L’utilisation de l’artésunate rectal comme traitement pré-transfert pour le paludisme grave à Plasmodium falciparum

Mise à jour 2023 L’utilisation de l’artésunate rectal comme traitement pré-transfert pour le paludisme grave à Plasmodium falciparum En 2021, les résultats préliminaires des études d’observation réalisées dans le cadre du projet CARAMAL (Community Access to Rectal Artesunate for Malaria) ont été présentés au Programme mondial de lutte contre le paludisme et au Groupe consultatif sur la politique de lutte contre le paludisme de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Les résultats n’ont pas confirmé l’impact sur la mortalité observé dans l’essai contrôlé de 2009. Par conséquent, en janvier 2022, l’OMS a publié une note d’information sur l’artésunate rectal, dans laquelle elle suggérait des mesures immédiates d’atténuation des risques. Afin de clarifier les données probantes, en octobre 2022, l’OMS a organisé une consultation technique d’experts indépendants pour procéder à un examen formel des données probantes issues du projet CARAMAL, ainsi que des données d’autres études évaluant le déploiement de l’artésunate rectal pré-transfert au niveau programmatique (1). Les résultats de l’examen, y compris les résultats des analyses supplémentaires réalisées par les experts nommés par l’OMS, constituent la base de la présente mise à jour 2023 sur l’utilisation de l’artésunate rectal comme traitement pré- transfert pour le paludisme grave à Plasmodium falciparum. Contexte Recommandation de l’OMS : “Lorsqu’il n’est pas possible de donner le traitement d’un paludisme grave dans son entier, mais que des injections sont envisageables, il convient d’administrer aux adultes et aux enfants une dose unique d’artésunate par voie intramusculaire et de les orienter vers un établissement approprié pour la suite des soins. À défaut d’artésunate par voie intramusculaire, il convient d’administrer de l’artéméther par voie intramusculaire ou, si ce dernier n’est pas disponible non plus, de la quinine par voie intramusculaire. Lorsqu’il n’est pas possible de procéder à une injection intramusculaire d’artésunate, les enfants < 6 ans doivent être traités par une dose unique d’artésunate par voie rectale (10 mg/kg de poids corporel) et orientés immédiatement vers un établissement approprié pour la suite des soins. L’artésunate ne doit pas être utilisé par voie rectale chez les enfants plus âgés et les adultes” (2). 2Pour traiter efficacement un paludisme grave suspecté chez un enfant, l’administration d’une dose unique d’artésunate rectal doit être suivie d’un transfert immédiat du patient vers un établissement approprié pour des soins infirmiers intensifs et un traitement avec de l’artésunate injectable, suivi de l’administration d’une combinaison thérapeutique à base d’artémisinine (CTA) pendant trois jours une fois que le patient peut tolérer les médicaments par voie orale. L’adoption et le déploiement de l’artésunate rectal au niveau des pays ont progressé à un rythme lent. L’artésunate rectal de qualité garantie n’est devenu disponible qu’en 2018, avec la préqualification par l’OMS de deux produits de 100 mg – une condition préalable clé pour l’achat à grande échelle de produits à l’aide de fonds multilatéraux (3). Entre 2018 et 2021, près de 7 millions de suppositoires préqualifiés par l’OMS ont été achetés par 36 pays, dont 30 pays africains. En 2021, 54 pays au total avaient adopté le traitement pré-transfert du paludisme à l’artésunate, à l’artéméther ou à la quinine. De l’efficacité en essai contrôlé à l’efficacité en situation réelle L’efficacité de l’artésunate rectal pré-transfert a été évaluée il y a 15 ans dans le cadre d’un vaste essai randomisé individuellement et contrôlé par placebo incluant des enfants et des adultes au Bangladesh, au Ghana et en République-Unie de Tanzanie (4). Dans cette étude, qui assurait aux participants leur transfert et des soins de qualité, l’administration d’artésunate rectal a réduit la mortalité d’environ 25 % chez les enfants de moins de 6 ans, mais a été associée à une mortalité deux fois plus élevée chez les enfants plus âgés et les adultes. Afin de répondre à des questions de recherche spécifiques et d’élaborer des orientations opérationnelles pour la mise en œuvre à plus grande échelle de l’artésunate rectal, le projet CARAMAL, financé par Unitaid, a été mené entre 2017 et 2021 : une vaste étude d’observation a été conduite dans trois pays africains (Nigéria, Ouganda et République démocratique du Congo). L’examen technique a identifié plusieurs problèmes dans la conception de l’étude CARAMAL, qui l’ont rendue susceptible de comporter un certain nombre de biais et ont rendu les résultats difficiles à interpréter, en particulier en ce qui concerne l’impact de l’artésunate rectal sur la mortalité et le taux de transfert. La structure de l’étude CARAMAL avait la puissance requise pour détecter une réduction du taux de létalité chez les enfants