Mise au point sur l'emploi de l'amantadine et de la rimantadine contre la grippe A : mémorandum d'une Réunion de l'OMS

Bulletin ofthe World Health Organization, 63 (2): 249 - 254 (1985) Organisation mondiale de la Santc 1985 Mise au point sur 1'emploi de 1'amantadine et de la rimantadine contre la grippe A: Memorandum d'une Reunion de 1'OMS* L'amantadine (adamantane-l amine, sous forme de chlorhydrate) est un agent anti- viral dont on a montre, tant en laboratoire que dans diverses situations cliniques interessant desjeunes ou des personnes dgees, qu 'il inhibe efficacement la replication de tous les sous- types humains du virus de la grippe A (HINI, H2N2 et H3N2). Jusqu'ici, I'emploi de ce medicament par les cliniciens, tant en medecine de ville qu'en milieu hospitalier, n'a e'te' que relativement limite, en partie parce qu'il a des effets secondaires, be'nins, chez environ 6% des sujets. Tout en ayant une activite antivirale comparable, un compose de structure voisine, la rimantadine (methyl-cx adamantane-J methylamine), n'a que peu d'effets secondaires, sinon aucun. Bien que leur mode d'action soitjuge' semblable, ces deux agents different par leurs propridtes mgtaboliques et pharmacologiques. L'amantadine comme la rimantadine ont des applications therapeutiques et abregent la poussee defievre, la sensation de malaise et I 'excrntion de virus provoquedes par la grippe A. Dans les deux cas, une dose de 200 mg pendant 3-5jours est efficace, mais le traitement doit dWbuter le jour meme de l'apparition des symptomes. Une prevention, spe'cialement par la rimantadine, pourrait utilement etre entreprise chez les personnes ag6es et autres sujets a risque eleve, tant dans la collectivite' que dans des foyers ou e'tablissements du meme type. Le virus de la grippe A et celui de la grippe B sont responsables d'epidemies partout dans le monde. Outre qu'elles sont une cause de mortalite, ces epidemies occasionnent un surcrolt de travail pour les services de sante et exercent des ponctions sur les ressources sanitaires, specialement quand il faut hospitaliser les personnes atteintes (21, 45). Lors d'une epidemie, le taux de mortalite atteint son maximum dans certains groupes a risque eleve (1, 38, 39), tels que les personnes agees (generalement A partir de 65 ans), les nourrissons de moins de 18 mois et les diab6tiques ou les sujets porteurs d'un trouble cardiaque, renal ou respiratoire chronique. Vu l'efficacite imparfaite des vaccins antigrippaux (4, 11, 45), on s'est vivement interess6 i l'elabora- tion d'agents antiviraux specifiques qui pourraient completer l'utilisation des vaccins. L'amantadine et les composes apparentes comme la rimantadine, dont la d6couverte remonte au debut des ann6es 60 (5), sont des antiviraux qui ont donne lieu a des recherches poussees en laboratoire et en clinique depuis une vingtaine d'annees (7, 8, 16, 20, 29, 47). Cependant, malgre des etudes en * Le pr6sent M6morandum a et r6dige par les specialistes dont la liste figure aux pages 252-253, lors d'une reunion de concertation organis6e a Vienne par l'OMS, du 26 au 28 aofit 1983. Les demandes de tir6s a part doivent etre adress6es au chef du service des Maladies a Virus, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. L'original anglais de cet article a ete publie dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 63(1): 51-56 (1985). laboratoire et en clinique qui temoignent de leur activite contre tous les sous-types antigeniques du virus de la grippe A (HINl, H2N2 et H3N2), I'aman- tadine comme la rimantadine sont restees d'un emploi limite jusqu'ici. Le present article resume les travaux recents consacres a ce groupe d'agents antiviraux, au labora- toire comme en clinique. Depuis le rapport de 1980 sur l'amantadine (27), de nouvelles observations ont ete faites qui justifient une mise au point sur l'appli- cation des antiviraux contre la grippe. Les recherches recentes portent sur l'efficacite antivirale comparee de l'amantadine et de la rimantadine lors d'essais sur le terrain, la