Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ / WHO) · Technical Documents

Clinical management of COVID-19: living guideline, 15 September 2022

15 сентября 2022 г. Всемирная организация здравоохранения

Полный текст размещён на сайте публикующей организации. lawenc.com индексирует метаданные и ведёт на официальный источник.

Полный текст

Clinical management of COVID-19 LIVING GUIDELINE 15 SEPTEMBER 2022 {lfl��\ World Health ��J Organization WHO/2019-nCoV/Clinical/2022.25'+%%4' !g'+! E(+Q Q-"+!'#3-#('HFHH ,*!0'%&310!1!05! A&'16,0)'15'gg!4+ !03&!0!3'5!,**,+1330'43',+H,+,**!0'gH&0!g')!\AY g'!+!M HH\AY ?&33.1@FF0!3'5!,**,+1A,0%Fg'!+1!1F8H+H1F\AYF'%,NA + !03&!3!0*1,"3&'1g'!+!>8,4*8,.8>0! '130'43!+ .33&!6,0)",0+,+H,**!0'g.40.,1!1>.0,5' ! 3&!6,0)'1 ..0,.0'3!g8'3! >1'+ '3! !g,6A ++841!,"3&'16,0)>3&!0!1&,4g !+,14%%!13',+3&3 !+ ,01!1+81.!'"' ,0%+'93',+>.0, 431,01!05'!1A&!41!,"3&! g,%,'1+,3.!0*'33! A "8,4 .33&!6,0)>3&!+8,4*413g'!+1!8,406,0) 4+ !03&!1*!,0!/4'5g!+30!3'5!,**,+1g'!+!A "8,40!3!30+1g3',+,"3&'16,0)>8,41&,4g 3&!",gg,6'+% '1g'*!0g,+%6'3&3&!14%%!13! '33',+@8&'130+1g3',+61+,30!3! 83&!,0g !g3&0%+'93',+M NA '1+,3 0!1.,+1'g!",03&!,+3!+3,0408,"3&'130+1g3',+A&!,0'%'+g+%g'1&! '3',+1&gg!3&!'+ '+%+ 43&!+3'! '3',+EA +8*! '3',+0!g3'+%3, '1.43!10'1'+%4+ !03&!g'!+!1&gg!,+ 43! '+,0 +!6'3&3&!*! '3',+04g!1,"3&!,0g

+3!gg!34g0,.!0380%+'93',+M&33.@FF666A6'.,A'+3F*F!+F*! '3',+F04g!1FNA .!!,-#--#('Ag'+'g*+%!*!+3," HZ`@g'5'+%%4' !g'+!>Z^!.3!*!0[Y[[A!+!5@,0g !g3&0%+'93',+? [Y[[M F[YZ`H+,Fg'+'gF[Y[[A[NA '!+!@HH\AY A -Q(!.#'!=#'=.Q#-#('@ A-8 30!5'gg!3&33.@FF..1A6&,A'+3F'0'1A Q,5+#!"-,'Q#',#'!8,.40&1! .4g'3',+1>1!!&33.@FF..1A6&,A'+3F,,),0 !01A,14*'30!/4!131",0,**!0'g41! + /4!0'!1,+0'%&31+ g'!+1'+%>1!!&33.1@FF666A6&,A'+3F,.80'%&3A "#+=)+-2&-+#Q,8 "8,46'1&3,0!41!*3!0'g"0,*3&'16,0)3&3'1330'43! 3,3&'0 .038>14&13g!1>"'%40!1,0'*%!1>'3 '18,400!1.,+1''g'383, !3!0*'+!6&!3&!0.!0*'11',+'1+!! ! ",03&30!41!+ 3,,3'+.!0*'11',+"0,*3&!,.80'%&3&,g !0A &!0'1),"g'*10!14g3'+%"0,*'+"0'+%!*!+3,"+83&'0 H.038H,6+! ,*.,+!+3'+3&!6,0)0!1311,g!g86'3&3&!41!0A '+Q#,Q#&+,8&! !1'%+3',+1!*.g,8! + 3&!.0!1!+33',+,"3&!*3!0'g'+3&'1.4g'3',+ ,+,3'*.g83&!!7.0!11',+," +8,.'+',+6&31,!5!0,+3&!.03," ,+!0+'+%3&!g!%g13341,"+8,4+308>3!00'3,08>'38,00!,0,"'3143&,0'3'!1>,0 ,+!0+'+%3&! !g'*'33',+,"'31"0,+3'!01,0,4+ 0'!1A,33! + 1&! g'+!1,+*.10!.0!1!+3..0,7'*3!,0 !0g'+!1",0 6&'&3&!0!*8+,38!3!"4gg%0!!*!+3A &!*!+3',+,"1.!'"',*.+'!1,0,"!03'+*+4"340!01C.0, 431 ,!1+,3'*.g83&33&!80!!+ ,01! ,00!,**!+ ! 8 '+.0!"!0!+!3,,3&!01,"1'*'g0+340!3&30!+,3*!+3',+! A00,01+ ,*'11',+1!7!.3! >3&!+*!1,".0,.0'!308 .0, 4310! '13'+%4'1&! 8'+'3'g.'3gg!33!01A gg0!1,+g!.0!43',+1&5!!!+3)!+8 3,5!0'"83&!'+",0*3',+,+3'+! '+3&'1.4g'3',+A ,6!5!0>3&!.4g'1&! *3!0'g'1!'+% '130'43! 6'3&,43600+38,"+8)'+ >!'3&!0!7.0!11! ,0'*.g'! A&!0!1.,+1''g'38",03&!'+3!0.0!33',++ 41! ,"3&!*3!0'gg'!16'3&3&!0! !0A ++,!5!+31&gg !g'g!",0 *%!10'1'+%"0,*'3141!A ,+3'+4!13,*,+'3,03&!1'343',+g,1!g8",0+8&+%!13&3*8""!33&'1'+3!0'*%4' +!A&,4g +8"3,01&+%!> 6'gg'114!"403&!04. 3!A3&!06'1!>3&'1'+3!0'*%4' +! ,4*!+36'gg!7.'0![8!01"3!03&! 3!,".4g'3',+A ('-- ,0g !g3&0%+'93',+M N 8 ,0!6,0 AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ^ 4**08AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA h 0!5',+1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA i ZA)%0,4+ AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAZZ g'+'g&03!0'9,+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAZZ 4' !g'+! !5!g,.*!+3+ '*.g!*!+3,+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAZ\ [A!3&, 1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAZ] \A&,3&!0!,**!+ ,+1..g83,AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAZi ]A HZ`0!.3&68M1!!++!7ZNAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAZ` ^A **! '3!'*.g!*!+3,+,"..0,.0'3!'+"!,+.0!5!+,++ ,+30,g*!140!1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA[Z 1)41!'+&!g3&0!"'g'!1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA[[ hA0!!+'+%>30'%!+ g'+'g11!11*!+3@!0g80!,%+',+,".!+316'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA[] _A ,03,08 '%+,1'1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA\Z iA+%!*!+3,"*'g HZ`@18*.3,*30!3*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA\] `A+%!*!+3,"*, !03! HZ`@.+!4*,+'30!3*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA\^ ZYA+%!*!+3,"1!5!0! HZ`@1!5!0!.+!4*,+'30!3*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA\` ZZA+%!*!+3,"0'g HZ`@43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!MNAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA][ 11!11*!+3+ 0!,%+',+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA][ 5+! +,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA][

*.g!*!+3,+3,,g1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAh[

+51'5!5!+g,++ *+%!*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAh[ Z[A+%!*!+3,"0'g HZ`@1!.1&,)AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAh^ Z\A0!5!+,+,",*.g',+1'+&,1.'3g'9! + 0'gg8'gg.!+316'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAh_ Z]A4g1813!*'+$**3,0818+ 0,*!'+&'g 0!+M HN6'3& HZ` AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA_^ Z^A&!0.!41+ HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAi] ZhA0!3*!+3,",3&!043!+ &0,+''+"!,+1'+.!+316'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAi^ Z_A+%!*!+3,"+!40,g,%'g+ *!+3g*+'"!13,+111,'3! 6'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAi_ ZiA,+,**4+'g! '1!1!1+ HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA`Y Z`A!&'g'3,+",0.!+316'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA`Z [YA0'+%",06,*!+6'3& HZ` 40'+%+ ~!0.0!%++8AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA`^ [ZA!! '+%+ 0'+%",0'+"+31+ 8,4+%&'g 0!+,"*,3&!016'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA`_ [[A0'+%",0,g !0.!,.g!6'3& HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZYY [\Agg'5!0!+ HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZY[ []A0!," HZ`.!+31~!043!'gg+!11AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZY\ !&'g'3,+," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZY] ,.'Z,*.,+!+31+ "4+,+1,"0!&'g'3,+0!AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZY] ,.'[! $%1",01"!0!&'g'3,+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZY^ ,.'\!"!00g.0'+'.g!1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZYh g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \,"ZiZ ,.']!05'! !g'5!08AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZYi ,.'^,0)",0!AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZY` ,.'h,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZY ,.'_03&0g%'AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZZ ,.'i0!3&'+%'*.'0*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZ[ ,.'`,%+'5!'*.'0*!+3 AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZ\ ,.'ZY%4!AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZ] ,.'ZZ!+3g&!g3&AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZ^ ,.'Z[g"3,08'*.'0*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZh ,.'Z\03&,13'+3,g!0+!AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZ_ ,.'Z]6gg,6'+%'*.'0*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZi ,.'Z^,'!'*.'0*!+3AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA ZZ` ,.'Zh!340+3,!5!08 85'!1+ 6,0)AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z[Y [^A3&'g.0'+'.g!1",0,.*4*0! 40'+%3&! HZ`.+ !*'AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z[[ [hA!.,0+%+ , '+% 40'+%3&! HZ`.+ !*'M*,03g'38+ *,0' '38NAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z[] [_Ag'+'g0!1!0& 40'+%3&! HZ`.+ !*'AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z[h )+,6g! %!*!+31AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z[_ ++!7Z@ HZ`0!.3&68AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z\\ ++!7[@!1,40!1",014..,0+%g'+'g*+%!*!+3," HZ`AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z\] ++!7\@!0&1303!%8M!,+ZZNAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z\` ++!7]@!10'.,+,"'+g4 ! 134 '!1M!,+ZZNAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z]_ ++!7^@1! !#+',+1," HM!,+Z]NAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z^Y !++!7@ 0!,**!+ ,+1H ',+g'+",0*,+AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z^Z !"!0!+!1AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Z^[ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ],"ZiZ (+0(+ &!-+-!#)+)+',,'+,)(',)S',43g'+!13&!,0g !g3&0%+'9,+M N1303!%',(!5!13,!+ 3&! HZ` .+ !*'+ 11'131+,+g13)!&,g !016'3& !5!g,.'+%1304340! ..0,&3,3&!'00!1.,+1!A T1*'+,(!5!1",0 HZ`0!3,@ ZN14..0!1130+1*'11',+? [N.0,5' !,.*'9! 0!",0gg.!+31>+ 15!g'5!1? \N*'+'*'9!3&!'*.3,"3&!!.' !*',+&!g3&1813!*1>1,'g1!05'!1+ !,+,*'5'38A ,&'!5!3&!1!,(!5!1>3&! )+_('S(',#+_(',(+,&'!&'-( ;GM#'"S-"#S#-2' (&&.'#-2?G@ !10'!1)!8,+13&31&,4g !3)!+'+ '{!0!+31!+0',1@+,1!1?1.,0 '1!1?g413!01,"1!1?+ ,**4+'3830+1*'11',+>'+,0 !03,!+g! !g'5!08,"g'+'g+ .4g'&!g3&1!05'!1'+*!g8"1&',+A&'1%4' !g'+!'11! ,+ 3&!,5!1303!%'.0',0'!1>+ '1'+3!+ ! ",0g'+''+1'+5,g5! '+3&!0!,".!+316'3&141.!3! ,0,+#0*! HZ`A 3'1 +,3*!+33,0!.g!g'+'g(4 %*!+3,01.!'g'13,+14g3,+4303&!03,130!+%3&!+"0,+3g'+!g'+'g*+%!*!+3+ 3&!.4g' &!g3&0!1.,+1!A,+1' !0,+1",01.!'g+ 54g+!0g!.,.4g,+1>14&1.! '30'.!+31>,g !0.!,.g!+ .0!%++36,*!+> 0!&'%&g'%&3! 3&0,4%&,433&!3!73A &'1%4' !g'+!'1.0, 43,"3&!,+30'4,+1,"1!5!0g 3!**!*!01 + '+ !.!+ !+3!7.!031"0,*gg,5!03&!6,0g A '1 !!.g8%03!"4g3,!&,"3&!,+30'43,01",03&!'0*!+ !7.!01!A

+3&'1 ,4*!+36!0!"!03,3&! =GM+)-"02@''1GA8&'1 !10'!1,,0 '+3! + *4g '1'.g'+080!.3&68 3&3.!+3!+3!01~!03&!80!,+'(+ =GM'(&,,.,)-<('+& =GM,5+ ",gg,613&! ,++44*,"3&!'00!4+g0!g!1!"0,*3&!.3&68A&!,(!5!'13,!+140! !g'5!08,"1"!+ /4g'380!6&'g!13,..'+% ,+60 15'0g30+1*'11',+Agg,3&!01!+3!03&!&!g3&1813!*'+3&!+,+H HZ`.3&68A,03&!*,134.H3,H 3!3!&+'g %4' +!0!g3! 3,3&! HZ`0!1.,+1!>5'1'3 ,4+308V!&+'g4' +!?H@6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^,"ZiZ .&&+2

+",,7 Q#'#Q!.#Q#'7&30!3&!'+3!05!+,+13,*+%!.!+316'3& HZ`= +!-.#'7&!30%!34 '!+!'1+8,+!0, g8'+5,g5! '0!3g8,0'+ '0!3g8'+3&!0!,".!+316'3& HZ`+ .,13 HZ`,+ ',+>'A!Ag'+''+1>gg'! &!g3&0!6,0)!01>"'g'38*+%!01+ &,1.'3g *'+'1303,01A .++'-)+[7&!!5' !+!1!",0g'+'g*+%!*!+3," HZ`'1'+0!1'+%0.' g8A4*!0,410+ ,*'9! + ,1!05,+g30'g10!4+ !0683,'+",0*.0!A&'15!01',+,"S#'#S&'!&'-( ;GMWS#/#'!!.#S#''+g4 !1Zh +!60!,**!+ ,+1A 0+(&&'[(',7 +3&'14. 3!>3&!4' !g'+!!5!g,.*!+30,4.MN*)!1Zh+!60!,**!+ ,+1",00!&'g'3,+ ," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+@ L ,14..,033&! !g'5!08,"0!&'g'3,+1!05'!1",0.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!133&!",gg,6'+%,0!,*.,+!+31@ZA 4g '1'.g'+080!&'g'3,+3!*1?[A,++4'38+ ,,0 '+,+,"0!?+ \A!,.g!H!+30! 0!+ 1&0! !'1',+H *)'+%A,14..,033&!,.!0,+g'9,+,"3&!,0!,*.,+!+31>.g++!01,4g '*.g!*!+3,0!"4+,+1>'+g4 '+%@ZA 3+ 0 '9! 18*.3,*111!11*!+3+ ,43,*!*!140!*!+3?[A,gg,6H4.1813!*?+ \A!"!00g1813!*A?('#_('S +(&&'_('(+@ L + 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+!7!0,+g !1340,++ 0 ''*.'0*!+3",gg,6'+% HZ`1&,4g !04g! ,43+ *+%! !",0!,+1' !0,+,".&81'g!7!0'1!30'+'+%A&'g!,03&,13'+3,g!0+!+ .,13H!7!0,+g 18*.3,*!7!0,+MN0!*!+g!3,0!&'g'3,+>3&!'0.0!1!+!6'gg0!/4'0!'+3!05!+,+13,!*, '#! '+5'!6," 3&!1! '%+,1!1",00!&'g'3,+3,!1"!A?-+('!+(&&'_('(+@ L +!0g80!"!00g," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+",0..0,.0'3!0!&'g'3,+1!05'!1'114%%!13! 6&!+ !7.!0'!+'+%18*.3,*1+ '*.'0*!+313&3*8!*+%! !{!5!g8+ 3&3&5!+'*.3,+!5!08 8"4+,+'+%> 6&!+0! $%1",01"!0!&'g'3,+&5!!!+,+1' !0! A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,00!&'g'3,+1!05'! !g'5!08",0.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+%&80' ..0,&,"'+H.!01,++ 0!*,3! *, !g13&3'1'+3!%03! 0,11ggg!5!g1,"&!g3&0!A 3'114%%!13! 3&33&!g!+%3&,"0!&'g'3,+.0,%0**!'11! ,+.!+3+!! 1>!+g'+%0!H!+%%!*!+3'"+!6,+1!3"4+,+g !g'+!,401A?('#_('S+(&&'_('(+@ L 6,0)",0!",03&!0!&'g'3,+," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+*8'+g4 !43'1+,3g'*'3! 3,.&81',3&!0.'131> ,4.,+g3&!0.'131>+401!1>.18&,g,%'131>1.!!&+ g+%4%!3&!0.'131>.&81''+1+ 1,'g6,0)!01A,**4+'38 &!g3&0!6,0)!01*8!0!/4'0! 1! ,+g,g+!! 1A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+%! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!114&1.'+%..0,&!1A&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15! .0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!41!"4g",0.!,.g!!7.!0'!+'+%*, !03!3,1!5!0!A?('#_('S +(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"03&0g%''+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,".'+! 4,+>1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1>.0!10'.,+,"1&,03H3!0*+H'+$**3,08 04%1>+ '+3&!1!+!,".&81'g!7!0'1!30'+'+%A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"0!3&'+%'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!114&1+1g0!3&'+%+ .'+%..0,&!1+ > '+3&!1!+!,">.&81'g!7!0'1!30'+'+%A0!3&'+%,+30,g3!&+'/4!1,4g !,{!0! 3,3&,1!.0!1!++%6'3& 14,.*g0!3&'+%.!0+>+ .18&,g,%'g14..,03*8!41!"4g3, 0!11,+30'4+%"3,0114&1+7'!38A ?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,",%+'5!'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,"! 4,+>1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1+ ,%+'5!!7!0'1!1A&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+ 3&!41!,"11'15!.0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!41!"4g3, 0!113&!,%+'5! 81"4+,+113&!8 ..g83, 'g8"4+,+'+%A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,""%4!'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+%,*'+,+ ,"! 4,+>1)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!114&1.'+%..0,&!1+ >'+3&!1!+!,"> 4,410!340+3,18*.3,*303! .&81'g!7!0'1!30'+'+%A&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!,+1' !0! ",0.!,.g!!7.!0'!+'+%g!5!g1,""%4!3&3g'*'3'+1304*!+3g5'!1," 'g8g'5'+%A18&,g,%'g14..,03*8!,{!0! 3,14..,03,.'+%6'3&3&!18*.3,*A?('#_('S+(&&'_('(+@ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h,"ZiZ

+",,7 L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"+7'!38+ !.0!11',+'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% .18&,g,%'g14..,03+ >'+3&!1!+!,">.&81'g!7!0'1!30'+'+%A + ',+>*'+ "4g+!11H1! ..0,&!1+ .!!014..,03%0,4.1*8!41!"4g3,0! 4! '130!11'+1,*!.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+6&!+*+%'+%g,+%H3!0* 18*.3,*1A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,",g"3,08'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ! 4,++ 1)'gg130'+'+%",0,g"3,0830'+'+%A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,",03&,13'+3,g!0+!'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1+ >'+3&!1!+!,">.&81'g!7!0'1! 30'+'+%A+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!41!"4g3,14..,035'!1," 'g8g'5'+%",0.!,.g!!7.!0'!+'+% '}4g!16'3& 4.0'%&3.,1',+1,013+ '+%A?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"16gg,6'+%'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+.,1',+'+%>*+,!450!1+ '!308*, '#,+1>+ 16gg,6'+%!7!0'1!1A ?('#_('S+(&&'_('(+@ L ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"5,'!'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ! 4,++ 1)'gg130'+'+%,435,'!0!13+ 5,g!&5',401A + ',+>+8,*'+,+,"0!1.'03,08!7!0'1!1+ 5,g30'+'+%*8!,+1' !0! A?('#_('S+(&&'_('(+@ L +3!05!+,+1",00!&'g'3,+",00!340+3,!5!08 85'!1'+.,13 HZ`,+ ',+,4g '+g4 !! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!1>+ 3&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 4313,3&,1!6&, +!! "403&!011'13+!6'3&5'38*+%!*!+3+ *,'g'38A,00!340+3,6,0)6!14%%!1341'+%0!340+3,6,0),+ .g+6'3&.0,g,+%! + $!7'g!.&1! 0!340+A+5'0,+*!+3g*, '#,+136,0)*8!+!! ! 1! ,++ '+ '5' 4g'9! 6,0).g!0'1)11!11*!+3,".!01,+g.'g'!1*3&! 3,6,0)0!/4'0!*!+31A?('#_('S+(&&'_(' (+@ [('Q(+-"'0+(&&'[(',7 g'+'g%4' +!",00!&'g'3,+,".,13 HZ`,+ ',+610!/4!13! 8!*!033!1>.!+3 5,8%0,4.1 + g'+''+1A+8 HZ`1405'5,01!7.!0'!+!,+!,0*,0!.!01'13!+3,0+!6,+1!318*.3,*3&3'*.3!5!08 85'!1 + "4+,+'+%A!&'g',+'1)!8&!g3&1303!%8",0*'+3'+'+%+ ,.*'9'+%"4+,+'+%'+.!,.g!+ ",0!+&+'+% &,41!&,g >0!0!,+g>! 4,+g>+ .0,"!11',+g.0'.,+A&! !5!g,.*!+3,"3&!0!,**!+ ,+16130'%%!0! 83&! +!! ",0%4' +!",00!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%+ 3&!*!+'g'383,0!&'g'3,+'+,3&!0,+ ',+1",0*,13.0!5g!+3 18*.3,*1+ '*.'0*!+31'+.,13 HZ`,+ ',+A (0-"#,!.#Q#'0,+-7,",+3!+3!7.!031>g'+''+1>.!+31>+ *!3&, ,g,%'131.0, 4! 0!,**!+ ,+1 ",gg,6'+%13+ 0 1",0304136,03&8%4' !g'+! !5!g,.*!+341'+%3&!0 '+%,"!,**!+ ,+111!11*!+3>!5!g,.*!+3>+ 5g4,+MN..0,&A,,+$'3,"'+3!0!1361' !+#! ",0+8.+!g*!*!0,0,3&!0,+30'43,013,3&!%4' !g'+! !5!g,.*!+3.0,!11A&'1g'5'+%%4' !g'+!0!.0!1!+31+'++,5,+"0,* > 0'5!+83&!40%!+3+!! ",0%g,g,gg,0,+ 3,.0,5' !304136,03&8+ !5,g5'+% HZ`%4' +!'+",0*'+%.,g'8+ .0!6,0g 6' !A "Q-,-/#'7&!T10!,**!+ ,+1",00!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%",0.,13 HZ`,+ ',+6!0! '+",0*! 83&!0!14g31,"1813!*1,.'+%0!5'!6A&!T10!,**!+ ,+1",03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3," 1!g!3! '*.'0*!+316!0!'+",0*! 814**08,"3&!!5' !+!"0,*3&!,&0+!!&'g'3,+0.' g'5'+%1813!* 0!5'!61,+0!&'g'3,++ HZ`M '0!3 N+ 14**08,"3&!!5' !+!'+,3&!0&0,+'&!g3&,+ ',+11! ,+ +,5!05'!6,",&0+!813!*!5'!6#+ '+%1M'+ '0!3 NA '+,-'#'!-"+(&&'[(',7 Zh0!,**!+ ,+1&5!!!+ !5!g,.! ",00!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%+ g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3A&'1&1 !!+1! ,+,+!,5!00&'+% >,*.0'+%0!&'g'3,+*+%!*!+36'3&+,0!&'g'3,+*+%!*!+3",01!g!3! '*.'0*!+31+ "4+,+'+%+ &!g3&1813!*,43,*!1Ag!5!+0!,**!+ ,+1&5!!!+ !5!g,.! ",03&!g'+'g 0!&'g'3,+*+%!*!+3,"'*.'0*!+313&3&5!!!+1!g!3! 83&!1! ,+3&!'0.0!5g!+!'+,13 HZ` ,+ ',++ *!+'g'383,0!&'g'3,+'+,3&!0&!g3&,+ ',+1A + ',+>#5!0!,**!+ ,+1&5!!!+ !5!g,.! ",0 *, !g,"0!'*.g!*!+3,+>1! ,+#5!14/4!1,+13&3&5!!!+",4+ !11!+g",00!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%A &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,0!,**!+ ,+1>3&!,+1' !0! ,*'+,+,"!5' !+!11!11'+%0!g5!!+!#31+ &0*1>5g4!1+ .0!"!0!+!1>!/4'38+ "!1''g'38'114!1A!0*'+,g,%8",0'+3!05!+,+1&1!!+g'%+! 6'3&3&! %! ( '-+/'_(',(+"#S#-_('M400!+3g84+ !0 !5!g,.*!+3NA&!!*.&1'9! 3&3..0,.0'3!0!1,40!114&130'+! 13{+!! 3,!'+.g!",0'*.g!*!+3,+A&!0!,**!+ ,+10!gg,+ ',+g>!7!.3,+!>1! ,+3&!/4g'38+ !03'+38,"!5' !+!A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _,"ZiZ +/#[(', 5'!1," 'g8g'5'+% !0,1,gH%!+!0+%.0,! 40! 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40! 43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*! ! !11>3&,0!1!05!M+',1N ' 'g!5!g.,1'5!'068.0!1140! , 8*11'+ !7 g,, .0!1140! .* !31.!0*'+43! ,%+'5!!&5',40g3&!0.8 &0,+',13045!.4g*,+08 '1!1! ,++4,41.,1'5!'068.0!1140! 1!0!,0 ",0* ,*.43! 3,*,%0.&8 '11!*'+3! '+30514g0,%4g,+ !!.5!'+3&0,*,1'1 !730,0.,0!g*!*0+!,78%!+,+ !+ ,"134 8 '[ "0,+,"'+1.'0! ,78%!+ 4' !g'+!!5!g,.*!+30,4. 0 '+%,"!,**!+ ,+111!11*!+3>!5!g,.*!+3+ 5g4,+ &'%&H$,6+1g,78%!+ &4*+'**4+, !#'!+85'041

'+3!+1'5!0!4+'3

+3!0+,+g! !0,+,"! 0,11+ ! 0!1!+3,'!!1

'+51'5!*!&+'g5!+g,+

'+"!,+.0!5!+,++ ,+30,g

'+3!0.!01,+g3&!0.8

'+3!0/40g!0+%!

'+305!+,41'**4+!%g,4g'+ g!+%3&,"138 g,6!00!1.'03,08303 g,+%H3!0*0!"'g'38 %'5' !+!,1813!*,4+ ,+ *!+03!0'g.0!1140! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i,"ZiZ H, ' g!130!1.'03,0818+ 0,*!,0,+5'041 *!+3g&!g3&+ .18&,1,'g14..,03 H *4g1813!*'+$**3,0818+ 0,*!'+&'g 0!+ +4g!'' *.g'#,+3!13 +,+,**4+'g! '1!1! +!,+3g'+3!+1'5!0!4+'3 +,+H'+51'5!5!+g,+ +,+H0+ ,*'9! 134 8,"'+3!05!+,+ 78%!+,+ + !7 78%!+,+ + !741'+%.[ [ .0g.0!1140!03!0'g,78%!+ .0! '3! , 86!'%&3 .,1'5!!+ H!7.'03,08.0!1140! .,13H!7!0,+g*g'1! .,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,+ .,.4g,+>'+3!05!+,+>,*.03,0>,43,*! .,13H'+3!+1'5!0!18+ 0,*! .!01,+g.0,3!5!!/4'.*!+3 .,13H304*130!11 '1,0 !0 .!01,+F.!+34+ !0'+5!1%,+ /4g'381140+!,"+,0*1+ 13+ 0 1 0+ ,*'9! ,+30,gg! 30'g 0.' '%+,13!13 0!04'3*!+3*+,!450! H 0!5!01!30+10'.,+.,g8*!01!&'+0!,+ H,H[ 1!5!0!43!0!1.'03,0818+ 0,*!,0,+5'041 1813,g'g,, .0!1140! 1813!*''+$**3,080!1.,+1!18+ 0,*! 1!/4!+g,0%+"'g40!11!11*!+3 13+ 0 ,78%!+3&!0.8 .[ ,78%!+1340,+ 1813!*0!5'!6 34!04g,1'1 +'3! ,+1&'g 0!+C14+ 4..!00!1.'03,08303 , 50'+31,",+!0+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `,"ZiZ 5!+,413&0,*,!*,g'1* ,0g !g3&0%+'9,+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY,"ZiZ G8%!+(.' ,(GS.!.,-HFHH5(/+KMFFFFFFF)()Q0(+Q0#"/'#!'(,0#-" =GM50#-"(/+R8J&#QQ#('-", (+#'!-(-" ,"(+?I@8+!650'+3>*'0,+>3&3!*!0%! '+g3!,5!*!0[Y[Z'1+,63&! ,*'++3130'+0,11 3&!6,0g + &1,+30'43! 3,3&!,+%,'+%140%!'+1!5!0g,4+30'!1?J@A'+,+'1&5'+%1413+g'*.3,+1!+4*!01 + &,1.'3g'9,+1'++4*!0,"&'%&H'+,*!,4+30'!1>43g'*'3,+1'+%g,g!113,5'+!1*!+3&3*+8.,.4g,+1 0!*'+54g+!0g!?K@?T@A5!+'+5'+3! '+ '5' 4g1>4+!03'+!10!*'+,43 40,+,".0,3!,++ !}8,"400!+3 5'+!1%'+13*'0,++ ,3&!0!*!0%'+%H,H[50'+31A)!+3,%!3&!0>3&!0!0!*'+1+!! ",0*,0!!{!5!30!3*!+31 ",0 HZ`A&! HZ`.+ !*'I+ 3&!!7.g,1',+,",3&0!1!0&+ *'1'+",0*,+I&1&'%&g'%&3! 3&!+!! ",0 304136,03&8>!11'g!+ 0!%4g0g84. 3! g'5'+%%4' !g'+!13,.g!!*!0%'+%#+ '+%1'+3,,+3!73+ .0,5' !g!0 0!,**!+ ,+1",0g'+'g.0!?L@A Q#'#Q"+-+#3[(' ,2&)-(&[#'[('0#-"=(=H7&!.0,.,0,+,".!01,+16&,!,*!'+"!3! 6'3&H,H[+ 0!*'+ 18*.3,*0!*'+13,!!!04+ !013,, A*!3H+g81'1"0,*!0g'!0'+3&!.+ !*'0!.,03! +,5!0gg!1*3!,"\Zj> "0,*1!5!+134 '!16'3&.0! !#+! 10!!+! .,.4g,+1>.0! ',+'+3!05g0+%'+%!36!!+[hI\_j?U@A+!1813!*0!5'!6 ,"_`134 '!1",4+ 3&3[YjMZ_I[^jN,".!,.g!0!*'+! 18*.3,*3&0,4%&,433&!,401!,"'+"!,+?U@A+,3&!0 1813!*0!5'!6>6&'&'+g4 ! Z\134 '!1,+1' !0! 3,!3g,60'1),"'1>!1*3! 3&3Z_j,"1!10!*'+18*.3,* MZ]I[YjN?M@A"403&!0*!3H+g81'1'+g4 ! [i134 '!1A&!0!616' !50'+!!36!!+36,%!+!0g.,.4g,+134 '!16'3& 3&!.0,.,0,+,"18*.3,*'+"!,+133&!*!,"3!1+%!'+%[Yj+ _^j0!1.!5!g8>'+,+3313&!.0,.,0,+61 iA[I^Yj+ ^`jM]`IhijN,",13!30'.!+310!*'+! 18*.3,*3&0,4%&,436&'g13^]jM][Ih^jN,"+401'+%&,*! 0!1' !+316!0!18*.3,*33!1+%,"6&'&[ijMZ\I^YjN0!*'+! 18*.3,*3&0,4%&",gg,6H4.?GF@A +0!!+3 1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1,"[i134 '!1M+bhY_Z HZ`1!1N3&!.0,.,0,+,"18*.3,*'+"!,+10+%!1 "0,*ZA]j3,_iA\j6'3&6!'%&3! .,,g! .0,.,0,+,".!+316&,0!*'+! 18*.3,*3&0,4%&,433&!'+"!,+!.'1, ! ,"[^jM`^j @ZhI\ijN+ [ij3,\ZA]j41'+%g!5!H,43H,+!0!14g3?GG@A&,g!,&,033!1+%14&1'+3&!'*,+ 0'+!1104'1!1&'.",4+ +18*.3,*.0,.,0,+M*,+%gg'+"!3! 1!1N,"Z_A`jM`^j @Z^A^I[YA[jN?GH@+ '+ ,&,03,"\^h 'g81'1.!+31>^[M]YA\jN& 18*.3,* '1!1!,0 '1!1!6&'&61+,3 !3!3! 41'+%H6&!+ 1!0,g,%'g3!1+%",0+, '!161 ,+!?GI@A /+#-2Q,,#[('7 +3&,1!.!+313&3 ,!,*!18*.3,*>*,13.!,.g!6'3& HZ` !5!g,.,+g8*'g M]YjN,0 *, !03!M]YjN '1!1!M1!!g!hA\",0 !#+',+1N>..0,7'*3!g8Z^j !5!g,.1!5!0! '1!1!3&30!/4'0!1,78%!+14..,03>+ ^j&5!0'g '1!1!6'3&,*.g',+114&10!1.'03,08"'g40!>>1!.1'1+ 1!.1&,)>3&0,*,!*,g'1*>+ F,0 *4gH,0%+"'g40!>'+g4 '+%43!)' +!8'+(408+ 0 ''+(408?GJ@A+!+!7.!33&33&!1!.0,.,0,+16'gg!'+$4!+! 8 1405!'gg+!1303!%'!1>3&!41!,"3&!0.!41+ ,3&!0'+3!05!+,+1>0!%',+g50'+!'+ !*,%0.&'1>5'+,+>+ !5,g5'+% 50'+31A!!g!hA[",04. 3! g'13,"0'1)"3,0111,'3! 6'3&1!5!0! '1!1!,0 !3&A '-Q''.+(Q(!#&'#,-[(',7 HZ`'111,'3! 6'3&1.!304*,"*!+3g+ +!40,g,%'g*+'"!13,+1> '+g4 '+%+7'!38> !.0!11',+>1g!!..0,g!*1>&! &!> '99'+!11>'*.'0! 1!+1!,"1*!gg,0313!?GK@>*8g%'1> !g'0'4*F !+!.&g,.3&8>%'3,+>130,)!>&8.,7''1&!*'0'+'+(408>1!'940!1>,*>*!+'+%,H!+!.&g'1+ 4'gg'+H00q 18+ 0,*!?GT@?GL@?GU@?GM@?HF@A!,.g!6'3&.0!H!7'1+%*!+3g,0+!40,g,%'g,+ ',+1>14&1 !*!+> !.0!11',+,0.18&,1'1 &5!&'%&!0*,03g'38+ "0!6,01!6&!+43!g8'+"!3! 6'3&H,H[?HG@?HH@A,gg,6'+%3&!43!.&1!>.!,.g!6'3&.,13H HZ`,+ ',+g1,,~!+14{!0"0,*,%+'5! 81"4+,+?HI@+ &5!g,6!0%!+!0g,%+',+,*.0! 6'3&&!g3&8 ,+30,g14.3,_*,+3&1.,13H'+"!,+?HJ@A+7'!38+ !.0!11',+..!03,!,**,+*,+%13.!,.g!&,1.'3g'9! ",0 HZ`>6'3&,+!&,1.'3g'9! ,&,03"0,*4&+>&'+>0!5!g'+%,5!0\]j,".!,.g!!7.!0'!+'+%18*.3,*1,"+7'!38+ [ij!7.!0'!+'+%18*.3,*1," !.0!11',+?HK@A0!g'*'+08#+ '+%1"0,*0!30,1.!5!,&,03134 '!1,",5!0hYYYY HZ` 1!1'+3&!+'3! 33!1,"*!0''+ '3!+ZiAZj'+' !+!,".18&'30' '%+,1!1M'+g4 '+%+7'!38 '1,0 !01+ '+1,*+'N'+3&!#013[6!!)13,\*,+3&1~!0 HZ` '%+,1'1>^Aij,"6&'&6!0!+!6 '%+,1!1?HT@A

+*+81!1>+!40,g,%'g*+'"!13,+1&5!!!+0!.,03! !5!+6'3&,430!1.'03,0818*.3,*1A5!0iYj," HZ` .!+31'+&,1.'3g'9! +'3! 33!1T,&,03!7.!0'!+! +!40,g,%'g18*.3,*1 40'+%3&!,401!,"3&!'0'gg+!11+ 3&!1! *+'"!13,+16!0!11,'3! 6'3&",40H",g &'%&!00'1),"1!5!0! HZ`'+3&'1,&,03?HL@A+,1!05,+g1!1!0'!1 "0,*0+!",4+ 3&3h^j,".!,.g!6'3& HZ`'+ 11&,6! 1'%+1,",+"41',+M,0 !g'0'4*N+ h`j!7.!0'!+! %'3,+?HU@A!g'0'4*>'+.04g0>&1!!+11,'3! 6'3&'+0!1! *,03g'380'1)'+3&!,+3!73," HZ`?HM@A,0!,5!0 HZ`&1!!+11,'3! 6'3&43!!0!0,514g0 '1!1!M'+g4 '+%'1&!*'+ &!*,00&%'130,)!N6'3&0!.,031"0,* *4g.g!1!1!0'!1+ F,0,&,031!0'!1"0,*&'+>0+!>3&!!3&!0g+ 1>3&!+'3! '+% ,*,"0!30'3'++ ,03&!0+

0!g+ >+ 3&!+'3! 33!1,"*!0'?HK@?HU@?IF@?IG@?IH@A1!0!.,031,"4'gg'+H00q18+ 0,*!+ *!+'+%,H!+!.&g'1 *,+%.!,.g!6'3& HZ`&5!g1,!!+0!.,03! ?II@?IJ@?IK@A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ,"ZiZ Q#'#Q"+-+#3[('#'"#Q+'7&!g'+'g*+'"!13,+1," HZ`0!1'*'g0'+&'g 0!++ 4g31>43%!+!0gg8*'g !0 6'3&508'+%"0!/4!+8,"18*.3,*1?IT@Ag3&,4%&1!5!0!1!1," HZ`'+&'g 0!+>'+g4 '+%"3g1!1>&5!!!+0!.,03! > *,13&'g 0!+..!03,&5!18*.3,*>*'g >,0*, !03! '1!1!+ 0!,5!06'3&'+Z3,[6!!)1," '1!1! ,+1!3?IL@?IU@?IM@A&!g'+'g#+ '+%1,5!0g.6'3&3&,1!,"*4g.g!,3&!0g'+'g18+ 0,*!1M!A%A.+!4*,+'>0,+&',g'1> %130,!+3!0'1+ ,**,+"!0'g!'gg+!11!16'3&"!5!0,0&'gg1+ ,4%&!'+%3&!*,13,**,+0!.,03! 18*.3,*1?JF@?JG@A!g5!g8"!61!1,"'+"+31,+#0*! 6'3& HZ`&5!!!+0!.,03! ? ',+gg'+'g#+ '+%1'+g4 ! "!! '+% '}4g38+ "!5!06'3&,43+,5',411,40!?JF@?JH@A 1'+ 4g31>&'g 0!+6'3&4+ !0g8'+%*! 'g,+ ',+10!30'1)",01!5!0! '1!1!>+ &0,+'.4g*,+08 '1!1!M'+g4 '+% 13&*N>,!1'38>+!40,g,%'+ !5!g,.*!+3g,+ ',+1>0 ',514g0 '1!1!+ '**4+,14..0!11',+,+ ',+10!3&!*,13 "0!/4!+3g80!.,03! 0'1)"3,01?JI@Ag!53! '+$**3,08*0)!01M!A%A>.0,g'3,+'+>'+3!0g!4)'+h>"!00'+>H '*!0N3 *'11',+,0 40'+%&,1.'3g'9,+? 81.+,!>3&8.+,!>+ F,0&8.,7'3 *'11',+?+ %130,'+3!1+g18*.3,*13 *'11',+&5!!!+11,'3! 6'3&1!5!0! '1!1!'+&'g 0!+?JJ@?JK@A + ',+>00!431!0',41*4g1813!*'+$**3,08 18+ 0,*!'+&'g 0!++ ,g!1!+31M HN>g! '+%3,*4gH,0%+"'g40!+ 1&,)&1!!+0!.,03! ?JT@?JL@Ag'+'g"!340!1 ," H*8!1'*'g03,3&,1!,"61)' '1!1!>61)' '1!1!1&,)18+ 0,*!>+ 3,7'1&,)18+ 0,*!?JU@A&!8 '+g4 !.!01'13!+3"!5!0>&8.,3!+1',+>%130,'+3!1+g18*.3,*1>01&>*8,0 '1>+ g,03,08#+ '+%111,'3! 6'3& '+0!1! '+$**,+430!1.'03,0818*.3,*1*8!g)'+%?JM@?KF@A Q#'#Q"+-+#3[('#')+!''-0(&'7&!0!14g31,"g'5'+%1813!*0!5'!6M1,"[_.0'g[Y[ZN1&,63&3.0!%++3+ 0!!+3g8.0!%++36,*!+6'3& HZ`..!03,!g!11g')!g83,!18*.3,*MbYAhh>`^j YA^[IYAih?Z^134 '!1>[ YZ_iYi6,*!+N>,0*+'"!13,**,+18*.3,*114&1"!5!0> 81.+,!>,4%&+ *8g%'>,*.0! 6'3&+,+H.0!%++36,*!+ ,"0!.0, 45!%!?KG@A&!1!#+ '+%10!g0%!g8'+$4!+! 8134 '!1,".0!%++36,*!+6&,6!0!*+%! '+&,1.'3g1",0+8 0!1,+>6'3&g'*'3! 3,+6,*!+ 40'+%!0g8.0!%++8,0.,13.034*A0!%++3,00!!+3g8.0!%++36,*!+6'3&1!5!0! HZ`0!3&'%&!0, 1,"0!/4'0'+% *'11',+3,+ Mb[AhZ>`^j ZAi]I\A_Z?ZY134 '!1>[Y[_\hY6,*!+N> '+51'5!5!+g,+Mb[A]Z>`^j [AZ\I[A_Z?i134 '!1>Zii`Z_]6,*!+NAg !0*3!0+g%!>&'%&, 8*11'+ !7M N> +,+H6&'3!!3&+''38>+8.0!H!7'1+%,*,0' '!1>'+g4 '+%&0,+'&8.!03!+1',++ '!3!1>+ .0!%++81.!'# ,*.g',+114&1%!13,+g '!3!1+ .0!H!g*.1'11,'3! 6'3&1!0',41,*.g',+1M1!5!0! HZ`> *'11',+3, '+3!+1'5!0!4+'3>'+51'5!5!+g,++ *3!0+g !3&NA,*.g',+10!g3! 3, HZ` ' +,31!!*3,!'+0!1! '+ 6,*!+.0!1!++%'+3&!3&'0 30'*!13!0,*.0! 6'3&!0g'!030'*!13!0,".0!%++8,0'+*4g.0,41,*.0! 6'3&.0'*'.0,41 6,*!+>433&!!7'1+%1*.g!1'9!1",03&!1!,*.0'1,+10!+,3g0%!A (,- =GM('#[('@ 0!g!1! S#'#S,'#_('()(,- ;GM('#_('2S)"#(',',.,?KH@>g1,)+,6+ 1D ,+% HZ`AU,&0*,+'9!, '+%>3&!g11'#,++ !0*'+,g,%'!14+'333&! 0!3! HZY+ HZZ, !1 ",0U.,13 HZ`,+ ',+U?KI@A 5'+%1'+%g!+*!+ !#+',+",0.,13 HZ`,+ ',+'1'*.,03+31'3gg,61 .&81''+1>.!+31>!.' !*',g,%'131>*'+'13!01,"&!g3&>.,g'8H*)!01>+ %,5!0+*!+313,!g'%+! '+3&!'04+ !013+ '+%+ '+",0*! 3,*)!.,g'8 !'1',+1A 3g1,gg,610!1!0&!013,%%0!%3! 3'+,+1'13!+3+ 0!g'g!*++!0+ 3,,+ 43 '+3!05!+,+g134 '!141'+%,**,+!+0,g*!+30'3!0'>1!0!.,03",0*1>+ ,0!,43,*!1!31A !,%+',++ !5' !+!0!%0 '+%.,13 HZ`,+ ',+'1!*!0%'+%A0!!+3*!3H+g81'1,"ZY,&,03134 '!114%%!1313&! ",gg,6'+%"3,01*8!11,'3! 6'3&.,13 HZ`,+ ',+@"!*g!%!+ !0>.,,0.0!H.+ !*'*!+3g&!g3&>.,,0%!+!0g &!g3&>13&*>,0!'+%,5!06!'%&3,0,!1!?+ 3&3+,+H6&'3!!3&+'*'+,0'38*8!.0,3!5!?KJ@A,&,03134 8",4+ 3&3 +!40,g,%'g+ .18&,g,%'g '%+,1'16!0!*,0!,**,+'+3&,1!6&,& D1!5!0!E HZ`>6&'&61 !#+! 1!'+% &,1.'3g'9! >+!! '+%'+3!+1'5!0!30!3*!+3>+ &5'+%!+!.&g,.3&8?KK@A&0!!*!3H+g81'114%%!133&!",gg,6'+% 18*.3,*13,!*,0!,**,+@"%4!> 81.+,!>,4%&>1g!!. '1340+!1>+7'!38> !.0!11',+>,%+'5!'*.'0*!+3>+ '}4g38,+!+30+%?KT@?KL@?KU@A"3&!1!>"%4!+ ,+!+30,+.0,g!*16!0!+,3! 3,g13!8,+ Z[6!!)1?KM@A +#'-,(('+'',/+#-2(#,,73.0!1!+3>3&!0!0!#5!50'+31,",+!0+M,N0!,%+'9! 8 @g.&>!3> **>!g3+ *'0,+M(+('/#+.,#,,;',0+,N?TF@A,11!!*3,!*,0!30+1*'11'g!6'3&*'0,+400!+3g8 ,43,*.!+%3&!,3&!050'+31?TG@?TH@?TI@?TJ@?TK@?J@?IM@?TT@A ,6!5!0>'3'1,*.g!73, !3!0*'+!6&!3&!0,41!1*,0! 1!5!0! '1!1!,0&'%&!0*,03g'38>1*+8,3&!0"3,01*8g1,'*.3*,03g'38A + Hg! +g81'141'+% 3.0,5' ! 8 ,4+308Hg!5!g,gg,03,01"0,*,43&"0'?TL@>*'0,+61,1!05! 3,41!g!111!5!0! '1!1!16!gg1&5!g,6!00'1)," *,03g'38A'*'g00!.,031,"g,6!01!5!0'38",0*'0,+&5!!*!0%! "0,*+'3! 33!1>+'3! '+% ,*>!+*0)>,034%g+ + A ,6!5!0>4,+*413!!7!0'1! '+'+3!0.0!+%3&!1!0!.,031 4!3,3&!'+,*.g!3! (413*!+3",03&!'*.3," ,+",4+ '+%50'g!114&15'+,++ .0',0'+"!,+A ',+gg8>'+3&! +g81'1>+!0g83&'0 ,"3&!&,1.'3g'9! *'0,+.!+31 !5!g,.! 1!5!0! '1!1!+ Z^j '! >+4*!016&'&0!+,3'+1'%+'#+3A*'0,+6'3&'31!+&+! 30+1*'11''g'38&1+ ,++4!13,,5!06&!g*&!g3&0!1813!*1%g,gg8+ '+3!0+,+g!{,0313,0'+%3&!.+ !*'3,+ !+ *413,++4!6'3&!+&+! 40%!+8A*,+%54g+!0g!.,.4g,+1>'A!A.!+3133&!!730!*!1,"%!>'+.,.4g,+16'3& &'%&,*,0' 40 !+>'+"0'g.!+31+ *,+%3&!4+5'+3! > HZ`Mgg,1N,++4!13,,+30'43!3,1413+g *,0' '38+ *,03g'38A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[,"ZiZ .#Q#'/Q()&'-'#&)Q&'-[(' "--+#!!+-"#,/+,#('(-"!.#Q#'4 &!400!+35!01',+,"3&! g'5'+%%4' !g'+! 0!11!10!&'g'3,+," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+A 3",gg,613&! 5'g'g'38," 3"0,*0.' g'5'+%1813!*0!5'!6M++!7_N>14**08,"'+ '0!3!5' !+!'+,3&!0&0,+'&!g3&,+ ',+1 M++!7_N>+ 1,.'+%0!5'!6M++!7iNA&! !5!g,.*!+3,"3&!0!,**!+ ,+16130'%%!0! 83&!+!! ",0%4' +!",0 0!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%+ 3&!*!+'g'383,0!&'g'3,+'+,3&!0,+ ',+1",0*,13.0!5g!+318*.3,*1+ '*.'0*!+31'+.,13 HZ`,+ ',+A "(&-"#,!.#Q#'4 ,03&!1!+!60!,**!+ ,+1>3&! 1!g!3! ',+g4' !g'+!!5!g,.*!+30,4.MN*!*!016'3&!7.!01!,+ 3&!14(!3*!0A&!",03&'14. 3!61* !4.,"[\'+ '5' 4g1>,"6&,*[[6!0!,+3!+3!7.!031Mg'+''+1> *!3&, ,g,%'131>1'!+131N+ 1!5!+& g'5! !7.!0'!+!,",13 HZ`,+ ',+A&!*!3&, 1&'0M*!3&, ,g,%'g !7.!01!N+ ,+!g'+'g&'0M,+3!+3!7.!01!N%4' ! 3&! '1411',+1A!!g'+)&!0!",01&,03',1,"*!*!01A 1!g!3! *!*!013,!+140!%g,g%!,%0.&'g0!.0!1!+3,+>%!+ !0g+!>+ ..0,.0'3!3!&+'g+ g'+'g !7.!01!>3&41+,3gg,"3&!13+ '+%*!*!01.0'.3! '+3&'1400!+34. 3!A&!3!&+'g4+'3,gg!3! + *+%! !g0,+1,"'+3!0!131M 1N+ ",4+ +,*!*!03,&5!,+$'3,"'+3!0!13A + ',+3, '130'4,+," ",0*> 40'+%3&!*!!+%>3&! !0!30'3 !10'! 3&! .0,!11+ +,..,034+'3861%'5!+3,*!*!013, !g0!+8 '+3!0!131+,3.0,5' ! '+60'!+",0*A!1!0&!1g1, ' +,3' !+"8+8,+$'31A (0-(,,'.,-"#,!.#Q#'4 &'1'1g'5'+%%4' !g'+!"0,* A&!%4' !g'+!'160'!+> '11!*'+3! + 4. 3! '+ ..>6'3&",0*3+ 1304340! 3&3!+140!141!0H"0'!+ g'+!11+ !1!,"+5'%,+?TU@A 3,**, 3!1 8+*'4. +%,"!5' !+!+ 0!,**!+ ,+1 3&3+",41,+6&3'1+!66&'g!)!!.'+%!7'1+%0!,**!+ ,+1>1..0,.0'3!>6'3&'+3&!%4' !g'+!A!,+[,43g'+!1)!8 *!3&, ,g,%'g1.!31,"3&!g'5'+%%4' !g'+!.0,!11A &!%4' !g'+!'15'gg!5'@ L 6!1'3!'+",0*3? L ..'+,+g'+!>*4gg8!0! ",0*3A &!.40.,1!,"3&!,+g'+!",0*31+ ',+g3,,g1>'13,*)!'3!1'!03,+5'%3!+ *)!41!,"3&!%4' !g'+!'+418g'+'g .0!A&!,+g'+!*4gg8!0! ",0*310! !1'%+! 3,gg,6!+ H41!013,#+ 0!,**!+ ,+1#013+ 3&!+ 0'gg ,6+3,#+ 14..,0+%!5' !+!+ ,3&!0'+",0*,+.!0+!+33,..g8'+%3&!0!,**!+ ,+1'+.0!>'+g4 '+%3,,g1",01&0! !'1',+H*)'+%Mg'+'g!+,4+3!0 !'1',+' 1N?TU@A ',+g! 4,+g*, 4g!1+ '*.g!*!+3,+3,,g1",0&!g3&6,0)!01+!",4+ 5'@ L HZ`!11!+g14..g'!1",0!1+%3,,gM HN? L g'+'g0!",01!5!0!43!0!1.'03,08'+"!,+3,,g)'3@ HZ` .3,+? L .!+6&,A,0%g'+'g*+%!*!+3,401!1!0'!1? L !*8? L &.1@FF666A6&,A'+3F3,,g1F,5' HZ`Hg'+'gH0!H.3&68A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\,"ZiZ H8-"(, +Q#+/+,#(',@/G5/HA,"3&'1 ,4*!+36!0! !5!g,.! '+,+14g3,+6'3&3&! +3!0+,+g,04*",043!0!0'g'131M +N> 3&! +3!0+,+g!5!0!43!!1.'03,08+ *!0%'+% +"!,+,+1,04*M N+ 3&!405'5'+%!.1'1*.'%+[YZ`>+ 6!0! .3! "0,*.0!5',41g8.4g'1&! S#'#S&'!&'-(,/+.-+,)#+-(+2#'_('0"'#S,-+,)#+-(+2,2'+(& (+('/#+.,?;(@#'_('#,,.,)-W#'-+#&!.#'?TM@A ,03&!-"#+/+,#('@/IA,"3&! HZ`g'+'g%4' !g'+!3&! 3!!0'+%,**'!!!7.+ ! 3&!1,.!"0,*3&!.0!5',41 5!01',+13,'+g4 !0!,**!+ ,+1,+3&!"4gg1.!304*," '1!1!M*'g >*, !03!'+ ',+3,1!5!0!N+ 3&!"4gg.!+30! .3&68"0,*10!!+'+%3,0!&'g'3,+A,*.0'1'+%'+ '5' 4g16'3&0, !7.!01!1.++'+%*4g.g!1.!'g!1+ gg 0!%',+161,+5!+! A!41!,"3&!!g!03! *!g'+!+ 5!080, 1,.!,"3&!3&'0 5!01',+,"3&!%4' !g'+!>'361+,3 "!1'g!3,4+ !03)!",0*g.0,!11M /4!1,+1?1813!*0!5'!61?",0*g ,4*!+3,+,"5g4!1+ .0!"!0!+!1 + '+,0.,0,+,",+1' !0,+1,",131>0!1,40!1>+ "!1''g'38N",0!&0!,**!+ ,+A +13! > 16!0! 0~! + .4g'1&! !5' !+!6118+3&!1'9! 4+ !03&!,,0 '+,+,"3&!'!+!'5'1',+'+0.' 1813!*0!5'!61A&! 3!!0'+% ,**'!! 0~! 3&!0!,**!+ ,+1,43'+3!05!+,+11! ,+3&!1!0!5'!61A&!1! 0~0!,**!+ ,+1+ !5' !+! 14**0'!16!0!.0!H'04g3! 3,3&!A&!61,+5!+! ,5!0*4g.g!*!!+%1>+ ,+1!+14161&'!5! ",0gg 0!,**!+ ,+1A&! '0!,++ 130!+%3&,"0!,**!+ ,+16!0!.0!1!+3! 41'+%18*,g103&!03&+",0*g 3!0*'+,g,%8M130,+%+ ,+ ',+g0!,**!+ ,+16'3&%0 '+%,"!03'+38,"!5' !+!>,0!13.0!133!*!+31NA ,03&!(.+-"@/JA5X"@/KA5,#1-"@/RA5',/'-"@/LA,"3&!%4' !g'+!>+!60!,**!+ ,+16!0! !5!g,.! ,0 '+%3, 13+ 0 1+ *!3&, 1",0304136,03&8%4' !g'+!1>*)'+%41!,"+'++,55!.0,!113,&'!5!!}'!+8'+ 8+*'4. +%," 0!,**!+ ,+1A&!*!3&, 10!g'%+! 6'3&3&! '((%(+!.#S#'/S()&'-?LF@A Q-!.#Q#', &'1g'5'+% %4' !g'+!",03&!g'+'g*+%!*!+3," HZ`'10!g3! 3,3&!"+)._,' ;GMWS#/#'!!.#S#'?LG@> g1,.4g'1&! '+3&!?LH@+ 5'gg!'+ ..A #&#'! &'1%4' !g'+!'*13,!304136,03&8+ g'5'+%? 8+*'gg84. 3! + %g,gg8 '11!*'+3! ,+!+!6!5' !+!600+31&+%! '+0!,**!+ ,+1",0 HZ`A&!'*'13,.0, 4!3g!1336,4. 3!1.!08!0>*'+3'+'+%13+ 0 1",0304136,03&8 %4' !g'+!1A -)0#,))+(" !0!6!,43g'+!3&!13!.6'1!..0,&6!3)!3,'*.0,5!!}'!+8+ *!g'+!11,"3&!g'5'+%>304136,03&8%4' !g'+!>'+3&! !5!g,.*!+3+ '11!*'+,+,"3&!0!,**!+ ,+1A, ,1,>50',41.0,!11!1,400! 1'*4g3+!,41g8A 3!.Z@5' !+!*,+'3,0'+%+ *..'+%+ 30'%%!0'+%,"!5' !+!18+3&!1'1 !%4g0*,+'3,0'+%,"!5' !+!0,4+ )!83,.'1,4016'3&14..,03"0,*3&! 0.' 0!5'!63!*+ 3&!'0+!36,0)," ,gg,03,01A +!0408[Y[Z>3&! 3!!0'+%,**'!!30'%%!0! 3&'1%4' !g'+!4. 3!.0,!11>'+g4 '+% !5!g,.*!+3A &!30'%%!0",0.0, 4'+%,04. +%1.!'#0!,**!+ ,+1'11! ,+3&!",gg,6'+%@ L g')!g'&,, 3,&+%!.0!? L 0!g!5+!3,%g,g4 '!+!A ,03&'11!5!+3&M_N>5!01',+>3&!%4' !g'+! !5!g,.*!+3&1!!+1! ,+Z,5!00&'+% @ L ,.4g,+@ 4g3.,13 HZ`,+ ',+.,.4g,+M g'+'g1! !#+',+>fZ`8!01,g N> '1%%0!%3! 8%!+ %!+ !0 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z],"ZiZ L +3!05!+,+@*+%!*!+36'3&0!&'g'3,+ L ,*.0'1,+@*+%!*!+36'3&,430!&'g'3,+ L 43,*!@1!g!3! '*.'0*!+31>"4+,+'+%,43,*!1M'+gA0!340+3,6,0)N>+ 1813!*Hg!5!g,43,*!1M,13H!{!5!+!11> !11>!3AN 3!.[@,+5!+'+%3&! 1!g!3! *!*!013,!+140!%g,g%!,%0.&'g0!.0!1!+3,+>%!+ !0g+!>+ ..0,.0'3!3!&+'g+ g'+'g !7.!01!>+ .!+30!.0!1!+35!1A&!3!&+'g4+'3,gg!3! + *+%! !g0,+1,"'+3!0!131M 1N+ ",4+ +, *!*!03,&5!,+$'3,"'+3!0!13A + ',+3,3&! '130'4,+," ",0*> 40'+%3&!*!!+%>3&! !0!30'3 !10'! 3&! .0,!11+ +,..,034+'3861%'5!+3,*!*!013, !g0!+8'+3!0!131+,3.0,5' ! '+60'!+",0*A,5!0g ,+$'316!0! !g0! A!1!0&!1 ' +,3' !+"8+8 ',+g'+3!0!1313&3,4g !.!0!'5! 3,{!3+'+ '5' 4gC1 ,(!5'38+ '+ !.!+ !+! 40'+%3&! !5!g,.*!+3,"3&!0!,**!+ ,+1A &!.0!H1!g!3! !7.!03M1!!)+,6g! %!*!+31N,+5!+! ,+3,!0[Y[Y[Z3, 0!110!&'g'3,+," 4g316'3&,13 HZ`,+ ',+%4' !g'+!1,.!>.0',0'38,43,*!1+ A 3!.\@5' !+!18+3&!1'1 &! !&'g'3,+0,%0**!6'3&14..,03,"3&!4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1MN4+'3>,**'11',+! + '+ !.!+ !+31813!*0!5'!6>14**08,"'+ '0!3!5' !+!"0,*,&0+!1813!*0!5'!61+ 1,.'+%0!5'!6A&! 1813!*0!5'!63!*,",&0+!!&'g'3,+'+g4 ! g'00'+>*!3&, ,g,%'131>+ g'+''+1+ & !7.!0'!+!'+ *!3&, ,g,%8+ 0+%!03'+38,"!5' !+!M1!!)+,6g! %!*!+31NA&!3!&+'g4+'3,gg!3! + *+%! !g0,+1," '+3!0!131M 1N+ ",4+ +,1813!*0!5'!63!**!*!013,&5!,+$'3,"'+3!0!13A ,&0+!!&'g'3,+5'!10!14g3! '+3&0!!,43.431A,03&! !5!g,.*!+3,"'*.'0*!+3H1.!'#0!,**!+ ,+1>3&! ",gg,6'+%5'!16!0!,*.g!3! @ZA4**08,"!5' !+!'+.,13 HZ`,+ ',+",0'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,"1!g!3! '*.'0*!+316'3&!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3",0gg,*.0'1,+1!5g43! M++!7hN>+ [A4**08,"!5' !+!'+ ,3&!0&0,+'&!g3&,+ ',+1",0'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,"1!g!3! '*.'0*!+311! ,++,5!05'!6,",&0+! 813!*!5'!6#+ '+%1M++!7_NA,03&! !5!g,.*!+3,"0!,**!+ ,+1",0.0,%0**!.g++'+%>14**08,"!5' !+!'+ .,13 HZ`,+ ',+",01!g!3! 3,.'1,+0!&'g'3,+0!&1!!+.0,5' ! ",gg,6'+%1813!*1!0&M++!7iN>'+6&'& gg' !+#! ..!016!0!1! ,+!7.!03!5' !+!+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+361..g'! A4gg18+3&!1'1> +g81'1+ ..0'1g",0/4g'386,4g +,3&5!!!+.,11'g!A 33&!+0!.,03! ,0 '+%3,3&! 73!+1',+",0,.'+% !5'!61M HN%4' !g'+!1A! !5!g,.! 3!730,++ &0+%"0*!6,0)3,*.3&!!5' !+!1! ,+3&!#5! 3,.'1>6'3&Z[1'%+gg'+%/4!1,+13,18+3&!1'9!3&!!5' !+!,+0!&'g'3,+0!*, !g1A+005!18+3&!1'1,"3&!!5' !+!61 .0!1!+3! 3,3&!3,'+",0*0!,**!+ ,+ !5!g,.*!+3A 3!.]@!5!g,.*!+3,"0!,**!+ ,+1 &!.+!g*!*!010!0!1.,+1'g!",03&!",gg,6'+%0'g5'!1@ L , 5'1!,+3&!.0',0'38/4!1,+1+ 1,.!,"%4' !g'+!? L , 5'1!,+3&!&,'!,"'*.,03+3,43,*!1",0 !'1',+H*)'+%? L ,,**!+3,+3&!!5' !+!41! 3,'+",0*3&!%4' !g'+!? L , 5'1!,+3&!'+3!0.0!3,+,"3&!!5' !+!>6'3&!7.g''3,+1' !0,+,",5!0ggg+!,00'1)1+ !+!#31? L ,",0*4g3!0!,**!+ ,+1>3)'+%'+3,,4+3 '5!01!5g4!1+ .0!"!0!+!1,0 '+%3,A &!..0,&.0,5' ! 3&!"0*!6,0)",0!13g'1&'+%!5' !+!!03'+38+ %!+!0+%,3&3&! '0!,++ 130!+%3&," 0!,**!+ ,+1?LI@?LJ@A,, .0!133!*!+31+!* !'+ ',+3,>,0'+13! ,"0!,**!+ ,+6&!+g0%!, 8," '+ '0!3!5' !+!>* !4.,"g'+)! !5' !+!'+g4 '+%1!5!0g'+ '0!3,*.0'1,+1>130,+%g814..,0313&!+!3!+!#3,"3&! 0!,**!+ ! ,+>'" !!*! 3&3'36'gg!+,+!0,41+ 4+.0, 45!!7!0'1!3,,gg!33&!'+ '0!3g'+)! !5' !+!14..,0+% 3&!0!,**!+ ,+1A ,6!5!0>'31gg0!/4'0!130+1.0!+8+ !7.g''3+!11>6'3&g!00,+g!",03&!..0,&Ag3&,4%& .0',0'5,+%.0,! 40!16!0!!13g'1&! 33&!,431!3>'+1!,+1!+14161+,30!&! >3&!1!.0,! 40!16!0!+,3+!!1108",0 3&!1!0!,**!+ ,+16&'&0!&! ,+1!+141*,+%133&!.+!gA &!",gg,6'+%)!8"3,016!0!41! 3,",0*4g3!30+1.0!+3+ 304136,03&80!,**!+ ,+1@ L 1,g43!!+!#31+ &0*1",0gg.!+3H'*.,03+3,43,*!13&0,4%&1304340! !5' !+!14**0'!1M!A%A14**08," #+ '+%13g!1N? L /4g'38F!03'+38,"3&!!5' !+!?LI@?LK@? L 5g4!1+ .0!"!0!+!1,".!+31?LT@? L 0!1,40!1+ ,3&!0,+1' !0,+1M'+g4 '+%,+1' !0,+1,""!1''g'38>..g''g'38>!/4'38N?LT@? L !&,43,*!6'gg&5!+!{!3!1*3!+ ,+# !+!'+3!05g>6'3&*!140!,"!03'+38'+3&!!5' !+!>1.0!1!+3! '+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^,"ZiZ 14**08,"#+ '+%13g!1A "14& 30!+,35'gg!+005!14**0'!16'gg!.0,5' ! ? L 0!,**!+ ,+16'gg!03! 1!'3&!0,+ ',+g,0130,+%>1 !#+! 8A "3&!.+!g*!*!01 '1%0!!0!%0 '+%3&! !5' !+!11!11*!+3,0130!+%3&,"0!,**!+ ,+1> 6'gg..g85,+%,0 '+%3,!13g'1&! *!3&, 1A ,40,+1!45!*!!+%16!0!,0%+'9! 6'3&3&!",gg,6'+%%!+ ",0!&3,.'@.0!1!+3,+,"14**08,"!5' !+!> ,+1!+141 '1411',+>+ g'%+*!+3,"3!0*'+,g,%8",0'+3!05!+,+16'3&3&! %!( '-+/'_(',(+"#S#-_('M400!+3g8 4+ !0 !5!g,.*!+3NA ,0*4g,+,"0!,**!+ ,+1",0'*.'0*!+3H1.!'#3,.'161 ,+!",03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"1!g!3! '*.'0*!+31M,43,*!1N?g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3'138.'gg8*4g*, g+ ,~!+'+5,g5!1*4g.g!'+3!05!+,+1A !+!> '+3!05!+,+13&3&5!!!+'+g4 ! ",0g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+30!,**!+ ,+1*8,0*8+,3&5!!!+.03,"3&! !5' !+!18+3&!1'1A 3!.^@73!0+g+ '+3!0+g0!5'!6 &! %4' !g'+!613&!+0!5'!6! 8.0!H1.!'#! '+3!0+g+ !73!0+g0!5'!6!01M1!!)+,6g! %!*!+31N+ 3&!+..0,5! 8 3&! 4g',++ 4' !g'+!!5'!6,**'!!1A&!*!*!01,"3&!73!0+g!5'!60,4.0!5'!6! 3&!#+g%4' !g'+! ,4*!+33,' !+"8+8"34g!00,01>+ 3,,**!+3,+g0'38,"3&!g+%4%!>,+3!734g'114!1+ '*.g',+1",0 '*.g!*!+3,+A&!3!&+'g4+'3,gg!3! + *+%! !g0,+1,"'+3!0!131M 1N+ ",4+ +,73!0+g!5'!60,4. *!*!03,&5!,+$'3,"'+3!0!13A '-,'"+&, ,03&!1! 0!,**!+ ,+1>3&!*!*!01.0',0'9! ,43,*!1M0+%"0,*`O0'gP3,ZO+,3'*.,03+3PN6'3&1!5!0!+ 0'g HZ`>3)'+%.!+3.!01.!5!Mg![AZNA ,Q#'+#,%,[&-, ,3..g'g!3,3&'15!01',+M5_NA Q.,')++', !& '+14}'!+3'+",0*,+3,.0,5' !3&!6'3&+!5' !+!H1! !10'.,+,".!+3!7.!0'!+!1,05g4!1+ .0!"!0!+!10!%0 '+%30!3*!+3 !'1',+1A&!>3&!0!",0!>0!g'! ,+3&!'0,6+(4 %*!+31,"6&36!ggH'+",0*! .!+316,4g 5g4!~!00!"4gg8g+'+%3&!!+!#31>&0*1>+ 40 !+1,"30!3*!+3A4 %*!+31,+5g4!1+ .0!"!0!+!16!0!04'gg8 '+",0*! 3&0,4%&3&!!7.!0'!+!1,"",0*!0 HZ`.!+31>0!.0!1!+3! '+3&!A &!%0!! 3&33&!",gg,6'+%5g4!1+ .0!"!0!+!16,4g !38.'g,"6!ggH'+",0*! .!+31@ L ,13.!+316,4g !0!g43+33,41!*! ',+F'+3!05!+,+",06&'&3&!!5' !+!g!~&'%&4+!03'+380!%0 '+%!{!31 ,+,43,*!13&!8,+1' !0'*.,03+3A&'161.04g0g81,6&!+!5' !+!14%%!13! 30!3*!+3!{!31>'"3&!8 ,!7'13>0! 1*gg>+ 3&!.,11''g'38,"'*.,03+3&0*0!*'+1A L ++g3!0+5!1'34,+6'3&g0%!0!+!#31+ g!114+!03'+380!%0 '+%,3&!+!#31+ &0*1>*,0!.!+316,4g ! '+g'+! 3,&,,1!3&!'+3!05!+,+A

+ ',+3,3)'+%+'+ '5' 4g.!+3.!01.!5!>3&!g1,,+1' !0! .,.4g,+.!01.!5!'+6&'&"!1''g'38> !.3'g'38>!/4'38+ ,136!0!'*.,03+3,+1' !0,+1A .!'# !g'!0,+1,+5g4!1+ .0!"!0!+!1+ 11,'3! "!1''g'38+ 0!1,40!0!g3! ,+1' !0,+10!.0!1!+3! ",0!& 0!,**!+ ,+A &!,/'-"@/LA5!01',+,"3&!%4' !g'+!&1 ',+g*!3&, 1> !3'g1!g,6A -"((Q(!2(+:"#Q#-[('(.Q-,0#-")(,- =GM('#[('; 4' !g'+! !5!g,.*!+3&1!!+1! ,+Z,5!00&'+% @ L ,.4g,+@ 4g3.,13 HZ`,+ ',+.,.4g,+M g'+'g1! !#+',+>fZ`8!01,g N> '1%%0!%3! 8%!+ %!+ !0 L +3!05!+,+@*+%!*!+36'3&0!&'g'3,+ L ,*.0'1,+@*+%!*!+36'3&,430!&'g'3,+ L 43,*!@1!g!3! '*.'0*!+31>"4+,+'+%,43,*!1M'+g4 '+%0!340+3,6,0)N>+ 1813!*Hg!5!g,43,*!1M,13H!{!5!+!11> !11>!3AN g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh,"ZiZ ,'+",0*0!,**!+ ,+ !5!g,.*!+3>0!1!0&5'!1&5!!!+4+ !03)!+6'3&,&0+!!&'g'3,+6&'&0!14g3! '+3&0!! ,43.431A,03&! !5!g,.*!+3,"'*.'0*!+3H1.!'#0!,**!+ ,+1>3&!",gg,6'+%5'!16!0!,*.g!3! @ZA4**08," !5' !+!'+.,13 HZ`,+ ',+",0'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,"1!g!3! '*.'0*!+316'3&!03'+38,"!5' !+! 11!11*!+3",0gg,*.0'1,+1!5g43! M++!7hN>+ [A4**08,"!5' !+!'+,3&!0&0,+'&!g3&,+ ',+1",0'+3!05!+,+1",0 0!&'g'3,+,"1!g!3! '*.'0*!+311! ,++,5!05'!6,",&0+!813!*!5'!6#+ '+%1M++!7_NA,03&! !5!g,.*!+3," 0!,**!+ ,+1",0.0,%0**!.g++'+%>14**08,"!5' !+!'+.,13 HZ`,+ ',+",01!g!3! 3,.'1,+0!&'g'3,+ 0!&1!!+.0,5' ! ",gg,6'+%1813!*1!0&M++!7iN>'+6&'&gg' !+#! ..!016!0!1! ,+!7.!03!5' !+!+ +, !03'+38,"!5' !+!11!11*!+361..g'! A4gg18+3&!1'1>+g81'1+ ..0'1g",0/4g'386,4g +,3&5!!!+.,11'g!A 3 3&!+0!.,03! ,0 '+%3,3&! 73!+1',+",0,.'+%!5'!61M HN%4' !g'+!1A! !5!g,.! 3!730,++ &0+%"0*!6,0)3,*.3&!!5' !+!1! ,+3&!#5!3,.'1>6'3&Z[1'%+gg'+%/4!1,+13,18+3&!1'9!3&!!5' !+!,+ 0!&'g'3,+0!*, !g1A+005!18+3&!1'1,"3&!!5' !+!61.0!1!+3! 3,3&!3,'+",0*0!,**!+ ,+ !5!g,.*!+3A 1! ,+3&! 3!*.g3!",0'+3!0'*%4' +! !5!g,.*!+3>6,0)'+%%0,4.1,"3&!",0!&3,.'6!0!.0!.0! ",0,+g'+! '1411',+3*!!+%1A,40,+1!45!*!!+%16!0!,0%+'9! 6'3&3&!",gg,6'+%%!+ ",0!&3,.'@.0!1!+3,+," 14**08,"!5' !+!>,+1!+141 '1411',+>+ g'%+*!+3,"3!0*'+,g,%8",0'+3!05!+,+16'3&3&! %!( '-+/'_(',(+ "#S#-_('M400!+3g84+ !0 !5!g,.*!+3NA ,0*4g,+,"0!,**!+ ,+1",gg,6! 3&!13+ 0 .0,! 40!1'+g4 '+% '1411',++ 0!5'!6,"!5' !+!8> 5' !+!3,!'1',+,+1' !0,+114&1"!1''g'38>!.3'g'38>..g''g'38>.!+3.0!"!0!+!1+ 5g4!1>&!g3&1813!*'114!1> + 14.,.4g,+1>+ '+,0.,0,+,",**!+31"0,*!73!0+g.!!00!5'!6!01A,0*4g,+,"0!,**!+ ,+1",0'*.'0*!+3H 1.!'#3,.'161 ,+!",03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"1!g!3! '*.'0*!+31M,43,*!1N?g'+'g0!&'g'3,+ *+%!*!+3'138.'gg8*4g*, g+ ,~!+'+5,g5!1*4g.g!'+3!05!+,+1A !+!>'+3!05!+,+13&3&5!!!+'+g4 ! ",0g'+'g 0!&'g'3,+*+%!*!+30!,**!+ ,+1*8,0*8+,3&5!!!+.03,"3&!!5' !+!18+3&!1'1A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_,"ZiZ I8"(-"+(&&'[(',))Q2-( &!0!,**!+ ,+1'+3&!g'+'g+%!*!+3g'5'+%%4' !g'+!10!0, g8..g'g!3,+8,+!'+5,g5! '0!3g8,0'+ '0!3g8'+3&! 0!,".!+316'3& HZ`'A!Ag'+''+1>gg'! &!g3&0!6,0)!01>+ &,1.'3g *'+'1303,01A

+",,7 &'1%4' !g'+!..g'!13,gg.!+316'3& HZ`A!,**!+ ,+1*8 '{!01! ,+3&!1!5!0'38," HZ`>,0 '+%3, 1!5!0'38 !#+',+1M1!!!g,6N?T@A&!1! !#+',+15,' 0!g'+!,+!113,&!g3&0!3, !#+!.!+314%0,4.1A '#[(',(#,,,/+#-2(+ =GM L +#[Q =GMI!#+! 83&!0'3!0'",043!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!MN>1!.1'1>1!.1&,)>,0,3&!0 ,+ ',+13&36,4g +,0*gg80!/4'0!3&!.0,5'1',+,"g'"!H1413'+'+%3&!0.'!114&1*!&+'g5!+g,+M'+51'5!,0 +,+H'+51'5!N,051,.0!11,03&!0.8A L /+ =GMI!#+! 8+8,"@ ,78%!+1340,+c`Yj,+0,,*'0? 1!5!0!.+!4*,+'? 1'%+1,"1!5!0!0!1.'03,08 '130!11M'+ 4g31>!11,08*41g!41!>'+'g'383,,*.g!3!"4gg1!+3!+!1>0!1.'03,0803!d\Y 0!3&1.!0*'+43!?+ >'+&'g 0!+>5!081!5!0!&!136gg'+H 06'+%>%04++%>!+30g8+,1'1>,0.0!1!+!,"+8,3&!0 %!+!0g +%!01'%+1'+g4 '+%'+'g'383,0!1!! ,0 0'+)>g!3&0%8>,+54g1',+1,00! 4! g!5!g,",+1',41+!11NA L ('=,/+ =GMI!#+! 13&!1!+!,"+80'3!0'",01!5!0!,00'g HZ`A .[('7&!+,3! 3&33&!,78%!+1340,+3&0!1&,g ,"`Yj3, !#+!1!5!0! HZ`610'3008>+ 1&,4g ! '+3!0.0!3! 4,41g86&!+ !#+'+% '1!1!1!5!0'38A,0!7*.g!>g'+''+1*41341!3&!'0(4 %*!+33, !3!0*'+!6&!3&!0g,6 ,78%!+1340,+'11'%+,"1!5!0'38,0'1+,0*g",0%'5!+.!+36'3&&0,+'g4+% '1!1!A'*'g0g8>g'+''+1*8'+3!0.0!3 1340,+,"`YI`]j,+0,,*'01+,0*g'+3&!.!+36'3&+,0*gg4+%1>+ 1+!0g81'%+,"1!5!0! '1!1!'+.!+31 6'3& ,6+60 g'+'g30(!3,08A!+!0gg8>'+1!16&!0!3&!0!'1 ,43>3&!14%%!13! !00'+%,+3&!1' !,",+1' !0'+% '1!1!11!5!0!A "#'(!+)"#'gg41303!13&!1!3&0!! '1!1!1!5!0'38%0,4.1+ )!8&03!0'113,..g8'+.0!A

+",%0.&',H.0, 4! 83&!+ ? !1'%+!0'gg3&gH'**'+1M1!!.' !,**!+ ,+1NA (,- =GM('#[(',401'+'+ '5' 4g16'3&&'13,08,".0,g!,0,+#0*! H,H['+"!,+>414gg8\*,+3&1 "0,*3&!,+1!3," HZ`6'3&18*.3,*13&3g13",03g!13[*,+3&1+ ++,3!!7.g'+! 8+g3!0+5! '%+,1'1A 8*.3,*1*8!+!6,+1!3",gg,6'+%'+'g0!,5!08"0,*+43! HZ`!.'1, !>,0.!01'13"0,*3&!'+'g'gg+!11.!0', M g'+'g1! !#+',+NA8*.3,*1+ '*.'0*!+31+.0!1!+31!'3&!0g413!01,0'1,g3! 18*.3,*1>3&3g'*'3 'g8 5'!1+ 0!130'31,'g.0'.,+A8*.3,*1*8!.0!1!+3",0.0,g,+%! *!"0*!1+ F,00!g.1!,5!0*!A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zi,"Zi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

%&'( ( ! "(( ()## ( ?LM@$ > ('+&;(;H#'_('W',.+)+(&)-#!'(,#,.,#'!&(S.S+??@(+'_!';-_('-,-?#66!;@6 > ,,,,W,2&)-(&,4+#,%-(+,',/+#-2W)+(/#+S2S#'#S,,,,&'-'/S._('-(-+&#'#-")_'-",,2&)-(&,4 &+!'2,#!',(++#,%-(+,-"-&20++'--+-&'-4S#'#S+++S(+&#,,#('-("(,)#-S+6 > ,)('0#-"))+()+#-+'-+-&'-W-+-&'-,S_('#,-+&#'2,/+#-2(#,,'+#,%-(+,6 > /S.-S#'#S+,)(','+(/+2WSS)_'-,+#/#'! ;GM-+-&'-+*.#+S#'#S&('#-(+#'!'(SS(0.)2 "S-"+)+(,,#('S-"+(.!"(.--"#+#SS',,'+(/+24#'S.#'!-"(,0"(/S())(,- ;GM('#_('6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z`,"Zi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

+0!5'!6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [Y,"ZiZ K8 &&#-#&)Q&'-[('())+()+#-#'[(')+/'[(''('-+(Q&,.+, &'1%4' +!0'+%13,%!3&!0'+"!,+.0!5!+,++ ,+30,gM N3!&+'g%4' +! !5!g,.! + .4g'1&! 1'+!3&!!%'++'+%," 3&! HZ`.+ !*'A !.#Q#',+.++'-Q2.'++/#0''.)-/+,#('0#QQ+Q,,(('8 ,0 ',+g'+",0*,+.g!1!1!!3&!",gg,6'+%g'+)1@ ZA '_(')+/'_(''('-+(S.+#'!"S-"+0"'(+('/#+.,#,,? ;GM@#,,.,)-(+('+&?UG@A [A '_(')+/'_(''('-+(S#'-"('-1-((+('/#+.,#,,? ;GM@WS#/#'!!.#S#'M'+ ..NA

*!140!1",0.!+316'3&141.!3! ,0,+#0*! HZ`@ !g3&"'g'!11&,4g &!0!3,)!8 0!,**!+ ! *!140!1>'+.04g0> &!0'+%3,0!1.'03,08!/4!!+ &+ &8%'!+!!13.0!1>,+33> 0,.g!3+ '0,0+!.0!4,+1> !/43!!+5'0,+*!+3gg!+'+%+ '1'+"!,+?!+140'+% !/43! 5!+g,+?'1,g,+"'g'!1," HZ`.!+31?'+ ',+>6&!0!.,11'g!>*'+3'+'+%.&81'g '13+!*,+%gg'+ '5' 4g1'+ &!g3&"'g'!1,"3g!13Z*!30!M'+0!1'+%'36&!+!5!0"!1'g!N>!1.!'gg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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [Z,"ZiZ ,%.,#'"Q-"+#Q#[, 0!,**!+ 141'+%"!.0,3!,+1.03,",*.0!&!+1'5!.)%!," *!140!13,g'*'33&!1.0! ,"H,H[A ,+g.,g''!1+ &!g3&"'g'!1*413,++4!3,&'!5!+ *'+3'+ *!140!1>'+g4 '+%&5'+%+ .0,%0**!,0>3 *'+'*4*> ! '3! + 30'+! ",g.,'+3'+.g!A3&!0+!!1108*!140!1'+g4 !!+%'+!!0'+%>!+5'0,+*!+3g+ *'+'1305!,+30,g1>13+ 0 + 30+1*'11',+H1! .0!4,+1>10!!+'+%+ 30'%!",0!0g8' !+#,+,"1!1+ HZ`1405!'gg+!+ 5'+,+,"&!g3&6,0)!01A,0"4gg0!,**!+ ,+,+*1)41!'+&!g3&0!"'g'!1>1!!

'_(')+/'_(''('-+(S#'-"('-1-((+('/#+.,#,,? ;GM@WS#/#'!!.#S#'M'+ ..N6

,(Q-'("(+-)['-,0#-",.,)-(+('+& =GM "+)(,,#S4,#!'--&("S-"0(+%+,-(+(+)_'-,0#-",.,)-(+('+& ;GM'+,-+#--"#+('-- 0#-" ;GM)_'-,6 SSS,,#'0SS/'_S-,#'!S+((&,#,#S6"',#'!S+((&,+'(-/#SS(+(.)'2+-#,'_#)--( GFFV(+&(+4,.,)-4)+(S(+('+& ;GM)_'-,,"(.S!+(.)-(!-"+?("(+-@#'*.-S2/'_S-+, 0#-",)-S,-G&)+-6 #&#-)_'-&(/&'-0#-"#'-"#',_-._(''',.+-"-)_'-,0+&#S&,%,0"'(.-,#(-"#+++?6!60"'#'! -+',)(+-@6 ))Q2-+',&#,,#('=,)+.[(',

'#_('-(,-'+)+._(',4))S2-+',&#,,#(';,)+._(',?('--4+()S-':(+#+(+')+._(',@0"+#'#-6 ,('--'+()S-)+._(',(+'-+#'!+((&0"+-"+#,)_'-0#-",.,)-(+('+& ;GM6 ',`'!, 0"++(,(S;!'+_'!)+(.+,?@+)+(+&&('!)_'-,0#-",.,)-(+('+& ;GM4)+(+&)+(.+,#' '*.-S2/'_S-+((&'.,))+()+#-?MK+,)#+-(+4H(+*.#/S'-@6 30,+%0!,**!+ ,+",0 '#/+,Q'-+!-('['.(.,&,%#'!

'+,(%'(0'(+,.,)-(&&.'#-2(+Q.,-+=(=H-+',&#,,#('5.'#/+,Q&,%#'!#,+(&&'@/+2Q(0 +-#'-2/#'A#'"Q-"+#Q#[,7

+1!+%16&!0!0'+%",0+,+H HZ`.!+31>4+g!11 '{!0!+3g81.!'#! M!A%AN>gg&!g3&6,0)!01>'+g4 '+% ,**4+'38&!g3&6,0)!01+ 0!%'5!01>,3&!013{>5'1'3,01>,43.!+31+ 1!05'!.0,5' !01>1&,4g 6!06!ggH#+% *! 'g*1)3gg*!16'3&'+3&!&!g3&"'g'38+ '++8,**,+0!M!A%A"!3!0'>13{0,,*1NA

+.!+310!+,30!/4'0! 3,6!0*! 'g*1)4+g!11.&81'g '13+'+%,"3g!13Z*!30!++,3!*'+3'+! M!A%A 40'+%!7*'+,+1,0! 1' !5'1'31N,06&!+,431' !,"3&!'00!0!M!A%A6&!+!'+%30+1.,03! N>.0,5' ! 3&!.!+3'1 g!3,3,g!03!3&!*1)+ 3&!0!0!+,,+30'+ ',+1A ,0"4gg0!,**!+ ,+1+ ',+g !3'g1>1!!@ '_(')+/'_(''('-+(S#'-"('-1-((+('/#+.,#,, ? ;GM@WS#/#'!!.#S#'M'+ ..N6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [[,"ZiZ ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0

'+,(%'(0'(+,.,)-,)(+#=(=H-+',&#,,#('5-+!-('['.(.,&#Q&,%.,#,+(&&' @/+2Q(0+-#'-2/#'A#'"Q-"+#Q#[,7

+1!+%16&!+0'+%",0+,+H HZ`.!+31>&!g3&6,0)!01>'+g4 '+%,**4+'38&!g3&6,0)!01+ 0!%'5!016&, 6,0)'+g'+'g0!1>1&,4g ,++4,41g86!06!ggH#+%*! 'g*1) 40'+%0,4+!5'!13&0,4%&,433&!!+0!1&'~> 4+g!11 '{!0!+3g81.!'#! M!A%A6&!+.!0",0*'+%N+ .03"0,*6&!+!+%+ 0'+)'+%A

++,+H.!+30!1>13{0!+,30!/4'0! 3,6!0*! 'g*1) 40'+%0,4+!5'!1'"3&!8&5!+,.!+3,+33A ,0"4gg0!,**!+ ,+1+ ',+g !3'g1>1!!@ '_(')+/'_(''('-+(S#'-"('-1-((+('/#+.,#,, ? ;GM@WS#/#'!!.#S#'M'+ ..N6 ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 0!1.'03,0,0*! 'g*1)1&,4g !6,0+M5!08g,6!03'+38!5' !+!N8&!g3&6,0)!01g,+%6'3&,3&!0M%,6+> %g,5!1+ !8!.0,3!,+N!",0!!+3!0'+%0,,*6&!0!3&!0!'1.!+36'3&141.!3! ,0,+#0*! HZ`A ,0"4gg0!,**!+ ,+1+ ',+g !3'g1>1!!@ '_(')+/'_(''('-+(S#'-"('-1-((+('/#+.,#,, ? ;GM@WS#/#'!!.#S#'M'+ ..N6 ) ,)#+-(+,,"(.S0(+'#'-"(SS(0#'!,#-._(',W > '+,`'!,0"+/'_S_('#,%'(0'-()((+C(+''(-,,,,4(+-"/'_S_(',2,-&#,'(-)+()+S2&#'-#' > ,('"S-"0(+%+,D/S.,')++','('-"#+)+)_('(0"-(X+,-""#!",-)+(-_(')(,,#S-()+/'- ;(;H#'_('6 30,+%0!,**!+ ,+",0 0!1.'03,01&,4g g681!6,0+M5!08g,6!03'+38!5' !+!Ng,+%6'3&,3&!0Q8&!g3&6,0)!01.!0",0*'+%+ 8&!g3&6,0)!01,+ 438'+1!+%16&!0!0!0!%4g0g8.!0",0*! ,+.!+316'3&141.!3! ,0,+#0*! HZ`> 14&1'+3!+1'5!0!4+'31>1!*'H'+3!+1'5!0!4+'31,0!*!0%!+8 !.03*!+31A Q'+g4 !1%,6+>%g,5!1>!8!.0,3!,+A ,0"4gg0!,**!+ ,+1+ ',+g !3'g1>1!!@ '_(')+/'_(''('-+(S#'-"('-1-((+('/#+.,#,, ? ;GM@WS#/#'!!.#S#'M'+ ..N6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [\,"ZiZ R8+'#'!5-+#!'Q#'#Q,,,,&'-7+Q2+(!'#[('()['-,0#-" =GM &!.0'*08,(!5!,"3&! HZ`%g,g0!1.,+1!'13,1g,6+ 13,.30+1*'11',+>#+ >'1,g3!+ 3!13!5!08141.!31!>+ .0,5' !*!g8..0,.0'3!0!,".!+316'3& HZ`A&!0!,**!+ ! g,,+,"0!6'gg !.!+ ,+3&!!.' !*',g,%' 1!+0',+ !!'3&!03 !1'%+3! HZ`&!g3&"'g'38>,**4+'38"'g'38,0>6&!0!+,3.,11'g!>3&,*!A!"!03,3&! )+_('S(',#+_(',(+,&'!&'-( ;GM#'"S-"#S#-2'(&&.'#-2?G@6 +(&&',+'#'!QQ)+,(',--"+,-)(#'-(('--0#-"-""Q-",2,-&#'(++-(#'[2 #'#/#.Q,-"-"/,.,)-(+('+& =GM8 ) G6 +'#'!')+(+&#'+,,.",-"&+!'2.'#-4(.-)_'-)+-&'-:)+#&+2+S#'#4#'-"(&&.'#-22 (&&.'#-2"S-"0(+%+(+2-S&##'6 '-"('-1-(-"#,(.-+%4-"#,,"(.S('-#,-'?QG&@6,,#&)S,-( *.,_(',,('-" ,'#_('?,ST6G@6"#,#,,-('2,-S#,"#'!,+'#'!)+(-((S,-SS"S-",,)(#'-, '.+#'!('---+#'!_/#_,6S+)()S'-"(,#&&.'(,.))+,,&2)+,'-0#-"-2)#S,2&)-(&,,.",_!.4 +.S+-',,4+.&(#S#-24#++"(4S(,,())_-4S#+#.&','(/+?UI@?UJ@?UK@6".,4,+'#'!*.,_(',&2 '-($.,-(++-#',`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`'!,,"(.S-(',.+-"0SS;#'!(+,#'-,')+(--"S-"0(+%+,4'#&)S&'-_('(S#'#S &'!&'-' -"-(',#+,-"#'#/#.S7,('#_('')+(!'(,#,?,.",,+'#'!/#,#-(+,(+ ;GM@?MG@6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [],"ZiZ +[Q '( 7'1+%.0,%+,1*, !g10!0!5'!6! '+g'5'+%1813!*0!5'!6>5'gg!3&.1@FF666A,5.0!'1!A,0%Fg'5'+%H0!5'!6FA '+-#'[, 5'gg!.0,%+,1*, !g1+!! 3,!5g' 3! '+,3&!0.,.4g,+1A /#'(#,#('

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g0!,**!+ ,+",0 ,0.!+31 HZ`,"+81!5!0'3811!11! '+g'+',0&,1.'3g>6!14%%!13g'+'g(4 %*!+3>'+g4 '+%,+1' !0,+," .!+31C5g4!1+ .0!"!0!+!1+ g,g+ +,+g.,g'8'"5'gg!>3,%4' !*+%!*!+3 !'1',+1'+g4 '+% *'11',+3, &,1.'3g+ 3,3&! >03&!03&+400!+3g85'gg!.0! ',+*, !g1",0.0,%+,1'1M,+ ',+g0!,**!+ ,+>5!08g,6 !03'+38NA g'+'g(4 %*!+3+ .,g'8 !5!g,.! g,gg8,0+,+gg80!38.'gg841! 3,*)! !'1',+10!%0 '+% *'11',+,".!+31 6'3& HZ`3,&,1.'3g+ 3,3&! A4 %*!+3+ .,g'8*8'+g4 !!3&'g,+1' !0,+10!%0 '+%gg,,+,"

*.,03+3&0*1'-,'"+&, g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [^,"ZiZ .,[[(' &!!*.&1'9! 3&!5!08g,6!03'+38!5' !+!14..,0+%3&!41!,".0,%+,1*, !g13,!+&+!g'+'g !'1',+H*)'+% + .!+3,43,*!1>+ 0!,%+'9! 3&!g),"134 '!1+ 4+!03'+"!1''g'38'+0!1,40!H,+130'+! 1!+%1+ .,3!+g +!%5!'*.3,+&!g3&!/4'38> !.!+ '+%,+&,6.0,%+,1*, !g10!41! 3,'+",0*g'+'g !'1',+1A,0 '+%g8>3&! * !,+ ',+g0!,**!+ ,+'+"5,40,"414g.0!3,%4' ! !'1',+H*)'+%>,+1'1+%,"g'+'g(4 %!*!+3>.!+31C 5g4!1+ .0!"!0!+!1>+ g,g+ +,+g.,g'8>'"5'gg!A .!+(.)'Q2,, &! ' +,3#+ +8!5' !+!!0'+%,+14%0,4.!{!310,11.!+316'3& '{!0!+3g!5!g1," HZ` '1!1!1!5!0'38 ,0!36!!+&'g 0!++ 4g31A +,3&!06,0 1>3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+'1..g'g!0,11gg3&!1!14%0,4.1A ))Q##Q#-2 )#S)().S_(', &!0!'1'+14}'!+3'+",0*,+,+3&!.!0",0*+!+ '*.3,".0,%+,1*, !g1'+.0!%++36,*!+A&!0!",0!>3&! ,+g4 ! 3&33&!0!,**!+ ,+..g'!13,.0!%++36,*!+A 0!1,40!1A5!03&!,401!,"3&!.+ !*'>*+8*, !g1&5!!!+ !5!g,.! ",0.!+316'3& HZ`3,.0! '3&,1.'3g *'11',+> *'11',+>+!! ",0*!&+'g5!+g,+>*,03g'38>,0,3&!0,43,*!1Agg!7'1+%*, !g10!34+g!0,0 &'%&0'1),"'141'+%3&!*4g.g! ,*'+11!11*!+33,,g?MM@>+ 3&!0!0!18!3+,134 '!1,"6&!3&!03&!41! + '*.g!*!+3,+,"3&!1!*, !g1'*.0,5!1M1&0! N !'1',+H*)'+%+ 141!/4!+3.!+3,43,*!1A'3&0!1.!33, 3&!'0!{!31,+.!+3,43,*!1>3&!!03'+38,"!5' !+!",0+8,"3&!1!.0,%+,1*, !g1'15!08g,6A &!,+1' !0! 3&!!5' !+!'+"5,40,".0,%+,1*, !g1'+.!+316'3& HZ`3,!,"5!08g,6!03'+38> 4!3, 0'1),"'1>'+14}'!+3.0! '5!4086'3&*+8*, !g1M0+%!,"H1311",0.0,%+,1'1*, !g1YA^]3,YA``N>g)," 5g' ,+134 '!1>+ g),"!5' !+!,"3&!'*.3,"41'+%*, !g1,+ !'1',+H*)'+%+ .!+3,43,*!1A0!5'!6+ 11!11*!+3,"!7'1+%*, !g1,+3&!'0..g''g'38+ 0'1)1,"'1'15'gg!M&.1@FF666A,5.0!'1!A,0%Fg'5'+%H 0!5'!6FNA&!1!.0! ',+*, !g1",0.!+3.0,%+,1'10! '1+3"0,*30'%!*, !g13&3&5!!!+ !5!g,.! 3, !' ! 6&'&.!+310!,{!0! *'11',+M38.'gg83,+ N?30'%!*, !g16!0!+,30!5'!6! A &!)+,6g! %! 3&3,+%,'+%*, !g !5!g,.*!+3+ 5g' ,+>g,+%6'3&134 '!1,".0! '5!408+ '*.3 ,+ !'1',+H*)'+%+ .!+3,43,*!1,"3&,1!1!g!3! *, !g16'3&14}'!+3.0! '5!408>*8&+%!3&! !03'+38,"!5' !+!'+3&!"4340!A !08g,6+-#'-2(-"/#' ..g8'+%3&!%0!! 5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&33&!*(,0'38,"6!ggH'+",0*! .&81''+1+ .!+316,4g +,36+30! !'1',+13,!1! ,+!7'1+%.0,%+,1*, !g1> 4!3,3&!5!08g,6!03'+38,"!5' !+!",0!+!#3,+ .!+3,43,*!1A'5!+3&!g),"!5' !+!,"&0*>1,*!.!+31*8&,,1!3,&5!3&!'00!'+",0*! 83&!41!,"14& *, !g1A 413+g50''g'38'1!7.!3! ,04+!03'+Q.,')++',

*.,03+3,+1' !0,+1 ,**,+g8'+g4 ! .0! '3,01'+3&!1!.0,%+,1*, !g1'+g4 !%!>1!7>,*,0' '!1>5'3g1'%+1M!A%A3!*.!0340!>&!03 03!>0!1.'03,0803!>,78%!+1340,+>g,, .0!1140!N>'*%'+%"!340!1>g8*.&,83!,4+3>+ 0!5!.0,3!'+ M&.1@FF666A,5.0!'1!A,0%Fg'5'+%H0!5'!6FNA,*!g,03,083!131+ '*%'+%*, g'!1*8+,3!5'gg!'+0!1,40!H ,+130'+! 1!+%1>+ !7'1+%*, !g1&5!+,3!!+5g' 3! 14&1!+%1A ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [h,"ZiZ

+",,7 QR8G2&)-(&,,,(#-0#-" =GM 0!1!++%1'%+1+ 18*.3,*1," HZ`508A ,13.!01,+1!7.!0'!+!"!5!0Mi\I``jN>,4%&M^`Ii[jN>"%4!M]]I_YjN>+,0!7'M]YIi]jN>1&,03+!11,"0!3&M\ZI]YjN> *8g%'1MZZI\^jNA3&!0+,+H1.!'#18*.3,*1>14&11,0!3&0,3>+1g,+%!1,+>&! &!> '00&,!>+41!+ 5,*'+%> &5!g1,!!+0!.,03! ?MK@?GFF@?GFG@?GFH@A ,11,"1*!ggM+,1*'N,0g,11,"313!M%!41'N.0!! '+%3&!,+1!3,"0!1.'03,08 18*.3,*1&1g1,!!+0!.,03! ?GK@?GFI@?GFJ@A ',+g+!40,g,%'g*+'"!13,+10!.,03! '+g4 ! '99'+!11>%'3,+>6!)+!11>1!'940!1>,0#+ '+%114%%!15!,"130,)! '+g4 '+%30,4g!6'3&1.!!&,05'1',+>1!+1,08g,11>,0.0,g!*16'3&g+!'+13+ '+%,06g)'+%?GT@?GL@A g !0.!,.g!+ '**4+,14..0!11! .!+31'+.04g0*8.0!1!+36'3&38.'g18*.3,*114&1"%4!>0! 4! g!03+!11> 0! 4! *,'g'38> '00&,!>g,11,"..!3!>,+"41',+>+ 1!+!,""!5!0?UI@?UJ@?UK@A 8*.3,*114&1 81.+,!>"!5!0>%130,'+3!1+gM N18*.3,*1,0"%4! 4!3,.&81',g,%' .3,+1'+.0!%++36,*!+> 5!01!.0!%++8!5!+31>,0,3&!0 '1!1!114&1*g0'>*8,5!0g.6'3&18*.3,*1," HZ`?GFK@A &'g 0!+*'%&3+,3&5!0!.,03! "!5!0,0,4%&1"0!/4!+3g81 4g31?GFT@A

+",,7 QR8H#,%-(+,,,(#-0#-",/+#,, L %!*,0!3&+hY8!01M'+0!1'+%6'3&%!NA L + !0g8'+%+,+,**4+'g! '1!1!1M1N@ '!3!1>&8.!03!+1',+>0 ' '1!1!>&0,+'g4+% '1!1!>!0!0,514g0 '1!1!> !*!+>*!+3g '1,0 !01>&0,+')' +!8 '1!1!>'**4+,14..0!11',+>,!1'38+ +!0A L +.0!%++3,00!!+3g8.0!%++3@6,*!+d\^8!01,g >,!1'38>6'3&&0,+'*! 'g,+ ',+1,0.0!%++81.!'# '1,0 !01M!A%A%!13,+g '!3!1+ .0!H!g*.1'F!g*.1'NA L *,)'+%A L +5'+3! %'+13 HZ`A L A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [_,"ZiZ

+",,7 QR8I =GM#,,,/+#-2Q,,#[(' #Q #,, 8*.3,*.!+31Mg!hAZN*!!+%3&!1! !#+',+",0 HZ`6'3&,43!5' !+! ,"5'0g.+!4*,+',0&8.,7'A !!3&! 6!1'3!",0*,134.H3,H 3!1! !#+',+1O[PA (+- #,, '.&('# (Q,'-(+.Q-6'3&g'+'g1'%+1,".+!4*,+'M"!5!0>,4%&> 81.+,!>"130!3&'+%N 43+,1'%+1,"1!5!0!.+!4*,+'>'+g4 '+%.[f`Yj,+0,,*'0A "#Q6'3&,4%&,0 '}4g380!3&'+%a"130!3&'+%+ F,0&!13'+ 06'+%+ +,1'%+1 ,"1!5!0!.+!4*,+'A 130!3&'+%@c[*,+3&1@fhY0!3&1F*'+?[IZZ*,+3&1@f^Y?ZI^8!01@f]YA &! '%+,1'1+!* !,+g'+'g%0,4+ 1?&!13'*%'+%M0 ',%0.&>1+> 4g301,4+ N*811'13'+ '%+,1'1+ ' !+"8,0!7g4 !.4g*,+08,*.g',+1A .[('7&!,78%!+1340,+3&0!1&,g ,"`Yj3, !#+!1!5!0! HZ`'10'3008+ 1&,4g !'+3!0.0!3! 4,41g8A,0!7*.g!>g'+''+1*41341!3&!'0(4 %*!+33, !3!0*'+!6&!3&!0g,6,78%!+1340,+'11'%+,"1!5!0'38,0'1+,0*g",0%'5!+ .!+36'3&&0,+'g4+% '1!1!A'*'g0g8>1340,+!36!!+`YI`]j,+0,,*'0*8 !+,0*gM'+.!+36'3&+,0*gg4+%1N+ +!+!0g81'%+,"1!5!0! '1!1!>*'+g8 '".!+3'1,+ ,6+60 30!+ A!+!0gg8>'"3&!0!'1+8 ,43>3&!.+!g14%%!13! !00'+% ,+3&!1' !,",+1' !0'+%3&!'gg+!1111!5!0!AA /+ #,, /+ )'.&('# (Q,'-(+.Q-6'3&g'+'g1'%+1,".+!4*,+'M"!5!0>,4%&> 81.+,!N.g41,+!,"3&! ",gg,6'+%@0!1.'03,0803!d\Y0!3&1F*'+>1!5!0!0!1.'03,08 '130!11>,0.[c`Yj,+ 0,,*'0A "#Q76'3&g'+'g1'%+1,".+!4*,+'M,4%&,0 '}4g380!3&'+%a"130!3&'+%,0&!13 6gg'+ 06'+%Na3g!13,+!,"3&!",gg,6'+%@ L .[c`Yj L !081!5!0!&!13'+ 06'+%>%04++%>!+30g8+,1'1>,0.0!1!+!,"+8,3&!0%!+!0g +%!01'%+M'+'g'383,0!1!! ,0 0'+)>g!3&0%8,04+,+1',41+!11,0,+54g1',+1NA &! '%+,1'1+!* !,+g'+'g%0,4+ 1?&!13'*%'+%M0 ',%0.&>1+> 4g301,4+ N*811'13'+ '%+,1'1+ ' !+"8,0!7g4 !.4g*,+08,*.g',+1A +#[Q #,, .-+,)#+-(+2 #,-+,, ,2'+(& @A OZY_POZYiPOZY`P ',-76'3&'+Z6!!),")+,6+g'+'g'+14g3M'A!A.+!4*,+'N,0+!6,06,01!+'+% 0!1.'03,0818*.3,*1A ",-#&!#'!70 ',%0.&>1+,0g4+%4g301,4+ @'g3!0g,.'!1>+,3"4gg8!7.g'+! 85,g4*!,5!0g, >g,0,0g4+%,gg.1!>,0+, 4g!1A +#!#'().Q&('+2#'Q-+-,70!1.'03,08"'g40!+,3"4gg8!7.g'+! 80 '"'g40!,0 $4' ,5!0g, A!! ,(!5!11!11*!+3M!A%A!&,0 ',%0.&8N3,!7g4 !&8 0,13 41!,"'+#g303!1F,! !*'"+,0'1)"3,01.0!1!+3A 78%!+,+'*.'0*!+3'+ 4g31@ #+Q((!,,@A/#QQ L 'g @[YY** %c[F'[ e\YY** %M6'3&,0f^* [N g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [i,"ZiZ L , !03!@ZYY** %c[F'[ e[YY** %M6'3&f^* [N L !5!0!@[F'[eZYY** %M6'3&f^* [NA '(-/#QQ@#!Q#&(#[('A L.[F'[c\Z^14%%!131M'+g4 '+%+,+H5!+g3! .!+31N 78%!+'*.'0*!+3'+&'g 0!+@+,3! + A1! 6&!+5'gg!A "[+,3 5'gg!>6!+'[3,*'+3'+.[e`_j3,g4g3! ,0.[F'[0,@ L 'g!5!gM ,0Nf^* [5'"4gg"!*1)@[F'[e\YY** %,0.[F '[e[h] L 'g M'+51'5!g85!+g3! N@]e ci,0^e c_A^ L , !03!M'+51'5!g85!+g3! N@ie cZh,0_A^e cZ[A\ L !5!0!M'+51'5!g85!+g3! N@ fZh,0 fZ[A\A 78%!+,+ + !7M N'1+'+51'5!*!140!*!+3,"3&!1!5!0'38,"&8.,7!*' 0!1.'03,08"'g40!+ *8!41! 3,.0! '3,43,*!1'+.! '30'.!+31A 3'1g4g3! 1",gg,61@.!0!+3%!,""0,+,"'+&g! ,78%!+*4g.g'! 83&!*!+'068.0!1140! M'+** %N> '5' ! 83&!.0g.0!1140!,"03!0'g,78%!+M'+** %N> '5' ! 83&!.0g .0!1140!,"03!0'g,78%!+M'+** %NA78%!+340,+ + !7M N'1+,+H'+51'5! *!140!*!+3+ &1!!+1&,6+3,!0!g'g!1400,%3!*0)!0," '+&'g 0!++ 4g316'3&0!1.'03,08"'g40!A 0!.g!1[6'3&,78%!+1340,+1*!140! 8 .4g1!,7'*!308M.[N'+3&! !/4,+A ),#,OZZYPOZZZP .Q-,743!g'"!H3&0!3!+'+%,0%+ 81"4+,+41! 8 810!%4g3! &,130!1.,+1!3, 141.!3,0.0,5!+'+"!,+A'%+1,",0%+ 81"4+,+'+g4 !@g3!0! *!+3g13341 M !g'0'4*N> '}4g3,0"130!3&'+%>g,6,78%!+1340,+>0! 4! 40'+08,43.43>"13&!03 03!>6!).4g1!>,g !730!*'!1,0g,6g,, .0!1140!>1)'+*,g'+%>g,03,08!5' !+!," ,%4g,.3&8>3&0,*,83,.!+'>' ,1'1>&'%&g33!,0&8.!0'g'04'+!*'A "#Q+'7141.!3! ,0.0,5!+'+"!,++ f[%!H1! 1813!*''+$**3,080!1.,+1! 18+ 0,*!M N0'3!0'>,"6&'&,+!*413!+,0*g3!*.!0340!,06&'3!g,, !gg ,4+3A 0'3!0'@+,0*g3!*.!0340!Md\iA^W,0c\hWN?3&80 '",0%!,0 0 80 '",0%!'"cZ8!0?3&8.+,!",0%!,0+!! ",0*!&+'g5!+g,+? +,0*g6&'3!g,, !gg,4+3",0%!,0dZYj+ 1A )[,"(%OZZYPOZZZP .Q-,7.!01'13!+3&8.,3!+1',+ !1.'3!5,g4*!0!141'3,+>0!/4'0'+%51,.0!11,03, *'+3'+fh^** %+ 1!04*g33!g!5!gd[**,gF A "#Q+'7+8&8.,3!+1',+Mc^3&!+g!,0[!g,6+,0*g",0%!N,036,,03&0!!," 3&!",gg,6'+%@g3!0! *!+3g13341?0 80 ',03&80 'M c`Y!31F*'+O.*P,0 cZhY.*'+'+"+31+ &!0303!c_Y.*,0dZ^Y.*'+&'g 0!+N?.0,g,+%! .'gg08 0!#ggMd[1!N,06!).4g1!?"130!3&'+%?*,g! ,0,,g1)'+,0.!3!&'g,0.40.40'01&? &'%&g33!?0! 4! 40'+!,43.43?&8.!03&!0*',0&8.,3&!0*'A .--"+(&(,#, 43!5!+,413&0,*,!*,g'1*M'A!A.4g*,+08!*,g'1*N>43!,0,+0818+ 0,*!>43!130,)!A = 0!g'*'+081! !#+',+@&'g 0!++ ,g!1!+31YIZ`8!01,"%!6'3&"!5!0f\ 81 36,,"3&!",gg,6'+%@01&,0'g3!0g+,+.404g!+3,+(4+5'1,0*4,H43+!,41 '+$**,+1'%+1M,0g>&+ 1,0"!!3N?&8.,3!+1',+,01&,)?"!340!1,"*8,0 'g 81"4+,+>.!0'0 '1>5g54g'1>,0,0,+08+,0*g'!1M'+g4 '+% #+ '+%1,0 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N [`,"ZiZ !g!53! 30,.,+'+FH.0,N?!5' !+!,",%4g,.3&8M>>!g!53! H '*!01N? 43!%130,'+3!1+g.0,g!*1M '00&,!>5,*'+%,0 ,*'+g.'+N?!g!53! *0)!01,"'+$**,+14&1>H0!5!.0,3!'+>,0.0,g'3,+'++,,3&!0 ,5',41*'0,'g41!,"1&,)18+ 0,*!!5' !+!," HZ`MH>+%!+ 3!13,01!0,g,%8.,1'5!N>,0g')!g8,+336'3&.!+316'3& HZ`A M!!1'!+#0'!">Z^8[Y[Y> @.S_,2,-&##' &&-(+2,2'+(&#'"#S+'' (S,'-,-&)(+SS2+S--( ;GMAN ,3!@ "g34 !'1&'%&!03&+ZYYY*>3&!+3&!,00!,+"3,01&,4g !g4g3! 1",gg,61@[F'[70,*!30' .0!1140!F_hYA 0!5',+1@g,, .0!1140!?.*!31.!0*'+43!?,++4,41.,1'5!'068.0!1140!?,*.43! 3,*,%0.&8? '["0,+,"'+1.'0! ,78%!+?*!+03!0'g.0!1140!? +,+H'+51'5!5!+g,+? 78%!+,+ + !7? 78%!+,+ + !741'+%.[?[.0g.0!1140!03!0'g,78%!+?.,1'5!!+ H!7.'03,08.0!1140!?1813,g'g,, .0!1140!?13+ 0 !5',+? 1813!*''+$**3,080!1.,+1!18+ 0,*!?1!/4!+g,0%+"'g40!11!11*!+3?.[ ,78%!+1340,+A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \Y,"ZiZ L8 (+-(+2#!'(,#, "#,!.#'+#'!,-(!-"+#!'(,[-"'#Q!.#'/Q()').Q#,",#'-"!#''#'!(-" =GM)'&#8 ZA '_!';-_('#'-"#!'(,#,(;(;H#'_('?GFM@A [A ,(;(;H'_!';-_('+)##!'(,_-,-,(+ ;GM,S;-,_'!?GGF@?+ \A #!'(,_-,_'!(+;(;H#'-+#&!.#'0!%0 '+%1.!'*!+,gg!,+>.0,!11'+%+ g,03,083!1+%+ 3&! '%+,1g%,0'3&*?GGG@A +(&&'5(+QQ,.,)- =GM,,5-&#'#&.&-"(QQ[('( +,)#+-(+2,)#&',(+'.Q# #&)Q#[('-,['!@A(+1&)Q +/+,-+',+#)[(')(Q2&+,"#'+[('@=A8 )[[/-,['!(.))++,)#+-(+2-+-@A'<(+Q(0++,)#+-(+2-+-@ A&#!"-'-( ,-Q#,"#!'(,#,?GGH@8#[('Q,&)Q,-"-&#!"-#-"#!'(,#,( =GM'Q,)#&', @#))+()+#-Q2/Q#-2-"+#/#'!Q(+-(+2A8 ,(',#+-"(QQ[('()(,-&(+-& ,)#&',?GGG@8 '#[('5-,['!(+(-"++,)#+-(+2/#+.,,'-+#,"(.Q(',#+0"'Q#'#QQ2 #'#-(+#'!-(Q(Q!.#Q#',8 =(=H'[(2-,-,+'(-+(&&'(+#!'(,#,(.++'-#'[('0#-" =GM8 ) G6 ,))+()+#-(+,)#&'(SS_('?+()S-'('--)+._(',(+,)#&',5#+(+')+._(',(+ ,)#&',@6 !.#S#',?S,(++-(")-+K(' @(+-"&(,-.);-(;-!.#'?GGI@?GGJ@6 H6 '-"+,-0%(,2&)-(&(',-+S_/S2"#!"/#+SS(,+!'+SS2(,+/#'-".))++,)#+-(+2-+-?@,)#&',6(+ -"(SS_('(,&)S,40+(&&'-"(SS_('(',()"+2'!S'(+()"+2'!S,)#&',6"'(SS_'! ,&)S,4.,/#+S,0,?,-+#S+('(++2('4'(-(]('@4(+',()"+2'!S,0#'!.,,00#-"S('! 1#S,"[,#!' (+',()"+2'!S,&)S#'!6(+#',-+._(',('))+()+#-,&)S#'!,S#'#S+(+,/+.-+,)#+-(+2#'_('-((S%#-W ;GM)-_('?MJ@6'S,,,)##X+'-S22-"+#/#'!S(+-(+24-+',)(+-,&)S#'/#+S-+',)(+-&#6 I6 ?/,@,&)S,+&(+S#%S2-()(,#_/[+-"+,-0%(#SS',,6".,#+'!_/'S#'#S,.,)##('+&#',4 S,((SS-,)#&',+(&-" 0"'+#S2/#SS?1)-(+-,).-.&4(+'(-+"S,)#+-:+('"(S/(S+S/!#' /'_S-)_'-@6S#'##',&2S--((SS-('S2 ,&)S,0"'-",++#S2/#SS?(+1&)S4#'&"'#SS2 /'_S-)_'-,@6).-.&#'._(',"(.S/(#(0#'!-(#'+,+#,%(+(,(S-+',&#,,#('6 ')_'-0#-",.,)- ;GM4,)#SS20#-")'.&('#(+,/+#SS',,4,#'!S'!_/,&)S(,'(-1S.-"#!'(,#,4'#_('S ' ,&)S,++(&&'?GGG@6 '"(,)#-S#3)_'-,0#-"('+& ;GM4+)-' ,&)S,' (SS-4,S#'#SS2#'#-4.-+'(S('!+#'#-(++S,+(& ;GM)+._(',?UF@6 J6 -,_'!#,-"++'&-"( (+-"#!'(,#,( ;GM6 (0/+4'_!'-,_'!'.,-(#!'(,.++'- ;GM#'_('4,)#SS2#',#-._(',4 0"+#,.'/#SS(+0"+)+(S('!-.+'+(.'_&,)+S.S#'#S._S#-266(+ -#S,('))+()+#-._S#3_('('_!'-,_'!,#'-+#&!.#''_!';-_('#'-"#!'(,#,(;(;H#'_('?GGK@6

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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \Z,"Zi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`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

S((.S-.+,''(--%'_&S2(+-"&#'#,-+_('('_&#+(#S-"+)#,4#'#--"-#S,(&#'#,-+'_#(_, ('-"S(+-(+2+*.,-6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \[,"ZiZ =GMQ=-,['! 30,+%0!,**!+ ,+",0 HZ`1!g"H3!1+%>41'+%H,H[%H1>1&,4g !,{!0! '+ ',+3,.0,"!11',+gg8 *'+'13!0! 3!1+%1!05'!1 Mg,63,*, !03!!03'+38!5' !+!N ,0"4gg0!,**!+ ,+1+ ',+g !3'g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`'!,0#-" "#!"+)+;-,-)+(#S#-24#66"#!"+S#%S#"((('#'#/#.S"/#'!;(;H#'_('4,.",#')S,0"+-"+#,('!(#'! (&&.'#-2-+',&#,,#('(+0"''#'#/#.S#,-"#!"S#%S#"(((1)(,.+?6!6('--,4"S-"'+0(+%+,@4-")(,#_/ )+#_//S.(-"-,-#,"#!"6"#,&',)(,#_/,S;-,_'!+,.S-#,S#%S2-(-+.)(,#_/6"' ;GM,S;-,_'!#,., #'S(0)+;-,-)+(#S#-2,`'!?6!60"'-,_'!,(&('0#-"(.-,2&)-(&,''(%'(0'1)(,.+-(-"/#+.,(+0"'-"+#,'( (+S(0(&&.'#-2-+',&#,,#('@4-")(,#_/)+#_//S.(,S;-,_'!#,S(0+40"#"0#SSS-(#'+,S,;)(,#_/+,.S-,6 ' -",,#-._(',4-"'!_/)+#_//S.( ;GM,S;-,_'!#,"#!"4&'#'!-"+#,%(S,'!_/#,S(0+6 /(S/#'!('-1-4)+#(+#_,'&,,!#'!W S-"0(+%+'(&&.'#-20+',,(''!!&'-#')_'! ;GM,S;-,_'! #,#&)(+-'-(+,.,,.S#&)S&'-_('6,S(S)#&#(S(!2"'!,4#'(+&_('(',S;-,_'!-"-#,('-1-;,)#4(++-4S+4 ('#,'!;))+()+#-,"(.S&/#SS6,,!#'!,"(.S#'S.0"',S;-,_'!,"(.S)+#(+#_3(+)+#(+#_3(+ ,)#)().S_(',(+,`'!,4-"&'#'!()(,#_/(+'!_/,S;-,-+,.S-''2+(&&'(SS(0;.)_(',[+,S -,_'!6,,!,0#SS/+2,('.++'-S(S,#-._(',.-,"(.S(',#,-'-0#-"'_('S)(S##,6 &+!#'!;(;H/+#'-,W"#,+(&&'_('#,/S#(+-_('(SS+)(+-;(;H/+#'-,(('+'6,;(;H ('_'.,-(/(S/4)(S##,0#SS'-(-%#'-((',#+_('#+.S_'!/+#'-,'-,-)+(+&'6".+2( ;GM,S; -,_'!',-(('_'.SS2,,,,'+/#00#-"-"&+!'',)+('0/+#'-,4$.,-,#-#,(+)+(,,#('S;., '!;6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \\,"ZiZ S8'!&'-(&#Q =GM7,2&)-(&[-+-&'- !+316'3&*'g '1!1!*8.0!1!+33,+!*!0%!+84+'3>.0'*080!F,43.!+3 !.03*!+3>,0!!+,4+3!0! 40'+% ,**4+'38,430!&5'!1>14&1&,*!5'1'31,083!g!*! ''+!A +(&&'-"-)['-,0#-",.,)-(+('+&&#Q =GM#,(Q--(('-#'/#+.,-+',&#,,#(' (+#'!-(-",-Q#," =GM+)-"028"#,'('-,#!'- =GM"Q-"#Q#-25 (&&.'#-2#Q#-2(+-"(&@,Q=#,(Q[('A8 ) G6 '+,0#-"(-"+'&##'_(',-"-.,/+?,.",&S+#4'!.4-6@4+#S)_'-,,"(.S-,-'-+-(+ -"(,'&##'_(',)++(._')+(-((S,?UL@?UU@?MF@#++,)_/(-")+,'(+,)#+-(+2,#!',',2&)-(&,6(#'_('0#-" ;GM&2(.+6 H6 "#,#('-(&('#-(+,.,)-,0#-"&#S ;GM#'"S-"#S#-24(&&.'#-2#S#-2(+"(&,"(.S&(',; 2;,,#,,('-"S(S ;GM+)-"026#_('SS24-"#,#,#('&2)'('-"S#'#S)+,'-_('4+*.#+&'- (+,.))(+_/+4)(-'_S+#,%-(+,(+,/+#,,4'('#_(',-"(&4#'S.#'!-")+,'(/.S'+S)+,(',#'-" "(.,"(S6 I6 &'!-"(&#',S;#,(S_('4++-( !.#'('"(&+(+)_'-,0#-" ;GM)+,'_'!0#-"&#S,2&)-(&, '&'!&'-(-"#+('--,?GHF@6 +(&&')['-,0#-"&#Q =GM!#/',2&)-(&[-+-&'-,.",'[)2+[,(+/+' )#'5*.-'.-+#[(''))+()+#-+"2+[('8 ) -)+,'-4-"+#,'(/#'-(#'#--"--"++,/+/+,/'-,#')_'-,0#-" ;GM,+,.S-(-".,('('; ,-+(#S'_;#' &&-(+2+.!,?GHG@6 (.',Q)['-,0#-"&#Q =GM(.-,#!',',2&)-(&,((&)Q#[(',-"-,"(.Q)+(&)-.+!'-+8 ) _'-,0#-"+#,%-(+,(+,/+#SS',,,"(.S&('#-(+S(,S24!#/'-")(,,#S+#,%(-+#(+_('6 -"2/S()'2 0(+,'#'!,2&)-(&,?,.",S#!"-"',,4#Y.S-2+-"#'!4",-)#'4"2+_('4-6@4-"2,"(.S,%.+!'-+-"+(.!"-" ,-S#," ;GM+)-"026+!#/+,("#S+'0#-"&#S ;GM,"(.S&('#-(+(+,#!',',2&)-(&,(S#'#S -+#(+_('+*.#+#'!.+!'-+;/S._('6",#'S.#Y.S-2+-"#'!:,-(+,"SS(0+-"#'!?(+#''-,W!+.'_'!4#'#S#-2-( +,\@4S.S#),(+4",-)#'(+)+,,.+4'0('.,#('4#'#S#-2-(0%':'(-#'-+_'!0"'0%4#'#S#-2-(+#'%(+ %)(0''2S#*.#,6(',#+S-+'_/S#/+2)S\(+&,,.","(&;,4)"('4-S&##'(+(&&.'#-2(.-+"-&,-( ,,#,-0#-"&('#-(+#'!?GHH@6 +(&&'-"-'[#([-"+)2(+)+()"2Q1#,,"(.Q'(-.,#')['-,0#-"&#Q =GM8 ) #,)+.,('_#(_,,"(.S#,(.+!4,-"#+.,&2S-("#!"+-+#S+,#,-'+-,40"#"0#SS #&)--".+'(#,,'-",#')().S_('.+#'!-" ;GM)'&#'2('?GHI@?GHJ@?GHK@?GHT@6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \],"ZiZ M8'!&'-(&(+- =GM7)'.&('#-+-&'- !+316'3&*, !03! '1!1!*8.0!1!+33,+!*!0%!+84+'3,0.0'*080!F,43.!+3 !.03*!+3>,0!!+,4+3!0! 40'+% ,**4+'38,430!&5'!1>14&1&,*!5'1'31,083!g!*! ''+!A!!g!hA\",0 !#+',+,"+,+H1!5!0!.+!4*,+'A +[Q '( &!* !,+ ',+g0!,**!+ ,+",03&!41!,"&,*!.4g1!,7'*!308*,+'3,0'+%A&'10!,**!+ ,+'1.0! '3! ,+3&!5'g'g'38+ !11''g'38,"&'%&H/4g'38+ 0!g'g!.4g1!,7'*!3!01",0&,*!41!?3&!'+3!%0,+,"&,*!.4g1!,7'*!308 '+3,&!g3&1813!*>"0,*30'+'+%+ &4*+0!1,40!1.!01.!5!?+ 30%!+%3&!'+3!05!+,+3,.!+316&,6,4g g')!g8 %!33&!*,13!+!#3>+*!g83&,1!3&'%&H0'1)+ 3&,1!6&,0!18*.3,*Ag1,>+,0!,**!+ ,+61* !,+3&! "0!/4!+8,0 40,+,".4g1!,7'*!308*,+'3,0'+%A(-W30'+'+%,+..0,.0'3! Mg!+'+%+ '1'+"!,+N1&,4g !'+g4 ! A '+-#'[, &!.+!g!+,40%!"403&!00!1!0&3,g0'"84+!03'+!1>!1.!'gg8'+g,6H0!1,40!1!+%1A!1!0&%.10!*'+13, !+140'+%13+ 0 1,"/4g'380,11.4g1!,7'*!3!0 !5'!1A /#'(#,#(' +(&&'-"-)['-,0#-",.,)-(+('+&&(+- =GM@)'.&('#A#,(Q--(('-#' /#+.,-+',&#,,#('8['-,0#-"&(+-#QQ',,&2'(-+*.#+&+!'2 #'-+/'[(',(+ "(,)#-Q#3[('6"(0/+5#,(Q[('#,',,+2(+QQ,.,)-(+('+&,,8 L "Q([('(#,(Q[('0#QQ)'('-",-Q#," =GM+)-"02''('-"Q-" #Q#-25(&&.'#-2#Q#-2(+-"(&8 L "#,#('('Q([(',"(.Q&(',=2=,,#,'0#QQ)'('-"Q#'#Q)+,'-[('5 +*.#+&'-(+,.))(+[/+5)(-'[Q+#,%-(+,(+,/+#,,5'('#[(',-"(&5#'Q.#'! -")+,'(/.Q'+Q)+,(',#'-""(.,"(Q8 L (+)['-,-"#!"+#,%(+-+#(+[('@,QR8HA5#,(Q[('#'"(,)#-Q#,)+++8 )

'+,0#-"(-"+'&##'_(',-"-.,/+?,.",&S+#4'!.4-6@4+#S)_'-,,"(.S-,-'-+-(+ -"(,'&##'_(',)++(._')+(-((S,?UU@?UL@?GGL@4#++,)_/(-")+,'(+,)#+-(+2,#!',',2&)-(&,6(#'_(' 0#-" ;GM&2(.+6 ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 (+,2&)-(&[)['-,0#-" =GM'+#,%-(+,(+)+(!+,,#('-(,/+#,,0"(+'(-"(,)#-Q#350,.!!,- -".,().Q,(1#&-+2&('#-(+#'!-"(&,)+-()%!(+5#'Q.#'!)['-')+(/#+.[('' ))+()+#-(QQ(0=.)@('#[('Q+(&&'[('5/+2Q(0+-#'-2/#'A8 +!03'+!+!#31,0&0*1 ,11'g!3&!,0!g!+!#31,"&,*!,7'*!308*,+'3,0'+%'+g4 !!0g'!0 !3!,+,"+ '+3!05!+,+",01!5!0! '1!1!M14& 1*,0!'+3!+1!*,+'3,0'+%",0 !3!0',0,+,0130+%,0,13!0,' 3&!0.8N>.!+30!1140+!'+1!,"+,0*g5g4!1> g'*'+%&,1.'3g130'+ 4!3,.0!5!+3! *'11',+,".!+316&,*8+,3+!! 43!0!>+ '+0!1! ,..,034+'!1",0 .!+3H.0,5' !0! 4,+g,+5!01,+1M5!08g,6!03'+38NA ,11'g!&0*1,"&,*!,7'*!308*,+'3,0'+%'+g4 !3&!.,11''g'38,"'+0!1! .!+3+7'!38+ 130!11>3&!.,11''g'38," '+0!1! &,1.'3g5'1'31",0.!+316&,6,4g ,3&!06'1!+,31!!),43&,1.'3g0!>+ 3&!.,11''g'38,""g1!0!1140+! 6'3&*'1'+3!0.0!3,+,"3&! 3A ,6/4g'38,0'+403!.4g1!,7'*!3!01>.04g0g86'3&.4g1!,7'*!3!01+,35g' 3! '+ '{!0!+31)'+,g,401>*8.0,5' !"g1!0!1140+!,0"g1!g0*1M5!08g,6!03'+38NA &!14%%!13! 3&33&!.,11'g!!+!#316,4g ,436!'%&3&!.,11'g!&0*1>+ 3&'1*8!*,13g')!g8'+1.!'# 14%0,4.1,".!+31>'A!A3&,1!6'3&18*.3,*1+ 3&,1!6'3&0'1)"3,01",01!5!0! '1!1!A&!g1,14%%!13! 3&33&! '-,'"+&, g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \^,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+",03&!41!,"&,*!.4g1!,7'*!308*,+'3,0'+%",0.!+316'3& HZ`>3&!.+!g!*.&1'9! 3&!g),"!5' !+!'+!'3&!0 '0!,++ 3&!+!! ",0&'%&H/4g'38g'+'g30'g1!7*'+'+%,3& .!+318*.3,*1,"130!11>16!gg1,3&!0g'+'g,43,*!1g'13! ,5!A&!.+!gg1,!*.&1'9! ,+3!734g"3,01>14&1 0!1,40!H,+1' !0,+1>!11''g'38>"!1''g'38>+ '*.3,+&!g3&!/4'381'*.,03+3,+1' !0,+1Ag*3!g8>3&!.+!g 3&,4%&33&33&!3&!,0!g!+!#330%!3! 3,18*.3,*+ &'%&H0'1).,.4g,+161+,3g!,+g81.03,"g0%!0.)%! ,"0!'+g4 '+%! 4,++ ",gg,6H4.A *.,03+35!310'1! 83&!.+!g'+g4 ! 3&!'*.,03+!,"'+3!%0+%+8 '+3!05!+,+6'3&! 4,+!36!!+.0,5' !01+ .!+31,433&!*!+'+%,"0!g!5+3,43.43"0,*3&!.4g1!,7'*!3!0+ 'g'383,3,+0!14g31A .!+(.)'Q2,, &!0!6!0!'+14}'!+3 31! ,+3&!.0!1!+3! 33,.!0",0*+814%0,4.+g81!1A ))Q##Q#-2 )#S)().S_(', &!0!'1+,!5' !+!",0&,*!.4g1!,7'*!308*,+'3,0'+%",0.!+316'3& HZ`'+1.!'g.,.4g,+1A,+1' !0,+1",0 '*.g!*!+3,++ ..g''g'38!+30! 0,4+ ",41'+%,+&'%&!0H0'1).,.4g,+1>6&!0!!+!#316,4g !*,13+,3g!Ag!1! 1!!g!_A[",0'+",0*,+,+ !#+',+1,"6&,6,4g !,+1' !0! &'%&H0'1)",03&'1'*.g!*!+3,+A '+3!05!+,+6,4g ,+g8&5!!+!#3'+18*.3,*.!+316'3& HZ`>+ 3&318*.3,*.!+316,4g &5!+, !+!#3A ,0)!8,43,*!1,"&,1.'3g'9,+>*,03g'38>*!&+'g5!+g,+>+ *'11',+3&!.+!g,+1' !0! 3&!!5' !+!3, !,"5!08g,6!03'+38A !08g,6+-#'-2(-"/#' ..g8'+%3&!%0!! 5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&36!ggH'+",0*! .!+316,4g ,+1' !03&!*'+'*g.,11'g! &0*111,'3! 6'3&&,*!,7'*!308*,+'3,0'+%3,+,3,436!'%&3&!.,11'g!>3&!,0!g!+!#31,+3&!,43,*!1," &,1.'3g'9,++ .!+311",+A!+3*!*!01,"3&!.+!g%0!! 6'3&3&'113+ 0 A ,1413+g50''g'38!7.!3! Q.,')++',

*.,03+3,+1' !0,+1 ,*!,7'*!308*,+'3,0'+%'1+,3!11'g!3,*+8.!+31> 4!3,g),"5'gg!!/4'.*!+3>g),"0!g!5+3.!01,++!g3, *,+'3,0'3>g),"'g'383,'+3!0.0!33&!0!14g313&,*!>,0g),")+,6g! %!,43'*.g!*!+3,+A ,*!.4g1!,7'*!308 *8!41!"4g'+!03'+1!+%1>'+g4 '+%g,60!1,40!1!+%1>.04g0g86&!+&,1.'3g10!130'+! + 6&!0!'3*8! +!!11083,!{!5!g8*,+'3,0.!+31'+&,*!H1! 1!+%A ,6!5!0&,*!,7'*!308*,+'3,0'+%6'gg,+g8!,"5g4!'" 3&!41!010! !/43!g8'+",0*! ,+&,63,'+3!0.0!33&!0! '+%1+ &5!0! 8!113,.0,5' !016&,+ 5'1!,+3&! 0!1.,+1!3,0! '+%1A,+1' !0,+1",0! 4,++ 30'+'+%,".!+31+ .0,5' !01>16!gg1 !/43!13}+%>3, '*.g!*!+30!.3&6816'3&5'gg!!113,43!0!6'gg+!! 3,!'+3!%03! A ,(.+,'(-"+(',#+[(', Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 !+3130!3! 3&,*!6'3&,+#0*! ,0141.!3! HZ` '1!1!

