Руководство ВОЗ по клиническому ведению лиц, подвергшихся воздействию свинца

РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА | 1 Всемирная организация здравоохранения Руководство ВОЗ по клиническому ведению лиц, подвергшихся воздействию свинца

Руководство ВОЗ по клиническому ведению лиц, подвергшихся воздействию свинца Всемирная организация здравоохранения Руководство ВОЗ по клиническому ведению лиц, подвергшихся воздействию свинца [WHO guideline for the clinical management of exposure to lead] ISBN 978-92-4-004604-7 (онлайн-версия) ISBN 978-92-4-004605-4 (версия для печати) © Всемирная организация здравоохранения, 2022 r. Некоторые права защищены. Настоящая публикация распространяется на условиях лицензии Creative Commons 3.0 IGO «С указанием авторства – Некоммерческая – Распространение на тех же условиях» (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/deed.ru). Лицензией допускается копирование, распространение и адаптация публикации в некоммерческих целях с указанием библиографической ссылки согласно нижеприведенному образцу. Никакое использование публикации не означает одобрения ВОЗ какой-либо организации, товара или услуги. Использование логотипа ВОЗ не допускается. Распространение адаптированных вариантов публикации допускается на условиях указанной или эквивалентной лицензии Creative Commons. При переводе публикации на другие языки приводятся библиографическая ссылка согласно нижеприведенному образцу и следующая оговорка: «Настоящий перевод не был выполнен Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). ВОЗ не несет ответственности за содержание или точность перевода. Аутентичным подлинным текстом является оригинальное издание на английском языке». Урегулирование споров, связанных с условиями лицензии, производится в соответствии с согласительным регламентом Всемирной организации интеллектуальной собственности (http://www.wipo.int/amc/en/mediation/rules/). Образец библиографической ссылки. Руководство ВОЗ по клиническому ведению лиц, подвергшихся воздействию свинца [WHO guideline for the clinical management of exposure to lead]. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2022 r. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Данные каталогизации перед публикацией (CIP). Данные CIP доступны по ссылке http://apps.who.int/iris. Приобретение, авторские права и лицензирование. По вопросам приобретения публикаций ВОЗ см. http://apps.who.int/bookorders. По вопросам оформления заявок на коммерческое использование и направления запросов, касающихся права пользования и лицензирования, см. https://www.who.int/ru/copyright. Материалы третьих сторон. Пользователь, желающий использовать в своих целях содержащиеся в настоящей публикации материалы, принадлежащие третьим сторонам, например таблицы, рисунки или изображения, должен установить, требуется ли для этого разрешение обладателя авторского права, и при необходимости получить такое разрешение. Ответственность за нарушение прав на содержащиеся в публикации материалы третьих сторон несет пользователь. Оговорки общего характера. Используемые в настоящей публикации обозначения и приводимые в ней материалы не означают выражения мнения ВОЗ относительно правового статуса любой страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации границ. Штрихпунктирные линии на картах обозначают приблизительные границы, которые могут быть не полностью согласованы. Упоминания определенных компаний или продукции определенных производителей не означают, что они одобрены или рекомендованы ВОЗ в отличие от других аналогичных компаний или продукции, не названных в тексте. Названия патентованных изделий, исключая ошибки и пропуски в тексте, выделяются начальными прописными буквами. ВОЗ приняты все разумные меры для проверки точности информации, содержащейся в настоящей публикации. Однако данные материалы публикуются без каких-либо прямых или косвенных гарантий. Ответственность за интерпретацию и использование материалов несет пользователь. ВОЗ не несет никакой ответственности за ущерб, связанный с использованием материалов. Перевод на русский язык выполнен TRADAS. ВОЗ не несет ответственности за его содержание и точность. В случае любого несоответствия между английской и русской версией, оригинальная версия на английском языке должна приниматься в качестве обязательной и подлинной. Иллюстрация и дизайн обложки выполнены Optima Graphic Design Consultants Ltd, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии. Содержание Благодарственное слово Аббревиатуры и сокращения Сводная информация Руководство 01 / Цели и область применения 02 / Методы разработки руководящих принципов 2.1 Участники разработки руководства 2.2 Определение приоритетных вопросов и критических исходов 2.3 Определение и поиск доказательств 2.4 Оценка качества и классификация доказательств 2.6 Разработка рекомендаций 2.7 Правила надлежащей практики 2.8 Консультации с заинтересованными сторонами 2.9 Подготовка документов и коллегиальная оценка 03 / Результаты обзора 3.1 Руководящие принципы 04 / Общие сведения 4.1 Основные источники воздействия свинца 4.2 Пути воздействия свинца 4.3 Токсикокинетика 4.4 Токсичность свинца 4.5 Токсическое воздействие в зависимости от концентрации свинца в крови 05 / Диагностика отравления свинцом 06 / Рекомендации в отношении концентрации свинца в крови, которая должна инициировать клиническое вмешательство 6.1 Введение 6.2 Рекомендации для всех возрастных групп 6.3 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость порогового значения 5 мкг/дл 6.4 Соображения по внедрению 07 / Рекомендации в отношении конкретных лечебных мероприятий 7.1 Деконтаминация желудочно-кишечного тракта после проглатывания инородного тела из свинца или другого материала, содержащего свинец 7.2 Меры по улучшению питания детей и беременных и кормящих женщин, подверженных воздействию свинца 7.3 Хелаторная терапия у лиц, подвергшихся воздействию свинца 08 / Интеграция и применение рекомендацийв лечении отравления свинцом 8.1 Сбор анамнеза для выявления источника (источников) воздействия 8.2 Оценка тяжести воздействия 8.3 Уменьшение и прекращение воздействия, включая улучшение питания 8.4 Хелаторная терапия 8.5 Вспомогательные меры 8.6 Последующее наблюдение | 5 09 / Пробелы в исследованиях 9.1 Деконтаминация желудочно-кишечного тракта 9.2 Меры по улучшению питания 9.3 Хелаторная терапия 10 / Соображения по внедрению рекомендаций Список использованной литературы Приложение 1 Члены Руководящей группы ВОЗ Приложение 2 Группа по разработке руководства Приложение 3 Вопросы исследования и критические и важные исходы Приложение 4 Внешние рецензенты Приложение 5 Блок-схемы с кратким изложением аспектов ведения пациентов Веб-приложение Таблицы доказательств для принятия решений (в процессе) 6 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Благодарственное слово Разработка и выпуск данного руководства координировались Департаментом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по проблемам окружающей среды, изменения климата и здоровья. Документ подготовлен Джоанной Темповски. Выражаем благодарность за техническое руководство членам руководящей группы ВОЗ (в алфавитном порядке): Агнеш Соареш да Силва (Департамент устойчивого развития и здоровой окружающей среды, Региональное бюро ВОЗ для Северной и Южной Америки); Ана Бойшио (Департамент устойчивого развития и здоровой окружающей среды, Региональное бюро ВОЗ для Северной и Южной Америки); Ангелике Тритшер (Департамент безопасности пищевых продуктов и зоонозов, штаб-квартира ВОЗ, до 2018 года); Аннет Прюсс-Устюн (Департамент окружающей среды, изменения климата и здоровья, штаб-квартира ВОЗ); Джерри Маквини (Страновое бюро Украины, сейчас в Бюро ВОЗ по представительству в Европейском союзе); Дорит Ницан (Страновое бюро Украины, сейчас в Программе по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Европейское региональное бюро ВОЗ); Лесли Онион (Департамент устойчивого развития и здоровой окружающей среды, Региональное бюро ВОЗ для Юго-Восточной Азии до 2020 года, в настоящее время в Департаменте окружающей среды, изменения климата и здоровья, штаб-квартира ВОЗ); Мари-Ноэль Брюне Дрисс (Департамент окружающей среды, изменения климата и здоровья, штаб-квартира ВОЗ); Мохамеду Эльми (Региональный центр действий по охране здоровья окружающей среды, Региональное бюро ВОЗ для Восточного Средиземноморья); Року Хо Ким (Департамент здравоохранения и окружающей среды, Региональное бюро ВОЗ для западной части Тихого океана, сейчас в Департаменте обеспечения качества норм и стандартов, штаб-квартира ВОЗ). Мы также выражаем благодарность за технический вклад Лизе Роджерс и Марии Де Лас Ньевес Гарсия Казаль из Департамента безопасности питания и пищевых продуктов, штаб-квартира ВОЗ. Особо следует отметить вклад Лесли Ониона (Департамент окружающей среды, изменения климата и здоровья, штаб-квартира ВОЗ) в подготовку данного документа. ВОЗ выражает благодарность Николе Бейтс и Хизер Уайзман, ESMS Global, Лондон, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии, за поддержку в проведении систематических обзоров, использованных для подготовки настоящего руководства. ВОЗ также выражает благодарность Джеральду Гартлехнеру, Барбаре Нуссбаумер-Штрайт и Виктории Тичер, Дунайский университет Кремса, Австрия, за предоставление методологических консультаций и поддержку в проведении систематических обзоров доказательств. ВОЗ выражает благодарность за технический вклад группе по разработке руководства: Мохаммаду Абдоллахи (кафедра токсикологии и фармакологии, Тегеранский университет медицинских наук, Исламская Республика Иран); Махе Халид Аль Мазруа (Региональный центр контроля отравлений — Даммам, Саудовская Аравия); Йоне Амитаи (факультет управления, Университет Бар-Илан, Израиль); Мэри Джин Браун (Гарвардская школа общественного здравоохранения им. Чан, Бостон, Соединенные Штаты Америки (США)); Чулатиде Чомчай (Университет Махидол, Накхон Патхом, Таиланд); Полу Даргану (Фонд национальной службы здравоохранения Гая и Сент-Томаса, Лондон, Великобритания); Аруне Деван (Центр образования, осведомленности и исследований в области химических веществ и здоровья, Ахмадабад, Индия); Амалии Лаборд (Центр токсикологической информации и консультации, медицинский факультет, Клиническая больница, Монтевидео, Уругвай); Филиппу Джей Ландригану (Шиллеровский институт комплексной науки и общества, Бостонский колледж, Бостон (MA), США); Буну-Кук Ли (Институт экологической и производственной медицины, Университет Сунчунхян, Сеул, Республика Корея); Анжеле Мати (Отдел исследований окружающей среды и здоровья, Южноафриканский совет медицинских исследований, Йоханнесбург, ЮАР); Нгуену Трунг Нгуен (Центр ядов, больница Бах Май, Ханой, Вьетнам); Оришу Э. Орисакве (отделение токсикологии, фармацевтический факультет, Университет Порт-Харкорта, Нигерия); Натали Тертл (больница Святого Георгия, Сидней, Австралия) и Туппилу Венкатеш (Национальный реферальный центр по отравлению свинцом в Индии, Бангалор, Индия). Особая благодарность Дэвиду Беллинджеру (Детская больница Гарвардской медицинской школы, Бостон (Массачусетс), США) за умелое руководство собраниями группы по разработке рекомендаций. ВОЗ благодарит Федеральное министерство окружающей среды, охраны природы и ядерной безопасности Германии за финансовую поддержку; Министерство здравоохранения и социальной защиты Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии; Шведское агентство международного сотрудничества в области развития, Швеция, за разработку и выпуск этого руководства. | 7 Аббревиатуры и сокращения ДИ доверительный интервал РКИ рандомизированное контролируемое исследование FAO Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН GRADE система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций IQ коэффициент интеллекта PbB концентрация свинца в крови TLC лечение детей, подвергшихся воздействию свинца WBI промывание всего кишечника 8 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА | 9 Сводная информация Цели и область применения Свинец является широко распространенным металлом, который содержится во многих соединениях и продуктах и который может привести к опасному для жизни отравлению и долгосрочным негативным последствиям для здоровья. Воздействие свинца представляет собой существенную проблему для общественного здравоохранения; по оценкам, в 2019 году на его долю приходится 0,90 миллиона смертей от долгосрочных воздействий и 21,7 миллиона лет жизни с поправкой на инвалидность. Дети особенно чувствительны к воздействию свинца, и, по оценкам ВОЗ, на их долю приходится 30% глобального бремени идиопатической умственной отсталости в развитии. Отдельные случаи отравления свинцом продолжают происходить; кроме того, по всему миру продолжаются случаи массовых отравлений свинцом, в основном связанные с загрязнением окружающей среды или продуктов питания. Цель данного руководства — помочь врачам в принятии решений о диагностике и лечении воздействия свинца на отдельных пациентов и при массовых отравлениях. Руководство также может быть использовано для разработки протоколов лечения на основе доказательной медицины. В нем представлены научно обоснованные рекомендации по интерпретации концентрации свинца в крови, деконтаминации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после приема свинца внутрь, нутритивной поддержке для смягчения последствий воздействия свинца и хелаторной терапии для облегчения выведения свинца из организма. Руководство не включает обсуждение методов предотвращения воздействия свинца, таких как скрининг и действия, направленные на защиту окружающей среды и домашних хозяйств, которые станут предметом отдельного руководства. Методы разработки руководящих принципов Настоящее руководство было разработано в соответствии с процедурой, изложенной в Справочнике ВОЗ по разработке руководящих принципов. Что касается внешних участников, урегулирование конфликта интересов осуществлялось в соответствии с политикой и процедурами ВОЗ. Рабочим процессом управляла руководящая группа, в которую вошли сотрудники департаментов ВОЗ, занимающихся вопросами общественного здравоохранения, защиты окружающей среды и безопасности пищевых продуктов в штаб-квартире и в четырех регионах. Разработка осуществлялась при поддержке группы по разработке руководства, состоящей из 15 внешних экспертов из шести регионов ВОЗ, которые предоставили экспертные знания в области общественного здравоохранения, клинической токсикологии, экологического здоровья детей, а также профилактики и лечения отравлений свинцом, в том числе в условиях нехватки ресурсов. Группе из службы медицинской токсикологии и информации (позднее ESMS Global) в Лондоне, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии, было поручено провести систематические обзоры фактических данных по лечению отравлений свинцом. Оценки достоверности доказательств в соответствии с GRADE (системой градации качества анализа, разработки и оценки рекомендаций) проводились при поддержке группы специалистов кафедры доказательной медицины и клинической эпидемиологии Дунайского университета, Кремс, Австрия. Руководящая группа ВОЗ разработала начальный план и основные положения руководства, первоначальный список возможных вмешательств и набор исследовательских вопросов, которые будут использоваться для систематических обзоров доказательств. Группа по разработке руководящих принципов расширила эту работу и определила критические и важные исходы, имеющие отношение к клиническому ведению случаев воздействия свинца, для которых будут оцениваться доказательства. Пороговая концентрация свинца в крови для принятия мер была согласована группой по разработке руководящих принципов на основе обширных оценок токсичности свинца при низких уровнях воздействия, проведенных ВОЗ и национальными агентствами. Были проведены обзоры доказательств по следующим вмешательствам: деконтаминация ЖКТ, хелаторная терапия и пищевые добавки. Протоколы обзоров были основаны на модели, используемой Кокрановским сотрудничеством. Систематический поиск проводился в библиографических базах данных и реестрах клинических исследований. Для поиска литературы по хелаторной терапии и деконтаминации ЖКТ не было установлено ограничений по дате, и последние поиски были проведены в марте 2020 года и июле 2020 года соответственно. Для мер по улучшению питания было установлено ограничение по дате — 1990 год, а последние поиски проводились в марте 2020 года. Качество доказательной базы в отношении хелаторной терапии у небеременных и пищевых добавок было оценено с использованием подхода GRADE, при котором достоверность доказательств каждого результата в найденных исследованиях оценивалась как «высокая», «умеренная», «низкая» или «очень низкая». Это основывалось на оценке ограничений дизайна исследования, несоответствия результатов, косвенности, неточности и предвзятости публикации. Для каждого результата были составлены профили доказательств, включающие оценку и суждение о критериях. Окончательная оценка достоверности доказательств была основана на дальнейшем рассмотрении этих критериев. На собраниях группы по разработке руководящих принципов были представлены доказательства, найденные в каждом обзоре, с оценкой по GRADE. Группой по разработке руководящих принципов приняты к сведению имеющиеся данные, сформулированы рекомендации и предложены сильные стороны каждой рекомендации. В дополнение к достоверности доказательств при определении сильных сторон и направленности окончательных рекомендаций учитывались следующие факторы: ценности и предпочтения, баланс пользы и вреда, последствия для ресурсов, справедливость, приемлемость и выполнимость. Для того чтобы учесть и обобщить эти соображения и зафиксировать причины, обусловливающие сильные стороны рекомендаций, были использованы таблицы GRADEPro для разработки руководящих принципов (https://gradepro.org/). 10 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Сильными рекомендациями считаются те, в отношении которых группа была уверена, что желаемый эффект от соблюдения рекомендации перевешивает нежелательные последствия. В отношении условной рекомендации группа пришла к выводу, что желаемые эффекты от соблюдения режима лечения, вероятно, перевешивают нежелательные эффекты, но не была уверена в этой интерпретации. Интерпретации также рассматривались с точки зрения пациентов, врачей и политических деятелей. Каждая рекомендация была принята на основе консенсуса, определяемого как согласие не менее 80% участников. Рекомендации были составлены во время очных встреч группы по разработке рекомендаций и доработаны в ходе серии онлайн-встреч и обсуждений по электронной почте. В ходе обсуждения рекомендаций группа по разработке руководящих принципов определила три правила надлежащей практики. Они не были определены путем систематического поиска, обобщения и оценки доказательств, но считаются надлежащей клинической практикой в соответствии с клиническим опытом лечения пациентов, подвергшихся воздействию свинца. Неофициальные консультации по рекомендациям проводились во время двух технических совещаний ВОЗ: в Ахмадабаде, Индия, в июне 2017 года и в Каире, Египет, в декабре 2018 года. Среди внешних рецензентов были врачи, которые могли бы потенциально использовать руководство в лечении случаев воздействия свинца. Проект руководства был рассмотрен восемью внешними рецензентами. Руководство было пересмотрено и затем доработано в ходе серии онлайн и электронных дискуссий группы по разработке руководящих принципов в период с июля 2020 года по июль 2021 года. Текущая ситуация и источники воздействия свинца Существует множество источников воздействия свинца из-за его широкого применения и загрязнения им окружающей среды. Большая часть свинца в окружающей среде обусловлена добычей, переработкой и использованием свинца человеком. Свинец имеет множество применений, в частности: в аккумуляторных батареях, боеприпасах, трубах и многих сплавах, таких как припой. Неорганические соединения свинца содержатся в пигментах, красках, глазури и пластмассах. Свинец и его соединения также содержатся в некоторых косметических средствах, средствах традиционной медицины и специях. Органические соединения свинца широко использовались в качестве присадок в бензине, но сейчас это использование запрещено во всех странах. Существует множество источников и путей воздействия. Наиболее важными путями воздействия свинца и его соединений являются прием внутрь и вдыхание. Большинство случаев перорального отравления свинцом происходят в результате регулярного приема внутрь небольшого количества содержащих свинец материалов, таких как загрязненная пыль или почва, хлопья свинецсодержащей краски, загрязненные продукты питания и специи, содержащие свинец средства народной медицины, или в результате проглатывания инородного тела из свинца. Дети раннего возраста особенно подвержены риску проглатывания загрязненной почвы и пыли. Вдыхание свинца в виде паров или частиц является основным путем воздействия на рабочем месте. На всасывание свинца из ЖКТ влияют пищевые факторы, возраст, качество питания, генетические факторы и форма свинца. Младенцы и дети раннего возраста поглощают больше свинца, чем взрослые. Сообщается, что голодание и дефицит железа или кальция в рационе усиливают всасывание. После всасывания свинец первоначально связывается с эритроцитами крови и распределяется по мягким тканям и костям. Кровь и мягкие ткани представляют собой активный пул, а кости — пул хранения. Концентрация свинца в крови отражает недавнее воздействие свинца из экзогенных источников, а также в случае воздействия свинца в прошлом включает свинец, перераспределенный из скелетных запасов. У людей, подвергающихся хроническому воздействию, костная ткань содержит >90% от общего количества свинца в организме у взрослых и >70% у детей. Свинец может высвобождаться из костей во время метаболических процессов, которые увеличивают метаболизм костной ткани, например во время беременности, лактации и менопаузы. Воздействие свинца, даже в очень низких концентрациях, было связано с целым рядом негативных последствий для здоровья, и не было выявлено ни одного уровня без пагубных последствий. Дети раннего возраста особенно уязвимы к нейротоксическому воздействию свинца, включая нарушение когнитивного и поведенческого развития, последствия которого могут проявляться на протяжении всей жизни. Последствия, имеющие наибольшее значение для общественного здравоохранения, то есть неблагоприятные последствия для неврологического развития у детей и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых, имеют неспецифический характер и в основном проявляются субклинически. Существует значительная межиндивидуальная вариабельность зависимости «доза- ответ на отравление свинцом», а проявляющиеся признаки и симптомы очень разнообразны как у взрослых, так и у детей. Токсическое воздействие включает такие признаки со стороны ЖКТ, как анорексия, боли в животе, тошнота, рвота, диарея или запор; неврологические признаки, такие как головная боль, вялость, раздражительность, атаксия, тонико- клонические судороги, опистотонус, отек мозга и повышение внутричерепного давления; гематологические признаки, такие как анемия, возможно с базофильной зернистостью; признаки почечной и печеночной дисфункции. Свинцовая энцефалопатия чаще встречается у детей, чем у взрослых, и у выживших могут наблюдаться такие последствия, как умственная отсталость и судорожные расстройства. СВОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ | 11 Диагностика отравления свинцом Диагностика отравления свинцом и решения о лечении основываются на анамнезе, клиническом обследовании и результатах исследований, включая концентрацию свинца в крови, биомаркеры воздействия, например, в общем анализе крови, и при необходимости диагностической визуализации. Концентрация свинца в венозной крови является определяющим биомаркером воздействия и риска, на основании которого обычно принимаются решения о лечении. Информация о сборе и анализе образцов крови на наличие свинца содержится в руководстве ВОЗ. Результаты обзора доказательств Систематический обзор доказательств не был признан необходимым для определения пороговой концентрации свинца в крови, при которой следует начинать мероприятия по борьбе с воздействием свинца и отравлениями, поскольку уже имеются обзоры международных и национальных органов, включая ВОЗ, в которых документально подтверждено негативное воздействие свинца на здоровье, особенно при низких уровнях воздействия — 5 мкг/дл и ниже. В отношении деконтаминации ЖКТ доказательства были получены только из отчетов о случаях и серий случаев, поэтому степень их достоверности оценивалась как очень низкая. Характер приема внутрь был разнообразным. Чаще всего использовались такие меры, как удаление содержащего свинец материала из желудочно-кишечного тракта и измерение концентрации свинца в крови, хотя последний показатель часто искажался назначением хелаторной терапии. Для мер по улучшению питания было найдено несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по добавкам кальция, железа и цинка. В отношении кальция было выявлено четыре небольших РКИ с участием детей, одно РКИ с участием беременных женщин и одно РКИ плюс связанное нерандомизированное исследование с участием кормящих женщин. В отношении железа было выявлено три РКИ с участием детей. В них представлены доказательства с очень низкой степенью достоверности того, что прием кальциевых добавок связан с небольшим снижением концентрации свинца в крови у детей, а также имеются доказательства с умеренной степенью достоверности о небольшом снижении концентрации свинца у беременных женщин. Также были получены доказательства с низкой степенью достоверности о снижении концентрации свинца в крови у кормящих женщин и очень низкой степени достоверности о более быстром снижении концентрации свинца в грудном молоке и снижении высвобождения свинца из костей по сравнению с группой плацебо. Исследования добавок железа у детей с дефицитом железа дали очень малодостоверные доказательства небольшого снижения концентрации свинца в крови. Для детей, не страдающих дефицитом железа, были получены данные умеренной степени достоверности, свидетельствующие об отсутствии влияния на концентрацию свинца в крови, когнитивные и поведенческие показатели. РКИ по добавкам цинка в рацион детей предоставило доказательства умеренной степени достоверности, свидетельствующие об отсутствии влияния на концентрацию свинца в крови, когнитивные и поведенческие показатели. Было проведено несколько РКИ по хелаторной терапии у небеременных пациенток, а другие виды контролируемых исследований были подвержены высокому риску возникновения систематической ошибки. Большинство доказательств были получены из серий случаев, и результаты были неоднозначными из-за эффекта устранения воздействия свинца. Были получены доказательства со степенью достоверности от низкой до умеренной об отсутствии пользы в кратко- и долгосрочном периоде от лечения детей с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл. Для пациентов с более высокой концентрацией свинца в крови были найдены доказательства с очень низкой степенью достоверности в отношении снижения концентрации свинца в крови, увеличения выведения свинца с мочой, улучшения признаков и симптомов отравления свинцом во всех возрастных группах и снижения смертности у детей. В отношении беременных женщин единственное выявленное доказательство было получено из отчетов о клинических случаях и, следовательно, имело очень низкую степень достоверности. Основными результатами, о которых сообщалось, были концентрации свинца в крови матери и новорожденного, и было невозможно сделать выводы о влиянии хелаторной терапии на другие результаты, такие как обратимость токсических эффектов у плода. Для проведения метаанализа доказательств было недостаточно исследований, а обзоры имели качественный характер. Ввиду того что доказательства в основном были низкой или очень низкой степени достоверности, рекомендации основывались на клиническом опыте членов группы по разработке руководящих принципов. Таблицы с кратким изложением выводов по каждому мероприятию и таблицы доказательств для принятия решений, в которых разъясняются решения по выполнению каждой рекомендации, доступны в режиме онлайн. Группа по разработке руководящих принципов согласилась с тем, что следующие руководящие принципы применимы ко всем рекомендациям по клиническому ведению пациентов, подвергшихся воздействию свинца. Соглашение было основано на консенсусе, а не на систематическом поиске, обобщении или оценке доказательств. • Следует как можно скорее принять меры для прекращения или сокращения воздействия свинца. Свинец не играет никакой физиологической роли в организме, и не существует такого уровня воздействия, который бы не оказывал пагубного влияния. До тех пор пока воздействие свинца продолжается, он будет всасываться в организм с последующими негативными последствиями для здоровья; кроме того, свинец будет накапливаться в тканях и костях, образуя резервуар, из которого он может быть ремобилизован обратно в кровь. Любое воздействие свинца можно потенциально предотвратить. • При продолжающемся воздействии свинца хелаторная терапия обладает ограниченной эффективностью. Однако ее применение может быть необходимо в качестве меры по спасению жизни детей с тяжелым отравлением, которые продолжают подвергаться воздействию, например, если невозможно немедленно удалить свинец из желудочно- кишечного тракта или пока не будет выявлен и устранен источник воздействия. • Поскольку лечение людей, подвергшихся воздействию свинца, может быть непростым, рекомендуется обратиться за советом к врачу-токсикологу или другому практикующему врачу, имеющему опыт и знания в лечении отравления свинцом. Это особенно важно, если применение хелаторной терапии рассматривается до того, как будет решен вопрос о воздействии. 12 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Резюме Резюме рекомендаций ВОЗ по клиническому ведению лиц, подвергшихся воздействию свинца Рекомендации ВОЗ обобщены в таблице ниже. Следует отметить, что во всех случаях воздействия свинца необходимо принять меры для выявления источника свинца и прекращения его воздействия, так как это само по себе снизит концентрацию свинца в крови и смягчит клинические проявления токсичности. № Рекомендация Степень убедительности рекомендаций (достоверность доказательств) Концентрация свинца в крови, которая должна инициировать клиническое вмешательство 1 Во всех случаях предполагаемого или подтвержденного воздействия свинца пациенту или его опекуну должна быть предоставлена информация о потенциальных источниках воздействия свинца, методах снижения продолжающегося воздействия и важности правильного питания, в частности достаточного потребления железа и кальция. Правила надлежащей практики 2 Для лица с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/дл следует определить источник (источники) воздействия свинца и принять соответствующие меры для снижения и прекращения воздействия. Убедительное (высокая степень достоверности доказательств токсичности низкоуровневого воздействия свинца) Деконтаминация желудочно-кишечного тракта после проглатывания инородного тела из свинца или другого материала, содержащего свинец 1 Примите меры по удалению твердых свинцовых предметов, таких как пули, свинцовая дробь, ювелирные изделия, рыболовные грузила или утяжелители для штор, о которых известно, что они находятся в желудке. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 2 Рассмотрите возможность промывания всего кишечника (WBI, whole bowel irrigation) для удаления твердых свинцовых предметов, таких как пули, свинцовая дробь, ювелирные изделия, рыболовные грузила или утяжелители для штор, если известно, что они прошли через желудок. Заметки. Если не удается провести промывание всего кишечника, то есть предмет или предметы не удаляются и имеются признаки поглощения свинца, например повышение концентрации свинца в крови или признаки отравления свинцом, рассмотрите возможность эндоскопического или хирургического удаления. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 3 Рассмотрите возможность хирургического удаления твердых свинцовых предметов, таких как пули или свинцовая дробь, которые, как вам известно, находятся в аппендиксе, если у пациента имеются клинические признаки аппендицита или повышается концентрация свинца в крови. Заметки. Если пациент клинически здоров, то хирургическое удаление не требуется, но следует периодически измерять концентрацию свинца в крови для контроля поглощения свинца. Варианты лечения должны быть пересмотрены, если у пациента появляются симптомы или если концентрация свинца в крови начинает повышаться. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) СВОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ | 13 № Рекомендация Степень убедительности рекомендаций (достоверность доказательств) 4 Рассмотрите возможность проведения WBI для удаления жидких или твердых содержащих свинец веществ, таких как кусочки краски, содержащие свинец средства народной медицины или вспомогательные лекарственные средства или керамическая глазурь, если известно, что эти материалы находятся в кишечнике. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) Меры по улучшению питания детей и беременных и кормящих женщин, подверженных воздействию свинца Дети в возрасте ≤10 лет 1 Ребенку (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/ дл, у которого наблюдается или может наблюдаться недостаточное потребление кальция, рекомендуется прием кальциевых добавок. Заметки. Доза должна быть достаточной для того, чтобы общее потребление кальция соответствовало национальной рекомендованной норме потребления питательных веществ в соответствии с возрастом. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 2 Ребенку (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/ дл, у которого обнаружен или может быть обнаружен дефицит железа, рекомендуется прием добавок железа. Заметки. Доза должна соответствовать руководящим принципам ВОЗ или стандартной клинической практике. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) Беременные женщины Беременной женщине с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/дл, у которой наблюдается или может наблюдаться недостаточное потребление кальция, рекомендуется прием кальциевых добавок. Заметки. Дозировка должна быть достаточной для соответствия общего потребления кальция национальным рекомендациям по потреблению кальция беременными женщинами или рекомендованному ВОЗ/ФАО значению потребления питательных веществ (1,2 г). Препарат следует принимать сразу после диагностирования беременности и в течение всего срока беременности. Убедительное (доказательства с умеренной степенью достоверности) Кормящие грудью женщины Начало или продолжение приема добавок кальция рекомендуется кормящим женщинам, у которых концентрация свинца в крови составляет ≥5 мкг/дл. Соблюдать эту рекомендацию следует на протяжении всего периода лактации. Условное (доказательства от низкой до очень низкой степени достоверности) 14 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА № Рекомендация Степень убедительности рекомендаций (достоверность доказательств) Хелаторная терапия у лиц, подвергшихся воздействию свинца Дети в возрасте ≤10 лет 1 Ребенку (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови ≥45 мкг/дл рекомендуется пероральная или парентеральная хелаторная терапия. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 2 Для ребенка (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови 40–44 мкг/дл в случае сомнений в точности измерения при сохраняющейся повышенной концентрации свинца в крови, несмотря на меры по прекращению воздействия, или при наличии значительных клинических признаков отравления свинцом следует рассмотреть возможность проведения пероральной хелаторной терапии. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 3 Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния ребенка в возрасте ≤10 лет с концентрацией свинца в крови ≥70 мкг/дл на предмет признаков клинического ухудшения, включая регулярные неврологические обследования, во время и после хелаторной терапии, пока концентрация остается высокой. Правила надлежащей практики 4 Ребенку (в возрасте ≤10 лет) со свинцовой энцефалопатией рекомендуется срочная госпитализация и парентеральная хелаторная терапия. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) Небеременные подростки (в возрасте 11–18 лет) и взрослые (в возрасте ≥19 лет) с концентрацией свинца в крови 45–70 мкг/дл 1 Для небеременной девочки-подростка или женщины детородного возраста, у которой концентрация свинца в крови составляет 45–70 мкг/ дл, но у которой нет клинических признаков отравления свинцом, следует рассмотреть возможность проведения пероральной хелаторной терапии. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 2 Для пациента мужского пола в возрасте ≥11 лет или женщины недетородного возраста, у которых концентрация свинца в крови составляет 45–70 мкг/дл, но без клинических признаков отравления свинцом, хелаторная терапия не показана. Однако пациент должен пройти повторное обследование в течение 2–4 недель, чтобы убедиться, что концентрация свинца в крови снижается и пациент чувствует себя хорошо. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 3 Небеременному подростку или взрослому с концентрацией свинца в крови 45–70 мкг/дл и с легкими и умеренными клиническими признаками отравления свинцом (такими как боль в животе, запор, артралгия, головная боль, вялость) рекомендуется проведение хелаторной терапии. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) СВОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ | 15 № Рекомендация Степень убедительности рекомендаций (достоверность доказательств) Хелаторная терапия у лиц, подвергшихся воздействию свинца — продолжение Небеременные подростки (в возрасте 11–18 лет) и взрослые (в возрасте ≥19 лет) с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл 1 Подросток или взрослый с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл должен находиться под пристальным наблюдением на предмет признаков клинического ухудшения, независимо от того, проводится хелаторная терапия или нет. Правила надлежащей практики 2 Для небеременного подростка или взрослого с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл, но без выраженных неврологических признаков токсичности, рекомендуется проведение хелаторной терапии. Условное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 3 Небеременному подростку или взрослому с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл и с выраженными неврологическими признаками отравления свинцом (например, раздражительность, сонливость, атаксия, конвульсии, кома) или свинцовой энцефалопатии рекомендуется проведение срочной парентеральной хелаторной терапии. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) Беременные женщины 1 Беременной женщине со свинцовой энцефалопатией, независимо от триместра, рекомендуется проведение срочной хелаторной терапии. Предпочтительный хелатирующий агент зависит от стадии беременности и имеющихся данных о безопасности применения при беременности. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 2 Для беременной женщины с концентрацией свинца в крови ≥45 мкг/ дл, с клиническими признаками отравления свинцом или без них, но без свинцовой энцефалопатии. i. В первом триместре группа по разработке руководящих принципов не может дать рекомендации из-за неопределенного баланса рисков и пользы. Нет рекомендаций. ii. Во втором или третьем триместре рекомендуется проведение хелаторной терапии. Убедительное (доказательства с очень низкой степенью достоверности) 16 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА К ожидаемым результатам вышеизложенных рекомендаций относится снижение вероятности, смягчение или устранение последствий воздействия свинца на здоровье. Ожидается, что эти действия будут оценены пациентом, его опекуном (в случае детей) и обществом в целом. Соображения справедливости в вопросах здравоохранения включают тот факт, что люди из экономически неблагополучных и обездоленных групп населения несут наибольшее бремя воздействия свинца, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Другие факторы уязвимости могут усугублять последствия воздействия свинца на здоровье, включая высокий показатель распространенности дефицита питательных веществ. Решение этих проблем будет иметь важные преимущества, независимо от прекращения воздействия свинца, но не является заменой последнего. Беременные женщины в странах с низким и средним уровнем дохода, которые бедны, не имеют хорошего образования и живут в сельской местности, имеют более низкий охват медицинской помощью и худшие показатели здоровья по сравнению с женщинами, находящимися в более благоприятных условиях. Они также более подвержены недостаточному потреблению кальция. Обеспечение кальциевыми добавками, особенно если оно является частью программы дородовой и послеродовой помощи, может улучшить показатели состояния здоровья. В условиях, когда работа со свинцом является важным источником средств к существованию, возможности прекращения воздействия могут быть ограничены. Особенно это касается тех случаев, когда отдельные лица или сообщества не обладают необходимым влиянием или властью для улучшения условий труда или окружающей среды. Соображения практической осуществимости включают отсутствие ресурсов и опыта для диагностики и лечения отравления свинцом; доступность хелатирующих агентов ограничена во многих странах с низким и средним уровнем дохода, хотя четыре рекомендуемых хелатирующих агента включены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств. Для диагностики воздействия свинца требуется доступ к услугам аналитической лаборатории, однако скрининговое обследование можно провести посредством анализа образца капиллярной крови в анализаторе, который является относительно недорогим и простым в эксплуатации прибором. Практическая осуществимость и приемлемость прекращения воздействия свинца зависят от источника воздействия и доступности, а также стоимости необходимого вмешательства (вмешательств). При низких концентрациях свинца в крови токсическое воздействие будет в основном проявляться субклинически, и без понимания потенциальных долгосрочных последствий такого воздействия может недоставать мотивации для принятия мер. Соображения по выполнению рекомендаций Общие соображения Медицинские работники, в частности семейные врачи, участковые медицинские сестры, педиатры, акушеры и фельдшеры-акушеры, должны быть обучены выявлению факторов риска воздействия свинца, а также профилактике, диагностике и лечению отравления свинцом. Выявление и подтверждение факта воздействия свинца требует доступа к аналитическому оборудованию и лабораторным услугам для измерения концентрации свинца в крови. Доступно руководство ВОЗ по выбору аналитических методов и созданию лабораторной службы для этих целей. При подозрении на воздействие свинца и концентрации свинца в крови <5 мкг/дл можно провести последующее измерение с целью исключения постоянного источника воздействия свинца по истечении 6–12 месяцев. Конкретные соображения Деконтаминация ЖКТ Наиболее подходящий метод деконтаминации ЖКТ зависит от конкретного случая. Необходимо учитывать такие факторы, как размер, характер и количество проглоченного свинцового предмета (предметов) или содержащего свинец материала, время нахождения материала в желудке или других частях ЖКТ, признаки всасывания свинца, клиническое состояние пациента и наличие ресурсов для проведения вмешательства. Эндоскопические процедуры являются стандартной практикой удаления инородных тел при наличии риска причинения вреда пациенту. Национальные и международные профессиональные общества разработали клинические рекомендации, основанные на фактических данных и подкрепленные доказательствами. В случае обнаружения предметов в желудке проведение эзофагогастродуоденоскопии позволяет обойтись без хирургического вмешательства. Общие навыки абдоминальной хирургии (включая лапароскопические методы) должны быть доступны при оказании вторичной и третичной медицинской помощи. Доступно руководство ВОЗ по аппендэктомии. WBI следует проводить только с использованием изоосмотического раствора полиэтиленгликоля и электролита. Пищевые добавки с содержанием железа и кальция Во всех случаях необходимо консультировать пациентов по вопросам питания, чтобы способствовать разнообразию рациона и сочетанию продуктов, которые улучшают усвоение кальция и железа. Следует сочетать такие консультации с консультированием по методам снижения воздействия свинца. Беременным женщинам эта информация может быть предоставлена во время плановых посещений женской консультации. Кальций и железо могут конкурировать за усвоение, поэтому, если требуется добавка обоих питательных веществ, их следует принимать в разное время в течение дня. Потребление кальция можно оценить, изучив историю питания и сравнив потребление с рекомендованными в стране значениями. Поскольку оптимальная доза для смягчения последствий воздействия свинца неизвестна, следует по возможности ссылаться на национальные рекомендации по величине потребления или на руководство ВОЗ/ФАО. Следует соблюдать осторожность при выборе кальциевых добавок, поскольку добавки, полученные из биологических источников, таких как кости животных, могут содержать свинец. Детям рекомендуется пересмотреть потребление кальция СВОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ | 17 в рационе питания через 3 месяца. Если его по-прежнему недостаточно и концентрация свинца в крови остается повышенной, следует рассмотреть вопрос о продлении срока приема добавок. Беременным женщинам следует принимать кальций в течение всего срока беременности и рассмотреть возможность продления приема препарата на период лактации. Дефицит железа может быть определен на основании оценки концентрации ферритина в сыворотке крови и уровня маркеров воспаления (например, С-реактивного белка или α1-кислого гликопротеина). При отсутствии такой возможности оценка анемии является неспецифическим маркером дефицита железа. Следует отметить, что анемия также может быть признаком отравления свинцом. Оптимальная доза и продолжительность приема добавок железа для смягчения последствий воздействия свинца неизвестны, поэтому следует обратиться к руководству ВОЗ по лечению дефицита железа, в котором рекомендуется минимальная продолжительность лечения 3 месяца, после чего следует повторно определить уровень содержания железа для оценки продолжения лечения. На территориях, эндемичных по малярии, возможный вред от приема добавок железа должен быть сопоставлен с дополнительной восприимчивостью детей, больных малярией, к нейротоксичному воздействию свинца и вероятностью получения пользы от приема препаратов железа. Хелаторная терапия При применении этих рекомендаций к отдельным пациентам необходимо также учитывать и проводить клиническую оценку потенциальной уязвимости к отравлению свинцом, а также оценку обстоятельств, характера и степени хроничности воздействия, выполнять оценку клинических особенностей, концентрации свинца в крови или тенденций изменения концентрации, а также учитывать место проведения лечения. Также может потребоваться некоторая поправка на возможную погрешность при измерении концентрации свинца в крови. После проведения хелаторной терапии концентрация свинца в крови может повыситься, поскольку свинец, накопленный в мягких тканях и костях, высвобождается и концентрация в крови заново достигает равновесия. Поэтому важно повторно проверить концентрацию свинца в крови после наступления такого равновесия для определения необходимости проведения дальнейшего хелатирования. Предлагается интервал в 2–4 недели, причем при более высоких исходных концентрациях свинца в крови интервал должен быть короче. Рекомендуется госпитализация в лечебное учреждение в следующих случаях. • У пациента наблюдаются значительные неврологические признаки отравления, например: раздражительность, сонливость, атаксия, судороги, кома или свинцовая энцефалопатия. • Необходимо проведение парентеральной хелаторной терапии в следующих случаях. • Пациент особенно уязвим из-за сопутствующих заболеваний, таких как малярия. • Невозможность вывести пациента из зоны воздействия свинца, например в случае, если его домашняя среда сильно загрязнена, а альтернативное жилье недоступно. • В противном случае было бы затруднительно наблюдать за пациентом и эффективностью мер лечения, например из-за проблем с доступностью. • Способность пациента придерживаться лечения вызывает сомнения. Выбор хелатирующих агентов Для небеременных пациенток доказательства эффективности отдельных хелатирующих агентов и комбинаций хелатирующих агентов имели очень низкую степень достоверности, и не было качественных исследований, в которых хелатирующие агенты сравнивались бы по отдельности или в комбинации. Для пациентов с тяжелым отравлением свинцом, в частности со свинцовой энцефалопатией, данные очень низкой степени достоверности свидетельствуют о том, что хелатирование сукцимером, натрия кальция эдетатом или димеркапролом отдельно или в комбинации может улучшить выживаемость по сравнению с отсутствием хелатирования. В некоторых условиях стандартной практикой является лечение свинцовой энцефалопатии димеркапролом перед введением натрия кальция эдетата, однако в систематических обзорах доказательств не было найдено достаточных данных для определения того, является ли эта комбинация более эффективной по сравнению с альтернативными схемами лечения. Пеницилламин используется в основном для лечения отравлений легкой и средней степени тяжести. Доступность и стоимость хелатирующих агентов влияют на выбор агента для лечения отдельных пациентов. Группа по разработке руководящих принципов внесла следующие предложения: • при отравлении легкой и средней степени тяжести: сукцимер или пеницилламин; • при тяжелом отравлении: натрия кальция эдетат отдельно или в сочетании с сукцимером (если можно безопасно применять пероральный препарат) или с димеркапролом. Для беременных женщин в первом триместре потенциальный вред для плода от свинца должен быть сбалансирован с потенциальным вредом от хелатирующего агента. Доступны ограниченные данные о безопасности хелатирования при беременности. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США классифицирует риск вреда для плода следующим образом: натрия кальция эдетат относится к категории В (экспериментальные исследования на животных не доказывают риск для плода, а соответствующие исследования у беременных женщин отсутствуют); сукцимер и димеркапрол относятся к категории С (экспериментальные данные на животных предполагают риск для плода); пеницилламин относится к категории D (известный риск для плода). Во втором и третьем триместрах тератогенность больше не вызывает опасений. Исходя из имеющихся, но весьма ограниченных данных и практических соображений, предлагается использовать хелатирующие агенты на тех же основаниях, что и для небеременных пациенток, описанных выше. В идеале хелатирование должно назначаться врачами, имеющими опыт лечения отравлений свинцом и ведения беременности с высоким риском, или по согласованию с ними. Хотя решение о проведении хелатирования обычно зависит от измерения концентрации свинца в крови, могут возникнуть обстоятельства, такие как вспышка, при которых имеются убедительные доказательства широкого воздействия свинца. В таких обстоятельствах группа по разработке руководящих принципов посчитала оправданным начать лечение пациента любого возраста с энцефалопатией в ожидании подтверждения концентрации свинца в крови. Конечная точка проведения хелаторной терапии не является однозначной, но должна включать в себя устранение клинических признаков отравления свинцом и снижение концентрации свинца в крови, которое сохраняется при повторном обследовании. Повышение концентрации свинца в крови после хелаторной терапии является обычным явлением и часто связано с ремобилизацией свинца из костных 18 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА накоплений, хотя также важно помнить о потенциально продолжающемся воздействии свинца. Некоторым пациентам может потребоваться несколько курсов хелаторной терапии, поэтому важно тщательно взвесить соотношение риска и пользы такой терапии с учетом мнения эксперта по лечению отравления свинцом. После проведения четырех или пяти курсов хелаторной терапии, когда концентрация свинца в крови остается >45 мкг/дл и существенно не снижается по сравнению с исходной концентрацией, настоятельно рекомендуется провести дальнейшее обследование для определения причин неэффективности мер по прекращению воздействия или наличия ранее нераспознанного источника воздействия свинца. Интеграция и применение рекомендацийв лечении отравления свинцом Вышеизложенные рекомендации в отношении конкретных аспектов лечения воздействия свинца должны быть интегрированы в общий план лечения случая или случаев отравления свинцом. Решения о лечении отравления свинцом должны приниматься на основании клинического состояния пациента, обстоятельств воздействия, концентрации свинца в крови и целесообразно с точки зрения интересов пациента в соответствии с имеющимися ресурсами для лечения. После подтверждения воздействия свинца путем определения повышенной концентрации в крови меры по лечению воздействия включают: • сбор анамнеза для выявления источника (источников) воздействия; • оценку тяжести воздействия с помощью клинического осмотра и исследований; • прекращение и смягчение воздействия, включая улучшение питания; • деконтаминацию ЖКТ при наличии показаний; • хелаторную терапию при наличии показаний; • другие вспомогательные меры, если таковые требуются, например, для лечения свинцовой энцефалопатии; • последующее наблюдение для определения необходимости дальнейших мер по лечению. Последствия исследований Систематические обзоры доказательств выявили очень мало качественных исследований эффективности лечебных мероприятий при воздействии свинца, и большее количество доказательств повысило бы достоверность рекомендаций. Тем не менее следует признать, что для некоторых вмешательств проведение РКИ будет затруднено с этической и/или практической точки зрения. Деконтаминация желудочно-кишечного тракта Многие переменные оказывают влияние на эффективность методов деконтаминации ЖКТ после приема внутрь свинца, и количество случаев приема свинца внутрь, в которых можно было бы рассмотреть вопрос о деконтаминации ЖКТ, вероятно, невелико. Это затрудняет сбор достаточного количества сопоставимых случаев для проведения значимого исследования, и вполне возможно, что любые доказательства эффективности методов деконтаминации ЖКТ будут по-прежнему основываться на отчетах о клинических случаях или небольших сериях случаев. Было бы полезно, если бы вмешательства и результаты были лучше задокументированы. Меры по улучшению питания Доступные исследования мер по улучшению питания проводились с участием пациентов с относительно низкой концентрацией свинца в крови, и в них не рассматривался вопрос о том, будут ли такие меры полезными для пациентов с тяжелым отравлением свинцом. Кроме того, отсутствуют данные о пользе сочетания приема пищевых добавок с проведением хелаторной терапии. Это может представлять интерес, поскольку известно, что хелатирующие агенты также увеличивают выведение некоторых микроэлементов. Необходимы дополнительные и более качественные исследования для определения того, отличается ли эффективность увеличения потребления железа или кальция в рационе от эффективности добавок, а также оптимальной дозы и продолжительности приема добавок. Также необходимы исследования влияния добавок кальция на другие результаты, помимо концентрации свинца в крови, например на нейрокогнитивное развитие. Необходимо также провести исследования для выяснения того, какие возрастные группы, например дети раннего возраста, подростки или взрослые, получают больше пользы. Хелаторная терапия Отсутствуют данные о влиянии хелаторной терапии на долгосрочные результаты, такие как нейрокогнитивное развитие, поведение и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, не установлено пороговое значение концентрации свинца в крови для хелатирования, которое является эффективным для улучшения результатов лечения в различных возрастных группах. Необходимо больше данных о соблюдении предписанного режима лечения в амбулаторных условиях и связи с результатами лечения. Безопасность применения хелатирующих агентов у пациентов с дефицитом глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы пока не установлена. Необходимо обеспечить лучшее документирование случаев применения хелаторной терапии при беременности. СВОДНАЯ ИНФОРМАЦИЯ | 19 Соображения по внедрению рекомендаций ВОЗ признает свинец одним из 10 ключевых химических веществ, вызывающих обеспокоенность в области общественного здравоохранения, и сотрудничает с партнерами и директивными органами в целях повышения осведомленности о важности предотвращения и лечения воздействия свинца. Для поддержки реализации данного руководства будет разработан производный продукт, который представит рекомендации в более удобном для врачей формате и будет переведен на другие языки. Будет разработан конкретный план реализации, и региональные бюро ВОЗ и партнеры должны будут принять во внимание выявленные проблемы. Существуют две важные проблемы, связанные с реализацией данного руководства. Во-первых, это ограниченная доступность качественных лабораторных исследований для диагностики отравления свинцом. ВОЗ выступает за расширение доступа к токсикологическим лабораториям в качестве требования к основным возможностям в соответствии с Международными медико-санитарными правилами (2005 г.). Краткое руководство ВОЗ по методам анализа содержания свинца в крови, опубликованное в 2020 году, доступно на всех шести языках Организации Объединенных Наций. Второй проблемой является ограниченная доступность хелатирующих агентов во многих странах с низким и средним уровнем дохода, несмотря на включение четырех хелатирующих агентов в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств. Руководство будет использовано ВОЗ для дальнейшего продвижения идеи большей доступности хелатирующих агентов в рамках всеобщего охвата услугами здравоохранения и улучшения закупок основных лекарственных средств посредством международного сотрудничества. Что касается мер по улучшению питания, ВОЗ разрабатывает руководство по применению одно- и многокомпонентных пищевых добавок для улучшения здоровья детей и беременных женщин. ВОЗ также взаимодействует с ФАО для обновления руководства по потребностям в питательных веществах для детей. Инициатива ВОЗ по укреплению и созданию токсикологических центров будет в полной мере способствовать осуществлению руководств, поскольку эти специализированные центры являются одними из целевых пользователей. В сотрудничестве с партнерами и при наличии ресурсов в отдельных странах будут организованы учебные семинары для медицинских работников по выявлению факторов риска, диагностике и лечению воздействия свинца, дополненные онлайн-курсами. 20 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА | 21 Руководство Работник на золотообогатительной фабрике, штат Замфара, Нигерия. Автор: Ольга Виктори (Olga Victorie) / Врачи без границ 22 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 01 / Цели и область применения Свинец является широко используемым, но токсичным металлом, который может приводить к смертельно опасному отравлению и вызывать долгосрочные негативные последствия для здоровья. Воздействие может возникнуть в результате проглатывания веществ или продуктов, содержащих свинец, при вдыхании паров на рабочем месте и при воздействии экзогенных загрязняющих веществ. Отдельные случаи отравления свинцом продолжают происходить из-за наличия множества источников, описанных в разделе 4. Кроме того, в мире происходит множество массовых отравлений свинцом, в основном связанных с загрязнением окружающей среды или продуктов питания (1–4). Заболеваемость и смертность, связанные с воздействием свинца из окружающей среды, могут быть очень высокими. Например, в 2010 году на северо-западе Нигерии около 400 детей умерли от отравления свинцом из окружающей среды и более 1000 детей в возрасте <5 лет прошли хелаторную терапию в рамках операции по оказанию гуманитарной помощи (4). Воздействие свинца является существенной проблемой для общественного здравоохранения. Согласно оценкам, на его долю приходится 0,90 млн смертей от долгосрочных негативных последствий для здоровья и 21,7 млн лет жизни с поправкой на инвалидность в 2019 году (5). Дети особенно чувствительны к воздействию свинца, и, по оценкам ВОЗ, на их долю приходится 30% глобального бремени идиопатической умственной отсталости в развитии (6). Наиболее важным аспектом лечения воздействия свинца является выявление и устранение источника воздействия. В зависимости от обстоятельств и тяжести воздействия можно использовать другие меры лечения, такие как деконтаминация ЖКТ для удаления материала из желудочно- кишечного тракта, применение пищевых добавок для смягчения последствий отравления свинцом и хелаторная терапия для облегчения выведения свинца из организма. Во многих странах лечение воздействия свинца затруднено. Особенно это касается доступа к услугам лаборатории для постановки диагноза, доступа к хелатирующим агентам для проведения лечения, а также к экологическим службам для выявления источника воздействия и устранения последствий. При отравлении свинцом обычно используются четыре хелатирующих агента: димеркапрол, пеницилламин, натрия кальция эдетат и сукцимер. Однако они доступны не во всех странах. Цель данного руководства — помочь врачам в принятии решений по диагностике и лечению воздействия свинца на отдельных пациентов. Рекомендации могут быть адаптированы к случаям массового отравления. Руководство может быть использовано для разработки национальных программ диагностики и лечения отравлений свинцом. Его также могут использовать другие группы пользователей для разработки своих собственных протоколов лечения. В руководстве представлены научно обоснованные рекомендации по следующим вопросам: • интерпретация концентрации свинца в крови, • использование деконтаминации ЖКТ, • использование пищевых добавок и • использование хелатирующего агента. Руководство не включает обсуждение методов предотвращения воздействия свинца, таких как экологическая реабилитация, которые станут предметом отдельного руководства. ЦЕЛИ И ОБЛАСТь ПРИМЕНЕНИЯ | 23 02 / Методы разработки руководящих принципов Настоящее руководство было разработано в соответствии с процедурой, изложенной в Справочнике ВОЗ по разработке руководящих принципов (7). Если сформулировать кратко, то она включает: • определение приоритетных вопросов и критических исходов; • поиск доказательств; • оценку и обобщение доказательств; • формулирование рекомендаций; и • планирование распространения, внедрения, оценки воздействия и обновления руководства. 2.1 Участники разработки руководства Руководство было разработано при содействии руководящей группы, группы по разработке руководства, группы независимых рецензентов, группы по систематическому обзору и методологов. Руководящая группа ВОЗ В эту группу вошли сотрудники департаментов ВОЗ, занимающихся вопросами общественного здравоохранения, окружающей среды и безопасности пищевых продуктов в штаб-квартире и в четырех регионах. Члены группы перечислены в Приложении 1. Эта группа разработала начальный план и основные положения руководства, а также обсудила мероприятия и конечные результаты, которые будут исследованы. Группа курировала разработку руководства. Группа по разработке руководства Руководящая группа предложила членов группы по разработке руководства. В группу по разработке руководства вошли 15 внешних экспертов из шести регионов ВОЗ. Они перечислены в Приложении 2. Эта группа предоставила экспертные знания в области общественного здравоохранения, клинической токсикологии, экологического здоровья детей, профилактики и лечения отравлений свинцом, в том числе в условиях ограниченных ресурсов. Группа по разработке руководства рассмотрела предлагаемую сферу охвата руководств по ведению пациентов и оказала помощь в определении и ранжировании конечных результатов, а также в разработке протоколов систематического обзора доказательств. Затем группа рассмотрела систематические обзоры доказательств в отношении лечебных мероприятий, оценила достоверность доказательств (см. ниже), сформулировала рекомендации по лечению и представила подтверждающие аргументы для обозначения рекомендаций как «сильные» или «условные». Группа по систематическому обзору доказательств Группе из службы медицинской токсикологии и информации (сейчас называется ESMS Global) в Лондоне, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии, было поручено провести систематические обзоры доказательств по лечению отравления свинцом. Сначала они провели обзор литературы, чтобы выявить любые существующие систематические обзоры, касающиеся лечения отравления свинцом. Однако ни одного подобного обзора не было найдено. Оценки GRADE1 проводились при поддержке группы специалистов кафедры доказательной медицины и клинической эпидемиологии Дунайского университета, Кремс, Австрия. 2.2 Определение приоритетных вопросов и критических исходов Руководящая группа ВОЗ составила первоначальный список возможных мероприятий по лечению лиц, подвергшихся воздействию свинца. Мероприятия обсудили с группой по разработке руководства во время первого заседания. Группа также разработала набор исследовательских вопросов, которые будут использоваться для систематического обзора доказательств. В результате такого многократно повторяющегося процесса по электронной почте был составлен список из 18 результатов, имеющих отношение к лечению лиц, подвергшихся воздействию свинца. Результаты были классифицированы группой по разработке руководства как критически важные, важные или неважные. Изучаемые в исследовании вопросы и 12 критических и важных исходов перечислены в Приложении 3. 1 Система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций 24 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 2.3 Определение и поиск доказательств Для определения пороговой концентрации свинца в крови группа по разработке руководства рассмотрела международные и национальные оценки токсичности свинца (см. раздел 4.4). Для каждого из вмешательств были проведены обзоры доказательств. Группа по систематическому обзору в сотрудничестве с техническим специалистом ВОЗ и группой по разработке руководства разработала протокол обзора на основе модели, используемой Кокрановским сотрудничеством. Он включал вопросы НВСИ2 и стратегии поиска. Систематический поиск проводился в ряде библиографических баз данных и реестрах клинических исследований. Подробные сведения об используемых стратегиях поиска и критериях включения и исключения исследований представлены в отдельных систематических обзорах. Никаких ограничений по языку не было. Каждый обзор документировался с помощью инструмента RevMan Кокрановского сотрудничества.3 Для поиска литературы по хелаторной терапии и деконтаминации ЖКТ не было установлено ограничений по дате, и последние поиски проводились в марте 2020 года и июле 2020 года соответственно. Для мер по улучшению питания было установлено ограничение по дате — 1990 год, а последние поиски проводились в марте 2020 года. 2.4 Оценка качества и классификация доказательств Качество доказательной базы для каждого результата оценивалось с помощью подхода GRADE (7). При таком подходе достоверность доказательств для каждого результата в найденных исследованиях оценивалась как «высокая», «умеренная», «низкая» или «очень низкая» на основе критериев, перечисленных ниже. Окончательная оценка достоверности доказательств была основана на дальнейшем рассмотрении этих критериев. Ограничения плана исследования Риск возникновения систематической ошибки был сначала изучен на уровне отдельных исследований, а затем для всех исследований, которые влияли на конечный результат. Для рандомизированных исследований достоверность оценивалась как «высокая» или понижалась на один («умеренная») или два («низкая») уровня в соответствии с минимальными критериями качества, которым соответствовало большинство исследований, влиявших на конечный результат. Для обсервационных исследований, которые фактически составляли большую часть обнаруженных доказательств, достоверность оценивалась как «низкая» или «очень низкая», хотя достоверность исследования могла быть повышена на один или два уровня, как описано ниже. Несоответствие результатов Сходство результатов для определенной конечной точки оценивали путем изучения величины различий в направлении и величине эффектов, наблюдаемых в разных исследованиях. Достоверность доказательств не снижалась, когда направление результатов было сходным и доверительные интервалы перекрывались, но она снижалась, когда результаты были разнонаправленными, а доверительные интервалы не перекрывались или минимально перекрывались. Косвенность Достоверность доказательств снижалась при наличии серьезной или очень серьезной озабоченности по поводу непосредственности доказательств, т. е. при наличии существенных различий между сообщаемыми результатами исследования и контекстом, для которого разрабатывались рекомендации. Такие различия были связаны, например, с популяциями, мероприятиями, сравнениями или интересующими исследователей результатами. Неточность Степень неопределенности оценки эффекта часто зависит от размера выборки и количества событий. Таким образом, уровень исследований с относительно небольшим количеством участников или событий (<300), а следовательно, широкими доверительными интервалами вокруг оценок эффекта, был понижен с учетом неточности. Предвзятость публикации На оценку достоверности также могут влиять предполагаемые или статистические доказательства предвзятости, способствующие недооценке или переоценке эффекта мероприятия в результате избирательной публикации, основанной на результатах исследования. Обычной практикой является понижение уровня доказательств на один уровень, если есть серьезные подозрения в предвзятости публикации. Однако этот обзор включал в себя недостаточно исследований по каждому мероприятию, чтобы позволить количественно оценить предвзятость публикации. Оценка достоверности Оценка достоверности доказательств повышалась, если сообщалось о значительном эффекте (например, отношение рисков >2), имелся четкий градиент «доза-ответ» или если все вероятные факторы, способные искажать результаты, могли снизить наблюдаемый эффект. Для каждого результата были составлены профили доказательств, включающие оценку и суждение по критериям, описанным выше. Такой подход использовался для хелаторной терапии у небеременных пациенток и для мер по улучшению питания. Что касается деконтаминации ЖКТ и хелаторной терапии во время беременности, в обзорах были выявлены только отчеты о клинических случаях или небольших сериях случаев, которые автоматически классифицировались как имеющие очень низкую достоверность. 2 Население, вмешательства, сравнение и исходы 3 Review Manager (RevMan) [Компьютерная программа]. Версия 5.3. Копенгаген: Северный Кокрановский центр, Кокрановское сотрудничество; 2014. МЕТОДы РАЗРАБОТКИ РУКОВОДЯщИХ ПРИНЦИПОВ | 25 2.5 Управление конфликтами интересов внешних участников Согласно политике ВОЗ, все эксперты должны заявить о соответствующих интересах до участия в разработке руководств и совещаниях ВОЗ. Поэтому все члены группы по разработке руководства и внешние участники были обязаны заполнить стандартную форму заявления ВОЗ о наличии/отсутствии заинтересованности. Прежде чем завершить процесс привлечения экспертов к участию в разработке руководства, технический сотрудник проконсультировался с руководящей группой ВОЗ по поводу заявлений. В случае возможного конфликта интересов технический сотрудник вместе с директором отдела рассматривали заявление, чтобы определить, насколько серьезно это может повлиять на объективное суждение эксперта о процессе разработки руководства и рекомендаций. Для обеспечения согласованности использовались критерии оценки серьезности конфликта интересов из Справочника ВОЗ по разработке руководящих принципов (7) и других внутренних руководств ВОЗ. Все данные, полученные из заявлений об интересах, обрабатывались экспертами ВОЗ в соответствии с внутренними процедурами ВОЗ по обработке заявлений об интересах. Заявления о наличии/отсутствии заинтересованности рассматривались в индивидуальном порядке, а любые возникающие вопросы доводились до сведения экспертов. Конфликты интересов, заслуживающие внимания сотрудников ВОЗ, возникали в случаях, когда эксперты получали финансирование от органа или учреждения для проведения первичных исследований, могли получить финансовую выгоду из любых рекомендаций, содержащихся в руководстве, или проводили исследование или систематический обзор, непосредственно связанный с руководящими рекомендациями. Единственными коммерческими продуктами в данном руководстве были хелатирующие агенты. Лицу, имевшему личный или вторичный (например, через близкого члена семьи) финансовый интерес, связанный с этими продуктами, не разрешалось участвовать в группе по разработке руководства. Перед каждым заседанием группы по разработке руководства на веб-сайте ВОЗ создавалась веб-страница, на которой был представлен список членов группы по разработке руководства и их краткие биографии. Для сообщения любых опасений по поводу отдельных экспертов предоставлялся адрес электронной почты. ВОЗ не получила никаких сведений от общественности. В начале каждого заседания группы по разработке руководства технический сотрудник ВОЗ напоминал группе о причинах, по которым необходима декларация конфликта интересов, а также о сфере интересов, которые могут привести к конфликту, включая финансовые и интеллектуальные интересы. Каждому члену группы предлагали зачитать свою декларацию конфликта интересов и предоставить любую дополнительную относящуюся к делу информацию, которая отмечалась в протоколе заседания. Участникам заседания предлагалось указать, видят ли они потенциальный или реальный конфликт интересов. Если во время предварительного отбора руководящей группой или во время заседания обнаруживался конфликт интересов, то возникали следующие варианты действий. Если конфликт не считался значительным, то не требовалось никаких действий, за исключением указания на конфликт в опубликованном руководстве. Если конфликт мог повлиять на решения членов группы по разработке руководства в отношении рекомендации, то в зависимости от предполагаемой серьезности конфликта интересов соответствующему эксперту могли разрешить участвовать в обсуждениях, но не в формулировании рекомендации, или его могли исключить из обоих процессов. Члены группы по разработке руководства отбирались на основании имеющихся знаний и опыта в области токсичности свинца и/или опыта ведения пациентов, подвергшихся воздействию свинца. Восемь членов группы заявили о наличии одной или нескольких заинтересованностей, которые кратко изложены в Приложении 2. Интересы подразделялись на следующие категории: предоставление экспертных заключений о токсичности свинца и его воздействии на здоровье людей, в частности детей (три эксперта); предоставление клинических рекомендаций национальному правительству и неправительственной организации по диагностике и лечению случаев воздействия свинца в результате загрязнения окружающей среды (один эксперт); клиническое ведение случая массового отравления свинцом (один эксперт); участие в разработке национальной политики в отношении свинца (один эксперт); управление национальной программой по предотвращению отравления свинцом и технический вклад (в рамках профессиональной деятельности) в разработку коммерческого устройства экспресс-диагностики для измерения концентрации свинца в крови (один эксперт); и участие в кампаниях по предотвращению отравления свинцом (один эксперт). В случае массового отравления свинцом четыре члена группы были соавторами публикации, в которой описывались результаты хелаторного вмешательства. Эти результаты рассматривались вместе с другими исследованиями как доказательство для руководства. Ни у кого из членов группы по разработке руководства не было обнаружено конфликта интересов, который не позволял бы им участвовать в обсуждении и формулировании рекомендаций. Группа обладала богатым опытом лечения случаев отравления свинцом в условиях ограниченных и надлежащих ресурсов. Детское игровое оборудование, окрашенное свинецсодержащей краской, представляет опасность. Автор: ВОЗ / Blink Media, Дайана Валенсия (Daiana Valencia) 26 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 2.6 Разработка рекомендаций На заседаниях группы по разработке руководства использовалась следующая процедура. Доказательства, найденные в каждом обзоре, были представлены с оценкой по системе GRADE. Группа по разработке руководства приняла к сведению доказательства, большинство из которых имели очень низкую достоверность, сформулировала рекомендации и приняла решение относительно сильной стороны каждой рекомендации. Степень убедительности обсуждаемых рекомендаций была изначально согласована с достоверностью доказательств; т. е. в начале обсуждения «сильные рекомендации» основывались на доказательствах «умеренной» и «высокой» достоверности, а «условные рекомендации» основывались на доказательствах «низкой» и «очень низкой» достоверности. В дополнение к достоверности доказательств при определении сильных сторон и направленности окончательных рекомендаций учитывались следующие факторы: ценности и предпочтения, баланс пользы и вреда, последствия для ресурсов, справедливость, приемлемость и выполнимость. Рассмотрение ценностей и предпочтений основывалось на опыте и мнениях членов группы по разработке руководства. Оценка расходов основывалась на предоставленных оценках, полученных в ходе поиска доказательств, а также на опыте членов группы по разработке рекомендаций. Для того чтобы учесть и обобщить эти соображения и зафиксировать причины изменений, внесенных в сильные стороны рекомендаций, были использованы таблицы доказательств для принятия решений инструмента для разработки руководящих принципов GRADEPro4. Интерпретация с точки зрения различных лиц, принимающих решения, представлена в Таблице 1. Каждая рекомендация была принята на основе консенсуса, определяемого как согласие не менее 80% группы, при условии что те, кто не согласен, не придерживаются твердой позиции. Серьезные разногласия были бы зафиксированы в руководстве как таковые. Если участникам не удалось достичь консенсуса, оспариваемая рекомендация или любое другое решение ставилось на голосование. Голосование проводилось поднятием рук членами группы по разработке руководства, и рекомендация принималась, если за нее проголосовало более половины участников. Если большинство было незначительным, то проводилось дальнейшее обсуждение в попытке получить более сильное большинство. Такой процесс не применялся, если разногласие было связано с опасениями по поводу безопасности. В этом случае Секретариат ВОЗ предпочел бы не выносить никакой рекомендации. К голосованию не допускались сотрудники ВОЗ, присутствовавшие на заседании, внешние технические эксперты, участвовавшие в сборе и оценке доказательств, и наблюдатели. Если выносимый на голосование вопрос касался первичных исследований или систематических обзоров, проведенных кем-либо из участников, заявивших о конфликте научных интересов, этому участнику разрешалось участвовать в обсуждении, но не разрешалось голосовать. Однако такой ситуации не возникло. Проект рекомендаций был составлен в ходе серии очных встреч группы по разработке руководства и был доработан в ходе серии онлайн-встреч и обсуждений по электронной почте. Рекомендации были обозначены как «сильные» или «условные» следующим образом. Сильная рекомендация Группа уверена, что желаемый эффект от соблюдения рекомендации перевешивает нежелательные последствия. Условная рекомендация Группа полагает, что желаемый эффект от соблюдения рекомендации, вероятно, перевешивают нежелательные последствия, но не уверена в такой интерпретации. Таблица 1. Интерпретация сильных и условных рекомендаций по отношению к вмешательству Лицо, принимающее решения Сильная Условная Пациенты Большинство людей в вашей ситуации согласились бы с рекомендуемым планом действий, и лишь небольшая доля людей не согласилась бы. Большинство людей в вашей ситуации согласились бы с рекомендуемым планом действий, но многие не согласились бы. Врачи Большинство пациентов должны получить рекомендуемый план действий. Будьте готовы помочь пациентам принять решение, соответствующее их собственным ценностям. Директивные органы Рекомендация может быть принята в качестве политики в большинстве ситуаций. Необходимо серьезное обсуждение и участие заинтересованных сторон. Источник: Ссылка 7 4 https://gradepro.org/ МЕТОДы РАЗРАБОТКИ РУКОВОДЯщИХ ПРИНЦИПОВ | 27 2.7 Правила надлежащей практики При обсуждении рекомендаций группа по разработке руководства приняла решение, что необходимы три правила надлежащей практики. Они не были разработаны путем систематического поиска, обобщения и оценки доказательств, но считаются надлежащей клинической практикой и основаны на клиническом опыте лечения пациентов, подвергшихся воздействию свинца. 2.8 Консультации с заинтересованными сторонами Официальных консультаций с потенциальными пользователями руководства не проводилось. Однако на двух технических совещаниях состоялись неофициальные консультации. Ранняя версия проекта рекомендаций была представлена группе экспертов по свинцу на национальном совещании по предотвращению и лечению отравления свинцом, организованном Индийским советом по медицинским исследованиям Национального института гигиены труда в Ахмадабаде, Индия, в июне 2017 года. Это совещание предоставило возможность определить соображения по реализации руководства на местном уровне. После получения отзывов во время совещания рекомендации были упрощены и повторно рассмотрены группой по разработке руководства. Пороговую концентрацию свинца в крови обсудили на региональном совещании специалистов в области оздоровления окружающей среды и общественного здравоохранения, которое состоялось в г. Каире, Египет, в декабре 2018 года, с целью изучения последствий воздействия порогового значения. 