comparaison precise de leur pharma- cologie et de leur toxicologie et les observations cliniques concernant leur emploi chez des pensionnaires de foyers du troisieme age (4). SITUATION ACTUELLE L'amantadine est une amine primaire stable, hydrosoluble et de faible masse moleculaire relative qui inhibe la replication de toutes les souches connues du virus de la grippe A de l'homme, en la bloquant a un stade precoce (3) selon un mecanisme encore imparfaitement connu. La rimantadine (methyl-a adamantane-l methylamine, sous forme 4520 249- 250 MEMORANDUM de chlorhydrate) est un derive substitue de l'aman- tadine qui aurait la meme activite en laboratoire et en clinique tout en etant moins toxique (47). Etudes in vitro et in vivo En presence d'amantadine ou de rimantadine A des concentrations subtoxiques, on observe en cultures cellulaires ou sur ceuf une tres forte inhibition (>99%o) de la replication du virus de la grippe A, pour les trois sous-types (HIN 1, H2N2 et H3N2) (5, 16). Une epreuve de reduction des plages a montre qu'il y avait inhibition de la croissance d'isolats cliniques de virus de la grippe A sous l'action de l'amantadine (A la concentration de 0,5 tg/ml); mais des etudes quantitatives sur le rendement en virus en presence de differentes doses d'amantadine ont montre que, dans l'intervalle etudie, la sensibilite du virus de la grippe A etait extremement inegale selon la souche (34). Cependant, la plupart des virus rencontres sur le terrain sont probablement sensibles A des doses medicamenteuses utilisables en clinique. Des virus pharmacoresistants ont parfois ete isoles dans la collectivite (15), mais jamais chez des sujets sous traitement, curatif ou preventif, par l'amanta- dine ou la rimantadine. Des variants pharmaco- resistants peuvent etre obtenus par passage en serie du virus sur oeuf ou en cultures tissulaires animales, en presence d'amantadine (30). Dans les experiences de laboratoire, des mutants amantadino-resistants seraient redevenus sensibles A la suite de leur culture en l'absence du medicament (Hoffman, donnees non publiees). Des etudes de reassortiment genetique ont montre que les genes codant pour les proteines de la matrice et de l'hemagglutinine virales interviennent peut-etre dans la pharmacoresistance (23, 35). La rimantadine possede un spectre d'activite anti- virale, in vitro et in vivo, analogue A celui de l'aman- tadine (18, 24). Cependant, elle est plus active que l'amantadine A concentration molaire egale. C'est ainsi que la quasi-totalite des souches de virus de la grippe A des sous-types HINI, H2N2 et H3N2 sont inhibees par la rimantadine A une concentration 2-4 fois plus faible que dans le cas de l'amantadine (13). Les etudes sur modeles animaux ont montre que l'amantadine et la rimantadine sont dotees d'effets prophylactiques et therapeutiques importants contre l'infection grippale (5, 12, 33). Etudes sur l'homme Pharmacocin6tique. L'amantadine est bien absor- bee dans les voies digestives et n'est pas metabolisee, plus de 990/ de la quantite absorbee se retrouvant dans les urines (2). Son hemikrese est d'environ 20 heures dans le serum, de sorte qu'il suffit de I'administrer en une ou deux prises quotidiennes. Contrairement a l'amantadine, la rimantadine est entierement metabolisee avant d'etre excretee. Elle a une demi-vie plus longue que I'amantadine (33,4 h contre 20,4), mais sa concentration plasmatique moyenne est plus faible (301 ng/ml au lieu de 633) pour une meme dose orale (de 200 mg par jour), par suite de proprietes pharmacologiques differentes (14). Effets secondaires. A la dose usuelle de 200 mg/jour (soit 2,5 mg/kg de poids corporel), I'amantadine determine chez une faible proportion des sujets traites des effets nerveux centraux benins, d'intensite proportionnee A la dose (25). Les effets le plus souvent observes sont la nervosite, des etourdis- sements, de la difficulte de concentration, des insomnies et de la fatigue. Cependant, on notera que d'autres essais n'ont mis en evidence aucun effet secondaire important