frecuencia no sabemos a que  riesgo sometemos a un paciente cuando le pedimos su consentimiento informado, y se lo hacemos saber con claridad en el proceso de obtencio Ân de su consentimiento. No decimos a los primeros pacientes a los que se va a someter a un nuevo procedimiento que vamos a seguir adelante sin su  evaluar el consentimiento informado para poder asõ grado de riesgo. De acuerdo con esa lo  gica, so  lo Âamos el consentimiento informado para un solicitarõ nuevo procedimiento despue  s de haberlo realizado en un nu  mero suficiente de pacientes sin dicho  la consentimiento, con el fin de descubrir asõ magnitud del riesgo. Ignorar la magnitud del riesgo no justifica que se siga adelante. La decisio Ân por parte del paciente individual y, en el caso del xenotrasplante, del pu  blico, debe tomarse sabiendo que el riesgo existe, incluso aunque no estemos en condiciones de cuantificarlo. El argumento de que debemos proseguir con los xenotrasplantes a fin de evaluar el riesgo tiene implicaciones profundas. Si se presenta en la poblacio  n humana una infeccio Ân relacionada con los xenotrasplantes, habremos determinado que el riesgo existe, y de paso habremos creado una situacio  n tremendamente peligrosa en potencia. 141
Peligro para la poblacio Ân Fritz H. Bach1 Entre los muchos puntos importantes analizados por el Profesor Daar, voy a ocuparme so  lo de uno: las cuestiones e  ticas planteadas por el hecho de que el xenotrasplante puede exponer a la poblacio  n al riesgo de una epidemia infecciosa. Mi insistencia u  nicamente en este punto no resta importancia a otras preocupaciones e  ticas relacionadas con el xenotrasplante. En general, he estado siempre de acuerdo con los escritos y observaciones de Daar relativos al xenotrasplante, y sigo esta  ndolo. Pero en esta cuestio Ân me dispongo a hacer un ana  lisis desde mi propia perspectiva. La posibilidad de que los xenotrasplantes, de cerdos a seres humanos, por ejemplo, puedan provocar una infeccio  n que se extienda a la poblacio Ân humana, posiblemente de manera no muy distinta a lo sucedido con la epidemia de SIDA, se acepta de manera general. A comienzos de 1998, escribimos un Âculo sugiriendo la conveniencia de declarar una artõ Ânicos en los que se utilizan moratoria de los ensayos clõ o  rganos, tejidos y ce  lulas xenoge  nicos que implican un riesgo de ese tipo (1). Esa moratoria, en nuestra Âa mantenerse hasta que el pu opinio Ân, deberõ  blico haya sido informado del riesgo al que se vera  expuesto si se sigue adelante con los xenotrasplantes y haya tenido la oportunidad de participar de una manera va  lida en la decisio Ân de si se sigue adelante y de que  forma. Esto no difiere de la opinio Ân de Daar, quien afirma: «Puesto que, en cierto sentido, se hace correr un riesgo a la comunidad, existe una buena razo Ân para pensar en alguna forma de consentimiento comunitario». La sugerencia de la participacio  n pu  blica en el proceso de toma de decisiones es ana  loga al «consentimiento informado» que se obtiene de los pacientes antes de someterlos a un procedimiento experimental. Por nuestra parte, insistimos en que la Âa continuar investigacio Ân sobre xenotrasplantes debõ Âculo analizamos la de manera activa (1). En ese artõ Âa participar en la cuestio Ân de co  mo el «pu  blico» podrõ
1 Lewis Thomas Professor, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, 99 Brookline Avenue RM 370, Boston, MA 02215, EE.UU.
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Debate Que no se den infecciones en los primeros an Äos no significa que no vaya a haber problemas ma  s adelante. En consecuencia, el argumento de que debemos continuar para de esa manera evaluar el riesgo es proponer un fait accompli potencial, enfoque que algunos critican como manifestacio  n de la insensibilidad general de la medicina hacia el pu  blico (2). Desde un punto de vista e  tico, ¿podemos poner en peligro al pu  blico con el fin de ayudar a pacientes individuales? Si no decide el pu Ân  blico, ¿quie debe hacerlo? Los que tomen tal decisio  n no debera Ân ser personas interesadas en los xenotrasplantes, por Âan un conflicto de intereses. Como cuanto tendrõ hemos analizado en otra ocasio Ân (1), esas personas deben participar en la toma de decisiones, pero la decisio Ân no debe depender de ellos. Ni tampoco deben tomarla otras personas que este  n sometidas a presio Ân por los interesados. A la Administracio  n de Alimentos y Medicamentos (FDA) le corresponde ocuparse, y ya lo ha hecho, de las cuestiones te  cnicas de seguridad. Ese o  rgano, sin embargo, tambie  n se ve presionado por muchos intereses. Âa el razonaEn consecuencia, yo no aceptarõ miento de que nuestra ignorancia sobre la gravedad del riesgo debe atenuar nuestra insistencia en que el pu  blico participe en la toma de decisiones antes de que se le exponga a un peligro. Existe una incongruencia en las reglas que gobiernan los xenotrasplantes en la actualidad. Como sen Ä ala Daar, la FDA ha publicado directrices que, esencialmente, excluyen al babuino como donante. Esto se debe, al menos en parte, a que se considera superior el riesgo de infeccio Ân si se utiliza como donantes a los babuinos. Quiza  el babuino presente un riesgo de infeccio Ân superior al del cerdo, pero de hecho no sabemos cua  l es la gravedad del riesgo en ninguno de los dos casos. Dada esa ignorancia, ¿no es una incongruencia concluir que el riesgo de utilizar babuinos es excesivo mientras que el de usar cerdos es aceptable? Desde el punto de vista e  tico, los dos plantean un riesgo para la sociedad y debe ser la sociedad quien decida bajo que  condiciones esta  dispuesta a aceptar ese riesgo. La segunda objecio  n de Daar es que se tiene muy poca experiencia en la obtencio  n del parecer o del consentimiento del pu  blico. Es cierto que las Âcil. Sin embargo, consultas pu  blicas son una tarea difõ Âses, como Suiza, se consulta al pu en algunos paõ  blico mediante referendos. Muy recientemente hubo en Âa gene Suiza uno sobre el uso de la ingenierõ  tica. Âa el uso Muchos imaginaban que el pu  blico prohibirõ de tales te  cnicas. Sin embargo, y es probable que debido al notable esfuerzo que se hizo para educar a la poblacio  n, el refere  ndum se convirtio  en un so  lido respaldo al uso continuado de las te  cnicas gene  ticas. Âcil imaginar la En los Estados Unidos es difõ celebracio Ân de un refere  ndum nacional, aunque no es inconcebible a nivel local. Proponemos, por esa razo Ân, que se constituya en los Estados Unidos un comite  nacional formado por personas de disciplinas muy diversas, sin olvidar la e  tica, que trate de alcanzar, en nombre del pu  blico, un consenso sobre 142
co  mo proceder. Hemos analizado en detalle con anterioridad (1) un comite  nacional de esas caracteÂsticas. De hecho existe uno, actualmente en rõ funcionamiento, bastante parecido al que propone tica del Presidente, que no hace mos: el Comite  de E mucho publico  un informe acerca de la clonacio Ân humana. Como ya hemos dicho, las decisiones del comite  no deben ser responsabilidad de personas con conflictos de intereses ni de personas que este Ân presionadas por grupos de intereses. El hecho de que no tengamos mucha experiencia en consultas pu  blicas en situaciones como e  stas no debe disuadirnos de elaborar procedimientos apropiados, ni de proceder de la mejor manera posible. Hemos de hacer frente a una e  poca en la que Âas que habra  un nu  mero cada vez mayor de tecnologõ ofrecera  n grandes ventajas para la medicina al tiempo que supondra  n peligros potenciales para el pu  blico. Vamos a necesitar mecanismos que nos permitan ocuparnos de esas situaciones desde una perspectiva e  tica. Los xenotrasplantes son un ejemplo claro; debemos aprovechar esta oportunidad para elaborar un enfoque de la toma de decisiones que sea al mismo tiempo responsable y e  tico. La sugerencia de una moratoria que nos permita informar al pu  blico y medir la respuesta de la sociedad no es contraria a los xenotrasplantes. Como afirmamos en una carta en respuesta a una Âtica de nuestra propuesta de moratoria: «nuestra crõ Ânico no va peticio Ân de una moratoria en el trabajo clõ en contra de la ciencia; se trata ma  s bien de una manera de respetar los derechos del pu  blico,  su confianza en la ciencia» (3). n preservando asõ 1. Bach, F. H. et al. Uncertainty in xenotransplantation: individual benefit versus collective risk. Nature medicine, 1998, 4: 141±144. 2. Beck, U. Risk society. Londres, Sage Publications, 1992. 3. Bach, F. H., Daniels, N., Fineberg, H. V. Letter. Nature medicine, 1998, 4: 372±3.
En defensa del uso de cerdos Arthur Caplan1 La cuestio Ân de si deben o no utilizarse cerdos, alterados gene  ticamente para minimizar la probabilidad de rechazo, como fuente de o  rganos trasplantables, parece depender tan so  lo de que se determine si los xenoinjertos suponen un peligro intolerable para la salud pu Ä ala en  blica. Tal como el Dr. Daar sen su completo estudio sobre el estado de los xenoinjertos, los debates recientes Ðen los Estados Unidos y en Europa, especialmente en el Reino UnidoÐ sobre la moralidad de los xenotrasplantes han concluido con respuestas diferentes segu  n su evaluacio  n del riesgo que plantean para la salud
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Trustee Professor and Director, Center for Bioethics, University of Pennsylvania, 3401 Market Street, PA 19104, EE.UU. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Xenotrasplantes pu  blica. En Europa impera la idea de que la amenaza de transmisio  n de enfermedades es demasiado grande, dados los limitados conocimientos disponibles, para que pueda justificarse la realizacio  n de Ânicos de cualquier xenoinjerto en el ensayos clõ momento presente. Los grupos de expertos de los Estados Unidos no esta  n tan convencidos de los peligros, y consideran ma  s prometedoras esas actividades. En cierta manera, las divergencias entre la evaluacio  n estadounidense y la europea de la moralidad del xenoinjerto reflejan hondas diferencias culturales en las actitudes respecto de la biomedicina y la ciencia. Los estadounidenses suelen considerar las promesas de la ciencia con una actitud ma Âs positiva que los europeos, que se inclinan hacia la cautela en su evaluacio  n del riesgo derivado de Âficas. actividades cientõ Extran  n es cierto que pese a Äamente, tambie todas las dificultades inherentes al co  mputo de los riesgos planteados por la transmisio  n de virus y microorganismos de animales a personas, las cuestiones de seguridad proporcionan un marco dentro Âficos e instancias decisorias se sienten del cual cientõ co  modos. Las actitudes y respuestas pueden variar de Âs a paõ Âs, pero no hace falta abordar las cuestiones paõ Âciles, complejas o trascendentae  ticas demasiado difõ les si el debate sobre xenoinjertos se puede reducir a una cuestio Ân de seguridad. La seguridad pu  blica debe ser sin duda una consideracio Ân primordial para decidir si animales gene  ticamente modificados se deben utilizar o no como fuente de o  rganos para personas que necesiten trasplantes. La amenaza de una cata  strofe de salud pu  blica causada por un virus letal transmitido por un  cerdo o un primate a un receptor humano, y desde ahõ a un amplio sector de la poblacio Ân, es pequen Äa pero real. Se trata de un riesgo que no se puede justificar por la posibilidad de salvar, gracias a los trasplantes, un nu  mero comparativamente reducido de vidas. Pero, como Daar advierte de manera correcta y con gran perspicacia, la e  tica del xenoinjerto no se reduce a un ana  lisis del problema de la seguridad. Para evaluar la moralidad de los xenoinjertos es igualmente importante saber si es e  tico criar y sacrificar cerdos u otros animales para ese fin; si es e  tico pedir a un ser humano que se enfrente con los Âsicos, que acarrea riesgos, emocionales adema  s de fõ cualquier intento de xenotrasplante; o si los problemas psicosociales que habra  n de afrontar esas personas son demasiado grandes. A cada una de esas cuestiones hay que dar una respuesta que el pu  blico considere convincente. Imagino que para eso sera  Ânicas sobre necesario que las investigaciones clõ Âficos, xenoinjertos se ajusten a protocolos muy especõ si se quiere que sean una opcio Ân para resolver el problema de la escasez de o  rganos trasplantables. No hay duda de los graves riesgos que acarrea implantar o  rganos de cualquier animal en un cuerpo humano. Es un hecho comprobado que muchos Âricos y prio agentes võ  nicos son capaces de trasladarse de vectores animales a seres humanos. Las defensas Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