'-+/'[('7 .[c`[jM4g1!,7'*!30841!3&,*!N (&)+-(+7 .[f`[jM4g1!,7'*!30841!3&,*!N g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \h,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ .[f`[j M4g1!,7'*!308 41!3&,*!N

'-+/'[(' .[c`[j M4g1!,7'*!308 41!3&,*!N +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ^A #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 !3&8 !g5!0'1)_ M `^j\A]JZ]A^N 1! ,+ 3"0,*__ .0'.+31'+Z134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN ,+. .!0ZYYY '{!0!+!@ 5/+ .!0ZYYY LIL&(+)+ GFFF M `^j]^\*,0! JZ>^`_*,0!N %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 1!0',41 '*.0!'1',+Z .[c`[j.,11'g8 '+0!1!1+!! ",0 &,1.'3g'9,+ !g5!0'1)`Ai M `^j[A[J]]AhN 1! ,+ 3"0,*__ .0'.+31'+Z134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 1!0',41 '*.0!'1',+[ .[c`[j.,11'g8 '+0!1!1+!! ",0 *'11',+ !g5!0'1)iA[ M `^jZA_J\iA_N 1! ,+ 3"0,*__ .0'.+31'+Z134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 1!0',41 '*.0!'1',+\ .[c`[j.,11'g8 '+0!1!13&!0'1)," 8 !g5!0'1)hAh M `^jZA\J\[A`N 1! ,+ 3"0,*__ .0'.+31'+Z134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 1!0',41 '*.0!'1',+] .[c`[j.,11'g8 '+0!1!13&!0'1)," 1!.1&,) !3&8 1! ,+ 3"0,* .0'.+31'+[134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 6,1*gg1'+%g!0*M+,,*.03,0 %0,4.N134 '!13&3,{!0! &,*! *,+'3,0'+%3,.!+31 '1&0%! "0,* !*!0%!+8 !.03*!+3A\F[YMZ^Y.!0 ZYYYN+ hF^[MZZ^.!0ZYYYN," .!+3141'+%&,*!.[*,+'3,01 0!/4'0! &,1.'3g'9,+A %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 1!0',41 '*.0!'1',+^ , 30!6&!3&!0&,*! .[*,+'3,0'+%51+, *,+'3,0'+%{!31 &,1.'3g'9,+03!1 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \_,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \i,"ZiZ GF8'!&'-(,/+ =GM7,/+)'.&('#-+-&'- "#,+(&&'[('#,.++'-Q2.'++/#0'0#QQ.)-#'-"'1-#-+[('(-"!.#Q#',8 +[Q '( &!* !,+ ',+g0!,**!+ ,+",06)!.0,+!.,1',+'+%'+1!5!0!g8'gg.!+316'3& HZ`0!/4'0'+% 14..g!*!+3g,78%!+M'+g4 '+% N,0+,+H'+51'5!5!+g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`'!4&2"S)-(()_&#3(12!'_('4,+-"S,,',,'+. '+!21)'#-.+?GHM@6 K6 '.S-)_'-,0#-"/#'(#'+,,+_(')+(._('4,+_('+-'_('4':(+0%(.!"4#+02S+' &'!&'-&2,,#,-0#-",+_('S+'6"'#*.,#'S.!+/#-2;,,#,-+#'!'_/2S(+-"#'!-"'#*.6 /#,#'S.#'!&"'#S#',.Z_(';1,.Z_(''#',)#+-(+2)(,#_/)+,,.++-"#'!,"(.S/(#0"+)(,,#S6

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g0!,**!+ ,+",0 ,.!!,-0%)+(')(,#[('#'!(,/+Q2#QQ)['-,"(,)#-Q#30#-" =GM+*.#+#'!,.))Q&'-Q(12!'@#'Q., "#!" (0',Q(12!'A(+'('=#'/,#//'[Q[('@('#[('Q5Q(0+-#'-2/#'A8

+0!5'!6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N \`,"ZiZ

+g'%&3,"3&!4+!03'+!+!#31,"6)!.0,+!.,1',+'+%>&'%&g!5!g,"5'%'g+!1&,4g !*'+3'+! >+ .!+311&,4g ! *,+'3,0! g,1!g8",01'%+1,"g'+'g !3!0',0,+A ,+'3,0'+%,".!+31+ 30'+'+%,".0,5' !01'+0'+%",0.!+316&,0!6)!+ .0,+!'1+'*.,03+3.03," '*.g!*!+3,+>1.03,"*4gH"!3! 30'+'+%",043!0!*+%!*!+3>6&'&'+g4 !1*! 'g !5'!30'+'+%A 1",0 40,+>1,*!14%%!130!%'*!+13&330%!3!'+%'+6)!.0,+!.,1',+",0iIZ[&,401F 8>0,)!+'+3,1&,03!0.!0', 1 ,5!03&! 8A '+-#'[, 403&!010!0!,**!+ ! 3,!!0 !#+!!+!#31+ &0*1>16!gg11.!'#.,.4g,+1,"'+3!0!13A /#'(#,#(' .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+",03&!41!,"6)!.0,+!.,1',+'+%'+1!5!0!g8'gg&,1.'3g'9! .!+316'3& HZ`>3&!.+!g!*.&1'9! 3&!g,6!03'+38!5' !+!,"0! 4,+'+*,03g'38> ,6+%0 ! "0,*&'%&!0 !03'+38!5' !+!'+0'gg8'gg.!+316'3&A 3g1,+,3! 3&!g'*'3! &0*6'3&3&!!7.!0'!+!3&41"06'3&6)!.0,+! +!03'+!+!#31,0&0*1 &!0!&5!!!++,0+ ,*'9! ,+30,gg! 30'g1M1N,*.g!3! ",06)!.0,+!.,1',+'+%",0.!+316'3& HZ` 0!/4'0'+%14..g!*!+3g,78%!+,0+,+H'+51'5!5!+g,+A1!05,+g134 '!1,"6)!.0,+!.,1',+'+.!+316'3& HZ`14%%!13!+!#31,+.!+3H'*.,03+3,43,*!1,"*,03g'38+ 3&!+!! ",0'+34,+ HZ`M5!08g,6 !03'+38NA5' !+!"0,*1,".0,+!.,1',+'+%",0'+343! >0'gg8'gg.!+316'3&M+,+H HZ`N&5! !*,+1303! !+!#31'+*,03g'38A&!!{!3,+g!11'*.,03+3,43,*!1'14+!03'+A &!&0*1,"6)!.0,+!.,1',+'+%0!.,11'g8.!+3 '1,*",03+ .'+M5!08g,6!03'+38NA&!'+ '0!3!5' !+!,+ &0*1,".0,+!.,1',+'+%"0,*3&!0+ ,*'9! !5' !+!,+1! 3! >'+343! .!+310!.0!1140!1,0!1>+!05!'+(408>+ &!*, 8+*''+13'g'38>6&'&6!0!+,3,+1' !0! 0!g!5+3",03&'1g!111!5!0!g8'gg.,.4g,+A '-,'"+&, ,0.!+3H'*.,03+3,43,*!1,"*,03g'38+ 3&!+!! ",0*!&+'g5!+g,+>3&!.+!g,+1' !0! 3&! '0!3!5' !+! 3,!,"5!08g,6!03'+38A,03&!.!+3H'*.,03+3,43,*!1,"*,03g'38>'+ '0!3!5' !+!"0,*'+343! >1! 3! .!+31 6'3&61 ,6+%0 ! ",0'+ '0!3+!11>"0,*&'%&3,g,6>6'3&)!8,+1' !0,+1'+g4 '+%3&! '{!0!+3.&81',g,%8," 0'g '1!1!> 3"0,*+,+H HZ`.!0', >+ 3&! '{!0!+31! ,+1303!%'!1!*.g,8! A ,6+-#'-2(-"/#' ..g8'+%3&!%0!! 5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&3g*,13gg6!ggH'+",0*! .!+316,4g 6+33, 4+ !0%,.0,+!.,1',+'+%'"6)!>0!/4'0'+%,78%!+,0+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03>%'5!+3&!g),"&0*"0,*3&! ,1!05,+g134 '!1+ .+!g!7.!0'!+!A&!.+!g ' +,3!7.!33&!0!6,4g !*4&50',+'+5g4!1+ .0!"!0!+!1 !36!!+.!+316&!+'3*!3,3&'1'+3!05!+,+A!+3 '1,*",03",0.0,+!.,1',+,4g g'*'3*!1.!+3'+'+ '5' 4g '04*13+!1A ,1413+g50''g'38!7.!3! Q.,')++',

*.,03+3,+1' !0,+1 !+316&,0!g!3,",gg,6'+1304,+1+1!g"H.0,+!>6'3&,4311'13+!"0,*&!g3&0!6,0)!01A0,+'+%.!+316&, 0!/4'0!11'13+!'111,'3! 6'3&&4*+0!1,40!0!/4'0!*!+310!%0 '+%30'+'+%>.04g0g86'3&*,+'3,0'+%,"0!1.'03,08 13341A&!.+!g"!g33&33&33&'1'+3!05!+,+1&,4g !"!1'g!'+gg1!+%1>43'*.g!*!+3,+0!/4'0!1 ! '3! 30'+'+% + *,+'3,0'+%A ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]Y,"ZiZ .,1',+'+%0,11 '{!0!+30!1,40!1!+%1A .!+(.)'Q2,, &!.+!g,**!+3! ,+3&!+!! ",0 3'+1.!'#.,.4g,+1>+*!g8.! '30'1>,g !0.!,.g!>+ .0!%++36,*!+'+3&! #01336,30'*!13!01A Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 !+31&,1.'3g'9! 6'3&1!5!0! HZ`'+"!,+

'-+/'[('7 6)!.0,+!.,1',+'+%a414g0! (&)+-(+7 14g0! .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ 14g0!

'-+/'[(' 6)!.0,+! .,1',+'+%a 414g0! +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 [A #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 \A #,%(#,7,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 !3!% 1! ,+ 3"0,*\\] .0'.+31'+Z_134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN Z_1'+%g!0*M+,,*.03,0%0,4.N 134 '!13&3!+0,gg! 3,3g,"\\] .0'.+31A\_F\\]MZZY.!0ZYYYN .!+31.,1',+! .0,+!6&'g! 0!!'5'+%,78%!+14..g!*!+3,+,0 ! A %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 5!081!0',41 '*.0!'1',+Z &!0!0!+,,*.05! 311!11'+%3&!!{!3 ,"6)!.0,+'+%'+ HZ`.!+316'3& 0!%0 13,*,03g'38A !"8 1! ,+ 3"0,*]^Y .0'.+31'+[^134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN [^1'+%g!0*M+,,*.03,0%0,4.N 134 '!13&3!+0,gg! 3,3g,"]^Y .0'.+31AZ\YF]^YM[i`.!0ZYYYN .!+31.,1',+! .0,+!6&'g! 0!!'5'+%,78%!+14..g!*!+3,+,0 0!/4'0! '+34,+A %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 5!081!0',41 '*.0!'1',+[ &!0!0!+,,*.05! 311!11'+%3&!!{!3 ,"6)!.0,+'+%'+ HZ`.!+316'3& 0!%0 13,'+34,+ 03!1A # 6! ) !* 1! ,+ 3"0,*Z^Z .0'.+31'+h134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN h1'+%g!0*M+,,*.03,0%0,4.N 134 '!13&3!+0,gg! 3,3g,"Z^Z .0'.+31A[`FZ^ZMZ`[.!0ZYYYN .!+31.,1',+! .0,+!6&'g! 0!!'5'+%,78%!+14..g!*!+3,+,0 0!.,03! .'+,0 '1,*",03A %3$ 4!3,1!0',410'1) ,"'1>4!3, 5!081!0',41 '*.0!'1',+\ &!0!0!+,,*.05! 311!11'+%3&!!{!3 ,"6)!.0,+'+%'+ HZ`.!+316'3& 0!%0 13, 5!01! !5!+31A ,.[(., .#&'!&'-#')['-,0#-" =GM0#-"(.-[,,."2)()+.,#('' .#+,)(',#/',,8 )_'-,0#-" ;GM,"(.S-+-._(.,S20#-"#'-+/'(., .#,5!!+,,#/ .#+,.,#-_('&2 0(+,'(12!'_('4,)#SS2#',`'!,0"+-"+#,S#&#-/#S#S#-2(&"'#S/'_S_('?GIG@6"#,))S#,-((-""#S+' '.S-,6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]Z,"ZiZ GG8'!&'-(+#[Q =GM7.-+,)#+-(+2#,-+,,,2'+(&@A &!*,03g'38'+&,1.'3g'9! + 0'gg8'gg.!+31&150'! 1413+gg8'+ '{!0!+31!1!0'!13&0,4%&,433&!.+ !*'A&! ",gg,6'+%0!,**!+ ,+10!g'%+! 6'3&400!+3'+3!0+,+g13+ 0 1",0*+%!*!+3,"gg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`'!,'"((&&.'#-2#S#_,-"-&2+#/)_'-,0#-",/+ ;GM6 12!',(.+, '#,-+#._('(+ ;GM-+-&'-'-+,?GIH@6

+",,7 "-+/''('=#'/,#/+,)#+-(+2,.))(+-/#,4 0, g8>3&!1!0! !5'!13&3+.0,5' !0!1.'03,0814..,033&0,4%&3&!'0'g'383,.0,5' !&'%&!0,78%!+$,61,0.,1'5! .0!1140!,0,*'+,+,",3&A&!80!0!"!00! 3,1+,+H'+51'5!13&!8 ,+,3'+5,g5!3&!.g!*!+3,"34!M!A%> !+ ,30&!g34!,030&!,13,*834!N'+3&!.!+3T1'068M0!"!00! 3,1'+51'5!..0,&NA &!0!0!3&0!!0, 3!%,0'!1," !5'!13&30!0!"!00! 3,'+,40%4' !g'+!1@&'%&H$,6+1g,78%!+M N?,++4,41 .,1'5!'068.0!1140!MN?+ +,+H'+51'5!5!+g,+M N>g1,0!"!00! 3,1'g!5!g.,1'5!'068.0!1140!M'NA .0,5' !10!1.'03,0814..,03.0! ,*'++3g83&0,4%&&'%&!0$,616&!0!1+ .0,5' !14..,033&0,4%& ,*'+,+,"&'%&!0$,61+ &'%&!0.0!1140!A .&&+2(+(&&'[(',@,,[(',Q(0(+#[('Q-#Q,'#'=)-"1)Q'[('A L +&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!M N+,3+!! '+% !*!0%!+3'+34,+>6!14%%!13&'%&H$,6+1g,78%!+M N03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8MNM,+ ',+g 0!,**!+ ,+NA L +&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!M N+,3+!! '+% !*!0%!+3'+34,+>6!14%%!13,++4,41.,1'5!'068.0!1140!MN03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8MN M,+ ',+g0!,**!+ ,+NA L +&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!M N+,3+!! '+% !*!0%!+3'+34,+>6!14%%!13+,+H'+51'5!5!+g,+M N03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8MNM,+ ',+g 0!,**!+ ,+NA g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ][,"ZiZ +[Q '( &!0!'1+,1.!'#0!,**!+ ,+",03&!'+'g$,603!>'[>,030,+1&!*!A1! ,+g'+'g!7.!0'!+!,"3&!.+!g> '+'g$,603!1,"!36!!+^Y+ hY F*'++ '+'g '[,"ZYYj0!14%%!13! >303! 3,.!+3.[+ 6,0)," 0!3&'+%A +&'g 0!+>#7! 03!,"[ F*'+F)%,", 86!'%&3'114%%!13! A ,0'+"!,+.0!5!+,+.0!4,+10!g3! 3,3&!41!,"3&!1!0!1.'03,0814..,03 !5'!1>.g!1!0!"!03,!,+^,+ A !!g1,0!1!0&+!! 1A ,(.+,7 ZA &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*Fg'+'gH0!H,"H1!5!0!H43!H0!1.'03,08H'+"!,+1H3,,gH)'3 [A &.1@FF,.!+6&,A,0%F,401!1Fg'+'gH*+%!*!+3H HZ`H%!+!0gH,+1' !0,+1 \A &.1@FF666A6&,A'+3F&!g3&H3,.'1F,78%!+X3b3KZ /#'(#,#('

+",,7 &!&,1!+,33,*)!0!,**!+ ,+0!%0 '+% 5!014151 4!3,3&!4+!03'+38,"3&! 3A g'+''+11&,4g 3&!0!",0!&,,1!!36!!+3&!3&!1! !5'!1,+3&!1'1,",+1' !0,+114&15'g'g'38," !5'!1+ 3&!14..g8,",78%!+>3&!'0.!01,+g,*",03+ !7.!0'!+!>+ .!+3H1.!'#,+1' !0,+1M14&1g4130,.&,'3&3 1,*!.!+31!7.!0'!+!6'3&*1)1>+ +1g '1,*",033&31,*!.!+31!7.!0'!+!6'3& NA ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0

+&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!M N+,3+!! '+% !*!0%!+3'+34,+>6!14%%!13&'%&H$,6+1g,78%!+M N03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8MNM,+ ',+g 0!,**!+ ,+NA ""(,'(--(&%+(&&'_('+!+#'!"#!"; (0',S(12!'? @/+,.,('_'.(.,)(,#_/#+02)+,,.+ ?@.-(.'+-#'-2(-"-6S#'##',,"(.S-"+(+"((,-0'-"-0(('-",#,((',#+_(',,.", /#S#S#-2(/#,'-",.))S2((12!'4-"#+)+,('S(&(+-'1)+#'4')_'-;,)#(',#+_(',?,.", S.,-+()"(#-"-,(&)_'-,1)+#'0#-"&,%,4'',S#,(&(+--"-,(&)_'-,1)+#'0#-" @6 "S--(1-'-"#,+(&&'_('-(-")#-+#!+'!?,)#--",'(-@4!#/'-"S#%S2,#&#S+ #+_('('-4.-&)",#3-"'(+&(++,+"#'-"#,)().S_('6 !6 '%&H$,6+1g,78%!+>'+,*.0'1,+3,13+ 0 ,78%!+3&!0.8>*80! 4!*,03g'38+ +!! ",0'+51'5!5!+g,+ M '0!3 >g,6!03'+38!5' !+!N>.0,g80! 4!1&,1.'3gg!+%3&H,"H138+ g!+%3&,"138M '0!3 > *, !03!!03'+38!5' !+!N'+.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`!7.!0'!+'+% 43+,30!/4'0'+%!*!0%!+3 '+34,+A1! ,+,5!0ggg'+'g!7.!0'!+!6'3&3&! !5'!+ '3141!*,+%0'gg8'gg.!+31>3&!61,"3&! ,.'+',+3&3!+!#310!g')!g83,14.!01! !+8.,3!+g&0*1A '-,'"+&, (&)+#,(',0#-"7 *,+%30'g1'+.!+316'3& + HZ`>",03&!,43,*!1,"*,03g'38+ +!! ",0'+51'5!*!&+'g 5!+g,+3&!0!'1g,6!03'+38'+3&!!5' !+!> 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+A,03&!,43,*!,"&,1.'3gg!+%3&,"138 + g!+%3&H,"H138>3&!0!'1*, !03!!03'+38'+3&!!5' !+!> 4!3,1!0',41'*.0!'1',+A 0'g1'++,+H HZ`.0,5' ! g,6!03'+38!5' !+!3&3&'%&H$,6+1g,78%!+& g'g!,0+, '{!0!+!,+ +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]\,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+",0.!+31&,1.'3g'9! ",0 HZ`6'3& + +,3 0!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+>3&!.+!g!*.&1'9! 3&!g,6!03'+38,"!5' !+!"0,* '0!3,*.0'1,+1'+.!+316'3& HZ`",03&!'*.,03+3,43,*!1,"*,03g'38+ +!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+A&!'+,0.,03! 3&! '+ '0!3!5' !+!"0,*.!+316'3&,43 HZ`+ >6&'&& *, !03!!03'+38!5' !+!",00! 4'+%'+51'5! *!&+'g5!+g,++ &,1.'3gg!+%3&H,"H138A &!'+3!%03! 3&!5'gg!!5' !+!,+3&!0'1)3,&!g3&0!6,0)!01 4!3,'+"!,+30+1*'11',+6'3&3&!41!,"&'%&H $,6+1g,78%!+A&!0!'1400!+3g8'+14}'!+3!5' !+!3,'+",0*0!,**!+ ,+1",03&!,43,*!,"&!g3&0!6,0)!0 30+1*'11',+A "((,#'!-0'/#,7 &!&,1!+,33,*)!0!,**!+ ,+1*,+%+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03 !5'!1!41!,"3&!5!08g,6,0g,6 !03'+38,"!5' !+!+ 50'g!,+3!734g"3,01,",78%!+14..g8>13{30'+'+%>+ .!+3*,+'3,0'+%3&36,4g 6!'%& *,0!&!5'g8'+4g'9,+ !'1',+1>,*.0! 6'3&!5' !+!,"g'+'g!{!5!+!11A *,03g'38>,*.0! 6'3&13+ 0 ,78%!+3&!0.8> 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+A &!1!30'g1g1,>&,6!5!0>g1, .0,5' ! *, !03!!03'+38!5' !+!," !0!1!'+3&!+!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,++ &,1.'3gg!+%3&," 138A{!3,+ g!+%3&,"138614+!03'+A (&)+#,(',-0'/#,(+#'-+,7 0'g1'+.!+316'3& HZ`+ .0,5' ! 5!08g,6!03'+38!5' !+!",03&!,*.0'1,+!36!!+ + &!g*!3 ",0,43,*!1,"*,03g'38>&,1.'3gg!+%3&,"138> g!+%3&,"138 4!3,!730!*!g81!0',41'*.0!'1',+? 6&!0!13&!0!'1g,6!03'+38!5' !+!",0,43,*!,"+!! ",0'+51'5!5!+g,+ 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+>+ g,6!03'+38!5' !+!",03&!,43,*!," !5'!H0!g3! ,*",03 4!3,1!0',410'1),"'1+ 1!0',41'*.0!'1',+A +!30'g'+.!+316'3& HZ`+ ",03&!,*.0'1,+," + .0,5' ! 5!08g,6!03'+38 !5' !+!",03&!,43,*!,"*,03g'38 4!3,!730!*!g81!0',41'*.0!'1',+A,03&!,43,*!1,"+!! ",0'+51'5! *!&+'g5!+g,+>&,1.'3g+ g!+%3&,"138>3&!!03'+38,"3&!!5' !+!'1g,6 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+A 0'g1'++,+H HZ`.0,5' ! 5!08g,6!03'+38!5' !+!",03&!,*.0'1,+," + "!*1) ,+3&! ,43,*!1,"*,03g'38+ +!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+ 4!3,,*'+,+,"1!0',41'+ '0!3+!11>1!0',41 0'1),"'1+ 5!081!0',41,01!0',41'*.0!'1',+A,03&!,43,*!," g!+%3&,"138>3&!!03'+38,"!5' !+!'1g,6 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+A ..g8'+%3&!%0!! 4.,+5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&3*,136!ggH'+",0*! .!+316'3& +,3 0!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+6,4g &,,1!3,0!!'5! 03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8A Q.,')++', 34 '!1," >>+ 6!0!,+ 43! '+&'%&H0!1,40!1!+%16'3& 1>&!g3&0!6,0)!01!7.!0'!+! '+ 3&!1!'+3!05!+,+1>+ 0!1,40!1",0.!+3*,+'3,0'+%+ 0!14!'+1!,"g'+'g !3!0',0,+A&!!*.&1'9! 3&3'*.g!*!+3,+,"+8+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03'+3!05!+,+0!/4'0!1,+1' !0,+,"3&!g,g,+3!73," ,78%!+14..g8>30'+'+%,"&!g3&0!.0,5' !01> ',+g!/4'.*!+3",0.!+3*,+'3,0'+%>,+1' !0,+10,4+ *'+3!++!,"!/4'.*!+3>,13>+ ,0%+'9,+,"1!05'! !g'5!08A5'g'g'38,"3&!1! ',+g0!1,40!1&1 30 ',+gg8!!+0!130'3! 3,0!16'3&'+&,1.'3g13&3.0,5' !'+3!+1'5!0!A&!!g'!5! 3&33&!5'g'g'38," 3&!1! ',+g0!1,40!11&,4g !!7.+ ! 3,"'g'33!1"! !g'5!08,"+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03'+3!05!+,+1 %g,gg8A 1.!'#,+1' !0,+",0 '13&33&!1! !5'!1*80!/4'0!&'%&!0,78%!+$,6,*.0! 6'3&,3&!0+,+H'+51'5! 0!1.'03,0814..,03 !5'!1A..0,.0'3!g4g,+1,",78%!++!! 11&,4g !* !33&!"'g'38g!5!g6&!+!7.+ '+% g'+'g41!," + ,3&!0+,+H'+51'5!0!1.'03,08 !5'!1A ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]],"ZiZ ,+", 403&!00!1!0&'1+!! ! ,43@ L !36!!+H !5'!,*.0'1,+114&1!36!!+ + ? L &!'*.3,"508'+%g!5!g1,".,1'5!.0!1140!.0,5' ! 83&!1! !5'!1,+!5,g5'+%g4+%'+(408'+.!+316'3&? L &!0'1)1,"!0,1,g%!+!0,++ 0'1),"30+1*'11',+3, 11! ,+&,'!,"0!1.'03,0814..,03 !5'!? L 3}+%0!/4'0!*!+31+ 1)'gg1'+ !.g,8'+%3&!1! !5'!1'+0!1,40!Hg'*'3! 1!+%116!gg1,+,13+ ,78%!+ 0!/4'0!*!+31"0,*3&!41!,"3&!1! !5'!1? L .!'#.,.4g,+114&1&'g 0!++ .0!%++36,*!+A Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 (&)+-(+7 .&&+2 /#'.&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+," 5161'+",0*! 8]1?GII@?GIJ@?GIK@?GIT@6&'&!+0,gg! 3,3g,"ZY^\.0'.+31QM '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& N>+ 8^16&'&!+0,gg! 3,3g," Z][^.0'.+31QM'+ '0!3 >'A!A+,+H HZ`.!+31N?GIU@Agg3&!1",03&! '0!3 6!0! .4g'1&! A,+!,"3&!30'g1!5g4+%3&! '0!3 '+g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+A,03&!30'g1!5g4+% 3&!'+ '0!3 >.0!%++36,*!++ &'g 0!+6!0!!'3&!0!7g4 ! ,03&!0!61+,1.!'#*!+,+,"3&!'0 '+g41',+'+*!3&, 1,00!14g311!,+1,"3&!30'g?GIU@A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31," ,*.0! 6'3&",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H +g81'1A Q,3gg30'g10!.,03! ,+gg,43,*!1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!% `0'g !g5!0'1)YAi_ M `^jYAhhJZAZ\N 1! ,+ 3"0,* Z>YYh.0'.+31'+\ 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N ,55 .!0ZYYY '{!0!+!@ ,4/ .!0ZYYY HJ0+)+ GFFF M `^jh]"!6!0 J[]*,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+Z *8 !0!1! *,03g'38 `0'g !g5!0'1)YAi` M `^jYA__JZAY\N 1! ,+ 3"0,* Z>Y^\.0'.+31'+\ 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N /,1 .!0ZYYY '{!0!+!@ .1, .!0ZYYY JR0+)+ GFFF M `^j`h"!6!0 JZ\*,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+[ *8 !0!1!

!3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,* Z>YY\.0'.+31'+\ 134 '!1AM+ ,*'9! ,4'-5 81M!+N '{!0!+!@ ,/'2- 81M!+N G8FS0+ ! 4!3,1!0',41 '*.0!'1',+\ .0,g8 !0!1!1&,1.'3g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]^,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1 '*.,03+3!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1 '*.,03+3!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1!+!#3 + &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ,+30,gg! N M `^j[A]i "!6!0JYA\^ *,0!N h *.,03+3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,* Z>YY\.0'.+31'+\ 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N 0'5. 81M!+N '{!0!+!@ /'40 81M!+N F8LL0+ M `^jZA]^ "!6!0JYAYi "!6!0N ! 4!3,1!0',41 '*.0!'1',+] .0,g8&1g'g! ,0+, '{!0!+!,+ Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 (&)+-(+7 .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+," 5161'+",0*! 8]1?GII@?GIJ@?GIK@?GIT@>6&'&!+0,gg! 3,3g,"ZY^\.0'.+31QM '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& N+ 8^16&'&!+0,gg! 3,3g," Z][^.0'.+31QM'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+31N?GIU@Agg3&!1",03&! '0!3 6!0! .4g'1&! A,+!,"3&!30'g1!5g4+%3&! '0!3 '+g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+A,03&!30'g1!5g4+% 3&!'+ '0!3 >.0!%++36,*!++ &'g 0!+6!0!!'3&!0!7g4 ! ,03&!0!61+,1.!'#*!+,+,"3&!'0 '+g41',+'+*!3&, 1,0'+3&!0!14g311!,+1?GIU@A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31," ,*.0! 6'3&",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H +g81'1A Q,3gg30'g10!.,03! ,+gg,43,*!1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!%, `0'g !g5!0'1)YA`i M `^jYAi\JZAZ^N 1! ,+ 3"0,* Z>\]].0'.+31'+] -2, .!0ZYYY '{!0!+!@ -50 .!0ZYYY R0+)+GFFF $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+[ *8&5!g'g!,0 +, '{!0!+!,+ *,03g'38 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]h,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA ,+%!13 40,+*,03g'38 35'gg!>'+g4 !1*'7,"&,1.'3g+ !+ ,"134 8MN,43,*!1 [A '(',#,-'27'(,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861*, !03!>6'3& R[@]]jA '#+-',,7'( ,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,84*!0,".!+31 ,!1+,3*!!33&!,.*g '+",0*,+1'9!A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05gA.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 ^A '(',#,-'27/+2,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861&'%&>6'3& R[@i^j>3&! '0!,+,"3&! !{!3'1+,3,+1'13!+3!36!!+3&!'+g4 ! 134 '!1A+!14%%!13! g0%!!+!#36&'g!,+!14%%!13! g0%!&0* M03! ,6+83&0!!NA '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7'(,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N M `^j]`"!6!0 J]]*,0!N `0'g !g5!0'1)YA_] M `^jYA^hJYA``N 1! ,+ 3"0,*hhi .0'.+31'+]134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N -+1 .!0ZYYY '{!0!+!@ ,0. .!0ZYYY KJ0+)+ GFFF M `^j`Z"!6!0 J["!6!0N ! 4!3,1!0',41 '*.0!'1',+\ .0,g8 !0!1!1 !3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*``i .0'.+31'+[134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,4'-4 81M! '+N '{!0!+!@ ,/'/4 81M! '+N G8GL0+ M `^j\AZh "!6!0JYAi\ *,0!N ! 4!3,1!0',41 '*.0!'1',+] .0,g8 !0!1!1&,1.'3g h *.,03+3 1! ,+ 3"0,*``h .0'.+31'+[134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '+,+1'13!+8^ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3," ,+

g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]_,"ZiZ +[Q '( &!0!'1+,1.!'#0!,**!+ ,+13,3&!'+'g.0!1140!3,!41! ",0>g!5'+%3,g,gg'+'g !'1',+H*)'+%+ .!+3H1.!'#"3,01A1! ,+g'+'g!7.!0'!+!,"3&!>3&!0!'114%%!1,+3,13036'3&.0!1140!,"^IZY* [> 303! 3,.!+3,*",03+ 6,0),"0!3&'+%>6'3&'[303! 3,&'!5!3&!30%!3,78%!+1340,+6&!+41'+% "!*1),0,0gH+1g*1)A,041!,"&!g*!3'+3!0"!1> ',+g'+",0*,++!",4+ '+0!!+3.4g',+1?HUI@A ,0'+"!,+.0!5!+,+.0!4,+10!g3! 3,3&!41!,"3&!1!0!1.'03,0814..,03 !5'!1>.g!1!0!"!03,&.3!0^,+ A !!g1,!1!0&+!! 1A ,(.+,7 ZA &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*Fg'+'gH0!H,"H1!5!0!H43!H0!1.'03,08H'+"!,+1H3,,gH)'3 [A &.1@FF,.!+6&,A,0%F,401!1Fg'+'gH*+%!*!+3H HZ`H%!+!0gH,+1' !0,+1 \A &.1@FF666A6&,A'+3F&!g3&H3,.'1F,78%!+X3b3KZ /#'(#,#(' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0

+&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+>6!14%%!13>03&!0 3&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8M,+ ',+g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

+.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,30!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+>>'+,*.0'1,+6'3& 13+ 0 ,78%!+3&!0.8>*8 !0!1!*,03g'38M '0!3 >g,6!03'+38!5' !+!N>.0,g8 !0!1!13&!+!! ",0 '+51'5!*!&+'g5!+g,+M '0!3 >*, !03!!03'+38!5' !+!N>*8 !0!1!&,1.'3gg!+%3&H,"H138M '0!3 >g,6!03'+38!5' !+!N>+ *8&5!g'g!,0+,'*.3,+ g!+%3&H,"H138M '0!3 >g,6!03'+38!5' !+!NA 1! ,+,5!0ggg'+'g!7.!0'!+!6'3&3&! !5'!+ '3141!*,+%0'gg8'gg.!+31>3&!61,"3&!,.'+',+3&3 !+!#310!g')!g83,14.!01! !+8.,3!+g&0*1A '-,'"+&, (&)+#,(',0#-"7

+3&! '0!3.,.4g,+,".!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`!7.!0'!+'+%43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!43 +,30!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+>",03&!,43,*!,"*,03g'38>3&!0!'1g,6H!03'+38!5' !+! 4!3,5!081!0',41 '*.0!'1',+A,03&!,43,*!,"+!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+>3&!0!'1*, !03!!03'+38!5' !+! 4!3, 1!0',41'*.0!'1',+A,03&!,43,*!1," + &,1.'3gg!+%3&H,"H138>3&!0!'1g,6!03'+38 !5' !+!> 4!3,5!08 1!0',41'*.0!'1',+A

+3&!'+ '0!3.,.4g,+,".!+316'3&+,+H HZ`>3&!0!6!0!134 '!1!5g4+%,3&&!g*!3+ "! *1)>,*.0! 6'3&13+ 0 ,78%!+3&!0.8>g0%!g86'3&5!08g,6!03'+38!5' !+! 4!3,!730!*!g81!0',41 '*.0!'1',+A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]i,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+",0.!+31&,1.'3g'9! ",0 HZ`6'3&43!&8.,7!*' 0!1.'03,08"'g40!+,30!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+>3&!.+!g+,3! 3&!g,6!03'+38,"!5' !+!",03&!'*.,03+3,43,*!1 ,"*,03g'38>433&!*, !03!!03'+38",00! 4,+'+3&!+!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+A&!.+!g'+,0.,03! '+ '0!3!5' !+!"0,*.!+316'3&,43 HZ`>43)+,6g! %! 3&!g0%!g85!08g,6!03'+38'+3&3!5' !+!A "((,#'!-0'/#,7 ,03&! '0!3,*.0'1,+,"6'3&&'%&H$,6+1g,78%!+>3&!+,3! 3&!5!08g,6!03'+38!5' !+!",03&! '*.,03+3,43,*!,"*,03g'38A&!g,6!03'+38'+3&!5'gg!!5' !+!3&3>6&!+,*.0! 6'3&&'%&H$,6+1g ,78%!+> !0!1!13&!0!/4'0!*!+3",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+g1,'+$4!+! 3&! !'1',+H*)'+%>+ 3&!.+!g"!g3 3&3*,0!!5' !+!610!/4'0! 3,*)!0!,**!+ ,+",03&'1,*.0'1,+A &!.+!g'+3!%03! 3&!5'gg!!5' !+!,+3&!0'1)3,&!g3&0!6,0)!01 4!3,'+"!,+30+1*'11',+6'3&3&!41!," A&!0!'1400!+3g8'+14}'!+3!5' !+!3,'+",0*0!,**!+ ,+1",03&!,43,*!,"&!g3&0!6,0)!030+1*'11',+A ,+", 403&!00!1!0&'1+!! ! ,43@ L &!,.*g&,'!,"'+3!0"!6&'g! !g'5!0'+%M&!g*!351"!*1)>!3N? L !36!!+H !5'!,*.0'1,+114&1!36!!+ + ? L &!'*.3,"508'+%g!5!g1,".,1'5!.0!1140!.0,5' ! 83&!1! !5'!1,+!5,g5'+%g4+%'+(408'+.!+316'3&? L &!0'1)1,"!0,1,g%!+!0,++ 0'1),"30+1*'11',+3,&!g3&0!6,0)!011! ,+&,'!,"0!1.'03,0814..,03 !5'!? L 3}+%0!/4'0!*!+31+ 1)'gg1'+ !.g,8'+%3&!1! !5'!1'+0!1,40!Hg'*'3! 1!+%116!gg1,+,13+ ,78%!+ 0!/4'0!*!+31"0,*3&!41!,"3&!1! !5'!1? L .!'#.,.4g,+114&1&'g 0!++ .0!%++36,*!+A (&)+#,('-0'/#,(+#'-+,7 +!30'g'+.!+316'3& HZ`+ ",03&!,*.0'1,+,"+ .0,5' ! 5!08g,6!03'+38 !5' !+!",03&!,43,*!,"*,03g'38 4!3,!730!*!g81!0',41'*.0!'1',+A,03&!,43,*!1,"+!! ",0'+51'5! *!&+'g5!+g,+>&,1.'3g+ g!+%3&,"138>3&!!03'+38,"3&!!5' !+!'1g,6 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+A ..g8'+%3&!%0!! 4.,+5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&3*,136!ggH'+",0*! .!+316'3& +,3 0!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+6,4g &,,1!3,0!!'5!03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8A Q.,')++', 34 '!1," >>+ 6!0!,+ 43! '+&'%&H0!1,40!1!+%16'3& 1>&!g3&0!6,0)!01!7.!0'!+! '+ 3&!1!'+3!05!+,+1>+ 0!1,40!1",0.!+3*,+'3,0'+%+ 0!14!'+1!,"g'+'g !3!0',0,+A&!!*.&1'9! 3&3'*.g!*!+3,+,"+8+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03'+3!05!+,+0!/4'0!1,+1' !0,+,"3&!g,g,+3!73," ,78%!+14..g8>30'+'+%,"&!g3&0!.0,5' !01> ',+g!/4'.*!+3",0.!+3*,+'3,0'+%>,+1' !0,+10,4+ *'+3!++!,"!/4'.*!+3> ,13>+ ,0%+'9,+,"1!05'! !g'5!08A5'g'g'38,"3&!1! ',+g0!1,40!1&1 30 ',+gg8!!+0!130'3! 3,0!16'3&'+&,1.'3g13&3.0,5' !'+3!+1'5!0!A&!!g'!5! 3&33&!5'g'g'38," 3&!1! ',+g0!1,40!11&,4g !!7.+ ! 3,"'g'33!1"! !g'5!08,"+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03'+3!05!+,+1 %g,gg8A ,(.+,'(-"+(',#+[(', Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 (&)+-(+7 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ]`,"ZiZ .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,"5161'+",0*! 83&!0!14g31,",+!30'g6&'&!+0,gg! _][ .0'.+31QM '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& N?GIT@>8\16&'&!+0,gg! 3,3g,"Zhi.!+31Q M !g*!351?'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+316'3&N?GIU@+ 8,+! ',+g30'g3&3!+0,gg! Z[\.!+31QM"!*1)51?'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+316'3&N?GIU@A&!30'g3&3'+",0*! 3&! '0!3 61.4g'1&! A,+!,"3&!30'g1!5g4+%3&! '0!3 '+g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+A,0 3&!30'g1!5g4+%3&!'+ '0!3 >.0!%++36,*!++ &'g 0!+6!0!!'3&!0!7g4 ! ,03&!0!61+,1.!'# *!+,+,"3&!'0'+g41',+'+*!3&, 1,00!14g311!,+1,"3&!30'g?GIU@A ,0.!+6'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,",*.0! 6'3&",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H+g81'1A Q,3gg30'g10!.,03! ,+gg,43,*!1A ,3!@",0HM '0!3 H HZ`.!+316'3& N>3&! !+,*'+3,0+4*!0,".!+3150'! 8,43,*!A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' !,+# !+! '+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,83"0,*,+!134 8>+4*!0,".!+31 ,!1 !3!% `0'g !g5!0'1)YAi_ M `^jYAh]JZAZiN 1! ,+ 3"0,*_\_ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,2- .!0ZYYY '{!0!+!@ ,41 .!0ZYYY HK0+)+ GFFF M `^jh`"!6!0 J\^*,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+Z *8 !0!1! *,03g'38 `0'g !g5!0'1)YAiZ M `^jYAh_JYA`iN 1! ,+ 3"0,*_\\ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N /,. .!0ZYYY '{!0!+!@ ..0 .!0ZYYY LS0+)+ GFFF M `^jZ\h "!6!0Ji"!6!0N ! 4!3,1!0',41 '*.0!'1',+[ .0,g8 !0!1!1 !3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*_\_ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,1'. 81M!+N '{!0!+!@ ,4'/ 81M!+N F8MR0+ M `^j\A^` "!6!0JZAh_ *,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+\ *8 !0!1! &,1.'3g h *.,03+3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*_\_ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N 2'4 81M!+N '{!0!+!@ 2'0 81M!+N F8FS0+ M `^j[A[\ "!6!0J[AY_ *,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+] *8&5!g'g!,0 +, '{!0!+!,+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^Y,"ZiZ +,3*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' !,+# !+! '+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' !,+# !+! '+3!05g3&3'+g4 !1!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 (&)+-(+7 .&&+2 +!!+0,gg! 3,3g,"Z[_\.0'.+31'+3,> + 0*1?GIT@>43 ' +,3 '0!3g8,*.0! 6'3& + 1,3&!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,"51 61'+",0*! 8+'+ '0!3,*.0'1,+," _`\.0'.+31M '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& NA&!",03&! '0!3 '1.4g'1&! + ' +,3 '+g4 !&'g 0!+,0.0!%++36,*!+A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,"51 ",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H+g81'1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!%, `0'g !g5!0'1)YA`^ M `^jYA^[JZA_ZN 1! ,+ 3"0,*_`\ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,55 .!0ZYYY '{!0!+!@ ,12 .!0ZYYY M0+)+GFFF M `^j`Y"!6!0 JZ\\*,0!N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+[ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,",+ *,03g'38 `0'g !g5!0'1)YAh` M `^jYA]\JZAY`N 1! ,+ 3"0,*_`Z .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N /,, .!0ZYYY '{!0!+!@ -5/ .!0ZYYY GHL0+)+ GFFF M `^j[\] "!6!0J\_*,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+\ *8 !0!1! !3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*_`Z .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,5'. 81M!+N '{!0!+!@ ,4'/ 81M!+N G8RL0+ M `^j^A]\ "!6!0J[AY` *,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+] *8 !0!1! &,1.'3g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*_`Z ,+'0 81M!+N 2'0 81M!+N $ 4!3,5!08 1!0',41 *8 !0!1! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^Z,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA ,03&'1,43,*!>*,03g'38'13\Y [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>' ! ,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' !,+# !+! '+3!05g3&3'+g4 !1*, !03!!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' !,+# !+! '+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3!+!#3+ &0*A ^A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>' !,+# !+! '+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3!+!#3+ &0*>A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 h *.,03+3 .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N '{!0!+!@ G8FH0+ M `^j\A`_ "!6!0JZA`\ *,0!N '*.0!'1',+^ Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 !g*!3 (&)+-(+7 .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,"5161'+",0*! 83&!0!14g31,",+!30'g6&'&!+0,gg! _][ .0'.+31QM '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& N?GIT@>8\16&'&!+0,gg! 3,3g,"Zhi.!+31Q M&!g*!351?'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+316'3&N?GIU@+ 8,+! ',+g30'g3&3!+0,gg! Z[\.!+31QM"!*1)51?'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+316'3&N?GIU@A&!30'g3&3'+",0*! 3&! '0!3 61.4g'1&! A,+!,"3&!30'g1!5g4+%3&! '0!3 '+g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+A,0 3&!30'g1!5g4+%3&!'+ '0!3 >.0!%++36,*!++ &'g 0!+6!0!!'3&!0!7g4 ! ,03&!0!61+,1.!'# *!+,+,"3&!'0'+g41',+'+*!3&, 1,00!14g311!,+1,"3&!30'g?GIU@A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,",*.0! 6'3&",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H+g81'1A Q,3gg30'g10!.,03! ,+gg,43,*!1A ,3!@",0HM '0!3 H HZ`.!+316'3& N>3&! !+,*'+3,0+4*!0,".!+3150'! 8,43,*!A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !g*!3 +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!% `0'g !g5!0'1)YA[\ M `^jYAZJYA^^N 1! ,+ 3"0,*Zhi .0'.+31'+\134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N -0+ .!0ZYYY '{!0!+!@ 05 .!0ZYYY GMH0+)+ GFFF M `^j[[^ "!6!0JZZ[ "!6!0N %3$ 4!3,1!0',41 '+ '0!3+!11+ 5!081!0',41 '*.0!'1',+Z !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,"&!g*!3 ,+*,03g'38 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^[,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !g*!3 +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA #,%(#,7'(,+#(.,8+!30'g13,..! !0g'!03&+1&! 4g! >.,3!+g",0,5!0!1*+%!+!#31A '(',#,-'27 '(,+#(.,8 '#+-',,7,+#(.,8+!,"3&0!!161'+.!+316'3&&!*3,g,%'*g'%++'!1A &)+#,#('7/+2 ,+#(.,84*!0,".!+31'1"0g!113&+6,4g !0!/4'0! 3,*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!Mc[^jNA.Q#[('#,7 '(,+#(.,8 [A '(',#,-'27'(,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861&'%&>6'3& R[@h]jA '#+-',,7,+#(.,8 +!,"3&0!!1'+.!+316'3&&!*3,g,%'*g'%++'!1A &)+#,#('7/+2,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g3&3 '+g4 !1'*.,03+3!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' !,+# !+! '+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3!+!#31+ &0*1A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 `0'g !g5!0'1)YA]^ M `^jYAZ^JZA\]N 1! ,+ 3"0,*Zhi .0'.+31'+\134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,+- .!0ZYYY '{!0!+!@ /4 .!0ZYYY KR0+)+ GFFF M `^ji_"!6!0 J\^*,0!N %3$ 4!3,1!0',41 '+ '0!3+!11+ 5!081!0',41 '*.0!'1',+[ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,"&!g*!3 ,+ !3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*iZ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,/ 81M! '+N '{!0!+!@ ,/'0 81M! '+N F8K&(+ M `^j\A_^ "!6!0J]A_^ *,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+\ !g*!3*8&5! g'g!,0+, '{!0!+!,+ &,1.'3g h *.,03+3 ,134 '!16!0!",4+ 3&3g,,)! 3 Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 !*1) (&)+-(+7 .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,"5161'+",0*! 83&!0!14g31,",+!30'g6&'&!+0,gg! _][ .0'.+31QM '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& N?GIT@>8\16&'&!+0,gg! 3,3g,"Zhi.!+31Q M&!g*!351?'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+316'3&N?GIU@+ 8,+! ',+g30'g3&3!+0,gg! Z[\.!+31QM"!*1)51?'+ '0!3 >'A!A+,+H .!+316'3&N?GIU@A&!30'g3&3'+",0*! 3&! '0!3 61.4g'1&! A,+!,"3&!30'g1!5g4+%3&! '0!3 '+g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+A,0 3&!30'g1!5g4+%3&!'+ '0!3 >.0!%++36,*!++ &'g 0!+6!0!!'3&!0!7g4 ! ,03&!0!61+,1.!'# *!+,+,"3&!'0'+g41',+'+*!3&, 1,00!14g311!,+1,"3&!30'g?GIU@A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,",*.0! 6'3&",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H+g81'1A Q,3gg30'g10!.,03! ,+gg,43,*!1A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^\,"ZiZ ,3!@",0HM '0!3 H HZ`.!+316'3& N>3&! !+,*'+3,0+4*!0,".!+3150'! 8,43,*!A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !*1) +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!g!5!g1NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 !3!% `0'g !g5!0'1)YA_Z M `^jYA\iJZA\[N 1! ,+ 3"0,*Z[\ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N -20 .!0ZYYY '{!0!+!@ -+2 .!0ZYYY SR0+)+ GFFF M `^jZi\ "!6!0J`]*,0!N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+Z !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,""!*1) ,+*,03g'38 `0'g !g5!0'1)YAih M `^jYA^]JZA\_N 1! ,+ 3"0,*Z[\ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N .2. .!0ZYYY '{!0!+!@ ..5 .!0ZYYY KK0+)+ GFFF M `^jZiZ "!6!0JZ]^ *,0!N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+[ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,""!*1) ,+ !3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*iZ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,4 81M! '+N '{!0!+!@ ,/ 81M! '+N H0+ M `^jZ_A^ "!6!0JZ\A^ *,0!N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+\ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,""!*1) ,+&,1.'3g h *.,03+3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*iZ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N 2 81M! '+N '{!0!+!@ 2 81M! '+N F0+ M `^jiAi` "!6!0JiAi` *,0!N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+] !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,""!*1) ,+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^],"ZiZ +[Q '( &!0!'1+,1.!'#0!,**!+ ,+",03&!'+'g1!+%13,!41! ",0+,+H'+51'5!5!+g,+>6'3&g,g!7.!0'!+!+ .!+3H1.!'#"3,01'+",0*'+% !'1',+1+ *+4"340!0'+1304,+1A1! ,+g'+'g!7.!0'!+!,"3&!>3&!0!'1 14%%!1,+3,13036'3&+!7.'03,08.,1'5!'068.0!1140!,"^IZY* [>+'+1.'03,08.,1'5!'068.0!1140!3, &'!5! g5,g4*!,"Sh*gF)%>30,+,",3&1!+%13,.!+3,*",03+ 6,0),"0!3&'+%>+ 30,+,"'[3, &'!5!3&!30%!3,78%!+1340,+6&!+41'+%"!*1),0,0gH+1g*1)A,041!,"&!g*!3'+3!0"!1> ',+g '+",0*,++!",4+ '+0!!+3.4g',+1?GIL@A ,0'+"!,+.0!5!+,+.0!4,+10!g3! 3,3&!41!,"3&!1!0!1.'03,0814..,03 !5'!1>.g!1!0!"!03,&.3!0^,+ A !!g1,!1!0&+!! 1A ,(.+,7 ZA &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*Fg'+'gH0!H,"H1!5!0!H43!H0!1.'03,08H'+"!,+1H3,,gH)'3 [A &.1@FF,.!+6&,A,0%F,401!1Fg'+'gH*+%!*!+3H HZ`H%!+!0gH,+1' !0,+1 \A &.1@FF666A6&,A'+3F&!g3&H3,.'1F,78%!+X3b3KZ /#'(#,#(' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0

+&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+>6!14%%!13+,+H'+51'5! 5!+g,+>03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8M,+ ',+g0!,**!+ ,+NA ""(,'(--(&%+(&&'_('+!+#'!()_&S#'-+(+ 40"-"+"S&-(+&,%4!#/'-"S#&#- -6""(#-0'#'-+,"(.S!.#2S#'##'1)+#'4/#S#S#-24')_'-(&(+-6 ""(,'(--(&%+(&&'_('+!+#'! /+,.,/+,., .-(-".'+-#'-2(-"-6S#'##', ,"(.S"((,('-",#,((',#+_(',,.",/#S#S#-2(/#,'-",.))S2((12!'4-"#+)+,('S(&(+-' 1)+#'4')_'-;,)#(',#+_(',?,.",S.,-+()"(#-"-,(&)_'-,1)+#'0#-": &,%,4'',S #,(&(+--"-,(&)_'-,1)+#'0#-" @6 #/'-"S#%S2,#&#S+#+_('('-4-"S--(1-'-"#,+(&&'_('-(-")#-+#!+'!?,)#--" ,'(+'(&#3-+#S-@40"#S&)",#3#'!-"'(+&(++,+"#'-"#,)().S_('6 !6

+.!+316'3&+,+H HZ`>"!*1) .0,g80! 4!1*,03g'38M'+ '0!3 >*, !03!!03'+38N+ +!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+6&!+,*.0! 3,13+ 0 ,78%!+3&!0.8A1! ,+,5!0ggg'+'g!7.!0'!+! 6'3&3&! !5'!+ '3141!*,+%0'gg8'gg.!+31>3&!61,"3&!,.'+',+3&3!+!#310!g')!g83,14.!01! !+8 .,3!+g&0*1A '-,'"+&, (&)+#,(',0#-"7 ,30'g1!+0,gg'+%.!+316'3& HZ`0!5'gg!A +3&!'+ '0!3.,.4g,+,"&,1.'3g'9! .!+316'3&+,3 4!3, HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+>*, !03!!03'+38!5' !+!M 4!3,1!0',41'+ '0!3+!11N14%%!131 3&3"!*1) .0,g80! 4!1*,03g'38,*.0! 6'3&>+ *, !03!H!03'+38!5' !+!M 4!3,1!0',41 '+,+1'13!+8N14%%!1313&3 .0,g80! 4!13&!+!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+A!08g,6H!03'+38!5' !+! M 4!3,1!0',41'+,+1'13!+8>1!0',41'*.0!'1',+>+ 1!0',41'+ '0!3+!11N14%%!131'*.3," ,+&,1.'3g+ g!+%3&,"138'14+!03'+ (&)+#,(',-0'/#,(+#'-+,7 0'g1'+.!+316'3& HZ`+ .0,5' ! 5!08g,6!03'+38!5' !+!",03&!,*.0'1,+!36!!+&!g*!3 + ",0,43,*!1,"*,03g'38>&,1.'3gg!+%3&,"138> g!+%3&,"138 4!3,!730!*!g81!0',41'*.0!'1',+? +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^^,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+",0.!+31&,1.'3g'9! ",0 HZ`6'3&43!&8.,7!*' 0!1.'03,08"'g40!+ +,30!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+>3&!.+!g!*.&1'9! 3&!*, !03!!03'+38,"!5' !+!"0,* '+ '0!3,*.0'1,+1'+.!+316'3&,43 HZ`",03&!'*.,03+3,43,*!1,"*,03g'38+ +!! ",0'+51'5!*!&+'g 5!+g,+A &!'+3!%03! 3&!5'gg!!5' !+!,+3&!0'1)3,&!g3&0!6,0)!01 4!3,'+"!,+30+1*'11',+6'3&3&!41!,"+,+H '+51'5!5!+g,+A&!0!'1400!+3g8'+14}'!+3!5' !+!3,'+",0*0!,**!+ ,+1",03&!,43,*!,"&!g3&0!6,0)!0 30+1*'11',+A &!&,1!+,33,*)!0!,**!+ ,+1*,+%+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03 !5'!1!41!,"3&!5!08g,6,0g,6 !03'+38,"!5' !+!+ 50'g!,+3!734g"3,01,",78%!+14..g8>13{30'+'+%>+ .!+3*,+'3,0'+%3&36,4g 6!'%& *,0!&!5'g8'+4g'9,+ !'1',+1>,*.0! 6'3&!5' !+!,"g'+'g!{!5!+!11A ,+", 403&!00!1!0&'1+!! ! ,43@ L &!,.*g&,'!,"'+3!0"!6&'g! !g'5!0'+%M&!g*!351"!*1)>!3N? L !36!!+H !5'!,*.0'1,+114&1!36!!+ + ? L &!'*.3,"508'+%g!5!g1,".,1'5!.0!1140!.0,5' ! 83&!1! !5'!1,+!5,g5'+%g4+%'+(408'+.!+316'3&? L &!0'1)1,"!0,1,g%!+!0,++ 0'1),"30+1*'11',+3,&!g3&0!6,0)!011! ,+&,'!,"0!1.'03,0814..,03 !5'!? L 3}+%0!/4'0!*!+31+ 1)'gg1'+ !.g,8'+%3&!1! !5'!1'+0!1,40!Hg'*'3! 1!+%116!gg1,+,13+ ,78%!+ 0!/4'0!*!+31"0,*3&!41!,"3&!1! !5'!1? L .!'#.,.4g,+114&1&'g 0!++ .0!%++36,*!+A 6&!0!13&!0!'1g,6!03'+38!5' !+!",0,43,*!,"+!! ",0'+51'5!5!+g,+ 4!3,5!081!0',41'*.0!'1',+>+ g,6!03'+38!5' !+!",03&!,43,*!," !5'!H0!g3! ,*",03 4!3,1!0',410'1),"'1+ 1!0',41'*.0!'1',+A 0'g1'+.!+316'3&+,+H HZ`.0,5' ! 5!08g,6!03'+38!5' !+!",03&!,*.0'1,+!36!!+"!*1) + ",03&!,43,*!1,"*,03g'38+ +!! ",0'+51'5!5!+g,+ 4!3,1!0',41'+ '0!3+!11>1!0',410'1)," '1+ 1!0',41+ 5!081!0',41'*.0!'1',+A,03&!,43,*!," g!+%3&,"138>3&!!03'+38,"!5' !+!'1g,6 4!3, 5!081!0',41'*.0!'1',+A 0'g1'+.!+316'3&+,+H HZ`.0,5' ! g,6!03'+38!5' !+!",03&!,*.0'1,+!36!!+&!g*!3 + "!*1) ",03&!,43,*!1,"*,03g'38>+!! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,++ &,1.'3gg!+%3&,"138 4!3, 5!081!0',41'*.0!'1',+A ..g8'+%3&!%0!! 4.,+5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&3*,136!ggH'+",0*! .!+316'3& +,3 0!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+6,4g &,,1!3,0!!'5! 03&!03&+13+ 0 ,78%!+3&!0.8A Q.,')++', 34 '!1," >>+ 6!0!,+ 43! '+&'%&H0!1,40!1!+%16'3& 1>&!g3&0!6,0)!01!7.!0'!+! '+ 3&!1!'+3!05!+,+1>+ 0!1,40!1",0.!+3*,+'3,0'+%+ 0!14!'+1!,"g'+'g !3!0',0,+A&!!*.&1'9! 3&3'*.g!*!+3,+,"+8+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03'+3!05!+,+0!/4'0!1,+1' !0,+,"3&!g,g,+3!73," ,78%!+14..g8>30'+'+%,"&!g3&0!.0,5' !01> ',+g!/4'.*!+3",0.!+3*,+'3,0'+%>,+1' !0,+10,4+ *'+3!++!,"!/4'.*!+3>,13>+ ,0%+'9,+,"1!05'! !g'5!08A5'g'g'38,"3&!1! ',+g0!1,40!1&1 30 ',+gg8!!+0!130'3! 3,0!16'3&'+&,1.'3g13&3.0,5' !'+3!+1'5!0!A&!!g'!5! 3&33&!5'g'g'38," 3&!1! ',+g0!1,40!11&,4g !!7.+ ! 3,"'g'33!1"! !g'5!08,"+,+H'+51'5!0!1.'03,0814..,03'+3!05!+,+1 %g,gg8A ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^h,"ZiZ Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 !g*!3 (&)+-(+7 .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+",0 !g*!3 51 61'+",0*! 83&!0!14g31,",+!30'g6&'&!+0,gg! ZZY.!+31M '0!3 >'A!A HZ`.!+316'3& N?GIL@A&!30'g61.4g'1&! + ' +,3'+g4 !&'g 0!+ ,0.0!%++36,*!+A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31," !g*!3 51 ",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H+g81'1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !g*!3 +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!%, 3hY 81 `0'g !g5!0'1)ZAZ M `^jYA^^J[A[N 1! ,+ 3"0,*ZZY .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N -.4 .!0ZYYY '{!0!+!@ -4+ .!0ZYYY HJ&(+)+GFFF M `^jZYh "!6!0J[i\ *,0!N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+[ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,"&!g*!3 ,+*,03g'38 `0'g !g5!0'1)YA^] M `^jYA\[JYAi`N 1! ,+ 3"0,*ZZY .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N 0+2 .!0ZYYY '{!0!+!@ -10 .!0ZYYY HIJ0+)+ GFFF M `^j\]h "!6!0J^h"!6!0 N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+\ !g*!3 *8 !0!1! !3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*ZZY .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N -- 81M! '+N '{!0!+!@ -, 81M! '+N G0+ M `^j`A[ "!6!0J_A[*,0! N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+] !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,"&!g*!3 ,+&,1.'3g h *.,03+3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*ZZY .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,+ 81M! '+N '{!0!+!@ 2 81M! '+N G0+ M `^jhA[ "!6!0J_A\*,0! N %3$ 4!3,!730!*!g8 1!0',41 '*.0!'1',+^ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,"&!g*!3 ,+ #(3! ! ,6!0!!01! ,+ 3"0,*ZZY ,'5 .,'+31M!+N .'1 .,'+31M!+N $ 4!3,1!0',41 0'1),"'1+ !g*!3 *8 '+0!1! !5'!H0!g3! '1,*",03 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^_,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !g*!3 +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA ,03&'1,43,*!>*,03g'38'13hY [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 !'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,83"0,*,+!134 8>g0%!+ '*.g41'g! !{!3>+4*!0,".!+31 ,!1+,3*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ^A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7D1-+&?,+#(.,83"0,*,+!134 8>6' ! ,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1'*.,03+3g0%!!+!#3+ &0*M03! ,6+83&0!!NA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 hA #,%(#,7,+#(.,8,13&,,43,*!11!11*!+3>*4g.g!*!.,'+31,gg!3! 43+,30!.,03! A '(',#,-'27'( ,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7,+#(.,83"0,*,+!134 8>+4*!0,".!+31'1"0g!113&+6,4g ! 0!/4'0! 3,*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!Mc[YjNA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 h *.,03+3 .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N '{!0!+!@ G8M"#!"+ M `^jZA] &'%&!0J[A^ &'%&!0N 1!0',41 '*.0!'1',+h Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 !*1) (&)+-(+7 .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,""!*1) 5161'+",0*! 8ZZ13&3!+0,gg! Z[^] .0'.+31QM'+ '0!3 >'A!A+,+ .!+316'3&N?GIU@Agg16!0!.4g'1&! + 30'g1!'3&!0 !7.g''3g8!7g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+,0 ' +,3*!+,+3&!*'+3&!'0*!3&, 1,00!14g311!,+1A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,""!*1) 51",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&!*!3H+g81'1A Q,3gg30'g10!.,03! ,+gg,43,*!1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !*1) +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!% `0'g !g5!0'1)YAi\ M `^jYA_ZJYA`hN 1! ,+ 3"0,* Z>[^].0'.+31'+ZZ 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N ./1 .!0ZYYY '{!0!+!@ -55 .!0ZYYY KM0+)+ GFFF M `^jZYZ "!6!0JZ]"!6!0 N ! 4!3,1!0',41 '+ '0!3+!11Z !*1) .0,g8 !0!1!1*,03g'38 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^i,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !*1) +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7,+#(.,8.,.4g,+1'+g4 !'**4+,,*.0,*'1! >13!*!gg,01,g' ,0%+ 30+1.g+3>1!5!0!3&,0'304*>*'7! ,**4+'38H/4'0! .+!4*,+'+ .!+31A &)+#,#('7'(,+#(.,8ZA]j '1,+1' !0! +'*.,03+30! 4,+'+*,03g'38A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A '(',#,-'27,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861&'%&>6'3& R[@^_jA '#+-',,7'(,+#(.,8 .,.4g,+1'+g4 !'**4+,,*.0,*'1! >13!*!gg,01,g' ,0%+30+1.g+3>*'7! ,**4+'38H/4'0! .+!4*,+' + .!+31A &)+#,#('7'(,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861&'%&>6'3& R[@^^jA '#+-',,7'(,+#(.,8

&)+#,#('7,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861&'%&>6'3& R[@_^jA '#+-',,7'(,+#(.,8

&)+#,#('7,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g3&3'+g4 !1!+!#3+ &0*A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 `0'g !g5!0'1)YA_] M `^jYAh]JYAihN 1! ,+ 3"0,* Z>Zhh.0'.+31'+ZY 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N /,4 .!0ZYYY '{!0!+!@ .+5 .!0ZYYY GFS0+)+ GFFF M `^jZ^Y "!6!0J^i"!6!0 N ! 4!3,1!0',41 '+,+1'13!+8[ !*1) .0,g8 !0!1!1 !3 `0'g ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*i[` .0'.+31'+h134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N -+'0, 81M! '+N '{!0!+!@ ,1'2. 81M! '+N H8FH0+ M `^j]A\` "!6!0JYA\^ *,0!N $ 4!3,1!0',41 '+,+1'13!+8+ 1!0',41 '*.0!'1',+\ !*1) *8 !0!1!&,1.'3g h *.,03+3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,* Z>Z^[.0'.+31'+ZY 134 '!1AM+ ,*'9! ,+30,gg! N 2'/. 81M! '+N '{!0!+!@ 1'50 81M! '+N G8RG0+ M `^j\A[Z "!6!0JYAY\ "!6!0N $ 4!3,1!0',41 '+,+1'13!+8+ 1!0',41 '*.0!'1',+] !*1) *8 !0!1! Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&+ 6&, ,+,3+!! !*!0%!+3'+34,+

'-+/'[('7 !*1) (&)+-(+7 .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,""!*1) 51 61'+",0*! 8\13&3!+0,gg! \Zh .0'.+31QM'+ '0!3 >'A!A+,+ .!+316'3&N?GIU@Agg30'g16!0!.4g'1&! + !'3&!0!7.g''3g8 !7g4 ! .0!%++36,*!++ &'g 0!+,0 ' +,3*!+,+3&!'0'+g41',+'+3&!*!3&, 1+ 0!14g311!,+A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,""!*1) ,*.0! 6'3& ",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&! *!3H+g81'1A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ^`,"ZiZ Q,3gg30'g10!.,03! gg,43,*!1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

'-+/'[(' !*1) +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA '(',#,-'27'(,+#(.,8&!*%+'34 !,"131g&!3!0,%!+!'3861*, !03!g8&'%&>6'3& R[@^ZjA '#+-',,7 ,+#(.,8'{!0!+!1!36!!+3&!.,.4g,+,"'+3!0!13+ 3&,1!134 '! M,+!,"36,1ZYYj'+'+3!01gg4+% '1!1! .!+31>3&!,3&!0ZYYj6'3&,**4+'38H/4'0! .+!4*,+'NA &)+#,#('7/+2,+#(.,84*!0,".!+31'1"0g!11 3&+6,4g !0!/4'0! 3,*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A #,%(#,7,+#(.,86,,"3&0!!30'g1&5!4+g!01!/4!+!%!+!0,++ ,+!g*!+3,"gg,,+ 40'+% 0+ ,*'9,+.0,!11M,+!'10!1!0&13036'3&'+,*.g!3! 3NA '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7,+#(.,8 '{!0!+!1!36!!+3&!.,.4g,+,"'+3!0!13+ 3&,1!134 '! M,+!,"3&0!!1ZYYj'+'+3!01gg4+% '1!1! .!+31>,+!0!.,031ZYYj6'3&,**4+'38H/4'0! .+!4*,+'>+ 3&'0 0!.,031*'7! 43!0!1.'03,08"'g40!+ ,**4+'38H/4'0! .+!4*,+'NA &)+#,#('7,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g,+3'+1'*.,03+3!+!#3+ &0*A .Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8' !,+# !+!'+3!05g13&3'+g4 ! !+!#3+ &0*A3"0,*,+!134 8A.Q#[('#,7'(,+#(.,8 !3!% `0'g !g5!0'1)ZAi\ M `^jZAZ^J[Ai`N 1! ,+ 3"0,*[ih .0'.+31'+[134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,01 .!0ZYYY '{!0!+!@ -51 .!0ZYYY GIF&(+)+ GFFF M `^j[]*,0! J[`_*,0!N %3$ 4!3,1!0',41 '+ '0!3+!11+ 5!081!0',41 '*.0!'1',+Z !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,""!*1) ,+*,03g'38 `0'g !g5!0'1)ZA[[ M `^jYA`]JZA^`N 1! ,+ 3"0,*\Zh .0'.+31'+\134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N .4/ .!0ZYYY '{!0!+!@ /// .!0ZYYY SF&(+)+GFFF M `^j[["!6!0 J[Z^*,0!N %3$ 4!3,1!0',41 0'1),"'1> 1!0',41 '*.0!'1',+>+ 1!0',41 '+ '0!3+!11[ !0!5!084+!03'+," 3&!'*.3,""!*1) ,+ !3 `0'g ,6!0!!0 `^j ,134 '!16!0!",4+ 3&3g,,)! 3&,1.'3g h *.,03+3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*[Zh .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N ,-'5 81M! '+N '{!0!+!@ ,.'.0 81M! '+N F8KK&(+ M `^j\AZh "!6!0J]A[h *,0!N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+\ !*1) *8&5! g'g!,0+, '{!0!+!,+

Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&+ +,3+!! '+%!*!0%!+3'+34,+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N hY,"ZiZ

'-+/'[('7 !g*!3 (&)+-(+7 !*1) .&&+2 &!*!3H+g81'1",03&!,*.0'1,+,"&!g*!3 51"!*1) 61'+",0*! 8,+!30'g 3&3!+0,gg! i\ .0'.+31M'+ '0!3 >'A!A+,+ .!+316'3&N?GIU@A&!30'g61.4g'1&! + ' +,3'+g4 ! .0!%++36,*!+,0&'g 0!+A ,0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`>3&!4**08,"'+ '+%13g!1&,613&!0!g5!+ 1,g43! !{!31,"&!g*!3 ,*.0! 6'3&"!*1) ",03&!,43,*!1,"'+3!0!13>6'3&!03'+380+%1>'+",0*! 83&! *!3H+g81'1A .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ !*1)

'-+/'[(' !g*!3 +-#'-2( -"/#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA ,03g'383`Y ",03&'1,43,*!AZ8!0 3+,341! 1! ,+,+1!+141"0,*3&!+ %0,4.1A [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,84*!0,".!+31'1"0g!113&+6,4g !0!/4'0! 3,*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!McZYjNA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,84*!0,".!+31'1"0g!113&+6,4g !0!/4'0! 3,*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!McZYjNA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 ]A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,84*!0,".!+31'1"0g!113&+6,4g !0!/4'0! 3,*!!33&!,.*g'+",0*,+1'9!McZYjNA.Q#[('#,7'(,+#(.,8 !3!%, `0'g !g5!0'1)YAh M `^jYA\_JYA``N 1! ,+ 3"0,*i\ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N 04/ .!0ZYYY '{!0!+!@ ..5 .!0ZYYY HHR0+)+ GFFF M `^j\^^ "!6!0Jh"!6!0N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+[ !g*!3 *8 !0!1!*,03g'38 `0'g !g5!0'1)YA\ M `^jYAZ^JYA^iN 1! ,+ 3"0,*i\ .0'.+31'+Z134 '!1A 4,0 .!0ZYYY '{!0!+!@ ,50 .!0ZYYY JIF0+)+ GFFF M `^j^[\ "!6!0J[^i "!6!0N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+\ !g*!3 *8 !0!1! !3 ,6!0!!0 1! ,+ 3"0,*i\ .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N 1'5 81M! '+N '{!0!+!@ /'1 81M! '+N K8G0+ M `^j`A\i "!6!0JYAi[ "!6!0N $ 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+] !g*!3 *8 !0!1!&,1.'3g `^j ,134 '!16!0!",4+ 3&3g,,)! 3 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N hZ,"ZiZ

&)Q&'-[('-((Q, #[('Q.[('Q&(.Q,'#&)Q&'-[('-((Q,(+"Q-"0(+%+,7 HZ`!11!+g14..g'!1",0!1+%3,,gM HN11'131%,5!0+*!+31>.03+!01>+ ,3&!013)!&,g !013,",0!13 3&!+!!11085,g4*!,".!01,+g.0,3!5!!/4'.*!+3> '%+,13!13!/4'.*!+3>,+14*g!*! 'g14..g'!1>',*! 'g !/4'.*!+3",01!*+%!*!+3>+ !11!+g 04%1",014..,05!0!+ 30!3*!+3," HZ`A g'+'g0!",01!5!0!43!0!1.'03,08'+"!,+3,,g)'3@ HZ` .3,+.0,5' !1g%,0'3&*1+ .0g3,,g1",0 g'+''+16,0)'+%'+43!0!&,1.'3g1*+%'+% 4g3+ .! '30'.!+316'3&43!0!1.'03,08'+"!,+>'+g4 '+%1!5!0! .+!4*,+'>43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!>1!.1'1+ 1!.1&,)A&'1'+g4 !1'+",0*,+,+10!!+'+%>3!1+%>*,+'3,0'+% + 30!3*!+31A .!+6&,A,0%g'+'g*+%!*!+3,401!1!0'!1&,131"4gg,401!1!0'!1,+ HZ`6&'&,5!01&,g'1.3&68," 0!",0.!+3>"0,*10!!+'+%+ 30'%!3,0!&'g'3,+>3!1+%+ 30!3*!+31+ .gg'5!0!A 0',0'38*! 'g !5'!g'13",03&! HZ`0!1.,+1!+ 11,'3! 3!&+'g1.!'#,+1 !10'!13&!3!&+'g+ .!0",0*+!&03!0'11,"*! 'g !5'!141! 3,*+%!.!+316'3& HZ`>+ g1,'+g4 !10!g3! 13+ 0 1",0 !11,0'!1+ ,+14*g!1A 3'1'+3!+ ! ",0.,g'8H*)!01+ .g++'+%,}!01'+*'+'130'!1,"&!g3&>.0,40!*!+3+ 0!%4g3,08%!+'!1>'+3!0%,5!0+*!+3g+ '+3!0+,+g%!+'!116!gg13&!*! 'g !5'!'+ 41308A,0*,0!'+",0*,+1!! 6!1'3!,+ !g3&.0, 431+ .,g'813+ 0 1A

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

'"#S+'4S(0+S/S()S-.)+,,.+?PHU& H@#,-+!-4'S(0+-+!-() #,)+&#]?L6GK<L6IF@6#S/(S.&, ,"(.S)--(#,,,/+#-2WI<T& :%!#'-",()((++,)#+-(+2,2,-&(&)S#'4'K<U& :%!0#-" ]+)+,+/(&)S#'?GJI@6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h[,"ZiZ

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

')['-,0#-"&(+-=,/+@H<#HNGKFA5'.+(&.,.Q+Q(%2('['.(.,#'.,#(' ,"(.Q'(-+(.['Q2.,8 ) -+#S(.'-"--"#,,-+-!2#&)+(/,.+/#/S#'.S-)_'-,0#-"&(+-;,/+?H:#HPGKF@0#-"(.-.,#'! ,#!'#'-0%',,?GKH@4.-+,.S-,(+'-S+!+-+#S(.'-"-.,('.+(&.,.S+S(%0#-""#!",-+-!20, '(-,,(#-0#-",.+/#/S'-0"'(&)+0#-"S#!"-,_(',-+-!20#-"(.-'.+(&.,.S+S(%?GKI@6

'-+&#]'-(+('_'.(.,'.+(&.,.S+S(%&2,_SS(',#+#')_'-,0#-"4(-".S-,'"#S+'4#'+-#' ,#-._(',W/'_S-(+2,,2'"+('2,)#-,_('4,."-"-_S/(S.&S#&#-_('''(-+S#S2"#/5(+++-(+2 "2)(1&#(+"2)+)'#6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h\,"ZiZ /(##,(''['!-")['-+(&-"/'[Q-(+50"#"+,.Q-,#'Q(,,(5-Q-,#,'#'+,+#,% (#'[('("Q-"+0(+%+,8 ) G6 ,#';S#'-"-+,(+#+02,._('#'!'S&)'(-+"S-.0"'#,(''_('#,+*.#+?(+1&)S4-+',+-( -+',)(+-/'_S-(+@6 H6 '.S"2)+#' _(',"(.S/(#'/'_S-(+"2)+#' _('.,#',-4##'#-?GHM@6

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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h],"ZiZ GH8'!&'-(+#[Q =GM7,)[,"(% &!*,03g'38'+&,1.'3g'9! + 0'gg8'gg.!+31&150'! 1413+gg8'+ '{!0!+31!1!0'!13&0,4%&,433&!.+ !*'A&! ",gg,6'+%0!,**!+ ,+10!g'%+! 6'3&400!+3'+3!0+,+g13+ 0 1",0*+%!*!+3,"gg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`'!,?GTH@?GTI@6

'+,.,#-[('(+,)[,"(%#'.Q-,5!#/HKF>KFF& +2,-QQ(# .#,+)#(Q.,#'+,-GK>IF&#'.-,8

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`'!,(&)+#'!!!+,,#//+,.,(',+/_/ .#+!#&',,.!!,-"#!"+&(+-S#-2#' )_'-,-+-0#-"!!+,,#/ .#+!#&',?GTH@?GTI@6+-(-" ; ,#&+!'2+?"(%&(.S@(+'#'#_S ))+("'&'!&'-(,"(%#'+,(.+;S#&#-,`'!,?MI@6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h^,"ZiZ ('(-.,"2)(-('#+2,-QQ(#,5,-+",(+!Q[',(++,.,#-[('8 ) -+",+,,(#-0#-"'#'+,+#,%(-"'.-%#'2#'$.+2(&)+0#-"+2,-SS(#,6"X-,( !S_',+S,,S+4.--"2+&(+1)',#/-"'+2,-SS(#,?GFL@?GTK@6 2)(-('#?/,#,(-('#@,(S._(',+S,,X_/- #'+,#'!#'-+/,.S+/(S.&6.+/#/#'!),#,!.#S#',S,(,.!!,-S.&#'(++,.,#-_('0"')_'-,+*.#+,.,-'_S &(.'-,(+2,-SS(#,4.--"#,('#_('S+(&&'_('#,,('S(0;*.S#-2/#'?GFL@6

'.Q-,5&#'#,-+/,()+,,(+,0"',"(%)+,#,-,.+#'!(+X+ .#+,.,#-[('8"#'#[QQ(()+,,.+ -+!-#,PRK&& !#'.Q-,'#&)+(/&'-(&+%+,()+.,#('8

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

'-+Q/'(.,-"-+,+'(-/#QQ5/,()+,,(+,'!#/'-"+(.!")+#)"+Q 5.-.,Q+!/#' 'Q(,Q2&('#-(+(+,#!',(1-+/,[(''Q(Q[,,.'+(,#,8 1-+/,[('(.+,5,-()#'.,#('8 ,()+,,(+,'Q,(&#'#,-+-"+(.!"#'-+(,,(.,'Q,8

,#!',()((+)+.,#(''+#2,.'[(')+,#,-,)#-"#/#'!-+!-0#-" .#,' /,()+,,(+,5(',#+'#'(-+(),.",(.-&#'8 ) (,"/(&)+(.-&#'0#-")S((+S#'#S(.-(&,6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N hh,"ZiZ GI8+/'[('((&)Q#[(',#'"(,)#-Q#3'+#[QQ2#QQ)['-,0#-" =GM +[Q '( &!* !,+ ',+g0!,**!+ ,+'+"5,40,"0!4+ g!1",00'gg8'gg.!+316'3& HZ`A7'1+%0! 4+ g!1",00'gg8'gg.!+31'+g4 !3&,1!",00! 4'+% !g'0'4*+ '*.0,5'+%,%+',++ 1g!!.M0!5'!6! '+?GTU@?,3&!0 '+",0*,+5'gg!3&.1@FF666A'4 !g'0'4*A,0%F*! 'gH.0,"!11',+g1F,5!05'!6N>.0!5!++%?GTM@>30!+%1!.1'1 M0!5'!6! '+&.@FFg'+)1Ag66A,*FF\[hN>.0!5!++%!+30g5!+,413&!3!0'+"!,+?GLF@>+ .0!5!++%.0!1140!4g!01 M&.1@FF666A+'!A,0%A4)F%4' +!F%Z_`NA,01,*!4+ g!1>,1!05,+g 3&5!1&,6+50'g!11,',+!36!!+3&! 4+ g!,*.,+!+31+ .!+3'*.,03+3,43,*!1?GLG@A5!+'+400!+3g8!.3! 0!4+ g!1>3&!,*.,+!+31*8&+%!1 3&!!5' !+!1!!5,g5!1A ,1.'3g1+ 11&,4g &,,1!4+ g!1",06&'& &!0!+!'1g')!g83,!&'%&A '+-#'[, ,+'3,0*4g.g!1'+.0,!11'+.!+316'3& HZ`A /#'(#,#(' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,0.!+316'3& HZ`6&,0!0'gg8'gg>6'3&,06'3&,43'+51'5!*!&+'g5!+g,+>6!14%%!133&!41!,"!7'1+% 0!4+ g!1M !#+! 13&0!!,0*,0!!5' !+!'+",0*! .0!1 !g'5!0! 3,%!3&!0+ ,+1'13!+3g83,'*.0,5!0!?M1!! 5' !+!3, !'1',+",0!7*.g!1N>&,1!+g,gg883&!&,1.'3g,0 + .3! 1+!!1108",0g,g'04*13+!1 M,+ ',+g0!,**!+ ,+>5!08g,6!03'+38NA ,*!!+!#31

+ '0!3!5' !+!'+.!+316'3&,43 HZ`14%%!133&31,*!0!4+ g!1*8'*.0,5!.!+3H'*.,03+3,43,*!1> 14&1*,03g'38>433&!!{!31508 !.!+ '+%,+3&!1.!'#4+ g!>+ 3&!.,.4g,+30%!3! A&!!03'+38,"!5' !+! '1%!+!0gg8g,63,5!08g,6A7*.g!1,"0!4+ g!1'+3&!0'gg8'gg+!",4+ '+3&!.0g'+",3+ '+3&! ,&0+!,gg,0,+0!5'!6,"3&!g'3!0340!.4g'1&! '+3&!!++!7A&!!{!3,+,3&!0,43,*!1'14+!03'+A ,3!+g&0*1,"4+ g!1'+g4 !3&! *'+'1305!40 !+,"'+'g'*.g!*!+3,+>,+%,'+%30'+'+%>+ *,+'3,0'+%," .!0",0*+!M5!08g,6!03'+38NA '-,'"+&, &!!5' !+!0!5'!6,+1'13! ,"0.' 0!5'!683&!,&0+!,gg,0,+>14..g!*!+3! 80!"!0!+!1.0,5' ! 8 *!*!01A&!,&0+!0!5'!6",4+ 5!08g,6!03'+38!5' !+!'+14..,03,"*,03g'380! 4,+6'3&'*.g!*!+3,+," 0!4+ g!1'+0'gg8'gg.!+31A4..g!*!+3080!"!0!+!1.0,5' ! g,63,5!08g,6!03'+38!5' !+!",0'*.,03+3 !{!31,+*,03g'386'3&4+ g!13,0! 4! !g'0'4*?GTU@>.0!5!+3?GTM@>30!31!.1'1M&.@FFg'+)1Ag66A,*FF\[hN> + .0!5!+3!+30g5!+,413&!3!0'+"!,+?GLF@+ .0!1140!4g!01M&.1@FF666A+'!A,0%A4)F%4' +!F%Z_`NAgg!5' !+! 0!5'!6! 61'+ '0!3>"0,*+,+H HZ`.,.4g,+1A !08g,6+-#'-2(-"/#' ..g8'+%3&!%0!! 5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&33&!*(,0'38,"6!ggH'+",0*! .!+316,4g 6+33, 0!!'5!0!4+ g!1>g,gg8 .3! 1+!!1108+ ..g'g!3,3&!'01'34,+>%'5!+3&!g,63,5!08g,6!03'+38!5' !+! 14%%!1+%0! 4,+'+*,03g'38+ 5!08g,6!03'+38,"&0*A ,1413+g50''g'38!7.!3! Q.,')++',

*.,03+3,+1' !0,+1 ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h_,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+'+"5,40,"0!4+ g!1",00'gg8'gg.!+316'3& HZ`> 3&!.+!g!*.&1'9! 3&!g,63,5!08g,6!03'+38!5' !+!,"0! 4,+'+*,03g'38+ .,11'g! *'+'1305!40 !+1",0 '*.g!*!+3,+A&!0!,%+'9! 3&3&,1.'3g,0 1*81!g!3*,+%!7'1+%0!4+ g!1+ .33&!*3,g,g '04*13+!110!/4'0! >1! ,+,+3!734g"3,01,"0!1,40!,+1' !0,+1+ "!1''g'38A&!(4 %! 3&3 ,+1' !0,+1,"!11''g'38+ '*.3,+&!g3&!/4'386,4g +,3g3!03&!0!,**!+ ,+A&!61+,360!," ,+%,'+%134 '!1,"0!4+ g!1'+3&!0'gg8'gg HZ`.,.4g,+A .!+(.)'Q2,, &!.+!g ' +,3#+ +8!5' !+!!0'+%,+3&!/4!1,+,"14%0,4.!{!310,11.!+316'3& '{!0!+3g!5!g1," '1!1! 1!5!0'38,0!36!!+&'g 0!++ 4g31A +,3&!06,0 1>3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+'1..g'g!0,11gg3&!1!14%0,4.1A ))Q##Q#-2 )#S)().S_(', ,+!,"3&!0!5'!6! 134 '!1,"0!4+ g!1!+0,gg! &'g 0!+>+ 3&!0!",0!3&!..g''g'38,"3&'10!,**!+ ,+3,&'g 0!+'1 4+!03'+A ,6!5!0>3&!.+!g3&,4%&33&33&!'*.g!*!+3,+,"0!g!5+30!4+ g!1",0&'g 0!+6'3& HZ`6,4g &5! 1'*'g0!{!313,0!4+ g!1'+ 4g31A'*'g0g8>3&!.+!g,+g4 ! 3&33&!0!,**!+ ,+..g'!13,.0!%++36,*!+A 0!4+ g!1*8,+3'+.0!13&30!/4'0! .3,+3,'*.g!*!+3'+gg1!+%1> !.!+ '+%,+3&!'0,+3!+31A,0 !7*.g!>!0g8*,'g'9,++ 0!&'g'3,+1.03,"0!4+ g!3,0! 4! !g'0'4**80!/4'0! ',+g30'+'+%>+ !+30gg'+!'+1!0,+*80!/4'0!*4g.g!13!0'g!3,6!g1,013!0'g!%,6+.g! ,+3&!.!+3>'"g0%!13!0'g! 0.!10!+,3 5'gg!A Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 !+316'3& HZ`+ ,05'0g.+!4*,+'6&,0!0'gg8'gg'+ >6'3&,06'3&,43 '+51'5!5!+g,+A,.4g,+1,"&'g 0!+M !#+! cZi8!01N+ 4g3.!+31MfZi8!01N

'-+/'[('7 7'1+%5g' 3! 0!4+ g!1Q>&,1!+g,gg883&!&,1.'3g,0 > .3! 3,g,g'04*13+!1> + "!g33,!..0,.0'3!",0.!+316'3& HZ`11.!'#! ,5!AQ0!4+ g!'1 !#+! 13&0!!,0*,0! !5' !+!'+",0*! .0!1 !g'5!0! 3,%!3&!0+ ,+1'13!+3g83,'*.0,5!0!A (&)+-(+7 ,341'+%!7'1+%0!4+ g!1 .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ ,0!4+ g!1

'-+/'[(' 0!4+ g!1 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !3!% )& !3 * 3h*,+3&1 !g5!0'1)YA_^ M `^jYA^\JZAYhN 1! ,+ 3"0,*ZiY .0'.+31'+Z134 '!1A M+ ,*'9! ,+30,gg! N /52 .!0ZYYY '{!0!+!@ .41 .!0ZYYY GHH0+)+ GFFF M `^j[^` "!6!0J[`*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',41 '+ '0!3+!11>4! 3,5!081!0',41 '*.0!'1',+Z

0!4+ g!1.,11'g8 0! 4!*,03g'38 !3!% ) #83 !" * [i 81,03, &,1.'3g '1&0%! !g5!0'1)YA_^ M `^jYAh^JYAihN 1! ,+ 3"0,*Z>[^i .0'.+31'+_134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN .02 .!0ZYYY '{!0!+!@ -42 .!0ZYYY MF0+)+GFFF M `^jZ[h "!6!0J^Y"!6!0N %3$ 4!3,5!08 1!0',41 '+ '0!3+!11>4! 3,5!081!0',41 '*.0!'1',+[

0!4+ g!1.,11'g8 0! 4!*,03g'38 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N hi,"ZiZ "+(&()+()"2Q1#,7 "#,,[('#,.++'-Q2.'++/#0'0#QQ.)-#'-"'1-#-+[('(-"!.#Q#',8 +[Q '( &!0.!4 ,1'+%,"+,%4g,+0!"!013,3&! ,1!41! ",030!3*!+3,"43!5!+,413&0,*,!*,g'1*?'+3!0*! '3! ,1'+% '1,**,+g8'+3!0.0!3! 136'!3&!13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1 ,1!A&!* !,+ ',+g0!,**!+ ,+'+"5,40," 13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1 ,1'+%,"+,%4g,+'+.!+316'3& HZ`6&, ,+,3&5!+!13g'1&! '+ ',+",0 &'%&!0 ,1!+,%4g,+A !+31,+13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1 ,1'+%,"+,%4g,+ ,+,30!/4'0!*,+'3,0'+%>!7!.3",0.g3!g!3,4+3*,+'3,0'+% ~!0^I_ 81'"4+"0,+3! &!.0'+'141! A ,1'+%1&,4g ! (413! ,0 '+%3,, 86!'%&3F + 0!+g"4+,+ ,0 '+%3,g,g.0,3,,g1A,0!7*.g!>'"0!+g"'g40!'1.0!1!+3>.!+31&,4g 0!!'5!4+"0,+3! &!.0'+,00! 4! ,1!," g,6*,g!4g06!'%&3&!.0'+A 4%%!13! ,1'+%,"13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1'11",gg,61@ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ ,0!4+ g!1

'-+/'[(' 0!4+ g!1 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7/+2,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 [A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7/+2,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8 !8# " 1! ,+ 3"0,*Y .0'.+31'+Y134 '!1A %3$ 0!4+ g!1*8! 11,'3! 6'3&+ ..0!'g! *'+'1305!40 !+A ! % "!% 1! ,+ 3"0,*Y .0'.+31'+Y134 '!1A %3$ 0!4+ g!1*8! 11,'3! 6'3&+ '*.'+%!*!+3,".&81''+ 43,+,*8A ,%4g,.3&8'1,**,+'+.!+316'3&1!5!0! HZ`>+ ,3&5!+,41+ 03!0'g3&0,*,!*,g'1*&5!!!+ 0!.,03! ?IF@?IG@?GLH@?GLI@?GLJ@A ('#-(+)['-,0#-" =GM5(+,#!',(+,2&)-(&,,.!!,[/(-"+(&(&(Q#,&5,.",,-+(%5) /'(.,-"+(&(,#,5).Q&('+2&(Q#,&(+.-(+('+2,2'+(&8 -",+Q#'#QQ2,.,)-5)+( #&&#-Q20#-"))+()+#-#!'(,['&'!&'-)-"02,8 ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0

+&,1.'3g'9! .!+316'3& HZ`>6'3&,43+!13g'1&! '+ ',+",0&'%&!0 ,1!+,%4g,+>6!14%%!13 *'+'13!0'+%13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1 ,1'+%,"+,%4g,+03&!03&+3&!0.!4,0'+3!0*! '3! ,1'+%M,+ ',+g 0!,**!+ ,+>5!08g,6!03'+38NA

+0!5'!6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N h`,"ZiZ +,7.0'+]Y*%81443+!,41'+(!,+!5!08[]&@ L 0,.&8g ,1%!1M+,+H6!'%&3 (413! N'+g,6, 86!'%&3M6,*!+c]^)%>*!+c^_)%N*8g! 3,&'%&!00'1)," g!! '+%A0!"4gg'+'g,1!05,+'1 5'1! A L " d]Y)%F*[,06!'%&3dZ[Y)%@!+,7.0'+]Y*%81443+!,41'+(!,+!5!08Z[&A +"0,+3! &!.0'+M N^YYY4+'3181443+!,41'+(!,+!5!08 i,0Z[&@ L " d]Y)%F*[,06!'%&3dZ[Y)%@_^YY4+'31/Z[&,0^YYY4+'31!5!08i&A '+9.0'+]^YY4+'31F 8'" c]Y)%F*[,06!'%&3cZ[Y)%?`YYY4+'31F 8'" d]Y)%F*[,06!'%&3dZ[Y)%A L g3!.0'+^YYY4+'31F 8 c]Y)%F*[,06!'%&3cZ[Y)%?^YYY4+'31!5!08Z[&'" d]Y)%F*[,06!'%&3dZ[Y)%A L ,+ .0'+47[A^*%81443+!,41'+(!,+!5!08[]&A 7,7.0'++ 4+"0,+3! &!.0'+0!,3&,+3&! , !g '13,"11!+g! ''+!1?!+,7.0'+&13&! 5+3%!," 'g8 ,1'+%A&!14%%!13! 40,+,"13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1'14+g&,1.'3g '1&0%!A

"3&!0.!4 ,1'+%'1.0!10'! >g'+''+11&,4g !60!,"3&!'+0!1! 0'1),"g!! '+%>'+g4 '+%*(,0g!! '+%0!/4'0'+% 30+1"41',+M!A%A%130,'+3!1+gN,0g'+'gg81'%+'#+3g!! '+%!5!+'"30+1"41',+'1+,30!/4'0! M!A%A'+300+'gNA&!1! '+0!1! 0'1)1*8g1,,406'3&'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g+31>!1.!'gg8'+3&!.0!1!+!,",3&!00'1)"3,01",0 g!! '+%A !.0'+H'+ 4! 3&0,*,83,.!+'11,'3! 6'3&3&0,*,1'1'1g1,0'1),"4+"0,+3! &!.0'++ >g!11 ,**,+g8>g,6*,g!4g06!'%&3&!.0'+A ,3!+g%!+31",03&!0.!4+ '+3!0*! '3!'+3!+1'38+,%4g,+'+g4 !g,6*,g!4g06!'%&3&!.0'+>4+"0,+3! &!.0'+> '0!3,0g+,%4g+31>,0",+ .0'+47A3,01'+$4!+'+%3&!&,'!,"%!+3'+g4 !5'g'g'38,"g,03,08 *,+'3,0'+%M+!! ! ",04+"0,+3! &!.0'+N>0!/4'0!*!+3",00.' 0!5!01''g'38M"5,4014+"0,+3! &!.0'+N>.0!1!+!," 1!5!0!0!+g 81"4+,+M"5,4014+"0,+3! &!.0'+N>'+3!0,+6'3&,3&!0 04%141! 3,30!3 HZ`M!1.!'gg8 '0!3 ,0g+,%4g+31N>,+5!+'!+!Mg!136'3&4+"0,+3! &!.0'+>*,136'3& '0!3,0g+,%4g+31N>+ 141.'',+,"&!.0'+H '+ 4! 3&0,*,83,.!+'M"5,401",+ .0'+47,0 '0!3,0g+,%4g+31NA ,03&!0.!4,0'+3!0*! '3!'+3!+1'38+,%4g,+>.!+311&,4g &5!1!g'+!0!+'+!>.g3!g!3,4+3>.0,3&0,*'+*! ,0'+3!0+,+g+,0*g'9! 0,>+ .0g3&0,*,.g1+*!A!+31,+3&!0.!4 ,1'+%,"4+"0,+3! &!.0'+0!/4'0! *,+'3,0'+%,".0g3&0,*,.g1+*!,0+H"3,0g!5!g1+ ' !gg8.g3!g!3,4+3A!+31,+60"0'+0!/4'0!*,+'3,0'+% ,"'+3!0+,+g+,0*g'9! 0,A /#'(#,#(' &!0.!4,0'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+>,*.0! 6'3&.0,.&8g ,1'+%,"+,%4g,+>.,11'g80! 4!1 *,03g'38M5!08g,6!03'+38N+ .4g*,+08!*,g'1*+ .0,g8'+0!1!13&!0'1),"*(,0g!! '+%M*, !03!!03'+38",0 3&!0.!4+,%4g,+?g,6!03'+38",0'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+NA&!!{!31,+,3&!0,43,*!10! 4+!03'+A &!1,g43!0! 4,+1'+0'1)1,"*,03g'38+ .4g*,+08!*,g'1*>+ 3&!1,g43!'+0!1!'+0'1),"*(,0g!! '+%>0! g')!g83,!&'%&!0'+.!+316'3&1!5!0!,00'g'gg+!11 4!3, HZ`>6&,*8&5!&'%&!01!g'+!0'1),"3&!1! ,43,*!1,*.0! 6'3&.!+316'3&*'g ,0*, !03!'gg+!11A

*.,03+3&0*1'-,'"+&, ,00! 4,+'+*,03g'38+ .4g*,+08!*,g'1*>3&!.+!g,+1' !0! 3&!!5' !+!'+"5,40,"3&!0.!4,0'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+3,!,"5!08g,6!03'+38> 4!3,1!0',41'*.0!'1',+M,+# !+!'+3!05g1'+g4 ! ,3&'*.,03+3 !+!#3+ '*.,03+3&0*N+ 0'1),"'1M,+",4+ '+%'+,1!05,+g134 '!1?+,0+ ,*'9! 30'g1NA ,05,' +!,"*(,0g!! '+%>3&!.+!g,+1' !0! 3&!!5' !+!'+"5,40,"13+ 0 3&0,*,.0,&8g7'1 ,1'+%>,*.0! 6'3&3&!0.!4+,%4g,+>3,!,"*, !03!!03'+38A&'1(4 %*!+3611! ,+g,6H!03'+38!5' !+!'+ ,1!05,+g134 '!1'+ HZ`3&3614.%0 ! 3,*, !03!!03'+381! ,+g0%!, 8,"14..,05!'+ '0!3 !5' !+!3g,60'1),"'1M0+ ,*'9! 30'g1,"3&!0.!4+,%4g,+",0,3&!0'+ ',+1NA,03&!,*.0'1,+," 13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1 ,1'+%,*.0! 6'3&'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+>3&!!5' !+!",05,' +!," !08g,6+-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _Y,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+'+"5,40,"13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1+,%4g,+",0 .!+316'3&*, !03!>1!5!0!>+ 0'g HZ`>3&!.+!g!*.&1'9! 3&!5!08g,6!03'+38!5' !+!,"0! 4,+'+ *,03g'38,0.4g*,+08!*,g'1*6'3&&'%&!0+,%4g+3 ,1'+%A&!.+!g0!,%+'9! 3&33&!!5' !+!14..,0+%+'+0!1! 0'1),"*(,0g!! '+%61 ,*'+3! 8134 '!1,"3&!0.!4+,%4g,+03&!03&+'+3!0*! '3! ,1'+%A&!.+!gg'131 +'.3! 50''g'38'+.!+35g4!1+ .0!"!0!+!1>+ (4 %! 3&3,3&!0,+3!734g"3,01>14&10!1,40!,+1' !0,+1> !11''g'38>"!1''g'38+ '*.3,+&!g3&!/4'386,4g +,3g3!03&!0!,**!+ ,+A&!.+!g)+,6g! %! 3&3,+%,'+% 0+ ,*'9! 30'g10!!7.!3! 3, 1413+gg83,3&!!5' !+!1!,5!03&!+!731!5!0g*,+3&1A .!+(.)'Q2,, &!.+!g ' +,3#+ +8!5' !+!!0'+%,+3&!/4!1,+,"14%0,4.!{!310,11.!+316'3& '{!0!+3g!5!g1," '1!1! 1!5!0'38>!36!!+&'g 0!++ 4g31>8 '{!0!+3+,%4g+30!%'*!+1M'+g4 '+%%!+3> ,1!+ 40,+N>+ 3&!0!",0! ' +,3*)!+814%0,4.0!,**!+ ,+1A +,3&!06,0 1>3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+'1..g'g!0,11gg3&!1!14%0,4.1A ))Q##Q#-2 )#S)().S_(', ,+!,"3&!134 '!1!+0,gg! &'g 0!+>+ 3&!0!",0!3&!..g''g'38,"3&'10!,**!+ ,+3,&'g 0!+'14+!03'+A ,6!5!0>3&! .+!g ' +,33&'+)3&3&'g 0!+6'3& HZ`6,4g 0!1.,+ +8 '{!0!+3g83,3&!0.!4,0'+3!0*! '3!'+3!+1'38 +,%4g,+A+!,1!05,+g134 8!+0,gg! .0!%++36,*!+>6'3&5!08g,6!03'+38!5' !+!'+3&'1.,.4g,+",0 .,11'g!0! 4,+'+*,03g'38A&!.+!g3&,4%&33&3.0!%++36,*!+6,4g &5!1'*'g00'1),"'+0!1! g!! '+%1+,+H .0!%++3'+ '5' 4g1A&!0!",0!>3&!.+!g,+g4 ! 3&33&!0!,**!+ ,+..g'!13,.0!%++36,*!+A"!+,%4g+31",0 3&!"!341'+.0!%++8'+g4 !4+"0,+3! &!.0'++ g,6*,g!4g06!'%&3&!.0'+>6&'& ,+,30,113&!.g!+3g00'!0A *(,0g!! '+%6103! 1g,6!03'+38A &!.+!g)+,6g! %! 3&30!.,0+%,",+%,'+%0+ ,*'9! 30'g1,"3&!0.!4+ '+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+> ,*.0! 6'3&13+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1 ,1'+%>,5!03&!+!731!5!0g*,+3&16!0!&'%&g8g')!g83,4.%0 !3&!!03'+38," !5' !+!+ *8g! 3,&+%!1'+0!,**!+ ,+1A &!*(,0'38,"*!*!01'+"!00! 3&3*,136!ggH'+",0*! .!+316,4g +,36+33,0!!'5!3&!0.!4,0'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+%'5!+3&!5!08g,6!03'+38!5' !+!14%%!1+%.,11'g!0! 4,+'+*,03g'38+ .4g*,+08 !*,g'1*+ 3&!g,6!03'+38M",0'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+N,0*, !03!!03'+38M",03&!0.!4 +,%4g,+N,"'+0!1! 0'1),"*(,0g!! '+%A*'+,0'38,"*!*!01!g'!5! 3&31,*!6!ggH'+",0*! .!+31 6,4g &,,1!3,0!!'5!'+3!0*! '3! ,1'+%,"+,%4g,+>%'5!+3&!5!08g,6!03'+38!5' !+!14%%!1+%.,11'g! 0! 4,+'+*,03g'38+ .4g*,+08!*,g'1*+ 3&!g,6!03'+38,"'+0!1! 0'1),"*(,0g!! '+%A 413+g50''g'38'1!7.!3! ,04+!03'+Q.,')++',

*.,03+3,+1' !0,+1 +"0,+3! &!.0'+1, '4*+ g,6*,g!4g06!'%&3&!.0'+114&1!+,7.0'+0!0!g5!g8'+!7.!+1'5!+ 0!g'13! ,+3&! , !g '13,"11!+g! ''+!1?435'g'g'38'150'g!A&,03%!1*80! 4!3&!5'g'g'38,"g,6 *,g!4g06!'%&3&!.0'+1'+1,*!1!+%1A +g,6H0!1,40!1!+%1>*+%!*!+3,"g!! '+%,*.g',+1'+.!+31 0!!'5'+%+,%4g+3 ,1'+%&'%&!03&+3&341! ",013+ 0 3&0,*,.0,.&8g7'1*8!&gg!+%'+% 4!3,g'*'3! ,%4g,+3!1+%+ 30+1"41',+.'38A ,(.+,'(-"+(',#+[(', Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 ,1.'3g'9! .!+316'3&,43+'+ ',+",03&!0.!4+,%4g,+

'-+/'[('7 +,%4g,+33&!0.!4,0'+3!0*! '3!'+3!+1'38 (&)+-(+7 +,%4g,+3.0,.&8g'+3!+1'38 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _Z,"ZiZ .&&+2 &'114**08,"#+ '+%13g!61%!+!03! "0,*g'5'+%1813!*0!5'!6M666A&!*3,g,%8A,0%F %4' !g'+!1N 1! ,+ 3!11! ,+Z!!*!0[Y[YA .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ +,%4g,+ 3.0,.&8g '+3!+1'38

'-+/'[(' +,%4g,+ 33&!0.!4 ,0'+3!0*! '3! '+3!+1'38 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA #,%(#,7/+2,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 [A #,%(#,7/+2,+#(.,8 '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7/+2,+#(.,8.Q#[('#,7'( ,+#(.,8 \A '(',#,-'27'(,+#(.,8 '#+-',,7'(,+#(.,8 &)+#,#('7'(,+#(.,8.Q#[('#,7'(,+#(.,8)!+7QQ )Q.,#Q('(.'#'!0(.Q"/+.-"V-8.%0 ! "0,*g,6!03'+38!5' !+! 4!3,g0%!, 8,"0!g!5+3 '+ '0!3!5' !+!A !3!% 3Z] 81 90 0,YAih M `^jYA_\JZAY_N 1! ,+ 3"0,*[>h[h .0'.+31'+Z134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN '{!0!+!@ GM0+ M `^j\i"!6!0 J\*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1> 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+Z &!0.!4,0 '+3!0*! '3!'+3!+1'38 +,%4g,+.,11'g8 0! 4!1*,03g'38 "3% 3 3Z]H[i 81 10,YAY` M `^jYAY[JYA^_N 1! ,+ 3"0,*i[ .0'.+31'+Z134 '!1A M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN '{!0!+!@ GR0+ M `^jZ^"!6!0 J_"!6!0N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1> 4!3,5!08 1!0',41 '*.0!'1',+[ &!0.!4,0 '+3!0*! '3!'+3!+1'38 +,%4g,+.,11'g8 0! 4!1.4g*,+08 !*,g'1* 3 3]HZ[ 81 M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN {!3!1*3!10+%! "0,*ZA][ M*3&! 1!,+30,gN3,\Ai` M0!30,1.!5!,&,03NA'1) '{!0!+!1 0+%! "0,*@_"!6!0.!0ZYYY3,]h *,0!.!0ZYYY ! .%0 ! 4!3, gg.g41'g! ,+",4+ '+% 6,4g &5! 0! 4! 3&!!{!3 \ &!0.!4,0 '+3!0*! '3!'+3!+1'38 +,%4g,+.0,g8 '+0!1!1*(,0g!! '+% g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _[,"ZiZ

+",,7 QGI8G1&,61'+3!05!+,+13,.0!5!+3,*.g',+1'+&,1.'3g'9! + 0'gg8'gg.!+316'3& HZ`A&!80!1! ,+ 405'5'+%!.1'1?GFL@,0,3&!0%4' !g'+!1?GTM@?GLK@?GLT@?GLL@>+ 0!%!+!0gg8g'*'3! 3,"!1'g!0!,**!+ ,+11! ,+ &'%&H/4g'38!5' !+!A!!+3.4g',+1&5!!+,40%! !13.0!13,,++4! 40'+%3&! HZ`,430!)?GLU@A!! 3&! S#'#S+(+,/+.-+,)#+-(+2#'_('-((S%#-W ;GM)-_('",0.0g3,,g13,11'13 '*.g!*!+3,+?MJ@A QGI8G '-+/'[(',-()+/'-(&)Q#[(',#'"(,)#-Q#3'+#[QQ2#QQ)['-,0#-" =GM '[#)-(.-(& '-+/'[(', ! 4! 81,"'+51'5! *!&+'g5!+g,+ L1!6!+'+%.0,3,,g13&3'+g4 ! 'g811!11*!+3",00! '+!113,0!3&!1.,+3+!,41g8 L'+'*'9!,++4,41,0'+3!0*'!+31! ,+>30%!+%1.!'#30,+!+ .,'+31Mg'%&31! ,+ 4+g!11,+30'+ '3! N,06'3& 'g8'+3!004.,+,",++4,411! 5!'+"41',+1 L0g8*,'g'9,+ L *.g!*!+3,+,"3&!,5!14+ g!,"0!M*8g1,0! 4! !g'0'4*N?14&13&! 6)!+'+%+ 0!3&'+%,,0 '+,+>!g'0'4*11!11*!+3F*+%!*!+3>+ 0g8*,'g'38 MN ! 4!'+' !+!," 5!+g3,0H11,'3! .+!4*,+' L0g'+34,+'1.0!"!0g!3,+1g'+34,+'+ ,g!1!+31+ 4g31 L!!..!+3'+1!*'H0!4*!+3.,1',+M&! ,"! !g!5,+\YI]^:N L1!g,1! 14,+'+%1813!*?.!0', 'gg8 0'++ '10 ,+ !+13!'+34'+% L1!+!65!+g3,0'04'3",0!&.!+3?,+!.!+3'15!+g3! >&+%!'04'3'"'3'11,'g! ,0 *%! >43+,30,4+!g8 L&+%!&!3*,'1340!!7&+%!06&!+'3*g"4+,+1>6&!+1,'g! >,0!5!08^I_ 81 ! 4!'+' !+!," 3&!3!0H0!g3! g,, 130!*'+"!,+ L1!&!)g'136'3&,*.g!,+5!0'#! 80!gH*!,1!05!010!*'+ !0,"!&13!. +!! ! ",013!0'g!'+1!0,++ 1 'g80!*'+ !03,0!*,5!3&!3!0'"+,g,+%!0+!! ! ! 4!'+' !+!," .0!1140!4g!01 L40+.!+3!5!08[&,401 ! 4!'+' !+!,"130!11 4g!01+ g!! '+% L'5!!0g8!+3!0g+430',+M6'3&'+[]I]i&,401," *'11',+N L *'+'13!0&'13*'+!H[0!!.3,0g,)!01,0.0,3,+H.4*.'+&''3,01'+.!+316'3&0'1)"3,01 ",0 g!! '+%A'1)"3,01",0 g!! '+%'+g4 !*!&+'g5!+g,+",0f]i&,401> ,%4g,.3&8>0!+g0!.g!*!+33&!0.8>g'5!0 '1!1!>*4g.g!,*,0' '!1>+ &'%&!0,0%+ "'g40!1,0! ! 4!3&! !5!g,.*!+3," +*'0,'g0!1'13+! Lg'9! !H!1g,+.0,3,,g111,,+1.!+3'1g'+'gg813g!+ 3&!0!'1+,!5' !+!," 3!0'g'+"!,+ ! 4!3&! !5!g,.*!+3," 5!01! 04%!{!31 L7.,1!.!+33,!*.'0'+*'0,'g3&!0.8",03&!1&,03!13*!.,11'g!>3,.0!5!+3 +!.&0,3,7''38>0 '+ ,3&!01' !H!{!31"0,*4++!!1108+*'0,'g41! 0,*,3!..0,.0'3! +*'0,'g.0!10''+% + 41! 40'+%3&! HZ`.+ !*'?GLM@ L,+,3.0!10'!+',13,141.!3! ,0,+#0*! HZ`.!+316'3&g,6141.'',+," 3!0'g'+"!,+>3,5,' *,0!1&,03H3!0*1' !H!{!31,"+',1'+.!+31+ +!%5! g,+%H3!0*,+1!/4!+!1,"'+0!1! +*'0,'g0!1'13+! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _\,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _],"ZiZ GJ8.Q[,2,-&#' &&-(+2,2'+(&#'"#Q+'@ =A0#-" =GM &'11!,+,43g'+!16&3'+",0*,+3&!0!/4!13! + 41! '+*)'+%3&!'00!,**!+ ,+1",0,0,13!0,' 1'+ &,1.'3g'9! &'g 0!+6'3& HZ`%! Y3,Zi8!01>6&,*!!313+ 0 '9! g'+'g !#+',+",0 HM1!!++!7^",0 13+ 0 '9! !#+',+1NA +#(+#[3(.-(&, ,03&!.0!5',410!,**!+ ,+1>3&!*!*!01.0',0'9! ,43,*!1M0+%"0,*`O0'gP3,ZO+,3'*.,03+3PN6'3&1!5!0! + 0'g HZ`>3)'+%.!+3.!01.!5!Mg![AZNA,03&!1!+!60!,**!+ ,+1,+ H>3&!,+g4 ! 3&33&! 5g4!1+ .0!"!0!+!1,"&'g 0!++ ,g!1!+316'3& H*8 '{!0"0,*3&,1!41! '+.0!5',410!,**!+ ,+1A+!6 30%!3! ,43,*!1.0',0'9,+!7!0'1!61,+ 43! Mg!Z]AZNA&!1!+!6.0',0'9! ,43,*!16!0!41! 3,4. 3!3&!*!3H +g81'1A Q.,')++', ,03&!1!+!60!,**!+ ,+1",0 H>3&!*(,0'38,"*!*!01'+"!00! 3&3*,136!ggH'+",0*! .!+31>+ 3&!'0"*'g'!1> 6,4g > !1.'3!3&!&'%&4+!03'+38,"'*.,03+3!+!#3>6+33,0!!'5!1,*!3&!0.!4%!+3'+ ',+3,14..,05!0!",0 H >,*.0! 6'3&+,1.!'#3&!0.!4%!+3A + ,'+%1,>.!+316,4g !.g'+%&'%&5g4!,+4+!03'+!+!#3+ g,65g4! ,+5,' '+%+8*'g 5!01!!{!3111,'3! 6'3&30!3*!+3A QGJ8G8'Q(.-(&+['!+(&)['-)+,)[/')+'-)+,)[/( = .-(& #' ' '! !3& ` iAiZ YA^h _H` !! ",0'+51'5!*!&+'g5!+g,+ i iAY_ YA`] hH` !! ",0&!*, 8+*'14..,03 i _A]i ZA^[ \H` !5!0! 5!01!!{!31 _ _A[\ YA`\ ^H` 4g'38,"g'"! _ _AZ` ZA[i \H` 0 '+!4081*13 '1&0%! _ hA`h ZA^_ [H` &+%!'+0 '"4+,+,*.0! 3,1!g'+! _ hA_] ZA\i \H` !01'13!+318*.3,*13\*,+3&1 h hA\_ ZA^_ \H` 40,+,"&,1.'3g'9,+ h hAY] ZAh[ [H` !+%3&,"138'+ h h ZA\h ]Hi '*!3,18*.3,*0!1,g4,+ h ^A_] ZA^^ [Hi !5!0.0!1!+3*,0!3&+]i&,401~!030!3*!+3 ^ ]AiZ ZAi^ ZH_ W#-+##'-',#/+.'#-5W,-'+/#_('6 (-WL-(M<+#_S5J-(T<#&)(+-'-5G-(I<(S#&#-#&)(+-'6 /#',.&&+2 &!T10!,**!+ ,+1",0,0,13!0,' 41!'+&,1.'3g'9! &'g 0!+6&,*!!33&!13+ 0 g'+'g !#+',+",0 H6!0! '+",0*! 83&!0!14g31,"1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1,"3&!g'3!0340!3&3.,,g! 3"0,*\134 '!1>+b ii^?GUF@?GUG@?GUH@A +++!7!1\+ ]>3&!1813!*1!0&0'3!0'+ 3g!,"30'g&03!0'11+!",4+ >0!1.!5!g8A 0,*3&!1!134 '!1>",03&!3&0!!,*.0'1,+1@N '+%,0,13!0,' 13, ,*.0! 3, g,+!?N,0,13!0,' 1,*.0! 3,

?+ N '+%,0,13!0,' 13, ,*.0! 3,,0,13!0,' 1g,+!+ ",0gg.0',0'9! ,43,*!1'+g4 '+% !3&>+!! ",0 '+51'5!*!&+'g5!+g,+36, 81~!0'+',+,"30!3*!+3>+!! ",0&!*, 8+*'14..,0336, 81~!0'+',+," 30!3*!+3>,0,+0803!08 'g,+>43!g!~5!+30'4g0 81"4+,+[ 81~!0'+'3',+,"30!3*!+3>+ 0! 4,+'+"!5!0[ 81 ~!0'+',+,"30!3*!+3>3&!!5' !+!61,"5!08g,6!03'+38A &!!5' !+!6114**0'9! '+3&!14**08,"#+ '+%13g!1+ .0!1!+3! 3,3&! 0!11'+%3&!.0!H1.!'#! 1 + .0',0'9! ,43,*!1@,0,13!0,' 1a 51 g,+!?,0,13!0,' 1g,+!51 g,+!?+ ,0,13!0,' 1a 51 ,0,13!0,' 1g,+!M1!!!1!0&5' !+!3N!g,6NA,0gg3&0!! 1>5!08g,6!03'+38!5' !+!611!03'+! ",0gg ,43,*!1A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _^,"ZiZ .!+(.)'Q2,#, 4%0,4.+g81!16!0!+,3,+ 43! A +[Q '( +[Q#'( &!0!0!1g'%&3g8 '{!0!+31! !#+',+1",0 HM++!7^NA&'1%4' !g'+!'1..g'g!",0+813+ 0 1! !#+',+," H A1! !#+',+16'gg,++4!3,!4. 3! 1+!6 3!*!0%!A1! ,+!11''g'383,,0,13!0,' 1!'+%*4&6' !03&+ !11''g'383, >3&!.+!g14%%!13! 3&3*,13.!+316'gg0!!'5!,0,13!0,' 1!",0!3&!80!!'5! >!5!+'+.!+31 6&!0!,3&0!.0!10'! A (.-7813!*',0,13!0,' 1+!%'5!+,0gg8,0'+305!+,41g8Agg134 '!1!7*'+! '+305!+,41 *'+'130,+A (,'.+[('7 +3&!3&0!!134 '!1'+g4 ! '+3&!*!3H+g81'1>'+305!+,41*!3&8g.0! +'1'g,+!6141! 3508'+% ,1!1? ,+!134 8 ' +,30!.,03 ,1!A&!,3&!036,0!.,03! 0+%!1!36!!+YAiI[AY*%F)%F 8",0^ 81?,0&'%&!0,g41 ,1!1," ZYI\Y*%F)%F 8",0\ 81A,3&g,6!0+ &'%&!0 ,1!,.,+1+!,+1' !0! A!!++!7]",0134 8 !3'g1A ('#-(+#'!7 36,4g !.04 !+33,*,+'3,0",0)+,6+,*.g',+111,'3! 6'3&,0,13!0,' 41!>14&1&8.!0%g8!*'+ !&5',40g&+%!1A .))(+[/+7,13!*.&gg8>3&!!*.&1'9! 3&!'*.,03+!,"&'%&H/4g'3814..,05!0!3,'*.0,5!3&!,43,*!1 ,"3&!1!&'g 0!+>.03"0,*1.!'#3&!0.'!1Ag!1!1!!3&! (%-((%( (,)#-S+(+"#S+'",018+ 0,*' *+%!*!+3%4' +!,"1!5!0!g8'gg&'g 0!+>'+g4 '+%3&!'*.,03+!,"0!,%+'9'+%,3&!0,+ ',+114&g! '+%3,1&,)>1!.1'1 + 1!5!0!'+"!,+1?16!gg1%4' +!"0,*,3&!0,0%+'9,+1,+14..,05!*+%!*!+3,"61)' '1!1!?GTG@A '+-#'[, &!!*.&1'9! 3&!+!! ",0"403&!00+ ,*'9! g'+'g30'g1'+3&'1.,.4g,+6'3&3&!1!%!+31A&!.+!g)+,6g! %! 3&30!14g31,",+%,'+%0+ ,*'9! 30'g1,"3&!0.!4'+3!05!+,+1",0 H,5!03&!+!731!5!0g*,+3&16!0!&'%&g8g')!g83, 4.%0 !3&!!03'+38,"!5' !+!+ *8g! 3,&+%!1'+0!,**!+ ,+1A+0,g*!+3,".!+31'+3,0+ ,*'9! 30'g1 1&,4g !.0',0'9! A /#'(#,#(' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 L +&,1.'3g'9! &'g 0!+%! YIZi6&,*!!313+ 0 1! !#+',+",0 H>6!14%%!1341'+%,0,13!0,' 1'+ ',+ 3,14..,05!0!M03&!03&+!'3&!0 .g4114..,05!0!>,014..,05!0!g,+!NM,+ ',+g0!,**!+ ,+>5!08 g,6!03'+38NA L +&,1.'3g'9! &'g 0!+%! YIZi6&,*!!3,3&13+ 0 1! !#+',+",0 H+ '%+,10'3!0'",061)' '1!1!>6!14%%!1341'+%,0,13!0,' 1'+ ',+3,13+ 0 ,"0!",061)' '1!1!M,+ ',+g0!,**!+ ,+> 5!08g,6!03'+38NA .))(+[/+<,-'+(+@&!!*.&1'9! 3&!'*.,03+!,",.*'9! 14..,05!0!",0&'g 0!+*!!+%3&! 13+ 0 '9! 1! !#+',+," HA&41>3&!'+3!0.0!3,+,"3&!1!0!14g31>1&,4g ,+1' !03&314..,05!0!'13&! 400!+313+ 0 ,"0!,+6&'&3&!1!'+3!05!+,+10! '5!A!! (%-((%( (,)#-S+(+"#S+'?GTG@> + 3&! #-+#&+!'2-+#!4,,,,&'-'-+-&'-W+(+#_SS2#SS"#S+'?GHU@A