2.9 Подготовка документов и коллегиальная оценка Текст руководства был составлен техническим сотрудником ВОЗ и передан группе по разработке руководства. Затем законченный проект был отправлен восьми внешним рецензентам, перечисленным в Приложении 4. Все внешние рецензенты заполнили форму заявления ВОЗ о наличии/ отсутствии заинтересованности, прежде чем они были назначены в качестве рецензентов. Комментарии рецензентов обсудили с группой по разработке руководства. Затем руководство было пересмотрено и доработано в ходе серии онлайн и электронных дискуссий группы по разработке руководящих принципов в период с июля 2020 года по июль 2021 года. Среди внешних рецензентов были врачи, которые могли бы потенциально использовать руководство в лечении случаев воздействия свинца. Электронные отходы могут быть источником воздействия свинца. Автор: ВОЗ / Blink Media, Тали Кимельман (Tali Kimelman) 28 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 03 / Результаты обзора Пять систематических обзоров доказательств и два описательных обзора послужили доказательной базой для этого руководства (8–14). Таблицы, обобщающие результаты каждого вмешательства, доступны в Интернете (14). В отношении хелаторной терапии было проведено очень мало рандомизированных контролируемых исследований, а другие типы контролируемых исследований, как правило, подвергались высокому риску систематической ошибки, например, по причине использования ретроспективных контрольных значений. В отношении мер по улучшению питания было выявлено несколько рандомизированных исследований. В отношении деконтаминации ЖКТ и использования хелаторной терапии во время беременности доказательства были доступны только из отчетов о клинических случаях и небольших серий случаев. Для проведения метаанализа доказательств по любому из вмешательств было проведено недостаточно исследований, а обзоры имели качественный характер. Поскольку достоверность доказательств в основном была низкой или очень низкой, некоторые рекомендации основывались на экспертном мнении группы по разработке руководства. Основание для принятия решения по каждой рекомендации приведено в таблицах доказательств для принятия решений, доступных в Интернете (веб-приложение). Не было найдено исследований, посвященных приемлемости, осуществимости или влиянию на справедливость и права человека каких-либо вмешательств в контексте отравления свинцом. Однако были обнаружены некоторые косвенные доказательства в отношении вмешательств во время беременности. Эти вопросы были рассмотрены группой по разработке руководства, и их замечания были при необходимости включены в текст. 3.1 Руководящие принципы Группа по разработке руководства согласилась с тем, что следующие руководящие принципы применимы ко всем рекомендациям по клиническому ведению пациентов, подвергшихся воздействию свинца. Соглашение было основано на консенсусе, а не на систематическом поиске, обобщении и оценке доказательств. Принципы и аргументация являются следующими. 1. Если воздействие свинца подтверждено, следует как можно скорее принять меры для прекращения или сокращения воздействия. Свинец не играет никакой физиологической роли в организме, и не определен уровень воздействия свинца, который не оказывал бы пагубного влияния (15, 16). Пока воздействие продолжается, свинец будет поглощаться и оказывать негативное воздействие на здоровье (см. раздел 4.4). Свинец также накапливается в тканях и костях, образуя резервуар, из которого он может быть ремобилизован в кровь (см. раздел 4.3). Любое воздействие, связанное с использованием свинца или загрязнением свинцом окружающей среды, потенциально можно предотвратить. 2. При продолжающемся воздействии хелаторная терапия обладает ограниченной эффективностью. Однако применение хелаторной терапии может быть необходимо в качестве меры по спасению жизни детей с тяжелыми клиническими последствиями отравления свинцом, которые продолжают подвергаться воздействию свинца, например, если невозможно немедленно удалить свинец из желудочно-кишечного тракта или пока не будет выявлен источник воздействия. 3. Поскольку клиническое ведение людей, подвергшихся воздействию свинца, может быть непростым, рекомендуется обратиться за советом к врачу-токсикологу или другому практикующему врачу, имеющему опыт и знания по лечению отравления свинцом. Это особенно важно, если применение хелаторной терапии рассматривается до того, как будет решен вопрос о воздействии. Образцы для анализов. Автор: ВРАЧИ БЕЗ ГРАНИЦ РЕЗУЛьТАТы ОБЗОРА | 29 04 / Общие сведения Свинец — природный тяжелый металл, присутствующий в земной коре. Некоторое количество свинца выбрасывается в окружающую среду в результате геофизических процессов, таких как выветривание горных пород и вулканическая активность. Однако это имеет второстепенное значение по сравнению с деятельностью человека по добыче, переработке и использованию свинца, на которую приходится большая часть свинца в окружающей среде (17). Как только свинец попадает в окружающую среду, он оседает на поверхности почвы и воды. Свинец остается в почве на неопределенный срок, если его не ремобилизовать или удалить (18). Свинец обладает рядом свойств, например устойчивостью к коррозии, гибкостью и высокой плотностью, которые делают его пригодным для самых разных целей (19). В основном свинец используется в аккумуляторных батареях (например, для автомобилей, солнечной энергии и бесперебойного питания). Свинец также широко используется в строительстве и химической промышленности. Он используется в боеприпасах, системах защиты от ионизирующего излучения и для облицовки танков и труб. Металлический свинец является основным компонентом многих сплавов, например припоев, типографского сплава, специальной стали, латуни и бронзы. Его также можно использовать в качестве груза в балластах и колесных грузов в автомобилях. Неорганические соли свинца используются в пигментах, красках, эмалях, глазури, стекле, пластмассах и резиновых смесях (17). Свинец также входит в состав некоторых косметических средств и средств традиционной медицины (20). Органические соединения свинца (тетраэтилсвинец и тетраметилсвинец) широко использовались в 1930–2000 гг. в качестве антидетонационных присадок к бензину для улучшения эксплуатационных характеристик двигателя (17). В настоящее время этилированный бензин запрещен во всех странах, и поэтому использование органических соединений свинца значительно сократилось (21). Однако тетраэтилсвинец по-прежнему используется в авиационном топливе (Avgas) для самолетов с поршневыми двигателями (18, 22). Водопроводные трубы могут быть источником загрязнения свинцом. 30 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 4.1 Основные источники воздействия свинца Из-за широкого спектра применений свинца и его стойкости в окружающей среде существует множество источников и путей его воздействия (Рис. 1). Некоторые важные источники включают свинецсодержащую краску, выбросы свинца в промышленности, освинцованные водопроводные трубы и фитинги, средства традиционной медицины и косметику, содержащие свинец, а также посуду для пищевых продуктов, покрытую свинцовой глазурью. Более подробная информация об источниках представлена ниже. Относительная важность каждого источника варьируется в разных странах. Рис. 1. Основные источники и пути воздействия свинца Свинец в воде Повышенное содержание в организме и воздействие на здоровье Источник: адаптировано из ссылки 23 Свинец в почве и пыли Свинец в воздухе Свинец в продуктах питания Водопро- водные трубы и фитинги Свинецсо- держащая краска Свинцо- вый припой в банках и керамических глазурях Лекарствен- ные сред- ства тради- ционной медицины и косметика, хобби Выбросы предприятий формальной и неформальной экономики, полигонов, авиационного топлива ОБщИЕ СВЕДЕНИЯ | 31 Воздействие из окружающей среды Окружающая среда может быть загрязнена свинцом вокруг рудников, плавильных заводов и заводов, перерабатывающих свинец, из-за ненадлежащего контроля за выбросами (24–26). Неофициальные мелкомасштабные производства, такие как переработка свинцово-кислотных аккумуляторных батарей, выплавка свинца для изготовления рыбацких грузил и добыча золота, также могут приводить к значительному воздействию свинца как непосредственно, так и в результате загрязнения окружающей среды (3, 27–29). Свинецсодержащая краска является источником загрязнения окружающей среды в доме и вокруг него, когда разрушающаяся краска крошится и отслаивается, образуя часть бытовой пыли (30). Удаление свинецсодержащих красок методом сжигания или абразивными методами также загрязняет окружающую среду и может быть источником воздействия как на тех, кто занимается удалением краски, так и на людей, живущих поблизости (30). Наружные конструкции, такие как стальные мосты и эстакады, окрашенные свинецсодержащей краской, могут способствовать увеличению содержания свинца в окружающей пыли и песчинках (31). При ремонте и перекраске металлических конструкций, а также сносе старых зданий в воздух и почву близлежащих территорий может попасть большое количество частиц свинца. Этот свинец впоследствии может попасть в дома с ветром или на обуви (32, 33). Этилированный бензин больше не является значительным источником воздействия на население планеты (21). Однако продолжающееся использование свинца в некоторых видах авиационного топлива подвергает население, живущее вокруг аэропортов, воздействию свинца (22). Свинец, выбрасываемый в виде паров и твердых частиц, оседает на поверхности почвы и воды, где он может проникать в сельскохозяйственные культуры, поглощаться животными, а затем попадать в рацион человека (34). Продукты питания и вода После значительного сокращения выбросов свинца из бензина продукты питания и вода стали более важными источниками воздействия свинца (15, 18, 35). Свинец в питьевой воде обычно является не природным загрязнителем, а результатом выщелачивания из бытовых водопроводно-канализационных систем (35). Источники включают свинцовые трубы и фитинги, бронзовые фитинги и свинец, вымытый из паяных соединений медных труб. Кислая вода (pH ниже 8) и высокие температуры увеличивают растворимость свинца из труб и фитингов (36, 37). Продукты питания и напитки могут быть загрязнены, если их готовят или хранят в посуде или емкостях, содержащих свинец. К ним относятся кастрюли из переработанного металла (38), глазурованная свинцовом керамическая посуда (39–41), некоторая стеклянная посуда (42) и консервные банки со свинцовым припоем (43). Употребление сладостей (конфет), загрязненных свинецсодержащими красителями, нанесенными на обертку, также приводило к воздействию свинца (44). В США сообщалось об отравлении свинцом в результате употребления контрафактного алкоголя («самогона»), перегоняемого в автомобильных радиаторах, паянных свинцом (45). Сельскохозяйственные культуры, произрастающие на загрязненной земле, и животные, которые кормятся на этой земле, могут накапливать свинец, тем самым становясь источниками воздействия для потребителей (46, 47). Охотничья дичь, отстрелянная свинцовыми патронами, является потенциальным источником заражения людей, которые регулярно употребляют в пищу такое мясо. Свинец из патронов может загрязнять плоть животного, а свинцовую дробь, попавшую в плоть, также можно съесть. Свинец задерживается в желудочно-кишечном тракте и всасывается (48, 49). Вспышки отравления свинцом были вызваны мукой, перемолотой с помощью жерновов, закрепленных свинцовыми компонентами (1, 50, 51). Специи могут преднамеренно разбавлять соединениями свинца (52) или загрязнять иными средствами (53). Средства традиционной медицины и косметика Средства традиционной медицины могут содержать свинец в качестве намеренного ингредиента или загрязняющего вещества. Сообщалось о многочисленных случаях отравления детей и взрослых (54–64). Такие препараты могут использоваться при широком спектре состояний, включая желудочно-кишечные заболевания (55), кожные заболевания (59, 60), бесплодие (61), эректильную дисфункцию (59, 62), эпилепсию (63) и диабет (64), или же их принимают как тонизирующие средства или афродизиаки (59). Использование традиционных косметических средств, содержащих свинец, таких как сурьма, краска для век и синдур, вызывает токсические эффекты, особенно у детей (65–67). Свинцовые предметы Дети могут подвергаться воздействию свинца, облизывая игрушки, окрашенные свинецсодержащей краской, или латунные ключи; они могут случайно проглотить свинцовые предметы, такие как рыболовные грузила, утяжелители для штор и ювелирные украшения из свинца (68–70). Взрослые также могут проглатывать инородные предметы из свинца намеренно (71) или случайно, например, в виде свинцовой дроби в дичи (48). Проглатывание беременными женщинами частичек глиняной посуды, покрытой свинцовой глазурью, может вызвать отравление свинцом как у матери, так и у плода (72). Профессиональное воздействие Свинец является наиболее широко используемым цветным металлом, а потому его воздействию подвержены представители многих профессий. К таким отраслям промышленности относятся добыча, плавка и очистка, высокотемпературные применения свинца, такие как сварка и напыление, шлифовка и резка свинца, производство и переработка аккумуляторов, переработка металлолома, производство красок, пигментов, керамики, глазури, эмалей и резины, ремонт и отделка зданий, строительство и снос, сантехника и очистка резервуаров (73, 74). К другим более мелким профессиям, связанным с воздействием свинца, относятся оружейное дело, полировка стекла, полировка латуни, слесарные работы и изготовление ювелирных, гончарных изделий и витражей (73, 75). Еще одним источником воздействия являются полигоны для стрельб (76). Парапрофессиональное воздействие может происходить, когда люди, работающие со свинцом, приносят домой свинцовую пыль на теле и одежде (77). Прочие источники Токсичность свинца также связывают с целым рядом других веществ, включая опий, загрязненный свинцом, и другие наркотики (78–80), а также свинцовыми накладками для сосков, которые используют кормящие мамы (81). Сообщалось о случаях отравления мелом для бильярдного кия (82), свинцовыми кровельными плитками (83) и припоем (84). Проглатывание почвы или глины беременными женщинами является источником воздействия свинца в ряде сообществ (85). Отравление свинцом также может быть вызвано осколками пуль и шрапнелью (86). 32 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 4.2 Пути воздействия свинца Наиболее важными путями воздействия свинца являются прием внутрь и вдыхание. Острое отравление свинцом может произойти после приема внутрь токсичного количества солей свинца, таких как ацетат свинца или тетраоксид свинца (87, 88). Однако большинство случаев перорального отравления свинцом происходит в результате регулярного приема внутрь небольшого количества содержащих свинец материалов, таких как загрязненная пыль или почва, хлопья свинецсодержащей краски, загрязненные продукты питания, свинецсодержащие средства народной медицины, или в результате проглатывания инородного тела из свинца. Дети раннего возраста особенно подвержены риску проглатывания загрязненной почвы и пыли, поскольку они проводят много времени на одном месте, играют на земле, часто тянут руки в рот, берут в рот предметы, которые могут содержать свинец или быть загрязнены им (20). Дети с извращенным аппетитом могут постоянно есть хлопья свинецсодержащей краски или загрязненную свинцом почву. Вдыхание свинца в виде паров или частиц является основным путем воздействия на рабочем месте. Вдыхание также может произойти в доме, если в воздухе содержится пыль, загрязненная свинцом, например, в результате удаления краски (89). Воздействие через кожу может происходить в производственной среде или при использовании косметических продуктов, содержащих свинец, но это считается второстепенным путем воздействия (34). Иногда сообщается об инъекциях соединений свинца (90). 4.3 Токсикокинетика Всасывание На всасывание свинца из ЖКТ влияют пищевые факторы, возраст, качество питания, генетические факторы и форма свинца (15, 34). У взрослых всасывается примерно 3–10% проглоченного свинца, а остальная часть выводится с калом (34). Младенцы и дети раннего возраста поглощают большую долю проглоченного свинца, порядка 40–50% (34). Сообщается, что голодание и дефицит железа или кальция в рационе усиливают всасывание (34). Влияние потребления цинка с пищей на всасывание свинца остается неясным (34, 91). Всасывание твердых частиц свинца при вдыхании зависит от размера частиц, концентрации и интенсивности вентиляции (34). Возраст также является одним из факторов: дети могут подвергаться большему воздействию, чем взрослые, поскольку они вдыхают пропорционально больше воздуха на единицу массы тела (20). Мелкие частицы свинца (<1 мкм) оседают в нижних дыхательных путях, откуда свинец почти полностью всасывается. Более крупные частицы (1–10 мкм), скорее всего, оседают в верхних дыхательных путях, а затем переносятся мукоцилиарным транспортом в пищевод и проглатываются (34). Были разработаны модели для оценки концентрации свинца в крови при различных уровнях профессионального воздействия свинца, находящегося в воздухе (например, 34, 92). Всасывание через кожу минимально для неорганического свинца, но намного выше для органических соединений свинца (93). Некоторые традиционные косметические средства могут быть источником воздействия свинца. Автор: Мэтт Ханевальд (Matt Hahnewald) / Shutterstock.com ОБщИЕ СВЕДЕНИЯ | 33 Оставшиеся фрагменты свинца, такие как дробь или осколки пуль, могут стать источником поглощения свинца. К факторам риска относятся длительный контакт фрагментов с синовиальной, плевральной или спинномозговой жидкостью, расположение осколка вблизи кости или сустава или сопутствующий перелом кости, особенно перелом кости предплюсны (86, 94, 95). Поглощение также возрастает, если осколок раздробленный или присутствует много крупинок, поскольку площадь поверхности для поглощения увеличивается (86, 94, 95). Время между травмой и повышением концентрации свинца в крови сильно варьируется: согласно опубликованным отчетам, от 3-х месяцев до более 50 лет (86). Распределение После всасывания свинец первоначально связывается с эритроцитами крови и распределяется по мягким тканям и костям. Кровь и мягкие ткани представляют собой активный пул, а кости — пул хранения (34, 93). Самые высокие концентрации в мягких тканях у взрослых находятся в печени и корковом веществе почек (34). Свинец также накапливается в зубах и волосах. Концентрация свинца в крови отражает недавнее воздействие свинца из экзогенных источников, а также в случае воздействия свинца в прошлом включает свинец, перераспределенный из скелетных запасов. Большая часть свинца в крови находится в эритроцитах, а остальная часть (обычно <1%) — в плазме (34). Именно плазменная фракция взаимодействует с клетками тканей по всему организму. Участки связывания на эритроцитах являются насыщаемыми, а значит, чем больше свинца всасывается, тем большая его часть остается в плазме и распределяется по тканям (93). У людей, подвергающихся хроническому воздействию, костная ткань содержит >90% от общего количества свинца в организме у взрослых и >70% у детей (96). Свинец образует устойчивые комплексные соединения с фосфатом и может замещать кальций в гидроксиапатите, который образует основную кристаллическую матрицу костей. Следовательно, свинец может откладываться в костях во время роста и ремоделирования костной ткани (93). Лабильный пул свинца в костях легко заменяется свинцом в плазме. По мере того как свинец выводится из крови за счет естественных процессов или после хелаторной терапии, он возобновляет свои запасы из костей (93). Свинец может высвобождаться из костей во время метаболических процессов, увеличивающих метаболизм костной ткани, например во время беременности, лактации, менопаузы, при гипертиреозе, раке костей и иммобилизации из-за переломов костей (34, 97–99). Свинец накапливается в костях в течение жизни вплоть до возраста 50–60 лет, после чего его содержание уменьшается в связи с возрастными изменениями в рационе питания, концентрации гормонов и обмене веществ (98). Во время беременности концентрация свинца в крови увеличивается из-за повышенной резорбции костной ткани матери для удовлетворения потребности в кальции скелета развивающегося плода. Во втором триместре происходит снижение концентрации в результате гемодилюции. В третьем триместре концентрация свинца в крови снова возрастает и сохраняется высокой в послеродовой период, особенно у кормящих женщин (93, 100). Плацентарный барьер для свинца отсутствует, а концентрация свинца в крови матери и плода одинакова (34). Свинец попадает в грудное молоко из экзогенных источников или ремобилизуется из скелетных запасов. Существует нелинейная зависимость между концентрациями свинца в крови и грудном молоке, при этом концентрации свинца в молоке непропорционально увеличиваются при концентрациях свинца в крови >40 мкг/дл (101). Случаев отравления свинцом в результате воздействия свинца только из грудного молока не выявлено. Метаболизм Неорганический свинец не метаболизируется, но обратимо связывается с аминокислотами, белками и сульфгидрильными соединениями (93). Органические соединения свинца метаболизируются в неорганический свинец. Алкильные соединения, такие как тетраэтилсвинец и тетраметилсвинец, подвергаются окислительному деалкилированию с образованием высоконейротоксичных соединений триэтила и триметилсвинца соответственно (93). Выведение из организма Абсорбированный свинец выводится в основном с мочой и калом. Небольшое количество свинца выводится с потом, слюной, волосами, ногтями и грудным молоком (93). Свинец выводится из крови и мягких тканей довольно быстро: 50–60% выводится из крови за 30–40 дней (34, 102). Свинец медленно выводится из запасов в костной ткани. Период полураспада зависит от возраста и интенсивности воздействия (34). Поскольку кости у детей продолжают расти, костный компартмент более подвижен, чем у взрослых, и свинец быстрее перемещается из кости в кровь. При этом период полураспада кортикального слоя кости, по оценкам, колеблется от 0,23 года при рождении до 3,7 лет в возрасте 15 лет и 23 лет у взрослых (34). У людей с повышенным содержанием свинца в костях прекращение воздействия свинца обычно приводит к начальному довольно быстрому снижению концентрации с периодом полураспада в несколько месяцев, что означает снижение содержания свинца в мягких тканях, за которым следует более длительная фаза с периодом полураспада в несколько лет, представляющая собой высвобождение свинца из тканей скелета (34). 4.4 Токсичность свинца 4.4.1 Механизмы токсичности Патофизиология отравления свинцом сложна. Она была подробно рассмотрена (15, 18, 34, 93, 103), а здесь приводится только ее краткое изложение. Свинец не выполняет никакой физиологической функции в организме. Он имеет способность к связыванию с сульфгидрильными группами и другими органическими лигандами в белках и может имитировать другие важные с биологической точки зрения металлы, такие как цинк, железо и особенно кальций (18). В силу этих свойств свинец имеет несколько механизмов токсического действия, которые зависят от дозы и органа-мишени. К механизмам действия относятся изменения в ионном статусе и системе клеточных сигналов, изменения в связывании белков, окислительный стресс, воспаление, эндокринные нарушения, гибель клеток и генотоксичность (34). 4.4.2 Токсическое воздействие Токсическое воздействие свинца затрагивает почти все системы организма (15, 20, 34). Последствия, имеющие наибольшее значение для общественного здравоохранения, то есть неблагоприятные последствия для неврологического развития у детей и сердечно-сосудистые заболевания у взрослых, имеют неспецифический характер и в основном проявляются субклинически. Кроме того, существует значительная межиндивидуальная вариабельность зависимости «доза- ответ на отравление свинцом», а проявляющиеся признаки и симптомы очень разнообразны как у взрослых, так и у детей (93). Токсическое воздействие может распространяться на ЖКТ, кроветворную систему, почки, нервную систему, а также на репродуктивную, иммунную, эндокринную и сердечно- сосудистую системы. При тяжелом отравлении может развиться опасная для жизни энцефалопатия (20, 104). 34 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Признаки острого и хронического отравления сходны. При остром отравлении реакции со стороны ЖКТ и печени могут проявиться в течение 1–2 дней, после чего на протяжении нескольких дней или недель после воздействия могут развиться почечная недостаточность и гематологические и неврологические нарушения (105). После приема внутрь ударной дозы у некоторых пациентов симптомы не обнаруживаются или слабо выражены, в то время как у других может развиться тяжелое отравление (15). Присутствие инородного тела из свинца в организме может служить источником длительного воздействия свинца. Реакции со стороны ЖКТ Реакции со стороны ЖКТ характерны для токсичности свинца, но имеют неспецифический характер. Они включают анорексию с потерей веса, запор, боль или дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, диарею и металлический привкус во рту (93, 106). Свинцовые колики (интенсивные, болезненные, периодические боли в животе) связаны с тяжелыми запорами и рвотой и могут быть ошибочно приняты за другие заболевания, такие как острый живот, аппендицит, холецистит, кишечная непроходимость или заворот кишок (107). У пациентов с плохой гигиеной полости рта может появиться свинцовая кайма (линия Бертона или голубая кайма) вдоль альвеолярного гребня, которая состоит из темных гранул сульфида свинца, осажденных под действием сероводорода (в результате бактериального разложения органических веществ) на свинец. Также на слизистой оболочке щек и на языке могут появиться серые пятна (108). В аппендиксе могут накапливаться свинцовая дробь от поедания дичи или намеренного проглатывания дроби. В некоторых случаях это приводит к интоксикации свинцом и/или воспалению аппендикса (93 [Приложение C], 109, 110). Реакции со стороны нервной системы Свинец оказывает токсическое воздействие на все отделы нервной системы. Многие из таких воздействий необратимы (34). Отравление свинцом может вызвать опасную для жизни энцефалопатию у людей всех возрастов. Однако особенно уязвимы дети раннего возраста (20, 34, 111). Первые признаки включают эпизодическую рвоту, потерю аппетита, изменение поведения, а именно агрессию, раздражительность и состояние нервного возбуждения, головную боль, неловкость и периодическую вялость. Эти симптомы могут прогрессировать до упорной рвоты, атаксии, тонико-клонических судорог, опистотонуса, тяжелого отека мозга, повышения внутричерепного давления, комы и смерти (20, 93, 104, 112). Сообщается о развитии оптической нейропатии, связанной с повышенным внутричерепным давлением (113). Смерть может наступить в течение 48 часов после первых судорог у пациентов, не получающих интенсивную поддерживающую терапию (114). Сопутствующая малярия повышает уязвимость организма, тяжелая нейротоксичность наблюдается при более низких концентрациях свинца в крови (см. Рис. 2 в разделе 4.5) (111). Тяжелое отравление свинцом может привести к когнитивным и неврологическим расстройствам, судорожным расстройствам, слепоте и гемипарезу (104, 115, 116). В середине двадцатого века, когда программы по выявлению и лечению воздействия свинца только начинались, а варианты лечения были ограничены, уровень смертности детей с тяжелым отравлением мог достигать 65%, а необратимое поражение головного мозга было обычным явлением (116). Такие серьезные последствия все еще наблюдаются в местах, где нет быстрого доступа к диагностике и лечению (3, 111). Хроническая токсичность свинца может вызывать едва заметные изменения в работе нервной системы у детей и взрослых, и многие публикации посвящены нейротоксичности свинца у детей (см. обзоры в ссылках 34, 93, 112, 117, 118). У детей могут развиться неврологические и когнитивные последствия после воздействия даже низких концентраций свинца, связанных с концентрацией свинца в крови <5 мкг/дл (16). Последствия включают снижение показателей когнитивных и поведенческих функций, изменение внимания (включая синдром дефицита внимания и гиперактивности), изменения зрительно-моторных навыков и умственных способностей, а также нарушение навыков чтения и социального поведения (16, 34, 93). Было показано, что неврологические расстройства, связанные с воздействием свинца, сохраняются в более старшем детском или во взрослом возрасте (93, 119–122). Проведенные на сегодняшний день исследования показывают, что пороговой концентрации свинца в крови для оказания нейротоксического воздействия у детей может не быть. Более того, объединенный анализ данных семи проспективных когортных исследований детей, за которыми наблюдали с момента рождения или младенчества до возраста 5–10 лет, показал, что связь между концентрацией свинца в крови и коэффициентом интеллекта (IQ) может быть нелинейной (123). Анализ показал более резкое снижение IQ у детей с максимальной концентрацией свинца в крови < 7,5 мкг/дл. Снижение становилось менее резким, когда концентрация свинца в крови превышала 7,6 мкг/дл. Обширная независимая статистическая повторная оценка данных этого анализа привела к аналогичным выводам (124). Сообщения о случаях и небольшие исследования среди взрослых, подвергшихся профессиональному воздействию, описывают повышенную распространенность таких симптомов, как недомогание, забывчивость, головная боль, утомляемость, вялость, раздражительность, головокружение, слабость, импотенция и снижение либидо (34, 93). Хроническое воздействие свинца может быть связано с когнитивными расстройствами, влияющими, в частности, на способность ориентироваться в пространстве, способность к целенаправленной деятельности, обучение и память, а также на психиатрические симптомы (15, 34). Когнитивные расстройства у взрослых, возникающие в результате кумулятивного воздействия свинца, могут стать более очевидными в пожилом возрасте (93, 122). У рабочих, подвергшихся воздействию свинца, было обнаружено снижение скорости нервной проводимости, а также сообщалось о моторных и сенсорных нейропатиях (93). У лиц с тяжелой хронической интоксикацией свинцом может наблюдаться клинически значимая разгибательная двигательная нейропатия со свисанием кисти и/или стопы (20, 104, 125). Моторная слабость обычно проходит после того, как человек перестает подвергаться воздействию. Однако это может быть не так в случае с сенсорной нейропатией (126). Сообщалось о плохой позной устойчивости у детей с умеренно повышенными концентрациями свинца в крови (127) и у рабочих, подвергавшихся воздействию свинца (93). Воздействие свинца также может приводить к нарушению зрения и слуха (16, 93, 128). Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Существует множество доказательств того, что воздействие свинца связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, ишемическую болезнь сердца и инсульт (34, 129, 130). Конкретный уровень воздействия свинца, время, частота и продолжительность воздействия, связанные с такими реакциями, неизвестны. Поскольку эти заболевания имеют длительный латентный период, они, скорее всего, вызваны влиянием сильного воздействия свинца в раннем возрасте, даже если нынешние уровни концентрации свинца в крови низкие (34). Несмотря на то что влияние на артериальное давление человека невелико, этот симптом может быть значительным с точки зрения популяции, приводя к повышению показателей заболеваемости и смертности от ишемической ОБщИЕ СВЕДЕНИЯ | 35 болезни сердца и инсульта (15, 23, 131). Анализ данных Третьей Национальной программы проверки здоровья и питания в США показал, что повышение концентрации свинца в крови с 1,0 мкг/ дл до 6,7 мкг/дл в значительной степени связано со смертностью от сердечно-сосудистого заболевания и ишемической болезни сердца (130). Авторы подсчитали, что снижение концентрации свинца в крови до 1 мкг/дл или менее снизит смертность от обоих заболеваний на 37,4%. Воздействие свинца связано с изменениями сердечной проводимости, в том числе с увеличением интервалов QT и QRS, а также с повышенным риском нарушения внутрижелудочковой и атриовентрикулярной проводимости (34). Реакции со стороны печени Сообщалось о гепатотоксичности, в том числе в некоторых случаях о печеночной недостаточности, у пациентов как с острым, так и с хроническим отравлением свинцом (34, 86, 88, 90, 132). Реакции со стороны почек Воздействие свинца может вызвать острую и хроническую нефропатию. При острой нефропатии происходит повреждение проксимальных почечных канальцев и нарушение функции почек (синдром Фанкони), что приводит к протеинурии, аминоацидурии, фосфатурии, глюкозурии и клеточным цилиндрам (93, 133). Острое поражение почек обычно обратимо (116). Хроническое воздействие свинца может вызвать прогрессирующую нефропатию, приводящую к необратимой хронической почечной недостаточности (133). К особенностям относится гиперурикемия, которая может увеличить риск появления подагры и гипертонии (34). По причине сложного взаимодействия между почечной и сердечно-сосудистой системами дисфункция почек повышает артериальное давление, а повышение артериального давления вызывает повреждение почек, воздействие на одну или обе системы может привести к прогрессированию заболевания (34). Начало почечной недостаточности, вызванной воздействием свинца, малозаметно, и пациенты могут оставаться бессимптомными до тех пор, пока не возникнет значительная почечная дисфункция (133). Реакции со стороны эндокринной и репродуктивной систем Имеются некоторые фактические данные о том, что воздействие свинца влияет на выработку гормонов щитовидной железы, кортизола и витамина D (34, 93). Воздействие свинца приводит к задержке и снижению темпов роста (небольшой рост и окружность головы) у детей, а также к задержке полового созревания у девочек (93). Сообщается об импотенции и снижении либидо у пациентов, подвергшихся воздействию свинца (134). Воздействие свинца может снизить качество и количество спермы и повысить риск бесплодия (16, 18, 93). Беременность Давно известно, что свинец негативно влияет на репродуктивное здоровье женщин и используется в качестве средства прерывания беременности (135). Воздействие на материнский организм, даже при низких уровнях, приводит к замедлению развития плода, снижению веса ребенка при рождении, гипертензии и, возможно, преэклампсии, преждевременным родам и самопроизвольному аборту (16, 93, 136). Реакции со стороны кроветворной системы Свинец ингибирует синтез гема, что приводит к анемии, тяжесть которой увеличивается с увеличением концентрации свинца в крови (20). Такое часто наблюдается у детей, а ранний возраст и дефицит железа являются факторами риска (20). Также наблюдается лейкоцитоз. Поступают сообщения о гемолизе (106, 137). Может возникнуть грубая базофильная зернистость; однако она наблюдается не у всех пациентов с отравлением свинцом. Реакции со стороны иммунной системы Воздействие свинца в пренатальном и детском возрасте может привести к повышенному риску развития астмы и аллергии (34). Исследования на экспериментальных животных показывают, что воздействие свинца снижает сопротивляемость к бактериальным и вирусным инфекциям (34). 4.5 Токсическое воздействие в зависимости от концентрации свинца в крови Концентрация свинца в крови является самым распространенным критерием оценки воздействия, хотя она отражает всего около 1% от общего содержания свинца в организме, а остальная часть находится в мягких тканях и костях (34). Концентрация свинца в крови показывает недавнее экзогенное воздействие и эндогенное перераспределение свинца из костей (138). Существует значительная межиндивидуальная вариабельность концентрации свинца в крови, при которой проявляются специфические признаки отравления (104). Некоторые люди могут выглядеть клинически здоровыми, в то время как у других такая концентрация свинца в крови приводит к энцефалопатии и смерти (116, 117, 139). В обзоре сообщалось, что полный спектр клинических эффектов — от отсутствия симптомов отравления до энцефалопатии со смертельным исходом у детей — возникает в диапазоне концентрации свинца в крови 100–200 мкг/дл (116). Та же вариабельность применима к субклиническим эффектам, таким как IQ, поэтому дети с одинаковой концентрацией свинца в крови не обязательно имеют одинаковый риск нарушения неврологического развития (117). Кроме того, низкая концентрация свинца в крови во взрослом возрасте не обязательно означает, что воздействие свинца всегда было низким. Высокие дозы воздействия в раннем возрасте могли вызвать повреждение органов, которое проявится только во взрослом возрасте. С учетом этих соображений, на Рис. 2 представлена информация о воздействии на здоровье взрослых и детей, связанном с определенными концентрациями свинца в крови, полученная из обзоров и крупных серий случаев. 36 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА > 80 ЭнцефалопатияЭнцефалопатия ДетиКонцентрация свинца в крови (мкг/дл) Взрослые Сопутствующее воздействие на здоровье Сопутствующее воздействие на здоровье > 105 Тяжелые неврологические расстройства > 30 Анемия Снижение фертильности Самопроизвольный выкидыш (на основе концентрации свинца в материнской крови) Снижение веса ребенка при рождении (на основе концентрации свинца в материнской крови) > 40 Субклиническая периферическая невропатия Нейроповеденческие эффекты Абдоминальные колики Неспецифические симптомы, такие как головная боль, утомляемость, анорексия < 10 Снижение синтеза дегидратазы 5-аминолевулиновой кислоты, что способствует развитию анемии Снижение когнитивной функции; изменения в настроении и поведении Задержка полового созревания Снижение синтеза дегидратазы 5-аминолевулиновой кислоты, что способствует развитию анемии Снижение когнитивной функции; изменения в настроении и поведении Возможное повышение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний Гипертония Возможное повышение риска самопроизвольного выкидыша (на основе концентрации свинца в материнской крови) Возможное повышение риска преждевременных родов (на основе концентрации свинца в материнской крови) < 5 Снижение коэффициента интеллекта (IQ), когнитивной деятельности и успеваемости Увеличение числа случаев проблемного поведения Частое диагностирование синдрома дефицита внимания и гиперактивности Замедление роста плода (на основе концентрации свинца в материнской крови) > 50 Изменение нейромоторной и нейросенсорной функции, например утрата двигательных навыков Тяжелые неврологические расстройства у детей, больных малярией Абдоминальные колики Изменение нейромоторной и нейросенсорной функции, например утрата двигательных навыков Рис. 2. Связь субклинических и клинических эффектов с концентрацией свинца в крови  Ссылки 16, 93, 111, 116, 138 и 140 ОБщИЕ СВЕДЕНИЯ | 37 04 38 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Измерение содержания свинца в крови является частью диагностики отравления свинцом. Автор: ВОЗ / Blink Media, Тали Кимельман (Tali Kimelman) 05 / Диагностика отравления свинцом Диагностика отравления свинцом и решения о лечении основываются на анамнезе, клиническом обследовании и результатах исследований, включая концентрацию свинца в крови, биомаркеры воздействия, например, в общем анализе крови, и при необходимости диагностической визуализации. Концентрация свинца в венозной крови является определяющим биомаркером воздействия и риска, на основании которого обычно принимаются решения в отношении лечения, поскольку имеется большое количество доказательств, связывающих концентрации свинца в крови с клиническими эффектами и результатами лечения. Кроме того, доступны проверенные аналитические методы, надежный контроль качества крови и справочные материалы (141). Несмотря на то что свинец также можно измерить в других матрицах, таких как плазма, моча, волосы, зубы, ногти и кости, они не используются в клинической практике. Доступно руководство ВОЗ по анализу образцов крови на содержание свинца (142). Для постановки диагноза и принятия решения о лечении концентрацию свинца в крови лучше всего измерять, используя образец венозной крови. Образцы капиллярной крови, которые обычно берут из пальца, считаются приемлемыми для скрининга и используются в основном для этой цели (141–143). Повышенная концентрация свинца, измеренная с использованием образца капиллярной крови, должна быть подтверждена лабораторными измерениями с использованием образца венозной крови (141). В исключительных случаях, когда образцы венозной крови трудно получить и жизненно необходимое лечение задерживается, для диагностики могут использоваться образцы капиллярной крови, а подтверждающий лабораторный анализ образцов венозной крови проводится, как только будет возможно. Независимо от того, какой образец собран (капиллярной или венозной крови), важно принять меры предосторожности для предотвращения загрязнения свинцом путем тщательной очистки места инъекции и использования оборудования для отбора проб без содержания свинца (142). ДИАГНОСТИКА ОТРАВЛЕНИЯ СВИНЦОМ | 39 06 / Рекомендации в отношении концентрации свинца в крови, которая должна инициировать клиническое вмешательство 6.1 Введение Воздействие свинца подтверждается измерением концентрации свинца в венозной крови (см. раздел 5). Повышенная концентрация свинца в крови может быть следствием однократного острого либо постоянного воздействия. Прекращение воздействия свинца является основополагающим принципом данного руководства, поскольку без этого шага свинец будет продолжать оказывать токсическое воздействие на органы-мишени, оказывая как краткосрочное, так и долгосрочное негативное воздействие на здоровье (см. раздел 4.4). Некоторые примеры мер по определению и прекращению воздействия описаны в разделе 8. В некоторых случаях проглатывания свинца было бы целесообразно использовать деконтаминацию ЖКТ, чтобы прекратить дальнейшее всасывание, как описано в разделе 7.1. Применение пищевых добавок с кальцием и железом может смягчить некоторые последствия воздействия, как описано в разделе 7.2. Когда концентрация свинца в крови высокая и/или у пациента имеются выраженные признаки интоксикации свинцом, хелаторная терапия, помогающая вывести свинец из организма, может улучшить результаты медицинского вмешательства, как описано в разделе 7.3. Систематический обзор фактических данных для определения пороговой концентрации свинца в крови, при которой следует начинать вмешательства для лечения воздействия свинца и отравления, не проводился, поскольку такие обзоры уже были опубликованы международными и национальными органами, включая ВОЗ (15, 16, 17, 34, 93, 103). В них документально подтверждено негативное воздействие свинца на здоровье, особенно при уровнях воздействия 5 мкг/дл и ниже, о чем кратко говорится в разделах 4.4 и 4.5. Факторы, учитываемые при принятии этого решения, описаны в таблице доказательств для принятия решений, доступной в Интернете (веб-приложение). Токсикологические центры обеспечивают консультации по вопросам ведения и лечения пациентов с отравлением свинцом. Автор: ВОЗ / Blink Media, Аманда Мастард (Amanda Mustard) 40 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 6.2 Рекомендации для всех возрастных групп 1 / Во всех случаях предполагаемого или подтвержденного воздействия свинца пациенту или его опекуну должна быть предоставлена информация об источниках воздействия свинца, методах снижения воздействия и важности правильного питания, в частности достаточного потребления железа и кальция. Правила надлежащей практики Обоснование Предоставление информации медицинского и профилактического характера пациентам, подвергшимся воздействию свинца, или их опекунам в случае детей соответствует рекомендациям ВОЗ о важности медицинской грамотности для укрепления здоровья (144) и, следовательно, считается надлежащей практикой. Конкретные рекомендации по повышению потребления кальция и железа приведены в разделе 7.2. ВОЗ предоставляет ряд информационных и информационно-разъяснительных материалов по свинцу, которые можно адаптировать для использования на местном уровне (145). 