naturales del cuerpo humano contra los virus y otros microorganismos presentes en un o  rgano animal pueden muy bien verse comprometidas cuando ese o  rgano entra en contacto directo con los o  rganos y fluidos internos del cuerpo. Âa suponerse que el peligro ha de ser mayor Podrõ en el caso de los primeros experimentos, pero eso no es cierto. Cabe que en las etapas tempranas del xenotrasplante sea ma  s fa  cil controlar el peligro de transmisio  n e infeccio Ân por virus y microorganismos de procedencia animal que ma  s adelante en el Âa. Los primeros experimendesarrollo de la tecnologõ tos pueden llevarse a cabo bajo condiciones muy bien controladas. Se puede vigilar estrechamente a quienes participen en los primeros xenoinjertos. Es posible aislar rigurosamente a los receptores y pedir a aque  llos que entren en estrecho contacto con ellos que utilicen ropa y equipo de proteccio Ân adecuados. Los receptores de o  rganos animales deben entender que habra  n de estar sometidos a vigilancia biolo Âgica, que debera  n aceptar restricciones en su vida y en sus contactos humanos quiza  para el resto de su existencia y que sera  necesario realizarles un examen postmortem cuando fallezcan. Âcil para los primeros receptores Sera  muy difõ soportar las precauciones de seguridad que deben acompan  n quiru Ä ar a esa intervencio  rgica. Sin embargo, las necesarias medidas de seguridad no carecen por completo de precedentes, puesto que ya se han utilizado en cierto nu  mero de situaciones en las que la transmisio  n de un ser humano a otro de infecciones por peligrosos agentes pato  genos es una posibilidad real. El aislamiento de David, el llamado «nin Äo burbuja», los entornos cuidadosamente controlados en los que viven los recie  n trasplantados de me  dula osea, y las instalaciones especiales utilizadas para tratar a personas a las que se cree portadoras de tuberculosis y otros agentes sumamente infecciosos proporcionan suficientes ejemplos.  nicamente si los xenoinjertos demuestran ser U Ânicamente factibles pasara clõ  la cuestio  n real de la seguridad para la salud pu  blica a ocupar un lugar preponderante como posible impedimento. Las normas rigurosas de control ambiental y de vigilancia utilizadas para una reducida serie de sujetos experimentales, elegidos en parte por su capacidad para Âciles y costosas y fallara sobrellevarlas, resultara  n difõ Ân ma  s fa  cilmente cuando se utilicen para un nu  mero mucho mayor de pacientes. Las exigencias en materia de seguridad no son una barrera para la realizacio Ân de Ânicos que un nu  mero reducido de experimentos clõ demuestren si es viable utilizar animales gene  ticamente modificados como fuente de o  rganos. Si es posible garantizar de manera razonable la seguridad en una serie inicial de experimentos, el problema e  tico central pasa a ser la cuestio  n de si es e  tico criar y sacrificar animales como fuente de o  rganos. Para muchos, incluidos algunos posibles receptores, los xenoinjertos so  lo sera  n moralmente aceptables si los animales no sufren, no son poco comunes y no esta  n en peligro de extincio Ân, y si se hallan lo ma  s lejos posible, desde el punto de vista 143
Debate filogene  tico, de los seres humanos, de manera que la preocupacio  n por el valor moral del animal que se va a Ânima. Por otra parte, sera sacrificar sea mõ  necesario que no exista otra fuente plausible de o  rganos trasplantables. Afortunadamente, los animales que se van a usar ahora para xenoinjertos son cerdos, no primates. Como todos los an Ä os se sacrifican cientos de millones de esos animales para utilizarlos como alimento, es Âcil que su sacrificio para salvar vidas pueda suscitar difõ indignacio  n moral. Es cierto, desde luego, que los Âa cerdos tienen capacidad de sufrimiento, y podrõ argumentarse que si se los altera gene  ticamente para mejorar las posibilidades de e  xito de los trasplantes, algu  haciendo. Pero los Ä o o perjuicio se les esta  n dan cambios en el sistema inmunitario de un reducido nu  mero de cerdos no se pueden considerar una amenaza que socave la dignidad o la individualidad de la especie. Para servir como fuente de o  rganos sanos, los cerdos que se sacrifiquen debera  n criarse con gran esmero en entornos seguros y limpios. De manera que, si bien los cerdos sera  n sacrificados, el trato que se les dara  y la calidad de vida de que disfrutara  n sera Ân excelentes antes de morir. A no ser que se crea que una vida humana y la de un cerdo tienen absolutamente el mismo valor Ðuna postura moral muy poco convincente Ð, y una vez que se entienda que los cerdos sera  n muy bien tratados y que se les sacrificara  con humanidad, la preocupacio  n por el bienestar de esos animales no sera  motivo suficiente para prohibir su sacrificio (1). Al examinar la e  tica de los xenoinjertos es fa  cil pasar por alto la cuestio  n de cua  nto es lo que se puede pedir a una persona que soporte. Dado que los posibles receptores se enfrentan a la muerte si no reciben un trasplante, y dada la competencia previsible Ânico de xenoinjerto, existe para acceder a un ensayo clõ el peligro de ignorar la carga que para los pacientes pueden suponer tales intervenciones. Ânicos propuestos Los sujetos de los ensayos clõ se enfrentara  n con la muerte, pero existe el peligro Âa aumente sus sufrimientos y real de que la cirugõ acelere su fin. Por an Ä adidura, las condiciones requeridas para garantizar la seguridad pu  blica exigira  n grandes sacrificios de esas personas, ya que, en un experimento de esta naturaleza, no estara Ân en condiciones de mantener la confidencialidad en sus vidas ni la intimidad en el trato con su familia ma Âs pro  xima. Tendra  n que entender que al convertirse en receptores pueden sufrir ma  s si la investigacio Ân fracasa y que, en el caso de que tenga e  xito, sera Ân tratados como sujetos de experimentacio Ân durante el resto de su vida. Eso no significa que los riesgos de los xenoinjertos de cerdos sean tan onerosos que no se deba realizar el experimento, pero los problemas psicosociales de vivir con un o  rgano animal pueden Âciles de soportar para algunos. resultar demasiado difõ Debe elegirse a los sujetos con sumo cuidado, el consentimiento informado ha de ser total, debe haber fuentes independientes de informacio Ân a disposicio Ân de quienes se planteen servir como sujetos de la 144
experimentacio Ân, y las personas que quieran ser candidatos debera  n entender que es probable que el experimento fracase. La salud pu  ximo si  blica puede protegerse al ma so  lo se lleva a cabo un nu  mero reducido de experimentos, y todos ellos de manera rigurosa. Los argumentos e  ticos contra los xenoinjertos, aunque so  lidos y dignos de un mayor ana  lisis y debate pu  blico y entre expertos, no son convincentes. Es posible que los cerdos gene  ticamente alterados no sean capaces de salvar vidas humanas, pero ha llegado el momento de hacer una prueba para ver si lo son. n 1. Caplan, A. L. Am I my brother's keeper? Indianapolis, Indiana University Press, 1998.
Especulacio  n, razonamiento riguroso y ciencia Louisa Chapman1 El Dr. Daar nos ha proporcionado un convincente ana  lisis de los recientes avances en materia de xenotrasplantes que preocupan a la opinio Ân pu  blica. En 1993, los Centros de Control y Prevencio  n de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) empezaron a evaluar esas preocupaciones, en respuesta a la peticio Ân de que lideraran el logro de un consenso nacional sobre los xenotrasplantes. Quienes presiden comite  s acade  micos que examinan la cuestio  n de los sujetos humanos, y se esfuerzan por adoptar, a nivel local, posiciones responsables sobre Ânicos de xenotrasplante, ocupaban un los ensayos clõ lugar destacado entre los peticionarios. Para 1995, por iniciativa de la Administracio Ân de Alimentos y Medicamentos (FDA), los organismos del Servicio de Salud Pu  blica de los Estados Unidos (USPHS) estaban trabajando conjuntamente para elaborar directrices nacionales. La evaluacio  n inicial de las cuestiones planteadas, publicada en 1995 (1), puede resumirse como sigue. Agentes infecciosos que ya eran ende  micos en poblaciones humanas se han transmitido de donantes a receptores por medio de alotrasplantes. Los xenotrasplantes comportan un riesgo de transmitir de los animales originarios a los receptores humanos agentes infecciosos no reconocidos como zoonosis cla  sicas (y quiza  incapaces de infectar a los seres humanos en circunstancias normales). Las circunstancias inusuales de los xenotrasplantes, en los que se traspasan barreras normalmente intactas y el xenoinjerto vivo funciona como fuente persistente de exposicio  n a agentes infecciosos, pueden propiciar la transmisio  n de agentes infecciosos xenoge  nicos que no plantean una amenaza en circunstancias normales. Una vez infectado, el receptor del xenoinjerto puede convertirse en fuente de contagio, introduciendo 1
Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Road, Atlanta, GA 30333, EE.UU. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Xenotrasplantes nuevas infecciones en la comunidad humana. Pandemias histo  ricas de enfermedades zoono  ticas humanas, incluida la pandemia de gripe de 1918, atribuida a la gripe porcina, y la actual pandemia de VIH/SIDA, son precedentes que justifican esas preocupaciones. En septiembre de 1996, la FDA, los CDC, los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) y la Direccio  n de Recursos y Servicios Sanitarios acabaron de redactar conjuntamente un borrador de Directrices USPHS sobre problemas de enfermedades infecciosas en xenotrasplantes y lo difundieron para conocer las observaciones del pu  blico (2). Tal como sen  una Ä alaba el Dr. Daar, ese borrador provoco Âtica. En un futuro pro amplia respuesta crõ  ximo se publicara  una revisio  n de las directrices, basada en la respuesta pu  blica y en los avances que mientras tanto se hayan producido en el campo de la ciencia y el Âticas pu desarrollo de polõ  blicas. Entre los cambios importantes que han tenido lugar entre la aparicio Ân del borrador y la del documento revisado destaca el requisito de que todos los ensayos de xenotrasplantes Ânicos en los Estados Unidos procedan de acuerdo clõ con las normas de la FDA. Tambie  n se han formulado planes para constituir un Comite  Consultivo Nacional sobre Xenotrasplantes, al que compeÂa, entre otras responsabilidades, la de proporcionar tirõ un foro para considerar cuestiones permanentemente conflictivas (como la preocupacio Ân sobre el uso de primates no humanos como fuente de xenoinjertos). A falta de datos incontrovertibles, los intentos Âtica racional son de evaluar riesgos y elaborar una polõ ejercicios de razonamiento especulativo. La prudencia aconseja que ni se minimice ni se exagere el riesgo cuando se intente impulsar un debate pu  blico sobre esas cuestiones. Mientras las hipo  tesis sigan sin confirmarse, existira  una amplia divergencia de Âficos. Esas condiciones son opinio  n entre los cientõ terreno abonado para el sensacionalismo o para las nada realistas preocupaciones surgidas de la imaginacio  n de interlocutores menos responsables o peor informados. El dia  logo responsable requiere razonamientos rigurosos a partir de la informacio  n disponible. En ese sentido, el Dr. Daar ha hecho un trabajo admirable al avanzar con prudencia, tratando al mismo tiempo de facilitar el debate pu  blico sobre el tema. El Dr. Daar menciona la suposicio  n de que los xenoinjertos a partir de primates no humanos plantean ma  s riesgos de transmitir infecciones a los seres humanos que los procedentes de cerdos. Esa cuestio Ân ha suscitado gran preocupacio  n tanto entre Âficos como entre profanos, y es un terreno en el cientõ que la ciencia ofrece hoy una orientacio  n inexacta. Si bien la solucio Ân ma  s sencilla es pedir una moratoria absoluta en el uso de primates no humanos, cabe cuestionar el acierto de imponer esa solucio  n sobre la base de temores ma  s que de la ciencia. Una moratoria Âa que se recurriera imprudentemente a xenoevitarõ injertos de primates no humanos cuando hubiera Âa la soluciones alternativas, pero tambie  n evitarõ utilizacio  n de esos xenoinjertos para algunas aplicaciones muy concretas que pueden llegar a ser deseables en el futuro. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Âcita en la afirmacio La suposicio  n implõ Ân de que los «xenoinjertos a partir de primates no humanos son ma  s peligrosos que los porcinos» resulta ma  s clara si se invierte la afirmacio  n. ¿Podemos basar con Âticas pu confianza las polõ  blicas en el supuesto de que los xenoinjertos de origen porcino son ma Âs seguros (plantean menos riesgos de transmitir infecciones) que los xenoinjertos de primates no humanos? La familiaridad puede conducir a la complacencia. La prudencia aconseja una vez ma Âs Âmites de nuestro saber en ese terreno. reconocer los lõ Es verdad que los cerdos dome  sticos han coexistido con los seres humanos durante siglos, mientras que los primates no humanos en cautividad esta  n so  lo a una o dos generaciones de la vida en la naturaleza. Cabe pensar que la flora microbiana de los cerdos, Âa ha sido objeto de desarrollo industrial, ha cuya crõ sido mucho mejor estudiada que la de los primates no humanos. Sin embargo, el reciente reconocimiento en los cerdos de una infeccio Ân persistente por el virus de la hepatitis E lleva a pensar que nuestros conocimientos en ese sector distan de ser exhaustivos (3). De manera similar, parece razonable argumentar que la proximidad filogene  tica de los seres humanos con los dema  s primates aumenta la Âficas, debido probabilidad de infecciones interespecõ a la existencia de mecanismos celulares comunes y de epitopos conservados pese a la divergencia evolutiva. Sin embargo, los datos disponibles, que permiten trazar la historia evolutiva de los retrovirus existentes, sugieren una realidad ma  s compleja. Pese a la divergencia filogene  tica de primates, gatos y ratones, el virus de la leucemia de los gibones y el virus de la leucemia felina parecen haber evolucionado ambos Âfica de un por medio de la transmisio  n interespecõ retrovirus ancestral murino de tipo C (4). Los diabe  ticos suecos receptores de xenoinjertos de islotes pancrea  ticos porcinos, a los que se refiere el Dr. Daar, han sido cuidadosamente investigados para detectar indicios de infeccio  n por virus porcinos endo  genos. No se ha hallado signo alguno de infeccio Ân en esos pacientes ni en otros dos sometidos a una breve conexio  n extracorpo Ârea a rin Ân inicial es Ä ones de cerdo (5, 6). Esta investigacio un primer y prometedor paso, pero so  lo el primero de lo que puede ser un proceso multieta  pico laborioso. El riesgo de infeccio  n xenoge  nica dependera  de la especie de origen del xenoinjerto, de los antecedentes de exposicio Ân a lo largo de la vida del animal concreto empleado, del tejido injertado y de la aplicacio Ân Âfica utilizada. Cabe pensar que el desarrollo de especõ Ânicos con xenotrasplantes celulares inmuensayos clõ noprotegidos se traducira  en una mayor supervivencia posthospitalaria de un nu Âs  mero cada vez ma elevado de receptores de xenoinjertos. Probablemente esos supervivientes retendra  n tejido xenoinjertado funcional durante meses o an Ä os en lugar de Âas o semanas. Se debe explorar la presencia o dõ ausencia de infecciones endo  genas por retrovirus en un nu  mero considerable de esos receptores para alimentar una base de datos que permita cuantificar el Âticas riesgo de infecciones xenoge  nicas. Las polõ 145