'-+/'[(',7 L &!!{!31,",0,13!0,' 1'+ ',+3, >,*.0! 6'3& g,+!.g4114..,05!0!>,014..,05!0!g,+!> gg.0',0'9! ,43,*!1>'+g4 '+% !3& 40'+%&,1.'3g'9,+>+!! ",0*!&+'g5!+g,+>,0,+0803!08 +,0*g'!1>+ 0 ' 81"4+,+0!5!084+!03'+M5!08g,6!03'+38> '0!3!5' !+!NA L &!!{!31,",0,13!0,' 1g,+!>,*.0! 6'3& .g4114..,05!0!>,014..,05!0!g,+!,+gg.0',0'9! ,43,*!1>'+g4 '+% !3& 40'+%&,1.'3g'9,+>+!! ",0*!&+'g5!+g,+>,0,+0803!08+,0*g'!1> '-,'"+&, g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _h,"ZiZ .,[[(' &!+*,5'+%"0,*!5' !+!3,3&!,+ ',+g0!,**!+ ,+1",0&'g 0!+&,1.'3g'9! 6'3& H>3&!.+!g!*.&1'9! 3&! 5!08g,6!03'+38!5' !+!,"0! 4,+'+*,03g'38+ 3&!+!! ",0&!*, 8+*'14..,03+ *!&+'g5!+g,+6'3&3&! 41!,",0,13!0,' 1A&!.+!gg1,)+,6g! %! 3&31,*!&'g 0!+6'gg1'*4g3+!,41g8*!!3 '%+,10'3!0'",061)' '1!1!>+ 3&!13+ 0 ,"0!'+*+8.031,"3&!6,0g '13,41! >6&!0!5'gg!>'+3&3.,.4g,+A&!.+!g !*.&1'9! 3&!.0g '}4g38'+ '{!0!++%3&!36,.,.4g,+1>g! '+%3,3&!!*.&1'1,+ '+0!.3&681> !1.'3! 3&!g),"14..,0+% '0!3!5' !+!A +3&!1!+!,"0+ ,*'9! !5' !+!1&,6'+% 3,!&0*"4g>3&!.+!g!7.0!11! ,+!0+,43+,3.0,5' '+% >6&!0!5'gg!>3,&'g 0!+6&,*!!3 '%+,10'3!0',",3&61)' '1!1!+ HA &!.+!g)+,6g! %! 3&3,+%,'+%0+ ,*'9! 30'g10!!7.!3! 3, 1413+gg83,3&!!5' !+!1!,5!03&!+!73 1!5!0g*,+3&1A .!+(.)'Q2,, '5!+3&!5'gg!!5' !+!>3&!.+!g ' +,3#+ +8!5' !+!!0'+%,+3&!/4!1,+,"14%0,4.!{!310,11.!+316'3& '{!0!+3g!5!g1," '1!1!1!5!0'38>+ 3&!0!",0! ' +,3*)!+814%0,4.0!,**!+ ,+1A +,3&!06,0 1>3&!,+ ',+g 0!,**!+ ,+10!..g'g!0,11gg.!+314%0,4.1A +.04g0>3&!0!0!'+14}'!+3 33,14..,03 '{!0!+3 0!,**!+ ,+1'+3&!8,4+%!0%!0+%!1M%'5!+3&!.0! 'g!,+",08,4+%!0%!0+%!1'+61)' '1!1!NA+g81!11! ,+ ,1!,",0,13!0,' ,0 *'+'13!0! 6!0!4+g!3,!.!0",0*! >%'5!+3&!g'*'3,+1,"3&!134 '!1A ))Q##Q#-2 + 0 ' 81"4+,+0!5!084+!03'+M5!08g,6!03'+38> '0!3!5' !+!NA L &!!{!31,",0,13!0,' 1'+ ',+3, ,*.0! 3,,0,13!0,' 1g,+!,+gg.0',0'9! ,43,*!1'+g4 '+% !3& 40'+%&,1.'3g'9,+>+!! ",0*!&+'g5!+g,+>+ ,3&!0.0',0'9! ,43,*!10!5!084+!03'+M5!08g,6 !03'+38> '0!3!5' !+!NA 1! ,+3&!g'+'g!7.!0'!+!,"3&!,",3&!0,+ ',+1>3&!.,11'g!&0*1,"13!0,' 16!0! !!*! 3,!,"g!11!0 '*.,03+!3&+3&!.,11'g!!+!#31A ,6!5!0>3&! ' !*.&1'9!3&3",0..0,.0'3!!5g4,++ *+%!*!+3",0 4+ '{!0!+3! &'g 0!+.0!1!++%6'3&1&,)>,+1' !0,3&!01!0',41'+"!,+11! ,+!.' !*',g,%',+1' !0,+1M'A!A> *g0'> >!3NA,11'g!&0*1," >1! ,+3&!g'+'g!7.!0'!+!,"3&!.+!g,",3&!0,+ ',+1>'+g4 !$4' ,5!0g, 4!3,3&!5,g4*!," .0!.0,+1A&!)+,6g! %! 3&!0!,"61)' '1!1!>g'+'gg81'*'g0 ,+ ',+6&'&+! '}4g33, '1+%4'1&"0,* H>'+g4 !1 ?GTG@A ,0gg,43,*!1'+3&!3&0!!.0!H1.!'#! 1>3&!,+1' !0! 3&!!5' !+!3,!,"5!08g,6!03'+38> 4!3,0'1)," '1"0,*,1!05,+g !1'%+1+ 4!3,1!0',41'*.0!'1',+M,+# !+!'+3!05g1'+g4 ! ,3&'*.,03+3!+!#3+ '*.,03+3&0*NA&!!5' !+!",0,0,13!0,' 1+ '1"0,*,1!05,+g134 '!13&3,*.0!3&!,*'+,+," 3&!1!%!+31%'+133&!*'+ '5' 4gg8A !08g,6+-#'-2(-"/#' 0''g'38!7.!3! &!*(,0'38,"*!*!01'+"!00! 3&3*,136!ggH'+",0*! .!+31>+ 3&!'0"*'g'!1>6,4g > !1.'3!3&!&'%&4+!03'+38 ,"'*.,03+3!+!#3>6+33,0!!'5!1,*!3&!0.!4%!+3'+ ',+3,14..,05!0!",0 H>,*.0! 6'3&+, 1.!'#3&!0.!4%!+3A + ,'+%1,>.!+316,4g !.g'+%&'%&5g4!,+4+!03'+!+!#3+ g,65g4!,+5,' '+% +8*'g 5!01!!{!3111,'3! 6'3&30!3*!+3A Q.,')++',

*.,03+3,+1' !0,+1 ,0,13!0,' 10!6' !g85'gg!'+gg0!%',+1,"3&!6,0g + *!3&8g.0! +'1,g,+!'1,+3&! , !g '13,"11!+g ! ''+!1A &1'*.,03+30!1,40!,+1' !0,+1>'+g4 '+%&'%&!0,13>+ '1+,30! 'g85'gg!0,11gg0!1!+%1 + 0!%',+1A ,(.+, g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N __,"ZiZ )#S)().S_(', &!0!61+,1.!'g.,.4g,+6&!0!3&!.+!g'+"!00! '{!0!+3..g''g'38,"3&!1!0!,**!+ ,+1A Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 &'g 0!+%! YIZ`8!01*!!+%+813+ 0 1! !#+',+," H'+&,1.'3g1'+&'%&H'+,*! ,4+30'!1M N+ g,6H+ *' g!H'+,*!,4+30'!1M N

'-+/'[('7 .g4113!0,' 113&!'+'g30!3*!+3 (&)+-(+7 g,+!13&!'+'g30!3*!+3 .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

g,+!1 3&!'+'g 30!3*!+3

'-+/'[('

.g41 13!0,' 113&! '+'g30!3*!+3 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !" !3&8 10,YA\[ M `^jYAY^JZAihN 1! ,+ 3"0,*\\] .0'.+31'+Z134 '!1AZ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN ,4 .!0ZYYY '{!0!+!@ 0 .!0ZYYY GG0+)+GFFF M `^jZ^"!6!0 JZ]*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+[ &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, ,+ !3& 40'+% &,1.'3g'9,+ 838 "!-% 788 !!! 10,YA^[ M `^jYAZJ[A_hN 1! ,+ 3"0,*][` .0'.+31'+[134 '!1A\ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN -,+ .!0ZYYY '{!0!+!@ ,+2 .!0ZYYY GFG0+)+ GFFF M `^jZi` "!6!0J\_Y*,0! N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1> 1!0',41 '+,+1'13!+8>+ 1!0',41 '*.0!'1',+] &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, ,+3&!+!! ",0 5!+g,+14..,03[ 81 ~!0'+',+," 30!3*!+3 % "!-% 788 !!! 10,YA^[ M `^jYA\[JYAi\N 1! ,+ 3"0,*^^Z .0'.+31'+\134 '!1A^ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 05+ .!0ZYYY '{!0!+!@ .+- .!0ZYYY HLS0+)+ GFFF M `^j\`^ "!6!0J``"!6!0N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 h &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, 0!14g31'+ 0! 4,+'+3&!+!! ",0 &!*, 8+*'14..,03[ 81~!0'+',+," 30!3*!+3 %!% 3!8! 10,YA]h M `^jYAY^J]A[[N 1! ,+ 3"0,*[[] .0'.+31'+Z134 '!1A_ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 0 .!0ZYYY '{!0!+!@ - .!0ZYYY I0+)+GFFF M `^j^"!6!0 JZh*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+i &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, ,+,0,+08 03!08 'g3,+3 '1&0%! "!37 #!"3 % "8- % 7 88 !!! 10,YA^^ M `^jYAZiJZAh_N 1! ,+ 3"0,*^]\ .0'.+31'+\134 '!1A` M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 0-+ .!0ZYYY '{!0!+!@ .1. .!0ZYYY GJL0+)+ GFFF M `^j\^_ "!6!0JZ[]*,0! N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+ZY &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, ,+43!g!~ 5!+30'4g0 81"4+,+[ 81~!0'+',+," 30!3*!+3 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _i,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

g,+!1 3&!'+'g 30!3*!+3

'-+/'[('

.g41 13!0,' 113&! '+'g30!3*!+3 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A [A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA \A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiZP>OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A ]A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA '(',#,-'27,+#(.,8,6+%0 ! ",0 '+,+1'13!+81 1/40! d^Yj,0.5g4!0!.0!1!+3! .0!1!+!,"131g&!3!0,%!+!'38A+ ,*!{!31*, !g",0.,,g'+% 16141! A &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!31 6&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA ^A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiZP>OZi[P>OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0 '+3!05!+,+A hA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA _A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A iA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA `A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZi[P>OZiYP>OZiZPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0 '+3!05!+,+A ZYA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA ZZA 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A Z[A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA Z\A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYP>OZiZP>OZi[PA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0 '+3!05!+,+A Z]A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA 33 #!- % 7 88 !!! 10,ZAY` M `^jYA^\J[A[\N 1! ,+ 3"0,*\Y] .0'.+31'+Z134 '!1A ZZM1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN -45 .!0ZYYY '{!0!+!@ -2- .!0ZYYY HJ&(+)+GFFF M `^jZ[h "!6!0J\[`*,0! N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+Z[ &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, ,+g'+'g '*.0,5!*!+3[ 81~!0 '+',+,"30!3*!+3 # 8 -% 7 88 !!! 10,YAh` M `^jYA^JYA`^N 1! ,+ 3"0,*hhZ .0'.+31'+\134 '!1A Z\M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 22. .!0ZYYY '{!0!+!@ 450 .!0ZYYY IFL0+)+ GFFF M `^j]`_ "!6!0J^Y"!6!0N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 Z] &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+%13!0,' 1 3, 0!14g31'+ 0! 4,+'+"!5!0[ 81 ~!0'+',+," 30!3*!+3 Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 &'g 0!+%! YIZ`8!01*!!+%+813+ 0 1! !#+',+," H'+&,1.'3g1'+&'%&H'+,*! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N _`,"ZiZ ,4+30'!1M N+ g,6H+ *' g!H'+,*!,4+30'!1M N

'-+/'[('7 .g4113!0,' 113&!'+'g30!3*!+3 (&)+-(+7 3!0,' 1g,+!13&!'+'g30!3*!+3 .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ 3!0,' 1g,+! 13&!'+'g 30!3*!+3

'-+/'[('

.g41 13!0,' 113&! '+'g30!3*!+3 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !" !3&8 1! ,+ 3"0,*[\\ .0'.+31'+Z134 '!1AZ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN + .!0ZYYY -/ .!0ZYYY %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+[ &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+ !3& 40'+% &,1.'3g'9,+ 838 "!-% 788 !!! 10,\A_ M `^jYAiiJZhAh_N 1! ,+ 3"0,*[\] .0'.+31'+Z134 '!1A\ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 4- .!0ZYYY '{!0!+!@ -.+ .!0ZYYY GRS&(+)+ GFFF M `^j_"!6!0 J`_Z*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+] &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+3&!+!! ",0 &!*, 8+*'14..,03[ 81~!0'+',+," 30!3*!+3 % "!-% 788 !!! 10,ZA_^ M `^jYAh]J]A_hN 1! ,+ 3"0,*[\i .0'.+31'+Z134 '!1A^ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN ,4/ .!0ZYYY '{!0!+!@ -55 .!0ZYYY GHI&(+)+ GFFF M `^j^`"!6!0 JhZ_*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+h &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+3&!+!! ",0 5!+g,+14..,03[ 81 ~!0'+',+," 30!3*!+3 %!% 3!8! 10,YAhZ M `^jYAYhJ^AiiN 1! ,+ 3"0,*Z^` .0'.+31'+Z134 '!1A_ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN / .!0ZYYY '{!0!+!@ . .!0ZYYY H0+)+GFFF M `^j]"!6!0 J[Z*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+i &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+,0,+08 03!08 'g3,+3 '1&0%! "!37 #!"3 % "8- % 7 88 !!! 10,[AYi M `^jYA^hJ_Ah`N 1! ,+ 3"0,*[\i .0'.+31'+Z134 '!1A` M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 5, .!0ZYYY '{!0!+!@ ,42 .!0ZYYY SS&(+)+GFFF M `^j\h"!6!0 J^][*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+ZY &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+43!g!~ 5!+30'4g0 81"4+,+[ 81~!0'+',+," 30!3*!+3 33 #!- % 7 88 !!! 10,YA^h M `^jYA[]JZA\[N 1! ,+ 3"0,*[Z[ .0'.+31'+Z134 '!1A ZZM1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN /+5 .!0ZYYY '{!0!+!@ --5 .!0ZYYY GSF0+)+ GFFF M `^j\ZY "!6!0JZ[`*,0! N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+Z[ &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+g'+'g '*.0,5!*!+3[ 81~!0 '+',+,"30!3*!+3 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N iY,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+ 3!0,' 1g,+! 13&!'+'g 30!3*!+3

'-+/'[('

.g41 13!0,' 113&! '+'g30!3*!+3 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA (413! 0!g5!0'1)+,35'gg!AA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*," 0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A [A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA \A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A ]A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA ^A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A hA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA _A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A iA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA `A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A ZYA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA ZZA 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A Z[A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA Z\A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A Z]A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA # 8 -% 7 88 !!! 10,ZA\ M `^jYA^^J\A[\N 1! ,+ 3"0,*Z`^ .0'.+31'+Z134 '!1A Z\M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN .04 .!0ZYYY '{!0!+!@ /10 .!0ZYYY GGM&(+)+ GFFF M `^jZhY "!6!0J_`[*,0! N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+Z] &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3," '+% 3, 13!0,' 1,+"!5!0 .!01'1+%36, 81~!0 '+',+,"30!3*!+3 Q#'#Q.,[('< ().Q[('7 &'g 0!+%! YIZ`8!01*!!+%+813+ 0 1! !#+',+," H'+&,1.'3g1'+&'%&H'+,*! ,4+30'!1M N+ g,6H+ *' g!H'+,*!,4+30'!1M N

'-+/'[('7 3!0,' 1g,+!13&!'+'g30!3*!+3 (&)+-(+7 g,+!13&!'+'g30!3*!+3 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N iZ,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

g,+!1 3&!'+'g 30!3*!+3

'-+/'[(' 3!0,' 1g,+! 13&!'+'g 30!3*!+3 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 !" !3&8 1! ,+ 3"0,*[\` .0'.+31'+Z134 '!1AZ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN ,4 .!0ZYYY + .!0ZYYY %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+[ &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! ,+ !3& 40'+% &,1.'3g'9,+ 838 "!-% 788 !!! 10,YA\Z M `^jYAY_JZA]\N 1! ,+ 3"0,*[\_ .0'.+31'+Z134 '!1A\ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 2. .!0ZYYY '{!0!+!@ -2 .!0ZYYY RJ0+)+GFFF M `^jih"!6!0 J]Y*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+] &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! ,+3&!+!! ",0 5!+g,+14..,03[ 81 ~!0'+',+," 30!3*!+3 % "!-% 788 !!! 10,YA]\ M `^jYAZ^JZA[[N 1! ,+ 3"0,*[]Z .0'.+31'+Z134 '!1A^ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN -14 .!0ZYYY '{!0!+!@ ,,2 .!0ZYYY GKL0+)+ GFFF M `^j[\] "!6!0JhZ*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+h &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! ,+3&!+!! ",0 &!*, 8+*'14..,03[ 81~!0'+',+," 30!3*!+3 %!% 3!8! 10,YA_^ M `^jYAZiJ\A[[N 1! ,+ 3"0,*Z_Z .0'.+31'+Z134 '!1A_ M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN 0 .!0ZYYY '{!0!+!@ / .!0ZYYY G0+)+GFFF M `^j]"!6!0 JZZ*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+i &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! ,+,0,+0803!08 'g3,+3 '1&0%! "!37 #!"3 % "8- % 7 88 !!! 10,YAh` M `^jYAZiJ[Ah[N 1! ,+ 3"0,*[]\ .0'.+31'+Z134 '!1A` M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN ,,+ .!0ZYYY '{!0!+!@ 14 .!0ZYYY IJ0+)+GFFF M `^j`Y"!6!0 JZ_i*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+ZY &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! ,+43!g!~5!+30'4g0 81"4+,+[ 81~!0 '+',+,"30!3*!+3 33 #!- % 7 88 !!! 10,ZA`^ M `^jYAi\J]AhN 1! ,+ 3"0,*[Z[ .0'.+31'+Z134 '!1A ZZM1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN -45 .!0ZYYY '{!0!+!@ 0-- .!0ZYYY HKJ&(+)+ GFFF M `^j]^"!6!0 J`h^*,0!N %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 '*.0!'1',+Z[ &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! ,+g'+'g'*.0,5!*!+3[ 81~!0'+',+," 30!3*!+3 # 8 -% 7 88 !!! 10,YA^Z M `^jYA[ZJZA[N 1! ,+ 3"0,*[Yi .0'.+31'+Z134 '!1A /1. .!0ZYYY '{!0!+!@ -/, .!0ZYYY HIH0+)+ %3$ 4!3,5!08 1!0',410'1),"'1 + 1!0',41 &!!5' !+!'15!08 4+!03'+,433&! !{!3,"13!0,' 1g,+! ,*.0! 6'3& g,+! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i[,"ZiZ .-(& '*!"0*! -.2+,.Q-,' &,.+&'-, (&)+-(+

g,+!1 3&!'+'g 30!3*!+3

'-+/'[(' 3!0,' 1g,+! 13&!'+'g 30!3*!+3 +-#'-2(-" /#' M4g'38," !5' !+!N Q#'Q'!.! ,.&&+2 ZA 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA (413! 0!g5!0'1)+,35'gg!AA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*," 0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A [A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA \A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A ]A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA ^A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A hA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA _A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A iA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA `A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A ZYA #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA ZZA 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A Z[A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA Z\A 813!*0!5'!66'3&'+g4 ! 134 '!1@OZiYPA,Q#'<(&)+-(+7,+30,g0*,"0!"!0!+!41! ",0'+3!05!+,+A Z]A #,%(#,7/+2,+#(.,8,6+%0 ! 36,g!5!g1",01!0',410'1),",+",4+ '+%+ 1!g!,+'1'+gg134 '!16&'& 1413+gg8g,6!0! ,+# !+!'+3&!!03'+38,"3&!!1*3!,"!{!3AA &)+#,#('7,+#(.,8,6+%0 ! ",0'*.0!'1',+ 4!3,6' !,+# !+!'+3!05g10,4+ 3&!1,g43!!{!316&'&g1,0,11! 3&!g'+!,"+,!{!3AA Z\M1!05,+gM+,+H 0+ ,*'9! NN GFFF M `^j\_] "!6!0J`^*,0!N '*.0!'1',+Z] ,+"!5!0.!01'1+%[ 81 ~!0'+',+," 30!3*!+3 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i\,"ZiZ GK8"+).[,' =GM

+",,7 (+-"&(,-.)-(-Q#'#Q)+[!.#Q#'('-"+).[,' =GM, 0,#-'0,#-' ))8 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i],"ZiZ GR8+-&'-((-"+.-'"+('##'[(',#')['-,0#-" =GM &!.0!5g!+!,"43!,'+"!,+1,01!,+ 08'+"!,+1,'+' '+%6'3& HZ`&1+,3!!+ !/43!g8 !10'! 43..!01 3,!g,6?GGT@>+ 6'gg!1! ,+g,g"3,01+ !+ !*',0,3&!0!*!0%'+%'+"!,+1?GFF@?GHI@?GHJ@?GLM@A+',,5!041! '+0!1!13&!0'1),"!*!0%!+!+ 30+1*'11',+,"*4g 04%H0!1'13+33!0'A +"!,+16'3&*4g 04%H0!1'13+33!0'0!*,0! '}4g33,30!3>+ 11,'3! 6'3&'+0!1! *,0' '38+ *,03g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`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

+0!5'!6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i^,"ZiZ +-&'-((-"+(#'[(',&2,('Q(+-(+2=('+&#!'(,#,(+)#&#(Q(!#Q'Q#'#Q +#-+#8 ) G6 '&S+#'&#+,40"'&S+##,S,()(,#_/4'_&S+#S,,"(.S#'#_-,,((',)(,,#S,)+S(S)+(-((S ?UL@6 H6 "'-"+#,('!(#'!,.,)-(+('+&S(S#+.S_('(,,('S#' .'34&)#+#-"+)20#-"'.+&#'#,#'"##-(+ ?#66(,S-&#/#+@,"(.S(',#+(+)_'-,0#-",/+#,,(+-+#,%(+,/+#' .'34'!#/',,((',)(,,#S6 I6 (#'_('#,,.,)-(+('+&4-"'(SS(0S(S-+-&'-)+(-((S,?MF@6

+ Hg! 134 8g,,)'+%3,43,*!1",0.!+31g'5'+%6'3& + '+"!3! 6'3&3&!H,[5'041> '+0!1! 3&! , 1,"1!5!0!.0!1!+3,+8Z^j+ 3&!&90 1",0 !3&8\ij?GUK@A&!41!,"+0!30,5'0g3&!0.80! 4! 3&!0'1)," .,,0,43,*!1?&,6!5!0> '+"!,+0!*'+! 0'1)"3,0",01!5!0'38+ *,03g'380!%0 g!11,"+ 5'0gg, 14..0!11',+13341?GUK@A 'g'38H1! 3!1+%1!05'!11&,4g ,++4!+ 3&,1!+!6g8 '%+,1! 1&,4g 1303+0!30,5'0g3&!0.811,,+1 .,11'g!A,0.!,.g!g'5'+%6'3& g0! 8,+30!3*!+3>,++4'38,"+0!30,5'0g3&!0.8+ .0,.&8g7'1",0,'+"!,+1'1 !11!+g>6'3&*4gH*,+3&.0!10''+%A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ih,"ZiZ GL8'!&'-('.+(Q(!#Q'&'-Q&'#,-[(',,,(#-0#-" =GM !,.g!6'3& HZ`0!3'+0!1! 0'1)",0+!40,g,%'g>+!40,.18&'30'>+ *!+3g*+'"!13,+1M1!!&.3!0ZA)%0,4+ NA !40,.18&'30'*+'"!13,+114&1 !g'0'4*F!+!.&g,.3&8+ +!40,g,%'g*+'"!13,+114&1130,)!*8!.0!1!++% "!340!16'3&,430!1.'03,0818*.3,*1M1!!g!hAZNA + ',+3,43!+!40,g,%'g*+'"!13,+1>4'gg'+H00q18+ 0,*!>43! '11!*'+3! !+!.&g,*8!g'1>+ 43!&!*,00&%'g!4),!+!.&g'1Hg')!.0!1!+3,+1*8,406!!)1~!03&!43!13%!," '+"!,+?IK@A,0!,5!0>3&!0!*8!.,3!+g",0g,+%!03!0*+!40,g,%'g,+1!/4!+!114&1,%+'5!'*.'0*!+3?GUT@+ F,0 .,13H'+3!+1'5!0!18+ 0,*!M NA403&!00!1!0&'1+!! ! '+,0 !03,"4gg8&03!0'9!3&!1!,*.g',+1A +7'!38+ !.0!11'5!18*.3,*1 ,+1343!,**,+0!,+1",0.!,.g!'+3&!,+3!73," HZ` '%+,1'1>!1.!'gg8",03&,1! 6&,*8!&,1.'3g'9! > 4!3,,+!0+1",0,+!C1,6+&!g3&,03&!&!g3&,",3&!01>3&!+!! ",0.&81'g'1,g,+M6&'&+g! 3, 1,'g'1,g,+N>.,3!+g0'1)," !3&>,+!0+1,5!03&!0'1),"'+"!+%,3&!01>+ ,+!0+1,5!0g!5'+%"*'g8*!*!01g,+!6&, *8+!! 0!A30!11,01.04g03, HZ`'+g4 !@"!0,""gg'+%'gg+ 8'+%>"!0,"!'+%1,'gg8!7g4 ! F.g! '+ /40++!>g,11,"g'5!g'&,, + g,11,"g,5! ,+!1>+ "!!g'+%1,"&!g.g!11+!11>,0! ,*+ g,+!g'+!11 4!3,!'+%'1,g3! A&!1! 130!11,01*830'%%!0+!618*.3,*1,0!7!03!4+ !0g8'+%*!+3g,0+!40,g,%'g,+ ',+1A0!H!7'1+%*!+3g>+!40,g,%'g,0 1413+!41! '1,0 !01'+0!1!3&!0'1),"!,*'+%1!5!0!g8'gg,0," !3&>,0,"&5'+%g,+%H3!0*,*.g',+1 4!3, HZ`?GUL@?GUU@?GUM@?GMF@?GMG@?GMH@A!,.g!6'3& HZ`0!g1,3&'%&!00'1)",01g!!..0,g!*1,6'+%3,43!130!11 0!1.,+1!1>16!gg1 ',+g0!1,+1",03&,1!6&,0!&,1.'3g'9! 14&1!+5'0,+*!+3g"3,01>'+51'5!*! 'g.0,! 40!1M!A%A *!&+'g5!+g,+N+ 3&!"0!/4!+3,*'+,+,"*4g.g!*! ',+1.,11'g8 '104.+%1g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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i_,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ii,"ZiZ +(&&')+(&)-#'[[('',,,,&'-(+'1#-2')+,,#/,2&)-(&,#'-"('-1-( =GM'-(#'#[-),2"(,(#Q,.))(+-,-+-!#,'+,-=Q#'#'-+/'[(',5(+-"&'!&'-('0 '1#-2')+,,#/,2&)-(&,8 ) G6 (+)()S0"(+1)+#'#'!,2&)-(&,('1#-24,#),2"(S(!#S,%#SS,,.",),2"(S(!#S+,-# ,-+,,&'!&'-4' +#),2"(S(!#S#'-+/'_(',,('-")+#'#)S,((!'#_/"/#(.+S-"+)2,"(.S(',#+?HFG@?HFH@6 H6 (++S#/#'!'1#-2.,#'!,/+#,-+,,-"-#,'(-+,)(',#/-(),2"(,(#S,.))(+-,-+-!#,4'3(#3)#',' (',#+4,)#SS2#'-""(,)#-S,`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`'!,?HFJ@6 K6 -#,#&)(+-'--(,%(.--"(.!"-,(+-,(,S;"+&4)+_.S+S2.+#'! ;GM4.-(+#,%-(+,(+,S;"+&',.## ,.",,',(#,(S_('4S(,,(S(/('4$(4(+''#SS(,,'"()S,,',,6&(/)(,,#S&',(,S;"+&4_/- ),2"(,(#S,.))(+-4(SS(0.)0#-"-")+,('4'(',.S-&'-S"S-")+(,,#('S,',,+26+-(-"&" '-+/'_(' .#(+&'-S4'.+(S(!#S',.,-'.,#,(++,#''(';,)#S#3"S-",`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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N i`,"ZiZ GS8('(&&.'#Q#,,,' =GM 0!H!7'1+%1>'+g4 '+%0 ',514g0 '1!1!> '!3!1>&0,+'0!1.'03,08 '1!1!>&8.!03!+1',+>,!1'38+ +!0>&5!!!+ ' !+#! 1'+ !.!+ !+30'1)"3,01",0 !3&M1!!g!h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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `Y,"ZiZ GM8"#Q#-[('(+)['-,0#-" =GM 33&!,431!3,"3&!.+ !*'>3&!0!&'g'3,++!! 1",0.!+310!,5!0'+%"0,* HZ`6!0!1! ,+!5' !+!"0,*3&!0'g 0!.,.4g,++ g,+%H3!0*1!/4!g!'+H,HZ1405'5,01?HFM@?HGF@?HGG@?HGH@?HGI@?HGJ@?HGK@?HGT@?HGL@?HGU@?HGM@?HHF@A,13H '+3!+1'5!0!18+ 0,*!M N0!"!013,0+%!,"'*.'0*!+31'+g4 '+%.&81'g !,+ ',+'+%>+ ,%+'5!+ *!+3g&!g3& '*.'0*!+31A&! HZ`.!+316&,0!3&'%&!00'1)," *'11',+0!g1,3&,1!3&'%&!00'1)3, !5!g,. >'A!A,g !0 .!01,+16'3&4+ !0g8'+% '1!1!114&1 '!3!1>&8.!03!+1',+>'+0!1! "0'g38+ ,3&!0&0,+' '1,0 !01?HHG@A +3!+1'5!0!4+'3H /4'0! 6!)+!11'14'/4'3,41'+1405'5,01>1'3'1'+0'gg8'gg HZ`.!+316&,0!/4'0! .0,g,+%! 1! ,+?HHH@> + 0!,5!08*8!'+,*.g!3!3^8!01~!0 '1&0%!?HHI@A,*!134 '!114%%!133&3,%+'5!'*.'0*!+30+%!1"0,* _YIZYYj3&,1.'3g '1&0%!>]hIiYj3Z8!0>+ [Yj3^8!01A,, '1,0 !01'+g4 '+% !.0!11',++ 0!g1, 1413'+! + .0!5g!+3?HHI@A,01405'5,01>0! 4! !7!0'1!.'38.!01'131'+3&!,+3!73,"0!g5!g8.0!1!05! .4g*,+08 "4+,+3Z8!0?HHJ@A +H,HZ1405'5,01>.4g*,+08"4+,+3ZH8!0'10!.,03! 3,!+,0*g'+h\j>*'g g80! 4! '+\[j + *, !03!g8'*.'0! '+^j>6'3&+,0*g'!1&03!0'9! 80!130'5!.!0+1+ 0! 4! 0,+*,+,7' ! '{41'+% .'38?HHK@A &!",gg,6'+%18*.3,*1&5!!!+0!.,03! ]Ii6!!)1~!0 '1&0%!"0,*3&!&,1.'3g'+,3& *'! HZ`.!+31+ +,+H *'! HZ`.!+31@+!6'gg+!11H0!g3! "%4!>0!3&g!11+!11>18*.3,*1>.'+>5,'!&+%!>,4%&> 81.&%'>+7'!38> !.0!11',+>+ .0,g!*16'3&,+!+30,+>*!*,08+ ,++!+!A!+31 *'! 3, & %0!3!0 .0!5g!+!,"18*.3,*1'+g*,13gg0!.,03! 18*.3,* ,*'+13&+ HZ`.!+31+,3 *'! 3, ?HHT@A,0!3&+&g"," gg HZ`.!+316&,& !!+&,1.'3g'9! >0!%0 g!11,"3&!'0g'+'g*+%!*!+3>0!.,03! .!01'13!+!,""%4!3hY 81 1'+!3&!,+1!3,"18*.3,*1?HHT@?HHL@A '3&.0,%0!11',+,"3&!.+ !*'+ 3&!",gg,64.,".!+316&,&5!+,3!!+0'gg8'gg>+!6!5' !+!'1!*!0%'+%,43 HZ`0!g3! .!01'13!+318*.3,*1> 6&'&&5!.0gg!g16'3&,3&!0,0,+5'041 '1!1!1A,*!.!+316'3&H,HZ '+"!,+6!+3,+3, !5!g,.g,+%H3!0*'gg+!116'3&6' !1.0! .'+>"%4!> !.0!11',++ 1g!!. '1340+!?HHU@?HFK@A&1 g1,!!+ !10'! ~!0H,HZ'+"!,+?HFK@?HFK@A 0g8#+ '+%10!.,03>*,13,**,+g80!.,03! ,+%,'+%18*.3,*1M0!%0 g!11,"&,1.'3g'9,+13341N0!"%4!>*41g!&!> 1&,03+!11,"0!3&+ &! &!3",gg,64.,"]*,+3&1?HHM@A,30!340+'+%3,414g&!g3&6'3&'+[I\6!!)1,"3!1+%61 0!.,03! 8..0,7'*3!g8,+!3&'0 ,"18*.3,* 4g31'++,43.!+31!+%?HIF@A134 80!.,03! 3&33\*,+3&1~!03&! ,+1!3,"18*.3,*1>,+!3&'0 ,"+,+H&,1.'3g'9! .!+316!0!3,1,*! !%0!! !.!+ !+3,+,3&!01",0.!01,+g0!?HIG@A

+ ',+>1!5!0g,*.g',+1"0,* HZ`&5!!!+0!.,03! '+ '{!0!+3g'+'g ,*'+1>0!14g+%"0,*3&0,*,!5!+3 M14&1'1&!*'130,)!+ '1&!*'&!03 '1!1!N> '0!3'+51',+M14&1*8,0 '1>*8,1'1>+ *!+'+%'1N,0+'**4+!H *! '3! 0!,+M14&14'gg'+H00q18+ 0,*!NA&'g!*+8,"3&!1!,*.g',+10!*!+g!",00!&'g'3,+>3&!80!+,3 0!11! '+3&'1&.3!0Ag'+''+1+ 0!&'g'3,+.0,"!11',+g1+0!"!03,!7'1+%g'+'g.0!%4' !g'+!1",03&!..0,.0'3! *+%!*!+3,"3&!1!1!/4!g!A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `Z,"ZiZ

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`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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `[,"ZiZ ['-,0#-" =GM5,"(.Q)+(/#0#-".[('',.))(+-(+-",Q=&'!&'-(+-"Q,,',, '+,.&)[('([/#[,5(-"#'"(,)#-Q#3''('="(,)#-Q#3,\'!+#'!(+ =GM8 ) G6 ._('(.-('-+(S(+-"#'!',.))(+- ;GM)_'-,-(-"(,+(/+#'!+(&+,)#+-(+2#SS',,4,)#SS2-"(, -+(.S2+-"S,,',,6_'-,&2/#,-(()-)(,#_(',4,.","#!",#S2#'!'(+0+S',#`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`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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `\,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `],"ZiZ HF8+#'!(+0(&'0#-" =GM.+#'!'X+)+!''2 &!0!14g31,"g'5'+%1813!*0!5'!6M1,"[_.0'g[Y[ZNM\`N1&,63&33&!, 1,"1gg'03&MbZAiZ>`^j ZA\i3,[A\_?[^ 134 '!1>][\]__6,*!+N+ +!,+3g !3&Mb[A\^>`^j ZAZh3,]A_h?[Z134 '!1>Z[]ZhN6!0!&'%&!0'+'!1,0+3,6,*!+ 6'3&,5' HZ`5!01413&,1!6'3&,43,5' HZ`Ag3&,4%&3&!,5!0gg+4*!0,"+!,+3g !3&1611*ggM,+g81'73!!+!5!+31'+3&! ,5' HZ`%0,4.N>.0!%++36,*!+6'3& HZ`0!*,0!g')!g83,!7.!0'!+!+838.!,".0!3!0*'03&MbZA^_>`^j ZA\hIZAiZ?]i134 '!1>]]`Y]Y6,*!+N,*.0! 6'3&.0!%++36,*!+6'3&,433&! '1!1!A5!0gg>[^jM`^j [Zj3,\Yj?`_ 134 '!1>Z_hi_6,*!+N,"+!,+3!16!0! *'! 3,3&!+!,+3g'+3!+1'5!0!4+'3>+ & &'%&!0, 1," *'11',+ Mb[AZi>`^j ZA]h3,\A[h?[`134 '!1>Z`_Z`h+!,+3!1N

++,3&!0g'5'+%1813!*0!5'!6M1,"\4%413[Y[ZN?HJL@H,H[.,1'5'3803!16!0!",4+ 3,!g,6'+'!1,0+3, *,3&!016'3&H,H['+"!,+MZAij>`^j ZA[j3,[A^j?Z]Y134 '!1>Z][_Z'!1N?3&!03!10!g,6!0MZjN6&!+g'*'3! 3, '!16'3&+3!+3g,0'+30.034*!7.,140!3,3&!5'041A5' !+!61",4+ ",0,+#0*! *,3&!0H3,H&'g 30+1*'11',+3&0,4%&'+ 43!0,>'+30.034*>+ !0g8.,13+3g!7.,140!?433&!,5!0gg0'1)'1g')!g83,!g,6A!5!0'38,"*3!0+g,5' HZ`Mb[A\h>`^j ZA[i3,]A\h?[[134 '!1>[i][*,3&!0H8 8 1N+ *3!0+g *'11',+3,+'+3!+1'5!0!4+'3M\A]h>`^jZA_]3,hA`Z?Z` 134 '!1>[i^Z*,3&!0H8 8 1N1!!*3,!11,'3! 6'3&,H[.,1'5'38'+,{1.0'+%>+ +,330'*!13!0,"*3!0+g '+"!,+>%!13,+3'03&>*, !," !g'5!08>0!1!! '+%>,0*,3&!0H8 8 1!.0,+3'03&A &'11!,+4'g 1,+!7'1+%0!,**!+ ,+1"0,* ,+.0!%++8+ '+"!,41 '1!1!1+ .0,5' !1 ',+g0!*0)1",0 3&!*+%!*!+3,".0!%++3+ 0!!+3g8.0!%++36,*!+A +(&&'QQ)+!''-0(&'0#-""#,-(+2(('--0#-")+,('0#-"('+& =GM+.QQ2 &('#-(+8 +!''-(++'-Q2)+!''-0(&'0#-",.,)-(+('+&&#Q(+&(+- =GM&2'(-+*.#+ .-+#'"(,)#-Q5.'Q,,-"+#,('+'(++)#-+#(+[('(+'#'#Q#-2-()+(&)-Q2+-.+' -("(,)#-Q6 .-#,(Q[('-(('-#'/#+.,-+',&#,,#('#,+(&&'5''('-"Q-"#Q#-25(&&.'#-2#Q#-2 (+-"(&5(+#'!-(,-Q#," =GM+ )-"02,8 +!''-(++'-Q2)+!''-0(&'0#-",/+(++#[Q =GM+*.#+.-+#'-""(,)#-Q5,-"+#, ('+'(++)#-+#(+[('-"-&20++'-,.))(+[/+(+,/++,)#+-(+2&(+##-26'<(+ #'-+/'[(',-(#&)+(/&-+'Q'-Q,.+/#/Q8 ) G6 (.',S)+!''-'+'-S2)+!''-0(&'(.-&-+'S''0(+',#!',4#'S.#'! ;GM'!+,#!','&-+'S )+)_('(+,-S&(/&'-,4'/#,-"&-(,%.+!'-+#-"2/S()'20(+,'#'!(#SS',,(+(-"+'!+ ,#!',4,.",'!+,#!',()+!''2?#'S.#'!WS#'!(+S%#'! .#+(&-"/!#'4S.++2/#,#('4,/+"",40%',,(+ #33#',,4,/+(&#'S)#'4,0SS#'!(4'!+,4-4#'#S#-2-(-(S+-((,(+S#*.#,4('/.S,#(',4#Y.S-2#'+-"#'!4 +,#'-S&(/&'-,@6)-#+-")+)+',,'(&)S#_('+#',,)S',,(-"2%'(00"''0"+-(,%+6 H6 ')+!''-')(,-'-S0(&'-"-+#'!+(+-"(&#',S;#,(S_('4,S;+#'-+/'_(',,"(.S'(.+!6 (._''-'-S(+)(,-'-S"S-"/#,#-,#'"S-"#S#_,,"(.S)(,-)('4'S#/+2('-'-S')(,-'-S(.',SS#'!' +4,"(.S#',-('.-/#S-+'_/)S\(+&,,.","(&;,4)"('(+-S&##'?HJU@?HJM@6 )(,-)('4"S-" /#,#-,,"(.S+,".S.'_S[+-")+#((,S;#,(S_('(SS(0#'!'_('S!.#S#','/#4'#'(',.S-_('0#-"-" "S-"+)+(/#+6(+0(&'+*.#+#'!(+_(',+/#,4(',#+S-+'_/&(,(,+/#S#/+24#'S.#'!,S;&'!&'-( &#S(+_('.)-(GH0%,7!,-_('40"+0(&'"/,,-(.+-#'(+&_(''-("S-"+)+(/#+-'2,-! (-")+(,,6(,-)('#'!(+_('+&2S-(#'+,&(+##-2'&(+-S#-20"+#'#/#.S,+,(+--(.',(+_(' )+_,,(+_(',+/#S#/+2#,_&;(.'2!,-_('SS#&#-,)+,+#2-"S06-" (',(S#-!.#S#'(',S; +#'-+/'_(',(+"S-"?HKF@' (+_('+.#S#'?HKG@ I6 (.',S0(&'(.-"S-"2#-4&(#S#-2'1+#,4#'-%(&#+('.-+#'-,(+"+,S'"+#''-4-((.,',('; "',&(%1)(,.+4.,(S("(S'(-"+,.,-',4,)+ !.#S#',(''-'-S')(,-'-S+6S#'#S'*.#+2(.- -")(,,##S#-2(!'+;,/#(S',"(.S,-+('!S2(',#+40"+-"+#,-")#-2-()+(/#,.))(+_/+,)(', ?#'S.#'!+++S0"+))+()+#-@'0"+-" &#'#&.&+*.#+&'-,+&-6+,(.+?HJM@6 J6 "'+#'!(+)+!''-'+'-S2)+!''-0(&'0#-".'+S2#'!,(+)+!''2;#'.('#_(',?6!6!,-_('S #-,4)+!''2;#'."2)+-',#('@('_'.(+&(#2)+/#(.,&#S-"+)2(+#'!-(-"0(&'7,S#'#S('#_('6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `^,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `h,"ZiZ HG8#'!'+#'!(+#''-,'2(.'!"#Q+'(&(-"+,0#-" =GM !g5!g8"!61!1&5!!!+0!.,03! ,"'+"+31,+#0*! 6'3& HZ`?3&,1!3&3&5!!!+0!.,03! !7.!0'!+! *'g 'gg+!11A "ZZ^*,3&!0H&'g .'01"0,*Z_0g!16&!0!3&!*,3&!0'1,+#0*! 3,!'+"!3! 6'3& HZ`>Z\&'g 0!+& HZ`M] 0!1! >^",0*4gH"! >[*'7H"! >[4+0!.,03! "!! '+%.0!NA6!+38*,3&!01& 0!13*'g)1*.g!13!13! ",03&!.0!1!+!," H,H[.0g!18H?_,"3&!*& &'g 0!+6'3& HZ`M[0!1! >Z",0*4g"! >[*'7H"! >[4+0!.,03! NA" 3&![Y6'3&0!13*'g)3!13! >Zi& +!%5!0!14g31+ [& .,1'5!0!14g31A+!,"3&!36,*,3&!016&,1!0!13*'g)1*.g!61 .,1'5!",0H,H[>& *'7H"! &'g 6&,61+,3'+"!3! 6'3& HZ`?3&!,3&!0,+!& &'g 6'3& HZ`M"!! '+% .0!61+,30!.,03! N?HKJ@?HKK@?HKT@?HKL@?HKU@?HKM@?HTF@?HTG@?HTH@?HTI@A 0!1!! '+%.0,3!31%'+13*,0' '38+ !3&'+3&!.,13H+!,+3g.!0', + 3&0,4%&,43'+"+8+ &'g &,, A&!.0,3!5! !{!3'1.04g0g8130,+%%'+13'+"!,41 '1!1!13&30!.0!5!+3! 3&0,4%&,3& '0!330+1"!0,"+, '!1+ ,3&!0+H '+"!5!"3,01+ g,+%Hg1+%30+1"!0,"'**4+,g,%'g,*.!3!+!+ *!*,08A!! ,,'_S'0(+'+' +,\#'!?HTJ@6&!0!",0!>13+ 0 '+"+3"!! '+%%4' !g'+!11&,4g !",gg,6! 6'3&..0,.0'3!.0!4,+1",0 A !,**!+ ,+1,+3&!0!+ "!! '+%,"'+"+316&,1!*,3&!01&5!141.!3! ,0,+#0*! HZ`.0,*,3!3&!&!g3&+ 6!ggH!'+%,"3&!*,3&!0+ '+"+3A4&0!,**!+ ,+1*413,+1' !0+,3,+g83&!0'1)1,"'+"!,+,"3&!'+"+3 6'3&3&! HZ`5'041>43g1,3&!0'1)1,"1!0',41*,0' '38+ *,03g'3811,'3! 6'3&+,30!1!! '+%,03&!'+..0,.0'3! 41!,"0!13*'g)141343!116!gg13&!.0,3!5!!{!31,"1)'+H3,H1)'+,+33+ )+%0,,*,3&!00!A +g'%&3,"3&!400!+3 !5' !+!> &1,+g4 ! 3&3*,3&!016'3&141.!3! ,0,+#0*! HZ`1&,4g +,3!1!.03! "0,* 3&!'0'+"+31A,3&!0H'+"+3,+33+ &,g '+%!+&+!13&!0*,0!%4g,++ ,3&!0.&81',g,%'g,43,*!1>1'%+'#+3g80! 4!1 *,03g'38+ *,0' '38>+ '*.0,5!1&'g + .0!+3g&*!+3A5!0gg>3&!0!,**!+ ,+3,)!!.*,3&!01+ 3&!'0&'g 0!+ 3,%!3&!0'11! ,+1!5!0g'*.,03+3!+!#313&3,436!'%&3&!.,3!+gM+ g')!g8*'g N&0*1," HZ`30+1*'11',+3,3&! &'g A +(&&'-"-&(-"+,0#-",.,)-(+('+& =GM,"(.Q'(.+!-(#'#[- '('['.+,Y#'!8+(&-"/#QQ/#'5&(-"+,,"(.Q(.',QQ-"--"'-,(+,-= #'!,.,-'[QQ2(.-0#!"-")(-'[Q+#,%,(-+',&#,,#('8 ) G6 +(!'#3,-"--"+(&&'_('(+'#'-&(-"+-(#'S(,('--0#-""+2&2))+-(('-+#-(-"+

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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `_,"ZiZ

+",,7 QHG8G8.&&+2(+(&&'[(',0"'&(-"+0#-" =GM#,+#'!(+#''- '-+/'[(', (-"+#''-('-- -#+-" ,3&!011&,4g +,3!1!.03! "0,*3&!'0'+"+314+g!113&!*,3&!0'13,,1')3,0!",0&!08A " 3&!*,3&!0'14+g!3,0!",03&!'+"+3+,3&!0,*.!3!+3"*'g80!%'5!01&,4g !' !+#! A ,3&!0+ '+"+31&,4g !!+g! 3,0!*'+3,%!3&!06&'g!0,,*'+%H'+3&0,4%&,433&! 8+ +'%&3 + .01!1)'+H3,H1)'+,+33>'+g4 '+%)+%0,,*,3&!00!>!1.!'gg8'**! '3!g8~!0'03&+ 40'+%!13g'1&*!+3,"0!1!! '+%>6&!3&!03&!8,03&!'0'+"+31&5!141.!3! ,0,+#0*! HZ`5'041'+"!,+A !,+3!1,0+3,*,3&!016'3&141.!3! ,0,+#0*! HZ`1&,4g !0!1! 6'3&'+Z&,40," '03&A,3&!011&,4g ..g8..0,.0'3! A 0g8+ 4+'+3!004.3! 1)'+H3,H1)'+,+33!36!!+*,3&!01+ '+"+311&,4g !"'g'33! + !+,40%! 11,,+1.,11'g!~!0'03&>6&'g!..g8'+%+!!1108*!140!1",0 A&'1..g'!1g1, 3,'+"+316&,0!,0+.0!3!0*,0g,6'03&6!'%&3A

"3&!+!6,0+,0'+"+3'1'gg+ 0!/4'0!11.!'g'130!M14&1+!,+3g4+'3N>00+%!*!+311&,4g ! * !3,gg,63&!*,3&!0"0!!!113,3&!4+'3>6'3&..0,.0'3! *!140!1A 0g'!0'+',+,"0!1!! '+%0!14g31'+%0!3!0!+!#31A&'1*8!0!g!5+33,*,3&!016&,%'5! '03&8!10!+1!,+>~!0++!13&!>,03&,1!6&,&5!*! 'g'+13'g'383&3.0!g4 !1 '+',+,"0!1!! '+%6'3&'+3&!#013&,40~!0'03&A .+#'!+Q2 "#Q"((

+"+311&,4g !0!1! !7g41'5!g8 40'+%3&!#013h*,+3&1~!0'03&>10!13*'g).0,5' !1gg 3&!+430'!+31+ $4' 13&!8+!! A 0,*h*,+3&1,"%!>0!13*'g)1&,4g !,*.g!*!+3! 6'3&50'!38," !/43!>1"!+ +430'!+3H !+1!",, 1A0!1!! '+%1&,4g ,++4!4.3,[8!01,"%!,0!8,+ A 0!1!! '+%,4+1!gg'+%>1'.18&,1,'g14..,03+ .0g"!! '+%14..,031&,4g !.0,5' ! 3,gg.0!%++36,*!++ *,3&!016'3&'+"+31+ 8,4+%&'g 0!+'"3&!8,03&!'0'+"+31+ 8,4+% &'g 0!+&5!141.!3! ,0,+#0*! HZ`'+"!,+A

#'!#, #'-++.)-

+1'34,+16&!+1!5!0!'gg+!11'+*,3&!0.0!5!+31&!0"0,*0'+%",0&!0'+"+3,0.0!5!+31&!0"0,* ,++4'+% '0!30!1!! '+%>*,3&!011&,4g !!+,40%! + 14..,03! 3,!7.0!11*'g)>+ 3&! 0!13*'g).0,5' ! 1"!g83,3&!'+"+3>6&'g!..g8'+%..0,.0'3! *!140!1A

+3&!!5!+33&33&!*,3&!0'13,,4+6!gg3,0!1!! ,0!7.0!110!13*'g)>!7.g,0!3&!5''g'38," "!! '+%6'3& ,+,0&4*+*'g)A "3&'1'1+,3.,11'g!>,+1' !06!3+401'+%M !#+! 1+,3&!06,*+ 0!1!! 13&!&'g N,0..0,.0'3!0!13*'g)141343!1>'+",0*! 8"!1''g'38>1"!38>1413'+'g'38> 4g340g,+3!73>!.3'g'383,*,3&!0+ 1!05'!5'g'g'38A ,3&!016&,0!+,3g!3,'+'3!0!1!! '+% 40'+%3&!#013&,40~!0 !g'5!081&,4g 1gg! 14..,03! 3,0!1!! 11,,+13&!80!g!A11'13+!1&,4g !.0,5' ! ~!00!,5!08",0 0!g3,+3,0!H!13g'1&*'g)14..g8+ ,++4!0!1!! '+%A +[,-"&(-"+ ,"(.Q)+(+&.+#'! QQ#''-' "#Q+ !0",0*"0!/4!+3&+ &8%'!+!6'3&1,.+ 63!0,0g,&,gH1! &+ 04>!1.!'gg8!",0! ,+336'3&&!0&'g A !0",0*0!1.'03,08&8%'!+!@1+!!9!,0,4%&'+3,114!+ '**! '3!g8 '1.,1!,"3&!114!A + 1 1&,4g '**! '3!g8!61&! 6'3&1,.+ 63!0,0g,&,gH1! &+ 04A g!++ '1'+"!3140"!16'3&6&'&3&!*,3&!0&1!!+'+,+33A !0*! 'g*1)4+g18*.3,*0!1,g4,++ 0'3!0'",00!g!1!"0,*'1,g,+&5!!!+*!3A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N `i,"ZiZ ',+gg8>0!1!! '+%*,3&!011&,4g !&!g.! 3,g!+&!0&!136'3&1,.+ 63!0'"1&!&1 !!+,4%&'+%,+'3!",0!0!1!! '+%A&! ,!1+,3+!! 3,61&&!00!131.0',03,!5!08 0!1!! A &'g!*,3&!010!0!,**!+ ! 3,6!0*! 'g*1)1>'"3&!*,3&!0 ,!1+,3&5!*! 'g*1)> 1&!1&,4g 1gg!!+,40%! 3,,++4!0!1!! '+%13&!!+!#31,"0!1!! '+%,436!'%&3&! .,3!+g0'1)1,"30+1*'11',+,"3&!5'0416&!+0!1!! '+%6&'g!..g8'+%,3&!0 *!140!1A ,-)+[, (++,-=#'! !g3&"'g'!1.0,5' '+%*3!0+'38+ +!6,0+1!05'!11&,4g !+g!*,3&!03,0!1!! ",01 ,~!++ ",01g,+%11&!6'1&!1A'+'*'9'+% '104.,+3,0!1!! '+%6'gg0!/4'0!&!g3&0! .0!13&3!+g!*,3&!03,0!1!! A gg*,3&!011&,4g 0!!'5!.0g14..,033,!+g!3&!*3,'+'3!+ !13g'1&0!1!! '+%+ *+%!,**,+0!1!! '+% '}4g!1A&'114..,031&,4g !.0,5' ! 8..0,.0'3!g830'+! &!g3&0!.0,"!11',+g1+ ,**4+'38H1! g8+ .!!00!1!! '+%,4+1!gg,01A &!0!1&,4g !+,.0,*,,+,"0!13*'g)141343!1>"!! '+%,g!1+ 3!31>.'#!01,0 4**'!1 '++8.03,""'g'!1.0,5' '+%*3!0+'38+ +!6,0+1!05'!1>,08+8,"3&!13{A !g3&"'g'!1 + 3&!'013{1&,4g +,3%'5!"!! '+%,g!1+ 3!31,0,3&!0.0, 4313&30!6'3&'+3&!1,.!," 3&! +3!0+,+g, !,"0)!+%,"0!13H*'g)41343!1+ '31141!/4!+30!g3! 0!1,g4,+1>3,'+"+31A

"3&!*,3&!0'13,,4+6!gg3,0!1!! ,0!7.0!110!13*'g)>!7.g,0!3&!!13g3!0+5!13, 0!1!! '+%+!6,0+,08,4+%'+"+3>'+.0',0'38,0 !0>1",gg,61@ZN ,+,0&4*+*'g)1&,4g ! "! '"5'gg!"0,*&4*+*'g)+)?[N'"14..g'!10!g'*'3! >.0',0'9! ,+,0&4*+*'g)",0 .0!3!0*+ g,6'03&6!'%&3+!6,0+1?\N6!3+401'+%*8!+,.,+ !.!+ '+%,+!.3'g'383, *,3&!01+ "*'g'!1>5'g'g'38,"6!3+401!1+ 1!05'!13,14..,03*,3&!01+ 6!3+401!1A HZ`3!1+%,"6,*+6&,'1.,3!+g6!3+401!'1+,30!/4'0! A0',0'9!6!3+401!1",03&! 8,4+%!13'+"+31A +1!+%16&!0! '1.0!5g!+3>.0,1.!5!6!3+401!11&,4g 4+ !0%, ,4+1!gg'+%+ 0.' 3!1+%6&!0!5'gg!A +3&!1!+!,"3!1+%>'""!1'g!>4+ !03)! 0'1) 11!11*!+3A " 0'1)11!11*!+3,0,4+1!gg'+%'1+,3.,11'g!>"'g'33!+ 14..,036!3+401'+%?]N 0!13*'g)141343!1*8!41! 1g130!1,03A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ``,"ZiZ HH8+#'!(+(Q+)()Q0#-" =GM g !0%!&1!!+0!.,03! 10'1)"3,0",0'+0!1! *,03g'38'+3&,1!{!3! 8 HZ`A3&!00'1)"3,013&3&5!!!+ 0!.,03! 0!@1*,)'+%> '!3!1>&8.!03!+1',+>0 ',514g0>+!0>&0,+'g4+% '1!1!>+ "4+,+g !g'+!?HTK@?HTT@?HTL@A'+! ,g !0.!,.g!0!,~!+{!3! 83&!1!,+ ',+1>3&!80!.,3!+gg833&!&'%&!130'1)",0"3g'38A403&!0*,0!>3&!*(,0'38," g,+%H3!0*0!1!05'!41!010!,g !0.!,.g!6'3&*4g.g!4+ !0g8'+%,+ ',+1+ 6!)'**4+!1813!*1>6&'&*)!3&!**,0! 141!.g!3,1!5!0! HZ`+ .,,0,43,*!1?HTU@A!"!03,3&! .,g'80'!"+/'_'!'&'!#'! ;GM+(,, S('!;-+&+,+/#,?HTU@+ %4' +! '-!+-+(+(S+)()S? @?HTM@",0.!01,+H!+30! + ,,0 '+3! *, !g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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZYY,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZYZ,"ZiZ HI8QQ#[/+' =GM gg'5!0!'1*4g"!3! >'+3!%03! ..0,&3,'*.0,5'+%3&!/4g'38,"g'"!," 4g31+ .! '30'.!+31+ 3&!'0"*'g'!1 "'+%3&!.0,g!*111,'3! 6'3&g'"!H3&0!3!+'+%'gg+!1114&1 HZ`Agg'5!0!",41!1,+.0!5!+,++ 0!g'!"," 14{!0'+%8*!+1,"!0g8' !+#,+>11!11*!+3+ 30!3*!+3,".&81'g>.18&,1,'g+ 1.'0'34g130!11,01Agg'5!0! '+g4 !143'1+,3g'*'3! 3,!+ H,"Hg'"!0!?HLU@Agg'5!'+3!05!+,+11&,4g !'+3!%03! 6'3&405!30!3*!+3?HLU@A1' .gg'5!0!>'+g4 '+%0!g'!"," 81.+,!,0,3&!018*.3,*1+ 1,'g14..,03>1&,4g !.01! 8gg ,3,01>+401!1>1,'g 6,0)!01+ ,3&!010'+%",0.!01,+1{!3! 8 HZ`> 4g3,0&'g ?HLU@?HLM@A!"!03,3&! %4' ! +3!%0+%.gg'5! 0!+ 18*.3,*0!g'!"'+3,0!1.,+1!13,&4*+'30'+!*!0%!+'!1+ 0'1!1?HLU@A +(&&'-(#'[25#'QQ)['-,0#-" =GM5#-"2"/'/'+)Q'(+ =GM@,.", ,#+,(+#'-',#/+,.))(+-A'+,)--"#+)+#(+#[,')++',-(-#Q(+-"+)Q'')+(/#-" ,-+#++,)[/(-+-&'-"(#8 QQ#[/+#'-+/'[(',,"(.Q&,,#Q-"#',[-.[('-"-)+(/#,+(+)+,(',0#-" =GM8 ) G6 ))+()+#-#'-+/'_(',,"(.S,,#S-"#',_-._('-"-)+(/#,+(+)+,(',0#-" ;GM6X(+-,,"(.S &-(,,.+,,##S#-2(#'-+/'_(',-"(&?HLU@6 H6 SS#_/+#'S.,.-#,'(-S#&#--(';(;S#+6SS#_/#'-+/'_(',,"(.S#'-!+-0#-".+_/-+-&'-6,# )SS#_/+4#'S.#'!+S#(2,)'((+(-"+,2&)-(&,',(#S,.))(+-4,"(.S)+_,2SS(-(+,4'.+,,4,(#S0(+%+, '(-"+,+#'!(+)+,(',X-2 ;GM6 I6 '"(,)#-S,4)SS#_/+(,'(-+*.#+,)+-0+(+)+-&'-6SS#_/+')+(/##''2,`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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY[,"ZiZ HJ8+( =GM)['-,X+.-#QQ',, !6!5' !+!'1!*!0%'+%,43 HZ`0!g3! .!01'13!+318*.3,*1>6&'&&5!.0gg!g16'3&,3&!0,0,+5'041 '1!1!1?HHU@A &!g'+'g&03!0'9,+,"*' H+ g,+%H3!0*!{!31," HZ`0!*'+3,!g!0g8 !10'! + 4+ !013,, A +&,1.'3g'9! .!+31> + +,+H >3&!0!0!0!.,031,"+!6'gg+!11H0!g3! "%4!>0!3&g!11+!11>18*.3,*1>.'+>5,'!&+%!>,4%&> 81.&%'>+7'!38> !.0!11',+>+ .0,g!*16'3&,+!+30,+>*!*,08+ ,++!+!A!+31 *'! 3, & %0!3!0 .0!5g!+!,"18*.3,*1'+g*,13gg0!.,03! 18*.3,* ,*'+13&+ HZ`.!+31+,3 *'! 3, ?HHT@A16!gg>*,0!3&+ &g","gg HZ`.!+316&,& !!+&,1.'3g'9! >0!%0 g!11,"3&!'0g'+'g*+%!*!+3>0!.,03! .!01'13!+!,""%4!3hY 811'+!3&!,+1!3,"18*.3,*1?HHT@?HHL@A 0g8#+ '+%10!.,03>*,13,**,+,+%,'+%18*.3,*1M0!%0 g!11,"&,1.'3g'9,+13341N0!"%4!>*41g!&!>1&,03+!11," 0!3&+ &! &!3",gg,64.,"]*,+3&1?HHM@A,30!340+'+%3,414g&!g3&6'3&'+[I\6!!)1,"3!1+%610!.,03! 8 ..0,7'*3!g8,+!3&'0 ,"18*.3,* 4g31'++,43.!+31!+%?HIF@A134 80!.,03! 3&33\*,+3&1~!03&!,+1!3," 18*.3,*1>,+!3&'0 ,"+,+H&,1.'3g'9! .!+316!0!3,1,*! !%0!! !.!+ !+3,+,3&!01",0.!01,+g0!?HIG@A /#'(#,#(' ,, .0!133!*!+3 !+316&,&5!& 141.!3! ,0,+#0*! HZ`M,"+8 '1!1!1!5!0'38N6&,&5!.!01'13!+3>+!6>,0&+%'+% 18*.3,*11&,4g &5!!113,",gg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g8'+%3&!%0!! 5g4!1+ .0!"!0!+!1>3&!'+"!00! 3&36!ggH'+",0*! .!+316,4g ,+1' !03&!.,11'g!&0*1 11,'3! 6'3& HZ`",gg,6H4.3,!+!%g'%'g!>+ 3&3!+140'+%!113,0!'1+'*.,03+35g4!3,,+1' !0A,3&'1 !+ > &1 !5!g,.! + 0!g!1! g'+'g1! !#+',+,".,13 HZ`,+ ',+>g1,)+,6+1D ,+% HZ`E 8!g.&',+1!+141>h3,!0[Y[Z3,&!g.%4' !.!+31>0!%'5!01>+ &!g3&6,0)!01,+&,63,' !+"8'+ '5' 4g1 6&,0!{!3! 83&'1,+ ',+A ,1413+g50''g'38!7.!3! Q.,')++', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY\,"ZiZ .,[[(' ))Q##Q#-2 )#S)().S_(', ,+1' !0,+11&,4g !* !6&!+",gg,6'+%4.1.!'g.,.4g,+114&1&'g 0!++ 8,4+%.!,.g!>.0!%++36,*!+>+ ,g !0.!01,+1M1!!!,+[[0'+%",0,g !0.!,.g!6'3& HZ`N>+ 3&!'00!%'5!01A ,+", 0',0'380!1,"0!1!0&'+g4 !@ L 340g&'13,08Mg'+'g&03!0'11>0'1)"3,01>11,',+6'3& '1!1!1!5!0'38+ '{!0!+!1!36!!+&'%&H'+,*!+ g,6!0*' g!H'+,*!1!+%1N? L 3&,.&81',g,%8M5'0g.!01'13!+!>'**4+! 810!%4g,+>3&0,*,1'1!3AN? L *.3,"5'+,+? L *.3,"30!3*!+31A "#Q#-[('(.Q-,0#-")(,- =GM('#[('

'-+(.[(' ,13 HZ`,+ ',+,401'+'+ '5' 4g16'3&&'13,08,".0,g!,0,+#0*! H,H['+"!,+>414gg8\*,+3&1 "0,*3&!,+1!3," HZ`6'3&18*.3,*13&3g13",03g!13[*,+3&1+ ++,3!!7.g'+! 8+g3!0+5! '%+,1'1A 8*.3,*1*8!+!6,+1!3",gg,6'+%'+'g0!,5!08"0,*+43! HZ`!.'1, !>,0.!01'13"0,*3&!'+'g'gg+!11.!0', M g'+'g1! !#+',+NA8*.3,*1+ '*.'0*!+31+.0!1!+31!'3&!0g413!01,0'1,g3! 18*.3,*1>3&3g'*'3 'g8 5'!1+ 0!130'31,'g.0'.,+A8*.3,*1*8!.0!1!+3",0.0,g,+%! *!"0*!1+ F,00!g.1!,5!0*!A &'10!&'g'3,+%4' +!&1!!+ !5!g,.! ",0 4g31g'5'+%6'3&.,13 HZ`,+ ',++ '130%!+%g'+''+1+ .0,%0**!.g++!01A 3&1Zh3,.'1,5!0'+%,3&0!,**!+ ,+1",00!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%+ 0!,**!+ ,+1 ,+g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3A *.'0*!+3H1.!'#3,.'1&5!!!+1!g!3! 83&!1! ,+3&!'0.0!5g!+!'+.,13 HZ`,+ ',++ *!+'g'383,0!&'g'3,+'+,3&!0&!g3&,+ ',+1A + ',+>#5!3,.'1&5!!!+",4+ !11!+g ",00!&'g'3,+.0,%0**!.g++'+%+ *, !g,"0!'*.g!*!+3,+A 1.,13 HZ`,+ ',++,~!+&5!*4gH1813!*'*.3,+"4+,+'+%>*+8,"3&!'*.'0*!+3H1.!'#3,.'1*8! '+3!0,++!3! + F,0g'+)! 3,14..,033&!0!&'g'3,+.0,!11>0!$!+%3&!,~!+g413!0! .0!1!+3,+,"18*.3,*1+ '*.'0*!+31Ag'+''+11&,4g 3)!3&'1'+3,,4+33,5,' 4.g',+,"'+3!05!+,+16&!+ !5!g,.'+%+'+ '5' 4g'9! 0!&'g'3,+0!.g+A ()#G(&)(''-,'.'[(',(+"#Q#-[('+ +,0%+'9,+g1304340!'10!/4'0! 3, !g'5!0&!g3&1!05'!1+ '+3!05!+,+16'3&'+&!g3&1813!*A&'11304340!0!g'!1 ,+*4g.g!,*.,+!+313&30!0!/4'0! 3,14..,033&! !g'5!08,"1!05'!1A,*.,+!+31g1,!+!#3"0,*"4+,+11 *!&+'1*1,03,,g13,14..,033&!,.!0,+g'9,+,"3&! '{!0!+3,*.,+!+31A

*.,03+3,+1' !0,+1 ,+gMg,gN>,,0 '+3! 0!.3&6811&,4g !!13g'1&! 3&3+'+g4 !.0'*080!.0,5' !01M'A!A%!+!0g .0,+!01N>0!g!5+31.!'g'131>*4g '1'.g'+080!&'g'3,+.0,"!11',+g1>*!+3g&!g3&+ .18&,1,'g.0,5' !01>+ 1,'g0!1!05'!1Ag3!0+5! !g'5!08.g,0*114&1&,*!H1! .&,+!>3!g!*! ''+!>,0,**4+'38,430!&3!*1*8 !41! A ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY],"ZiZ +[Q '( !10'! ,*.,+!+31&'%&g'%&33&!'*.,03+!,"'+3!0 '1'.g'+086,0)+ 3&!'+5,g5!*!+3,".!,.g!g'5'+%6'3&.,13 HZ`,+ ',+6'3&0!1.!33,.0!"!00! 0!&'g'3,+1!05'!1+ ,43,*!1A3&!0,*.,+!+31 0!113&! '*.,03+!,"0!&'g'3,++!! 111!11*!+3>! 4,++ %4' ! 1!g"H*+%!*!+31'+3!%0g.031,"1! *+%!*!+3A&!0!.,03! "4+,+114%%!130!&'g'3,+0!3&3'114..,03! 6'3&13+ 0 '9! *,+'3,0'+%1813!*> '+g4 '+%,43,*!*!140!*!+3>6&'&gg,610!"!00g11! ,+.!+3+!! 1+ +,.,+,"&,*!H1! 0!3&3*8 ! !g'5!0! 6'3&3!g!H0!&'g'3,+1!05'!1A&!047,"'*.g!*!++%3&!1!0!,**!+ ,+16'gg!3&! !g'5!08," 13+ 0 '9! 30'+'+%",01!g!3! 13{6'3&'+ ! '3! 0!&'g'3,+.0,%0**!1A &!0!0!400!+3g8+,1&0! !'1',+H*)'+%3,,g11.!'#gg8 !1'%+! ",0.,13 HZ`,+ ',+A&!0!'1+, !#+! ,0!11!11*!+3",0.,13 HZ`,+ ',+3,!41! 6'3&'+0!&'g'3,+0!1! ,+'*.3134 '!1A,13 HZ` ,+ ',+14%0,4.'+%!5' !+!6'gg&!g. !#+!3&!*,13..0,.0'3!0!"!00g.3&681+ *'+%,"",gg,6H4.A /#'(#,#(' .,[[(' ,&0+!!&'g'3,+1813!*1,.'+%0!5'!6' !+#! Z[0g!1'+g4 '+%'+",0*,+,+,*.,+!+31,0 "4+,+1",00!&'g'3,+0!A3,3g,"Zi,*.,+!+316!0! !10'! A&!*,13,**,+,*.,+!+316!0! *4g '1'.g'+080!&'g'3,+3!*1>,++4'38+ ,,0 '+,+,"0!>.!,.g!H!+30! 0!+ 1&0! !'1',+H*)'+%> 1!*+%!*!+3>!5' !+!H1! 0!>.!+3! 4,+>%4' ! 1!g"H*+%!*!+3>'+3!%03! 0!+ .!+3+!! 1 11!11*!+3A&!.+!g%0!! ,+3&!#0133&0!!,*.,+!+313,,+1343!3&!0!,**!+ ,+A3,3g,"+'+!"4+,+1 6!0! !10'! A&!*,13,**,+"4+,+16!0!13+ 0 '9! 18*.3,*111!11*!+3>",gg,6H4.1813!*>0!"!00g1813!*> 3!g!&!g3&F5'034g0!+ &,*!H1! 0!A&!.+!g%0!! ,+3&!#0133&0!!"4+,+13,,+1343!3&! 0!,**!+ ,+>+ ! 3&!13+ 0 '9! ,43,*!*!140!*!+3A!.0,5' !6,0)'+% !#+',+",03&!.0,.,1! ,*.,+!+31+ "4+,+1'+++!7iA !!7.!33&3%4' '+%.!,.g!g'5'+%6'3&.,13 HZ`,+ ',+3&0,4%&0!&'g'3,+0!1! ,+*4g '1'.g'+08 0!&'g'3,+3!*1>,,0 '+3! 0!+ 1&0! !'1',+H*)'+%*8'*.0,5!/4g'38,"g'"!>g! 3,!!0!7.!0'!+!+ !+%%!*!+36'3&0!>+ '+0!1!11",+6'3&!113,0!&'g'3,+A +,4+30'!16'3&g'*'3! !113, 0!&'g'3,+1304340!1>,0%+'9'+%0!*, !g11! ,+3&!1!,*.,+!+31,4g 0!.0!1!+3 ',+g,13A ()#H !,(+,+"#Q#-[(' 11!11*!+3'1!11!+g3, !3!0*'+!1"!+ !{!5!0!&'g'3,+?HUK@A +.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+'++!! ," 0!&'g'3,+>3&'1'+g4 !104g'+%,43,*.g',+10!14g+%"0,* HZ`3&30!/4'0!"403&!0'+5!1%,++ ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,14..,033&! !g'5!08,"0!&'g'3,+1!05'!1",0.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!133&!",gg,6'+%,0!,*.,+!+31@ ZA 4g '1'.g'+080!&'g'3,+3!*1? [A ,++4'38+ ,,0 '+,+,"0!?+ \A !,.g!H!+30! 0!+ 1&0! !'1',+H*)'+%A ,14..,033&!,.!0,+g'9,+,"3&!,0!,*.,+!+31>.g++!01,4g '*.g!*!+3,0!"4+,+1>'+g4 '+%@ ZA 3+ 0 '9! 18*.3,*111!11*!+3+ ,43,*!*!140!*!+3? [A ,gg,6H4.1813!*?+ \A !"!00g1813!*A !6 1813!*1,.'+%0!5'!6",03&!*, !g,"0!&'g'3,+0!M++!7iN,+g8' !+#! ..!013&3&5!!!+1! ,+!7.!03!5' !+!+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A&!0!'1400!+3g8+,!5' !+! ,+'*.3,0,13H!{!5!+!11,",*.,+!+31+ "4+,+14+ !0g8'+%0!&'g'3,+0!?HUJ@A&!0!,**!+ ,+ '11! ,+!7.!03!5' !+!A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY^,"ZiZ *+%!*!+3!",0!0!"!00g3,0!&'g'3,+'+%!+!0g,01.!'#0!&'g'3,+'+3!05!+,+'14+ !03)!+?HUK@?HUT@?HUL@A ! $%1",01"!0!&'g'3,+0!3&,1!,*.g',+16&!0!,**!+'+%0!&'g'3,+,4g 41!+43!!5!+3,0 !3!0',0,+A +[Q '( 7!0,+g !1340,+'1*,0!g')!g8+ 1&,4g !.04g0g8,+1' !0! '+3&!.,13H&,1.'3g,&,03?HUU@?HUM@A7!0,+g !1340,+*8!141.!3! '+3&!.0!1!+!," 81.+,!,+!7!0,+A7!0,+g !1340,++!11!11! 6'3& g,gg85'gg!..0,.0'3!!7!0'1!3!133&3'+g4 !1*!140!,",78%!+13341M!A%AZ*'+43!1'33,13+ 6'3&.4g1! ,7'*!308N?HUK@A0,.'+.4g1!,78%!+1340,+,"*,0!3&+\I]j"0,*1!g'+!*!140!*!+31?HMF@?HMG@?HMH@,03,`]j ,0!g,6>,+!7!0'1!3!13'1,+1' !0! !1340,+A7!0'1!3!1+%",0!7!0,+g !1340,+1&,4g !5,' ! ,0 *, '#! M6'3&'+3,g!0g!g'*'31",03&!'+ '5' 4gN'+3&!.0!1!+!,"?HMI@A 0 ''*.'0*!+3*8!141.!3! '+3&!.0!1!+!,""13,0 '}4g38'+0!3&'+%>&'%&0!1+%,0!7!0,+g&!0303!> &!13.'+,0.g.'3,+1?HMJ@A ,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,++!11!11! 3&0,4%&&'13,083)'+%+ 0!.,0+%,"18*.3,*.!0+1?HMI@M1!! 3,.',13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,+NA03&,13'+3,g!0+!+!'+5!1%3! 8*!140'+%&!0303!+ g,, .0!1140!'+g8'+%+ .0,g,+%! 13+ '+%6'3&+5!13+ 3!13?HUK@M1!!3,.'03&,13'+3,g!0+!NA ! $%1",01"!0!&'g'3,+*8!4+g!0+ !.!+ ,+3&!g'+'g1)'gg1,"3&!3!*+ 5'g'g'38," '%+,1 '+5!1%,+1Ag'+'g3!*11&,4g &5!!113,30'+'+%3,10!!+",0+ ' !+"80! $%1?HMK@A!131+ '+5!1%,+1,"0! $%11&,4g !3'g,0! 3,.!,.g!C11'%+1+ 18*.3,*13,04g!,43+ .0!5!+3g'"!3&0!3!+'+% ,*.g',+1?HUK@A,,+!1!3,"'+5!1%,+1+ 3!1316,4g !14'3g!",0!5!08,+!!41!,"3&!6' !0+%!," 18*.3,*1+ 1!5!0'38A /#'(#,#(' .,[[(' 7!0,+g !1340,+'+ '3!1.,11'g!+!6.4g*,+08,+ ',+1'+g4 '+%43+,3g'*'3! 3,g4+%'+3!01g+,0*g'38 ,0.4g*,+08!*,g41?HMT@?HUU@?HML@?HMU@?HMU@?HUM@?HMM@A7!0,+g !1340,+600+31"403&!0'+5!1%,+3, 4+ !013+ !,g,%8>!7g4 !+ *+%!1'%+'#+34+ !0g8'+%.3&,g,%8>!",0!0!&'g'3,++!,**!+! 1"!g8?HUK@A!60 ''*.'0*!+3'+.,13 HZ`,+ ',+.!+31>",0!7*.g!*8,0 '1>'1&!*'&!03 '1!1!>g!~5!+30'4g0"'g40!+ 0083&*'>&1!!+0!.,03! '+,3&.0!5',41g8&,1.'3g'9! + +,+H&,1.'3g'9! .!+31?HMT@?HML@?HUM@?HMJ@?IFF@?IFG@?IFH@?IFI@?IFJ@+ 600+31"403&!0'+5!1%,+?IFK@?IFT@A,**!+'+% 0!&'g'3,+3&3'+0!1!1,78%!+ !*+ >",0!7*.g!.&81'g!7!0'1!30'+'+%>'+3&!.0!1!+!,"!7!0,+g !1340,+,0+!60 ''*.'0*!+3,4g .0!'.'33!+43!!5!+3A ,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,++ ,03&,13'+3,g!0+!0!/4'0!*, '#,+13,0!&'g'3,+3,.0!5!+3 !3!0',0,+,"18*.3,*1?IFL@?IFU@?HMI@M1!!,00!1.,+ '+%3,.'1NA ()#I++Q)+#'#)Q, 30,+%0!,**!+ ,+",0

+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+!7!0,+g !1340,++ 0 ''*.'0*!+3",gg,6'+% HZ`1&,4g ! 04g! ,43+ *+%! !",0!,+1' !0,+,".&81'g!7!0'1!30'+'+%A&'g!,03&,13'+3,g!0+!+ .,13H!7!0,+g 18*.3,*!7!0,+MN0!*!+g!3,0!&'g'3,+>3&!'0.0!1!+!6'gg0!/4'0!'+3!05!+,+13,!*, '#! '+ 5'!6,"3&!1! '%+,1!1",00!&'g'3,+3,!1"!A !6 1813!*1,.'+%0!5'!6",03&!*, !g,"0!&'g'3,+0!'+g4 '+%0! $%1",01"!0!&'g'3,+M++!7iN,+g8 ' !+#! ..!013&3&5!!!+1! ,+!7.!03!5' !+!+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+ ..g'! A&!0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZYh,"ZiZ &'13,.'.0,5' !1%4' +!",0.0,%0**!.g++!01+ &!g3&6,0)!01,+6&,'1!7.!3! 3,!+!#3"0,*!+3!0'+% 0!&'g'3,+.0,%0**!",0.,13 HZ`,+ ',+A&'10!,**!+ ,+4'g 1,+.!+3g!5!g&03!0'11",00!"!00g> + *'+%,"0!"!00g'1,+1' !0! A +[Q '( &!41!,"3,,g3,11!11+ *!140!3&!'*.3,".,13 HZ`,+ ',+,++'+ '5' 4g*8!,+1' !0! >!'3&!0 1!g"H1,0! >,0 *'+'13!0! 830'+! &!g3&6,0)!0A ,6!5!0>%0!! .,13,5' HZ`,+ ',+H1.!'#*!140!*!+3 '+1304*!+31," '1'g'38>"4+,+'+%>+ &!g3&0!400!+3g8g)'+%>+ &gg!+%!1!7'136&!+..g8'+%.!+3H0!.,03! ,43,*!*!140!1M1N !5!g,.! ",0,3&!0,+ ',+1?IFM@A,*!!7*.g!1,",+ ',+H1.!'#11!11*!+310! 5'gg!'+g'3!0340!?IGF@?IGG@+ ,4+30'!1&5! .3! 3&! ,13 HZ`M6&'&'+g4 !1 [AY> Z[H'3!*N3,1!05!110!!+'+%3,,gM!A%A!.gNA&!,13 HZ`4+,+g33411g!MN.0,5' !15g' 3! +4*!0'g11!11*!+3,""4+,+g13341",0&'%&g818*.3,*.!+313'+'g11!11*!+3+ ,5!0*!?IGH@?IGI@> 6&'&*8+!! ,4+3!0&!)6'3&.&81'g!7*'+,+A +'+ '5' 4g'9! 11!11*!+3'114%%!13! 6&'&.0!"!0g8'+5,g5!1.&81''+3, !#+!4+ !0g8'+%,0%+ *%!+ 3, !7g4 !0! $% '1,0 !01.0',03,130+%0!&'g'3,+?HUK@?HMJ@?IGJ@?IGK@?IGT@?IGL@A /#'(#,#(' .,[[(' !,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+!7.!0'!+'+%g'*'3,+1'+ "4+,+'+%?HUK@?IGM@?IGJ@?IGU@?IHF@?IGK@?IHG@?IHH@?IHI@1&,4g !0!"!00! ",00!&'g'3,+A +.,13 HZ` ,+ ',+>1!5!0g18*.3,*1+ '*.'0*!+338.!1,406&'&*8!*+%! !{!5!g880!&'g'3,+>14&1 "%4!>0!3&'+%'*.'0*!+3>,%+'5!'*.'0*!+3>,03&,13'+3,g!0+!>>16gg,6'+%'*.'0*!+3>5,'! '*.'0*!+3>(,'+3.'+>+ ,g"3,08'*.'0*!+3A8*.3,*1+ '*.'0*!+31*8'*.3!5!08 8"4+,+'+%'+508'+% !%0!!"0,*g'*'3! 3,g'"!H&+%'+%>+ '3&1!!+0!.,03! 3&318*.3,*1,0!1130,+%g8.,1'5!g8,00!g3!6'3& "4+,+g '}4g381,0!1?IHJ@A *.'0*!+316'3&&'%&!0g!5!g,"40 !+0!%0 '+%!5!08 8"4+,+'+%0!"%4!> 0!3&g!11+!11>*!*,08+ ,+!+30,+.0,g!*1>.'+>+ ?IHK@?IHT@?IHL@?IHU@?IHM@?IIF@?IIG@?IIH@A &!'+'g1!5!0'38," HZ`?IHI@>+ 1!5!0'38,0g413!0'+%,".04g018*.3,*1,0'*.'0*!+311&,4g +,3'*.3 0!"!00g",00!&'g'3,+A .,+ '%+,1'1,".,13 HZ`,+ ',+M+!6,0.!01'13!+318*.3,*1414gg83Z[6!!)1",gg,6'+%,+#0*! ,0 .0,g!H,H['+"!,+N>+!0g80!"!00g'+3,0!&'g'3,+1! ,+3&!,5!0!"!00g.0'+'.g!1'114%%!13! A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 +!0g80!"!00g," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+",0..0,.0'3!0!&'g'3,+1!05'!1'114%%!13! 6&!+ !7.!0'!+'+%18*.3,*1+ '*.'0*!+313&3*8!*+%! !{!5!g8+ 3&3&5!+'*.3,+!5!08 8"4+,+'+%> 6&!+0! $%1",01"!0!&'g'3,+&5!!!+,+1' !0! A !6 1813!*1,.'+%0!5'!6",03&!*, !g,"0!&'g'3,+0!'+g4 '+%0!"!00g.0'+'.g!1M++!7iN,+g8' !+#! ..!013&3&5!!!+1! ,+!7.!03!5' !+!+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A&! 0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!A +-#'-2(-"/#' +30+313,0!&'g'3,+.0,%0**!11&,4g !6'gg'+%+ g!3,!+%%!'+3&!0!&'g'3,+.0,!11A!"!00g0,43!1 *8!5'&,1.'3g>&!g3&!+30!>+ ,**4+'380!"!00g,01!g"H0!"!00g?IGJ@?IGU@?IGF@A ,13 HZ`,+ ',+{!31.!,.g!6'3&508'+%,*'+,+1,"'*.'0*!+31+ 3&!0!",0!>!7.!0315g4! .!01,+g'9! 11!11*!+33,' !+"83&!'*.3,".,13 HZ`,+ ',+4.,+3&!"4+,+'+%,"3&!'+ '5' 4g> '+g4 '+%5'38g'*'3,+1+ 1,'g.0'.,+0!130',+1>+ 3&! !5!g,.*!+3,".!01,+g'9! 0!&'g'3,+ .0,%0**!A ,(.+,'(-"+(',#+[(', g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY_,"ZiZ !"!00g3,0!&'g'3,+!",0!Z[6!!)1*8!,+1' !0! 1! ,+g'+'g%4' +!A ! ,+,38!3&5!14}'!+3!5' !+!,"!7.!3! 0!&'g'3,+,43,*!1'+.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',++ 14.,.4g,+1A ,6!5!0>*'+3!++!,0'*.0,5!*!+3,""4+,+'+%'1!7.!3! '+.!+316&,0!0!"!00! 41'+%3&'1 0!,**!+ ,+1! ,+3&!5'gg!'+ '0!3!5' !+!",0'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,"1!g!3! '*.'0*!+31A &!0!*8!g0%!+4*!01,".!+310!"!00! 3,0!&'g'3,+1!05'!1A1,43,*!1+ '+3!05!+,+10! !5!g,.! >'3 '1g')!g83&30!"!00g0'3!0'6'gg!,*!*,0!1.!'#A ()#J+/#Q#/+2 ,13 HZ`,+ ',+'1!7.!3! 3,.,1!,++4! 40 !+,+&!g3&0!0!1,40!1?IIH@A&!0!",0!>'3'1!11!+g",0 &!g3&1!05'!1.g++!01'+g4 '+%0!&'g'3,+.0,%0**!.g++!01>3,,+1' !0'+134+%1303!%'!16'3&'+3&!'01!+%13, !+&+!0! !g'5!08+ g!11!+&!g3&0!0!1,40!,+14*.,+,040 !+A +[Q '( H,H['+"!,+.0!5!+,+*!140!1*413,++4!3,!..g'! 40'+%0!&'g'3,+1!05'! !g'5!088,3& .!+31+ &!g3&6,0)!01,0 '+%3,+,+g%4' +!A !g"H*+%!*!+31&,4g !!+g! + !+,40%! >'+g4 '+%18*.3,**,+'3,0'+%+ *+%!*!+33&,*!?III@?IIJ@A ,6!5!0>1"!38,+1' !0,+11&,4g !"3,0! '+8!/4'..'+%3&!.!+31>"*'g8>g,5! ,+!1+ 3&!'00!.0,5' !01 6'3&)+,6g! %!+ 1)'gg1,+1!g"H*,+'3,0'+%",018*.3,*30'%%!01+ 1'' !+#,+," +%!01'%+1+ 18*.3,*1 3&3*80'1!6&'g134+ !0%,'+%3H&,*!0!&'g'3,+?IGK@?IHT@?IIK@A !&'g'3,+1!05'! !g'5!081&,4g !14..,03! 6'3&30'+'+%+ .18&,g,%'g14..,03,".0,"!11',+g1A !g3&6,0)!01 0!30'1),"6,0)H0!g3! 130!11+ 40+,43?IIT@>%'5!+3&!4+!03'+38!7.!0'!+! 0,4+ 30!+%+,5!g,+ ',+> + +1!+!,"%4' !g'+!1,00!.3&681?IIL@A /#'(#,#(' .,[[(' &80' '+H.!01,++ 0!*,3!*, !g'114%%!13! 3&3'11! ,+.!+3.0!"!0!+!+ +!! 1,5!0*!>5'gg! 0!1,40!13,3&!&!g3&1813!*+ .!+31>+ ,**4+'3830+1*'11',+13341?IGK@?IHT@?IIU@?III@?IIL@A +H.!01,+'+'g !5g4,++ ",gg,64.",0.,13 HZ`,+ ',+'1.0!"!00! 1'3gg,61*,0!3&,0,4%&18*.3,*+ .&81',g,%'g 11!11*!+3A

+3!%0+%0!&'g'3,+'+3,!7'1+%&!g3&1!05'!1 !g'5!08'1,+1' !0! g!11'+5,g5'+%'+3!0*1,"&!g3&0! ,0%+'9,+3&+130+%.0gg!g1813!*>+ '1!7.!3! 3,!,13H!{!5!?IGK@?IHT@?IIL@?IIM@A,13 HZ` ,+ ',+0!&'g'3,+ ,!1+,3,01&,4g +,30!/4'0!&'%&Hg!5!g0!1,40!1A,13 HZ`,+ ',+0!&'g'3,+1&,4g !'+3!%03! 0,11ggg!5!g1,"&!g3&0!6'3&..0,.0'3!'+5!13*!+3'+.0'*080!g!5!g0!1,40!1+ 30'+'+%?III@?IIL@?IIM@A &!.+!g ,!1+,30!,**!+ ,++' !gg!+%3&,"0!&'g'3,+.0,%0**!?.!+31.0!1!+3 '{!0!+3g8+ &5!508'+% 0!&'g'3,++!! 1A400!+3g8g'g!'1)+,6+0!%0 '+%3&!!{!5!+!11,"'+3!05!+,+1+ 3&!'00!1.!5! ,1%!1A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,00!&'g'3,+1!05'! !g'5!08",0.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+%&80' ..0,&,"'+H.!01,++ 0!*,3! *, !g13&3'1'+3!%03! 0,11ggg!5!g1,"&!g3&0!A 3'114%%!13! 3&33&!g!+%3&,"0!&'g'3,+.0,%0**!'1 1! ,+.!+3+!! 1>!+g'+%0!H!+%%!*!+3'"+!6,+1!3"4+,+g !g'+!,401A !6 1813!*1,.'+%0!5'!6",03&!*, !g,"0!&'g'3,+0!'+g4 '+%1!05'! !g'5!081!+%M++!7iN,+g8 ' !+#! ..!013&3&5!!!+1! ,+!7.!03!5' !+!+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+ ..g'! A&!0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZYi,"ZiZ &!0!",0!>400!+3!13.0!6,4g !3,,+1' !0.!01,+g'9'+%3&! 40,+,"3&!0!&'g'3,+!.'1, !1! ,+3&! 11!11*!+3+ *,+'3,0'+%#+ '+%1A + ',+>18*.3,*1*8!g'g!,0!.'1, '+ 0!g.1!1,~!+,40?&5'+% 5'g!,.,+",00!H!5g4,++ 0!H!+%%!*!+36'3&0!&'g'3,+'1'*.,03+3?IIU@?III@?IIL@A

3'1!7.!3! 3&30!&'g'3,+1!05'! !g'5!08",0.,13 HZ`,+ ',+",gg,6'+%&80' ..0,&,"'+H.!01,++ 0!*,3!*, !g13&3'1'+3!%03! 0,11ggg!5!g1,"&!g3&0!6'gg0!14g3'+*,13,.*g,43,*!1A&!0!'1+,.4g'1&! !5' !+!3,1&,63&3,+!38.!,"1!05'! !g'5!081!+%'1*,0!,0g!11g')!g83,41!&0*A&!)!81"!38"3,0'1 !+140'+%30'+'+%,"13{A ()#K(+%(+ ,0)",0!.g++'+%'1'*.,03+33,!+140!3&3..0,.0'3!&!g3&0!'1.0,5' ! !{!5!g8+ !}'!+3g8A !/43! 0!&'g'3,+6,0)",0!.g++'+%",0.,13 HZ`,+ ',+'1!11!+g3,'*.0,5!,0,.*'9!3&!g!5!g,""4+,+'+%," .!,.g!!7.!0'!+'+%.!01'13!+318*.3,*1",gg,6'+%H,H['+"!,+?IGK@A +[Q '( !&'g'3,+,".!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+0!/4'0!16!ggg! >,,0 '+3! + 30+1 '1'.g'+083!*6'3& 0+%!,"&!g3&0!.0,"!11',+g1>6&'&*8+!! 14..,03"0,*,3&!01!05'!1>,**4+'38&!g3&0!6,0)!01+ 5,g4+3!!01A 1!+',0>!7.!0'!+! 0!&'g'3,+6,0)!01&,4g !' !+#! 3,,*.0!&!+1'5!g811!110!&'g'3,++!! 1>+ ' !+"8 3&,1!,4.,+g%0,4.10!/4'0! ",03&!0!&'g'3,+0!>14..,03>+ %4' +!,+1!g"H*+%!*!+3,"'+ '5' 4g .!+31+ 3&!'0"*'g8>+ 3,,,0 '+3!13!.H ,6+.0,!11!1A&'1.!01,++!! 13,!"*'g'06'3&g,gg85'gg! 0!1,40!1A ,0g,6H0!1,40!1!+%1'+6&'&' !+#! 0!&'g'3,+6,0)",0!'1+,35'gg!>6!5g4!31)1&0'+%!36!!+&!g3& 0!6,0)!016&,&5!4+ !0%,+!30'+'+%,+1"!0!&'g'3,+A /#'(#,#(' .,[[(' 0, 0+%!,"0!&'g'3,+6,0)!01?IGT@0!0!/4'0! 13&!18*.3,*1+ '*.'0*!+31'+.,13 HZ`,+ ',+ 0!14g3'+g'*'3,+1'+"4+,+'+%'+.&81'g>,%+'5!>,**4+',+>+ *!+3g ,*'+1>5'38g'*'3,+1+ .0'.,+0!130',+1>+ 0! 4! 6!ggH!'+%?HUJ@A1'+%g!1.!'g38.!01.!5!..!0114H,.*g",03&! 0!&'g'3,+,".!,.g!g'5'+%6'3&.,13 HZ`,+ ',++ 30+1 '1'.g'+08..0,&'1g')!g83&!*,13!+!#'g3, .0,*,3!0!&'g'3,+,43,*!1A !&'g'3,+6,0)!01'*3,&5!.,1'5!'*.3,+3&!.!+3C1!5!08 8"4+,+'+%>.0'.,+M'+g4 '+% 0!130',+1,+!*.g,8*!+3+ ! 4,+N>+ 3&!.!+31C+ 3&!'00!01T6!ggH!'+%A +3&!1!+!,"+340g0!,5!08 '+.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+>'3'1+'.3! 3&3.!+316,4g !+!#3"0,*0!&'g'3,+1!05'!1.0,5' ! 83&!",0!*!+,+! 6,0)",0!A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 6,0)",0!",03&!0!&'g'3,+," 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+*8'+g4 !43'1+,3g'*'3! 3, .&81',3&!0.'131>,4.,+g3&!0.'131>+401!1>.18&,g,%'131>1.!!&+ g+%4%!3&!0.'131>.&81''+1+ 1,'g 6,0)!01A,**4+'38&!g3&0!6,0)!01*8!0!/4'0! 1! ,+g,g+!! 1A !6 1813!*1,.'+%0!5'!6",03&!*, !g,"0!&'g'3,+0!'+g4 '+%6,0)",0!M++!7iN,+g8' !+#! ..!01 1! ,+!7.!03!5' !+!+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A '*'3! !5' !+!.0!5!+31 ' !+#,+,",0!3!*,"&!g3&0!.0,"!11',+g1.0,5' '+%'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,".,13 HZ` ,+ ',+A&!0!'1+, 3,+3&!'*.3,0,13H!{!5!+!11,"400!+3g8.0,.,1! 0!&'g'3,+6,0)!01",0.,13 HZ`,+ ',+A&!0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZY`,"ZiZ ()#R(,-=1+[('Q,2&)-(&1+[(' ,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,+MN>g1,0!"!00! 3,1.,13H!7!0,+g*g'1!MN>'1 !#+! 13&!6,01!+'+%," 18*.3,*13&3+",gg,6*'+'*g,%+'5!>.&81'g>!*,,+g>,01,'g5'38>,05'383&3,4g .0!5',41g8! 3,g!03! ?IJF@A8*.3,*138.'gg86,01!+Z[3,_[&,401~!05'38+ +g13",0 81,0!5!+6!!)1>1,*!*!1g! '+% 3,0!g.1!?IJF@?IJG@?IJH@?IJI@A+,+30'43!3,3&!!.'1, '+340!," '1'g'38'+.,13 HZ`,+ ',+>,~!+ .0!1!++%14+.0! '3g!$434,+1'+18*.3,*1+ "4+,+?IJJ@?IJK@A +[Q '( 5' !+!H1! /4!1,++'0!1+ 10!!+'+%3,,g1?IJI@?IJT@?IJL@?IJU@?IJM@?IKF@>+ .!+3H0!.,03! ,43,*! *!140!1?IKG@?IKH@>+!41! 3,' !+"8>11!11>+ *,+'3,0'+3!05!+,+1",0A ,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,+*8+,3!*!+,+! 1.,+3+!,41g88'+ '5' 4g1> 4!3,4+"*'g'0'386'3&3&! ,+!.3?IJT@Ag'+''+11&,4g 0!"4gg811!11",0'+.,13 HZ`,+ ',+>'+g4 '+%18*.3,*1>30'%%!01> 40,+>+ &+%!,5!0*!?IKF@>6&'g!04g'+%,435'38'+3,g!0+!,00! 4! !7!0'1!3,g!0+!6&'&*8! 41! 80!1.'03,08>0 ',514g0>+ *414g,1)!g!3g,+ ',+1?HMI@?IHH@?IKI@A 5'38+ !+!0%8*+%!*!+3>,0.'+%>1&,4g !$!7'g!>g+'+%5'!1+ 0!13,++%!+3,+18*.3,*1?HMI@A '+%'1'31!g",*.g!7+ 5!'+3!05!+,+>6&!0!.&81'g+ ,%+'5!!7!0,+>'+g4 '+%,5!0!7!0,+>+! 30'%%!01",0.,13 HZ`,+ ',+18*.3,*!7!0,+,00!g.1!?IHM@?IKJ@?IKK@?IKT@A 413'+! 18*.3,*13'g'9,+*814%%!13.,1'5!!{!31,".'+%>+ 13'g'38M!A%AZ*,+3&N1&,4g ! &'!5! !",0!!*.+%3,*, '"8,0'+0!1!5'!1?HMI@A !g..!+313,' !+"83&!*'+%3,1"!g80!14*! .0,%0!11'5!+ .3! .&81'g5'!1A +3!05!+,+1",00!&'g'3,+1! ,+#7! '+0!*!+3g'+0!1!1'+3&!*! 1.!+3!'+%.&81'gg85!,0%0 ! !7!0'1!>1&,4g +,3!,{!0! 3,.!,.g!!7.!0'!+'+%?IJF@A0!"4g *,+'3,0'+%,"18*.3,*1,5!0*!+&!g.' !+"818*.3,*'*.0,5!*!+31>.,3!+g0!,5!08>$0!H4.1>,00!g.1!1A /#'(#,#(' .,[[('

+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,"'+g4 !! 4,+,433&!'*.,03+!,"/4g'380!13+ 1g!!.>+ 1)'gg130'+'+% ,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!114&13!&+'/4!1",05'38+ !+!0%8*+%!*!+3,0.'+%>3!&+'/4!1",0 4'g '+%0!13'+3,0,4+!1!{!5!g8> !5!g,.'+%+5'38+ !+!0%8*+%!*!+3.g+>!13g'1&'+%+'+ '5' 4g5'38 .!0+6'3&'+400!+35'38+ !+!0%8g'*'313&3*'+'*'9!118*.3,*1>+ &!0303! *,+'3,0'+%?HMI@?IJF@?IKL@?IKI@?IKU@?IKM@?ITF@?ITG@A'1411+ %0!!1!g"H*+%!*!+31303!%'!13,0!1.,+ .0,*.3g83, $0!H4.,00!g.1!>14&1' !+"8'+%.,11'g!30'%%!01>3!*.,00'g80! 4'+%5'38g!5!g1>*,+'3,0'+%18*.3,*1,5!0 *!>+ +,30!340+'+%3,414g5'38g!5!g14+g3&!$0!H4.&10!1,g5! ?IJF@A &!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1'*3,0! 4!5'38g'*'3,+1> ,.*'9!'+ !.!+ !+!6'3& 'g85'!1'*.3! 8>+ *'%3!"0!/4!+8,"0!g.1!1M1!!3,.'!340+3, !5!08 85'!1+ 6,0)NA!+316'3&*, !03!M0! 4! *,'g'38+ 0!130'3! '+gg 'g85'!1N,01!5!0! M&,41!,4+ + !.!+ !+3,+&!g.",0gg 'g85'!1N*8!+!#3"0,*6g)'+%+!1,01)1>6&!!g&'01>+ &,*! .3,+1",03,'g!+%A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+%! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!114&1.'+%..0,&!1A&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!," 11'15!.0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!41!"4g",0.!,.g!!7.!0'!+'+%*, !03!3,1!5!0!A !6 , '0!3!5' !+!1! ,+!{!5!+!11134 '!1",00!&'g'3,+,"'+.,13 HZ`,+ ',+'18!35'gg! M++!7hNA !+!>+,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! Ag1,>+,,&0+!1813!*0!5'!6 ,+3&!0!&'g'3,+*+%!*!+3,"&1!!+' !+#! M++!7_>7!0'1!'+3,g!0+!*.NA&! 0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!+ .!+3.0!"!0!+!1>+ '1",gg,6'+%%4' +!",0'+,3&!0 &!g3&,+ ',+1>6&'&&1!!+1! ,+5!08g,6!03'+38,"!5' !+!?IJF@A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZY,"ZiZ 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0",0'+.,13 HZ`,+ ',+A +!0%8,+1!05,+3!&+'/4!10!,+1' !0! 1"!?HMI@?IKL@?IKI@?IKU@?IJT@?ITH@>+ +,!5' !+!14%%!1310'1),"&0*A ()#L+-"+Q!# 03&0g%''+.,13 HZ`,+ ',+.0!1!+311+'+$**3,0838.!,".'+'+,+!,0*,0!(,'+316&'&*8! 4gg>1&0.> 13'+%>1&,,+%>40+'+%>3&0,'+%,0&'+%M+ !7g4 !1&!13.'+"0,*,13,&,+ 0'1+ .'+,"*!&+'g,0'%'+ 14&11&,4g !0.'+"0,*.0,+!.,1',+'+%,0g,6).'+NA03&0g%'*8..!014 !+g8,01g,6g8 !5!g,.6'3& 6,01!+'+%.0,%0!11',++ 0+%!1'+'+3!+1'38"0,**'g 3,1!5!0!A 3*8,40~!03&!,+1!3,""!5!0+ 0!1.'03,08 18*.3,*16'3&3&!)+!!>+)g!>+ 60'13(,'+31*,13"0!/4!+3g8{!3! >+ 1!!*13,,00!g3!6'3& '1!1!1!5!0'386'3& .,11''g'38,".,g8H03&0g%'?ITI@?ITJ@?ITK@?ITT@?ITL@?ITU@?ITM@A 3&1!!+0!.,03! 3&3'+"!,+6'3&H,H[*8! 30'%%!0'+%0!5!03&0'1,01&,03H,0g,+%H3!0*43,'**4+!H*! '3! 0!1.,+1!1?ITK@?ITL@?ILF@?ILG@?ILH@?ILI@?ILJ@?ILK@?ILT@A +[Q '( 7g4 '+%!",0!,**!+'+%!7!0'1!3&!0.8>+ 0!"4g*,+'3,0'+%",0,3& 40'+%+ ~!0!7!0'1!>1&,4g !,+1' !0! ?HMI@A &81'g!7!0'1!30'+'+%1&,4g ! .3! 3,3&!.!+3M!A%A.0!%++36,*!+>,g !0.!,.g!NA /#'(#,#(' .,[[(' !+3! 4,+,433&!+340!+ .!0+,".'+'*.0,5!14+ !013+ '+%>4'g 1,+# !+!>!*.,6!01)+,6g! %!> + 0! 4!1"!0,"*,5!*!+3A)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1.0,*,3!5!(,'+3*,5!*!+36'3&'+3&! g'*'31,".'+3,.0!5!+3&0,+'.'+"0,* '141!+ !,+ ',+'+%?ILL@?ILU@A &,03H3!0*g,6H ,1!,0,13!0,' 1?ILH@?ILM@,01&,03H3!0*+,+H13!0,' g+H'+$**3,08 04%1M N3+!0g8 13%!?ITK@?ITL@?ILF@?ILJ@?IUF@?IUG@*8gg!5'3!(,'+3.'++ '*.0,5!.&81'g"4+,+A0!10'.,+1&,4g 3)!'+3, ,+1' !0,+,+30'+ ',+114&14+,+30,gg! &8.!03!+1',++ 4+,+30,gg! &8.!0%g8!*'+ .,3!+g 5!01! !{!3114&1&8.!0%g8!*'+ &8.!0+30!*'",0,0,13!0,' 1>+ 0'1)13,"!341,00!1! +!6,0+,0&'g ",0 A&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+! 04%,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+>+ 1!g!,+1&,4g ! 1! ,+,+30'+ ',+1+ .,3!+g 5!01!!{!31A &81'g!7!0'1!30'+'+%+ /4!7!0'1!1'+50',41*, g'!1&5!.,1'5!!{!31,+(,'+3.'+>.&81'g"4+,+> + /4g'38,"g'"!?IUH@?IUI@?IUJ@?IUK@?IUT@?IUL@A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A &!1!'+3!05!+,+1&5!g'+'gg80!g!5+3!{!31,+.!+3H0!.,03! .'+>.&81'g"4+,++ /4g'38,"g'"!'+&!g3& ,+ ',+16'3&(,'+3.'+A +1'%+'#+3*'+,0 5!01!!{!31&5!!!+0!.,03! 6'3&!7!0'1!1'+,3&!0&!g3& ,+ ',+1?IUT@?IUL@A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"03&0g%''+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,".'+! 4,+>1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1>.0!10'.,+,"1&,03H3!0*+H'+$**3,08 04%1>+ '+3&!1!+!,".&81'g!7!0'1!30'+'+%A !6 , '0!3!5' !+!1! ,+!{!5!+!11134 '!1",00!&'g'3,+,"03&0g%''+.,13 HZ`,+ ',+'18!3 5'gg!M++!7hNA !+!>+,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A&81'g!7!0'1!30'+'+%&1 !!+14%%!13! 1! ,+g,63,*, !03!/4g'38,"!5' !+!'+,3&!0&!g3&,+ ',+1M++!7_>03&0g%'*.NA +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZZ,"ZiZ ()#S+-"#'!#&)#+&'- 81.+,!>g1,0!"!00! 3,10!3&g!11+!11,01&,03+!11,"0!3&>'114(!5!> '130!11'+%1!+1,+,"60!+!11," '}4g386'3&0!3&'+%?IUU@A +.,13 HZ`,+ ',+>3&'1*8,4030!13,0,+!7!0,+>!,+13+3>30+1'!+3>,0 $434+%>+ +&+%!'++340!,5!0*!?HUL@A +[Q '( 0!3&g!11+!11*8!'+5!1%3! 41'+%+!7!0'1!3,g!0+!3!1314'3! 3,3&!.!01,+C1'g'38>",0!7*.g!3&!,+!H *'+43!1'3H3,H13+ 3!13?IMT@?IUM@?IMF@A3!,".!0!'5! !7!0,++ &!0303!*8!41!"4g*,+'3,0'+% .0*!3!01?IIM@?IMG@A,0% 81.+,!1g!,00!3&g!11+!111g!,4g !41! 3,11!11+ *,+'3,03&! !{!5!+!11,"0!&'g'3,+'+3!05!+,+1",00!3&'+%'*.'0*!+3?IIM@?IMH@?IMI@?IMJ@?IMK@A 7g4 '+%!",0!,**!+'+%!7!0'1!3&!0.8>+ 0!"4g*,+'3,0'+%",0,3& 40'+%+ ~!0!7!0'1!>1&,4g !,+1' !0! ?HMI@A &81'g!7!0'1!30'+'+%1&,4g ! .3! 3,3&!.!+3M!A%A.0!%++36,*!+>,g !0.!,.g!NA /#'(#,#(' .,[[(' 4,++ 1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!10!%'5!+,+*+%'+%0!3&g!11+!116'3&+1g0!3&'+%+ .'+%>6'3&+,!5' !+!'+.,13 HZ`,+ ',+3,14..,03,+!,5!03&!,3&!0?IMT@?IML@A &81'g!7!0'1!30'+'+%1&,4g !.!01,+g'9! + 3'g,0! 3,60 13&!.!+3C1'+ '5' 4g+!! 1+ .3! + 303! ,0 '+%3,18*.3,*1+ 11!11*!+3,43,*!1?HMI@A.&81'g!7!0'1!30'+'+%.0,%0**!*8,+1'13," *41g!130!+%3&!+'+%!7!0'1!1+ !0,'!7!0'1!1>8,%,03'&'?IIM@?IMT@?IMU@?IMM@?JFF@>6'3&+,!5' !+!'+.,13 HZ`,+ ',+3,14..,03,+!,5!03&!,3&!0A,*'+,+,"*41g!130!+%3&!+'+%!7!0'1!1+ !0,'!7!0'1!1 &1 !*,+1303! 3,0! 4!0!3&g!11+!11+ 3,'*.0,5!!7!0'1!.'38'+.!,.g!6'3&.,13 HZ` ,+ ',+?JFG@?JFH@A 0!3&'+%,+30,g3!&+'/4!1,+1'1+%,"0!3&'+%.!0+0!30'+'+%,0 '.&0%*0!3&'+%,4g !,{!0! 3,3&,1! .0!1!++%6'3&14,.*g0!3&'+%.!0+?IIM@?JFI@?IMU@30!13+ ,+!7!0,+A5,' +0&'5!+g,+8 .0,.,1'+%.+,!!7!0'1!1,0*'+%3&!1.!)'+%*!6'3&,43'+1.'0,+A 18&,g,%'g14..,03'+g4 '+%130!11*+%!*!+3,4g !,{!0! 3,.!+313, 0!11"3,01,+30'4+%3, 81.+,!> ",0!7*.g!+7'!38?IML@A&'11&,4g !,{!0! 0!%0 g!11,".0!H!7'1+%*!+3g&!g3&,+ ',+1A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A &!!7.!3! ,43,*!,"0!3&'+%,+30,g3!&+'/4!1'1+'*.0,5!*!+3'+0!3&'+%.!0+?JFI@+ '*.0,5!*!+3," 0!3&g!11+!1130!13>6&!+1.!)'+%+ ,+!7!0,+?HMI@A7.!3! ,43,*!,".&81'g!7!0'1!30'+'+%'10! 4! 0!3&g!11+!11+ '+0!1! !7!0'1!3,g!0+!?IMM@?JFG@?JFH@A&!.+!g!1*3!13&3",gg,6'+%.18&,g,%'g14..,03> ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"0!3&'+%'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!13 41'+%,*'+,+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!114&1+1g0!3&'+%+ .'+% ..0,&!1+ >'+3&!1!+!,">.&81'g!7!0'1!30'+'+%A0!3&'+%,+30,g3!&+'/4!1,4g !,{!0! 3,3&,1! .0!1!++%6'3&14,.*g0!3&'+%.!0+>+ .18&,g,%'g14..,03*8!41!"4g3, 0!11,+30'4+%"3,01 14&1+7'!38A !6 &!!03'+38," '0!3!5' !+!&1!!+%0 ! 5!08g,6",0gg,*.0'1,+1!5g43! !7!.3",04+14.!05'1! &,*! !7!0'1!.0,%0**!6&!+,*.0! 6'3&! 4,+g'+1304,+1Mg,6!03'+38NM++!7h> 81.+,! '+3!05!+,+1NA&!'+3!05!+,+1'+3&!0!,**!+ ,+&5!!!+.0,.,1! ,+1' !0'+%!5' !+!",0'+3!05!+,+1",0 0!&'g'3,+,"0!3&'+%'*.'0*!+3'+,3&!0&!g3&,+ ',+116!gg1!7.!03!5' !+!A&!400!+3/4g'38," !5' !+!",0.&81'g!7!0'1!30'+'+%'+,3&!0&0,+'&!g3&,+ ',+1'1g,63,*, !03!M++!7_>81.+,!*.NA +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ[,"ZiZ +'*.0,5!*!+3'+3&!.18&,g,%'g6!ggH!'+%>'+0!1! 'g'383,1!g"H*+%!18*.3,*1+ '*.0,5!*!+3'+!7.!0'!+! ," 81.+,!+!!7.!3! ?IML@A ()#M(!'#[/#&)#+&'- ,13 HZ`,+ ',+,%+'5!'*.'0*!+310!11,'3! 6'3&g!03+!11>!+,+>*!*,08!+, '+%>5!0g$4!+8+ !7!45!"4+,+?IIF@?JFJ@?JFK@?JFT@?JFL@?JFU@?JFM@?JGF@?JGG@A0,g!*16'3&,%+'5!"4+,+1*8,*.0'1!," $434+%,+!+30,+>",0%!4g+!11>6,0 #+ '+%>.0,g!*1,g5'+%+ 0!1,+'+% '}4g!1>+ 11,'3! '}4g38'+ .0'.,+'+5'!1," 'g8g'5'+%A +[Q '( 0!!+'+%3,,g1?JFT@?JFL@?JFU@+ ",0*g3!131?JFT@?JFU@?JFM@?JGF@0!41! 3,' !+"8+ 11!11,%+'5!'*.'0*!+31A 1!3,"&0*,+'9! .0,! 40!1+ *!3&, 1",011!11'+%+!40,,%+'5!"4+,+1'+ 4g31 '%+,1! 6'3& HZ` &1!!+.0,.,1! ?JGH@A ,%+'5! !#'31*8,5!0g.,0.0!1!+3'+g413!016'3&,3&!0+!40,g,%'g+ +,+H+!40,g,%'g !#'31>'+g4 '+%"%4! + *!+3g&!g3&18*.3,*1?IIF@?JGI@?JGJ@?JGK@A&!1!"3,011&,4g !,+1' !0! 6&!+11!11'+%>.g++'+%",0>+ '*.g!*!++%+'+3!05!+,+M!A%A%4' +!,+.'+%3, 0!11"%4!N>6&'g!,+1' !0'+%.0!H HZ`,%+'5! "4+,+M!A%A,g !0.!,.g!>.!,.g!g'5'+%6'3& '1'g'!1NA 4(!5!,%+'5!,+!0+1,+1!g"H0!.,03'+5!+3,0'!1*8+,3g681!11,'3! 6'3&,(!5!,%+'5! !#'31,+ ",0*g3!1+%,0&'13,08,"H,H['+"!,+A,01,*!.!,.g!>14(!5!,+!0+1..!0*,0!g,1!g8g'+)! 3, {!5! '130!11A&'114%%!1313&3,3&!0'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+M!A%A.18&,g,%'g14..,03N*8!..0,.0'3!",0 141!3,".!+31?JGT@?JGL@?JGU@A !13,05!+ ,*.!+13,08'+3!05!+,+1*8!'*.g!*!+3! 1'*4g3+!,41g8+ 6,0)0!'.0,gg8A

+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,",%+'5!'*.'0*!+31&,4g ,+1' !03&!!.'1, '+340!,".,13 HZ`,+ ',++ +'.3!.,11'g!0!g.1!1'+,%+'5!"4+,+'+%A &!'+3!05!+,+10!",41! ,+30'+'+%,3&.!+31+ 0!%'5!013,,.*'9!,%+'5!"4+,++ F,03, .33&! !+5'0,+*!+3",014!11"4g'+3!0,+1A /#'(#,#(' .,[[('

+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,",%+'5!'*.'0*!+3'*3,0!13,0!+ F,0,*.!+13!",0,%+'5!'*.'0*!+3A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,",%+'5!'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!13 41'+%,*'+,+,"! 4,+>1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1+ ,%+'5!!7!0'1!1A&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!41!"4g3, 0!113&!,%+'5! 81"4+,+113&!8..g83, 'g8"4+,+'+%A !6 '*'3! 30!5'gg!,+0!&'g'3,+",0,%+'5!'*.'0*!+3'+.,13 HZ`,+ ',+?IMM@?JGG@A,,0 +,+H0+ ,*'9! 134 8,"'+3!05!+,+1M N6'3&,*.03,0&5!!!+' !+#! ",03&!0!&'g'3,+*+%!*!+3 ,",%+'5!'*.'0*!+3A !+!>+,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! M++!7h>,%+'5! '+3!05!+,+1NA&!0!,**!+ ,+'11! ,+g0%!+4*!01,"g'+'g134 '!1*,+% '5!01!.!+3.,.4g,+1 3&314..,030!&'g'3,+",0,%+'5!'*.'0*!+3?JGM@A&!!03'+38,"!5' !+!",0,%+'5!!7!0'1!1'15!08g,6 3,&'%&'+.!+316'3&130,)!> !*!+>*'g ,%+'5!'*.'0*!+3+ 3,*'+3'+&!g3&8.,.4g,+C1,%+'5! "4+,+'+%M++!7_>,%+'5!'*.'0*!+3*.NA +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ\,"ZiZ !13,05!'+3!05!+,+1*8'+g4 !! 4,+,"3&!.!+3+ 0!%'5!0,+3&!,+ ',+'+,0 !03,' !+"8 3!&+'/4!13,!+%%!'+ !1'0! 31)16&'g!*+%'+%18*.3,*1>+ ,%+'5!!7!0'1!1M!A%A31)H1.!'#30'+'+%> 0'gg1> ,*.43!0'9! 30'+'+%>,%+'5!F!&5',40g"!! )>g!7'g0!30'!5g>+ 0!%'5!0H*! '3! !7!0'1!1N?JGG@?JGM@?JHF@?JHG@?JHH@?JHI@?JHJ@A,411&,4g !'+'gg8,+!+%%!*!+3'+1'31)1,05'!1+ .0,%0!11'+%1..0,.0'3!3,60 *,0!,%+'5!g8 !*+ '+%5'!1A&!0!'1400!+3g8+,!5' !+!3,14..,03,+!38.! ,",%+'5!!7!0'1!,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A&!'+3!05!+,+1..g'! 1&,4g '0!3g8 0!113&! 18*.3,*1,",%+'5! 81"4+,+' !+#! 83&!.!+3,0",0*g3!1+%+ 6'gg !.!+ 4.,+3&!1!+%,"1!05'! !g'5!08A ,*.!+13,08'+3!05!+,+1*8'+g4 !1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!114&11'*.g'"8'+%g0%!31)1'+3, 1*gg!0,*.,+!+31>'+0!1'+%1!g"H60!+!11",0"%4!>0!,%+'9'+%g'*'31,"'g'38>3)'+%0!)1 40'+%10!!+*!,0 6,0)31)1>5'38+ !+!0%8*+%!*!+3,0.'+%>+ 3!&+'/4!13,*+%!!+5'0,+*!+3g1*4g'14&1g'%&3+ +,'1!A!+310!.,033&31)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+3'1*,1341!"4g",03&!*A &!41!,"11'15!3!&+,g,%8*8! 0!11! '+3&!,+3!73,"!73!0+g4!1",0*!*,08>14&1&!)g'131,0 0!*'+ !0"4+,+,+*,'g! !5'!1",00!)1+ *! ',+A0,g!*H1,g5'+%..0,&!13,.0,*,3! !5!g,.*!+3," 1303!%'!13, 0!110!g6,0g &gg!+%!1+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+13,3&!&,*!+ F,06,0).g!M!A%A*'+3'+'+% .g!",0)!81>0! 4'+%+,'1!>..0,.0'3!g'%&+%N+g1,!41!"4g?JGM@?JHF@?JHG@?JHI@?JHJ@?JHK@A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A &!.+!g!1*3!13&33&!!7.!3! ,43,*!1",00!13,05!+ ,*.!+13,08..0,&!1'+g4 !'*.0,5!*!+3," !+,+>*!*,08+ !7!45!"4+,+'+%>+ '+0!1! 'g'383,.!0",0*1!g"H0!5'!1M!A%A3&'+%> 0!11'+%> %0,,*'+%N>'+1304*!+3g5'!1," 'g8g'5'+%M!A%A+16!0'+%3&!.&,+!>&,*!*+%!*!+3N+ .0'.+%'+6,0),0 ! 4,+M!A%A,+g'+!*!!+%1>'+H.!01,+31)1NA 0*1+ 5!01!!5!+310!4+)+,6+,04+ !0134 '! A ()#GF[!. %4!,0!7&41,+'+.,13 HZ`,+ ',+.0!1!+31114(!5!0!.,031,"1!5!0!g8 !.g!3! 1813!*'!+!0%8g!5!g1> +,3.0,.,0,+g3,5'!1,0!7!0,++ +,3gg!5'3! 8414g0!13,01g!!.A%4!+!%5!g8'*.31.&81'g+ ,%+'5!"4+,+>/4g'38,"g'"!>1,'g.0'.,++ !*.g,8*!+3?IHM@?IIF@?IKM@?JHT@?JHL@?JHU@A +[Q '( !+3H0!.,03! ,43,*!*!140!1,""%4!+!41! 3,' !+"8>11!11>+ *!140!&+%!,5!0 *!?IKH@?JHM@?JIF@?JIG@A 8*.3,*H303! .&81'g5'38*!+1!+%%'+%'+.&81'g5'!1>3&3*8'+g4 !!7!0'1!>,+g83g!5!g%4' ! 8 3&!.0!1!+!+ 1!5!0'38,"18*.3,*1>3,*'%3!!7!0+%18*.3,*1A5'!1+!303! 4.+ ,6+> !.!+ '+%,+3&!!.'1, '+340!,"18*.3,*1!7.!0'!+! ?JIH@A 7g4 '+%!",0!,**!+'+%!7!0'1!3&!0.8>+ 0!"4g*,+'3,0'+%",0,3& 40'+%+ ~!0!7!0'1!>1&,4g !,+1' !0! ?HMI@?IHH@?IKI@?JII@A &81'g!7!0'1!30'+'+%1&,4g ! .3! 3,3&!.!+3M!A%A.0!%++36,*!+>,g !0.!,.g!NA ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,""%4!'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ,*'+,+,"! 4,+>1)'gg1H30'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!114&1.'+%..0,&!1+ >'+3&!1!+! ,">4,410!340+3,18*.3,*H303! .&81'g!7!0'1!30'+'+%A&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15! .0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!,+1' !0! ",0.!,.g!!7.!0'!+'+%g!5!g1,""%4!3&3g'*'3 '+1304*!+3g5'!1," 'g8g'5'+%A18&,g,%'g14..,03*8!,{!0! 3,14..,03,.'+%6'3&3&!18*.3,*A !6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ],"ZiZ /#'(#,#(' .,[[('

+3!05!+,+1",00!&'g'3,+*8'+g4 !! 4,+,43"%4!+ '31'*.3,+.&81'g>,%+'5!>!*,,+g>+ 1,'g!+!0%8 !*+ 1?IKM@?JHL@>3&!'*.,03+!,"/4g'381g!!.+ 0!13>+ 3&!,~!+!.'1, '+ 4+.0! '3g!+340! ,""%4!'+.,13 HZ`,+ ',+?IJJ@?IJK@A)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!1*8'+g4 !3!&+'/4!1 ",05'38+ !+!0%8*+%!*!+3,0.'+%M'+g4 '+%3&!.0,5'1',+,"+11'15!.0, 433,0! 4!3&!'*.3," "%4!N>g!0+'+%'+ '5' 4g30'%%!01+ .!0+13,"%4!18*.3,*141'+%5'38+ 18*.3,* '0'!1>1303!%'!1",0 .0',0'9'+%+ .g++'+%'+g4 '+%,**4+',+,"&!g3&&gg!+%!1+ 31) !g!%,+?HMI@?IHH@?JHL@?JIM@>+ 3!&+'/4!1",04'g '+%/4g'380!13'+3,0,4+!1!{!5!g8?IKU@?IKM@A!,.g!g'5'+%6'3&.,13 HZ`,+ ',+#+ 5'!,+.'+%3&!'05'!13&3'1%'5!+11,,+1.,11'g!+ .0g 5'!,+&,63,*, '"81,*!5'!1 &!g."4gA

