European recommendations on surveillance of antituberculosis drug resistance = Surveillance de la résistance aux antituberculeux : recommandations européennes

European recommendations on surveillance of antituberculosis drug resistance1 Antituberculosis drug resistance, and in particular multidrug resistance (MDR, defined as resistance to isoniazid and rifampicin with or without resistance to other drugs), is a serious threat to tuberculosis control. Treatment of MDR tuberculosis patients is long and costly and its outcome is generally poor. The prolonged contagiousness of MDR tuberculosis patients may cause outbreaks, particularly among people with HIV infection. Since drug resistance results from the selection of resistant mutant bacilli following inadequate treatment, its presence in a community is an indicator of past or present misuse of antituberculosis drugs. In recent years, outbreaks of MDR tuberculosis have been reported in western Europe, and high levels of drug resistance have been reported in some eastern European countries. The extent of antituberculosis drug resistance in Europe is, however, not well documented. A working group consisting of representatives of WHO, the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) and 35 countries of the WHO European Region was set up in 1998 to adapt recently

Surveillance de la résistance aux antituberculeux: recommandations européennes1 La résistance aux antituberculeux, et en particulier la multirésistance (définie comme la résistance à l’isoniazide et à la rifampicine, avec ou sans résistance à d’autres médicaments) est un sérieux problème face au contrôle de la tuberculose. Le traitement des malades présentant une multirésistance est long et coûteux et les résultats généralement médiocres. Les cas de tuberculose multirésistante peuvent être contagieux pendant une période prolongée et être responsables d’épidémies, en particulier chez les personnes infectées par le VIH. La résistance aux antituberculeux résulte de la sélection de bacilles mutants résistants lors d’un traitement inadapté, et sa présence au sein d’une communauté est donc un indicateur d’une mauvaise utilisation, présente ou passée, des antituberculeux. Au cours des dernières années, des épidémies de tuberculose multirésistante ont été signalées en Europe occidentale, et certains pays d’Europe orientale ont des taux de résistance importants. L’étendue de la résistance aux antituberculeux en Europe reste cependant mal documentée. Un groupe de travail comprenant des représentants de l’OMS, de l’Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires (IUATLD) et de 35 pays de la Région OMS de l’Europe a été mis en place en 1998 afin d’adapter au contexte européen les re-

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Prepared by: Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice, France; Royal Netherlands Tuberculosis Association, The Hague, Netherlands; Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy; Public Health Laboratory Service, London, United Kingdom; Swedish Institute for Infectious Disease Control, Solna, Sweden; World Health Organization, Geneva, Switzerland; International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD), Paris, France; on behalf of a working group of WHO and IUATLD. Published in Eurosurveillance (5) 10; 104-107 (October 2000).

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Préparé par: Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice, France; Royal Netherlands Tuberculosis Association, La Haye, Pays-Bas; Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italie; Public Health Laboratory Service, Londres, Royaume-Uni; Institut suédois pour le contrôle des maladies infectieuses, Solna, Suède; Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse; Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires (IUATLD), Paris, France; au nom d’un groupe de travail de l’OMS et de l’IUATLD. Publié dans Eurosurveillance (5) 10; 104-107 (octobre 2000).

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WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD , NO. 1, 5 JANUARY 2001

published WHO/IUATLD international recommendations2 to the European context.

commandations internationales publiées récemment par l’OMS/ IUATLD.2

Review of existing antituberculosis drug resistance surveillance systems in Europe A mail survey was conducted in 1998 among the coordinators for tuberculosis surveillance in the 51 countries of the WHO European Region. A total of 47 countries responded. In 32 countries, drug susceptibility tests (DST) were routinely performed in all tuberculosis patients. The number of laboratories (public or private) offering DST per million inhabitants varied widely by country, from 0.1 in the United Kingdom to 3.2 in Belarus. Most countries (35) had an established national reference laboratory for mycobacteria, with various responsibilities including expertise, training, research and quality assurance programmes. The majority of these laboratories (22) participated in an international proficiency testing programme, but only a few (11) organized proficiency testing for other laboratories in their own country. A total of 39 countries reported having conducted antituberculosis drug resistance surveillance in the period 1992-1997. In 24 countries, one or more ongoing national systems were organized: 22 systems based on the reporting of susceptibility results to first-line drugs or of drug-resistant isolates; and 4 (in Belgium, Denmark, France and Portugal) based on the reporting of MDR isolates only. Laboratory reports were linked with data from tuberculosis notification in only a few countries. National surveys were conducted in 4 countries and systems not covering the entire country were also organized in 15 countries.