Debate pu  n entonces afinarse a la luz de  blicas vigentes podra los nuevos conocimientos. Con frecuencia hemos de elegir un curso inicial de accio Ân basado en suposiciones razonadas. Ante Âtica laboriosamente establecida, existe el una polõ riesgo de depender intelectualmente de los primeros precedentes. La comodidad que depara el hecho de Âticas puede hacernos haber establecido unas polõ olvidar la necesidad de poner a prueba las hipo  tesis y los supuestos que las fundamentan. Por esa razo Ân, los adversarios que nos obligan a afinar nuestros razonamientos, analizar nuestros prejuicios y sentirnos inco Âmodos con conclusiones au  n no respaldadas por la ciencia pueden ser ma  s valiosos que los aliados. En su pa  rrafo final el Dr. Daar analiza el riesgo de los experimentos «expatriados» y an Ä ade otra importante salvedad. No podemos proteger a las comunidades del mundo industrializado mediante el recurso de trasladar experimentos no autorizados al mundo en desarrollo, donde quiza  este  peor regulada la proteccio  n. Las enfermedades infecciosas nos recuerdan perio Âdicamente que todos somos ciudadanos de una misma comunidad. Muchos acontecimientos recientes nos previenen contra la ilusio  n de Âticas. creernos protegidos por fronteras geopolõ Figuran entre ellos: . la importacio  n, en 1988, de la fiebre de Lassa desde Nigeria a Chicago por una persona infectada (7); . la importacio Ân, en 1989 y 1990, de la fiebre de  bola-Reston desde Filipinas a Reston, Virginia, a E trave  s de primates no humanos infectados (8); . la importacio  n del paludismo al Reino Unido y a los Estados Unidos con ulteriores transmisiones secundarias (9, 10); . el establecimiento de una situacio  n de endemicidad despue  s de la presentacio  n inicial del VIH/SIDA  frica, ulteriormente en los Estados Unidos y en en A Europa y muy recientemente en Asia (11). Âses industrializados, Para quienes residen en los paõ evitar que se realicen experimentos no autorizados en el mundo en desarrollo es una manifestacio  n tanto de sensato intere  s propio como de consideracio Ân bene  vola hacia quienes comparten con nosotros residencia en el planeta Tierra. n 1. Chapman, L. E. et al. Xenotransplantation and xenogeneic infections. New England journal of medicine, 1995, 333: 1498±1501. 2. United States Public Health Service. Draft Public Health Service guideline on infectious disease issues in xenotransplantation. Federal register, 23 de septiembre de 1996, 61: 49920±49932. 3. Meng, X. J. et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proceedings of the National Academy of Science, USA, 1997, 94: 9860±9865. 4. Brown, J. et al. Xenotransplantation and the risk of retroviral zoonosis. Trends in microbiology, 1998, 6: 411±415. 5. Heneine, W. et al. No evidence of infection with the porcine endogenous retrovirus in human recipients of porcine islet cell xenografts. Lancet, 1998, 352: 695±699. 146 6. Patience, C. et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet, 1998, 352: 699±701. 7. Holmes, G. P. et al. Lassa fever in the United States. Investigation of a case and new guidelines for management. New England journal of medicine, 1990: 323: 1120±1123. 8. Jahrling, P. B. et al. Preliminary report: isolation of Ebola virus from monkeys imported to USA. Lancet, 1990, 335: 502±505. 9. Brabin, B. J., Ganley, Y. Imported malaria in children in the UK. Archives of disease in childhood, 1997, 77: 76±81. 10. Zucker, J. R. Changing patterns of autochthonous malaria transmission in the United States: a review of recent outbreaks. Emerging infectious diseases, 1996, 2: 37±43. 11. Mann, J. M., Tarantola, D. J. Panora  mica del SIDA en 1998, Investigacio  n y Ciencia, 1998, 264: 57±58.
Aspectos jurõ Âdicos y de regulacio Ân Bernard M. Dickens1 El ana  lisis de los avances en materia de xenotrasplantes y de diversas cuestiones clave conexas, tan admirablemente presentado por el Profesor Daar, Âdicas y plantea dudas sobre las respuestas jurõ reguladoras adecuadas a tres niveles: gubernamental, Ânico y social. clõ Âa me Los avances en tecnologõ  dica no tienen que provocar necesariamente una respuesta legislativa o reguladora. El Profesor Daar sen Ä ala que el sector de los xenotrasplantes esta  evolucionando con mucha rapidez. Quiza  eso disuada a las autoridades de precipitarse a formular una legislacio  n que, ame  n de Âa verse desbordada por los acontecimientos, podrõ privar de ventajas a sus presuntos beneficiarios. Esa Âa, por ejemplo, inmovilizar a los precipitacio  n podrõ gobiernos en posturas poco meditadas, motivadas quiza  por estereotipos equivocados u horrores imaginarios, irracionales, que con el paso del tiempo se hacen cada vez ma  s indefendibles. Hemos presenciado recientemente co  mo el pa  nico moral ante la perspectiva de la clonacio Ân humana ha llevado Âan en peligro a reclamar leyes prohibitorias que pondrõ el respeto a valores como el derecho a la libertad de investigacio Ân terape  utica y acade  mica, el derecho a la eleccio Ân en materia de reproduccio  n y el derecho a Âficos. beneficiarse de los avances cientõ Sin embargo, entre las preocupaciones que plantea el Profesor Daar figuran los riesgos para los  como receptores de o  rganos y ce  lulas animales, asõ para sus allegados y para el pu  blico en general, riesgos que justifican un control riguroso por parte de las autoridades. Se presentan como contraste el enfoque regulador recomendado en el Reino Unido por el Informe Kennedy (1), y el enfoque consultivo respaldado por el Instituto de Medicina de los Estados Unidos (2). El primero depende de una
La perspectiva gubernamental
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Professor of Law, Faculty of Law, Faculty of Medicine and Joint Centre for Bioethics, University of Toronto, Canada Â. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Xenotrasplantes legislacio  n que otorgue poderes a un organismo de regulacio  n para aprobar o rechazar posibles xenotrasplantes. De ese modo se protege a los receptores potenciales contra la indiferencia, propia y ajena, a los peligros derivados de los xenotrasplantes, y se protege tambie  n a sus familiares y a otras personas Âan exponer a infecciones a quienes los pacientes podrõ  como al pu de origen animal, asõ  blico en general. Habra  quien critique este enfoque por paternalista, pero personas que en otros aspectos son adultos competentes pueden considerar que poseen so  lo una comprensio  n rudimentaria de las consecuencias Âficas de los xenotrasplantes, y acoger favoracientõ blemente una regulacio Ân informada de esta tecnoloÂa. Asõ  ocurre sobre todo cuando esas personas ven gõ que son intereses comerciales ma  s que terape  uticos Âa. los que promueven la tecnologõ El enfoque consultivo apoya las elecciones informadas, auto  nomas, en lugar del dirigismo gubernamental. A menudo es posible crear legalmente un consejo consultivo dentro del marco de accio  n gubernamental vigente, pero a veces se requerira  legislacio Ân para poder pagar a los miembros del consejo y a los administradores. Si las autoridades de salud pu  blica o los dispensarios pu  blicos incorporan recomendaciones de un consejo consultivo a sus pra  cticas, pueden aplicarse principios de derecho administrativo. Si sus decisiones afectan a los Âtimas expectativas de derechos legales o a las legõ pacientes o miembros del personal para recibir o dispensar tratamiento adecuado, por ejemplo, los interesados pueden tener derecho a rechazar el asesoramiento y a oponerse a las recomendaciones antes de que se tomen decisiones finales. Las autoridades pu  blicas cuyas decisiones afectan a los intereses legales de otros no pueden ceder de manera voluntaria a otro organismo (un consejo consultivo, por ejemplo) su deber de juzgar. Âdicamente vinculantes de Aunque no sean jurõ manera directa, las recomendaciones de un consejo Âdicos relacioconsultivo pueden tener efectos jurõ nados con la homologacio Ân profesional de dispensadores de atencio Ân de salud y con los contratos de servicios privados. Las autoridades de reglamentacio Ân profesional pueden considerar que hacer caso omiso de esos consejos constituye mala conducta en el ejercicio de la profesio  n, e imponer sanciones disciplinarias como la retirada o la suspensio  n de una licencia. De manera similar, esas recomendaciones Âcitas en pueden reconocerse por escrito o estar implõ un contrato de servicios, de modo que su no observancia equivalga a incumplimiento de contrato y justifique su rescisio  n. En consecuencia, las recomendaciones de un consejo consultivo sobre xenotrasplantes pueden tener serias, aunque indirecÂdicas. tas, repercusiones jurõ rizados. Es ya habitual pretender que las nuevas Âas me tecnologõ  dicas se introduzcan so  lo previa Ânicos» y con la cautela y la realizacio  n de «ensayos clõ reflexio Ân e  tica necesarias. En el Reino Unido, por ejemplo, el Comite  Clothier, sobre terapia ge  nica, recomendo  que, al menos inicialmente, la terapia gene  tica de ce  lulas soma  ticas no se considerase Ânica pra  ctica me  dica ordinaria sino investigacio Ân clõ (3). Muchos procedimientos que se emprenden so  lo con fines de investigacio Ân se llevan a cabo en Ânicos. Lo mismo sucede, sin embargo, contextos clõ con muchas terapias innovadoras disen Äadas primordialmente para ofrecer a pacientes enfermos de gravedad la que sera  quiza  su u  nica oportunidad de sobrevivir. Probablemente en un primer momento, los xenotrasplantes se ofrecera  n so  lo a pacientes al borde de la muerte. El Profesor Daar describe los trasplantes de rin  n de babuino a ser humano Äo realizados por el Dr. Thomas Starzl en 1992, y sen Ä ala que «el cara  cter experimental de esas operaciones lleva naturalmente a seleccionar a personas muy  que el primer receptor fuese un enfermas; de ahõ paciente con SIDA avanzado y con una hepatitis casi terminal». Âdica y normativa es si Una duda de  õndole jurõ Ânicos de innovaciones propuestas para los ensayos clõ salvar vidas han de considerarse investigacio Ân o terapia. Una posible distincio  n entre «investigacio Ân terape  utica» e «investigacio Ân no terape  utica» ha sido rechazada por ilo  gica y peligrosamente confusa (4). Investigacio Ân y terapia son de ordinario distinguibles en los textos legislativos y en las disposiciones de regulacio  n. La investigacio Ân se lleva a cabo, con el objetivo de llegar a conclusiones generalizables, con personas ma  s que para personas que quiza  sean pacientes, y requiere aprobacio  n preliminar por parte de comite  s que estudian las propuestas desde una perspectiva e  tica (5). Algunos procedimientos requieren autorizaciones adicionales. El Profesor Daar describe, por ejemplo, el detallado estudio emprendido en 1995 por la Administracio Ân de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) antes de que se realizara un trasplante de me  dula o  sea de babuino a ser humano, al parecer con e  xito. Por el contrario, la terapia, incluidos los tratamientos innovadores, se practica con pacientes adecuadamente informados para que e  stos se beneficien personalmente. Sus resultados, satisfactorios o no, pueden ser de considerable intere  s para otros terapeutas y para la comunidad investigadora y Âficas ma otras comunidades cientõ  s amplias, pero su finalidad primordial es mejorar la salud del paciente Ânicamente mediante una intervencio Ân considerada clõ apropiada por su me  dico. La propuesta y la ejecucio Ân de procedimientos de finalidad terape  utica constituyen la pra  ctica de la medicina. Aquellos que legalmente no esta  n capacitados para ello en una jurisdiccio  n, incluidos los miembros no profesionales de comite  s de examen de la e  tica de las investigaciones, no tienen derecho ni a practicar la medicina ni a vetar las propuestas hechas a sus pacientes por  esta quienes sõ  n capacitados. 147