+3&!1!+!,"?HMI@?IHH@?IKI@?JII@4,410!340+3,18*.3,*H303! .&81'g5'38+ F,0!7!0'1!>*8 '*.0,5!.&81'g"4+,++ "%4!'+.!,.g!g'5'+%6'3&.,13 HZ`,+ ',+?JFG@?JJF@?JJG@?JJH@A ,+1' !0.0,5' '+%+ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 431+ !+5'0,+*!+3g*, '#,+13&,*!,036,0)3,11'13 6'3&5'38+ !+!0%8*+%!*!+3,0.'+%?IKU@?IKM@?JHL@>+ 3,14..,03*,'g'38+ 5'!1," 'g8 g'5'+%?IJF@?IKU@?IJT@M1!!3,.'!340+3,!5!08 85'!1+ 6,0)NA ,+1' !0 '1411'+%.18&,g,%'g14..,03>'+g4 '+%'31.0'+'.g!1>3&3'3*8&!g.'+*+%'+%18*.3,*114&1"%4!> + ,4g 14..,03 '130!1111,'3! 6'3&&5'+%+'gg+!11?IJF@A "3&!.!01,+6'3&.,13 HZ`,+ ',+6,4g g')!3, 41!.18&,g,%'g14..,03>,%+'5!!&5',40g3&!0.8MN+!,+1' !0! ?IJF@?JJI@A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A +!0%8,+1!05,+3!&+'/4!10!,+1' !0! 1"!?HMI@?IHH@?IKL@?IKI@?IKU@?IJT@?ITH@>+ +,!5' !+!14%%!1310'1)," &0*A,&0*&1!!+ !10'! '+!7!0'1!'+3!05!+,+134 '!1'+.,13 HZ`,+ ',+?JFG@?JFH@?JJF@?JJG@?JJH@> 433&!0!'13&!.,3!+g",0&0*8 ,'+%3,,*4&!7!0,+3,,!0g8>.41&'+%3&0,4%&18*.3,*1>+ +,341'+% 18*.3,*H303! .&81'g5'38?IHM@?IKJ@?IKK@?JJJ@?JJK@A'*13,14..,03,.'+%6'3&"%4!+ 3,'*.0,5! "4+,+'+%A ()#GG'-Q"Q-" !,.g!6&,!7.!0'!+! !.0!11',+",gg,6'+% HZ`*+'"!13,0!18*.3,*1'+g4 '+%.!01'13!+3g,6*,, + 1 +!11>1 6!gg1*0)! g8 '*'+'1&! '+3!0!13'+.g!140g!5'!1",03g!1336,6!!)1A ',+g18*.3,*1," !.0!11',+'+g4 ! 1g!!. '1340+!1>&+%!1'+..!3!>"%4!>!7.!0'!+'+%!g'!"1,"6,03&g!11+!11+ ,+1' !0'+%1!g"H&0*,014'' !A !+316'3&+7'!3818*.3,*1*8..!00!13g!11>&5!4+,+30,ggg!,00'+%3&,4%&31>,+!+30,+ '}4g!1>"!!g'+%1 ," 0! + *8g1,!7.!0'!+! '}4g!16'3&1g!!.>..!3!>+ '00'3'g'38A ,,0 6'3&,*.03,0&5!!!+' !+#! ",03&!0!&'g'3,+*+%!*!+3,""%4!A !+!>+, !03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! M++!7h>%4!'+3!05!+,+1NA&!0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!+ !5' !+!",03&!0!&'g'3,+*+%!*!+3,""%4!'+,3&!0,+ ',+1A&!0!'1*, !03! !03'+38",03&!*+%!*!+3,""%4!6'3&!7!0'1!3&!0.8'+,3&!0g,+%H3!0*,+ ',+1?JIJ@?JIK@?JIT@>&,6!5!0 3&!0!'14+!03'+38&,63&'1!5' !+!..g'!13,.!,.g!!7.!0'!+'+%.,13H!7!0,+g18*.3,*!7!0,+?JIL@?JIU@A 5!0gg>!03'+38,"!5' !+!'1g,63,*, !03!",0! 4,+g'+3!05!+,+1+ g,6",0"%4!1!g"H*+%!*!+3 '+g4 '+%.'+%'+,3&!0,+ ',+1?JIU@M++!7_>%4!*.NA +-#'-2(-"/#' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"+7'!38+ !.0!11',+'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!13 41'+%.18&,g,%'g14..,03+ >'+3&!1!+!,">.&81'g!7!0'1!30'+'+%A + ',+>*'+ "4g+!11H1! ..0,&!1+ .!!014..,03%0,4.1*8!41!"4g3,0! 4! '130!11'+1,*!.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+6&!+ *+%'+%g,+%H3!0*18*.3,*1A !6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ^,"ZiZ +[Q '( 7g4 '+%!",0!,**!+'+%!7!0'1!3&!0.8>+ 0!"4g*,+'3,0'+%",0,3& 40'+%+ ~!0!7!0'1!>1&,4g !,+1' !0! ?HMI@A &81'g!7!0'1!30'+'+%1&,4g ! .3! 3,3&!.!+3M!A%A.0!%++36,*!+>,g !0.!,.g!NA

+ ',+>+ !.0!11+31M!A%A*'30'.38g'+!>$4,7!+!N*8!,+1' !0! ",0 !.0!11',+'+,+14g3,+6'3&3&!.!01,+ + ,+1' !0'+%.!01,+g.0!"!0!+!1>%!>,+400!+3*! 'g,+ ',+1>*!+3g&!g3&,+ ',+1M!A%A'.,g0 '1,0 !0N + 1' !H!{!31?JJT@?JJL@A !.0!11'5!18*.3,*1+g! 3,0! 4! *,5,++ .0,g!*1,g5'+%>3&41'*.+%3&!'g'38",0'+ '5' 4g13, .0'.3!'+3&!0!&'g'3,+.0,!11A!0!'5! 1%*9,+0!%0 '+%*!+3g&!g3&30!3*!+3+ '1,0 !01*8 "403&!0 !g8!113,0!",0'+ '5' 4g16'3& !.0!11',+,0+7'!3818*.3,*1A 3'13&!0!",0!'*.,03+3",0%!+!0g+ *,0!1.!'g'9! &!g3&0!+ 0!&'g'3,+.0,5' !013,!g!3,0!,%+'9!1'%+1,".,11'g!*!+3g&!g3&,+ ',+1> 3,41!!{!5!,**4+',+1)'gg1+ .0,*,3!0!1.!3+ '%+'38>+ 3,!g!3,*+%!,00!"!0.!01,+1.0!1!++% 6'3&*!+3g&!g3&,+ ',+1?JJT@A /#'(#,#(' .,[[(' 18&,g,%'g30!3*!+31'+g4 '+%'+3!0.!01,+g3&!0.8M N>>+ !&5',405,++ .0,g!*H1,g5'+% ,4+1!gg'+%>0!0!,**!+ ! ",03&!*+%!*!+3,"+7'!38+ !.0!11',+?JJM@?JKF@?JJT@?JJU@A&!0!'1+,3!+,4%& !5' !+!3,14..,03,+!.18&,g,%'g30!3*!+3,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A ,6!5!0>,+g'+!,*.43!0'9! &11&,6+3,!{!5!g80! 4! !.0!11',++ +7'!38,*.0! 6'3&30!3*!+31414g'+.!+316'3&&'13,08," HZ`?JKG@?JKH@A &81'g!7!0'1!30'+'+%'+g4 '+%!0,'!7!0'1!10! 4!1 !.0!11',++ +7'!3818*.3,*1'+.!+316'3&0!1.'03,08 ,+ ',+?JKU@+ .!+316'3&+'**! '3!&'13,08," HZ`?IIM@?IMG@?JJG@?JKI@A18*.3,*H303! !7!0'1! .0,%0**!'10!,**!+ ! A,3&1304340! ?IIM@?IMG@?JJG@?JKI@+ 4+1304340! ?JKJ@!7!0'1!.0,%0**!1&5! !*,+1303! 14(!5!'*.0,5!*!+31'+/4g'38,"g'"!",0.0'.+31A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A ,6!5!0>+ ,H'+3!05!+,+14&1!0,'!7!0'1!*80! 4! !.0!11'5!18*.3,*1*,0!3&+!0,'!7!0'1!g,+!?JKK@A '+ "4g+!11H1! ..0,&!1M!A%A*'+ "4g+!11H1! 130!110! 4,+N41'+%1304340! '+ '5' 4g,0%0,4..0,%0**! ",41'+%,+*'+ "4g+!11*! '3,++ 130!110! 4,+&5! !*,+1303! 1*gg'*.0,5!*!+31'++7'!38> !.0!11',+>+ 1g!!.'+,3&!0&0,+',+ ',+1?JKT@A !+310!.,033&3.!!0%0,4.14..,03'1&!g."4g?3&!8#+ 3&3)+,6g! %*!+3,"3&!'0 '130!11'141!"4g+ &!g.13, gg!5'3!3&!'0 '130!11A+8.!,.g!340+3,1,'g*! '+ 14..,03%0,4.1M,+g'+!,0"!3,"!N",014..,03+ #+ 3&!*3,!5g4g!683,1&0!!7.!0'!+!1>)+,6g! %!+ 0!1,40!16'3&,3&!01'+1'*'g01'34,+A,01,*!>3&'1 ,**4+',+&1&!g.! 3,5g' 3!.!+3!7.!0'!+!1+ .0,5' ! 0!1140+!3&!86!0!+,3g,+!'+3&!'01304%%g! 6'3&g,+%H3!0*18*.3,*1?JKL@A

3'1+'.3! 3&3'+ '5' 4g16,4g !*,+1303!14(!5!+ ,(!5!'*.0,5!*!+3'+/4g'38,"g'"!> !.0!11',+ 18*.3,*1>+ +7'!3818*.3,*1",gg,6'+%'+',+,"'+3!05!+,+114&1.&81'g!7!0'1!30'+'+%+ A, 5!01! !5!+316!0!0!.,03! '+3&!134 '!1!7*'+! ?IIM@?IMG@?JJG@?JJM@?JKF@?JKG@?JKH@?JKT@?JKU@?JKI@?JKJ@A ()#GHQ-(+2#&)#+&'- ,13H5'0g,g"3,08 81"4+,+MN~!0H,H['+"!,+'1g413!0,"'*.'0*!+313&3.!01'13~!0]6!!)1@g,11," &!!03'+38," '0!3!5' !+!&1!!+%0 ! 5!08g,6",00!1.'03,08*41g!30'+'+%,*.0! 3,+,'+3!05!+,+ M++!7h>!+3g&!g3&'+3!05!+,+1NA&!'+3!05!+,+1'+3&!0!,**!+ ,+&5!!!+.0,.,1! ,+1' !0'+% !5' !+!",0'+3!05!+,+1",00!&'g'3,+,"+7'!38+ !.0!11',+'+,3&!0&!g3&,+ ',+1M++!7_N?JJT@?JJU@1 6!gg1!7.!03!5' !+!A&!!03'+38,"!5' !+!'15!08g,63,*, !03!",0.&81'g!7!0'1!30'+'+%'+1!5!0g ,+ ',+1M!+3g&!g3&*.NA +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZh,"ZiZ ,g"3,08"4+,+M&8.,1*',0+,1*'N>,018*.3,*gg8g3!0! "4+,+M.0,1*'>.&+3,1*'+ 3&!0!!+3g8 !10'! ,g"3,08.!01!5!0,+>,0U1*!ggg,)UN?JKM@?JTF@A +[Q '( g3&,4%&"4gg11!11*!+3,",g"3,08"4+,+6'3&1*!gg3!1+%'1' !g>3&!14(!5!!7.!0'!+!,"1*!ggg,111&,4g ! !+,4%&3,%4' !'+134,+,"3&'1'+3!05!+,+",00!&'g'3,+A &!,**,+!13 !g'5!08*!&+'1*",03&!, ,401'15'!11!+g,'g1'+10!6H.(01A&!1!0!1'*.g!+ !1'g8 5'gg!'+*+8,4+30'!143*8.0!1!+3&gg!+%!'+g,6H0!1,40!1!+%1A +3&!1!+!,"!113,3&!1!1.!'# , ,0+31>,3&!0g,gg85'gg!, ,0+31*8!141343! >g3&,4%&3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,033&'1A &!'+",0*,+",0,g"3,0830'+'+%+!!{!5!g8 !g'5!0! 5'3&!'+3!0+!316!gg1,3&!0*! 'A /#'(#,#(' .,[[(' g"3,0830'+'+%'13&!0!.!3! > !g'!03!!*.3131*!gg'+%1!3,")+,6+, ,401>414gg836'! 8,5!03g!13\ *,+3&1?JTG@?JTH@?JTI@A&!0!&'g'3,+'11!g"H !g'5!0! 3&,*!+ 0!/4'0!1+,*! 'g14.!05'1',+,0'+3!05!+,+A&! 5'gg!!5' !+!'1",030'+'+%6'3&3&!1,Hgg! U 4**!g",40U, ,0+31M0,1!>g,5!>!4g8.341+ g!*,+NA &!!7.!3! ,43,*!'13&3,5!0gg,g"3,08"4+,+>g3&,4%&50'g!>'*.0,5!1'+*,131!1?JTG@A&!.+!g !1*3!13&3&0*10!5!084+g')!g8A ()#GI+-"(,-[#'-(Q+' 03&,13'+3,g!0+!0!14g31"0,*43,+,*' 810!%4g,++ *+'"!131'+3&!",0*,"g,, .0!1140!+ &!0303! 50''g'!16'3&4.0'%&3.,1',+1,013+ '+%>3!*.!0340! 810!%4g,+>!7!11'5!16!+%>g'%&3&! ! +!11>&!13.'++ 18+,.!?JTJ@?JTK@?JTT@?JTL@A +[Q '( ,*!.!,.g!6'3&&5!&0,+,30,.''+,*.!3!+!3,3&!!73!+33&3'3*!!31g'+'g0'3!0'",0,03&,13 '+3,g!0+!A7g4 '+%!",0!,**!+'+%!7!0'1!3&!0.8>+ 0!"4g*,+'3,0'+%",0,3& 40'+%+ ~!0 !7!0'1!>1&,4g !,+1' !0! ?HMI@A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,",g"3,08'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!13 41'+%! 4,++ 1)'gg130'+'+%",0,g"3,0830'+'+%A !6 , '0!3!5' !+!1! ,+!{!5!+!11134 '!1",00!&'g'3,+,",g"3,08'*.'0*!+3'+.,13 HZ`,+ ',+ '18!35'gg!M++!7hNA,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! Ag"3,0830'+'+%&1!!+ 1&,6+3,!!{!5!'+,3&!0.,13H5'0g,g"3,08g,11>6&'&6!0!)+,6+3,!11,'3! 6'3&,3&!0 ,0,+5'041!1?JTG@?JTH@A +-#'-2(-"/#' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,",03&,13'+3,g!0+!'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!13 41'+%,*'+,+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+1!g"H*+%!*!+31303!%'!1+ >'+3&!1!+!,">.&81'g !7!0'1!30'+'+%A+5'0,+*!+3g*, '#,+1*8!41!"4g3,14..,035'!1," 'g8g'5'+%",0.!,.g!!7.!0'!+'+% '}4g!16'3&4.0'%&3.,1',+1,013+ '+%A !6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ_,"ZiZ 43,+,*' 810!%4g,++41!18*.3,*13&3,5!0g.6'3&,03&,13'+3,g!0+!'+3&!1!+!,",03&,13 &!*, 8+*'&+%!1+ '31&,4g !,+1' !0! 1.,3!+g*!&+'1*M!A%A"%4!+ 1!,+ 083, 43,+,*' 81"4+,+6'3&,431'%+1,",03&,13'+3,g!0+!NA &81'g!7!0'1!30'+'+%1&,4g ! .3! 3,3&!.!+3M!A%A.0!%++36,*!+>,g !0.!,.g!NA /#'(#,#(' .,[[(' !+3! 4,++ 1)'gg130'+'+%",01!g"H*+%!*!+31&,4g '+g4 !3&!",gg,6'+%@%4' +!,+5,' +!,"18*.3,* !7!0+%"3,0114&160*!+5'0,+*!+31>&,31&,6!01>130'+'+%>14 !+*,5!1"0,*3&!14.'+!,01!3! .,1',+ 3,3&!4.0'%&3.,1',+>+ '+%!1,+,"g0%!*!g1?1'*.g!'1,*!30',4+3!0.0!1140!*+,!450!114&13!+1'+%3&'%&1> + ",g '+%0*1+ g!%1?$4' + 1g30!.g!,+>+ 41!,",*.0!11',+%0*!+313g,6!0g'*1>6'13+ ,*'+g 0!%',+1?HMI@?JTK@?JTU@?JTM@?JLF@A&81'g5'38*'%&3!!+,40%! 3,*'%3! !,+ ',+'+%>6&'&*8!7!03! ,03&,13'+3,g!0+!A &81'g!7!0'1!.0,%0**!1&5!!0,'+ 0!1'13+!M!A%A'1,*!30'N!g!*!+31A0'+'+%'++,+H4.0'%&3.,1',+114&1 0!4*!+3')!!7!0'1!10!0!,**!+ ! 1,03&,131'1*8!.0,g!*?JTK@?JTT@?JLG@A +5'0,+*!+3g*, '#,+11&,4g !,+1' !0! 3,!+&+!1"!38+ 3,5,' 14.'+!&8.!03!+1',+6'3&5'!1," 'g8g'5'+%?JTT@A!+310!.,03'*.0,5!*!+36'3& 5'!,+*, '"8'+%5'!16'3&' 1+ (413*!+313,3&!4.0'%&3 .,1',+M!A%A3&!41!,".!0&'+%,01&,6!013,,g3,!+g!1'+%",0414gg84.0'%&331)1>,0g,+%&+ g! !/4'.*!+33, 0! 4!3&!+!! 3,!+ ,6+NM1!!3,.'!340+3,!5!08 85'!1+ 6,0)NA 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A

+3!05!+,+1",00!&'g'3,+'*3,0! 4!3&!+!%5!'*.3,",03&,13'+3,g!0+!,+"4+,+'+%80! 4'+% &8.,5,g!*'>5,' '+%,03&,13&8.,3!+1',++ 3&80 '?HMI@?JTK@?JTT@?JTM@?JLF@A ()#GJ0QQ(0#'!#&)#+&'- 81.&%''+.,13 HZ`,+ ',+'1+/4'0! 16gg,6'+% '1,0 !03&3*,13g')!g80!14g31"0,*6!)+!11+ '+!}'!+8,"3&!,0g*414g340!+ *8&5!,+30'4+%18*.3,*1,".'+>!7&41,+>+ .,,0!+,+,0*!*,08A 3 *,13,~!+.0!1!+316'3&.&08+%!g+ g08+%!g1'%+1,018*.3,*1>'+g4 '+% !g8! '+',+,"3&!16gg,6+ ,4%&'+%> &,)'+%>3&0,3g!0'+%>+ 5,'!&+%!1M!A%A%40%g8F6!35,'!N~!03&!16gg,6A HZ`H0!g3! 81.&%''1*'+g8 0!.,03! 1.,13H!734,+ 81.&%'?JLH@?JLI@?JLJ@?JLK@A&!!7'13!+!,"+,+H'+34,+ 81.&%''1g1, 0!.,03! ?JLT@43*8+,3!1.0!5g!+3?JLL@A +[Q '(

!+"8'+% '1,0 !0! 16gg,6'+%.&81',g,%86'3&'+1304*!+3g!5g4,+M!A%A$!7'g!!+ ,1,.'!5g4,+,"16gg,6'+% OP+ 5' !,$4,0,1,.'16gg,6'+%134 8OPN6'gg&!g.3,!13g'1&3&!'+3!05!+,+1303!%8>&,6!5!0>'+g,6H 0!1,40!1!+%16&!0!3&!'+1304*!+3g!5g4,+*8+,3!'**! '3!g8!11'g!>3&!#01313!.*8!3,..g8 ,**,+1.'0,+0'1)0! 4,+1303!%'!1>'+g4 '+%3&!41!,".,1',+'+%1303!%'!1+ ",, Fg'/4' *, '#,+6'3&,0 , '0!3!5' !+!1! ,+!{!5!+!11134 '!1",00!&'g'3,+,",03&,13'+3,g!0+!'+.,13 HZ` ,+ ',+'18!35'gg!M++!7hNA,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A400!+3g!5!g," !5' !+!",0!}8,"3&!1!'+3!05!+,+1",0,03&,13'+3,g!0+!'+.,13 HZ`,+ ',+'11! ,+!7.!03 ,.'+',+A&!0!,**!+ ,+'11! ,+!7.!03!5' !+!A +-#'-2(-"/#' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"16gg,6'+%'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!13 41'+%,*'+,+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+.,1',+'+%>*+,!450!1+ '!308*, '#,+1>+ 16gg,6'+% !7!0'1!1A !6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZi,"ZiZ 6'3&,43!7!0'1!30'+'+%A,3!3&31'g!+31.'0,+'1+,3g!3,!0!g'g8 !3!0*'+! 6'3&,43'+1304*!+3g!5g4,+ + .,1!13&0!3",04..!00!1.'03,08'+"!,+A

+3!05!+,+1*8!'*.g!*!+3! '+'1,g,+,0'+,*'+,+13,,+30,g,g41$,6+ F,0'*.0,5!16gg,6'+% .&81',g,%8A ,%+'5!'*.'0*!+3M!A%A>!+,+>*!*,08N*8'*.33&!'*.g!*!+3,+,"0!,**!+ ! '+3!05!+,+1M1!!3,.' ,%+'5!'*.'0*!+3NA '!33!7340!+ ,+1'13!+8*, '#,+1*8",gg,613+ 0 '9! 1g!?JLU@?JLM@A /#'(#,#(' .,[[(' 4,++ 1)'gg130'+'+%,43.,1',+'+%?JUF@?JUJ@?JUK@?JUT@?JUL@?JUU@?JUM@?JMF@?JMG@?JMH@> *+,!450!1?JUF@?JUL@?JMI@?JMJ@?JMK@?JMT@?JML@+ '!33!7340!+ ,+1'13!+8 *, '#,+1?JLU@?JLM@?JMH@?JMU@?JMM@'*3,.0,5' !'0681"!38",0,0g'+3)!A 6gg,6'+%!7!0'1!130%!3130!+%3&!+'+%+ ,,0 '+,+0!14g+%'+*,0!!}'!+31813!*?JUF@?JUG@?KFF@?KFG@?KFH@A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A &!1!'+3!05!+,+10!..g'g!3,gg.!+316'3& 81.&%'+ +3,*83&3'1+,3140%'gg8g3!0! A 3'1+'.3! 3&3'+3!05!+,+1'*.0,5!+430',++ &8 0,+>5,' 4..!00!1.'03,08'+"!,+>+ '*.0,5!6!ggH!'+%?KFI@A ()#GK(##&)#+&'- 81.&,+''+.,13 HZ`,+ ',+'1' !+#! 85,g/4g'386&'&*8!&,01!>0,4%&>01.8>130'+! >6!)> 0!3&8>,0%05!g8A 3&1!!+0!.,03! '+ HZ`.!+316&,0!/4'0! 14..g!*!+3g,78%!+M!A%A+1g+4g>+,+H '+51'5!5!+g,+>'+51'5!5!+g,+N16!gg1'+.!+316&, ' +,30!/4'0!0!1.'03,08 14..,03?KFJ@?KFK@?KFT@?KFL@?KFU@?KFM@A +[Q '(

3'1 5'1g!3&311!11*!+31+ ,43,*!*!140!10!41! ,3&3,0!$!33&!,+ ',++ .0,%0!11,".!+316'3& 81.&,+'0!!'5'+%0!&'g'3,+?KGF@?KGG@?KGH@?KGI@A /#'(#,#(' &!0!0!+, 3"0,*g'+'g30'g1 0!11'+%0!&'g'3,+," 81.&%''+.,13 HZ`,+ ',+M++!7hN+ +,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A 0%!+4*!01,"g'+'g134 '!1+ ,+ ',+H1.!'# 1813!*0!5'!616'3&'++ 0,11 '5!01!.!+3.,.4g,+114..,033&'10!,**!+ ,+A ,6!5!0>'+3!05!+,+1 ",00!&'g'3,+," 81.&%'0!+,34+'",0*g8..g'! ,013+ 0 '9! + ,+g81*ggH3,H*! '4*1'9! g'+'g134 '!1 14..,033&!'041!?JUF@?JUG@?JUH@?JUI@M++!7_>6gg,6'+%'*.'0*!+3*.NA +-#'-2(-"/#' ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0 ,03&!g'+'g0!&'g'3,+*+%!*!+3,"5,'!'*.'0*!+3'+ 4g316'3&.,13 HZ`,+ ',+6!14%%!1341'+% ! 4,++ 1)'gg130'+'+%,435,'!0!13+ 5,g!&5',401A + ',+>+8,*'+,+,"0!1.'03,08!7!0'1!1+ 5,g30'+'+%*8!,+1' !0! A !6 &!0!0!+, 3"0,*g'+'g30'g1 0!11'+%0!&'g'3,+",0 81.&,+''+.,13 HZ`,+ ',+M++!7hN,0 +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZZ`,"ZiZ .,[[(' 4,++ 1)'gg130'+'+%0!%0 '+%5,'!0!13>&8 0,+>+ 0! 4'+%g08+%!g3!+1',+&5!!!+",4+ 3,!!{!5! '+0!13,0'+%+,0*g.&,+,+?KFM@A !1.'03,08!7!0'1!10!!11!+g3,0!13,0! !/43!0!1.'03,08*41g!"4+,+3,14..,035,g'9,+>5,g0+%!> '+3,+,+>+ 3,0! 4!5,g130'+?KGT@A '0!35,g30'+'+%M!A%A!+3!3&, N+ 0!1,++35,g30'+'+%*8!&!g."4g?KGL@A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0'+.,13 HZ`,+ ',+A&!0!'1>&,6!5!0> g),"!5' !+!",00!1.'03,08*41g!+ 5,g,0 81"4+,+'+.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+A !+!'3'1 14%%!13! 3,.0',0'9!3&!.0,5'1',+,"! 4,++ 1)'gg130'+'+%0!%0 '+%5,'!0!13>&8 0,+>+ 0! 4'+%g08+%!g 3!+1',+A ,3 0!11'+% 81.&,+''111,'3! 6'3&1!,+ 08&0*,".&81'g'*.'0*!+3M!A%A5,g+, 4g! !5!g,.*!+3N+ 0! 4,+'+6,0),0! 4,+.0'.,+>+ !*.g,8*!+3,..,034+'!1?KGJ@?KGU@A &!!7.!3! ,43,*!1"0,*0!&'g'3,+," HZ`0!g3! 81.&,+''+g4 !'*.0,5!*!+31'+5,g13*'+>5,'! /4g'38>0!1.'03,0814..,03",05,''+%>+ 6!ggH!'+%A ()#GR-.+'-(/+22[/#[,'0(+%

+.,13 HZ`,+ ',+>3&!,*'+! !{!3,"'*.'0*!+31'+*4g.g!, 8"4+,+1+ 1304340!138.'gg8*+'"!131 1 '}4g386'3&13+ '+%>*,'g'38>13*'+>+ ,%+'5! !*+ 1A&!1!'*.3,+3&!'g'383,008,43!5!08 85'!1> '+g4 '+%g!'140!*!+ 6,0)?KGM@?KHF@A.*'9'+%'+ !.!+ !+!'+ 'g8g'5'+%+ 0!340+3,6,0)1&,4g !1!!+1%,g1 ,"0!&'g'3,++ &!g3&,43,*!1?KHG@A '*'3,+1'+'g'383,!+%%!'+5'!1," 'g8g'5'+%+ 6,0)+g! 3,g,+%H 3!0*6,0)g!11+!11>6&'&'11'%+'#+3g8+ '+ !.!+ !+3g811,'3! 6'3&0! 4! g'"!!7.!3+8>/4g'38,"g'"!>+ '+,*!?KHH@A +[Q '( ,'+",0*+'+ '5' 4g.'+%..0,&>11!11*!+3," 'g85'!11&,4g 3)!.g!'+0!gg'"!,+3!73>6&!0!3&! 40 !+," 'g8g'"!+ 3&!'*.3," HZ`+!403!g8!1*3! ?KHI@A +' !+"8'+%B0! '+!11C",06,0)>B6,0)H g')!5'38CM!A%A0! '+% 40,+N+!,*.0! 6'3&6,0)0!/4'0!*!+31A ,0).g!'+3!05!+,+1.0'+'.g!1+g1,!..g'! 8g'+!*+%!01>&4*+0!1,40!1.!01,++!g,04+',+ 0!.0!1!+35!1?KHJ@A

+3!05!+,+1'+3&!0!,**!+ ,+1+!..g'! 0,11&'%&H+ g,6H0!1,40!1!+%113&!80!38.'gg8,"g,6 #++'g,13A11'15!.0, 43.0,5'1',++ !+5'0,+*!+3g .3,+11&,4g ,+1' !03&!41!,"g,g0!1,40!1'+g,6H 0!1,40!1!+%1A "0,*,&0+!1813!*0!5'!61 0!11'+%0!&'g'3,+," 81.&,+''+,3&!0&!g3&,+ ',+1M++!7_NA, !03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A&!'+3!05!+,+1'+3&!0!,**!+ ,+&5!!!+ 14%%!13! 1! ,+g0%!+4*!01,"g'+'g134 '!1*,+% '5!01!.!+3.,.4g,+10!!'5'+%0!&'g'3,+",0 81.&,+'?KFU@?KGJ@?KGK@A ,+ ',+g0!,**!+ ,+",0

+3!05!+,+1",00!&'g'3,+",00!340+3,!5!08 85'!1'+.,13 HZ`,+ ',+,4g '+g4 !! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!1>+ 3&!.0,5'1',++ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 4313,3&,1! 6&,+!! "403&!011'13+!6'3&5'38*+%!*!+3+ *,'g'38A,00!340+3,6,0)6!14%%!1341'+%0!340+3,6,0) ,+.g+6'3&.0,g,+%! + $!7'g!.&1! 0!340+A+5'0,+*!+3g*, '#,+136,0)*8!+!! ! 1! ,++ '+ '5' 4g'9! 6,0).g!0'1)11!11*!+3,".!01,+g.'g'!1*3&! 3,6,0)0!/4'0!*!+31A !6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[Y,"ZiZ ,0)*8%%053!+!6'*.'0*!+31!A%A&!3*86,01!+43,+,*' 81"4+,++ +!6g4+% '1!1!*8'+0!1! 54g+!0'g'383,1,*!,4.,+g '1!1!1A30!+4,416,0).g!!7!0,+1&,4g !5,' ! 4+g0 ',0!1.'03,08 18*.3,*1&5!1!g! ?KHK@?KHT@A&'1*8.,1! '}4g38",0.!,.g!0!g8'+%,+130!+4,41,0'+1!40!!*.g,8*!+3A /#'(#,#(' .,[[(' ,!+g!.0'.,+'+ 'g85'!1>! 4,++ 1)'gg130'+'+%,+!+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!1>'+g4 '+%5'38 + !+!0%8*+%!*!+3,0.'+%>'114%%!13! ?IHU@?KHU@?KHM@A!01,+10!34%&33,..g8,*'+,+,"1!g"H *,+'3,0'+%>31)11!11*!+3>.g++! 5'38>+ 0!13A +.,13 HZ`,+ ',+>'3&1!!+,+1'13!+3g8,1!05! 3&3 3,,H!0g80!340+3,5'!1g! 13,18*.3,*!7!0,+,00!g.1!>g,11,",+# !+!>+ 6,0)g,11A!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',++!! 3,!g!3,1!g"H*+%!3&!'0!+!0%83&,*!!",0!3&!813033,6,0)A ,+1' !0.0,5' '+%+ 30'+'+%'+3&!41!,"11'15!.0, 431M!A%A6&!!g&'0>1&,6!01!3N+ !+5'0,+*!+3g *, '#,+13&,*!M!A%A.!0&'+%13,,g,0g,+%&+ g! !/4'.*!+3N>3,11'136'3&5'38+ !+!0%8*+%!*!+3,0 .'+%?IKU@?IKM@?JHL@>14..,03*,'g'38+ 5'!1," 'g8g'5'+%>+ *'+3'+,0'*.0,5!"4+,+g'+ !.!+ !+!+ /4g'38,"g'"!?IJF@?IJT@A ',+g!+5'0,+*!+3g*, '#,+11&,4g !,+1' !0! ",0.!,.g!6'3&,03&,13 '+3,g!0+!14&1&+ 0'g13,.0!5!+3"gg1+ !+&+!1"!38+ &! ,"3&!! !g!5,+,"ZYI[Y !%0!!13,5,' 14.'+!&8.!03!+1',+?JTT@A,0.!,.g!6'3&,%+'5!'*.'0*!+3!+5'0,+*!+3g*, '#,+114&1*'+3'+'+%.g! ",0)!81>0! 4'+%+,'1!>+ ..0,.0'3!g'%&+%*8!41!"4gA +5'0,+*!+3g*, '#,+136,0)1&,4g 0!113&!!+5'0,+*!+3>*'+%+ 40,+>0!1.,+1''g'!1>+ 31)1A , '#,+10!/4'0!'+ '5' 4g'9! 11!11*!+3,".!01,+g.'g'!1*3&! 3,6,0)0!/4'0!*!+31?KHK@A ,0).g!'+3!05!+,+1'+g4 !0!340+3,6,0),+.g+6'3&.0,g,+%! + $!7'g!.&1! 0!340+>+ + '+ '5' 4g'9! 6,0).g!0'1)11!11*!+3A&!0!340+3,6,0),+.g+?KIF@?KIG@!36!!+g'+!*+%!0+ 6,0)!0>+ .0,g,+%! .&1! 0!340+M0!%4g0g80!5'!6! >'+ '5' 4g'9! >+ $!7'g!N0!3&!!11!+g,*.,+!+31,"1413'+g! 0!340+3,6,0)6'3&.,13 HZ`,+ ',+?KHJ@A,0.!,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+!7.!0'!+'+%3&'1*8 '+5,g5!.'+%'+3&!6,0).g!A !,.g!6'3&.,13 HZ`,+ ',+*8&5!+!40,,%+'5!'*.'0*!+3>6&'&+g! 3,1"!38'114!1'+3&! 6,0).g!+ 0!/4'0!0'1)11!11*!+3A,*!6,0)1'34,+1*841!&0*'+3&!.0!1!+!,"0 ',0!1.'03,08 18*.3,*1?KHT@?KIH@A &!.+!g!1*3!13&!0!'1.,3!+g&0*"0,*+,3..g8'+%3&!14%%!13! '+3!05!+,+1",00!340+3,!5!08 85'!1 + 6,0)'+.,13 HZ`,+ ',+>1g'*'3! 'g'383,!+%%!'+,+!C1 !1'0! 5'!1++!%5!g8'*.3*!+3g &!g3&>41'+%8g'g+ 1 !!{!3,""403&!0+!%5!,43,*!1A 400!+3g8>3&!0!'1+,!5' !+!3,14..,03,+!'+3!05!+,+,5!03&!,3&!0",00!340+3,!5!08 85'!1+ 6,0)'+ .,13 HZ`,+ ',+A 4%%!13! 6,0).g!'+3!05!+,+1&5!!!+1&,6+3,!!{!5!'+*+8&0,+''gg+!11!1?KIH@A &!0!'1+, '0!3!5' !+!1! ,+'+3!05!+,+134 '!1",00!340+3,!5!08 85'!1+ 6,0)0!&'g'3,+'+ .,13 HZ`,+ ',+A,!03'+38,"!5' !+!11!11*!+3&1!!+..g'! A&!133! 0!,**!+ ,+ '11! ,+,*'+,+,"!7.!03!5' !+!+ !5' !+!..g'! "0,*,*.0g!&!g3&,+ ',+1+ '1!1! .0,!11!1?KHL@A +-#'-2(-"/#' g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[Z,"ZiZ HK8-"#Q)+#'#)Q,(+()[&.&+.+#'!-" =GM)'&# 3&'10!!+30g3,3&!g'+'g0!," HZ`.!+31'+3&!1*!683&3!3&'1.!03'+3,gg.!+31Ag'+'g0!'+5,g5!141'+% g'+'g!7.!01!3, ,6&3'1!13",0.!+316'3&'+0!g,+1&'.,"0!A&'11!,+.0,5' !10'!"'+30, 4,+3,1,*!,"3&! !3&'g,+1' !0,+13&30!'*.,03+33,0!*!*!0'+3&!,+3!73," HZ`?KII@?KIJ@A *.Q&(+Q+,)-75!08.!01,+'1!/4gg85g4g!A0!3*!+3+ 0! !'1',+11&,4g !1! ,+*! 'g+!! + +,3,+ '00!g!5+3,0 '10'*'+3,08"!340!114&1-"'##-25+Q#!#('5,15!5#,#Q#-2(+)(Q#[QWQ#[('A!+316'3&1'*'g0&!g3& .0,g!*1,018*.3,*1*4130!!'5!!/4g30!3*!+3+ 0!A&,6'+%*,0g0!1.!3*!+1'+5,g5'+%.!+31+ 3&!'00!%'5!01 '+ !'1',+H*)'+%3,3&!%0!3!13!73!+3.,11'g!>!7.g'+'+%,.,+1+ g'*'3,+1'+30!3*!+3A .-2(+75!08.!+3'1,6! 3&!!13.,11'g!0!+ 30!3*!+35'gg!'+3&!'04*13+!1A5!+6&!+0!1,40!1+!! 3,!0,+! 40'+%0'1'1>&!g3&0!.0,"!11',+g1+ "0,+3g'+!6,0)!01&5! 438,"0!3,.0,*,3!3&!'0.!+31C6!g"0! 6'3&'+5'gg!0!1,40!1A !g3&0!.0,"!11',+g1+ "0,+3g'+!6,0)!010!g1,,6! 438,"0!A +3&'10!%0 >..0,.0'3! ",0&!g3&0!.0,"!11',+g1+ "0,+3g'+!6,0)!011&,4g !.0,5' ! 3,.0,*,3!3&!'01"!38+ 6!ggH!'+%A&'1'1!+!#3 3,3&!*43g1,3,3&!6&,g!,"1,'!388!+140'+%3&33&!80!5'gg!3,14..,033&!g'+'g0!1.,+1!",01g,+%1.,11'g!A ('='('&'-7 3",gg,61"0,*,+1' !0,+,"!/4g*,0g0!1.!3+ 438,"0!>3&3+,.!01,+'++!! ,"*! 'g0! 1&,4g !5!0!+!%g!3! ,0+ ,+! A0!6'gg!73!+ 3,"*'g'!1+ "0'!+ 1,".!+31+ ,.,+13,*'+3'+,**4+',+ 6'3&3&!*1&,4g !!7.g,0! Agg'5!0!*413!!11'g!",0gg.!+316'3&0!1.'03,08"'g40!",06&,*5!+g3,08 14..,036'gg!6'3&&!g ,06'3& 06+A +(-[('(-"(&&.'#-27..0,.0'3! 1&,4g !'+.g!>0!1.!3! + !+",0! A4&,+1.0,3!3.!+31>&!g3& 0!.0,"!11',+g1+ 3&!,**4+'38A40'+%.+ !*'3&!",411&,4g !,+,3&g'+'g0!",0.!+31+ 3&!.0,*,,+ ,".4g'&!g3&A (''[Q#-27gg,**4+',+1!36!!+.!+3+ g'+''+*4130!*'+,+# !+g!7!.3'+3&!1!,",*.!gg'+%.4g' &!g3&,+!0+1M!A%A,+3330'+%+ 1405!'gg+!!3AN,0,3&!0!.3! (41#,+1",00!&,",+# !+g'38A0'53! '+ '5' 4g'+",0*,+*413!)!.31!40!4+g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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[[,"Zi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g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[\,"ZiZ HR8)(+['!'(#'!.+#'!-" =GM)'&#@&(+-Q#-2'&(+##-2A gg, '+% 5'!'15'gg!'+3&!,}'g g+%4%!1+ +!",4+ 3,%!3&!06'3&*,0! !3'g",0g11'#,+.40.,1!13 &.1@FF666A6&,A'+3F13+ 0 1Fg11'#,+1Fg11'#,+H,"H '1!1!1F!*!0%!+8H41!H' H, !1H",0H,5' HZ`H '1!1!H,430!)A!! g![hAZ+ [hA[",0 !3'g1A QHR8G(+##-2'&(+-Q#-2(#'!(+ =GM#' =GF' =GG

,+#)[('((,

=GF L +!*!0%!+8 HZY, !,"UY_AZ HZ`>5'041' !+#! U'111'%+! 3, '1!1! '%+,1'1," HZ`,+#0*! 8g,03,083!1+%A L +!*!0%!+8 HZY, !,"UY_A[ HZ`>5'041+,3' !+#! U'111'%+! 3,g'+'g,0 !.' !*',g,%'g '%+,1'1," HZ`6&!0!g,03,08,+#0*,+'1'+,+g41'5!,0+,35'gg!A L ,3&Y_AZ+ Y_A[*8!41! ",0*,03g'38, '+%+ 34g,+141!," !3&A

=GG L &!, !",03&!,+#0*! '%+,1'1," HZ`'1YZAYA L &!, !",03&!g'+'g '%+,1'1M141.!3! ,0.0,g!N," HZ`'1YZAZA 1!3," ',+g3!%,0'!1&1!!+%0!! 3,!g!3, ,4*!+3,0$%,+ ',+13&3,40'+3&!,+3!73," HZ`A,3&> \H&03!0+ ]H&03!0, !1&5!!!+ !#+! 3,0!1.,+ 3,3&! '{!0!+3g!5!g1,", '+% !.3&3&3'1'+.g!'+ '{!0!+3 ,4+30'!1A&!3!%,0'!1!g,66'gg+,3!1!!+'+.0'*0834g,+,"3&!1'+%g!4+ !0g8'+%41!," !3&A&!8*8!41! '+ *4g.g!41!," !3&+g81'1+ 0!.,0+%A QHR8H(#'!(+('#[(',(.++#'!#'('-1-( =GM#' =GF' =GGG

=GF ZAYi!01,+g&'13,08," HZ`YiA`!01,+g&'13,08," HZ`>4+1.!'#! ,3!@&'1,.,+g, !'141! 3,0!,0 +!0g'!0!.'1, !," HZ`>,+#0*! ,0.0,g!3&3'+$4!+!1 3&!.!01,+C1&!g3&13341>+ 3&!.!01,++,g,+%!014{!01," HZ`A&'1, !1&,4g +,3!41! ",0 .0'*08*,03g'3834g,+A [AY` ,13 HZ`,+ ',+Y`A`,13 HZ`,+ ',+>4+1.!'#! ,3!@&'1,.,+g, !1!05!13,gg,63&!!13g'1&*!+3,"g'+)6'3& HZ`A&'1, !'1+,33,!41! '+ 1!13&31gg0!.0!1!++% HZ`A \AZY4g1813!*'+$**3,0818+ 0,*!11,'3! 6'3& HZ` ZYA`4g1813!*'+$**3,0818+ 0,*!11,'3! 6'3& HZ`>4+1.!'#!

=GG Y[ ,13 HZ`,+ ',+ Y\ 4g1813!*'+$**3,0818+ 0,*!11,'3! 6'3& HZ` ][FYZ!01,+g&'13,08," HZ` g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[],"ZiZ (+&(+-Q#-20+(&&'-".,(&+!'2 (,,(.-Q#'#'-" * ( * * %&' ?KIL@$ ) G6 ")+#&+2!(S#,-(#'_2SS-",.-( ;GM6-".-( ;GM#,'(+,.+/#SS').+)(,,,-" +,.S_'!+(&S#'#SS2(&)_S#SS',,4#')+(S(+('+& ;GM,4.'S,,-"+#,S+S-+'_/.,(-" -"-''(-+S--( ;GM#,,?6!6-+.&@6"+,"(.S'()+#(((&)S-+(/+2+(& ;GM-0'#SS',, '-"6-".-( ;GM&2'(-]+#.--('(-"+#,,?6!6'+@',"(.S(.'-#')''-S2()+; 1#,_'!('#_(',-"-+,.,)-(-+#!!+#'!,/+(.+,( ;GM6 H6 )#_('(-".,S,*.'S#'!-(-"#'+-G(-"+_-#,#&)(+-'-6(+1&)S4#',,0"' ;GM .,,)'.&('#4,),#,'.-+,)#+-(+2#,-+,,5-"')'.&('#4,),#,'.-+,)#+-(+2#,-+,,,"(.S#'S.4S('! 0#-" ;GM4#'+-G6+_+,,"(.S#'S.,&."-#S,)(,,#S,('-"#+%'(0S!(-",4+(&&#S+(+,4 (+(.-S(+-(+2-,_'!?KIL@6 I6 ".,((Y#S-+&#'(S(!24 ;GM4,"(.S.,(+SS+__('(-"#,.,(-"6 ;GM,"(.S+(+(' -"&#S+_-,.,(-"(+SS'-,0"+-"#,,.,4(+#,,,.&-("/.,4(+('-+#.--(-"6 "#,"S),-(+..'+-#'-2(+-"S,,#_('(+(#'!'-((++-S2&('#-(+-",-",6 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[^,"ZiZ HL8Q#'#Q+,+".+#'!-" =GM)'&# g'5'+%*..'+%+ 1813!*0!5'!6," HZ`134 '!10!5'gg!?KIU@A,0*,0!'+",0*,+,433&! 0!1!0& 0, *.1!!&.1@FF666A6&,A'+3F3!*1Fg4!.0'+3F,5' HZ`A +(&&'-((QQ-,-'+#3Q#'#Q-('QQ"(,)#-Q#3)['-,-(#&)+(/.'+,-'#'!(-" '-.+Q"#,-(+2(-"#,,'('-+#.---(-" Q(Q =GMQ#'#Q-QY(+&@,0,#- (+-#Q,A8 ) G6 &+--,+#'/#--(('-+#.-'('2&#3S#'#S--(-" S(S ;GMS#'#S-S\(+&5('--W =S#'S\(+&E0"(6#'--(!-S(!;#'+'_S,6"#,0#SS,+/-(#'(+&-").S#"S-"'S#'#S+,)(',6 H6 (.+,+(+(+&,?,@+'(0/#SSW",',,('-" 0,#-?KIM@6 > (+5 > +!''25 > .S_,2,-&#' &&-(+2,2'+(&-&)(+SS2,,(#-0#-" ;GM5 > (,- ;GM('#_('6 I6 S#'#S"+-+#3_('+,+")+(-((S,+S,(/#SS?KJF@6 !!+,40%!g'+''+1+ &,1.'3g13,!+0,gg.!+31'+3&! Hg! ,g' 0'38 30'gA,0*,0! !3'g1>.g!1!0!"!03,@ &.1@FF666A6&,A'+3F+!61F'3!*FZZHYiH[Y[ZH6&,H1H1,g' 0'38Hg'+'gH30'gH!+3!01HH+!6H.&1!H6'3&H3&0!!H+!6H+ ' 3!H 04%1A [,['1 Hg! ,1!05,+g134 8'+[^g,6H+ *' g!H'+,*!,4+30'!13,!7*'+!1!g'+!.0!1+ ..0,&!1 3,0!1.'03,0814..,03",0.!+316'3& HZ`A!+3!+0,g*!+3'1.g++! 3,,++4!3&0,4%&3,!0[Y[[A,0*,0! '+",0*,+>5'1'3@&.1@FF666A6&,A'+3F+!61H0,,*F0g!1H !3'gF6&,H0!1.'03,08H14..,03H0!1!0&H%0,4.A g1,0!"!03,3&!,*.g!3! Vg4!.0'+3&!0!@&.1@FF666A6&,A'+3F3!*1Fg4!.0'+3F,5' HZ`A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[h,"ZiZ %'(0Q!&'-, %'(0Q!&'-,(+ ( * (!%&'*)-&+HFHH -+#'!(&&#Z&&+,7+!3'9M ! >g'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+80,%0**!N? ,43!0!0,,3!M!&+'g 5'1,0>!&'g'3,+0,%0**!>!.03*!+3,",+,**4+'g!'1!1!1N?g0,1'!9M!+1,08 4+,+1>'1'g'38+ !&'g'3,+>!.03*!+3,",+,**4+'g!'1!1!1N?04+4M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?&*8 ++M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?04)4..gg'Mg'+'g!*",0 HZ` !1.,+1!> !g3&*!0%!+'!10,%0**!>!+!5N?',g'+!&'!11M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!NA ('/')'Q&&+,@<GH<GGA70+0, 1)8M,&+1 ,.)'+1+'5!01'38>+'3! 33!1,"*!0'N?00!+ 0,6+M&!g1!+ !13*'+13!0 ,1.'3g ,4+ ,+0413>+'3! '+% ,*N?g&8g+8M,, &!.&!0 !++03+!01> +'3! 33!1,"*!0'N? '3&4.M ,4 +'5!01'38! 'g!+3!0>'(*!%!+>3&!!3&!0g+ 1N?'*,+q08M+'5!01'38," &!00,,)!>+ N?*!g+ !08M +3!0+,+g11,',+,",**4+',+'!+!1+ '1,0 !01N?'*,++! M+'5!01'38,gg!%! ,+ ,+>+'3! '+% ,*N?gg4!)&3M,1,6!1!0&+ g'+'g!+3!0",0!40,.18&'308>411'+ ! !0,+N?0'+ ggM!6,0)+'5!01'38&+%&'>&'+N?0'"&+*M+%g !1& !g3&0,"!11',+1 +1343!>+%g !1&N? 0g,!'!)!+1M&'0> 4g! '>'g+> 3g8N?!! '5'+%13,+M+'5!01'38,gg!%! ,+ ,+ ,1.'3g1>+'3! '+% ,*N? *'+499*M &,0!,gg!%!",0,*!++'5!01'38>)'13+N?1&'),4)'+,M&,,g,"! ''+!>4('3 !g3&+'5!01'38> .+N?!1&'+'' ,,M+'5!01'38,"64g4H3g>,43&"0'N?g'!*+(M*494+'5!01'38," !g3&'!+!1>g6'N? 34+ !%4+ 4+* !M,1+'5!01'38!&'+% ,1.'3g>'%!0'N?g0!8+!0M,'!38,"4.,+g! ''+!>+'3! '+% ,*N?gg8'+%&M+'5!01'38," !'!13!0>+'3! '+% ,*N?+3,+''1,Hg*'0ggM+'5!01'38,"0!g,+>.'+N? 40," M &+&,,g,"! ''+!3,4+3'+'>+'3! 33!1,"*!0'N?'*,+!11!g8M'+%C1,gg!%! ,+ ,+>+'3! '+% ,*N? !+%4+%'M 4!'!&'g'3,+ ,1.'3g>&'+NA -"((Q(!#,-7 '11)'!M4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1!.03*!+3> >!+!5NA )#Q-"'%,-(("+'"#Q#-[('(+)+(/##'!/#',2'-",#,',2,-&[+/#07&'00'!+M ,+ 9',+! ,++,&'>'g+> 3g8N?,g,,g 0'+'M 3g'+,'!38,"&81'g+ !&'g'3,+! ''+!N?'*,+q08M+'5!01'38," &!00,,)!>+ N?3!"+,'41!..! 990'+'M ,+ 9',+!,++,&'>'g+> 3g8N?3!"+,!%0'+'M+'5!01'38D 33g!E> 'g+> 3g8NA )#Q-"'%,-(-"#'-+'Q'1-+'Q+/#0+,(+-"#+#',#!"-,7!0! !1,+!3H!*+1M!74g+ !.0, 45! !g3&> N?0+,'1,8!0M!'*1&*.%+!0 !++!+'5!01'38>0+!N?!,!10'M3!0+g>!6,0+>&'g >+ ,g!1!+3 !g3&+ %!'+%> N?, 5!+.,03M+'5!01'38,"3&!'#>+'3! 33!1,"*!0'N?0+ ,+08M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!> N?41++!'!g1!+M !g3&,0)",0!+ !05'!!g'5!08+'3> !%',+g}!",040,.!N? +0s,1 M+'5!01' !+,/4'>,g,*'N? 4 ,5'!5!'9M !g3&*!0%!+'!10,%0**!>+*!0'+ !g3& 0%+'9,+N?&!g00+3M !! 1,**4+'38 !g3&0! 0413>+'3! '+% ,*N?g'8.0*3&4041&,3&*++ + M,+g +1343!,"!+3g !g3&+ !40,1'!+!1>+%g,0!> + 'N?08++,01 ggM,&+1 ,.)'+1+'5!01'38>+'3! 33!1," *!0'N?3!.&+'!!0&!8 !+M.!+3>!g%'4*N? +)!'11!)!0M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!> NA %'(0Q!&'-,(+( ( %&')( (.'HFHH -+#'!(&&#Z&&+,7+!3'9M ! >g'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+'!10,%0**!> !+!5N? '11)'!M4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1!.03*!+3N?.0'ggg!0M +"!,+0!5!+,++ ,+30,gN?'g5' !03%+,g',M,**4+'g!+ ,+,**4+'g!'1!1!1'5'1',+Fg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!N?!0! !1,+!3 M!.03*!+3,"!.0, 45! !g3&+ !1!0&N? ++& *'g3,+M +"!,+0!5!+,++ ,+30,gN?+!110*,+ Mg'+'g !*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+'!10,%0**!>!+!5N?04+4M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+! 41!N?3&g!!+++4++M +"!,+0!5!+,++ ,+30,gN?!++'1g9,+Mg,g0,%0**!N?&*8 ++M!.03*!+3," !+3g !g3&+ 413+!41!N?,) ,'*M4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1!.03*!+3N?&',0', *M !%',+g}!",03&!13!0+! '3!00+!+N?04)4..gg'Mg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+'!1 0,%0**!>!+!5N?03 ,Mg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+'!10,%0**!>!+!5N?0)!0)'+1 M!.03*!+3,"g,g +"!,41 90 0!.0! +!11> *!0%!+80!.0! +!11>!+!5N?'+"!'"!0M !%',+g}! ",040,.!F !g3&*!0%!+'!10,%0**!N?08+)!g+M +3!%03! !g3&!05'!1!.03*!+3Fg'+'g!*",0 HZ` !1.,+1!N? 4 ,5'!5!'9M5' !+!+ +3!gg'%!+!",0,+'+ !g3&!.03*!+3> +' !+3+%!*!+3813!*1",0 HZ`> +*!0'+ !g3&0%+'9,+N?4g'+)1M!.03*!+3,"g,g +"!,41 90 0!.0! +!11> *!0%!+8 0!.0! +!11>!+!5N?',g'+!&'!11M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?4)4*'M3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&+ %!'+%N?&03&4*0'04.)49&''(80%&5+Mg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3& *!0%!+'!10,%0**!>!+!5N?g!(+ 0!g!9Mg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+'!10,%0**!>!+!5N? ,43!0!0,,3!M!&'g'3,+0,%0**!>!.03*!+3,",+,**4+'g!'1!1!1N?'g1,+!0!M!.03*!+3,"3!0+g> !6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&NA g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[_,"ZiZ .))(+['!)+($-(W+,7+,40,40,4'M !g3&0!! '+!11+'3> !g3&*!0%!+'!1!.03*!+3N?++!,g'+M !g3& *!0%!+'!10,%0**!>!+!5N?4g'!'08M !g3&*!0%!+'!10,%0**!>!+!5NA " -+#'!(&&#Z#,.QQ2+,)(',#Q(+#,#(',(.-!.#')+(.[(''('/'#'!-"8 .#Q#'/Q()&'-+(.)@A(+/'+,)#+-(+2,.))(+-+(&&'[(',7% 8*'+M'+'1308," !g3&+ ,.4g,+>%8.3N?+ 0!'0 ,04(, 'g5M! !0gg4*'+!+1!+'5!01'38>'3!0v'>09'gN?'.3!1&08gM! '' ,1.'3g> !.gN?0,g8+g"!!M+'5!01'38,"g'",0+'>+0+'1,>+'3! 33!1N?40'9',!,+'M 4*+'31!1!0& ,1.'3g'g+>

3g8N?'+'g&),M'5'1',+,"0'g0!! ''+!>&0'1+! 'g,gg!%!>!gg,0!> + 'N?44,3M!.03*!+3,"

+"!,41'1!1!1> +,'! 'g+'5!01'38> +,'>'!3*N?,,6g!0M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!>,0,+3,>+ N? !')!! 4g M*!0%!+8! ''+!>3!gg!+,1&+'5!01'38>,43&"0'N?30')!!M.!+3.+!g*!*!0>'0%'+'>+'3! 33!1N? '& 1&*'M'4 '++'5!01'38>0&'>)'13+N?+' !gM*!0%!+8! 'g!05'!4+'1>4+'1'N?5' 4'M!.03*!+3 ,"! ''+!+ &!0.!41>3+g!8 ,!+30!",0*!0%'+% +"!,41'1!1!1>&'+!1!+'5!01'38," ,+%,+%> ,+%,+%> &'+N?41&'g4*00Mgg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>!6!g&'> + 'N?'0+(+'11,,+M!.03*!+3,"! '30'1+ *!0%!+8! ''+!>+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+,45!0>+ N?03&406'9!0M)!0!0!,gg!%!," !g3&'!+!1> *.g>%+ N?!!H'+ !,M,+g!+30!",0 +"!,41'1!1!1>'+%.,0!N?&'%, '1,M,0, ,1.'3g>,4g,>09'gN? ,4'1!&6'3!1M!+30!",00,.'g! ''+!+ g,g !g3&>+'5!01'38,"7",0 > ,&''+&'38>'!3*N?6%30'.3&8 Mgg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>&4+!160> + 'NA -"((Q(!#,-7,0 ,+48M13!0+'5!01'38>+ NA Q#'#Q"#+,7!'gg &')0'M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!+ +'5!01'38,",0,+3,N?0'+'51403&8M11,'3! 0,"!11,0>+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+,45!0>+ NA !6,4g g')!3,)+,6g! %!3&!.#'.))(+-(QQ(+[('(&&#Z6&'&.0,5' ! 3&!,,0 '+,+3,gg,63&!0.' !5!g,.*!+3,"3&! 5+! 0!1.'03,0814..,030!,**!+ ,+1@!'gg &')0'M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!+ +'5!01'38 ,",0,+3,N? '11)'!M N?+!3'9M N?,0 ,+48M13!0+'5!01'38>+ N?03 ,M N?0'+'51403&8 M+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+ N?&03&4*0'04.)49&''(80%&5+M NA )#Q-"'%,-(-"(QQ(0#'!(QQ(+-(+,(+)+(/##'!,2,-&[+/#0,(+/'+,)#+-(+2,.))(+-7&++,+!gg8 M+'5!01'38,"6 !03 +1343!>+ N?!,0%!1!gg1M+'5!01'38,"6 !03 +1343!>+ NA )#Q-"'%,-(-"1-+'Q+/#0+,(+-"#+#',#!"-,('-"+(&&'[(',('/'+,)#+-(+2,.))(+-74g0 M+1,++'3>q !'+1+10,+p0!1>+'3! '+% ,*,"0!30'3'++ ,03&!0+ 0!g+ N?1!!+0'M'+%4 '+ 4g9'9 +'5!01'38",0 !g3&'!+!1>'+% ,*,"4 '0'N?'&0 ,(+Mgg'+!",0 +3!0+,+g! 'g,+O P+ !&'+% ,1.'3g,"'+1&1>!*,0!.4g',"3&!,+%,N@0'!gg,Mq !'+1+10,+!0!1>6'39!0g+ N>0+'1,03,g,*! M !g3&'+'1308Fq !'+1+10,+p0!1>.'+N>0', ,+1!Mq !'+1+10,+p0!1>!3&!0g+ 1N>&0%5',M ,+ ,+ &,,g," 8%'!+!+ 0,.'g! !'+!Fq !'+1+10,+p0!1>N>1&5!!+'+%&Mq !'+1+10,+p0!1>4130g'N> 0*+ .0!&!0Mq !'+1+10,+p0!1>!g%'4*NA )#Q-"'%,-(-" /#'(,2,-&(.'[('",03&!'014..,03'+3&!.4g',+.0,!113&0,4%& ..@!0g5 + 5')>0+5%06g> 84,5 8358+>(+'330')5+ !!g !>'+%+%> '++!+%>!+!03)0A %'(0Q!&'-,(+( ( %&')( ('.+2HFHH )#Q-"'%,-(-".#Q#'/Q()&'-+(.)@A(+ =+(&&'[(',74++&+ M 4g3 +"!,41'1!1! !+30!>+'5!01'38!&'+% ,1.'3g> 41)>*'N?44,3M!.03*!+3," +"!,41'1!1!1> +,'! 'g+'5!01'38> +,'>'!3*N?'+!gg*,,+9g!9M.0!+3,".!+3> 3g8N?++!4!0M+'5!01'38,"!+3>!g%'4*N?'+4M!)'+% +',+! 'g,gg!%! ,1.'3g>&'+N?3!.&!+0!! *+Mg!03&'g 0!+T1 ,1.'3g!1!0& +1343!>+'5!01'38,"g%08> + N? !')!! 4g M*!0%!+8! ''+!>3!gg!+,1&+'5!01'38>,43&"0'N? '& 1&*'M'4 '++'5!01'38>0&'> )'13+N?+' !gM*!0%!+8! 'g!05'!4+'1>4+'1'N?!5!0g!8 4+3M&0,*,1'1+ !*,131'1>48C1+ 3&,*1C ,4+ ,+0413> ,+ ,+>+'3! '+% ,*N?8!9&!&+M%&++'5!01'38 ,1.'3g>0&'>)'13+N?41&'g4*00 Mgg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>!6!g&'> + 'N?!H!+'*M4+%)84+)6++'5!01'38&,,g,"! ''+!>*14+% ! 'g!+3!0>!,4g>!.4g',",0!N?'0+(+'11,,+M!.03*!+3,"! '30'1+ *!0%!+8! ''+!>+'5!01'38,"0'1& ,g4*'>+,45!0>+ N?!!H'+ !,M,+g!+30!",0 +"!,41'1!1!1>'+%.,0!N?)!1& , &M!.03*!+3," ! '30'1>gg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>!6!g&'> + 'N?0!3'+,Mg'50 ,1.'3g'+48/4'g>4 ,0N?**+4!g 143!4M&!')&&)&,43! 'g'38>4&'N?g,,(,M! '30' +"!,41'1!1!1+'3> ,1.'3gZ[ !340!> 0' > .'+N?+4&+)0H 0'M+'5!01'38,gg!%! ,+ ,+> ,+ ,+>+'3! '+% ,*N?&g'+'0'+%+3&+M+'5!01'38,",g,*,>0' +)N?0' &0!+)3.40*M'+%C1,gg!%!> ,+ ,+N?,+'00' ,*,0M.0!+3,".!+3> 3g8NA g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[i,"ZiZ )#Q-"'%,-(-"(QQ(0#'!(QQ(+-(+,(+)+(/##'!,2,-&[+/#0,(+ =7 '0(*,,gM'0*'+%&*43!0!!1!0&0,4.> +1343!," +$**,++ %!'+%>+'5!01'38,"'0*'+%&*>'0*'+%&*> +'3! '+% ,*N?*!10+M'0*'+%&*43!0!!1!0&0,4.> +1343!," +$**,++ %!'+%>+'5!01'38," '0*'+%&*>'0*'+%&*>+'3! '+% ,*N? 01'33!gM! '30' +"!,41'1!1!1> *.!0'g,gg!%! ,+ ,+N?0+!8&,g!#!g M'0*'+%&*43!0!!1!0&0,4.> +1343!," +$**,++ %!'+%>+'5!01'38,"'0*'+%&*>! '30' +3!+1'5!0! +'3>'0*'+%&*,*!+C1+ &'g 0!+C1 ,4+ ,+0413>'0*'+%&*>+'3! '+% ,*N?g'9!3&&')!0M! '30'

+"!,41'1!1!1> *.!0'g,gg!%! ,+ ,+NA !6,4g g')!3,)+,6g! %!3&!.#'.))(+-(QQ(+[('(&&#Z6&'&.0,5' ! 3&!,,0 '+,+3,gg,63&!0.' !5!g,.*!+3,"3&! 0!,**!+ ,+1@!'gg &')0'M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!+ +'5!01'38,",0,+3,N? '11)'! M N?('5&gM N?+!3'9M N?0!+ *,+ M N?,0 ,+48M13!0+'5!01'38>+ N?03 , M N?0'+'51403&8M+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+ N?,410!gg!0M N?0&+!&6%M N?'g1,+!0! M NA )#Q-"'%,-(-"1-+'Q+/#0+,(+-"#+#',#!"-,('-"+(&&'[(',(' =7'&0 ,(+M + !&'+% ,1.'3g,"'+1&1>!*,0!.4g',"3&!,+%,N?0'!gg,>0+'1,03,g,*!>0', ,+1!>&0%5' ,>1&5!!+'+%&>0*+ .0!&!0Mq !'+1+10,+p0!1NA %'(0Q!&'-,(+( ( %&') GS'.+2HFHG -+#'!(&&#Z&&+,7+!3'9M ! >g'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!> !g3&*!0%!+'!10,%0**!> !+!5N?,&+..'&M ! >1!*+%!*!+3> !%',+g}!",0"0'N? '11)'!M4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1 !.03*!+3N?.0'ggg!0M +"!,+0!5!+,++ ,+30,gN?+1&4+!0(!!M!.03*!+3,"3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&+ %!'+%N?'g5'!03%+,g',M,**4+'g!+ ,+,**4+'g!'1!1!1'5'1',+Fg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!N? !0! !1,+!3M!.03*!+3,"!.0, 45! !g3&+ !1!0&N?+ 0!,1*+Mg,gg0'0,%0**!N?0'!H&0g,! ,411!4Mgg'5!0!N?40'!4%4M!.03*!+3,"!74g+ !.0, 45! !g3&+ !1!0&N?!!0(&,6 &08 M!.03*!+3,"!+3g !g3&N?+!4++'+%&*Mg,gg0'0,%0**!N?!%,&!038M0!3*!+3+ 0!>!.03*!+3," F N?04+4M0,%0**!",0!40,g,%'g'1!1!1+ !40,1'!+!>+%!*!+3,"!+3g+ 0'+'1,0 !01'+3&! !.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?! 0!3*'0,%g4M,4+308! '+!1130!+%3&!+'+%> !g3&*!0%!+'!1 !.03*!+3N?!++'1g9,+Mg,g0,%0**!N?3&+,0 M!.03*!+3," F + g,g !.10,%0**!N? 'q ,+9g!9+%4g,Mg,g0,%0**!N?,&+0,5!M4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1!.03*!+3N? 40!+!04**!0H 306+M!.03*!+3,"430',+",0 !g3&+ !5!g,.*!+3N?&*8 ++M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N? !3!0 4%&!1M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?!+! ')3 4+!0M +"!,+,+30,g0,%0**!+ '5'1',+,"

+"!,41'1!1!1N?0+!13,0*'gg,Mg,g0,%0**!N?0'+!0)&,5!M !g3&*!0%!+'!10,%0**!N?0,+ '*M!74g+ !.0, 45! !g3&+ !1!0&N?,) ,'*M4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1!.03*!+3N?5'3& ,g..M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?!0!1,039M N?084+'8,1&'M !%',+g}!",03&! !13!0+'#F !g3&*!0%!+'!10,%0**!N?0+!gg '+!,M !.0!1!+35!,"&43+N?,43!0!0,,3!M!&'g'3,+ 0,%0**!>!.03*!+3,",+,**4+'g!'1!1!1N? ,0!+9,,(M !g3&0, 431,g'8+ 3+ 0 1!.03*!+3N?41+ ,00'1M !g3&!30'1+ !140!*!+3N?g4"!*'g .,M!74g+ !.0, 45! !g3&+ !1!0&!.03*!+3N?!3!0 g4*!1!Mg,gg0'0,%0**!N?0)5+**!0!+M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?0+!+993, M! '30' ! ",0 > !.1+ 0,%0**!N?'+"!'"!0M !%',+g}!",040,.!F !g3&*!0%!+'!1 0,%0**!N?+8 ,03!gM!.03*!+3,"3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&N?,410!gg!0Mg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!N?+ 0!1!'1Mg,g !g3&3&'1!*>'5'1',+,"3&!&'!"'!+13N?08+)!g+M +3!%03! !g3& !05'!1!.03*!+3Fg'+'g!*",0 HZ`!1.,+1!N? 4 ,5'!5!'9M5' !+!+ +3!gg'%!+!",0,+'+ !g3& !.03*!+3> +' !+3+%!*!+3813!*1",0 HZ`>+*!0'+ !g3&0%+'9,+N? '1,%!01M!.03*!+3,"430',+ ",0 !g3&+ !5!g,.*!+3N?'%!g,gg'+1M!.03*!+3,"3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&N?',g'+!&'!11 M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N?30'+!!&!0M!.03*!+3,"!+3g !g3&+ 413+!41!N? +%0' *'3& M N? ,60 ,!gM !%',+g,,0 '+3,0",0!.0, 45!>3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&N?0'40 ,g,+M!3&, 1+ 3+ 0 1>4g'381140+!,",0*1+ 3+ 0 1'!+!'5'1',+N?4)4*'M3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&+ %!'+%N?,4*86*'+3&+M}!,"&'!"'!+13N?++&,01,+M!74g+ !.0, 45! !g3&+ !1!0&N?5'30'5! '?0,'3,0'M >,**4+'g!+ 1N?0'+9,!'1!M!.03*!+3," !g3&'!0,.4g,+N?'g1,+ !0!M3!0+g>!6,0+>&'g + ,g!1!+3 !g3&+ %!'+%N?41&.'(!1'+%&!M ! >1!*+%!*!+3>!%',+g}!",0 ,43&H131'N?!,'%+,gM >,**4+'g!+ NA .))(+['!)+($-(W+7/4!g'+! !!+ 3M !g3&0!! '+!11+'3> !g3&*!0%!+'!1!.03*!+3NA " -+#'!(&&#Z#,.QQ2+,)(',#Q(+#,#(',(.-!.#')+(.[(''('/'#'!-"8 ('/')'Q&&+,7% 8*'+M'+'1308," !g3&+ ,.4g,+>%8.3N?+ 0!'0 ,04(, 'g5M! !0g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z[`,"ZiZ g4*'+!+1!+'5!01'38>09'gN?0g'+40&+M +"!,+'5'1',+!.03*!+3,"4g*,+,g,%8+ !1.'03,08! ''+!4g38," ! ''+!+'5!01'31 + ,+!1'N?0! !0'/4!41&M!+!5+'5!01'38 ,1.'3g>6'39!0g+ N?00!+0,6+M&81',3&!0.8>&!g1! + !13*'+13!0 ,1.'3g ,4+ ,+0413> ,+ ,+>+'3! '+% ,*N?40'9',!,+'M 4*+'31!1!0& ,1.'3g'g+>

3g8N?4++&+ M 4g3 +"!,41'1!1!!+30!>+'5!01'38!&'+% ,1.'3g> 41)>*'N?44,3M!.03*!+3,"

+"!,41'1!1!1> +,'! 'g+'5!01'38> +,'>'!3*N?'+4M!)'+%+',+! 'g,gg!%! ,1.'3g>&'+N? !')!! 4g M*!0%!+8! ''+!>3!gg!+,1&+'5!01'38>,43&"0'N?30')!!M.!+3.+!g*!*!0>+'3! 33!1N? '& 1&*' M'4 '++'5!01'38>0&'>)'13+N?+' !gM*!0%!+8! 'g!05'!4+'1>4+'1'N?5' 4'M!.03*!+3,"! ''+!+ &!0.!41>3+g!8 ,!+30!",0*!0%'+% +"!,41'1!1!1>&'+!1!+'5!01'38," ,+%,+%> ,+%,+%>&'+N?41&'g 4*00Mgg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>!6!g&' + 'N?'0+(+'11,,+M!.03*!+3,"! '30'1+ *!0%!+8 ! ''+!>+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+,45!0>+ N?03&406'9!0M)!0!0!,gg!%!," !g3&'!+!1>*.g>%+ N? !!H'+ !,M,+g!+30!",0 +"!,41'1!1!1>'+%.,0!N?&'%, '1,M,0, ,1.'3g>,4g,>09'gN? ,4'1!&6'3!1 M7",0 +'5!01'38g'+'g!1!0&+'3> ,&''+&>'!3*N?6%30'.3&8Mgg + ' +1343!,"! 'g'!+!1> &4+!160> + 'NA -"((Q(!#,-7,0 ,+48M13!0+'5!01'38>+ NA Q#'#Q"#+,7!'gg &')0'M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!+ +'5!01'38,",0,+3,N?0'+'51403&8M11,'3! 0,"!11,0>+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+,45!0>+ NA !6,4g g')!3,)+,6g! %!3&!.#'.))(+-(QQ(+[('(&&#Z6&'&.0,5' ! 3&!,,0 '+,+3,gg,63&!0.' !5!g,.*!+3,"3&! %4' +!+ '31 '11!*'+,+@!'gg &')0'M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!+ +'5!01'38," ,0,+3,N? '11)'!M N?+!3'9M N?,0 ,+48M13!0+'5!01'38>+ N?03 ,M N?0'+'51403&8 M+'5!01'38,"0'1&,g,*'>+ N?,410!gg!0M N?0&+!&6%M N?,+,0'+,M N?+ 3,3&! 5' !+!,1813!*,4+ ,+",03&!'014..,03'+3&!.4g',+.0,!113&0,4%& ..@!0g5+ 5')>0+5%06g> 84,5 8358+>(+'330')5+ !!g !>'+%+%> '++!+%>!+!03)0A )#Q-"'%,-(-"(QQ(0#'!(QQ(+-(+,(+)+(/##'!,2,-&[+/#0,7 ,+g +1343!",0 !g3&+ 0!7!gg!+!M N>+'3! '+% ,*N@ HZ`0.' !5' !+!0!5'!6@*+%!*!+3,"3&!g,+%H 3!0*!{!31," HZ`>"'g'33! 804)+!0>41+!0.41&!{A *!0'+,'!38," !*3,g,%8%4' !g'+!F13!0+'5!01'38!+30!1813!*0!5'!6M666A&!*3,g,%8A,0%F %4' !g'+!1N"'g'33! 8,8'!46g3> ,g%!0&y+!*++M13!0+'5!01'38>+ NA ,&0+! '008@0!4+ g!1",0'*.0,5'+%,43,*!1'+.!+316'3& HZ`'+'+3!+1'5!0!I0.' 1,.'+%0!5'!6>.0!.0! 8!5+!>'&,g>,&!>*'3&A 0!g,,+1M+'5!01'38! 'g!+3!030!&3>666A,5.0!'1!A,0%N?03!+5+*! !+M30!&3N? 40!8++31M !45!+F 130'&3N@ HZ`0!g3! .0! ',+*, !g1",0.0,%+,1'1@g'5'+%1813!*0!5'!6A )#Q-"'%,-(1)+-,0"()+(/#)+,'-[(',-(-"71'!++!+M40,.!+!+30!",0'1!1!0!5!+,++ ,+30,gN@'1)"3,01",01!5!0!,43,*!1",gg,6'+% HZ`'+"!,+I0!14g31,"1813!*g'3!0340!0!5'!6A )#Q-"'%,-(-" )#/#0-&' #++27&,*1gg!+M '008N? g!8 ,g*!0M 4g'38>,0*1 + 3+ 0 1N?(8+%0(M >,**4+'g!+ 1N?+!11!0,+!1!M !1!0&+ 0'+'+%'+0,.'g '1!1!1N",0,+ 4+%3&!!5' !+!1!0&A )#Q-"'%,-(-"1-+'Q+/#0+,(+-"#+#',#!"-,('-"'0+(&&'[(',7 '&0 ,(+M + !&'+% ,1.'3g,"'+1&1>!*,0!.4g',"3&!,+%,N?0'!gg,>0+'1,03,g,*!> 0', ,+1!>&0%5',>1&5!!+'+%&>0*+ .0!&!0Mq !'+1+10,+p0!1NA )#Q-"'%,-(-"(QQ(0#'!+/#0+,(-".)-,('")-+GL@'.+(Q(!#Q'&'-Q&'#,-[(',A7,1q 4'1841,H 3!,1M'0!3,0>!.03*!+3,"18&'308>+'5!01' 43v+,* ! 0' > + ,gg,0+%!+30!",0!+3g !g3&!05'!1!1!0&+ 0'+'+%>.'+N?,00 ,04'M ,gg,0+%!+30!",0!1!0&+ 0'+'+%'+!+3g !g3& + !05'!5g4,+>+'5!01'38,"!0,+> 3g8N?,0!!%&'M0,"!11,0,"!40,g,%8>!.03*!+3,"!40,1'!+!> 1343, ' '!0&!0*,g,%'&!>'g+,> 3g8N?&!008 H&,4M11,'3!0,"!11,0,"0'g0!! ''+!>!40,g,%8>+ !40,140%!08> +'5!01'38,"'140%&&,,g,"! ''+!>+'3! 33!1N?0',(M'0!3,0>!.03*!+3,"18&'308>+'5!01'38,".g!1> 3g8N? !+! '3'&!gM!+',0g'+''+'!+13!gg,6> +1343!," +"!,++ g,g !g3&>+'5!01'38," '5!0.,,g> '5!0.,,g>+'3! '+% ,*N?&4&*'10M!+',0!1!0&!gg,6>!.03*!+3,"!40,g,%8>gg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>!6!g&'> + 'N? 0*403&8M0,"!11,0+ ! >!.03*!+3,"18&'308,+g +1343!,"!+3g !g3&+ !40,H'!+!1>+%g,0!>

+ 'N?g!11+ 0, ,5+'M!40,g,%'13>'0!3,0>!40, +'3>+'5!01'38,"0!1'> 3g8N?*!1&6001 M0,"!11,0," g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\Y,"ZiZ !40,g,%8>gg + ' +1343!,"! 'g'!+!1>!6!g&'> + 'N?'0+&)40M!40,g,%'13>'+'"0! !0!0'3)'+11'13+3 0,"!11,0,"!40,g,%8>!.03*!+3,"!40,g,%8>,g4*'+'5!01'38 05'+%! 'g!+3!0H!6,0)0!183!0'+ ,1.'3g>!6 ,0)'38>+'3! 33!1NA )#Q-"'%,-(-"(QQ(0#'!+/#0+,(-".)-,('")-+GM@+"#Q#-[('A7!!g4*!&04)&0'M ! >!.03*!+3 4.,+g&!0.8>'4 '+,gg!%!,"!&'g'3,+'!+!1>'4 '++'5!01'38>)'13+N?0,"!11,00'1&0!!+&g%&M4}!g !.03*!+3,"0'*080! !g3&'!+!1>+'5!01'38,"7",0 >+'3! '+% ,*N?!3!0 '*M!&'g'3,+! ''+!>'+%.,0! !+!0g ,1.'3g>g'+'g11,'3!0,"!11,0>4)!H! 'g&,,g>'+%.,0!>+ g'+'g0,"!11,0>&81'g! ''+!+ !&'g'3,+>8g,0,gg!%!,"! ''+!> ,413,+>+'3! 33!1N?0,"!11,0gg8'+%&M ! ,"4g*,+08+ 0 ' !&'g'3,+>+'5!01'38 ,1.'3g1 !'!13!0>+'3! '+% ,*N?0!+++,0M!&'g'3,+! ''+!>,*",+,)8!!&'+% ,1.'3g>0>&+NA )#Q-"'%,Q,(!(-(-" =GM Q(Q1)+-'Q7.0'ggg!0M +"!,+0!5!+,++ ,+30,g> N?0,g! 08M +"!,+0!5!+,++ ,+30,g 4+ 1),0!> +3!%03! !g3&!05'!1> NA %'(0Q!&'-,(+( ( %&') HL2HFHF -+#'!(&&#Z7+!3'9M ! N>9+!!++60>g,0!+!'+%+>.0'ggg!0>+1&4+!0(!!>'g5' !03%+,g',>!0! !1,+!3>+ 0!,1*+>0'!H&0g,!,411!4>+ 0!04+'>40'!4%4>!!0(&,6 &08>+! 4++'+%&*>!%,&!038>04+4>g!7+ 0g!'&*++>3&+,0 >3q"+'!0!!g> 40!+!04**!0H306+>&*8 ++> !+! ')3 4+!0>0+!13,0*'gg,>0'+!0)&,5!>0,+'*>5'3&,g..>!0!1,039>0+!gg '+!,>'81&g')> 0*!+0+!9>g!11+ 0,1199>, 8H++'gg1> ,0!+9,,(>41+,00'1>g4"!*'g .,>!3!0g4*!1!>0)5+ **!0!+>0+!+993,>+8 ,03!g>+ 0!1!'1>08+)!g+> '1,%!01>'%!g,gg'+1>&g' !! >30'+!!&!0> gg'1,+&!"!0>',g'+!&'!11> +%0' *'3&> ,60 ,!g>0'40,g,+>!+3,,49>4)4*'>++&,01,+>5'3 0'5! '>0,'3,0'>0'+9,!'1!> +)!'11!)!0>'g1,+!0!>!,'%+,gA '#-[(',"#Q+'9,.'@ A780''A .#Q#'/Q()&'-+(.)&&+,7!'gg &')0'M4++80,,) !g3&'!+!1!+30!+ +'5!01'38,",0,+3,N?,&+..'& M!+',0.!'g'13>! '30'0'g0!+ ! ,"! '30' +3!+1'5!0!+'3,"3&!,*",+,)8!!&'+% ,1.'3g>&+N? g,0!+!'+%+M!1!0&!gg,6>)!0!0!+'5!01'38>*.g>%+ N? 4gg&g)&'0M ! ," +"!,41'1!1!1+'3+

+"!,+,+30,g!.03*!+3>4g3+,,1+'5!01'38>*+N? 4'gg!g4*!0%M,+g +1343!",0,**4+'g!'1!1!1>,43& "0'N?'+,M&'+H.+0'!+ 1&'. ,1.'3g>.'3g! 'g+'5!01'38>!'('+%>&'+N?40'9',!,+'M ! ,"!.03*!+3 +!13&!1'+ +3!+1'5!0!+'31> 4*+'31!1!0& ,1.'3g>'g+> 3g8N?0,+6!+,++,gg8M4!!+C1+'5!01'38!g"13>+'3! '+% ,*N?44,3M!.03*!+3," +"!,41'1!1!1> +,'! 'g+'5!01'38>'!3*N?)!4++'+%M ! ,"*!0%'+%

+"!,+1+ ,,+,1!1>4g' !g3&+%g+ >+'3! '+% ,*N?,,6g!0M+'5!01'38,",0,+3,>+ N? !')!! 4g M"0'+ ! !0,+",0*!0%!+8! ''+!>.!,6+>,43&"0'N?&0g!1,*!01ggM&'+!1!+'5!01'38," ,+%,+%> ,+%,+%> &'+N?4*'+ 1+M0,"!11,0>!.03*!+3,"3&,g,%8+ ,03,08! ''+!>%&++'5!01'38>)'13+>+ ,+,008 0,"!11,0>!.03*!+3," +"!,41+ 0,.'g'1!1!1> ,+ ,+&,,g," 8%'!+!+ 0,.'g! ''+!>+'3! '+% ,*N?+' !gM*!0%!+8! 'g!05'!4+'1>4+'1'N?5' 4'M&'0*+,"3&!!.03*!+3,"! ''+!+ &!0.!41>&'+!1! +'5!01'38," ,+%,+%> ,+%,+%>&'+N?!H!+'*M4+%)84+)6++'5!01'38>*14+%! 'g!+3!0>!.4g'," ,0!N?'0+(+'11,,+M0,"!11,0'+0'g0!>+'5!01'38,"0'1&,g4*'+ &'g 0!+C1 ,1.'3g>+,45!0>+ N? 03&406'9!0M!.03*!+3,"+!13&!1'+ 0'g0!>)!0!0!+'5!01'38>*.g>%+ N?'1)! 4*'%+,+M'0!3,0 ,gg,0+%!+30!",0!1!0&8+3&!1'1'+!.0, 45! !g3&>4g38,"! ''+!>&,+!++'5!01'38>&'g+ N?g5' & ,M+!13&!1',g,%8>'++ +3!+1'5!0!!.03*!+3>! !0g+'5!01'38,"n,4g,>09'gN?0'+'51403&8M11,'3! 0,"!11,0>+'5!01'38,"0'1&,g4*'>+,45!0>+ N?+'8960'M%&++'5!01'38 ,1.'3g>0&'>)'13+N?,&'3 0'+M'0!3,0>,+g!+30!,"7!gg!+!4.0+,+g!"!0!+! ,03,08>!6!g&'> + 'N?'+9&,+%&!+M&+%&' 4g' !g3&g'+'g!+3!0>4 ++'5!01'38>&+%&'>&'+N?0'14+',+'g5!130!M0!1' !+3>g414%++%%H +O !g3&," ,3&!0+ &'g P>4!9,+'38>&'g'..'+!1N?,,4g,,49M0,"!11,0,"4g' !g3&>!.03*!+3,",'g! ''+!>'!'0, 0!3,! 'g&,,g>+'5!01'38,"n,4g,>09'gNA 1-+'Q+/#0+)'Q70+!1,13!gg'M'0!3,0>!.03*!+3," +"!,41+ 0,.'g'1!1!1>+'5!01'38,"0!1'+ 0!1' '5'g'!+!0g ,1.'3g> 3g8N?'&0 ,(+M + !&'+% ,1.'3g,"'+1&1>!*,0!.4g',"3&!,+%,N?!+! '3 '&!gM!+',0g'+''+'!+13!gg,6> +1343!," +"!,++ g,g !g3&>+'5!01'38," '5!0.,,g> '5!0.,,g>+'3! '+% ,*N? &!)&07!+M0,"!11,0>!.03*!+3,"g,g !g3&+ ,.4g,+> 050 &+&,,g,"4g' !g3&>,13,+>+'3! 33!1NA 1-+'Q+/#0(")-+GL@'.+(Q(!#Q'&'-Q&'#,-[(',A7,1q 4'1841,H3!,1M'0!3,0>!.03*!+3,"18&'308> +'5!01' 43v+,* ! 0' > + ,gg,0+%!+30!",0!+3g !g3&!05'!1!1!0&+ 0'+'+%>.'+N? g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\Z,"ZiZ ,00 ,04'M ,gg,0+%!+30!",0!1!0&+ 0'+'+%'+!+3g !g3&+ !05'!5g4,+>+'5!01'38,"!0,+>

3g8N?'&g&**8M'0!3,0>,+g!+3g !g3&0,%0**!>!'043> !+,+N?8!40!(!M'0!3,0> +1343!," !40,1'!+!1>+'5!01'38,gg!%! ,1.'3g> +>'%!0'N?0',(M'0!3,0>!.03*!+3,"18&'308>+'5!01'38,".g!1> 3g8N? 00&3!!+M11,'3!0,"!11,0,"!40,g,%8> 050 ! 'g&,,g>,13,+>+'3! 33!1N?0*403&8M0,"!11,0+ ! > !.03*!+3,"18&'308,+g +1343!,"!+3g !g3&+ !40,H'!+!1>+%g,0!> + 'N?',5++'13499'M18&'30'13> +'5!01'38,"!0,+> 3g8N?&4+&'M18&'30'13>+'5!01'38,"!)'+%>!'('+%>&'+N?!g''*'3&M18&'30'13>11&41!1 !+!0g ,1.'3g> 050 ! 'g&,,g>,13,+>+'3! 33!1N?0&*&,0+'0,~M0,"!11,0,",**4+'3818&'308> +1343!," 18&'308>18&,g,%8+ !40,1'!+!>+ !g3&!05'!V,.4g,+!1!0&!.03*!+3>'+%T1,gg!%! ,+ ,+>+'3! '+% ,*N?!3!0!+3!5,%!gM!+',0!+3g !g3& 5'1,0>+'3! ,+1 '%&,**'11',+!0",0!"4%!!1>!+!5>6'39!0g+ NA )#Q-"'%,Q,(!(-(-" =GM Q(Q1)+-'Q7!+! !gg!%0+9'M +"!,+0!5!+,++ ,+30,g 4 + 1),0!> +3!%03! !g3&!05'!1> N?.0'ggg!0M +"!,+0!5!+,++ ,+30,g> N?!0++ !11M M 1!,+ *!+3N? '1,+,,+M +"!,+0!5!+,++ ,+30,g> N?g'!'*+'!+4M +"!,+0!5!+,++ ,+30,g> NA )#Q-"'%,-(-" #++27&,*1gg!+M '008N",0,+ 4+%3&!!5' !+!1!0&A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\[,"ZiZ ''1G7 =GM+)-"02 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\\,"ZiZ ''1H7,(.+,(+,.))(+['!Q#'#Q&'!&'-( =GM Q#'#Q+(+,/+.-+,)#+-(+2#'[('-((Q%#-7 =GM)-[('@HFHFA &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*Fg'+'gH0!H,"H1!5!0!H43!H0!1.'03,08H'+"!,+1H3,,gH)'3

#,-+#-Q#'##'&'.Q7"(,)#-Q+(+(Q,'-,'.Q-,8.#Q#',(+-"&'!&'-((&&('#QQ',,,0#-" Q#&#-+,(.+,@HFGGA &!*+4g'160'!+",0g'+''+16,0)'+%33&! '130'3&,1.'3gM#013Hg!5!g0!"!00g0!N6&, '%+,1!+ *+%!1') ,g!1!+31 + 4g31'+0!1,40!H,+130'+! 1!+%1A 3'*13,14..,03g'+'g0!1,+'+%>+ 3,.0,5' !+!{!5!g'+'g..0,&+ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\],"ZiZ .0,3,,g1",03&!*+%!*!+3,",**,++ 1!0',41,0.,3!+gg8g'"!H3&0!3!+'+%,+ ',+13 '130'3&,1.'3g1A&!30%!34 '!+! '+g4 !1 ,3,01>g'+'g,}!01>&!g3&,}!01+ 1!+',0+401!.0,+!01A 3&1!!+ !1'%+! 3,!..g'g!'+,3&&'%&+ g,6 .0!5g!+!1!+%1A &.1@FF666A6&,A'+3F&'5F.4F'*'F'*'[YZZF!+F = ,#&+!'2+7))+("-(-".-Q2#QQ'#'$.+@HFGSA !5!g,.! 8 + >'+,gg,0,+6'3&3&! +3!0+,+g! !0,+",0*!0%!+8! ''+!>1'!*!0%!+80!MN@ ..0,&3,3&!43!g8'gg+ '+(40! '1+,.!+H!1130'+'+%,401!",0"0,+3g'+!&!g3&0!.0,5' !016&,*+%!43!'gg+!11+ '+(4086'3&g'*'3! 0!1,40!1A&!.)%!'+g4 !10'.+3,0),,)+ !g!30,+'1g' ! !)1",0!&*, 4g!A +3!%0+% 3&!%4' +!"0,* *!0%!+80'%!>11!11*!+3+ 0!3*!+3MN",0&'g 0!++ 3&! +3!%03! +%!*!+3," 4g3F ,g!1!+3 gg+!11M N>3!&!11813!*..0,&3,3&!'+'g11!11*!+3+ *+%!*!+3,"*!H1!+1'5!,+ ',+1 6&!0!!0g8'+3!05!+,+15!1g'5!1A &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F1'H!*!0%!+8H0!H..0,&H3,H3&!H43!g8H'ggH+ H'+(40! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\^,"ZiZ (%-((%("(,)#-Q+(+"#Q+'7!.#Q#',(+-"&'!&'-((&&('"#Q"((#QQ',,,@,('#[('A@HFGIA ,041!8 ,3,01>+401!1>+ ,3&!0&!g3&6,0)!010'+%",0&'g 0!+3#013Hg!5!g0!"!00g&,1.'3g16'3&1'g,03,08"'g'!1+ !11!+g*! ''+!1A&!1!%4' !g'+!1",41,+3&!*+%!*!+3,"3&!*(,041!1,"&'g &,, *,03g'38'+*,13 !5!g,.'+% ,4+30'!1>'+g4 '+%.+!4*,+'>+ g1,,5!0,**,+.0,! 40!1>.!+3*,+'3,0'+%>+ 14..,05!0!,+3&! 60 1A&.1@FF666A6&,A'+3F*3!0+gK&'g K ,g!1!+3F ,4*!+31F&'g K&,1.'3gK0!F!+F 12!'-"+)2(+"#Q+'@HFGRA ! 1' !*+4g",0&!g3&6,0)!013,%4' !3&!.0,5'1',+,",78%!+3&!0.8",0&'g 0!+A&!*+4g",41!1,+3&!5'g'g'38+ g'+'g41!,",78%!+3&!0.8'+&'g 0!+'+&!g3&"'g'!13,%4' !&!g3&6,0)!01>',*! 'g!+%'+!!01+ *'+'1303,01A 3 0!11!1 !3!,+,"&8.,7!*'>41!,".4g1!,7'*!308>g'+'g41!,",78%!+> !g'5!081813!*1>+ *,+'3,0'+%,".!+31,+ ,78%!+3&!0.8A&!*+4gg1, 0!11!13&!.0g41!,".4g1!,7'*!308>+ ,78%!+,+!+303,01+ 8g'+ !01A&.@FF666A6&,A'+3F*3!0+gK&'g K ,g!1!+3F ,4*!+31F&'g H,78%!+H3&!0.8F!+F g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\h,"ZiZ "'#Q,)#[(',(+(12!'(''-+-(+,@HFGKA 0,5' !1+,5!05'!6,",78%!+,+!+303,01+ 3!&+'g1.!'#,+13,' '+1!g!,+>.0,40!*!+3>+ /4g'381140+!A 3 &'%&g'%&313&!*'+'*4*.!0",0*+!0!/4'0!*!+31+ 3!&+'g&03!0'11",0,78%!+,+!+303,01+ 0!g3! !/4'.*!+33&3 0!14'3g!",03&!41!'+&!g3&"'g'!1A&.1@FF666A6&,A'+3F*! 'gK !5'!1F.4g',+1F3!&K1.!1K,78%!+H,+!+303,01F!+F = -"'#Q,)#[(','!.#'(+(12!'-"+)2/#,@HFGMA &!.40.,1!,"3&'1 ,4*!+3'13,'+0!1!!113,/4g'38.0, 4313,!+140!3&!14..g8,",78%!+>!1.!'gg8'+g,6H+ *' g!H '+,*!,4+30'!1+ g,6H0!1,40!1!+%16'3&'+,4+30'!1"0,*gg'+,*!%0,4.1A 3'*13,14..,03*'+'130'!1,"&!g3&3,!+140! 3&3,78%!+14..g8'15'gg!>16!gg13,0'1!60!+!11,"3&!'*.,03+!,"..0,.0'3!1!g!,+>.0,40!*!+3>*'+3!++!>+ 41!,"*! 'g !5'!1>,3&.'3g!/4'.*!+3+ 1'+%g!H41! !5'!1A&.1@FF666A6&,A'+3F*! 'gK !5'!1F.4g',+1F 3!&K1.!1K,78%!+K3&!0.8K !5'!1F!+F g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\_,"ZiZ +#(+#-2&#Q/#,Q#,-(+-" =GM+,)(',',,(#--"'#Q,)#[(',@(/HFHFA &'1 ,4*!+3 !10'!13&!*! 'g !5'!10!/4'0! ",03&!g'+'g*+%!*!+3," HZ`>1!g!3! + .0',0'9! ,0 '+%3, 3&!g3!135'gg!!5' !+!+ '+3!0'*%4' !g'+!1A&'1'+g4 !1@,78%!+3&!0.8>.4g1!,7'*!3!01>.!+3*,+'3,01>3&!0*,*!3!01> '+"41',++ 14,+.4*.1>H08>4g301,4+ + 1++!0116!gg1.!01,+g.0,3!5!!/4'.*!+3A +,0 !03,"'g'33!!113, /4g'381140! .0',0'38*! 'g !5'!1>3&! ,4*!+3g1,'+g4 !13!&+'g+ .!0",0*+!&03!0'11>0!g3! 13+ 0 1> !11,0'!1+ ,+14*g!1A 3'1'+3!+ ! ",0.,g'8H*)!01+ .g++'+%,}!01'+'+'130'!1," !g3&>.0,40!*!+3+ 0!%4g3,08 %!+'!1>'+3!0%,5!0+*!+3g+ '+3!0+,+g%!+'!116!gg13&!*! 'g !5'! '+ 41308A &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F H[YZ`H+,H! !5HH[A[ #(&#Q*.#)&'-(+ =GM,&'!&'-=#'/'-(+2-((Q7 '-+#&!.#'@.'HFHFA ,4+30'!1+41!3&'13,,g3,,gg!3'+H !.3&"'g'38'+5!+3,0'!1,"',*! 'g!/4'.*!+30!Hgg,,+>.0,40!*!+3+ .g++'+%",0 HZ`1!*+%!*!+3A&!1405!811!11!1/4+#! 5'g'g'38+ 3&!41!1",0+,+H"4+,+'+%," '{!0!+31,40!1," ,78%!+ !g'5!08+ 14..g81813!*13,3&!.!+3'+,0 !03, !3!0*'+!.0',0'!1+ 0!Hgg,,+0!/4'0!*!+31'+,0 +!6'3& +!! 1A &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F H[YZ`H+,5H',*! 'gH!/4'.*!+3H'+5!+3,08H[Y[YAZ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\i,"ZiZ ''1I7+",-+-!2@[('GGA +",-+-!21&)Q+,> G ZI @813!*+ 0.' 0!5'!61 -, HZ`g,gg'3!0340!,+,0,+5'041 '1!1! &.1@FF1!0&A51g4 A,0%F%g,gHg'3!0340!H,+H+,5!gH,0,+5'041H[YZ`H+,5F +"-+&, U&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&H$,6,78%!+U,0U&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&"0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&H "0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&H$,6++4gU,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&"0!/4!+8 ++4gU,0U&'%&H"0!/4!+8++4gU,0U&'%&$,6++4g!U,0U&'%&H$,6++4g!U,0U&'%&$,6 ++4g!U,0U&'%&"0!/4!+8++4g!U,0U&'%&H"0!/4!+8++4g!U,0 ,0 ,0U ,78%!+U ,0U [U,0U+1g++4gU,0U+1g++4g!U U&'%&$,6+1gU,0U&'%&H$,6+1gU,0U&'%&$,6+1gU,0U&'%&"0!/4!+8+1gU,0U&'%&H"0!/4!+8+1gU ,0 ,0UH U,0 ,0U H U U,+30,gg! 5!+g,+U U,++4,41.,1'5!'068.0!1140!U,0U,++4,41.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5!'068 .0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'Hg!5!g.,1'5!'068.0!1140!U,0U'Hg!5!g.,1'5!'0H 68.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'068.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'H.&1' .,1'5!'068.0!1140!U,0U'H.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!U ,0+,0' .,3&!0*,0.,H3&!0*,0.$,6,0.H$,6,0U30+1+1g'+14g,+U,0U30+1H+1g'+14g,+U ,0U*4!1H4!*1)U,0U*4!1H4!*1)1U,018#3,0!0",0*30),0!0",0*7,0U30+1+1g *1)U,0U30+1+1g*1)1U,0U30+1H+1g*1)U,0U30+1H+1g*1)1U U*!&+'g5!+g,+U,0U*!&+'g0!1.'0,+U,0U0#'g5!+g,+U,0U0#'g0!1.'0,+U,0 U0#'g'068U,0U0#'g'0H68U,0U0#'g'0681U,0U0#'g'0H681U U&'%&"0!/4!+85!+g,+U,0U&'%&H"0!/4!+85!+g,+U U'+51'5!5!+g,+U,0 U'068.0!1140!0!g!1!U+ 5!+g3Q g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z\`,"ZiZ U.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+1.'03,08 U.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+3!0*'!+3

U$4,0,H0,+U5!+g3Q $4,0,0,+5!+g3Q U13+ 0 ,78%!+U,0U13+ 0 [U,0U,+5!+,+g,78%!+U,0U,+5!+,+g[U,0U,78%!+3&!0.8U,0 U[3&!0.8U,0U,78%!+'+&g,+3&!0.8U,0U['+&g,+3&!0.8U,0U!+0'&! '0U U+,+H'+51'5!U+ ,78%!+3Q +,+'+51'5!+ ,78%!+3Q U+,+H'+51'5!U+ 5!+g3Q +,+H'+51'5!+ 5!+g3Q

+343Q U!+ ,30&!g34!U,0U!+ ,30&!g34!1U,0U!+ ,30&!g34,+U,0U!+ ,30&!g34,+1U,0 U!+ ,30&!g5!+g,+U,0U!+ ,H30&!g34!U,0U!+ ,H30&!g34!1U,0U!+ ,H30&!g34,+U,0 U!+ ,H30&!g34,+1U,0U!+ ,H30&!g5!+g,+U 30&!,13,*Q30&!,3,*Q M36@MU&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&H$,6,78%!+U,0U&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&"0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&H "0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&H$,6++4gU,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&"0!/4!+8 ++4gU,0U&'%&H"0!/4!+8++4gU,0U&'%&$,6++4g!U,0U&'%&H$,6++4g!U,0U&'%&$,6 ++4g!U,0U&'%&"0!/4!+8++4g!U,0U&'%&H"0!/4!+8++4g!U,0 ,0 ,0U ,78%!+U ,0U [U,0U+1g++4gU,0U+1g++4g!UNNM36@MU&'%&$,6+1gU,0U&'%&H$,6+1gU,0 U&'%&$,6+1gU,0U&'%&"0!/4!+8+1gU,0U&'%&H"0!/4!+8+1gUNNM36@M ,0 ,0UH U,0 ,0U H UNNM36@MU+,+H'+51'5!U+ ,78%!+3QNNM36@M+,+'+51'5!+ ,78%!+3QNN M36@MU+,+H'+51'5!U+ 5!+g3QNNM36@M+,+H'+51'5!+ 5!+g3QNNM36@MU,+30,gg! 5!+g,+UNN M36@MU,++4,41.,1'5!'068.0!1140!U,0U,++4,41.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5! '068.0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'Hg!5!g.,1'5!'068.0!1140!U,0U'Hg!5!g .,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'068.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!U,0 U'H.&1'.,1'5!'068.0!1140!U,0U'H.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!UNNM36@M,0+,0 'NNM36@M.,3&!0*,0.,H3&!0*,0.$,6,0.H$,6,0U30+1+1g'+14g,+U,0U30+1H g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]Y,"ZiZ +1g'+14g,+U,0U*4!1H4!*1)U,0U*4!1H4!*1)1U,018#3,0!0",0*30),0 !0",0*7,0U30+1+1g*1)U,0U30+1+1g*1)1U,0U30+1H+1g*1)U,0U30+1H+1g*1)1UNN M36@MU*!&+'g5!+g,+U,0U*!&+'g0!1.'0,+U,0U0#'g5!+g,+U,0U0#'g0!1.'0,+U,0 U0#'g'068U,0U0#'g'0H68U,0U0#'g'0681U,0U0#'g'0H681UNNM36@MU&'%&"0!/4!+8 5!+g,+U,0U&'%&H"0!/4!+85!+g,+UNNM36@MU'+51'5!5!+g,+U,0 NNM36@MU'068 .0!1140!0!g!1!U+ 5!+g3QNNM36@MNNM36@MU.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+1.'03,08NN M36@MU.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+3!0*'!+3NNM36@M NNM36@MU$4,0,H0,+U5!+g3QNN M36@M$4,0,0,+5!+g3QNNM36@MU13+ 0 ,78%!+U,0U13+ 0 [U,0U,+5!+,+g,78%!+U ,0U,+5!+,+g[U,0U,78%!+3&!0.8U,0U[3&!0.8U,0U,78%!+'+&g,+3&!0.8U,0U['+&g,+ 3&!0.8U,0U!+0'&! '0UNNM36@M'+343QNNM36@MU!+ ,30&!g34!U,0U!+ ,30&!g34!1U,0 U!+ ,30&!g34,+U,0U!+ ,30&!g34,+1U,0U!+ ,30&!g5!+g,+U,0U!+ ,H30&!g34!U ,0U!+ ,H30&!g34!1U,0U!+ ,H30&!g34,+U,0U!+ ,H30&!g34,+1U,0U!+ ,H30&!g 5!+g,+UNNM36@M30&!,13,*Q30&!,3,*QNN !#+! 8@ 813!*!5'!6>5' !+!8+3&!1'1>0, 8+3&!1'1 @[i_0!,0 1 -.2-2), 813!*,00.' 0!5'!61 +"- \8[Y[Z ZI @,.H4.,"11'+!g131!0& 3! -, HZ`g,gg'3!0340!,+,0,+5'041 '1!1! &.1@FF1!0&A51g4 A,0%F%g,gHg'3!0340!H,+H+,5!gH,0,+5'041H[YZ`H+,5F +"-+&, U&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&H$,6,78%!+U,0U&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&"0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&H "0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&H$,6++4gU,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&"0!/4!+8 ++4gU,0U&'%&H"0!/4!+8++4gU,0U&'%&$,6++4g!U,0U&'%&H$,6++4g!U,0U&'%&$,6 ++4g!U,0U&'%&"0!/4!+8++4g!U,0U&'%&H"0!/4!+8++4g!U,0 ,0 ,0U ,78%!+U ,0U [U,0U+1g++4gU,0U+1g++4g!U U&'%&$,6+1gU,0U&'%&H$,6+1gU,0U&'%&$,6+1gU,0U&'%&"0!/4!+8+1gU,0U&'%&H"0!/4!+8+1gU ,0 ,0UH U,0 ,0U H U U,+30,gg! 5!+g,+U U,++4,41.,1'5!'068.0!1140!U,0U,++4,41.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5!'068 .0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'Hg!5!g.,1'5!'068.0!1140!U,0U'Hg!5!g.,1'5!'0H 68.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'068.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'H.&1' .,1'5!'068.0!1140!U,0U'H.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!U ,0+,0' .,3&!0*,0.,H3&!0*,0.$,6,0.H$,6,0U30+1+1g'+14g,+U,0U30+1H+1g'+14g,+U ,0U*4!1H4!*1)U,0U*4!1H4!*1)1U,018#3,0!0",0*30),0!0",0*7,0U30+1+1g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]Z,"ZiZ *1)U,0U30+1+1g*1)1U,0U30+1H+1g*1)U,0U30+1H+1g*1)1U U*!&+'g5!+g,+U,0U*!&+'g0!1.'0,+U,0U0#'g5!+g,+U,0U0#'g0!1.'0,+U,0 U0#'g'068U,0U0#'g'0H68U,0U0#'g'0681U,0U0#'g'0H681U U&'%&"0!/4!+85!+g,+U,0U&'%&H"0!/4!+85!+g,+U U'+51'5!5!+g,+U,0 U'068.0!1140!0!g!1!U+ 5!+g3Q U.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+1.'03,08 U.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+3!0*'!+3

+343Q g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z][,"ZiZ U!+ ,30&!g34!U,0U!+ ,30&!g34!1U,0U!+ ,30&!g34,+U,0U!+ ,30&!g34,+1U,0 U!+ ,30&!g5!+g,+U,0U!+ ,H30&!g34!U,0U!+ ,H30&!g34!1U,0U!+ ,H30&!g34,+U,0 U!+ ,H30&!g34,+1U,0U!+ ,H30&!g5!+g,+U 30&!,13,*Q30&!,3,*Q M36@MU&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&H$,6,78%!+U,0U&'%&$,6,78%!+U,0U&'%&"0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&H "0!/4!+8,78%!+U,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&H$,6++4gU,0U&'%&$,6++4gU,0U&'%&"0!/4!+8 ++4gU,0U&'%&H"0!/4!+8++4gU,0U&'%&$,6++4g!U,0U&'%&H$,6++4g!U,0U&'%&$,6 ++4g!U,0U&'%&"0!/4!+8++4g!U,0U&'%&H"0!/4!+8++4g!U,0 ,0 ,0U ,78%!+U ,0U [U,0U+1g++4gU,0U+1g++4g!UNNM36@MU&'%&$,6+1gU,0U&'%&H$,6+1gU,0 U&'%&$,6+1gU,0U&'%&"0!/4!+8+1gU,0U&'%&H"0!/4!+8+1gUNNM36@M ,0 ,0UH U,0 ,0U H UNNM36@MU+,+H'+51'5!U+ ,78%!+3QNNM36@M+,+'+51'5!+ ,78%!+3QNN M36@MU+,+H'+51'5!U+ 5!+g3QNNM36@M+,+H'+51'5!+ 5!+g3QNNM36@MU,+30,gg! 5!+g,+UNN M36@MU,++4,41.,1'5!'068.0!1140!U,0U,++4,41.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5! '068.0!1140!U,0U'g!5!g.,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'Hg!5!g.,1'5!'068.0!1140!U,0U'Hg!5!g .,1'5!'0H68.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'068.0!1140!U,0U'.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!U,0 U'H.&1'.,1'5!'068.0!1140!U,0U'H.&1'.,1'5!'0H68.0!1140!UNNM36@M,0+,0 'NNM36@M.,3&!0*,0.,H3&!0*,0.$,6,0.H$,6,0U30+1+1g'+14g,+U,0U30+1H +1g'+14g,+U,0U*4!1H4!*1)U,0U*4!1H4!*1)1U,018#3,0!0",0*30),0 !0",0*7,0U30+1+1g*1)U,0U30+1+1g*1)1U,0U30+1H+1g*1)U,0U30+1H+1g*1)1UNN M36@MU*!&+'g5!+g,+U,0U*!&+'g0!1.'0,+U,0U0#'g5!+g,+U,0U0#'g0!1.'0,+U,0 U0#'g'068U,0U0#'g'0H68U,0U0#'g'0681U,0U0#'g'0H681UNNM36@MU&'%&"0!/4!+8 5!+g,+U,0U&'%&H"0!/4!+85!+g,+UNNM36@MU'+51'5!5!+g,+U,0 NNM36@MU'068 .0!1140!0!g!1!U+ 5!+g3QNNM36@MNNM36@MU.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+1.'03,08NN M36@MU.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U'+3!0*'!+3NNM36@M NNM36@MU$4,0,H0,+U5!+g3QNN M36@M$4,0,0,+5!+g3QNNM36@MU13+ 0 ,78%!+U,0U13+ 0 [U,0U,+5!+,+g,78%!+U ,0U,+5!+,+g[U,0U,78%!+3&!0.8U,0U[3&!0.8U,0U,78%!+'+&g,+3&!0.8U,0U['+&g,+ 3&!0.8U,0U!+0'&! '0UNNM36@M'+343QNNM36@MU!+ ,30&!g34!U,0U!+ ,30&!g34!1U,0 U!+ ,30&!g34,+U,0U!+ ,30&!g34,+1U,0U!+ ,30&!g5!+g,+U,0U!+ ,H30&!g34!U ,0U!+ ,H30&!g34!1U,0U!+ ,H30&!g34,+U,0U!+ ,H30&!g34,+1U,0U!+ ,H30&!g 5!+g,+UNNM36@M30&!,13,*Q30&!,3,*QNN !#+! 8@,+30,gg! g'+'g0'g>!0[Y[YH[Y[Z ^Y]0!14g31 -.2-2), + ,*'9! + +,+H0+ ,*'9! 134 '!1,"'+3!05!+,+1 +"- Z_4+![Y[ZMg!031,++4! 3,![Y[Z>,+%,'+%134 '!16!0!gg&!)! ",00!14g31,013341&+%!1 3,1*! 3!N ZI @813!*+ 0.' 0!5'!61 -, .'13!*,+'),1 &.1@FF666A!.'13!*,+'),1A,0%F +"-+&, M 5+! K3g!K!+@M5!+g3Q++4gQ U ,78%!+UU [U UH U U H UU.,1'5!'068.0!1140!UUU.,1'5!'0H68.0!1140!U +'U&'%&$,6,78%!+UU&'%&$,6,78%!+UU&'%&"0!/4!+8,78%!+U ,78%!+3QU&'%&$,6+1gUU&'%&H$,6+1gUU&'%&$,6+1gUU&'%&"0!/4!+8+1gU U30+1+1g*1)UU30+1+1g*1)1UU30+1H+1g*1)UU30+1H+1g*1)1U U*!&+'g0!1.'0,+UU0#'g0!1.'0,+UU0#'g'068UU0#'g'0H68UU0#'g '0681UU0#'g'0H681UU'068.0!1140!0!g!1!UU.,1'5!.0!1140!0!3&'+%U U13+ 0 ,78%!+UU13+ 0 [UU,+5!+,+g,78%!+UU,+5!+,+g[UU,78%!+ 3&!0.8UU[3&!0.8UU,78%!+'+&g,+3&!0.8UU['+&g,+3&!0.8UU!+0'&! '0U '+343Q34,+Q34!34!130&!,13,*Q30&!,3,*QN g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]\,"ZiZ 5+! K1303K!+@M5!+g3Q++4gQ U ,78%!+UU [U UH U U H UU.,1'5!'068.0!1140!UUU.,1'5!'0H68 .0!1140!U+'U&'%&$,6,78%!+UU&'%&$,6,78%!+UU&'%&"0!/4!+8 ,78%!+U,78%!+3QU&'%&$,6+1gUU&'%&H$,6+1gUU&'%&$,6+1gUU&'%&"0!/4!+8 +1gUU30+1+1g*1)UU30+1+1g*1)1UU30+1H+1g*1)UU30+1H+1g*1)1U U*!&+'g0!1.'0,+UU0#'g0!1.'0,+UU0#'g'068UU0#'g'0H68U U0#'g'0681UU0#'g'0H681UU'068.0!1140!0!g!1!UU.,1'5!.0!1140! 0!3&'+%UU13+ 0 ,78%!+UU13+ 0 [UU,+5!+,+g,78%!+UU,+5!+,+g[U U,78%!+3&!0.8UU[3&!0.8UU,78%!+'+&g,+3&!0.8UU['+&g,+3&!0.8U U!+0'&! '0U'+343Q34,+Q34!34!130&!,13,*Q30&!,3,*QNN M 5+! K3g!K!+@MM 5+! K3g!K!+@M43!0!1.'03,08 '130!11N 5+! K1303K!+@M43! 0!1.'03,08 '130!11NNM 5+! K3g!K!+@M0 1N 5+! K1303K!+@M0 1NN M 5+! K3g!K!+@M43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!N 5+! K1303K!+@M43!&8.,7!*' 0!1.'03,08"'g40!NNM 5+! K3g!K!+@M43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!N 5+! K1303K!+@M43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!NNM 5+! K3g!K!+@M N 5+! K1303K!+@M NNM 5+! K3g!K!+@M1&,)g4+%N 5+! K1303K!+@M1&,)g4+%NNN 5+! K1303K!+@MM 5+! K3g!K!+@M43!0!1.'03,08 '130!11N 5+! K1303K!+@M43! 0!1.'03,08 '130!11NNM 5+! K3g!K!+@M0 1N 5+! K1303K!+@M0 1NN M 5+! K3g!K!+@M43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!N 5+! K1303K!+@M43!&8.,7!*' 0!1.'03,08"'g40!NNM 5+! K3g!K!+@M43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!N 5+! K1303K!+@M43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!NNM 5+! K3g!K!+@M N 5+! K1303K!+@M NNM 5+! K3g!K!+@M1&,)g4+%N 5+! K1303K!+@M1&,)g4+%NNNN O'g3!01@.0,3,,gb+,>g11'#,+b1813!*H0!5'!6P -.2-2), 813!*,00.' 0!5'!61 +"- Zi8[Y[Z ZI @,.H4.,"11'+!g131!0& 3! -, !5'!61H,&0+!!+30g!%'13!0,",+30,gg! 0'g1 &.1@FF666A6,g3!01)g46!0A,*F!+F1,g4,+1F,5' F!5' !+!1! H*! ''+!H0!5'!61H!*0H`Y] +"-+&, Z0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!> 4g3FM\_N [MM0!1.'03,08,00!1.'0,+,0g4+%,05!+g3,08N ([M !.0!11Q,0'+14}'!+Q,0"'gQ,0 !#'!+Q,0 '1340Q,0 81"4+,+Q,0,*.0,*'1QN (\M43!,0 4g3NNA>>)6AMZ`ZYN \Mg4+% (Z1&,)NA>>)6AMZYN ]A>>)6AM[Z^^N ^A>>)6AMYN h!7.!1.'03,08 +14}'!+8FM[i[`N _M0!1.'03,08"'g40! (\&8.,7=!*'QNA>>)6AM]Y]N iM0!1.'03,08"'g40! (\&8.!0.+'QNA>>)6AM\[_N ` A>>)6AM`YN ZYM43! ([M&8.,7',0&8.,7=!*'QNNA>>)6AMh_YN ZZ,0FZHZYOF PMh_`_N Z[++4gFMZZ\N Z\78%!+FM^[YYN Z]78%!+ +&g,+&!0.8FMZZh]N Z^ZZ+ MZ\,0Z]NM]^hN ZhMM&'%&H$,6,0&'%&$,6,0&'%&H"0!/4!+8,0.0,g,+%QN (\++4gQNA>>)6AM`YiN g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]],"ZiZ Z_MM&'%&H$,6,0&'%&$,6,0&'%&H"0!/4!+8,0.0,g,+%QN (\+1gQNA>>)6AMZ\\[N ZiMM&'%&H$,6,0&'%&$,6,0&'%&H"0!/4!+8,0.0,g,+%QN (\M,78%!+Q,0[NNA>>)6AMZY`_N Z`M ,0 ,0 ,0 NA>>)6AM^hZN [YMMU.,1'5!.0!1140!U,0U.,1'5!!+ H!7.'03,08.0!1140!UN (\M0!1.'03Q,05!+g3QNNA>>)6AM[[ZZN [Z,++4,41.,1'5!'068.0!1140!A>>)6AM\i[`N [[M,0+NA>>)6AM^ZZYN [\M'068.0!1140!0!g!1! (\5!+g3QNA>>)6AMiYN []A>>)6AMh`N [^MM'+1.'03,08,0'+3!0*'!+3N (\.,1'5!.0!1140!0!3&'+%NA>>)6AM_^N [h A>>)6AMh`N [_MM+,+H'+51'5!,0+,+'+51'5!N (\M,78%!+Q,05!+g3QNNA>>)6AM\]^hN [i,+30,gg! 5!+g,+A>>)6AMi]`N [`M'g!5!g.,1'5!'068.0!1140!,0'g!5!g.,1'5!'068.0!1140!,0'Hg!5!g.,1'5!'068 .0!1140!,0',0 NA>>)6AMZh\^N \YM ,0H ,0 H ,0 NA>>)6AM[YN \Z13+ 0 ,78%!+A>>)6AM[YhN \[MMg,6$,6,0g,6H$,6,0g,6$,6N ([,78%!+QNA>>)6AM[YhN \\MM*1)Q,0&!g*!3QN (ZM"!,0,78%!+NNA>>)6AMZi[hN \]M*4!1H4!*1)Q,018#3,0!0",0*30),0!0",0*7,030+1+1g*1)Q,0"!*1)Q,0 "!H*1)QNA>>)6AM[Y][N \^,+30,gg! 5!+g,+A>>)6AMi]`N \h!7.!1.'0,+>0#'gFMh[]ZN \_!7.!+g3,01>!&+'gFM[hiN \iMM0#'gQ,0*!&+'gQN (\M0!1.'03Q,05!+g3QNNA>>)6AMZ^]Z_N \`0#'g'068=A>>)6AM`iN ]YMM11'13Q,0 !.!+ Q,014..,03QN (\M0!1.'03Q,05!+g3QNNA>>)6AM^`[^N ]ZMMg'/4' ,0$4,0,0,+,0$4,0,H0,+N (\5!+g3QNA>>)6AM][N ][M&'%&H"0!/4!+8 (\5!+g3QNA>>)6AM^h`N ]\M'+51'5!Q (\M,78%!+Q,05!+g3QNNA>>)6AM\Z]`N ]]O A36>)"APMYN ]^,0FZ^H]]O PM\Y\_iN ]hZZ+ ]^OF H PM\h`iN ]_M[Y[YZ[Q,0[Y[ZQNA4.AMh][\Z[N ]i]h+ ]_O PMZiZ_N -.2-2), + ,*'9! 134 '!1.4g'1&! ~!03&! 3!,"3&!g13'+ '0!3 ,01!0&M!!*!0Z>[Y[Y 1! ,+'+g4 ! N g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]^,"ZiZ +"- !Z[Y[Y3,Z4+[Y[ZMg!031,++4! 3,![Y[ZN g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]h,"ZiZ ''1J7,+#)[('(#'Q.,-.#,@[('GGA #+- 7/+(++#[Q =GM)['-,0#-".-"2)(1&#+,)#+-(+2#Q.+''(-+*.#+#'!&+!'- #'-.[('7 #/+'(&#3('-+(QQ-+#Q,@,A,"+,+H'+51'5!5!+g,+1303!%'!1'+&,1.'3g'9! .!+316'3&1!5!0!,00'g HZ` + 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!+,30!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+6!0!' !+#! ?GII@?GIL@?GIJ@?GIK@?GIT@A&'1!5' !+! 61,gg!3! 41'+%3&!'+g4 ! 134 8g'131,"-"++Q/'-,2,-&[+/#0,5(.++)#+/#0,5'-()=.),+"," 'g',%0.&' 31!1",0*,0!0!!+31M6'3&g!0314+g!!*!0[Y[ZN?GIU@A 4**08,"'+g4 ! 1@ -.2< ,#!' ().Q[(' (.'-+2< \'!

'-+/'[(', .-(&, +)(+- #-Q8 HFHF?GIK@ 36,H0*> .0gg!g b_[ !+316'3&1!5!0!,0,+5'041.+!4*,+' ,*.g'3! 6'3&43!0!1.'03,08"'g40! &'+> '1,g,+ 60 ," 1'+%g!!+30! O+b\_P 3+ 0 ,78%!+3&!0.8 O+b\^P !&+'g 5!+g,+3 Z[& ,.!+3H 0!.,03! ,43,*!1 +#(-Q8 HFHG?GIL@ 36,H0*> .0gg!g bZY` !+31 *'! 3,3&!'+3!+1'5!0!4+'36'3& HZ`I'+ 4! *, !03!3,1!5!0!&8.,7!*' 0!1.'03,08"'g40!

3g8> 1'+ ",40!+30!1 !g*!3 O+b^^P O+b^]P

+34,+>[i ,1.'3g

!+3H 0!.,03! @ !5'!H0!g3! '1,*",03 +%#',- Q8 HFHG?GIT@ H 3&0!!H0*> .5! bZ[_[ ,1.'3g'9! 4g316'3&43!0!1.'03,08"'g40! 4! 3, HZ`6!0! !!*! 14'3g!",030&!g '+34,+'"30!3*!+3!1g,+610!/4'0! +'3! '+% ,*>_^ &,1.'3g1 O+b\iYP O+b]Z_P 3+ 0 ,78%!+3&!0.8 O+b]_^P M.0'*08,*.0'1,+16!0! 3,13+ 0 ,78%!++ 3,13+ 0 ,78%!+N ,03g'38>\Y

+34,+>\Y 0&!g '+34,+ 40'+%3&! 134 8.!0', 0'g0! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]_,"ZiZ -.2< ,#!' ().Q[(' (.'-+2< \'!