de l'amantadine au niveau du systeme nerveux (9, 31). En outre, l'amantadine a pu etre administree A des parkinsoniens (36) pendant une duree depassant quatre ans (40) sans qu'on puisse lui attribuer d'effets graves. Au contraire, la rimantadine n'entraine pas d'effets secondaires plus frequents qu'avec un placebo a la dose de 200 mg par jour (14, 47);a a la dose de 300 mg/jour, on observe des symptomes digestifs, mais rares et benins, a l'exclusion d'effets nerveux centraux. Ces differences s'expliquent peut- etre en partie par les considerations pharmaco- cinetiques, puisque, A doses egales, l'amantadine a une concentration sanguine environ deux fois plus elevee que celle de la rimantadine (14). Activitd prophylactique. De nombreuses etudes controlees, menees en double insu contre placebo, ont eu lieu depuis une vingtaine d'annees; elles ont demontre l'efficacite prophylactique de l'amantadine (200 mg/jour) contre l'infection determinee par differents sous-types du virus de la grippe A (29). Ces essais ont porte sur l'infection, spontanee ou experimentale, par les sous-types H2N2, H3N2 et HlNl du virus de la grippe A (6, 19, 26, 32, 41, 47). La protection conferee dans ces essais cliniques allait de 70% A 90%, encore que certains des premiers essais, effectues l'un sur des volontaires (43) et l'autre dans la collectivite contre le nouveau virus de Hong Kong (10), n'aient mis en evidence aucune activite antivirale. L'efficacite maximale a ete observee dans des etudes sur des infections naturelles assorties d'un taux d'attaque eleve. Pour la plupart, les etudes cliniques ci-dessus portaient sur de jeunes adultes en bonne sante choisis a PATRIARCA, P. A. ET AL. Safety ofprolonged administration of rimantadine hydrochloride in the prophylaxis of influenza A infections in nursing homes. Communication pr6sentke a l'Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Las Vegas, NV, octobre 1983. EMPLOI DE L'AMANTADINE ET DE LA RIMANTADINE CONTRE LA GRIPPE A 251 dans des groupes de familles, dans l'armee, sur les campus universitaires ou en milieu professionnel; cependant, des etudes recentes ont confirme ces premieres observations et montre qu'elles s'appli- quaient aussi a d'autres groupes de population, par exemple les pensionnaires de foyers du troisieme age (voir plus loin). Apparemment, la rimantadine est aussi efficace que l'amantadine a titre preventif et il se pourrait meme, d'apres certains travaux, qu'elle le soit a la dose de 100 mg/jour, deux fois plus faible que la dose habituelle (37, 47). Les essais comparatifs, portant sur l'evaluation simultanee de l'amantadine et de la rimantadine, sont particulierement revelateurs. Dans un essai en double aveugle recent, on a administre chaque jour 200 mg d'amantadine ou de rimantadine, avec contr6le par placebo (6). Le taux d'attaque impu- table a plusieurs virus grippaux simultanement presents (A/Bangkok/1/79(H3N2) et A/Brazil/li/ 78(HlNl)) etait eleve (41% de grippe clinique, 21 7o de grippe confirmee en laboratoire). Chez les sujets recevant de l'amantadine, on a enregistre une reduction de 78% des syndromes d'allure grippale et de 91 0 des cas de grippe confirmee par les epreuves de laboratoire, les pourcentages correspondants etant de 65% et de 85% chez des etudiants traites par la rimantadine (6). Dans cet essai, la frequence des effets secondaires s'est montree tres differente dans les trois groupes, puisqu'ils ont contraint 22% des sujets recevant de l'amantadine A se retirer de l'tude, contre 10% dans le cas de la rimantadine et 11% dans le groupe placebo. Ce plus grand nombre d'abandons chez les sujets sous amantadine s'explique par la survenue d'effets secondaires au niveau du systeme nerveux central, presents chez 13% d'entre eux, contre 6% chez les sujets sous rimantadine et 4070 chez les sujets recevant un placebo (6). Une etude similaire a ete effectuee chez 105 pensionnaires d'un foyer pour personnes agees (age moyen de 83 ans), selon la technique de l'essai randomise en double aveugle.b Un syndrome d'allure