La perspectiva clõ Ânica El Profesor Daar hace referencia a la controversia sobre si estamos preparados para iniciar ensayos Ânicos en gran escala con o clõ  rganos enteros vasculaBoletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Debate Las propuestas innovadoras a pacientes desesperadamente enfermos requieren con frecuencia un examen e  tico, y eso es lo que quiza  puede haber conseguido la FDA en 1995, en el caso de la me  dula o  sea de babuino. Hay una tendencia a calificar de «investigacio Ân» diversas propuestas innovadoras (por  presentarlas ejemplo la terapia ge  nica) para poder asõ ante comite  s de examen de la e  tica de las investigaciones, dada la ausencia de medios alternativos de examen e  tico. Tales comite  s, sin embargo, carecen de autoridad sobre la terapia. En los casos en que hay leyes o regulaciones que rigen los procedimientos terape  uticos porque son, por ejemplo, innovadores o pole  micos, se espera que los dispensadores de atencio Ân de salud las acaten. Sin embargo, cuando los pacientes se enfrentan a la muerte sin otras Âa, la inobservancia de esas posibilidades de mejorõ leyes o regulaciones puede ser legalmente excusable. Existe una larga historia, por ejemplo, de me  dicos que habiendo infringido las normas de prohibicio  n legal del aborto fueron absueltos de las graves acusaciones penales formuladas contra ellos, aducie  ndose que sus procedimientos eran necesarios para salvar la vida de sus pacientes (6). En ese contexto la conducta excusable es ilegal aun cuando se considere inmerecida la sancio Ân judicial. Los organismos de reglamentacio  n profesional pueden por tanto imponer sanciones disciplinarias, pues su mandato no consiste en castigar sino en proteger al pu  blico contra conductas poco e  ticas. La pra  ctica de xenotrasplantes en contra de la ley y sin exa  menes e  ticos previos puede clasificarse como mala conducta en el ejercicio de la profesio Ân. Los abogados no pueden recomendar una conducta ilegal, y deben informar a sus clientes de la ilegalidad. Pero tambie  n pueden informarles de que un tribunal Âa considerar excusable una determinada accio podrõ  n, aunque quiza  no suceda lo mismo con las autoridades de homologacio  n. En consecuencia, la caracterizacio Ân de los casos iniciales de xenotrasplante bien como investigacio Ân o bien como intentos terape  uticos para salvar vidas es una cuestio  n que reviste Âdico como en materia de regulacio intere  s tanto jurõ  n. prioridad a los pacientes en las listas, para contrar el riesgo de que algunos pacientes o me restar asõ  dicos adopten la estrategia de aceptar un xenotrasplante  a otros enfermos de la lista de para desplazar asõ espera de trasplantes terape  uticos. Ya se ha visto que los procedimientos ma Âs experimentales, como los trasplantes de rin  n de Äo babuino del Dr. Starzl, pueden considerarse aceptables y normales so  lo para pacientes al borde de la muerte. La historia moderna de trasplantes de corazones artificiales y de corazones humanos, por ejemplo, los justifica como u  ltimo recurso para pacientes que esta  n a punto de morir (7). La necesidad puede explicar el recurso a intervenciones me  dicas desesperadas y no verificadas. Sin embargo, se corre el riesgo de evaluar inadecuadamente las Âas me nuevas tecnologõ  dicas cuando su uso experimental inicial se limita a pacientes en los que han fracasado otras alternativas y cuyo precario estado los expone a sucumbir a una intervencio Ân que en otras Âa haber tenido e circunstancias podrõ  xito. Las intervenciones de «u  ltimo recurso», limitadas al tratamiento de los casos ma  s graves o sin esperanza, en Âsimas posibilidades de que se les pacientes con escasõ pueda ayudar, no son una prueba adecuada de Âficainvestigacio Ân. El intere  s social en conocer cientõ mente el potencial de los xenotrasplantes obliga a evitar el riesgo de que esas te  cnicas queden desacreditadas por regulaciones o pra  cticas que Âsimo estado limiten su uso a pacientes en avanzadõ Âan de deterioro. Las leyes o regulaciones deberõ permitir que los pacientes aprobaran las investigaciones sobre xenotrasplantes en fases ma  s tempranas de su enfermedad. El Profesor Daar analiza el riesgo de infeccio Ân que explica por que  los o  rganos de primates no humanos, como babuinos y chimpance  s, puedan estar contraindicados para trasplantes a seres humanos, pero en otro lugar tambie  n ha examinado las consideraciones culturales ligadas a la incomodidad que provoca el uso de o  rganos de fuentes tan cercanas a la especie humana (8). El Profesor Daar sen Ä ala el papel desempen Ä ado por «el apego emocional que los seres humanos sienten por ellos», y que lleva a rechazar el uso de primates no humanos como fuente de o  rganos. Ese apego emocional puede encontrar su paralelo en una necesidad de distanciamiento. Quiza  podemos aceptar el trasplante de o  rganos porcinos a seres humanos porque sabemos que no somos cerdos, pero la perspectiva de utilizar primates no humanos como fuente de o  rganos remite a la cuestio Ân del inco  modo parecido entre todos los simios que caminan (9). Sigmund Freud explico  en una ocasio  n que cuanto menor es la diferencia real entre dos personas, ma  s importancia cobra e  sta en su imaginacio  n. Eso quiza  explique por que  la capacidad de un grupo para la autoestima depende de su habilidad para destacar distinciones triviales frente a Âa como el narcisismo otros (10), lo que Freud describõ de las diferencias secundarias (11). En el Canada  , los comite  s de e  tica de las investigaciones, constituidos de acuerdo con una Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
La perspectiva social Âan presentarse como una Los xenotrasplantes podrõ alternativa para reducir el grave desequilibrio entre el suministro de o  rganos trasplantables de origen humano y la demanda que de ellos existe. Quiza  se Âdica o necesite sin embargo cierta supervisio  n jurõ Âa para asegurar que el reguladora de esa biotecnologõ uso de o  rganos animales no perjudique a los pacientes que figuran en las listas de espera de o  rganos humanos y que los beneficios potenciales de los xenotrasplantes se evalu  en de manera justa. Puede haber perjuicio si pacientes que han aceptado recibir un xenotrasplante como terapia sufren rechazo orga  nico y quedan en consecuencia en una situacio Ân de necesidad apremiante que les otorga prioridad respecto a otros pacientes de la misma lista de espera. Deben elaborarse normas que rijan la atribucio Ân de 148
Xenotrasplantes Âtica de los tres nueva declaracio  n conjunta de polõ consejos federales de investigacio  n interesados, vera  n aumentar el nu  mero de representantes de las ciencias sociales que participen en el examen e  tico de las investigaciones me  dicas (12). Adema  s, la AsociaÂa Industrial ha establecido un cio Ân de Biotecnologõ comite  de e  tica (13) para examinar aspectos e  ticos de Âa en un contexto amplio. Exponer los la biotecnologõ xenotrasplantes a un amplio examen reflexivo brinda unas perspectivas de avance biome  dico coherentes con los valores sociales y con la conciencia. n 1. Advisory Committee on the Ethics of Xenotransplantation. Animal tissues into humans, Londres, Stationery Office, 1997. 2. Institute of Medicine. Xenotransplantation: science, ethics and public policy. Washington, DC, National Academic Press, 1996. 3. Committee on the Ethics of Gene Therapy. Report: development of health. Londres, Stationery Office, 1992. 4. Levine, R. J. Clarifying the concepts of research ethics. Hastings Center report, 1979, 9 (3): 21±26. 5. Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Me  dicas. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Ginebra, Organizacio  n Mundial de la Salud, CIOMS, 1993. 6. Cook, R. J., Dickens, B. M. Abortion laws in commonwealth countries. Ginebra, Organizacio  n Mundial de la Salud, 1979. 7. Annas, G. J. Death and the magic machine: informed consent to the artificial heart. Western New England law review, 1987, 9 (1): 198±210. 8. Daar, A. S. y Marshall, P. Culture and psychology in organ transplantation. Foro Mundial de la Salud, 1998, 19 (2): 124±132 (en preparacio  n). 9. Morris, D. El mono desnudo, Plaza & Jane  s, Me  xico, D.F., 1987. 10. Ignatieff, M. Blood and belonging: journeys into the new nationalism. Toronto, Penguin Books Canada, 1994: 21±28. 11. Freud, S. Group psychology and the analysis of ego, 1921. En: Pelican Freud library, Vol. 21. Londres, 1961: 131. 12. Medical Research Council of Canada. Tri-Council policy statement on ethical conduct for research involving humans. Ottawa, MRC, 1998. 13. National Biotechnology Advisory Committee. Leading in the next millennium: sixth report. Ottawa, Industry Canada, Ottawa, 1998: 67.
paso del tiempo. A medida que nuestra base de datos evoluciona, se formulan nuevas hipo  tesis. La certeza Â, cuando se introdujeron los alotrasno existe. Asõ plantes, el conocimiento de los riesgos de infeccio Ân asociados a la inmunodepresio Ân era rudimentario. Los datos sobre las infecciones asociadas a los alotrasplantes han aumentado ra  pidamente con la Ânica (1). Esta ciencia ba  sica y la experiencia clõ informacio  n relativamente reciente fue decisiva en los debates sobre los riesgos para los individuos (potencialmente grandes) y para la sociedad (que se Âa escasos) cuando el Servicio de Salud Pu creõ  blica de los Estados Unidos estudio  el trasplante de me  dula de babuino a un ser humano enfermo de SIDA. Aquellos debates estuvieron marcados por el apasionamiento despertado por la ciencia, el SIDA y los derechos individuales, pero se tradujeron en un experimento mucho ma  s seguro desde el punto de vista del riesgo de infeccio  n. Tambie  n fueron beneficiosos para otras consideraciones ma  s generaÂnicos. les acerca de los xenotrasplantes clõ El te  rmino «xenosis» se acun  para reflejar no Äo so  lo la experiencia en materia de alotrasplantes, sino tambie  n los singulares aspectos epidemiolo  gicos del Âfico, esto es, la potencial transfetrasplante interespecõ rencia a la poblacio  n humana en general de agentes pato  genos nuevos o desconocidos procedentes de los animales donantes (2±6). En el terreno de la ciencia ba  sica, la bu  squeda de tales microorganismos nuevos ya ha tenido un efecto beneficioso en los estudios de la Âa de los trasplantes, como por ejemplo el microbiologõ aislamiento y secuenciacio Ân del primer retrovirus endo  geno porcino  õntegro (7), y en estudios virolo  gicos que sugieren la capacidad de tales microorganismos para infectar ce  lulas humanas in vitro (8±10). Tales datos han sido utilizados por el Servicio de Salud Pu  blica de los Estados Unidos y por empresas con miras a desarrollar estrategias de prueba para cerdos criados como donantes potenciales para xenoinjertos. Esos estudios y debates tambie  n han permitido a la Âa de los investigadores ver con mayor claridad mayorõ que las consideraciones sobre los riesgos de infeccio Ân son cruciales para el desarrollo de los xenotrasplantes Ânicos. clõ Estudios futuros detectara  n probablemente nuevos microorganismos, posiblemente pato  genos, en especies donantes de xenoinjertos, y se podra Ân evaluar en cada caso los riesgos de infeccio  n humana. Âa nuestros Ese proceso de descubrimiento amplõ conocimientos sobre los riesgos de los xenotrasplantes Âa de los hue y sobre la microbiologõ  spedes inmunodeprimidos en general. Es una parte de la evolucio  n de la ciencia de los xenotrasplantes. Por consiguiente, se deben elaborar directrices para los xenotrasplantes, como informacio  n acerca de lo que actualmente se sabe sobre las infecciones en tales procedimientos y Âficas. como base para futuras investigaciones cientõ
El proceso de descubrimiento Jay A. Fishman1 Los interrogantes sobre los xenotrasplantes se plantean con frecuencia en te  rminos filoso Âficos, relacionados con el bien y con el mal. Ese enfoque contrasta con el resto de la biomedicina basada en pruebas, que raras veces proporciona respuestas absolutas a cuestiones morales. ¿Deben realizarse xenotrasplantes? Las ventajas potenciales, ¿pesan ma  s que los riesgos teo  ricos? En general, esas cuestiones se examinan a la luz de los conocimientos biolo Âgicos actuales, y se someten a revisio  n con el
Clinical Director, Transplantation Infectious Disease Program, Infectious Disease Division, Massachusetts General Hospital, Fruit Street, Boston, Massachusetts, EE.UU., 02114. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
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Beneficios de los xenotrasplantes Los beneficios de los xenotrasplantes han de considerarse a la luz de las limitaciones de las 149
Debate Âas actualmente disponibles. Muchos patecnologõ cientes mueren mientras esperan o  rganos de cada Âveres. Esos o  rganos permiten salvar la vida de un reducido nu  mero de receptores afortunados, pero con frecuencia han estado expuestos a hipoperfusio  n, contaminacio  n infecciosa o traumatismos durante la extraccio Ân quiru  rgica. Todos esos problemas se pueden eliminar mediante el uso de xenotrasplantes planificados. Los receptores de aloinjertos pueden sufrir infecciones cro  nicas o debilidad, pero es posible reducir esos problemas programando trasplantes electivos, como sucede en la actualidad con los trasplantes de donantes vivos. Adema  s de su disponibilidad potencialmente ilimitada y de su adecuado taman  rganos xenoge  nicos pueden Ä o, los o ser resistentes a las infecciones por agentes pato Âgenos Âricos que afectan al hombre, entre ellos el VIH (1 y võ 2), el HTLV, los virus de la hepatitis y los herpesvirus, incluido el citomegalovirus (CMV), el cual segu  n se ha comprobado en nuestro laboratorio, es incapaz de infectar ce  lulas porcinas in vitro (12). Adema  s, el virus de la hepatitis B humana no parece infectar al babuino in vivo (11). Si bien no es probable que se de  en el caso de todos los agentes pato Âgenos potenciales, esa proteccio  n puede representar una importante ventaja para los pacientes con insuficiencia de un o  rgano por Ârica. infeccio Ân võ por ejemplo), intensidad y duracio  n de la inmunodepresio  n necesaria para sostener la  como del estado clõ Ânico funcio Ân del o  rgano, asõ Âz del trasplante. del receptor a raõ Varios factores adicionales contribuyen a aumentar el riesgo de infeccio  n en los xenotrasplantes: . el propio xenoinjerto sirve como nido o «placa de cultivo» a partir del cual los microorganismos pueden propagarse en el hue  sped humano sin necesidad de un «vector» que transmita la enfermedad; . en general no se dispone de las pruebas de Ânico necesarias para la mayorõ Âa de laboratorio clõ los microorganismos procedentes de especies no humanas (por ejemplo, anticuerpos, sondas moleculares, sistemas de cultivo para microÂficos, o pruebas seroorganismos especie-especõ lo  gicas para anticuerpos humanos contra agentes pato Âgenos animales); . la migracio Ân de ce  lulas del injerto a otras zonas del organismo del hue  sped puede provocar una infeccio Ân generalizada asociada a ce  lulas en el hue  sped; . Ândromes clõ Ânicos causados por los nuevos los sõ agentes pato Âgenos no siempre son reconocibles; . se sabe poco sobre el comportamiento en los seres humanos de los agentes pato Âgenos potenciales presentes en las especies donantes; . el rechazo del injerto y la inmunodepresio  n son Âmulos importantes para que muchos microestõ organismos abandonen el estado de latencia; . la recombinacio  n gene  tica, las mutaciones o las interacciones entre organismos exo  genos y/o endo  genos pueden enmascarar o alterar las manifestaciones comunes de una infeccio Ân; . la ausencia de inmunidad previa contra microorganismos nuevos de procedencia animal puede hacer al hue  sped ma  s susceptible a las infecciones; . Âgenos de histocompatibila disparidad de los antõ lidad entre una especie y otra puede determinar una disminucio  n de la funcio  n inmunitaria celular del hue  sped contra los microorganismos presentes en el xenoinjerto (4).