'-+/'[(', .-(&, +)(+- M N ,1.'3g ,.!+3H 0!.,03! ,43,*!1 '!-Q8 HFHG?GII@ 36,H0*> .0gg!g b[[ !+31 '%+,1! 6'3&1!5!0! HZ`A &'+>1'+%g! !+30! O+bZ[P 3+ 0 ,78%!+3&!0.8 O+bZYP ,03g'38 M'+ '0!3N ,1.'3g

,.!+3H 0!.,03! ,43,*!1 ,)#'= ,U'- Q8 HFHG?GIJ@ 6,H0*> ,.!+Hg!g .0gg!g bZ`` 4g3.!+31 *'! 3,3&!!*!0%!+8 !.03*!+3>%!+!0g60 >,0'+3!+1'5!0!4+'36'3& 43!0!1.'03,08"'g40!+ HZ` ,g,*'> 3&0!! !+30!1 O+b``P 3+ 0 ,78%!+3&!0.8 O+bZYYP ,03g'38>[i

+34,+>[i ,1.'3g

,.!+3H 0!.,03! ,43,*!1 b 81?&b&,401? b&'%&$,6+1g,78%!+? b'+3!+1'5!0!4+'3? bg!+%3&,"138?b0+ ,*'9! ,+30,gg! 30'g? , b/4g'38,"g'"!A

'#+- 7('= =GM)['-,0#-".-"2)(1&#+,)#+-(+2#Q.+'(-+*.#+#'!&+!'- #'-.[(' HH(&)Q-+'(&#3('-+(QQ-+#Q,@,A+(&HJ+)(+-,,"+,+H'+51'5!5!+g,+14..,03'+&,1.'3g'9! .!+316'3& 43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!MN+ 43!&8.,7!*'0!1.'03,08"'g40!M N+,30!/4'0'+%!*!0%!+3'+34,+6!0! ' !+#! ?GIU@A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]i,"ZiZ &'1!5' !+!61,gg!3! 41'+%3&!'+g4 ! 134 8g'131,"(.+,2,-&[+/#0,@,A?GIU@8-()=.),+","134 80!%'1308 31!1",4+ +, ',+g!g'%'g!1A,+!,"3&!'+g4 ! 1'+g4 ! 10!g!5+33,3&!'+ '0!3 6'3&.!+3H 0!.,03! ,43,*!114&1,*",03,011",+6'3&0!A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z]`,"ZiZ ''1K7,'#[(',( =@[('GJA +!'#3[(' ,'#[(' (+Q Q-" +!'#3[(' ZA%!Y3,Z`8!01? [A!5!0",0f\ 81? \Ag'+'g1'%+1,"*4g1813!*'+5,g5!*!+3M3g!1336,,"3&!",gg,6'+%N@ L 01&>'g3!0g+,+.404g!+3,+(4+5'1>,0*4,43+!,41'+$**,+1'%+1M,0g>&+ 1>,0 "!!3N? L &8.,3!+1',+,01&,)? L 0 ' 81"4+,+>.!0'0 '1>5g54g'1>,0,0,+08+,0*g'!1M'+g4 '+%!&,0 ',%0.&' #+ '+%1,0!g!53! 30,.,+'+FN? L !5' !+!,",%4g,.3&8M.0,g,+%! ,0?!g!53! H '*!0N? L 43!%130,'+3!1+g18*.3,*1M '00&,!>5,*'+%>,0 ,*'+g.'+N? ]Ag!53! *0)!01,"'+$**,+M!A%A>>,0.0,g'3,+'+N? ^A,,3&!0,5',41*'0,'g41!,"'+$**,+>'+g4 '+%3!0'g1!.1'1+ 13.&8g,,gF 130!.3,,g3,7'1&,)18+ 0,*!1? hA5' !+!,"H,H['+"!,+6'3&,"3&!",gg,6'+%@.,1'5!H,H[H?.,1'5! 1!0,g,%8?.,1'5!+%!+3!13?,+336'3&+'+ '5' 4g6'3& HZ`A ZA + '5' 4gc[Z8!01.0!1!++%6'3&"!5!0>g,03,08!5' !+!,"'+$**,+>+ !5' !+!," g'+'gg81!5!0!'gg+!110!/4'0'+%&,1.'3g'9,+>6'3&*4g1813!*Mf[N,0%+'+5,g5!*!+3M0 '> 0!+g>0!1.'03,08>&!*3,g,%'>%130,'+3!1+g> !0*3,g,%',0+!40,g,%'gN? [A,g3!0+5!.g41'g! '%+,1!1? \A,1'5!",0400!+3,00!!+3H,H['+"!,+8H>1!0,g,%8>,0+%!+3!13?,0 !7.,140!3,141.!3! ,0,+#0*! HZ`1!6'3&'+3&!]6!!)1.0',03,3&!,+1!3," 18*.3,*1A (2Q(QQ!( #-+#,'"#Q Q-"@A ZA&'g .0!1!++%6'3&.!01'13!+3"!5!0>'+$**,+M+!430,.&'g'>!g!53! + g8*.&,.!+'N + !5' !+!,"1'+%g!H,0*4gH,0%+ 81"4+,+M1&,)>0 '>0!1.'03,08>0!+g>%130,'+3!1+g,0 +!40,g,%'g '1,0 !0N6'3& ',+g"!340!1A&'1*8'+g4 !&'g 0!+"4g#gg'+%"4gg,0.0g0'3!0' ",061)' '1!1!A [A7g41',+,"+8,3&!0*'0,'g41!>'+g4 '+%3!0'g1!.1'1>13.&8g,,g,0130!.3,,g 1&,)18+ 0,*!1>'+"!,+111,'3! 6'3&*8,0 '114&1!+3!0,5'041A \AH,H[3!1+%*8!.,1'5!,0+!%5!A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^Y,"ZiZ ''17 +(&&'[(',=#[('Q#'(+&[(' &!6!++!7",03&!g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' +!M1!,+ 5!01',+>[^+408[Y[ZN+! ",4+ &!0!@&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F H[YZ`H+,Hg'+'gH[Y[ZH[A g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^Z,"ZiZ ZA.!0,+g,+1' !0,+1",01!*+%!*!+3," HZ`'+&!g3&"'g'38+ ,**4+'38A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+? [Y[YM&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*FZYhh^H\\Z]`[>!11! ,+ZY4+![Y[[NA!1'3! [A,0g !g3&0%+'9,+@,4+308V3!&+'g%4' +!I,0,+5'041 '1!1!M HZ`NA[Y[Y?!1'3! \A HZ`g'+'g*+%!*!+3@g'5'+%%4' +!A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[Y[ZM F[YZ`H+,Fg'+'gF[Y[ZAZ? &.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*Fg'+'gH*+%!*!+3H,"H,5' HZ`>!11! [Y0&[Y[ZNA!1'3! ]A!!)g8!.' !*',g,%'g4. 3!,+ HZ`O,+g'+! 31!PA!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[Y[[M&.1@FF666A6&,A'+3F .4g',+1F*F'3!*F6!!)g8H!.' !*',g,%'gH4. 3!H,+H,5' HZ`HHH]H*8H[Y[[>!11! ZY4+![Y[[NA!1'3! ^A ,0,+5'041M HZ`N1&,0 O,+g'+! 31!PA!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[Y[ZM&.1@FF,5' Z`A6&,A'+3> !11! [Y0&[Y[ZNA!1'3! hA,0,+5'041M HZ`N'+,+1O,+g'+!0!1,40!PA40,0g '+3?[Y[ZM&.1@FF,406,0g '+ 3A,0%F,5' H5'+,+1> !11! [Y0&[Y[ZNA!1'3! _A' >!11!g&!'*>-+%!+H>g+>+ 5')>'.0'+'@0, 4'+%+ 41'+%*!g8,*.05!!5' !+!,+ 04%1@ g!11,+1"0,*g'+'g30'g1",0,5' HZ`A*([Y[Y?\_Z iA4'30%,H0'>%g'H+8>,4+,!> ,11*++> *!0' > .!)'>!3gA@400!+!+ 30+1*'11',+.,3!+g," 18*.3,*+ .0!18*.3,*H,H['+"!,+1@g'5'+%1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A ,*! ''+! [Y[Y?Z_M`N@!ZYY\\]h4*! ,40+g `A8*140!+>0 ,+>!gg@1*+%3&!!73!+3,"304!18*.3,* HZ`+ '31.,3!+g",0,**4+'38 30+1*'11',+@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A5'gg!3\^ihh_^A[Y[Y.0[\A ZYA+!1H +!>'+3!01>0!%,+!1!>13,1>!0g*+H00,6>*.!gg>!3gA@0,.,0,+,"18*.3,*'+"!,+ *,+% HZ`.,1'5!.!01,+1+ 3&!'030+1*'11',+.,3!+g@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1Ag,,+! [Y[Y?Z^MZZN@!Y[]Z^\h4*! ,40+g ZZAg!+!>'1*6 >11!*'!>!3!*>!+%'13>11'!>!3gA@%+'34 !,"18*.3,* HZ`1!13&0,4%&,43 3&!,401!,"'+"!,+@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1Ag,,+![Y[Z?ZhM\N@!Y[]`Y`Y4*! ,40+g Z[A'94*,3,>%8>0!1)'>&,6!gg@1*+%3&!18*.3,*.0,.,0,+,",0,+5'041 '1!1![YZ`M HZ`N 1!1,+,0 3&!'*,+ 0'+!1104'1!1&'.>,),&*>.+>[Y[YA40,1405!'gg+!@4gg!+40,.!!+140g!1*g '!1 30+1*'11'g!1b40,.!+,**4+'g! '1!1!4gg!+[Y[Y?[^MZYN@4*! ,40+g Z\Ag0)!>0!+ !)'>&4>g'>(( >&'5)4*0>!3gA@ '%&0!5g!+!,"18*.3,* HZ` +"!,+'+ !*, 'g81'1!+31!3!3! 1'+%!0,g,%'0!!+'+%A,40+g,"3&!*!0'+,'!38,"!.&0,g,%8@ [Y[Y?\ZM`N@Z`h`HZ`_^4*! ,40+g Z]A&!+,5!g,0,+5'041.+!4*,+'!*!0%!+80!1.,+1!!.' !*',g,%83!*@'3g405!'gg+!1@3&!!.' !*',g,%'g&03!0'11 ,"+,430!),"[YZ`,5!g,0,+5'041 '1!1!1M HZ`NH&'+[Y[YA&'+6!!)g8[Y[Y?[MiNZZ\H[[ Z^A.'+3,A>0'1A>,g!1!gA>99 ,0A>,01!,A> ,.)'+1A>!3gA@g3!0,+1'+*!gg,013!'+'g g88*.3,* 43.!+31'3&H,H[ +"!,+A[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ZhA51>!5>@!40,g,%'g*+'"!13,+1," HZ`@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1,".0,.,0,+1A !40,g,%'g'!+!1[Y[Y?,40+g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^[,"ZiZ Z_A 4gg&'>+ +>@!40,g,%'g+ *414g,1)!g!3g"!340!1 ," HZ`@1813!*0!5'!6+ *!3H +g81'1A0,+!01'+!40,g,%8[Y[Y?ZZ@hi_ ZiA+3,+!+>&9'+>o80o+.oo @!40,.3&,g,%'"!340!1,"",4043,.1'!1 HZ`.!+31A !!03,3&!! '3,0A0'+ 3&,g,%8[Y[Y?,40+g Z`A,430,4*+' '1>036')!>&0*@g.&,*.!0+'+.!+316'3&1!5!0! HZ`0!g3! !+!.&g,.3&8A g'+'g!40,.&81',g,%8[Y[Y?Z\iiH[]^_MYN@\Y]iYHh,40+g [YA!40,g,%8+ HZ`@'!+#0'!"A[Y[Z?!1'3! [ZA '4A>4+A>+%A>&,A> 4+%A> ' A@&! *.3,"!*!+,+3&!g'+'g43,*!," HZ`@813!* !5'!6+ !3H+g81'1Ag9&!'*!01'1[Y[Y?_iM]N@Z__^HZ_i[4*! ,40+g [[A HZ`+ !+3g !g3&@0g8!5' !+!,"A!1'3! [\Ag'+'g1! !#+',+,".,13 HZ`,+ ',+8!g.&',+1!+141A[Y[Z?!1'3! []A0'5!gg' A>g*!0A>g+ 0' A>4!)&3A>!%&'A>00,ggA>!3gA@&+%!1'+,%+'5!"4+,+'+%~!0 HZ`@ 1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1Ag9&!'*!01!*!+3[Y[[?ZiM^N@ZY]_HZYhh4*! ,40+g [^A, A>'+ A>+%A> 4A>&!+A> !A>!3gA@!40,g,%'+'"!13,+1," ,1.'3g'9! !+31'3&,0,+5'041'1!1! [YZ`'+4&+>&'+A!40,g[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! [hA/4!3> 4'+,>! !1> 00'1,+@' '0!,+g11,',+1!36!!+ HZ`+ .18&'30' '1,0 !0@0!30,1.!5! ,&,03134 '!1,"h[\^] HZ`1!1'+3&!A +!318&'308[Y[Y?[[Z^HY\hhM[YN@\Y]h[H],40+g [_A ',>30>g0)>&g,'+> ,{*+>0+>!3gA@0!/4!+3+!40,g,%'*+'"!13,+1+ !+!.&g,.3&8H 11,'3! *,0' '38'+,5' HZ`.!+31A++g1,"g'+'g+ 0+1g,+g!40,g,%8[Y[Y?_MZZN@[[[ZH[[\Y,40+g [iA !g*1A>0!*!0A>!0 (' A>g!0!H!&gA>&!+)A>4**!0g!+A>!3gA@!40,g,%'!340!1'+!5!0!H,H[ +"!,+A +%g! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! [`A&!+A>4A>&!+ A>+A>+%A>&!+A>!3gA@g'+'g&03!0'11,"ZZ\ !!1! .!+316'3&,0,+5'041 '1!1! [YZ`@0!30,1.!5!134 8A[Y[Y?\hi*ZY`Z4*! ,40+g!1'3! \YA7g!8>,,A>(' 'A>!gg+!0>&,'0& A>'+%& >!3gA@ 0%!H!11!g30,)!10!1!++%!340!,",5' HZ`'+3&! ,4+%A+%g! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! \ZAg,)>04'.>5+ !0!!0>0,41>,**!01>+3>!3gA@ +' !+!,"3&0,*,,*.g',+1'+0'gg8'gg

.!+316'3& HZ`A&0,*!1[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! \[A03&0(>&,*1>gg4g@!40,g,%'g+ +!40,.18&'30',*.g',+1," HZ`'+Z^\.!+31@H6' ! 1405!'gg+!134 8A +!318&'308[Y[Y?_MZYN@i_^Hii[,40+g \\A&, A>&!+A>&,4 A> '4A>&!+A@4'gg'+H00!18+ 0,*!11,'3! 6'3&H,H['+"!,+@41g'38,0,'+' !+!=A +!3!40,g[Y[Y?Z`M^N@\i\H\i]4*! ,40+g!1'3! \]A,8' ('A>&&'+A>,4('*A>3,+!A>3!gA>0'}3&A@ HZ`H11,'3! 43! !*,00&%'!0,9'+% +!.&g,.3&8@+ !340!1A ',g,%8[Y[Y?[YZZi_4*! ,40+g!1'3! \^A+ > + >01 >++ >431&'>11>!3gA@ HZ`11,'3! 4'gg'+H00!8+ 0,*!@,+301+%3g!," ",40.!+31"0,*3!0080!!+30!'+ + 'A**!0%! [Y[Y?\`Z[^Hi,40+g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^\,"ZiZ \hA'+!0>0 > 4 1,+ >1&!A>3!g> 0%0!5!1A>!3gA@813!*0!5'!6,"0!5'!61,"18*.3,*1+ 1'%+1," HZ`'+&'g 0!++ ,g!1!+31A0&'1&'g [Y[Y?4*! ,40+g \_A '%4,0, A>'g,,A>,+++'A>!000'>41',gA>,!0'+,A>!3gA@HH['+"!,+'+&'g 0!++ +!6,0+1@ 1813!*0!5'!6A40! '30[Y[Y?Z_`M_N@ZY[`HZY]h4*! ,40+g \iA,00!13>400,61>!('1>99%&' >&0'13)'1>&5!0'>!3gA@!5!0'38,"43! HZ`'+&'g 0!+cZi!01g 0&[Y[Y3,!!*!0[Y[ZA! '30'1[Y[[?Z]`M]N@![Y[ZY^^_h^,40+g!1'3! \`A4'30%,H0'A>%g'H+8A>,4+,!> ,11*++A> *!0' A> .!)'>!3gA@400!+!+ 30+1*'11',+.,3!+g," 18*.3,*+ .0!18*.3,*H,H['+"!,+1@g'5'+%1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A ,! [Y[Y?Z_M`N@!ZYY\\]h4*! ,40+g ]YA 0"+A>4g'A>+%A>'+% A> 11'>&4A@g'+'g&03!0'11>30!3*!+3+ ,43,*!1,".! '30' HZ`@ 1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A0&'1&'g [Y[Z?ZYhM^N@]]YHi4*! ,40+g ]ZAA> '4A>&!+ A>&4+% A>&+%A>'+A@&!g'+'g&03!0'11,".! '30''+.!+316'3&H,H['+"!,+@ *!3H+g81'1+ 1813!*0!5'!6A! '0,g[Y[Z?`\MZN@[\]H[]Y4*! ,40+g ][A%>+ 'A>'0 >!'H9!+%A@ HZ`'+!,+3!1+ +"+31@0,%0!11',++ !,5!08A! '30 +"!3'1 [Y[Y?\`M_N@!Z]YH!Z][4*! ,40+g ]\A&,.g>%0'A>g'A>&,.gA@&'g 0!++ 8,4+%.!,.g!0!*'+3g,60'1)," HZ`*,03g'38A +!3&'g ,g!1 !g3&[Y[Z?^M^N@!Z[H!Z\4*! ,40+g ]]A&')!0A>*",0 A>!++8A>",0,4A>,+!1>&&A>!3gA@g'+'g&03!0'11,"^i&'g 0!+'3&! '30'

+$**3,084g1813!*8+ 0,*!!*.,0gg811,'3! '3&H,H[A*[Y[Y?\[]M\N@[^`H[h`4*! ,40+g ]^A0*1>13!0>, "0! H3,>08+3A>>*.!gg>!3gA@3,01g'+)! 3,1!5!0!,43,*!1'+*4g1813!* '+$**3,0818+ 0,*!'+&'g 0!+M HN'+3&!@0!30,1.!5!1405!'gg+!134 8A +!3&'g ,g!1 !g3& [Y[Z?^M^N@\[\H\\Z4*! ,40+g ]hA'.&%!+A>,*!9A>,+9g!9H0+!9A>'g)'+1,+A>&!,&0'1A@ 8.!0'+$**3,081&,)'+&'g 0!+ 40'+% HZ` .+ !*'A +!3[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ]_A41&')>4.3>,, >&0*>!0*@813!*!5'!6,"4g1813!* +$**3,088+ 0,*!'+&'g 0!+ 11,'3! '3&H,H[ +"!,+A&!! '30''+"!,41 '1!1!(,40+g[Y[Y?\`MZZN@!\]YH!\]h4*! ,40+g ]iA6++> ,g !+>403g! >,gg,) >'0#!g >0)!>!3gA@g'+'g&03!0'11,"&'g 0!++ 8,4+%.!,.g! *'! 3,&,1.'3g6'3&,5' HZ`'++'3! '+% ,*@.0,1.!5!*4g!+30!,1!05,+g,&,03134 8A[Y[Y?\_Y*\[]` ,40+g!1'3! ]`A!g 13!'+ >!+",0 !>0'! *+>!6&*1>,1!>.4g >!3gA@&03!0'11+ 43,*!1,"&'g 0!++ ,g!1!+31'3&4g1813!* +$**3,088+ 0,*!'+&'g 0!+M HN,*.0! '3&!5!0!43! HZ`A [Y[Z?\[^MZZN@ZY_]HZYi_,40+g!1'3! ^YA, "0! H3,A>08+3A> !4+%A>13!0>,+)g'+ A>0*1A>!3gA@ HZ`H11,'3! 4g1813!* +$**3,08 8+ 0,*!'+&'g 0!+H+'3! 33!1>0&H4g8[Y[YA,0,03g)g8!.[Y[Y?h`M\[N@ZY_]HZYiY4*! ,40+g ^ZAgg,3!8>3gg'+%1>,+!3>.>&!0(!!>!6>!3gA@g'+'g*+'"!13,+1>0'1)"3,01>+ *3!0+g+ .!0'+3g ,43,*!1,",0,+5'041 '1!1![YZ`'+.0!%++8@g'5'+%1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A[Y[Y?\_Y*\\[Y,40+g !1'3! ^[A @g'+'g1! !#+',+,".,13 HZ`,+ ',+8!g.&',+1!+141>h3,!0[Y[ZA!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^],"ZiZ ^\A*!0%!+841! , !1",0 HZ` '1!1!,430!)AM&.1@FF666A6&,A'+3F13+ 0 1Fg11'#,+1Fg11'#,+H,"H '1!1!1F!*!0%!+8H41!H' H, !1H",0H,5' HZ`H '1!1!H,430!)>!11! Z[+408[Y[YN ^]A&,*.1,+>'gg'*1>g)!0>'3&!gg>'! 96'! 9 >+%>!3gA@'1)"3,01",0g,+% @+g81!1,"ZY g,+%'34 '+g134 '!1+ !g!30,+'&!g3&0!,0 1'+3&!A*! 7'5[Y[Z?[Y[ZAYhA[]A[Z[^`[__,40+g!1'3! ^^A/4!3A>! !1> 41'+A> 4'+,A> 00'1,+@hH*,+3&+!40,g,%'g+ .18&'30',43,*!1'+[\h\_`1405'5,01," HZ`@0!30,1.!5!,&,03134 841'+%!g!30,+'&!g3&0!,0 1A +!318&'308[Y[Z?iM^N@]ZhH][_4*! ,40+g ^hA,*'+%,> !gg >&!4+%>,,.!0 >!g,403>4)!0*++>!3gA@0!5g!+!,"g,+%H3!0*!{!31'+ '+ '5' 4g1 '%+,1! 6'3& HZ`@g'5'+%1813!*0!5'!6A*! 7'5[Y[Z? ^_A'&!g!+>+,&0+ >g)&!'0>&!+%>%!+1> 1!@&03!0'1'+%g,+%H3!0*,5' HZ`@0.' g'5'+%1813!* 0!5'!6A*! 7'5A4g'1&! ,+g'+!!!*!0[Y[Y?`[Y[YHZ[ ^iA11!0'!> 'g!>,, *+@11!11*!+3,"3&!0!/4!+8+ 0'!38,"!01'13!+38*.3,*1*,+%!+31'3& HZ`@813!*!5'!6A+!36,0),.!+[Y[Z?]M^N@![ZZZ]Z_H![ZZZ]Z_ ^`A/4!3>! !1> 41'+> 4'+,> 00'1,+@hH*,+3&+!40,g,%'g+ .18&'30',43,*!1'+[\h\_`1405'5,01," HZ`@0!30,1.!5!,&,03134 841'+%!g!30,+'&!g3&0!,0 1A&! +!318&'308[Y[Z?iM^N@]ZhH][_ hYA,0g !g3&0%+'9,+@,0,+5'041 '1!1!H+16!01AM&.1@FF666A6&,A'+3F!*!0%!+'!1F '1!1!1F+,5!gH,0,+5'041H[YZ`F ,0,+5'041H '1!1!H +16!01=/4!08b50'+31a,"a,+!0+V0!"!00!0%!0gb&.1j\j[j[666A6&,A'+3j[!*!0%!+'!1j[ '1!1!1j[+,5!gH ,0,+5'041H[YZ`j[,0,+5'041H '1!1!H+16!01>!11! Y[,5!*!0[Y[ZN!1'3! hZA4&+>'!4>+!*+>&!g+>++'81'+%*>40>!3gA@ +0!1! &,41!&,g 1!,+ 08)103!16'3& 0'+3,",+!0+H,H['+ !71!1Ag'+'g'+"!,41 '1!1!1@+,}'g.4g',+,"3&! +"!,41'1!1!1,'!38," *!0'[Y[Z?4*! ,40+g h[A!%gg8 >'g)'+1,+>',5+!> 0+9 !&>,+1!>'+ &0'>!3gA@!3!,+,"H,H[50'+3,",+!0+'+ ,43&"0'A340![Y[Z?^`[M_i^]N@]\iH]]\4*! ,40+g h\A'+&>*>+%@g3!0! '+3!0,+!36!!++ [0!!.3,0,+30'43!13,60 13&!'+0!1! 30+1*'11''g'38 ,",H[ !g3>)..>!3>+ %**130'+16'3& ,4g!*43,+1A',7'5[Y[Z?,40+g!1'3! h]A400+>,g>,4g,1 >,*!05'gg!>4gg,& >,+g >!3gA@0+1*'11',+&03!0'11,"H,H[50'+31," ,+!0+.' ,.'+%!5'!6A*! 7'5[Y[Z?,40+g!1'3! h^A*.!gg>0&!0> 40!+1,+H&"!0 >'++'>,+'+%1>30>!3gA@ +0!1! 30+1*'11''g'38+ %g,g1.0! ,"H ,H[50'+31,",+!0+134+![Y[ZA40,1405!'gg+!@4gg!+40,.!!+140g!1*g '!130+1*'11'g!1b40,.!+ ,**4+'g! '1!1!4gg!+[Y[Z?[hM[]N@4*! ,40+g hhA0)'+%,"0'+31A!1'3! h_A!5!0'38," '1!1!11,'3! 6'3&*'0,+50'+31,*.0! 6'3&!g350'+3'+&,1.'3g'9! .!+316'3&141.!3! ,0 ,+#0*! H,H['+"!,+A!1'3! hiA+ 5')>0+ 3 >g,+1,H,!gg,>0!6!!)>)g>0'1+1!+>!3gA@0!+%g'+'g.0!%4' !g'+!16!+30413> 41!>+ 1&0!@+!6!0'1'**'+!+3A&!13[YZ\?Z]]M[N@\iZH\i`4*! ,40+g h`A,0g !g3&0%+'9,+@g'+'g*+%!*!+3,"1!5!0!43!0!1.'03,08'+"!,+6&!+' g!130!1.'03,0818+ 0,*! ,0,+5'041MH,N'+"!,+'1141.!3! @'+3!0'*%4' +!A,0g !g3&0%+'9,+[YZ`? _YA,0g !g3&0%+'9,+@ + ,,)",0%4' !g'+! !5!g,.*!+3A[+ ',+A!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^^,"ZiZ _ZA,0g !g3&0%+'9,+@&!0.!41+ HZ`@g'5'+%%4' !g'+!>[]!.3!*!0[Y[ZA,0g !g3&0%+'9,+[Y[Z? _[A,&6!0%>'!*'!+'4)>%,0'311> *,+3%+!>1)'! > 8358+ >!3gA@g'5'+% %4' !g'+!,+ 04%1",0,5' HZ`A*( [Y[Y?\_Y _\A48 >7*+>'13>4+9>g)H!0>g,+1,H,!gg,>!3gA@@+!*!0%'+%,+1!+141,+0+%/4g'38," !5' !+!+ 130!+%3&,"0!,**!+ ,+1AMg'+'g0!1!0&! AN[YYi?\\hM_h^YN@`[]Hh4*! ,40+g _]A48 >7*+>4+9>g)H!0>'13> '!0>!3gA@,'+%"0,*!5' !+!3,0!,**!+ ,+1AMg'+'g 0!1!0&! AN[YYi?\\hM_h^[N@ZY]`H^Z4*! ,40+g _^Ag1&!* > !g"+ >&y+!*++ >7*+>4+9>0,9!)>!3gA@%4' !g'+!1@\A+%3&!/4g'38,"!5' !+!A ,40+g,"g'+'g!.' !*',g,%8[YZZ?h]M]N@]YZHh4*! ,40+g _hA+ 0!61>&y+!*++ >7*+>,!>!!0.,&g>,!gg,>!3gA@%4' !g'+!1@Z^A,'+%"0,*!5' !+!3, 0!,**!+ ,+H !3!0*'++31,"0!,**!+ ,+T1 '0!,++ 130!+%3&A,40+g,"g'+'g!.' !*',g,%8[YZ\?hhM_N@_[hH\^ 4*! ,40+g __A!,**!+ ,+1",0+,+gH,H[3!1+%1303!%'!1+ '%+,1.'!1A!1'3! _iA +"!,+.0!5!+,++ ,+30,g 40'+%&!g3&0!6&!+,0,+5'041 '1!1!M HZ`N'1141.!3! ,0,+#0*! A!1'3! _`A&! HZ`g'+'g0!3&68A!1'3! iYA,0g !g3&0%+'9,+@0'3!0'",00!g!1'+% HZ`.!+31"0,*'1,g,+A'!+#0'!"A[Y[Y?!1'3! iZA,0g !g3&0%+'9,+@ +"!,+>.0!5!+,++ ,+30,g 40'+%&!g3&0!6&!+,0,+5'041 '1!1!M HZ`N'1141.!3! ,0,+#0*! M +3!0'*4' +!NA[Y[Y?!1'3! i[A,0g !g3&0%+'9,+@1)41!'+3&!,+3!73," HZ`A +3!0'*%4' +!A[Y[Y?!1'3! i\A0,+1> 3#!g >! 8>'*gg>*!1>,1>!3gA@0!18*.3,*H,H[ +"!,+1+ 0+1*'11',+ '+)'gg! 401'+%'g'38A&!!6+%g+ (,40+g,"*! ''+![Y[Y?\i[M[[N@[YiZH[Y`Y4*! ,40+g i]A'&!g>400'!>g0)A>,%,1(+1A>8A>&6039>!3gA@.' !*',g,%8,",5' HZ`'+ ,+%H!0*0! 'g'38'+'+%,4+38>1&'+%3,+A+%g! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! i^A8 > 06,, A@38.'g.0!1!+3,+," HZ`'+"0'g,g !0.!01,+A%!%!'+%[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ihA,0g !g3&0%+'9,+@4' !g'+!1,+34!04g,1'1'+"!,+.0!5!+,++ ,+30,gA[YZ`?!1'3! i_A,0g !g3&0%+'9,+@4' !g'+!1",03&!30!3*!+3,"*g0'>\0 ! ',+A[YZ^?!1'3! iiA,0g !g3&0%+'9,+@!+%4!%4' !g'+!1>",0 '%+,1'1>30!3*!+3>.0!5!+,++ ,+30,gA[YY`?!1'3! i`A,0g !g3&0%+'9,+@ +",0*,+,3!A4!04g,1'1+ HZ`A!+!5>,0g !g3&0%+'9,+A[Y[Y?!1'3! `YA,0g !g3&0%+'9,+@4' !g'+!1",030!3*!+3," 04%H141!.g!34!04g,1'1+ .!+30!A[YZ_?!1'3! `ZA,0g !g3&0%+'9,+@ +"!,+.0!5!+,++ ,+30,g",0g,+%H3!0*0!"'g'!1'+3&!,+3!73," HZ`A[Y[Y? !1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^h,"ZiZ `[A,0g !g3&0%+'9,+@,**4+'381! &!g3&0!'+g4 '+%,430!&+ *.'%+1'+3&!,+3!73,"3&! HZ` .+ !*' +3!0'*4' +!8[Y[Y A[Y[Y?!1'3! `\A,0g !g3&0%+'9,+@ H 1'*!0%!+80!@..0,&3,3&!43!g8'gg+ '+(40! A[YZi?!1'3! `]A,0g !g3&0%+'9,+@g'+'g0!",01!5!0!43!0!1.'03,08'+"!,+@3,,g)'3@ HZ` .3,+A[Y[Y?!1'3! `^A 4+%A>+%A> 'A>!+ A>&,A> 4A>!3gA@g'+'g"!340!1,".!+31'+"!3! 6'3&[YZ`+,5!g,0,+5'041'+4&+> &'+A +!3[Y[Y?\`^MZY[[\N@]`_H^Yh4*! ,40+g!1'3! `hAgg,3!8>3gg'+%1>,+!3>.>&!0(!!@g'+'g*+'"!13,+1>0'1)"3,01>+ *3!0+g+ .!0'+3g,43,*!1," ,0,+5'041 '1!1![YZ`'+.0!%++8@g'5'+%1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A[Y[Y?\_Y*\\[Y,40+g `_A4A>,,%+@&03!0'11,"+ *.,03+3 !11,+10,*3&!,0,+5'041'1!1![YZ`M HZ`N430!)'+ &'+@4**08,"!.,03,"_[\Z]1!10,*3&!&'+!1!!+3!0",0'1!1!,+30,g+ 0!5!+,+A[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! `iA+%A>4A>4A>&4 A>'A> '4 A>!3gA@g'+'g,401!+ ,43,*!1,"0'gg8'gg.!+316'3&H,H[.+!4*,+''+ 4&+>&'+@1'+%g!H!+3!0! >0!30,1.!5!>,1!05,+g134 8A +!3!1.'0! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ``A,,+1>,g{>'g!8>&'+%>!136,, >,gg'+1>!3gA@@,,g3,11!11'1),"'1+ ..g''g'38,"0! ',+, !g34 '!1@7.g+,++ g,0,+A++g1,"'+3!0+g*! ''+![YZ`?Z_YMZN@ZH\\4*! ,40+g ZYYA&!+A>&,4A>,+%A>4A>,+%A> +A>!3gA@.' !*',g,%'g+ g'+'g&03!0'11,"``1!1,"[YZ`+,5!g ,0,+5'041.+!4*,+''+4&+>&'+@ !10'.5!134 8A +!3[Y[Y?\`^MZY[[\N@^Y_H^Z\4*! ,40+g!1'3! ZYZA+%A> 4A> 4A>&4A> '4A>&+%A>!3gA@g'+'g&03!0'11,"Z\i ,1.'3g'9! !+31'3&[YZ`,5!g ,0,+5'041H +"!3! +!4*,+''+4&+>&'+A[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ZY[A4+>'> 4A> '+% >4> !>!3gA@g'+'g&03!0'11,",0,+5'041'1!1![YZ`'+&'+A+%g ! [Y[Y?\i[MZiN@Z_YiHZ_[Y4*! ,40+g!1'3! ZY\A',*!gg'A>!99 A>,+A>!0+&'A>'+,A>0!+' A>!3gA@!g"H0!.,03! ,g"3,08+ 313! '1,0 !01'+H ,H[.!+31@0,11H1!,+g134 8Ag'+ +"!3'1[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ZY]A,+%>,+%A>&4A>13!+!0% >&*A@&!0!5g!+!,"g"3,08+ 4133,0881"4+,+'+ HZ`!+31@ 813!*!5'!6+ !3H+g81'1A3,g08+%,g ! !)40%[Y[Y?Z`]^``i[Y`[h]_\4*! ,40+g!1'3! ZY^Ag1&"!!8>% '> '+ '>g1&!'+8>00%>& 8>!3gA@1813!*1,.'+%0!5'!6," HZ` 40'+%.0!%++8 + &'g '03&A +3!0+,+g(,40+g,"%8+!,g,%8+ ,13!30'1@3&!,}'g,0%+,"3&! +3!0+,+g! !0,+,"8+!,g,%8+ 13!30'1[Y[Y?Z^YMZN@]_H^[4*! ,40+g ZYhA@,0,+5'041'1!1![YZ`'+&'g 0!+H+'3! 33!1>!0408Z[H.0'g[>[Y[YAA,0' '38+ *,03g'386!!)g80!.,03 [Y[Y?h`MZ]N@][[H][h4*! ,40+g ZY_A5+1 >&, !1>g&99+'>+3,+!gg'>,,.!01*'3&>0!+&>!3gA@405'5'+%1!.1'1*.'%+@'+3!0+,+g %4' !g'+!1",0*+%!*!+3,"1!.1'1+ 1!.1&,)[Y[ZA +3!+1'5!0!! [Y[Z?]_MZZN@ZZiZHZ[]_A4*! ,40+g!1'3! ZYiA!'11 >!3!01>g&99+'A>%41>g,0' > +6g >!3gA@405'5'+%1!.1'1*.'%+'+3!0+,+g%4' !g'+!1",0 3&!*+%!*!+3,"1!.1&,)+ 1!.1'1H11,'3! ,0%+ 81"4+,+'+&'g 0!+A +3!+1'5!0!! [Y[Y?]hM4..gZN@ZYHh_ 4*! ,40+g!1'3! ZY`A+%!+H !3!,+'+3&! '%+,1'1,"H,H['+"!,+A!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^_,"ZiZ ZZYA1!,"H,H[+%!+H !3!,+0.' '%+,13!131",0 HZ`1!g"H3!1+%A[Y[[?!1'3! ZZZA,0g !g3&0%+'9,+@'%+,13!1+%",0H,H['+3!0'*%4' +!A[Y[Y?!1'3! ZZ[A > > >>g@!1+%",0H,H[@+6!13,.3[=Ag'+'g +"!,41 '1!1!1[Y[Y?_ZMZhN[[]hH[[]i ,40+g ZZ\A,0g !g3&0%+'9,+@,+g41!,".!01,+g.0,3!5!!/4'.*!+3",0,0,+5'041 '1!1!M HZ`N+ ,+1' !0,+1 40'+%1!5!0!1&,03%!1A +3!0'*%4' +!A[Y[Y?!1'3! ZZ]A,0g !g3&0%+'9,+@0+1*'11',+,"H,H[@'*.g',+1",0'+"!,+.0!5!+,+.0!4,+1A'!+#0'!"A[Y[Y? !1'3! ZZ^A+%!+H !3!,+'+3&! '%+,1'1,"H,H['+"!,+A[Y[Z?!1'3! ZZhA61,+>,,0! >&4A>+%+3&+A>),g'*,61)A>'g&0'13A>!3gA@3!0'g+ "4+%g,H'+"!,+'+ '+ '5' 4g16'3&,0,+5'041@0.' 0!5'!63,14..,03 HZ`+*'0,'g.0!10''+%Ag'+ +"!3'1[Y[Y?4*! ,40+g !1'3! ZZ_A,0g !g3&0%+'9,+@,*.!+ '4*," *g0'%4' +!I.0!5!+,+> '%+,1'1>30!3*!+3>1405!'gg+!+ !g'*'+,+A[YZ`?!1'3! ZZiA+A> !!> * >+A>&4> '*>!3gA@,5!03 HZ`+ "g1!H.,1'5! !+%4!1!0,g,%8'+'+%.,0!A +!3 +"!3'1[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ZZ`A,0g !g3&0%+'9,+@! '+!11",0'+$4!+9 40'+%3&! HZ`.+ !*'AM&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F H[YZ`H+,H +$4!+9H0! '+!11H HZ`H[Y[YAZ>!11! Z_+408[Y[ZN!1'3! Z[YA,0g !g3&0%+'9,+@ ,*!0!",0.!+316'3& HZ`.0!1!++%6'3&*'g 18*.3,*1+ *+%!*!+3,"3&!'0 ,+331@'+3!0'*%4' +!>Z_0&[Y[YA,0g !g3&0%+'9,+[Y[Y? Z[ZA,0g !g3&0%+'9,+@&!41!,"+,+H13!0,' g+H'+$**3,08 04%1M 1N'+.!+316'3& HZ`A[Y[Y?!1'3! Z[[A0!!+&g%&A>,& >0A@,5' HZ`@0!*,3!11!11*!+3'+.0'*080!A[Y[Y?\hi*ZZi[4*! ,40+g!1'3! Z[\A,,11!+1 A>!0!&A>+ !0&!g!A>g1!5'!01A>0,4.@43.!+3+',41!'+40,.!+ 11,',+6'3& 0!1'13+!@0,11H+,+g 31!134 8A +!3[YY^?\h^M`]^`N@^_`Hi_4*! ,40+g!1'3! Z[]A g,0A>(!004* A@+*'0,'g0!1'13+!@0'1)11,'3! 6'3&+',,5!041!+ '+'5!13,0! 4!3&!.0,g!*A&!0 5 04%"[YZ]?^MhN@[[`H]Z4*! ,40+g!1'3! Z[^A,0g !g3&0%+'9,+@g11'#,+,"+',1A[YZ`?!1'3! Z[hA+*'0,'g!1'13+!'+!+316'3& HZ`@813!*!5'!6+ !3H+g81'1A!1'3! Z[_A4++ A> 43&'1,+A>01&40*@&!! '30'0g80+'+%813!*1,0!@1!5!0'38,"'gg+!111,0!3,.0! '340%!+3 *! 'g+!! '+&,1.'3g'9! &'g 0!+A0'30![YYh?[ZM\N@[_ZHi4*! ,40+g!1'3! Z[iA,0g !g3&0%+'9,+@! '30'!*!0%!+830'%!>11!11*!+3+ 30!3*!+3A[YZh?!1'3! Z[`A&,*1A>g 6'+A>'11!A>, !+ A>,11!g'+)A>0+%!0 >!3gA@&81',3&!0.8*+%!*!+3",0 HZ`'+3&!43! &,1.'3g1!+%@g'+'g.0!0!,**!+ ,+1A&81',3&!0[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^i,"ZiZ Z\YA,0g !g3&0%+'9,+@78%!+3&!0.8",0&'g 0!+@*+4g",0&!g3&6,0)!01A[YZh?!1'3! Z\ZA&4g39>y+1!0>,+ ,0.@400!+3&gg!+%!1'+3&!+%!*!+3,"!.1'1'+ 1'+!1,40!H,,0!+%1+ 4%%!1,+1",03&!4340!A[YZ`?4*! ,40+g Z\[A,0g !g3&0%+'9,+@78%!+1,40!1+ '130'4,+",0 HZ`30!3*!+3A[Y[Y?!1'3! Z\\A!+%H>&!+> +H>+%>& >&'H@&!5g4!,"&'%&H$,6+1g++4g,78%!+3&!0.8'+30!+%+,5!g ,0,+5'041.+!4*,+'A40,.!+(,40+g,"g'+'g'+5!1%,+[Y[Z?^ZM\N@!Z\]\^4*! ,40+g Z\]A1.'+H1v+>g !0v+H.' >0s>0*>v*!9Hkg50!9>kg50!9H>!3gA@{!3," '%&Hg,678%!+ &!0.851,+5!+,+g78%!+&!0.8,+ +51'5!!&+'g!+g,++ g'+'g!,5!08'+!+31'3&!5!0! HZ`@ + ,*'9! g'+'g0'gA[Y[Z?\[hM[ZN@[ZhZH[Z_Z4*! ,40+g Z\^A '@{!3,"30+1+1g&'%&H$,6&4*' '"8'+%,78%!+3&!0.8",03&!30!3*!+3,"+!6,0,+5'041.+!4*,+'6'3&43! 0!1.'03,08"'g40!A&'+!1!,40+g,",g + 41308! ''+![Y[Y?[\[[ZH[[] Z\hA!0)'+1>'>,++,gg8>,4.!0> gg>'gg'!>!3gA@+ .5!0+ ,*'9! ,+30,gg! 30'g,"+,+H'+51'5! 0!1.'03,081303!%'!1'+43!0!1.'03,08"'g40!.!+316'3& HZ`A*! 7'5[Y[Z?,40+g!1'3! Z\_A0'!, >!+% >!10+,>,1l>. 0,>'3,+ ,>!3gA@{!3," !g*!3,+'+51'5!!+g,+51 '%&Hg,6 1g78%!+,+810!!,"!1.'03,084..,03'+!+31'3& HZ`+ , !03!3,!5!0! 8.,7!*'!1.'03,08'g40!@ &! + ,*'9! g'+'g0'gA[Y[Z?\[^MZ_N@Z_\ZHZ_]\4*! ,40+g Z\iA!gg8>!gg1@,+'+51'5!5!+g,+1303!%'!1",0.!+316'3&1!5!0!,00'g HZ`@0.' 0!5'!6,"g'+'g ,43,*!1A*! 7'5[Y[[?,40+g!1'3! Z\`A!+% > , > ,3@430!),"+!6,0,+5'041@6&3+!13&!1311&,4g )+,6A0+!13&[Y[Y?Z[]M^N@]`_H^YZ 4*! ,40+g!1'3! Z]YA&!4+%> , >&!+%>&*> *@3{1"!38 40'+%!*!0%!+8'068*+%!*!+3",0 HZ`'+ ,+% ,+%A +!3!1.'0! [Y[Y?iM]N@!Z`4*! ,40+g!1'3! Z]ZA!31)8>'50(A> &')0'>0'! 0'&>'+3,A>'*!g >!3gA@'gg&'1!+3!'}4g33, +343!=@&!,+g g'+'g7*'+,+813!*!5'!6A[YZ`?\[ZM^N@]`\H^Y\4*! ,40+g!1'3! Z][A g'+'g!36,0)@!&+'g!+g,+0,3,,g4**08A[YYi?!1'3! Z]\A'*!+1!0%!0>&!'"!39 >! '30'43! 4+% +(408,+1!+141,+"!0!+!@!+g3,0814..,03'+&'g 0!+6'3&.! '30' 43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!@.0,!! '+%1"0,*3&!! '30'43! 4+% +(408,+1!+141,+"!0!+!A! '300'30!! [YZ^?ZhM^4..gZN@^ZHhY4*! ,40+g!1'3! Z]]A4!0'+A>!'%+'!0A>'&0 >!40!3A>,4'+A>,4g'+A>!3gA@0,+!.,1',+'+%'+1!5!0!43!0!1.'03,08 '130!11 18+ 0,*!A+%g! [YZ\?\hiM[\N@[Z^`Hhi4*! ,40+g!1'3! Z]^A!11!0,g!A>!'+!A>'),..A>0'+'>g!03@&!.0%*1,".0,+!.,1',+'+%A*!1.'00'30!! [YY[?Zh^MZYN@Z\^`Hh\4*! ,40+g!1'3! Z]hA,+g !03 >g,, +1343!43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!g'+'g0'g1>'! !*++ >&!!g!0>!0+0 > &,*.1,+>!3gA@,*.0'1,+,"36,$4' H*+%!*!+31303!%'!1'+43!g4+%'+(408A+%g! [YYh?\^]M[]N@[^h]H_^ 4*! ,40+g!1'3! Z]_A0,6!0> +)!+> +380!>&8>,00'1>+4)'!6'9>!3gA@ '%&!05!0141g,6!0.,1'5!!+ H!7.'03,08 .0!1140!1'+.!+316'3&3&!43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A&!!6+%g+ (,40+g,"*! ''+![YY]?\^ZM]N@\[_H\h4*! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z^`,"ZiZ Z]iA*3,>! !>g431)8>0,&0 A>,13 >&,!+"!g >!3gA@0'5'+%.0!1140!+ 1405'5g'+3&!43! 0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A+%g! [YZ^?\_[MiN@_]_H^^4*! ,40+g!1'3! Z]`A0'!gA>! !A>!03A>0,6!0>g*,0A>g3!0>!3gA@ '%&!051g,6!0.,1'5!!+ H!7.'03,08.0!1140!'+ .!+316'3&43!g4+%'+(408+ 43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A [YZY?\Y\M`N@ih^H_\4*! ,40+g!1'3! Z^YA0'+%0,4.",03&!g5!,g0!04'3*!+3",043!!1.'03,08'130!118+ 0,*!0'g >5g+>494*40> 0+(!'0 >'1+'>*'+' >!3gA@{!3," 4+%!04'3*!+3+ '303! ,1'5!+ H7.'03,080!1140!MN51 ,6 ,+,03g'38'+!+31'3&43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!@+ ,*'9! g'+'g0'gA[YZ_?\ZiMZ]N@Z\\^HZ\]^ 4*! ,40+g!1'3! Z^ZA,g'%&!0>5+%&>4!+"!g > &')0'>'+3,A>+A>!3gA@78%!+,+0!1.,+1!3,.,1'5!!+ H!7.'03,08 .0!1140!.0! '31*,03g'38'+43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A1!,+ 08+g81'1,"3&! + 70!1130'g1A*!1.'00'3 0!! [YZ]?Z`YMZN@_YHh4*! ,40+g!1'3! Z^[A.9'+ A>,0!g>,4'+A>!+,3H%,+A>!00'+A> ,4+ ,4A>!3gA@!40,*414g0g,)!01'+!0g843!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A+%g! [YZY?\h\MZ[N@ZZY_HZh4*! ,40+g!1'3! Z^\A,+g !03 >g,, +1343!>,11A> 4+%>0,6!0>!0%41,+>!3gA@0g8!40,*414g0g,) !'+ 3&!43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!A+%g! [YZ`?\iYM[ZN@Z``_H[YYi4*! ,40+g!1'3! Z^]A> >>>>>!3gA@ 3g'+14%%!1,+1",0.4g*,+080!&'g'3,+'+ HZ`.!+310!,5!0'+%"0,*43! 0!1.'03,08"'g40!@0!14g31,"!g.&'.0,!11A,+g '0&&!13'1[Y[Y?`YM[N,40+g Z^^A!g3!+H0!+319>5+,01,46>g,,13!0>,!+ !01>0'!&4'1> 4g9!,1 >!3gA@!,**!+ ,+1",0&,1.'3gH1! .&81'g3&!0.'131*+%'+%.!+316'3& HZ`A&81'g&!0.8[Y[Y?ZYYM`N@Z]]]HZ]^_,40+g Z^hA,*!1A> (%!A>.!gg'!0A>!*,4g!A> 5,4!A>4!05'gg8A>!3gA@730,0.,0!g!*0+!78%!+,+",0!5!0! 43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!A+%g! [YZi?\_iM[ZN@Z`h^HZ`_^4*! ,40+g!1'3! Z^_A,g'%&!0>,*g'+1,+> (%!>'(!814+ !0>+>y+'>!3gA@730,0.,0!g!*0+!78%!+,+",0!5!0! 43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!+ ,13!0',00,'g'38,",03g'38!+!#3'+,13 ,8!1'++g81'1,"+ ,*'9! g'+'g0'gA[YZi?\[YM[ZN@[[^ZH[[^`4*! ,40+g Z^iA0'>0'#>g)&8 >(* A>g 6,, >&1&'A>!3gA@g'+'g,401!+ ,43,*!1,"0'gg8'gg.!+31 6'3&' g!130!1.'03,0818+ 0,*!,0,+5'041'+"!,+A++ +3!0+! [YZ]?ZhYMhN@\i`H`_4*! ,40+g!1'3! Z^`A,*!1A>0, '!A>03g!A>0,&0 A>0,6!0A>,+0 A>!3gA@,1',+..!0",03&!,0%+'9,+,"!730,0.,0!g *!*0+!,78%!+,+.0,%0*1",043!0!1.'03,08"'g40!'+ 4g3.!+31A*!1.'00'30!! [YZ]?Z`YM^N@]iiH`h4*! ,40+g!1'3! ZhYA4+1&' A>g)!8A>,g'%&!0A>&*A>g!08)>+A@!+,5!+,41!730,0.,0!g*!*0+!,78%!+,+",043! 0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A +!3!1.'0! [YZ`?_M[N@Zh\HZ_[4*! ,40+g!1'3! ZhZA,0g !g3&0%+'9,+@,)!3,,),"&,1.'3g0!",0&'g 0!+@4' !g'+!1",03&!*+%!*!+3,",**,+&'g &,, 'gg+!11!1@!,+ ! ',+A[Y[Y?!1'3! Zh[A+ 0!61>!*g!0>4&!*6 >!gg8> )&'> !'*40%!0>!3gA@{!3,"+0g8!141'3,+0,3,,g,+ +H &,1.'3g,03g'38*,+% 4g31'3&!.1'1+ 8.,3!+1',+@+ ,*'9! g'+'g0'gA[YZ_?\ZiMZ\N@Z[\\HZ[]Y4*! ,40+g Zh\A'3g+ >'%4g'>.,)>+%,04>g4.,3Hg4.,3>)!&>!3gA@,03g'38~!0$4' ,g41'+"0'+&'g 0!+6'3& 1!5!0!'+"!,+A&!!6+%g+ (,40+g,"*! ''+![YZZ?\h]M[hN@[]i\H`^4*! ,40+g Zh]A0' 6!gg>0'41> ,+%>g'5!0>&*'39@!.1'1'+0!%++8@!,%+',++ !141'3,+A&!6!13!0+(,40+g," g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZhY,"ZiZ !*!0%!+8*! ''+![YZ`?[YM^N@i[[Hi\[4*! ,40+g Zh^A,&6!0%>g&99+'>'+ '> !!g1H+1 !gg>&+! >,7H,'&4 >!3gA@g4' 0!141'3,+'+1!.1'1@1813!* 0!5'!6+ +!36,0)*!3H+g81'1A++g1,"'+3!0+g*! ''+![YZ]?ZhZM^N@\]_H^^4*! ,40+g ZhhA ,4+'>0!!+@1813!*0!5'!6,"!73051,++ g,g114!'+(408"0,* *'+'130,+,"51,.0!11,013&0,4%& .!0'.&!0g'+305!+,413&!3!01+ !+30g5!+,413&!3!01A,40+g,"0'g0![YZ^?\YM\N@h^\A!`HZ_4*! ,40+g Zh_A *,+3%+!>'&0 1H!gg!>&,*1> 00'1,+> '/4!>0'!5!>!3gA@{!3,"! 4! 7.,140!3, 1,.0!11,01,+`YH8,03g'38'+g !00'gg8 gg!+31'3&1, 'g3,08 8.,3!+1',+@+ ,*'9! g'+'g0'gA [Y[Y?4*! ,40+g ZhiA!5g'+>)0,')>qg'+1>!! &*>g,,3!0>+ &0'.+ !>!3gA@g'+'g0!4' !g'+!1",03&! 0!5!+,++ +%!*!+3,"'+>%'3,+F! ,+>!g'0'4*> **,'g'38>+ g!!.'104.,+'+ 4g3!+31'+3&! A 0'g0!*! ''+![YZi?]hM`N@!i[^H!i_\4*! ,40+g Zh`Ag,*.1>0+1,+>'&!+6g >0!!+! > ,6!gg> !!>!3gA@303!%'!13,.0!5!+35!+g3,0H11,'3! .+!4*,+''+43!0!&,1.'3g1@[YZ]4. 3!A +"!,+,+30,g+ &,1.'3g!.' !*',g,%8[YZ]?\^4..g[Z\\H^]4*! Z_YAT0 8>g!7+ !0>40+1 >!gg'+%!0>0g+ > !0 >!3gA@4' !g'+!1",03&!.0!5!+,+,"'+30514g0 3&!3!0H0!g3! '+"!,+1Ag'+'g'+"!,41 '1!1!1@+,}'g.4g',+,"3&! +"!,41'1!1!1,'!38,"*!0' [YZZ?^[M`N@!Zh[H`\4*! ,40+g Z_ZAg,*.1> ' >g!'+*+>94*'3>110,@11,',+1!36!!+!+g3,04+ g!,*.,+!+31+ 43,*!1A '+3!0+g*! ''+![YZh?Z_hM`N@Z[__Hi\4*! ,40+g Z_[A',g'A>13,0'A>+%!*'A>'%+3!gg'A> ,{0! , A@ 8.!0,%4g,++ +3&0,*,0!3*!+3'+,0,+5'041[YZ`@ !6&gg!+%!A&0,* !*,13[Y[Y?4*! ,40+g!1'3! Z_\A' *0! 8A>&,3)40A>+ 4A>+404A>!!% A@,0,+'041'1!1![YZ`M HZ`N0!1!++%143! g!5,+8,0 'g +"0,+A40!41[Y[Y?Z[M]N@!__i[4*! ,40+g!1'3! Z_]A'&*++A>.!0&)!> 43%!&!3*++A>3!40!0A> g!0A> !'+!*++A>!3gA@43,.18'+ '+%1+ !+,41 &0,*,!*,g'1*'+!+31'3& HZ`@0,1.!5!,&,0334 8A++ +3!0+! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! Z_^A01&gg>!0*!g >)'&> 68 >gg!+>T0 8>!3gA@303!%'!13,.0!5!+3!+30gg'+!H11,'3! g,, 130!*'+"!,+1'+43!0!&,1.'3g1@[YZ]4. 3!A +"!,+,+30,g+ &,1.'3g!.' !*',g,%8[YZ]?\^M_N@_^\H_Z4*! ,40+g Z_hA41! !0!>, !)>!!++>,6g!0>,,)> !8g+ >!3gA@,*.0!&!+1'5!!5' !+!H1! g'+'g.0!%4' !g'+!1 ",05!+g3,0H11,'3! .+!4*,+'@.0!5!+,+A,40+g,"0'g0![YYi?[\MZN@Z[hH\_4*! ,40+g Z__A&*' 3>'00 >0!11>,00'1>4!gg!!>g&99+'>!3gA@}'g7!45!4**08,"+*!0'+&,0' ,'!38F*!0'+,gg!%!,"&!13&81''+1g'+'g0!4' !g'+!@ '!0,+"0,*!&+'g!+g,+'+0'gg8 gg 4g31A *!0'+(,40+g,"0!1.'03,08+ 0'g0!*! ''+![YZ_?Z`^MZN@ZZ^HZZ`4*! ,40+g Z_iA,3#1A>'gg'*1,!01,+A>'g1,+>0,61)'A>4+>g8@ HZ`@ !g'0'4**+%!*!+3 40'+%H ,H[.+ !*'A0'30![Y[Y?[]MZN@Z_h4*! ,40+g!1'3! Z_`A304!g!+1@&!!.' !*',g,%8,"+*'0,'g0!1'13+!'+&,1.'3g/4'0! '+"!,+1@.0,g!*1+ .,11'g!1,g4,+1A Z``i?\Z_M_Z^`N@h^[H]4*! ,40+g!1'3! ZiYA0 g!>'3,>3!g >!8>&&>'g1,+>!3gA@0!3*!+3,"4g1813!* +$**3,088+ 0,*!'+&'g 0!+A +%g! [Y[Z?\i^MZN@ZZH[[,40+g!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZhZ,"ZiZ ZiZA4g g'>,4'+>+3,+>5,4&!8> &'> ,00,3>!3gA@11,',+," +305!+,41 **4+,%g,4g'+1g41 !3&8g.0! +'1,g,+!51 **4+,%g,4g'+1g,+!'3&,401!,"!5!0'+4g1813!* +$**3,088+ 0,*!'+&'g 0!+A [Y[Z?\[^M`N@i^^Hih],40+g!1'3! Zi[A,+>4008>0'! *+>,4+%>!6&*1>!g 13!'+ >!3gA@4g1813!* +$**3,088+ 0,*!'+&'g 0!+ J +'g&!0.8+ 43,*!1A+%g! [Y[Z?\i^MZN@[\H\],40+g!1'3! Zi\A99+A>'.,gA>%+'!+!A@0,g'3,+'++ 1!,+ 083!0'g'+"!,+1'+ HZ`@11,',+6'3& '1!1! 1!5!0'38+ ,43,*!1A3g'+!g%[Y[[?__M[N@[hiH[_[4*! ,40+g Zi]A+&,*6!%!+>!g'9',1 >g'+5!0+'>,+,.+')'>!&*.1>g41>!3gA@0,g'3,+'+403!g8.0! '31*,03g'38 43+,33!0'g'+"!,+'+ HZ`.!+31 *'! 3,'+3!+1'5!0!4+'3A 0'1&(,40+g,"*! 'g1'!+! [Y[Z?Z`YM]N@Zh]`HZh^[4*! ,40+g Zi^A!03%+,g',>&6'+>'g5>%0(+>113>,6g!0>!3gA@g'+'g"!340!1,">+ 0'1)"3,01",0>1!5!0!,0"3g HZ`*,+%.!,.g!g'5'+%6'3& *'! 3,&,1.'3g@+g81'1," 3"0,*3&! g,gg'+'gg,0*," HZ`A &! +!3 [Y[[?,40+g!1'3! ZihA!4 >0,9H !0!!>4+!3>4&!0>!0+0 Hg+!3>41/4'!0>!3gA@!0+,",%+'5! !#'31'+1!5!0! HZ`A,40+g,"+!40,g,%8>+!40,140%!08+ .18&'308[Y[Y?(++.H[Y[YH\[^Z_\,40+g Zi_A+%>4>,g),6@ +0!1! 0'1)," HZ`'+"!,++ *,03g'38'+.!,.g!6'3&*!+3g '1,0 !01@+g81'1"0,* !g!30,+'&!g3&0!,0 1'+3&!+'3! 33!1A,0g 18&'308[Y[Y?_ZYAZYY[F6.1A[YiYh,40+g ZiiA ' > '>,034+>0813g @11,',+,"0',018&'30''%+,1'16'3&*,03g'38*,+%&,1.'3g'1! .!+316'3& ,0,+5'041 '1!1![YZ`M HZ`N +"!,+A!36.!+[Y[Y?\M`N@![Y[\[i[,40+g Zi`A,g),6@,gg'1',+,"3&! HZ`+ ',+!.' !*'1A++g1," +3!0+g! ''+![Y[Y?Z_\MZN@hZHh[,40+g Z`YA'+&!>,99'+'>4!0'+'>,{!gg'>+'!0'>'+!gg'>!3gA@g'+'g0!1!+3,+," HZ`'+ !*!+.!+31A&! (,40+g,"430',+>&!g3&V%'+%[Y[Y?[]MhN@^hYH^h[,40+g Z`ZA 6+%>'* >0)>&+%>0)@!40,g,%'g '1!1!11*,03g'38.0! '5!"3,01",0.!+316'3& HZ`@ 0!30,1.!5!,&,03134 8A!40,g,%'g1'!+!1[Y[Y?]ZM`N@[\Z_H[\[],40+g Z`[A,,g">&.*+>,>!'+!0%!0> 'gg @7!11 !3&1"0,* HZ`+ ,3&!041!10&H.0'g[Y[YA [Y[Y?\[]M^N@^ZYH^Z\,40+g Z`\A,40+!>'gg1 @g!!. '104.,+'+0'gg8'gg.!+31HH.&0*,g,%'g,+1' !0,+1A+!13&!1'[YY]?^`M]N@\_]Hi] 4*! ,40+g!1'3! Z`]A00A>01!0 >4+gg,A>g8>!g'+1A>13>!3gA@g'+'g.0!%4' !g'+!1",03&!*+%!*!+3,".'+>%'3,+> + !g'0'4*'+ 4g3.!+31'+3&!'+3!+1'5!0!4+'3A0'30!! [YZ\?]ZMZN@[h\H\Yh4*! ,40+g!1'3! Z`^A 4+%H>&!+H > ',H>4 >4H>&!+H @43! !g'0'4*1+'+'g*+'"!13,+," HZ`.!+316'3& 43!'1&!*'130,)!@!.,03,+36,1!1A,0*,1! 11,[Y[[?4*! !1'3! Z`hA+3,+'!gg,A>'g13!'+>0 ')A>!0++ !9H,00!1A> 4A>3!gA>!3gA@g3!0! *!+3g13341'+ HZ`A!40,g [Y[[?[h`MZN@Z[HZi4*! ,40+g Z`_A13499'>.,g>13g ,+>&,0!31+'1>!03,g'+'>* !,>!3gA@"!38,".18&,30,.'*! ',+1'+.!,.g! 6'3& HZ`@!5' !+!0!5'!6+ .0g0!,**!+ ,+1A! [Y[Y?ZiMZN@[Z^,40+g Z`iA13499'>13g ,+>.,g>%',g'+'>4014+>8g,0>!3gA@&0*,g,%'g30!3*!+3,"&8.!05! !g'0'4*'+ .!,.g!6'3& HZ`@0!3&'+)'+%,+5!+,+g..0,&!1A&!0 518&,.&0*,g[Y[Y?ZYZH`,40+g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh[,"ZiZ Z``A,0g !g3&0%+'9,+@ +3!0'*0'!#+%,3! 0!11'+%!+3g !g3&+ 18&,1,'g1.!31," HZ`430!) M !5!g,.! 83&! C1!"!0!+!0,4.,+!+3g !g3&+ 18&,1,'g4..,03NA[Y[Y?!1'3! [YYA,0g !g3&0%+'9,+@1'18&,1,'g1)'gg1@%4' !",0 HZ`0!1.,+ !01A[Y[Y?!1'3! [YZA,0g !g3&0%+'9,+@*&5' !+!!1,40!!+3!0@4..,031! ,+.18&,g,%'g#013' .0'+'.g!1'+.!,.g! 0!!+3g8!7.,1! 3,304*!5!+3A[YZ[?!1'3! [Y[A,0g !g3&0%+'9,+@18&,g,%'g#013' @4' !",0#!g 6,0)!01A[YZ[?!1'3! [Y\A,0g !g3&0%+'9,+@*&5' !+!!1,40!!+3!0@5' !+!H1! 0!,**!+ ,+1",0*+%!*!+3," !.0!11',+ '++,+H1.!'g'9! &!g3&1!+%1A[YZ[?!1'3! [Y]A,0g !g3&0%+'9,+@*& +3!05!+,+4' !",0*!+3g>+!40,g,%'g+ 1413+!41! '1,0 !01'++,+H1.!'g'9! &!g3&1!+%1>5!01',+[AYA[YZh?!1'3! [Y^A,0g !g3&0%+'9,+@,'+%6&3*!01'+*!1,"130!11A+'gg41303! %4' !A!1'3! [YhA,0g !g3&0%+'9,+@ HZ`+ 3&!41!,"+%',3!+1'+H,+5!0+%!+98*!'+&''3,01+ 0!!.3,0g,)!01A'!+# 0'!"A[Y[Y?!1'3! [Y_A!&0>!1'>48A> !+08>3!g@0 ',514g0'1!1!>04%&!0.8>+ ,03g'38'+,5' HZ`A+%g! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! [YiA4!0>&0!'+g!&+!0>..g!0>,g!(1'>'g% >4g'+%!0>!3gA@'1,++4,+5!0141,++4,+,"0!+'+H +%',3!+1'+H1813!*'+&''3,01'+ HZ`M H N@.0,1.!5!>.0gg!g%0,4.>0+ ,*'1! >,+30,gg! >,.!+Hg!g30'gA&! +!3!1.'03,08! ''+![Y[Z?`MiN@ih\Hi_[,40+g!1'3! [Y`A0, 1)8> 4+%A>&+&,g39A>!+ !9H!gg!9>g*!0>,g+34,+'A>!3gA@!,5!08"0,*81.&%'8*.3,*1 ~!00g+ ,30&!g +34,+'+43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!405'5,01A^H!0 ,+%'34 '+g34 8A++*&,0, [YZ_?Z]M\N@\_hH\i\4*! ,40+g!1'3! [ZYA'))!g1!+>&4gg >'!13!0>'&*+> 8+&A>!*'11'!A>!3gA@,%+'5!>*,, + /4g'38,"g'"!'*.'0*!+31'+ 1!g!3.,.4g,+,"1405'5,01A!1.'0,g,%8[YY`?Z]MZN@_hHi[4*! ,40+g!1'3! [ZZA'()130H!013!+>,) A>!0)&,{1>0!*!0 > ! +%!>5+'()A>!3gA@!40,.18&'30',43,*!'+ 14%0,4.1," +3!+1'5!0!+'31405'5,01@ *.g',+1",0~!0H0!A0'30![Y[Y?^^Z_ZHZ_h4*! ,40+g!1'3! [Z[A!8!+>+ '()>!+,'3>++!*+1 A>!048!+!0!@4g'38,"g'"!~!0'+3!+1'5!0!@1813!*0!5'!6," 3&!g'3!0340!A0'30!! [YZY?\iMZ[N@[\ihH]YY4*! ,40+g!1'3! [Z\A!! &*>!g *+>&,@&!"4+,+g,131," 1405'5,01&'.A,gg,0+%3,'*.0,5!.,13H '1'g'38A* !1.'00'30!! [YZZ?Zi\MiN@`h[H]4*! ,40+g!1'3! [Z]A43&!031,+ >,4%&3,+A>!+)'+1,+A>g!+++A>g! A@4g'38,"g'"!'+3&!#5!8!01~!0'+3!+1'5!0!@,&,03 134 8A0'30![YZY?Z]MZN@h4*! ,40+g!1'3! [Z^A",&>,9+')>,g+34,+'A>'+%g1>!+ !9H!gg!9>&+&,g39A>!3gA@&81'g !g'+!1,400'+%~!0&,1.'3g '1&0%!'+1405'5,01@^H8!0g,+%'34 '+g134 8A +3!+1'5!0!! [YZh?][MZYN@Z^^_HZ^hh4*! ,40+g!1'3! [ZhA+ &0'.+ !>'00 >)1,+>,0+ 'A>&,*.1,+ >4+>!3gA@ ,+%H3!0*,%+'5!'*.'0*!+3~!00'g 'gg+!11A+%g! [YZ\?\h`MZ]N@Z\YhHZh4*! ,40+g!1'3! [Z_A 4+%A>0)!0>'!+5!+4>'+%g1>,g+34,+'A> ,.)'+1>!3gA@18&'30'8*.3,*1'+43!!1.'03,08 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh\,"ZiZ '130!118+ 0,*!405'5,01@ZH!0,+g4g!+3!034 8A0'30!! [YZh?]]M^N@`^]Hh^4*! ,40+g!1'3! [ZiA ,.)'+1>!5!0 >,gg'+%0' %!A>0)'+1,+>&+>0*!@6,H8!0,%+'5!>!*,,+g>+ /4g'38H,"Hg'"! ,43,*!1'+43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A*!1.'00'30!! [YY^?Z_ZM]N@\]YH_4*! ,40+g!1'3! [Z`A !00' %!>+1!8>!A>,*g'+1,+A>'9H0+ ,1A>,,.!0A>!3gA@4+,+g '1'g'38^8!01~!043! 0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A+%g! [YZZ?\h]MZ]N@Z[`\H\Y]4*! ,40+g!1'3! [[YA'+%g1>0,+1,+0'! *+ >,g+34,+'>!+ !9H!gg!9>&+&,g39>'!1g>!3gA@41g!!)+!11+ ^H!0 405'5g'+43!!1.'03,08'130!118+ 0,*!405'5,01A0'g0!*! ''+![YZ_?]^M\N@]]hH]^\4*! ,40+g [[ZA{0'>{0'@,13H +3!+1'5!0!18+ 0,*!+ HZ`@0'1'1~!00'1'1=A !03 4+%[Y[Y?]`MhN@ii\Hii],40+g [[[A+!0 !>+ !+!0%&!>'g*!0>,11!g'+)> !0*+1> HZ`,+1,04*@ +3!+1'5!0!4+'3/4'0! *41g! 6!)+!11'+ HZ`.!+31A[Y[Y?]hMZZN@[Yi\H[Yi^,40+g [[\A !00' %!>,11> ,4%& > ,.)'+1>'!>'!+5!+4>!3gA@!,5!08+ ,43,*!1~!03&!43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!MN'+.!+31+ 3&!'0"*'g80!%'5!01A0!! ''+![YZh?][M^N@_[^H_\i,40+g [[]A !00' %!>&!4+%>+1!8>!H038+>'9H0+ ,1>gH' '>!3gA@+!H8!0,43,*!1'+1405'5,01,"3&! 43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!A!6+%g+ ,40+g,"! ''+![YY\?\]iMiN@hi\H`\,40+g [[^A+%>!'H!,+%%>,,+H !! >6>6!)>&!!H&'+% !,6>!3gA@ZH8!0.4g*,+08"4+,++ &!g3& 13341'+1405'5,01,"1!5!0!43!0!1.'03,0818+ 0,*!A&!13[YY^?Z[iM\N@Z\`\H]YY,40+g [[hA g.'+> 5,0>&8> *1> 05!8> !+ @,13 '1&0%!18*.3,*1+ 0!&'g'3,++!! 1'+1405'5,01," HZ`'+"!,+@0,11H1!,+g!5g4,+A,40 +,"*! 'g5'0,g,%8[Y[Y?,40+g [[_A0#>!0+!'> + '>!*!gg'%'+13 HZ`,13H43!0!134 8%0,4.@!01'13!+38*.3,*1'+.!+31~!043! HZ`A[Y[Y?\[]MhN@hY\HhY^,40+g [[iA,g ,"1)8 >3'@&0,+'6' !1.0! *414g,1)!g!3g.'+>"%4!> !.0!11',++ '1,0 !0! 1g!!.'+&0,+'.,13H 18+ 0,*!?1!H,+30,gg! 134 8A!40,g,%8[YZZ?ZZ\_,40+g [[`A!++'1>*'g>.40>g!031> g!8>!)!0>!3gA@4gH,0%+'*.'0*!+3'+g,6H0'1)'+ '5' 4g16'3&g,+% A! 7'5[Y[Y?,40+g [\YA>> >> >g@8*.3,* 40,++ 0'1)"3,01",0 !g8! 0!340+3,414g&!g3&*,+%,43.!+316'3& HZ`'+*4g13%!&!g3&0!1813!*1+!36,0)H+'3! 33!1>0&H4+![Y[YAA,0' '38+ ,03g'38!!)g8 !.,03[Y[Y?h`M\YN``\H``i,40+g [\ZA!1>& ,>!81>!g0!11'+!>,!039>+ !0)>!3gA@0! !.!+ !+8'++,+H&,1.'3g'9! .!+31 6'3& HZ`A,40+g,"g'+'g*! ''+![Y[Y?`M`N@[`]h,40+g [\[A&03!0! ,'!38,"&81',3&!0.8@!&'g'3,+," 4g316&,0!&,1.'3g'1! 4!3, HZ`@.&81',3&!0.81!05'! !g'5!08A[Y[Y?!1'3! [\\A !,&',@ ,.,+,"3!g!0!&'g'3,+'+ !5!g,.'+%,4+308!",0!+ 40'+%3&! HZ`.+ !*'A++g1," &81'g+ !&'g'3,+! ''+![Y[Y?h\MhN^h\H^h],40+g [\]A 03 >40+4gg>..!+&!'* >,4030'%&3@*'g8H!+3!0! 0! 40'+%3&! HZ`!0A'+8*.3,*+%! [Y[Y?hYM[N@!`\H!`_,40+g [\^A0, 1)8>,gg!3 >.0,+)>,+9g!9H!0++ !9@0!5g!+!>.3&,.&81',g,%8> '%+,1*, g'!1+ 30!3*!+3 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh],"ZiZ ,.,+1",0 81.&%''+0'gg8'gg.!+31A*!0'+,40+g,"&81'g! ''+!V!&'g'3,+[Y[Y?``MZ[N@ZZh]HZZ_Y,40+g [\hA,&+1,+> .'+>0!!>g.&!+@0!/4!+8,".&81'g3&!0.'13'+3!05!+,+'111,'3! 6'3&*,'g'3813341+ '1.,1',+3&,1.'3g '1&0%!",0.!+316'3& HZ`A&81'g&!0.8[Y[Y?.9ZiZ,40+g [\_A.04'3> ,gg+ >'+%&>,+'>'g1,+>0,,13!01@ HZ`@ +3!0'*%4' +!,+0!&'g'3,+'+3&!&,1.'3g+ .,13H&,1.'3g.&1!"0,*40,.!+!1.'03,08,'!38+ *!0'+&,0','!38H,,0 '+3! +3!0+,+g1),0!A&! 40,.!+0!1.'03,08(,40+g[Y[Y?^hMhN@[YY[Z`_,40+g [\iA0!!+&g%&>5' >+'%&3> + H'*@&3'13&!!}8+ 1"!38,"0.' !7!0'1!3!131",0!7!0,+ !1340,+'+ ,5' HZ`A!1'3! [\`A0)!0H5'!1><4gg'5+>!+03+!>)!0>0+g!8>&0*H>!3gA@&!3+",0 gg,+1!+141133!*!+3 ",0.,13 HZ`0!&'g'3,+A0.,031! [Y[Y?^]MZhN`]`H`^`,40+g []YA!39g>g&!+8>,'+1,+>,>4,+>,0!1 &g@,+1' !0,+1",00!340+3,!7!0'1!",gg,6'+%*'g H3,H *, !03! HZ`'+3&!0!0!,+g3&g!3!A [Y[Y?ZhM4..gZN@ZHh,40+g []ZA&!g+>'* >&4+% @*!g+",03&!0!14*.,+,"1.,03+ !7!0'1!~!0,0,+5'041'1!1![YZ`M HZ`N

+"!,+A0 ',g[Y[Y?,40+g [][A +/4!3>!+&*! >13+0!1H.3!0,@ HZ`H,+30'43,01A,13'+3!+1'5!0!18+ 0,*!'+3&!~!0*3&," HZ`@..!+ '!1A[Y[Y?!1'3! []\A,g3,+>!5+H*'3&>g)!8@0'1&&,0','!38%4' !g'+!,+.4g*,+080!&'g'3,+'+ 4g31@0! '3! 8 A&,07[YZ\?hi''ZH''\YA!1'3! []]A,8g43&,'!38",0&81'g&!0.8MN@.,1',+133!*!+3@!,**!+ ,+1",0.&81',3&!0.8'+.!+316'3& HZ`>4g8[Y[YA []^A !6'1>,!031>!3&!gg>,!031,+ >'11,+ @ +3!0+!3H1! ,%+'5!+ !&5',40g3&!0.'!1",0.,13H304* 130!11 '1,0 !0MN'+ 4g31A,&0+!31!813!5[YZi?Z[MZ[N@ZZ_ZY,40+g []hA!g1&!0>!!&>5>*,g!+1)'>&!>, >!3gA@0!1!+3H!+3!0! 3&!0.8MN",0.,13H304*130!11 '1,0 !0MN'+ 4g31A,&0+!31!813!5[YZ`?MZZN@YZ[i`i,40+g []_Agg,3!8>&!0(!!>!6>!3+,>3gg'+%1>!0+m+ !9H0s>!3gA@H,H[.,1'5'38'+,{1.0'+%+ *'+%," *,3&!0H3,H&'g 30+1*'11',+@g'5'+%1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A[Y[[?\_h!Yh_h`h,40+g!1'3! []iA,0g !g3&0%+'9,+@!,**!+ ,+1,+ '%'3g'+3!05!+,+1",0&!g3&1813!*130!+%3&!+'+%A!+!5@,0g !g3& 0%+'9,+?[YZ`M&.@FF..1A6&,A'+3F'0'1F'3130!*F&+ g!FZYhh^F\ZZ`]ZF`_i`[]Z^^Y^Y^H!+%A. "=4bZ>!11! 4%413[Y[[NA !1'3! []`A,0g !g3&0%+'9,+@ 0!,**!+ ,+1,++3!+3g0!",0.,1'5!.0!%++8!7.!0'!+!A!+!5@,0g !g3& 0%+'9,+?[YZhM&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F`_i`[]Z^]``Z[>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [^YA,0g !g3&0%+'9,+@ ,+1,g' 3! 4' !g'+!,+!g"H0! +3!05!+,+1",0 !g3&!74g+ !.0, 45! !g3& + '%&31A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[YZ`M&.1@FF..1A6&,A'+3F'0'1F'3130!*F&+ g!FZYhh^F\[^]iYF `_i`[]Z^^Y^^YH!+%A. "=4bZ>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [^ZA,0g !g3&0%+'9,+@,0,+0!%4' !g'+!A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[Y[[M&.1@FF..1A6&,A'+3F'0'1F '3130!*F&+ g!FZYhh^F[__[\\F`_i`[]Z^^Y]Z\H!+%A. ">!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [^[A !,**!+ ,+1@ + 4,+,"g,403,0!8,+ 3!0*A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[YZiM&.1@FF..1A6&,A'+3F '0'1F'3130!*F&+ g!FZYhh^F[__[\\F`_i`[]Z^^Y]Z\H!+%A. ">!11! 4%413[Y[[NA!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh^,"ZiZ [^\A 0!,**!+ ,+1@ +30.034*0!",0.,1'5!&'g '03&!7.!0'!+!A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[YZi M&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F`_i`[]Z^^Y[Z^>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [^]A&4 >+% >+%>!+%>&+% >&+%>!3gA@g'+'g+g81'1,"ZY+!,+3!1,0+3,*,3&!016'3&[YZ`H+, .+!4*,+'A0+1g! '30[Y[Y?`MZN@^ZHhY4*! ,40+g [^^A4,+1!+1,>,13>+%4'+!>+'>,13!00,>0&!>!3gA@!,+3g 3!+1!3 +"!,+6'3&!5!0!43! !1.'03,088+ 0,*!,0,+5'041[A*!0'+3,g[Y[Y?\_MiN@ih`Hi_[4*! ,40+g [^hA4'>'+> 4+%>+%> 4+%>+ >!3gA@^^H8Hg !*g! +"+3 +"!3! '3&[YZ`,5!g,0,+5'041 '1!1!@0!1!++%'3&+!4*,+'> '5!0 +(408>+ !03*%!A +"!3'1[Y[Y?[[ZMZZN@Z__^HZ_iZ4*! ,40+g [^_A,+% >'+> !>&4>+%> '4>!3gA@,11'g!!0g0+1*'11',+,"H,H[0,*+ +"!3! ,3&!03, !0 !6,0+A[Y[Y?\[\MZiN@Zi]hHZi]i4*! ,40+g [^iA+> !' >+%> '>+%> '4>!3gA@!0'+3g0+1*'11',+," HZ`11,'3! H,H[@&,4g !,008=A g'+ +"!3'1[Y[Y?4*! ,40+g [^`A!0099'>0'%!0', >51'>!0%+'>0!"4*,>00!1'>!3gA@%'+g !g'5!08'+H,H[H'+"!3! .0!%++36,*!+'+ ,03&!0+ 3g8@0!30,1.!5!+g81'1A@ +313!38+!,g[Y[Y?Z[_M`N@ZZZhHZZ[Z4*! ,40+g [hYA!,> !!>'*>!)H >&,'>4>!3gA@.' !3!,+," HZ`415!'041MH,H[N'+ 4*+ 1,.&08+%!g6.!'*!+11'+%'!g H{!30+1'13,0H1! ',1!+1,0A++,[Y[Y?Z]M]N@^Z\^H^Z][4*! ,40+g [hZA*H>4+%>4' >9!0'+ '+>)>'6g >!3gA@!gg +"+3'3&,0,+5'041'1!1![YZ`'3& '%&'0g , Ag'+ +"!3'1[Y[Y?_ZMZ^N@i]_Hi]`4*! ,40+g [h[A '>&,>&!+%>&!+>+%>&!+%>!3gA@ ),"!0g0+1*'11',+,"!5!0!43!!1.'03,088+ 0,*! ,0,+5'041[>&'+A*!0% +"!3'1[Y[Y?[hMhN@Z\\^HZ\\h4*! ,40+g [h\A+%>4, >&!+ > '4>,>&+%>!3gA@1!!.,03,"!,+3g[YZ`,0,+5'041'1!1!'+&'+Ag'+'g '+"!,41 '1!1!1@+,}'g.4g',+,"3&! +"!,41'1!1!1,'!38,"*!0'[Y[Y?_ZMZ^N@i^\Hi^_4*! ,40+g [h]A,0g !g3&0%+'9,+@ 11!+g+!6,0+0!+ 0!1!! '+%A[YY[M&.1@FF..1A6&,A'+3F'0'1F'3130!*F&+ g!F ZYhh^FZY_]iZF!_`[[_A. ">!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [h^A ,1>! 09 >g50!9H413,1>0+'!0,>, 0'%4!9H03g!(,>, 0'%4!9Hu1 @11!11*!+33&,1.'3g *'11',+," *,03g'380'1)"0,* HZ`@3&!0,g!,""4+,+g13341A,40+g,"3&!! 'g'0!3,0111,',+[Y[Y?[ZMZ[N@,40+g [hhA!3!0*++H,&> +g,+>08>!g1&>'gg>,13!0 @,*.0'1,+,"36, '{!0!+3"0'g38*!140!*!+31+ 0'1)," &,1.'3g'1,+,0 !3&"0,* HZ`@#+ '+%1"0,*',+)A! [Y[Y?ZiMZN@\^^,40+g [h_A&'++ 40'>%! !+%!>%06g>,+!8H,,*!1> 400&*+>,&**! >!3gA@g !0%!+ "0'g380!3&! &'!".0! '3,01,"*,03g'38'+ HZ`.!+31 *'! 3,+43!*! 'g4+'3'+1!,+ 080!1!+%H,&,03134 8A !0'30'1[Y[Y?[YMZN@]Y`,40+g [hiA,0g !g3&0%+'9,+@0!5!++%+ *+%'+% HZ`0,11g,+%H3!0*0!1!05'!1@.,g'80'!"A[Y[Y?!1'3! [h`A,0g !g3&0%+'9,+@ +3!%03! 0!",0,g !0.!,.g!M N@%4' +!",0.!01,+H!+30! 11!11*!+3+ .3&681'+ .0'*080!A[YZ`?!1'3! [_YA+% > '>00'+,>43&'!0>0, g8 >,g'+4!5, >!3gA@!*!+0! 40'+% HZ`A +!3 [Y[Y?\`^MZY[\ZN@ZZ`YHZZ`Z,40+g g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zhh,"ZiZ [_ZA+% @!g'0'4*@14%%!15!1'%+," HZ`'+ !*!+Ag'+'g! ''+![Y[Y?ZYY^[],40+g [_[A,0g !g3&0%+'9,+@!+3g&!g3&,",g !0 4g31A!8"31A!+!5A,0g !g3&0%+'9,+A[YZ_A M&.1@FF666A6&,A'+3F+!61H0,,*F"3H1&!!31F !3'gF*!+3gH&!g3&H,"H,g !0H 4g31!11! Z\8[Y[YNA[YZ_?!1'3! [_\Ag4> 4)&4013>g> !&'>,)&>0!!+>!3gA@!1'%++ *.3," HZ`4g '1'.g'+08 4+ g! 0,! 40!!*A++40%[Y[Y?[_[M[N@!_[H!_\,40+g [_]Agg4',>0%,+!+>>>H >>!3gA@0!3*!+3g%,0'3&*",0 HZ`@*4g '1'.g'+08.,'+3,"5'!6A g'+'g&!4*3,g,%8[Y[Y?\`M_N[Y__H[Yi],40+g [_^A!'1+!0>,103>4 0!+4>3,g!!>!03> !8!0@ +3!0 '1'.g'+08+ ,gg,05!..0,&!1+!! ! 3, !3!0*'+! *.3," HZ`,+,g !0 4g31+ %'+%@F+ F(,'+3133!*!+3A+ '+(,40+g,+%'+% [Y[Y?\`M\N@\\\H\]\,40+g [_hA+% > '>43&'!0>4>+%>00'+,>!3gA@,0,+5'041!.' !*'+ %!0'30'*!+3g&!g3&0!'+&'+@&,6 ,,0 '+3! 0!1.,+1!8.0,"!11',+g,0%+'1,+1&!g.! ,g !0 4g31 40'+%+4+.0!! !+3! 0'1'1A +3!0+,+g18&,%!0'30'1 [Y[Y?\[MZYN@ZZZ_HZZ[Y,40+g [__A,0g !g3&0%+'9,+@'1'g'38,+1' !0,+1 40'+%3&! HZ`,430!)A[Y[YM&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F '3!*F`_i`[]Z^Z]]hY>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [_iA,0g !g3&0%+'9,+@ 4' ! +3!%0+%.gg'5!0!+ 18*.3,*0!g'!"'+3,0!1.,+1!13,&4*+'30'+ !*!0%!+'!1+ 0'1!1A[YZiM&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F'F'3!*F`_i`[]Z^Z]]hY>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [_`A0)4!0 >4*+>g,4 3>& !g'>g) >+(+'+>!3gA@gg'5!0!+!! 1,".!,.g!{!3! 8+340g &90 1>.,g'g,0!3&+',+$'3>!.' !*'1,"g'"!H3&0!3!+'+%'+"!,+1>+ ,3&!0&4*+'30'+0'1!1Ag *+>g11>M 1AN> '!g +4g",0gg'5!0!'+ 4*+'30'+0'1!1>!6,0)@7",0 [Y[Y?]HZ\ [iYA&g!0>!g!)8> 00, >!+ '>00'!0'H,&g*+A>401>!3gA@*!0'+,gg!%!,"&!13&81''+1 ,+1!+141133!*!+3,+3&!*+%!*!+3," 81.+!'+.!+316'3& 5+! g4+%,0&!03 '1!1!A&!13[YZY?Z\_M\N@h_]H`Z 4*! ,40+g!1'3! [iZA0!!+&g%&>+'%&3><,403>473,+> 41'+ @+%!*!+3,".,13H43!H,5' HZ`'+.0'*080!A[Y[Y?\_Y *\Y[h,40+g [i[A+ 0!+!gg'>!%0'+'>!'0!>30'+'> 990'+'>!05,g,>!3gA@!&'g'3,++ HZ`@0.' g'5'+% 1813!*0!5'!6[Y[Y8,&0+!!&'g'3,+'!g A. 3!1,"!.3!*!0\Y3&>[Y[YA40,.!+(,40+g,".&81'g+ 0!&'g'3,+*! ''+![Y[Y?4*! ,40+g [i\A,.. ,0,>%,>5+>,>!gg+'@&!41!,"&! &!g*!313, !g'5!0+,+'+51'5!5!+g3,0814..,03@ ,*.0!&!+1'5!0!5'!6,"3!&+'g1.!31+ g'+'g#+ '+%1A0'30![Y[Z?[^MZN@\[_,40+g!1'3! [i]Aq08>4%1>3!"+> +%g,'1 >)' *,0!>&q0!40>!3gA@0!, !g1",0 ,+% @.' 813!*!5'!6A *! 7'5[Y[Z?,40+g!1'3! [i^A,1%,H0+>+30!0,H'gg+4!5 > '13H9>130,H0+>00,8,H,0g!1>!,Hg5,@ HZ` !&'g'3,+0,1.!5!405!'gg+!, !g",01!8&81',3&!0.'131A[Y[Z?ZYMiN@Zh`ZA,40+g!1'3! [ihA >+ @,5' HZ`0.' %4' !g'+!@*+%'+%3&!g,+%3!0*!{!31,",5' HZ`A[Y[ZM&.1@FF666A+'!A,0%A4)F %4' +!F+%Zii>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [i_A&&> 'gg*+>g8",0 > '1&*!& @+%'+%3&!g,+%3!0*!{!31,",5' HZ`@14**08," > >+ 0.' %4' !g'+!A[Y[Z?\_[+Z\h,40+g!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh_,"ZiZ [iiA 4+%> 4+% >+%> '>!+ >4>!3gA@hH*,+3&,+1!/4!+!1," HZ`'+.!+31 '1&0%! "0,*&,1.'3g@ ,&,03134 8A +!3[Y[Z?\`_MZY[_YN@[[YH[\[,40+g!1'3! [i`A !'%&3*+>01&0> 'gg*+>0)1> '5'+%13,+>' 1 g! >!3gA@,13H HZ`11!11*!+3'+1.!'g'13g'+'g 1!05'!@Z[H*,+3&>1'+%g!H!+30!>.0,1.!5!134 8'+Z\[^'+ '5' 4g1A.!+!1.!1[Y[Z?iMZN@!YYZY]Z,40+g!1'3! [`YA,, 0!>&,*1> !!>4,+ > ,+>3!0&,41!>!3gA@,13H!7!0,+,78%!+1340,+1.0,%+,1"3,0",0 5!01!,43,*!'+.!+31!+ '+%3&!!*!0%!+8 !.03*!+36'3&141.!3! HZ`@14134 8,"3&! ,1!05,+g ,&,03134 8A*!0%! \iM[N@iiH`\,40+g!1'3! [`ZA0!!+&g%&>5' >+'%&3> + H'*@&3'13&!!}8+ 1"!38,"0.' !7!0'1!3!131",0!7!0,+g !1340,+'+ ,5' HZ`=A!+30!",05' !+!H1! ! ''+!M&.1@FF666A!*A+!3F,5' HZ`F6&3H'1H3&!H!}8H+ H1"!38H,"H0.' H!7!0'1!H 3!131H",0H!7!0,+gH !1340,+H'+H,5' HZ`F>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! [`[Axu!9H,03q1>'5!0H 'gg,>0'1H*.,5!0 !>,3,H0s>0sHg,*!0>,00!1H130,@1!,"1'3H3,H13+ 3!13 3,11!113&!.&81'g.'38+ !7!0,+g !1340,+'+.!+31.,13 HZ`A&0,+!1.'0'1[Y[Z?Zi,40+g!1'3! [`\A,0g &81',3&!0.8@,0g &81',3&!0.8!1.,+1!3, HZ`0'!#+%.!0`A"!0!&'g'3,+..0,&!1",0.!,.g! g'5'+%6'3& ,+% @.&81'g5'38+ !7!0'1!A[Y[Z?!1'3! [`]A0!!+&g%&>+'%&3>C,403>473,+> 41'+ @+%!*!+3,".,13H43!,5' HZ`'+.0'*080!A[Y[Y?*\Y[h ,40+g!1'3! [`^Ag'+%@&!,*.g!7.0,g!*,"' !+"8'+%1!0',41.3&,g,%8'+414g,1)!g!3g0!@+%'+%g'+'g0'1) 40'+%3&! .+ !*'+ !8,+ A414g,1)!g!3g'!+!+ 0![Y[Z?^]ZY[\_`A,40+g!1'3! [`hA+>+%> 'H @ ,+% HZ`8+ 0,*!@,*.0!&!+1'5!!5'!6," 31{!3,+0',410%+813!*1+ !,**!+ ,+,+!&'g'3,+g+1A',*! ''+!1[Y[Z?`MiN@`hh,40+g!1'3! [`_Ag !0 >01 >40+1@Z__7.!0'!+!1"0,*.,13 HZ`g'+''+3!008!+30!A[Y[Z?_hZihA,40+g!1'3! [`iA !g',>,gg'+1 >g+'@ ,+%H3!0* !g3&,+1!/4!+!1," HZ`A[Y[Y?\[]MZ_N@Z_[\,40+g!1'3! [``A!++'1>*'g>g!031>!+>43&!031,+>,,,+>!3gA@4g,0%+ *.'0*!+3'+g,6H0'1)'+ '5' 4g16'3&.,13H HZ`18+ 0,*!@.0,1.!5!>,**4+'38H1! 134 8A.!+[Y[Z?ZZM!Y]i\`ZN@,40+g \YYA*+>g4!*)!> y1&!0>!44!0@ ,+% @.,13H43!1!/4!g!," HZ`6'3&0 ',514g0",41A40 !03[Y[[?]\MZZN@ZZ^_HZZ_[,40+g!1'3! \YZA3,+!>!'> + 4++!&' >'7,+>0 '>&+)0H 0'>!3gA@'1)1,"*8,0 '1>.!0'0 '1>+ 0 ' 00&83&*'111,'3! 6'3& HZ`5'+,+,0H,H['+"!,+A3! [Y[Z?[iM[N@]ZYH][[,40+g!1'3! \Y[A!3!01!+ >,2g'+%> *>!."!g&!0>!&0!+ 3H>541>!3gA@4gH,0%+11!11*!+3'+*'+g8+,+H &,1.'3g'9! '+ '5' 4g1~!0H,H['+"!,+@&! *40%'38 !g3&34 8 .0,%0**!A40 !03 [Y[[?]\MZZN@ZZ[]HZZ\_,40+g!1'3! \Y\A1'@&! !03J+!!0~!0H,H[ +"!,+>!+31 5!+008," +0!1! 0 ',514g0'1)1A [Y[[?\[_MZ[N@ZZZ\,40+g!1'3! \Y]A'!>4>,6!>gHg8@ ,+%H3!0*0 ',514g0,43,*!1," HZ`A3! [Y[[?[iM\N@^i\H^`Y,40+g!1'3! \Y^A '+ 18>'g1,+>0,>g+0!6(4>4gg8> v.!9Hm+&!9>!3gA@&30!3&!0!,**!+ ,+1",00!340+'+% 3&g!3!16&,&5!!7.!0'!+! g,+%3!0* HZ`18*.3,*1=A++! [Y[Z?^\MZN@Z`\^HZ`]],40+g!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zhi,"ZiZ \YhA3!01,+ >*+3&+>40,0>!6')>&,6H>g0)!>!3gA@ ,+% HZ`@0'*!0",00 ',514g0 !g3& 0,"!11',+g1>,+!&g","3&!.' !1.,+1!!*A+0 ',g[Y[Z?\_MiN@Z[hYHZ[h[,40+g!1'3! \Y_A0 > +5!0+'99'>5')!>!+1*tg>'+&'>!g3,*!@ HZ`.+ !*'A&!0,g!,".&81'g+ 0!&'g'3,+ *! ''+!1.!'g'131>g'+''+C1.!01.!5!A++&81!&'g! [Y[Y?^hM]N@^Z^H^[],40+g \YiA0 > +5!0+'99'>5')!>!+1*tg>'+&'>!g3,*!>!3gA@ HZ`.+ !*'A&31&,4g &81'g+ !&'g'3,+! ''+!1.!'g'131 ,=g'+''+T1.!01.!5!A40&81!&'g! [Y[Y?^hM]N@,40+g!1'3! \Y`A'5+>0'%&3> 4%&!1>g5!03@1'+%,+ ',+1.!'#.!+30!.,03! ,43,*!*!140!1",0g,+%,5' A.!+ [Y[[?,[^_ \ZYAT,++,0>0!13,+>0)'+>),6!0>,11>!!>!3gA@&! Z`,0)1&'0!!&'g'3,+g!MZ`N@ ..g',++ .18&,*!30'+g81'1'+.,13 Z`18+ 0,*!,&,03A! '0,g[Y[Z?`]M\N@ZY[_HHZY\] \ZZA,00!"g)H>,0%>'g!5''43!H (4+%0 @!g"H1,0! '*.'0*!+31'+"4+,+'+%+ '1'g'38'+.,13H 18+ 0,*! ",gg,6'+%*'g HZ`'+"!,+A!&'g! [Y[Z? \Z[A& ,>!81>!g0!11'+!>!1>,r039>5+ !0)>!3gA@,+130435g' '38,"3&!,13H HZ` 4+,+g3341g!'+ 4g314(!316'3& HZ`A !g3&4g '"!43,*!1[Y[Z?Z`MZN@ \Z\A,0!+,H,00!1 >!+340Hg"0,@g' ,+,"3&!,13H HZ`"4+,+g133411g!'+3,!7'+H.+'1&A!&'g! g'+,**4+[Y[Z?]MZN@(0*YYYh` \Z]A&* >'*> + ,03,>!30!+), >'9>,33,0'>!3gA@,13H 0!!+3!03, 0!11!&'g'3,+!! 1'+ HZ`405'5,01@, !g,"0!A*!0'+,40+g,"! 'g4g'38[Y[Z?\_M\N@[hhHH[_Z \Z^A0)'+>5'1,+>00+3>,11> g.'+>'**1>!3gA@4g '1'.g'+08 HZ`!05'!3,+%!,13H HZ`8+ 0,*!'+3&!,**4+'38A0'*0!,**4+'38 !g3&[Y[Z?Z[ \ZhA!0 49,H4!00!9>13,0!1 >0">01&')0>0!0>&+% >!3gA@, !g1,"0!",0,1343! HZ` g'+'1A*&81! !&'g[Y[Z?ZYYMZ[N@ZZ\\HZZ\` \Z_A40!)>8+!0>0!8!0>8g,0>o03! >!0*,>!3gA@!,**!+ ,+1",03&!!,%+',+>'%+,1'1>+ +%!*!+3,"!+316'3&,13 HZ`,+ ',+MT ,+% TN@!g.&'34 8Ag!30,+',40+g[Y[Z?,40+g \ZiA HZ`0.' %4' !g'+!@*+%'+%3&!g,+%H3!0*!{!31," HZ`> %4' !g'+!OZiiPA4g'1&! @Zi!!*!0[Y[Y 134. 3! @ZZ,5!*!0[Y[ZM&.1@FF666A+'!A,0%A4)F%4' +!F+%Zii>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! \Z`Ag4>,98>40'gg,>0sH,g'+>&v+>4*04 @&3T1%,'+%,+",gg,6'+%43!,5' HZ`=g'+'g &03!0'11,".!+31'++,43H.!+30!&'g'3,+.0,%0*A!40,!&'g'3,+[Y[Z?]iM]N@]h`H]iY \[YA 1>41&",03&>'!0'+%>8g,0>8+!0> 41'+ >!3gA@!01'13!+318*.3,*1~!0,5' HZ`@/4g'35!134 8,"ZZ] ;;g,+%,5' TT.!+31+ 0~/4g'38.0'+'.g!1",01!05'!1A !g3&!05!1[Y[Y?[YMZN@ \[ZA+3&,1& >g,)>'*>(4>&&>&)40>!3gA@.' !1'%++ *.g!*!+3,+,",13H HZ`g'+'1A&!13 [Y[Z?ZhYM[N@h_ZHh__ \[[A!&'g'3,+Vgg'! !g3&0!,+1' !0,+1,13H HZ`A,40+g!1'3! \[\A+'>+),5')!)>*0'(>40'>,01>0)!>!3gA@'1)"3,01+ 1!5!0'38,""4+,+g'*.'0*!+3'+ g,+% @1'+%g!H!+3!0!7.!0'!+!'+0,A0,3! [Y[[?h\MZN@[_HH\^ \[]A'5+>0)'+>),6!0>0!!+6,, @,13 18+ 0,*!18*.3,*1>"4+,+g '1'g'38>+ g'+'g1!5!0'38 g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Zh`,"ZiZ .&!+,38.!1'+&,1.'3g'9! + +,+&,1.'3g'9! '+ '5' 4g1@0,111!,+g!5g4,+"0,*,**4+'38 0!&'g'3,+1!05'!A ! '0,g[Y[Z?`]M]N@Z]Z`HHZ][_ \[^A13+0!1>,&+ >450'+>!3,gg!+!0!>!03!+1 !,,0 &,43>,+%&H@ ,+% @ 3&,.&81',g,%8I!.' !*',g,%8+ .!+3+!! 1A[Y[Z? \[hA'5+> g.'+> ,gg'+%6,03& >+,,)> ')*+>g'~,+ @!5!g,.*!+3,"+'+3!%03! 0!&'g'3,+.3&68",0 '+ '5' 4g10!,5!0'+%"0,* HZ`'+3&!,**4+'38A!&'g! [Y[Y?^[MiN@(0*YYYi` \[_A,43,4>1'*),1>,0+,4>,%'39'1 >9,45!g!)'1@ ,+% HZ`4g*,+08!/4!g!+ +%!*!+3 ,+1' !0,+1A!01! [Y[Z?ZZM`N@i\i \[iA11'+)>5+ !!+H3!5!+1 @ + 0!')'+%!0%,3&!0.'!'( HZ`g'r+3!+'+ !0!5g' !"1!A30!&3@0%,3&!0.'! ! !0g+ ?[Y[ZM&.1@FF'+",A!0%,3&!0.'!A+gF#g!F ,6+g, F !"4g3Fh^YY]YZh`_[h\_`Z`Z\^YYF [hHYZH[Zj[YHj[Y + 0!')'+%j[Y!0%,3&!0.'!j[Y'(j[Y HZ`j[Y'+j[Y !j[Y&!013!g"1!j[YHj[Y5!01'!j[Y(+40'j[Y[Y[ZA. "> !11! 4%413[Y[[NA!1'3! \[`A," >,13,H+41,>,, >,03!1>,+3,0,5'&>03&8>!3gA@,13H43! HZ`8+ 0,*!!%5!g8

*.31&81'g4+,+>,%+'5!4+,+> !g3&H!g3! 4g'38," '"!>+ 0'.,+A*&81! !&'g [Y[[?ZYZMZN@]iH^[ \\YA!+> '+%> 4' > !!>'gg >!,.'9>!3gA@%4!+ ,%+'5!'*.'0*!+3'+,13H HZ`8+ 0,*!@ 1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A0'+!&5 **4+[Y[[?ZYZ`\HZ\^ \\ZA ,11'+> ,11'+>4+ !01> '+>g3,+ >'%+%0>!3gA@0!5g!+!," ,+% 18*.3,*1'+ +%g !1&@0,1.!5! +!.,+,&,0334 8," HZ`1405'5,01Ag, !g3&[Y[Z? \\[A,%!01H0,6+>+%>),0,>0,9,61)8>5+1> ,.6,, >!3gA@43,*!1*,+%!+31!"!00! 3, 43.!+3!&'g'3,+g'+'1~!0 HZ` '%+,1'1H+'3! 33!1>+408[Y[YH0&[Y[ZA,0,03g)g8!. [Y[Z?_YM[_N@ \\\A'+%13,+!>8g,0>T,++!gg>3&!03,+ >g+!>&!6H0&*@'+ '+%3&!T0'%&3T@/4g'35!134 8,"3&! !7.!0'!+!1,".!,.g!6'3&g,+%H A.!+[Y[Y?]M^N@ \\]A4..,03",00!&'g'3,+@1!g"H*+%!*!+3~!0 HZ`H0!g3! 'gg+!11>[+ ! A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+?[Y[Z M&.1@FF666A6&,A'+3F.4g',+1F*F'3!*F14..,03H",0H0!&'g'3,+H1!g"H*+%!*!+3H~!0H,5' HZ`H0!g3! H'gg+!11>!11! 4%413 [Y[[NA!1'3! \\^AT0'!+ >0!8>!6'gg>G3!73/4,3!0'%&30'!+>,0%+>,13!gg,>!3gA@+'+3!%03! *4g '1'.g'+08 *, !g," HZ`0!,5!080!A 0'1&,40+g,"! 'g'!+!MZ`_ZHN[Y[Y?Z`YM[N@]hZH]hi \\hA&!g!&+>g%!,>0,6+@ ! !01&'.3&0,4%&0'1'1@#%&+%3&!"%4!.+ !*''+&!g3&0! 40'+% HZ`A ! !0[Y[Z?^M[N@ZYiHZZ[ \\_A 1>41&",03&>'!0'+%>8g,0>8+!0> 41'+ >!3gA@!5!g,.'+%1!05'!1",0g,+%,5' @g!11,+1"0,*134 8," 6,4+ ! &!g!01Ag'+! [Y[Y? \\iA4++ >&!+%@, '#,+13,3&! !g'5!08," "!H3,H"!%!+!0g.0!,+14g3,+1 40'+%3&! HZ` .+ !*''++%g+ AZYYY!1!0&[Y[Z?ZY[hZ \\`A&*! > +*>!gg'>&* >&g'g>"0@{!5!+!11,"!0,'!7!0'1!30'+'+%.0,%0*,+0 ',H0!1.'03,08 #3+!11+ /4g'38,"g'"!'+.!+310!,5!0! "0,* HZ`A40&81',3&!0[Y[Z?ZHh \]YA,+g +1343!",0 !g3&+ 0!7!gg!+!@8g%'+!.&g,*8!g'1M,0+!.&g,.3&8NF&0,+'%4!8+ 0,*!@ '%+,1'1+ *+%!*!+3A 4' !g'+![Y[Z?!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_Y,"ZiZ \]ZA3411*+>'gg'*1>+,6>5'+>,>3&>!3gA@&03!0'9,+,",13HH!7!0,+gg'1!'+!+31'3& 8g%'+!.&g,*8!g'1F&0,+'%4!8+ 0,*!A0,+3!40,g[Y[Y?ZZ \][A!+30!1",0'1!1!,+30,g+ 0!5!+,+@,13H ,+ ',+1@ +",0*,+",0 !g3&0!0,5' !01A[Y[Z? \]\A&4 >g!+' >05!03>,+3,8@!,+1304+%.,13H!7!0,+g*g'1!'+*8g%'!+!.&g,*8!g'1F&0,+'"%4! 18+ 0,*!@.!+3H!+3!0! >0,11H1!,+g1405!8A ,+![YZi?Z\MhN@!YZ`_iZZ \]]A0,6+>T0'!+@,+!.34g'1'+% ,+% 1+!.'1, '&!g3&,+ ',+Ag, !g3&[Y[Z?hM`N@!YY_YY] \]^AT0'!+>0,6+>!0%'+>0g+ 1,+>!0 >5!08 >!3gA@ ,+% + !.'1, ' '1'g'38@ 5+'+%3&! ,+!.34g'1,+>*!140!*!+3+ )+,6g! %!,"!.'1, ' '1'g'38*,+%.!,.g!g'5'+%6'3& ,+% HH.0,3,,g",0*'7! H *!3&, 1134 8A.!+[Y[[?Z[M\N@!YhYi[h \]hA3!*+ >!13! >,+'gg @8g%'!+!.&g,*8!g'1F&0,+'"%4!18+ 0,*!@!11!+g1," '%+,1'1+ *+%!*!+3A g1!5'!0[Y[Z?`hMZZN@[ihZH[i_i \]_A5!+.,03>3!5!+1>0,+'>+!11>+!gg@'%+,1408,"18*.3,*1&03!0'1'+%&0,+'"%4! 18+ 0,*!A'1'g!&'g[YZZ?\\MZ`H[YN@Z_hiHZ__^ \]iA,3g!0> ,g39*+>4 4+>1,+ @0'!"4!1,++'0!3,11!11,13H7!0,+gg'1!A'%+,11[YZi?iM\N@hh \]`A,+g +1343!,"!40,g,%'g'1,0 !01+ 30,)!@ ,**,+3g!*!+31MN0,4.,13H7!0,+gg'1! 4%0,4.4**08H8g%'+!.&g,*8!g'1F&0,+'%4!8+ 0,*!A,40+g!1'3! \^YA5!+.,03>3!5!+1>3!5!+1>+!gg>+!11@ !11,+1"0,*8g%'+!.&g,*8!g'1F&0,+'%4!8+ 0,*! ",0 ,+% @,13!7!0,+g8*.3,*7!0,+'1++,0*g!1.,+1!3,7!0'1!F5'38A03&,..,031&81&!0[Y[[? \^ZA1,+ > ,g39*+>4++/4'13>,3g!0@&! !5!g,.*!+3,"+'+1304*!+33,11!11.,13H!7!0,+g*g'1!'+.!+31 6'3&*8g%'!+!.&g,*8!g'1+ &0,+'"%4!18+ 0,*!A !g3&18&,g[YZi?[hM[N@[\iH[]i \^[AT,++,0>0!13,+>0)'+>),6!0>,11>!!>!3gA@&! Z`,0)1&'0!!&'g'3,+g!MZ`N@ ..g',++ .18&,*!30'+g81'1'+.,13 Z`18+ 0,*!,&,03A! '0,g[Y[Z?`]M\N@ZY[_HZY\] \^\A0+'1> 00'1>,g!*+@!&'g'3,+",0g'!+316'3&,13 HZ`,+ ',+M ,+% N@4' +!",0+ '+ !&'g'3,++ 7!0'1!0,"!11',+g1A!01',+ZA4%413[Y[ZA!1'3! \^]A 4*.&0!81 >'g8 >4 '!01)8>,.!g+ @ ,+%,5' + 3&!0,g!,".&81'g5'38@/4g'35!134 8A.!+[Y[Y? \^^A'4 !!+>40 1+'>T 0> 1!>, !0')>,>!3gA@&03!0'11+ '*.3," ,+%,5' @'+ '+%1"0,* +,+g'+!1405!8A ,+![Y[[?Z_M\N@!Y[h]\\Z \^hA5'1 >11">,0)!gg >!' > ,6>!G3!73/4,3!0'%&3!*>!3gA@&03!0'9'+% ,+% '++ +3!0+,+g ,&,03@_,+3&1,"8*.3,*1+ &!'0 *.3Ag'+'g! ''+![Y[Z?\iZYZYZ`A!1'3! \^_A,1>5+4.!+ >!'03!>+46!+!0%&>,,0)!+1>!!41>!3gA@5'38'+%!g"H+%!*!+3'+&0,+' %4!8+ 0,*!@+ ,*'9! ,+30,gg! 0'gA&!*!0'+,40+g,"4.,+g&!0.8 [YZ^?h`M^N@h`Y^[`YY[Y.ZHHh`Y^[`YY[Y.ZZ \^iA,8g,gg!%!,"4.,+g&!0.'131@ ,63,,+1!05!8,40!+!0%8AM&.1@FF666A0,3A,A4)F,+1!05'+%H!+!0%8>!11! 4%413[Y[[NA!1'3! \^`A,8g,gg!%!,"4.,+g&!0.'131@/4')%4' !",0,4.,+g3&!0.'131@4.,+g3&!0.8+ 4g316'3& ,+% ,5' M,13 HZ`8+ 0,*!F,+ ',+NA[Y[ZM&.1@FF666A0,3A,A4)F.,13H,5' H18+ 0,*!Hg,+%H,5' X0,3H0!1,40!1>!11! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_Z,"ZiZ 4%413[Y[[NA!1'3! \hYA5!+.,03>3!5!+1>+!11@ !11,+1"0,*8g%'+!.&g,*8!g'1F&0,+'%4!8+ 0,*!",0 ,+% 03]@ !033!,+'3,0'+%3,+%!,13!7!0,+g8*.3,*7!0,+A[Y[[?!1'3! \hZA5!+.,03>3!5!+1>+!11@ !11,+1"0,*8g%'+!.&g,*8!g'1F&0,+'%4!8+ 0,*!",0 ,+% 03\@;;+!0%8813!*'013' TT",0!,.g!6'3&,13!7!0,+g8*.3,*7!0,+A[Y[[?!1'3! \h[Aq08>,408 >,'0'!0@ 4*'g'38+ !.3+!@,0)'+%'3&'+40 '*'316'3& ,+% + 8g%' +!.&g,*8!g'1F&0,+'%4!8+ 0,*!A03&,..,031&81[Y[Z?^ZM^N@Z`_H[YY \h\A '>+%>&+%>&+%> 8,+> '>!3gA@8*.3,*,*'+,+111,'3! 6'3&,43,*!+ 3&!0.!4!{!31'+ ,&,03,"1!16'3&A*&'+! [YYh?\]MYhN@`\_H`]_,40+g!1'3! \h]A0'! *+>g3!0 > '+ '8!&>!+ !g1,+>&!*!05+'>+ !g,'*@ 4*+,0,+5'041'+"!,+1'+ 10!g@ .' !*',g,%8>g'+'g18*.3,*1+ 14**!01!1,+g'38,"&,5H&)4ZA'041!1[YZi?ZYMZYN@^Z^,40+g!1'3! \h^A -+%! > !0*+1!+H >3,0%0 @!5!03&0'1~!0 HZ`A1!!.[Y[Z?Z]M\N@![]Z\_^,40+g!1'3! \hhA ,,+%>*'+>+> !!@'0g03&0g%'+!6*+'"!13,+," HZ`'+"!,+=,&,03134 8," HZ`H11,'3! *414g,1)!g!3g18*.3,*1A +3 +"!3'1[Y[Z?ZY]\h\H\h`,40+g!1'3! \h_A+,>'1&'*,3,>&'*1)'>&' >40'>!1&.+ !>!3gA@!5!03&0'1~!0 HZ`'+"!,+A .!+[Y[Y?h!YYZ\^YA,40+g!1'3! \hiA,)4 >,)4+%>14*,3,>4%'8*@+%',3!+1'+H,+5!0+%!+98*![>H,H[0!!.3,0>'14.0!%4g3! 8 '+3!0g!4)'+Hh5'\1'%+g'+%'+0&!4*3,' 18+,5'4*A&!4*3,g[Y[Y?,40+g!1'3! \h`A& >*+> 0&'*>gH!&1&>,411!"@,13H HZ`03&0'1@'1'3&8.!0'+$**,+,043,'**4+'38=A 4083,)'+!!36[Y[Z?\[M]N@i\Hii,40+g!1'3! \_YA1.0,,A>0*A>',5!ggA>,0'A> 0'+, @,13H HZ`03&0'1@1!0!.,03+ g'3!0340!0!5'!6Ag'+ &!4*3,g[Y[Z?]YMiN@\\^_H\\h[,40+g!1'3! \_ZA!0)1!+>5+ !0,4 !@!1.,+1!3,@B,00!1.,+ !+!,+B+1!3,"0&!4*3,' 03&0'1~!0 HZ`@,'+' !+! ,0,++!3! =CC8,,+%3!3gA++&!4*'1[Y[Z?,40+g!1'3! \_[A'*4)&*! ,5>01),5>34'H!0'+'@03&0'1~!0H,H['+"!,+A +!3&!4*3,g[Y[Z?\M^N@!\[]H!\[^ ,40+g!1'3! \_\A(#>(!'>,gg!*'+>,)&,1+@&!.,3!+g1'*'g0'!1," HZ`+ 43,'**4+! '1!1!.3&,%!+!1'1+ 3&!0.!4,.,+1@+!6'+1'%&31..0,&Ag'+&!4*3,g[Y[Y?\`MZZN@\[[\H\[\^,40+g!1'3! \_]A0'1'>,00!gg'>'+&'>410,@'0g03&0'1+ HZ`A +!3&!4*3,g[Y[Y?[MZZN@!h^^H!h^_,40+g!1'3! \_^Ag&,8'++,.,4g,1>%'0>g!7,.,4g,1 >&(>&!,.&'g,.,4g,4>,3+' ,4>!3gA@43,+, '!10!g3! 3, 1813!*'43,'**4+!0&!4* '1!1!1'+1!5!0!g8'gg.!+316'3& HZ`A++&!4*'1[Y[Y?_`MZ[N@ZhhZHZhh\,40+g !1'3! \_hA4! 0,%,>50>&.>3!g@!5!03&0'1,13HH,H[A40!41[Y[Z?Z\M`N@!ZiZ\`A,40+g!1'3! \__A&+%> 4+%>'+%@4' !g'+!1",03&! '%+,1'1+ 30!3*!+3,",13!,03&0'1'+&'+M[YZ`! ',+NA++0+1g! [Y[Y?iMZ`N@ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_[,"ZiZ \_iA4%g'!1!>,g{@&!g4!,",**4+',+> 4,+>+ !g"H+%!*!+3'+0,5' '+%4' !g'+!H1! 0!@ !11,+1 !0+! "0,*414g,1)!g!3g!g!0!&'g'3,+40'+%3&! HZ`0'1'1A [Y[Z?ZhMZN@ZhYHZh\,40+g!1'3! \_`A,391&!>,&+1!+ @&,03H3!0*g,6H ,1!,0,13!0,' 151.g!,+ +,+13!0,' g+'+$**3,08 04%1'+ 0&!4*3,' 03&0'1A,&0+!31!813!5Z``i?M[N@YYYZi`A,40+g!1'3! \iYA5+g1!*>+ &'>'7,+>48,3>0'1>,,0!@!g5!!+!#3H0'1),*.0'+% 'g,"!+3,,3&!030 ',+g +,+H13!0,' g+H'+$**3,08 04%1+ 8g,,78%!+1!H['+&''3,01'+.!+316'3&,13!,03&0'1,00&!4*3,' 03&0'1@+!36,0) *!3H+g81'1A03&0'1!1&!0[YZ^?Z_MZN@,40+g \iZA'*40>,+ ,>&3> 6*,3,>3@5' !+!H1! g'+'g.0!%4' !g'+!",0 4g3ggT1 '1!1!A, &!4*3,g [YZi?[iM^N@_\hH_^_4*! ,40+g \i[A 4 H>%H>,+!1H> !!H>'4 H> 4'H@0+ ,*'1! ,+30,gg! 30'g,"3&!!{!5!+!11,"+!7!0'1! 30'+'+%.0,%0*'+.!+310!,5!0'+%"0,*1!5!0!43!0!1.'03,0818+ 0,*!A413&81',3&!0[YY^?^ZM]N@[Z\H[Z`,40+g!1'3! \i\A03!g1>4&g>&0'13!+1!+> %!+>++!1)',g H*1-!>%#+04 >!3gA@/4!7!0'1!",03&!30!3*!+3," )+!!+ &'.,13!,03&0'1A,&0+!31!813!5[YZh?M\N@YY^^[\A,40+g!1'3! \i]A 40g!8>')1,+> gg!>0+3> 40' >g1&>!3gA@7!0'1!'+3!05!+,+1+ .!+3!g'!"1",0.!,.g!6'3&&'.> )+!!,0&'.+ )+!!,13!,03&0'1@*'7! *!3&, 10!5'!6A,&0+!31!813!5[YZi?M]N@YZYi][A,40+g!1'3! \i^A!%+47>5!0%+!>g99,>,g!+>++,4>,430,+ >!3gA@7!0'1!0,%0**!",0+)8g,1'+%1.,+ 8g'1A,&0+! 31!81!5[YZ`?ZYMZYN@YZZ\[ZA \ihA 4+ >!'g!>&0'13!+1!+>,13,)>,6+!8>03!g1>!3gA@0+ ,*'9! ,+30,gg! 30'g,"/4+ g+ H1! !7!0'1!'+.!+316'3&)+!!,13!,03&0'1A3!0*!+!0!,g[YYi?]YM[N@Z\_HZ]],40+g \i_A,%'+ >',6H'!g1!+>!+1!+>,gg!0 >0'*, 3H,gg!0 >g' g @&!!{!31,".&81'g30'+'+%.0,%0*,+ .!+316'3&,13!,03&0'1,"3&!)+!!A0&&81! !&'gZ``i?_`MZZN@Z][ZHZ][_,40+g \iiA'1,+g85'gg!'+3&!A!1'3! \i`A9g!5g'A>9 !+A> gA>)),g4A@,*.0'1,+,"3&!'3H3,H3+ !136'3&h*'+6g)3!13'+.!+316'3&&0,+' ,13045!.4g*,+08 '1!1!A!1.'0! [YYh?ZYZM[N@[ihH[`\,40+g!1'3! \`YA+'+'>0'1"4gg'>T+ 0'>0!%,0'+'>&!04'+,>*.,%+>!3gA@'+'*4*g'+'gg8 *.,03+3'{!0!+!'+\YH1 '3H3,H3+ !13~!04g*,+08!&'g'3,+'+4(!31'3&A!1.'00![YZ`?h]MZYN@Z[hZHZ[h`,40+g!1'3! \`ZA!31&03>!9!)>+%!0 >!8!0>'1'>&++,+ >!3gA@!1''g'38,"+43.!+30'+'+%0,%0*~!0 HZ`A

[Y[Z?ZiMiN@\`_i,40+g!1'3! \`[A'g1,+>,+!1@,*.0'1,+,"3&!5'14g+g,%4!1g!+ *, '#! ,0%1g!",03&!*!140!*!+3," 81.+,! 40'+%!7!0'1!Ag'+'Z`i`?_hM\N@[__H[i[,40+g!1'3! \`\A+9!>T,++!gg>4'g",8g!>01&gg>&603913!'+>!!)>!3gA@4g '*!+1',+g81.+!0,#g!@+ '+1304*!+3",0g'+'g+ g,03,080!1!0&A40!1.'0[YZ^?]^MhN@ZhiZHZh`Z,40+g!1'3! \`]A3!+3,+A@&!0!3&g!11+!111g!A4.! [YYi?^iM\N@[[hH[[_,40+g!1'3! \`^A,0%@18&,.&81'g1!1,".!0!'5! !7!0,+A! '.,0317!0Z`i[?Z]M^N@\__H\iZ,40+g!1'3! \`hA0,,) >9>,6!gg>,4+%> '1,+@ ,+%,5' J*!&+'1*1>0'1)"3,01>+ *+%!*!+3A[Y[Z?\_]+Zh]i ,40+g!1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_\,"ZiZ \`_A.3&'1>,,3&>,{3> 4013>8+>&'+>!3gA@&!0!3&'+%>&'+)'+%>4+,+'+%g'+'g*, !g@.0,.,1g3, "'g'33!!5' !+!H1! 0!3&g!11+!11*+%!*!+3'+&0,+'0!1.'03,08 '1!1!A0'*0!!1.! [YZ_?[_MZN@,40+g !1'3! \`iA+%>&4> 4'> *H> '+> 4*!03@&81'g! ''+!+ !&'g'3,++ 4g*,+08!&'g'3,+",0 HZ`A*&81! !&'g[Y[Y?``M`N@_h`H__],40+g!1'3! \``A8+!1>!0g'1>&.g'+>0 '+!0>'+%&@0g8!7.!0'!+!1,"0!&'g'3,+",0'+ '5' 4g1.,13H 3,'*.0,5! "%4!>0!3&g!11+!11!7!0'1!.'38+ ,%+',+I,&,03134 8A&0,+!1.'0'1[Y[Z?Zi4*! !1'3! ]YYA '>'>&+> '4>'+>+%>!3gA@3!g!0!&'g'3,+.0,%0**!'+.,13H '1&0%! HZ`.!+31MN@ 0+ ,*'1! ,+30,gg! 30'gA&,07[Y[[?__M_N@h`_H_Yh,40+g!1'3! ]YZA,..>,')>g,)>+%!0>!30,5'>,++)>!3gA@43.!+34g*,+08!&'g'3,+'+!+316'3& ,+% *.0,5!17!0'1!.'38>4+,+g3341>81.+!>%4!>+ 4g'38," '"!A!1.'0,+ZYZMhN@^`\HhYZ,40+g !1'3! ]Y[A00>g50',>!09,> ,>4%g'!g*'>,0'g!>!3gA@{!31,"!7!0'1!0!&'g'3,+'+.!+316'3&g,+% ,0,+5'041 '1!1![YZ`A400!50 ',g[Y[[?[`M_N@![^iH![hY4*! ,40+g ]Y\A043,+> !!>!0 g!8 >"!038>0 !+Hg,1!>'08@&81',3&!0.80!3&'+%0!30'+'+%",013&*@0+ ,*'1! ,+30,gg! 30'gA +!3!1.'0! hMZN@Z`H[i ]Y]Aq+ !9>g+9mH0+!9> 4.!0 '>130 > 3,00!>,+9mg!9H'*q+!9>!3gA@&,03H3!0*+!40,.18&'30',43,*!1 + /4g'38,"g'"!'+ HZ`1405'5,01A +3!0+! [Y[Z?[`YM\N@h[ZHh\Z ]Y^A'1),6')>,&+1!+>g!0>'!g1!+>4+g+>4+%8@,%+'5!'*.'0*!+31",40*,+3&1~!0 HZ`&,1.'3g '1&0%!@!0+>1!5!0'38+ 11,',+6'3&'gg+!1150'g!1A40!40,.18&,.&0*,g[Y[Z?]h\`H]i ]YhA0'5!gg' >g*!0>g+ 0' >4!)&3>!%&'>00,gg@&+%!1'+,%+'5!"4+,+'+%~!0 HZ`@1813!* 0!5'!6+ *!3H+g81'1Ag9&!'*!01!*!+3[Y[[? ]Y_A +%3,+H0,13>0, 1)8@.!!&Hg+%4%!.3&,g,%8..0,&!13,+!40,0!&'g'3,+'+43!0! 40'+% HZ`@ .'3g'9'+%,++!40,.g1'38AV[Y[[?Z]M[N@[Z_H[[h ]YiA*+>110>4++'g'{!>'g'..'+'>0'{+ >g"0,Hg*%0,@! '4*H3!0*!{!31,"H,H['+"!,+ ,+*4g.g!5'3g,0%+1>!7!0'1!.'38>,%+',+>/4g'38,"g'"!+ *!+3g&!g3&>.,13H&,1.'3g '1&0%!Ag'+'g! ''+! [Y[Z?\ZZYYhi\ ]Y`Ag*!0'>!(4 ,>,3,>!41>04.'+1)'@,%+'5!.0,#g!",gg,6'+% HZ`'+"!,+@g'+'g.0! '3,01g! '+%3, +!40,.18&,g,%'g'*.'0*!+3A0'+!&5 **4+[Y[Y?`ZYYZh\ ]ZYA '4H >&!+>+%H >+% H>'+% >+%@+!H8!030(!3,08,",%+'5!&+%!1'+,g !01405'5,01," HZ`'+4&+>&'+@g,+%'34 '+g,&,03134 8A!40,g[Y[[?_`M^N@^Y`H^Z_ ]ZZA*'+'>!9*,415'>&'05+' @&!!{!5!+!11,",%+'5!H*,3,030'+'+%,+0!,+1304+%,%+'5!&!g3& ,*.,+!+31'+,g !0*g! 4g31>0!,5!0! "0,*3&! HZ`A!40,g'[Y[[?]\M[N@Z\`^HZ]Y\ ]Z[A81'/4! >z,(!)>&!4+%H>4gg!+>%!03>5+1@11!11*!+3,"+!40,,%+'5!"4+,+1>,g",+>313!> *!+3g>+ .18&,1,'g&!g3&'+ HZ`'+ 4g31@!,**!+ ,+1",0&0*,+'9,+,"0!1!0&+ '*.g',+1",0g'+'g .0!A +3!40,.18&,g,[Y[[?[iMhN@h][HhhY ]Z\A03!gg'>!0099,g'>!1+!gg' >+%g>,*+!gg,>0 ,+!@!40,.18&,g,%'g+ +!40,.&81',g,%'g,00!g3!1 ,""%4!'+.,13H43!.!+316'3&+!40,g,%'g*+'"!13,+1," HZ`@ +1'%&31'+3,&gg!+%'+%18*.3,*A!40,g' [Y[Z?][YZZ_[_Z g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_],"ZiZ ]Z]A!0+m+ !9H13u! > 4>!0%&38>,+%> !!H >,, @'g 0!1.'03,08H,H['+"!,++41!*4gH g'+!%!!gg4g0 810!%4g,++ *8!g'+g,11'+3&!0'+A',7'5[Y[[? ]Z^A5+1>4g!8 > 00'1,+>&'),30>'+%.40'>!0!+,@&81'g>,%+'5!>+ *!+3g&!g3&'*.31," HZ`~!0&,1.'3g'1,+M H N@*4g!+30!>.0,1.!5!,&,03134 8A +!3!1.'0! [Y[Z?`MZZN@Z[_^HZ[i_ ]ZhA0&*>g0)>0+> '*>98*+1)'>8g,0@!01'13!+3+!40,g,%'18*.3,*1+ ,%+'5! 81"4+,+'++,+H &,1.'3g'9! ,5' HZ`Dg,+%&4g!01EA++g'+0+1g!40,g[Y[Z?iM^N@ZY_\HZYi^ ]Z_A0'1&++>'gg!0>!'3!0>,++!0H)1,+@!40,,%+'5!.0,#g!1'+.!+316'3&.!01'1+%,%+'5!18*.3,*1 11,'3! 6'3& HZ`A0&g'+!40,.18&,g[Y[[?\_M]N@_[`H_\_ ]ZiA&'3!1' !>11,>'+'>,03!0> ,g)!0>g 0,+@43,*!1'+.,13H43!1!/4!g!," HZ`MN3h *,+3&1.,13H'+"!,+03Z@,%+'5!"4+,+'+%Ag'+!40,.18&,g[Y[[?\hM]N@iYhHi[i ]Z`A'!0,+!>,g '+>+'>,1!+4*>!3&!> +%!+&+@5' !+!H1! ,%+'5!0!&'g'3,+@1813!* 0!5'!6,"3&!g'3!0340!"0,*[YY`3&0,4%&[YZ]A0&&81! !&'g[YZ`?ZYYMiN@Z^Z^HZ^\\ ][YA 1'0>,%%!0 >,03&'+%3,+> '+,g+@,%+'5!0!&'g'3,+",0*!*,08 !#'31~!0130,)!A,&0+!31!81 !5[YZh?M`N@ ][ZA ,!31&!0>,!0>,+%> 1'0@,%+'5!0!&'g'3,+",0!+,+ !#'31",gg,6'+%130,)!A,&0+!31!81 !5[YZ`?MZZN@ ][[A!13> 4%&!1 >13!01,+>&,*1>! ,0>,+,g'@ +3!05!+,+",0&'g 0!+6'3&6,0 H#+ '+% '}4g!1@ .0gg!g%0,4.0+ ,*'1! ,+30,g30'gA +3.!!& +%3&,g[YZi?[YM_N@_YiH_Z` ][\A !!>*38>4 1,+>04!1 g!>!'+&0 3> '+@g'+'g.0!%4' !g'+!1",00!&'g'3,+'+304*0'+ '+(408@0'g..0'1gA0'+ +3[YZ`?\\MZYN@Z[h\HZ[_Z ][]A&0H4&1>0380>,&>3!1>g0! @,%+'5!30'+'+%",0.!,.g!6'3&*'g 3,*, !03! !*!+A,&0+! 31!81!5[YZ`?M\N@ ][^Ag,,3&4'1>4g !0>!!0!!)>,+'(+!+!g3>'11!0H!'g8>!3@0!%'5!0H*! '3! !7!0'1!1",0'*.0,5'+% ,43,*!1~!0130,)!A,&0+!31!81!5[YZh?MZ[N@ ][hA,6+1!+ >8!0 >,+!1>4++!>,,+!8>{+!8>!3gA@!01'13!+3"%4!",gg,6'+%H,H['+"!,+'1 ,**,++ '+ !.!+ !+3,"1!5!0'38,"'+'g'+"!,+Ag,,+![Y[Y?Z^MZZN@!Y[]Y_i] ][_A + 0!')'+%!0%,3&!0.'!'( HZ`g'!+3!+'+ !&!013!g"1!A[Y[Z? ][iA+ *++>!11'!0> 8>gg>+ !!46!+>&0g!>!3gA@ ,+%H3!0*&!g3&H0!g3! /4g'38,"g'"!'++,+H &,1.'3g'1! HZ`1!16'3&,+#0*! H,H['+"!,+'++%g+ @ ,+%'34 '+g+g81'1+ 0,11H1!,+g,*.0'1,+ 6'3&,+30,g1Ag'+ +"!3'1[Y[[?4*! ,40+g ][`A'&'!g1!+ >!0'!1>+ !) @18&,*!30'/4g'!1,"0'!"1!g"H03! "%4!*!140!@&!%4!11!11*!+3 g!A18&,1,*!1[YY\?^]M]N@\]^H\^[ ]\YA4> 'H>,> !'+!*++>'gg>!gg@!140!*!+3,""%4!'++!0>130,)!>+ 41'+%3&!"4+,+g 11!11*!+3,"&0,+''gg+!113&!0.8J"%4!M HN1g!A18&,1,*!1[YZ\?_]MZN@h]Hhi ]\ZA04.. > ,>4'0H1&>3!'+!0%@&!"%4!1!5!0'381g!@..g',+3,.!+316'3&*4g.g!1g!0,1'1+ 1813!*'g4.41!083&!*3,141A0&!40,gZ`i`?]hMZYN@ZZ[ZHZZ[\ g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_^,"ZiZ ]\[A @ '5'+%6'3&,5' Z`I!,+ 0!5'!6A[Y[Z?[Y[[,40+g!1'3! ]\\A&,*1>g 6'+>!& >'11!>, !+ >049>!3gA@&81',3&!0.8*+%!*!+3",0 HZ`'+3&!43!&,1.'3g 1!+%+ !8,+ @+4. 3!3,g'+'g.0!0!,**!+ ,+1A&81',3&!0[Y[[?hiMZN@iH[^ ]\]A 04+ >040!0%> %0 H!+1!+>0'!@7!0'1!3&!0.8",0&0,+'"%4!18+ 0,*!A,&0+!31!81!5 [YZ`?MZYN@ ]\^A0*.>80,+H+'!g@7!0'1!",03&!*+%!*!+3,"+!0H0!g3! "%4!'+ 4g31A,&0+!31!81!5[YZ[?MZZN@ ]\hA 4g*!>"0'>&,*1>!0!0>&'3!>+ !0 '+ !+>!3gA@%4!'+3!05!+,+1'+g,+%3!0*>.&81'g&!g3& ,+ ',+1@1,.'+%0!5'!6,"1813!*0!5'!61Ag,,+![YZi?Z\MZYN@!Y[Y\\h_ ]\_A!' >' ,43>,*9>!gg8>,+!1@!+!#31,436!'%&3&!0'1)1@,+1!+141133!*!+3,+3&!0'1)1,".&81'g5'38 ",0.!,.g!g'5'+%6'3&g,+%H3!0*,+ ',+1A0.,031! [Y[[?^hMiN@][_H]\i ]\iA'*>4>,0!>!64039> 0'5'p0!> !1 @%4!1!g"H*+%!*!+3g! 8,4.,+g3&!0.'131+ F,0 .&81',3&!0.'131",0&0,+',+ ',+1@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A&0,+' gg+[Y[Z? ]\`A00%&!0>5+'>++1>gg',>&,*1>,+g >!3gA@.'g,30+ ,*'1! ,+30,gg! 30'g,"+!+!0%8 *+%!*!+3.0,%0**!",0 4g31,+*'+3!++!&!*, 'g81'1@3&!"%4!H 134 8A,.!+[Y[[?Z[M[N@!Y^Z]_^ ]]YA *!! >g34g+>86+3>' > 4>,, >!3gA@43,*!1," HZ`0!,5!08.0,%0*",0.!+31 &,1.'3g'9! 6'3&H,H['+"!,+'+!6,0)'38@.0,1.!5!,&,03134 8AV[Y[Z?Z\MhN@hY`HhZ_ ]]ZA 8 !+> '*&>&4g!0>!0)g>&609g>)>!3gA@{!5!+!11,"3&0!!H6!!)'+.!+3.4g*,+08 0!&'g'3,+.0,%0*",0.!+31~!0 HZ`@.0,1.!5!,1!05,+g134 8A +3+5'0,+!14g' !g3& [Y[Z?ZiMZ_N@`YYZ ]][A+'1g,>41&'gg,>*0,1'+,>034'>.>3!0>!3gA@0!!7'1+%0 ',0!1.'03,08,*,0' '38 ,!1 +,3.0!g4 !3&!14!11,"*4g '1'.g'+080!&'g'3,+'+.,13H HZ`.!+31A!1.! [Y[Z?Zi]ZYh]_Y ]]\A443>ygg!0>g !+)*.>11*++H&4'g6!05!>0*1!>!!0g'+%1>!3gA@0+ ,*'1! ,+30,gg! 30'g3!1+%3&! !}8,"'3~!0 >,%+'5!!&5',40g3&!0.830%!+%1!5!0!.,13H'+"!,41"%4!",gg,6'+% HZ`M!!0N@ 134 8.0,3,,gA0'g1[Y[Z?[[MZN@ZHZ^ ]]]A5'1 >11">,0)!gg >!' > ,6>!T!*>!3gA@&03!0'9'+%g,+% '++'+3!0+,+g,&,03@_*,+3&1," 18*.3,*1+ 3&!'0'*.3Ag'+'g! ''+![Y[Z?\iZYZYZ` ]]^A ,)1>0,6+@0'gg8..0'1! ..!0@ +.!,.g!0!.,0+% 81.+,!",gg,6'+% HZ`&,1.'3g'1,+> ',+g 3!g!0!&'g'3,+'1*,0!!{!5!3'*.0,5'+%!7!0'1!.'38>*41g!130!+%3&+ 3&!.&81'g,*.,+!+3,"/4g'38,"g'"!3&+ ! 4,+g,+!O,**!+308PA&81',3&!0[Y[Z?hiMZN@_Y,40+g ]]hA*&'+3!05!+,+%4' !",0*!+3g>+!40,g,%'g+ 1413+!41! '1,0 !01'++,+H1.!'g'9! &!g3&1!+%1@*!+3g&!g3& .,+0,%0**!M*&NA!+!5@,0g !g3&0%+'9,+[YZh? ]]_A99>+0 '>gg '+'>,5!0!H4!0'+'>!+! !@.' 0!1.,+1!3,1!g!5!1!0,3,+'+0!4.3)!'+&''3,01'+ .,13H !.0!11',+A40!40,.18&,.&0*,g[Y[[?^]ZHh ]]iA*&5' !+!!1,40!!+30!A!+!5@,0g !g3&0%+'9,+[YZ^?!1'3! ]]`A0.!+3!0>+ 0!61 >'30~>,6!01>*'31> ,"*++@,%+'5!!&5',0g3&!0.8",0+7'!38+ 0!g3! '1,0 !01@*!3H+g81'1,"0+ ,*'9! .g!,H,+30,gg! 30'g1A!.0!11+7'!38[YZi?\^MhN@^Y[H^Z] g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_h,"ZiZ ]^YA1*+'>01,+> !1g,.>13!0*+>!,89>*'3&@18&,g,%'g3&!0.'!1",03&!30!3*!+3,"+7'!38 '1,0 !01'+&0,+',13045!.4g*,+08 '1!1!A,&0+!31!81!5[YZ_?M\N@ ]^ZA&&+%>%&!0'&!8)&+%"1&!> 01>!8! ,,0'@{!5!+!11,"' !,H1! ,%+'5!H!&5',0g