grippale a frappe 27,3% des sujets recevant un placebo contre 10,3/o des sujets sous rimantadine (P< 0,05). Le taux d'efficacite preventive de la rimantadine contre les syndromes d'allure grippale a et de 62,7%o. Une grippe confirmee en laboratoire etait presente chez 22,7%o des sujets du groupe placebo mais seulement 10,3%o des sujets traites par la rimantadine. Un point particulierement interes- sant est que l'etude de la frequence du syndrome d'allure grippale dans les groupes traites, compte b DOLIN, R. ET AL. Rimantadine prophylaxis of influenza A in the elderly. Communication pr6sentee a l'Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Las Vegas, NV, october 1983. tenu de la situation vaccinale des interesses, a montre que l'effet de la rimantadine venait s'ajouter a celui du vaccin antigrippal inactive. Chez les sujets vaccines recevant un placebo, la frequence du syndrome etait de 30,3 /o, contre 6,1% chez les sujets vaccines sous rimantadine (P.0,015), ce qui correspond A un taux d'efficacite globale de la rimantadine egal a 79,9/o chez les sujets vaccines. Ce caractere additif de la protection conferee d'une part par la rimantadine, d'autre part par le vaccin anti- grippal, avait deja ete note (47). Un autre aspect interessant de la prevention par l'amantadine ou la rimantadine est que ces medica- ments se sont reveles efficaces contre la grippe A lors d'une poussee d'infection nosocomiale (28). Vu que, en pareil cas, les patients hospitalises sont en grande partie des personnes agees ou atteintes d'une maladie chronique sous-jacente, ils sont tres exposes aux graves complications de la grippe de sorte que la pre- vention de la grippe A est eminemment souhaitable dans de telles populations. En resume, de fort nombreuses donnees sont maintenant reunies qui prouvent que l'amantadine et la rimantadine peuvent efficacement prevenir l'infection puis la maladie provoquees par tous les serotypes connus du virus de la grippe A humaine, et cela dans tous les groupes d'age. L'efficacite antivirale rapportee est comparable A celle des vaccins antigrippaux, mais, a la difference des vaccins, ces deux medicaments sont sans action contre le virus de la grippe B. En outre, leur efficacite preventive semble venir s'ajouter a celle des vaccins. A la dose de 200 mg par jour, ils ont une efficacite antivirale comparable, mais l'amantadine semble avoir davantage d'effets indesirables. Des etudes effectuees en URSS montrent que, a une dose plus faible (100 mg, mais non 50 mg par jour), la rimantadine serait pleinement efficace. De plus, une etude recente conduite au Royaume-Uni dans un pensionnat montre que l'amantadine est efficace, a titre preventif, A la dose de 100 mg par jour (32). Activit6 th6rapeutique. I1 ressort de diverses etudes que l'amantadine a une efficacite thera- peutique moderee chez le jeune adulte bien portant atteint d'infection grippale (du type A) non compli- quee (17, 42, 44, 46). Dans ces etudes, on a reguliere- ment observe une defervescence plus rapide chez les sujets sous amantadine (23 heures en moyenne pour que la fievre retombe au-dessous de 37,7 IC contre 45 heures chez les sujets sous placebo) et une disparition egalement plus rapide des autres signes et symptomes. D'autres etudes ont mis en evidence, en plus des effets cliniques, une action sur la frequence ou le volume de l'excretion virale (44). La plupart de ces etudes therapeutiques ont e effectuees A la dose de 200 mg d'amantadine par jour pendant une breve 252 MEMORANDUM duree, par exemple cinq jours, ce qui explique peut- etre que les effets secondaires observes aient et plus rares. Certaines etudes ont egalement mis l'accent sur les anomalies de la fonction pulmonaire qui accom- pagnent la grippe, meme non compliquee, et persistent plusieurs semaines apres une atteinte aigue (22). Des anomalies ont e signalees au niveau des voies aeriennes peripheriques ainsi qu'en ce qui concerne les echanges gazeux, la capacite de diffu- sion et la mecanique pulmonaire. L'amelioration s'est revelee