2 / Для лица с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/дл следует определить источник (источники) воздействия свинца и принять соответствующие меры для снижения и прекращения воздействия. Сильная рекомендация, высокая степень достоверности доказательств токсичности низкоуровневого воздействия свинца. Обоснование В результате обсервационных исследований на людях и экспериментальных исследований на животных получены убедительные доказательства того, что воздействие свинца даже при низких уровнях приводит к пагубным последствиям для здоровья (15, 16, 17, 34, 93, 103). Как описано в разделах 4.4 и 4.5, концентрации свинца в крови, ниже которой не возникает негативного воздействия на здоровье, не выявлено. Такие низкие концентрации свинца в крови, как 5 мкг/дл и 10 мкг/дл, приводят к ряду негативных реакций, а именно к нарушению нейрокогнитивного и поведенческого развития у детей и сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых (Рис. 2). Последствия воздействия свинца для здоровья детей могут сохраняться в подростковом и взрослом возрасте (119–122). Следовательно,прекращение воздействия свинца особенно важно для этой возрастной группы. Отсутствие пороговой концентрации свинца в крови для определения токсичности подразумевает, что следует принимать соответствующие меры, если в крови обнаруживается любое количество свинца. Однако это не всегда осуществимо практически, поскольку для надежного измерения очень низких концентраций свинца в крови требуется современное аналитическое оборудование и высокий уровень технических навыков (142), которые доступны не во всех странах. В странах с высоким уровнем дохода, в которых осуществляется эффективный регулирующий контроль за источниками воздействия свинца, концентрации свинца в крови неуклонно снижались в течение последних 10–20 лет, а в настоящее время у большинства людей эти показатели очень низкие. Как правило, органы здравоохранения в этих странах определяют чрезмерное воздействие свинца по отношению к референтному значению для населения в целом. Обычно это концентрация свинца в крови, которая характеризует концентрацию для 2,5% или 5% населения, то есть 97,5-й или 95-й процентиль соответственно. Например, во Франции 5 мкг/дл является значением 98-го процентиля для детей младше <7 лет (146). В Германии приняты референтные значения 3,5 мкг/дл для детей в возрасте от 3 до 14 лет, 7 мкг/дл для женщин и 9 мкг/дл для мужчин (147), которые основаны на значениях 95-го процентиля (148). В США в 2012 г. референтное значение 5 мкг/дл было установлено на основе 97,5-го процентиля концентрации свинца в крови, наблюдавшейся у детей <6 лет в период 2008–2012 гг. (149). Эта концентрация также является референтным значением для взрослых (≥16 лет) (150). Группа по разработке руководства решила не использовать в глобальном руководстве популяционный показатель, такой как значение 95-го или более высокого процентиля, для определения необходимости проведения клинических вмешательств по нескольким причинам. Для установления такого показателя необходимы данные о концентрации свинца в крови достаточно большой репрезентативной выборки населения. Также требуются качественные лабораторные исследования, которые способны точно измерять очень низкие концентрации свинца в крови. Во многих странах с низким и средним уровнем дохода недоступны ресурсы, необходимые для определения национального референтного значения концентраций свинца в крови. Более того, в странах, где существуют постоянные источники высокого воздействия на население в целом, воздействие из нескольких источников и/или ограниченные или неэффективные меры контроля, референтное значение, основанное на 95-м процентиле, может привести к тому, что относительно высокая концентрация свинца в крови станет пороговым значением для начала проведения клинических вмешательств. Это обеспечит меньшую степень защиты от пагубного воздействия свинца на здоровье человека. В странах, где референтное значение уже очень низкое, дальнейшее снижение концентрации свинца в крови человека с помощью личного вмешательства может оказаться невозможным. Скорее, могут потребоваться популяционные вмешательства для сокращения постоянных источников воздействия свинца. В настоящее время ВОЗ проводит обзор популяционных и неклинических вмешательств в рамках составления нового руководства по предотвращению воздействия свинца. Ввиду вышеизложенного, а также тщательно изученных токсикологических данных и практических соображений группа по разработке руководства решила, что концентрация свинца в крови 5 мкг/дл является практическим значением, при котором можно начинать клинические вмешательства. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНЦЕНТРАЦИИ СВИНЦА В КРОВИ, КОТОРАЯ ДОЛЖНА ИНИЦИИРОВАТь КЛИНИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛьСТВО | 41 6.3 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость порогового значения 5 мкг/дл Ожидаемым результатом этой рекомендации является снижение вероятности воздействия свинца на здоровье, социальные и экономические последствия. Ожидается, что эти действия будут оценены заинтересованным лицом, опекуном в случае ребенка и обществом в целом. Соображения справедливости в вопросах здравоохранения включают непропорциональное бремя воздействия свинца на экономически неблагополучные и обездоленные группы населения, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода (151–154). По оценкам Детского фонда Организации Объединенных Наций, примерно каждый третий ребенок во всем мире имеет концентрацию свинца в крови >5 мкг/дл (151). В некоторых условиях, когда работа со свинцом является важным источником средств к существованию, возможности прекращения воздействия могут быть ограничены. Особенно это касается тех случаев, когда отдельные лица или сообщества не обладают влиянием или властью для улучшения условий труда или окружающей среды. Однако при принятии эффективных мер концентрация свинца в крови >5 мкг/дл может улучшить результаты медицинского вмешательства за счет снижения краткосрочных и долгосрочных негативных последствий воздействия свинца на здоровье и социальную обстановку. Концентрации свинца в крови ≥5 мкг/дл можно измерить без применения высокотехнологичных лабораторных приборов (142). В целях скрининга образец капиллярной крови можно проанализировать в анализаторе по месту оказания медицинской помощи, который является относительно недорогим и простым в эксплуатации прибором (142). Осуществимость прекращения воздействия свинца зависит от типа требуемого вмешательства. Такая мера может быть относительно простой, например прекращение продажи свинецсодержащих красок, или более сложной и дорогостоящей, например рекультивация загрязненных земель. Если источник воздействия связан с экономической деятельностью, такой как переработка или добыча полезных ископаемых, осуществимость и приемлемость прекращения воздействия свинца будет зависеть от того, можно ли изменить методы работы для уменьшения воздействия или от наличия альтернативных источников дохода. Это является сложной задачей в общинах с низким доходом, занимающихся мелкими кустарными промыслами (155). При низких концентрациях свинца в крови токсическое воздействие в основном носит субклинический характер. Таким образом, при отсутствии понимания потенциальных долгосрочных последствий воздействия правительства могут быть менее заинтересованы в принятии мер. 6.4 Соображения по внедрению Медицинские работники, в частности семейные врачи, участковые медицинские сестры, педиатры, акушеры и фельдшеры-акушеры, должны быть обучены выявлению факторов риска воздействия свинца, а также профилактике, диагностике и лечению отравления свинцом. Выявление и подтверждение факта воздействия свинца требует доступа к аналитическому оборудованию и лабораторным услугам для измерения концентрации свинца в крови. Доступно руководство ВОЗ по выбору аналитических методов и созданию лабораторной службы для этих целей (142). Как обсуждалось в разделе 5, концентрация свинца в венозной крови является определяющим биомаркером воздействия и риска, на основании которого обычно принимаются решения в отношении лечения. Однако в целях скрининга допустимо использовать образцы капиллярной крови. При подозрении на воздействие свинца и концентрации свинца в крови <5 мкг/ дл можно провести последующее измерение с целью исключения постоянного источника воздействия свинца по истечении 6–12 месяцев. Отравление свинцом на золотообогатительной фабрике, штат Замфара, Нигерия. Автор: Ольга Виктори (Olga Victorie) / Врачи без границ 42 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 07 / Рекомендации в отношении конкретных лечебных мероприятий В этом разделе представлены рекомендации ВОЗ по конкретным аспектам клинического ведения пациентов с отравлением свинцом, а также описаны тип и значимость доказательств для каждой рекомендации. Рекомендации предназначены для: • деконтаминации ЖКТ после приема внутрь свинца; • мер по улучшению питания детей, беременных и кормящих женщин; и • хелаторной терапии у детей, подростков, взрослых и беременных женщин. Единственной самой важной мерой при ведении пациентов, подвергшихся любому воздействию свинца, является принятие мер по прекращению воздействия в кратчайшие сроки. Такая мера сама по себе приведет к снижению концентрации свинца в крови и клиническому улучшению. 7.1 Деконтаминация желудочно-кишечного тракта после проглатывания инородного тела из свинца или другого материала, содержащего свинец 7.1.1 Введение Целью деконтаминации ЖКТ является удаление предметов из свинца или соединений свинца из желудочно-кишечного тракта и уменьшение или предотвращение всасывания, тем самым снижая риск и тяжесть отравления свинцом. Доступные методы деконтаминации ЖКТ при лечении пациентов с отравлением рассмотрены Американской академией клинической токсикологии и Европейской ассоциацией токсикологических центров и клинических токсикологов. К таким методам относятся прием активированного угля (156), вызов рвоты (157), промывание желудка (158), прием слабительных средств (159) и промывание всего кишечника (160). Однако не все эти методы применимы для клинического лечения пациентов при проглатывании свинца, как обсуждается ниже. Кроме того, предметы или материалы могут быть удалены из кишечника с помощью эндоскопических или хирургических процедур. На эффективность любого из этих методов влияет ряд факторов, в том числе интервал между попаданием предмета внутрь и деконтаминацией, количество проглоченного токсического вещества, физико-химические свойства вещества (например, может ли оно связываться с активированным углем, его растворимость), потенциальные неблагоприятные последствия деконтаминации с учетом проглоченного вещества (например, риск введения зонда для промывания в случае проглатывания едкого вещества). Отравление свинцом чаще всего связано с длительным приемом внутрь небольших количеств, например, у маленьких детей, которые проглатывают загрязненную свинцом пыль, попавшую внутрь через руки в рот, или у некоторых людей с извращенным аппетитом, которые в течение долгого времени потребляют большое количество соединений свинца, например частички краски. В таких случаях в кишечнике могут находиться значительные количества свинца, что часто видно на рентгенограмме органов брюшной полости (161). Отравление свинцом также может произойти после приема внутрь ударной дозы свинца, например утяжелителя для штор или рыбацкого грузила, которые остаются в кислой среде желудка или кишечника в течение нескольких дней или недель и из которых медленно всасывается свинец (68, 69). В более редких случаях отравление свинцом может быть результатом преднамеренного или непреднамеренного приема внутрь ударной дозы токсичного соединения свинца. Был проведен поиск доказательств в отношении влияния деконтаминации ЖКТ на следующие результаты. Критические исходы: • концентрация свинца в крови; • неврологические (когнитивные, нейроповеденческие и нейромоторные) эффекты от отравления свинцом, измеряемые стандартизированными утвержденными анализами; • смертность; и • симптомы и признаки отравления свинцом, например абдоминальные колики и энцефалопатия. Важные исходы: • наличие инородных тел из свинца в рвотных массах, промывной жидкости, стуле или испражнениях; и • нежелательные явления деконтаминации ЖКТ. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 43 В ходе поиска были найдены только отчеты о случаях и небольшие серии случаев, описывающие деконтаминацию ЖКТ после попадания свинца внутрь организма. Рандомизированных или других контролируемых исследований не проводилось. Во многих исследованиях использовались несколько методов деконтаминации ЖКТ. Тип и количество попавшего внутрь материала значительно различались. В качестве результата чаще всего сообщалось об удалении материала из ЖКТ, при этом в нескольких исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях (8). Пациентам с повышенными концентрациями свинца в крови обычно назначали хелаторную терапию, что затрудняло любую интерпретацию влияния деконтаминации ЖКТ на клинические результаты. Доказательства нельзя было оценить с помощью подхода GRADE. Уровень достоверности был классифицирован в соответствии со схемой, адаптированной Рабочей группой по определению уровней достоверности Оксфордского центра доказательной медицины (2009) (157). Поскольку рандомизированных контролируемых исследований не проводилось, достоверность доказательств для всех конечных результатов была отнесена к категории очень низкой. Таблицы с кратким изложением вмешательств и результатов представлены в дополнительном онлайн-документе (веб-приложение). Основание для приведенных ниже рекомендаций описано в таблице доказательств для принятия решений, представленной в Интернете (веб-приложение). Конкретных исследований, в которых рассматривались бы вопросы ценности, справедливости, осуществимости или приемлемости деконтаминации ЖКТ после попадания свинца внутрь организма, выявлено не было. Однако в разделе 7.1.3 представлены некоторые наблюдения. Соображения по внедрению этих рекомендаций приведены в разделе 7.1.4. В приведенных ниже рекомендациях предлагается использовать диагностическую визуализацию при определенных обстоятельствах для подтверждения наличия свинца, определения его локализации и мониторинга его движения в желудочно-кишечном тракте. Широко используемым методом является рентгенография органов брюшной полости. Имеются рекомендации ВОЗ по факторам, которые следует учитывать при принятии решения об использовании лучевой диагностики (162). Рентгеновское изображение желудочно-кишечного тракта ребенка при извращенном аппетите. Автор: Из личного архива Пола Даргана (Paul Dargan). 7.1.2 Рекомендации для всех возрастных групп 1 / Примите меры по удалению твердых свинцовых предметов, таких как пули, свинцовая дробь, ювелирные изделия, рыболовные грузила или утяжелители для штор, о которых известно, что они находятся в желудке. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Имеющиеся доказательства состояли из 13 отчетов о случаях и были отнесены к категории доказательств с очень низкой степенью достоверности (8, веб-приложение). Чаще всего сообщалось о таком вмешательстве, как эндоскопические процедуры (веб-приложение). С их помощью инородные тела были удалены полностью или частично в девяти случаях, но они оказались неэффективными в двух случаях. В одном из неэффективных случаев впоследствии была проведена операция. В двух случаях использовалась только операция. В двух случаях применялось промывание всего кишечника в сочетании с другими методами деконтаминации ЖКТ (веб-приложение). В четырех сообщениях о присутствии свинца в желудке деконтаминация ЖКТ не проводилась (веб-приложение). Три случая закончились смертельным исходом, так как присутствие свинца обнаружили либо на поздней стадии отравления, либо при вскрытии. В четвертом случае предмет обнаружили в антральном отделе желудка вскоре после его попадания внутрь. К 5-му дню он переместился в толстую кишку. Риск тяжелого отравления свинцом высок, когда свинцовый предмет остается в желудке, поскольку кислая среда способствует растворению свинца, который затем всасывается. Чем дольше предмет остается в желудке, тем больше вероятность отравления. Однако имеется недостаточно доказательств для определения того, как долго свинцовый предмет может находиться в желудке, не причиняя вреда пациенту, с учетом многих переменных, включая характер предмета (размер, количество и площадь поверхности) и характеристики пациента (например, возраст, клиническое состояние). При попадании внутрь нескольких мелких предметов, таких как дробь, концентрация свинца в крови может быстро возрасти (163). Несмотря на очень низкую достоверность доказательств, группа по разработке руководства сочла, что баланс вреда и пользы служит аргументом в пользу удаления свинцового предмета для предотвращения потенциально тяжелого или смертельного отравления свинцом, и порекомендовала сильную рекомендацию. Удаление предмета имеет особенно важное значение, если концентрация свинца в крови увеличивается, имеются признаки интоксикации свинцом или положение предмета отслеживается и предмет не передвигается в течение некоторого времени. Предлагаемыми методами являются эзофагогастродуоденоскопия или хирургическое вмешательство. Если эти методы недоступны, то промывание всего кишечника. Решение об используемом подходе следует принимать в каждом конкретном случае, как правило, в ходе обсуждения с другими группами специалистов, такими как эндоскописты и хирурги. Учитывая вес, размер и форму большинства свинцовых инородных тел, считается, что вызов рвоты или промывание желудка являются малоэффективными. Кроме того, вызов рвоты несет в себе риск того, что предмет может стать причиной удушья. Металлический свинец не связывается активированным углем (164). 44 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 2 / Рассмотрите возможность промывания всего кишечника для удаления твердых свинцовых предметов, таких как пули, свинцовая дробь, ювелирные изделия, рыболовные грузила или утяжелители для штор, если известно, что они прошли через желудок. Заметки. Если не удается провести промывание всего кишечника, то есть предмет или предметы не удаляются и имеются признаки поглощения свинца, например повышение концентрации свинца в крови или признаки отравления свинцом, рассмотрите возможность эндоскопического или хирургического удаления. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Единственное выявленное доказательство было получено из 18 сообщений о случаях и относится к категории с очень низкой степенью достоверности. Случаи были связаны с попаданием внутрь свинцовой дроби, пуль или рыбацких грузил в количестве от одной до нескольких тысяч (8, веб-приложение). В 12 случаях использовалось сочетание WBI, и/или прием слабительных средств, и/или эндоскопическое и/или оперативное вмешательство. Продолжительность WBI варьировалась от 6 часов до 3 дней. В четырех из пяти случаев, когда принимались только слабительные средства, сообщалось о выведении свинца в течение 4–20 дней. В шести случаях, когда деконтаминацию ЖКТ не проводили, свинцовые предметы удалялись из ЖКТ через 7–17 дней (веб-приложение). Разнообразный характер случаев усложнил процесс формулировки выводов об относительной эффективности WBI, слабительных средств и самопроизвольного удаления предмета в целях предотвращения отравления свинцом. Ввиду очень низкого уровня достоверности доказательств, была вынесена условная рекомендация для WBI на том основании, что этот метод является общепринятым для удаления объемных или плохо растворимых токсичных материалов из желудочно- кишечного тракта (160). Группа по разработке руководства приняла к сведению научно обоснованное совместное официальное заявление Американской академии клинической токсикологии и Европейской ассоциации токсикологических центров и клинических токсикологов, в котором отмечалось, что доказательств эффективности слабительных средств при лечении отравлений нет, а также не рекомендуется использовать более одной дозы слабительного средства (159). На основании ограниченных имеющихся доказательств и клинического опыта группа по разработке руководства сочла маловероятным, что одна доза слабительного средства сможет удалить твердый предмет из кишечника. Некоторые твердые предметы проходят через ЖКТ сами по себе, и решение об использовании WBI должно приниматься в каждом конкретном случае. Когда возможности провести WBI нет или оно не дало ожидаемого результата, а также есть признаки увеличения интоксикации, могут быть рассмотрены более агрессивные методы, такие как эндоскопия или хирургическое вмешательство. 3 / Рассмотрите возможность хирургического удаления твердых свинцовых предметов, таких как пули или свинцовая дробь, которые, как вам известно, находятся в аппендиксе, если у пациента имеются клинические признаки аппендицита или повышается концентрация свинца в крови. Заметки. Если пациент клинически здоров, то хирургическое удаление не требуется, но следует периодически измерять концентрацию свинца в крови для контроля поглощения свинца. Варианты лечения должны быть пересмотрены, если у пациента появляются симптомы или если концентрация свинца в крови начинает повышаться. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства для этого вмешательства основаны на отчетах о клинических случаях и небольших сериях случаев, включающих в общей сложности 87 пациентов (8, веб-приложение). У шести пациентов было выявлено отравление свинцом, а у 13 развился аппендицит, включая одного пациента с отравлением свинцом. Аппендэктомию провели у 31 пациента, включая всех пациентов с отравлением свинцом, остальные находились под наблюдением. Только трем пациентам была назначена хелаторная терапия. Эти случаи показали, что присутствие свинца в аппендиксе не обязательно приводит к вредному воздействию. Ввиду очень низкого уровня достоверности доказательств была вынесена условная рекомендация. Для пациента без признаков аппендицита или клинических или биохимических признаков поглощения свинца группа по разработке руководства предложила ежемесячную оценку в течение первых 3-х месяцев с последующим менее частым мониторингом, при условии что пациент остается клинически здоровым. Нельзя не отметить, что некоторые пациенты и врачи в качестве профилактики могут предпочесть удалить свинец, даже если он не оказывает негативного воздействия на здоровье. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 45 4 / Рассмотрите возможность промывания всего кишечника для удаления жидких или твердых содержащих свинец веществ, таких как кусочки краски, содержащие свинец средства народной медицины, или вспомогательные лекарственные средства, или керамическая глазурь, если известно, что эти материалы находятся в кишечнике. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Было выявлено 20 сообщений о случаях, большинство из которых касалось попадания внутрь организма кусочков облупившейся керамической глазури или свинецсодержащей краски. На рентгенограмме органов брюшной полости было показано, что они рассеиваются по ЖКТ (8, веб-приложение). В девяти случаях использовали несколько методов деконтаминации ЖКТ, а именно промывание желудка, прием активированного угля, промывание всего кишечника и прием слабительных средств. В шести случаях использовали только WBI, в четырех — промывание желудка, в одном — прием слабительных средств. WBI очистил ЖКТ от керамической глазури во всех трех случаях, в которых она использовалась, а также кусочков облупившейся свинецсодержащей краски в трех из пяти случаев. Деконтаминация ЖКТ не всегда помогала при повышении концентрации свинца в крови. Соединения свинца являются токсичными, а всасывание происходит в основном в двенадцатиперстной кишке (93). Группа по разработке руководства посчитала деконтаминацию ЖКТ оправданной для уменьшения всасывания и облегчения тяжести отравления, если свинецсодержащие материалы просматриваются в ЖКТ. Хотя достоверность доказательств для любого метода очень низкая, предпочтение отдается WBI как средству очистки всего ЖКТ по сравнению с другими методами. Ввиду очень низкого уровня достоверности доказательств была вынесена условная рекомендация. 7.1.3 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость деконтаминации ЖКТ Как ожидается, пациенты и опекуны оценят возможность снижения риска потенциально тяжелого токсическое воздействия посредством деконтаминации ЖКТ. Выявленные доказательства были получены из стран с высоким уровнем дохода. Было выявлено, что наличие оборудования и обученного персонала для проведения инвазивных процедур, таких как педиатрическая эзофагогастродуоденоскопия или хирургия, будет зависеть от условий. Пациента, возможно, придется перевести в больницу третичного звена. Раствор полиэтиленгликоля и электролита при WBI может быть более доступным в условиях ограниченных ресурсов, поскольку он может использоваться в других медицинских целях, таких как очистка кишечника перед операцией или колоноскопией. Однако этот препарат не включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств (165). Обеспечение равенства в вопросах здравоохранения можно было бы улучшить, если сделать доступными необходимые ресурсы для проведения соответствующих мероприятий по деконтаминации ЖКТ при приеме внутрь свинца и других вредных или токсичных веществ. Осуществимость и приемлемость будут зависеть от наличия ресурсов для проведения этих вмешательств и связанных с ними затрат. Некоторые пациенты, особенно маленькие дети, с трудом переносят WBI, так как вводится довольно большой объем раствора полиэтиленгликоля и электролита, обычно через назогастральный зонд. В случае попадания внутрь свинцовых инородных тел использовалось WBI в домашних условиях, хотя никаких подробностей о такой схеме лечения не было предоставлено (166). Описания такой схемы для соединений свинца найдено не было. Однако, поскольку всасывание свинца по всей вероятности будет быстрым, лечение в домашних условиях может оказаться нецелесообразным. 7.1.4 Рекомендации по проведению мероприятий по деконтаминации ЖКТ Обзор деконтаминации ЖКТ охватывал вопросы, касающиеся попадания внутрь организма различных типов и количеств свинецсодержащих материалов. Таким образом, наиболее подходящий метод деконтаминации ЖКТ отличается от случая к случаю. Необходимо учитывать такие факторы, как размер, характер и количество проглоченного свинцового предмета (предметов) или содержащего свинец материала, время нахождения материала в желудке или других частях ЖКТ, признаки всасывания свинца, клиническое состояние пациента и наличие ресурсов для проведения вмешательства. Деконтаминация ЖКТ часто рассматривается при лечении отравлений. Поэтому важно, чтобы медицинский персонал был обучен правильному использованию методов деконтаминации ЖКТ. Медицинский персонал также должен быть обучен методам диагностики и лечения случаев отравления свинцом. Лечение случаев отравления свинцом требует доступа к лабораторным услугам для измерения концентрации свинца в крови. Доступно руководство ВОЗ по выбору аналитических методов и созданию лабораторной службы для этих целей (142). Эндоскопические процедуры являются стандартной практикой для удаления инородных тел, когда существует угроза причинения вреда пациенту (167). Национальные и международные профессиональные общества разработали научно обоснованные клинические руководства, основанные на фактических данных, по использованию этих процедур у детей (168, 169) и взрослых (170). Эзофагогастродуоденоскопия особенно применима в случае обнаружения крупных предметов, которые не проходят через привратник желудка. Такая процедура позволяет обойтись без хирургического вмешательства. 46 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Общие навыки проведения абдоминальной хирургии (включая лапароскопию) должны быть доступны при оказании вторичной и третичной медицинской помощи. Доступно руководство ВОЗ по аппендэктомии (171). WBI следует проводить только с использованием изоосмотического раствора полиэтиленгликоля и электролита, чтобы избежать электролитного или водного дисбаланса у пациента во время введения. Процедура проведения WBI представлена в Приложении 3 совместного официального заявления Американской академией клинической токсикологии и Европейской ассоциацией токсикологических центров и клинических токсикологов (160). Следует контролировать клиническое состояние пациента и концентрацию свинца в крови и принимать соответствующие дополнительные меры (см. разделы 7.2–7.3). После деконтаминации ЖКТ важно убедиться, что пациент не подвергается дальнейшему воздействию, приняв соответствующие профилактические меры, например, убрать свинецсодержащую краску и свинцовые предметы из дома или обеспечить их хранение в недоступном и незаметном для детей месте. 7.2 Меры по улучшению питания детей и беременных и кормящих женщин, подверженных воздействию свинца 7.2.1 Введение Данные исследований на экспериментальных животных и на людях показывают, что факторы питания, включая потребление минералов и витаминов, изменяют восприимчивость к воздействию свинца (15, 34, 172). К возможным механизмам относятся изменение всасывания свинца, его отложение в тканях и высвобождение из запасов в организме, а также изменение токсического воздействия свинца, например, посредством взаимодействия со свинцом, связанным с клеточными ферментами (34, 173, 174). Свинец сложно взаимодействует с пищевыми факторами, такими как кальций, железо и цинк. Считается, что свинец конкурирует с кальцием и железом за всасывание из кишечника. Диета с низким содержанием кальция и дефицит железа приводят к более высоким концентрациям свинца в крови (34, 175–181). Низкое потребление кальция приводит к повышенному отложению свинца в мягких тканях и костях (173). Во время беременности свинец может ремобилизоваться из запасов костной ткани, поскольку кальций используется для формирования скелета плода (93, 100, 182). Высокое потребление кальция во время беременности может снизить метаболизм скелетной и костной ткани у матери (183, 184), а следовательно, защитить от повышения концентрации свинца в крови. В отношении железа могут возникать синергетические или аддитивные эффекты между дефицитом железа и токсичностью свинца, в частности в отношении анемии и нарушений когнитивных функций (174, 185, 186). Низкое потребление цинка с пищей также приводит к более высоким концентрациям свинца в крови у детей раннего возраста. Однако механизм не был определен (34). Что касается потребления витаминов, то витамин D может оказывать защитное действие, так как он усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике и является важным элементом для поддержания адекватных концентраций в сыворотке крови для минерализации костной ткани (187). Исследования на экспериментальных животных показывают, что некоторые витамины-антиоксиданты, такие как витамин С, оказывают защитное влияние против токсического воздействия свинца (188). Проведенное в США перекрестно-групповое исследование данных Третьей Национальной программы проверки здоровья и питания выявило связь между высоким уровнем аскорбиновой кислоты в сыворотке крови и снижением распространенности повышенного уровня свинца в крови (189). Добавка минералов и/или витаминов может защитить от токсического воздействия свинца или смягчить его. Это особенно касается экономически неблагополучных групп населения, которые несут двойное бремя из-за дефицита питательных веществ и высокого уровня воздействия свинца (173). В систематическом обзоре учитывались следующие результаты. Критические исходы: • концентрация свинца в крови; • концентрация свинца в пуповинной крови; • неврологические (когнитивные, нейроповеденческие и нейромоторные) эффекты у детей, измеряемые с помощью стандартизированных, утвержденных анализов; • смертность новорожденных и тяжело отравленных детей и женщин; • симптомы и признаки отравления свинцом; и • исходы беременности, а именно живорождение и выживаемость до одного года, масса тела при рождении и неврологический статус новорожденного. Важные исходы: • концентрация свинца в грудном молоке; • мобилизация свинца из костей (у женщин); и • неблагоприятные последствия пищевых добавок. Правильное питание имеет большое значение для защиты и снижения токсического воздействия свинца. Автор: ВОЗ РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 47 Систематический обзор доказательств касался групп, наиболее уязвимых к воздействию свинца, а именно новорожденных, детей, подростков (<19 лет), а также беременных и кормящих женщин. Первоначально планировалось включить только исследования, в которых у участников концентрация свинца в крови была ≥5 мкг/дл. Однако было найдено очень мало соответствующих исследований. Было решено включить исследования, в которых у участников были более низкие концентрации свинца в крови, хотя это и привело к некоторой косвенности доказательств. Было найдено небольшое количество РКИ по использованию добавок кальция для детей, беременных и кормящих женщин, а также по использованию добавок железа и цинка для детей. Результаты, о которых сообщалось после приема кальция, включали концентрацию свинца в крови, грудном молоке и костях; результаты, о которых сообщалось после приема добавок железа и цинка, включали концентрацию свинца в крови, а также когнитивные и поведенческие показатели. Исследования с цинком представили доказательства с умеренной степенью достоверности об отсутствии пользы. Поэтому никаких рекомендаций не было вынесено. Были выявлены небольшие отдельные исследования комбинаций кальция с витаминами A, C или D, в большинстве из которых участвовало менее 100 пациентов. Но представленных ими доказательств было недостаточно, чтобы вынести рекомендацию. Не было найдено исследований, отвечающих критериям включения для других витаминов или минералов. Доступные исследования проводились с участием пациентов с относительно низкой концентрацией свинца в крови, и в них не рассматривался вопрос о том, будут ли такие меры полезными для пациентов со значительным (концентрация свинца в крови >45 мкг/дл) или тяжелым (концентрация свинца в крови >70 мкг/ дл) отравлением свинцом. Исследуемые популяции состояли из пациентов с дефицитом исследуемого питательного вещества и пациентов с адекватным питанием. В целом достоверность доказательств была от умеренного до очень низкого уровня (9). Таблицы GRADE с резюме результатов и таблицы доказательств для принятия решений представлены в дополнительных онлайн-материалах (веб-приложение). Конкретных исследований, в которых рассматривались бы вопросы ценности, справедливости, осуществимости или приемлемости применения пищевых добавок после попадания свинца внутрь организма, выявлено не было. Однако в разделах 7.2.3 и 7.2.5 представлены некоторые наблюдения. Рекомендации ВОЗ для детей, а также для беременных и кормящих женщин представлены ниже. Соображения по внедрению мер по улучшению питания приведены в разделе 7.2.6. 7.2.2 Рекомендации для детей ≤10 лет 1 / Ребенку (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/дл, у которого наблюдается или может наблюдаться недостаточное потребление кальция, рекомендуется прием кальциевых добавок. Заметки. Доза кальциевых добавок должна быть достаточной для того, чтобы общее потребление кальция соответствовало национальной рекомендованной норме потребления питательных веществ в соответствии с возрастом. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства были получены в ходе четырех РКИ, два из которых были плацебо-контролируемыми. Исследования были небольшими, а популяции различались по возрасту, концентрации свинца в крови, потреблению кальция и дозе кальция. Поэтому эти исследования не объединяли (9, веб-приложение). В самом крупном исследовании (400 человек, различное регулярное потребление кальция) средняя концентрация свинца в крови в группе вмешательства была на 5 мкг/дл ниже (95% ДИ, –6,42; –3,58 мкг/дл), чем в контрольной группе после 3-х месяцев приема 500 мг кальция с меньшим эффектом в группе, принимавшей 250 мг кальция (190). Эффект лечения по-прежнему наблюдался после многофакторного регрессионного анализа с контролем качества питания и потребления кальция с пищей. В двух небольших исследованиях (общее количество участников 116) было продемонстрировано снижение концентрации свинца в крови (191, 192). А исследование с участием детей (n = 88) с адекватным потреблением кальция, которые получали пищевые добавки для достижения суточной нормы потребления 1800 мг, не показало никакого эффекта лечения (193). Нежелательные явления оценивались в трех исследованиях, и ни одного из них не наблюдалось (191–193). Достоверность доказательств, представленных в этих исследованиях, была оценена как очень низкая из-за риска систематической ошибки и неточности. Группа по разработке руководства отметила снижение концентрации свинца в крови, связанное с применением кальция в некоторых исследованиях, и отсутствие нежелательных явлений. Также было отмечено, что для детей, чье ежедневное потребление кальция находится ниже рекомендуемых значений, увеличение потребления кальция имеет другие преимущества для здоровья, а именно поддержание здоровья костей (194). По этим причинам сильная рекомендация считалась подходящей для детей с недостаточным потреблением кальция, несмотря на доказательства с очень низкой степенью достоверности. Группа подчеркнула, что это вмешательство является лишь одним из компонентов общего лечения лиц, подвергшихся воздействию свинца, наиболее важным из которых является удаление или контроль источников свинца. Витамин D важен для усвоения кальция и гомеостаза, поэтому поддерживать адекватное потребление витамина D необходимо (195). Дополнительная информация по внедрению представлена в разделе 7.2.6. 48 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 2 / Ребенку (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/дл, у которого обнаружен или может быть обнаружен дефицит железа, рекомендуется прием добавок железа. Заметки. Доза должна соответствовать руководящим принципам ВОЗ (196, 197) или стандартной клинической практике. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства для этого вмешательства были получены из одного небольшого РКИ (n = 135) с участием детей с дефицитом железа (ферритин в сыворотке крови, <15 мкг/л) и двух больших РКИ с участием детей, у большинства из которых не было дефицита железа (9, веб-приложение). У детей с дефицитом железа после 16 недель приема элементарного железа в дозе 15 мг при ежедневном потреблении обогащенных продуктов питания или при потреблении необогащенных продуктов питания средняя концентрация свинца в крови была на 2,1 мкг/дл ниже в группе с потреблением продуктов, обогащенных железом (95% ДИ не подлежит расчету). Значительно меньше детей в группе, получавшей железо, имели концентрацию свинца в крови ≥10 мкг/дл с коэффициентом риска 0,52 (95% ДИ, от -0,23 до 0,51) (P < 0,001) (198). Это исследование представило доказательства с очень низкой степенью достоверности об эффекте лечения. В двух РКИ с участием детей с дефицитом железа, получавших 9,75 мг или 8 мг элементарного железа, разница в снижении концентрации свинца в крови была крайне незначительной (199, 200). Различие средних значений снижения концентрации свинца в крови между группой пациентов, получавших лечение, и группой пациентов, получавших плацебо, составило 0,14 мкг/ дл (95% ДИ, –0,23; 0,51) в крупном исследовании (n = 304) (199) и 0,5 мкг/дл (95% ДИ не подлежит расчету) в другом исследовании (n = 227) (200). Соответствующие исследования когнитивных и поведенческих результатов не выявили различий между группой вмешательства и группой плацебо (200–202). Эти исследования представили доказательства с умеренной степенью достоверности об отсутствии эффекта лечения. Несмотря на доказательства с очень низкой степенью достоверности в отношении детей с дефицитом железа, группа по разработке руководства вынесла сильную рекомендацию по следующим причинам: i) как дефицит железа, так и воздействие свинца приводят к анемии и нарушению когнитивного развития у детей и могут иметь аддитивный или синергетический эффект; ii) существующее руководство ВОЗ рекомендует коррекцию дефицита железа у детей для предотвращения анемии (196); и iii) дефицит железа приводит к повышенному всасыванию свинца в ЖКТ и может повышать риск развития извращенного аппетита при попадании свинца внутрь организма (20, 203). Дополнительная информация по внедрению представлена в разделе 7.2.6. Для детей, не страдающих дефицитом железа, были получены доказательства с умеренной степенью достоверности, свидетельствующие об отсутствии эффекта лечения, поэтому группа по разработке руководства не вынесла рекомендацию. 7.2.3 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость в отношении добавок кальция и железа у детей Снижение концентрации свинца в крови и другие преимущества для здоровья от применения добавок кальция и железа будут считаться желаемыми результатами и будут оценены опекунами детей. Соображения справедливости в вопросах здравоохранения включают тот факт, что дети из экономически неблагополучных и обездоленных групп населения несут наибольшее бремя воздействия свинца, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода (151). Дефицит питательных веществ, в том числе кальция (194) и железа (197), также распространен среди этих групп населения, и устранение этого дефицита имеет важные преимущества для здоровья независимо от прекращения воздействия свинца. Таким образом, ожидается, что эти вмешательства будут приемлемыми для опекунов детей. Однако предоставление добавок кальция или железа может причинить вред, если они используются вместо таких мер, как снижение и устранение воздействия свинца. Что касается осуществимости, то несмотря на то, что пероральные препараты кальция не входят в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей (204), добавки кальция, подходящие для детей, доступны по разным ценам (205). Добавки железа могут вызывать запор и дискомфорт в животе, и эти эффекты могут нарушить соблюдение схемы лечения. Добавки включены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей для лечения железодефицитной анемии (204). РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 49 7.2.4 Рекомендации для беременных и кормящих женщин 1 / Беременной женщине с концентрацией свинца в крови ≥5 мкг/дл, у которой наблюдается или может наблюдаться недостаточное потребление кальция, рекомендуется прием кальциевых добавок. Заметки. Дозировка должна быть достаточной для повышения общего потребления кальция до уровня, установленного национальными рекомендациями по потреблению кальция беременными женщинами, или до рекомендуемого ВОЗ/ФАО значения потребления питательных веществ (1,2 г) (204). Препарат следует принимать сразу после диагностирования беременности и в течение всего срока беременности. Сильная рекомендация, доказательства с умеренной степенью достоверности. Обоснование В ходе систематического обзора выявлено только одно исследование, в котором были представлены доказательства умеренной степени достоверности о воздействии на концентрацию свинца в крови (9, веб-приложение). Речь идет о плацебо-контролируемом РКИ с участием 670 беременных женщин, ежедневно получавших 1,2 г добавки карбоната кальция (480 мг элементарного кальция) в течение всей беременности. У женщин среднесуточное потребление кальция перед исследованием составляло 900 мг. Добавка кальция привела к снижению концентрации свинца в крови на 11% (95% ДИ, от -17,8% до -3,7%) с более выраженным эффектом у женщин, которые соблюдали режим лечения (206). У исследуемой популяции среднее геометрическое значение концентрации свинца в крови было <5 мкг/дл, и только у 37% концентрация свинца была ≥5 мкг/дл. Однако анализ этой подгруппы также показал более значительное снижение (на 17%), чем в группе плацебо. Разница в концентрации свинца в крови также была выше у женщин, у которых концентрация свинца в надколеннике составляла >5 мкг/г костных минералов, что свидетельствует о том, что добавки кальция могут уменьшить мобилизацию свинца из кости. При формулировании этой рекомендации группа по разработке руководства приняла во внимание следующие факторы. Во время беременности увеличивается физиологическая потребность матери в кальции для формирования скелета плода, и часть этой потребности удовлетворяется за счет повышенной резорбции костей. У матерей, подвергшихся воздействию свинца, этот процесс высвобождает свинец из запасов костной ткани в кровь, подвергая риску как мать, так и плод (100). Воздействие свинца приводит к неблагоприятным исходам беременности, включая повышенный риск гипертонии (16, 93, 136), замедление роста плода (16, 136) и преждевременные роды (16, 34). Исследование представило доказательства с умеренной степенью достоверности о том, что введение низкой дозы кальция приводит к снижению концентрации свинца в крови, возможно, за счет уменьшения мобилизации свинца из костей. Доказательств для других приоритетных результатов, таких как живорождение, выявлено не было. В целом беременным женщинам важно потреблять адекватное количество кальция для защиты от риска гипертензивных расстройств, включая преэклампсию, и связанных с ними проблем, таких как преждевременные роды и смерть новорожденного. В систематическом обзоре беременных женщин в целом имеются доказательства с низкой степенью достоверности о том, что прием высоких доз кальция (>1 г/день) может снизить риск преэклампсии и преждевременных родов, особенно у женщин с низким содержанием кальция в рационе (207). В этом обзоре также были обнаружены ограниченные доказательства того, что добавки кальция в низких дозах могут приводить к снижению частоты появления преэклампсии, артериальной гипертензии и госпитализации новорожденных в отделения интенсивной терапии. Группа по разработке руководства приняла во внимание доказательства с умеренной степенью достоверности о пользе потребления добавок кальция женщинами с низким уровнем потреблением кальция для снижения концентрации свинца в крови и получения более широких преимуществ для исходов беременности. Группа сочла, что вынесение сильной рекомендации оправдано. Поскольку оптимальная доза кальция не установлена, рекомендуется доза, достаточная для соответствия установленным на национальном уровне нормативным значениям потребления или рекомендуемому ВОЗ/ФАО значению потребления (195). Добавки кальция следует начинать принимать сразу же после диагностирования факта беременности и продолжать прием на протяжении всей беременности. Дополнительная информация по внедрению представлена в разделе 7.2.6. Послеродовой уход в Непале. Автор: ВОЗ / Кристофер Блэк (Christopher Black) 50 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 2 / Начало или продолжение приема добавок кальция рекомендуется кормящим женщинам, у которых концентрация свинца в крови составляет ≥5 мкг/дл. Соблюдать эту рекомендацию следует на протяжении всего периода лактации. Условная рекомендация, доказательства от низкой до очень низкой степени достоверности Обоснование Было выявлено только одно РКИ, в котором были представлены доказательства с низкой степенью достоверности о воздействии на концентрацию свинца в крови. Еще одно исследование представило доказательства с очень низкой степенью достоверности о влиянии на концентрацию свинца в грудном молоке (9, веб-приложение). В РКИ 617 кормящих женщин в течение 6 месяцев получали 1,2 г элементарного кальция или плацебо (208). У женщин средняя концентрация свинца в крови составляла около 9 мкг/дл. В группе, получавшей добавки, наблюдалось небольшое снижение концентрации свинца в крови, а эффект был выше у женщин, которые на >50% были привержены лечению и имели более высокие концентрации свинца в надколеннике (>5 мкг/г костных минералов). У женщин из этой группы средняя концентрация свинца в крови была на 1,16 мкг/дл ниже (95% ДИ, от -2,08 до -0,23), чем у женщин из группы плацебо. В связанном исследовании концентрации свинца в грудном молоке не было выявлено существенной разницы в концентрации свинца в различные периоды времени между женщинами, получавшими кальций, и женщинами, получавшими плацебо. Однако скорость снижения концентрации была на 5–10% выше в группе, получавшей кальций, во время лактации (209). Кроме того, доказательства с очень низкой степенью достоверности свидетельствуют о том, что прием добавок кальция приводит к уменьшению высвобождения свинца из костей у кормящих женщин (208). Доказательства пользы от приема добавок кальция были очень ограниченными, хотя было выдвинуто предложение о большей пользе у женщин, подвергшихся более высокому воздействию свинца в прошлом и имеющим значительные запасы свинца в костной ткани. Доказательств для других приоритетных результатов выявлено не было. Резорбция костей продолжается во время лактации. Было показано, что концентрация свинца в крови в этот период повышается (100). Кроме того, небольшое количество свинца выделяется из крови в грудное молоко (101). Существует неопределенность в отношении роли пищевого кальция в предотвращении резорбции костей во время лактации. Руководство ВОЗ/ФАО по потребности кормящих женщин в минералах не содержит рекомендаций по потреблению кальция (195). Однако взаимодействие между свинцом и кальцием является сложным, и, поскольку это может принести общую пользу для здоровья девочек и женщин, группа по разработке руководства выдвинула условную рекомендацию в отношении приема добавки кальция кормящими женщинами. Дополнительная информация по внедрению представлена в разделе 7.2.6. 7.2.5 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость в отношении добавок кальция беременными и кормящими женщинами Исследований, специально посвященных этим проблемам у женщин, подвергшихся воздействию свинца, найдено не было. Тем не менее были доступны некоторые доказательства в отношении беременных женщин в целом. Качественный систематический обзор ожиданий женщин относительно дородовой помощи показал, что при наличии надлежащих, умеренных и ограниченных ресурсов женщины ценят положительный опыт в период беременности, включая эффективную клиническую практику, а именно прием пищевых добавок, а также актуальную и своевременную информацию о диете и питании (210). Соображения справедливости в вопросах здравоохранения включают тот факт, что наибольшее бремя воздействия свинца ложится на экономически неблагополучные и обездоленные группы населения, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Бедные женщины в этих странах не имеют хорошего образования и живут в сельской местности, имеют более низкий охват медицинской помощью и худшие показатели здоровья по сравнению с женщинами, находящимися в более благоприятных условиях (211). Они также более подвержены недостаточному потреблению кальция (211). Обеспечение кальциевыми добавками, особенно если оно является частью программы дородовой и послеродовой помощи, может обеспечить равенство в вопросах здравоохранения при условии, что эти меры не заменяют экологические мероприятия по устранению опасностей, связанных со свинцом. Что касается целесообразности, то препараты кальция включены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств (165) и в 64% национальных перечней основных лекарственных средств (212). Несмотря на то что таблетки кальция обычно большие и могут показаться невкусными некоторым женщинам, в вышеупомянутых РКИ более 80% испытуемых продемонстрировали >50% приверженность приему этой добавки (205, 208). 7.2.6 Рекомендации по внедрению мероприятий по применению добавок кальция и железа Медицинские работники, в частности семейные врачи, участковые медицинские сестры, педиатры, акушеры и фельдшеры-акушеры, должны быть обучены выявлению факторов риска воздействия свинца, а также профилактике, диагностике и лечению отравления свинцом. Лечение случаев отравления свинцом требует доступа к лабораторным услугам для измерения концентрации свинца в крови. Доступно руководство ВОЗ по выбору аналитических методов и созданию лабораторной службы для этих целей (142). Во всех случаях необходимо консультировать пациентов по вопросам питания, чтобы способствовать разнообразию рациона и сочетанию продуктов, которые улучшают усвоение кальция и железа. Вместе с этим следует консультировать пациентов по источникам воздействия свинца и методам снижения воздействия. Беременным женщинам эта информация может быть предоставлена во время плановых посещений женской консультации (213). Кальций и железо могут конкурировать между собой за усвоение. Поэтому при приеме обеих добавок их следует принимать в разное время дня (187). РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 51 Хелатирующие агенты являются антидотами при отравлении свинцом и включены в Перечень ВОЗ основных лекарственных средств. Автор: ВОЗ / Blink Media, Аманда Мастард (Amanda Mustard) 52 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Кальций Потребление кальция можно оценить, изучив историю питания и сравнив потребление с рекомендованными в стране значениями (195). Поскольку оптимальная доза для смягчения последствий воздействия свинца неизвестна, группа по разработке руководства решила ссылаться на рекомендуемые значения суточной нормы потребления. Признано, что потребности в кальции могут различаться в разных культурах питания, поэтому следует по возможности использовать национальные руководства (195). При определении дозы для беременной или кормящей женщины медицинские работники должны учитывать потребление женщиной кальция из других источников, таких как лекарственные препараты (например, антацидные средства) (211). В то время как доказательства свидетельствуют в пользу добавления кальция, потребление кальция можно также улучшить за счет увеличения количества богатых кальцием продуктов в рационе, использования обогащенных продуктов питания или традиционных добавок, таких как сушеная рыба. Поскольку добавки кальция могут изготавливаться из природных источников, таких как кости животных, они могут быть загрязнены свинцом, поэтому при выборе продуктов следует соблюдать осторожность (214, 215). Витамин D важен для усвоения кальция и поддержания гомеостаза, поэтому необходимо поддерживать достаточное потребление витамина D. Для беременных женщин ВОЗ не рекомендует стандартный прием витамина D. Женщин следует уведомить о том, что солнечный свет является наиболее важным источником витамина D (216). При подозрении на дефицит витамина D можно принимать добавки с витамином D в соответствии с рекомендуемой в настоящее время нормой потребления питательных веществ 200 МЕ (5 мкг) в день (216). Детям рекомендуется пересмотреть потребление кальция в рационе питания через 3 месяца. Если его по-прежнему недостаточно и концентрация свинца в крови остается повышенной, следует рассмотреть вопрос о продлении срока приема добавок. При необходимости следует дополнительно исследовать источник воздействия свинца. Беременным женщинам следует принимать кальций на протяжении всего срока беременности и рассмотреть возможность продления приема препарата на период лактации. Железо Дефицит железа можно определить, оценив концентрацию ферритина в сыворотке крови и маркера воспаления (например, С-реактивного белка или α1-кислого гликопротеина) (217). Если ферритин сыворотки крови нельзя измерить, оценка анемии является неспецифическим маркером дефицита железа. Следует отметить, что анемия также может быть признаком отравления свинцом. Оптимальная доза и продолжительность приема добавок железа для смягчения последствий воздействия свинца неизвестны, поэтому следует обратиться к руководству ВОЗ по лечению дефицита железа (196, 197), в котором рекомендуется минимальная продолжительность лечения 3 месяца, после чего следует повторно оценить уровень содержания железа для оценки продолжения лечения (197). На территориях, эндемичных по малярии, прием добавок железа может нанести вред детям, которые не имеют регулярного доступа к эпиднадзору за малярией и ее лечению (196). Дети, больные малярией, могут быть в большей степени подвержены нейротоксическим эффектам свинца в случае воздействия высоких концентраций свинца (111). Эти два соображения следует учитывать при принятии решений о приеме добавок железа. Включение в рацион витамина С улучшит усвоение железа из рациона и добавок железа (195). 7.3 Хелаторная терапия у лиц, подвергшихся воздействию свинца 7.3.1 Введение Хелатирующие агенты — это фармацевтические препараты, которые на физико-химическом уровне связываются со свинцом и другими микроэлементами и способствуют их выведению из организма (218). Целью хелаторной терапии является облегчение почечной экскреции для уменьшения количества свинца в организме и потенциального устранения токсического воздействия и улучшения клинических результатов за счет снижения доступности свинца для связывания в местах его действия. Были рассмотрены четыре хелатирующих агента: димеркапрол, пеницилламин, натрия кальция эдетат и сукцимер (10–13). При оценке эффективности хелаторной терапии учитывались следующие критические и важные исходы. Критические исходы: • концентрация свинца в крови; • неврологические (когнитивные, нейроповеденческие и нейромоторные) эффекты от отравления свинцом, измеряемые стандартизированными утвержденными анализами; • смертность; • симптомы и признаки отравления свинцом, например абдоминальные колики и энцефалопатия; и • долгосрочные последствия для здоровья, на которые может повлиять воздействие свинца, такие как реакции со стороны сердечно-сосудистой системы и почек. Важные исходы: • экскреция свинца с мочой; • мобилизация свинца из костей; и • нежелательные явления, связанные с хелаторной терапией. Ввиду важности предотвращения вредного воздействия свинца на детей без явного отравления свинцом были проанализированы исследования с участием детей с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл отдельно для исходов, по которым были доступны данные. Обзор фактических данных выявил очень мало рандомизированных или нерандомизированных контролируемых исследований. Большинство найденных данных были получены из ретроспективных или проспективных серий случаев. Проспективные исследования не включали контроль затрудняющего интерпретацию эффекта устранения воздействия свинца, что является важным аспектом лечения. Это затрудняло дифференцирование влияния хелаторной терапии и устранения воздействия свинца на изучаемые исходы. Таким образом, достоверность доказательств для большинства исходов была очень низкой. Единственным слепым, рандомизированным, плацебо- контролируемым исследованием хелаторной терапии было исследование с участием детей, подвергшихся воздействию свинца (TLC), с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл, которых лечили сукцимером. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 53 Таблицы GRADE с резюме результатов по хелаторной терапии у детей, подростков и небеременных женщин, а также таблицы доказательств для принятия решений представлены в дополнительных онлайн-материалах (веб-приложение). Доказательства для хелаторной терапии во время беременности описаны в разделе 7.3.7. 7.3.2 Обзор рекомендаций в отношении хелаторной терапии Рекомендации в отношении хелаторной терапии дифференцированы в зависимости от пороговых концентраций свинца в крови, возраста, пола и тяжести отравления свинцом. Ведение беременных женщин описано в разделе 7.3.7. Хелаторная терапия обычно не показана лицам с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл, что обсуждается в рекомендациях ниже. Дополнительная информация об использовании хелаторной терапии, а также критерии госпитализации и выбор хелатирующих агентов приведена в разделе 7.3.9. Как описано в разделе 4.3, абсорбированный свинец распределяется в крови, мягких тканях и костях. При хроническом отравлении запасы свинца в костной ткани являются существенными и свинец может сохраняться там в течение многих лет. Лишь некоторая часть свинца в костях способна непосредственно мобилизоваться хелатирующими агентами. После проведения хелаторной терапии концентрация свинца в крови может повторно повыситься, поскольку свинец, накопленный в мягких тканях и костях, высвобождается и концентрация в крови заново достигает равновесия. Поэтому важно повторно проверять концентрацию свинца в крови после наступления такого равновесия, чтобы определить необходимость проведения дальнейшего хелатирования. Применяются следующие принципы. • Как и во всех случаях воздействия свинца, необходимо принять меры для выявления источника свинца и прекращения его воздействия, так как это будет способствовать снижению концентрации свинца в крови и смягчит клинические проявления токсичности. • При применении этих рекомендаций к отдельным пациентам необходимо также учитывать и проводить клиническую оценку в соответствии с потенциальной уязвимостью к отравлению свинцом, а также оценку обстоятельств, характера и степени хроничности воздействия, выполнять оценку клинических особенностей, концентрации свинца в крови или тенденций изменения концентрации, а также учитывать место проведения лечения. Также может потребоваться некоторая поправка на возможную погрешность при измерении концентрации свинца в крови. • По возможности хелатирование должно проводиться врачом- токсикологом или другим практикующим врачом, имеющим опыт лечения отравлений свинцом, или после консультации с таким врачом. • Концентрацию свинца в крови необходимо повторно оценить через 2–4 недели после окончания хелатирования, причем при более высоких исходных концентрациях свинца в крови интервал должен быть короче. Это необходимо, чтобы определить, продолжается ли воздействие свинца и/или эффективно ли хелатирование для снижения концентрации свинца в крови. Последующее лечение зависит от концентрации свинца в крови, как указано в данном руководстве. 7.3.3 Рекомендации для детей в возрасте ≤10 лет 1 / Ребенку (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови ≥45 мкг/дл рекомендуется пероральная или парентеральная хелаторная терапия. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. 2 / Для ребенка (в возрасте ≤10 лет) с концентрацией свинца в крови 40–44 мкг/дл в случае наличия сомнений в точности измерения, при сохраняющейся повышенной концентрации свинца в крови, несмотря на меры по прекращению воздействия, или при наличии значительных клинических признаков отравления свинцом следует рассмотреть возможность проведения пероральной хелаторной терапии. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. 3 / Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния ребенка в возрасте ≤10 лет с концентрацией свинца в крови ≥70 мкг/дл на предмет признаков клинического ухудшения, включая регулярные неврологические обследования, во время и после хелаторной терапии, пока концентрация остается высокой. Правила надлежащей практики. 54 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 4 / Ребенку (в возрасте ≤10 лет) со свинцовой энцефалопатией рекомендуется срочная госпитализация и парентеральная хелаторная терапия. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства для этих рекомендаций были получены из ряда исследований с участием детей, подвергшихся воздействию свинца, в которых изучалось влияние хелатирования на детей с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл, а также небольших квазирандомизированных исследований, небольших серий случаев и исследований с историческим контролем с участием детей с более высокими концентрациями свинца в крови (10–13, веб-приложение). Исследование с участием детей, подвергшихся воздействию свинца, представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сукцимера с участием 780 детей в возрасте ≤3 лет. И группа лечения, и группа плацебо были удалены из зоны воздействия свинца. Целый ряд исследований изучали краткосрочные и долгосрочные результаты (219–224). Испытание представило доказательства с умеренной степенью достоверности о начальном более быстром снижении концентрации свинца в крови в течение первых 6 месяцев, которое не сохранялось до 12 месяцев. Имелись доказательства с низкой и умеренной степенью достоверности об отсутствии пользы для других критических или важных исходов, таких как когнитивное, поведенческое и нервно-мышечное развитие. Статистически значимая связь между снижением концентрации свинца в крови и повышением показателей когнитивных способностей наблюдалась только в группе плацебо. В этой группе было отмечено увеличение на четыре балла на каждые 10 мкг/дл снижения концентрации свинца в крови (223). Хелатирование сукцимером привело к небольшому снижению роста у детей в возрасте 7 лет (224). В целом группа по разработке руководства сочла, что соотношение рисков и пользы для детей с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл свидетельствует в пользу отказа от хелаторной терапии, поскольку устранение воздействия свинца считается достаточной мерой. Не было найдено эквивалентных исследований по использованию других хелатирующих агентов при лечении детей с концентрацией свинца в крови <45 мкг/дл. Однако группа по разработке руководства сочла маловероятным, что другие агенты дадут иные результаты в отношении пользы, а хелатирующие агенты со значительным профилем побочных эффектов могут быть более вредными (см. врезку 1 в разделе 8.4). Уровень свинца в крови ≥45 мкг/дл Для детей с концентрацией свинца в крови ≥45 мкг/дл не проводилось исследований отдельных хелатирующих агентов или комбинаций хелатирующих агентов, подобных испытанию с участием детей, подвергшихся воздействию свинца, а достоверность доказательств для всех исходов была очень низкой (10–13, веб-приложение). Отсутствие контрольной группы в большинстве исследований означало, что результаты были неоднозначными из-за эффекта устранения воздействия свинца. Сообщалось о быстром снижении концентрации свинца в крови до значений в диапазоне от 39% до 79% от исходного значения и об увеличении экскреции свинца с мочой. В нескольких исследованиях, в которых сообщалось о симптомах и признаках отравления свинцом, отмечалась регрессия или улучшение симптомов. В случаях тяжелой нейротоксичности у некоторых детей оставались такие последствия, как умственная отсталость и судорожные расстройства. Таких последствий было меньше, чем в контрольной группе, которая не получала хелатирующие агенты (225–227). Несмотря на ограниченную доступность хелатирующих агентов во многих странах с низким и средним уровнем дохода, группа по разработке руководства решила, что сильная рекомендация по хелаторной терапии у детей с концентрацией свинца в крови ≥45 мкг/дл является оправданной, независимо от того, были ли у ребенка клинические признаки отравления свинцом. Это связано с тем, что дети особенно уязвимы к нейротоксичности свинца с возможными долгосрочными неврологическими, когнитивными и поведенческими расстройствами (см. раздел 4.4). Активное выведение свинца из организма может дать дополнительную пользу по сравнению с устранением воздействия свинца. Уровень свинца в крови 40–44 мкг/дл Группа по разработке руководства вынесла условную рекомендацию по пероральному приему хелатирующих агентов у детей с пограничными, но постоянно повышенными концентрациями свинца в крови. В ней была отражена озабоченность по поводу точности измерения уровня свинца в крови, которая зависит от используемого метода, оборудования и наличия в лаборатории надлежащего контроля качества. Это особенно важно в странах с низким и средним уровнем доходов, где лаборатории часто не имеют достаточных ресурсов, но это также может быть проблемой в странах с надлежащим уровнем ресурсов. Например, в США федеральным требованием к приемлемой аналитической эффективности при измерении концентрации свинца в крови является точность ±4 мкг/дл, хотя многие лаборатории работают с более высокой точностью (228). Кроме того, концентрация свинца в крови дает лишь частичное представление о риске токсичности. Существуют некоторые различия в воздействии свинца на здоровье при определенных концентрациях. Таким образом, хелатирование рекомендуется детям с концентрацией свинца в крови 40–44 мкг/дл, детям с постоянно повышенными концентрациями свинца в крови после прекращения воздействия, детям с симптомами и признаками отравления свинцом или же в случае возникновения сомнений по поводу точности измерения свинца в крови. Решение о хелатировании должно приниматься в каждом конкретном случае, лучше всего под руководством врача-токсиколога или другого практикующего врача, имеющего опыт лечения отравлений свинцом. Предлагается пероральный прием хелатирующего агента, поскольку он менее инвазивен, чем парентеральное лечение. В таком случае ребенку вряд ли потребуется госпитализация. Уровень свинца в крови ≥70 мкг/дл У детей раннего возраста с очень высокими концентрациями свинца в крови (≥70 мкг/дл) чаще, чем у взрослых, развивается тяжелая неврологическая токсичность, а именно свинцовая энцефалопатия, и их состояние может быстро ухудшаться, особенно при продолжающемся воздействии свинца (115). Надлежащей клинической практикой считается тщательное наблюдение за такими детьми путем регулярного неврологического обследования для выявления любых признаков ухудшения состояния. В зависимости от обстоятельств наблюдение может проводиться как стационарно, так и амбулаторно, как описано в разделе 7.3.9. Любой признак свинцовой энцефалопатии у детей может быть опасен для жизни и связан с необратимыми повреждениями нервной системы, такими как умственная отсталость и судорожные расстройства (115). По этой причине, несмотря на то что достоверность доказательств была очень низкой, группа по разработке руководства порекомендовала вынести сильную рекомендацию в отношении госпитализации и парентеральной хелаторной терапии (см. раздел 7.3.9 о выборе хелатирующих агентов). РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 55 7.3.4 Рекомендации для небеременных подростков (в возрасте 11–18 лет) и взрослых (в возрасте ≥19 лет) с концентрацией свинца в крови 45–70 мкг/дл 1 / Для небеременной девочки-подростка или женщины детородного возраста, у которой концентрация свинца в крови составляет 45–70 мкг/дл, но у которой нет клинических признаков отравления свинцом, следует рассмотреть возможность проведения пероральной хелаторной терапии. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства для использования хелатирования у подростков и взрослых в основном были получены из серии неконтролируемых случаев (10–13, веб-приложение). Большинство случаев среди взрослых связаны с профессиональным воздействием на мужчин. Лица старших возрастных групп менее уязвимы к развитию серьезной неврологической токсичности, чем дети. Хелатирование обычно назначается при высоких концентрациях свинца в крови. Группа по разработке руководства посчитала, что хелаторная терапия у девочек и женщин детородного возраста с концентрацией свинца в крови в диапазоне 45–70 мкг/дл, даже при отсутствии клинических признаков отравления свинцом, может быть выделена в особый случай. Обоснование заключается в том, что усиленное выведение свинца может уменьшить количество свинца, доступного для отложения в костях, а для людей с хроническим воздействием может также высвободить некоторое количество свинца из костей в хелатообразующий пул для выведения. Это могло бы послужить защитной мерой на будущее, когда девочка или женщина забеременеет и свинец будет высвобождаться в кровь из запасов в костной ткани, тем самым подвергая риску плод и повторному риску мать. Поскольку клинически здоровый пациент не требует госпитализации, прием перорального хелатирующего агента является предпочтительным (см. выбор хелатирующих агентов в разделе 7.3.9). Признавалось также, что не все девочки или женщины захотят проходить хелаторную терапию, если у них не будет симптомов отравления свинцом. Поэтому рекомендация была условной. Решение об использовании хелатирующих агентов следует принимать после того, как пациент обсудит с врачом потенциальную пользу и возможный вред. О хелатировании во время беременности см. раздел 7.3.7. 2 / Для пациента мужского пола в возрасте ≥11 лет или женщины недетородного возраста, у которых концентрация свинца в крови составляет 45–70 мкг/дл, но клинические признаки отравления свинцом отсутствуют, хелаторная терапия не показана. Однако пациент должен пройти повторное обследование по прошествии 2–4 недель, чтобы убедиться, что концентрация свинца в крови снижается и пациент чувствует себя хорошо. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Воздействие свинца может создать трудности в обучении на важнейших этапах жизни. Автор: ВОЗ / NOOR / Себастьян Листе (Sebastian Liste) 56 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 3 / Небеременному подростку или взрослому с концентрацией свинца в крови 45–70 мкг/дл и с легкими или умеренными клиническими признаками отравления свинцом (такими как боль в животе, запор, артралгия, головная боль, вялость) рекомендуется проведение хелаторной терапии. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства для этой группы пациентов были получены из небольших серий случаев, обычно без участия контрольной группы. У пациентов наблюдались разные концентрации свинца в крови, поэтому невозможно было выделить конкретные диапазоны и результаты (10–13, веб-приложение). Было очень мало случаев среди подростков. Большинство случаев воздействия на взрослых были профессиональным воздействием. Хелаторная терапия привела к изменяемому, но быстрому снижению концентрации свинца в крови до значений в диапазоне от 9% до 95% от значения до лечения и к увеличению экскреции свинца с мочой. В некоторых исследованиях отмечались значительные межиндивидуальные и внутрииндивидуальные различия в экскреции свинца с мочой во время хелатирования. Большинство симптомов и признаков отравления свинцом улучшились в течение 1,5–14 дней, хотя для некоторых неврологических симптомов, таких как слабость, потребовалось больше времени. Не было обнаружено никаких доказательств в отношении влияния хелаторной терапии на долгосрочные последствия воздействия свинца, такие как повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек. Для пациентов без симптомов или признаков отравления свинцом баланс пользы и вреда от хелаторной терапии по сравнению с одним лишь устранением источника воздействия свинца остается неясным. Группа по разработке руководства посчитала, что упор следует делать на устранение источника воздействия, а не на хелаторную терапию. Однако концентрацию свинца в крови и клиническое состояние пациента следует повторно оценить через 2–4 недели, чтобы убедиться в отсутствии воздействия. Группа вынесла условную рекомендацию, так как некоторые врачи и пациенты могут предпочесть хелаторную терапию. Когда у пациентов наблюдаются легкие или умеренные клинические признаки отравления свинцом, преимущества хелаторной терапии по сравнению с устранением источника воздействия остаются неясными. Поскольку хелаторная терапия приводит к быстрому улучшению симптомов, некоторые пациенты могут предпочесть такое лечение. Была внесена условная рекомендация по хелаторной терапии, так как в конечном счете принятие решения о хелатировании зависит от конкретного случая. Информация о выборе хелатирующих агентов представлена в разделе 7.3.9. О хелатировании во время беременности см. раздел 7.3.7. 7.3.5 Рекомендации для небеременных подростков (в возрасте 11–18 лет) и взрослых (в возрасте ≥19 лет) с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл 1 / Подросток или взрослый с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл должен находиться под пристальным наблюдением на предмет признаков клинического ухудшения, независимо от того, проводится хелаторная терапия или нет. Правила надлежащей практики Обоснование Состояние некоторых пациентов с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл может внезапно ухудшиться без проявления продромальных симптомов и признаков. Надлежащей клинической практикой считается тщательное наблюдение за клиническим состоянием и концентрацией свинца в крови таких пациентов в стационарных или амбулаторных условиях (см. раздел 7.3.9). Пациентов, состояние которых ухудшается или у которых концентрация свинца в крови не снижается или наблюдается медленное снижение, несмотря на устранение источника воздействия, следует повторно оценить на предмет проведения хелаторной терапии, если таковая не проводилась. 2 / Для небеременного подростка или взрослого с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл, но без выраженных неврологических признаков токсичности рекомендуется проведение хелаторной терапии. Условная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 57 3 / Небеременному подростку или взрослому с концентрацией свинца в крови >70–100 мкг/дл и с выраженными неврологическими признаками отравления свинцом (например, раздражительность, сонливость, атаксия, конвульсии, кома) или свинцовой энцефалопатией рекомендуется проведение срочной парентеральной хелаторной терапии. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Доказательства для этой группы пациентов были получены из небольших серий случаев, обычно без участия контрольных групп, а следовательно, имели очень низкую степень достоверности (10–13, веб-приложение). У пациентов наблюдались разные концентрации свинца в крови, самая высокая из которых составляла 710 мкг/дл, поэтому было невозможно выделить конкретные диапазоны и исходы. Как описано выше, хелаторная терапия приводила к быстрому снижению концентрации свинца в крови, увеличению экскреции свинца с мочой и улучшению симптомов и признаков отравления свинцом. Свинцовая энцефалопатия является атипичным состоянием для взрослых. Было выявлено только три случая, во всех из которых наблюдалось улучшение после хелатирования. Отсутствие значительных неврологических признаков Группа по разработке руководства признала, что не все врачи будут назначать хелатирующие агенты для пациентов, которые клинически здоровы или имеют только легкие или умеренные признаки отравления свинцом, но не имеют значительных неврологических признаков, несмотря на высокие концентрации свинца в крови. В зависимости от обстоятельств воздействия и тяжести отравления, некоторые врачи ожидали, что устранение источника воздействия приведет к улучшению состояния пациента. По этой причине была вынесена условная рекомендация в отношении применения хелаторной терапии. Наличие значительных неврологических признаков Для пациентов со значительными неврологическими признаками отравления свинцом, в частности с энцефалопатией, доказательства с очень низкой степенью достоверности свидетельствуют о том, что хелатирование может улучшить показатели выживаемости. Несмотря на ограниченную доступность хелатирующих агентов во многих странах с низким и средним уровнем дохода, группа по разработке руководства решила, что сильная рекомендация по применению хелаторной терапии является оправданной, поскольку свинцовая энцефалопатия является опасным для жизни состоянием. О хелатировании во время беременности см. раздел 7.3.7. Информация о выборе хелатирующих агентов представлена в разделе 7.3.9. 7.3.6 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость в отношении хелатирования у детей, небеременных подростков и взрослых Считалось, что опекуны детей и подростков, получивших отравление свинцом, а также взрослые, подвергшиеся воздействию свинца, оценят устранение токсического воздействия и повышение показателя выживаемости. Данные экономического моделирования в стране с высоким уровнем дохода показали, что родители готовы оплатить курс хелатирования, чтобы снизить содержание свинца в организме ребенка. Однако применимость моделирования к другим условиям остается неизвестной (229). Соображения справедливости в вопросах здравоохранения включают гораздо больше случаев воздействия свинца среди экономически неблагополучных и обездоленных групп населения (151), а также в условиях неэффективного регулирующего контроля за источниками воздействия свинца, такими как окружающая среда. Нарушение нейрокогнитивного развития сопряжено с высокими личными и социальными издержками, т. е. потерей заработка, потерей налоговых поступлений и повышенным риском антиобщественного поведения (121, 230). Несмотря на существование закономерной связи между хелаторной терапией и усиленным выведением свинца, отсутствуют доказательства в отношении предотвращения долгосрочных последствий воздействия свинца для когнитивных способностей и поведения; поэтому вопрос о влиянии на обеспечение равенства в вопросах здравоохранения остается неясным. Предоставление хелаторной терапии этим группам может причинить вред, если терапия назначается вместо мер по прекращению воздействия свинца, таких как выявление и удаление источника воздействия. В Примерные перечни ВОЗ основных лекарственных средств включены четыре хелатирующих агента (169, 204). Однако доступность хелатирующих агентов в разных странах различается. Проведенный в 2019 г. анализ 137 национальных перечней основных лекарственных средств, показал, что пеницилламин был включен в 70 перечней (51%), димеркапрол — в 59 (43%), натрия кальция эдетат — в 41 (30%), а сукцимер — только в 8 перечней (6%). Все четыре хелатирующих агента были включены в перечень только в четырех странах (212). Этот результат свидетельствует о целесообразности рекомендаций. К факторам, которые могут повлиять на приемлемость хелаторной терапии, относится продолжительность лечения, а также манера ее проведения (стационарно или амбулаторно), поскольку эти факторы влияют на стоимость и удобство. В случае отравления легкой и средней степени тяжести, когда по клиническим причинам госпитализация не является необходимой, опекуны детей и пациенты могут предпочесть пероральную терапию парентеральной терапии, поскольку она менее болезненна и ее можно проводить дома. Обеспечение соблюдения режима лечения при длительных курсах хелаторной терапии может оказаться непростой задачей, особенно если требуется многократное пребывание в стационаре или посещение медицинских учреждений. 