La vaccination par le BCG : protège-t-elle efficacement les nouveau-nés et les nourrissons ?

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 58 (3): 399-403 (1980) La vaccination par le BCG: protege-t-elle efficacement les nouveau-nes et les nourrissons? * H. G. TEN DAM1 & K. L. HITZE 2 La vaccination des nouveau-nes par le BCG a ete incluse dans de nombreux programmes integres de vaccination a l'issue des campagnes de masse initiales. Si l'efficacite de cette vaccination chez les adolescents et les adultes a fait l'objet de nombreux essais controles, on ne dispose encore que de peu d'elements permettant d'evaluer la protection conferee aux nourrissons contre une atteinte tuberculeuse. Dans cet article, les auteurs presentent une analyse des donn&es qu'ont fournies les essais de vaccination de nouveau-nes avec groupes temoins, ainsi que les etudes retrospectives ulterieures. II serait maintenant tres utile de completer ces donn&es au moyen d'etudes prospectives et d'activites de surveillance epidemiologique d l'egard des nourrissons vaccines par le BCG. La vaccination par le BCG n'a cesse de se repandre au cours des dernieres d&cennies. On commenqait generalement par une campagne de masse extensive visant 'a vacciner dans le plus bref delai la population cible, et l'ex&ution d'un programme integre etait ensuite prise en charge par les services de sante generaux pour faire face aux nouvelles naissances et maintenir, si ce n'est etendre, la couverture assuree. Nombre de programmes d'entretien sont donc au benefice des groupes d'age les plus bas, y compris les nouveau-nes. Cette strategie presente notamment l'avantage d'assurer la vaccination de tous les enfants avant qu'ils aient ete exposes 'a l'infection et de les proteger ainsi contre les formes graves de tuberculose frappant les jeunes enfants-tuberculose miliaire et meningite tuberculeuse-qui sont encore souvent fatales, meme s'il existe une possibilite de traitement chimiotherapique. On considere toutefois d'une maniere generale qu'une vaccination unique a la naissance ne protege pas a vie et qu'il convient de proceder 'a la revaccination au cours de la scolarite. En depit de la generalisation de la vaccination des nouveau-nes par le BCG, il n'a pas encore ete possible d'evaluer de maniere directe et precise le degre de protection confere aux tres jeunes enfants. Les rapports relatifs a l'efficacite de la vaccination par le BCG sont fondes pour la plupart sur l'observation clinique d'adolescents et de jeunes adultes, et ils sont souvent contradictoires. Plusieurs des etuc1es faites ont ket recemment passees en revue, mais les differences not&es dans la protection demeurent inexpliqu&es. a, b Quoi qu'il en soit, l'experience a montre que la reponse 'a la vaccination par le BCG chez le nouveau-ne n'&tait pas necessairement la meme que chez les adolescents et les jeunes adultes, la reponse immediate au BCG et les formes cliniques que revet la tuberculose etant de toute faqon differentes dans les deux groupes d'age. Une dose de BCG qui est bien toleree par les ecoliers provoque souvent une lymphadenite suppuree chez une forte proportion de nouveau-nes vaccines. On peut naturellement considerer-ce qui n'est pas le cas pour la reaction localisee au point d'inoculation-que ceci denote une bonne "prise" de la * La version originale anglaise du present article a paru dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 58 (1): 37-41 (1980). 1 Sp&ialiste scientifique, Tuberculose et infections respiratoires, Division des Maladies transmissibles, Organi- sation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27 (Suisse). 2 Ancien Chef du service de la Tuberculose et des infections respiratoires, OMS, Geneve. a TEN DAM, H. G. ET AL., Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 54, 255 (1976). b TUBERCULOSIS PREVENTION TRIAL, Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 57: 819 (1979). 