Evaluacio  n de los riesgos El objetivo central que persiguen los especialistas en enfermedades infecciosas en caso de trasplante es la prevencio  n de enfermedades, teniendo en cuenta la Ânica del hue mala respuesta clõ  sped inmunodeprimido a las infecciones establecidas. ¿Que  tipos de microorganismos nos deben preocupar en los xenotrasplantes? Como en el caso de los alotrasplantes, para evaluar el riesgo de infeccio Ân en receptores de xenoinjertos son fundamentales los puntos que se enumeran a continuacio  n. . Todos los microorganismos son causa potencial de infeccio Ân en cualquier especie, pero los microorganismos con mayor probabilidad de causar infeccio Ân son los parecidos o ide  nticos a aque  llos que lo hacen en el receptor inmunodeprimido del aloinjerto, adema  s de microorganismos especieÂficos no asociados con tejidos humanos. especõ . El riesgo de infeccio  n esta  directamente relacionado con el nivel total de inmunodepresio Ân necesaria para mantener la funcio  n del aloinjerto y con la naturaleza e intensidad de la exposicio Ân epidemiolo  gica del receptor. Minimizando la inmunodepresio Ân (mediante, por ejemplo, estrategias de induccio  n de tolerancia como el trasplante de me  dula o  sea) se puede reducir notablemente el riesgo de infeccio  n si ello no supone aumentar la exposicio Ân del receptor a microorganismos derivados del donante o reducir la respuesta inmunitaria a tales microorganismos. . Las manifestaciones de infeccio  n en el receptor de xenoinjerto tambie  n dependera  n del tipo (cortiÂtica o ciclosporina, costeroides, terapia antilinfocõ 150
¿Que  microorganismos debemos temer? Los microorganismos ma  s preocupantes para el pu  blico en general son los que pueden propagarse con facilidad entre individuos inmunocompetentes, atacar e invadir ce  lulas humanas, reproducirse dentro de esas ce  lulas o tejidos, y propagarse con pocos Ântomas clõ Ânicos. El «microorganismo signos o sõ Âgenos de superficie del sigiloso» ideal adopta antõ  la capacidad de su sistema hue  sped y reduce asõ inmunitario para atacar al agente pato  geno. El microorganismo tambie  n debe causar trastornos Âsticas (lesiones) directamente o desarrollar caracterõ pato Âgenas en el receptor del xenoinjerto para que este  justificada la preocupacio Ân acerca de su propagacio Ân entre la poblacio  n en general. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Xenotrasplantes Los retrovirus endo  genos, como los betaherpesvirus, son casi perfectos como agentes pato Âgenos en el caso de los trasplantes. Los retrovirus endo  genos, integrados en el genoma de cada ce  lula, Âgenos del hue adquieren antõ  sped al salir de las ce  lulas infectadas, y para su eliminacio  n se requiere inmunidad celular, que esta  debilitada por la inmunodepresio Ân del receptor del trasplante. Sin embargo, no se ha observado hasta ahora una relacio Ân clara entre los retrovirus porcinos y la aparicio Ân de Ânicos, la infeccio trastornos clõ  n de individuos normales o inmunodeprimidos o la propagacio Ân entre individuos. Todas las valoraciones de retrovirus realizadas hasta la fecha (basadas en gran parte, por desgracia, en informes anecdo Âticos) han sido negativas en lo tocante a la infeccio Ân de seres humanos expuestos a tejidos porcinos (12±14). Los estudios Ânicos en materia de xenotrasplantes sera preclõ Ân importantes para definir el riesgo de propagacio Ân de infecciones entre especies y los factores que Ârica. Sin embargo, tal vez controlan la replicacio  n võ Ânicos (de cerdo a primate, por los modelos preclõ ejemplo) no permitira  n prever la capacidad infectiva de los xenoinjertos ni todas las manifestaciones patolo  gicas a que puedan dar lugar en receptores humanos. Los datos disponibles no han revelado ningu Ân riesgo que justifique que no se avance con cautela Ânicos. hacia nuevos estudios de xenotrasplantes clõ Sin embargo, la continuacio  n de los estudios microbiolo  gicos sobre los tejidos o ce  lulas de xenoinjertos de receptores humanos puede revelar informacio  n de gran intere  s y es de crucial importancia. Para ello se necesitan nuevas pruebas de deteccio Ân molecular o antige  nica para microorganismos conocidos de especies donantes. Todos Ânicos aprobados deben disen los ensayos clõ Ä arse adema  s de manera que favorezcan el hallazgo de nuevos microorganismos y no se limiten a buscar los previamente identificados. En consecuencia, se deben hacer biopsias y tomar muestras de sangre de donantes y receptores de xenoinjertos no so  lo para archivarlas sino tambie  n para utilizarlas en un programa activo de investigacio Ân microbiolo Âgica, con inclusio Ân de la bu  squeda de microorganismos desconocidos (por ejemplo mediante ana  lisis de diferencias representativas) y de estudios de la Âa de tales agentes pato biologõ Âgenos potenciales. Es probable que se descubran nuevos microorganismos con motivo de la transferencia de tejidos animales a hue  spedes inmunodeprimidos o modificados de algu  n otro modo, al igual que se han descrito nuevas infecciones en relacio  n con las situaciones de inmunodeficiencia asociadas al SIDA y a la Âgena. En lugar de dejarnos quimioterapia anticancerõ guiar por el miedo a lo desconocido, debemos aprovechar una singular oportunidad para llevar a cabo nuevos descubrimientos. n 1. Fishman, J. A., Rubin, R. H. Infection in organ transplant recipients. New England journal of medicine, 1998, 338 (11 de junio): 1741±1751. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999 2. Fishman, J. A. Miniature swine as organ donors for man: strategies for prevention of xenotransplant-associated infections. Xenotransplantation, 1994, 1: 47±57. 3. Fishman, J. A. Preventing infections in xenotransplantation: xenosis from miniature swine. Xenotransplantation, 1995, 3: 72±77. 4. Fishman, J. A. Xenosis and xenotransplantation: Addressing the infectious risks posed by an emerging technology. Kidney international, 1997, 51 (supplement 58): 41±45. 5. Michaels, M. G., Simmons, R. L. Xenotransplant-associated zoonoses: strategies for prevention. Transplantation, 1994, 57: 1±7. 6. Ye, Y. et al. The pig as a potential organ donor for man. A study of potentially transferable disease from donor pig to recipient man. Transplantation, 1994, 57: 694±703. 7. Akiyoshi, D. E. et al. Identification of a full-length cDNA for an endogenous retrovirus of miniature swine. Journal of virology, 1998, 72: 4503±4507. 8. Takeuchi, Y. et al. Type C retrovirus inactivation by human complement is determined by both the viral genome and the producer cell. Journal of virology, 1994, 68: 8001±8007. 9. Patience, C., Takeuchi, Y., Weiss, R. A. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997, 3: 276±282. 10. Wilson, C. A. et al. Type C retrovirus released from porcine primary peripheral blood mononuclear cells infects human cells. Journal of virology, 1998, 72: 3082±3087. 11. Michaels, M. G. et al. Lack of susceptibility of baboons to infection with hepatitis B virus. Transplantation, 1996, 61: 350±351. 12 Heine, W. et al. No evidence of infection with porcine endogenous retrovirus by primary porcine endothelial cells and infection of human cells. Lancet, 1998, 352: 699±701. 13. Martin, U. et al. Expression of pig endogenous retrovirus by primary porcine endothelial cells and infection of human cells. Lancet, 1998: 352: 692±694. 14. Patience, C. et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet, 1998, 352: 699±701.
Los xenotrasplantes en Suecia C. G. Groth1 y M. E. Breimer2 Varios grupos de investigadores suecos esta  n trabajando activamente en el campo de los xenotrasplantes. Recientemente, esa labor ha dado lugar a dos ensayos Ânicos piloto: diez pacientes diabe clõ  ticos han recibido trasplantes de islotes pancrea  ticos de cerdo, y en dos pacientes se ha conectado un rin  n de cerdo a su Äo Ânea con perfusio circulacio Ân sanguõ  n extracorpo  rea.
Trasplante de islotes porcinos
El trasplante de islotes pancrea  ticos aislados es un me  todo sencillo e inocuo para proporcionar al paciente diabe  tico tejido productor de insulina. Si este tipo de trasplante se generalizase, el suministro Âa suficiente. En ese caso, de pa  ncreas humanos no serõ
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Professor of Transplantation Surgery, Karolinska Institute, Huddinge Hospital, Estocolmo, Suecia. Associate Professor of Surgery, Transplantation and Liver Surgery Unit, Department of Surgery, Sahlgrenska University Hospital, Go È teborg, Suecia. 151
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Debate Âa servir como el trasplante de islotes porcinos podrõ alternativa. La insulina porcina difiere de la insulina humana so  lo en un aminoa  cido; la homeostasis de la glucemia y la regulacio  n de la secrecio Ân de insulina son ana  logas en el cerdo y en el ser humano. Adema  s, la insulina de cerdo se utiliza desde hace decenios para tratar a pacientes diabe  ticos. Puesto que los islotes trasplantados son vascularizados por el hue  sped, no tiene por que  producirse un rechazo hiperagudo. Los islotes porcinos fetales pueden prepararse en grandes cantidades por digestio Ân y cultivo de tejidos. Despue  s del trasplante, las ce  lulas fetales maduran y se diferencian para dar lugar a ce  lulas productoras de insulina. Las pruebas de deteccio Ân microbiolo  gica no revelaron agentes infecciosos en el Âa material, y cuando e  ste fue inyectado por võ intraportal en perros no se observaron efectos adversos. Teniendo en cuenta las observaciones anteÂnico riores, entre 1990 y 1993 se realizo  un ensayo clõ piloto en diez pacientes diabe  ticos sometidos a trasplante renal. Todos los pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor a causa de su trasplante Âan renal (1). En ocho pacientes que previamente habõ recibido un trasplante de rin  n se inyectaron los Äo islotes porcinos en la vena porta. Cuatro de los pacientes excretaron pequen  ptido Äas cantidades de pe Âas despue C porcino durante 100-400 dõ  s del Âan insulina porcina. trasplante, prueba de que producõ En dos pacientes, los islotes se insertaron bajo la ca  psula del injerto renal inmediatamente despue  s de la revascularizacio Ân del mismo. En uno de los pacientes, una muestra de biopsia renal obtenida tres semanas despue  s del trasplante revelo  ce  lulas Âa intacta bajo la ca epiteliales de morfologõ  psula renal. Estas ce  lulas dieron tincio  n positiva en relacio Ân con la Âsticas ultraesinsulina y el glucago  n. Las caracterõ Âmicas eran tõ Âpicas de las tructurales e inmunocitoquõ ce  lulas de islotes pancrea  ticos, y la apariencia de las ce  lulas indicaba que eran viables (2). Todos los pacientes presentaban xenoanticuerpos preformados contra el Gal 1,3 Gal, un epitopo de Âgeno presente en las ce antõ  lulas porcinas pero no en las humanas. Despue  s del trasplante se observo  un Âtulo de anticuerpos (3). aumento pronunciado del tõ La observacio  n de que los islotes porcinos no funcionaban en absoluto en algunos pacientes, y so  lo durante un tiempo limitado en los otros, es probablemente indicativa de rechazo. El papel de los xenoanticuerpos en este proceso sigue siendo desconocido. Ânico Los pacientes no obtuvieron beneficio clõ del trasplante, en el sentido de que sus necesidades de insulina no variaron. Se necesitara  una produccio Ân de insulina mayor y ma  s duradera para conseguir un Ânico. Recientemente hemos aislado beneficio clõ islotes de cerdo adulto que son inmediatamente funcionales. Cuando esos islotes se trasplantaron a Âas se produjo ratas no manipuladas, al cabo de 4-5 dõ rechazo. En cambio, cuando se trato  a las ratas con Âmenes de fa nuevos regõ  rmacos inmunosupresores, no hubo rechazo durante varias semanas (4). Estos 152
prometedores hallazgos proporcionara  n la base para nuevos ensayos con trasplantes de islotes de cerdos a seres humanos.