58 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 7.3.7 Рекомендации в отношении хелаторной терапии во время беременности Известно, что воздействие свинца во время беременности оказывает негативное воздействие как на мать, так и на плод. Оно включает повышенный риск гипертонии и, возможно, преэклампсии, замедление роста плода, снижение веса ребенка при рождении, преждевременные роды и самопроизвольный выкидыш. Риски повышаются при более высоких концентрациях свинца в крови (16, 34, 136). Во время беременности для формирования скелета плода кальций мобилизуется из костей, тем самым высвобождая накопленный свинец и подвергая риску плод и повторному риску мать (100). Единственным обнаруженным доказательством были отчеты о случаях, собранные в описательном обзоре (14, веб-приложение). Некоторые случаи получили недостаточное документальное отражение, а основными зарегистрированными конечными результатами были концентрации свинца в крови матерей и новорожденных. Было невозможно сделать выводы о влиянии хелаторной терапии на другие результаты, такие как обратимость токсических эффектов у плода. Для беременных женщин достоверность доказательств была очень низкой. В приведенных ниже рекомендациях проводится различие между беременными женщинами со свинцовой энцефалопатией, у которых имеются веские основания для проведения хелаторной терапии независимо от триместра беременности, и женщинами без энцефалопатии, у которых триместр беременности влияет на выбор лечения. Соображения по выбору хелатирующего агента приведены в разделе 7.3.9. Во всех случаях, независимо от концентрации свинца в крови, важно выявить и устранить источник (-и) воздействия, а также наблюдать за концентрацией свинца в крови. Кроме профессиональных и экологических источников, важными источниками воздействия свинца на некоторых беременных женщин являются извращенный аппетит (т. е. проглатывание почвы, глины или других материалов, содержащих свинец), а также использование лекарственных средств традиционной медицины и тонизирующих средств (136). После проведения лечения мать должна вернуться в среду, из которой были удалены источники воздействия свинца. В идеале хелатирование должно назначаться врачами, имеющими опыт лечения отравлений свинцом и ведения беременности с высоким риском, или по согласованию с ними. Следует отметить, что концентрация свинца в крови матери может варьироваться во время беременности: снижаться из-за гемодилюции во втором триместре и повышаться в третьем триместре и после родов (93). 1 / Беременной женщине со свинцовой энцефалопатией, независимо от триместра беременности, рекомендуется проведение срочной хелаторной терапии. Предпочтительный хелатирующий агент зависит от стадии беременности и имеющихся данных о безопасности применения при беременности. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Единственным доказательством в пользу использования хелаторной терапии у беременных женщин были отчеты о клинических случаях, большинство из которых касалось женщин в третьем триместре беременности. Лишь в двух случаях (у женщин без энцефалопатии) была проведена хелаторная терапия в течение первого триместра (14, веб-приложение). Единственным доказательством в пользу использования хелаторной терапии у беременных женщин со свинцовой энцефалопатией был один отчет о случае женщины в третьем триместре с хроническим воздействием свинца (231). Свинцовая энцефалопатия является опасным для жизни состоянием, поэтому выживаемость как матери, так и плода может быть под угрозой. Доказательства с очень низкой степенью достоверности в отношении других пациентов со свинцовой энцефалопатией показывают, что хелаторная терапия приводит к повышению показателей выживаемости. Группа по разработке руководства решила, что баланс потенциальной пользы и вреда служит аргументом в пользу назначения хелаторной терапии, и порекомендовала вынести сильную рекомендацию. Решение о том, какой агент использовать, зависит от обстоятельств (например, триместра беременности, наличия хелатирующего агента), побочных эффектов хелатирующего агента, включая риск повреждения плода в первом триместре, условий (например, наличие лечебных учреждений) и клинической оценки (например, какой хелатирующий (-ие) агент (-ы) наиболее безопасен (-ны) и эффективен (-ны) для введения). В первом триместре предпочтение следует отдавать желанию пациентки, если она может его выразить. РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 59 2 / Для беременной женщины с концентрацией свинца в крови ≥45 мкг/дл, с клиническими признаками отравления свинцом или без них, но без свинцовой энцефалопатии: (i) в первом триместре беременности: группа по разработке руководящих принципов не может вынести рекомендацию из-за неопределенного баланса рисков и пользы (см. Обоснование): Нет рекомендаций. (ii) во втором или третьем триместре: рекомендуется проведение хелаторной терапии. Сильная рекомендация, доказательства с очень низкой степенью достоверности. Обоснование Единственным обнаруженным доказательством были отчеты о случаях 18 женщин, большинство из которых находились в третьем триместре беременности (14, веб-приложение). Некоторые случаи получили недостаточное документальное отражение, а основными зарегистрированными конечными результатами были концентрации свинца в крови матерей и новорожденных. Не было выявлено никаких доказательств в отношении других конечных результатов, таких как обратимость токсических эффектов у плода. Единственными данными о проведении хелаторной терапии в течение первого триместра были отчеты о двух случаях с использованием сукцимера, которые были известны одному из членов группы по разработке руководства (14, веб-приложение). Первый триместр Для беременных женщин, у которых нет опасной для жизни свинцовой энцефалопатии и отсутствуют данные для оценки вреда и пользы хелаторной терапии, группа по разработке руководства не смогла вынести конкретных рекомендаций и пришла к выводу, что каждый случай следует рассматривать индивидуально. Решение о проведении хелаторной терапии следует принимать после обсуждения с беременной женщиной. Следует учитывать такие факторы, как тяжесть отравления и наличие конкретных хелатирующих агентов, поскольку риск побочных эффектов у плода варьируется. Согласно данным Администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (232), наиболее безопасным препаратом для использования в первом триместре беременности является натрия кальция эдетат (категория B: экспериментальные исследования на животных не демонстрируют риска для плода, а соответствующие исследования у беременных женщин отсутствуют). Следует избегать применения пеницилламина в первом триместре беременности. Второй и третий триместры В отчетах о конкретных случаях во втором и третьем триместре беременности представлены доказательства с очень низкой степенью достоверности в отношении того, что хелаторная терапия приводит к снижению концентрации свинца в материнской крови и, по всей видимости, не вредит плоду (14, веб-приложение). Данные о том, что хелаторная терапия улучшает исходы для плода или новорожденного, отсутствуют. Несмотря на отсутствие доказательств и ограниченную доступность хелатирующих агентов во многих странах с низким и средним уровнем дохода, группа по разработке руководства решила вынести сильную рекомендацию в отношении хелаторной терапии. Это объясняется тем, что плод особенно чувствителен к токсическому воздействию свинца и существует известный риск неблагоприятных исходов беременности, связанных с отравлением свинцом. Было выражено мнение, что более быстрое снижение концентрации свинца в материнской крови вследствие хелаторной терапии, скорее всего, принесет пользу как матери, так и ребенку. Пороговая концентрация свинца в крови, при которой следует назначать хелатирование, не может быть определена на основании имеющихся данных. Ввиду уязвимости плода группа по разработке руководства решила использовать тот же порог, что и для детей (45 мкг/дл). Следует регулярно наблюдать за концентрацией свинца в крови и, если концентрация свинца в крови превышает 45 мкг/дл, вводить дополнительные хелатирующие агенты. Дородовая помощь на Ямайке. Автор: ВОЗ / Афалук Бхатиасеви (Aphaluck Bhatiasevi) 60 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 7.3.8 Ценности, справедливость, практическая осуществимость и приемлемость в отношении хелаторной терапии у беременных женщин Предполагаемыми результатами хелаторной терапии у беременной женщины являются выживаемость матери и плода в случае свинцовой энцефалопатии, а в целом — улучшение клинических признаков отравления свинцом и уменьшение воздействия свинца на плод. Большинство случаев отравления свинцом во время беременности являются следствием непреднамеренного воздействия, такого как использование лекарственных средств традиционной медицины, содержащих свинец, извращенный аппетит или загрязнение окружающей среды. Группа по разработке руководства посчитала, что предполагаемые результаты будут оценены большинством женщин. Соображения справедливости в вопросах здравоохранения включают тот факт, что экономически неблагополучные и обездоленные группы населения подвергаются наибольшему воздействию свинца (149), особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Бедные женщины в этих странах не имеют хорошего образования и живут в сельской местности, могут иметь более низкий охват медицинской помощью и худшие показатели здоровья по сравнению с женщинами, находящимися в более благоприятных условиях (211). Улучшение симптомов и признаков, а также улучшение выживаемости после тяжелого отравления свинцом способствуют обеспечению равенства в вопросах здравоохранения. Однако отсутствуют доказательства в отношении улучшения исходов беременности и предотвращения когнитивных и поведенческих последствий воздействия свинца, которые могут отрицательно повлиять на экономическую производительность человека и его социальный статус в более позднем возрасте. Предоставление хелаторной терапии могло бы ухудшить показатели состояния здоровья, если бы она заменяла меры по прекращению воздействия свинца. Как описано в разделе 7.3.6, доступность хелатирующих агентов в странах с низким и средним уровнем дохода ограничена. Наиболее доступным является пеницилламин (212). Это средство противопоказано в первом триместре беременности из-за его тератогенного действия. Доступность хелатирующих агентов влияет на осуществимость рекомендаций. К факторам, которые могут влиять на приемлемость хелаторной терапии, относятся наличие подходящего хелатирующего агента, т. е. альтернативы пеницилламину для женщин в первом триместре, а также продолжительность лечения и метод его проведения (стационарно или амбулаторно), поскольку эти факторы влияют на стоимость и удобство. 7.3.9 Рекомендации по внедрению хелаторной терапии Медицинские работники, в частности семейные врачи, участковые медицинские сестры, педиатры, акушеры и фельдшеры-акушеры, должны быть обучены выявлению факторов риска воздействия свинца, а также профилактике, диагностике и лечению отравлений свинцом. Лечение случаев отравления свинцом требует доступа к лабораторным услугам для измерения концентрации свинца в крови. Доступно руководство ВОЗ по выбору аналитических методов для измерения концентрации свинца в крови и созданию лабораторной службы для этих целей (142). Как обсуждалось в разделе 5, концентрация свинца в венозной крови является определяющим биомаркером воздействия и риска, на основании которого обычно принимаются решения в отношении лечения. Удаление источника или прекращение воздействия является важным первым шагом в лечении отравлений свинцом. Место лечения Пациенты с отравлением свинцом могут лечиться как амбулаторно, так и стационарно. Рекомендуется госпитализация в лечебное учреждение в следующих случаях. • У пациента наблюдаются значительные неврологические признаки отравления, например: раздражительность, сонливость, атаксия, судороги, кома или свинцовая энцефалопатия. • Необходимо проведение парентеральной хелаторной терапии в следующих случаях. • Пациент особенно уязвим по причине наличия сопутствующих заболеваний, таких как малярия. • Невозможность вывести пациента из зоны воздействия свинца, например в случае, если его домашняя среда сильно загрязнена, а альтернативное жилье недоступно. • В противном случае было бы затруднительно наблюдать за пациентом и эффективностью мер лечения, например из-за проблем с доступностью. • Возникают сомнения относительно способности больного соблюдать режим лечения. Выбор хелатирующих агентов Сукцимер и пеницилламин назначают перорально, а натрия кальция эдетат и димеркапрол — парентерально. Иногда натрия кальция эдетат назначают с сукцимером или димеркапролом в случаях тяжелого отравления. Все четыре хелатирующих агента включены в дополнительный список Примерного перечня ВОЗ основных лекарственных средств (165), что указывает на необходимость специализированных средств диагностики или мониторинга, специализированной медицинской помощи и/ или обучения специалистов. Димеркапрол, натрия кальция эдетат и сукцимер также включены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей (204). Включение в Примерные перечни указывает на то, что четыре агента были оценены с точки зрения их значимости для общественного здравоохранения, безопасности, медицинской и экономической эффективности. Однако, несмотря на включение в перечень, наличие хелатирующих агентов во многих странах с низким и средним уровнем дохода ограничено (212). РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ КОНКРЕТНыХ ЛЕЧЕБНыХ МЕРОПРИЯТИЙ | 61 Небеременные пациентки Степень достоверности доказательств в отношении отдельных хелатирующих агентов и комбинаций хелатирующих агентов была очень низкой. Не было качественных исследований, в которых хелатирующие агенты сравнивались бы по отдельности или в комбинации. Кроме того, имелись очень ограниченные данные об использовании пеницилламина у пациентов с тяжелым отравлением. Большинство опубликованных данных относились к пациентам с отравлениями легкой и средней степени тяжести. Для пациентов с тяжелым отравлением свинцом, в частности со свинцовой энцефалопатией, доказательства очень низкой степени достоверности свидетельствуют о том, что хелатирование сукцимером, натрия кальция эдетатом или димеркапролом по отдельности или в комбинации может улучшить выживаемость по сравнению с отсутствием хелатирования. В некоторых условиях стандартной практикой является лечение свинцовой энцефалопатии димеркапролом до назначения натрия кальция эдетата, поскольку предполагалось, что натрия кальция эдетат увеличивает распределение свинца в головном мозге (218). В систематических обзорах доказательств не было найдено достаточных данных, чтобы определить, является ли эта комбинация более эффективной по сравнению с альтернативными схемами лечения, а доказательства в отношении эффекта распределения считаются слабыми (104). В данном случае группа по разработке руководства решила, что использование натрия кальция эдетата по отдельности или в комбинации с димеркапролом или сукцимером приемлемо для пациентов со свинцовой энцефалопатией. В отчетах о клинических случаях 1950-х годов описывалось использование одного димеркапрола при тяжелых отравлениях. Однако такое использование считается менее оптимальным, чем использование других средств. Парентеральное введение хелатирующих агентов безопаснее для пациентов с энцефалопатией, у которых не защищены дыхательные пути. Пациенту с адекватной защитой дыхательных путей можно назначать пероральный хелатирующий агент при условии, что нет опасений по поводу нарушения всасывания в ЖКТ. Некоторые ограниченные доказательства из большой серии случаев в условиях ограниченных ресурсов позволяют предположить, что сукцимер можно безопасно использовать в качестве монотерапии у детей с тяжелым отравлением свинцом, включая детей с энцефалопатией (4). Группа по разработке руководства отметила, что доступность и стоимость хелатирующих агентов отличаются в разных странах и этот факт влияет на выбор хелатирующего агента для лечения отдельных пациентов. К другим факторам, влияющим на выбор хелатирующего агента, относятся предпочтение парентеральной, а не пероральной терапии, а также предпочтение амбулаторного лечения стационарному. На основе имеющихся, хотя и очень ограниченных доказательств и практических соображений группа по разработке руководства внесла следующие предложения по использованию хелатирующих агентов. • При отравлении легкой и средней степени тяжести: сукцимер или пеницилламин. • При тяжелом отравлении: натрия кальция эдетат в качестве монотерапии или в сочетании с сукцимером (при возможности безопасного приема перорального препарата) или с димеркапролом. Если лечение проводится амбулаторно и есть опасения по поводу соблюдения режима лечения, можно рассмотреть возможность лечения под непосредственным наблюдением (4). Беременные пациентки Для беременных женщин в первом триместре потенциальный вред для плода от свинца необходимо сопоставить с потенциальным вредом от применения хелатирующего агента. Данные о безопасности хелатирования во время беременности очень ограничены. Большинство данных касается пеницилламина, который имеет другие показания и поэтому используется более широко, чем другие препараты. Обзор доказательств в отношении хелатирования во время беременности представил много отчетов о случаях врожденных пороков развития, связанных с терапией пеницилламином при хронических состояниях, но ни одного о случаях отравления свинцом (14). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США классифицирует риск вреда для плода следующим образом: натрия кальция эдетат относится к категории В (экспериментальные исследования на животных не доказывают риск для плода, а соответствующие исследования у беременных женщин отсутствуют); сукцимер и димеркапрол относятся к категории С (экспериментальные данные на животных предполагают риск для плода); пеницилламин относится к категории D (известный риск для плода) (232). Во втором и третьем триместрах тератогенность больше не вызывает опасений. Исходя из имеющихся, но весьма ограниченных данных и практических соображений, группа по разработке руководства предлагает использовать хелатирующие агенты на тех же основаниях, что и для небеременных пациенток, описанных выше. Другие замечания, применимые ко всем группам Хотя решение о проведении хелатирования обычно зависит от измерения концентрации свинца в крови, могут возникнуть обстоятельства, такие как вспышка, при которых имеются убедительные доказательства широкого воздействия свинца. В таких обстоятельствах группа по разработке руководящих принципов посчитала оправданным начать лечение пациента любого возраста с энцефалопатией в ожидании подтверждения концентрации свинца в крови. Конечная точка проведения хелаторной терапии не является однозначной, но должна включать в себя устранение клинических признаков отравления свинцом и снижение концентрации свинца в крови, которое сохраняется при повторном обследовании. Некоторым пациентам с хроническим отравлением свинцом и значительным запасом свинца в костной и мягких тканях может потребоваться несколько курсов хелаторной терапии. Кроме того, воздействие свинца может сохраняться, несмотря на попытки его прекратить, например, если меры по устранению источника осуществлялись не в полной мере. В одном случае массового отравления свинцом, вызванного загрязнением окружающей среды, некоторые дети прошли пять или более курсов хелаторной терапии, так и не достигнув концентрации свинца в крови <45 мкг/дл. Было неясно, в какой степени неизменно высокие концентрации свинца в крови были связаны с запасами свинца в организме, а в какой — с повторным воздействием.5 Поскольку хелаторная терапия может иметь побочные эффекты, в частности потерю основных микроэлементов, ее нельзя применять без ограничения срока. После проведения четырех или пяти курсов хелаторной терапии, если концентрация свинца в крови неизменно остается >45 мкг/дл и существенно не снижается по сравнению с исходной концентрацией, настоятельно рекомендуется провести дальнейшее обследование, чтобы определить, были ли эффективными меры по прекращению воздействия или существует ли ранее необнаруженный источник воздействия свинца. Следует также проконсультироваться со специалистом в отношении дальнейшего лечения. 5 Натали Тертл, личное общение, декабрь 2020 г. 62 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 08 / Интеграция и применение рекомендацийв лечении отравления свинцом Разделы 6 и 7 содержат рекомендации в отношении конкретных аспектов лечения лиц, подвергшихся воздействию свинца. Их следует включить в общий план лечения случаев отравления свинцом. Как правило, решения о лечении отравления свинцом должны приниматься на основании клинического состояния пациента, обстоятельств воздействия, концентрации свинца в крови и тенденций изменения концентрации, а также целесообразности с точки зрения интересов пациента в соответствии с имеющимися ресурсами для лечения. После подтверждения воздействия свинца путем определения повышенной концентрации в крови (раздел 6.2) меры по лечению воздействия включают: • сбор анамнеза для выявления источника (источников) воздействия; • оценку тяжести воздействия с помощью клинического осмотра и исследований; • уменьшение и прекращение воздействия, включая улучшение питания; • деконтаминацию ЖКТ при наличии показаний; • хелаторную терапию при наличии показаний; • другие вспомогательные меры, если таковые требуются; и • последующее наблюдение для определения необходимости дальнейших мер по лечению. Детское игровое оборудование может быть источником воздействия от свинецсодержащих красок. Автор: ВОЗ / Сергей Волков (Sergey Volkov) ИНТЕГРАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙВ ЛЕЧЕНИИ ОТРАВЛЕНИЯ СВИНЦОМ | 63 8.1 Сбор анамнеза для выявления источника (источников) воздействия Многие возможные источники воздействия свинца описаны в разделе 4.1. Выявление источника включает в себя тщательный сбор экологического и/или профессионального анамнеза, а также экологические исследования, такие как измерение содержания свинца в питьевой воде, бытовой краске или почве. Следует задавать вопросы об использовании лекарственных средств традиционной медицины и косметики. У беременных женщин следует изучить вероятность наличия извращенного аппетита, приводящего к проглатыванию почвы, глины и других материалов, содержащих свинец (136). Примеры подходов к сбору анамнеза предоставлены ВОЗ (20) и Агентством США по регистрации токсичных веществ и заболеваний (233). В случае профессионального воздействия может возникнуть необходимость изучить методы работы, а также наличие и эффективность инженерно-технических средств контроля и гигиены труда. При обнаружении факта воздействия свинца важно изучить вероятность воздействия на других людей, например, братьев и сестер, других членов семьи или коллег по работе. Такая вероятность особенно высока, если источником воздействия являются окружающая среда или неадекватные средства контроля и гигиены труда. 8.2 Оценка тяжести воздействия Концентрация свинца в крови указывает на тяжесть воздействия, но пациента также следует обследовать на наличие симптомов и признаков отравления свинцом. К ним относятся такие признаки со стороны ЖКТ, как анорексия, боли в животе, тошнота, рвота, диарея или запор; неврологические признаки, такие как головная боль, вялость, раздражительность, атаксия, тонико- клонические судороги, опистотонус, отек мозга и повышение внутричерепного давления; гематологические признаки, такие как анемия, возможно, с базофильной зернистостью; признаки почечной и печеночной дисфункции. Дети раннего возраста, подвергшиеся воздействию свинца, должны пройти оценку развития нервной системы. Также важно собрать пищевой анамнез, чтобы определить, получает ли пациент достаточно питательных веществ, особенно железа и кальция, поскольку дефицит этих минералов связан с повышенным всасыванием свинца и усилением токсического воздействия (34, 172–174). 8.3 Уменьшение и прекращение воздействия, включая улучшение питания Способы прекращения воздействия зависят от источника. В случае проглатывания свинца может потребоваться деконтаминация ЖКТ (см. раздел 7.1). При воздействии свинца из окружающей среды обнаружение источника имеет большое значение и может потребовать привлечения местных органов здравоохранения или служб оздоровления окружающей среды. Меры по уменьшению и прекращению воздействия могут включать обеспечение новым жильем, рекультивацию загрязненной почвы или удаление свинецсодержащей краски, а также долгосрочные меры, такие как внедрение контроля за выбросами свинца в окружающую среду. Профессиональное воздействие может потребовать временного прекращения работы со свинцом. За этим должно последовать расследование причин (-ы) воздействия и внедрение соответствующих корректирующих мер. Нормативные ограничения для концентрации свинца в крови при профессиональном воздействии различаются по всему миру, причем в некоторых странах установлены относительно высокие значения. Обзор национальных мер регулирования показал, что концентрация, при которой рабочий должен быть удален из зоны воздействия, колеблется от 20 до 70 мкг/дл для мужчин и от 10 до 70 мкг/дл для женщин (234). В некоторых странах эти значения пересматриваются. Например, в Европейском Союзе рекомендуется принять ограничение в 15 мкг/дл для мужчин, а для женщин детородного возраста — исключение или минимизацию воздействия (235, 236). Для этой цели не существует нормативных значений ВОЗ. Необходимо предоставить информацию о вредном воздействии свинца на здоровье, об источниках воздействия и о том, как пациенту или опекуну его можно уменьшить или избежать, включая важность хорошего питания, в частности достаточного потребления железа и кальция, а также витаминов С и D, так как они способствуют усвоению железа и кальция (195). При необходимости следует назначать пищевые добавки (см. раздел 7.2). 8.4 Хелаторная терапия Вопросы выбора хелатирующего агента для лечения обсуждаются в разделе 7.3.9. В таблице 2 представлен краткий обзор хелатирующих агентов, используемых при воздействии свинца. Систематические обзоры доказательств в отношении хелатирующих агентов показали, что использовались различные режимы дозирования. Однако данных для сравнения безопасности и эффективности различных схем лечения было недостаточно (10–14). Режимы дозирования, перечисленные в таблице 2, взяты из справочников ВОЗ, фармацевтических справочников и кратких характеристик лекарственных препаратов, предоставленных производителями. Информация о неблагоприятных побочных эффектах взята из тех же источников и из систематических обзоров фактических данных, в которых о них сообщалось. Пласты свинцовой руды в Уганде. Автор: ВОЗ / Кристофер Блэк (Christopher Black) 64 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Димеркапрол (внутримышечная инъекция) Димеркапрол (британский антилюизит, БАЛ, димеркаптопропанол) вводят путем глубокой внутримышечной инъекции (218). Обычно его готовят в липидном растворителе, таком как арахисовое или растительное масло. Доза Обычная схема лечения: 2,5–3 мг/кг массы тела внутримышечно каждые 4 ч в течение 2 дней; 3 мг/кг внутримышечно 2–4 раза на третий день; затем 3 мг/кг внутримышечно 1–2 раза в день в течение 10 дней или до выздоровления (237). Нежелательные явления К ним относятся: повышение артериального давления, тахикардия, тошнота и рвота, которые усиливаются при увеличении дозы, головная боль, жжение в области губ, рта и горла, чувство сдавливания в горле и грудной клетке, конъюнктивит, слезотечение, блефароспазм, потливость, слюноотделение, ринорея, покалывание в руках, боль в животе, мышечные боли и спазмы, боль в месте инъекции и иногда появление болезненных стерильных абсцессов (238–240). У детей после второй или третьей инъекции может возникнуть лихорадка и сохраняться до прекращения лечения (239). Появление многих нежелательных явлений зависит от дозы (10, 240). При высоких дозах может наблюдаться временное повышение уровней печеночных ферментов (10). У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникнуть гемолиз (239, 241, 242). Сообщалось о случаях обострения отравления свинцом (9). Безопасность во время беременности Категория С. Экспериментальные исследования на животных указывают на риск для плода (231). Пеницилламин (орально) Пеницилламин представляет собой сульфгидрильный аминокислотный продукт гидролиза пенициллина, который не обладает антибиотическими свойствами. Лекарственной формой является D-пеницилламин, так как L-пеницилламин и рацемическая смесь являются токсичными (243). Пеницилламин назначают перорально. Доза Обычные схемы лечения следующие. Взрослые: 1–2 г в день перорально в несколько приемов перед едой (236) Дети (всех возрастов): 7,5 мг/кг массы тела три или четыре раза в день (196); 15–20 мг/кг массы тела в день в два или три приема (244). Некоторые источники предлагают начинать с низкой дозы, а затем постепенно увеличивать ее, чтобы уменьшить нежелательные побочные эффекты (245). Нежелательные явления Большая часть информации о нежелательных явлениях относится к пациентам, получающим длительную терапию при гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона), цистинурии или ревматоидном артрите. Они могут быть менее частыми при коротких курсах терапии, необходимых при отравлении свинцом. К наиболее частым нежелательным явлениям относятся сыпь, анорексия, тошнота, рвота и нарушение вкуса (196). К нечастым явлениям относятся лихорадка, аллергия, зуд, крапивница, протеинурия и язвы во рту. К редким явлениям относятся гематурия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, нефротический синдром, красная волчанка, синдром Гудпасчера, дисфункция печени, пузырчатка, дерматомиозит, тяжелая миастения, полимиозит и синдром Стивенса-Джонсона (196, 237). Люди с аллергией на пенициллин могут подвергаться риску возникновения перекрестной чувствительности, но это бывает редко (245). В ходе лечения отравления свинцом сообщалось о следующих нежелательных явлениях: лейкопения, сыпь, тромбоцитопения, эозинофилия, протеинурия и ангионевротический отек (11). Эти эффекты разрешились после прекращения лечения. Возникновение нежелательных явлений более вероятно при использовании высоких доз пеницилламина (11, 245). Безопасность во время беременности Категория D. Известный риск для плода (232) Таблица 2. Справочная информация о хелатирующих агентах при воздействии свинца ИНТЕГРАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙВ ЛЕЧЕНИИ ОТРАВЛЕНИЯ СВИНЦОМ | 65 Натрия кальция эдетат (внутривенная или внутримышечная инъекция) Натрия кальция эдетат (эдетат динатрия кальция, версенат динатрия кальция) связывает в хелатный комплекс ряд металлов, включая свинец. Его вводят парентерально. Этот препарат не следует путать с эдетатом натрия (эдетат динатрия), который может вызвать гипокальциемию, приводящую к смертельному исходу (246). Доза Обычная схема лечения: до 40 мг/кг массы тела два раза в день внутривенно или внутримышечно в течение 5 дней. При необходимости лечение можно повторить через 48 часов (237). Нежелательные явления К частым нежелательным явлениям относятся чихание, заложенность носа, онемение, покалывание, тошнота, диарея, боли в животе, лихорадка, недомогание, головная боль, миалгия, жажда и озноб. К нечастым нежелательным явлениям относятся некроз почечных канальцев, боль в месте инъекции, тромбофлебит, слезотечение и преходящая гипотензия. К редким явлениям относятся кожно-слизистые поражения (196). Нефротоксичность, по-видимому, зависит от дозы (247). Длительное введение натрия кальция эдетата в высоких дозах может вызвать транзиторное подавление деятельности костного мозга, а также поражение кожи и слизистых оболочек (включая хейлоз), которые обычно разрешаются при отмене препарата (248). Этот препарат также может вызывать повышенную экскрецию микроэлементов, таких как цинк и медь (12, 246). Безопасность во время беременности Категория B. Экспериментальные исследования на животных не указывают на риск для плода, а соответствующие исследования у беременных женщин отсутствуют (232). Сукцимер (орально) Сукцимер (мезо-2,3-димеркаптоянтарная кислота, DMSA) представляет собой водорастворимый дитиол и является аналогом димеркапрола. Сукцимер обычно вводят перорально (218). Доза Обычная схема лечения: 10 мг/кг массы тела или 350 мг/м2 перорально каждые 8 ч в течение 5 дней, затем каждые 12 ч в течение последующих 14 дней (245, 248, 249). При необходимости курс лечения можно повторить, обычно после как минимум 2-недельного интервала, если концентрация свинца в крови не требует немедленного лечения (245). Использовались и другие схемы лечения, например продление общего курса лечения до 21 или 28 дней (4, 250). Нежелательные явления Чаще всего сообщалось о таких нежелательных эффектах, как желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, жидкий стул), транзиторное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, повышенная экскреция цинка или меди, а также кожные высыпания с возможным влиянием на слизистые оболочки (13, 249, 250). В большой серии случаев повышенная активность аланинаминотрансферазы наблюдалась у <2,5% детей (4). Другие зарегистрированные эффекты включают: гриппоподобные симптомы, головную боль, сонливость и головокружение (218, 245), а также нейтропению легкой и умеренной степени тяжести (245). Редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности с крапивницей и ангионевротическим отеком (245, 250). Сообщалось о гемолитической анемии у пациента с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы (251). Сукцимер использовался и у других пациентов с этим заболеванием без каких-либо осложнений (252–254). Большинство нежелательных эффектов имеют легкую и умеренную степень тяжести и разрешаются после прекращения лечения (13, 249). Безопасность во время беременности Категория С. Экспериментальные данные на животных указывают на риск для плода (232). 66 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 8.5 Вспомогательные меры У пациентов с тяжелым отравлением свинцом возможны судороги, повышение внутричерепного давления, отек головного мозга и кома. Нужно обеспечить поддерживающее лечение этих состояний в соответствии со стандартными протоколами ведения больных. Доступно руководство ВОЗ по лечению оглушения и судорог в условиях ограниченных ресурсов (255, 256). 8.6 Последующее наблюдение Независимо от того, проводилась хелаторная терапия или нет, важно периодически проводить повторное обследование пациента, включая измерение концентрации свинца в крови, чтобы определить эффективность мер по прекращению воздействия и хелатирования, а также необходимость дальнейших действий. Если профилактические меры не помогают, концентрация свинца в крови будет продолжать расти. Хелаторная терапия удаляет свинец из крови и мягких тканей, но при его значительных запасах в костной ткани происходит ремобилизация и концентрация свинца в крови снова повышается. Интервал перед повторным обследованием пациента зависит от тяжести отравления, исходной концентрации свинца в крови (PbB) и принадлежности пациента к уязвимой группе. Группа по разработке руководства предложила следующие интервалы. Дети, подростки и беременные женщины: • PbB > 30 мкг/дл: через 2–4 недели; • PbB 5–29 мкг/дл: через 1–3 месяцев; • PbB <5 мкг/дл: через 6–12 месяцев, если возможное воздействие свинца по-прежнему вызывает обеспокоенность. Остальные взрослые: • PbB > 50 мкг/дл: через 2–4 недели; • PbB 30–50 мкг/дл: через 1–3 месяца; • PbB 5–29 мкг/дл: через 3–6 месяцев. Более короткий интервал предлагается при тяжелых отравлениях, более высоких концентрациях свинца в крови, а также для детей, подростков и беременных женщин. Поскольку дети раннего возраста поглощают пропорционально больше свинца, чем взрослые, концентрация свинца в их крови может повышаться быстрее (93). Период вынашивания и детский возраст являются периодами особой чувствительности к нейротоксическому воздействию свинца. Во время беременности физиологические изменения могут привести к увеличению концентрации свинца в крови и большему воздействию на плод. Повышенная потребность в кальции для скелета развивающегося плода приводит к увеличению всасывания кальция из ЖКТ матери, а также может увеличивать всасывание свинца. Кроме того, накопленный свинец может высвобождаться по мере резорбции костной ткани матери (182). Поскольку дети, подвергшиеся воздействию свинца, могут иметь нарушение нейрокогнитивного и поведенческого развития, группа по разработке руководства порекомендовала проводить периодическую оценку признаков сложностей в достижении целей развития, в идеале до окончания среднего образования. Этим детям следует оказывать любую поддержку, доступную на местном уровне. Врач в Уругвае изучает результаты последующего наблюдения и документирует их. Автор: ВОЗ / Blink Media, Тали Кимельман (Tali Kimelman) ИНТЕГРАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙВ ЛЕЧЕНИИ ОТРАВЛЕНИЯ СВИНЦОМ | 67 Автор: Маварди Бахар (Mawardi Bahar) / Shutterstock.com 68 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 09 / Пробелы в исследованиях Систематические обзоры доказательств выявили очень мало качественных исследований эффективности лечебных вмешательств при воздействии свинца. Для всех вмешательств требуется больше доказательств. Однако следует признать, что в большинстве случаев проведение РКИ представляется проблематичным с этической и/или практической точки зрения. Ниже приводятся замечания относительно вмешательств, рассматриваемых в данном руководстве. 9.1 Деконтаминация желудочно- кишечного тракта На эффективность методов деконтаминации ЖКТ после приема внутрь свинца оказывает влияние целый ряд факторов. К ним относятся форма проглоченного свинца (например, инородное тело, жидкая глазурь, частички краски), интервал после проглатывания, физическое состояние пациента и ресурсы, доступные в лечебном центре. Кроме того, общее количество случаев проглатывания свинца, при которых можно было бы рассмотреть возможность деконтаминации ЖКТ, вероятно, невелико. В связи с этим будет трудно собрать достаточное количество сопоставимых случаев для значимого исследования. По этим причинам вполне вероятно, что любые доказательства эффективности методов деконтаминации ЖКТ будут по- прежнему основываться на отчетах о клинических случаях или небольших сериях случаев. Хотя степень достоверности этих доказательств считается очень низкой, отчеты о случаях заболевания были бы более полезными, если бы они получили достаточное документальное отражение и по ним были доступны рекомендации (257). В частности, когда целесообразно, было бы полезно получить более подробную информацию об эффекте (успешности или неуспешности) каждого используемого метода, например, при сборе кала, более частом наблюдении концентрации свинца в крови или серийных рентгенограммах органов брюшной полости, при условии что они могут быть обоснованы в рамках лечения пациентов. Использование нескольких методов у одного и того же пациента или введение хелатирующих агентов, конечно, усложнит интерпретацию изменений концентрации свинца в крови и клинического состояния, но этого невозможно избежать. Эта информация также может быть использована для оценки того, следует ли воздерживаться от хелаторной терапии до тех пор, пока не будет завершена деконтаминация ЖКТ, как предлагают некоторые источники (116, 258). 9.2 Меры по улучшению питания Доступные исследования мер по улучшению питания проводились с участием пациентов с относительно низкой концентрацией свинца в крови, и в них не рассматривался вопрос о том, будут ли такие меры полезными для пациентов с тяжелым отравлением свинцом. Кроме того, отсутствуют данные о пользе сочетания приема пищевых добавок с проведением хелаторной терапии. Это может представлять интерес, поскольку известно, что хелатирующие агенты также увеличивают выведение некоторых микроэлементов. Необходимы дополнительные и более качественные исследования для определения того, отличается ли эффективность увеличения потребления железа или кальция в рационе от эффективности добавок, а также оптимальной дозы и продолжительности приема добавок. Также необходимы исследования влияния добавок кальция на другие результаты, помимо концентрации свинца в крови, например на нейрокогнитивное развитие. Необходимо также провести исследования для выяснения того, какие возрастные группы, например дети раннего возраста, подростки или взрослые, получают больше пользы. 