recevant de l’artésunate par voie rectale à partir des données regroupées des trois pays participants. Cependant, au cours de l’étude, il est devenu apparent que les systèmes de santé et les taux de létalité de référence pour le paludisme grave différaient sensiblement d’un pays à l’autre. C’est pourquoi, chaque pays a été analysé séparément, malgré le fait que l’étude n’avait pas la structure ni la puissance requises pour une telle analyse ; cela a considérablement réduit la puissance de l’étude en termes de détection des effets de l’artésunate rectal. L’analyse primaire a comparé les enfants ayant reçu de l’artésunate par voie rectale aux enfants n’en ayant pas reçu. Le groupe non traité comprenait tous les cas de paludisme grave durant la période préalable à l’administration d’artésunate rectal, avec une confusion temporelle potentielle compte tenu des données selon lesquelles, au Nigéria tout au moins, le taux de létalité était substantiellement inférieur durant la période pré-artésunate rectal par rapport à la période post-artésunate rectal, y compris chez les enfants non traités à l’artésunate rectal durant la période post-artésunate rectal. Les différences mesurées et la confusion temporelle entre les groupes d’utilisateurs et de non-utilisateurs d’artésunate rectal (périodes pré- et post-artésunate rectal) n’ont pas été 3correctement prises en compte dans les analyses. De ce fait, il est difficile d’interpréter le lien entre l’utilisation d’artésunate rectal et l’évolution du taux de létalité dans le projet CARAMAL. Le projet CARAMAL a toutefois mis en évidence de nombreuses difficultés et lacunes tout au long du parcours de soins, révélant les faiblesses des systèmes de santé et la qualité insuffisante des soins. Par exemple : • Une proportion importante des sujets ayant reçu de l’artésunate rectal n’ont pas reçu la dose complète requise pour leur âge. • Le taux global de transfert était faible. Le taux de transfert n’a pas été associé à l’utilisation d’artésunate rectal en Ouganda ni en République démocratique du Congo, toutefois il était plus faible chez les utilisateurs d’artésunate rectal (73 %) que chez les non-utilisateurs (95 %) recrutés par les agents de santé communautaires nigérians. • Le traitement post-transfert était souvent incomplet ; en particulier, le traitement à l’artésunate injectable était sous-optimal et la CTA pendant trois jours n’a pas été administrée de façon systématique. La recherche opérationnelle sur la généralisation du recours à l’artésunate rectal pour traiter le paludisme grave au niveau communautaire en Zambie a montré que le taux de létalité était passé de 3,1 % à 0,1 % dans les deux districts d’intervention intense et de 10,7 % à 1,4 % dans les autres districts. À la fin de cette étude, il y avait moins de ruptures de stock d’artésunate rectal, les agents de santé communautaires connaissaient mieux les signes du paludisme grave et le personnel soignant des établissements de santé savait mieux le prendre en charge. Résistance à l’artémisinine Dans une sous-étude réalisée en Ouganda, le projet CARAMAL a signalé que la prévalence du marqueur C469Y de kelch 13 (K13) pour la résistance partielle à l’artémisinine augmentait au jour 28 post-artésunate rectal chez les enfants qui n’avaient pas achevé le traitement post-transfert (20 %) par rapport au jour 0 chez les enfants se présentant directement dans un établissement de santé de recours, sans avoir reçu d’artésunate rectal (6,2 %). Ce constat est difficile à interpréter, étant donné qu’il repose sur un nombre relativement réduit d’enfants et qu’il a été recouru à un échantillonnage de commodité. Des marqueurs moléculaires C469Y de K13 pour la résistance partielle à l’artémisinine étaient présents en Ouganda avant le déploiement de l’artésunate rectal, et étaient largement présents et en hausse dans les provinces septentrionales – dans certains districts du projet CARAMAL (dans les districts de Kole et Oyam, mais pas dans le district de Kwania) et dans d’autres districts (par exemple dans les districts de Lamwo et d’Agago) où l’artésunate rectal n’avait pas été déployé. Le recours à l’artésunate rectal et aux soins auprès des agents de santé communautaires semblait très faible en Ouganda (moins de 1 % dans les enquêtes auprès des ménages parmi les enfants présentant des symptômes de paludisme grave). On n’a pas observé d’augmentations comparables des marqueurs de résistance dans les sites du projet CARAMAL situés au Nigéria et en République démocratique du Congo. Malgré les limitations susmentionnées, cette étude indique que l’artésunate rectal seul, s’il n’est pas suivi d’un transfert et d’un schéma complet de CTA, peut sélectionner des parasites partiellement résistants à l’artémisinine porteurs de la mutation C469Y de K13. Il a été démontré que cette mutation est apparue localement en Afrique de l’Est et qu’elle est associée à une tolérance accrue aux artémisinines dans le test de survie au stade annulaire. 