plus rapide chez les sujets sous amanta- dine que chez les sujets recevant un placebo. La rimantadine a un effet therapeutique tres voisin de celui de l'amantadine (44, 47). En resume, I'amantadine comme la rimantadine ont des effets therapeutiques demontrables mais moderes contre les infections grippales (de type A) non compliquees. Le traitement abrege d'environ 5Oo la duree de 1'episode febrile et des autres symptomes et il reduit la frequence des anomalies pulmonaires. La frequence et la duree de l'excretion virale sont egalement plus faibles. Les deux composes ont une efficacite sensiblement egale a la dose de 200 mg par jour, mais il se peut que des doses plus faibles (100 mg/jour) soient tout aussi efficaces. II convient maintenant d'effectuer des etudes controlees sur le traitement des complications pulmonaires de la grippe soit par l'amantadine, soit par la rimantadine. CONCLUSIONS 1. Emploi des antiviraux Si la vaccination continue d'etre la principale mesure preventive contre la grippe A, le vaccin n'est que partiellement efficace de sorte que d'autres approches prophylactiques, comme le recours aux antiviraux, peuvent avoir un r6le important. Des etudes cliniques controlees realisees chez des sujets appartenant a diverses tranches d'age (depuis les enfants de 1 an jusqu'aux personnes agees) ont main- tenant demontre de faqon concluante l'efficacite, tant preventive que curative, de l'amantadine et de la rimantadine contre l'infection grippale de type A. A la dose quotidienne de 200 mg, les effets secondaires sont moins frequents avec la rimantadine qu'avec l'amantadine et, dans le premier cas, ils ont une frequence analogue a celle qu'on observe dans un groupe placebo. 2. FrOvention des infections par le virus de la grippe A Pour etre justifie, 1'emploi de la rimantadine ou de l'amantadine exige que la preuve. soit faite, en laboratoire ou sur le plan epidemiologique, que l'epi- demie de grippe qui s'est declaree dans la collectivite consideree est du type A, puisque ces deux medicaments sont inefficaces contre le virus de la grippe B. On envisagera l'administration prophy- lactique de ces medicaments aux personnes a risque pendant une periode allant jusqu'a 6 semaines apres le debut de la poussee. La prophylaxie peut etre instauree dans les groupes cibles suivants, des qu'une activite du virus de la grippe A a ete decelee au sein de la collectivite: a) personnes agees et sujets a risque eleve qui vivent dans des foyers ou etablissements de soins semblables (oui le taux d'attaque peut etre tres important), qu'ils aient ou non ete vaccines contre la grippe; b) personnes Agees et sujets a risque eleve qui vivent dans la collectivite mais n'ont pas e vacci- nees; c) patients hospitalises, tant dans les services pour adultes qu'en pediatrie, et personnel directe- ment implique dans les soins aux patients au cours d'une poussee nosocomiale de grippe A; d) sujets bien portants qui necessitent ou souhaitent une protection. On s'interessera particu- lierement aux adultes qui occupent des fonctions d'importance capitale pour le bien-etre de la collec- tivite, par exemple le personnel des h6pitaux et des services de securite publique, et aux titulaires d'un poste cle dans les transports et les communi- cations. 3. Traitement des infections par le virus de la grippe A L'amantadine comme la rimantadine sont partiellement efficaces pour le traitement de la grippe A non compliquee. Outre qu'ils abregent la duree de l'episode febrile, des cephalees, de la toux, de l'angine, du malaise general, ces agents diminuent l'excretion du virus. A la dose de 200 mg par jour pendant 3-5 jours, I'amantadine et la rimantadine sont efficaces. II est particulierement important que le traitement soit mis en route des le premier jour d'apparition des symptomes. T. A. Bektimirov (Secrdtaire), Maladies A Virus, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse R. Gordon Douglas, Jr., Department of Medicine, Cornell University Medical College, New York, Etats-Unis d'Amerique R. Dolin,c