+3!05!+,+,+ !g3&+7'!38+ +7'!38!+1'5'38," + '5' 4g16'3& '%& !5!g1," HZ`+7'!38Ag'+18&,g [Y[Z?Z\M[N@\\H]] ]^[A '> '>'+%>4>4>4@V4>AM[Y[YNA&!!{!3,",%+'5!!&5',0g3&!0.8,+ !.0!11',+>+7'!38>+ 130!11'+ .!+316'3& HZ`@0+ ,*'9! ,+30,gg! 30'gA0,+318&'308ZY`h ]^\A '4>&+%>+%>&+%> '>&!+@!1.'03,080!&'g'3,+'+!g !0g8.!+316'3& HZ`@0+ ,*'9! ,+30,gg! 134 8A,*.g!*!+3&!0! [Y[Y?\`ZYZZhh ]^]A350,4>,40g),.,4g,1>5,4%',1>.8'++'>'0'!1'>%%,431>!3gA@'%&36!!)14+14.!05'1! .4g*,+08 0!&'g'3,+'+.0!5',41g8&,1.'3g'9! ,"H,H['+"!,+A!01! [Y[Z?ZZMiN@iYh ]^^A,gg,)>+%3!0!+>13!0*+>01,+H&&&,4 @18&,g,%'g3&!0.'!1",03&!30!3*!+3," !.0!11',+'+&0,+' ,13045!.4g*,+08 '1!1!A,&0+!31!81!5[YZ`?M\N@ ]^hA&!gg >,+1!" >w)!g>),!39@'+ "4g+!11H1! 130!110! 4,+",06,*!+ '%+,1! 6'3&0!13+!0A,&0+! 31!81!5[YZ`?M\N@ ]^_A.&!01,+>,,.!0> 0,40>&g>'gg!0>'0+@7.!0'!+!1,"g'5'+%6'3&g,+% + ,"!11'+% &!g3&0!1!05'!1@/4g'35!1813!*0!5'!6A,.!+[Y[[?Z[MZN@!Y^Y`_` ]^iA.'!g*++1>!))H%g'H>&,!+ ,0">'+ '1&> !0*++@{!31,",*.0!&!+1'5!.4g*,+080!&'g'3,+'+ 1!5!0!.,13H HZ`.!+31A +3+5'0,+!14g' !g3&[Y[Z?ZiM^N@[h`^ ]^`A0)!0>!gg8>*'3&>'0)6,, > ,.)'+1>+!@!+31C.!01.!5!1,+/4g'35!,g"3,08 81"4+,+@ &!*+g81'1,"1,'g*! '.,131A ,0*!1[Y[Z?^MZ[N@![`Yih ]hYA0!*> '4>!11!0>&0*>4g+%!0 > ,"!0>!3gA@ ,+%Hg1+%,g"3,08 81"4+,+'+ HZ`.!+31A40 0&3,0&'+,g08+%,g[Y[[?[_`M_N@\]i^H\]`[ ]hZA,0,),61)>0!&1g!0>06,61)'> 4**!g@{!31,",g"3,0830'+'+%@*!3H+g81'1A&'+,g,%8[YZ_?^^MZN@Z_H[h ]h[A!)g>&+ 0>40+!0 @}8,",g"3,0830'+'+%'+.!+316'3&,g"3,08g,11@1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A +3,04*gg!0%8&'+,g[YZh?h[``H\Y_ ]h\A ,.)'+1>g+'+>&'g.,> 00'!1>&'30,~>40!'1&'>!3gA@+%!*!+3,"+!6,+1!3g,11,"1!+1!,"1*!gg 40'+% 3&! HZ`.+ !*'H,+1!+1414' !g'+!1Ag'+3,g08+%,g[Y[Z?]hMZN@ZhH[[ ]h]A,, *+>&,408>g'0>0'gg@ HZ` 8143,+,*'A0,+3!40,g[Y[Z?Z[h[]`hi ]h^A+'>'0)1!+>0,00!gg'>,0,130,>+%,.,4g,1>4,+@43,+,*' 81"4+,+'+Bg,+% C@0,+g!> .&81',g,%8+ *+%!*!+31303!%'!1Ag'+! [Y[Z?[ZMZN@!h\ ]hhA&,4*+>+'&)&,0+>&!1&'0!>40!9>&!gg8> *,!@43,+,*' 81"4+,+",gg,6'+% HZ` '+"!,+@+!0g8!7.!0'!+!Ag'+'g43,+,*'!1!0&[Y[Z?\ZM\N@\i^H\`] ]h_A 01!+>g!1 >&')>&+!' !0 >4..' '>14'@&03!0'9,+,"43,+,*'8*.3,*40 !+'+ ,+% @ g,g405!8,"[>\Z] 4g31A*! 7'5[Y[[? ]hiA0!!*+>49'+ &>',+1>,+!1>'%g'1>'++ @03&,13&8.,3!+1',+@133!H,"H3&!H030!5'!6A* g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z__,"ZiZ ,gg0 ',g[YZi?_[MZZN@Z[`]HZ\Y` ]h`A'!g'+%>+'()>&'(1> ! +%!>0! '!3> gg'6'gg@&81'g,4+3!0*!140!13,'+0!1!,03&,133,g!0+!A !+ +3!0+! [YZ^?[__MZN@h`Hi[ ]_YA &0*++ >,03!gg'> 'g9>3&'1>304&g>11'+0'@%4' !g'+!1,+3&! '%+,1'1+ *+%!*!+3," ,03&,13&8.,3!+1',+A40!40,g[YYh?Z\M`N@`\YH`\h ]_ZA4> !5'+!@7!0'1!'+3&!.,1340g,03&,133&80 '18+ 0,*!A43,+!40,1'[YZ^?ZiiihHi` ]_[A61,+>.!6!gg>gg'1>&!61> *1,+>,, @81.&%'.0!1!+3,++ *+%!*!+3",gg,6'+% ,0,+5'041 '1!1![YZ`@+43!0!3!008!+30!!7.!0'!+!A 08+%,g3,g[Y[Y?Z\]MZZN@`iZH`ih ]_\A0&!0> !99'>'g.'+ @6gg,6'+%+ 5,'!,43,*!1'+.!+31&,1.'3g'9! 6'3& HZ`@+,1!05,+g,&,03 134 8A0&&81! !&'g[Y[Z?ZY[MhN@ZYi]HZY`Y ]_]A0, 1)8> 4+%>&+&,g39>!+ !9H!gg!9>g*!0>,g+34,+'@!,5!08"0,* 81.&%'18*.3,*1~!0,0g !+ ,30&!g'+34,+'+43!0!1.'03,08 '130!1118+ 0,*!1405'5,01A^H8!0g,+%'34 '+g134 8A++*&,0, [YZ_?Z]M\N@\_hH\i\ ]_^A!0* >&&>)&'g!1&>&4)g@!+31C.!01.!5!,431.!!&>16gg,6'+%+ &!0'+%13341.,13HH,H[ M HZ`N0!,5!08@H1405!8A400&3,0&'+,g08+%,g[Y[[?[_`M^N@[^[\H[^\[ ]_hA0'gg'>'+1.0,>!g,gg!>403, > ! ,+'>,1&'+,00,@81.&%''++,+H'+343! .!+31 {!3! 8 HZ`'+"!,+A400&3,0&'+,g08+%,g[Y[[?[_`MZN@^Y_H^Z\ ]__A0&!1!>41'g'!"0,>0'>0,'! >0|>,13,@0,.&08+%!g 81.&%'~!0&,1.'3g'9,+",0 HZ` '1!1!@,4010!!+'+%0!14g31A81.&%'[Y[[?\_M[N@]]_H]^\ ]_iA'&!0,> *>3!!g!> +1,+>&!+>+31@!5!g,.*!+3,"'+3!0+,+g3!0*'+,g,%8+ !#+',+1",0 3!7340!H*, '#! ",, 1+ 3&')!+! $4' 141! '+ 81.&%'*+%!*!+3@3&! "0*!6,0)A81.&%'[YZ_?\[M[N@[`\H\Z] ]_`A3!!g!>*1'58*H,+g >4' >'&!0,>4'5!13!'+> +1,+@0!,++ '+'g5g' ,+,"3&! '+3!0+,+g 81.&%' '!313+ 0 '1,+'+'5!"4+,+g '!31g!A0&&81! !&'g[YZi?``M^N@`\]H`]] ]iYA&!!g!0H !%g+ >1&",0 >08*0)>!>4gg!+>411,+@5' !+!H1! 1813!*0!5'!6@0,.&08+%!g 81.&%'!&5',0g30!3*!+31A03

HH'*.3," 81.&%'30!3*!+3,++,0*g16gg,6"4+,+A!&'g!1!5[YY`?]hM[N@ ]iZA.!8!0>'(!+1 > !'(+!+>6'(+!+!0% @{!31,"3&!0.8'+,0,.&08+%!g 81.&%'81.!!&+ g+%4%!3&!0.'131@ 1813!*0!5'!6A81.&%'[YZY?[^MZN@]YHh^ ]i[A3!g>&0 > ,5'1 >'&,g1>3&!>!+1,+@!+3H0!.,03! ,43,*!*!140!1'+ 81.&%'@1813!* 0!5'!6,"'+1304*!+3 !5!g,.*!+3+ 5g' ,+A'11,.&%41[YZ_?\YM^N@ZH[\ ]i\A!)>(!01%0 > +1!+>,4g1!+ @813!*0!5'!6+ !5' !+!1! 0!,**!+ ,+1,+3!7340!*, '#! ",, 1 + 3&')!+! g'/4' 1",0 4g31M,5!Z_8!01N6'3&,0,.&08+%!g 81.&%'I+4. 3! g'+'g%4' !g'+!Ag'+430 [YZi?\_MhN@Z`iYHZ``Z ]i]A841!>841!> 1&'3,'>403>)*,3,>)814 @{!3,"0!g'+'+%+ &'+H34).,1',+,+3&!,,0 '+,+ !36!!+0!1.'0,++ 16gg,6'+%A0g!&'g[YYh?\\MhN@]Y[H]Yi ]i^A!008 >!>4!&+@{!3,".,1340!,+ !%g45!',*!&+'1'+&!g3&8'+ '5' 4g1A81.&%'[YZ[?[_MZN@_YHiY ]ihA ,%!*++>&0'g1>,0>)'g@&!!+!#3,"&! 0,3,+,+.&08+%,!1,.&%!g 81.&%'A0&&81! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_i,"ZiZ !&'gZ`i`?_YMZYN@_h_H__Z ]i_Ayg,6>g11,+>)!0%@4.0%g,16gg,6>!{,04g16gg,6>+ &'+34) ' +,3g3!0&8.,.&08+%!g'+30,g41 .0!1140!'+.!+316'3&.&08+%!g 81"4+,+A81.&%'[YY[?Z_M\N@Z`_H[YZ ]iiA&H@{!3,"3&!&! !73!+1',+16gg,6'+%!7!0'1!,+14.0&8,' *41g!5'38'+!g !0g8'+ '5' 4g1A7.!0,+3,g [YZi?ZZYZ\\HZ\i ]i`A4gg,&> ,{*+>'4'@ '%&H0!1,g4,+*+,*!308,".&08+%!g16gg,6.0!1140!!5!+3111,'3! 6'3&&! 340++ &'+34)A++3,g&'+,g 08+%,g[YZY?ZZ`MhN@\h`H\_h ]`YA)!0%@,1340!,"3&!&! + .&08+%!g16gg,6'+%A3 ',g,%'A'%+,1'1Z`ih?[_MhN@h`ZHh`h ]`ZA,g99,>,+, >!g!&', >*400'+'> ,!gg'1>!00',@ +5!1%,+,",*.!+13,08.,1340!16'3& 5' !,$4,0,*+,*!308'+ 81.&%'.!+31A,0g 130,!+3!0,g[YZ[?ZiM[\N@[`_\ ]`[A 9041 @ '13,08,"3&!41!+ '*.3,",*.!+13,081303!%'!1'+*+%!*!+3,"16gg,6'+% '1,0 !01A81.&%' [YZ_?\[MZN@\HZY ]`\A0+> ,%!*++>&)!0>, 1@,0*gg08+%!g5g5'+%.!0+1 40'+%3&0!!0!3&H&,g *+!45!01@.'g,3 '+5!1%,+A81.&%'Z``\?iMZN@ZZH[Y ]`]A&*!> ,%!*++> +1,+>'1!0>&0'g1@{!31,"36,0!3&H&,g '+%*+!45!01,+,0,.&08+%!g16gg,6A ++3,g&'+,g 08+%,gZ``h?ZY^M[N@Z[\HZ\Z ]`^A4)4,)>+,> ,0'>*'+!H >,9)'>&'* @{!3,"3&!!{,04g16gg,6+ 3&!!+ !g1,&+*+!45!0,+ 3,+%4!.0!1140!.0, 4,+%'+133&!&0 .g3!A81.&%'[YZ\?[iM]N@^\`H^]_ ]`hA&0'g1> ,%!*++>04%g!0>g+%+@,g',+g4%*!+3,+,"4..!0!1,.&%!g1.&'+3!0,.!+'+% 40'+%16gg,6'+%A *&81',g130,'+3!13 '5!0&81',gZ``Z?[hYM\N@]^YH]^h ]`_A&!!g!0H !%g+ >,1!+!)>.'!+9@4*!+3g1+ &8,' *,5!*!+3 40'+%!+ !g1,&+*+!45!0>!{,04g 16gg,6>+ !7.'03,08*41g!130!+%3&30'+'+%A.!!& +% !0!1[YYi? ]`iA3!!g!>g1+!'>8+')g3&>0,+>&!+>'&!0,@&!'+$4!+!,"",, 3!7340!+ g'/4' ,+1'13!+8 *, '#,+,+16gg,6'+%.&81',g,%8+ "4+,+@1813!*0!5'!6A81.&%'[YZ^?\YMZN@[H[h ]``A+ !01!+>!)>(!01%0 > +1!+>,4g1!+ @813!*0!5'!6+ !5' !+!1! 0!,**!+ ,+1,+3!7340! *, '#! ",, 1+ 3&')!+! $4' 1",0 4g31MfZi8!01N6'3&,0,.&08+%!g 81.&%'A[YZ\?iM]N@!Z[_H!Z\] ^YYA!+#!g >5!03,+ >3&>+%g+ @,!13&!0.86'3&',"!! )'*.0,5!16gg,6'+%'+ 4g316'3& 81.&%'= 1813!*0!5'!6+ *!3H+g81'1A0&&81! !&'g[YZ`?ZYYM\N@^^ZH^hZ ^YZA!++>&+%> '+!1>!g&+!0 @1813!*0!5'!6,"'1,*!30'g'+%4g130!+%3&H30'+'+%.0,%0*1'+ 4g316'3& + 6'3&,43 81.&%'A*.!!& +%3&,g[YZ_?[hM[N@^[]H^\` ^Y[A0)> 6+%@&'+34)%'+130!1'13+!!7!0'1!",0 81.&%'0!&'g'3,+@1813!*0!5'!6A0g!&'g [Y[Z?]iMiN@`hiH`__ ^Y\A3&> !! >5!03,+ @6gg,6'+%3&!0.8",0 81.&%''+43!+ 1443!130,)!A,&0+!31!813!5 [YZi?MZYN@ ^Y]A1'!!>&! '+H9'*'>31&'>!0*0>,40)&1&@,'!/4g'38!5g4,+'+.!+316'3& HZ`@+ ,41+g81'1A,'![Y[Y? g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N Z_`,"ZiZ ^Y^A+30!gg>g p>,+1,++'>4,>'!00 '+,>0,99'>!3gA@0!5g!+!,"81.&,+''+,+&,1.'3g'9! !+316'3& HZ`'+ ,*0 8>3&! 3g'+.'!+3!0,"3&!+ !*'A,'![Y[Z? ^YhA,1938H ,(+>,1)gH1'1)>019!61)>z,94)H'3+')> 0,(),61)'>4&+,61)>!3gA@!0g ,**4+',+ '1,0 !01'+.18&,%!+' 81.&,+'A3,g08+%,g,g[YZ`?_\Z]H[Y ^Y_A+'1'8>4g1!%0&>08++@!6H,+1!3 81.&,+'@1'g!+3*+'"!13,+," HZ`A0,1!&0,3[Y[Z? ^YiA.!8!0@{!31,"5,'!3&!0.8@1813!*0!5'!6A,'![YYi?[[M^N@^h^H^iY ^Y`A1gg,Hgg!+ !1>,+30!01H413,+>+3,0H45 >, '+,>49*+>g!0+>!3gA@,'!3&!0.8'+3&!,+3!73 ,"3&! HZ`.+ !*'@%4' !g'+!1",0g'+'g.0!A,'![Y[Z?\^M^N@_Z_H_[_ ^ZYA"0'>g!&'> 9 '>,%& *> '>'0*,%& *>!3gA@,g"4+,+!7!0'1!1",0*41g!3!+1',+ 81.&,+'@ 4 '3,08H.!0!.34g!5g4,++ 1!g"H11!11*!+30+%A,'![YZ_?\ZM]N@![^H!\Z ^ZZA!08 >'g1,+>0 '+%>!+9'!@,'@.!+3H !0'5! 5,'!18*.3,*1g!A18&,1,*!1 [YY\?^]M^N@]i\H]i` ^Z[A,1,+ >,&+1,+>086g1)'>'g!0%g!'3>,1,+>!++'+%!0>!3gA@&!5,'!&+ '.'+ !7M N !5!g,.*!+3+ 5g' ,+A*.!!& +%3&Z``_?hM\N@hhH_Y ^Z\A ,%')8+>!3&40*+@g' ,+,"+'+1304*!+33,*!140!5,'!H0!g3! /4g'38,"g'"!MH NA,'! Z```?Z\M]N@^^_H^h` ^Z]A136,, > 'gg>!@&!!&5',40g30!3*!+3,"*41g!3!+1',+5,'! '1,0 !01@1813!*0!5'!6A +3.!!& +%3&,g[YZ^?Z_M\N@[i_H\Y\ ^Z^Ag5!1>04!%!0>'gg8>+ '!0 !>+ !0 '+ !@&!!{!3,"&8 0,+,+5,'!/4g'38'+ 4g31@1813!*0!5'!6A ,'![YZ`?\\MZN@!Z\H![i ^ZhA!1(0 '+1> g13! >,,)!>,+'g& @1813!*0!5'!6,"5,'!3&!0.8@&3D!{!5!+!11E0!gg8'*.g'!1A,'! [YZ_?\ZM\N@\`[A!Z\H\`[A!\[ ^Z_A'4H > ,>00!@1813!*0!5'!6,"0!1,++35,'!3&!0.8A +3.!!& +%3&,g[YZ_?Z`MZN@Z_H[` ^ZiA 4+&!0!'0> !g'5!'0 !*,1 > !+9>11,g@{!31,"5,'!3&!0.8,+*41g!3!+1',+ 81.&,+'@1813!* g'3!0340!0!5'!6A,'![YZi?\[M^N@^]hH^^[ ^Z`A&0'13!+1!+>&0'13!+1!+>1)'g 1!+@7.g,0'+%3&!'g'383,!0",0*5'!1,"'g8 '5'+%+ ,%+'5!3341~!0 ,1.'3g'9,+6'3& HZ`@4g.g!1!34 8A4.&!0 +3[Y[[? ^[YA,+%>4 g>&*>9!'"!>0,6+>.00,@*.g,8*!+3,+1!/4!+!1," HZ`,+D ,+%H 4gE405'5,01A 0&&81! !&'g[Y[Z?ZY[MZYN@!hh ^[ZA[YZ` !g3&0!0,"!11',+g1T,+1!+14133!*!+3",0,+33!*!+3",0 !g3&+ ,0)A!1'3! ^[[A !gg>403,+@ 16,0)%,, ",08,40&!g3&+ 6!ggH!'+%=A&!3,+08}![YYh? ^[\A'900,H!++0,gg'>m+&!9H,(1>,00!1H130,>!0H0'!>+&!9H*'0!9>1,+!gg,H1gg, @11!11*!+3 ,"5'!1," 'g8g'5'+%'+.!+31.,13 HZ`@1813!*0!5'!6A!!0[Y[Z?`!ZZY[h ^[]A403,+>'+!>+'5!+>,03!0>8+!0>0)!0@ HZ`0!340+3,6,0)%4' !@",0*+%!01A[Y[Z? g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZiY,"ZiZ ^[^A8+!0>*.!gg@ ,+%,5' *.g',+1",03&!6,0).g!A4.! [Y[Z? ^[hA0)!0H5'!1>T4gg'5+>!+03+!>)!0>0+g!8>&0*H@&!3+",0 gg,+1!+141133!*!+3 ",0.,13H HZ`0!&'g'3,+A0.,031! [Y[Y?^]MZhN@`]`H`^` ^[_A ,1,+>*! g!8@'3+!11",0,0)@&!! 'g1.!31A7",0 +'5!01'380!11>[YZ`? ^[iA0'!40>,*0!3>! 0'+g>0+,g>,++!5'!>05'!0H@+!0%8,+1!05,+3!&+'/4!'*.0,5!1 81.+,!6&!+ .!+316'3&1!5!0!g'*13'01@0+ ,*'1! 0,11,5!0134 8A&,07[Y[Y?_^MhN@^ZYH^Z[ ^[`A&!0.'131@ ,63,,+1!05!8,40!+!0%8@0g 5'!",0.!,.g! 40'+%+ ~!0&5'+% HZ`A04.&!0[Y[Y? ^\YA!+ gg>403,+>'+>31,+@)g'+%*414g,1)!g!3g.0,g!*1@%4' !",0g'+'+ 6,0).g!H' !+"8'+% ,13g!141'+%3&!.18&,1,'g$%1"0*!6,0)A&!3,+08}![YY`? ^\ZA!+ gg>403,+> 4+3>!gg,0>+'!g1@!5!g,.'+%+'+3!05!+,+3,,g,7",0,**,+&!g3&.0,g!*1'+3&! 6,0).g!A[YZ^? ^\[A !gg>403,+>!+ gg@,,+g0!&'g'3,+I6&36,0)1>",06&,*>+ 6&!+=M!.,03",03&!,,+g !&'g'3,+1)0,4.NA&!3,+08}![YYi? ^\\A,0g !g3&0%+'9,+@V@3&'1+ HZ`@0!1,40!gg,,++ .0',0'381!+%A[Y[Y?!1'3! ^\]A,0g !g3&0%+'9,+@+%'+%!3&'g'114!1'+'+"!,41 '1!1!,430!)1A[YZh?!1'3! ^\^A,0g !g3&0%+'9,+@ HZ`@.!0,+g%4' +!",0*'+3'+'+%!11!+g&!g3&1!05'!1 40'+%+,430!)0& [Y[YA[Y[Y?!1'3! ^\hA"!{!04*A>,03&@!+3g !g3&+ 3&!,5' HZ`+ !*'A+%g! [Y[Y?4*! ,40+g!1'3! ^\_A,0g !g3&0%+'9,+@ +3!0+,+g%4' !g'+!1",0!0#,++ g11'#,+M, '+%N," HZ`141!," !3&A 1! ,+ A +3!0+,+g31gg11'#,+,"'1!1!1A[Y[Y?!1'3! ^\iA&! H'+'5!@g'5'+%*..'+%+ g'5'+%1813!*0!5'!6,",5' HZ`30'g1AM&.1@FF,5' H+*A,*>!11! Z^ +408[Y[ZNA[Y[Z?!1'3! ^\`A,0g !g3&0%+'9,+@g,g HZ`@g'+'g.g,0*A[Y[Y?!1'3! ^]YA +3!0+,+g!5!0!43!!1.'03,08+ *!0%'+% +"!,+,+1,04*@g'+'g&03!0'1,+0,3,,gA[Y[Y M&.1@FF'10'A,0%F0!1!0&F,5' HZ`Hg'+'gH0!1!0&H0!1,40!1Fg'+'gH&03!0'1,+H.0,3,,gH.F>!11! 4%413[Y[[NA !1'3! g'+'g*+%!*!+3," HZ`.!+31@g'5'+%%4' !g'+!H,0g !g3&0%+'9,+M N ZiZ,"ZiZ