3956 -399- 400 H. G. TEN DAM & K. L. HITZE vaccination, mais il n'en reste par moins que, chez le nouveau-ne, la sensibilite a la tuberculine qui se developpe apres la vaccination parait plus faible que chez les enfants plus ages ayant requ une dose equivalente de BCG. On peut en deduire que la reponse immunitaire est relativement faible et le nouveau-ne peut donc n'etre pas aussi bien protege. En outre et pour eviter une incidence de lymphadenite suppuree plus elevee qu'il n'est tolerable, la dose de vaccin BCG administree dans les programmes specialement destines au groupe d'age le plus bas est habituellement reduite, et il en resulte une diminution encore plus marquee de la reponse immunitaire telle qu'elle est mise en evidence par la sensibilite a la tuberculine apres la vaccination. Le present article passe en revue les resultats de trois essais, avec temoins, de vaccination de nouveau-nes qui se sont deroules dans les annees 1930, ainsi que les seules donnees recentes disponibles sur la question, qui sont tirees d'enquetes retrospectives. ESSAIS CONTROLES CHEZ LES NOUVEAU-NES On a tente pour la premiere fois d'eprouver l'efficacite de la vaccination des nourrissons par le BCG en procedant a un essai qui a debute en 1926 a New York.c La moitie des enfants (tous ages de moins d' 1 an et dont la plupart n'avaient pas 4 mois) qui etaient nes au sein d'une famille ofu il existait un risque de contagion tuberculeuse etaient vaccines, l'autre moitie servant de temoins. Pendant la periode qui s'est terminee en 1933, les resultats ont paru extremement favorables, puisqu'on a enregistre 3 deces par tuberculose parmi les 445 bebes vaccines et 18 chez les 545 temoins. I1 faut toutefois signaler que les bebes n'avaient pas 't repartis au hasard entre les deux groupes, et ceci peut avoir fausse les resultats. I1 a donc ete decide, a partir de 1933, de placer chaque nouveau bebe dans l'un ou l'autre groupe alternativement, mais on a alors constate une diminution apparente de l'efficacite du BCG: en 1944, 8 deces par tuberculose avaient et enregistres parmi les 566 vaccines et 8 parmi les 528 temoins. Cependant, un autre facteur pouvait avoir de nouveau fausse les resultats: 49 bebes ont &happe a tout controle dans le groupe temoin alors que les bebes qui n'ont pu etre suivis n'ont ete qu'au nombre de 29 chez les vaccines. I1 faut aussi noter que la souche BCG employee pour l'essai a ete contaminee en 1932, et il est possible qu'on n'ait pas reussi a selectionner une nouvelle souche tout a fait identique a la premiere. Enfin, contrairement aux recommandations de Calmette et aux precautions observees dans des essais posterieurs, les bebes n'ont pas ete systematiquement isoles avant et apres la vaccination, si bien que certains d'entre eux ont pu etre infectes avant d'avoir acquis une immunite. Parmi ceux pour qui ces conditions ont ete remplies du fait du hasard, 1 deces seulement est survenu chez 91 vaccines et 3 chez les 96 qui appartenaient au groupe temoin. En 1933, Ferguson & Simes ont entrepris un essai chez les Indiens du Saskatchewan.d Les nourrissons selectionnes ont ete vaccines par voie intradermique (A l'exception de 21 d'entre eux qui ont requ une dose orale) dans les 10 jours suivant leur naissance. L'essai s'est poursuivi jusqu'a la fin de 1945, I'allocation des nourrissons au groupe vaccine et au groupe temoin se faisant par familles appariees, avec une rotation annuelle. Selon ces deux auteurs, la procedure appliquee a permis de constituer deux groupes bien equilibres composes de 306 enfants vaccines et de 303 temoins, dans lesquels la mortalite a ete respectivement de 12,7% et de 12,5% au cours de la premiere annee. Pendant les 14 ans d'experience, 53 deces se sont produits chez les nourrissons vaccines et 63 chez les temoins. Sur ces deces, 2 ont ete dus a la tuberculose chez les 306 enfants vaccines, dont 6 ont ete atteints de cette maladie. Chez les 303 temoins, 9 deces ont ete causes par la tuberculose, qui a frappe 29 enfants. Le degre de protection obtenu grace a la vaccination a donc ete superieur a 80%. c LEVINE, M. I. Pediatrics, 