Infectious Diseases unit, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, Etats-Unis d'Amerique N'a pu assister a la reunion. EMPLOI DE L'AMANTADINE ET DE LA RIMANTADINE CONTRE LA GRIPPE A 253 G. J. Galasso (President), Extramural Affairs, National Institutes of Health, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique V. F. Krylov, Institut Ivanovski de Virologie, Moscou, URSS J. Oxford (Rapporteur), National Institute for Biological Standards and Control, Hampstead, Londres, Angleterre BIBLIOGRAPHIE 1. ALLING, D. W. ET AL. A study of excess mortality during influenza epidemics in the United States 1968-1976. Am. j. epidemiol., 113: 30-43 (1981). 2. BLEIDNER, W. E. ET AL. Absorption, distribution and excretion of amantadine hydrochloride. J. pharmacol. exp. ther., 150: 484-490 (1965). 3. BUKRINSKAYA, A. G. ET AL. Rimantadine hydrochloride blocks the second step of influenza virus uncoating. Arch. virol., 66: 275-282 (1980). 4. CENTERS FOR DISEASE CONTROL. Influenza vaccine efficacy in nursing home outbreaks reported during 1981-1982. Morb. mortal. wkly rep., 31: 190 (1982). 5. DAVIES, W. L. ET AL. Antiviral activity of 1- adamantanamine (Amantadine). Science, 144: 862-863 (1964). 6. DOLIN, R. ET AL. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infec- tion. New Eng. j. med., 307: 580-584 (1982). 7. DOUGLAS, R. G., Jr. Amantadine: should it be used as an antiviral? In: Lasagna, L. red., Controversies in therapeutics. Philadelphie, Saunders, 1980, pp. 271-280. 8. GALASSO, G. J. ET AL., red., Antiviral agents and viral disease of man. New York, Raven Press, 1979. 9. GALBRAITH, A. W. ET AL. Protective effect of 1- adamantanamine hydrochloride on influenza A2 infec- tions in the family environment. Lancet, 2: 1026-1028 (1969). 10. GALBRAITH, A. W. ET AL. Study of l-adamantanamine hydrochloride used prophylactically during the Hong Kong influenza epidemic in the family environment. Bull. Org. mond. Sante6, 41: 677-682 (1969). 11. GOODMAN, R. A. ET AL. Impact of influenza A in a nursing home. J. Am. Med. Assoc., 247: 1451-1453. (1982). 12. GRUNERT, R. R. ET AL. The in vivo antiviral activity of I-adamantanamine (amantadine). 1. Prophylactic and therapeutic activity against influenza viruses. Virology, 26: 262-269 (1965). 13. HAYDEN, F. G. ET AL. Plaque inhibition assay for drug susceptibility testing of influenza viruses. Antimicrob. agents and chemother., 17: 865-870 (1980). 14. HAYDEN, F. G. ET AL. Differences in side-effects of amantadine hydrochloride and rimantadine hydro- chloride relate to differences in pharmacokinetics. Antimicrob. agents and chemother., 23: 458-464 (1983). 15. HEIDER, H. ET AL. Occurrence of amantadine- and rimantadine-resistant influenza A virus strains during the 1980 epidemic. Acta. virol., 25: 395-400 (1981). 16. HOFFMAN, C. E. Amantadine HC1 and related compounds. In: Carter, W. A., red., Selective inhi- bitors of viralfunctions. Cleveland, Ohio, CRC Press, 1980, pp. 199-21 1. 17. HORNICK, R. B. ET AL. Evaluation of amantadine hydrochloride in the treatment ofA2 influenzal disease. Ann. N. Y. Acad. Sci., 173: 10-19 (1970). 18. INDULEN, M. K. & KALNINYA, V. A. Studies on the antiviral effect and the mode of action of the anti- influenza compound rimantadine. In: Collier, L. H. & Oxford, J. S., red., Developments in antiviral therapy. Londres, Academic Press, 1980, pp. 107-118. 19. JACKSON, G. G. ET AL. Serological evidence for prevention of influenzal infection in volunteers by an anti-influenzal drug adamantanamine hydrochloride. In: Sylvester, J. C., red., Antimicrobial agents and chemotherapy-1963, pp. 703-707. 20. KARPUKHIN, G. I. ET AL. [Resultats d'une etude de longue dur6e sur l'efficacite d'une prevention de la grippe par la rimantadine en situation d'urgence. Observations 6pid6miologiques.J In: Karpukhin, G. I., red., [Lesproblemesposdspar la grippe et les maladies respiratoires aigues.J Leningrad, 1979, pp. 91-122 (en russe). 21 LENNETTE, E. M. Viral respiratory diseases: vaccines and antivirals. Bull. Org. mond. Sant6, 59: 305-324 (1981). 