4Atténuation des risques A. Les pays qui mettent déjà en œuvre l’artésunate rectal pour le traitement pré-transfert du paludisme grave ou qui envisagent de le faire doivent : • renforcer tous les aspects du parcours de soins d’un enfant gravement malade - de la formation adéquate des agents de santé communautaires, disposant de stocks suffisants d’artésunate rectal là où le besoin est le plus grand, au transfert rapide et à l’accès aux établissements de recours où administrer un traitement post-transfert complet du paludisme grave suivant les recommandations de l’OMS ; • garantir un appui à la gestion adéquate de la chaîne d’approvisionnement et aux systèmes d’orientation des agents de santé communautaires et des établissements de santé vers les centres de traitement de recours, mesures essentielles pour que l’artésunate rectal ait l’impact voulu ; • lever les obstacles qui entravent le transfert, ce qui améliorera les résultats non seulement pour le paludisme grave mais également pour d’autres maladies graves ; et • veiller à une sensibilisation communautaire efficace afin d’améliorer les connaissances du paludisme grave, de ses causes, de sa dangerosité pour les enfants, des signes inquiétants à reconnaître et de la nécessité d’obtenir des soins rapidement en présence de ces signes. B. Les programmes de lutte contre le paludisme et leurs partenaires des secteurs public, privé et des organisations non gouvernementales doivent s’assurer que les prestataires de soins de santé suivent strictement les lignes directrices en matière de traitement et veiller à ce que les personnes ayant la charge d’enfants atteints de paludisme grave soient conscientes de l’importance d’achever le traitement. Des efforts soutenus doivent être déployés pour garantir que : • les monothérapies à base d’artémisinine (aussi bien par voie rectale que parentérale) ne sont utilisées que pour traiter les cas de paludisme grave conformément aux lignes directrices de l’OMS ; • les établissements de recours traitent les patients atteints de paludisme grave avec de l’artésunate par voie parentérale et un traitement complet au moyen d’une CTA efficace ; • une prise en charge appropriée traite les infections concomitantes pouvant engendrer des signes inquiétants chez un enfant présentant une parasitémie de faible intensité ; et • une monothérapie initiale à base d’artémisinine injectable ou par voie rectale est toujours suivie d’un traitement complet avec une CTA efficace par voie orale. C. La surveillance de la résistance à l’artémisinine doit être renforcée au niveau de la population dans l’ensemble de l’Afrique, et de toute urgence en Afrique de l’Est : • en hiérarchisant les interventions de manière à s’attaquer globalement aux facteurs de sélection de résistance ; et • en ripostant rapidement suivant la Stratégie de riposte de l’OMS face à la résistance aux antipaludiques en Afrique (5) lorsqu’une résistance est détectée. 5Références 1. Technical consultation to review the effectiveness of rectal artesunate used as pre-referral treatment of severe malaria in children: meeting report, 18–19 October 2022. Geneva: World Health Organization; 2023 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/369637, consulté le 21 juin 2023). 2. WHO guidelines for malaria, 14 March 2023. Geneva: World Health Organization; 2023 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/366432, consulté le 8 mai 2023). Ces lignes directrices sont également disponibles en ligne à l’adresse https://app.magicapp.org/#/guideline/7087. Voir https://app.magicapp.org/#/guideline/LwRMXj/section/noBQpL pour la recommandation spécifique. Version française en préparation. 3. Medicines/finished pharmaceutical products [site Web]. In: WHO – Prequalification of Medical Products (IVDs, Medicines, Vaccines and Immunization Devices, Vector Control). Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/medicines/prequalified-lists/finished- pharmaceutical-products, consulté le 8 mai 2023). 4. Gomes MF, Faiz MA, Gyapong JO, Warsame M, Agbenyega T, Babiker A, et al. Pre-referral rectal artesunate to prevent death and disability in severe malaria: a placebo-controlled trial. The Lancet. 2009;373(9663):557-66. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61734-1. 5. Stratégie de riposte face à la résistance aux antipaludiques en Afrique. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2022 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/366302, consulté le 8 mai 2023). L’utilisation de l’artésunate rectal comme traitement pré-transfert pour le paludisme grave à Plasmodium falciparum, mise à jour 2023 [The use of rectal artesunate as a pre-referral treatment for severe Plasmodium falciparum malaria, 2023 update] ISBN 978-92-4-007545-0 (version électronique) ISBN 978-92-4-007546-7 (version imprimée) © Organisation mondiale de la Santé 2023. Certains droits réservés. La présente publication est disponible sous la licence CC BY-NC-SA 3.0 IGO.