Perfusio  n extracorpo  rea (ex vivo ) de rin Ä ones porcinos en dos pacientes La eliminacio Ân de los xenoanticuerpos previamente formados por inmunoadsorcio Ân o plasmafe  resis Âa facilitar la supervivencia del xenoinjerto. A deberõ fin de confirmar esa idea, en 1995 hicimos un ensayo Ânico en el que conectamos rin clõ Ä ones de cerdo de Ânea de dos forma extracorpo Ârea a la circulacio  n sanguõ voluntarios, pacientes de dia  lisis. El procedimiento fue ana  logo al de una dia  lisis ordinaria, salvo que en lugar del filtro de dia  lisis se empleo  un rin  n de cerdo. Äo Antes del procedimiento, los pacientes fueron sometidos a una plasmafe  resis que permitio  reducir Âtulos de xenoanticuerpos. No se administraron los tõ fa  rmacos inmunosupresores (5±7). Inicialmente, los dos rin Ä ones porcinos perfundieron correctamente y produjeron orina. Sin embargo, al cabo de 65 minutos de perfusio Ân, el primero de los rin Ä ones fue rechazado, lo que se manifesto  por un cambio de coloracio Ân y por una Âneo, y el experimento fue reduccio  n del flujo sanguõ interrumpido. El segundo paciente comenzo  a Ântomas de anafilaxis a los 15 minutos de presentar sõ Âa un aspecto normal perfusio Ân. El rin  n de cerdo tenõ Äo en ese momento, pero se puso fin a la perfusio Ân por motivos de seguridad. El examen histopatolo Âgico del primer rin  n confirmo  el diagno Âstico de rechazo, Äo mientras que no hubo pruebas histolo  gicas de rechazo en el segundo caso. En ambos rin Ä ones se observo  una pronunciada retencio  n de plaquetas. En el segundo paciente, los ana  lisis revelaron una activacio  n de la cascada del complemento, lo que Ântomas observaprobablemente contribuyo  a los sõ dos. Ambos pacientes manifestaron un aumento Âtulos de anticuerpos anticerdo; los notable de sus tõ Âficas en lo que anticuerpos mostraban pautas especõ atan  n examinando Ä e a la clase y la subclase (6). Se esta Âficas pertinentes utiliahora otras cuestiones cientõ zando material de estos dos experimentos. Âa la intencio Se tenõ  n de proseguir los experimentos de perfusio  n, utilizando rin Ä ones de cerdos transge  nicos que incorporasen el regulador del complemento humano h-DAF, que contrarresta el rechazo hiperagudo. Sin embargo, un informe del Gobierno del Reino Unido publicado en 1996, en el Âan los posibles riesgos de transmisio que se exponõ Ân de virus porcinos al ser humano, llevo  a implantar una moratoria para los ensayos con o  rganos de cerdo en Europa. Particularmente preocupante era la posibilidad de que se transmitieran retrovirus endo  genos porcinos. Entre tanto, se han examinado muestras de Âan sangre de los 12 pacientes suecos que habõ Ânicos de xenotrasplante, participado en los ensayos clõ en busca de indicios de infeccio Ân por retrovirus endo  genos porcinos, utilizando pruebas de reaccio Ân en cadena de la polimerasa y de determinacio  n de la Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Xenotrasplantes actividad transcriptasa. Los resultados fueron negativos en todos los pacientes (8, 9). En conclusio  n, los dos ensayos piloto realizados en Suecia han proporcionado informacio  n de intere  s sobre las consecuencias inmunolo  gicas y fisiolo Âgicas del trasplante de tejido porcino al ser humano. Adema  s, han ofrecido una oportunidad excepcional para evaluar los riesgos de transmisio  n de retrovirus endo  genos porcinos en el contexto de los xenotrasplantes. n 1. Groth, C. G. et al. Transplantation of porcine fetal pancreas to diabetic patients. Lancet, 1994, 344: 1402±1404. 2. Reinholt, F. et al. Survival of fetal porcine pancreatic islets tissue transplanted to a diabetic patient: findings by ultrastructural immunocyto-chemistry. Xenotransplantation, 1998, 5: 222±225. 3. Satake, M. et al. Limited specificity of xenoantibodies in diabetic patients transplanted with fetal porcine islet cell clusters. Main antibody reactivity against linked galactose-containing epitopes. Xenotransplantation, 1994, 1: 89. 4. Wennberg, L. et al. Efficacy of immunosuppressive drugs in islet xenotransplantation: leflunomide in combination with cyclosporine and mycophenolate mofetil prevents islet xenograft rejection in the pig-to-rat model. Transplantation, 1997, 63: 1234±1242. 5. Breimer, M. E. et al. Extracorporeal («ex vivo») connection of pig kidneys to humans I: clinical data and studies of platelet destruction. Xenotransplantation, 1996, 3: 328±339. 6. Rydberg, L. et al. Extracorporeal («ex vivo») connection of pig kidneys to humans II: the anti-pig antibody response. Xenotransplantation, 1996, 3: 340±353. 7. Bengtsson, A. et al. Extracorporeal («ex vivo») connection of pig kidneys to humans III: studies of plasma complement activation and complement deposition in the kidney tissue. Xenotransplantation, 1998, 5: 176±183. 8. Heneine, W. et al. No evidence of infection with porcine endogenous retrovirus in recipients of porcine islet-cell xenografts. Lancet, 1998, 352: 695±699. 9. Patience, C. et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet, 1998, 352: 699±701.
Detenga  monos antes de que sea demasiado tarde Andre  Menache1 El trasplante de o  rganos de animales a seres humanos (xenotrasplante) no ha surgido de la nada. Es el resultado u  n fundamental  ltimo de una constatacio entre la clase dirigente me  dica, a saber, la de que la Âa de los problemas de salud de la solucio  n de la mayorõ Âas sociedad depende de la puesta a punto de tecnologõ cada vez ma  s costosas, complejas y en ocasiones Â, histo arriesgadas. Asõ  ricamente, el primer trasplante de un corazo Ân humano, en 1967, fue aclamado como el logro supremo de la medicina moderna, pese a que el paciente murio  poco tiempo despue  s.
1 President, Doctors and Lawyers for Responsible Medicine, 104b Weston Park, Londres N8 9PP, Inglaterra.
Âa el trasplante de o Hoy dõ  rganos entre seres humanos es cada vez ma  s habitual, pero dista mucho de ser una solucio  n perfecta para los problemas de salud que supuestamente soluciona. Muchos pacienÂa como consecuencia directa de las tes mueren todavõ complicaciones del trasplante, y otros describen su vida como un infierno debido al re  gimen multimedicamentoso y a las restricciones que se les imponen en el modo de vida (C. Ray Greek, comunicacio Ân personal). Si los trasplantes de o  rganos entre seres Âa plagados de problemas, los humanos esta  n todavõ trasplantes de o  rganos de animal a ser humano son tabu  nico  , o debieran serlo. Un trasplante transge equivale de hecho a superponer una primera te  cnica experimental (la produccio Ân de animales transge  nicos) a otra (el trasplante de o  rganos de animales transge  nicos a seres humanos). Los intentos de analizar las posibles consecuencias de esa situacio Ân Âstica, dado el desembocan en una pesadilla estadõ aumento exponencial de riesgos desconocidos que ello entran Ä a. Aunque las consecuencias de los xenotrasplantes esta  n lejos de entenderse bien, se induce al pu  blico a creer que es posible superar el principal obsta  culo Ðel rechazo de un o  rgano extran Ä o Ð, sin otra base para afirmar tal cosa que unos experimentos previos en los que simios receptores de corazones transge ÂÂas. La medicina nicos de cerdo sobrevivieron 60 dõ Âa tropieza con grandes dificultades moderna todavõ para armonizar los distintos tipos de tejido humano, no digamos ya los tejidos animales. Sin embargo, una consideracio Ân ma  s importante de salud pu  n de enferme blica es la transmisio dades de animales a seres humanos y, ulteriormente, a la poblacio  n en general. En el peor de los casos, eso Âa significar otra epidemia semejante a la de podrõ SIDA, con pocas esperanzas de contencio  n, dada la dificultad de realizar de antemano estudios sobre el impacto ambiental. Existen en la actualidad pruebas Âficas abrumadoras de que los xenotrasplantes cientõ representan un riesgo no cuantificable para la salud y el bienestar del pu  blico en general (1). Como ha sen  fa  cil Ä alado Murphy, «no sera determinar que  virus representan un riesgo so  lo para el receptor del trasplante, cua  les representan un riesgo para el conjunto de la sociedad como resultado de un salto entre especies, y cua  les pueden Ânimo» (2). desden Äarse por conllevar un riesgo mõ Igualmente perturbadora es la opinio  n, a la que se ha dado gran difusio  n, de Jonathan Allan, otro viro  logo veterinario de los Estados Unidos, segu  n el cual: «Se trata de un grave error..., basta un caso de transmisio Ân de babuino al hombre para desatar una epidemia. No hay ninguna manera de convertirlo en una te  cnica segura» (3). Pese a e  sas y a otras advertencias igualmente claras contra la continuacio Ân de los xenotrasplantes, las autoridades sanitarias del Reino Unido han decidido «proseguir con cautela» los trasplantes de o  rganos de cerdos a seres humanos (4). Es de todo punto parado Âjico que unas autoridades sanitarias que 153
Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Debate han puesto un celo extremado para proteger al pu Ân del virus de la  blico de una posible importacio rabia este  n ahora dispuestas a exponer a ese mismo pu  blico a un riesgo «no cuantificable» como consecuencia del trasplante de virus porcinos conocidos y desconocidos (2). La situacio Ân en los Estados Unidos es en realidad mucho peor, dado que ya se han hecho xenotrasplantes, sin oposicio  n ni de la Administracio Ân de Alimentos y Medicamentos (FDA) ni de los Centros de Control y Prevencio  n de Enfermedades Âtica (CDC), precisamente los o  rganos cuya polõ declarada es proteger la salud del pu  blico. Pese a que casi todos los pacientes que han recibido o  rganos de animales han fallecido poco despue  s de la Âtica sanitaria pu operacio  n, y pese a que la polõ  blica de la FDA se ha caracterizado siempre por su «aversio  n al riesgo» (es decir, por rechazar me  todos de investigacio  n insuficientemente comprendidos), el Gobierno de los Estados Unidos sigue permitiendo los xenotrasplantes. En 1982, Leonard Bailey trasplanto  un corazo  n de babuino a la recie  n nacida Baby Fae en Loma Linda University, pese a que Âa haberse utilizado una te podrõ  cnica quiru  rgica de probada eficacia en lugar de un corazo  n de babuino de muy alto riesgo. Por an Äadidura, en aquel momento estaba disponible un corazo Ân humano. Adema  s, la mayor parte de la opinio Ân me  dica era por entonces totalmente contraria a la idea de utilizar un corazo  n de babuino (5). ¿Debe permitir la sociedad un comportamiento tan poco e  tico? La clase dirigente me  dica ha presentado el problema al pu  rminos:  blico en estos te los trasplantes de o  rganos pueden salvar vidas, pero escasean los o  rganos humanos adecuados. Sin duda, la idea de utilizar o  rganos de animales es tentadora, pero, dados los pe  simos resultados conseguidos hasta ahora, unidos a la caja de Pandora de los riesgos no cuantificables que encierran, los xenotrasplantes no pueden ser la respuesta. Âdicas que Existen por an Ä adidura cuestiones jurõ hasta el momento carecen de respuesta. Por ejemplo, ¿quie  n debera  indemnizar a las personas que sufran Âctimas dan  rgano animal, o a las võ Ä os tras recibir un o secundarias, expuestas a los virus que transmitan los receptores de los xenotrasplantes? Otro obsta  culo importante, que ha de superarse antes de seguir adelante, consiste en determinar la manera de obtener el «consentimiento informado» de la poblacio Ân, dado que los xenotrasplantes ponen en peligro no so  lo al receptor, sino tambie  n al pu  blico en general. A largo plazo, la mejor solucio  n al trasplante de o  rganos es la medicina preventiva, en el sentido ma Âs amplio posible del te  rmino (es evidente que no se aplica a quienes necesitan el trasplante inmediato de un o  rgano). Existen varias alternativas, aunque ninguna ofrece una solucio  n completa. Urge que los gobiernos inviertan ma  s en medidas preventivas (como mejoras en la dieta y en el modo de vida, campan Ä as contra el tabaquismo, y otras parecidas) a fin de reducir las futuras listas de espera hasta que la oferta iguale la demanda. 154