15: 288 (1949). d FERGUSON, R. G. & SIMES, A. B. Tubercle, 30: 5 (1949). VACCINATION PAR LA BCG 401 Une etude de la vaccination du nouveau-ne par le BCG selon la m'ethode de piquires percutanees multiples a ete entreprise en 1937 par Rosenthal et al.e Elle englobait 3381 enfants au total, dont la moitie environ ont ete vaccines pendant leur premiere annee de vie: il s'agissait d'enfants nes dans un foyer exempt de tuberculose, mais on a aussi admis dans le groupe a vacciner des sujets dont un contact familial, soupconne de tuberculose au moment de la naissance de l'enfant, a presente dans les 3 mois suivants une image radiographique normale. L'analyse statistique faite par les auteurs a montre que les deux groupes n'etaient pas entierement comparables en ce sens que la surveillance intensive a laquelle ont ete soumis les sujets s'est situee avant la deuxieme annee d'age chez les enfants vaccines et apres cette deuxieme annee chez les temoins. Les chercheurs concernes ont toutefois estime que cette difference n'avait probablement pas affecte les donnees relatives a la morbidite et a la mortalite; ce point de vue a d'ailleurs ete etaye par le fait que, selon leurs constatations, la morbidite par rougeole, coqueluche et autres maladies de l'enfance a ete la meme dans les deux groupes. En ce qui concerne la tuberculose, au contraire, une difference tres significative a ete observee dans les chiffres de morbidite, puisque 17 cas (avec 1 deces) ont ete enregistres chez les 1716 vaccines contre 65 (avec 6 deces) parmi les 1665 temoins-ce qui denote une protection de 75%. ETUDES RETROSPECTIVES On considere generalement qu'il faut s'attendre a ce qu'une etude retrospective reflete le desir plus ou moins conscient de l'observateur de justifier sa theorie en retenant de preference les donnees qui vont dans ce sens. L'emploi de materiel electronique de traitement des donnees augmente encore les possibilites qui s'offrent au chercheur d'eprouver, a partir d'une masse de donnees aisement accessibles, de multiples hypotheses-voire meme de les formuler apres inspection de l'ensemble des donnees. Qui, d'autre part, ne prefererait rendre compte d'une experience couronnee de succes plutot que d'un echec? Dans ces conditions, les resultats publies des etudes de ce type doivent, pour etre valables, se trouver confirmes par ceux de nombreuses autres etudes. Les statistiques de mortalite et de morbidite sont frequemment utilisees pour illustrer l'effet d'une mesure particuliere de sante publique; il convient cependant d'interpreter ces donnees avec prudence, car le fait qu'une association statistique puisse etre etablie entre elles et l'application de la mesure visee n'est pas suffisant pour conclure A une relation de cause A effet: un autre facteur peut etre intervenu simultanement. Cette remarque vaut tout particulierement en ce qui concerne l'epidemiologie de la tuberculose. Dans les pays europeens, pour lesquels on dispose de statistiques assez fiables, la morbidite et la mortalite par tuberculose ont regulierement decline depuis le debut du siecle. Ce declin est souvent qualifie de "naturel" ou explique par l'amelioration des conditions de vie; ceci etant, on ne saurait attribuer la diminution de la morbidite a l'introduction, souvent *simultanee, de la chimiotherapie et de la vaccination par le BCG. Sans nier pour autant que cette vaccination puisse avoir un effet tres marque sur l'incidence de la tuberculose chez les nourrissons, on doit bien admettre que c'est aussi dans ce groupe d'age que les resultats d'un depistage et d'un traitement efficaces apparaftront le plus nettement. C'est pourquoi les rapports uniquement destines a montrer la diminution de la tuberculose chez les jeunes enfants apres l'introduction de la vaccination par le BCG ne sont pas pris en consideration dans le present article. Parmi les analyses interessantes de statistiques de mortalite dans differents pays, il convient de citer celle de Bjartveit & Waaler f oiu est etudiee l'association entre le declin de la e ROSENTHAL, S. R. ET AL. Pediatrics, 28: 622 (1961). f BJARTVEIT, K. & WAALER, H. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 33: 289 (1965). 402 H. G. TEN DAM & K. L. HITZE tuberculose dans les divers groupes d'age et l'age auquel la vaccination a ete pratiquee. Le fait que 1'existence d'une telle association soit apparue tres clairement prouve l'efficacite de la vaccination par le BCG. Dans l'un des pays consideres, c'est aux nouveau-nes qu'avait ete administre le BCG et les conclusions qui sont tirees quant a l'efficacite de la vaccination par le BCG sont donc valables pour toute campagne de vaccination interessant ce groupe d' age. Ehrengut a compare la baisse de la mortalite par meningite tuberculeuse et tubercu- lose miliaire a Hambourg, oiu les nouveau-nes ont beneficie de la vaccination par le BCG depuis 1953, avec celle enregistree en Baviere otu aucun programme de ce type n'a ete execute'. Une diminution beaucoup plus rapide a ete observee a Hambourg, oiu 1 deces seulement est intervenu pendant la periode 1961-1970 contre 65 en Baviere. En mai 1975, la vaccination par le BCG a ete suspendue en Republique federale d'Allemagne a la suite de reactions facheuses provoquees par un nouveau vaccin. Or l'incidence de la tuberculose, qui etait selon les statistiques officielles de 35 et 33 cas respectivement en 1973 et 1974 dans le groupe d'age 0-1 an, est passee dans ce meme groupe a 79 cas pour la periode du I er septembre 1975 au I er septembre 1976. La relation de cause a effet ne semble pas pouvoir etre mise en doute, encore que la comparabilite des donnees puisse etre contestee du fait que celles concernant la periode 1975-1976 ont ete obtenues au moyen d'un questionnaire. Dans les etudes retrospectives egalement, la comparaison avec un groupe temoin appartenant A la meme population est parfois possible, le meilleur groupe temoin etant generalement constitue par les refractaires a la vaccination. Bien que la composition des deux groupes procede en pareil cas du libre choix des interesses, leur comparabilite peut etre jugee satisfaisante, surtout s'ils ne representent pas une proportion trop elevee ou trop faible de la population en cause. On peut d'ailleurs eprouver cette comparabilite sur le plan du risque de contracter la tuberculose, de l'incidence d'autres maladies et troubles ou accidents, etc. S'il subsiste cependant quelque doute a cet egard, la valeur des observations sera appreciee en tenant compte de l'amplitude de la difference constatee entre les deux groupes. I1 faut se montrer tres prudent dans les calculs visant a etablir une signification statistique, et l'effet protecteur de la vaccination est souvent difficile a evaluer. Quelques exemples d'etudes de ce genre sont decrits ci-apres. Parmi les enfants residant dans le secteur urbain de Manchester et nes au cours de la periode 1951-1960, 25 478 ont vu le jour dans un groupe determine d'hopitaux. La vaccination par le BCG a ete proposee pour tous les nouveau-nes concernes et elle a ete acceptee pour 10 326 d'entre eux. Les registres cliniques ont permis ulterieurement de constater que, parmi les enfants de ce secteur qui avaient contracte la tuberculose pendant la periode mentionnee, 40 etaient nes dans les hopitaux du groupe oiu la vaccination a ete proposee. Or ces 40 cas etaient survenus parmi les 15 152 bebes non vaccines.' Le choix fait a l'origine par les interesses ne peut raisonnablement expliquer une telle difference dans l'incidence. Pendant l'ensemble de la periode d'observation, la couverture vaccinale a augmente et le risque de contracter la tuberculose a diminue. I1 se peut donc qu'une simple comparaison entre les enfants vaccines et non vaccines accentue exagerement l'effet bene- fique de la vaccination, mais il.parait anormal qu'elle le fasse A ce point. Recemment ont ete publiesJ les resultats d'une etude retrospective concernant 6364 nourrissons vaccines A leur naissance a Hambourg en 1954, et 9525 qui ne l'ont pas ete. En 1971, 9 des