222 fo 1 91 -التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد مبادئ إرشادية قابلة للتحديث 2202أيلول / سبتمبر 51 2.2202/lacinilc/VoCn-9102/OHW 2202© منظمة الصحة العالمية المنظمات الحكومية -المشاركة بالمثل -غير التجاري -بعض الحقوق محفوظة. هذا المَصنَّف ُمتاح بموجب ترخيص إسناد المشاع الإبداعي . (CC YB-CN-AS 0.3 ;OGIyb/sesnecil/gro.snommocevitaerc//:sptth-cn-ra.deed/ogi/0.3/as)الدولية لتجارية، شريطة الاستشهاد بالمصّنف على النحو ويجوز لكم بمقتضى شروط هذا الترخيص نسخ المصّنف وإعادة توزيعه وتعديله للأغراض غير ا ، أو الملائم، حسبما هو مبّين أدناه. ولا ينبغي استخدام هذا المصّنف على نحو يوحي بأن منظمة الصحة العالمية تعتمد أية منظمة، أو منتجات مصّنف، يتوّجب عليكم استصدار ترخيص لمصّنفكم خدمات بعينها. ولا ُيسمح باستخدام شعار المنظمة. وفي حالة قيامكم بإجراء أّي تعديل لل . وإذا قمتم بترجمة هذا المصّنف، يتعّين عليكم إضافة بيان إبراء الذمة التالي مع إلى نفس ترخيص المشاع الإبداعي أو ما يعادله استنادا ظمة غير مسؤولة عن محتوى هذه الترجمة أو دقتها. الاستشهاد المقترح: "هذه الترجمة ليست صادرة عن منظمة الصحة العالمية (المنظمة). والمن وعليه فإّن الإصدار الإنكليزي الأصلي هو الإصدار الملزم وذو الحجية". وُتجرى أّي وساطة تتعلق بالمنازعات الناشئة في إطار هذا الترخيص وفقا لقواعد الوساطة الخاصة بالمنظمة العالمية للملكية الفكرية .(/selur/noitaidem/ne/cma/tni.opiw.www//:ptth) 2202أيلول/سبتمبر 51مبادئ توجيهية قابلة للتحديث، :91-. التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيدالاستشهاد المقترح 2202جنيف: منظمة الصحة العالمية؛ . ]2202 rebmetpeS 51 ,enilediug gnivil : 91-DIVOC fo tnemeganam lacinilC[ . CC YB-CN-AS 0.3 OGI :. الترخيص(9102/OHW-.2202/lacinilC/VoCn2) .w.sppa//:ptthsiri/tni.ohبيانات الفهرسة أثناء النشر متاحة على الرابط بيانات الفهرسة أثناء النشر. . ولتقديم طلبات sredrokoob/tni.ohw.sppa//:ptth لشراء منشورات منظمة الصحة العالمية، راِجع الرابط المبيعات والحقوق والترخيص. .thgirypoc/tni.ohw.www//:sptthالاستخدام التجاري والاستفسارات حول الحقوق والتراخيص، راِجع الرابط اردة في هذا العمل ومنسوبة إلى طرف ثالث، مثل الجداول أو الأشكال أو إذا رغبتم في إعادة استخدام مواد و المواد المملوكة لأطراف ثالثة. ع الصور، فإنكم تتحملون مسؤولية تحديد ما إذا كان يلزم استصدار إذن بإعادة الاستخدام هذه أم لا والحصول على الإذن من صاحب حقوق الطب ك أّي عنصر من عناصر العمل المملوكة لطرف ثالث.والنشر. ويتحمل المستخدم وحده أي مخاطر لحدوث مطالبات نتيجة انتها لا تعّبر التسميات المستخدمة في هذا المنشور ولا طريقة عرض المادة الواردة فيه عن رأي منظمة الصحة العالمية إبراء الذمة العامة. بيانات منها، أو بشأن تعيين حدودها أو تخومها. وتشّكل الخطوط إطلاقا بشأن الوضع القانوني لأّي بلد أو إقليم أو مدينة أو منطقة، أو لسلطات أي ّ فاق كامل بشأنها. دّية تقريبّية قد لا يوجد بعد اتالمنقوطة والخطوط المتقّطعة على الخرائط خطوطا حدو نب المنظمة تفضيلا لها ولا يعني ِذكر شركات محدَّ دة أو منتجات جهات صانعة معّينة أّن هذه الشركات والمنتجات معتمدة أو موصى بها من جا بأحرف استهلالية كبيرة (في المسّجلة الملكّية ز أسماء المنتجات يَّ ره. وفيما عدا الخطأ والسهو، ُتمعلى سواها مما يماثلها في الطابع ولم َيِرد ذك النص الإنكليزي). هذا المنشور. ومع ذلك، ُتوزَّع المواد المنشورة دون ضمان من وقد اّتخذت المنّظمة جميع الاحتياطات المعقولة للتحّقق من المعلومات الواردة في ستعمالها على القارئ. ولا تتحمل المنظمة بأي حال من الأحوال أدنى ة تفسير المادة واّي نوع، سواء كان صريحا أم ضمنيا . وتقع مسؤوليأ ة عن الأضرار الناشئة عن استعمالها. مسؤولي من العوامل الأوضاع عن كثب للوقوف على أي تغيرات قد تؤثر على هذه الإرشادات المبدئية. وإذا طرأ تغيير على أي ّصد مة ر وتواصل المنظ مة إرشادات محّدثة إضافّية. وبخلاف ذلك، تبقى وثيقة الإرشادات المبدئّية هذه صالحة لمدة عامين من تاريخ ظذات الصلة، فسوف تصدر المن إصدارها. الاتصال (المنظمة). منظمة الصحة العالمية 222 fo 3 الأقسام 5 .............................................................................................................................................. تمهيد 6 .............................................................................................................................................الملخص 9 ......................................................................................................................................... الاختصارات 11 ............................................................................................................................ معلومات أساسية .1 11 .......................................................................................................................... التوصيف السريري 41 .............................................................................................................وضع المبادئ الإرشادية وتنفيذها 61 .................................................................................................................................... الأساليب .2 12 ...................................................................................................................من تنطبق عليه التوصيات .3 32 .......................................................................................... ) 1(انظر الملحق 91 –مسار رعاية مرضى كوفيد .4 52 .................................................................................. التنفيذ الفوري للتدابير المناسبة للوقاية من العدوى ومكافحتها .5 92 .................................................................... 91 -الفحص والفرز والتقييم السريري: التعرف المبكر على مرضى كوفيد .6 73 ......................................................................................................................... التشخيص المختبري .7 14 ....................................................................... الخفيف الأعراض: علاج الأعراض 91-التدبير العلاجي لمرض كوفيد .8 24 ................................................................ المتوسط الأعراض: علاج الالتهاب الرئوي 91-التدبير العلاجي لمرض كوفيد .9 74 ...................................................................... الوخيم: علاج الالتهاب الرئوي الوخيم 91-التدبير العلاجي لمرض كوفيد . 01 15 ................................................................. الحرجة: متلازمة الضائقة التنفسية الحادة 91-التدبير العلاجي لحالات كوفيد . 11 38 ........................................................................ الصدمة الإنتانّية :91-التدبير العلاجي للحالات الحرجة لمرض كوفيد . 21 68 ......................................... الذين يعاَلجون في المستشفيات وذوي الحالات الحرجة 91-الوقاية من المضاعفات لدى مرضى كوفيد . 31 59 ................................................................ 91-المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة لدى الأطفال المصابين بعدوى كوفيد . 41 801 ........................................................................................................ 91-العلاجات الدوائية ومرض كوفيد . 51 901 ........................................................................ 91-علاج حالات العدوى الحاّدة والمزمنة الأخرى لدى مرضى كوفيد . 61 111 ...................................................................... 91-التدبير العلاجي للمظاهر العصبّية والنفسّية المرتبطة بمرض كوفيد . 71 511 ................................................................................................... 91-الأمراض غير السارية ومرض كوفيد . 81 611 ............................................................................................................. 91-إعادة تأهيل مرضى كوفيد . 91 121 ....................................................................................... أثناء الحمل وبعده 91-رعاية المصابات بمرض كوفيد . 02 421 ................................................................ 91-تغذية ورعاية الرضَّ ع والأطفال الصغار للأمهات المصابات بمرض كوفيد . 12 721 ................................................................................................. 91-رعاية المسّنين المصابين بمرض كوفيد . 22 921 .......................................................................................................... 91-الرعاية الملطِّ فة ومرض كوفيد . 32 222 fo 4 031 .................................................................................................... بعد مرض حاد ّ 91-رعاية مرضى كوفيد . 42 231 .................................................................................... 91 –ين بحالة ما بعد كوفيد إعادة تأهيل البالغين المصاب 231 ...................................................................................... مكونات ووظائف الرعاية التأهيلية - 1الموضوع 331 ................................................................................. الإشارات الحمراء لإعادة التأهيل الآمن - 2الموضوع 431 ......................................................................................................... مبادئ الإحالة - 3الموضوع 631 ......................................................................................................... تقديم الخدمات - 4الموضوع 731 .......................................................................................................... القوى العاملة - 5لموضوع ا 831 ........................................................................................ تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود - 6الموضوع 931 ..........................................................................................................آلام المفاصل - 7الموضوع 041 ......................................................................................................... اعتلال التنفس – 8الموضوع 141 ......................................................................................................... الخلل المعرفي – 9الموضوع 341 ..................................................................................................... التعب (الإرهاق) – 01الموضوع 441 .......................................................................................................الصحة النفسية – 11الموضوع 541 .......................................................................................................... اعتلال الشم – 21الموضوع 641 ................................................................................................... عدم تحمل الوقوف – 31الموضوع 741 ........................................................................................................... ُعسر البلع – 41الموضوع 841 ...................................................................................................... اعتلال الصوت – 51الموضوع 941 .................................................................................... العودة إلى الأنشطة اليومية والعمل – 61وضوع الم 151 ..................................................................................... 91-جائحة كوفيدالمبادئ الأخلاقّية للرعاية المثلى أثناء . 52 351 .................................................................................. (الوفيات والمراضة) 91-التبليغ والترميز أثناء جائحة كوفيد . 62 551 .................................................................................................... 91-البحوث السريرّية أثناء جائحة كوفيد . 72 651 ...................................................................................................................................... شكر وتقدير 461 .............................................................................................................. 91 -: مسار رعاية كوفيد 1الملحق 561 ................................................................................. 91-لاجي السريري لمرض كوفيد: موارد دعم التدبير الع 2الملحق 071 ..........................................................................................................) 11: استراتيجية البحث (القسم 3الملحق 871 .................................................................................................. )11: وصف الدراسات المدرجة (القسم 4الملحق 081 ...................................................) 41تعاريف حالة المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة لدى الأطفال والمراهقين (القسم :5الملحق 281 ........ معلومات إضافية -) EDARGق الإلكتروني (على شبكة الإنترنت): التوصيات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها (الملح 381 ...........................................................................................................................................المراجع منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 5 تمهيد – ة لمنظمة الصحة العالمية (المنظمة) الرامية إلى إنهاء جائحة كوفيد ستراتيجي لتأهب والاستجابة الأهداف الاالاستراتيجية ل خطةالتحدد - فيما يتعلق بكوفيد ، وتساعد هذه الخطة الأطراف المعنية الوطنية على وضع نهج منظم لاستجابتها. وتتمثل الأهداف الرئيسية للمنظمة91 في ما يلي: 91 وقف انتقال المرض؛ )1 توفير الرعاية المثلى لجميع المرضى، وإنقاذ الأرواح؛ )2 والنشاط الاقتصادي. الاجتماعيةمن تأثير الجائحة على النظم الصحية والخدمات حدإلى أدنى التقليل )3 )، 1( في المرافق الصحية والمجتمع 91 –الاعتبارات التشغيلية للتدبير العلاجي السريري لمرضى كوفيد ولتحقيق هذه الأهداف، توضح الصادرة عن المنظمة، الإجراءات الرئيسية التي ينبغي اتخاذها في السيناريوهات المختلفة، وهي: انعدام الحالات؛ والحالات المتفرقة؛ قت المناسب. وتستند هذه المبادئ ومجموعات الحالات؛ والانتقال المجتمعي، كي يتسنى تقديم الخدمات السريرية والصحية العامة في الو ة المذكورة أعلاه، وتستهدف هذه المبادئ الأطباء السريريين الذين يقدمون الرعاية لمرضى حالات كوفيد ستراتيجيالإرشادية إلى الأولويات الا المشتبه فيها أو المؤكدة. وليس الهدف من هذه الوثيقة أن تكون بديلا عن التقييم السريري أو المشورة المتخصصة، بل أن تحسِّ ن 91 – التدبير العلاجي السريري في الخطوط الأمامية وأن تعزز استجابة الصحة العامة. وتسلط الوثيقة الضوء، في كامل نصها، على الاعتبارات بالفئات السكانية ذات الطبيعة الخاصة والضعيفة، كالأطفال المرضى والمسنين والحوامل. المتعلقة وهذه المبادئ الإرشادية هي ثمرة مساهمات العديد من أعضاء أفرقة المنظمة وخبراء مستقلين من جميع أنحاء العالم. وتعرب المنظمة عن امتنانها العميق لكل من ساهموا فيها بوقتهم وخبرتهم. بالوصف مسارا منسقا ومتعدد التخصصات يتخذه الوثيقة تناول ت . و )1(الملحق 91 –مسار رعاية مرضى كوفيد نشير في هذه الوثيقة إلى و حتى خروجهم الوثيقة سلسلة رعاية هؤلاء المرضى تتبعت، و مشتبه بها أو مؤكدة 91 –فحصه أنها حالة كوفيد المريض بعد ما يتبين من ة. والهدف من ذلك هو ضمان توفير رعاية مأمونة وجيدة، مع العمل على وقف انتقال الفيروس من شخص إلى آخر. من مسار الرعاي على أحدث الإرشادات التقنية المتعلقة بالاستجابة طلاع. وللا91 –في مسار آخر غير مسار كوفيد ويدخل سائر الأشخاص النظام الصحي ). 2الإرشادات القطرية والتقنية للمنظمة ( الرجوع إلى ، ُيرجى 91 –لكوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 6 ملخصال إطار معلوماتي ؟ 91 –ما هي التدخلات اللازمة لعلاج مرضى كوفيد الإرشادية السريرية:المبادئ ومرضى 91 –الجمهور المستهدف هو أي شخص يشارك بشكل مباشر أو غير مباشر في رعاية مرضى كوفيد الجمهور المستهدف: إداريي المستشفيات.، كالأطباء السريريين والعاملين المساعدين في مجال الرعاية الصحية ومديري المرافق و 91 –حالة ما بعد كوفيد تزايدا سريعا . وُيجرى حاليا العديد من التجارب العشوائية 91 –قاعدة بيِّنات التدبير العلاجي السريري لكوفيد يتزايد حجم الراهنة: الممارسة التدبير العلاجي السريري لمرضى كوفيد والتجارب القائمة على الملاحظة للاسترشاد بها في الممارسة العملية. وتتضمن هذه الإصدارة من توصية جديدة. 61 لة للتحديث: مبادئ إرشادية قاب91 – توصية جديدة تهدف إلى إعادة تأهيل 61ثة، يقدم الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية في هذه الإصدارة المحدَّ التوصيات الجديدة: هي: و ، 91 –البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد أفرقة إعادة التأهيل المتعددة -1، نقترح المكونات الأساسية التالية: 91 –حالة ما بعد كوفيد منلدعم تقديم خدمات إعادة التأهيل • والتشارك في اتخاذ القرارات. ولدعم تفعيل الأشخاصالرعاية التي تركز على -3استمرارية الرعاية وتنسيقها؛ -2التخصصات؛ نظام -2ييم الموحد للأعراض وقياس النتائج؛ التق -1المكونات الأساسية، يمكن للمخططين تنفيذ المهام الأساسية، التي تشمل: مشروطة). مؤيدة نظام الإحالة. (توصية -3المتابعة؛ واختلال وظائف القلب التشبع الإجهادي فقدان وعلاج حالات ، ينبغي استبعاد91 –في البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد • قم الأعراض بعد بذل الوقوف، وتفا تحملعدم حالات التدريب البدني. ورغم أن تقديم قبل النظر في 91 – بعد الإصابة بكوفيد لإعادة التأهيل، فإن وجودهما سيتطلب تعديل التدخلات في ضوء هذه التشخيصات لكي تكون إعادة التأهيل آمنة. ةمجهود، قابل قوية). مؤيدة (توصية إلى خدمات إعادة التأهيل المناسبة عند معاناتهم من الأعراض 91 – في حالة ما بعد كوفيد لبالغين الذين هم التبكير بإحالة اقترح ي ُ • التي يمكن علاجها بفعالية والتي لها تأثير على أداء الوظائف اليومية، عند النظر في علامات الخطر التي تهدد إعادة والاختلالات مشروطة). مؤيدة التأهيل الآمن. (توصية ذج ، نقترح اتخاذ نهج مختلط يجمع بين النموذج الشخصي ونمو 91 –ما بعد كوفيد ةحالمن لغرض تقديم خدمات إعادة التأهيل • مستويات الرعاية الصحية. وُيقترح أن يستند طول برنامج إعادة التأهيل جميع تقديم الخدمات عن ُبعد، بحيث ُيدمج هذا النهج في مشروطة).مؤيدة إلى احتياجات المرضى، مما يتيح إعادة المشاركة إذا حدثت حالة تدهور وظيفي جديدة. (توصية ، على سبيل المثال لا الحصر، 91 –في حالة ما بعد كوفيد هم ت إعادة التأهيل للبالغين الذين قد تشمل القوى العاملة المقدمة لخدما • علم النفس، ومعالجي النطق واللغة، والأطباء، ، وأخصائييوأطقم التمريضالعلاج الطبيعي، والمعالجين المهنيين، يأخصائي والأخصائيين الاجتماعيين. وقد يلزم توفير عاملين في مجال الرعاية الصحية المجتمعية بناء على الاحتياجات المحلية. (توصية مشروطة)مؤيدة ، نقترح استخدام 91 –في حالة ما بعد كوفيد الذين هم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود لدى البالغينمن لإدارة إعادة التأهيل السريري • تقنيات حفظ الطاقة، مثل ُنُهج الموازنة بين وقت المجهود والراحة. وقد يكون في مجال مهاراتاكتساب الوالتدريب على ثقيفالت معتدل إلى شديد في تفاقمتوفير المنتجات المساعدة والتعديلات البيئية والتدريب على استخدامها مفيدا للأشخاص الذين يعانون من مشروطة). مؤيدة الأعراض بعد بذل مجهود. (توصية ، نقترح استخدام مزيد من التثقيف 91 –في حالة ما بعد كوفيد الذين هم آلام المفاصل لدى البالغينمن لإدارة إعادة التأهيل السريري • ة الذاتية، ووصف الأدوية المضادة للالتهابات لمدة قصيرة، ات المعالجاستراتيجيمهارات استخدام اكتساب البالألم والتدريب على مشروطة). مؤيدة والتدريب البدني في حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود. (توصية منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 7 ، نقترح استخدام مزيج من 91 – في حالة ما بعد كوفيد الذين هم لخلل التنفسي لدى البالغين من الإدارة إعادة التأهيل السريري • ات المعالجة الذاتية، مثل التنفس عن طريق الأنف وُنُهج الموازنة بين استراتيجي في مجالمهارات ال اكتساب والتدريب على تثقيفال . ويمكن تقديم تقنيات التحكم في ني نقترح تقديم التدريب البد في حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهودو وقت المجهود والراحة، المساهمة في ذلك، مثل المستوى الأمثل، وقد يكون الدعم النفسي مفيدا لمعالجة العوامل التنفس لمن يعانون من نمط تنفس دون مشروطة). مؤيدة القلق. (توصية ، نقترح استخدام مزيج من 91 – في حالة ما بعد كوفيد الذين هم لخلل المعرفي لدى البالغينمن ا لإدارة إعادة التأهيل السريري • المعالجة الذاتية، وتمارين تنمية المعارف. وقد يكون توفير المنتجات اتاستراتيجي في مجالمهارات اكتساب ال ، والتدريب علىالتثقيف معرفية التي تنطبق على أداء الوظائف اليومية. تعديلات بيئية، أمرا مفيدا في معالجة الاختلالات الإدخال المساعدة والتدريب عليها، و مشروطة).مؤيدة (توصية التثقيف ، نقترح استخدام مزيج من 91 –في حالة ما بعد كوفيد الذين هم لدى البالغين من التعبلإدارة إعادة التأهيل السريري • في حالة عدم تفاقم تقنيات حفظ الطاقة، مثل ُنُهج الموازنة بين وقت المجهود والراحة، و في مجال مهاراتاكتساب الوالتدريب على المنتجات توفيرالعودة الحذرة إلى التدريب البدني المعاير بحسب الأعراض. ويمكن النظر في الأعراض بعد بذل مجهود نقترح في التي تحد من الأنشطة المساعدة التعبانون من مستويات تعديلات بيئية لمن يعوالتدريب على استخدامها، وإدخال المساعدة مشروطة). مؤيدة الحياة اليومية. ويمكن تقديم الدعم النفسي للمساعدة على مواجهة الأعراض. (توصية إطار معلوماتي الدعم النفسي، تقديم، نقترح 91 –في حالة ما بعد كوفيد الذين هم لقلق والاكتئاب لدى البالغين من الإدارة إعادة التأهيل السريري • . وبالإضافة إلى ذلك، قد تكون الُنُهج القائمة على التنبيه نقترح تقديم التدريب البدني في حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهودو عند 91 –حالة ما بعد كوفيد لدى بعض الأشخاص الذين هم في الضيقالذهني ومجموعات دعم الأقران مفيدة في الحد من مشروطة) مؤيدة معالجة الأعراض الطويلة الأجل. (توصية والتدريب التثقيف، نقترح استخدام 91 – اختلال الشم لدى البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد من لإدارة إعادة التأهيل السريري • مشروطة) مؤيدة معالجة اختلال الشم. (توصية في مجال مهاراتاكتساب ال على ، نقترح استخدام مزيج من 91 –تحمل الوقوف لدى البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد من عدملإدارة إعادة التأهيل السريري • في حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهودو ات المعالجة الذاتية، استراتيجي في مجال مهاراتاكتساب ال والتدريب على التثقيف . وقد تكون التعديلات البيئية مفيدة في دعم أنشطة الحياة اليومية للأشخاص الذين يعانون من صعوبات تقديم التدريب البدنينقترح مشروطة) مؤيدة أو الوقوف. (توصية في الوضع الرأسي الجسم إبقاء التثقيف ، نقترح استخدام مزيج من 91 –صعوبة البلع لدى البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد من لإدارة إعادة التأهيل السريري • ، والتدريبات على البلغ. (توصية الغذائية والتعديلات والمناورات ،للجسم ةالسليم يةالوضعفيما يتعلق ب مهاراتاكتساب ال والتدريب على شروطة)ؤيدة مم التثقيف ، نقترح استخدام 91 –اعتلال الصوت لدى البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد من ري لإدارة إعادة التأهيل السري • مهارات إراحة الصوت والسلوكيات الصوتية. وبالإضافة إلى ذلك، يمكن النظر في أي مزيج من التدريبات اكتساب والتدريب على مشروطة)مؤيدة التنفسية والتدريب الصوتي. (توصية كلا من التثقيف 91 –يمكن أن تشمل تدخلات إعادة التأهيل الرامية إلى العودة إلى أنشطة الحياة اليومية في حالة ما بعد كوفيد • تقنيات حفظ الطاقة، وتوفير المنتجات المساعدة والتدريب على استخدامها لمن يحتاجون في مجالمهارات اكتساب الوالتدريب على المرحلية في إدارة الأنشطة والتنقل. ولغرض العودة إلى العمل، نقترح استخدام خطة عمل بشأن العودة إلى مزيد من المساعدة القدرات عدم مطابقة فردي لمخاطر تعديلات في بيئة العمل استنادا إلى تقييم إجراء لزميإلى العمل. وقد الطويلة الأجل والمرنة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 8 مشروطة) مؤيدة صيةمكان العمل. (تو الشخصية لمتطلبات العمل على الأساس المنطقي للتوصيات الجديدة: حالة منمن الدول الأعضاء، وجماعات مناصرة المرضى، والأطباء إعداد الإرشادات السريرية للمنظمة المتعلقة بإعادة التأهيل طلب كل واحدا أوأكثر من الأعراض المستمرة أو الجديدة التي تؤثر على أنشطة 91 –. ويواجه العديد من ضحايا كوفيد 91 –ما بعد كوفيد ة صحية رئيسية لحفظ الأداء الأمثل للناس ولتحسين مشاركة الأسر المعيشية استراتيجيوُتعد إعادة التأهيل ووظائف الحياة اليومية. للحاجة إلى إرشادات بشأن تخطيط برامج إعادة التأهيل وللقابلية لإعادة تلبية والجهات الترفيهية والتعليمية والمهنية. ووُضعت التوصيات . 91 –عراض والاعتلالات الأكثر شيوعا في حالة ما بعد كوفيد التأهيل في حالات أخرى من الأ كيف اُعدت هذه المبادئ الإرشادية: قام فريق معني بوضع المبادئ الإرشادية، يتألف من خبراء في المجال وأطباء ومرضى واختصاصيين ، باتباع نهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها الثقةالجديرة ب في المنهجيات، بإصدار توصيات تستند إلى معايير إعداد المبادئ الإرشادية حدد أي تضارب في المصالح لأي عضو من أعضاء الفريق أو أي من المساهمين الآخرين في عملية إعداد ). ولم ي ُEDARGوتقييمها ( الحاجة الملحة إلى التعاون العالمي المبادئ الإرشادية. وتشكل هذه المبادئ الإرشادية القابلة للتحديث ابتكارا من المنظمة، وهي تنطلق من توجه السياسات والممارسات في جميع أنحاء العالم. 91 – بشأن كوفيد ودائمة التطور جديرة بالثقةمن أجل توفير إرشادات : استرشدت توصيات الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية، المتعلقة بتخطيط برنامج إعادة التأهيل في حالة ما )الأدلةالبيِّنات (أحدث لتحديد النطاق. واسترشدت توصيات الفريق، المتعلقة بإدارة إعادة التأهيل السريري لاختلالات ةمنهجي مراجعة، بنتائج 91 –بعد كوفيد شبكة التي تجريها 91 – لإعادة التأهيل وكوفيد القابلة للتحديثو المنهجية السريعة المراجعاتمن معينة، بملخص البينات المستمدة (بصيغة الأسئلة المباشرة عن فئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والنتيجة noitatilibaheR enarhcoCلإعادة التأهيل كوكرين ةالمنهجي المراجعةن حالات صحية مزمنة أخرى على أساس استعراض نتائج بملخص البينات المستمدة ماسترشدت أيضا )) و OCIP( لشبكة كوكرين (بصيغة الأسئلة غير المباشرة عن فئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والنتيجة). فهم التوصيات: إلى الصيغة الشاملة لفئات المرضى والتدخل توصية لتخطيط برامج إعادة التأهيل وإدارة إعادة التأهيل السريري. واستند ذلك 61ُوضعت اختلالات ووظائف مختارة ونتائج النظام من إعادة التأهيل إدارةالتأهيل وعدم إعادة إدارة، التي تقارن بين والحصيلةالمقارنة وأساس ي بوضع المبادئ الإرشادية على توصية لإدارة إعادة التأهيل السريري للاختلالات التي اختارها الفريق المعن 11الصحي. وقد ُوضعت أخرى. وبالإضافة إلى ذلك، صحية وقابليتها لإعادة التأهيل في حالات 91 –أساس انتشار هذه الاختلالات في حالة ما بعد كوفيد عند ُوضعت خمس توصيات لنموذج تنفيذ الرعاية على أساس خمسة أسئلة فرعية تبين أنها ضرورية لتخطيط برامج إعادة التأهيل. و سائل م الفوائد والأضرار النسبية، والقيم والتفضيلات، و التي تقيِّمالانتقال من البينات إلى التوصيات، نظر الفريق في توليفة من البينات ية المتعلقة بإعادة التأهيل (قيد الإنصاف والجدوى. وتمت مواءمة مصطلحات التدخلات مع مجموعة تدخلات منظمة الصحة العالم ). وشدَّ د الفريق على ضرورة توافر الموارد المناسبة، مثل الموظفين المدربين المعنيين بالتنفيذ. وجميع التوصيات مشروطة، اليا الإعداد ح باستثناء واحدة، استنادا إلى نوعية البينات ودرجة اليقين فيها. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 9 الاختصارات LDA أنشطة الحياة اليومّية PGA إجراء ُمَولِّد للرذاذ FRHA تنّفسي حاّد ناجم عن نقص تأكسج الدم فشل SDRA متلازمة الضائقة التنفسّية الحاّدة eRaWA الإتاحة والمراقبة والاحتياط وفقا لفئاتتصنيف المضادات الحيوية PAPiB ثنائي المستوى الضغط مجرى الهواء الإيجابي IMB مؤّشر كتلة الجسم PB ضغط الدم mpb نبضة في الدقيقة TBC العلاج السلوكي المعرفي DPOC مرض الانسداد الرئوي المزمن PAPC ضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر ّ FRC نموذج سجّل الحالات TC التصوير المقطعي الُمحوَسب CID التجّلط المنتشر داخل الأوعية TVD خثار الأوردة العميقة OMCE الأغشية خارج الجسم أكسجة SOE نهاية الدراسة 2OiF نسبة الأكسجين المستنشق GDG الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهّية EDARG نهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها ONFH عالي التدّفق الالأكسجين الأنفي VIH فيروس العوز المناعي البشري UCI المرّكزة وحدة الرعاية CRFI الاّتحاد الدولي لجمعّيات الصليب الأحمر والهلال الأحمر VMI تهوية ميكانيكّية باضعة CPI الوقاية من العدوى ومكافحتها TPI العلاج التفاعلي RQI مدى بين ُربعي GIVI الغلوبولين المناعي الوريدي SOL مّدة الإقامة TRL الجهاز التنّفسي السفلي FCTL مرافق الرعاية المديدة CIGAM مؤسسة ماجيك لبيِّنات النظام الإيكولوجي PAM متوّسط الضغط الشرياني منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 01 VoC-SREM فيروس كورونا المسبِّب لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسّية SSPHM الصحة النفسّية والدعم النفسي الاجتماعي C-SIM الأجهزة في الأطفالالمتلازمة الالتهابّية المتعّددة TAAN اختبار تضخيم الحمض النووي DCN مرض غير سار UCIN وحدة الرعاية المرّكزة للمواليد VIN التهوية غير الباضعة ISRN دراسة غير عشوائية للتدخلات IO مؤشر الأكسجة ISO مؤشر الأكسجة باستخدام التشّبع الأكسجيني 2OaP الشرياني الجزئيضغط الأكسجين WBP وزن الجسم المتوّقع PEEP الضغط الموجب في نهاية الزفير MEP توعك بعد بذل مجهود ESEP تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود OCIP فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة SCIP متلازمة ما بعد العناية المرّكزة EPP الشخصّية معّدات الحماية DSTP اْضِطراُب الَكْرِب التَّالي للرَّْضح IUP الشخص / المريض قيد الاستقصاء (المشتبه فيه) SNQ ضمان جودة القواعد والمعايير TCR بالشواهد مضبطة عشوائية تجربة TDR السريع يالتشخيص الاختبار MR (توسعة الحويصلات الرئوية) مناورات إعادة فتح الأسناخ المنخمصة RCP-TR تفاعل البوليمراز التسلسلي بالانتساخ العكسي 2-VoC-SRAS فيروس كورونا المسبِّب للمتلازمة التنفسّية الحاّدة الوخيمة PBS ضغط الدم الانقباضي SRIS متلازمة الاستجابة الالتهابّية الجهازّية AFOS تقييم فشل الأعضاء التتابعي TOS الأكسجين المعياري بعلاج ال 2OpS التشّبع الأكسجيني RS مراجعة منهجّية BT السل ّ FECINU منظمة الأمم المّتحدة للطفولة (اليونيسيف) TRU الجهاز التنّفسي العلوي CoV المتحّورات المثيرة للقلق ETV الانصمام الخثاري الوريدي OHW ةيمنظمة الصحة العالم منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 11 معلومات أساسية .1 4.6منهم أكثر من يوفت ُ ،91 –مليون شخص في العالم قد ُشخصت حالتهم بكوفيد 095، كان أكثر من 2202آب / أغسطس 81في ، 1202). وبات متحور أوميكرون الجديد، الذي ظهر في أواخر تشرين الثاني / نوفمبر 3ملايين شخص وفقا للوحة معلومات المنظمة ( . وللتطعيم تأثير كبير على أعداد العدوى وعدد )4( ئدة في العالم، وأسهم في الزيادة المستمرة في العدوى في العديد من البلدانالسلالة السا الحالات التي ُأدخلت المستشفيات في عدد من البلدان المرتفعة الدخل، غير أن محدودية فرص الحصول على اللقاحات على الصعيد العالمي الشكوك تكتنف مدة ). وحتى في صفوف من تلقوا التطعيم، لاتزال 6)(5من فئات السكان لاتزال معرضة لخطر العدوى ( تعني أن العديد سارس – متحور أوميكرون والمتحورات الأخرى التي نشأت عن فيروس كورونا في مواجهة الحماية التي توفرها اللقاحات الحالية ونجاعتها التي فجرَّت 91 –. وقد أكدت جائحة كوفيد 91 –إلى علاجات أكثر فعالية لكوفيد قائمة تظل الحاجة. في ظل هذه الظروف مجتمعة، 2 – سيلا من البحوث والمعلومات الخاطئة. الحاجة إلى مبادئ إرشادية موثوقة ويسهل الحصول عليها وقابلة للتحديث المنتظم لكي تضع النتائج ). 7اضحة بشأن الممارسات السريرية (الناشئة في سياقها الصحيح وتوفر توصيات و التوصيف السريري 2 –سارس –لاتزال نسبة الأشخاص الذين يصابون بفيروس كورونا : 2 –سارس –العدوى العديمة الأعراض بفيروس كورونا دون ظهور أعراض بحاجة إلى فهم أفضل. وقد أفاد تحليل وصفي ُأجري في بداية ظهور الجائحة بأن التقدير الإجمالي لنسبة بقا خضعت للفحص، وتراوح في المائة، استنادا إلى سبع دراسات ُأجريت على فئات سكانية محددة مس 13هؤلاء الأشخاص يبلغ %) من 52 – 71في المائة ( 02دراسة أن نسبة 97). وبينت مراجعة منهجية لـ 8في المائة ( 73و 62نطاق التوقع بين دراسة اعُتبرت ذات خطر تحيز 31). وقدَّرت مراجعة منهجية أخرى، شملت 8الأشخاص ظلوا دون أعراض طوال فترة العدوى ( دراسة. ولوحظ 82). وُأجري تحليل وصفي آخر لـ 9%) ( 02 – 41مائة من الحالات ظلت دون أعراض (في ال 71منخفض، أن في 02تباين كبير بين دراستين عامتين للسكان، حيث تراوحت نسبة حالات العدوى العديمة الأعراض في وقت الاختبار بين في المائة، وظلت نسبة 05في المائة إلى 2.8لمخالطين من وتراوحت هذه النسبة بين افي المائة، على الترتيب، 57المائة و 24في المائة ( 45%) من المريضات في فترة الولادة دون أعراض طوال الوقت، في حين كانت نسبة 86 – 94في المائة ( 95 دون أعراض %) 05 – 31في المائة منهم ( 82%) من نزلاء مؤسسات الرعاية دون أعراض عند الاختبار، وظلت نسبة 56 – ) 91 – حالة كوفيد 1706دراسة (شملت 82). وتبيَّن من مراجعة منهجية وتحليل وصفي ُأجريا مؤخرا لـ 01طوال فترة المتابعة ( %، وكانت النسبة المجمعة المرجَّحة للمرضى الذين ظلوا 3.87% إلى 4.1أن نسبة حالات العدوى العديمة الأعراض تراوحت من % إلى 82%)، وتراوحت هذه النسبة من 83 – 61% : 59(فاصل الثقة في المائة 52فترة العدوى عديمي الأعراض طوال ). وبيَّن اختبار لمجموعة أترابية بكاملها، كما في حالة الباخرة السياحية "دياموند 11% باستخدام طريقة استبعاد نتيجة واحدة (4.13 % : 59في المائة (فاصل الثقة 9.71لحالات المصابة بالعدوى) بلغت برنسيس"، وجود نسبة عديمة الأعراض (من بين جميع ا مريضا 25مريضا أن 653)، وبينت دراسة لمجموعة أترابية من مرضى الغسيل الكلوي عددها 21%) (2.02 – 5.51 لانتساخ العكسي %) مصابون بمرض عديم الأعراض أو بمرض لا يمكن اكتشافه باختبار تفاعل البوليميراز التسلسلي با3.04( ). 31عند إجراء الاختبار المصلي للأجسام المضادة ( %) 04رضا خفيفا (م 91 –في المرضى الذين تظهر عليهم الأعراض، يكتسب معظم المصابين بكوفيد تصنيف شدة الحالات: % منهم مرضا وخيما يتطلب الدعم بالأكسجين، 51)، ويكتسب نحو 3- 6%) فقط (انظر التعريفات في الجدول 04أو متوسطا ( الإنتان أو متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، أو مضاعفات، مثل الفشل التنفسي، مصحوبا ب منهم مرضا حرجا % 5ويكتسب فشل أعضاء متعددة، بما في ذلك الإصابة الكلوية الحادة والإصابة القلبية الحادة، أو أو الانصمام الخثاري، أو والصدمة الإنتانية، ات الترصد، واستخدام العلاجات الدوائية وغيرها من التدخلات، استراتيجي ). ومن الممكن أن ُيتوقع تأثر هذه النسب ب41جميعها ( على القائمة المحدثة لعوامل طلاعللا 2-6والتباين الإقليمي في التركيبة السكانية، والتطعيم، والمتحورات الناشئة. انظر الجدول منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 21 الخطر المرتبطة بالمرض الوخيم أو الوفاة. بمجموعة من المظاهر النفسية والعصبية، منها القلق، والاكتئاب، ومشكلات 91 –وفيد يرتبط مرض ك المظاهر النفسية والعصبية: ، وآلام العضلات، والهذيان / الاعتلال الدماغي، والهياج، والسكتة )51(النوم، والصداع، والدوخة، وضعف حاسة الشم أو التذوق باريه –والغيبوبة، والتهاب السحايا والدماغ، ومتلازمة غيَّان الدماغية، والإصابة الدماغية الإقفارية بنقص التأكسج، والنوبات، . ويرتفع معدل الوفيات بالمرض بين الأشخاص الذين يعانون من حالات نفسية أو عصبية موجودة )02) (91) ( 81) (71) (61( . ) 22) ( 12( 2 –سارس –ورونا هان، وتسوء حالتهم عند إصابتهم بعدوى حادة بفيروس كمسبقا ، مثل الخرف أو الاكتئاب أو الذ ُ ) ويقل إدراكهم العام 32أيضا من خلل وظيفي معرفي ( 91 –وعقب المرحلة الحادة، غالبا ما يعاني من هم في حالة ما بعد كوفيد جزين . ويشيع القلق والاكتئاب فيما يبدو بين المحت)42(بالمقارنة مع الشواهد الأصحاء لمدة تصل إلى سبعة أشهر بعد العدوى ، حيث كشفت دراسة مجموعة أترابية من ووهان، الصين، محتجزة في مستشفى أن أكثر 91 –في المستشفيات من جراء كوفيد . وتشير النتائج الأولية )52(في المائة يعانون من أعراض الاكتئاب 82في المائة منهم يعانون من أعراض القلق و 43من في الولايات المتحدة الأمريكية إلى تشخيص 91 –حالة كوفيد 06 000ة شملت أكثر من المستمدة من دراسات أترابية استعادي فترة من أول أسبوعين إلى ثلاثة أشهر بعد الفي المائة منهم بحالات طبية نفسية (منها اضطرابات القلق، والأرق) في 1.81نسبة ). 62(جديدة في المائة منهم حالات 8.5نسبة وكانت ، 91 –تشخيص حالتهم بكوفيد في المائة من مرضى 08وفي العديد من الحالات، ُأبلغ عن مظاهر عصبية حتى دون وجود أعراض تنفسية. وعانى أكثر من في مجموعة أترابية محتجزة في مستشفى بالولايات المتحدة من أعراض عصبية أثناء فترة مرضهم، وارتبطت هذه 91 –كوفيد . وكشفت دراسة قائمة )72(وخيم في هذه المجموعة الأترابية إلى أربعة أضعاف ال 91 –المظاهر بزيادة خطر الإصابة بكوفيد المحتجزين في وحدات الرعاية المركزة 91 –في المائة من المصابين بكوفيد 56على الملاحظة لسلسلة حالات من فرنسا أن . وارتبط الهذيان، بشكل خاص، بزيادة )82( في المائة منهم عانوا من الهياج 96 نم علامات التشوش (أو الهذيان) وأ ظهرت عليه بالأمراض الدماغية الوعائية الحادة (كالسكتة 91 –. وعلاوة على ذلك، ارتبط كوفيد )92( 91 – خطر الوفاة في سياق كوفيد ت في الصين وفرنسا حالات متعددة و / أو سلسلة أترابية ُأجريلتقارير وردت من دراسات لسلسلة الدماغية الإقفارية والنزفية) وفقا . وُأبلغ ) 23) (13) (03) (82) (52(وهولندا والمملكة المتحدة لبريطانيا العظمى وأيرلندا الشمالية والولايات المتحدة الأمريكية ). 53) ( 43) (33( 91 –باريه والتهاب السحايا والدماغ بين المصابين بكوفيد –أيضا عن حالات لمتلازمة غيان لدى الأطفال والبالغين، ولكنها عادة أخف 91 – السريرية لعدوى كوفيد تتشابه المظاهر السريري للحالات لدى الأطفال:التوصيف لدى الأطفال، منها حالات مميتة، 91 –. ورغم الإبلاغ عن حالات وخيمة لكوفيد )63(لدى الأطفال مع اختلاف تواتر الأعراض بمرض خفيف أو معتدل ويتعافون في غضون أسبوع ُيصابون ض دون ظهور أعراض أو يبدو أن معظم الأطفال يصابون بالمر . وتتداخل النتائج السريرية مع نتائج متلازمات سريرية أخرى متعددة (مثل )93) ( 83) (73(إلى أسبوعين من بداية المرض عراض الأكثر شيوعا المبلغ شائعة، حيث تكون الأالالتهاب الرئوي والتهاب القصيبات والتهاب المعدة والأمعاء والأمراض الحموية ال المؤكدة لدى الرضَّ ع؛ 91 –. وُأبلغ عن عدد قليل نسبيا من حالات كوفيد )14) ( 04(ي الحمى أو القشعريرة والسعال هعنها . )24) (04( وتشمل النتائج السريرية الإضافية صعوبة التغذية والحمى دون معرفة مصدر واضح أمراض الرئة في البالغين، يتعرض الأطفال الذين يعانون من حالات طبية كامنة لخطر اكتساب مرض وخيم، وُتعد وكما هو الحال والسمنة، والحالات العصبية والحالات المتعلقة بالنمو، والأمراض القلبية الوعائية، وحالات تثبيط المناعة ،المزمنة (بما فيها الربو) ، Cمن العلامات الالتهابية المرتفعة (مثل البروتين المتفاعل وارتبط كل ).34(عوامل الخطر الأكثر شيوعا المبلغ عنها ) عند دخول المستشفى أو أثناء الاستشفاء؛ وضيق التنفس، وتسرُّع التنفس، D-لديمر، وفيريتين، وا6وبروكالسيتونين، وإنترلوكين دية المعوية عند دخول المستشفى، ارتبط كل ذلك بالمرض الوخيم ع ِو / أو نقص الأكسجين عند دخول المستشفى؛ والأعراض الم َ ا وخيمة بالمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى ولكنه). وبالإضافة إلى ذلك، ُأبلغ عن حالات نادرة 54) (44لدى الأطفال ( . وقد تكون السمات السريرية للمتلازمة الالتهابية )74) (64( ةالأطفال والمراهقين، التي تؤدي إلى فشل متعدد الأعضاء وصدم اكي، ومتلازمة س، ومتلازمة صدمة داء كاوااكيسمشابهة للسمات الخاصة بداء كاوا المتعددة الأجهزة لدى الأطفال والمراهقين ). وتشمل هذه السمات الحمى المستديمة، ونقص ضغط الدم، وأعراضا معدية معوية، والطفح الجلدي، والتهاب 84الصدمة السامة ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 31 .)05) ( 94(عضلة القلب، ونتائج مختبرية مرتبطة بزيادة الالتهاب ولكن قد لا تظهر أعراض تنفسية ) 1202نيسان / أبريل 72مراجعة منهجية قابلة للتحديث (ُأجريت في توضح نتائج ري للحالات لدى الحوامل:التوصيف السري (نسبة الاحتمال نهن، فيما يبدو، أقل عرضة لظهور الأعراض عليه 91 –أن الحوامل وحديثات الحمل المصابات بمرض كوفيد امرأة)، أو لظهور أعراض شائعة مثل 8087102دراسة شملت 51؛ في 68.0 – 25.0% : 59، عند فاصل الثقة 66.0= ). وتتأثر هذه النتائج 15الحمى، وضيق النفس والسعال وآلام العضلات، بالمقارنة مع غير الحوامل اللاتي هن في سن الإنجاب ( بيانات محدودة عن إلا افرتتو لا إلى حد بعيد بدراسات الحوامل اللاتي تلقين العلاج في المستشفيات لأي سبب من الأسباب، و احتمال احتياج الحوامل أو حديثات الحمل المصابات ويزداد النساء اللاتي هن في أوائل فترة الحمل أو في مرحلة ما بعد الوضع. ؛ في 17.3 – 48.1% : 59، عند فاصل الثقة 16.2الوخيم إلى دخول وحدات الرعاية المركزة (نسبة الاحتمال = 91 –بكوفيد ؛ 17.2 – 31.2% : 59فاصل الثقة ، عند 14.2امرأة)، وإلى تهوية باضعة (نسبة الاحتمال = 0637202دراسات شملت عشر امرأة). وترتبط عوامل، مثل تقدم الأمهات في السن، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم، والانتماء 4719881في ثماني دراسات شملت لا ، كارتفاع ضغط الدم والسكري، والمضاعفات الخاصة بالحمل، مثل سكري لعرق غير أبيض، وأية أمراض مصاحبة موجودة أص الوخيم، ودخول وحدة الرعاية المركزة، والتهوية 91 –الحمل ومقدمات الارتجاع، ترتبط هذه العوامل بمضاعفات خطيرة (كوفيد دى النساء اللاتي هن في الثلث الثالث من تزداد ل 91 –الباضعة، ووفيات الأمهات). ولا يبدو أن المضاعفات المرتبطة بكوفيد بالمقارنة مع النساء البكريات، ولكن أحجام ةالولاد اتني للحمل، أو لدى النساء المتكرر الحمل بالمقارنة مع الثلثين الأول والثا العينات القائمة لهذه المقارنات غير كبيرة. باتباع منهجية 91 –الحالة السريرية للاعتلالات اللاحقة للإصابة بكوفيد أصدرت المنظمة تعريف :91 –حالة ما بعد كوفيد الترميز، أعدت وحدة التصنيف والمصطلحات الطويل الأمد". ولمواءمة 91 –)، المعروفة أيضا باسم "كوفيد 25( دلفي التوافقية ). ومن 35" (91 –بالمنظمة رموزا في الإصدارتين العاشرة والحادية عشرة للتصنيف الدولي للأمراض بشأن "حالة ما بعد كوفيد ، حيث يسمح ذلك للأطباء والمرضى واختصاصيي الوبائيات ووزراء 91 –ما بعد كوفيد المهم وجود اسم وتعريف واحد لحالة الصحة وواضعي السياسات والحكومات بأن يتوافقوا في فهمهم وبأن يكونوا على معرفة مستنيرة لاتخاذ القرارات المتعلقة بالسياسة موثوقة، وبإجراء دراسات تدخلية باستخدام معايير موحدة العامة. ويسمح ذلك أيضا للباحثين بتجميع البيانات بطريقة متسقة و عن الحالات، ومجموعات موحدة للنتائج الأساسية.، ونماذج موحدة للإبلاغ للمشاركة في الدراسات وظهور الأدلة عليها. ويشير تحليل وصفي حديث لعشر دراسات أترابية إلى أن 91 –ويتوالى الاعتراف بحالة ما بعد كوفيد : الجنس الأنثوي، أو سوء الصحة النفسية قبل ظهور الجائحة، أو تدني الصحة 91 –بحالة ما بعد كوفيد ترتبطل التالية قد العوام ). وكشفت دراسة أترابية 45العامة، أو الربو، أو زيادة الوزن أو السمنة؛ وإلى أن الأقلية العرقية غير البيضاء قد تتمتع بالحماية ( عرَّف بأنها "وخيمة"، وهي الحالة التي ت ُ 91 – والنفسي كان أكثر شيوعا لدى المصابين بحالة كوفيد عن أن التشخيص العصبي ). وتشير ثلاثة تحليلات وصفية 55تستلزم دخول المستشفى وتحتاج إلى العلاج في العناية المركزة، ومصابة باعتلال دماغي ( واضطرابات النوم، والقلق، والاكتئاب، والخلل المعرفي، تنفس، والسعال، إلى أن الأعراض التالية أكثر شيوعا : التعب، وضيق ال أسبوعا 21). ومن بين هذه العوامل، لوحظ أن التعب ومشكلات التركيز تستمر أكثر من 85) ( 75) (65وصعوبة التركيز ( ). 95( : توجد في الوقت الراهن خمسة متحورات مثيرة للقلق حددتها المنظمة، هي: ألفا وبيتا وغاما المتحورات المثيرة للقلق وشدة المرض أكثر قابلية للانتقال، ويتفوق متحور المثيرة للقلق ويبدو أن المتحورات )06() أجوبة –مرض فيروس كورونا ودلتا وأوميكرون ( تحديد ما إذا . ومع ذلك، من الصعب )66) (93) (4) ( 56) (46) (36) (26) (16(ى المتحورات الأخرى أوميكرون حاليا عل أيضا على الوفيات. وفي عديدة كان أي متحور مثير للقلق يتسبب في مرض وخيم أو وفيات أعلى، إذ قد تؤثر عوامل أخرى لوحظ ، )76لمتعاونة على المستوى القطري في جنوب أفريقيا (أجرته المنظمة باستخدام بيانات مقدمة من الجهات اتحليل وصفي أن أوميكرون يسبب مرضا أقل وخامة وينطوي على مخاطر وفاة أقل. وأشارت تقارير مماثلة من الولايات المتحدة والمملكة المتحدة في تفسير هذه التقارير نظرا إلى والدانمرك والبرتغال وكندا إلى انخفاض خطورة متحور أوميكرون. ومع ذلك، يجب توخي الحذر عدم اكتمال مواءمة تأثير المتغيرات المربكة، مثل التطعيم والعدوى السابقة. وبالإضافة إلى ذلك، تبين من تحليل أجرته المنظمة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 41 ي أرقام في المائة منهم، وه 51أن ما يقرب من ُثلُث مرضى أوميكرون المحتجزين في المستشفيات ُأصيبوا بمرض وخيم وُتوفي تستمر الجهود ، ويجب أن يرهقهاقابليته العالية للانتقال نظم الرعاية الصحية في العالم، ولايزال بأوميكرون أرهقلا يستهان بها. لقد الإسهام في حدوث معدلات 91 –الدولية العاجلة الرامية إلى إنهاء الجائحة. وتواصل جميع المتحورات المثيرة للقلق المسببة لكوفيد عالية من المراضة والوفيات لدى الفئات السكانية الضعيفة، أي المرضى المسنون، والفئات السكانية التي تعاني من أعباء عالية لأمراض المصاحبة، والمرضى شديدو الضعف، والأشخاص غير الحاصلين على التطعيم.من ا وضع المبادئ الإرشادية وتنفيذها ما الدافع إلى إصدار هذه النسخة من المبادئ الإرشادية؟ تتناول هذه النسخة من المبادئ الإرشادية القابلة للتحديث، الصادرة عن المنظمة، مسألة إعادة تأهيل البالغين الذين هم في حالة )، وملخص 7الملحق للتحديث ( ةقابل ةسريع ةمنهجي مراجعة. وتستند هذه النسخة إلى البيانات التي ُأتيحت من 91 –ما بعد كوفيد ). ونشأت التوصيات 8الملحق للنطاق ( ومراجعة)، 7الملحق مزمنة أخرى ( للبينات غير المباشرة المستمدة من حالات صحية الأكثر شيوعا في والاعتلالات حالات أخرى من الأعراضالموضوعة عن الحاجة إلى توجيهات لتخطيط برامج إعادة التأهيل في . 91 –حالة ما بعد كوفيد من وضع هذه المبادئ الإرشادية؟ لغرض وضع هذه التوصيات الجديدة، اختارت المنظمة أعضاء إضافيين للفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية من ذوي الخبرة منهم خبراء في هذا الموضوع (أطباء، وأخصائيون في 22فردا ، 32المعني بهذا التحديث من في هذا الموضوع. وتألف الفريق ولى توجيه مناقشات الفريق . وت91 –المنهجيات، واختصاصيون في العلوم) وسبعة منهم لديهم خبرة عملية في حالة ما بعد كوفيد موجز للاطلاع على هذا الرابط(خبرة في المجال). انظر المتخصص في المنهجيات (الخبرة المنهجية) ورئيس سريري الرئيس السيرة الشخصية لأعضاء الفريق. واختارت المنظمة أعضاء الفريق على نحو يضمن التمثيل الجغرافي العالمي، والتوازن بين الجنسين، والخبرة التقنية والسريرية الوحدة التقنية إعلانات المصالح وجمعت .المناسبة، وبالتالي لم يشارك جميع الأعضاء الدائمين في الفريق في إجراء هذا التحديث ونظرت فيها، ولم تجد لدى أي من أعضاء الفريق تضاربا في المصالح. وبالإضافة إلى قيام أمانة المنظمة بتوزيع إعلانات المصالح في الاجتماع، وصفت الأمانة عملية إعلان المصالح، وأتاحت لأعضاء الفريق فرصة الإعلان عن أي مصالح غير مدرجة في النموذج المكتوب. ولم تحدد عمليات البحث على الانترنت أيضا أي تضارب في المصالح. كيف يمكن الوصول إلى هذه المبادئ الإرشادية واستخدامها وضعتها المنظمة. وقد ُكتبت هذه المبادئ الإرشادية وُتوزع وُتنشر باستخدام تطبيق القابلة للتحديث هذه المبادئ الإرشادية ). وتسع هذه المبادئ الإرشادية تحديث البينات 86، بصيغة وهيكل يكفلان سهولة استخدامها والبحث فيها (ppaCIGAM ، بحسب الاقتضاء، ضمن المبادئ الإرشادية. والتوصيات التي يمكن أن تركز على ما هو جديد مع الإبقاء على التوصيات القائمة الجوانب المنهجية الرئيسية لعملية إعداد المبادئ الإرشادية القابلة للتحديث. 2ويعرض القسم وتتاح هذه المبادئ الإرشادية من خلال ما يلي: ؛FDPالموقع الشبكي للمنظمة بصيغة • .بصيغة الكترونية متعددة الطبقات ppaCIGAMتطبيق ماجيك • والغرض من الصيغ الإلكترونية والأدوات الإضافية هو تيسير تصفح المبادئ الإرشادية والاستفادة منها في الممارسة السريرية الصيغ الالكترونية المتعددة الطبقات بحيث تتيح للمستخدم النهائي الوصول إلى التوصيات أولا ثم المكتظة بالأنشطة. وُصممت لبينات الداعمة والمعلومات الأخرى ذات الصلة بتطبيق التوصيات في الممارسة العملية، بما في ذلك الانتقال إلى البحث عن ا ). 86أدوات اتخاذ القرارات بصورة مشتركة (الأدوات المساعدة على اتخاذ القرارات في التعاملات السريرية) ( للعاملين الصحيين من خلال ما يلي: ويمكن العثور على وحدات تعليمية وأدوات تنفيذية إضافية منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 51 )؛DIVOC-TFSEالأساسية ( 91 –أداة المنظمة للتنبؤ بإمدادات كوفيد • ؛ 91 –مجموعة أدوات المنظمة للرعاية السريرية لمرضى العدوى التنفسية الحادة الوخيمة: التكيف مع عدوى كوفيد • ؛ gro.ohwnepO OHWسلسلة دورات التدبير العلاجي السريري التي تقدمها المنظمة • ؛ OHW ymedacAتطبيق أكاديمية المنظمة • divoc/sloot/tni.ohw.www//:sptth-91-lacinilc-erac-yawhtap • منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 61 الأساليب .2 ت أُعدت النسختان السابقتان (الأولى والثانية) من هذه الوثيقة بالتشاور مع المنتدى الدولي للقائمين على التجارب في مجال رعاية الحالا ، 9102)، وحملة النجاة من الإنتان CIRASI)، والاتحاد الدولي المعني بالعدوى التنفسية الحادة الوخيمة والمستجدة (TCAFnIالحرجة ( التدبير العلاجي السريري للعدوى التنفسية الحادة الوخيمة عند الاشتباه في العدوى بفيروس ست النسختان من الوثيقة السابق نشرها بعنوان واقُتب ). 96( فسية: إرشادات مبدئيةكورونا المسبب لمتلازمة الشرق الأوسط التن ظمة نطاق النسختين السابقتين ، وسَّ عت اللجنة التوجيهية للمن91 –من المبادئ الإرشادية السريرية المتعلقة بكوفيد النسخة الثالثةولإعداد لإضافة إلى الوخيم) والمسار الكامل لرعاية المرضى بداية من توصيات بشأن النطاق الكامل للمرض (الخفيف والمتوسط، با بحيث ُتدرج واجتمع الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية، الذي يتألف من أفراد ذوي خبرة واسعة في تخصصات متعددة .الفحص إلى إعادة التأهيل الثالثة من المبادئ الإرشادية، تعذر إجراء عملية رسمية ن جميع المناطق. ونظرا للإطار الزمني العاجل والنطاق الواسع جدا للنسخةو ويمثل لتصنيف تقدير التوصيات ووصفها وتقييمها (أسئلة عن فئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة؛ والمراجعات المنهجية؛ والتوثيق رى، بدلا من ذلك، صياغة الأسئلة المتعلقة بفئات للقيم والتفضيلات؛ ودمج اعتبارات التكاليف والموارد والجدوى) لكل توصية. وجالرسمي المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة، وتجميع البينات المنشورة بتنسيق من شعبة العلوم في شكل مراجعات منهجية سريعة. وصاغت ت مسودات هذه التوصيات وملخصات البينات اللجنة التوجيهية للمنظمة التوصيات المتعلقة بالتدخلات استنادا إلى هذه المراجعات. وُعمِّ م وُعرض كل من اتجاه التوصيات .بشأن جميع التوصيات أعضاء الفريق آراءلفريق اجتماعات متعددة، وتوافقت مسبقا على الفريق. وعقد ا (توصيات قوية ومشروطة )EDARG( وقوتها باستخدام رموز بدلا من المصطلحات الرسمية لتصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها مع تصنيف درجة التيقن من الأدلة، أو بيانات أفضل الممارسات). رسات لصالح تدخل ما. الرمز الأخضر يشير إلى توصية قوية أو بيان بأفضل المما الرمز الأحمر يشير إلى توصية أو بيان بأفضل الممارسات ضد تدخل ما. الرمز الأصفر يشير إلى توصية مشروطة لصالح تدخل ما، أو توصية تتطلب عناية خاصة في التنفيذ. الإرشادية، ُوضعت توصيات جديدة وفقا للمعايير والأساليب الخاصة من المبادئ النسخ الرابعة والخامسة والسادسة والسابعةوفيما يخص دليل بإعداد المبادئ الإرشادية الموثوقة، وباستخدام عملية مبتكرة تحقق الكفاءة في التحديث المستمر للتوصيات. وتتسق هذه الأساليب مع . )07منظمة الصحة العالمية لإعداد المبادئ التوجيهية ( الإرشادية ذات الصلةالمبادئ ئ المباد، التي وضعتها المنظمة، بوثيقة 91 –تتعلق هذه المبادئ الإرشادية القابلة للتحديث بشأن التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد ) 27( )JMBالمجلة الطبية البريطانية ()، التي ُنشرت أيضا في 17( 91 – التوجيهية القابلة للتحديث بشأن العلاجات الدوائية ومرض كوفيد .ppaCIGAMماجيك والمتاحة بتطبيق التوقيت من الُمتوخى أن تكون هذه المبادئ الإرشادية موثوقة وقابلة للتحديث؛ وأن ُتحدث باستمرار؛ وأن ُتنشر على المستوى العالمي بمجرد ظهور . والمستهدف أن يصدر تحديثان على الأقل سنويا ، مع الحفاظ على معايير 91 –أدلة جديدة تستلزم تغييرا في التوصيات المتعلقة بكوفيد إعداد المبادئ التوجيهية الموثوقة. النهج التدريجي التوصيات وضعنوضح هنا النهج التدريجي الذي نتخذه لتحسين كفاءة وحسن توقيت المبادئ الإرشادية القابلة للتحديث والموثوقة، في سياق ام بذلك، ُأجريت عمليات مختلفة في وقت واحد. ونشرها. وللقي : رصد البينات وتوصيفها والبدء في تجميعها 1الخطوة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 71 التابع للمنظمة وشبكة المتعاونين مع الفريق. ةالسريع المراجعةُيجرى الرصد المنتظم للبينات الخاصة بالموضوعات الرئيسية بدعم من فريق ، أطلقت اللجنة التوجيهية للمنظمة عملية تحديث هذه المبادئ الإرشادية، بما في ذلك وضع الأسئلة المتعلقة 1202وفي شباط / فبراير ما يلي: لىإبفئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة. وتستند عملية إصدار أو تحديث توصيات محددة أرجحية تغيير الممارسة؛ • الأهمية بالنسبة للجمهور على الصعيد العالمي. • وبالنسبة للنسخة السابعة، استندت عملية وضع المبادئ الإرشادية إلى نموذج واحد شامل للأسئلة المتعلقة بفئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة: سنة)، مصنفين 91 >(وفقا لتعريف الحالات السريرية للمنظمة، 91 –حالة ما بعد كوفيد فئة المرضى: فئة البالغين الذين هم في • بحسب العمر ونوع الجنس. التدخل: التدبير العلاجي مع إعادة التأهيل. • المقارنة: التدبير العلاجي دون إعادة التأهيل. • ليومية (بما في ذلك العودة للعمل)، وحصائل على مستوى الحصيلة: اعتلالات مختارة، والحصيلة المتعلقة بأداء أنشطة الحياة ا • النظام (فعالية التكلفة، والوصول، وما إلى ذلك). : اجتماع الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية2الخطوة والخبرة التقنية والسريرية المناسبة، وتمثيل المنظمة أعضاء الفريق على نحو يكفل التمثيل الجغرافي العالمي، والتوازن بين الجنسين، اختارت المرضى. وجمعت الوحدة التقنية إعلانات المصالح ونظرت فيها، ولم تجد لدى أي عضو في الفريق تضاربا في المصالح. وقدمت أمانة الفريق لإعلان أي مصالح لم المنظمة، بالإضافة إلى توزيع نموذج إعلان المصالح، وصفا لعملية إعلان المصالح، وأتاحت فرصة لأعضاء ُتدرج كتابة في النموذج. ولم ُيعلن شفاهة عن أي حالات تضارب في المصالح. ولم تسفر عمليات البحث في الإنترنت عن وجود أي مصالح أثناء وضع التوصيات. أخرى قد ُيتصور أنها تؤثر على موضوعية الأفراد واستقلاليتهم لكي 1202تشرين الأول / أكتوبر 02مسبقا المعني بوضع المبادئ التوجيهية (انظر فقرة "شكر وتقدير") في واجتمع فريق الخبراء المختار ، ونطاق المبادئ الإرشادية، والحصائل ذات الأولوية، والأسئلة 91 –يتناول مسألة إعادة تأهيل البالغين الذين هم في مرحلة ما بعد كوفيد وأساس المقارنة والحصيلة. المتعلقة بفئات المرضى والتدخل : تجميع البينات 3الخطوة ، وإعداد ةمستقل ةمنهجي مراجعةأصدر برنامج إعادة التأهيل التابع للمنظمة، بدعم من وحدة ضمان جودة القواعد والمعايير، تكليفا بإجراء التابع ةالمنهجي المراجعةللنطاق. وشمل فريق ومراجعةالمنهجية لشبكة كوكرين، المراجعاتملخص للبينات غير المباشرة المستمدة من بخبرة في منهجية تصنيف تقدير أعضاء الفريق يتمتع، و أمين مكتبات، وأخصائيي منهجيات، وأطباء سريريين لإعادة التأهيل شبكة كوكرينل التوصيات ووضعها وتقييمها وفي تصنيف درجة اليقين من البينات (انظر فقرة "شكر وتقدير"). وجمعت الوحدة التقنية إعلانات المصالح تضاربا في المصالح. ةالمنهجي المراجعةونظرت فيها، ولم تجد لدى أي من أعضاء فريق - 1عن ثلاث نواتج. ولغرض وضع توصيات خاصة بالعاهات، اسُتكملت الأنشطة التالية: عادة التأهيللإ بكة كوكرينشوأسفرت أنشطة لتدخلات إعادة التأهيل من اعتلالات مختارة مع تقييم درجة اليقين من الأدلة وفقا لنهج تصنيف 91 –ملخص للبينات في حالة ما بعد كوفيد ملخص البينات في الحالات الصحية المزمنة -2). 6الملحق لجميع المقارنات التي تم تقييمها (تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها بالنسبة ). 7الملحق كوكرين (شبكة ل ةالمنهجي المراجعةالتأهيل من اعتلالات مختارة استنادا إلى نظرة عامة على نتائج الأخرى لتدخلات إعادة ية رعاية التأهيلال لمواضيع مختارة تتعلق ب 91 –غرض وضع توصيات بشأن تخطيط البرامج، ُقدم موجز للبينات في حالة ما بعد كوفيد ول فيه أي تقييم لدرجة اليقين أدلة الخبراء، ولم ُيطبق إلى )، وهو بحث استندت فيه جميع الأوراق المحددة8ملحق البعد إجراء بحث منهجي ( من الأدلة وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها. ولم يكن من الممكن إجراء تجميع وتحليل وتقييم للجودة. وُقدم بعد ذلك المنهجية اجعاتالمر (بنود الإبلاغ المفضلة عن RCS-AMSIRPتمديد النطاق وفقا لمعيار لمراجعاتتقرير وفقا للمبادئ التوجيهية ر والتحاليل الوصفية). وقمنا بإعداد إطار لاستخلاص البيانات ورسم الخرائط لتحديد الأدلة بناء على المواضيع الخمسة، وُأدرج في الإطا رشادية تجميع سردي . وُقدم إلى الفريق المعني بوضع المبادئ الإيةرعاية التأهيلالسؤالا تعبر عن الموقف لتجميع الأدلة المتعلقة بنماذج 21 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 81 به في وضع التوصيات. سترشادللأدلة للا : وضع التوصيات4الخطوة بالمسؤولية عن الأنشطة المحورية التالية: يضطلع أعضاء الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية تقديم المشورة بشأن المسائل ذات الأولوية ونطاق المبادئ الإرشادية؛ • اختيار الحصائل المهمة لغرض اتخاذ القرارات؛تقديم المشورة بشأن • التعليق على البينات المسترشد بها في إعداد المبادئ الإرشادية؛ • تقديم المشورة بشأن تفسير البينات، مع المراعاة الصريحة للتوازن العام أو للمخاطر والفوائد؛ • ة وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها. صياغة التوصيات، مع الأخذ بعين الاعتبار القيم والتفضيلات المتنوع • في البينات، ولتعيين كل من اتجاه الإطار اللازم لتحديد درجة اليقين EDARG وشكَّ ل نهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها دلا منها، عند وجود مجموعة كبيرة من ). ويمكن وضع بيانات بالممارسات الجيدة بالإضافة إلى توصية، أو ب47) ( 37التوصيات وقوتها ( البينات غير المباشرة، بحيث تتألف هذه البيانات من بينات مترابطة تشمل عدة مقارنات غير مباشرة تدعم بقوة الفائدة الصافية للإجراء ر مثمرة. ومع ذلك، لاتزال هذه الموصى به، إذا اعُتبرت عملية جمع البينات المترابطة غير المباشرة الداعمة للتوصيات عملية شاقة وغي للتصويت المسبق، في منذ البداية ورغم وضع إجراءات .العملية تتطلب التحلي بالشفافية والوضوح، مع وجود أساس منطقي واضح للنهج ريق.هذه الإجراءات ضرورية فيما يخص التوصيات التي حظيت بتوافق آراء الف لم تكنحالة عدم التوصل إلى توافق في الآراء، واسُتخدمت العوامل الرئيسية التالية لوضع توصيات شفافة وموثوقة: لجميع الحصائل المهمة للمرضى، من خلال ملخصات للبينات المنظمة (مثلا ، جداول النتائج وفقا لنهج المجردة الفوائد والأضرار • تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها)؛ ؛ )57) (37(البينات / درجة اليقين في البينات جودة • ؛ )67(قيم وتفضيلات المرضى • ؛ )67(الموارد والاعتبارات الأخرى (بما في ذلك اعتبارات الجدوى والقابلية للتطبيق والإنصاف) • جداول النتائج. فإذا ُيحدد لكل حصيلة تقدير للتأثير وفاصل ثقة، مع قياس درجة اليقين في البينات، على النحو الوارد في ملخص • لم تتوافر هذه البيانات، ُتوفر ملخصات سردية؛ ُتصنف التوصيات إلى مشروطة أو قوية، على النحو المحدد في نهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها. فإذا اختلف • يب المعمول بها.أعضاء الفريق بشأن تقييم البينات أو قوة التوصيات، تطبق المنظمة التصويت وفقا للأسال وُنظمت أربعة اجتماعات متتالية للفريق كان جدول أعمال كل موضوع هو: عرض ملخص البينات، ومناقشة توافق الآراء، ومواءمة (الجاري إعدادها حاليا ). مجموعة تدخلات المنظمة بشأن إعادة التأهيلمصطلحات التدخلات بما يوافق وتمت صياغة توصيات بشأن مواضيع محددة تتعلق بالاعتلالات من أجل إدارة إعادة التأهيل السريري من اعتلالات محددة (الحصائل)، في التوصيات وعادة ما تكون إدارة إعادة التأهيل السريري متعددة الوسائط وتشمل غالبا تدخلات متعددة. وبالتالي، فإن التوصيات التي ُأدرجت لقة بإدارة إعادة التأهيل السريري قد تكون، أو لا تكون، جزءا من تجميع الأدلة.المتع : المراجعة الخارجية والداخلية 5الخطوة في وقت لاحق مراجعون داخليون وخارجيون محددون سلفا مراجعة للمبادئ الإرشادية للمنظمة (انظر فقرة "شكر وتقدير") ووافقت ى أجر وراجع أعضاء فريق المراجعين الخارجيين الوثيقة .ة بمراجعة المنشورات والمبادئ الإرشاديةنيالتابعة للمنظمة المععليها بعد ذلك اللجان فيذ. النهائية للمبادئ الإرشادية لتحديد أية أخطاء في الوقائع، وللتعليق على وضوح الصياغة والمسائل السياقية والآثار المترتبة على التن ة إعلانات المصالح ونظرت فيها ولم تجد لدى أي عضو في فريق المراجعين الخارجيين تضاربا في المصالح. وجمعت الوحدة التقني الفوائد والأضرار غير ( 1إلى )بالغة الأهمية( 9لغرض هذه التوصيات، حدد أعضاء الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية أولويات للنتائج (تتدرج من ). 1 – 2الوخيمة والحرجة، مع أخذ منظور المريض في الاعتبار (الجدول 91 –بالنسبة لحالات كوفيد )مهمة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 91 تقديرات مخاطر خط الأساس لا تنطبق على هذه النسخة (الإصدارة السابعة). القيم والتفضيلات لم تتوفر لدينا معلومات كافية لكي نمد الفريق بوصف مسند بالبينات لتجارب المرض أو قيمهم وتفضيلاتهم بشأن قرارات المعالجة. ولذلك بعد إجراء موازنة دقيقة بين فوائد على حالتهم طلاعا جيدا إالمرضى المطلعون اعتمد أعضاء الفريق على أحكامهم الذاتية بشأن ما يقدِّ ره السابقين، 91 –عالجة وأضرارها وأعبائها. واعتمدت هذه الأحكام الخاصة بالقيم والتفضيلات بشكل حاسم على تجارب مرضى كوفيد الم الممثلين في الفريق. :على حالتهم طلاعا جيدا إالتالية هي سمة المرضى المطلعين ووافق الفريق على أن القيم والتفضيلات في استخدام دواء / تدخل تشير البينات إلى درجة عالية من عدم اليقين بشأن تأثيره على الحصائل التي معظم المرضى يترددون • ويصدق ذلك بوجه خاص عندما تكون تأثيرات المعالجة المقترحة القائمة على البينات، إن ُوجدت، قليلة وعندما يرونها مهمة. تستمر إمكانية حدوث ضرر كبير. في موقف بديل تكون فيه الفوائد أكبر وعدم اليقين أقل بشأن الفوائد والأضرار، يميل عدد أكبر من المرضى إلى اختيار التدخل. • صاف وإلى جانب مراعاة الفريق للمنظور الفردي للمرض، أخذ الفريق أيضا بعين الاعتبار منظورا سكانيا تمثل فيه الجدوى والمقبولية والإن اعتبارات مهمة.والتكلفة وُتعرض لكل توصية المداولات المحددة المتعلقة بالقيم والتفضيلات وما يرتبط بها من اعتبارات تتعلق بالجدوى والموارد. أساليب إضافية، ترد تفاصيلها أدناه. واستندت عملية وضع المبادئ الإرشادية المعنونة من المبادئ الارشادية النسخة السابعةوتشمل إلى نموذج واحد شامل للأسئلة المتعلقة بفئات المرضى والتدخل "91 –منهجية "إعادة تأهيل البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد وأساس المقارنة والحصيلة: سنة)، مصنفين 91 >(وفقا لتعريف الحالات السريرية للمنظمة، 91 –ذين هم في حالة ما بعد كوفيد فئة المرضى: فئة البالغين ال • بحسب العمر ونوع الجنس. التدخل: التدبير العلاجي مع إعادة التأهيل • المقارنة: التدبير العلاجي دون إعادة التأهيل • ودة إلى العمل)، وحصائل على مستوى علحياة اليومية (بما في ذلك الالحصيلة: اعتلالات مختارة، والحصائل المتعلقة بأداء أنشطة ا • النظام (فعالية التكلفة، والوصول، وما إلى ذلك). خاصة ولتوجيه عملية وضع التوصيات، ُأجريت أنشطة بحثية مع شبكة كوكرين لإعادة التأهيل أسفرت عن ثلاثة نواتج. ولوضع توصيات لتدخلات إعادة التأهيل من اعتلالات مختارة مع 91 –ملخص للبينات في حالة ما بعد كوفيد -1التالية: بالاعتلالات، اسُتكملت الأنشطة ). 6الملحق تقييم درجة اليقين من الأدلة وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها بالنسبة لجميع المقارنات التي تم تقييمها ( ملخص البينات في الحالات الصحية المزمنة الأخرى لتدخلات إعادة التأهيل من اعتلالات مختارة استنادا إلى نظرة عامة على نتائج -2 - ). ولغرض وضع توصيات بشأن تخطيط البرامج، ُقدم موجز للبينات في حالة ما بعد كوفيد 7الملحق كوكرين (لشبكة ةالمنهجي المراجعة وهو بحث استندت فيه جميع الأوراق المحددة إلى )، 8الملحق بحث منهجي (لمواضيع مختارة تتعلق برعاية إعادة التأهيل بعد إجراء 19 مها. ولم يكن من الممكن أدلة الخبراء، ولم ُيطبق فيه أي تقييم لدرجة اليقين من الأدلة وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقيي تمديد النطاق وفقا لمعيار لمراجعات. وُقدم بعد ذلك تقرير وفقا للمبادئ التوجيهية على نحو كامل إجراء تجميع وتحليل وتقييم للجودة المنهجية والتحاليل الوصفية). وقمنا بإعداد إطار لاستخلاص البيانات ورسم المراجعات(بنود الإبلاغ المفضلة عن RCS – AMSIRP رعاية السؤالا تعبر عن الموقف لتجميع الأدلة المتعلقة بنماذج 21لتحديد الأدلة بناء على المواضيع الخمسة، وُأدرج في الإطار إطار جميع سردي للاسترشاد به في وضع التوصيات.. وُقدم إلى الفريق المعني بوضع المبادئ الإرشادية تيةالتأهيل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 02 ،معنية بكل موضوع، مؤقتة، ُشكلت أفرقة عاملة تابعة للفريق المعني بوضع المبادئ الإرشاديةواستنادا إلى نموذج المنظمة لوضع إرشادات أثناء اجتماعات الفريق. وُنظمت أربعة اجتماعات متتالية للفريق كان جدول أعمال كل موضوع هو: عرض لإجراء مناقشات عبر الانترنت ملخص للبينات، ومناقشة توافق الآراء، ومواءمة مصطلحات التدخلات بما يوافق مجموعة تدخلات المنظمة بشأن إعادة التأهيل (الجاري إعدادها حاليا ). البينات من جانب الفريق، واعتبارات البينات ومراجعةواتبعت عملية صياغة التوصيات الإجراءات الموحدة للمنظمة، بما في ذلك مناقشة ية سكان، ومسائل النظام الصحي، والمجموعات ال ىالداعمة لاتخاذ القرارات، مثل الجدوى، والمقبولية، والقابلية للتطبيق، وتفضيلات وقيم المرض إعادة إدارة بالاعتلالات لغرض خاصةفرعية، وإدراج تعليقات من المراجعين الأقران الخارجيين. وتمت صياغة توصيات بشأن مواضيع ال تعددة. التأهيل السريري من اعتلالات مختارة (الحصائل)؛ وعادة ما تكون إدارة إعادة التأهيل السريري متعددة الوسائط وتشمل غالبا تدخلات م لي، فإن التدخلات التي ُأدرجت في التوصيات المتعلقة بإدارة إعادة التأهيل السريري قد تكون، أو لا تكون، جزءا من تجميع الأدلة. وبالتا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 12 من تنطبق عليه التوصيات .3 لى أي شخص يشارك تنطبق التوصيات الواردة في المبادئ الإرشادية القابلة للتحديث المتعلقة بالتدبير العلاجي السريري، بوجه عام، ع ، أي الأطباء السريريين والعاملين المساعدين في مجال الرعاية الصحية وإداريي 91 –بشكل مباشر أو غير مباشر في رعاية مرضى كوفيد المستشفيات. إطار معلوماتي التوصيات بحسب وخامة المرض، وفقا لتعاريف . وقد تختلف 91 –تنطبق هذه المبادئ الإرشادية على جميع المرضى المصابين بكوفيد الفئات ): وتتجنب هذه التعاريف الاعتماد على إمكانية الحصول على الرعاية الصحية لتعريف 6(انظر أدناه) ( المرض المنظمة لوخامة الفرعية للمرضى. 91 -تعاريف المنظمة لوخامة مرض كوفيد معايير متلازمة الضائقة التنفسّية الحاّدة، أو الإنتان، أو الصدمة الإنتانّية، أو غيرها ُتَحدَّ د ب - 91-حالة الإصابة الحرجة بكوفيد • على الحياة، مثل التنفس الصناعي (الَغْزِوّي أو غير الَغْزِوّي) للمحافظة دوائية من الحالات التي تتطلب عادة توفير علاجات أو العلاج الرافع للتوتُّر الوعائي. :ُتَحدَّ د بأي ّ مما يلي :91- الإصابة الوخيمة بكوفيدحالة • ٪ في هواء الغرفة؛ 09التشبُّع بالأكسجين أقّل من • ؛الوخيمالالتهاب الرئوي • لدى البالغين، استخدام عضلة إضافية، عدم القدرة على إكمال جملة تامة، وهي، علامات الضائقة التنفسية الوخيمة ( • َنَفسا في الدقيقة؛ ولدى الأطفال، انسحاب شديد الوخامة لجدار الصدر إلى الداخل، َخْفَخَفة 03تنفس أكثر من المعدل لرضاعة أو الشرب، أو الخمول، (شخير)، ُزراق مْرَكِزّي، أو وجود أّي علامات خطر عامة أخرى مثل عدم القدرة على ا . )أو التشنجات أو انخفاض مستوى الوعي . 91-ُتَحّدد بعدم وجود أّي معايير تشير إلى إصابة وخيمة أو حرجة بكوفيد :91-حالة الإصابة غير الوخيمة بكوفيد • 91-٪ لتحديد الإصابة الوخيمة بكوفيد09عتبة التشبُّع بالأكسجين البالغة عني بإعداد المبادئ التوجيهية أن: لاحظ الفريق المتحذير على سبيل المثال، يجب على الأطباء السريريين استخدام فاعتباطّية، وينبغي تفسيرها بحذر عند استخدامها لتعريف وخامة المرض. لى الوخامة أم أنه طبيعي لمريض معّين يعاني من مرض رئوي أحكامهم التقديرية لتحديد ما إذا كان انخفاض التشبُّع بالأكسجين علامة ع ٪ في جو الغرفة على أنه غير طبيعي لدى المرضى 49و 09مزمن. وعلى نحو مشابه، قد يفسر الأخصائيون السريريون تشبع ا يتراوح بين يرّية في تراجع. وفي الحالات التي يوجد وخامة المرض إذا كانت حالة المريض السر على ذوي الرئات الطبيعية، وعلى أنه علامة مبكرة بها شك على وجه العموم، اقترح الفريق الميل إلى اعتبار المرض وخيم ا. تطبيقها في الممارسة العملية. الواجبهذه الفئات الثلاث لوخامة المرض، والخصائص الرئيسية الرسم البيانيويوضح منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 22 لمجلة السريعة ل توصياتالالرسم البياني المجلة الطبية البريطانية ومؤسسة ماجيك؛ وصّممه "ويل ستال تيمينز" (انظر إعداداشترك في ).الطبية البريطانية أو المؤكدة، المحتملة 2 –سارس –لدى الأفراد الذين سبقت إصابتهم بعدوى فيروس كورونا 91 –كوفيد حالة ما بعد تحدث اعتلالات ر لمدة شهرين على الأقل ولا يمكن تفسيرها بتشخيص بديل. وقد مع أعراض تستم 91 –وبدء الإصابة بكوفيد ر منعادة بعد ثلاثة أشه تعريف المنظمة لمرض الأولي (امتدادا لفترة احادة، أو تستمر الأعراض 91 –بعد التعافي الأولي من نوبة كوفيد الظهور لأعراض ا تعاود تحد من الأنشطة منفصلة هر الأعراض والاعتلالات إما في شكل مجموعات أعراض أو في شكل أعراض). وقد تظللحالات السريرية اليومية وتقيد المشاركة الاجتماعية. وقد تستمر الأعراض على مدى ُأُطر زمنية ممتدة و / أو تعاود الظهور بمرور الوقت. الفئة السكانية وخامة المرض حرج وخيم غير وخيم علامات الالتهاب الرئوي يتطلب معالجة للبقاء على قيد الحياة متلازمة الضائقة التنفسية الحادة إنتان صدمة إنتانية غياب علامات الإصابة بمرض وخيم أو حرج الأشخاص الذين تنطبق هذه التوصية فقط على الخصائص التالية: لديهم المرضى المؤكدة 91-كوفيدب إصابتهم علامات الضائقة التنفسية الوخيمة % 09التشبع بالأكسجين < في هواء الغرفة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 32 )1(انظر الملحق 91 –مسار رعاية مرضى كوفيد .4 على المستوى المحلي والإقليمي والوطني. وتستهدف مسارات 91 –بإنشاء مسارات لرعاية مرضى كوفيد نوصي المشتبه فيها أو المؤكدة. 91 – الأشخاص المصابين بعدوى كوفيد 91 –رعاية مرضى كوفيد ملاحظات القياسي، بما في ذلك تقييم الأعراض، واستيفائه بعد فحصه، بناء على تعريف الحالة 91-يدخل الشخص مسار رعاية كوفيد -1 معايير الحالة المشتبه فيها. يمكن الإشارة إلى الحالات المشتبه فيها باسم "الأشخاص أو المرضى قيد الاستقصاء" في بعض السياقات. • سم أو غير متاح.غير حا 2-سارس-الحالات المحتملة هي الحالات المشتبه فيها التي يكون فيها اختبار فيروس كورونا • (اختبار تضخيم الحمض النووي 2-سارس-الحالات المؤكدة هم أشخاص تأكدت إصابتهم مختبري ا بفيروس كورونا • الجزيئي/تفاعل البوليمراز التسلسلي) أو اختبار الكشف عن المستضدات (أي اختبار الكشف السريع عن المستضدات). حزيران/يونيو 52وقدرات تشخيصه، إرشادات مبدئية، 91-ات الوطنية لاختبار فيروس مرض كوفيدستراتيجي توصيات بشأن الاانظر . )77( 1202 - يجب القيام فورا بعزل جميع الأشخاص ذوي حالات الإصابة المشتبه فيها أو المحتملة أو المؤكدة بعدوى فيروس كورونا -2 من أجل احتواء انتقال الفيروس. يُرَجع إلى الفصل المتعلق باعتبارات الوقاية من العدوى ومكافحتها في عملية تجميع 2-ارسس . ةمنفصل في مجموعاتلمؤكدة الحالات المشتبه فيها والمحتملة وا ) أو 91-الوقاية من العدوى ومكافحتها أثناء تقديم الرعاية الصحية في حالة الاشتباه في الإصابة بمرض فيروس كورونا (كوفيد انظر . )87( 1202الملحق الصادر في تشرين الأول/أكتوبر و 1202يوليو تأكيدها: إرشادات مبدئية، تموز/ العدوى المصاِحبة (مثل الأنفلونزا والملاريا والسل) و/أو الأمراض المزمنة ضمن مسار يجب أن تؤخذ في الحسبان اعتبارات -3 . وينبغي ضمان إمكانية تدبير هذه الحالات الأخرى علاجي ا وفق ا للبروتوكولات الوطنية أو المحلية. 91-كوفيد مرضى رعاية . وإلى أن تَثبُت سلبية الإصابة، يجب أن تبقى مؤكدة اختبار جميع الحالات المشتبه فيها لتحديد ما إذا كانت حالات ينبغي -4 . وإذا لم يكن الاختبار متاح ا، يصبح الشخص حالة محتملة (بناء 91- كوفيد مرضى جميع الحالات المشتبه بها في مسار رعاية . 91-في مسار رعاية كوفيد تقديم الرعاية له وينبغيعلى الاشتباه السريري) .)97( التأكيد والتقييم والاستجابة والتقييم ي:، وهERACمبادئ 91-كوفيدلمرضى مسار الرعاية السريريةأن يتضّمن وينبغي ضمان التشخيص الفوري باستخدام اختبار الكشف الجزيئي (اختبار تضخيم الحمض :2-سارس-تأكيد عدوى فيروس كورونا • النووي (تفاعل البوليمراز التسلسلي) أو اختبار الكشف عن المستضدات (أي اختبار الكشف السريع عن المستضدات). ا إذا كان المريض يعاني من أعراض لتحديد م ينمبكر نتقييم الأعراض وعوامل الخطر ومدى الوخامة: إجراء تقدير وتقييم سريري • أو الإحالة السريرية أو دخول المستشفى لتلّقي الرعاية. المعالجةأو علامات طارئة أو عوامل خطر قد تستدعي حسب مدى وخامة المرض وعوامل الخطر.بحدَّ د اختيار العلاج الاستجابة بالرعاية والعلاج المناسبين: ي ُ • إلى مراقبة سريرية ومتابعة من ِقَبل 91-تعافي: يحتاج جميع المرضى الذين يتلقون علاج كوفيدتقييم الاستجابة السريرية وال • . 91-بون بحالة ما بعد كوفيدالمصاأخصائي رعاية صحية طوال فترة مرضهم وتعافيهم، بمن فيهم منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 42 قيد المراجعة الإرشادية.هذا القسم قيد المراجعة وسُيحدث في الإصدارة القادمة للمبادئ قيد المراجعة 91 –توقف الاحتياطات القائمة على نمط انتقال العدوى (بما في ذلك العزل) وُيخرج المريض من مسار رعاية كوفيد على النحو التالي. : ملاحظات إعادة الاختبار:معايير إخراج المرضى من العزل (أي وقف الاحتياطات المرتبطة بنمط انتقال العدوى) دون اشتراط -1 ظهور الأعراض، بالإضافة إلى ثلاثة أيام إضافية على بدء عشرة أيام من: بعد المرضى الذين يعانون من أعراض • الأقل دون أعراض (بما في ذلك دون حمى ودون أعراض تنفسية). . 2-سارس-كوروناالحالات عديمة الأعراض: بعد عشرة أيام من ثبوت إيجابية اختبار فيروس • يوم ا 31أيام = 3أيام + 01على سبيل المثال، إذا عانى المريض من الأعراض لمدة يومين، يمكن إخراجه من العزل بعد -2 أيام = 3يوما + 41يوما ، يمكن إخراجه بعد 41من تاريخ ظهور الأعراض؛ وبالنسبة للمريض الذي يعاني من أعراض لمدة يوما 03يوما ، يمكن إخراجه بعد 03الأعراض؛ وفيما يخص المريض الذي يعاني من أعراض لمدة يوما من تاريخ ظهور 71 ظهور الأعراض. من بدءيوما 33أيام = 3+ قد تختار البلدان مواصلة استخدام الاختبار كجزء من معايير الإخراج من العزل. وإذا كان الأمر كذلك، فيمكن استخدام التوصية -3 ساعة بينهما على الأقل. 42ظهور نتائج سلبية لاثنين من اختبارات تفاعل البوليمراز التسلسلي بفاصل تشترطي الأولية الت بعد 91-المعنون "رعاية مرضى كوفيد 42فترة حدوث العدوى. انظر الفصل تتجاوزقد يعاني بعض المرضى من أعراض -4 مرض حاد. ار السريري بوضوح لمتابعة كل مريض حتى الحصول على نتائج، بما في يُرجى ملاحظة أنّه يجب على البلدان تحديد المس -5 ذلك التعافي التام. ويجب أن تأخذ معايير الإخراج من الرعاية السريرية في الاعتبار حالة المريض وتجربة المرض وعوامل أخرى. لى آخر. على سبيل المثال، قد يختلف عن الإخراج السريري من مرفق أو من جناح إ 91-الإخراج من مسار رعاية كوفيد -6 مرض يحتاج بعض المرضى مع ذلك إلى إعادة تأهيل مستمرة، أو إلى جوانب أخرى من الرعاية، بعد الإخراج من مسار رعاية مع الإخراج 91-، بناء على الاحتياجات السريرية في مسار رعاية المرض. وإذا تَزامََن الإخراج من مسار رعاية كوفيد91-كوفيد اعتبارات سريرية، مثل التوفيق بين الأدوية، والتخطيط للمتابعة مع مقّدِ م الخدمات السريرية، ومراجعة عدةسريري، فيجب مراعاة ال حالة التمنيع الروتيني، من بين جملة أمور أخرى. . )08( لاع على مزيد من التفاصيل "، للاطمن العزل 91-انظر الموجز العلمي المعنون "معايير إخراج مرضى كوفيد -7 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 52 التنفيذ الفوري للتدابير المناسبة للوقاية من العدوى ومكافحتها .5 وتجري . 91 – تجمع هذه الإرشادات معا الإرشادات التقنية للوقاية من العدوى ومكافحتها، التي ُوضعت وُنشرت منذ بداية جائحة كوفيد ية من العدوى ومكافحتها، وستصدر قريبًا نسخة محدَّ ثة منها.حاليًا مراجعة الارشادات التقنية للوقا :ينالتالي ينلمزيد من المعلومات، ُيرجى الاطلاع على الرابط ) أو 91 –الوقاية من العدوى ومكافحتها أثناء تقديم الرعاية الصحية في حالة الاشتباه في الإصابة بمرض فيروس كورونا (كوفيد .1 . )18(تأكيدها (بتطبيق توجيهية قابلة للتحديث ). مبادئ 91 –الوقاية من العدوى ومكافحتها في سياق مرض فيروس كورونا (كوفيد .2 .)ppaCIGAM مؤكدة:المشتبه فيها أو ال 91 – تدابير الوقاية من العدوى ومكافحتها لدى مرضى كوفيد المرافق الصحية بالتدابير الرئيسية التي أوصت بها منظمة الصحة العالمية بشأن الوقاية من العدوى ومكافحتها، ولا سيما الالتزام تلتزم ينبغي أن ئة بآداب التنفس وأفضل ممارسات نظافة اليدين، والاحتياطات الخاصة بالملامسة والُقطيرات والعدوى المنقولة بالهواء، وتنظيف وتطهير البي ؛ وبالإضافة إلى ذلك، حيثما أمكن، الحفاظ على 91- ة بقدر كاف ؛ وضمان التهوية الكافية؛ وتخصيص مرافق لعزل مرضى كوفيد المحيط بين جميع الأفراد في المرافق الصحية لا تقل عن متر (مع زيادتها كلما كان ذلك ممكنا )، وخاصة في الأماكن المغلقة. بدنية مسافة اسية على جميع المرضى تطبيق الاحتياطات القي تَُطبَّق الاحتياطات القياسية وفقا لتقييم المخاطر على جميع المرضى، في جميع الأوقات، عند تقديم أّي خدمات للتشخيص والرعاية. وتشمل الاحتياطات القياسية، على سبيل المثال لا الحصر، نظافة اليدين والجهاز التنفسي والاستخدام السليم لمعدات الحماية الشخصية؛ -المعروف أو المشتبه أنها معّرضة لحدوث انتقال مجتمعي لفيروس كورونا الأماكنام جميع الأشخاص بارتداء الكمامات في وتعميم إلز . وتتضّمن الاحتياطات القياسيّة أيضا توجيه المريض إلى المكان المناسب؛ وتنظيف البيئة )07(أو حالات إصابة جماعية به 2-سارس ة بوخز الإبر أو الأدوات الحادة، والإدارة الآمنة للنفايات. المحيطة؛ والوقاية من الإصاب ستخدام مناشف تَُنظَّ ف اليدان بعناية باستخدام مطهرات اليدين الكحولية. وتُغَسل الأيدي إذا كانت واضحة الاتّساخ بالصابون والماء مع ا ة وبعد نزعها، وعند الاقتضاء أثناء تقديم الرعاية، وفقا اليدين قبل استخدام معدات الحماية الشخصي تنظيفراعى ي ُوحيدة الاستخدام. و . )37(«خمس لحظات لنظافة اليدين» المعنون لنهج منظمة الصحة العالمية وتُستخَدم إن أمكن إما معدات وحيدة الاستخدام أو معدات مخصصة (مثل السماعات الطبية، وأربطة فحص ضغط الدم، ومقاييس التأكسج وتُعَقَّ م بعد استعمالها لكل مريض. هذه المعدات النبضي ومقاييس الحرارة). وإذا اقتضى الأمر التَشاُرك في المعدات بين المرضى، تَُنظَّ ف يتجّنب العاملون في مجال الرعاية الصحية تلويث أسطح البيئة المحيطة التي لا ترتبط مباشرة برعاية المرضى (مثل ان أنويجب ضم ازات مقابض الأبواب ومفاتيح الإضاءة)، وأن يمتنعوا عن لمس أعينهم وأنوفهم وأفواههم بأيديهم التي قد تكون ملوثة، سواء أكانوا يرتدون قف تنظيف جميع الأسطح وتطهيرها بشكل روتيني، لاسيَّما الأسطح التي يتكّرر لمسها كثيرا والأسطح التي يلمسها المرضى، أم لا. وينبغي ، أو كانت ملوثة بالدم وسوائل الجسم. بدت واضحة الاتساخوكلما مليات الجراحية والرعاية التوليدية.ويجب اّتِ باع أفضل ممارسات الإدارة المأمونة لنفايات الرعاية الصحية، بما في ذلك نفايات الع مشتبه فيها، والتنفيذ السريع لتدابير مكافحة ال 91 –لتعرف المبكر على المصابين بعدوى كوفيد غرض االفحص ل مصدر العدوى ينبغي فحص جميع الأشخاص عند نقطة الاتصال الأولى في المرفق الصحي من أجل التعرف المبّكر عليهم، ثم عزلهم/ فصلهم على الفور. مؤكدة ارتداء كمامة طبية ويُوجَّه إلى مكان منفصل جيد التهوية، ويُفّضل إلى المشتبه فيها أو ال 91-يُطلب من المريض بعدوى كوفيد كانت متوافرة. ويحاَفظ على مسافة متر على الأقل بين المرضى. ويُطَلب من جميع المرضى تغطية الأنف والفم ن للعزل إ غرفة/منطقة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 62 أثناء السعال أو العطس باستخدام منديل أو بثني المرفق، والتخلص من المناديل بأمان فورا بعد استخدامها، وتنظيف اليدين بعد ملامسة ، ينبغي قصر الزيارات على الأشخاص الأساسيين، 91-از التنفسي. وفي المناطق التي تشهد انتقالا مجتمعيا لعدوى كوفيدإفرازات الجه مثل آباء المرضى الأطفال والقائمين على رعايتهم، ويُطَلب منهم ارتداء كمامة. للوائح الوطنية. وتؤدي الضوابط البيئية وفقا الصحية المساحات المحددة في المرافق فيوبصفة عامة، تُنظم معدلات التهوية الملائمة من تلوث الأسطح والأجسام غير الحيّة. الحد والهندسية دورا رئيسيا في الحد من تركيز الهباء الجوي التنفسي المُعدي في الهواء و مشتبه فيها أو مؤكدة 91 –عزل وتجميع المرضى المصابين بعدوى كوفيد مشتبه فيها أو المؤكدة، وتَُقيَّد مخالطتهم لمرضى ال 91-حيثما أمكن، يُعَيَّن فريق من العاملين الصحيين لرعاية المرضى بعدوى كوفيد . 91-كوفيد رَّة توضع جميع الحالات في غرف مفردة جيدة التهوية إن أمكن. وعند عدم توفُّر غرف مفردة، أو إذا كان يُتوقَّع بلوغ معدل إشغال اَلأِس المشتبه فيها أو المحتملة أو المؤكدة معا (تجميع الحالات) في أماكن 91–٪ أو أكثر، ينبغي تجميع المرضى بعدوى كوفيد001نسبة جيدة التهوية، مع تباعُد اَلأِسرَّة مسافة لا تقل عن متر. د وجودهم خارج منطقة الرعاية الخاصة بهم (مثلا ارتداء المرضى كمامات طبية عن مع التأكد منحركة المريض داخل المؤسسة، تُقيَّد عند نقلهم). تطبيق الاحتياطات المرتبطة بنمط انتقال العدوى القطيرات أو /بالإضافة إلى الاحتياطات القياسية، تَُطبَّق الاحتياطات المرتبطة بنمط انتقال العدوى (الاحتياطات الخاصة بالملامسة و و/أو العدوى المنقولة بالهواء) حيثما حيثما تقتضي الحاجة. وتُستخَدم الاحتياطات الخاصة بالملامسة والُقطيرات قبل الدخول إلى غرفة بين مشتبه فيها أو مؤكدة. وفي الأماكن التي تُنَفَّ ذ بها إجراءات مَُولِّ دة لرذاذ الهباء الجوي 91-يوجد بها مريض مصاب بعدوى كوفيد مشتبه فيها أو مؤكدة، تَُطبَّق الإجراءات في غرفة جيدة التهوية وتُستخَدم معدات الحماية الشخصية 91-مرضى مصابين بعدوى كوفيد هما). كافئأو ما ي 2PFFأو 59Nالمناسبة (قناع التنفس استخدام الكمامات في مرافق الرعاية الصحية توصي منظمة الصحة العالمية بحماية الوجه كجزء من مجموعة شاملة من تدابير الوقاية من العدوى ومكافحتها للحّد من انتشار فيروس تدابير الوقاية من العدوى ومكافحتها والحفاظ عليها، بما في تنفيذ. ويجب أن تواصل السياسات الوطنية والمرافق الصحية 2-سارس-كورونا ذلك وضع برنامج للوقاية من العدوى ومكافحتها، أو، على الأقل، تعيين جهة تنسيق مخّصصة ومدرَّبة على الوقاية من العدوى ومكافحتها. بير وقائية معيارية ومرتبطة بنمط انتقال العدوى، وإجراء وتشمل التدابير الضرورية الأخرى وضع ضوابط هندسية وبيئية وإدارية، واتخاذ تدا ، ومراقبة العاملين الصحيين وتطعيمهم. وللاطلاع على توصية كاملة بشأن 91-لكشف المبكر عن حالات كوفيدبغرض افحص وفرز ): مبادئ 91-الوقاية من العدوى ومكافحتها في سياق مرض فيروس كورونا (كوفيداستخدام الكمامات في مرافق الرعاية الصحية، انظر ). ppaCIGAM(بتطبيق توجيهية قابلة للتحديث منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 72 قوية مؤيدة توصية تعميم الاستخدام المتواصل والُموجَّ ه للكمامات وصى بتعميم ارتداء ، ي ُ2-سارس-تشهد انتقاًلا مجتمعّيًا أو جماعّيًا معروفًا أو مشتبهًا فيه لفيروس كورونا في المناطق التي ) في مرافق الرعاية الصحية:جدا ًالكمامات (بّينات ذات درجة يقين ضعيفة ، عند اتخاذ إجراءات ُمَولِّدة ذلك (مثلا خلاف على ، ما لم ُيَنص91-المصابين بكوفيدفي الأماكن المخّصصة لرعاية المرضى غير لرذاذ الهباء الجوي مثلا )، يجب على جميع العاملين الصحيين، بمن فيهم العاملون الصحيون المجتمعيون ومقدمو الرعاية وغيرهم من لمرفق الصحي الموظفين والزوار والمرضى الخارجيين ومقدمي الخدمات، ارتداء كمامة طبية محكمة تماما في جميع الأوقات داخل ا وفي أي منطقة مشتركة (مثل الكافتيريا وغرف الموظفين). الحفاظ على تباعد جسدي لا يقل عن متر (على سبيل المثال أثناء إلا إذا تعذرولا ُيشترط على المرضى الداخليين ارتداء كمامة طبية الرعاية الخاصة بهم (على سبيل المثال عند نقلهم)، شريطة أن يكون خارج منطقة وجودهم أو الزيارات السريرية)، أو عندالفحوصات المريض قادرا على تحمُّل الكمامة وألا توجد موانع لذلك. ): 91-الوقاية من العدوى ومكافحتها في سياق مرض فيروس كورونا (كوفيدوللاطلاع على توصيات كاملة وتفاصيل إضافية، انظر: ). ppaCIGAM(بتطبيق مبادئ توجيهية قابلة للتحديث مشروطة مؤيدة توصية ، يوصى بمواصلة الاستخدام الموّجه للكمامات 2-سارس-قًا معروفًا أو مشتبهًا فيه لفيروس كورونار المناطق التي تشهد انتقاًلا متف في ) في مرافق الرعاية الصحية:جدا ًالطبية (بينات ذات درجة يقين ضعيفة عاملون الصحيون، بمن فيهم العاملون الصحيون أن يداوم ال ينبغي، 91-في الأماكن المخصصة لرعاية مرضى غير مصابين بكوفيد طوال المجتمعيون ومقدمو الرعاية الذين يعملون في المجالات السريرية، على ارتداء كمامة طبية محكمة تماما أثناء الأنشطة الروتينية لجوي مثلا ) ما عدا أوقات تناول الطعام والشراب. على غير ذلك (مثلا ، عند اتخاذ إجراءات ُمَولِّدة لرذاذ الهباء ا فترة المناوبة، ما لم ُيَنص وفي الأماكن التي لا يرتادها المرضى، لا ُيطَلب من الموظفين ارتداء كمامة طبية أثناء مزاولة الأنشطة الروتينية التي لا تنطوي على مخالطة المرضى. ): 91-الوقاية من العدوى ومكافحتها في سياق مرض فيروس كورونا (كوفيدوللاطلاع على توصيات كاملة وتفاصيل إضافية، انظر: ). ppaCIGAM(بتطبيق مبادئ توجيهية قابلة للتحديث مشروطة مؤيدة توصية ) جنبا إلى جنب مع معدات الحماية جدا ذات درجة يقين ضعيفة بينات قناعا للتنفس أو كمامة طبية ( يجب أن يرتدي العاملون الصحيون مشتبه فيها أو مؤكدة. 91-الشخصية الأخرى (رداء طبي وقفازات وواق للعينين) قبل دخول غرفة بها مريض مصاب بعدوى كوفيد ): 91-الوقاية من العدوى ومكافحتها في سياق مرض فيروس كورونا (كوفيدوللاطلاع على توصيات كاملة وتفاصيل إضافية، انظر: ). ppaCIGAM(بتطبيق مبادئ توجيهية قابلة للتحديث ملاحظات: الحالات التالية:ينبغي ارتداء أقنعة التنفس في في أماكن الرعاية المعروف أنها تفتقر إلى التهوية الجيدة* أو التي يتعذر فيها تقييم التهوية، أو التي لا يخضع نظام التهوية • لصيانة جيدة؛فيها منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 82 نة للوقاية من استنادا إلى قيم العاملين الصحيين وتفضيلاتهم وإلى الوسائل التي يرون أنها توفر أعلى درجات الحماية الممك • .2-سارس-عدوى فيروس كورونا قويةمؤيدة توصية ) إلى جانب معدات الحماية الشخصية* الأخرى من ِقّبل جدا ينبغي المداومة على ارتداء قناع التنفس (بينات ذات درجة يقين ضعيفة والعاملين الصحيين المناوبين في مرافق تطبَّق فيها هذه الإجراءات العاملين الصحيين الذين يطبقون إجراءات ُمَولِّدة لرذاذ الهباء الجوي مشتبه فيها أو مؤّكدة، مثل وحدات العناية المركزة أو وحدات العناية شبه المركزة أو 91-بانتظام على المرضى المصابين بعدوى كوفيد أقسام الطوارئ. واقي العينين. * تشمل معدات الحماية الشخصية الرداء الطبي، والقفازات، و ): 91- الوقاية من العدوى ومكافحتها في سياق مرض فيروس كورونا (كوفيدللاطلاع على توصيات كاملة وتفاصيل إضافية، انظر: ). ppaCIGAMتطبيق (ب مبادئ توجيهية قابلة للتحديث منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 92 91 -الفحص والفرز والتقييم السريري: التعرف المبكر على مرضى كوفيد .6 في إبطاء ووقف انتقال المرض، والبحث عن كل حالة مشتبه فيها وعزلها واختبارها، 91 –يتمثل الهدف الأساسي للاستجابة العالمية لكوفيد . وسيعتمد مكان تلقي الرعاية الموصى به على السيناريو الوبائي، وسيكون 91 –وتوفير الرعاية الملائمة في الوقت المناسب لمرضى كوفيد الاعتبارات التشغيلية للتدبير العلاجي ز ذلك، المنزل. انظر ذإما مرفق مجتمعي وإما، أن تعو 91 –رفق صحي مخصص لكوفيد إما م ). 1في المرافق الصحية والمجتمع، الصادرة عن المنظمة ( 91 –لحالات كوفيد تحديد الأفراد المصابين ُنوصي بفحص جميع الأشخاص في نقطة الاتصال الأولى مع النظام الصحي من أجل مشتبه فيها أو مؤكدة. 91-بعدوى كوفيد ملاحظات: يمكن إجراء الفحص في أماكن مثل وحدة الطوارئ، أو قسم العيادات الخارجية/عيادة الرعاية الأولية، أو في المجتمع بواسطة -1 اذ هذا الإجراء من مسافة (تزيد على عامل صحي مجتمعي، أو عن طريق التطبيب عن بُعد. وفي سياق هذه الفاشية، يجب اتخ ). وأفضل 1-6متر). وتُستخَدم مجموعة بسيطة من الأسئلة بناء على تعريف منظمة الصحة العالمية للحالات (انظر الجدول طريقة لِفعل ذلك هي وضع بروتوكولات للفحص في جميع نقاط الحصول على الرعاية الصحية وأثناء أنشطة تتبُّع المخالطين. د تظهر على المسنين والمصابين بالكبت المناعي أعراض غير نمطية مثل الإرهاق، وقلة الانتباه، وقلة الحركة، والإسهال، وق . ومن ثَمَّ، قد يلزم تعديل أسئلة الفحص لتلائم سياقات معيّنة مع )58)( 48)( 38( وفقدان الشهية، والهذيان، وعدم وجود حمى .بالاعتبارات الوبائية الاسترشاد المشتبه فيها، مسار 91-)، الذين يستوفون تعريف حالة كوفيد1- 6يدخل الأشخاص الذين يعانون من الأعراض (انظر الجدول -2 غرفة مفردة، ينبغي توجدتزويدهم بكمامة طبية على الفور وتوجيههم إلى غرفة مفردة. فإن لم وينبغي ، 91-كوفيدمرضى رعاية (بفاصل متر مع مراعاة التباعد البدنيتجميع المرضى ذوي التشخيص السريري المتشابه واستناد ا إلى عوامل الخطر الوبائية، بشأن الوقاية من 7فيها مع الحالات المؤكدة (انظر الفصل على الأقل بين المرضى). وينبغي عدم تجميع الحالات المشتبه العدوى ومكافحتها). والسل وغير ذلك، ينبغي، كجزء من الدنكوى متوّطنة أخرى مَُسبِّ بة للحمى، مثل الملاريا وحمى دافي المناطق التي توجد بها ع -3 ، بغض النظر عن )09)(98)( 88)( 78)(68(ينية الفحص، اختبار المرضى الذين يعانون من الحمى وفق ا للبروتوكولات الروت . 91-وجود علامات وأعراض تنفسية. وقد توجد عدوى ُمصاِحبة إلى جانب عدوى كوفيد عندما يكون فيروس الأنفلونزا معروف ا أو مشتبه ا في انتقاله، لابّد من وضع ذلك في الاعتبار أيضا عند فحص المرضى الذين -4 والأمراض الشبيهة بالأنفلونزا؛ ويجب ضمان إجراء الاختبار وفقا للبروتوكولات الروتينية المحلية. وقد توجد يعانون من الحمى . 91-عدوى ُمصاِحبة إلى جانب عدوى كوفيد لجميع المقيمين بمرافق الرعاية 91-تفعيل مسار رعاية كوفيد نبغي. وي)48(ُلوِحَظت فاشيات كبرى في مرافق الرعاية المديدة -5 حسب الاقتضاء. ويجب التركيز بلمديدة المخالطين لحالة مؤكدة في هذه المرافق، بما في ذلك العزل الفوري والاختبار والعلاج ا على ضمان سلامة المقيمين وحماية العاملين الصحيين، وتنفيذ التدبير العلاجي السريري الأماكنعلى سبيل الأولوية في هذه كافحتها على نحو يراعي حالة الفرد وتوقُّع سير المرض (مثل فحص الزوار للكشف عن عدوى وتدابير الوقاية من العدوى وم . )19( ) 91-كوفيد في الأوساط المجتمعية، يجب على العاملين في مجال الصحة المجتمعية مواصلة الالتزام بالبروتوكولات المعتادة للتعّرف على (بما في ذلك الإحالة بحسب الحاجة) 91- الأمراض الشائعة وعلامات الخطر الأخرى وعلاجها أثناء تفعيل مسار رعاية كوفيد وع إلى إرشادات منظمة الصحة العالمية/ الاتحاد الدولي لجمعيات الصليب الأحمر والهلال للحالات المشتبه فيها. ُيرجى الرج . ) 29( 91- الأحمر/اليونيسف بشأن الرعاية الصحية المجتمعية، بما في ذلك التوعية والحملات، في سياق جائحة كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 03 باستخدام أداة فرز قياسية (مثل 91-إصابتهم بكوفيدفي المرافق الصحية، بعد الفحص والعزل، ُيفَرز المرضى المشتبه في ب الأحمر والهلال أداة الفرز المتكاملة المشتركة بين الوكالات لمنظمة الصحة العالمية/ الاتحاد الدولي لجمعيات الصلي ). 3- 6م حالة المريض لتحديد مدى وخامة المرض (انظر الجدول الأحمر)؛ وتقيي ُيباَدر إلى تقديم الرعاية في الوقت المناسب للمرضى ذوي الحالات الحادة باتباع طريقة منهجية، كما هو موضح • : الرعاية المعنونةفي وثائق الدورة التدريبية المشتركة بين منظمة الصحة العالمية واللجنة الدولية للصليب الأحمر . )49)(39(الطارئة الأساسية المصابين والتدبير العلاجي واستقرار الحالة، ُيحال المريض إلى الوجهة المناسبة لرعاية بعد التقييم الأّولي • داخل المرفق الصحي (وحدة أو جناح الرعاية الحرجة)؛ أو إلى مرفق صحي مختلف؛ أو مرفق :91-بكوفيد بها.المعمول 91-لاحتياجات الطبية للمرضى ومسارات رعاية كوفيدل ا مجتمعي؛ أو المنزل، وفق ملاحظات: لا يحتاج مرضى الحالات الخفيفة والمتوسطة إلى تدخلات طارئة أو دخول المستشفى؛ ومع ذلك، من الضروري عزل جميع ربما -1 الحالات المشتبه فيها أو المؤكدة لاحتواء انتقال الفيروس. ويجب اتخاذ قرار متابعة الحالات المشتبه فيها في مرفق صحي أو مرفق الة على حدة. ويعتمد هذا القرار على المظاهر السريرية، ومدى الحاجة إلى الرعاية الداعمة، مجتمعي أو بالمنزل على أساس كل ح )، والظروف السائدة في المنزل، بما في ذلك وجود أشخاص 2-6الوخيم (انظر الجدول المسببة للمرضوعوامل الخطر المحتملة ا مرض السل، قد يلزم اتخاذ تدابير محددة بالإضافة إلى ما التي قد يصاحبه المرضية معّرضين للخطر في الأسرة. وفي الحالات . )68(سبق يسمح التحديد المبكر للمرضى المعّرضين للخطر والمصابين بمرض وخيم بالبدء السريع في تلّقي علاجات الرعاية الداعمة المثلى -2 إمكانية الحصول على الأكسجين والدعم التنفسي).(مع 91-والإحالة الآمنة والسريعة إلى وجهة محددة ضمن مسار رعاية كوفيد المرض الوخيم و/أو زيادة معدل الوفيات ما يلي: التقدُّ م في السن (فوق أو /تشمل عوامل الخطر المعروفة المؤدية للتدهور السريع و -3 ئة المزمنة، والسرطان، عاما )، والإصابة بأمراض غير سارية مثل الأمراض القلبية الوعائية، ومرض السكري، وأمراض الر 06 ). وينبغي متابعة المرضى الذين لديهم عامل واحد أو أكثر من عوامل الخطر 2-6(انظر الجدول )59( والأمراض الدماغية الوعائية أن تكون المتابعة في مرفق صحي. وعلى النحو المبين أعلاه، يجب اتخاذ وُيفضلالمذكورة متابعة وثيقة للكشف عن أي تدهور، ار المتابعة في مرفق صحي أو مرفق مجتمعي أو بالمنزل على أساس كل حالة على حدة. وسوف يعتمد هذا القرار على المظاهر قر السريرية، ومدى الحاجة إلى الرعاية الداعمة، وعوامل الخطر، والظروف السائدة في المنزل، بما في ذلك وجود أشخاص آخرين وخيم أثناء الحمل تقدُّ م الأمهات في السن، وارتفاع بالمرض اللإصابة المؤدية لخطر المل معّرضين للخطر في الأسرة. وتشمل عوا الموجودة مسبقا ، والحالات الخاصة بالحمل مثل السكري ، والأمراض المصاحبةأبيضغير والانتماء لعرق مؤشر كتلة الجسم، .)69(الحملي ومقدمات الارتعاج خيم ويحتاجون إلى المعالجة بالأكسجين، وتتفاقم حالة أقلية منهم إلى حالة مرضية حرجة ُيصاب بعض المرضى بالتهاب رئوي و -4 . )89)(79() 3-6مصحوبة بمضاعفات مثل القصور التنفسي أو الصدمة الإنتانية (انظر الجدول الأطفال لأّن التشخيص التفريقي بالضائقة قبل تحديد مدى وخامة الحالة؛ لا سيَّما في 91-يجب أن تتأّكد أولا الإصابة بمرض كوفيد -5 التنفسّية مهم لهم بشكل خاص. ن و القائممشتبه بها أو مؤكدة مع القائمين على رعايتهم حيثما أمكن ذلك (إن كان 91-ينبغي حجز الأطفال المصابين بعدوى كوفيد -6 اية لهم في أماكن ملائمة للأطفال، مع الأخذ بعين مشتبه بها أو مؤكدة)، وتقديم الرع 91-عدوى كوفيدبأيض ا مصابين على الرعاية الاعتبار الاحتياجات الخاصة للأطفال من الخدمات الطبية والتمريضية والغذائية وخدمات الصحة النفسية والدعم النفسي الاجتماعي. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 13 مشروطة مؤيدة توصية على اختلاف وخامة حالتهم التي تم تقييمها في عيادة أو مستشفى، نقترح الاستعانة بالحكم السريري، بما في 91-بالنسبة لمرضى كوفيد ذلك النظر في قيم المرضى وتفضيلاتهم والسياسة المحلية والوطنية إن وجدت، لتوجيه قرارات التدبير العلاجي بما يشمل إدخال المرضى ). جدا دة الرعاية المركزة، بدلا من نماذج التنّبؤ بسير المرض المتاحة حالي ا (توصية مشروطة، درجة اليقين منخفضة المستشفى ووح معلومات عملية الرابط على ةمتاح ،يرد استعراض لنماذج التنّبؤ بسير المرض في إطار مراجعة منهجية قابلة للتحديث .gnivil/gro.esicerpvoc.www//:sptth-/weiver أوجه عدم اليقين ة نماذج التنبؤ بسير المرض المتاحة، وذلك لدى فئات سكانية أخرى. ينبغي التحّقق من صح الداعمة لاتخاذ القرارات البيِّنات أضرار مهمة الفوائد والأضرار المستشفى 91-عادة ما ُيستخَدم الحكم السريري والسياسة الموضوعة محليا أو وطنيا في اتخاذ القرارات المتعلقة بإدخال مرضى كوفيد يد ووحدة الرعاية المركزة. وقد يتضّمن الحكم والسياسة اعتبارات أخلاقية فيما يتعلق بتخصيص الموارد. وعلى مدار الجائحة، تم إعداد العد وحدة الرعاية المركزة، أو الحاجة إلى التهوية إدخاله المستشفى أو المريضللتنّبؤ بالحاجة إلى إدخال 91-لنماذج لمرضى كوفيدمن ا الميكانيكية، أو الوفاة، أو نتائج أخرى. وتنطوي جميع النماذج الحالية على مخاطر تحّيز غير واضحة أو مرتفعة باستخدام أداة التقييم ، ولا توجد حتى الآن دراسات بشأن ما إذا كان استخدام هذه النماذج وتنفيذها ُيحسِّ ن اتخاذ القرارات )99(ددة النطاقات المتع TSABORP لمرضى. وفيما يتعلق بآثار هذه النماذج على حصائل المرضى، ُتعد درجة اليقين من البيِّنات لأي ّ من للاحقة ل حصائل اال(المشتركة) و . جدا نماذج التنّبؤ بسير المرض هذه منخفضة جدا ًمنخفضة درجة اليقين في البينات ، وذلك بسبب خطر جدا ذات درجة يقين منخفضة 91 –بسير المرض لدى مرضى كوفيد رأى الفريق أن البينات المؤيدة لنماذج التنبؤ )، وعدم 99.0إلى 45.0التحيز، وانخفاض الدقة التنبؤية للعديد من النماذج (نطاق الإحصاءات الاحتمالية لنماذج التنبؤ تتراواح من وجود دراسات للتحقق من صحة النماذج، وعدم وجود دليل على تأثير استخدام النماذج على اتخاذ القرارات وعلى حصائل المرضى. ن الاطلاع على استعراض وتقييم للنماذج الحالية من حيث مدى صلاحية تطبيقها ومخاطر التحيز، على الرابط التالي ويمك وتختلف نماذج التنبؤ هذه، التي تهدف إلى توقع سير المرض لدى المرضى، .)/weiver-gnivil/gro.esicerpvoc.www//:sptth( عليهم دخول المستشفى (عادة وحدة الرعاية المركزة)؛ ولم تخضع نماذج الفرز عن نماذج الفرز التي أُعدت لتحديد المرضى الذين ُيعرض للمراجعة. المستمر من صحتها، إلى جانب الدراسات المتعلقة بالدقة التنبؤية والتأثير على اتخاذ وأقر الفريق بأن التطوير المستمر للنماذج والتحقق القرارات وحصائل المرضى لتلك النماذج المختارة بدقة تنبؤية كافية، قد يغيران من درجة اليقين في البينات مستقبلا . التباين الجوهري ُمتوقع أو غير ُمؤكد القيم والتفضيلات في سياق تطبيق القيم والتفضيلات المتفق عليها، استدل الفريق على أنَّ أغلب الأطباء والمرضى المّطلعين جيدا على حالتهم الطبية لا البيِّنات المتعلقة في جدا يريدون أن تستند القرارات المتعلقة بالرعاية إلى النماذج التنبؤية القائمة، وذلك بسبب درجة اليقين المنخفضة على حصائل المرضى. ونظر ا لعدم وجود بيِّنات على الضرر، قد يختار بعض المرضى الاسترشاد بهذه النماذج عند تنعكسبالفوائد التي تلّقي الرعاية. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 23 الموارد والاعتبارات الأخرى اعتبارات مهمة ية: العمر ونوع الجنس والحالات المرضية المصاحبة والعلامات الحيوية (مثل بؤ نة عادة في هذه النماذج التنتشمل عوامل التنبؤ المتضمَّ القلب، ومعدل التنفس، والتشبُّع بالأكسجين، وضغط الدم)، وخواص التصوير، وعدد الخلايا اللمفاوية، نبضاتدرجة الحرارة، ومعدل . وقد لا تتوفر بعض الفحوصات المختبرية وطرق (gnivil/gro.esicerpvoc.www//:sptth-/weiver)وبروتين سي التفاعلي التصوير في البيئات المحدودة الموارد، علما بأّنه لم يتم التحّقق من صّحة النماذج الموجودة في هذه البيئات. المسوِّغات البيِّنات التي تدعم استخدام نماذج التنّبؤ بسير المرض في تعزيز اّتخاذ القرارات السريرّية فيأكدَّ الفريق الانخفاض الشديد لدرجة التيقُّن مل على الإنصاف وحصائل المرضى، وأقرَّ بعدم وجود دراسات وبالجدوى غير المؤّكدة في البيئات المحدودة الموارد والتأثير السلبي المحت يد في مجال الصحة، بحسب كيفية استخدام النماذج التنّبؤّية في توجيه القرارات السريرية. وبناء على ذلك، قدَّ م الفريق توصية مشروطة تؤ وطنية، إن ُوِجَدت.الممارسة المعتادة لتوجيه عملية اتخاذ القرار، تتألف من الحكم السريري، وقيم المرضى وتفضيلاتهم، والسياسة المحلية وال تحليلات المجموعات الفرعية وخامة مرض من المرضى الذين يعانون من مستويات مختلفة لدىفرعية حدوث تأثيرات خاصة بمجموعةلم يجد الفريق أّي بيِّنات على الفرعية. أو بين الأطفال والبالغين. وبعبارة أخرى، تنطبق التوصية المشروطة على جميع هذه المجموعات 91-كوفيد صلاحية التطبيق الفئات السكانية الخاصة وامل. لا توجد معلومات كافية عن أداء نماذج التنّبؤ بسير المرض وتأثيرها على الحوامل. لذا، توصَّ ل الفريق إلى أّن التوصية تنطبق على الح إطار معلوماتي 91-الأعراض المرتبطة بكوفيد 1-6الجدول . 91-العلامات والأعراض الظاهرة لكوفيدتتباين ٪)، وضيق 48- 04٪)، وفقدان الشهية (07-44٪)، والتعب (28-95٪)، والسعال (99-38يعاني معظم الأشخاص من الحمى ( ٪). وُأبِلغ أيضا عن أعراض أخرى غير خاصة بالمرض، مثل التهاب الحلق، واحتقان 53- 11٪)، والألم العضلي ( 04-13التنفس ( . كما ُأبِلَغ عن فقدان حاسة الشم أو فقدان حاسة التذوق قبل ) 201)(101)( 001)(59(، والصداع، والإسهال، والغثيان والقيء الأنف . )401)( 301)( 51(ظهور الأعراض التنفسية بما النوبات، أو النتائج التي تنم عن السكتة الدماغية،أو الضعف، أو الهياج، أو وتشمل المظاهر العصبية الإضافية المبلَّغ عنها الدوخة، . ) 71)(61(في ذلك اضطراب الكلام أو الرؤية، أو َفْقد الِحّسِ ، أو مشكلات في التوازن أثناء الوقوف أو المشي والمرضى المصابين بالكبت المناعي على وجه الخصوص أعراض غير نمطية مثل التعب، وقلة الانتباه، وقلة وقد تظهر على المسّنين . )58)(48)(38( حمى وانعدام الالحركة، والإسهال، وفقدان الشهية، والتشوُّ ش، ة أو التعب الناجم عن التكيفات أعراض أخرى، مثل ضيق النََّفس أو الحمى أو أعراض َمِعِدّية معوي ّ 91-وقد تتداخل مع أعراض كوفيد . )501(الفسيولوجية لدى الحوامل أو أحداث الحمل الضارة، أو أمراض أخرى مثل الملاريا . )601(وربما لم ُيبلَّغ عن الحمى أو السعال لدى الأطفال بنفس التواتر الملاحظ لدى البالغين منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 33 إطار معلوماتي وخيم المرض الالمرتبطة بعوامل الخطر 2-6الجدول عاما (تتزايد العوامل مع تقدُّ م العمر). 06زيادة السّن على • الأمراض غير السارية الأساسية: السكري، وارتفاع ضغط الدم، وأمراض القلب، وأمراض الرئة المزمنة، والأمراض الدماغية • المزمنة، والكبت المناعي، والسمنة، والسرطان.الوعائية، والخرف، والاضطرابات النفسية، وأمراض الكلى عاما ، والسمنة، مع وجود حالات طبية مزمنة أو اضطرابات خاصة 53: النساء فوق سن الحديثات الحمل الحوامل أو لدى • بالحمل (مثل السكري الحملي ومقدمات الارتعاج/الارتعاج). التدخين. • .91-عدم تلقي التلقيح ضد كوفيد • بفيروس العوز المناعي البشري. العدوى • إطار معلوماتي 91-تصنيف مدى وخامة مرض كوفيد 3-6الجدول مرض خفيف دون 91-) الذين يستوفون تعريف حالة العدوى بكوفيد1- 6المرضى ذوو الأعراض (الجدول دليل على الالتهاب الرئوي الفيروسي أو نقص التأكسج. . ]2[انظر الموقع الإلكتروني للمنظمة للاطلاع على أحدث تعاريف الحالات مرض متوسط الالتهاب الرئوي سريرية للالتهاب الرئوي (الحمى، والسعال، العلامات الالذين تظهر عليهم المراهقون أو البالغون وضيق النفس، وسرعة التنفس)، لكن دون وجود علامات على الالتهاب الرئوي الوخيم، بما في ٪ في هواء الغرفة. 09ذلك الحالات التي تكون فيها نسبة التشبُّع بالأكسجين تساوي أو تزيد على سرعة التنفس و/ أو انسحاب بالإضافة إلى انون من السعال أو صعوبة التنفس الذين يع الأطفال جدار الصدر إلى الداخل، دون وجود علامات على الالتهاب الرئوي الوخيم. نفسا أو أكثر؛ 05 :شهرا 11-2َنَفسا أو أكثر في الدقيقة؛ 06 :سرعة التنّفس: أقل من شهرين نفسا أو أكثر. 04 :سنوات 5-1 كن إجراء التشخيص على أسس سريرية؛ وقد يساعد تصوير الصدر (التصوير الشعاعي، يم الأشعة المقطعية، الموجات فوق الصوتية) على تشخيص وتحديد المضاعفات الرئوية أو استبعادها. 91-٪ التي تعرِّف الإصابة الوخيمة بكوفيد09عتبة التشبُّع بالأكسجين المحددة بـُتعد : تحذير فّية، وينبغي تفسيرها بحذر. فعلى سبيل المثال، يجب على الأطباء السريريين استخدام عتبة تعس حكمهم التقديري لتحديد ما إذا كان انخفاض التشبُّع بالأكسجين علامة على الوخامة أم أنه التشبُّع بالأكسجين طبيعي لمريض معّين يعاني من مرض رئوي مزمن. وبالمثل، فإّن نسبة رئتين المريض ذي ال٪ في هواء الغرفة قد تكون غير طبيعّية (لدى 49و 09بين التي تتراوح علامة مبكرة على الإصابة بمرض وخيم، خاصة إن كانت هذه النسبة طبيعيين)، وقد تكون ال منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 43 حالة المريض في تراجع. وبوجه عام، في حال وجود أي شك، اقترح الفريق الميل إلى اعتبار المرض وخيما . مرض وخيم الالتهاب الرئوي الوخيم سريرية للالتهاب الرئوي (حمى، سعال، العراض الأالذين يعانون من المراهقون أو البالغون نَفس ا/ دقيقة، أو 03ضيق النفس) بالإضافة إلى أحد الأعراض التالية: معدل التنفس أكثر من هواء الغرفة. ٪ في09ضائقة تنفسية وخيمة، أو نسبة تشبُّع بالأكسجين أقل من سريرية للالتهاب الرئوي (سعال أو صعوبة التنفس + سرعة العلامات الالذين يعانون من الأطفال واحد على الأقل مما يلي: بالإضافة إلىالتنفس أو انسحاب جدار الصدر إلى الداخل) ٪ 09نسبة التشبُّع بالأكسجين أقل من • زراق مركزي، أو وجود أي علامة انسحاب شديد جدا للصدر إلى الداخل، وشخير، و • خطر عامة أخرى (عدم القدرة على الرضاعة أو الشرب، أو الخمول أو فقدان الوعي، أو الاختلاجات (التشّنجات). ويمكن إجراء التشخيص على أسس سريرّية؛ وقد يساعد تصوير الصدر (التصوير الشعاعي، تحديد المضاعفات الرئوية أو الأشعة المقطعية، الموجات فوق الصوتية) على تشخيص و استبعادها. مرض حرج متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ]701[ ]801[ ] 901[ : في غضون أسبوع واحد من حدوث أذية سريرية معروفة (مثل الالتهاب الرئوي) أو البداية أعراض تنفسية جديدة أو متفاقمة. : التصوير الشعاعي، أو التصوير المقطعي، أو الموجات فوق الصوتية للرئة: تصوير الصدر ثنائية، لا ُتفسَّ ر بالكامل من خلال الِحمل الحجمي الزائد، أو انهيار الفصوص أو الرئة، عتامة أو الُعَقيدات. : فشل في الجهاز التنفسي غير ُمَفسَّ ر بالكامل بقصور القلب أو زيادة مصدر الارتشاح الرئوي ستبعاد تخطيط صدى القلب) لا عن طريقحمل السوائل. يحتاج إلى تقييم موضوعي (مثلا السبب الهيدروستاتيكي للارتشاح/الوذمة إذا لم توجد عوامل خطر. قصور الأكسجة لدى البالغين: توجد غازات هوائية في الدم متلازمة الضائقة التنفسية الحادة الخفيفة: • مم زئبقي<الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني/ الجزء الكسري للأكسجين المستنشق 002 مم زئبقي (مع الضغط الزفيري الانتهائي الإيجابي أو ضغط مجرى الهواء 003 ≤ سنتيمترات من الماء) 5 ≥الإيجابي المستمر متلازمة الضائقة التنفسية الحادة المتوسطة: • مم زئبقي< الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني/الجزء الكسري للأكسجين المستنشق 001 سنتيمترات من الماء) 5 ≥لزفيري الانتهائي الإيجابي مم زئبقي (مع الضغط ا 002 ≤ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة الوخيمة: • مم 001 ≤الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني/الجزء الكسري للأكسجين المستنشق سنتيمترات من الماء). 5 ≥زئبقي (مع الضغط الزفيري الانتهائي الإيجابي )ilagiKلا توجد غازات هوائية في الدم (تعديل كيغالي متلازمة يشير إلى 513التشّبع بالأكسجين/الجزء الكسري للأكسجين المستنشق < • الضائقة التنفسية الحادة (بما في ذلك المرضى غير المعالجين بالتهوية) منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 53 أ لدى الأطفال: يلاحظ مؤشر الأكسجين ومؤشر التشبُّع بالأكسجين. قصور الأكسجة • ُيستخدم مؤشر الأكسجين حيثما كان متاح ا. وإذا لم يتوفر الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني، ُيفصل الجزء الكسري للأكسجين المستنشق للحفاظ على التشبُّع بالأكسجين ة التشبُّع بالأكسجين/ الجزء الكسري ٪ لحساب مؤشر التشبُّع بالأكسجين أو نسب79 ≤ للأكسجين المستنشق: ≥ (التهوية غير الباضعة أو ضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر) ثنائي المستوى • سنتيمترات من الماء عن طريق قناع الوجه الكامل: الضغط الجزئي للأكسجين 5 التشبُّع مم زئبقي أو 003 ≤ الشرياني/ الجزء الكسري للأكسجين المستنشق 462 ≤بالأكسجين/ الجزء الكسري للأكسجين المستنشق مؤشر الأكسجين ≤ 4 :متلازمة الضائقة التنفسية الحادة الخفيفة (التهوية الباضعة) • 5.7مؤشر التشبُّع بالأكسجين < ≤ 5أو 8< مؤشر الأكسجين ≤ 8 :متلازمة الضائقة التنفسية الحادة المتوسطة (التهوية الباضعة) • 3.21مؤشر التشبُّع بالأكسجين < ≤ 5.7أو 61< 61 ≥متلازمة الضائقة التنفسية الحادة الوخيمة (التهوية الباضعة): مؤشر الأكسجين • . 3.21 ≥أو مؤشر التشبُّع بالأكسجين مؤشر الأكسجين هو قياس باضع لمدى وخامة الفشل التنفسي بسبب نقص الأكسجة ويمكن أ لحصائل لدي الأطفال المرضى. وُيحَسب على النحو الآتي: النسبة المئوية استخدامه في التنّبؤ با للجزء الكسري للأكسجين المستنشق مضروبة في متوسط ضغط مجرى الهواء (بالملليمتر الزئبقي)، مقسومة على الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني (بالملليمتر الزئبقي). أما مؤشر اضع، وقد ثبت أّنه مؤّشر موثوق به بديل لمؤشر الأكسجين تشّبع الأكسجين فهو قياس غير ب لدى الأطفال والبالغين الذين يعانون من فشل تنّفسي. ويحّل مؤشر تشبع الأكسجين محل الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني مع تشبع الأكسجين، حسب قياسه بواسطة مقياس التأكسج النبضي لأكسجين.(التشبُّع بالأكسجين) في معادلة مؤشر ا الإنتان ]011[ ]111[ : خلل حاد في وظائف الأعضاء يهدد الحياة ناجم عن استجابة غير منظمة من العائل البالغون للعدوى المشتبه فيها أو المثَبتة. وتشمل علامات الخلل في وظائف الأعضاء: تغير الحالة النفسية (الهذيان)، أو صعوبة التنفس أو سرعته، أو انخفاض التشبُّع بالأكسجين، أو انخفاض و سرعة معدل ضربات القلب، أو ضعف النبض، أو برودة الأطراف أو انخفاض إنتاج البول، أ ضغط الدم، أو َتَبقُّع الجلد، أو أدلة مختبرية على الاعتلال الَخْثِرّي، أو قلة الُصفَيحات، أو الُحَماض، أو ارتفاع اللاكتات، أو فرط بيليروبين الدم. معايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية وجود : عدوى مشتبه فيها أو ُمثَبتة و الأطفال إحداها أن تكون درجة الحرارة غير طبيعية أو أن يكون عدد ب للأطفال في سن عامين فأكثر، خلايا الدم البيضاء غير طبيعي. 5.83معايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية: درجة الحرارة غير طبيعية (أكثر من ب درجة مئوية)؛ أو َتَسرُّع الَقْلب بالنسبة للعمر أو ُبْطء الَقْلِب إذا كان 63ية أو أقل من درجة مئو العمر أقل من عام؛ أو تسرُّع التنّفس بالنسبة للعمر أو الحاجة إلى التهوية الميكانيكّية؛ وعدد َمْأطوَرة. ٪ ُكَريَّات َبْيَضاء01خلايا الدم البيضاء غير طبيعي بالنسبة للعمر أو أكثر من منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 63 الصدمة الإنتانية ]011[ ] 111[ : انخفاض ضغط الدم المستمر رغم الإنعاش بالسوائل، مما يحتاج إلى راِفعات التََّوتُّر البالغون مم زئبقي أو أكثر ومستوى مصل 56 عند الِوعاِئّي للحفاظ على متوسط الضغط الشرياني ميليمول/ لتر. 2اللاكتات أكبر من : أي انخفاض لضغط الدم (ضغط الدم الانقباضي أقل من الشريحة المئوية الخامسة أو الأطفال أقل من الطبيعي بانحرافين معياريين بالنسبة للعمر) أو اثنان أو ثلاثة مما يلي: تغير الحالة دقيقة أو نبضة في ال 09النفسية؛ أو ُبْطء الَقْلِب أو َتَسرُّع الَقْلب (معدل ضربات القلب أقل من نبضة في 07نبضة في الدقيقة لدى الرضع، ومعدل ضربات القلب أقل من 061أقل من نبضة في الدقيقة لدى الأطفال)؛ أو زيادة َزَمن َعوِد اْمِتَلاِء الشُّ َعيرات 051الدقيقة أو أكثر من د أو الطفح (أكثر من ثانيتين) أو َضعف النبض؛ أو سرعة التنفس؛ أو الجلد المَبقَّع أو البار الجلدي أو البرفوري؛ أو ارتفاع اللاكتات؛ أو انخفاض إنتاج البول؛ أو َفْرط الَحراَرة أو انخفاض الحرارة. الرئوي)، ومتلازمة الشريان التاجي الحادة، الانصمام الخثاري الوريدي الحاد (أي الانصمام الُخثار الحاد والسكتة الدماغية الحادة. المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة لدى الأطفال والمراهقين عاما الذين يعانون من 91التعريف المبدئي للحالة: الأطفال والمراهقون من سن الولادة إلى اثنين مما يلي: طفح جلدي أو اْلِتهاب المْلَتِحَمِة غير من الحمى لمدة ثلاثة أيام أو أكثر، و الَقيِحّي الثنائي أو علامات التهاب الغشاء المخاطي الجلدي (على الفم أو اليدين أو القدمين)؛ أو انخفاض ضغط الدم أو الَصْدَمة؛ أو ملامح َخَلل َوظيِفّي في َعَضَلِة الَقْلب، أو اْلِتهاب ب الصِّ مام، أو شذوذات تَّاِجيَّة (بما يشمل نتائج َتْخطيط َصَدى الَقْلب أو مستوى التَّْأمور، أو اْلِتها المْرَتِفع)؛ أو دليل على اْعِتَلال PNBorp-TN للصُّ وْدُيوم التروبونين/ الِبْبتيد الدماغي المِدر ّ مر مرتفع)، ومشكلات َخْثِرّي (َزَمن البروثرومبين، وَزَمن الثُروْمُبوبَلاستين الُجْزِئّي، تحليل دي دي َمِعِديَّة ِمَعِويَّة حادة (الإسهال أو القيء أو ألم البطن)؛ وعلامات على زيادة الالتهاب، مثل معدل سرعة الترسيب، أو بروتين سي التفاعلي، أو البروكالسيتونين، وعدم وجود سبب ميكروبي واضح اختبار تفاعل البوليمراز التسلسلي (إيجابية 91- آخر لمتلازمة الَصْدَمة، ودليل على مرض كوفيد بالانتساخ العكسي، أو اختبار المْسَتِضّد، أو الاختبار الَمْصلي)، أو المخالطة المحتملة لمرضى .91-مصابين بكوفيد بعنوان: 0202أيار/مايو 51(انظر الموجز العلمي الصادر عن منظمة الصحة العالمية بتاريخ .) 91-الأجهزة لدى الأطفال والمراهقين المتعلقة زمنيا بمرض كوفيد المتلازمة الالتهابية المتعددة متر، عندئذ ينبغي حساب معامل التصحيح على النحو التالي: الضغط الجزئي للأكسجين 0001ملاحظة: إذا كان الارتفاع أعلى من . 067الّضْغط الباُروِمْتِرّي/ xالشرياني/ الجزء الكسري للأكسجين المستنشق التصوير TCضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر؛ PAPCعدد النبضات في الدقيقة؛ mpbضغط الدم؛ PB :الاختصارات OIالتهوية غير الباضعة؛ VINمتوسط الضغط الشرياني؛ PAMالجزء الكسري للأكسجين المستنشق؛ OiF2المقطعي الحاسوبي؛ PEEPضغط الأكسجين الشرياني الجزئي؛ OaP2؛ OpS2شّبع الأكسجيني مؤشر الأكسجة باستخدام الت ISOمؤشر الأكسجة؛ متلازمة الاستجابة الالتهابية SRISالانحراف المعياري؛ DSضغط الدم الانقباضي؛ PBSالضغط الموجب في نهاية الزفير؛ التشّبع الأكسجيني. OpS2تقييم فشل الأعضاء التتابعي؛ AFOSالجهازية؛ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 73 المختبري التشخيص .7 . 91 –تجمع هذه الارشادات معا الإرشادات التقنية المتعلقة بالتشخيص التي ُوضعت وُنشرت منذ بداية جائحة كوفيد ). 901( 2 –سارس –المستضدات في تشخيص العدوى بفيروس كورونا كشف .1 91 –بغرض الفحص الذاتي لكوفيد 2 –سارس –استخدام اختبارات التشخيص السريع للكشف عن مستضدات فيروس كورونا .2 )؛ 011( بشأن جمع العينات ومعالجتها وفحصها مختبريا ، . إرشادات مبدئية2 – سارس –الاختبارات التشخيصية لفيروس كورونا .3 . )111زميات التشخيص (ر وخوا المشتبه فيها، بأن ُتجمع على الأقل عينات من الجهاز التنفسي لإجراء اختبار 91-ُنوصي، بالنسبة لجميع حالات كوفيد تضخيم الحمض النووي، على سبيل المثال باستخدام تفاعل البوليمراز التسلسلي بالانتساخ العكسي في الوقت الحقيقي. وقد . )221(سي العلوي و/أو الجهاز التنفسي السفلي للتوصل إلى تشخيص وقد يستلزم الأمر تكرار اختبار الجهاز التنف عينات من البراز (إذا تّم التحقق من صحتها 91-تكون العينات الإضافية التي يمكن أن تساعد في تشخيص مرض كوفيد . وبالإضافة )111(اة بشكل مناسب من قِّبل المختبر المتلقي). وإذا ُتوفي الشخص، يمكن النظر في جمع عينات بعد الوف إلى ذلك، ينبغي النظر في إجراء اختبار للكشف عن الفيروسات والبكتيريا التنفسية الأخرى إذا اقتضى الوضع السريري ذلك وفًقا للمبادئ التوجيهية المحلية. . 91-الحالية بكوفيدلتشخيص العدوى 2-سارس-لا ُيوصى بإجراء اختبارات الأجسام المضادة لفيروس كورونا ملاحظات: تُستخَدم معدات الحماية الشخصية المناسبة عند جمع العينات (ينبغي تطبيق احتياطات الوقاية من انتقال العدوى عن طريق -1 الُقطيرات التنفسية والمخالطة عند أخذ عينات من الجهاز التنفسي العلوي؛ واحتياطات الوقاية من انتقال العدوى عن طريق الهواء تنفسي السفلي). انظر المبادئ التوجيهية للوقاية من العدوى ومكافحتها (راجع أيضا الفصل الخامس عند أخذ عينات من الجهاز ال . )411)( 311(بشأن الوقاية من العدوى ومكافحتها) للاّطِ لاع على أحدث الإرشادات الجهاز التنفسي العلوي. في الأسبوع الأول من ظهور الأعراض، يلاحظ عموما وجود أحمال فيروسية مرتفعة نسبي ا في عينات -2 وبالنسبة لجمع عينات من الجهاز التنفسي العلوي، نُوصي بجمع عينات أنفية بلعومية وفموية بلعومية. وعند جمع عينات من الجهاز التنفسي العلوي، تُستخَدم مسحات فيروسية (الداكرون أو الحرير الصناعي المعقم، وليس القطن)، وبالنسبة لأخذ المسحة ة البلعومية تُستخَدم مسحة ذات عود مرن طويل مصمم لأخذ عينات أنفية بلعومية. للاطلاع على التعليمات المتعلقة بأخذ الأنفي مجموعة أدوات الرعاية السريرية لحالات العدوى التنفسية الحادة الوخيمة: عينات مناسبة من الجهاز التنفسي العلوي، انظر " . وما لم يحدد المختبر المتلقي للعينة طريقة مختلفة لنقلها، تُنقل العينات في وسائط نقل الفيروسات.)49( " 91-التكيف مع كوفيد ومن المرجح أن تكون عينات الجهاز التنفسي السفلي (مقابل الجهاز التنفسي العلوي) إيجابية بعد أول أسبوع من المرض. ومن -3 ثم، إذا كانت عينات الجهاز التنفسي العلوي سلبية ولايزال الاشتباه السريري قائم ا، تُجمَع أيضا عينات من الجهاز التنفسي (البَْلَغم المقشع، أو َشْفط الرُّغاَمى/َغْسل الَقَصباِت واَلأْسناخ في المريض الخاضع للتهوية). وقد يختار السفلي عند توافرها بسهولة الأطباء أخذ عينات من الجهاز التنفسي السفلي فقط عندما تكون متاحة بسهولة (على سبيل المثال، في المرضى الذين يخضعون البلغم بسبب زيادة خطر انتقال العدوى عبر الرذاذ. وفي المرضى الذين يُشتبَه في للتهوية الميكانيكية). ويجب تجنُّب تحريض ، خاصة مرضى الالتهاب الرئوي أو الحالات المرضية الوخيمة، فإن عينة سلبية واحدة من الجهاز 91-إصابتهم بعدوى كوفيد . )111(لتنفسي العلوي والجهاز التنفسي السفلي التنفسي العلوي لا تستبعد التشخيص، ويُوصى بأخذ عينات إضافية من الجهاز ا ، يمكن جمع عينات متكررة من الجهاز التنفسي العلوي 91-وفي المرضى الذين ُأدخلوا المستشفى بسبب عدوى مؤكدة بكوفيد . )08( 91-يدللإعفاء من الالتزام باحتياطات كوف والجهاز التنفسي السفلي، كما هو موصى به سريري ا، وإن لم يعد يُنَصح بها منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 83 . ومع ذلك، يمكن استخدام اختبار المستضدات 91-اختبار تضخيم الحمض النووي هو الأسلوب المرجعي لتشخيص كوفيد -4 الحالية، خاصة في الحالات التي يكون فيها اختبار تضخيم الحمض النووي غير متوفر أو عندما 91-لتشخيص عدوى كوفيد لاع على تفاصيل الاستخدام المناسب لاختبار طالحصول على المنفعة السريرية. للاتحول أوقات التنفيذ المطولة دون . )511(" 2-سارس-كشف المستضّدات في تشخيص العدوى بفيروس كوروناالمستضدات، انظر الإرشادات المبدئية المعنونة " وفي حالة استخدام اختبار المستضدات، يراعى التأكد من جمع العينات وإجراء الاختبار وفقا لتعليمات استخدام اختبارات المناسب، وتضمين جودة الاختبار في برنامج الاختبار الوطني الشامل. ويمكن أيضا المستضدات، مع تلّقي الموظفين للتدريب . وعند 91-استخدام اختبارات التشخيص السريع للمستضدات من ِقَبل الأفراد لاختبار أنفسهم، وتسمى الاختبارات الذاتية لكوفيد الحالي، 91-ي تتسق مع كوفيدة إيجابية للاختبار الذات، فإن أية نتيج91-استخدامها من ِقَبل شخص يُشتبَه في إصابته بكوفيد سلبية نتيجة الاختبار الذاتي لا تستبعد الإصابة بالعدوى. وللاطلاع على مزيد من التفاصيل، انظر الإرشادات المبدئية ولكن - بغرض الاختبار الذاتي لكوفيد 2-سارس-استخدام اختبارات التشخيص السريع للكشف عن مستضدات فيروس كورونا المعنونة . )011( 91 عكسي من مريض إذا تكرر الحصول على نتائج سلبيّة لاختبار تضخيم الحمض النووي/ تفاعل البوليمراز التسلسلي بالانتساخ ال -5 ، يمكن جمع عينة مصلية مزدوجة. وتؤخذ عينة واحدة في المرحلة الحادة، وأخرى في 91-يُشتبَه بشدة في إصابته بعدوى كوفيد مرحلة النقاهة بعد مرور أسبوعين إلى أربعة أسابيع. ولا يكون ذلك مفيد ا إلا إذا توفر في المختبر المتلقي مقايسات مصلية ق من صحتها وموظفون مدرَّبون على تفسير النتائج. وبهذه العينات المزدوجة، يمكن أن يُقيَّم بأثر رجعي ما (شبه) كمية متحق ّ إذا كان حدث انقلاب لتفاعلية المصل أو ارتفاع لعيارات الأجسام المضادة، مما يدعم الاشتباه في أن هذا الشخص ُأصيب تضخيم الحمض النووي. مؤخر ا رغم سلبية اختبارات 91-بالفعل بمرض كوفيد استنادًا إلى الوضع الوبائي المحلي والأعراض السريرية، ُيجرى اختبار للكشف عن ُمَسبِّبات الأمراض المحتملة الأخرى (مثل نك وحمى التيفود) حسب الاقتضاء. دالأنفلونزا والملاريا وحمى ال :ملاحظات ينبغي أيض ا اختبار المرضى للكشف عن مسبّبات الأمراض التنفسية الأخرى، على النحو الموصى به في إرشادات التدبير العلاجي السريري ا لأنفلونز المحلية (على سبيل المثال لا الحصر، حيث يعتمد ذلك على المحّددات الوبائية أو السريرية، مسبّبات الأمراض التنفسية الفيروسية مثل ا ا، من النمط (أ) و(ب) (بما في ذلك الإنفلونزا الحيوانية المصدر من النمط (أ))، والفيروس المخلوي التنفسي، والفيروسات نظيرة الأنفلونز ة المتوطنة )، وفيروس متبنومفيرس البشري وفيروسات كورونا البشري 86DVEوالفيروسات الأنفية، والفيروسات الُغدَّ اِنيَّة، والفيروسات المعوية (مثل ). وتشمل أمثلة مسبّبات الأمراض البكتيرية: المكورات العقدية الرئوية، والمستدمية النزلية، ومسببات E922و 36LNو 34COو 1UKH(مثل و الكلاميديا الرئوية، والمْفطورَة الرِّ َئِويَّة). وتعد الأمراض التنفسية غير النمطية (مثل الَفيَلِقيَّة المْستَْرِوَحة، والُكوْكِسيلَّ ة البُورنيِتيَّة، والمتََدِثّرَة الببغائية أ وبالنسبة العينات المأخوذة من الجهاز التنفسي العلوي والجهاز التنفسي السفلي مناسبة بوجه عام لاختبار مسبّبات الأمراض التنفسية الفيروسية. جهاز التنفسي السفلي. عينات من البَْلَغم أو عينات أخرى من ال للاستنبات البكتيري، يلزم أخذ . ونتيجة لذلك، فإّن إيجابيّة ) 611( 91- عدوى مزدوجة بأمراض تنفسية أخرى (فيروسية وبكتيرية وفطرية) لدى مرضى كوفيداكتُِشَفت ، أو العكس. ويمكن أن تكون بعض الميكروبات 91-لا تستبعد الإصابة بكوفيد 91-اختبار مسبّبات الأمراض الأخرى بخلاف كوفيد من النَّبيت الفموي/ التنفسي الطبيعي، وبالتالي ينبغي تقييم ما إذا كان الكائن زءا موجودة في المزرعة التنفسية إما مسبّبة للأمراض أو جال المجهري الموجود هو عدوى مصاحبة أو جزءا من النَّبيت الطبيعي بحسب حالة كل مريض على حدة. فحص المرضى الذين يعانون من الحمى للكشف عن وجود الملاريا أو غيرها من أنواع العدوى في المناطق التي تتوطنها الملاريا، يجب . وفي بيئات )711(المصاحبة من خلال اختبارات تشخيص سريعة ومعتمدة أو مسحات دم سميكة ورقيقة، ومعالجتهم حسب الاقتضاء نك/ الشيكونغونيا) في التشخيص دالأمراض المتوطنة، يجب أيضا النظر في وجود عدوى الفيروسات المنقولة بالمفصليات (حمى ال ، ولا 91-. وقد تحدث أيضا عدوى مصاحبة بفيروس كوفيد)88(التفريقي لمرض الحمى غير المتمايز، خاصة في حالة قلة الصفيحات منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 93 . ) 811( 91-اختبار تشخيص حمى الضنك (مثل الاختبارات التشخيصية السريعة لحمى الضنك) إجراء اختبار لكوفيدتستبعد إيجابية ن وفي حالة الاشتباه أيضا في الإصابة بالسل، يُجمَع البلغم بتعليمات محددة (كأن يُجرى مثلا في منطقة مفتوحة خارج المنزل وبعيد ا ع . ويجب ألاَّ يقف الموظفون بالقرب من المريض )68( يفّضل أن يكون خارج المرفق الصحي -التهوية الآخرين) أو في مكان مفتوح جيد أثناء أخذ العينة. وعندما يُعرف انتقال فيروس الأنفلونزا أو يُشتبه في ذلك، يُختبَر المرضى الذين يعانون من أمراض وخيمة أو مضاعفات مرضية، وأولئك الإصابة بالأنفلونزا الوخيمة (ملحوظة: يشمل ذلك الأطفال الصغار والحوامل حتى أسبوعين بعد قد تسبب الذين لديهم عوامل خطر سريع، والأفضل عندما يمكن الحصول على نتائج الاختبار في غضون يئيالأنفلونزا باستخدام اختبار جز الوضع) للكشف عن فيروس موجز ت ونتائج الاختبار، قّلت فائدة الاختبار في التدبير العلاجي السريري (انظر ساعة. وكلما طال الفاصل الزمني بين أخذ العينا 42 علاج حالات العدوى " 61ج التجريبي، عند التوصية به، في انتظار النتائج (انظر الفصل . وينبغي عدم تأخير العلا)911() السياسات ").91-الحادة والمزمنة الأخرى لدى مرضى كوفيد ذوي الحالات الوخيمة أو الحرجة، ُتجَمع أيضًا مستنبتات دموية، وُيفضل قبل بدء العلاج 91-بالنسبة لمرضى كوفيد .)701(بمضادات الميكروبات ملاحظة: المضادات الحيوية إذا تعّذر أخذ مستنبتات دموية في الوقت المناسب قبل إعطاء العلاجات المضادة للميكروبات، يُرجى تسجيل تفاصيل المعطاة في استمارة طلب الفحص المختبري. 91-الاختبار الذاتي لكوفيد قوية مؤيدة توصية ، 2-سارس-، باستخدام اختبارات التشخيص السريع للكشف عن مستضدات فيروس كورونا91-يجب إجراء الاختبار الذاتي لكوفيد بشكل احترافي (أدلة ذات درجة يقين منخفضة إلى متوسطة)بالإضافة إلى خدمات الاختبار التي تدار -استخدام اختبارات التشخيص السريع للكشف عن مستضدات فيروس كوروناوللحصول على توصيات كاملة وتفاصيل إضافية، انظر: . )011( 91-بغرض الاختبار الذاتي لكوفيد 2-سارس ملاحظات: هو خيار شخصي. ويمكن بذلك توسيع نطاق الوصول إلى الاختبار بتهيئة طريقة إضافية 91-حقوق الإنسان: الاختبار الذاتي لكوفيد تتيح للأشخاص إجراء الاختبار واتخاذ قرارات شخصية قائمة على تحليل المخاطر قد تؤثر على صحتهم وصحة أسرهم ومجتمعاتهم وخيم، أو لتمكين 91-خاص الأكثر تضررا أو الذين قد يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة بمرض كوفيد(على سبيل المثال لحماية الأش ، كما هو الحال مع أي اختبار، طوعيا على الدوام 91-الأفراد من المشاركة في مزاولة الأنشطة). وينبغي أن يكون الاختبار الذاتي لكوفيد يجب أن تكون ممارسة الاختبار الذاتي، بغض النظر عن نتائج الاختبار، خالية دائما من الوصم وليس إلزاميا أو قسريا على الإطلاق. و والتمييز. وسيلزم تزويد من يجرون الاختبار الذاتي بمعلومات كافية عن موعد الاختبار والمسؤوليات والإجراءات اللاحقة للاختبار ذات ، أو يرغب في الحصول على 91-غير متأكد من نتيجة اختباره الذاتي لكوفيدالصلة على الصعيد الوطني. ويتعين تشجيع أي شخص خدمات اختبار احترافية بديلة، على الوصول إلى خيارات الاختبار الأخرى حيثما كان ذلك متاحا وبما يتماشى مع أحدث الإرشادات د ووضعها في سياقها الصحيح لتشمل الاختبار الذاتي سياساتها القائمة بشأن سن الرش مراجعةالوطنية. وينبغي للبلدان أن تنظر في ودور الاختبار الذاتي بمساعدة أحد الوالدين أو الوصي وبإشراف القائم على الرعاية. وبالنسبة للمراهقين والقاصرين الناضجين، 91-لكوفيد الدين دورا مهما في التمكين من إجراء هذا الاختباردون موافقة الو 91-تؤدي سياسات سن الموافقة التي تتيح إجراء الاختبار الذاتي لكوفيد . عند الحاجة إليه منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 04 على حساسيته المتأصلة وخصوصيته. بل تعتمد النتيجة أيضا على دليلا الوضع الوبائي: الآثار المترتبة على نتيجة الاختبار ليست فقط - اؤهم الأولوية للاختبار. وعند استخدام الاختبار الذاتي لكوفيدبين السكان الذين تم إعط 2-سارس-معدل انتشار العدوى بفيروس كورونا ، كما هو 2-سارس-في بيئات ترتفع فيها احتمالات العدوى قبل الاختبار، أي تزداد فيها أرجحية إصابة الفرد بعدوى فيروس كورونا 91 عرض الفرد للعدوى (مثل المخالطين والعاملين في مجال الحال في الأماكن التي تشهد انتقالا مجتمعيا مستمرا أو عندما ترتفع أرجحية ت على الصحة والرعاية)، تكون القيمة التنبؤية الموَجبة للاختبار عالية. ويعني هذا أن نتيجة الاختبار الذاتي الإيجابية هي إيجابية حقيقية لعدوى قبل الاختبار (على سبيل المثال عند اختبار في بيئة تنخفض فيها احتمالات ا 91-الأرجح. وعند استخدام الاختبار الذاتي لكوفيد شخص بلا أعراض ودون تعرُّض معروف للفيروس أو عند انعدام الانتقال المجتمعي أو انخفاض معدلاته)، تكون القيمة التنبؤية الموجّبة فع القيمة التنبؤية السالبة للاختبار الذاتي للاختبار الذاتي أقل، مما يؤدي إلى زيادة النتائج الإيجابية الكاذبة. وفي هذه الحالات، ترت ، مما يعني تضاؤل خطر ظهور نتائج سلبية كاذبة. 91-لكوفيد 91-تطور السياق والأولويات والرسائل: يؤدي وعي العاملين الصحيين والمجتمع ومشاركتهم دورا مهما في تكييف الاختبار الذاتي لكوفيد تنفيذه بنجاح. ومع تغير الوضع الوبائي المحلي، ينبغي إتاحة معلومات عن الاختبار الذاتي تكون محددة السياق وصحيحة كي يتسنى أولويته لدى مجموعات ومناسبة للعمر. وينبغي أن تتضّمن الرسائل متى يجب إعطاء الأولوية للاختبار الذاتي أو إلغاء وواضحة وموجزة تلف سكانية أو بيئات محددة، ومدلول إيجابية أو سلبية نتيجة الاختبار الذاتي وأّي إجراءات للمتابعة يوصى بها بعد الاختبار الذاتي. وستخ لى الأوضاع المحلية الراهنة، لكن يجب أن تكون متسقة مع السياسات الوطنية. الرسائل استنادا إ المثيرة للقلق 2-سارس-هذه التوصية صالحة للكشف عن جميع متحورات فيروس كورونا :2-سارس-المتحورات الناشئة لفيروس كورونا سات في الاعتبار المتحورات السارية وأداء الاختبار. ، سيلزم أن تأخذ السيا2-سارس-المبلغ عنها. ومع استمرار تطور فيروس كورونا ومراجعتها باستمرار مع ظهور وانتشار متحورات جديدة ، تماما كما هو الحال بالنسبة 91-ويتعين تقييم دقة الاختبار الذاتي لكوفيد .للاستخدام الاحترافي لاختبار تضخيم الحمض النووي واختبار التشخيص السريع لكشف المستضدات منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 14 الخفيف الأعراض: علاج الأعراض 91-التدبير العلاجي لمرض كوفيد .8 طة قد يأتي المرضى المصابون بمرض خفيف إلى وحدة الطوارئ، أو قسم الرعاية الأولية/ العيادات الخارجية، أو يمكن الالتقاء بهم أثناء أنش التوعية المجتمعية، مثل الزيارات المنزلية أو عن طريق التطبيب عن ُبعد. مشتبه فيها أو مؤكدة من أجل احتواء انتقال الفيروس وفقًا خفيفة 91-ُنوصي بعزل المرضى المصابين بعدوى كوفيد أو مرفق مجتمعي أو في 91- ويمكن القيام بذلك في مرفق صحي مخصص لكوفيد المقرر. 91- لمسار رعاية كوفيد المنزل (العزل الذاتي). ملاحظات: نك وما إلى ذلك)، ينبغي اختبار المرضى دوحمى ال في المناطق التي توجد بها عداوى متوّطنة أخرى مسبِّ بة للحمى، (مثل الملاريا ، بغض النظر عن وجود )09)(88)(78(المصابين بالحمى للكشف عن تلك العداوى المتوطنة وعلاجهم منها وفق ا للبروتوكولات الروتينية . 91-علامات وأعراض تنفسية. وقد تحدث عدوى ُمصاِحبة إلى جانب عدوى كوفيد خفيفة في مرفق صحي أو مرفق مجتمعي أو بالمنزل على أساس 91-يُتََّخذ قرار متابعة حالة مشتبه في إصابتها بعدوى كوفيد يجب أن على المستوى المحلي. وإضافة إلى ذلك، قد يعتمد هذا القرار على المظاهر 91-رعاية كوفيد كل حالة على حدة وبناء على مسار داعمة، وعوامل الخطر المحتملة للحالة المرضية الوخيمة، والظروف السائدة في المنزل، بما في ذلك وجود السريرية، ومتطلبات الرعاية ال أشخاص معّرضين للخطر في الأسرة المعيشيّة. الحاملين 91-إذا تم ّالتدبير العلاجي في العزل الذاتي بالمنزل، يُرجى الرجوع إلى إرشادات المنظمة بشأن الرعاية المنزلية لمرضى كوفيد . ) 021(لأعراض خفيفة والتدبير العلاجي لمخالطيهم خفيفة علاًجا للأعراض، مثل خافضات الحرارة للحمى والألم، مع 91-ُنوصي بإعطاء المرضى المصابين بعدوى كوفيد التغذية الكافية، والَتعويض المناسب بالسوائِّل. :ملحوظة نتيجة أخذ الأدوية غير الستيرويديّة المضادة 91-لا يوجد حاليا أّي دليل يشير إلى وجود أحداث ضائرة وخيمة لدى مرضى كوفيد . )121(للالتهابات خفيفة بشأن علامات وأعراض المضاعفات التي تتطلب 91-إسداء المشورة للمرضى الذين يعانون من عدوى كوفيد . رعاية عاجلة ة:حظملا يجب أن يُراقب عن كثب المرضى الذين يعانون من عوامل خطر الإصابة بمرض وخيم، نظرا لخطر التدهور المحتمل. وإذا ظهرت عليهم أي أعراض متفاقمة (مثل الدوار الخفيف، وصعوبة التنفس، وألم الصدر، والجفاف وما إلى ذلك)، يجب عليهم التماس الرعاية خفيفة رصد 91-المحدد. وينبغي للقائمين على رعاية الأطفال المصابين بعدوى كوفيد 91-رعاية كوفيدالعاجلة من خلال مسار علامات وأعراض التدهور السريري التي تتطلب إعادة تقييم عاجلة. ومن بين هذه الأعراض صعوبة التنفس/ التنفس السريع أو الضحل رضاعة الطبيعية)، وزرقة الشفاه أو الوجه، وألم أو ضغط في الصدر، والتشوُّش (للرضع: الَخْفَخَفة (الشخير)، وعدم القدرة على ال المفاجئ، وعدم القدرة على الاستيقاظ/عدم التفاعل عند الاستيقاظ، وعدم القدرة على الشرب أو الاحتفاظ بأّي سوائل في المعدة بعد عبر الهاتف أو بالتطبيب عن بُعد أو من خلال فرق التوعية شربها. يُنَظر في منصات بديلة لتقديم الخدمات، مثلا في المنزل أو . )221( المجتمعية للمساعدة في الرصد خفيفة. 91-ُنوصي بعدم إعطاء العلاج بالمضادات الحيوية أو العلاج الوقائي للمرضى المصابين بعدوى كوفيد ظة:حملا ينبغي عدم تشجيع الاستخدام الواسع النطاق للمضادات الحيوية، فقد يؤدي استخدامها إلى ارتفاع معدلات المقاومة البكتيرّية، مما يؤّثر . )621)(521)(421)( 321(وبعدها 91-على عبء المرض والوفّيات بين السّكان أثناء جائحة كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 24 المتوسط الأعراض: علاج الالتهاب الرئوي 91-التدبير العلاجي لمرض كوفيد .9 قد يأتي المرضى المصابون بحالة مرضية متوسطة إلى وحدة الطوارئ، أو قسم الرعاية الأولية/ العيادات الخارجية، أو يمكن الالتقاء بهم للاطلاع على تعريف الالتهاب 3-6أثناء أنشطة التوعية المجتمعية، مثل الزيارات المنزلية أو عن طريق التطبيب عن ُبعد. انظر الجدول الرئوي غير الوخيم. المتوسطة المشتبه فيها أو المؤكدة (الالتهاب الرئوي)، بغية احتواء انتقال 91-ُنوصي بعزل مرضى حالات كوفيد ذلك، ومع وقد لا يحتاج المرضى المصابون بحالة مرضية متوسطة إلى تدخلات طارئة أو دخول المستشفى؛ الفيروس. يكون العزل ضرورًيا لجميع الحالات المشتبه فيها أو المؤكدة. المقرر، ويمكن إجراء العزل في مرفق صحي أو مرفق مجتمعي أو 91-يعتمد مكان العزل على مسار رعاية كوفيد • بالمنزل. السريرية، ومدى ينبغي أن ُيتخذ القرار المتعلق بمكان العزل على أساس كل حالة على حدة، ويعتمد على المظاهر • الحاجة إلى الرعاية الداعمة، وعوامل الخطر المحتملة للإصابة بمرض وخيم، والظروف السائدة في المنزل، بما في ذلك وجود أشخاص معرضين للخطر في الأسرة المعيشية. )، ُيفضَّ ل العزل في المستشفى.2-6بالنسبة للمرضى المعرَّضين لخطر تدهور مرتفع (انظر الجدول • ملاحظة: في المناطق التي توجد بها حالات عدوى متوطنة أخرى تسبَّب الحمى (مثل الملاريا وحمى الضنك وغيرها)، ينبغي اختبار مرضى )، بغّض النظر عن وجود علامات 711)(78)(88الحمى للكشف عن تلك الأمراض المتوطنة وعلاجهم وفق ا للبروتوكولات الروتينية ( . 91-حدث عدوى مصاِحبة لمرض كوفيدوأعراض تنفسيّة. وقد ت مشروطة مؤيدة توصية الذين تظهر عليهم الأعراض ولديهم عوامل خطر تهدِّ د بتطور الحالة إلى مرض وخيم ولم يجر إدخالهم 91- بالنسبة لمرضى كوفيد المستشفى، نقترح استخدام رصد قياس الأكسجين والنبض في المنزل في إطار حزمة للرعاية، تشمل توعية المرضى ومقدِّ مي الخدمات ).جدا ًمشروطة، بيِّنات ذات درجة يقين منخفضة والمتابعة الملائمة (توصية معلومات عملية قدَّ م الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية توصية مشروطة تدعو إلى استخدام رصد قياس الأكسجين والنبض في المنزل. وتتوقف هذه وسهولة الحصول عليها للاستخدام المنزلي؛ ودمج قياس الأكسجين التوصية على توافر أجهزة عالية الجودة وموثوقة لقياس الأكسجين والنبض والنبض في المنزل ضمن النظام الصحي، من منظور التدريب والموارد البشرية؛ وتوجيه التدّخل نحو المرضى المرّجح حصولهم على أكبر لم تقدَّ م أي توصية بشأن تواتر أو مدة رصد قياس فائدة، أي أولئك الأكثر تعّرضا لخطر الإصابة والذين يعانون من الأعراض. وأيضا ، الأكسجين والنبض. ملاحظة: يجب تضمين التدريب على الوقاية من العدوى ومكافحتها بالصورة المناسبة (التنظيف والتطهير). أوجه عدم اليقين بيئات المنخفضة الموارد. ولا تزال هناك ثغرات في تشجِّ ع هيئة الفريق على إجراء مزيد من البحوث لتوضيح أوجه عدم اليقين، لاسيَّما في ال البحوث من حيث ضمان معايير الجودة على مستوى أجهزة قياس الأكسجين والنبض. البيِّنات الداعمة لاتخاذ القرار منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 34 الفوائد والأضرار فوائد أو أضرار غير مؤّكدة في المنزل: الكشف المبكر عن الحالات المرضة الوخيمة والتدخل لعلاجها والنبضتشمل الفوائد النظرية المحتملة لرصد قياس الأكسجين (مثل تكثيف رصد التدهور، أو بدء العلاج بالكورتيكوستيرويدات)، وطمأنة المريض في حالة ظهور قيم عادية، والحد من إثقال كاهل دة إلى المستشفى، وزيادة فرص إجراء محادثات تثقيفية بين المستشفى بمنع دخول المرضى الذين قد لا يحتاجون لرعاية الحالات الحا ). جدا مقدِّ م الخدمات والمرضى (درجة يقين منخفضة في المنزل: احتمال تزايد شعور المريض بالقلق والإجهاد، واحتمال زيادة التردد وتشمل الأضرار المحتملة لرصد قياس الأكسجين والنبض ليلتمسوا الرعاية في المستشفى لأسباب أخرى، واحتمال بث الطمأنينة الكاذبة في حالة سوء تفسير على المستشفيات لمرضى لم يكونوا المنخفضة الجودة أو غير الدقيقة، خاصة تلك التي لم تثبت صلاحيتها لدى أصحاب البيانات. وقد توفر أجهزة قياس الأكسجين والنبض ). جدا كاذبة (درجة يقين منخفضة البشرة المختلفة اللون، طمأنينة كاذبة أو إنذارات وأشار الفريق إلى أن الفوائد المحتملة ستفوق الأضرار المحتملة، وقد يكون ذلك على الأرجح في مجموعات فرعية محددة من المرضى، ن التدّخل لن يفيد إلا أي أولئك الذين يعانون من الأعراض وأولئك الذين لديهم عوامل خطر تهدِّ د بمرض وخيم. وأشار الفريق أيضا إلى أ الذين يعانون من الأعراض، أما مع المرضى عديمي الأعراض فلن تكون له فائدة. 91-مع مرضى كوفيد منخفضة جدا ً البيِّنات فيدرجة اليقين المركزة، اعتبرت هيئة الفريق أن البّينات بالنسبة للحصائل الرئيسية لدخول المستشفى والوفيات والتهوية الميكانيكية ودخول وحدة الرعاية ذات درجة يقين منخفضة جدا . لا يوجد تباين جوهري متوّقع القيم والتفضيلات في سياق تطبيق القيم والتفضيلات المّتفق عليها، استدل الفريق على أن المرضى المّطلعين جيدا على حالتهم الطبية سيرون أن الحد الأضرار المحتملة المرتبطة برصد قياس الأكسجين والنبض في المنزل لا يفوق الفوائد النظرّية المحتملة لحصائل دخول الأدنى من المستشفى ورضا المرضى. ووافق أعضاء الفريق من المرضى على هذا المعيار. الموارد والاعتبارات الأخرى اعتبارات مهّمة الحصول على أجهزة قياس الأكسجين والنبض في المنزل، بسبب نقص المعدات المتاحة، أو نقص لا يمكن للعديد من المرضى الموظفين القائمين على مراقبتها، أو عدم القدرة على تفسير النتائج في المنزل، أو نقص المعرفة بطرق التنفيذ. وقد يكون قياس ذلك البيئات المنخفضة الموارد، خاصة عندما تعمل المستشفيات فوق الأكسجين والنبض في المنزل مفيد ا في بعض البيئات، بما في طاقتها وحيثما قد يكون من الضروري رصد المرضى بفعالية في بيئة منزلية. ومع ذلك، سيكون رصد قياس الأكسجين والنبض في تيح لهم الوصول بسهولة إلى مقدمي الخدمات المنزل ذا قيمة فقط إذا تّم توجيه المستخدمين بشكل كاف بشأن كيفية تفسير القراءات وأ ُ الذين يمكنهم تقديم المشورة بشأن الاستجابة للقراءات. وسيلزم إدماج اعتبارات تثقيف وتدريب المرضى ومقّدمي الخدمات، فضلا عن ادة.توفير عدد كاف من الموظفين، لتنفيذ مسارات الرعاية التي تتيح إمكانية الحصول على رعاية الحالات الح المسّوغات ، أكدَّت هيئة 91-عند الانتقال من البيِّنات إلى التوصية المشروطة باستخدام رصد قياس الأكسجين والنبض في المنزل لدى مرضى كوفيد ضى، وكذلك الفريق عدم وجود بيِّنات في أي ّ من الاتجاهين، والحاجة إلى إجراء تجارب سريرية عالية الجودة تدرس أعراض الإجهاد لدى المر ، الحصائل السريرية الأخرى المذكورة أعلاه. وأكدت هيئة الفريق أيضا أهمية العوامل السياقية، مثل اعتبارات الموارد، وإمكانية الوصول منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 44 تستهدف والجدوى، والتأثير على الإنصاف في مجال الصحة بوصفها اعتبارات مهمة. وفي نهاية المطاف، رأى الفريق أن الفائدة النظرية التي لت الفئات السكانية التي تعاني من الأعراض والمعرضة للخطر لا ُتلاَحظ إلا في إطار حزمة أكبر من الرعاية، تشمل التثقيف والمتابعة. وشم التنبيهات المهمة التي أثارها الفريق: أهمية دمج أي تدخل في تثقيف مقدمي الخدمات والمرضى بشأن معنى الناتج ذي الصلة من قياس لأكسجين والنبض والقدرة على اتخاذ إجراء بناء على النتائج.ا تحليلات المجموعات الفرعية لم توجد بيانات كافية تستند إلى البيانات المعروضة تتيح إجراء أّي تحليلات للمجموعات الفرعّية. صلاحية التطبيق الفئات السكانية الخاصة لدى الفئات السكانية الخاصة. وقد تمحورت اعتبارات التنفيذ 91-الأكسجين والنبض بالمنزل لمرضى كوفيدلا توجد بيِّنات على رصد قياس وصلاحية التطبيق حول التركيز على الفئات السكانية الأكثر عرضة للخطر، حيث تكون الفوائد ملحوظة بدرجة أكبر. ُيرجى الاطلاع على الحالات التي يمكن اعتبارها معرضة لمخاطر عالية لأغراض هذا التنفيذ. للحصول على معلومات عن تعاريف 2- 7الجدول سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة المشتبه فيها أو المؤكدة الذين ُعولجوا في المنزل 91-مرضى حالات كوفيد فئة المرضى: ٪ (استخدام قياس الأكسجين والنبض في المنزل)29التشبُّع بالأكسجين أقّل من التدّخل: ٪ أو أكثر (استخدام قياس الأكسجين والنبض في المنزل)29التشبُّع بالأكسجين أساس المقارنة: الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة التشبُّع بالأكسجين ٪ أو أكثر29 (استخدام قياس والنبض الأكسجين في المنزل) التدّخل التشبُّع بالأكسجين ٪ 29أقل من (استخدام قياس الأكسجين والنبض في المنزل) درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبسطة دخول المستشفى 7الخطر النسبي :٪59(فاصل الثقة ) 5.41–4.3 استنادا إلى البيانات مشاركا 77الواردة عن في دراسة واحدة. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) 301 0001لكل 048 0001لكل جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحّيز الجسيم، وبسبب الافتقار الشديد إلى 1الدقة التشبُّع بالأكسجين ٪ قد 29أقل من يزيد الحاجة إلى دخول المستشفى. حالة أكثر 737 :الفرق 0001لكل ٪ 59(فاصل الثقة -أكثر 354 أكثر) 795,1 الإدخال إلى وحدة الرعاية المركزة 8.9الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ) 6.44–2.2 استنادا إلى البيانات مشاركا 77الواردة عن في دراسة واحدة. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) جدا ًمنخفضة التحّيز بسبب خطر الجسيم، وبسبب الافتقار الشديد إلى 2الدقة التشبُّع بالأكسجين ٪ قد 29أقل من يزيد الحاجة إلى وحدة العناية دخول المركزة. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 54 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة التشبُّع بالأكسجين ٪ أو أكثر29 (استخدام قياس والنبض الأكسجين في المنزل) التدّخل التشبُّع بالأكسجين ٪ 29أقل من (استخدام قياس الأكسجين والنبض في المنزل) درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبسطة متلازمة الضائقة التنفسية الحادة 2.8الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة (استنادا 7.83 - 7.1 إلى البيانات الواردة عن مشاركا في دراسة 77 واحدة. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحّيز الجسيم، وبسبب الافتقار الشديد إلى 3الدقة التشبُّع بالأكسجين ٪ قد 29أقّل من يزيد من خطر الإصابة بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة الصدمة الإنتانّية 6.6النسبي الخطر 3.1٪، 59(فاصل الثقة ) 9.23 – استنادا إلى البيانات مشاركا 77الواردة عن في دراسة واحدة. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحّيز الجسيم، وبسبب الافتقار الشديد إلى 4الدقة التشبُّع بالأكسجين ٪ قد 29أقّل من يزيد من خطر الإصابة بصدمة إنتانّية دخول المستشفى استنادا إلى البيانات الواردة عن المشاركين في دراستين. (قائمتين على الملاحظة (غير عشوائيتين)) مصغرتان أحاديتا الذراع (لا توجد دراستان مجموعة مّتخذة أساسا للمقارنة) لمتابعة المرضى في المنزل بعد تخريجهم من قسم لكل 051( 02/3الطوارئ. احتاجت نسبة لكل 511( 25/ 6)، ونسبة 0001 ) من المرضى الذين يستخدمون 0001 أجهزة مراقبة التشبُّع بالأكسجين في المنزل، تشفى.إلى دخول المس جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحّيز الجسيم، وبسبب الافتقار الشديد إلى 5الدقة لا توجد بيانات تتعلق بتأثير مراقبة التشبُّع بالأكسجين في المنزل مقابل على عدم المراقبة معدلات دخول المستشفى. تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدقة: جسيم. جسيم.عدم المباشرة: غير عدم الاتساق: غير جسيم. خطر التحيز: جسيم. -1 تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. خطر التحّيز: جسيم. -2 النشر: غير جسيم. تحّيز عدم الدّقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. خطر التحّيز: جسيم. -3 تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. خطر التحّيز: جسيم. -4 تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. خطر التحّيز: جسيم. -5 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 64 ما لم متوسطة مشتبه فيها أو مؤكدة، 91- وصف المضادات الحيوية للمرضى المصابين بعدوى كوفيدُنوصِّ ي بعدم يكن هناك اشتباه سريري في عدوى بكتيرية. ملاحظات: تشير البيّنات المستمّدة من مراجعة سريعة قابلة للتحديث وتحليل وصفي للعدوى البكتيرية المصاِحبة لدى مرضى تم ّتقييمهم -1 ٪، 59٪ من المرضى (فاصل الثقة 4.4إلى أن 91-لكشف إصابتهم بعدوى بكتيريّة عند قدومهم إلى المستشفى لعلاج كوفيد ). 621صابتهم بعدوى مصاحبة عند دخول المستشفى () ُحّدِ َدت إ521 212٪؛ العدد= 4.6- 0.3 ) أصيبوا بحالات عدوى 50803العدد= ٪؛ 7.01- 3.6٪، 59٪ من المرضى (فاصل الثقة 2.8أظهرت نفس المراجعة أّن -2 ) من 7738العدد= ؛ 4.55- 5.92٪، 59٪ (فاصل الثقة 9.14بكتيريّة ثانويّة أثناء وجودهم في المستشفى بينما أصيب المرضى الذين ُأدخلوا وحدة العناية المركزة بحالات عدوى ثانوية. وبالتالي، تشير التقديرات إلى أن احتمال الإصابة بعدوى لدى قدومهم إلى المستشفى منخفض ولا ينبغي إعطاؤهم علاجا تجريبيّا بالمضادات 91-بكتيريّة ُمصاِحبة في مرضى كوفيد . 91-د دخول المستشفى، ما لم يوجد اشتباه قوي في عداوى بكتيريّة ولم يتأّكد تشخيص كوفيدالحيويّة كمعيار للرعاية عن ويجب توفير متوسطة للكشف عن علامات أو أعراض تطور المرض. 91-ُنوصي بالمتابعة الوثيقة للمرضى بعدوى كوفيد الطبية. آليات للمتابعة الوثيقة في حالة الحاجة إلى تكثيف الرعاية ملاحظات: بالنسبة للمرضى الذين يُعاَلجون في المنزل، يجب تقديم المشورة بشأن علامات وأعراض المضاعفات (مثل صعوبة التنفس وألم -1 الصدر، وما إلى ذلك) للمرضى والقائمين على رعايتهم. فإذا ظهرت عليهم أيُّ من هذه الأعراض، يجب عليهم التماس الرعاية العاجلة المقّرر. يُنّظر في إيجاد منصات بديلة لتقديم الخدمة، مثلا في المنزل أو عبر الهاتف أو بالتطبيب 91-دمن خلال مسار رعاية كوفي عن بُعد أو أفرقة التوعية المجتمعية للمساعدة في الرصد. لنبض) وتُستخَدم، فيما يخّص المرضى الذين ُأدخلوا المستشفى، تُراَقب العلامات الحيوية بانتظام (بما في ذلك قياس الأكسجين وا -2 ، ودرجة الإنذار المبكر 2SWENحيثما أمكن، درجات الإنذار الطبي المبكر (مثل درجة الإنذار المبكر على المستوى الوطني ). 721) التي تُسهِّ ل التعّرف المبكر على الحالة المتدهورة للمريض وتكثيف علاجه (SWEPللأطفال منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 74 الوخيم: علاج الالتهاب الرئوي الوخيم 91-كوفيدالتدبير العلاجي لمرض .01 ُنوصي بالإعطاء الفوري لعلاج تكميلي بالأكسجين لأي مريض تظهر عليه علامات طارئة أثناء الإنعاش لتحقيق نسبة ٪ أو أكثر، ولأي مريض لا تظهر عليه هذه العلامات ولكّنه يعاني من نقص تأكسج الدم (أي 49تشبُّع بالأكسجين قدرها إلى 29٪ أو ما بين 09) لتحقيق نسبة تشبُّع بالأكسجين فوق المريض الذي يعاني من نقص الأكسجة وحالته مستقرة ٪ أو أكثر لدى الحوامل.59 :ملاحظات بشأن البالغين يجب أن يتلّقى البالغون الذين يعانون من علامات طارئة (انسداد أو غياب التنفس، أو ضائقة تنفسية وخيمة، أو ُزراق -1 اختلاجات) تدبير ا علاجيّا طارئا لمجرى الهواء ومعالجة بالأكسجين أثناء الإنعاش لتحقيق مْرَكِزّي، أو صدمة، أو غيبوبة و/أو ). 821) ( 39أو أكثر ( ٪49نسبة تشبع بالأكسجين قدرها ٪ 59إلى 29وما بين ٪ للبالغات غير الحوامل09فوَر استقرار حالة المريض، يُستهَدف تحقيق نسبة تشبع بالأكسجين فوق -2 دى الحوامل. أو أكثر ل لترات/دقيقة؛ 5تُحقَّق معدلات تدفق الأكسجين باستخدام أجهزة إيصال مناسبة (مثل استخدام قنية أنفية لمعدلات تصل إلى -3 لتر ا/دقيقة). 51- 01لترات/دقيقة؛ وقناع الوجه مع كيس مستودع لمعدلات التدفق 01-6وقناع فينتوري لمعدلات التدفق يرة الأكسجين، راجع " مجموعة أدوات الرعاية السريرية لعدوى الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة: لمزيد من التفاصيل حول معا ).49" الصادرة عن منظمة الصحة العالمية (91-التكيُّف مع كوفيد في البالغين، قد تساعد أساليب مثل تحديد الوضع، على سبيل المثال الجلوس المرتفع المدعوم، على تحقيق المستوى الأمثل -4 ).921للأكسجة، وتخفيف ِانِْقطاع النََّفس، وتقليل إهدار الطاقة ( سعال ضعيف، قد تساعد المعالجة على زيادة إنتاج الإفرازات أو احتباسها و/أو البيِّ ناتفي المرضى البالغين الذين تدل -5 بتنقية مجرى الهواء في التخلص من الإفرازات. وتشمل الأساليب المُتبعة النَْزح بمساعدة الجاذبية وتقنية الدورة النشطة للتنفس. ويجب قدر الإمكان تجنُّب الأجهزة التي تنطوي على نفخ وزفير قوي ميكانيكي وتنفس بالضغط الإيجابي الشهيقي. ويجب ). 