Los alotrasplantes (trasplante de o  rganos entre seres humanos) siguen siendo lo mejor que la medicina moderna esta  en condiciones de ofrecer para los pacientes con insuficiencia terminal de o  rganos. Desde una perspectiva me  dica purista, sin embargo, los trasplantes de o  rganos, con muy pocas excepciones, representan el reconocimiento de un triple fracaso: . fracaso por no haber diagnosticado correctamente una enfermedad en sus primeras fases; . fracaso por no haber dispensado el re  gimen terape  utico correcto pese a haber efectuado un diagno Âstico correcto; . fracaso por no haber aplicado medidas preventivas correctivas (6). El resultado de todos esos fracasos es una grave escasez de o  rganos humanos adecuados disponibles para trasplante. Hay varias opciones para aumentar su nu Ân expresa,  mero. Los llamados sistemas de exclusio por ejemplo, tal como se practican en Austria y Be  lgica, permiten conseguir mayor nu  mero de donantes humanos. Sin embargo, cualquier sistema de donacio Ân de o  rganos debe ir acompan Äado por estrictos protocolos hospitalarios para que se respeten todos los criterios de muerte del «tronco  como el necesario consentimiento cerebral», asõ informado y escrito, antes de extraer los o  rganos de un donante. Incluso en los lugares donde se utilizan esos sistemas, la demanda de o  rganos supera con mucho a la oferta. Sin embargo, antes de lanzarse a usar o  rganos animales, hay otras posibilidades que merece la pena considerar. Los o  rganos artificiales esta Ân Âa en su infancia, pero pueden constituir una todavõ solucio  n transitoria, o «puente», hasta el momento de hallar un o  rgano humano ido  neo. En algunos casos los o  rganos artificiales representan ya una solucio Ân permanente (pro  tesis cardiacas, por ejemplo). Desde una perspectiva de salud pu  rganos  blica, los o artificiales son muy superiores a los animales, ya que en principio esta  n libres de enfermedades. De Âa preferible invertir los fondos destinados hecho, serõ a investigacio Ân en el perfeccionamiento de esas Âas ma tecnologõ  s prometedoras en lugar de en los xenotrasplantes. Tambie  n se dispone en la actualidad de otras alternativas a los xenotrasplantes, algunas de las cuales ya se utilizan, como el trasplante satisfactorio de un lo  bulo hepa  tico de la madre al hijo Âgado. De necesitado de un trasplante total de hõ forma similar, es posible cultivar ahora en el laboratorio ce  lulas de un o  rgano determinado hasta  un formar agregados de ce  lulas, y obtener asõ «organoide» al que poder recurrir en algunos casos en lugar del trasplante convencional. Adema  s la inyeccio  n de ce  lulas puede aliviar algunas enfermedades hepa  ticas, como ha informado recientemente el New England journal of medicine. Existen alternativas viables a los trasplantes de o  rganos animales, pero es necesario estudiarlas ma Âs a fondo. La situacio  n actual, en la que se permite seguir adelante con los xenotrasplantes pese a las numerosas Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Xenotrasplantes sen Ä ales de alarma, es al mismo tiempo insostenible e intolerable, y hay que oponerse a ella en varios frentes: en los medios de comunicacio  n, en los Âfico. «Pocas veces, si no tribunales y en el debate cientõ nunca, hemos dispuesto de tantos conocimientos para evitar una futura epidemia. Lo que falta es la prudencia necesaria para actuar de acuerdo con esos conocimientos» (7). Âa una te Los xenotrasplantes son todavõ  cnica peligrosa y muy experimental que esta  a punto de abatirse, contra su voluntad, sobre un pu  blico desinformado, y posiblemente tambie  n mal informado. n 1. Animal-to-human transplants: the ethics of xenotransplantation. Londres, Nuffield Council on Bioethics, 1996. 2. Murphy, F. A. The public health risk of animal organ and tissue transplantation into humans. Science, 273, 9 de agosto de 1996. 3. Allan, J. S. Time, 15 de enero de 1996, 40. 4. Advisory Group on the Ethics of Transplantation. Animal tissue into humans. Norwich, Stationery Office, 1996. 5. Of pigs, primates and plagues. New York, Medical Research Modernization Committee, 1997. 6. McKeown, T. The role of medicine. Oxford, Blackwell, 1979. 7. Allan, J. S. Xenotransplantation at a crossroads: prevention versus progress. Nature medicine, 2 (1): 20.
Obsta  culos actuales Peter J. Morris1 Âculo, que he leõ Âdo con considerable intere En su artõ  s, el Profesor Daar adopta una postura conservadora en Ânicos con o relacio Ân con los ensayos clõ  rganos de animales realizados hasta ahora en el hombre, y debo decir que me adhiero a esa postura. No cabe duda de que aumentara  la demanda de trasplantes a medida que crezca en todo el mundo el nu  mero de pacientes con insuficiencia terminal de Âgado o algu  rgano, a la espera de recibir un rin  n, hõ Äo Ân o corazo Ân/pulmo  n. En la actualidad, muchos pacientes Âgado e mueren mientras aguardan trasplantes de hõ intratora  cicos. Por an Ä adidura, si la diabetes de tipo 1 se pudiera curar por trasplante bien de pa  ncreas completo o bien de islotes pancrea  ticos, con una Ânima y segura, la oferta de inmunodepresio Ân mõ Âa satisfao  rganos humanos de ninguna manera podrõ cer la demanda. Es innegable, por tanto, el intere  s que reviste la posibilidad de trasplantar o  rganos de animales a seres humanos. No obstante, se han de superar importantes obsta  culos antes de que ello sea posible, y hay quienes consideran que algunas de esas barreras son infranqueables. Los obsta  culos a la realizacio  n de xenotrasplantes satisfactorios son de  õndole inmunolo  gica, fisiolo Âgica, infecciosa, anato  mica y e  tica. El cerdo es hoy el animal de eleccio Ân como donante pues, como sen  micamente sus o  rganos Ä ala el Profesor Daar, anato
1 Nuffield Professor of Surgery, Nuffield Department of Surgery, University of Oxford, Oxford Radcliffe Hospitals, Oxford OX3 9DU, Inglaterra.
son de un taman Äo apropiado para el ser humano y fisiolo Âgicamente no parecen demasiado distintos, y dado que la mayor parte de la poblacio  n humana come cerdo, existen relativamente pocas objeciones e  ticas o culturales al cerdo como donante potencial de o  rganos. Entre los problemas inmunolo  gicos, la primera barrera importante es el rechazo hiperagudo, mediado por anticuerpos citoto  xicos naturales en presenÂgeno (conocido cia del complemento, a un xenoantõ Âgeno Gal). Esos antisencillamente como el antõ cuerpos citoto  xicos esta  n presentes en el hombre y en  frica), simios del Viejo Mundo (de Europa, Asia y A Âgeno Gal no se expresa en esas dado que el antõ especies. En consecuencia, un o  rgano de cerdo trasplantado a un ser humano sera  rechazado en un lapso de minutos. Las tentativas de superar el rechazo hiperagudo han dado lugar a avances importantes, como por ejemplo la produccio  n de cerdos que expresan un inhibidor del complemento humano en superficies endoteliales. Se ha abordado tambie  n este Âa molecular problema con otras te  cnicas de biologõ que llevan a pensar que el problema del rechazo hiperagudo de un o  rgano porcino esta  quiza  pra  cticamente resuelto. Sin embargo, para superar niveles menos inmediatos pero no menos graves de rechazo, tales como el vascular acelerado, el celular habitual y el cro  nico, se requerira  quiza  una inmunodepresio Ân muy intensa. Âa y fisiologõ Âa, Por lo que se refiere a la anatomõ hay que tener en cuenta el taman  rgano y su Äo del o capacidad funcional, su comportamiento en un organismo erguido en lugar de un cuadru  pedo y, Ânas por supuesto, la posibilidad de que las proteõ producidas por el o  rgano del cerdo (eritropoyetina en el caso del rin  n, por ejemplo) reaccionen con Äo receptores humanos. Es probable que estos u  ltimos problemas imposibiliten el xenotrasplante de un Âgado porcino, dado que e hõ  ste produce alrededor de Ânas, todas ellas desconocidas para un millar de proteõ el organismo humano. Respecto a la transmisio  n de infecciones, una preocupacio  n importante es la suscitada por la posible transferencia de retrovirus endo  genos porcinos, riesgo que, aun sin pruebas de que se haya materializado en seres humanos expuestos a tejidos porcinos como los islotes pancrea  ticos, no esta  en absoluto descartado, y de hecho la transferencia de retrovirus endo  genos porcinos a ce  lulas humanas se ha demostrado in vitro. La transferencia de agentes pato Âgenos potenciales representa un peligro no so  lo para el receptor inmunodeprimido, peligro que quiza  Âgado o este  justificado en el caso de trasplantes de hõ de corazo  n imprescindibles para salvar la vida, sino tambie  n para el pu  blico en general si un retrovirus pato Âgeno se introduce en la especie humana. Hay que sen Ä alar, finalmente, los problemas e  ticos que ciertamente se plantean ante la utilizacio Ân de primates superiores como donantes, habida cuenta de su similitud con los seres humanos, de las dificultades para criarlos en cautividad y de su condicio  n de especies en peligro. Pero sospecho 155
Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Debate que muchas personas considerara  n tambie Ân e  ticamente cuestionable el uso de cerdos como donantes, y los receptores pueden ver en ello una cuestio Ân e  tica o cultural. Sin embargo, no parece que haya una fuerte corriente de opinio Ân favorable a este u  ltimo punto de vista. Digamos, en conclusio  n, que si bien se ha avanzado mucho en la identificacio Ân de los problemas que se han de superar para intentar efectuar xenotrasplantes, e incluso en la solucio  n de algunos de esos problemas, no creo que dispongamos au  n de conocimientos suficientes para defender los ensayos Ânicos en el momento actual. Sin embargo, si se clõ lograra el ma  ximo grado posible de certeza en cuanto a que el riesgo de introducir un virus pato Âgeno en los Âa seres humanos es altamente improbable, podrõ considerarse la realizacio Ân de ensayos, en primer lugar de ciertos o Ârganos como puente para el trasplante. En esas circunstancias el corazo Ân, por Âa el o ser el ma  s sencillo de todos, serõ  rgano de eleccio Ân para los ensayos iniciales. Huelga decir que Âa un potencial enorme para el trasplante de existirõ tejidos, en especial de islotes pancrea  ticos porcinos, si pudiese lograrse tal cosa sin riesgo de infeccio  n. Por an Ä adidura, el trasplante de tejidos, a diferencia del de o  rganos, brinda la posibilidad de trasplantar tejidos encapsulados de manera que permitan la salida de hormonas como la insulina de los islotes pancrea  ticos, evitando al mismo tiempo la entrada de anticuerpos y de ce  lulas inmunolo  gicamente reactiÂan el tejido extran vas que destruirõ Ä o. n principales conclusiones se recogen a continuacio Ân (1).