Les systèmes de surveillance de la résistance aux antituberculeux en Europe En 1998, une enquête par voie postale a été menée auprès des coordinateurs de la surveillance de la tuberculose dans les 51 pays de la Région OMS de l’Europe, à laquelle 47 pays ont répondu. Dans 32 pays, un antibiogramme est effectué de façon systématique chez tous les patients atteints de tuberculose. Le nombre de laboratoires (publics ou privés) pratiquant ces antibiogrammes par million d’habitants variait de façon importante d’un pays à l’autre, de 0,1 au Royaume-Uni à 3,2 en Bélarus. La plupart des pays (35) avaient un laboratoire national de référence pour les mycobactéries avec des responsabilités variées comprenant l’expertise, la formation, la recherche et les programmes «d’assurance qualité». Si la majorité de ces laboratoires (22) participaient à un programme international de contrôle de qualité, seuls 11 d’entre eux organisaient un tel programme pour les autres laboratoires du pays.

Au total 39 pays ont déclaré avoir effectué une surveillance de la résisAntituberculosis drug resistance (of which the extent in Europe is tance aux antitubernot well documented) is a serious threat to tuberculosis control. The culeux au cours de la péaim of the recent European recommendations on antituberculosis riode 1992-1997. Dans drug resistance surveillance, issued by a working group composed 24 pays, un ou pluby representatives of WHO, IUATLD and 35 countries of the WHO sieurs systèmes natioEuropean Region, is to enhance standardization of definitions and naux de surveillance en methods. These recommendations emphasize quality assurance continu étaient mis en and linkage of laboratory reports of drug susceptibility tests with place: 22 étaient basés clinical notification data. Antituberculosis drug resistance surveillance should become an integral component of tuberculosis sursur la déclaration des réveillance. sultats des antibiogrammes pour les médicaments de première inLe contrôle de la tuberculose se heurte au problème de la résistention ou des cas résistance aux antituberculeux, dont l’étendue en Europe reste mal tants; dans 4 pays, (Belgiconnue. L’objectif des récentes recommandations européennes que, Danemark, France sur la surveillance de la résistance aux antituberculeux, émises et Portugal), seuls les cas par un groupe de travail réunissant des représentants de l’OMS, de de tuberculose multirél’IUATLD et de 35 pays de la Région OMS de l’Europe, est sistante étaient déclarés. d’améliorer la standardisation des définitions et des méthodes. Les résultats de laboraElles mettent l’accent sur l’assurance de la qualité et sur la mise en toire ont été mis en rerelation des données de laboratoires et des données de déclaralation avec les données tion. A l’avenir, la surveillance de la résistance aux antitubercude déclaration de la leux devrait faire partie intégrante de la surveillance de la tubertuberculose dans seuleculose. ment quelques pays. Des enquêtes nationales ont été réalisées dans 4 pays, et 15 pays disposaient de systèmes ne couvrant pas l’ensemble du territoire national. Ces données, y compris la généralisation de la pratique de l’antibiogramme dans bon nombre de pays, montrent que la surveillance de la résistance aux antituberculeux en Europe est possible. Il est cependant nécessaire d’améliorer la standardisation. 2

These data, including the general practice of DST in many European countries, indicate that surveillance of antituberculosis drug resistance is feasible. There is, however, a need to improve standardization. 2

World Health Organization/International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. WHO, Geneva, 1996 (Document WHO/TB/96.216).

Organisation mondiale de la Santé/Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires. Guide pour la surveillance de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux. OMS, Genève, 1996 (Document WHO/TB/96.216). 3

RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 1, 5 JANVIER 2001

Objectives of antituberculosis drug resistance surveillance National aims are to evaluate the quality of tuberculosis treatment in the country, to identify populations at high risk of drug resistance and, secondarily, to provide indications on the transmission of drug-resistant tuberculosis. Results should help improve tuberculosis treatments and target interventions for preventing the development and transmission of drug-resistant tuberculosis. At the European level, drug-resistance levels and trends should be compared across countries and high-risk population groups should be identified, in order to help coordinate tuberculosis control efforts.

Les objectifs de la surveillance de la résistance aux antituberculeux Au niveau national, les objectifs sont d’évaluer la qualité des traitements antituberculeux, d’identifier les populations à haut risque de résistance et, dans un deuxième temps, de fournir des indications sur la transmission de la tuberculose résistante. Les résultats devraient permettre d’améliorer le traitement de la tuberculose et de mieux cibler les actions pour prévenir le développement et la transmission de la tuberculose résistante. Au niveau européen, l’objectif est de comparer entre les pays les niveaux de résistance et leur évolution, et d’identifier les groupes de population à haut risque afin d’aider à coordonner les efforts de contrôle de la tuberculose.