bebes vaccines et 130 des autres avaient contracte la tuberculose. Sur les 30 370 enfants nes en 1963, 27 371 ont ete vaccines et 2999 ne l'ont pas ete. Au cours d'une periode d'observation de 8 ans, on a enregistre chez les premiers 11 cas de tuberculose contre 16 chez g EHRENGUT, W. Pidiatrische Fortbildungkursefur die Praxis, 11: 529(1972). h GENTZ, H. Deutsches medizinische Wochenschrift, 102: 1271 (1977). i GRIFFITH, M. 1. In: Transactions of the Sixth Commonwealth Conference of Chest and Heart Association, London, 1962, Londres, 1962, p.47. i EHRENGUT, W. & STELLMER, H. Immunitat undlnfektion, 5: 35 (1977). VACCINATION PAR LA BCG 403 les enfants non vaccines. I1 est interessant de noter que la tendance de longue duree de la morbidite par tuberculose a, pendant la periode 1954 a 1963, pr'sente les memes caracteristiques pour les enfants vaccines et les autres-fait d'ailleurs previsible pour autant que le risque de contagion tuberculeuse ait ete le meme dans les deux groupes. En 1965-1967 en Chine (Province de Taiwan), 109 cas de meningite tuberculeuse ont ete constates dans le groupe d'age 0-5 ans. Sur ce nombre, 4 cas seulement presentaient une cicatrice vaccinale; 3407o de tous les enfants avaient ete vaccines.k A Hong Kong, entre juillet 1971 et septembre 1974, sont survenus chez les enfants nes posterieurement a juillet 1966 159 cas de tuberculose confirmes, dont 42 de meningite et 23 de tuberculose miliaire. Sur ce total, 150 avaient ete vaccines et 9 ne l'avaient pas ete. Mais la couverture vaccinale etant tres elevee, cela representait une incidence moyenne annuelle de 1,0 et de 1,7 pour 10 000 respectivement.'La comparabilite des deux groupes n'est d'ailleurs pas evidente, du fait que le groupe non vaccine ne constituait qu'une faible proportion de 1'ensemble des enfants. DISCUSSION Si l'on prend a la lettre les chiffres cites, on peut en deduire que la vaccination des nouveau-nes par le BCG confere une tres bonne protection contre le risque de tuberculose dans la petite enfance et 1'enfance. Mais il convient de ne pas oublier que cette apparente evidence presente un caractere a la fois partiel et superficiel. Ainsi le fait qu'aucune etude n'ait abouti a une conclusion decevante, contrairement a ce qui s'est passe lorsqu'il s'agissait d'adolescents, peut fort bien etre d'u au nombre insuffisant des etudes faites et publiees. En outre, le degre de protection effectivement confere par les divers vaccins BCG utilises ne peut etre determine avec precision, et la plupart de ceux-ci ne sont plus disponibles et ne peuvent plus etre reproduits. Les etudes mentionnees se rapportent pour le plupart a la vaccination pratiquee pendant les premiers jours de la vie. Or, selon la strategie nouvellement adoptee dans les programmes elargis de vaccination, le BCG est administre quelques mois aprIs la naissance et on procede actuellement a l'etude des consequences de ce report de la vaccination dans le temps sur l'incidence de la lymphadenite suppuree et sur le niveau de la sensibilite post- vaccinale a la tuberculine. En ce qui concerne la protection, il peut etre rassurant de constater que la vaccination par le BCG a paru invariablement efficace dans les etudes otu il semble que la maladie soit survenue relativement vite apres l'exposition a la contagion, ce qui est le cas pour la tuberculose de la petite enfance. Les facteurs epidemiologiques qui sont susceptibles de contrarier l'effet de la vaccination par le BCG chez les adolescents-comme la sensibilisation par des mycobacteries atypiques et une exposition repetee a la contagion- ont moins de chances de jouer un role chez les tres jeunes enfants. I1 est neanmoins hautement desirable que des etudes prospectives avec temoins et, si possible, une evaluation epidemiologique, soient entreprises des que possible. k GRZYBOWSKI, S. In: Immunization in tuberculosis, Bethesda, 1971, p.133 (DHEW Publication No. [NIHJ 72-68). I ALLAN, W. G. L. Bulletin de l'Union internationale contre la Tuberculose, 51: 239 (1976).