Viabilidad de los xenotrasplantes Varios problemas biotecnolo  gicos importantes impiÂa un uso satisfactorio prolongado de los den todavõ xenotrasplantes. El primero es el rechazo inmunitario del material trasplantado. El principal obsta  culo es el rechazo hiperagudo, sobre todo cuando se utilizan como fuente de o  rganos animales discordantes como los cerdos. Dado que los procesos moleculares asociados a ese tipo de rechazo se conocen hoy con bastante detalle, el Comite  considero  que el problema Âa resolverse a su debido tiempo utilizando los podrõ animales transge  nicos oportunos (2±4). Sin embargo, en el caso de las otras formas de rechazo, que se Âas o semanas despue manifiestan en el espacio de dõ Âs del trasplante, no se conoce otro medio de prevencio  n que el uso de agentes inmunodepresores a dosis inadmisibles en el ser humano, dado el elevado riesgo concomitante de numerosas y graves complicaciones (5, 6). Actualmente no hay ninguna solucio  n evidente para este problema. Otro interrogante que precisa respuesta atan Äe al funcionamiento del o  rgano trasplantado en el organismo del receptor. Ciertas consideraciones y algunos datos indican que los xenotrasplantes no siempre reproducen adecuadamente la funcio Ân del o  rgano reemplazado (7 y C. Hammer, comunicacio Ân personal). Actualmente otro obsta  culo serio al uso de los xenotrasplantes es el riesgo de infeccio Ân Ðpara el receptor y, lo que es ma  s importante, para la poblacio  n humana en general. El Comite  considera que el uso de primates no humanos como animales fuente plantea un riesgo de infeccio Ân mucho mayor que el uso de especies discordantes, y en consecuencia recomienda que no se hagan experimentos Ânicos con o clõ  rganos de primates. Segu  n indican los Âficos, el cerdo (transge u  nico) es  ltimos avances cientõ actualmente el animal fuente ma  s ido  neo para los xenotrasplantes. Sin embargo, dado que los problemas de rechazo asociados a los o  rganos de primates son mucho menores que los asociados a los o  rganos porcinos, el uso de los primates como animales fuente no se descarta a priori. Ahora bien, no deben subestimarse los problemas te  cnicos y e  ticos asociaÂa de primates libres de agentes dos a la necesaria crõ Âficos. pato Âgenos especõ Âa Investigaciones recientes sugieren que podrõ darse una transmisio  n de virus del cerdo al hombre, Âa no esta Âan pero todavõ  claro si en ese caso causarõ enfermedades (8±10). Eso significa, de todos modos, que el xenotrasplante de o  rganos porcinos al ser humano tampoco esta  exento de riesgo de infeccio  n, pero mientras no se conozcan mucho mejor los procesos implicados no se podra  n evaluar esos riesgos. El Comite  considero  que no era posible llegar Âa a ninguna conclusio todavõ  n respecto a la viabilidad Ânica. futura de los xenotrasplantes como te  cnica clõ Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
El punto de vista del Consejo de Salud de los Paõ Âses Bajos Eric van Rongen1 Durante el u  ltimo decenio se han hecho grandes progresos en la bu  squeda de soluciones para los problemas de rechazo asociados a los xenotrasplanÂa inminente el primer experimento tes. En 1995 parecõ Ânico con o clõ  rganos de animales gene  ticamente modificados. Eso impulso  a la Ministra de Salud, Âses Bajos a solicitar al Bienestar y Deportes de los Paõ Consejo de Salud que preparase un resumen sobre los Âficos actuales en relacio conocimientos cientõ Ân con los xenotrasplantes y que la asesorase sobre las perspecÂa. Se pidio tivas de esa tecnologõ  igualmente al Consejo que considerase las cuestiones e  ticas ligadas a la conveniencia y aceptabilidad de las investigaciones sobre xenotrasplantes y a sus posibles aplicacioÂnicas. Tambie nes clõ  n se solicito  un inventario de la Âses Bajos, asõ  como legislacio  n pertinente en los Paõ una evaluacio  n de su aplicabilidad en este campo. Un Âses Bajos comite  del Consejo de Salud de los Paõ redacto  el informe titulado Xenotrasplantes, cuyas
1 Scientific Secretary, Health Council of the Netherlands, P.O. Box 1236, 2280 CE Rijswijk, PaõÂses Bajos.
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Xenotrasplantes Ânicos, tanto con o Los experimentos clõ  rganos enteros como con tejidos o ce  lulas, no sera  n apropiados hasta que a) haya una probabilidad razonable de e  xito operativo; b) el problema del rechazo se haya reducido a un nivel comparable al asociado en la actualidad con el trasplante de o  rganos de donantes humanos; y c) el riesgo de infeccio Ân se haya reducido a un nivel aceptable, tanto para la seguridad del receptor como para la de la poblacio  n en general. Por esas mismas razones de seguridad, otras aplicaciones que implican un contacto  õntimo entre un o  rgano animal y el ser humano, como ocurre en la perfusio Ân Âgado de cerdo (11), tampoco extracorpo  rea con hõ Âan realizarse mientras no se determinen mejor deberõ los riesgos asociados de infeccio Ân. Los o  rganos de animales fuente gene  ticamente modificados y los receptores de dichos o  rganos esta Ân regulados por la legislacio  n sobre organismos gene  ticamente modificados (OGM). Esta legislacio  n, basada en normas europeas, tiene por objeto proteger el medio ambiente y la salud humana de cualquier efecto perjudicial que pueda derivarse de la produccio Ân o el uso de OGM. Todo receptor de un o  rgano Âa a estar animal gene  ticamente modificado pasarõ sometido a esa legislacio Ân como portador de un Âa sometido a lo previsto en la OGM, y como tal estarõ Ley de Sustancias Peligrosas para el Medio Ambiente y en las regulaciones conexas, lo cual no se considera deseable. El Comite  recomienda ene  rgicamente que se intente llegar a un acuerdo dentro de la Unio Ân Europea para que las normas sobre los OGM Âficamente las cuestiones relacionadas aborden especõ con los xenotrasplantes. En opinio Ân del Comite  , el Gobierno debe actuar antes de que comience la experimentacio Ân Ânica, para proteger a los pacientes y la salud pu clõ  blica de los riesgos asociados a los xenotrasplantes, en especial del riesgo de una posible transmisio  n de agentes pato  genos. Deben establecerse requisitos sobre la calidad de los o  rganos y sobre todos los aspectos del tratamiento que rodea a los xenotrasplantes, a fin de limitar el riesgo de infeccio  n por agentes pato Âgenos desconocidos. Puesto que habra  una oferta comercial de o  rganos animales para xenotrasplante, es importante que se incluyan en las normas de regulacio  n de los productos los requisitos de calidad aplicables a esos o  rganos. Dado que el comercio de o  rganos sera  con toda probabilidad internacional, el Comite  es plenamente partidario de unas normas uniformes de Ânimo dentro de calidad del producto, como mõ Europa, pero preferiblemente para todo el mundo. A juicio del Comite  , las normas vigentes de Âses regulacio  n de los productos me  dicos en los Paõ Bajos, que esta  n basadas en directrices europeas, no son adecuadas para regular el comercio de o  rganos para xenotrasplante, sobre todo porque no incluyen las normas de calidad deseables ni los requisitos de control de calidad. El Comite  , en consecuencia, desea que se proponga una nueva legislacio  n que abarque los productos me  dicos constituidos al menos en parte por material vivo (sustancias biolo Âgicas). Esa legislacio Ân debe incluir normas de calidad tanto para productos biolo Âgicos en general como para tipos particulares de productos. Las normas de calidad que figuren en cualquier legislacio  n de esa naturaleza Âan ser el resultado de un acuerdo internacional. deberõ Si bien reconoce que no se podra  n aprobar a  corto plazo nuevas medidas legislativas como las aquõ Âa que se regularan cuanto descritas, el Comite  desearõ antes los xenotrasplantes que implicasen a seres humanos. En consecuencia, el Comite  sugiere que, como solucio  n provisional, los o  rganos para xenotrasplante se incluyan en el a  mbito de la legislacio Ân sobre medicamentos. Hasta la aprobacio Ân de normas europeas (o mundiales) de calidad, esa iniciativa 157
 tica E El Comite  esta  de acuerdo con las conclusiones de las detalladas consideraciones e  ticas del Consejo Nuffield de Bioe  tica y el Grupo Consultivo sobre  tica de los Xenotrasplantes, ambos del Reino E Unido (12, 13). Si, con las condiciones sen Ä aladas anteriormente, los xenotrasplantes llegan a ser Ânicamente viables, la te clõ  cnica permitira  aliviar los sufrimientos de personas con determinadas dolencias, y en muchos casos prolongarles la vida. El Comite  cree en consecuencia que, desde un punto de vista humano, los xenotrasplantes son e  ticamente aceptables. Adema  s, el Comite  considera que el Âan beneficiar de la intere  s de las personas que se podrõ te  cnica basta para justificar las posibles molestias para los animales afectados o la violacio  n de su integridad, Âa de animales gene y que la crõ  ticamente modificados, Âficos, con el fin libres de agentes pato  genos especõ de realizar xenotrasplantes es por consiguiente aceptable. El Comite  reconoce que algunas personas, por razones culturales, religiosas o de otro tipo, no estara Ân de acuerdo con estas conclusiones, y aboga por que se eduque ma  s al pu  blico sobre el tema de los xenotrasplantes y por que haya ma  s debate pu  blico sobre estas cuestiones.
Legislacio Ân El uso de animales esta  regulado por la Ley de los Âses Bajos para la Salud y el Bienestar de los Paõ Animales, que estipula entre otras cosas que el Âa, incluida la recurso a te  cnicas de biotecnologõ modificacio  n gene  tica, esta  sujeto a autorizacio  n en funcio Ân del dictamen e  tico del Comite  de BiotecnoÂa en Animales. Esa ley, sin embargo, no controla logõ la experimentacio  n llevada a cabo con animales o material animal modificados gene  ticamente en otros Âses. El Comite paõ  , en consecuencia, propone que se modifique la citada ley de manera que la utilizacio  n, para realizar xenotrasplantes, de o  rganos, tejidos y ce  lulas gene  ticamente modificados fuera de los Âses Bajos tambie Paõ  n requiera autorizacio  n y deba Âa someterse al dictamen del Comite  de Biotecnologõ en Animales. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999
Debate Âa concertarse con los restantes Estados deberõ miembros de la Unio  n Europea. La futura Ley sobre las Investigaciones Me  dicas en que Participan Sujetos Humanos abarca Ânicos con xenotrasplantes y los experimentos clõ brinda al parecer una base so  lida para supervisar esas actividades. La Ley preve  la autorizacio Ân de experiÂnicos por comite mentos clõ  s me  dicos locales de e  tica . Se sugiere, sin embargo, que so  lo el comite  central de examen e  tico, cuya creacio  n tambie  n esta  prevista por la Ley, este  facultado para revisar los protocolos de las investigaciones que incluyan la realizacio Ân de xenotrasplantes a seres humanos. En su calidad de o  rgano nacional, el comite  central de examen e  tico estara  bien situado para vigilar los avances en ese campo. La nueva Ley de Procedimientos Me  dicos Excepcionales permite prohibir los xenotrasplantes o Âa someterlos a autorizacio  n obligatoria. La Ley podrõ utilizarse tambie  n para imponer una moratoria. A cualquier paciente al que se ofrezca un o  rgano animal se le debera  informar adecuadamente sobre el procedimiento propuesto. Se debe explicar con claridad el riesgo de transmisio  n por agentes pato  genos y la consiguiente necesidad de una vigilancia continua y prolongada tras la operacio Ân. Âa transmitir a las Dado que una infeccio Ân se podrõ personas que estuviesen en contacto con el receptor Âa que vigilar la salud de del trasplante, tambie  n habrõ esas personas. Se necesita por tanto su cooperacio Ân libre e informada. El registro de los datos reunidos durante los chequeos postoperatorios es esencial. Pueden surgir problemas, sin embargo, a la hora de conciliar los intereses de la salud pu  blica con el derecho a la intimidad de las personas. Debe quedar perfectamente claro que no sera  posible ningu Ân contacto directo entre el paciente y las personas que rehu Ä adidura, al  sen cooperar en ese aspecto. Por an Ânica, menos durante la fase de experimentacio  n clõ sera  necesario restringir el nu  mero de contactos del paciente tras la operacio Ân de trasplante, para que las dimensiones del programa de vigilancia postoperatoria se mantengan dentro de lo razonable. En Âa que restringir la libertad de consecuencia, habrõ movimientos del receptor del o  rgano. El acceso a las operaciones de xenotrasplante no podra  generalizarse mientras no se consiga controlar esos problemas. n 1. Consejo de Salud de los Paõ Âses Bajos, Comite  de Xenotrasplantes. Xenotransplantation. Rijswijk, Health Council of the Netherlands, 1998 (Publicacio  n No 1998/01E). 2. Cozzi, E., White, D. J. G. The generation of transgenic pigs as potential organ donors for humans. Nature medicine, 1995, 1: 964±966. 3. Bach, F. H. et al. Modification of vascular responses in xenotransplantation: inflammation and apoptosis. Nature medicine, 1997, 3: 944±948. 4. Lawson, J. H. et al. Expression of human complement regulatory proteins CD59 and decay accelerating factor (DAF) prolongs survival and physiologic function in pig-to-baboon kidney transplants. En: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No 0±47). 5. Bhatti, F. N. K. et al. Life supporting cardiac transplantation in a transgenic pig to primate model. En: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No. 0±52). 6. Diamond, L. E. et al. Transgenic pig hearts and kidneys expressing human CD59, CD55, or CD46 are protected from hyperacute rejection upon transplantation into baboons. En: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No 0±185). 7. Kozlowski, T. A. et al. Clinical outcome of pig kidney transplants in baboons treated with a tolerance inducing regimen. En: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No P±285). 8. Le Tissier, P. et al. Two sets of human-tropic pig retrovirus. Nature, 1997, 389: 681±682. 9. Patience, C., Takeuchi, Y., Weiss, R. A. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997, 3: 282±286. 10. Tibell, A. et al. Virological and clinical follow-up after xenoislet transplantation. En: The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No 0±178). 11. Day, M. Tainted transplants. New scientist, 1997, 2104: 4. 12. Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation. Animal tissue into humans. Norwich, Stationery Office, 1996. 13. Nuffield Council of Bioethics. Animal-to-human transplants. The ethics of xenotransplantation. Londres, Nuffield Council on Bioethics, 1996.
Consentimiento informado
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Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 1, 1999