Methods In countries where resources allow, laboratories should report drug susceptibility test (DST) results on all isolates of Mycobacterium tuberculosis complex. Laboratory reporting of M. tuberculosis isolates already forms an essential part of the European recommendations on tuberculosis surveillance. Where such a system cannot be organized, representative surveys based on a suitable sampling scheme, or sentinel surveillance based on a non-random selection of laboratories or diagnostic centres, are possible alternatives. First-line drugs tested are isoniazid, rifampicin, ethambutol and streptomycin. DST should be performed using one of the following methods: – the proportion method on Löwenstein-Jensen or Middlebrook 7H10 medium; – the radiometric proportion method; – the resistance ratio method; – the absolute concentration method. Whatever method is adopted, quality assurance is essential, including an internal quality control, and in countries where several laboratories are performing DST, a national proficiency testing programme consisting of periodical exchange of panels of coded strains between laboratories for blind retesting. Moreover, an international proficiency testing programme should be organized between the national reference laboratory and an external (supranational) laboratory. A European network of supranational reference laboratories has been established for this purpose by WHO and IUATLD. Linkage of laboratory reports with clinical data of the notification should be performed as early as possible, at the local or national level, based on the date at which the specimen was taken (to identify the specimen taken at the start of treatment), and the patient’s name or other identifier (depending on the country’s legal requirements).

Méthodes Dans les pays où les ressources le permettent, les laboratoires devraient déclarer les résultats des tests de sensibilité (ou antibiogrammes) de tous les isolats du complexe Mycobacterium tuberculosis. La déclaration par les laboratoires des isolats M. tuberculosis représente déjà un élément essentiel des recommandations européennes pour la surveillance de la tuberculose. D’autres solutions sont envisageables dans les pays où un tel système ne peut être mis en place: enquêtes représentatives basées sur un échantillonnage approprié, ou surveillance sentinelle à partir d’une sélection de laboratoires ou de centres de diagnostic non tirés au sort. Les médicaments de première intention à tester sont l’isoniazide, la rifampicine, l’éthambutol et la streptomycine. L’antibiogramme devrait être réalisé selon l’une des méthodes suivantes: – la méthode des proportions sur milieu Löwenstein-Jensen ou de Middlebrook 7H10; – la méthode radiométrique des proportions; – la méthode des ratios de résistance; – la méthode de concentration absolue. Quelle que soit la méthode adoptée, l’assurance de la qualité est essentielle. Elle comprend un contrôle de qualité interne et, dans les pays où plusieurs laboratoires effectuent des antibiogrammes, un programme national de contrôle de la qualité doit être organisé avec un échange régulier de panels de souches codées entre les laboratoires afin de les retester à l’aveugle. En outre un programme international de contrôle de la qualité devrait être organisé entre les laboratoires de référence nationaux et un laboratoire (supranational) externe. Un réseau européen de laboratoires de référence supranationaux a été mis en place à cet effet par l’OMS et l’IUATLD. La mise en relation des données de laboratoire et des données cliniques de déclaration doit être réalisée le plus tôt possible au niveau local ou national, basée sur la date de prélèvement (afin d’identifier l’échantillon prélevé au début du traitement) et sur le nom du patient ou un autre identifiant (selon les exigences légales du pays).

Data analysis The proportion of tuberculosis cases whose bacilli are resistant to a drug or a combination of drugs at the start of 4

L’analyse des données La proportion des cas de tuberculose dont le bacille est résistant à un médicament ou à une combinaison de médicaments en début WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD , NO. 1, 5 JANUARY 2001

treatment, particularly the proportion of resistance to isoniazid, to rifampicin or to both drugs (MDR), are the major indicators of interest. These proportions should be calculated among all definite cases, i.e. culture-positive, notified over a calendar year, separately among: – patients previously treated (by 1 month or more of curative treatment with combined antituberculosis drugs, excluding preventive chemotherapy), providing an indicator for acquired resistance; – patients never treated (as defined above), providing an indicator for primary resistance. Results should be presented by calendar year and analysed by age, sex, site of disease and sputum-smear results. In European countries reporting high levels of drug resistance in immigrants, results should be analysed separately according to the geographical origin (place of birth) of patients. Trends in age-specific proportions of resistance among patients never treated born in the country of diagnosis may provide indications on the development of drug resistance over time in the country.