9.3 Хелаторная терапия Несмотря на то что имеются убедительные доказательства того, что хелатирование приводит к снижению концентрации свинца в крови и увеличению экскреции свинца с мочой, до сих пор нет данных о долгосрочных результатах, таких как нейрокогнитивное развитие, поведение и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов со значительным отравлением свинцом. Кроме того, не установлено пороговое значение концентрации свинца в крови для хелатирования, которое эффективно улучшает результаты лечения в различных возрастных группах. Пероральные хелатирующие агенты, такие как сукцимер, можно назначать амбулаторным пациентам, что дает экономические и практические преимущества при необходимости проведения длительных курсов лечения. Лечение под непосредственным наблюдением использовалось в условиях ограниченных ресурсов (4). Необходимо провести дополнительные исследования в отношении соблюдения режима лечения в амбулаторных условиях и связи с результатами лечения. Было доступно очень мало отчетов об использовании хелатирующих агентов у пациентов с дефицитом глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы с неоднозначными результатами. По этой причине безопасность этих средств в этой подгруппе не установлена. Не было найдено ни одного РКИ по хелаторной терапии во время беременности, и по этическим соображениям сложно понять, как такие исследования можно было бы провести. Как следствие, важно, чтобы случаи проведения хелаторной терапии во время беременности хорошо документировались и публиковались, расширяя объем знаний о хелаторной терапии в этой группе пациентов. Также необходимы более качественные национальные данные о широком распространении высоких концентраций свинца в крови беременных или кормящих женщин. ПРОБЕЛы В ИССЛЕДОВАНИЯХ | 69 Предотвращение воздействия свинца имеет жизненно важное значение для защиты здоровья матери и ребенка. Автор: ВРАЧИ БЕЗ ГРАНИЦ 70 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 10 / Соображения по внедрению рекомендаций ВОЗ признает свинец одним из 10 ключевых химических веществ, вызывающих обеспокоенность в области общественного здравоохранения, и активно сотрудничает с партнерами и директивными органами для повышения осведомленности о предотвращении и лечении воздействия свинца (259). Для поддержания реализации данного руководства необходимо разработать производный продукт, который предоставит рекомендации в более удобном для врачей формате и будет переведен на другие языки. Должен быть разработан конкретный план реализации, и региональные бюро ВОЗ и партнеры должны будут принять во внимание выявленные проблемы. Существуют две важные проблемы, связанные с реализацией данного руководства. Во-первых, это ограниченная доступность качественных лабораторных исследований для диагностики отравления свинцом. ВОЗ выступает за расширение доступа к токсикологическим лабораториям в качестве требования к основным возможностям в соответствии с Международными медико-санитарными правилами (2005) (260). Краткое руководство ВОЗ по методам анализа содержания свинца в крови, опубликованное в 2020 году, доступно на всех шести языках Организации Объединенных Наций (142). Второй проблемой является ограниченная доступность хелатирующих агентов во многих странах с низким и средним уровнем дохода, как упоминалось в разделе 7.3. Рассматриваемые хелатирующие агенты включены в Примерные перечни ВОЗ основных лекарственных средств для детей (169, 196). Руководство будет использовано ВОЗ для дальнейшего продвижения идеи большей доступности хелатирующих агентов в рамках всеобщего охвата услугами здравоохранения и улучшения закупок основных лекарственных средств посредством международного сотрудничества. Региональное бюро ВОЗ в Юго-Восточной Азии запустило Инициативу по координированным закупкам антидотов в Регионе Юго-Восточной Азии, чтобы помочь странам Региона в закупке антидотов от действия ряда распространенных ядов, включая свинец (261, 262). Что касается мер по улучшению питания, ВОЗ разрабатывает руководство по применению одно- и многокомпонентных пищевых добавок для улучшения здоровья детей и беременных женщин. ВОЗ также взаимодействует с ФАО для обновления руководства по потребностям в питательных веществах для детей. Инициатива ВОЗ по укреплению и созданию токсикологических центров будет в полной мере способствовать осуществлению руководств, поскольку эти специализированные центры являются одними из целевых пользователей (263). В сотрудничестве с партнерами и при наличии ресурсов в отдельных странах будет организовано обучение медицинских работников диагностике и лечению воздействия свинца, дополненное онлайн-курсами. СООБРАЖЕНИЯ ПО ВНЕДРЕНИЮ РЕКОМЕНДАЦИЙ | 71 Список использованной литературы 1. Koçak R, Anarat A, Altinta G, Evliyao lu N. Lead poisoning from contaminated flour in a family of 11 members. Hum Toxicol. 1989;8(5):385–6. 2. Brown MJ, McWeeney G, Kim R, Tahirukaj A, Bulat P, Syla S et al.Lead poisoning among internally displaced Roma, Ashkali and Egyptian children in the United Nations-Administered Province of Kosovo. Eur J Public Health. 2009;20(3):288–92. 3. Haefliger P, Mathieu-Nolf M, Lociciro S, Ndiaye C, Coly M, Diouf A et al.Mass lead intoxication from informal used lead acid battery recycling in Dakar, Senegal. Environ Health Perspect. 2009;117(10):1535–40. 4. Thurtle N, Grieg J, Cooney L, Amitai Y, Ariti C, Brown MJ et al.Description of 3180 courses of chelation with dimercaptosuccinic acid in children ≤5 years with severe lead poisoning in Zamfara, northern Nigeria: a retrospective analysis of programme data. PLoS Med. 2014;11(10):1–18. 5. Global lead exposure. in: GBD Compare. Seattle (WA): Institute for Health Metrics and Evaluation, University of Washington; 2020 (http://vizhub.healthdata.org/gbd-compare, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 6. The public health impact of chemicals: knowns and unknowns — data addendum for 2019. Женева: World Health Organization; 2021 (WHO-HEP-ECH-EHD-21.01; https://apps.who.int/iris/ handle/10665/342273, по состоянию на 14 июля 2021 г.). 7. WHO handbook for guideline development, second edition (Справочник ВОЗ по разработке руководящих принципов, второе издание). Женева: World Health Organization; 2014 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/145714, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 8. Bates N, Wiseman H. Gastrointestinal decontamination for lead ingestion — a narrative review. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 9. Bates N, Tempowski J, Nussbaumer-Streit B. Nutritional supplementation for lead poisoning. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 10. Bates N, Wiseman H, Tempowski J, Nussbaumer-Streit B. Dimercaprol for lead poisoning. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 11. Bates N, Wiseman H, Tempowski J, Nussbaumer-Streit B. Penicillamine for lead poisoning. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 12. Bates N, Wiseman H, Tempowski J, Nussbaumer-Streit B. Sodium calcium edetate for lead poisoning. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 13. Bates N, Wiseman H, Tempowski J, Nussbaumer-Streit B. Succimer for lead poisoning. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 14. Bates N. Use of chelation therapy to treat lead poisoning in pregnancy — a narrative review. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020. В процессе публикации. 15. Safety evaluation of certain food additives and contaminants (WHO Food Additive Series:64). 73rd Report of the Joint FAO/ WHO Expert Committee on Food Additives. Женева: World Health Organization; 2011:381–497 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/44521, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 16. Health effects of low-level lead (National Toxicology Program Monograph). Bethesda (MD): National Institutes of Health; 2012 (http://ntp.niehs.nih.gov/pubhealth/hat/noms/lead/index. html, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 17. Final review of scientific information on lead. Найроби: Программа Организации Объединенных Наций по окружающей среде; 2010 (https://www.unep.org/resources/ report/final-review-scientific-information-lead, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 18. Final human health state of the science report on lead. Оттава: Министерство здравоохранения Канады; 2013 (http://www. hc-sc.gc.ca/ewh-semt/pubs/contaminants/dhhssrl-rpecscepsh/ index-eng.php, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 19. Thornton I, Rauitiu R, Brush S. Lead. The facts. Лондон: Международная ассоциация свинца; 2001. 20. Childhood lead poisoning. Женева: World Health Organization; 2010 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/136571, по состоянию на 7 июля 2021 г.). 21. Era of leaded petrol over, eliminating a major threat to human and planetary health (Эпоха этилированного бензина закончилась, устранив серьезную угрозу здоровью человека и планеты). Пресс-релиз 30 августа 2021 г. Найроби: Программа Организации Объединенных Наций по окружающей среде; 2021 (https://www.unep.org/ru/novosti-i- istorii/press-reliz/epokha-etilirovannogo-benzina-zakonchilas- ustraniv-sereznuyu-ugrozu, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 22. Miranda ML, Anthopolos R, Hastings D. A geospatial analysis of the effects of aviation gasoline on childhood blood lead levels. Environ Health Perspect. 2011; 119:1513-6. 23. Fewtrell L, Kaufmann R, Prüss-Ustün A. Lead — Assessing the environmental burden of disease at national and local levels (Environmental Burden of Disease Series, No. 2). Женева: World Health Organization; 2003 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/42715, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 24. Taylor MP, Schniering C. The public minimization of the risks associated with environmental lead exposure and elevated blood lead levels in children, Mount Isa, Queensland, Australia. Arch Environ Occup Health. 2010;65(1):45–8. 25. Ji A, Wang F, Luo W, Yang R, Chen J, Cai T. Lead poisoning in China: a nightmare from industrialisation. Lancet. 2011;377:1474–6. 26. van Geen A, Bravo C, Gil V, Sherpa S, Jack D. Lead exposure from soil in Peruvian mining towns: a national assessment supported by two contrasting examples. Bull World Health Organ. 2012;90:878–86. 27. Dooyema CA, Neri A, Lo YC, Durant J, Dargan PI, Swarthout T et al.Outbreak of fatal childhood lead poisoning related to artisanal gold mining in northwestern Nigeria, 2010. Environ Health Perspect. 2012;20(4):601–7. 28. Mathee A, Khan T, Naicker N, Kootbodien T, Naidoo S, Becker P. Lead exposure in young school children in South African subsistence fishing communities. Environ Res. 2013;126:179–83. 29. Recycling used lead-acid batteries: health considerations. Женева: World Health Organization; 2017 (https://apps.who.int/ iris/handle/10665/259447, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 72 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 30. Global elimination of lead paint: why and how countries should take action (Глобальная кампания по ликвидации свинецсодержащих красок: цель и методы принятия мер государствами). Технический бюллетень. Женева: World Health Organization; 2020 (https://https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/333840/9789240011250-rus.pdf, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 31. Weiss AL, Caravanos J, Blaise MJ, Jaeger RJ. Distribution of lead in urban roadway grit and its association with elevated steel structures. Chemosphere. 2006;65(10):1762–71. 32. Caravanos J, Weiss AL, Jaeger RJ. An exterior and interior leaded dust deposition survey in New York City: results of a 2-year study. Environ Res. 2006;100(2):159–64. 33. Lucas JP, Bellanger L, Le Strat Y, Le Tertre A, Glorennec P, Le Bot B et al.Source contributions of lead in residential floor dust and within-home variability of dust lead loading. Sci Total Environ. 2014; 470-471:768-79. 34. Integrated science assessment for lead. Вашингтон (DC): Environmental Protection Agency; 2013 (EPA/600/R-10/075F) (https://www.epa.gov/isa/integrated-science-assessment-isa- lead, документ доступен с 1 февраля 2021 г.). 35. Lead in drinking water. Background document for development of WHO guidelines for drinking-water quality. Женева: Всемирная Организация Здравоохранения; 2016 (WHO/FWC/WSH/16.53).(https://www.who.int/ water_sanitation_health/water-quality/guidelines/chemicals/ lead-background-feb17.pdf?ua=1, документ доступен с 31 августа 2021 г.). 36. Colling JH, Croll BT, Whincup PAE, Harward C. Plumbosolvency effects and control in hard waters. Water Environ J. 1992; 6(4):259–68. 37. Hayes C, editor. Best practice guide on the control of lead in drinking water. Лондон: IWA Publishing; 2010. 38. Weidenhamer JD, Kobunski PA, Kuepouo G, Corbin RW, Gottesfeld P. Lead exposure from aluminum cookware in Cameroon. Sci Total Environ. 2014;496:339–47. 39. Klein M, Namer R, Harpur E, Corbin R. Earthenware containers as a source of fatal lead poisoning. N Engl J Med. 1970;83(13):669–72. 40. Galvez M, Vanable L, Forman JA, Landrigan PJ, Akeredolu E, Leighton J et al.Childhood lead poisoning from commercially manufactured French ceramic dinnerware — New York City, 2003. Morbid Mortal Wkly Rep. 2004;53(26):584–6. 41. Hellström-Lindberg E, Björklund A, Karlson-Stiber C, Harper P, Seldén IA. Lead poisoning from souvenir earthenware. Int Arch Occup Environ Health. 2006;79:165–8. 42. Dickinson L, Reichert EL, Ho RC, Rivers JB, Kominami N. Lead poisoning in a family due to cocktail glasses. Am J Med. 1972;52(2):391–4. 43. Forsyth JE, Saiful Islam M, Parvez SM, Raqib R, Sajjadur Rahman M, Muehe EM et al.Prevalence of elevated blood lead levels among pregnant women and sources of lead exposure in rural Bangladesh: A case control study. Environ Res. 2018; 166:1-9. 44. Tamayo y Ortiz M, Téllez-Rojo MM, Hu H, Hernández-Ávila M, Wright R, Amarasiriwardena C et al.Lead in candy consumed and blood lead levels of children living in Mexico City. Environ Res. 2016;47:497–502. 45. Arnold J, Morgan B. Management of lead encephalopathy with DMSA after exposure to lead-contaminated moonshine. J Med Toxicol. 2015;11:464–7. 46. Yabe J, Nakayama SM, Ikenaka Y, Muzandu K, Choongo K, Mainda G et al.Metal distribution in tissues of free-range chickens near a lead–zinc mine in Kabwe, Zambia. Environ Toxicol Chem. 2013;32(1):189–92. 47. Corley M, Mutiti S. The effects of lead species and growth time on accumulation of lead in Chinese cabbage. Glob Chall. 2017;1(3):1600020. 48. Gustavsson P, Gerhardsson L. Intoxication from an accidentally ingested lead shot retained in the gastrointestinal tract. Environ Health Perspect. 2005;113(4):491–3. 49. Kosnett MJ. Health effects of low-dose lead exposure in adults and children, and preventable risk posed by the consumption of game meat harvested with lead ammunition. In: Watson RT, Fuller M, Pokras M, Hunt WG, editors. Ingestion of lead from spent ammunition, implications for wildlife and humans. Boise (ID): The Peregrine Fund; 2009 (http://www.peregrinefund. org/subsites/conference-lead/2008PbConf_Proceedings.htm, документ доступен с 20 октября 2020 г.). 50. Panariti E, Berxholi K. Lead toxicity in humans from contaminated flour in Albania. Vet Hum Toxicol. 1998;40(2):91–2. 51. El-Sharif N, Fischbein A, Konijn A, Gorodetsky R, El-Sharif H, Kaul B et al.Re-emergence of lead poisoning from contaminated flour in a West Bank Palestinian village. Int J Occup Environ Health. 2000;6(3):183–6. 52. Kákosy T, Hudák A, Náray M. Lead intoxication epidemic caused by ingestion of contaminated ground paprika. Clin Toxicol. 1996;34(5):507–11. 53. Hore P, Alex-Oni K, Sedlar S, Nagin D. A spoonful of lead: a 10-year look at spices as a potential source of lead exposure. J Public Health Manag Pract. 2019; 25:S63–S70. 54. Al Khayat A, Menon NS, Alidina MR. Acute lead encephalopathy in early infancy — clinical presentation and outcome. Ann Trop Paediatr. 1997;17(1):39–44. 55. Karri SK, Saper RB, Kales SN. Lead encephalopathy due to traditional medicines. Curr Drug Saf. 2008;3(1):54–9. 56. Ritchey MD, Sucosky MS, Jefferies T, McCormick D, Hesting A, Blanton C et al.Lead poisoning among Burmese refugee children — Indiana, 2009. Clin Pediatr. 2011;50(7):648–56. 57. Breeher L, Mikulski MA, Czeczok T, Leinenkugel K, Fuortes LJ. A cluster of lead poisoning among consumers of Ayurvedic medicine. Int J Occup Environ Health. 2015;21(4):303–7. 58. Ying XL, Markowitz M, Yan CH. Folk prescription for treating rhinitis as a rare cause of childhood lead poisoning: a case series. BMC Pediatrics. 2018; 18:219. 59. Lynch E, Braithwaite R. A review of the clinical and toxicological aspects of «traditional» (herbal) medicines adulterated with heavy metals. Expert Opin Drug Saf. 2005;4(4):769–78. СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 73 60. Mathee A, Naicker N, Teare J. Retrospective investigation of a lead poisoning outbreak from the consumption of an ayurvedic medicine: Durban, South Africa. Int J Environ Res Public Health. 2015;12:7804–13. 61. van Schalkwyk J, Davidson J, Palmer B, Hope V. Ayurvedic medicine: patients in peril from plumbism. N Z Med J. 2006; 119(1233):65–70. 62. Mehta V, Midha V, Mahajan R, Narang V, Wander P, Sood R et al.Lead intoxication due to ayurvedic medications as a cause of abdominal pain in adults, Clin Toxicol. 2017;55(2):97–101. 63. Ying XL, Xu J, Markowitz M, Yan CH. Pediatric lead poisoning from folk prescription for treating epilepsy. Clin Chim Acta. 2016;461:130–4. 64. Dargan PI, Gawarammana IB, Archer JRH, House IM, Shaw D, Wood DM. Heavy metal poisoning from Ayurvedic traditional medicines: an emerging problem? Int. J. Environ Health. 2008; 2(3/4):464–74. 65. Al-Ashban R, Aslam M, Shah A. Kohl (surma): A toxic traditional eye cosmetic study in Saudi Arabia. Public Health. 2004;118(4):292–8. 66. Lin CG, Schaider LA, Brabander DJ, Woolf AD. Pediatric lead exposure from imported Indian spices and cultural powders. Pediatrics. 2010; 125(4):e828–35. 67. Schwarcz L, Begay CL, Chilton LA, Shirley JB, Seifert SA (2013). Childhood lead exposure associated with the use of kajal, an eye cosmetic from Afghanistan — Albuquerque, New Mexico, 2013. Morbid Mortal Wkly Rep. 2013;62(46):917–9. 68. Mowad E, Haddad I, Gemmel DJ. Management of lead poisoning from ingested fishing sinkers. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998;152(5):485–8. 69. VanArsdale JL, Leiker RD, Kohn M, Merritt TA, Horowitz BZ. Lead poisoning from a toy necklace. Pediatrics. 2004;114(4):1096–9. 70. Newton KE, Leonard M, Delves HT, Bowen-Jones D. A problem with her lead weight. Ann Clin Biochem. 2005;42:145–48. 71. McNutt TK, Chambers-Emerson J, Dethlefsen M, Shah R. Bite the bullet: lead poisoning after ingestion of 206 lead bullets. Vet Hum Toxicol. 2001;43(5):288–9. 72. Phipps A, Fels H, Burns M, Gerstenberger S. Lead poisoning due to geophagia: The consumption of miniature pottery. Open J Pediatrics. 2012;2:60–6. 73. Goyer RA. Lead. In: Bingham E, Cohrssen B, Powell CH, editors. Patty’s Toxicology, 5th edition, Volume 2. New York City (NY): John Wiley & Sons; 2001:611–75. 74. Centers for Disease Control and Prevention. Adult blood lead epidemiology and surveillance — United States, 2008–2009. Morbid Mortal Wkly Rep.2011; 60(25): 841–5. 75. Kondrashov V, McQuirter JL, Miller M, Rothenberg SJ. Assessment of lead exposure risk in locksmiths. Int J Environ Res Public Health. 2005;2(1):164–9. 76. Laidlaw MAS, Filippelli G, Mielke H, Gulson B, Ball AS. Lead exposure at firing ranges — a review. Environ Health. 2017; 16:34. 77. Hipkins KL, Materna BL, Payne SF, Kirsch LC. Family lead poisoning associated with occupational exposure. Clin Pediatr (Phila). 2004;43(9):845–9. 78. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiologic notes and reports. Lead poisoning associated with intravenous-methamphetamine use — Oregon, 1988. Morbid Mortal Wkly Rep. 1989;38(48): 830–1. 79. Busse F, Omidi L, Timper K, Leichtle A, Windgassen M, Kluge E et al.Lead poisoning due to adulterated marijuana. New Engl J Med. 2008;358(15):1641–2. 80. Ghane T, Zamani N, Hassanian-Moghaddam H, Beyrami A, Noroozi A. Lead poisoning outbreak among opium users in the Islamic Republic of Iran, 2016–2017. Bull World Health Organ. 2018;96(3):165–72. 81. Kokori H, Giannakopoulou C, Paspalaki P, Tsatsakis A, Sbyrakis S. An anaemic infant in a coma. Lancet. 1998; 352(9124):284. 82. Dargan PI, Evans PH, House IM, Jones AL. A case of lead poisoning due to snooker chalk. Arch Dis Child. 2000;83(6):519–20. 83. Sabouraud S, Testud F, Descotes J, Benevent M, Soglu G. Lead poisoning following ingestion of pieces of lead roofing plates: pica-like behavior in an adult. Clin Toxicol. 2008;46(3):267–9. 84. Manton WI, Malloy CR. Distribution of lead in body fluids after ingestion of soft solder. Br J Ind Med. 1983;40(1):51–7. 85. Shannon M. Severe lead poisoning in pregnancy. Ambul Pediatr. 2003;3(1):37–9. 86. Grasso IA, Blattner MR, Short T, Downs JW. Severe systemic lead toxicity resulting from extra-articular retained shrapnel presenting as jaundice and hepatitis: a case report and review of the literature. Mil Med. 2017; 182(3/4):e1843–8. 87. Karpatkin S. Lead poisoning after taking Pb acetate with suicidal intent. Report of a case with a discussion of the mechanism of anemia. Arch Environ Health. 1961;2(6):679–84. 88. Nortier JW, Sangster B, van Kestern RG. Acute lead poisoning with hemolysis and liver toxicity after ingestion of red lead. Vet Hum Toxicol. 1980;22(3):145–7. 89. Pelclová D, Šastná J, Vlková S, Vlek K, Urban M, Laštovková A et al.Is central Europe safe from environmental lead intoxications? A case series. Central Eur J Public Health. 2016;24(2):120–2. 90. Sixel-Dietrich F, Doss M, Pfeil CH, Solcher H. Acute lead intoxication due to intravenous injection. Hum Toxicol. 1985;4(3):301–9. 91. Kordas K. The «lead diet»: Can dietary approaches prevent or treat lead exposure? J Paediatr. 2017;185: 223–31. 92. Vork K, Carlisle J, Brown JP. Estimating workplace air and worker blood lead concentration using an updated physiologically- based pharmacokinetic (PBPK) model. Sacramento (CA); California Environmental Protection Agency; 2013 (https:// www.cdph.ca.gov/Programs/CCDPHP/DEODC/OHB/OLPPP/ CDPH%20Document% 20Library/OEHHALeadRept-Full.pdf, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 93. Toxicological profile for lead. Атланта (штат Джорджия): Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Department of Health and Human Services; 2020 (https://wwwn.cdc.gov/ TSP/ToxProfiles/ToxProfiles.aspx?id=96&tid=22, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 74 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 94. Apte A, Bradford K, Dente C, Smith R). Lead toxicity from retained bullet fragments: A systematic review and meta- analysis, J Trauma Acute Care Surg. 2019;87(3):707–16. 95. Nickel WN, Steelman TJ, Sabath ZR, Potter BK. Extra-articular retained missiles; is surveillance of lead levels needed? Mil Med. 2018; 183(3–4): e107–13. 96. Barry PS. A comparison of concentrations of lead in human tissues. Br J Ind Med. 1975;32(2):119–39. 97. Markowitz ME, Weinberger HL. Immobilization-related lead toxicity in previously lead-poisoned children. Pediatrics. 1990;86:455–7. 98. Mushak P. New directions in the toxicokinetics of human lead exposure. Neurotoxicology. 1993; 14:29–42. 99. Klein M, Barbé F, Pascal V, Weryha G, Leclère J. Lead poisoning secondary to hyperthyroidism: report of two cases. Eur J Endocrinol. 1998;138(2):185–8. 100. Gulson B, Taylor A, Eisman J. Bone remodelling during pregnancy and post-partum assessed by metal lead levels and isotopic concentrations. Bone. 2016;89:40–51. 101. Ettinger AS, Roy A, Amarasiriwardena CJ, Smith D, Lupoli N, Mercado-García A et al.Maternal blood, plasma, and breast milk lead: lactational transfer and contribution to infant exposure. Environ Health Perspect. 2014;122:87–92. 102. Rabinowitz MB, Wetherill GW, Kopple JD. Kinetic analysis of lead metabolism in healthy humans. J Clin Invest. 1976;58(2):260–71. 103. European Food Safety Authority. EFSA scientific opinion on lead in food. ESFA J. 2010; 8(4):1570 (https://efsa.onlinelibrary. wiley.com/doi/abs/10.2903/j.efsa.2010.1570, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 104. Kosnett MJ. Lead. Chapter 82 in: Brent J, Burkhart K, Dargan P, Hatten B, Mégarbane B, Palmer R et al., editors. Critical care toxicology, second edition. Philadelphia (PA): Elsevier; 2017. 105. Vance MV, Curry SC, Bradley JM, Kunkel DB, Gerkin RD, Bond GR. Acute lead poisoning in nursing home and psychiatric patients from the ingestion of lead-based ceramic glazes. Arch Intern Med. 1990;150(10):2085–92. 106. Cullen MR, Robins JM, Eskenazi B. Adult inorganic lead intoxication: Presentation of 31 new cases and a review of recent advances in the literature. Medicine. 1983;62(4):221–47. 107. Janin Y, Couinaud C, Stone A, Wise L. The «lead-induced colic» syndrome in lead intoxication. Surg Ann. 1985;17:287–307. 108. ten Bruggenkate CM, Lopes Cardozo E, Maaskant P, van der Waal I. Lead poisoning with pigmentation of the oral mucosa. Review of the literature and report of a case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1975;39(5): 747–53. 109. Larsen AR, Blanton RH. Appendicitis due to bird shot ingestion: a case study. Am Surg. 2000;66(6):589–91. 110. Baek SK, Bae SB, Hwang I. Perforated appendicitis caused by foreign body ingestion. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2012;22(2):e94–7. 111. Greig J, Thurtle N, Cooney L, Cono A, Ahmed AO, Ashagre T et al.Association of blood lead level with neurological features in 972 children affected by an acute severe lead poisoning outbreak in Zamfara State, northern Nigeria. PLoS One. 2014; 9(4):e93716. 112. Lidsky TI, Schneider JS. Lead neurotoxicity in children: basic mechanisms and clinical correlates. Brain. 2003;126(1):5–19. 113. Patel A, Athawale AM. Acute lead encephalopathy with optic neuropathy. Indian Pediatr. 2005;42(2):188–9. 114. National Research Council (US) Committee on Biologic Effects of Atmospheric Pollutants. Lead; airborne lead in perspective. Вашингтон (DC): National Academy Press; 1972. 115. Perlstein MA, Attala R. Neurologic sequelae of plumbism in children. Clin Pediatr. 1966;5(5):292–8. 116. Chisolm JJ Jr, Barltrop D. Recognition and management of children with increased lead absorption. Arch Dis Child. 1979;54(4):249–62. 117. Bellinger DC. Lead. Pediatrics. 2004; 113(4 Supp):1016–22. 118. Needleman H. Lead poisoning. Ann Rev Med. 2004;55:209–22. 119. Needleman HL, Schell A, Bellinger D, Leviton A, Allred EN. The long-term effects of exposure to low doses of lead in childhood. An 11-year follow-up report. N Engl J Med. 1990;322:83–8. 120. Tong S. Lead exposure and cognitive development: persistence and a dynamic pattern. J Paediatr Child Health. 1998;34:114–8. 121. Reuben A, Caspi A, Belsky DW, Broadbent J, Harrington H, Sugden K et al.Association of childhood blood lead levels with cognitive function and socioeconomic status at age 38 years and with IQ change and socioeconomic mobility between childhood and adulthood. JAMA. 2017;317(12):1244–51. 122. Reuben A, Elliott ML, Abraham WC, Broadbent J, Houts RM, Ireland D et al.Association of childhood lead exposure with MRI measurements of structural brain integrity in midlife. JAMA. 2020;324(19):1970–9. 123. Lanphear BP, Hornung R, Khoury J, Yolton K, Baghurst P, Bellinger DC et al.Low-level environmental lead exposure and children’s intellectual function: an international pooled analysis. Environ Health Perspect. 2005;113(7):894–9. 124. Crump KS, Van Landingham C, Bowers TS, Cahoy D, Chandalia JK. A statistical re-evaluation of the data used in the Lanphear et al. (2005) pooled-analysis that related low levels of blood lead to intellectual deficits in children. Crit Rev Toxicol. 2013;43(9):785–99. 125. Shobha N, Taly AB, Sinha S, Venkatesh T. Radial neuropathy due to occupational lead exposure: Phenotypic and electrophysiological characteristics of five patients. Ann Indian Acad Neurol. 2009;12(2):111–5. 126. Rubens O, Logina I, Kravale I, Eglite M, Donaghy M. Peripheral neuropathy in chronic occupational inorganic lead exposure: a clinical and electrophysiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71:200–4. 127. Bhattacharya A, Shukla R, Bornschein RL, Dietrich KN, Keith R. Lead effects on postural balance of children. Environ Health Perspect. 1990;89:35–42. 128. Cavalleri A, Trimarchi F, Gelmi C, Baruffini A, Minoia C, Biscaldi G et al.Effects of lead on the visual system of occupationally exposed subjects. Scand J Work Environ Health. 1982;8(Suppl 1):148–51. СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 75 129. Chowdhury R, Ramond A, O’Keeffe LM, Shahzad S, Kunutsor SK, Muka T et al.Environmental toxic metal contaminants and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Br Med J. 2018;362:k3310. 130. Lanphear BP, Rauch S, Auinger P, Allen RW, Hornung RW. Low- level lead exposure and mortality in US adults: a population- based cohort study. Lancet Public Health. 2018; 3(4): e177–84. 131. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360(9349):1903-13. 132. Cartón JA, Llorente R, Arribas JM, Cabeza JM, Cárcaba V, Asensi V. Estudio terapéutico comparativo de bajas dosis de d-penicilamina y EDTA disódico calcio en la intoxicación por plomo de carácter agudo [Comparative therapeutic study of low-dose d-penicillamine and disodium calcium EDTA in lead poisoning of acute nature]. Med Clin (Barc). 1985;85(17):695–8. 133. Loghman-Adham M. Renal effects of environmental and occupational lead exposure. Environ Health Perspect. 1997;105:928–39. 134. Cullen MR, Kayne RD, Robins JM. Endocrine and reproductive dysfunction in men associated with occupational inorganic lead intoxication. Arch Environ Health. 1984;39(6):431–40. 135. Bastrup-Madsen P. Dimercaprol in acute lead poisoning. Lancet. 1950;256(6622):171–2. 136. Guidelines for the identification and management of lead exposure in pregnant and lactating women. Атланта (штат Джорджия): Centers for Disease Control and Prevention, Department of Health and Human Services; 2010 (https://www. cdc.gov/nceh/lead/publications/leadandpregnancy2010.pdf, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 137. Carton JA, Maradona JA, Arribas, JM. Acute–subacute lead poisoning. Clinical findings and comparative study of diagnostic tests. Arch Intern Med. 1987;147(4):697–703. 138. Kosnett M, Wedeen RP, Rothenberg SJ, Hipkins KL, Materna BL, Schwartz BS et al.Recommendations for medical management of adult lead exposure. Environ Health Perspect. 2007;115(3):463–71. 139. Davoli CT, Serwint JR, Chisolm JJ Jr. Asymptomatic children with venous lead levels >100 μg/dL. Pediatrics. 1996;98(5):965–8. 140. Toxicological profile for lead. Атланта (штат Джорджия): Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Department of Health and Human Services; 2007. 141. Measurement procedures for the determination of lead concentrations in blood and urine; approved guideline, 2nd edition (CLSI document C40-A2). Wayne (PA): Clinical and Laboratory Standards Institute; 2013. 142. Brief guide to analytical methods for measuring lead in blood (Краткий справочник по аналитическим методам для измерения содержания свинца в крови). Second edition. Женева: World Health Organization; 2020 (https://apps.who. int/iris/handle/10665/333914, по состоянию на 20 октября 2020 г.). 143. Parsons P, Reilly A, Esernio-Jenssen D. Screening children exposed to lead: an assessment of the capillary blood lead fingerstick test. Clin Chem. 1997;43(2):302–11. 144. Promoting health: guide to national implementation of the Shanghai declaration. Женева: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/260172, по состоянию на 10 мая 2021 г.). 145. Lead in: Chemical safety and health [website]. Женева: World Health Organization; 2021 (https://www.who.int/teams/ environment-climate-change-and-health/chemical-safety- and-health/health-impacts/chemicals/lead, по состоянию на 22 июня 2021 г.). 146. Détermination de nouveaux objectifs de gestion des expositions au plomb. Synthèse et recommandations [Determination of new objectives for the management of lead exposure. Synthesis and recommendations]. Paris: Haut Conseil de la Santé publique; 2014 (http://www.hcsp.fr/ explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=444, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 147. Wilhelm M, Beinzow B, Angerer J, Schulz C. Reassessment of critical lead effects by the German Human Biomonitoring Commission results in suspension of the human biomonitoring values (HBM I and HBM II) for lead in blood of children and adults. Int J Hyg Environ Health. 2010; 213 (4):265–9. 148. Schulz C, Angerer J, Ewers U, Kolossa-Gehring M. The German Human Biomonitoring Commission. Int J Hyg Environ Health. 2007;210:73–82. 149. Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention. Low level lead exposure harms children: A renewed call for primary prevention. Атланта (штат Джорджия): Centers for Disease Control and Prevention; 2012 (http://www.cdc.gov/ nceh/lead/acclpp/final_document_030712.pdf, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 150. Lead, elevated blood lead levels. 2016 case definition. National notifiable diseases surveillance system. Атланта (штат Джорджия): Centers for Disease Control and Prevention; 2016 (https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/lead-elevated- blood-levels/case-definition/2016/, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 151. Rees N, Fuller R. The toxic truth: children’s exposure to lead pollution undermines a generation of future potential. New York City (NY): UNICEF and Pure Earth; 2020 (https://www. unicef.org/media/73246/file/The-toxic-truth-children’s- exposure-to-lead-pollution-2020.pdf, по состоянию на 22 июня 2021 г.). 152. Hwang YH, Hsiao CK, Lin PW. Globally temporal transitions of blood lead levels of preschool children across countries of different categories of Human Development Index. Sci Total Environ. 2019;659:1395–402. 153. Lead report 2019: Broken Hill children less than 5 years old. Dubbo (NSW): West New South Wales Local Health District Public Health Unit; 2020 (https://www.fwlhd.health.nsw.gov. au/UserFiles/files/Directorates/Population%20Health/2019%20 BH%20Lead%20Report%20FWLHD.pdf, по состоянию на 5 мая 2021 г.). 154. Whitehead LS, Buchanan SD. Childhood lead poisoning: A perpetual environmental justice issue? J Public Health Manag Pract. 2019; 25 (Suppl 1): S115–20. 155. Calain P. Understanding power relationships: commentary on Wurr C and Cooney L (2014) «Ethical dilemmas in population- level treatment of lead poisoning in Zamfara State, Nigeria». Public Health Ethics. 2014:7(3): 308–10. 156. American Academy of Clinical Toxicology, European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: single-dose activated charcoal. Clin Toxicol. 2005;43(2):61–87. 157. Höjer J, Troutman WG, Hoppu K, Erdman A, Benson BE, Mégarbane B et al.Position paper update: ipecac syrup for gastrointestinal decontamination. Clin Toxicol. 2013;51(3):134–9. 76 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 158. Benson BE, Hoppu K, Troutman WG, Bedry R, Erdman A, Höjer J et al.Position paper update: gastric lavage for gastrointestinal decontamination. Clin Toxicol. 2013;51(3):140–6. 159. American Academy of Clinical Toxicology, European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: Cathartics. Clin Toxicol. 2004;42(3): 243–53. 160. Thanacoody R, Caravati EM, Troutman WG, Höjer J, Benson BE, Hoppu K et al.Position paper update: whole bowel irrigation for gastrointestinal decontamination of overdose patients. Clin Toxicol. 2015;53(1):5–12. 161. Daubert GP. Lead poisoning in a young boy. Consult Pediatricians. 2006;5(3):147–9. 162. Communicating radiation risks in paediatric imaging. Information to support healthcare discussions about benefit and risk. Женева: World Health Organization; 2016 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/205033, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 163. McKinney PE, McKinney P. Acute elevation of blood lead levels within hours of ingestion of large quantities of lead shot. Clin Toxicol. 2000;38(4):435–40. 164. Cooney DO. Effect of charcoal on various inorganic substances. In: Activated charcoal in medical applications. Нью-Йорк: Marcel Dekker, 1995:439-445. 165. Model list of essential medicines, 21st edition (Примерный перечень основных лекарственных средств: 21-й перечень) (WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06). Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://apps.who.int/ iris/handle/10665/325771, по состоянию на 23 июня 2021 г.). 166. Schwarz KA, Alsop JA. Pediatric ingestion of seven lead bullets successfully treated with outpatient whole bowel irrigation. Clin Toxicol. 2008;46(9):919. 167. ASGE Standards of Practice Committee, Early DS, Ben- Menachem T, Sharaf RS, Dominitz JA, Cash BD et al.Appropriate use of GI endoscopy. Gastrointest Endosc. 2012;75(6):1127–31. 168. ASGE Standards of Practice Committee, Lightdale JR, Acosta R, Shergill AK, Chandrasekhara V, Chathadi K et al.Modifications in endoscopic practice for pediatric patients. Gastrointest Endosc. 2014;79(5):699–710. 169. Oliva S, Romano C, De Angelis P, Isoldi S, Mantegazza C, Felici E et al.Foreign body and caustic ingestions in children: A clinical practice guideline. Dig Liver Dis. 2020;52(11):1266–81. 170. Birk M, Bauerfeind P, Deprez PH, Häfner M, Hartmann D, Hassan C et al.Removal of foreign bodies in the upper gastrointestinal tract in adults: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline. Endoscopy. 2016;48(5):489–96. 171. Surgical care at the district hospital. Женева: World Health Organization; 2003 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/42564, по состоянию на 23 июня 2021 г.). 172. Mahaffey KR. Nutrition and lead: Strategies for public health. Environ Health Perspect. 1995; 103 (Suppl 6):191–6. 173. Mahaffey KR. Environmental lead toxicity: Nutrition as a component of intervention. Environ Health Perspect. 1990;89:75–8. 174. Peraza M, Ayala-Fierro F, Barber DS, Casarez E, Rael LT. Effects of micronutrients on metal toxicity. Environ Health Perspect. 1998;106(Suppl 1):203–16. 175. Ziegler EE, Edwards BB, Jensen RL, Mahaffey KR, Fomon SJ. Absorption and retention of lead by infants. Pediatr Res. 1978;12(1):29–34. 176. Yip R, Norris TN, Anderson AS. Iron status of children with elevated blood lead concentrations. J Pediatr. 1981;98(6):922–5. 177. Mahaffey KR, Gartside PS, Glueck CJ. Blood lead levels and dietary calcium intake in 1- to 11-year old children: the second National Health and Nutrition Examination Survey, 1976 to 1980. Pediatrics. 1986;78(2):257–62. 178. Lacasana M, Romieu I, Sanin LH, Palazuelos E, Hernandez-Avila M. Blood lead levels and calcium intake in Mexico City children under five years of age. Int J Environ Health Res. 2000;10(4):331–40. 179. Bradman A, Eskenazi B, Sutton P, Athanasoulis M, Goldman LR. Iron deficiency associated with higher blood lead in children living in contaminated environments. Environ Health Perspect. 2001;109(10):1079–84. 180. Wright RO, Tsaih SW, Schwartz J, Wright RJ, Hu H. Association between iron deficiency and blood lead level in a longitudinal analysis of children followed in an urban primary care clinic. J Pediatr. 2003;142(1):9–14. 181. Khan DA, Ansari WM, Khan FA. Synergistic effects of iron deficiency and lead exposure on blood lead levels in children. World J Pediatr. 2011;7(2):150–4. 182. Gulson BL, Jameson CW, Mahaffey KR, Mizon KJ, Korsch MJ, Vimpani G. Pregnancy increases mobilization of lead from maternal skeleton. J Lab Clin Med. 1997;130(1): 51–62. 183. Janakiraman V, Ettinger A, Mercado-Garcia A, Hu H, Hernandez- Avila M. Calcium supplements and bone resorption in pregnancy: a randomized crossover trial. Am J Prev Med. 2003;24(3):260–4. 184. Avendaño-Badillo D, Hernández-Avila M, Hernández-Cadena L, Rueda-Hernández G, Solano-González M, Ibarra LG et al.High dietary calcium intake decreases bone mobilization during pregnancy in humans. Salud Publ Mex. 2009; 51(Suppl 1):S100–7. 185. Kwong WT, Friello P, Semba RD. Interactions between iron deficiency and lead poisoning: epidemiology and pathogenesis. Sci Total Environ. 2004; 330(1-3):21-37. 186. Ahamed M, Siddiqui MK. Environmental lead toxicity and nutritional factors. Clin Nutr. 2007;26(4):400–8. 187. Ross AC, Taylor CL, Yaktina AL, Del Valle HB, editors. Dietary reference intakes calcium vitamin D. Washington DC: National Academies Press; 2011. 188. Gurer H, Ercal N. Can antioxidants be beneficial in the treatment of lead poisoning? Free Rad Biol Med. 2000;29(10):927–45. 