22. LITTLE, J. W. ET AL. Airway hyper-reactivity and peripheral airway dysfunction in influenza A infection. Am. rev. resp. dis., 118: 295-303 (1978). 23. LUBECK, M. D. ET AL. Susceptibility of influenza A viruses to amantadine is influenced by the gene coding for M protein. J. virol., 28: 710-716 (1978). 24. McGAHEN, J. W. ET AL. Influenza infections of mice. II Curative activity of methyl-1-adamantane-methy- lamine HC1 (Rimantadine HCI). Ann. N. Y. Acad. Sci., 173: 557-567 (1970). 25. MILLET, V. M. ET AL. Double-blind controlled study of central nervous system side-effects of amantadine, rimantadine and chlorpheniramine. Antimicrob. agents and chemother., 21: 1-4 (1982). 26. MONTO, A. S. ET AL. Prevention of Russian influenza by amantadine. J. Am. Med. Assoc., 241: 1003-1007 (1979). 27. NATIONAL INSTITUTE OF ALLERGY AND INFECTIOUS DISEASES. Amantadine: does it have a role in the prevention and treatment of influenza? Ann. intern. med., 92: 256-258 (1980). 254 MEMORANDUM 28. O'DONOGHUE, J. M. ET AL. Prevention of nosocomial influenza infection with amantadine. Am. j. epidemiol., 97: 276-282 (1973). 29. OXFORD, J. S. & GALBRAITH, A. Antiviral activity of amantadine: a review of laboratory and clinical data. Pharmacol. rev., 11: 181-262 (1980). 30. OXFORD, J. ET AL. In vivo selection of an influenza A2 strain resistant to amantadine. Nature (London), 226: 82-83 (1970). 31. PECKINPAUGH, R. 0. ET AL. Field studies with aman- tadine: acceptability and protection. Ann. N. Y. Acad. Sci., 173: (1970). 32. PAYLER, D. K. & PURDHAM, P. A. Influenza A prophylaxis with amantadine in a boarding school. Lancet, 1: 502-504 (1984). 33. RABINOVICH, S. Rimantadine therapy of influenza A infection in mice. Antimicrob. agents and chemother., 1: 408-411 (1972). 34. SCHILD, G. C. & SUTTON, R. N. P. Inhibition of influenza viruses in vitro and in vivo by I-adaman- tanamine hydrochloride. Brit. j. exp. path., 46: 263-273 (1965). 35. SCHOLTISSEK, C. & FAULKNER, G. P. Amantadine resis- tant and sensitive influenza A strains and recom- binants. J. gen. virol., 44: 807-815 (1979). 36. SCHWAB, R. S. ET AL. Amantadine in Parkinson's disease- review of more than two years' experience. J. Am. Med. Assoc., 222: 792-795 (1972). 37. SMORODINTZEV, A. A. ET AL. The prospect of aman- tadine for prevention of influenza A2 in humans (effec- tiveness of amantadine during influenza A2/Hong Kong epidemics in January-February 1969 in Leningrad). Ann. N. Y. Acad. Sci., 173: 44 (1970). 38. STUART-HARRIS, C. H. The epidemiology and preven- tion of influenza. Amer. scient., 69: 166-172 (1981). 39. TILLETT, H. E. ET AL. Excess morbidity and mortality associated with influenza in England and Wales. Lancet, 1: 793-795 (1980). 40. TIMBERLAKE, W. H. & VANCE, M. A. Four years' treat- ment of patients with Parkinsonism using amantadine alone or with Levodopa. Ann. neurol., 3: 119-128 (1978). 41. ToGo, Y. ET AL. Studies on induced influenza in Man. l. Double-blind studies designed to assess prophylactic efficacy of amantadine hydrochloride against A2/ Rockville/1/65 strain. J. Am. Med. Assoc., 203: 1089 (1968). 42. TOGO, Y. ET AL. Evaluation of therapeutic efficacy of amantadine in patients with naturally occurring influenza. J. Am. Med. Assoc., 211: 1149-1156 (1970). 43. TYRRELL, D. A. J. ET AL. Studies on the antiviral acti- vity of l-adamantanamine HC1. Brit. j. exp. path., 46: 370-375 (1965). 44. VAN VORIS, L. P. ET AL. Successful treatment of naturally occurring influenza A/USSR/77/HIN1. J. Am. Med. Assoc., 245: 1128-1131 (1981). 45. OMS, Serie de Rapports techniques No. 693, 1983 (Vaccins viraux et me'dicaments antiviraux: rapport d'un Groupe scientifique de 1'OMS). 46. YOUNKIN, S. W. ET AL. Reduction in fever and symptoms in young adults with influenza A/Brazil/ 78(HINI) infection after treatment with aspirin or amantadine. Antimicrob. agents and chemother., 23: 577-582 (1983). 47. ZLYDNIKOV, D. M. ET AL. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature. Rev. infect. dis., 3: 408-421 (1981).