de traitement, en particulier la proportion de résistance à l’isoniazide, à la rifampicine ou aux 2 médicaments (multirésistance, MDR) sont les principaux indicateurs d’intérêt. Ces proportions doivent être calculées parmi le nombre total de cas confirmés (c’est-à-dire culture-positive) déclarés au cours d’une année civile, et séparément: – chez les patients déjà traités (au moins 1 mois de traitement avec une combinaison d’antituberculeux, en excluant la chimiothérapie préventive), représentant un indicateur de résistance acquise; – chez les patients jamais traités (comme définis précédemment), représentant un indicateur de résistance primaire. Les résultats doivent être présentés par année civile et analysés selon l’âge, le sexe, la localisation de la maladie, et les résultats des frottis d’expectoration. Dans les pays d’Europe déclarant un niveau élevé de résistance chez les immigrants, les résultats doivent être analysés séparément en tenant compte de l’origine (lieu de naissance) du patient. L’évolution des proportions de résistance spécifique par âge parmi les patients jamais traités et nés dans le pays où le diagnostic a été réalisé peut donner une indication sur le développement de la résistance au cours du temps.

MDR surveillance The surveillance of drug resistance at start of treatment captures only a subset of MDR tuberculosis cases, since MDR can develop during the course of treatment (and thus not be present at the time of notification), and since MDR tuberculosis patients may remain infectious for a long period without being repeatedly notified. It is, however, possible to establish a specific surveillance system for MDR tuberculosis, provided drug susceptibility is tested at least once a year in such patients. Reporting of MDR isolates may prove feasible, even in countries where reporting of full DST results cannot yet be organized. The number of patients with at least 1 MDR isolate within the calendar year is used to estimate the annual prevalence of MDR tuberculosis in the country. In addition to age, sex, birthplace, history of previous tuberculosis, site of disease and sputum-smear results, additional information on treatment, treatment outcome and HIV status may be collected. This information should be obtained at least once a year through linkage with the tuberculosis notification or through a separate questionnaire.

La surveillance de la multirésistance La surveillance de la résistance en début du traitement ne capte qu’un sous-groupe de cas multirésistants, la multirésistance pouvant apparaître en cours de traitement (et donc ne pas être présente au moment de la déclaration). De plus, les cas de tuberculose multirésistante peuvent rester contagieux pendant une longue période sans être à nouveau déclarés. Il est cependant possible de mettre en place un système de surveillance spécifique pour la tuberculose multirésistante, sous réserve qu’un antibiogramme soit réalisé au moins une fois par an chez ces patients. La déclaration des isolats multirésistants devrait être possible, y compris dans les pays où la déclaration de l’ensemble des résultats d’antibiogramme ne peut encore être mise en place. Le nombre de patients avec au moins 1 isolat multirésistant sur une année civile permet d’estimer la prévalence annuelle de la tuberculose multirésistante dans le pays. Hormis l’âge, le sexe, le lieu de naissance, les antécédents de tuberculose, la localisation de la maladie et les résultats du frottis d’expectoration, d’autres informations telles que le traitement et ses résultats ainsi que le statut sérologique VIH du patient peuvent être recueillies. Ces informations pourraient être obtenues au moins une fois par an, soit par une mise en relation avec les données de déclaration de la tuberculose, soit à partir d’un questionnaire distinct.

Conclusion In all countries where resources are available, antituberculosis drug resistance surveillance should become an integral component of tuberculosis surveillance. The recently organized European network of supranational laboratories is expected to facilitate the implementation of quality assurance. Linkage of laboratory reports on DST results with clinical data of the notification is a key element for obtaining valid and representative information on drug resistance. This will be best achieved by incorporating laboratories into the notification scheme as recommended. Ⅲ RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 1, 5 JANVIER 2001

Conclusion Dans tous les pays disposant de moyens suffisants, la surveillance de la résistance aux antituberculeux doit faire partie intégrante de la surveillance de la tuberculose. Le réseau européen de laboratoires supranationaux créé récemment devrait faciliter la mise en place d’une assurance qualité. La mise en relation des déclarations des laboratoires sur les résultats des antibiogrammes et des données cliniques de la déclaration est un élément essentiel pour obtenir une information valide et représentative de la résistance aux antituberculeux. L’intégration des laboratoires dans le système de déclaration, comme cela est recommandé, devrait aider à atteindre cet objectif. Ⅲ 5