189. Simon JA, Hudes ES. Relationship of ascorbic acid to blood lead levels. JAMA. 1999;281(24):2289–93. 190. Haryanto B, Sutrisna BDI. Effect of calcium supplementation on school children’s blood lead levels in Indonesia. Int J Sci Res 2013; 4(5):1620-1625. 191. Zhao W, Markowitz M, Clement I. Therapeutic effectiveness of calcium supplementation on moderate lead poisoning in children: a double-blind randomized clinical trial. Chin J Pediatrics. 1998;36(3):146–8. 192. Sofyani S, Lelo A. Lead poisoning prevention in children with calcium supplementation. Adv Health Sci Res. 2016;1:45–50. СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 77 193. Markowitz ME, Sinnett M, Rosen JF. A randomized trial of calcium supplementation for childhood lead poisoning. Pediatrics. 2004;113(1):e34–9. 194. Allen L, de Benoist B, Dary O, Hurrell R, editors. Guidelines on food fortification with micronutrients. Женева: World Health Organization; Rome: Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2006 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/43412, по состоянию на 10 мая 2021 г.). 195. Vitamin and mineral requirements in human nutrition. Second edition. Женева: World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2004 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/42716, по состоянию на 10 мая 2021 г.). 196. WHO model formulary for children 2010. Женева: World Health Organization; 2010 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/44309, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 197. WHO guideline: daily iron supplementation in infants and children. Женева: World Health Organization; 2016 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/204712, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 198. Zimmermann MB, Muthayya S, Moretti D, Kurpad A, Hurrell RF. Iron fortification reduces blood lead levels in children in Bangalore, India. Pediatrics. 2006;117(6):2014–21. 199. Rosado JL, López P, Kordas K, García-Vargas G, Ronquillo D, Alatorre J et al.Iron and/or zinc supplementation did not reduce blood lead concentrations in children in a randomized, placebo-controlled trial. J Nutr. 2006;136(9):2378–83. 200. Bouhouch RR, El-Fadeli S, Andersson M, Aboussad A, Chabaa L, Zeder C et al.Effects of wheat-flour biscuits fortified with iron and EDTA, alone and in combination, on blood lead concentration, iron status, and cognition in children: a double-blind randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2016;104(5):1318–26. 201. Kordas K, Stoltzfus RJ, López P, Rico JA, Rosado JL. Iron and zinc supplementation does not improve parent or teacher ratings of behaviour in first grade Mexican children exposed to lead. J Pediatr. 2005;146(5): 632–9. 202. Rico JA, Kordas K, López P, Rosado JL, Vargas GG, Ronquillo D et al.Efficacy of iron and/or zinc supplementation on cognitive performance of lead-exposed Mexican schoolchildren: a randomized, placebo-controlled trial. Pediatrics. 2006; 117(3): e518–27. 203. Khan Y, Tisman G. Pica in iron deficiency: a case series. J Med Case Rep. 2010;4:86. 204. Model list of essential medicines for children, 7th list, 2019. (Примерный перечень основных лекарственных средств для детей: 7-й перечень, 2019 г.) Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://apps.who.int/ iris/handle/10665/325772, по состоянию на 28 июня 2021 г.). 205. International Medical Products Price Guide. Arlington (VA): Management Sciences for Health; 2021 (http://mshpriceguide. org/en/home/, по состоянию на 24 июня 2021 г.). 206. Ettinger AS, Lamadrid-Figueroa H, Téllez-Rojo MM, Mercado- García A, Peterson KE, Schwartz J et al.Effect of calcium supplementation on blood lead levels in pregnancy: a randomized placebo-controlled trial. Environ Health Perspect. 2009;117(1):26–31. 207. Hofmeyr GJ, Lawrie TA, Atallah N, Torloni MR. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 10. Art. No.: CD001059. DOI:10.1002/14651858.CD001059.pub5. 208. Hernandez-Avila M, Gonzalez-Cossio T, Hernandez-Avila JR, Romieu I, Peterson KE, Aro A et al.Dietary calcium supplements to lower blood lead levels in lactating women: a randomized placebo-controlled trial. Epidemiology. 2003;14(2):206–12. 209. Ettinger AS, Téllez-Rojo MM, Amarasiriwardena C, Peterson KE, Schwartz J, Aro A et al.Influence of maternal bone lead burden and calcium intake on levels of lead in breast milk over the course of lactation. Am J Epidemiol. 2006;163(1):48–56. 210. Downe S, Finlayson K, Tunçalp Ö, Metin Gülmezoglu A. What matters to women: a systematic scoping review to identify the processes and outcomes of antenatal care provision that are important to healthy pregnant women. Br J Obstet Gynaecol. 2016;123(4):529–9. 211. WHO recommendation: calcium supplementation during pregnancy for prevention of pre-eclampsia and its complications. Женева: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/277235, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 212. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H et al.Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):377–440. 213. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience (Рекомендации ВОЗ по оказанию дородовой помощи для формирования положительного опыта беременности). Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2017 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/250796, по состоянию на 10 мая 2021 г.). 214. Kim M, Kim C, Song I. Analysis of lead in 55 brands of dietary calcium supplements by graphite furnace atomic absorption spectrometry after microwave digestion. Food Addit Contam. 2003;20(2):149–53. 215. Rehman S, Adnan M, Khalid N, Shaheen L. Calcium supplements: an additional source of lead contamination. Biol Trace Elem Res. 2011;143(1):178–87. 216. WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience: nutritional interventions update: vitamin D supplements during pregnancy. Женева: World Health Organization; 2020 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/333562, по состоянию на 16 марта 2021 г.). 217. WHO guideline on use of ferritin concentrations to assess iron status in individuals and populations. Женева: World Health Organization; 2020 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/331505, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 218. Flanagan RJ, Jones AL. Antidotes. Лондон: Taylor & Francis; 2001. 219. Treatment of Lead-exposed Children (TLC) trial group. Safety and efficacy of succimer in toddlers with blood lead levels of 20–44 µg/dL. Pediatr Res. 2000;48(5): 593–9. 220. Rogan WJ, Dietrich KN, Ware JH, Dockery DW, Salganik M, Radcliffe J, Treatment of Lead-exposed Children trial group et al.The effect of chelation therapy with succimer on neuropsychological development in children exposed to lead. N Engl J Med. 2001;344(19):1421–6. 221. Dietrich KN, Ware JH, Salganik M, Radcliffe J, Rogan WJ, Rhoads GG et al.Effect of chelation therapy on the neuropsychological and behavioral development of lead-exposed children after school entry. Pediatrics. 2004;114(1):19–26. 222. Bhattacharya A, Shukla R, Auyang ED, Dietrich KN, Bornschein R. Effect of succimer chelation therapy on postural balance and gait outcomes in children with early exposure to environmental lead. Neurotoxicology. 2007;28(3):686–95. 78 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 223. Liu X, Dietrich KN, Radcliffe J, Ragan NB, Rhoads GG, Rogan WJ. Do children with falling blood lead levels have improved cognition? Pediatrics. 2002;110(4):787–91. 224. Peterson KE, Salganik M, Campbell C, Rhoads GG, Rubin J, Berger O et al.Effect of succimer on growth of preschool children with moderate blood lead levels. Environ Health Perspect. 2004;112(2):233–7. 225. Byers, RK. Lead poisoning: review of the literature and report on 45 cases. Pediatrics. 1959;23(3):585–603. 226. Bradley JE, Baldwin RW, Menon G. The comparison of BAL (2,3-dimercaptopropanol) and Ca EDTA (calcium ethylene diamine tetra acetate) in the treatment of lead encephalopathy. Bull Georgetown Univ Med Center. 1957;10(3):79–82. 227. Ennis JM, Harrison H. Treatment of lead encephalopathy with BAL (2,3- dimercaptopropanol). Pediatrics. 1950;5:853–67. 228. Caldwell KL, Cheng P-Y, Vance KA, Makhmudov A, Jarrett JM, Caudill SP et al.LAMP: a CDC program to ensure the quality of blood-lead laboratory measurements. J Public Health Manag Pract. 2019; 25(1 Supp):S23–S30. 229. Agee MD, Crocker TD. Parental altruism and child lead exposure. Inferences from the demand for chelation therapy. J Hum Resour. 1966;31(3): 677–91. 230. Pichery C, Bellanger M, Zmirou-Navier D, Glorennec P, Hartemann P, Grandjean P. Childhood lead exposure in France: benefit estimation and partial cost-benefit analysis of lead hazard control. Environ Health. 2011;10:44. 231. Tait PA, Vora A, James S, Fitzgerald DJ, Pester BA. Severe congenital lead poisoning in a preterm infant due to a herbal remedy. Med J Aust. 2002;177(4):193–5. 232. Drugs@FDA: FDA approved drugs [website]. Silver Spring (MD): US Food and Drug Administration; 2017 (https://www. accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 233. Case studies in environmental medicine: Taking an exposure history. Атланта (штат Джорджия): Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний; 2015 (https://www.atsdr. cdc.gov/csem/exposure-history/contents.html, по состоянию на 23 апреля 2021 г.). 234. Gidlow DA. Lead toxicity. Occup Med. 2015;65(5): 348–56. 235. ECHA scientific report for evaluation of limit values for lead and its compounds at the workplace. Helsinki: European Chemicals Agency; 2019 (https://echa.europa.eu/ documents/10162/68cf7011-9c04-2634-efa6-b712f1b34a85, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 236. Committee for Risk Assessment. Opinion on scientific evaluation of occupational exposure limits for lead and its compounds. Helsinki: European Chemicals Agency; 2020 (https://echa.europa.eu/documents/10162/ed7a37e4-1641- b147-aaac-fce4c3014037, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 237. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR, editors. WHO model formulary 2008. Женева: World Health Organization; 2009 (https://apps. who.int/iris/handle/10665/44053, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 238. BAL in oil ampules. Dimercaprol injection, USP. Lake Forest (IL): Akorn, Inc. (2006) (https://www.akorn.com/documents/ catalog/package_inserts/17478-526-03.pdf, по состоянию на 10 февраля 2021 г.). 239. Dimercaprol injection BP. London: electronic medicines compendium; 2014 (https://www.medicines.org.uk/emc/ product/6702, по состоянию на 10 февраля 2021 г.). 240. Eagle H, Magnusson HJ, Fleischman R. The systemic treatment of 227 cases of arsenic poisoning (encephalitis, dermatitis, blood dyscrasias, jaundice, fever) with 2, 3-dimercaptopropanol (BAL). Am J Syph Gonor Ven Dis. 1946;30:420–1. 241. Janakiraman N, Seeler RA, Royal JE, Chen MF. Hemolysis during BAL chelation therapy for high blood lead levels in two G6PD deficient children. Clin Pediatr. 1978;17(6):485–7. 242. Khan AJ, Patel U, Rafeeq M, Myerson A, Kumar K, Evans H. Reversible acute renal failure in lead poisoning. J Pediatr. 1983;102(1):147–9. 243. Kean WF, Lock CJL, Howard-Lock HE. Chirality in antirheumatic drugs. Lancet. 1991; 338 (8782–8783):1565–8. 244. Penicillamine 125 mg film-coated tablets. Hatfield: Mylan; 2020 (https://www.medicines.org.uk/emc/product/2712/ smpc#companyDetails, accessed 14 May 2021). 245. Brayfield A, editor. Martindale: The Complete Drug Reference, 38th edition. Лондон: Pharmaceutical Press; 2014. 246. Brown MJ, Wilis T, Omalu B, Leiker R. Deaths resulting from hypocalcaemia after administration of edetate disodium: 2003–2005. Pediatrics. 2006;118(2):e534–6. 247. Bradberry S, Vale A. A comparison of sodium calcium edetate (edetate calcium disodium) and succimer (DMSA) in the treatment of inorganic lead poisoning. Clin Toxicol. 2009;47(9):841–58. 248. Drug information. Bethesda (MD): American Society of Health- System Pharmacists, Inc; 2014 (http://www.medicinescomplete. com/, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 249. Succicaptal 100 mg, gélule — Résumé des caractéristiques du produit [Succicaptal 100 mg, capsule — summary of product characteristics]. Paris: Ministry of Health and Solidarity; 2020 (http://base-donnees-publique.medicaments. gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60643823&typedoc=R, по состоянию на 31 августа 2021 г.). 250. Bradberry S, Vale A. Dimercaptosuccinic acid (succimer; DMSA) in inorganic lead poisoning. Clin Toxicol. 2009;47(7):617–31. 251. Gerr F, Frumkin H, Hodgins P. Hemolytic anemia following succimer administration in a glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient patient. Clin Toxicol. 1994;32(5):569–75. 252. Chisolm JJ Jr. BAL, EDTA, DMSA and DMPS in the treatment of lead poisoning in children. J Toxicol Clin Toxicol. 1993;30(4):493–504. 253. Graziano JH, Lolacono NJ, Moulton T, Mitchell ME, Slavkovich V, Zarate C. Controlled study of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid for the management of childhood lead intoxication. J Pediatr. 1992;120(1):133–9. 254. Chisolm JJ Jr. Safety and efficacy of meso-2,3- dimercaptosuccinic acid (DMSA) in children with elevated blood lead concentrations. Clin Toxicol. 2000;38(4): 365–75. 255. IMAI district clinician manual: hospital care adolescents and adults: guidelines for the management of illnessess with limited-resources. Женева: World Health Organization; 2012 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/77751, по состоянию на 14 мая 2021 г.). СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 79 256. Pocket book of hospital care for children: guidelines for the management of common childhood illnesses, 2nd edition (Карманный справочник, Оказание стационарной помощи детям, Руководство по ведению наиболее распространенных болезней детского возраста, второе издание). Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (https://apps. who.int/iris/bitstream/handle/10665/81170/9789244548370_rus. pdf?sequence=7&isAllowed=y, по состоянию на 14 мая 2021 г.). 257. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D et al.The CARE guidelines: consensus-based clinical case reporting guideline development. J Med Case Rep. 2013;7:223. 258. McKinney PE. Acute elevation of blood lead levels within hours of ingestion of large quantities of lead shot. Clin Toxicol. 2000;38(4):435–40. 259. Preventing disease through healthy environments: exposure to lead: a major public health concern (Профилактика заболеваний за счет здоровой окружающей среды: воздействие свинца — серьезная проблема общественного здравоохранения). Женева: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/329953, по состоянию на 22 мая 2021 г.). 260. WHO benchmarks for International Health Regulations (IHR) capacities. Женева: World Health Organization; 2019 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/311158, по состоянию на 18 января 2021 г.). 261. Access to medical products in the South-East Asia Region 2019: Review of progress. Нью-Дели: World Health Organization Regional Office for South-East Asia; 2019 (https://apps.who.int/ iris/handle/10665/326829, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 262. iCAPS: initiative for coordinated antidotes procurement in the South-East Asia Region. Нью-Дели: World Health Organization Regional Office for South-East Asia; 2020 (https://apps.who.int/ iris/handle/10665/334036, по состоянию на 1 февраля 2021 г.). 263. Guidelines for establishing a poison centre. Женева: World Health Organization; 2020 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/338657, по состоянию на 14 мая 2021 г.). 80 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Приложение 1 Члены Руководящей группы ВОЗ Отдел здравоохранения, экологических и социальных детерминант здоровья Джоанна Темповски (Joanna Tempowski) (руководитель проекта до июля 2020 г.) — больше не работает в ВОЗ Аннет Прюсс-Устюн (Annette Prüss-Ustün) (2011–2013) Мари-Ноэль Брюне Дрисс (Marie-Noël Bruné Drisse) Департамент по вопросам безопасности пищевых продуктов Ангелике Тритшер (Angelika Tritscher) (2011–2018) — больше не работает в ВОЗ Региональные бюро Региональное бюро для Северной и Южной Америки: Агнеш Соареш да Силва (Agnes Soares da Silva), Ана Бойшио (Ana Boischio) (Департамент устойчивого развития и здоровой окружающей среды) Региональное бюро для стран Восточного Средиземноморья: Мохамед Эльми (Mohamed Elmi) (2011–2018) (Региональный центр действий по охране здоровья окружающей среды) — больше не работает в ВОЗ Региональное бюро для стран Юго-Восточной Азии: Лесли Онион (Lesley Onyon) (Департамент устойчивого развития и здоровой окружающей среды до 2020 г., Департаментом по проблемам окружающей среды, изменения климата и здоровья, штаб-квартира ВОЗ, после 2020 г.) Региональное бюро для стран западной части Тихого океана: Рохо Ким (Rokho Kim) (Департамент здравоохранения и окружающей среды до 2020 г., Департамент обеспечения качества норм и стандартов, штаб-квартира ВОЗ, после 2020 г.) Страновое бюро ВОЗ в Украине Дорит Ницан (Dorit Nitzan) (сейчас в Программе по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Европейское региональное бюро ВОЗ) Джерри Маквини (Gerry McWeeney) (2011–2018) (сейчас в Бюро ВОЗ по представительству в Европейском союзе) СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 81 Приложение 2 Группа по разработке руководства Члены группы по разработке руководства перечислены ниже, по регионам ВОЗ. Предоставляется информация об организационной принадлежности и области компетенции. Прежде чем войти в группу, а также перед каждым заседанием все участники заполняли форму заявления ВОЗ о наличии/отсутствии заинтересованности. Заявленные интересы кратко излагаются ниже. Имя Организационная принадлежность, адрес Пол Специализация Раскрытие интересов Конфликт интересов и план управления Африканский регион ВОЗ Анжела Мате (Angela Mathee), профессор Директор Отдела исследований в области охраны окружающей среды и здравоохранения, Южноафриканский совет по медицинским исследованиям, Йоханнесбург, Южная Африка Ж Здравоохранение; эпидемиология окружающей среды; отравление свинцом среди африканских детей Не заявлено Не требуется Ориш Э. Орисакве (Orish E Orisakwe), профессор Отделение токсикологии, фармацевтический факультет, Университет Порт-Харкорта, Нигерия В реестре токсикологических и эпидемиологических экспертов Объединенного комитета экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), 2011–2015 гг. М Экологическая токсикология; аналитическая токсикология Не заявлено Не требуется Регион ВОЗ Северной и Южной Америки Дэвид Беллинджер (David Bellinger), профессор Детская больница Гарвардской медицинской школы, Бостон (Массачусетс), США Председатель группы по разработке руководства В реестре токсикологических и эпидемиологических экспертов Объединенного комитета экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), 2011–2015 гг. М Нейротоксические эффекты свинца; эпидемиология; санитарное состояние окружающей среды Выступал в качестве свидетеля-эксперта в шести судебных делах и давал свое заключение о том, пострадало ли развитие нервной системы ребенка в результате воздействия свинца, о тяжести вреда и периоде, в течение которого он был причинен. В зависимости от обстоятельств дела профессор Беллинджер иногда поддерживал истца, а иногда — ответчика. Такая деятельность включала в себя выступление в качестве свидетеля-эксперта от Института Кеннеди-Кригера, Балтимор, в судебном процессе в отношении исследования с участием детей, подвергшихся воздействию свинца, в котором рассматривалась эффективность терапии сукцимером для предотвращения долгосрочных последствий воздействия свинца. Однако в данном случае показания профессора Беллинджера не касались целей или результатов исследования. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Д-р Мэри Джин Браун (Dr Mary Jean Brown) В прошлом: Отдел по надзору за отравлениями свинцом (до августа 2016 г.), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Атланта (Джорджия), США В настоящее время: Адъюнкт-профессор, Гарвардская школа общественного здравоохранения им. Чана, Бостон (Массачусетс), США Ж Влияние свинца на здоровье детей; профилактика и лечение случаев воздействия свинца Отвечает за разработку и реализацию политики по выявлению и лечению случаев отравления свинцом у детей в США. Центр CDC участвовал в изначальной и дальнейшей разработке анализатора для измерения концентрации свинца в крови в стационарных условиях (LeadCare II). В рамках своей профессиональной деятельности д-р Браун сотрудничала с производителем по вопросам надежности и достоверности результатов устройства. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в случае массового отравления свинцом в Замфаре, Нигерия. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Профессор Амалия Лаборде (Amalia Laborde) Директор Отделение токсикологии, Центр токсикологической информации и консультаций, Медицинский факультет, Клиническая больница, Монтевидео, Уругвай Директор Сотрудничающего центра ВОЗ по вопросам токсикологии окружающей среды и здоровья человека; член сети ВОЗ по вопросам охраны окружающей среды и охраны здоровья детей Ж Клиническая и производственная токсикология; воздействие свинца на рабочем месте и в окружающей среде; профилактика отравлений Предоставление клинических рекомендаций неправительственной организации «Vital Strategies» и Министерству здравоохранения Перу по лечению людей, подвергшихся воздействию свинца в результате загрязнения окружающей среды. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Профессор Филипп Джей Ландриган (Philip J Landrigan) В прошлом: Школа медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай, Нью-Йорк (штат Нью-Йорк), США В настоящее время: Шиллеровский институт комплексной науки и общества, Бостонский колледж, Бостон (Массачусетс), США Директор Сотрудничающего центра ВОЗ по охране окружающей среды и здоровью детей М Воздействие качества окружающей среды на здоровье детей; предотвращение воздействия свинца Предоставил экспертное заключение для федерального правительства и правительств штатов по отравлениям свинцом у детей, заявив, что свинец опасен для здоровья детей и что для защиты здоровья детей необходима разработка правовых актов. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. 82 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Приложение 2 Группа по разработке руководства Члены группы по разработке руководства перечислены ниже, по регионам ВОЗ. Предоставляется информация об организационной принадлежности и области компетенции. Прежде чем войти в группу, а также перед каждым заседанием все участники заполняли форму заявления ВОЗ о наличии/отсутствии заинтересованности. Заявленные интересы кратко излагаются ниже. Имя Организационная принадлежность, адрес Пол Специализация Раскрытие интересов Конфликт интересов и план управления Африканский регион ВОЗ Анжела Мате (Angela Mathee), профессор Директор Отдела исследований в области охраны окружающей среды и здравоохранения, Южноафриканский совет по медицинским исследованиям, Йоханнесбург, Южная Африка Ж Здравоохранение; эпидемиология окружающей среды; отравление свинцом среди африканских детей Не заявлено Не требуется Ориш Э. Орисакве (Orish E Orisakwe), профессор Отделение токсикологии, фармацевтический факультет, Университет Порт-Харкорта, Нигерия В реестре токсикологических и эпидемиологических экспертов Объединенного комитета экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), 2011–2015 гг. М Экологическая токсикология; аналитическая токсикология Не заявлено Не требуется Регион ВОЗ Северной и Южной Америки Дэвид Беллинджер (David Bellinger), профессор Детская больница Гарвардской медицинской школы, Бостон (Массачусетс), США Председатель группы по разработке руководства В реестре токсикологических и эпидемиологических экспертов Объединенного комитета экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), 2011–2015 гг. М Нейротоксические эффекты свинца; эпидемиология; санитарное состояние окружающей среды Выступал в качестве свидетеля-эксперта в шести судебных делах и давал свое заключение о том, пострадало ли развитие нервной системы ребенка в результате воздействия свинца, о тяжести вреда и периоде, в течение которого он был причинен. В зависимости от обстоятельств дела профессор Беллинджер иногда поддерживал истца, а иногда — ответчика. Такая деятельность включала в себя выступление в качестве свидетеля-эксперта от Института Кеннеди-Кригера, Балтимор, в судебном процессе в отношении исследования с участием детей, подвергшихся воздействию свинца, в котором рассматривалась эффективность терапии сукцимером для предотвращения долгосрочных последствий воздействия свинца. Однако в данном случае показания профессора Беллинджера не касались целей или результатов исследования. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Д-р Мэри Джин Браун (Dr Mary Jean Brown) В прошлом: Отдел по надзору за отравлениями свинцом (до августа 2016 г.), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Атланта (Джорджия), США В настоящее время: Адъюнкт-профессор, Гарвардская школа общественного здравоохранения им. Чана, Бостон (Массачусетс), США Ж Влияние свинца на здоровье детей; профилактика и лечение случаев воздействия свинца Отвечает за разработку и реализацию политики по выявлению и лечению случаев отравления свинцом у детей в США. Центр CDC участвовал в изначальной и дальнейшей разработке анализатора для измерения концентрации свинца в крови в стационарных условиях (LeadCare II). В рамках своей профессиональной деятельности д-р Браун сотрудничала с производителем по вопросам надежности и достоверности результатов устройства. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в случае массового отравления свинцом в Замфаре, Нигерия. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Профессор Амалия Лаборде (Amalia Laborde) Директор Отделение токсикологии, Центр токсикологической информации и консультаций, Медицинский факультет, Клиническая больница, Монтевидео, Уругвай Директор Сотрудничающего центра ВОЗ по вопросам токсикологии окружающей среды и здоровья человека; член сети ВОЗ по вопросам охраны окружающей среды и охраны здоровья детей Ж Клиническая и производственная токсикология; воздействие свинца на рабочем месте и в окружающей среде; профилактика отравлений Предоставление клинических рекомендаций неправительственной организации «Vital Strategies» и Министерству здравоохранения Перу по лечению людей, подвергшихся воздействию свинца в результате загрязнения окружающей среды. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Профессор Филипп Джей Ландриган (Philip J Landrigan) В прошлом: Школа медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай, Нью-Йорк (штат Нью-Йорк), США В настоящее время: Шиллеровский институт комплексной науки и общества, Бостонский колледж, Бостон (Массачусетс), США Директор Сотрудничающего центра ВОЗ по охране окружающей среды и здоровью детей М Воздействие качества окружающей среды на здоровье детей; предотвращение воздействия свинца Предоставил экспертное заключение для федерального правительства и правительств штатов по отравлениям свинцом у детей, заявив, что свинец опасен для здоровья детей и что для защиты здоровья детей необходима разработка правовых актов. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 83 Имя Организационная принадлежность, адрес Пол Специализация Раскрытие интересов Конфликт интересов и план управления Регион ВОЗ Юго-Восточной Азии Д-р Чулатида Чомчай (Dr Chulathida Chomchai) (2011–2013) Доцент педиатрии Консультант в Токсикологическом центре Сирираджа Университет Махидол Накхон Патхом, Таиланд Ж Детская токсикология; общественное здравоохранение; факторы риска воздействия свинца Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Аруна Деван (Aruna Dewan) Центр образования, осведомленности и исследований в области химических веществ и здоровья, Ахмадабад, Индия Ж Клиническая токсикология; аналитическая токсикология; отравление свинцом средствами народной медицины Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Туппил Венкатеш (Thuppil Venkatesh) Национальный реферальный центр по отравлению свинцом в Индии, Бангалор, Индия Национальная академия медицинских наук Святого Иоанна, Бангалор, Индия М Скрининг на содержание свинца; предотвращение воздействия свинца; аналитическая токсикология Не заявлено Никаких действий не требуется Европейский регион ВОЗ Д-р Йона Амитаи (Dr Yona Amitai) Факультет управления, Университет имени Бар-Илана, Рамат-Ган, Израиль М Детская токсикология; профилактика травм и отравлений; воздействие качества окружающей среды на здоровье детей Не заявлено. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в случае массового отравления свинцом в Замфаре, Нигерия. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Профессор Пол Дарган (Paul Dargan) Врач-консультант и профессор клинической токсикологии, Фонд национальной службы здравоохранения Гая и Сент-Томаса, Лондон, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии М Клиническая токсикология; лечение случаев отравления свинцом в условиях ограниченных ресурсов Предоставление экспертных консультаций в поддержку группового судебного иска о компенсации за воздействие свинца на здоровье в результате загрязнения окружающей среды в Кабве, Замбия. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в случае массового отравления свинцом в Замфаре, Нигерия. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Восточно-Средиземноморский регион ВОЗ Профессор Мохаммад Абдоллахи (Mohammad Abdollahi) Декан кафедры токсикологии и фармакологии, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Исламская Республика Иран М Клиническая и аналитическая токсикология; эпидемиология отравлений; доказательная медицина Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Махе Халид Аль Мазруа (Maha Khalid Al Mazrou’a) Региональный токсикологический центр в г. Даммам, Главное управление здравоохранения, Восточная провинция, Министерство здравоохранения, г. Даммам, Саудовская Аравия Ж Клиническая и аналитическая токсикология Не заявлено Никаких действий не требуется Западно-Тихоокеанский регион ВОЗ Д-р Бунг Кук Ли (Byung- Kook Lee) Почетный профессор, Институт экологической и производственной медицины, Университет Сунчунхян, Сеул, Республика Корея Консультант по гигиене труда, Корейская промышленная ассоциация по вопросам гигиены труда М Гигиена труда; токсичные металлы; профилактическая медицина Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Нгуен Трунг Нгуен (Nguyen Trung Nguyen) Директор токсикологического центра больницы Бахмай, Ханой, Вьетнам М Клиническая токсикология Принимал участие в кампаниях по предотвращению отравления свинцом и борьбе с ним во Вьетнаме. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Д-р Натали Тертл (Natalie Thurtle) В прошлом: консультант по вопросам здравоохранения, Замфара; отравление тяжелыми металлами; оперативный центр организации «Врачи без границ», Амстердам, Нидерланды В настоящее время: Больница Святого Георгия, Сидней, Австралия Ж Клиническая токсикология; медицина в условиях ограниченных ресурсов; лечение случаев отравления свинцом в условиях ограниченных ресурсов Работала в организации «Врачи без границ» в качестве постоянного консультанта по вопросам вспышки отравления свинцом в Замфаре, Нигерия, и руководила первоначальными мероприятиями по реагированию. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в Замфаре. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. 84 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Имя Организационная принадлежность, адрес Пол Специализация Раскрытие интересов Конфликт интересов и план управления Регион ВОЗ Юго-Восточной Азии Д-р Чулатида Чомчай (Dr Chulathida Chomchai) (2011–2013) Доцент педиатрии Консультант в Токсикологическом центре Сирираджа Университет Махидол Накхон Патхом, Таиланд Ж Детская токсикология; общественное здравоохранение; факторы риска воздействия свинца Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Аруна Деван (Aruna Dewan) Центр образования, осведомленности и исследований в области химических веществ и здоровья, Ахмадабад, Индия Ж Клиническая токсикология; аналитическая токсикология; отравление свинцом средствами народной медицины Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Туппил Венкатеш (Thuppil Venkatesh) Национальный реферальный центр по отравлению свинцом в Индии, Бангалор, Индия Национальная академия медицинских наук Святого Иоанна, Бангалор, Индия М Скрининг на содержание свинца; предотвращение воздействия свинца; аналитическая токсикология Не заявлено Никаких действий не требуется Европейский регион ВОЗ Д-р Йона Амитаи (Dr Yona Amitai) Факультет управления, Университет имени Бар-Илана, Рамат-Ган, Израиль М Детская токсикология; профилактика травм и отравлений; воздействие качества окружающей среды на здоровье детей Не заявлено. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в случае массового отравления свинцом в Замфаре, Нигерия. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Профессор Пол Дарган (Paul Dargan) Врач-консультант и профессор клинической токсикологии, Фонд национальной службы здравоохранения Гая и Сент-Томаса, Лондон, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии М Клиническая токсикология; лечение случаев отравления свинцом в условиях ограниченных ресурсов Предоставление экспертных консультаций в поддержку группового судебного иска о компенсации за воздействие свинца на здоровье в результате загрязнения окружающей среды в Кабве, Замбия. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в случае массового отравления свинцом в Замфаре, Нигерия. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Восточно-Средиземноморский регион ВОЗ Профессор Мохаммад Абдоллахи (Mohammad Abdollahi) Декан кафедры токсикологии и фармакологии, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Исламская Республика Иран М Клиническая и аналитическая токсикология; эпидемиология отравлений; доказательная медицина Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Махе Халид Аль Мазруа (Maha Khalid Al Mazrou’a) Региональный токсикологический центр в г. Даммам, Главное управление здравоохранения, Восточная провинция, Министерство здравоохранения, г. Даммам, Саудовская Аравия Ж Клиническая и аналитическая токсикология Не заявлено Никаких действий не требуется Западно-Тихоокеанский регион ВОЗ Д-р Бунг Кук Ли (Byung- Kook Lee) Почетный профессор, Институт экологической и производственной медицины, Университет Сунчунхян, Сеул, Республика Корея Консультант по гигиене труда, Корейская промышленная ассоциация по вопросам гигиены труда М Гигиена труда; токсичные металлы; профилактическая медицина Не заявлено Никаких действий не требуется Д-р Нгуен Трунг Нгуен (Nguyen Trung Nguyen) Директор токсикологического центра больницы Бахмай, Ханой, Вьетнам М Клиническая токсикология Принимал участие в кампаниях по предотвращению отравления свинцом и борьбе с ним во Вьетнаме. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. Д-р Натали Тертл (Natalie Thurtle) В прошлом: консультант по вопросам здравоохранения, Замфара; отравление тяжелыми металлами; оперативный центр организации «Врачи без границ», Амстердам, Нидерланды В настоящее время: Больница Святого Георгия, Сидней, Австралия Ж Клиническая токсикология; медицина в условиях ограниченных ресурсов; лечение случаев отравления свинцом в условиях ограниченных ресурсов Работала в организации «Врачи без границ» в качестве постоянного консультанта по вопросам вспышки отравления свинцом в Замфаре, Нигерия, и руководила первоначальными мероприятиями по реагированию. Является соавтором статьи, в которой описываются результаты гуманитарного вмешательства по проведению хелатирования у детей в Замфаре. Конфликтов в отношении разработки руководства не выявлено. СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 85 Приложение 3 Вопросы исследования и критические и важные исходы Вопросы исследования Критические и важные исходы Деконтаминация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Уменьшает ли деконтаминация ЖКТ (промывание желудка, промывание всего кишечника (WBI), использование слабительных средств или активированный уголь, рвота) (I) всасывание свинца у лиц (P), которые проглотили потенциально токсичное количество свинца или соединений свинца и/или приводит ли к клиническому улучшению (O) по сравнению с отсутствием деконтаминации ЖКТ или другим методом деконтаминации (C)? • концентрация свинца в крови (критический); • смертность (критический); • симптомы и признаки отравления свинцом, например абдоминальные колики, энцефалопатия (критический); • неврологические (когнитивные, нейроповеденческие и нейромоторные) эффекты отравления свинцом, измеряемые стандартизированными утвержденными анализами; • наличие инородных тел из свинца в рвотных массах, промывной жидкости, стуле или испражнениях (важный); • побочные эффекты деконтаминации ЖКТ (важный). Хелаторная терапия Улучшает ли хелаторная терапия с использованием димеркапрола, пеницилламина, натрия кальция эдетата или сукцимера в качестве монотерапии или в сочетании с другим хелатирующим агентом (I) показатели состояния здоровья у лиц с отравлением свинцом (P) и/или увеличивает ли выведение свинца (O) по сравнению с другими хелатирующими агентами или при отсутствии лечения (C)? • концентрация свинца в крови (критический); • неврологические (когнитивные, нейроповеденческие и нейромоторные) эффекты отравления свинцом, измеряемые стандартизированными утвержденными анализами; • смертность (критический); • симптомы и признаки отравления свинцом, например абдоминальные колики и энцефалопатия (критический); • долгосрочные последствия для здоровья, на которые может повлиять воздействие свинца, такие как реакции со стороны сердечно-сосудистой системы и почек (критический); • экскреция свинца с мочой (важный); • мобилизация свинца из костей (важный); • нежелательные явления, связанные с хелаторной терапией (важный). Меры по улучшению питания Снижает ли модификация диеты и/ или пищевые добавки по отдельности или модификация диеты или пищевые добавки в сочетании с хелаторной терапией (I) концентрацию свинца в крови детей или беременных или кормящих женщин с повышенными концентрациями свинца в крови (>5 мкг/дл) (P) и/или неблагоприятное воздействие свинца на здоровье (O) по сравнению с отсутствием модификации диеты или пищевых добавок (C)? • концентрация свинца в крови (критический); • концентрация свинца в пуповинной крови (критический); • неврологические (когнитивные, нейроповеденческие и нейромоторные) эффекты отравления свинцом, измеряемые стандартизированными утвержденными анализами (критический); • смертность новорожденных и детей и женщин с тяжелым отравлением (критический); • симптомы и признаки отравления свинцом, например абдоминальные колики и энцефалопатия (критический); • исходы беременности, а именно живорождение и выживаемость до одного года, масса тела при рождении и неврологический статус новорожденного; содержание свинца в костной ткани (у женщин) (критический); • концентрация свинца в грудном молоке (важный); • мобилизация свинца из костей (у женщин) (важный); • неблагоприятные последствия пищевых добавок. P — проблема; I — вмешательство; C — сравнение; O — исход 86 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА Приложение 4 Внешние рецензенты Список по регионам ВОЗ Африканский регион: Синди Стивен (Cindy Stephen) Токсикологический информационный центр, Детский госпиталь Красного Креста, Рондебош, Южная Африка Регион Северной и Южной Америки Майкл Коснетт (Michael Kosnett) Отделение клинической фармакологии и токсикологии, Медицинский факультет Университета Колорадо, Денвер (Колорадо), США Регион Юго-Восточной Азии Панкадж Бхардвадж (Pankaj Bhardwaj) Департамент общественной и семейной медицины, Всеиндийский институт медицинских наук, Джодхпур, Индия Нареш Гупта (Naresh Gupta) Медицинский факультет, Медицинский колледж Маулана Азад, Нью-Дели, Индия Сунил Кумар (Sunil Kumar) Национальный институт гигиены труда, Ахмадабад, Индия Арчана Патель (Archana Patel) Фонд медицинских исследований «Лата», Нагпур, Индия Винай Вананукул (Winai Wananukul) Медицинский факультет, больница Раматибоди, Университет Махидол, Бангкок, Таиланд Западно-Тихоокеанский регион Линн Панганибан (Lynn Panganiban) Медицинский колледж Филиппинского университета, Манила, Филиппины СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 87 Приложение 5 Блок-схемы с кратким изложением аспектов ведения пациентов 1. Деконтаминация желудочно-кишечного тракта после проглатывания одного или нескольких твердых предметов из свинца 88 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 2. Хелаторная терапия для ребенка с повышенной концентрацией свинца в крови СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 89 3. Хелаторная терапия для подростка или взрослого с повышенной концентрацией свинца в крови 90 | РУКОВОДСТВО ВОЗ ПО КЛИНИЧЕСКОМУ ВЕДЕНИЮ ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ СВИНЦА 4. Хелаторная терапия для беременной женщины с повышенной концентрацией свинца в крови СПИСОК ИСПОЛьЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРы | 91 20 Avenue Appia • CH-1211 Женева 27 • Швейцария www.who.int Всемирная организация здравоохранения