921أن يكون تنفيذ الأساليب مصمّما لكل مريض على حدة وأن تُتَّبع الإرشادات المتاحة ( :ملاحظات بشأن الأطفال يجب أن يتلّقى الأطفال الذين يعانون من علامات طارئة (انسداد أو غياب التنفس، أو ضائقة تنفسية وخيمة، أو ُزراق -1 اختلاجات) تدبيرا علاجيا طارئا لمجرى الهواء ومعالجة بالأكسجين أثناء الإنعاش لتحقيق مْرَكِزّي، أو صدمة، أو غيبوبة أو ). 031)( 821)(39أو أكثر ( ٪49نسبة تشبع بالأكسجين ). 031٪ (09 تزيد علىفور استقرار حالة المريض، يُستهَدف تحقيق نسبة تشبُّع بالأكسجين -2 ة الأنفية مع الأطفال الصغار، إذ يمكن تحمّلها بشكل أفضل.يفضَّ ل استخدام الشوكات الأنفية أو القني -3 ُيتاَبع المرضى متابعًة وثيقة للكشف عن علامات التدهور السريري، مثل الفشل التنفسي المتدرج السريع والصدمة، وُيستجاب فوًرا باستخدام تدّخلات الرعاية الداعمة. :ملاحظات الذين ُأدخلوا المستشفى إلى مراقبة العلامات الحيوية بانتظام (بما في ذلك قياس الأكسجين والنبض)، 91-يحتاج مرضى كوفيد -1 ، ودرجة 2SWENوحيثما أمكن، استخدام درجات الإنذار الطبي المبكر (مثل درجة الإنذار المبكر على المستوى الوطني ). 721تُسهِّ ل التعرف المبكر على الحالة المتدهورة للمريض وتكثيف علاجه () التي SWEPالإنذار المبكر للأطفال يجب إجراء فحوصات مختبرية لأمراض الدم والكيمياء الحيوية وتخطيط القلب وتصوير الصدر عند الدخول إلى المستشفى، -2 ة وإصابة الكبد الحادة، وإصابات الكلى وعلى النحو الموصى به سريريّا لرصد المضاعفات، مثل متلازمة الضائقة التنفسية الحاد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 84 الحادة، وإصابات القلب الحادة، والتخّثر المنتشر داخل الأوعية و/أو الصدمة. ويُعّد تطبيق علاجات داعمة فعالة وآمنة في . 91-الوقت المناسب حجَر الزاوية في علاج المرضى الذين يصابون بمظاهر شديدة لكوفيد للكشف عن علامات أو أعراض توحي بالاْنِصمام الُخثاِرّي الوريدي أو الشرياني، 91-دوى كوفيديُراَقب المرضى المصابون بع -3 مثل السكتة الدماغية، أو الخثار الوريدي العميق، أو الانصمام الرئوي أو المتلازمة التاجية الحادة، وتُباَشر حالتهم وفق ا لمختبرية و/ أو التصوير) والتدبير العلاجي الإضافي. لبروتوكولات المستشفى الخاصة بالتشخيص (مثل الفحوصات ا بعد إنعاش الحامل واستقرار حالتها، يجب رصد سلامة الجنين. ويجب أن تحدَّ د وتيرة رصد معدل ضربات قلب الجنين بحسب -4 كل حالة فردية، بناء على عمر الَحمل والحالة السريرية للأم (مثل نقص الأكسجة) وحالة الجنين. المراجعة قيد حاليًا وسُتحدَّث في الإصدارة التالية للمبادئ التوجيهية. المراجعةهذه التوصية قيد قيد المراجعة مشروطة مؤيدة توصية ذوي الحالات الحرجة الذين ُأدخلوا المستشفى ويحتاجون إلى أكسجين 91-نقترح استخدام وضعية الانبطاح متيقًظا مع مرضى كوفيد تكميلي (يشمل الأكسجين الأنفي العالي التدفق) أو التهوية غير الباضعة (توصية مشروطة، درجة اليقين من البيِّنات منخفضة ).جدا ً ة يمعلومات عمل ذوي الحالات الوخيمة 91- قدَّ م الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية توصية مشروطة لصالح وضعية الانبطاح متيقظ ا مع مرضى كوفيد الذين يحتاجون إلى أكسجين تكميلي (بما يشمل الأكسجين الأنفي العالي التدفق) أو تهوية غير باضعة. طاح متيقظ ا، ينبغي الحفاظ على مستوى عال من الَتَيقُّظ، ويتعين مراقبة المرضى عن كثب وفي ضوء الفوائد غير المؤكدة لوضعية الانب لكشف علامات التدهور السريري. ويعّد رصد المرضى وتدريب مقّدمي الخدمات على رعاية المرضى في وضعية الانبطاح متيقظ ا جزء ا مهم ا من التنفيذ، في إطار تدريب ر العلاجي للحالات الحادة، يشمل التدريب على الأجهزة الطبية.متعدد الأوجه غلى التدبي ساعة/ يومي ا، مقّسمة إلى فترات أقصر على 21-8وبالنسبة للمدة، يقترح البعض ُنُظما تستهدف البقاء في وضعية الانبطاح متيقظ ا لمدة مدار اليوم. أوجه عدم اليقين الُمَعّشاة المضبوطة بالشواهد للتعّرف على الفوائد والأضرار بشكل أفضل، بالإضافة إلى الفئات السكانية ُيوصى بإجراء المزيد من التجارب المحّددة موضع الاهتمام. البيِّنات الداعمة لاّتخاذ القرار الفوائد والأضرار فوائد أو أضرار غير مؤّكدة الذين يحتاجون إلى أكسجين 91-مضبوطة بالشواهد مكتملة عن وضعية الانبطاح متيقظ ا على مرضى كوفيد لم ُتجَر تجارب ُمَعّشاة إلى فوائدها على 91-تكميلي أو تهوية غير باضعة. وتشير دراسات قائمة على الملاحظة لوضعية الانبطاح متيقظ ا على مرضى كوفيد ). وكشفت البيِّنات الناتجة عن تجارب جدا لى التنبيب (درجة يقين منخفضة الحصائل المهمة للمرضى من حيث الوفيات والحاجة إ ) ذوي الحالات الحرجة 91-منضبطة معّشاة حول وضعية الانبطاح مع مرضى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (بخلاف مرضى كوفيد لى الحصائل الأقل أهمية فهو غير مؤكد.والخاضعين للتنبيب عن فوائد هذه الوضعية من حيث معدل الوفيات. أما التأثير ع منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 94 وفيما يتعلق بالأضرار الناجمة عن وضعية الانبطاح متيقظ ا فُيحتمل أن تكون شعور المريض بقلة الراحة والألم (درجة يقين منخفضة مرضى خاضعين للتهدئة صلة بذات ال). وتشمل البيِّنات غير المباشرة على أضرار وضعية الانبطاح المستمدة من البيِّنات العشوائية جدا ت والتنبيب: قرح الفراش، وإصابة الأعصاب، وعدم استقرار حركة الدَّ م، وقد اعُتِبرت غير مهمة في هذه الفئة السكانية التي تعاني من حالا أقل وخامة. منخفضة درجة اليقين من البيِّنات بالنسبة للحصائل المهمة للمرضى من حيث الوفيات والحاجة إلى تهوية ميكانيكية، اعتبر الفريق أن البيِّنات المباشرة ذات درجة يقين . وفيما يخص الحصائل المهمة للمرضى من حيث الوفيات، تم تخفيض درجة البيِّنات غير المباشرة حول المرضى جدا منخفضة ب والمصابين بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة من مرتفعة إلى منخفضة بسبب عدم المباشرة، وشملت الخاضعين للتهدئة والتنبي ، واستراتيجيات 91-الاعتبارات الرئيسية الفسيولوجيا المختلفة للحالات المرضية الحرجة، والبيانات المستمدة من فترة عدم الإصابة بكوفيد التهدئة المختلفة المستخدمة. لا يوجد تباين جوهري متوّقع القيم والتفضيلات في سياق تطبيق القيم والتفضيلات المتفق عليها، استخلص الفريق أنَّ جميع المرضى تقريبا المّطلعين جيدا على حالتهم سيرغبون في نظرا لعدم وجود أضرار من واقع الدراسات اتخاذ وضعية الانبطاح إذا كانوا متيقظين ويحتاجون إلى أكسجين أو دعم تنفسي غير باضع، الرصدية وخبرة هيئة الفريق. ولم تتوقع هيئة الفريق أنه سيكون هناك تباين كبير في القيم والتفضيلات بين المرضى عندما يتعلق الأمر ف الفردية. بهذا التدخل. وقد يحّد شعور المريض بقلة الراحة في وضعية الانبطاح من مدة هذه الوضعية حسب الظرو الموارد والاعتبارات الأخرى اعتبارات مهّمة يمكن للمرضى القادرين على اّتباع التعليمات أن يضعوا أنفسهم في وضعية الانبطاح، دون مساعدة من العاملين في مجال الرعاية الموارد البشرية فيما يتعلق بالتدريب، لاسيَّما الصحية. ويرتبط المرضى في وضعية الانبطاح الذين يحتاجون إلى المساعدة بمتطلبات صد ا رصد حالة الجهاز التنفسي. ورأت هيئة الفريق أّن هذا التدخل ينبغي أن يكون ممكن ا في جميع البيئات، ولكّن التنفيذ يتطلب تدريب ا ور مخّصصْين. المسّوغات ذوي الحالات الوخيمة الذين 91-باستخدام وضعية الانبطاح متيقظ ا مع مرضى كوفيدعند الانتقال من البيِّنات إلى التوصية المشروطة نات ذات ُأدِخلوا المستشفى، أكدَّت هيئة الفريق انخفاض درجة اليقين في البيِّنات على تراجع معدل الوفيات، حيث تّم تنزيل رتبتها من واقع بي ِّ متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. ولاحظ الفريق أيضا محدودية الضرر الناجم حتى درجة يقين مرتفعة لمرضى ذوي حالات حرجة مصابين ب الآن عن تجربة وضعية الانبطاح متيقظ ا في بيئات مختلفة الموارد. تحليلات المجموعات الفرعّية من الحمل. الأولين ثلثينالمل في علَّقت هيئة الفريق على الحاجة إلى بيانات في فئات سكانية محددة، وهي الأطفال والمسنون والحوا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 05 سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة وخيمة 91-المرضى الذين ُأدخلوا المستشفى ويعانون من عدوى كوفيد فئة المرضى: وضعية الانبطاح متيقظ ا + الرعاية المعتادة التدّخل: المعتادة الرعاية أساس المقارنة: الحصيلة والإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الرعاية المعتادة التدخل وضعية الانبطاح متيقظ ا + الرعاية المعتادة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات استناد ا إلى البيانات 433الواردة عن دراسة 71مشاركا في دراسة أحادّية الذراع (لا 71سّجلت توجد مجموعة مّتخذة أساسا للمقارنة) مشارك ا. ُتوفي 433بإجمالي ) مريض ا 0001لكل 011( 433/73 كانوا في وضعية الانبطاح أثناء الحصول على أكسجين تكميلي أو تهوية غير باضعة. جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحيز الجسيم، وبسبب الافتقار إلى جدا الشديد 1الدقة لا توجد بيانات مقارنة ُتقيِّم تأثير وضعية الانبطاح متيقظ ا لدى مرضى فيما 91-كوفيد يتعلق بالوفيات. التنبيب (إدخال الأنابيب) استناد ا إلى البيانات 054الواردة عن 52مشاركا في ة دراسة. (غير عشوائي وقائمة على الملاحظة) دراسة أحادّية الذراع (لا توجد 52 مجموعة مّتخذة أساسا للمقارنة) مشارك ا. احتاج 054بإجمالي ) 0001لكل 982( 054/ 031 مريض ا كانوا في وضعية الانبطاح أثناء الحصول على أكسجين تكميلي أو تهوية غير باضعة احتاجوا إلى التنبيب. جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحيز الجسيم، وبسبب الافتقار إلى جدا الشديد 2الدقة لا توجد بيانات مقارنة ُتقيِّم تأثير وضعية الانبطاح متيّقظ ا لدى مرضى فيما 91-كوفيد يتعلق بمعدلات التنبيب. التأثير السلبي (الألم أو عدم الراحة) استناد ا إلى البيانات 151الواردة عن مشاركا في ست دراسات. (غير عشوائية وقائمة على الملاحظة) ست دراسات أحادّية الذراع (لا توجد مجموعة متخذة أساسا للمقارنة) بإجمالي 291( 151/ 92مشارك ا. أبلغ 151 ) مريض ا كانوا في وضعية 0001لكل الانبطاح أثناء الحصول على أكسجين تكميلي أو تهوية غير باضعة عن ور بالألم أو عدم الراحة. الشع جدا ًمنخفضة بسبب خطر التحيز الجسيم، وبسبب الافتقار إلى جدا الشديد 3الدقة لا توجد بيانات مقارنة ُتقيِّم تأثير وضعية الانبطاح متيّقظ ا لدى 91-كوفيد مرضى فيما يتعلق بالأحداث الضائرة. تحّيز النشر: غير جسيم. .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. خطر التحيز: جسيم. -1 تحّيز النشر: غير جسيم. .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. الاتساق: غير جسيم.عدم خطر التحيز: جسيم. -2 تحّيز النشر: غير جسيم. .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. خطر التحيز: جسيم. -3 غير المصحوبة بنقص انسياب الدم في الأنسجة 91-حالات كوفيدُيستخَدم التدبير العلاجي الحذر بالسوائل مع مرضى والحساسية للسوائل. ملاحظة: بحذر بالسوائل الوريدية؛ فقد يؤدي الإنعاش الشديد بالسوائل إلى تفاقم الأكسجة، لا سيَّما في الأماكن 91-ينبغي علاج مرضى كوفيد وينطبق هذا على كّل من الأطفال والبالغين. ). 131( التي تكون فيها التهوية الميكانيكية محدودة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 15 الحرجة: متلازمة الضائقة التنفسية الحادة 91-التدبير العلاجي لحالات كوفيد .11 تفاوت معدل الوفيات لدى المرضى الذين ُأدخلوا المستشفى وذوي الحالات الحرجة تفاوتا كبيرا في سلاسل الحالات المختلفة طوال مدة . )701( الجائحة. وتتماشى التوصيات الآتية مع المعايير الدولية الحالية للتدبير العلاجي لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة بجميع أسبابها تقييم الحالات والتعرُّف عليها ُنوصي بالتعرُّف الفوري على الفشل التنّفسي التدريجي الناجم عن النقص الحاد في أكسجة الدم عندما لا يتمكن المريض المصاب بالضائقة التنفسية من الاستجابة للعلاج بالأكسجين القياسي، واتخاذ الاستعدادات الكافية لتوفير الدعم المتقدم كسجين/التهوية. بالأ :ملاحظة الدم حتى عندما يجري التزويد بالأكسجين عن طريق قناع الوجه قد تستمر معاناة المرضى من زيادة صعوبة التنفس أو نقص أكسجة لترا / دقيقة، وهو عادة الحّد الأدنى من التدّفق المطلوب للحفاظ على تضّخم الكيس؛ الجزء 51-01المزود بكيس مستودع (معدل التدفق ن نقص الأكسجة لدى المصابين بمتلازمة الضائقة ). وعموما ، ينتج الفشل التنّفسي الناجم ع59.0–06.0الكسري للأكسجين المستنشق ). 701الإرواء، وعادة ما يتطلب تهوية ميكانيكية (–التنّفسية الحادة عن عدم توافق أو عن تغيُّر المسار في التهوية يجب أن تكون جميع المناطق التي يمكن فيها رعاية مرضى الحالات الوخيمة مجهزة بمقاييس الأكسجين والنبض، وأنظمة أكسجين تعمل على النحو السليم، ووصلات بينّية لتوصيل الأكسجين يمكن التخلص منها وًتستخدم لمرة واحدة (قنية الأنف، وقناع فينتوري، وقناع مزود بكيس مستودع). ملاحظة: يشمل ذلك المناطق الكائنة في أي جزء من المرافق الصحية، بما في ذلك وحدات الطوارئ، ووحدات الرعاية الحرجة، وعيادات الرعاية الأولية/العيادات الخارجية، فضلا عن أماكن الاستقبال قبل دخول المستشفى والمرافق المجتمعية المخّصصة التي قد تستقبل مرضى ). 231( 91-الوخيمة. انظر وثيقة منظمة الصحة العالمية المعنونة مصادر الأكسجين وتوزيعها لمراكز علاج كوفيد 91-دحالات كوفي الدعم التنّفسي المتقدم غير الباضع إطار معلوماتي ما هي أجهزة الدعم التنّفسي المتقّدم غير الباضع؟ التنّفسي من خلال قدرتها على توفير تدّفقات أكسجين أعلى أو ضغط إيجابي أو توليفة من بوجه عام، هذه أجهزة يمكن أن تهّيئ الدعم الاثنين معا . ويشار إليها باعتبارها غير باضعة لأنها لا تنطوي على وضع أنبوب (على سبيل المثال، أنبوب رغامي أو أنبوب فغر اضع).الرغامي) في مجرى الهواء للمريض (ُيشار إليه باسم النهج الب جابي وهناك ثلاث فئات واسعة من الأجهزة يشار إليها في مبادئنا التوجيهية وهي: الأكسجين الأنفي عالي التدفق؛ وَضْغط مْجَرى الَهواء الإي عالي المستمّر؛ والتهوية غير الباضعة، التي يشار إليها أيضا باسم ضغط مجرى الهواء الإيجابي ثنائي المستوى. ويوفر الأكسجين الأنفي دعم التدفق الدعم التنفسي في الغالب من خلال تدفقات أعلى، بينما يوفر َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر والتهوية غير الباضعة ال من خلال توليفة من التدّفقات العالية والضغط المرتفع. ق) موجز التوصيات (انظر الأقسام أدناه للحصول على تفاصيل إضافية وشرح ُمعمَّ وخيمة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن 91-فيما يتعلق بالمرضى الذين يدخلون المستشفى مصابين بحالات كوفيد • نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، نقترح الأكسجين الأنفي عالي التدّفق بدلا من العلاج بالأكسجين القياسي (توصية مشروطة). وخيمة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن 91-الذين يدخلون المستشفى مصابين بحالات كوفيد فيما يتعلق بالمرضى • منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 25 نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، نقترح َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بدلا من العلاج بالأكسجين المعياري (توصية مشروطة). وخيمة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن 91-ون المستشفى مصابين بحالات كوفيدفيما يتعلق بالمرضى الذين يدخل • ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، نقترح التهوية غير الباضعة بدلا من العلاج بالأكسجين المعياري (توصية نقص الأكسجة مشروطة). إطار معلوماتي التوجيهية عدم تقديم توصية بشأن الأكسجين الأنفي عالي التدّفق مقابل َضْغط المْجَرى الَهواِئّي اختار الفريق المعني بوضع المبادئ الإيجابي المستمّر مقابل التهوية غير الباضعة بسبب عدم التيّقن من البيانات. لذلك يجب على الأطباء الاختيار بين هذه الأجهزة على الأكسجين، وراحتهم الشخصية وخبرتهم، والاعتبارات الخاصة بالمريض (مثل ُرهاب الأماكن أساس اعتبارات مثل توافر الأجهزة وإمدادات المغلقة الذي يعاني منه بعض المرضى مع أقنعة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر، والانزعاج الأنفي الذي يعاني منه بعض المرضى مع الأكسجين الأنفي عالي التدّفق). جديدة مؤيدة مشروطة توصية وخيمة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-فيما يتعلق بالمرضى الذين يدخلون المستشفى مصابين بحالات كوفيد ولا يحتاجون إلى تنبيب كحالة طارئة، نقترح الأكسجين الأنفي عالي التدّفق بدلا من العلاج بالأكسجين المعياري (توصية مشروطة). تيّقن واختار الفريق عدم تقديم توصية بشأن الأكسجين الأنفي عالي التدّفق مقابل َضْغط المْجرَى الَهواِئي ّالإيجابي المستمّر بسبب عدم ال من البيانات. لذلك يجب على الأطباء الاختيار بين الاثنين على أساس اعتبارات مثل توافر الأجهزة وإمدادات الأكسجين، وراحتهم وخبرتهم، والاعتبارات الخاصة بالمريض (مثل رُهاب الأماكن المغلقة الذي يعاني منه بعض المرضى مع أقنعة َضْغط مْجرَى الشخصية الَهواء الإيجابي المستمّر، والانزعاج الأنفي الذي يعاني منه بعض المرضى مع الأكسجين الأنفي عالي التدّفق). ل الفئة العمرية للأطفال (رغم عدم وجود بيانات)، نظرا للتماثل المحتمل في اتجاه الفائدة، وآثر الفريق توسيع نطاق هذه التوصية لتشم لكنّه شّدد على الحاجة إلى مزيد من البحث في هذه الفئة من السكان. معلومات عملية المستنشق، أو مخّطط المعايرة. واستنادا إلى الخبرة السريرية لا توجد توصية محددة بشأن معدل التدّفق الأولي، أو الجزء الكسري للأكسجين ٪، 001لترا /دقيقة، والجزء الكسري الأّولي للأكسجين المستنشق بنسبة 06و 05للفريق، ُيقتَرح تحديد معدلات التدّفق الأولية بما يتراوح بين لتر/دقيقة/كغم من وزن الجسم. 2ص الأطفال، ُيقتَرح معدل ثابت قدره ُتعاَير وفق التشّبع بالأكسجين وعملية التنّفس لدى المريض. وفيما يخ بشأن الوقاية من 5وللاّطلاع على احتياطات الوقاية من العدوى المتعلقة باستخدام أجهزة الدعم التنّفسي هذه، يرجى الرجوع إلى القسم العدوى ومكافحتها. انظر أيضا الاحتياجات البحثية. الموارد: lacinilc/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth-erac-fo-ereves-etuca-yrotaripser-snoitcefni- .1 loot-tik lacinilc/sesruoc/gro.ohwnepo//:sptth-tnemeganam-DIVOC-91-lareneg-snoitaredisnoc .2 htlaeh/tni.ohw.www//:sptth-1_bat=bat#negyxo/scipot .3 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 35 البيِّنات الداعمة لاّتخاذ القرار الفوائد والأضرار اشر قد يقّلل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق، مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعياري، معدل الوفيات والحاجة إلى التهوية الباضعة (تحليل مب لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، بّينات ذات درجة يقين منخفضة)، وربما يقلل من مدة الإقامة في المستشفى وطول قاء في وحدة العناية المركزة (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، بّينات ذات درجة يقين متوسطة) مدة الب الشديدة أو الحرجة الذين يعانون من فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة ولكّنهم ولا يحتاجون إلى 91-في مرضى حالات كوفيد نادا إلى الخبرة السريرية الشاملة مع الجهاز واستخدامه بين مرضى الحالات الحرجة، رأى الفريق أّن الفوائد تنبيب كحالة طارئة. واست َتُجّب على الأرجح أّي أضرار محتملة. درجة اليقين من البيِّنات المقارنات مع العلاج بالأكسجين المعياري: ، بالنسبة لحصائل 91-من بين التجارب التي ُأجريت على مرضى يعانون من فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة ومن كوفيد إلى الدقة. وفيما يتعلق جدا الشديد الوفيات والحاجة إلى تهوية ميكانيكية باضعة، هناك درجة يقين منخفضة من البّينات، بسبب الافتقار ستشفى ومدة البقاء في وحدة العناية المركزة، هناك درجة يقين متوسطة من البّينات، بسبب الافتقار الشديد إلى الدقة. بمدة الإقامة في الم بّينات ذات درجة يقين منخفضة 91-حالات متلازمة الضائقة التنفسية الحادة غير المرتبطة بكوفيد ووّفرت التجارب التي ُأجريت على ي، على أّن الأكسجين الأنفي عالي التدفق أحدث فرقا ضئيلا أو كان عديم التأثير على معدل الوفيات، مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعيار لى انخفاض الحاجة إلى إلى الدقة. ومع ذلك، قّدمت هذه التجارب أيضا بّينات ذات درجة يقين متوسطة ع جدا شديدبسبب الافتقار ال التهوية الميكانيكية الباضعة ومدة الإقامة في المستشفى. وكان التأثير على مدة البقاء في وحدة العناية المركزة غير مؤكد. المقارنات بين الأجهزة أو الوصلات البينّية: بّينات ذات درجة يقين بالغة الأكسجةوفشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص 91-كوفيدوّفرت تجارب ُأجريت على مرضى يعانون من من حيث حصائل الوفيات ومدة الإقامة في الأكسجين الأنفي عالي التدفق والتهوية غير الباضعة بواسطة خوذةالانخفاض للمقارنة بين ذات درجة يقين منخفضة على إلى الدقة؛ بينما توجد بّينات جدا المستشفى ومدة البقاء في وحدة العناية المركزة، بسبب الافتقار الشديد إلى الدقة، وبّينات ذات درجة يقين منخفضة على حصيلة الراحة المتعلقة جدا حصيلة الحاجة إلى تهوية باضعة بسبب الافتقار الشديد بالأجهزة بسبب خطر التحيز الشديد والافتقار الشديد إلى الدقة. الأكسجين الأنفي لمقارنة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91- يدوفوأسفرت تجربة واحدة ُأجِرَيت على مرضى يعانون من ك عن بّينات ذات درجة يقين بالغة الانخفاض من حيث حصيلة الوفيات بسبب عالي التدفق وَضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمر ّ انيكية باضعة، ومدة الإقامة في المستشفى ووحدة العناية المركزة، إلى الدقة. وبالنسبة لحصائل الحاجة إلى تهوية ميك جدا الشديد الافتقار إلى الدقة. الشديد جدا فإّن درجة اليقين من البّينات منخفضة بسبب الافتقار جدا بّينات ذات درجة يقين منخفضة 91-متلازمة الضائقة التنفسية الحادة غير المرتبطة بكوفيدووّفرت تجارب ُأجريت على حالات من حيث حصائل الوفيات والحاجة إلى الأكسجين الأنفي عالي التدّفق والتهوية الميكانيكية غير الباضعة بواسطة قناع للوجهقارنة لم إلى الدقة. جدا الشديدأو الشديدتهوية ميكانيكية باضعة، بسبب مزيج من عدم المباشرة بدرجة خطيرة وخطر التحيز الشديد والافتقار إلى الدقة. جدا وفيما يخص ّحصيلة مدة البقاء بوحدة العناية المركزة، فإّن درجة اليقين من الأدلة منخفضة بسبب الافتقار الشديد القيم والتفضيلات بتطبيق القيم والتفضيلات المتفق عليها، استنتج الفريق أّن معظم المرضى المّطلعين الذين يعانون من فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص ي. الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة سيختارون تلّقي العلاج بالأكسجين الأنفي عالي التدّفق بدلا من العلاج بالأكسجين المعيار منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 45 الموارد والاعتبارات الأخرى ُأجِرَيت دراسات على الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر والتهوية غير الباضعة في بيئات عالية الموارد تتوفر بها وحدات للعناية المركزة، وعاملون في مجال الرعاية الصحية ذوو خبرة في هذه التدخلات، مع الموارد اللازمة لمراقبة وإنقاذهم في حالة التدهور السريري. وشّدد الفريق على أّن تنفيذ أّي تدخل للدعم التنّفسي غير الباضع يتطّلب وضع السياق المرضى المحلي لإمدادات الأكسجين في الاعتبار، وتدريب القائمين على الرعاية الصحّية، وتوفير معّدات إضافّية لمراقبة المرضى، وما يتصل قة بصيانة المعدات، والتكلفة، وتنظيم تقديم الخدمات. وقد اقتصر توافر هذه الموارد الإضافّية تقليدّيا على المناطق بها من اعتبارات متعل داخل المستشفيات. ويعتقد الفريق أّنه ينبغي توسيع نطاق توافر هذه الموارد الإضافّية بما يسهِّ ل الإنجاز الآمن التي توّفر العناية المرّكزة لدعم التنّفسي غير الباضع على الصعيد العالمي. لتدّخلات ا زة ومن بين الاعتبارات المحددة للأكسجين الأنفي عالي التدّفق أّن هذه الأجهزة قد تتطّلب تدّفقا أعلى للأكسجين مقارنة بغيرها من أجه لى مستوى المرافق عند توسيع نطاق الاستخدام الدعم التنّفسي غير الباضع. وينبغي إجراء الحسابات المناسبة للاحتياجات من الأكسجين ع السريري لأجهزة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وغيرها من الأجهزة التنّفسّية غير الباضعة. المسّوغات مع فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص 91-عند الانتقال من البّينات إلى التوصية المشروطة للمرضى الذين ُأدِخلوا المستشفى بسبب كوفيد الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، أّكد فريق الخبراء انخفاض درجة اليقين من البّينات الناجمة عن مقارنات مباشرة لمرضى حيث حصائل مهّمة كالوفّيات والحاجة إلى تهوية ميكانيكّية باضعة. وأدرج الفريق البّينات غير المباشرة لمرضى لا يعانون من 91-كوفيد أو فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة، حيث كانت البّينات ذات درجة يقين متوسطة من حيث الحّد من التهوية 91-أّيا من كوفيد ة الإقامة في المستشفى. الميكانيكية الباضعة ومد ّ ودمج الفريق البّينات المتاحة بشأن المخاطر التي يتعّرض لها العاملون في مجال الرعاية الصحّية بسبب انتقال العدوى جّراء استخدام دى العاملين في مجال الرعاية الأكسجين الأنفي عالي التدّفق. ولا توجد حاليا بّينات كافية لتوجيه التوصيات المتعّلقة بحصيلة انتقال العدوى ل الصحّية. الاختيار بين الأجهزة: من ة أو المنخفض جدا ةاختار الفريق عدم تقديم توصيات للمفاضلة بين أجهزة الدعم التنّفسي غير الباضع بسبب درجة اليقين المنخفض لاستخدام، البّينات، والعوامل السياقية المتغّيرة لإمدادات الأكسجين وتدريب الموّظفين ومراقبة المرضى التي قد تكون ذات وزن أكبر في قرارات ا مقارنة بالبّينات على الفعالّية السريرّية. الاحتياجات البحثية هناك حاجة إلى مزيد من البحوث في المجالات التالية: ارنات بين الأجهزة مثل المفاضلة بين الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر؛المق • تأثير تفاوت مستويات الضغط الإيجابي الذي توّفره هذه الأجهزة على إصابات الرئة المتنامية لدى المرضى الذين يعانون من • متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة؛ اطر توليد الهباء الجوي وخطر انتقاله إلى العاملين في مجال الرعاية الصحّية بناء على اختيار جهاز الدعم التنّفسي؛مخ • المتطّلبات الوظيفّية والمهارات في نشر هذه الأجهزة داخل بيئات محدودة الموارد، وكذلك فيما يتعّلق بمتطّلبات التكلفة والأكسجين • الأجهزة؛ الناجمة عن استخدام هذه مجموعات سكانّية محّددة مثل الأطفال والحوامل. • منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 55 سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة وخيمة أو حرجة ومن فشل تنّفسي حاّد ناجم 91- المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من حالة كوفيد فئة المرضى: عن نقص الأكسجة لا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق التدّخل: العلاج بالأكسجين المعياري أساس المقارنة: ملّخص ملّخص البّينات استند التحليل الوصفي للمقارنة بين الأكسجين الأنفي عالي التدّفق مقابل العلاج بالأكسجين المعياري إلى أربع تجارب عشوائية مضبطة مشاركا * (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة 3501شملت ما مجموعه )631( ) 531( )431( )331(بالشواهد ويعانون من قصور تنّفسي حاّد ناجم عن نقص الأكسجة)، وخمس تجارب عشوائية مضبطة 91-والحصيلة، أي مرضى مصابون بكوفيد ى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي مرضى غير مشاركا * (تحليل غير مباشر لفئات المرض 5241بالشواهد شملت ما مجموعه . وتّم نشر جميع التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد )831(ويعانون من متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة) 91-مصابين بكوفيد تجارب المعنية بالتحليل المباشر لفئات بغرض التحليل المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة. ولم يشتمل أيٌّ من ال على حوامل أو أطفال. وبالنسبة للتجارب المعنية بالتحليل غير المباشر لفئات المرضى المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة ي قسمي الأساليب أو النتائج الخاصين والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، تّم استبعاد الحوامل والأطفال أو لم ُيذَكر تحديدا أّنهم ُأدِرجوا ف . )831(بالتجربة الوخيمة أو الحرجة، يوضح ملخص جدول الحصائل وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات 91-كوفيد وفيما يخّص مرضى حالات كسجين المعياري من حيث التأثيرات النسبية والمطلقة للأكسجين الأنفي عالي التدفق مقارنة بالعلاج بالأ EDARG(ووضعها وتقييمها ( الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. غ جميع التجارب عن جميع الحصائل. * لم تبل ِّ الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري ل التدخ عالي الالأنفي الأكسجين التدّفق درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات حرجة 9 78.0 :الخطر النسبي 66.0٪، 59(فاصل الثقة ). 31.1 - استناد ا إلى البيانات الواردة 3مشاركين في 6001عن دراسات (عشوائية مضبطة بالشواهد) 881 0001لكل 461 0001لكل منخفضة بسبب انعدام الدقة 1جدا بدرجة شديدة قد يقّلل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من الوفيات 0001حالة أقّل لكل 42 :الفرق أقّل 46٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 42 – منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 65 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري ل التدخ عالي الالأنفي الأكسجين التدّفق درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة التهوية الميكانيكية الباضعة حرجة 9 98.0 :الخطر النسبي - 77.0٪، 59(فاصل الثقة ). 30.1 استناد ا إلى البيانات الواردة 3مشاركا في 3501عن دراسات (عشوائية مضبطة بالشواهد) 714 0001لكل 173 0001لكل منخفضة بسبب انعدام الدقة 2جدا بدرجة شديدة يمكن أن يقّلل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من التهوية الميكانيكية الباضعة 0001حالة أقّل لكل 64 :الفرق أقّل 69٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 31 – مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 الأقّل أفضل. استناد ا إلى البيانات الواردة 3مشاركين في 3001عن دراسات (عشوائية مضبطة بالشواهد) 82.61 متوسط الأيام 29.41 متوسط الأيام متوسطة بسبب انعدام الدقة 3بدرجة خطيرة قد يقّلل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من مدة الإقامة في المستشفى يوم أقل 80.1متوسط الأيام الفرق: 84.2٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 53.0 –أقّل مدة البقاء في وحدة العناية المركزة مهمة 6 الأقّل أفضل. استناد ا إلى البيانات الواردة 3مشاركين في 3001عن دراسات (عشوائية مضبطة بالشواهد) 38.5 متوسط الأيام 56.4 متوسط الأيام متوسطة بسبب انعدام الدقة 4بدرجة شديدة قد ُيحِدث الأكسجين الأنفي عالي التدّفق فرقا ضئيلا أو معدوما على مدة البقاء في وحدة العناية المركزة يوم أقل 77.0متوسط الأيام الفرق: 54.1٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 80.0 –أقّل فاصل ثقة واسع يتضّمن فوائد وأضرارا مهمَّة. .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .1 تحّيز النشر: غير جسيم. فاصل ثقة واسع يتضّمن فوائد وأضرارا مهمَّة. .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .2 تحّيز النشر: غير جسيم. تحّيز . فاصل ثقة واسع يتضّمن فوائد وأضرارا مهمَّة عدم الدقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .3 النشر: غير جسيم. تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدقة: جسيم. : غير جسيم.عدم المباشرة عدم الاتساق: غير جسيم. .4 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 75 سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ومن فشل تنّفسي حاد ناجم فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة ق فالأكسجين الأنفي عالي التد التدّخل: العلاج بالأكسجين القياسي أساس المقارنة: ملّخص ال استند التحليل الوصفي للمقارنة بين الأكسجين الأنفي عالي التدّفق مقابل العلاج بالأكسجين المعياري إلى أربع تجارب عشوائية مضبطة مشاركا * (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة 3501، شملت ما مجموعه )631( ) 531( ) 431( ) 331(بالشواهد الذين يعانون من فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة)، وخمس تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد 91-وفيدوالحصيلة، أي مرضى ك مشاركا * (تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي مرضى غير مصابين 5241شملت ما مجموعه . وتّم نشر جميع التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد ذات الصلة المباشرة )831(ّدة) بكوفيد ويعانون من متلازمة الضائقة التنّفسّية الحا ساس بفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة. ولم يشتمل أيٌّ من التجارب، التي تقيِّم الصلة المباشرة بفئات المرضى والتدّخل وأ للتجارب التي تقيِّم الصلة غير المباشرة بفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة المقارنة والحصيلة، على حوامل أو أطفال. وبالنسبة . )831(والحصيلة، تّم استبعاد الحوامل والأطفال أو لم ُيذَكر تحديدا أّنهم ُأدِرجوا في قسمي الأساليب أو النتائج لحصائل وفق ا لنهج تصنيف تقدير التوصيات الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول ا 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد التأثيرات النسبية والمطلقة للأكسجين الأنفي عالي التدّفق مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعياري من حيث EDARG(ووضعها وتقييمها ( الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. جميع التجارب عن جميع الحصائل. غ* لم تبل ِّ الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل عالي الالأنفي الأكسجين التدّفق درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة 1الوفيات حرجة 9 89.0 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ). 51.1 - 38.0 استنادا إلى البيانات 4431الواردة عن دراسات 4مشاركا في (عشوائية مضبطة بالشواهد) 192 0001لكل 582 0001لكل منخفضة بسبب انعدام الدقة بدرجة 2جدا شديدة قد ُيحِدث الأكسجين الأنفي عالي التدّفق معدوما فرقا ضئيلا أو على الوفيات 0001حالات أقّل لكل 6 :الفرق أقّل 94٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 44 – منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 85 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل عالي الالأنفي الأكسجين التدّفق درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة التهوية الميكانيكية الباضعة حرجة 9 47.0 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ). 99.0-65.0 استنادا إلى البيانات مشاركا 866الواردة عن دراسات (عشوائية 4في بالشواهد)مضبطة 702 0001لكل 351 0001لكل متوسطة بسبب انعدام الدقة بدرجة 3شديدة قد يقّلل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من التهوية الميكانيكية الباضعة 0001حالة أقّل لكل 45 :الفرق أقّل 19٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 2 – مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 أفضل الأقل استنادا إلى البيانات مشاركا 899الواردة عن في دراستين(عشوائيتين مضبطتين بالشواهد) 62.61 متوّسط الأّيام 64.41 متوسطة متوّسط الأّيام بسبب انعدام الدقة بدرجة 4شديدة قد يقّلل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من مدة الإقامة في الفرق: المستشفى يوم أقل 71.1الأيام متوسط 61.3٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 38.0 –أقّل مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة مهمة 6 استنادا إلى البيانات مشاركا 699الواردة عن في دراستين(عشوائيتين مضبطتين بالشواهد) جدا ًمنخفضة بسبب المستوى جدا الخطير من عدم 5 الاتساق نحن غير متأكدين تماما من تأثير الأكسجين الأنفي عالي التدّفق على مدة البقاء في وحدة العناية المركزة تتوفر بيانات عن وفيات الحالات الأطول أمدا ، تشمل مزيجا من حصائل المستشفيات ونهاية الدراسة. .1 عدم عدم المباشرة: غير جسيم.. ٪44 :2^Iكان حجم عدم التجانس الإحصائي معتدلا ، بنسبة عدم الاتساق: غير جسيم. .2 تحّيز النشر: غير جسيم. . فواصل ثقة واسعة تتضّمن فوائد وأضرارا مهمَّة .جدا ًالدّقة: جسيم تحّيز المعلومات الأمثل. عدد المرضى لا يفي بحجم عدم الدقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .3 النشر: غير جسيم. تحّيز النشر: غير جسيم.فاصل ثقة واسع. عدم الدقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .4 ات ، اتجاه التأثير غير متسق بين الدراس ٪58 :2^Iكان حجم عدم التجانس الإحصائي مرتفعا ، بنسبة . جدا ًعدم الاتساق: جسيم .5 عشوائية مضبطة بالشواهد إلى فائدة كبيرة، بينما أشارت تجربة أخرى إلى ضرر كبير (ُخّفض ثلاثة ت تجربةالمدرجة. أشار تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدقة: غير جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم.مستويات). منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 95 جديدة مؤيدة مشروطة توصية وخيمة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-فيما يتعلق بالمرضى الذين يدخلون المستشفى مصابين بحالات كوفيد َضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر بدلا من العلاج بالأكسجين المعياري استخدام لا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، نقترح (توصية مشروطة). وجه، اختار الفريق عدم تقديم توصية بشأن الوصلة البينية المثلى لَضْغط مْجرَى الَهواء الإيجابي المستمّر، سواء أكانت خوذة أم قناعا لل المريض. نظرا لعدم وجود بيانات مباشرة متاحة للمقارنة. ويجب أن يسترشد الاختيار بين الوصلات البينية بخبرة الطبيب والتوافر وراحة ن وآثر الفريق عدم تقديم توصية بشأن الأكسجين الأنفي عالي التدّفق مقابل َضْغط مْجرَى الَهواء الإيجابي المستمّر بسبب عدم التيّقن م حتهم البيانات. ويجب على الأطباء الاختيار بين الثلاثة على أساس اعتبارات من قبيل توافر الأجهزة والإمدادات المحلية بالأكسجين، ورا الشخصية وخبرتهم بالأجهزة ذات الصلة، والاعتبارات الخاصة بالمريض (مثل رُهاب الأماكن المغلقة الذي يعاني منه بعض المرضى مع أقنعة َضْغط مْجرَى الَهواء الإيجابي المستمّر/التهوية غير الباضعة، والانزعاج الأنفي الذي يعاني منه بعض المرضى مع الأكسجين التدّفق). الأنفي عالي ، وبالنظر إلى احتمال تماثل اتجاه الفائدة، اختار الفريق توسيع نطاق هذه التوصية لتشمل الفئة العمرية للأطفال (رغم عدم وجود بيانات) مع التشديد على الحاجة إلى إجراء مزيد من البحوث في هذه الفئة من السكان. معلومات عملية اصة لا توجد توصية محددة بشأن الإعدادات الأولية التي يمكن استخدامها للتهوية غير الباضعة، مع الاسترشاد بالخبرة المحلية والعوامل الخ لهواء ا بالمريض في اتخاذ القرار إلى جانب تعليمات الشركة المصنِّعة. واستنادا إلى الخبرة السريرية للفريق، هناك اقتراح بالبدء بضغط مجرى مل/كغم، ومعايرة 6سم ماء، وضغط مجرى الهواء الإيجابي الشهيقي لتحقيق حجم َمّدي يبلغ ~ 01و 5الإيجابي الزفيري بكمية تتراوح بين كلا الإعدادين لراحة المريض وعملية التنفس، ومعايرة الجزء الكسري للأكسجين المستنشق لتحقيق تشبع الأكسجين المستهدف عند استخدام . ]731[ع الوجه أو قناع الفم والأنف. ولاستخدام وصلات بينية بواسطة خوذة، يمكن العثور على معلومات إضافية في المنشورات الحديثة قنا وللاطلاع على احتياطات الوقاية من العدوى، ذات الصلة باستخدام أجهزة الدعم التنفسي هذه، ُيرجى الرجوع إلى الفصل الخامس المتعلق من العدوى ومكافحتها. وُيرجع أيضا إلى الاحتياجات البحثية.بالوقاية الموارد: lacinilc/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth-erac-fo-ereves-etuca-yrotaripser-snoitcefni- .1 loot-tik lacinilc/sesruoc/gro.ohwnepo//:sptth-tnemeganam-DIVOC-91-lareneg-snoitaredisnoc .2 htlaeh/tni.ohw.www//:sptth-1_bat=bat#negyxo/scipot .3 البيِّنات الداعمة لاّتخاذ القرار الفوائد والأضرار ولا يحتاج إلى حادة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-فيما يتعلق بالمرضى الذين يعانون من حالات كوفيد تنبيب كحالة طارئة، قد يقّلل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر، بالمقارنة مع العلاج بالأكسجين المعياري، من الوفيات (تحليل الميكانيكية مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، بّينات ذات درجة يقين منخفضة)، وقد يقّلل من الحاجة إلى التهوية الباضعة (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، بّينات ذات درجة يقين متوسطة)، وقد يقّلل من مدة الإقامة في المستشفى (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، بّينات ذات درجة يقين منخفضة)، وقد يكون له تأثير منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 06 ضئيل أو معدوم على مدة البقاء في وحدة العناية المركزة (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، بّينات ذات درجة يقين منخفضة). واستنادا إلى الخبرة السريرية الشاملة مع الجهاز واستخدامه بين المرضى ذوي الحالات الحرجة، رأى الفريق أّن ُجّب أّي أضرار محتملة على الأرجح. الفوائد ت َ درجة اليقين من البيِّنات المقارنات مع العلاج بالأكسجين المعياري: الحادة أو الحرجة الذين يعانون من فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-فيما يختّص بالفئة المباشرة لمرضى حالات كوفيد شديد بّينات ذات درجة يقين منخفضة بسبب الافتقار ال توجد ،ولكنهم لا يحتاجون إلى تنبيب كحالة طارئة، من حيث حصيلة الوفيات شديدبّينات ذات درجة يقين منخفضة بسبب الافتقار ال توجدلحصيلة الحاجة إلى تهوية ميكانيكية باضعة، إلى الدقة. وبالنسبة جدا بّينات ذات درجة يقين منخفضة بسبب الافتقار توجدإلى الدقة. وفيما يتعلق بحصائل مدة البقاء في وحدة العناية المركزة والمستشفى، إلى الدقة. جدا الشديد دراسات كانت درجة اليقين في ال، 91-متلازمة الضائقة التنفسية الحادة دون كوفيدوفي الفئة غير المباشرة للمرضى الذين يعانون من منخفضة قناع الوجه، مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعياري، وبواسطة تقّيم َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة الخوذة التي إلى الدقة. للغاية الشديدب الافتقار بسب جدا بين الأجهزة أو الوصلات البينّية: اتالمقارن َضْغط مْجَرى الَهواء لمقارنة وفشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-كوفيدأسفرت تجربة ُأجِرَيت على مرضى يعانون من عن بّينات ذات درجة يقين بالغة الانخفاض من حيث حصيلة الوفيات بسبب الإيجابي المستمّر والأكسجين الأنفي عالي التدفق إلى الدقة. وبالنسبة لحصائل الحاجة إلى تهوية ميكانيكية باضعة، ومدة البقاء في المستشفى ووحدة العناية جدا الشديدالافتقار إلى الدقة. جدا الشديدركزة، فإّن درجة اليقين من البّينات منخفضة بسبب الافتقار الم القيم والتفضيلات في سياق تطبيق القيم والتفضيلات المتفق عليها، استنتج الفريق أن معظم المرضى المّطلعين جيدا على حالتهم الذين يعانون من فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة لا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة سيختارون تلّقي العلاج بَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي لعلاج بالأكسجين المعياري. المستمّر بدلا من ا الموارد والاعتبارات الأخرى ُأجرِيت دراسات على الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر والتهوية غير الباضعة في بيئات عالية الموارد تتوفر بها وحدات للعناية المركزة، وعاملون في مجال الرعاية الصحية ذوو خبرة في هذه التدخلات، مع الموارد اللازمة لمراقبة وإنقاذهم في حالة التدهور السريري. وشّدد الفريق على أّن تنفيذ أّي تدخل للدعم التنّفسي غير الباضع يتطّلب وضع السياق المرضى المحلي لإمدادات الأكسجين في الاعتبار، وتدريب القائمين على الرعاية الصحّية، ومعّدات إضافّية لمراقبة المرضى، وما يتصل بها انة المعدات، والتكلفة، وتنظيم تقديم الخدمات. وقد اقتصر توافر هذه الموارد الإضافّية تقليدّيا على المناطق من اعتبارات متعلقة بصي جاز التي توّفر العناية المرّكزة داخل المستشفيات. ويعتقد الفريق أّنه ينبغي توسيع نطاق توافر هذه الموارد الإضافّية بما يسهِّ ل الإن لتنّفسي غير الباضع على الصعيد العالمي. الآمن لتدّخلات الدعم ا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 16 المسّوغات مع فشل تنفسي حاد ناجم عن 91-عند الانتقال من البّينات إلى التوصية المشروطة للمرضى الذين أدِخلوا إلى المستشفى بسبب كوفيد نقص الأكسجة لا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، أشار فريق الخبراء إلى انخفاض درجة اليقين من البّينات من حيث حصائل مهمة ت درجة يقين متوسطة بشأن الحّد من الحاجة إلى تهوية ميكانيكية باضعة. وأدرج فريق الخبراء بّينات غير مباشرة كالوفيات، ولكنها لاحظ ، لكّنها أقرّت بالانخفاض البالغ إلى حد كبير في درجة اليقين من تلك البّينات. 91-لمرضى لا يعانون من كوفيد الاختيار من بين الأجهزة: رة بين َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر والأكسجين الأنفي عالي التدفق، لاحظ الفريق الانخفاض البالغ في في إطار المقارنة المباش درجة اليقين بشأن حصيلة مهمة كالوفيات. كما كان لانخفاض درجة اليقين من البّينات المتاحة على أّن َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي كسجين الأنفي عالي التدّفق يقّلل من الحاجة إلى التهوية الميكانيكية الباضعة، تأثيره أيضا على عملية اتخاذ القرار، المستمّر عند مقارنته بالأ ورأى فريق الخبراء أّن هناك حاجة إلى مزيد من البّينات لتقديم توصية بشأن هذه المقارنة. عّرض لها العاملون في مجال الرعاية الصحّية بسبب انتقال العدوى مع استخدام وَدَمَج فريق الخبراء البّينات المتاحة بشأن المخاطر التي يت ملين في َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر. ولا توجد حاليا بّينات كافية لتوجيه التوصيات فيما يتعلق بحصيلة انتقال العدوى إلى العا مجال الرعاية الصحّية. الاحتياجات البحثّية :ة إلى مزيد من البحوث في المجالات التاليةهناك حاج (الخوذة مقابل قناع الوجه، وما إلى ذلك)؛ الاختيار الأمثل للوصلة البينية أثناء تأدية َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر ّ • الَهواء الإيجابي المستمّر؛المقارنات بين الأجهزة مثل المفاضلة بين الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وَضْغط مْجَرى • تأثير تفاوت مستويات الضغط الإيجابي الذي توّفره هذه الأجهزة على إصابات الرئة المتنامية لدى المرضى الذين يعانون من • متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة؛ على اختيار جهاز الدعم التنّفسي؛ مخاطر توليد الهباء الجوي وخطر انتقاله إلى العاملين في مجال الرعاية الصحّية بناء • المتطّلبات الوظيفّية والمهارات في نشر هذه الأجهزة داخل بيئات محدودة الموارد، وكذلك فيما يتعّلق بمتطّلبات التكلفة والأكسجين • الناجمة عن استخدام هذه الأجهزة؛ مجموعات سكانّية محّددة مثل الأطفال والحوامل. • سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلةسؤال ذو طابع وخيمة أو حرجة ومن فشل تنّفسي حاّد 91- المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من حالة كوفيد فئة المرضى: ناجم عن نقص الأكسجة لا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة المستمر َّضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي التدّخل: العلاج بالأكسجين المعياري أساس المقارنة: ملّخص مشاركا 247استند التحليل الوصفي للمقارنة بين َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر والعلاج بالأكسجين المعياري إلى نتائج تجربة شملت مع فشل تنّفسي حاّد ناجم عن 91- المرضى المصابون بكوفيد * (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي مريضا * (َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي 861، وإلى ثلاث تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد شملت ما مجموعه ) 631( نقص الأكسجة) تدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المستمّر بواسطة خوذة مقابل العلاج بالأكسجين المباشر؛ وتحليل غير مباشر لفئات المرضى وال مريضا * (َضْغط 321، وإلى تجربة إضافية شملت ) 831( المرضى غير المصابين بكوفيد الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ر مباشر لفئات المرضى والتدّخل المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر بواسطة قناع الوجه مقابل العلاج بالأكسجين المعياري؛ وتحليل غي . وتّم نشر التجربة ) 831( وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى غير المصابين بكوفيد الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 26 ة بفئات التي وّجهت التحليل المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة. ولم يشتمل أيٌّ من التجارب التي تقيِّم الصلة المباشر باشر لفئات المرضى والتدّخل المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة على حوامل أو أطفال. وبالنسبة للتجارب التي تقيِّم التحليل غير الم . ) 831( ربة وأساس المقارنة والحصيلة، تّم استبعاد الحوامل والأطفال أو لم ُيذَكر تحديدا أّنهم ُأدِرجوا في قسمي الأساليب أو النتائج من التج قدير التوصيات ووضعها الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول الحصائل وفق ا لنهج تصنيف ت 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد التأثيرات النسبية والمطلقة لَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعياري من حيث (EDARGوتقييمها ( الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. جميع الحصائل. * لم تبلغ جميع التجارب عن - (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة SR-YREVOCERملاحظة: بالنسبة لتجربة الدعم التّنفسي لمرضى بحسب الحصيلة.رقم المقام الخاص بامع فشل تنّفسي حاّد ناجم عن نقص الأكسجة)، اختلف 91-المرضى المصابون بكوفيد الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين القياسي التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر ّ درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات حرجة 9 78.0 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ) 81.1 - 46.0 استنادا إلى البيانات مشاركا 737الواردة عن في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 291 0001لكل 761 0001لكل منخفضة بسبب انعدام الدقة 1جدا بدرجة خطيرة قد يقّلل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر من الوفيات 0001حالة أقّل لكل 52 :الفرق أقّل 96٪، 59الثقة (فاصل أكثر) 53 – التهوية الميكانيكية الباضعة حرجة 9 18.0 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ) 89.0 - 76.0 استنادا إلى البيانات مشاركا 337الواردة عن في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 314 0001لكل 533 0001لكل متوسطة الدقة بسبب انعدام 2بدرجة خطيرة قد يقّلل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر من الحاجة إلى التهوية الميكانيكية الباضعة 0001حالة أقّل لكل 87 :الفرق أقّل 631٪ 59(فاصل الثقة أقّل) 8 – مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات مشاركا 737الواردة عن في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 3.71 متوسط الأيام 4.61 متوسط الأيام منخفضة بسبب انعدام الدقة 3جدا بدرجة خطيرة قد يقّلل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر من مدة الإقامة في المستشفى يوم أقل 69.0متوسط الأيام الفرق: 95.3٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 76.1 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 36 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين القياسي التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر ّ درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة مدة البقاء في وحدة العناية المركزة مهمة 6 الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات مشاركا 737الواردة عن في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 6.9 متوسط الأيام 5.9 متوسط الأيام منخفضة بسبب انعدام الدقة 4جدا بدرجة خطيرة قد ُيحِدث َضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر فرقا ضئيلا أو معدوما على مدة البقاء في وحدة العناية المركزة يوم أقل 80.0متوسط الأيام الفرق: 32.2٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 70.2 –أقّل بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن . جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. جسيم.عدم الاتساق: غير .1 تحّيز النشر: غير جسيم.فوائد وأضرارا مهمة. بيانات من دراسة واحدة، عدد المرضى لا يفي بحجم عدم الدقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .2 تحّيز النشر: غير جسيم. . المعلومات الأمثل بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن . جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .3 تحّيز النشر: غير جسيم.فوائد وأضرارا مهمة. بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضمن . جدا ً: جسيم عدم الدّقة عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .4 تحّيز النشر: غير جسيم.فوائد وأضرارا . سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة وخيمة أو حرجة ومن فشل تنّفسي حاّد 91- المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من حالة كوفيد فئة المرضى: ناجم عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر ّ التدّخل: الأكسجين الأنفي عالي التدّفق أساس المقارنة: ملخص مشاركا في أذرع العلاج بالأكسجين المعياري، والأكسجين الأنفي عالي التدّفق، 3721شملت تجربة عشوائية مضبطة بالشواهد ما مجموعه لي ، لكّنها لم تقارن مباشرة بين َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر والأكسجين الأنفي عا)631(وَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقارنة غير التدّفق، وبالتالي ارتكز التحليل الوصفي لمقارنة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقابل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق إلى ل مع فش 91-مشاركا (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى المصابين بكوفيد 397مباشرة بين تنّفسي حاّد ناجم عن نقص الأكسجة). وُنشرت التجربة العشوائية المضبطة بالشواهد بشأن التحليل المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، ولم تشمل الأطفال أو الحوامل. لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها الوخيمة أو الحرجة، يوضح ملخص جدول الحصائل وفق ا 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد ) التأثيرات النسبية والمطلقة لَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقابل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من حيث EDARGوتقييمها ( الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 46 يوما . 03هذه الحصيلة، ُيحَتَسب معدل الوفيات بعد فيما يخص .1 . بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن جدا عدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .2 تحّيز النشر: غير جسيم.فوائد وأضرارا مهمة (تّم خفض التصنيف بمقدار ثلاثة). بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .3 تحّيز النشر: غير جسيم.. فوائد وأضرارا متوسطة بيانات من دراسة واحدة، فواصل ثقة واسعة .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .4 تتضّمن فوائد وأضرارا مهمة. بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .5 تحّيز النشر: غير جسيم.فوائد وأضرارا مهمة. الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر ّ درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة 1الوفيات حرجة 9 59.0 :الخطر النسبي - 25.0٪، 59(فاصل الثقة ). 17.1 استنادا إلى البيانات الواردة عن مشاركا في دراسة واحدة 397 (عشوائية مضبطة بالشواهد) 881 0001لكل 971 بالغة الانخفاض 0001لكل بسبب انعدام الدقة بدرجة 2جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر الوفياتعلى 0001حالات أقّل لكل 9 :الفرق –أقّل 09٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 331 التهوية الميكانيكية الباضعة حرجة 9 96.0 :الخطر النسبي - 34.0٪، 59(فاصل الثقة ) 90.1 استنادا إلى البيانات الواردة من مشاركا في دراسة واحدة 197 بالشواهد)(عشوائية مضبطة 114 0001لكل 482 منخفضة 0001لكل بسبب انعدام الدقة بدرجة 3جدا خطيرة يمكن أن يقّلل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر من التهوية الميكانيكية الباضعة 0001حالة أقّل لكل 721 :الفرق أقّل 432٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 73 – مّدة الإقامة المستشفىفي الأقل أفضل استنادا إلى البيانات الواردة عن مشاركا في دراسة واحدة 197 (عشوائية مضبطة بالشواهد) 3.81 متوسط الأيام 4.61 منخفضة متوسط الأيام بسبب انعدام الدقة بدرجة 4جدا خطيرة قد يقّلل َضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر الإقامة في من مدة المستشفى يوم أقل 76.1متوسط الأيام الفرق: أقل 34.5٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 90.2 – مدة البقاء في وحدة العناية المركزة مهمة 6 الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات الواردة عن مشاركا في دراسة واحدة 197 (عشوائية مضبطة بالشواهد) 5.01 الأّيام متوّسط 5.9 منخفضة متوّسط الأّيام بسبب انعدام الدقة بدرجة 5جدا خطيرة يمكن أن يقّلل َضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر من مدة البقاء وحدة العناية في المركزة الفرق: يوم أقل 20.1متوسط الأيام أقل 79.3٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 39.1 – منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 56 سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ومن فشل تنّفسي حاد ناجم فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة التدّخل: العلاج بالأكسجين المعياري أساس المقارنة: ص ملخ ّ 247استند التحليل الوصفي لمقارنة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقابل العلاج بالأكسجين القياسي إلى نتائج تجربة شملت مع فشل تنّفسي حاّد 91-مشاركا * (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى المصابون بكوفيد مريضا * (َضْغط مْجَرى الَهواء 861، وإلى ثلاث تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد شملت ما مجموعه )631(الأكسجة) ناجم عن نقص الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة مقابل العلاج بالأكسجين المعياري؛ تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، مريضا * 321، وإلى تجربة إضافية شملت )831(ون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة أي المرضى غير المصابين بكوفيد الذين يعان ّخل (َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع الوجه مقابل العلاج بالأكسجين المعياري؛ تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتد . وُنشرت التجربة )831(بكوفيد الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى غير المصابين مباشر التي أفادت عن التحليل المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة. ولم يشتمل أيٌّ من التجارب التي تقيِّم التحليل ال لى حوامل أو أطفال. وبالنسبة للتجارب التي تقيِّم التحليل غير المباشر لفئات لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة ع النتائج المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، تّم استبعاد الحوامل والأطفال أو لم ُيذَكر تحديدا أّنهم ُأدِرجوا في قسمي الأساليب أو . )831(من التجربة الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول الحصائل وفق ا لنهج تصنيف تقدير التوصيات 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد التأثيرات النسبية والمطلقة لَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعياري (EDARGووضعها وتقييمها ( اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. من حيث الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة غ جميع التجارب عن جميع الحصائل. * لم تبل ِّ - (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة SR-YREVOCERملاحظة: بالنسبة لتجربة الدعم التنّفسي لمرضى بحسب الحصيلة.رقم المقام الخاص بامع فشل تنّفسي حاّد ناجم عن نقص الأكسجة)، اختلف 91-المرضى المصابون بكوفيد الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات حرجة 9 32.0 :الخطر النسبي -1.0٪، 59(فاصل الثقة ). 55.0 استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في 861عن دراسات (عشوائية ثلاث مضبطة بالشواهد) 052 0001لكل 85 0001لكل بالغة الانخفاض بسبب عدم المباشرة بدرجة جسيمة، وبسبب الافتقار الشديد 1إلى الدقة جدا نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة على الوفيات 0001حالة أقّل لكل 291 :الفرق 522٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 211 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 66 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة التهوية الميكانيكّية الباضعة حرجة 9 54.0 :الخطر النسبي 51.0٪، 59(فاصل الثقة ) 43.1 - استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في 861عن ثلاث دراسات (عشوائية مضبطة بالشواهد) 201 0001لكل 64 0001لكل بالغة الانخفاض بسبب عدم المباشرة بدرجة جسيمة، وبسبب الافتقار الشديد 2إلى الدقة جدا نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة على التهوية الميكانيكّية 0001حالة أقّل لكل 65 :الفرق أقّل 78٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 53 – مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 الأقل أفضل استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في دراسة 18عن واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 41 متوسط الأيام 5.41 متوسط الأيام منخفضة بسبب انعدام الدقة بدرجة 3جدا خطيرة قد ُيحِدث َضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر باستخدام خوذة فرقا ضئيلا أو معدوما على مدة الإقامة في المستشفى يوم أكثر 5.0متوسط الأيام الفرق: 57.3٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 57.4 –أقّل مدة البقاء في وحدة العناية المركزة مهمة 6 لم ُيعثر على أّي دراسات تناولت مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة عدم الاتساق: توّقفت إحدى التجارب قبل الموعد المحّدد، مما قد يؤّدي إلى المبالغة في تقدير الفوائد. خطر التحّيز: غير جسيم. .1 بالشواهد على مرضى يعانون من أورام ُأجريت واحدة من ثلاث تجارب عشوائية مضبطة عدم المباشرة: جسيم. غير جسيم. ٪). 52عدد المرضى أقل بكثير مما هو مطلوب لتلبية حجم المعلومات الأمثل (أقل من .جدا ًعدم الدّقة: جسيم خبيثة دموية. تحّيز النشر: غير جسيم. وُأجريت واحدة عدم المباشرة: جسيم.. ٪44 :2^Iكان حجم عدم التجانس الإحصائي مرتفعا ، بنسبة عدم الاتساق: غير جسيم. .2 فاصل ثقة واسع .جدا ًعدم الدّقة: جسيم من ثلاث تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد على مرضى يعانون من أورام خبيثة دموية. تحّيز النشر: غير جسيم. يتضّمن فوائد وأضرارا مهمَّة. بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. م الاتساق: غير جسيم.عد .3 تحّيز النشر: غير جسيم.فوائد وأضرارا مهمة. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 76 سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ومن فشل تنّفسي حاد ناجم فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع للوجه التدّخل: العلاج بالأكسجين المعياري أساس المقارنة: ملّخص 247استند التحليل الوصفي لمقارنة َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقابل العلاج بالأكسجين المعياري إلى نتائج تجربة شملت مع فشل تنّفسي حاّد 91-مشاركا * (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى المصابون بكوفيد مريضا * (َضْغط مْجَرى الَهواء 861، وإلى ثلاث تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد شملت ما مجموعه )631(ن نقص الأكسجة) ناجم ع الإيجابي المستمّر بواسطة خوذة مقابل العلاج بالأكسجين المعياري؛ تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، مريضا * 321، وإلى تجربة إضافية شملت )831(ون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة) أي المرضى غير المصابين بكوفيد الذين يعان ّخل (َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع الوجه مقابل العلاج بالأكسجين المعياري؛ تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتد . وُنشرت )831( ن بكوفيد الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة) وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى غير المصابي تحليل التجربة التي أفادت عن التحليل المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة. ولم يشتمل أيٌّ من التجارب التي تقيِّم ال على حوامل أو أطفال. وبالنسبة للتجارب التي تقيِّم التحليل غير المباشر المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة ليب أو لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، تّم استبعاد الحوامل والأطفال أو لم ُيذَكر تحديدا أّنهم ُأدِرجوا في قسمي الأسا . )831(النتائج من التجربة الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول الحصائل وفق ا لنهج تصنيف تقدير التوصيات 91-دوفيما يخّص مرضى حالات كوفي ) التأثيرات النسبية والمطلقة لَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر مقارنة بالعلاج بالأكسجين المعياري EDARGووضعها وتقييمها ( جة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. من حيث الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات در غ جميع التجارب عن جميع الحصائل. * لم تبل ِّ - (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة SR-YREVOCERملاحظة: بالنسبة لتجربة الدعم التنّفسي سجة)، اختلف رقم المقام الخاص بالمرضى بحسب الحصيلة.مع فشل تنّفسي حاّد ناجم عن نقص الأك 91-المرضى المصابون بكوفيد الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع للوجه درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات حرجة 9 17.0 :الخطر النسبي - 83.0٪، 59(فاصل الثقة ). 23.1 استنادا إلى البيانات الواردة عن مشاركا في دراسة واحدة 321 (عشوائية مضبطة بالشواهد) 592 0001لكل 902 بالغة الانخفاض 0001لكل بسبب انعدام الدقة بدرجة 1جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع للوجه على الوفيات 0001حالة أقّل لكل 68 :الفرق 381٪ 59(فاصل الثقة أكثر) 49 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 86 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع للوجه درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة التهوية الميكانيكّية الباضعة حرجة 9 68.0 :النسبيالخطر - 45.0٪، 59(فاصل الثقة ). 73.1 استنادا إلى البيانات الواردة من مشاركا في دراسة واحدة 321 (عشوائية مضبطة بالشواهد) 393 0001لكل 833 بالغة الانخفاض 0001لكل بسبب انعدام الدقة بدرجة 2جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط الَهواء الإيجابي مْجَرى المستمّر بواسطة قناع للوجه على التهوية الميكانيكّية الباضعة 0001حالة أقّل لكل 55 :الفرق 181٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 541 –أقّل مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 طريقة القياس: الأقّل أفضل -المقياس: استنادا إلى البيانات الواردة من مشاركا في دراسة واحدة 18 61 متوسط الأيام 41 بالغة الانخفاض متوسط الأيام بسبب انعدام الدقة بدرجة 3جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر بواسطة قناع للوجه على مدة الإقامة في المستشفى يومان أقلمتوسط الأيام الفرق: 5.71٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 5.31 –أقّل مدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة مهمة 6 الأقّل أفضل. استنادا إلى البيانات الواردة عن مشاركا في دراسة واحدة 18 (عشوائية مضبطة بالشواهد) 9 متوسط الأيام 9 متوسط الأيام بالغة الانخفاض بسبب انعدام الدقة بدرجة 4جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير َضْغط المْجَرى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر باستخدام واق للوجه على مدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة يوم أقل 0متوسط الأيام الفرق: 98.8٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 98.8 –أقّل . بيانات من دراسة واحدة، فواصل ثقة واسعة جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. الاتساق: غير جسيم.عدم .1 تحّيز النشر: غير جسيم.تتضّمن قدرا وافرا من الفوائد والأضرار المهّمة (ُخفِّضت ثلاثة مستويات). . بيانات من دراسة واحدة، فواصل ثقة واسعة جدا عدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .2 تحّيز النشر: غير جسيم. ئد وأضرارا ضخمة مهمة (ُخفِّضت ثلاثة مستويات). تتضّمن فوا بيانات من دراسة واحدة، فواصل ثقة واسعة . جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .3 م. تحّيز النشر: غير جسي ).ُخفِّضت ثلاثة مستوياتتتضّمن فوائد وأضرارا ضخمة مهمة ( بيانات من دراسة واحدة، فواصل ثقة واسعة .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. .4 تحّيز النشر: غير جسيم. ).ُخفِّضت ثلاثة مستويات(تتضّمن فوائد وأضرارا ضخمة مهمة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 96 جديدة مشروطة مؤيدة توصية وخيمة أو حرجة وفشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-فيما يتعلق بالمرضى الذين يدخلون المستشفى مصابين بحالات كوفيد ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، نقترح التهوية غير الباضعة، بدلا من العلاج بالأكسجين المعياري (توصية مشروطة). توصية بشأن الوصلة البينية المثلى للتهوية غير الباضعة، سواء أكانت خوذة أم قناعا للوجه، نظرا لمحدودية اختار الفريق عدم تقديم البيانات. ويجب أن يسترشد الاختيار بين الوصلات البينية بخبرة الطبيب والتوافر وراحة المريض. ابل َضْغط مْجرَى الَهواء الإيجابي المستمّر مقابل التهوية غير وآثر الفريق عدم تقديم توصية بشأن الأكسجين الأنفي عالي التدّفق مق الباضعة، بسبب عدم التيّقن من البيانات. ويجب على الأطباء الاختيار على أساس اعتبارات من قبيل توافر الأجهزة وإمدادات الأكسجين، المغلقة الذي يعاني منه بعض المرضى مع أقنعة َضْغط وراحتهم الشخصية وخبرتهم، والاعتبارات الخاصة بالمريض (مثل رُهاب الأماكن مْجرَى الَهواء الإيجابي المستمّر/التهوية غير الباضعة، والانزعاج الأنفي الذي يعاني منه بعض المرضى مع الأكسجين الأنفي عالي التدّفق). ة لتشمل الفئة العمرية للأطفال (رغم عدم وجود بيانات وبالنظر إلى احتمال تماثل اتجاه الفائدة، عمد الفريق إلى توسيع نطاق هذه التوصي لتجارب عشوائية)، مع التشديد على الحاجة إلى إجراء مزيد من البحوث في هذه الفئة من السكان. معلومات عملية اصة لا توجد توصية محددة بشأن الإعدادات الأولية التي يمكن استخدامها للتهوية غير الباضعة، مع الاسترشاد بالخبرة المحلية والعوامل الخ بالمريض في اتخاذ القرار إلى جانب تعليمات الشركة المصنِّعة. واستنادا إلى الخبرة السريرية للفريق، هناك اقتراح بالبدء بضغط مجرى مل/كغم، 6سم ماء، وضغط مجرى الهواء الإيجابي الشهيقي لتحقيق حجم َمّدي يبلغ ~ 01و 5لهواء الإيجابي الزفيري بكمية تتراوح بين ا ومعايرة كلا الإعدادين لراحة المريض وعملية التنفس، ومعايرة الجزء الكسري للأكسجين المستنشق لتحقيق تشبع الأكسجين المستهدف عند ع الوجه أو قناع الفم والأنف. ولاستخدام وصلات بينية بواسطة خوذة، يمكن العثور على معلومات إضافية في المنشورات استخدام قنا . )731(الحديثة قاية وللاطلاع على احتياطات الوقاية من العدوى المتعلقة باستخدام أجهزة الدعم التنّفسي هذه، يرجى الرجوع إلى الفصل الخامس المتعلق بالو العدوى ومكافحتها. تراجع أيضا الاحتياجات البحثّية.من الموارد: lacinilc/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth-erac-fo-ereves-etuca-aripseryrot-snoitcefni- .1 loot-tik lacinilc/sesruoc/gro.ohwnepo//:sptth-tnemeganam-DIVOC-91-lareneg-snoitaredisnoc .2 htlaeh/tni.ohw.www//:sptth-1_bat=bat#negyxo/scipot .3 البيِّنات الداعمة لاّتخاذ القرار الفوائد والأضرار ، قد تقّلل التهوية غير الباضعة 91-الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة غير الناجمة عن كوفيد فيما يتعلق يالمرضى بواسطة قناع للوجه من الوفيات (تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، درجة يقين متوسطة)، ومن ة عند مقارنتها بالعلاج بالأكسجين المعياري. واستنادا إلى الخبرة السريرية الشاملة مع الجهاز الحاجة إلى التهوية الميكانيكية الباضع واستخدامه بين المرضى المصابين بأمراض خطيرة، رأى الفريق أّن الفوائد َتُجب أي أضرار محتملة على الأرجح. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 07 درجة اليقين من البيِّنات بالأكسجين المعياري:المقارنات مع العلاج . وفيما يخّص الفئة غير المباشرة لمرضى المستشفيات الذين يعانون من متلازمة 91-لا تتوفر تجارب شملت مرضى مصابين بكوفيد بما ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، تشير بّينات ذات درجة يقين متوسطة 91-الضائقة التنفسية الحادة غير الناجمة عن كوفيد إلى المباشرة) إلى أّن التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه ربما تقّلل من الوفيات مقارنة بالعلاج بالأكسجين شديدبب الافتقار ال(بس إلى الاتساق) إلى أّن التهوية غير الباضعة ربما تقّلل من شديدالمعياري، كما تشير بّينات ذات درجة يقين متوسطة (بسبب الافتقار ال إلى الاتساق والدقة والمباشرة) شديد(بسبب الافتقار ال جدا اجة إلى التهوية الميكانيكّية الباضعة. وتشير بّينات ذات درجة يقين منخفضة الح إلى أّن تأثير التهوية غير الباضعة على مدة البقاء في المستشفى ووحدة العناية المركزة غير مؤّكد. الوصلات البينّية:المقارنات بين الأجهزة أو عن بّينات ذات درجة يقين ومن فشل تنّفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة 91-كوفيدأسفرت تجارب ُأجريت على مرضى يعانون من بالغة الانخفاض للمقارنة بين التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة والأكسجين الأنفي عالي التدفق، فيما يخّص حصائل الوفّيات ومّدة إلى الدقة؛ في حين أّن هناك بّينات ذات درجة يقين منخفضة جدا شديدفي المستشفى ووحدة العناية المركزة، بسبب الافتقار الالبقاء إلى الدقة، وبّينات ذات درجة يقين منخفضة بخصوص حصيلة الراحة جدا شديدبشأن حصيلة الحاجة إلى تهوية باضعة بسبب الافتقار ال إلى الدقة. شديدب خطر التحيز الشديد والافتقار الالمتعلقة بالأجهزة بسب عن بّينات ذات درجة يقين 91-بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة غير المرتبطة بكوفيدوأسفرت تجارب ُأجريت على مرضى مصابين من حيث حصائل الوفيات دّفق التهوية غير الباضعة بواسطة قناع للوجه والأكسجين الأنفي عالي الت بالغة الانخفاض للمقارنة بين . والحاجة إلى تهوية باضعة، بسبب المستوى الخطير لعدم المباشرة وخطر التحّيز الشديد والافتقار إلى الدقة بدرجة خطيرة وبالغة الخطورة إلى الدقة. جدا شديدال وفيما يخّص حصيلة مّدة البقاء في وحدة العناية المركزة، جاءت درجة اليقين من البّينات منخفضة بسبب الافتقار عن بّينات ذات درجة يقين 91-بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة غير المرتبطة بكوفيدوأسفرت تجارب ُأجريت على مرضى مصابين من حيث حصائل الوفيات التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة والتهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجهمنخفضة للمقارنة بين والحاجة إلى تهوية ميكانيكية باضعة ومدة الإقامة في المستشفى، بسبب الافتقار إلى الدقة بدرجة بالغة الخطورة. القيم والتفضيلات الذين يعانون من فشل تنّفسي على حالتهم لعينضى المطمعظم المر المتفق عليها، استنتج الفريق أن في سياق تطبيق القيم والتفضيلات حاد ناجم عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة سيختارون تلّقي العلاج بالتهوية غير الباضعة بدلا من العلاج بالأكسجين المعياري. الموارد والاعتبارات الأخرى ُأجرِيت دراسات على الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمر والتهوية غير الباضعة في بيئات عالية الموارد تتوفر بها وحدات للعناية المركزة، وعاملون في مجال الرعاية الصحية ذوو خبرة في هذه التدخلات، مع الموارد اللازمة لمراقبة إنقاذهم في حالة التدهور السريري. وشّدد الفريق على أّن تنفيذ أّي تدخل للدعم التنّفسي غير الباضع يتطّلب وضع السياق المرضى و المحلي لإمدادات الأكسجين في الاعتبار، وتدريب القائمين على الرعاية الصحّية، ومعّدات إضافّية لمراقبة المرضى، وما يتصل بها من نة المعدات، والتكلفة، وتنظيم تقديم الخدمات. وقد اقتصر توافر هذه الموارد الإضافّية تقليدّيا على المناطق التي اعتبارات متعلقة بصيا لآمن توّفر العناية المرّكزة داخل المستشفيات. ويعتقد الفريق أّنه ينبغي توسيع نطاق توافر هذه الموارد الإضافّية بما يسهِّ ل الإنجاز ا تنّفسي غير الباضع على الصعيد العالمي. لتدّخلات الدعم ال منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 17 المسّوغات مع فشل تنفسي حاد ناجم عن 91-عند الانتقال من البّينات إلى التوصية المشروطة للمرضى الذين ُأدِخلوا إلى المستشفى مصابين بكوفيد نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة، أّكد الفريق درجة اليقين المتوسطة للبّينات من واقع مقارنات غير مباشرة للمرضى غير من حيث حصائل مهمة كالوفيات والحاجة إلى تهوية ميكانيكية باضعة. 91-بكوفيد المصابين لتهوية وَدَمَج الفريق البّينات المتاحة بشأن المخاطر التي يتعّرض لها العاملون في مجال الرعاية الصحّية بسبب انتقال العدوى مع استخدام ا لتوصيات فيما يتعلق بحصيلة انتقال العدوى إلى العاملين في مجال الرعاية الصحّية. غير الباضعة. ولا توجد حاليا بّينات كافية لتوجيه ا أو المنخفض من جدا واختار الفريق عدم تقديم توصيات للمفاضلة بين أجهزة الدعم التنّفسي غير الباضع بسبب درجة اليقين المنخفض تدريب الموّظفين ومراقبة المرضى التي قد تكون ذات وزن أكبر في قرارات البّينات، والعوامل السياقية المتغّيرة لإمدادات الأكسجين و الاستخدام، مقارنة بالبّينات الدالة على الفعالية السريرية. الاحتياجات البحثّية :هناك حاجة إلى مزيد من البحوث في المجالات التالية واء الإيجابي المستمّر (الخوذة مقابل قناع الوجه، وما إلى ذلك)؛ الاختيار الأمثل للوصلة البينية أثناء تأدية َضْغط مْجَرى اله َ • المقارنات بين الأجهزة مثل المفاضلة بين الأكسجين الأنفي عالي التدّفق وَضْغط مْجَرى الَهواء الإيجابي المستمّر؛ • ة لدى المرضى الذين يعانون من تأثير تفاوت مستويات الضغط الإيجابي الذي توّفره هذه الأجهزة على إصابات الرئة المتنامي • متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة؛ وخطر انتقاله إلى العاملين في مجال الرعاية الصحّية بناء على اختيار جهاز الدعم التنّفسي؛ (الرذاذ) مخاطر توليد الهباء الجوي • لموارد، وكذلك فيما يتعّلق بمتطّلبات التكلفة والأكسجين المتطّلبات الوظيفّية والمهارات في نشر هذه الأجهزة داخل بيئات محدودة ا • الناجمة عن استخدام هذه الأجهزة؛ مجموعات سكانّية محّددة مثل الأطفال والحوامل. • سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة وخيمة أو حرجة ومن فشل تنّفسي حاّد ناجم 91-المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من حالة كوفيد فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة التدّخل: الأكسجين الأنفي عالي التدّفق أساس المقارنة: ملّخص استند التحليل الوصفي للمقارنة بين التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة مقابل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق إلى نتائج تجربة شملت ن من فشل تنّفسي الذين يعانو 91-مرضى (تحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي مرضى كوفيد 011 . وُنشرت التجربة، ولم تشمل الأطفال أو الحوامل. )731( حاّد ناجم عن نقص الأكسجة) الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول الحصائل وفق ا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد التأثيرات النسبية والمطلقة للتهوية غير الباضعة بواسطة خوذة مقابل الأكسجين الأنفي عالي التدّفق من حيث (EDARGوتقييمها ( الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 27 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق التدخل التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة 1الوفيات يوما 06بعد حرجة 9 1.1 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ). 2.2 - 55.0 استنادا إلى البيانات 011الواردة عن مشاركين في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 632 0001لكل 062 0001لكل بالغة الانخفاض بسبب انعدام الدقة بدرجة 2جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير التهوية غير الباضعة بواسطة :الفرق خوذة على الوفيات 0001حالة أكثر لكل 42 601٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 382 –أقّل التهوية الميكانيكية الباضعة حرجة 9 45.0 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ). 98.0 - 23.0 استنادا إلى البيانات 011الواردة عن مشاركين في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 905 0001لكل 572 0001لكل منخفضة بسبب انعدام الدقة بدرجة 3جدا خطيرة يمكن أن تقّلل التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة من الحاجة إلى التهوية الميكانيكية الباضعة :الفرق 0001حالة أقّل لكل 432 643٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 65 –أقّل مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 الأقل أفضل البيانات استنادا إلى 011الواردة عن مشاركين في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 22 متوسط الأيام 12 متوسط الأيام بالغة الانخفاض بسبب انعدام الدقة بدرجة 4جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة على مدة الإقامة في المستشفى الفرق: متوسط الأيام يوم واحد أقل 2.9٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 2.7 –أقّل مدة البقاء في وحدة العناية المركزة مهمة 6 الأقل أفضل استنادا إلى البيانات 011الواردة عن مشاركين في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 01 متوسط الأيام 9 الانخفاض بالغة متوسط الأيام بسبب انعدام الدقة بدرجة 5جدا خطيرة نحن غير متأكدين تماما من تأثير التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة على مدة البقاء في وحدة الرعاية المركزة الفرق: متوسط الأيام يوم واحد أقل 2.6٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 3.7 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 37 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق التدخل التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الانزعاج المرتبط بالجهاز مهمة 6 الأقل أفضل استنادا إلى البيانات 011الواردة من مشاركين في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 8.1 متوسط النقاط على المقياس التناظري المرئي 7.3 متوسط النقاط على المقياس منخفضة التناظري المرئي بسبب خطر التحّيز الجسيم، وبسبب الافتقار 6الدقةالشديد إلى قد تزيد التهوية غير الباضعة بواسطة خوذة من الانزعاج المرتبط بالجهاز الفرق: يوم 9.1متوسط الأيام أعلى 4.1٪، 59(فاصل الثقة أعلى) 5.2 - أعلى يوما . 06معدل الوفيات بعد حَتَسبلغرض هذه الحصيلة، ي ُ .1 . بيانات من دراسة واحدة، فواصل ثقة واسعة تتضّمن جدا عدم الدّقة: جسيم جسيم.عدم المباشرة: غير عدم الاتساق: غير جسيم. .2 تحّيز النشر: غير جسيم. قدرا وافرا من الفوائد والأضرار المهّمة (ُخفِّضت ثلاثة مستويات). ، تأثير ضخم وبعيد بيانات من دراسة واحدة عدم الدّقة: جسيم جدًا. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .3 تحّيز النشر: غير جسيم.الاحتمال، عدد المرضى لا يفي بحجم المعلومات الأمثل. . بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن جدا عدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .4 تحّيز النشر: غير جسيم. ثلاثة مستويات). قدرا وافرا من الفوائد والأضرار المهمة (ُخفِّضت . بيانات من دراسة واحدة، فاصل ثقة واسع يتضّمن جدا عدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .5 تحّيز النشر: غير جسيم. قدرا وافرا من الفوائد والأضرار المهّمة (ُخفِّضت ثلاثة مستويات). عدم الاّتساق: التقييم اللاحق للحصائل المخّصصة، ونقاط زمنّية متعّددة جرى تجميعها ولكن لم ُيبلغ عنها. جسيم.خطر التحّيز: .6 البيانات من دراسة واحدة، عدد المرضى أقّل بكثير مما هو مطلوب عدم الدّقة: جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. غير جسيم. تحّيز النشر: غير جسيم.٪). 02لتلبية حجم المعلومات الأمثل (أقّل من سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة الضائقة التنفسّية الحاّدة ومن فشل تنّفسي حاد ناجم المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من متلازمة فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه التدّخل: العلاج بالأكسجين المعياري أساس المقارنة: ملخص ال تجربة عشوائية 11العلاج بالأكسجين المعياري إلى باستخدام قناع للوجه مقابلاستند التحليل الوصفي لمقارنة التهوية غير الباضعة مشاركا * (تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى غير 4521مضبطة بالشواهد شملت . وُنشرت جميع التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد، )831( الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة) 91-المصابين بكوفيد أو لم تذكرهم في أقسامها الخاصة بالأساليب أو النتائج. واستبعدت التجارب صراحة الحوامل أو الأطفال منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 47 ات الوخيمة أو الحرجة، يوضح ملخص جدول الحصائل وفق ا لنهج تصنيف تقدير التوصي 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد التأثيرات النسبّية والمطلقة للتهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه مقابل العلاج بالأكسجين المعياري (EDARGووضعها وتقييمها ( من حيث الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. الحصائل. * لم تبلغ جميع التجارب عن جميع الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة العلاج بالأكسجين المعياري التدخل التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات حرجة 9 38.0 :الخطر النسبي ٪، 59الثقة (فاصل ). 69.0 - 17.0 استنادا إلى البيانات 4521الواردة عن دراسة 11مشاركا في (عشوائية مضبطة بالشواهد) 743 0001لكل 882 0001لكل متوسطة بسبب انعدام المباشرة 1بدرجة خطيرة قد تقّلل التهوية غير الباضعة من الوفّيات :الفرق 0001حالة أقل لكل 95 أقّل 101٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 41 – التهوية الميكانيكّية الباضعة حرجة 9 47.0 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ). 68.0 - 46.0 استنادا إلى البيانات مشاركا 6611الواردة من دراسات (عشوائية 01في مضبطة بالشواهد) 614 0001لكل 803 0001لكل متوسطة المستوى الخطير بسبب 2من عدم الاّتساق قد تقّلل التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه من الحاجة إلى التهوية الميكانيكّية الباضعة :الفرق 0001أقّل لكل تحالا 801 أقّل 051٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 85 – مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات مشاركا 928الواردة من في ست دراسات (عشوائية مضبطة بالشواهد) 15.02 متوّسط الأّيام 39.71 منخفضة متوسط الأيام بسبب المستوى الخطير من عدم الاّتساق وعدم 3الدّقة قد تقّلل التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه من مّدة الفرق: المستشفىالإقامة في يوم أقل ّ 20.2متوسط الأيام أقّل 93.4٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 53.0 – مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة مهمة 6 الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات مشاركا 2511الواردة من دراسات (عشوائية 01في مضبطة بالشواهد) 34.9 متوسط الأيام 58.7 منخفضة متوسط الأيام بسبب المستوى الخطير من عدم الاّتساق وعدم 4الدّقة قد تقّلل التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه من مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة الفرق: يوم أقل ّ 16.1متوّسط الأّيام أقّل 12.3٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 30.0 – منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 57 عدم المباشرة: جسيم. وتشمل مجموعات التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد المرضى الذين يعانون الاتساق: غير جسيم.عدم .1 من نقص المناعة، أو من خضعوا لزرع خلايا جذعّية أو أعضاء صلبة، ومرضى الرضح الصدري الشديد، وحالات الالتهاب غير عدم الدّقة:سي الحاد الناجم عن نقص الأكسجة. الرئوي المكتسب على المستوى المجتمعي المختلط، ومرضى الفشل التنف ّ تّحيز النشر: غير جسيم. ٪ انخفاضا مهّما في معّدل الوفّيات. 4.1جسيم. ُتعَتَبر نسبة وتشمل عدم المباشرة: غير جسيم.. %75 :2^lكان حجم عدم التجانس الإحصائي مرتفعا ، بنسبة عدم الاّتساق: جسيم. .2 شوائية المضبطة بالشواهد المرضى الذين يعانون من نقص المناعة، أو من خضعوا لزرع خلايا جذعّية أو مجموعات التجارب الع أعضاء صلبة، وحالات الالتهاب الرئوي المكتسب على المستوى المجتمعي المختلط، ومرضى الفشل التنّفسي الحاد الناجم عن سيم.تحّيز النشر: غير ج عدم الدّقة: غير جسيم.نقص الأكسجة. عدم الدّقة: . عدم المباشرة: غير جسيم. %55:2^Iكان حجم عدم التجانس الإحصائي مرتفعا ، بنسبةعدم الاّتساق: جسيم. .3 تحّيز النشر: غير جسيم.فاصل ثقة واسع يتضمن فوائد وأضرارا مهمَّة. جسيم. عدم الدّقة: عدم المباشرة: غير جسيم.. %57 :2^I. كان حجم عدم التجانس الإحصائي مرتفعا ، بنسبة عدم الاتساق: جسيم .4 تحّيز النشر: غير جسيم.فاصل ثقة واسع يتضّمن فوائد وأضرارا . جسيم. سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من متلازمة الضائقة التنفسّية الحاّدة ومن فشل تنّفسي حاد ناجم فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه التدّخل: الأكسجين الأنفي عالي التدّفق أساس المقارنة: ملخص إلى ثلاث تجارب التحليل الوصفي لمقارنة التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه مقابل الأكسجين الأنفي عالي التدّفقاستند مشاركا * (تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى 613عشوائية مضبطة بالشواهد شملت . وُنشرت جميع التجارب، واستبعدت صراحة )831(ن يعانون من متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة) الذي 91-غير المصابين بكوفيد الحوامل والأطفال صراحة أو لم تشر إلى إدراجهم في أقسامها الخاصة بالأساليب والنتائج. الحصائل وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد التأثيرات النسبية والمطلقة للتهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه مقارنة بالأكسجين الأنفي عالي EDARG(ووضعها وتقييمها ( التدّفق من حيث الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. * لم تبلغ جميع التجارب عن جميع الحصائل. الحصيلة الإطار زمنيال نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق التدخل التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفيات حرجة 9 38.1 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ). 98.2 -51.1 استنادا إلى البيانات 751 0001لكل 782 0001لكل بالغة الانخفاض بسبب عدم المباشرة بدرجة جسيمة والافتقار 1إلى الدقة جدا الشديد نحن غير متأّكدين تماما من تأثير التهوية غير 0001حالة أكثر لكل 031 :الفرق باستخدام الباضعة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 67 الحصيلة الإطار زمنيال نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الأكسجين الأنفي عالي التدّفق التدخل التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة مشاركا 682الواردة من في دراستين (عشوائيتين مضبطتين بالشواهد) أكثر 42٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 792 – قناع للوجه على الوفّيات التهوية الميكانيكّية الباضعة حرجة 9 22.1 :الخطر النسبي ٪، 59(فاصل الثقة ) 95.1 - 49.0 استنادا إلى البيانات مشاركا 613الواردة عن دراسات 3في 463 0001لكل 444 0001لكل بالغة الانخفاض بسبب المستوى الجسيم لخطر التحّيز وعدم الدّقة 2وعدم المباشرة نحن غير متأّكدين تماما من تأثير التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه على الحاجة إلى التهوية الميكانيكّية الباضعة :الفرق 0001حالة أكثر لكل 08 –أقّل 22٪، 59الثقة (فاصل أكثر) 512 مّدة الإقامة في المستشفى حرجة 9 الأقّل أفضل فاصل الثقة: % 59 لم يتّم العثور على أّي دراسات تناولت مّدة الإقامة في المستشفى مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة مهمة 6 الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات مشاركا 612الواردة من في دراسة واحدة (عشوائية مضبطة )بالشواهد 8.21 متوّسط الأّيام 53.31 متوّسط الأّيام منخفضة بسبب انعدام الدّقة بدرجة 3جدا خطيرة قد ُتحِدث التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه فرقا ضئيلا أو معدوما على مدة البقاء في وحدة المرّكزة العناية الفرق: يوم أكثر 55.0متوّسط الأيّام أقّل 61.3٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 62.4 – : عدم المباشرة. %15 :2^Iكان حجم عدم التجانس الإحصائي مرتفعا بدرجة متوسطة، بنسبة عدم الاتساق: غير جسيم. .1 تجربة واحدة من تجربتين عشوائيتين مضبطتينالاختلافات بين المجموعات محّل الاهتمام وتلك التي شملتها الدراسة ( جسيم. .جدا ًعدم الدّقة: جسيم ٪ للالتهاب الرئوي المكتسب مجتمعّيا ). 001٪ لحالات أمراض الرئة الخلالّية، والأخرى 001بالشواهد تحّيز النشر: غير جسيم. ب لتلبية حجم المعلومات الأمثل. عدد المرضى أقّل بكثير مما هو مطلو أسفرت اثنتان من ثلاث تجارب عن تسلسل غير واضح مع إخفاء التخصيص أثناء عملّية التوزيع العشوائي خطر التحّيز: جسيم. .2 الاختلافات بين فئة المرضى عدم الاّتساق: غير جسيم. عدم المباشرة: جسيم.(إحداها ملخص بحث غير مكتمل البيانات). ٪ لحالات أمراض الرئة الخلالّية، 001تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد بنسبة المعنّية وتلك التي شملتها الدراسة (واحدة من ثلاث مكتسب ٪ للالتهاب الرئوي المكتسب مجتمعّيا ، وتبلغ الثالثة عن فشل تنفسي حاد مختلط والتهاب رئوي 001وتفيد واحدة عن نسبة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 77 تحّيز النشر: غير جسيم. فاصل ثقة واسع يتضّمن فوائد وأضرارا مهمَّة. عدم الدّقة: جسيم. مجتمعّيا ). فواصل ثقة واسعة تشمل فوائد وأضرارا . بيانات .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .3 . تّحيز النشر: غير جسيممن دراسة واحدة. سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة المرضى الذين يدخلون المستشفى وهم يعانون من متلازمة الضائقة التنفسّية الحاّدة ومن فشل تنّفسي حاد ناجم فئة المرضى: عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة التدّخل: التهوية غير الباضعة باستخدام قناع للوجه أساس المقارنة: ملّخص 38استند التحليل الوصفي لمقارنة التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة مقابل قناع للوجه إلى تجربة عشوائية مضبطة بالشواهد شملت الذين يعانون 91-مشاركا * (تحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة، أي المرضى غير المصابين بكوفيد . وُنشرت التجربة، ولم تشمل حوامل أو أطفالا . )831(ئقة التنّفسّية الحاّدة) من متلازمة الضا الوخيمة أو الحرجة، يوّضح ملّخص جدول الحصائل وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات 91-وفيما يخّص مرضى حالات كوفيد الباضعة باستخدام خوذة مقارنة بالتهوية غير الباضعة باستخدام ) التأثيرات النسبية والمطلقة للتهوية غير EDARGووضعها وتقييمها ( قناع للوجه من حيث الحصائل محّل الاهتمام، مع تحديد تصنيفات درجة اليقين، حسبما يفيد به التحليل الوصفي. الحصيلة والإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة التهوية غير باستخدام الباضعة قناع للوجه التدخل التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة 1الوفيات حرجة 9 6.0 :الخطر النسبي 73.0٪، 59(فاصل الثقة ). 99.0 - استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في دراسة 38من (عشوائية مضبطة واحدة بالشواهد) 465 0001لكل 833 منخفضة 0001لكل بسبب انعدام الدقة بدرجة 2جدا خطيرة قد تقّلل التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة :الفرق من الوفّيات 0001حالة أقّل لكل 622 553٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 6 –أقّل التهوية الميكانيكّية الباضعة حرجة 9 3.0 :الخطر النسبي 51.0٪، 59(فاصل الثقة ). 85.0 - استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في دراسة 38من واحدة 516 0001لكل 581 منخفضة 0001لكل بسبب انعدام الدّقة بدرجة 3جدا خطيرة يمكن أن تقّلل التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة من الحاجة إلى التهوية الميكانيكية الباضعة :الفرق 0001حالة أقّل لكل 034 325٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 852 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 87 الحصيلة والإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة التهوية غير باستخدام الباضعة قناع للوجه التدخل التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة مّدة الإقامة في المستشفى الأقّل أفضل استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في دراسة 38من واحدة (عشوائية مضبطة بالشواهد) 8.7 متوّسط الأّيام 7.4 منخفضة متوّسط الأّيام بسبب انعدام الدقة بدرجة 4جدا خطيرة قد تقّلل التهوية غير الباضعة باستخدام خوذة من مّدة الإقامة في الفرق: المستشفى يوم أقل ّ 1.5متوّسط الأّيام 83.9٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 28.0 –أقّل مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة % 59فاصل الثقة لم ُيعثر على أّي دراسات تناولت مّدة البقاء في وحدة العناية المرّكزة يوما . ولم ُتستخَدم بيانات سنة واحدة بناء على توافق آراء الفريق المعني بالاستعراض 09ُيحَتَسب معّدل الوفيات لهذه الحصيلة بعد .1 المنهجي وفريق منظمة الصحة العالمية. عدد المرضى أقّل بكثير مما هو مطلوب لتلبية .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. الاّتساق: غير جسيم.عدم .2 تّحيز النشر: غير جسيم.٪). 01حجم المعلومات الأمثل (أقّل من عدد المرضى أقّل بكثير مما هو مطلوب لتلبية .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .3 تحّيز النشر: غير جسيم.٪). 01حجم المعلومات الأمثل (أقّل من عدد المرضى أقّل بكثير مما هو مطلوب لتلبية .جدا ًعدم الدّقة: جسيم عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .4 النشر: غير جسيم. تحّيز٪). 01حجم المعلومات الأمثل (أقّل من أدوات التنفيذ :في ما يلي وحدات تعليمّية وأدوات تنفيذّية إضافّية للعاملين الصحيين وسائر والشركاء للحكومات المساعدة تقدم التي ،)DIVOC-TFSE( 91-أداة المنظمة للتنبؤ بالمستلزمات الأساسية لعدوى كوفيد المستهلكة، الطبية واللوازم التشخيص، اختبار ومعدات الشخصية، الحماية معدات من ة الضروري بالكمية التنبؤ في المصلحة أصحاب .91-كوفيد عدوى ومعالجة الداعمة الرعاية لتقديم الأساسية والأدوية للحالات، العلاجي للتدبير اللازمة الحيوية الطبية والمعدات الخوارزميات توفر التي ،91-كوفيد مجموعة أدوات المنظمة للرعاية السريرية لمرضى العدوى التنفسية الحادة الوخيمة: التكّيف مع عدوى للمرضى العلاجي التدبير تقدم التي الحادة الحالات رعاية مستشفيات في يعملون الذين السريريين للأطباء اللازمة العملية والأدوات والإنتان، الحادة، التنفسية الضائقة ومتلازمة الوخيم، الرئوي الالتهاب ذلك في بما حادة، تنفسية بعدوى المصابين والأطفال البالغين والعلاجات. والمراقبة والاختبار الفحص عن معلومات ذلك ويشمل الإنتانية. والصدمة المعنية الدورات من كاملة سلسلة وهي منصة تستضيف ،)ohwnepO(سلسلة دورات التدبير العلاجي السريري التي تقدمها المنظمة واختبارات التأهيل إعادة خدمات إلى وصولا والفرز، الفحص خدمات من بدء ا يض،المر لرعاية شاملا مسار ا تغطي 91-بكوفيد الملطفة. والرعاية والمعالجات التشخيص منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 97 ، وهي بها المرتبطة التقنية والمواصفات 91-قائمة الأجهزة الطبية ذات الأولوية لمنظمة الصحة العالمية بغرض الاستجابة لجائحة كوفيد أيضا وتشمل ،91-بكوفيد المصابين للمرضى العلاجي التدبير في المستخدمة الطبية الأجهزة أداء وخصائص التقنية ائصالخص تصف وجهات الصحة، وزارات في التخطيط ومسؤولي السياسات واضعي إلى موجهة وهي الاستهلاكية. والمواد بالملحقات الصلة ذات المعايير من مزيد على وللاطلاع الطبية. الأجهزة صناعة دوائر وكذلك والدولية الدولية الحكومية والوكالات التنظيمية، والوكالات المشتريات في موقع المنظمة على شبكة الإنترنت. السياسات ومعايير الصحية المنتجات انظر المعلومات، التهوية الباضعة والتدبير العلاجي لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة نوصي بإجراء التنبيب الرغامي من قَِّبل شخص مدّرب وذي خبرة من القائمين على الرعاية الصحية باستخدام الاحتياطات المضادة للعدوى المنقولة بالهواء. :ملاحظة المرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، وخاصة الأطفال الصغار أو أولئك الذين يعانون من السمنة أو الحوامل، قد دقائق، واستخدام قناع 5مستنشق لمدة ٪ لجزء الأكسجين ال001يفقدون التشبّع بسرعة أثناء التنبيب. وتُفضَّ ل الأكسجة السابقة بنسبة للوجه مزود بكيس مستودع. ومتى أمكن، يجب تََجنُّب التهوية بقناع مزّود بكيس ذي صمام بغية تقليل التعّرض للهباء الجوي. ويعد ). ومع 141)(041)( 931التنبيب السريع التسلسل مناسبا بعد تقييم لمجرى الهواء لا يكشف أّي علامات على صعوبة إدخال الأنابيب ( ذلك، كما هو الحال مع جميع مرضى الحالات الحرجة، يتعيّن التحسُّ ب والاستعداد لمواجهة مجرى الهواء الصعب تشريحيّا وفسيولوجيّا . لليلتر/ كغم من وزن الجسم المتوقع وضغوط شهيقية م 8- 4نوصي بتنفيذ التهوية الميكانيكّية باستخدام أحجام َمدِّ ّية أقل ( سم من الماء). 03أقل من رأقّل (ضغط مستق :ملاحظات بشأن البالغين أقّل إحدى التوصيات القويّة الواردة في المبادئ التوجيهيّة يمّثل تنفيذ التهوية الميكانيكيّة باستخدام أحجام مَّديّة أقّل وضغوط شهيقيّة )، ويُقتَرَح ذلك أيضا للمرضى الذين يعانون من فشل تنّفسي 701متلازمة الضائقة التنّفسيّة الحاّدة ( السريريّة للمرضى الذين يعانون من ملليلتر/كغم من 6). ويبلغ الحجم المّدي المستهدف الأّولي 701ة (ناجم عن الإنتان ولا يستوفون معايير متلازمة الضائقة التنّفسيّة الحاد ّ ملليلتر/كغم من وزن الجسم المتوّقع في حالة حدوث آثار جانبيّة غير مرغوب فيها 8من وزن الجسم المتوّقع؛ ويُسمَح بحجم مَّدي حتى كسيد الَكْربون بالحد المسموح به في الدَّ م. وتتوفر بروتوكولات ). ويُسمح بَفْرط ثُنائي أ ُ51.7(مثلا خلل في التزامن، درجة حموضة أقّل من ). وقد تكون هناك حاجة إلى استخدام التخدير العميق للتحّكم في محّرك الجهاز التنّفسي وتحقيق أهداف الحجم 241بشأن التهوية ( المَّدي. :ملاحظة بشأن الأطفال - 51.7سم من الماء) ، ويُسمَح بهدف أقّل لدرجة الحموضة ( 82قّر (أقّل من في الأطفال، يُستهدف مستوى أقّل من الضغط المست ملليلتر/كغم من وزن الجسم المتوّقع في حالة ضعف استجابة الجهاز 6-3 :). ويجب تكييف الأحجام المَّديّة وفق شّدة المرض03.7 ). 341بة بشكل أفضل ( ملليلتر/كغم من وزن الجسم المتوّقع مع الحفاظ على الاستجا 8-5التنّفسي، و في المرضى البالغين الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسّية الحاّدة الوخيمة (ضغط الأكسجين الشرياني/جزء ساعة يومّيًا. 61-21)، يوصى بالتهوية في وضعّية الرقود لمدة 051الأكسجين المستنشق أقّل من :ملاحظات ساعة في اليوم، ويمكن النظر في 61وضعيّة الرقود للمرضى البالغين، ويفّضل أن يكون ذلك لمّدة وصى بتطبيق التهوية في ي ُ .1 تطبيقها لدى المرضى الأطفال الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنّفسيّة الحاّدة وإن كانت تتطّلب موارد بشريّة وخبرات كافية لكي ). 541)(441مقاطع فيديو) ( تُنفذ بأمان؛ وتتوّفر بروتوكولات (بما في ذلك هناك القليل من البيّنات بشأن وضعيّة الرقود للحوامل المصابات بمتلازمة الضائقة التنّفسيّة الحاّدة؛ ويمكن أخذ ذلك بعين الاعتبار .2 لجانبي.في المرحلة المبّكرة من الحمل. وقد تستفيد الحوامل في الثلث الثالث من الحمل من وضعهّن في وضعيّة الاستلقاء ا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 08 سياب ُتستخَدم استراتيجّية َتَحفُّظِّ ّية لإدارة السوائل مع مرضى متلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة الذين لا يعانون من نقص ان ة للسوائل.يالدم في الأنسجة ومن الحساس :ملاحظات بشأن البالغين والأطفال ). ويتمّثل التأثير الرئيسي في تقصير مدة التهوية. ويتوّفر بروتوكول نموذجي 701بذلك أيضا في مبادئ توجيهيّة دوليّة أخرى ( يُأوص ). 641لتنفيذ هذه التوصية ( تجربة ضغط فيما يتعلق بالمرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة المتوسطة أو الوخيمة، ُيقتَرح إجراء وفيما يخّص أعلى بدًلا من ضغط أقّل عند نهاية الزفير الإيجابي، وتتطّلب التجربة النظر في الفوائد مقابل المخاطر. ، نقترح تكييف ضغط نهاية الزفير الإيجابي مع الأحوال الفردّية، حيث ُيراقب المريض أثناء المعايرة لَتَبيُّن الآثار 91-كوفيد ) والضغط الُمَحرِّك.(المفيدة أو الضارة :ملاحظات تتطّلب معايرة ضغط نهاية الزفير الإيجابي النظر في الفوائد (الحّد من صدمة انخماص الرئة، وتوسعة حويصلات الرئة) مقابل .1 جداول لتوجيه المخاطر (الامتداد المفرط عند نهاية الشهيق الذي يؤّدي إلى إصابة الرئة وارتفاع مقاومة الأوعية الرئويّة). وتتوّفر ). 741التشبّع بالأكسجين ( معايرة ضغط نهاية الزفير الإيجابي استنادا إلى جزء الأكسجين المستنشق المطلوب للحفاظ على سم من الماء. ورغم أّن ارتفاع ضغط القوى 51وفي الأطفال الأصغر سنّا ، يبلغ الحد الأقصى لضغوط نهاية الزفير الإيجابي ضغط نهاية الزفير الإيجابي) قد يُنبئ بدّقة أكبر بزيادة الوفيات في متلازمة الضائقة التنّفسيّة -المستقر ّالمحّركة (الضغط )، لا تتوّفر حاليا بيانات من تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد 841مقارنة بارتفاع الحجم المّدي أو الضغط المستقّر ( الحاّدة لضغط المحّرك.لاستراتيجيات التهوية التي تستهدف ا ثمّة تدّخل ذو صلة من مناورات توسعة حويصلات الرئة يُجرى كفترات َعَرضيّة من َضْغط المْجرَى الَهواِئّي الإيجابي المستمّر .2 سم ماء)، أو زيادات متراكمة تدريجيّة في ضغط نهاية الزفير الإيجابي مع ضغط محّرك مستمّر، أو ضغط 04-03المرتفع ( شابه اعتبارات الفوائد مقابل المخاطر. وُأوصَي بشكل مشروط في إرشادات الممارسة السريريّة بدرجة أعلى من محّرك مرتفع؛ وتت ضغط نهاية الزفير الإيجابي ومناورات توسعة حويصلات الرئة. وبالنسبة لضغط نهاية الزفير الإيجابي، نظرت الإرشادات في لثلاث تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد. ومع ذلك، أظهرت تجربة )941تحليل وصفي قائم على بيانات فرادى المرضى ( عشوائية مضبطة بالشواهد لاحقة درجة عالية من ضغط نهاية الزفير الإيجابي ومناورات توسعة حويصلات الرئة بضغط مرتفع ). 051ية المضبطة بالشواهد (لفترات طويلة حدوث أضرار، مما يشير إلى أنّه ينبغي تجنُّب البروتوكول في هذه التجربة العشوائ ويُقترح مراقبة المرضى لتحديد أولئك الذين يستجيبون للتطبيق الأّولي لدرجة أعلى من ضغط نهاية الزفير الإيجابي، أو انتهاج ). 151بروتوكول مختلف لمناورات توسعة حويصلات الرئة ووقف هذه التدّخلات لدى غير المستجيبين ( ة بدرجة متوسطة الشّدة (ضغط الأكسجين ة الحاديبالمرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسفيما يتعّلق )، لا ينبغي استخدام الحصار العصبي العضلي عن طريق التسريب 051الشرياني/جزء الأكسجين المستنشق أقّل من المستمّر بشكل روتينّي. :ملاحظة الاستراتيجية حّسنت البقاء على قيد الحياة للمرضى البالغين الذين يعانون من متلازمة الضائقة خلصت إحدى التجارب إلى أن هذه ) دون التسبُّب في ضعف كبير 051التنفسية الحادة بدرجة متوسطة الشّدة (ضغط الأكسجين الشرياني/جزء الأكسجين المستنشق أقّل من أّن استخدام الحصار العصبي العضلي مع استراتيجيّة ضغط نهاية الزفير )، لكّن نتائج تجربة حديثة على نطاق أوسع وجدت 251( ). 351الإيجابي بدرجة عالية لم يرتبط بفائدة البقاء على قيد الحياة بالمقارنة مع استراتيجية التخدير الخفيف دون حصار عصبي عضلي ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 18 مّر للمرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنّفسيّة ولا يزال من الممكن النظر في الحصار العصبي العضلي المتقّطع أو المست الحاّدة، سواء البالغين أو الأطفال، في حالات معيّنة: مثل خلل تزامن جهاز التهوية رغم التخدير، بحيث لا يمكن تحقيق الحّد من الحجم ربون في الدم.المّدي بشكل موثوق؛ أو نقص تأكسج الدم الحراري المستعصي أو فرط ثنائي أكسيد الك يجب تجنُّب فصل المريض عن جهاز التهوية، إذ يؤدي ذلك إلى فقدان الضغط الزفيري الانتهائي الإيجابي وحدوث انخماص الرئة وتزايد مخاطر إصابة العاملين الصحّيين بالعدوى. :ملاحظات الرغامي عند الحاجة إلى الفصل (على سبيل المثال، التحويل إلى تُستخَدم القسطرة الخطيّة لشفط مجرى الهواء وربط الأنبوب .1 جهاز تنّفس نّقال). ). 921يجب تجّنب الانتفاخ المفرط اليدوي واستخدام الانتفاخ المفرط بجهاز تهوية بدلا منه، إذا أشير بذلك ( .2 الإفرازات، ُينَظر في تطبيق تقنّيات تنقية مجرى فيما يخّص المرضى الذين يعانون من إفرازات مفرطة، أو صعوبة في إزالة وكانت هناك تدابير مناسبة في موضع التنفيذ ) 921(ولا ينبغي القيام بذلك إلا إذا اعُتِبَر مناسبا من الوجهة الطبّية الهواء. للوقاية من العدوى ومكافحتها. ملاحظات: ). وتشمل تقنيّات تنقية 551)(451يمكن استخدام الدورة النشطة لتقنيّات التنّفس وتقنيّات التموُضع لتحقيق الأكسجة المثلى ( .1 مجرى الهواء وإدارة الإفرازات اتخاذ الوضع السليم للتصريف بمساعدة الجاذبية، والدورة النشطة لتقنيّات التنّفس، والعلاج بضغط ). ولا يُوصى بهذه التقنيّات إلا للمرضى الذين يعانون من فرط إفراز 551اورات السعال بمساعدة أو تحفيز (الزفير الإيجابي، ومن أو أمراض عصبيّة عضليّة ُمصاِحبة مترافقةالمخاط وصعوبات في إزالة الإفرازات، وللمرضى الذين يعانون من أمراض تنفسيّة ). 551( ة مجرى الهواء هي إجراءات يُحتمَل أن تولِّ د الهباء الجوي، ويجب إعمال الاحتياطات جميع التدّخلات التي تحفز السعال لتنقي .2 )؛ ويوصى بخيارات وحيدة الاستخدام 18بشأن الوقاية من العدوى ومكافحتها) ( 5المضادة للعدوى المنقولة بالهواء (انظر القسم لمريض واحد (مثل جهاز ضغط الزفير الإيجابي). استخدام تدريب العضلات التنّفسيّة للمرضى المتعافين من حالات حرجة مع ضعف مشتبه به في العضلات التنّفسيّة يُنَظر في .3 ). 551( بالنسبة لمرضى الحالات الحرجة بشكل خاص، يُعَّد الإشراك المبّكر لفريق إعادة التأهيل متعّدد التخّصصات أمرا بالغ الأهميّة .4 صير والطويل. وقد يشمل ذلك أخصائيي العلاج الطبيعي، والمعالجين المهنيّين، ومعالجي النطق لتحسين الحصائل على المدى الق واللغة، ومقّدمي خدمات الصّحة النفسية والنفسيّة الاجتماعيّة، وأخّصائيي التغذية، وفي الحالات المعّقدة أطباء العلاج الطبيعي املة في مجال إعادة التأهيل بحسب السياق والتوافر في أجزاء مختلفة من وإعادة التأهيل. ومع ذلك، قد يختلف تكوين القوى الع العالم. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 28 الأغشية خارج الجسم، ُينَظر في إحالة المرضى في البيئات التي تتمّتع بإمكانّية الوصول إلى الخبرات في مجال أكسجة OaP2) (الذين يعانون من نقص تأكسج الدم المستعصي (بما يشمل مثًلا نسبة الضغط الجزئي للأكسجين الشرياني ساعات، ونسبة الضغط الجزئي للأكسجين 3مم زئبق لمّدة 05الأقّل من OiF2) (إلى جزء الأكسجين المستنشق ساعات) رغم التهوية الواقية 6مم زئبق لأكثر من 08الشرياني إلى الجزء الكسري للأكسجين المستنشق الأقّل من للرئتين. :ملاحظات بشأن البالغين تّم في مرحلة مبكرة إيقاف إحدى التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد بشأن أكسجة الأغشية خارج الجسم لمرضى بالغين يعانون من يوما بين أكسجة الأغشية 06متلازمة الضائقة التنّفسيّة الحاّدة، ولم تجد أّي فرق ذي دلالة إحصائيّة في الحصيلة الأّوليّة للوفيّات خلال ). ومع ذلك، ارتبطت 651لجسم والتدبير العلاجي الطبّي القياسي (بما في ذلك وضعيّة الرقود والحصار العصبي العضلي) ( خارج ا أكسجة الأغشية خارج الجسم بانخفاض خطر الحصيلة المرّكبة المكّونة من الوفيّات والتحّول إلى العلاج بأكسجة الأغشية خارج الجسم لهذه التجربة العشوائية المضبطة بالشواهد أّن أكسجة الأغشية seyaB نظام المقارنة البَعديّة بطريقة "بايز")، وأظهر تحليل ُأجري ب651( ). وفي المرضى الذين يعانون من 751خارج الجسم من المرّجح جّدا أن تقّلل من الوفيّات عبر مجموعة من الافتراضات المسبقة ( ت أكسجة الأغشية خارج الجسم مقابل العلاج التقليدي بانخفاض معّدل الوفيّات في دراسة أترابية متلازمة الشرق الأوسط التنّفسيّة، ارتبط ). وتُعّد أكسجة الأغشية خارج الجسم علاجا كثيف الاستخدام للموارد، يجب تقديمه فقط في مراكز الخبراء التي يكون فيها حجم 851( ). 061)( 951ين والقدرة على تطبيق التدابير المطلوبة للوقاية من العدوى ومكافحتها (الحالات كافيا للحفاظ على الخبرات وحجم الموّظف وفيما يختّص بالأطفال، يمكن أيضا النظر في أكسجة الأغشية خارج الجسم لأولئك الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنّفسيّة الحاّدة ). 341ا (الوخيمة، رغم عدم وجود بيّنات عالية الجودة على فائدته منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 38 الصدمة الإنتانّية :91-التدبير العلاجي للحالات الحرجة لمرض كوفيد .21 َتفاَوَت معدل وفيات المرضى الذين ُأدخلوا المستشفى من ذوي الحالات الحرجة تفاوتا كبيرا في سلاسل الحالات المختلفة طوال مدة . )701(الجائحة. وتتسق التوصيات الآتية مع المعايير الدولية الحالية للتدبير العلاجي للإنتان بجميع أسبابه التعرُّف على الصدمة الإنتانية لدى البالغين عند الاشتباه في العدوى أو تأكيدها، وعند الحاجة إلى رافعات التوتر الوعائي ميليمول/ لتر، في حالة عدم وجود 2مم زئبقي أو أكثر، واللاكتات عند 56للحفاظ على متوسط الضغط الشرياني عند ).3-6نقص في حجم الدم (انظر الجدول التعرُّف على الصدمة الإنتانية لدى الأطفال الذين يعانون من أّي انخفاض في ضغط الدم (ضغط الدم الانقباضي أقّل من الشريحة المئوية الخامسة أو أكثر من انحرافين معياريين دون المعدل الطبيعي للعمر) أو اثنين أو أكثر من العوامل الآتية: 061نبضة في الدقيقة أو أكثر من 09الَقْلبِّ أو َتَسرُّع الَقْلب (معدل ضربات القلب أقّل من وُبْطء تغيُّر الحالة النفسية؛ نبضة في الدقيقة 051نبضة في الدقيقة أو أكثر من 07نبضة في الدقيقة لدى الرضع، ومعدل ضربات القلب أقّل من أو الجلد تسرُّع التنفس؛ أو من ثانيتين) أو ضعف النبض؛ لدى الأطفال)؛ أو زيادة َزَمن َعودِّ اْمتَِّلاءِّ الشُّ َعيرات (أكثر أو َفْرط الَحراَرة أو انخفاض الحرارة (انظر أو قِّلَّة الَبول؛ أو زيادة اللاكتات؛ الُمتَبقَّ ع أو البارد أو الطفح الجلدي أو البرفوري؛ ). 3-6الجدول ملاحظات: لتحديد يُستخَدم ضغط الدم (أي متوسط الضغط الشرياني) والعلامات السريرية على الإرواء في حال عدم إمكانية قياس اللاكتات، .1 الإصابة بالصدمة. تشمل الرعاية القياسية التعرف المبكر على الحالة وتقديم العلاجات التالية فورا ، في غضون ساعة واحدة من التعّرف عليها: .2 ). وينبغي أن يستند 701سوائل ورافعات التوتر الوعائي لعلاج انخفاض ضغط الدم (العلاج بمضادات الميكروبات، وبدء بُلعة ال استخدام القسطرة الوريدية والشريانية المركزية إلى مدى توافر الموارد واحتياجات كل مريض. وصدرت إرشادات مفصلة عن حملة ). 801)( 161) والأطفال (701الإنتانية لدى البالغين ( الإنقاذ من الإنتان ومنظمة الصحة العالمية بشأن التدبير العلاجي للصدمة ). 361)( 261وتُقترح مقررات علاجية بديلة بالسوائل عند رعاية البالغين والأطفال في البيئات المحدودة الموارد ( مل من السوائل البلورانية كُبلعة سريعة في أول 005-052في حالة الإنعاش من الصدمة الإنتانية لدى البالغين، ُيعطى دقيقة. 03-51 -03مل/ كغم من السوائل البلورانية كُبلعة في أول 02-01في حالة الإنعاش من الصدمة الإنتانية لدى الأطفال، ُيعطى دقيقة. 06 نعاش بالسوائل إلى حِّ مل حجمي زائد، بما في ذلك الفشل التنفسي، لاسيَّما في حالة الإصابة بمتلازمة الضائقة قد يؤدي الإ وفي حال عدم الاستجابة لتحميل السوائل أو ظهور علامات الحِّ مل الحجمي الزائد (مثل تمدد الوريد التنفسية الحادة. ة الرئوية عند التصوير الشعاعي للصدر، أو تضخم الكبد)، ُيَقلَّل إعطاء الوداجي، أو الكركرة عند تسمُّع الرئة، أو الوذم وتكتسي هذه الخطوة أهمية خاصة لدى المرضى المصابين بالفشل التنفسي بسبب نقص الأكسجة. السوائل أو ُيوَقف. ملاحظات: المحلول الملحي العادي ومحلول لاكتات رينغر. تشمل السوائل البلورانية .1 مل/ كغم لدى الأطفال) بالاستناد إلى 02-01البالغين؛ و لدىمل 005-052تَُحدَّ د الحاجة إلى بُلعات إضافية من السوائل ( .2 الاستجابة السريرية وتحسُّ ن غايات الإرواء، ويُعاد تقييم علامات زيادة ِحمل السوائل بعد كل بُلعة. وتشمل أهداف الإرواء متوسط مل/ كغم/ 5.0البول (أكثر من مم زئبقي أو أهداف متناسبة مع العمر لدى الأطفال)، وإخرج 56الضغط الشرياني (أكثر من مل/ كغم/ساعة لدى الأطفال)، وتحسُّ ن تَبَقُّ ع الجلد والإرواء الطرفي، وَعوِد امِْتَلاِء الشُّ عَيرات، ومعدل 1ساعة لدى البالغين؛ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 48 ضربات القلب، ومستوى الوعي، واللاكتات. تحديد حجم السوائل التي تُعطى بعد الإنعاش الأّولي، يُنَظر في المؤشرات الديناميكية للاستجابة الحجمية للاسترشاد بها في .3 ). وتشمل هذه المؤشرات اختبار رفع الساقين السلبي، واختبار تحديات السوائل 701استنادا إلى الموارد والخبرات المحلية المتاحة ( وضغط النبض وحجم الوريد الأجوف مع القياسات السلسلية لحجم السكتة من الشريان الرئوي، أو التغيرات في الضغط الانقباضي السفلي، أو حجم السكتة استجابة للتغيرات في الضغط داخل الصدر أثناء التهوية الميكانيكية. قد يؤدي انضغاط الوريد الأجوف السفلي في الحوامل إلى انخفاض العائد الوريدي والِحمل القلبي الأّولي وقد ينتج عنه انخفاض .4 قد يلزم وضع الحوامل المصابات بالإنتان أو الصدمة الإنتانية في وضعية الاستلقاء الجانبي لرفع الِحمل ضغط الدم. لهذا السبب، ). 461عن الوريد الأجوف السفلي ( تشير التجارب السريرية التي ُأجريت في بيئات محدودة الموارد للمقارنة بين المقررات العلاجية بجرعات كبيرة من السوائل في .5 ). يُرجى 361)(261أشد تحفظ ا إلى ارتفاع معدل الوفيات بين المرضى الذين يحصلون على الجرعات الكبيرة (مقابل جرعات الرجوع إلى الدورة التدريبية المشتركة بين منظمة الصحة العالمية واللجنة الدولية للصليب الأحمر بعنوان "الرعاية الطارئة الأساسية" ). 39ة) للاطلاع على نهج مبدئي وتدبير علاجي للصدمة في البيئات المحدودة الموارد ( (الوحدة التدريبية المتعلقة بالصدم لا ُتستخَدم السوائل البلورانية الناقصة التوتر أو النشويات أو الجيلاتينات لغرض الإنعاش. ملاحظة: ويُعد أثر الجيلاتينات أقل وضوح ا ولكن ترتبط النشويات بزيادة مخاطر الوفاة والإصابة الحادة في الكلى بالمقارنة مع السوائل البلورانية. فعَّالية في كما تُعَّد المحاليل الناقصة التوتر (مقابل المحاليل المتساوية التوتر) أقل .)561)( 701(تكلفتها أعلى من السوائل البلورانية وتقترح إرشادات حملة "الإنقاذ من الإنتان" أيضا استخدام الألبومين في الإنعاش عندما يحتاج المرضى إلى زيادة الحجم داخل الأوعية. . ) 701(مقادير كبيرة من السوائل البلورانية، ولكن هذه التوصية المشروطة تستند إلى بيِّ نات منخفضة الجودة وتتمثَّل الغاية الأولية البالغين، ُتعطى رافِّعات للتََّوتُّر الوِّعائِّّي في حال استمرار الصدمة أثناء الإنعاش بالسوائل أو بعده.في ملليمتر زئبقي أو أكثر لدى البالغين وتحسُّ ن علامات الإرواء. 56لضغط الدم في بلوغ متوسط الضغط الشرياني مستوى ُتعطى رافِّعات للتََّوتُّر الوِّعائِّّي إذا كانت علامات زيادة حمل السوائل واضحة أو إذا استمرت الأعراض التالية في الأطفال، بعد ُبلعتين من السوائل: علامات الصدمة مثل تغيُّر الحالة النفسية؛ • نبضة في الدقيقة 061الدقيقة أو أكثر من نبضة في 09ُبْطء الَقْلبِّ أو َتَسرُّع الَقْلب (معدل ضربات القلب أقّل من • نبضة في الدقيقة لدى الأطفال)؛ 051نبضة في الدقيقة أو أكثر من 07لدى الرضع، ومعدل ضربات القلب أقل من زيادة َزَمن َعودِّ اْمتَِّلاءِّ الشُّ َعيرات (أكثر من ثانيتين) أو ضعف النبض؛ • أو استمرار قِّلَّة الَبول أو زيادة اللاكتات؛ و الطفح الجلدي أو البرفوري؛أو الجلد الُمتبقع أو البارد أ تسرُّع التنفس؛ • بعد ُبلعتين متكررتين؛ . )801(أو عدم بلوغ أهداف ضغط الدم المناسب للعمر • ملاحظات: والدوبامين) بأمان تام من خلال قسطرة وريدية مركزية بمعدل تُعَطى رافعات التوتر (أي النوريبينفرين والإبينيفرين والفاُزوبِريِسين .1 ) وبالحقن داخل العظم. يراَقب 661يخضع للمراقبة الصارمة، ولكن من الممكن أيض ا إعطاؤها بأمان من خلال الوريد المحيطي ( على الإرواء والوقاية من الآثار ضغط الدم بشكل متكرر، وتُعَايَر رافعات التوتر إلى الحد الأدنى من الجرعة اللازمة للحفاظ مم زئبقي، في البالغين الذين هم في عمر 56-06الجانبية. وتشير دراسة حديثة إلى أن هدف متوسط الضغط الشرياني الذي يبلغ ). 761مم زئبقي أو أكثر ( 56عام ا أو أكثر، يعادل مستوى 56 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 58 وبِريِسين لتحقيق هدف متوسط الضغط الفاز ؛ ويمكن إضافة الإبينيفرين أو علاج الخط الأول في المرضى البالغين يعد النوريبينفرين .2 الشرياني. وبسبب خطر اْضِطراب النَّْظم التََّسرُِّعي، يُحتَفظ بالدوبامين لمجموعة مختارة من المرضى الذين ينخفض لديهم خطر ِعي أو الذين يعانون من بُْطء الَقْلِب.الإصابة باْضِطراب النَّْظم التََّسرُّ إعطاء الجرعة المثلى في الأطفال، يعّد الإيبينيفرين علاج الخط الأول، بينما يمكن إضافة النوريبينفرين إذا استمرت الصدمة رغم .3 ). 801( من الإيبينيفرين رافعات التوتر َحقنًا في الوريد المحيطي، على أن ُيستخَدم في حالة عدم توفر القسطرة الوريدية المركزية، يمكن إعطاء وفي حالة حدوث تسرب، يوَقف التسريب. وريد كبير وُتراَقب عن كثب علامات التسرب ونخر الأنسجة الموضعي. ويمكن أيًضا إعطاء رافعات التوتر بالحقن داخل العظم. تحقيق هدف متوسط الضغط الشرياني باستخدام السوائل إذا استمرت علامات ضعف الإرواء والخلل الوظيفي القلبي رغم ورافعات التوتر، ُينَظر في إعطاء مادة ُمَؤثِّّرة في التََّقلُّصِّ الَعَضلِّّي مثل الدوبيوتامين. ملاحظة: بيوتامين والدواء الوهمي من حيث الحصائل السريرية.لم تقارن أّي تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد بين الدو منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 68 الذين يعاَلجون في المستشفيات وذوي 91-الوقاية من المضاعفات لدى مرضى كوفيد .31 الحالات الحرجة مشروطة مؤيدة توصية ذوي الحالات الحرجة، الذين يحصلون على تهوية ميكانيكية باضعة أو لا يحصلون عليها، نقترح استخدام 91-بالنسبة لمرضى كوفيد بيِّنات التي حزم الرعاية القائمة (التي ُتعرَّف بأنها ثلاث ممارسات مسندة بالبيِّنات أو أكثر ُتقدَّ م معا وباستمرار لتحسين الرعاية؛ (انظر ال عم اتخاذ القرارات للاطلاع على أمثلة)، وهي حزم تختارها المستشفيات أو وحدات الرعاية المركزة محلي ا وُتكيف بحسب الاقتضاء بما تد ). جدا يتناسب مع الظروف المحلية (توصية مشروطة، درجة اليقين منخفضة معلومات عملية ذوي الحالات الحرجة. وتشمل حزم الرعاية القائمة لذوي الحالات الحرجة 91- قدَّ م الفريق توصية مشروطة مؤيدة لحزم الرعاية لمرضى كوفيد ؛ وتتوفر معلومات أخرى على الرابط )861(تلك التي تستهدف الحد من الهذيان وتحسين الإدراك والنوم (جرى استعراضها في المرجع )، وتستهدف أيضا الوقاية من الالتهاب الرئوي lacidem/gro.muirileduci.www//:sptth-weivrevo/slanoisseforp :التالي )، والوقاية من 623C/MCC/moc.wwl.sknil//:ptth، وعلاج الإنتان (يرد استعراضها في المرجع )961(صطناعي المرتبط بالتنفس الا ). 971gc/ecnadiug/ku.gro.ecin.www//:sptth، والوقاية من قرح الضغط (الفراش) ()071(لوريدية المركزية عدوى القسطرة ا د ارتباط متغير بين مكونات الحزم والحصائل المهمة للمريض وبالنسبة لبعض حزم الرعاية، كشفت البيانات القائمة على الملاحظة عن وجو . وحتى في حزم الرعاية المقبولة حاليا ، قد تتغير المكونات مع تطور قاعدة البيِّنات. وينبغي للمستشفيات ووحدات الرعاية المركزة ) 171( اختيار حزم الرعاية التي ُيرجح أن يكون الالتزام بها عاليا . ن أوجه عدم اليقي . 91- ينبغي رصد التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد المتعددة الجارية حاليا على مرضى كوفيد البيِّنات الداعمة لاتخاذ القرار الفوائد والأضرار بعض الفوائد إلى أن بعض حزم الرعاية قد تحسِّ ن الحصائل المهمة 91-تشير البيِّنات غير المباشرة لدى المرضى غير المصابين بمرض كوفيد للمرضى، مثل الوفيات، ولكن الآثار تختلف بحسب الحزمة المحددة والفئة السكانية المستهدفة. وتتراوح درجة اليقين من البيِّنات عموما ي تال المراجعةنخفضة جدا . وترد أمثلة لحزم الرعاية المقدمة لذوي الحالات الحرجة في فقرة المعلومات العملية وفي بين منخفضة إلى م شبكة كوكرين للتعاون للمؤلفات المنشورة في الملحق الشبكي. أما التأثير على الحصائل الأخرى فهو غير مؤكد. اأجرته وتشمل الأضرار المحتملة لحزم الرعاية العبء الإداري للتنفيذ الأوَّ لي، والتدريب المستمر، ورصد الأداء (درجة اليقين منخفضة جدا ). منخفضة جدا ً البيِّنات فيدرجة اليقين بالمراجع التي قدمها أعضاء الفريق المعني بوضع تسُتكملوا، للتعاون شبكة كوكرين اأجرته ةسريع مراجعةالبيِّنات من مراجعة تتأّلف كوكرين إلى وجود بيِّنات ذات درجة يقين منخفضة جدا تدعم خفض معدل الوفيات عند تنفيذ حزم مراجعة تالمبادئ التوجيهية. وخلص الرعاية لمرضى الحالات الحرجة. ووفرت مراجع تكميلية بيِّنات ذات درجة يقين منخفضة إلى منخفضة جدا للآثار المهمة على الوفيات ، )871(، والوقاية من الالتهاب الرئوي المرتبط بالتنفس الاصطناعي )861(يان الناتجة عن حزم الرعاية التي تستهدف الحّد من الهذ ، والوقاية من قرح )071()، والوقاية من عدوى القسطرة الوريدية المركزية 623C/MCC/moc.wwl.sknil//:ptthوعلاج الإنتان ( لبيِّنات التي تّم استعراضها غير مباشرة، واسُتمدت من ). وكانت جميع ا971gc/ecnadiug/ku.gro.ecin.www//:sptthالفراش ( . 91-فئات سكانية غير مصابة بمرض كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 78 لا يوجد تباين جوهري متوّقع القيم والتفضيلات المّطلعين جيدا في سياق تطبيق القيم والتفضيلات المتفق عليها، استخلص الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهّية أن أغلب المرضى يقين على حالتهم يرغبون في تلقي حزم الرعاية، المكّيفة محلّيا بحسب الضرورة والقابلة للتطبيق على حالتهم، بالنظر إلى البيِّنات ذات ال المنخفض إلى المنخفض جدا التي تشير إلى انخفاض في معدل الوفيات وإلى درجة يقين من الضرر منخفضة جدا . الموارد والاعتبارات الأخرى اعتبارات مهمة قد تحتوي حزم الرعاية على ممارسات تتطلب تكييفها لكي يتسّنى تنفيذها في جميع البيئات، بحسب محتوياتها. على سبيل المثال، قد تدريبا إضافّيا ، وقد يتطّلب إدخال القسطرة من تتطّلب التعبئة المبّكرة وإعادة التأهيل في إطار حزمة رعاية تهدف إلى الحّد من الهذيان الوريد المركزي مناشف معّقمة متعّددة أو رداء طبّيا معّقما يوضع على المريض، إذا لم تتوّفر أغطية معّقمة كبيرة. المسّوغات ذوي الحالات الحرجة، أكدَّ الفريق أّن درجة اليقين 91-كوفيدعند الانتقال من البيِّنات إلى التوصية المشروطة المؤيدة لحزم الرعاية لمرضى تشفى أو منخفضة إلى منخفضة جدا بالنسبة للبّينات على انخفاض معّدل الوفّيات والأعباء الإدارّية المحتملة للتنفيذ. وأقرَّ الفريق أّن المس أن تكيِّفها مع الظروف المحلّية حسب الاقتضاء، استنادا إلى العوامل وحدات الرعاية المرّكزة يمكن أن تختار من بين حزم الرعاية القائمة و لتوصية. السياقّية لاعتبارات الموارد وجدواها. وقّرر الفريق أن اعتبارات إمكانّية الوصول والتأثير على الإنصاف في مجال الصّحة لن تغيِّر ا ذوي الحالات الحرجة. 91-دى مرضى كوفيدولم يكن الفريق على علم بالدراسات الجارية عن حزم الرعاية ل تحليلات المجموعات الفرعّية ض لم يجد الفريق أّي بيِّنات لها تأثير على مسألة آثار المجموعات الفرعّية على المرضى الذين يعانون من مستويات مختلفة من وخامة المر ى جميع هذه المجموعات الفرعّية.أو بين الأطفال والبالغين. وبعبارة أخرى، تنطبق التوصية المشروطة عل صلاحّية التطبيق الفئات السكانيّة الخاّصة ّكدة. لم ُيدرج الأطفال في أي ّ من دراسات حزم الرعاية التي تّم استعراضها، وبالتالي فإّن صلاحّية تطبيق هذه التوصية على الأطفال غير مؤ ستكون له آثار مماثلة لحزم الرعاية 91-الصلة على الأطفال المصابين بمرض كوفيد ومع ذلك، رأى الفريق أّن تنفيذ حزم الرعاية ذات المقّدمة للبالغين. وبالمثل، خلص الفريق إلى أّن التوصية تنطبق على الحوامل. سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة ومتلازمة الضائقة التنفسّية الحاّدة أو الالتهاب الرئوي الفيروسي الذين يعانون من 91-مرضى كوفيد فئة المرضى: حالة مرضّية حرجة في وحدة الرعاية المرّكزة، مع أو دون تهوية باضعة. فئة الأطفال (ُتعرَّف بأنها عام ا فأكثر). 81عام ا) والمرضى البالغون (من هم في عمر 81من يقّل عمرهم عن حزم الرعاية المعتمدة الحالية*، التي ُتختار محلّيا من ِقَبل المستشفى أو وحدة الرعاية المرّكزة، وُتكيَّف التدّخل: على النحو المحّدد أعلاه. *ُتعرَّف 91-مع الظروف المحلّية، وُيعتَقد أّنها مناسبة لمرضى كوفيد دَّ م معا وبشكل متسق لتحسين الرعاية.حزمة الرعاية بأّنها ثلاث ممارسات أو أكثر مسندة بالبّينات ُتق عدم استخدام حزم الرعاية القائمة أساس المقارنة: منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 88 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة عدم وجود حزم للرعاية التدخل وجود حزم للرعاية درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) مبّسطة الملّخص بلغة الوفّيات (تجارب عشوائّية) أشهر 6بعد 57.0الخطر النسبي 35.0٪، 59(فاصل الثقة ) 60.1 — استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في 1 081من دراسة واحدة. (عشوائية مضبطة بالشواهد) 984 0001لكل 763 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب عدم المباشرة الجسيم جدا ، وبسبب 1عدم الدقة الجسيم جدا حزم الرعاية في وحدة الرعاية المرّكزة قد تقّلل من الوفّيات أقّل لكل 221 :الفرق مريض 0001 ٪، 59(فاصل الثقة 92 –أقّل 952 أكثر) معّدل الوفّيات (الدراسات القائمة على الملاحظة) يوما أو 82 حتى الإخراج من المستشفى 57.0 :الخطر النسبي 56.0 :٪59(فاصل الثقة ) 68.0 – استنادا إلى البيانات الواردة مشاركا في 1 852من سبع دراسات. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) 953 0001لكل 962 0001لكل منخفضة جدًا بسبب عدم المباشرة الجسيم جدا ، وبسبب 1عدم الدقة الجسيم جدا حزم الرعاية في وحدة الرعاية المرّكزة قد تقّلل من الوفّيات :الفرق 0001أقّل لكل 09 ٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 05 –أقّل 621 العبء الإداري استنادا إلى البيانات الواردة المشاركين من: صفر من في صفر من الدراسات. منخفضة جدا ً قد ترتبط حزم الرعاية بعبء إداري ملحوظ. التأثير على استقلال الحكم السريري للطبيب استنادا إلى البيانات الواردة من صفر من المشاركين في صفر من الدراسات. قد ترتبط حزم الرعاية منخفضة جدا ً استقلال بالتأثير على الحكم السريري للطبيب. تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم جدًا. عدم المباشرة: جسيم جدًا. عدم الاتساق: غير جسيم. .1 تحّيز النشر: غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم جدًا. عدم المباشرة: جسيم جدًا. عدم الاتساق: غير جسيم. .2 وخيم، وُأبِلَغ عن كل ّ من الاْنِصمام الُخثاِري الوريدي والشرياني 91-يشيع الاْعِتَلال الَخْثِرّي في المرضى الذين يعانون من مرض كوفيد . )471) ( 371) ( 271) (13) ( 03( ، أو الخثار للكشف عن علامات أو أعراض تنّم عن الانصمام الخثاري، مثل السكتة الدماغّية 91-يراَقب مرضى كوفيد إذا اشُتبَِّه في هذه العلامات سريرّيًا، ُيبدأ فوًرا بمسارات ف الوريدي العميق، أو الانصمام الرئوي، أو المتلازمة التاجّية الحاّدة. التشخيص والعلاج المناسبة. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 98 قيد المراجعة الوقاية من الجلطات الدموّية الإصدارة التالية من المبادئ التوجيهّية.ث في هذا القسم قيد المراجعة حاليًا وسُيحدَّ قيد المراجعة مشروطة مؤيدة توصية الذين ُأدخلوا المستشفى، دون وجود مؤّشر راسخ على استخدام جرعة أعلى من أدوية منع تخّثر الّدم، نقترح إعطاء 91- في مرضى كوفيد الّدم بدلا من الجرعات العلاجّية أو المتوّسطة (توصية مشروطة، درجة اليقين جرعات قياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر بهدف منع تخّثر منخفضة جدا ). ة معلومات عملي الخثاري الوريدي الحاّد؛ وُتفسَّ ر الجرعات المتوّسطة تشير الجرعات العلاجّية من أدوية منع تخّثر الّدم إلى الجرعة المستخدمة لعلاج الانصمام قائي عادة بأّنها ِضعف الجرعة القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر. وقدَّ م الفريق توصية مشروطة لصالح الجرعة القياسّية من العلاج الو على استخدام جرعة أعلى من أدوية منع تخّثر الّدم. الذين ليس لديهم مؤّشر راسخ 91-للتخّثر بهدف منع تخّثر الّدم لدى مرضى كوفيد د ولا يحتاج المرضى الذين يحصلون على الجرعة القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر بهدف منع تخّثر الّدم إلى متابعة، باستثناء رصد عد يل الجرعة حسب وزن الجسم/ مؤّشر كتلة الجسم ووظيفة أّيام إذا اسُتخدم الهيبارين غير المجّزأ. وينبغي تعد 7- 5الصفائح الدموّية بعد مرور خّفضة الكلى وفقا للبروتوكولات المحلّية. على سبيل المثال، إذا ُوِجَد فشل كلوي، يجب أن يتناول المريض الهيبارين غير المجّزأ أو جرعة م من الهيبارين المنخفض الوزن الجزيئي. العلاج الوقائي للتخّثر: وفي ما يلي الجرعة القياسّية المقترحة من ساعة: 42ملغ عن طريق الحقن تحت الجلد كّل 04إينوكسابارين كغم، الرجال الأقّل من 54قد تؤّدي الجرعات الوقائّية (غير المعّدلة حسب الوزن) في وزن الجسم المنخفض (النساء الأقّل من • السريرّية الدقيقة.كغم) إلى زيادة خطر النزيف. وُينَصح بالملاحظة 75 ملغ عن طريق 04كغم: ُيعطى إينوكسابارين 021أو كان الوزن أكثر من 2كغم/ م 04إذا كان مؤّشر كتلة الجسم أكثر من • ساعة. 21 الحقن تحت الجلد كل ساعة: 21ساعات أو 8وحدة عن طريق الحقن تحت الجلد كّل 0005وُيعطى الهيبارين غير المجّزأ بمعّدل 0005ساعة أو 21وحدة كّل 0057كغم: ُتعطى 021أو الوزن أكثر من 2كغم/ م 04مؤّشر كتلة الجسم أكثر من إذا كان • ساعات. 8وحدة كّل كغم؛ وبمعدل 021أو الوزن أقّل من 2كغم/م 04وحدة/يومّيا إذا كان مؤّشر كتلة الجسم أقّل من 0054ُيعطى تنزابارين بمعدل • كغم. 021أو الوزن أكثر من 2كغم/م 04ان مؤّشر كتلة الجسم أكثر من وحدة/يومّيا إذا ك 0009 كغم؛ وبمعدل 021أو الوزن أقّل من 2كغم/ م 04وحدة/يومّيا إذا كان مؤّشر كتلة الجسم أقّل من 0005بمعدل ُيعطى دالتيبارين • كغم. 021أو الوزن أكثر من 2كغم/ م 04ساعة إذا كان مؤّشر كتلة الجسم أكثر من 21وحدة كّل 0005 . ساعة 42ملغ َحقنا تحت الجلد كّل 5.2ُيعطى فوندابارينوكس بمعدل • وكسابارين ويوجد كل من الإينوكسابارين والهيبارين غير المجّزأ في قائمة منظمة الصحة العالمّية النموذجّية للأدوية الأساسّية؛ ويتمّيز الإين فى.بإمكانّية إعطاء جرعة يومّية منه. وتمتّد المدة المقترحة للجرعة القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر حتى الإخراج من المستش وفي حالة وصف الجرعات العلاجية، يجب أن يكون الأطّباء على علم بزيادة خطر النزيف، بما في ذلك النزيف الحاّد الذي يتطّلب نقل الدم طر (مثلا ، الجهاز الهضمي) أو النزيف ذو الأهمّية السريرية حتى لو لم يكن نقل الدم مطلوبا (مثلا، داخل الجمجمة). وقد تحدث هذه المخا المتزايدة أيضا مع الجرعة المتوّسطة من أدوية منع تخّثر الدم، خاّصة في وجود عوامل خطر أخرى للنزيف. ويعد نقص صفيحات الدم شيوعا . الناجم عن الهيبارين والمرتبط بالخثار خطرا ناجما عن الهيبارين غير المجّزأ، وعن الهيبارين المنخفض الوزن الجزيئي على نحو أقّل ّزأ، شمل العوامل المحتملة لمنع تخّثر الدم بجرعة علاجّية أو متوّسطة الكثافة: الهيبارين المنخفض الوزن الجزيئي، أو الهيبارين غير المجوت الرصد أو أدوية منع التخّثر عن طريق الفم مباشرة ، أو فوندابارينوكس. وتشمل العوامل التي تؤّثر على اختيار العامل العلاجي ما يلي: توافر منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 09 (لصالح الهيبارين غير المجّزأ)، ووجود خلل وظيفي وخيم في والحاجة إلى سرعة انعكاس الآثارالمختبري (اللازم للهيبارين غير المجّزأ)، ؤخذ (خاصة أدوية منع التخّثر التي ت ُ 91- الكلى (لصالح الهيبارين غير المجّزأ)، والتفاعل مع الأدوية الأخرى المستخدمة في علاج كوفيد ي نقص صفيحات بالفم مباشرة )، والراحة (الأقّل مع الهيبارين غير المجّزأ، والأكثر مع أدوية منع التخّثر التي ُتؤخذ بالفم مباشرة )، والاشتباه ف الدم الناجم عن الهيبارين (لصالح فوندابارينوكس أو أدوية منع التخّثر التي ُتؤخذ بالفم مباشرة ). الّدم بجرعة علاجية أو متوّسطة الكثافة، يجب أن تكون لدى المرضى القيمة الأساسّية من الكرياتينين، وتعداد الصفيحات، وبالنسبة لمنع تخّثر جّية من الهيبارين وَزَمن البروثرومبين أو المعّدل الطبيعي الدولي، وَزَمن الثُروْمُبوبَلاستين الُجْزِئّي. ويحتاج المرضى الذين يتلّقون الجرعة العلا ، وُيفّضل في الوضع الأمثل تعداد الصفيحات. أما aXغير المجّزأ إلى رصد َزَمن الثُروْمُبوبَلاستين الُجْزِئّي أو مستويات العامل المضاد المرضى الذين يتناولون الوارفرين فيحتاجون إلى رصد المعّدل الطبيعي الدولي. البيِّنات الداعمة لاّتخاذ القرار أضرار جسيمة والأضرارالفوائد ، من من المحتمل أن تقّلل الجرعات العلاجّية أو المتوّسطة من أدوية منع تخّثر الدم، مقارنة بالجرعة الوقائّية من أدوية منع تخّثر الدم الوفيات (درجة يقين منخفضة جدا ) والانصمام الرئوي، وربما تزيد من خطر النزيف الحاّد (درجة يقين متوّسطة بالنسبة لأدوية منع تخّثر الّدم العلاجي؛ ودرجة يقين منخفضة بالنسبة للجرعات المتوّسطة من أدوية منع تخّثر الّدم). أما التأثير على الحصائل الأخرى فهو غير مؤّكد. ومن المرجح أن يكون الانخفاض المطلق في مخاطر الوفاة والانصمام الرئوي، والزيادة المطلقة في خطر النزيف الحاد، أعلى في ، الذين قد ترتفع لديهم المخاطر الأساسية للإصابة بهذه 91-وي الحالات المرضّية الوخيمة أو الحرجة الناجمة عن كوفيدالمرضى ذ الحصائل مقارنة بالمرضى ذوي الحالات المرضّية الخفيفة أو المتوسطة. منخفضة جدا ً البيِّنات فيدرجة اليقين نع تخّثر فيما يتعّلق بانخفاض الوفّيات والانصمام الرئوي، اعتبر الفريق أن البيِّنات التي تؤّيد الجرعات العلاجّية أو المتوّسطة من أدوية م واء) الّدم ذات درجة يقين منخفضة جدا ، وذلك بسبب الافتقار الجسيم إلى الدّقة (شملت فواصل الثقة فوائد مهّمة وأضرارا مهّمة على الس وخطر التحّيز (مربك في الدراسات القائمة على الملاحظة؛ لا توجد تجارب عشوائّية). ر الدم ولتجّنب النزيف الحاّد، اعتبر الفريق أن البيِّنات المؤّيدة للجرعات القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر، مقارنة بأدوية منع تخث ّ - واستند هذا الحكم إلى بيِّنات ذات يقين منخفض في الدراسات القائمة على الملاحظة لمرض كوفيدالعلاجي، ذات درجة يقين متوّسطة. ، وتّمت ترقيتها إلى بيِّنات ذات يقين متوسط بناء على مجموعة كبيرة من البيِّنات الداعمة غير المباشرة عند خطر تحّيز منخفض 91 لمؤّشرات الأخرى). وللمقارنة بين الجرعة القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر في مقابل (التجارب العشوائّية لمنع تخّثر الّدم العلاجي ل الجرعة المتوّسطة لأدوية منع تخّثر الّدم، ُصنِّفت البيِّنات على تجّنب النزيف الحاّد بأّنها ذات يقين منخفض. لعلاجّية والمتوسّطة لأدوية منع تخّثر الّدم، مقارنة بالجرعة القياسيّة من وأقرَّ الفريق أنَّ الإبلاغ عن التجارب العشوائّية الجارية للجرعات ا ات في العلاج الوقائي للتخّثر، على مدى الأشهر القليلة القادمة من المرّجح جّدا أن يرفع مستوى اليقين من البيِّنات وقد يؤّدي إلى تغيير التوصيات. متوّقع أو غير مؤّكدتباين جوهري القيم والتفضيلات استدّل أغلب أعضاء الفريق على أنَّ معظم المرضى المّطلعين جيدا على حالتهم لن يرغبوا في تلّقي الجرعات العلاجّية أو المتوّسطة من التي تشير إلى انخفاض محتمل في الوفيات والانصمام الرئوي، جدا أدوية منع تخّثر الّدم نظر ا للبيِّنات ذات درجة اليقين المنخفض المنخفض (بالنسبة للجرعات المتوّسطة من أدوية منع تخّثر الّدم) أو اليقين المتوّسط (بالنسبة للجرعات العلاجّية من أدوية منع واليقين تخّثر الّدم) من زيادة خطر النزيف الحاّد. وتعتقد أقلية من أعضاء الفريق أّن بعض المرضى المطّلعين جيدا على حالتهم سوف يختارون ة المتوّسطة لأدوية منع تخّثر الّدم، نظرا للبيِّنات ذات اليقين المنخفض جدا التي تشير إلى انخفاض محتمل في الوفّيات تلّقي الجرع والانصمام الرئوي، واليقين المنخفض من زيادة خطر النزيف الحاّد. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 19 الموارد والاعتبارات الأخرى اعتبارات مهّمة غير المجّزأ والهيبارين المنخفض الوزن الجزيئي، مثل إينوكسابارين، أدوية غير مكّلفة نسبّيا ، كما أّنها مدرجة يعّد صوديوم الهيبارين ين في قائمة منّظمة الصّحة العالمّية النموذجّية للأدوية الأساسّية؛ ولكّن توافرها متباين. وقد يقّلل نقص الإمدادات من توافر الهيبار في بعض البيئات. وفي البيئات المنخفضة الموارد، قد يكون التدبير العلاجي لمضاعفات النزيف لدى المنخفض الوزن الجزيئي المرضى الذين يتلّقون جرعة لمنع التخّثر أعلى من تلك المستخدمة في الجرعة القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر أمرا صعبا ، بسبب الدم. محدودّية اختبارات التخّثر وضعف قدرات نقل المسّوغات المشروطة للجرعة القياسّية من العلاج الوقائي للتخّثر بهدف منع تخّثر الّدم لدى مرضى المؤيدة عند الانتقال من البيِّنات إلى التوصية على الانخفاض في الوفّيات أو جدا ذوي الحالات المتوّسطة والوخيمة والحرجة، أكدَّ الفريق البيِّنات ذات اليقين المنخفض 91-كوفيد الرئوي بإعطاء جرعة أعلى من أدوية منع تخّثر الّدم. وأقرَّ الفريق بأن البيِّنات التي تدعم زيادة خطر النزيف الحاّد محكومة الانصمام بدراسات منع تخّثر الّدم العلاجي وليس الجرعات المتوّسطة. وتوّقع محاورو الفريق حدوث تباين في قيم المرضى وتفضيلاتهم، وقّرروا أن ّ سياقّية الأخرى، مثل اعتبارات الموارد، وإمكانّية الوصول، والجدوى، والتأثير على الإنصاف في مجال الصّحة، لن تغير التوصية. العوامل ال . وأقّر الفريق بأن من المتوّقع أن تضيف التجارب العشوائّية الجارية معلومات مهّمة إلى قاعدة البيِّنات خلال الأشهر القليلة المقبلة مجموعات الفرعية تحليلات ال ، لم يجد الفريق أّي بّينات لها تأثير على مسألة آثار المجموعات الفرعّية لدى المرضى الذين يعانون من مستويات مختلفة من وخامة المرض الي لم يقّدم أّي بين الأطفال والبالغين، من خلال مختلف الأنظمة العلاجية المضاّدة للتخّثر (بما في ذلك العامل والجرعة والمّدة)، وبالت توصيات بشأن المجموعات الفرعّية. وبعبارة أخرى، تنطبق التوصية المشروطة على جميع هذه المجموعات الفرعّية. صلاحّية التطبيق الفئات السكانيّة الخاصة ذلك، لا يعتقد الفريق أّن الأطفال ، وبالتالي فإّن صلاحية تطبيق هذه التوصية على الأطفال غير مؤّكدة. ومع في أي دراسة الأطفال ُيدرجلم سيستجيبون بشكل مختلف لجرعات أدوية منع تخّثر الّدم العلاجي أو المتوسطة الكثافة. وأدرجت إحدى 91-المصابين بمرض كوفيد ض المحتمل لمعّدل الدراسات القائمة على الملاحظة الحوامل، مع وجود بيِّنات ذات يقين منخفض جدا في هذه الفئة السكانّية على الانخفا الوفّيات. ورأى الفريق أّن الحوامل سيتعّرضن لخطر زيادة النزيف بشكل مماثل لغير الحوامل. لذا، توصَّ ل الفريق إلى أن التوصية تنطبق زن الجزيئي، التي لا على الحوامل. وتشمل أدوية منع التخّثر الآمنة للجنين أثناء الحمل أدوية الهيبارين غير المجّزأ والهيبارين المنخفض الو تعبر الحاِجز الَمشيِمّي. سؤال ذو طابع سريري/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة المرضى الذين ُأدخلوا المستشفيات دون توصية بتناول أدوية منع تخّثر الّدم العلاجي فئة المرضى: متوّسطة الكثافة أدوية منع تخّثر الّدم بجرعة علاجّية أو التدّخل: منع تخّثر الّدم بكثافة وقائّية أساس المقارنة: ملخص ال ستند إلى ت )senilediugDIVOC/gro.ygolotameh.www(للتحديث ة قابل ةمنهجي مراجعةص لجدول النتائج هو حصيلة هذا الملخ . 0202كانون الأول/ديسمبر 1بيانات اطُِّلَع عليها في منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 29 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة أدوية منع تخّثر الّدم بكثافة وقائّية التدّخل أدوية منع تخّثر الدم بجرعة علاجّية أو متوّسطة الكثافة درجة اليقين من (جودة البيِّنات البيِّنات) الملّخص بلغة مبّسطة الوفّيات 41في خلال يوما 68.0نسبة الخطر ٪، 59(فاصل الثقة ) 70.1 — 37.0 استنادا إلى البيانات 2 626الواردة من مشاركا في دراسة واحدة (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) :الفرق أقل ّ 91 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 3 –أقّل 83 منخفضة جدا ً بسبب خطر التحّيز الجسيم جدا ، وبسبب الافتقار إلى الدّقة على نحو جسيم 1جدا أدوية منع تخّثر الّدم بجرعة علاجّية أو متوّسطة الكثافة ربما تقّلل من الوفّيات. الانصمام الرئوي 82-41بعد يوما 90.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ). 75.0 — 20.0 استنادا إلى البيانات مشاركا 28الواردة من في دراسة واحدة. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) :الفرق أقّل 61 ٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 7 –أقّل 51 منخفضة جدا ً بسبب خطر التحّيز الجسيم جدا ، وبسبب الافتقار إلى الدّقة على نحو جسيم 2جدا أدوية منع تخّثر الّدم بجرعة علاجّية أو متوّسطة الكثافة ربما تقّلل من الانصمام الرئوي. النزيف الحاد - 4في خلال يوما 21 (قائمة على الملاحظة (غير عشوائّية)) تراوحت تقديرات الأثر بين نسبة الأرجحّية (الحاَلات والشَّ واِهد المطابقة) 24.1 (مجموعة أترابّية استعادّية). 98.3و أقّل لكّل 7 :وتراوحت فروق المخاطر بين 0001أكثر لكّل 64و 0001 متوسطة تّمت ترقيتها نظرا لأّن جميع حالات الخلط المعقولة كانت ستقّلل من 3الأثر وية منع تخّثر الّدم أد بجرعة علاجّية أو متوّسطة الكثافة ربما تزيد من النزيف الحاد ّ تحّيز النشر غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم جدًا. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاتساق: غير جسيم. خطر التحّيز: جسيم جدًا . .1 تحّيز النشر غير جسيم. عدم الدّقة: جسيم جدًا. المباشرة: غير جسيم.عدم عدم الاّتساق: غير جسيم. خطر التحّيز: جسيم جدًا. .2 الترقية: جميع حالات الخلط تحّيز النشر غير جسيم. عدم الدّقة: غير جسيم. عدم المباشرة: غير جسيم. عدم الاّتساق: غير جسيم. .3 فضة نظرا للمجموعة الكبيرة من البيِّنات غير المباشرة وتّمت الترقية من بيِّنات ذات درجة يقين منخ المعقولة كانت ستقّلل من الأثر. ذات الصلة. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 39 إطار معلوماتي الذين يعاَلجون في المستشفيات وذوي 91- التدّخلات التي تهدف إلى الوقاية من المضاعفات لدى مرضى كوفيد 1-31يوضح الجدول ، )771)( 671)(571)( 961(أو مبادئ توجيهية أخرى )701(الحالات الحرجة. وتستند هذه التدّخلات إلى إرشادات الإنقاذ من الإنتان صيات العملّية المستندة إلى بيِّنات عالية الجودة. وشّجعت المنشورات الأخيرة على استمرار أفضل الممارسات وتقتصر بشكل عام على التو ة أدوات المنظمة للرعاية السريريّة لحالات العدوى التنّفسيّة الحاّدة الوخيمة: التكيف مع مجموعانظر " .)871( 91-أثناء فاشية كوفيد . )49( " للاّطلاع على الأدوات العملّية للمساعدة في التنفيذ 91-كوفيد الذين يعاَلجون في المستشفيات وذوي الحالات الحرجة 91- تدّخلات الوقاية من المضاعفات لدى مرضى كوفيد :1-31الجدول التدّخلات الحصائل المتوّقعة تقليل عدد أيام التهوية الميكانيكّية الباضعة استخدام بروتوكولات فصل التنّفس الاصطناعي التي تتضّمن التقييم اليومي للاستعداد للتنّفس تلقائّيا • التقليل إلى أدنى حّد من التهدئة المستمّرة أو المتقّطعة، باستهداف نقاط النهاية المحّددة للمعايرة • (التهدئة الخفيفة ما لم تكن هناك موانع استعمال)، أو بانقطاع يومي للتسريب المستمّر للمهدئات التعبئة المبّكرة • ذيان)؛ مثل نهج تنسيق الاستيقاظ والتنّفس، تنفيذ ما سبق كحزمة رعاية (قد يقّلل ذلك أيضا من اله • وتقييم الهذيان/تدبيره علاجّيا ، والحركة المبّكرة. تقليل مخاطر الإصابة بالالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنّفس الاصطناعي ُيفضَّ ل التنبيب عن طريق الفم على التنبيب الأنفي لدى المراهقين والبالغين • درجة) 54- 03 بزاوية ه مستلق (ارتفاع رأس السريروضع المريض في وضع شب • استخدام نظام مغلق للشفط؛ وتفريغ المواد المتكّثفة في الأنابيب والتخّلص منها دورّيا • استخدام دائرة جديدة للتنّفس الاصطناعي لكّل مريض؛ ولدى تلّقي المريض للتنّفس الاصطناعي، • أو إذا أصابها تلف، ولكن ليس بشكل روتيني ينبغي تغيير الدائرة إذا اّتسخت أّيام 7- 5تغيير مبادل الحرارة والرطوبة عند حدوث خلل وظيفي به، أو عند اّتساخه، أو كّل • تقليل مخاطر الإصابة بعدوى مجرى الدم المرتبطة بالقسطرة استخدام قائمة مرجعّية مع التحّقق من استكمالها بواسطة مراقب في الزمن الفعلي، من أجل التذكير • بكّل خطوة من الخطوات اللازمة للإدخال المعّقم للقسطرة، والتذكير اليومي بإزالتها إذا لم تعد هناك حاجة إليها ساعتين تقليب المريض كل • قليل حدوث قرح الفراش ت تقليل حدوث قرح الإجهاد والنزف المِعدي المعوي ساعة من إدخال المريض المستشفى) 84-42إعطاء التغذية المعوّية المبّكرة (خلال • أو مثّبطات مضّخة البروتون للمرضى الذين لديهم عوامل 2مستقبلات الهيستامين إعطاء محصرات • خطر الإصابة بالنزف المِعدي المعوي. وتشمل عوامل خطر الإصابة بالنزف المِعدي المعوي: التهوية ساعة أو أكثر، والاعتلال الخثري، وعلاجات إحلال الُكلى، وأمراض الكبد، 84 الميكانيكية لمّدة الات المراضة المصاحبة المتعّددة، وارتفاع درجة فشل الأعضاء. وح تقليل حدوث مقاومة لمضاّدات الميكروبات استخدام بروتوكولات تقليل الجرعة فور استقرار المريض سريرّيا وعدم وجود بّينات على عدوى بكتيرّية • تقليل حدوث آثار دوائّية ضاّرة تعريض المريض للعلاج التجريبي بمضاّدات الميكروبات لأقصر وقت ممكن، للوقاية من التسمُّم • الكلوي، والآثار الجانبيّة الأخرى الناجمة عن الاستخدام غير الضروري لمضاّدات الميكروبات المشتبه فيها أو المؤّكدة المشتبه 91- عدم وصف المضادات الحيوّية للمرضى المصابين بعدوى كوفيد •تعزيز وصف الأدوية منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 49 المناسبة المضاّدة للميكروبات واستخدامها -أثناء جائحة كوفيد ) 971( 91 بدرجة منخفضة في إصابتهم بعدوى بكتيرّية، لتجّنب المزيد من الآثار الجانبّية القصيرة المدى مضاّدات الميكروبات للمضادات الحيوّية على المرضى والعواقب السلبّية الطويلة المدى لزيادة مقاومة الآثار السلبّية للأدوية ، 91-كوفيد ًا للأدوية التي يمكن استخدامها في سياقة سريريدة المهمديجب النظر بعناية في الآثار الجانبية المتع الآثار على الوظائف (بما في ذلك 91-بالإضافة إلى التفاعلات فيما بين الأدوية، إذ قد يؤثر كلٌّ منهما على أعراض كوفيد ويجب مراعاة كلٍّّ من تأثيرات الحرائك الدوائّية والديناميكا الدوائّية. التنفسّية والقلبّية والمناعّية والنفسّية والعصبّية). ملاحظات: التهدئة، والتسمّم القلبي من خلال :91-يشمل خطر الآثار الجانبيّة ذات الصلة والتفاعلات فيما بين الأدوية المتعّلقة بأعراض كوفيد .1 استطالة الفاصل الزمني الخاص بالمخّطط الكهربائي للقلب، والَكْبِت التنفسي، وقد تعتمد هذه الآثار على الجرعات (أي تتزايد بزيادة ار السلبيّة المعتمدة على الجرعات). لهذا السبب، يجب مراعاة أن يُستخَدم الحّد الأدنى من الجرعات الفعَّالة من الأدوية ذات الآث الجرعات، ولأقصر مّدة ممكنة. تُستخَدم الأدوية التي تنطوي على أقّل خطر ممكن للتفاعلات الدوائيّة مع الأدوية الأخرى التي قد يتناولها الشخص. ويمكن أن تؤّدي .2 لى تدهور وظيفة الجهاز التنّفسي. ولبعض الأدوية الأدوية النفسانية التَّْأِثير ذات الخصائص المهّدئة، مثل أدوية الِبنزوديازيبين، إ النفسانية التَّْأِثير نشاط يُطيل الفاصل الزمني الخاّص بالمخّطط الكهربائي للقلب (مثل بعض مضاّدات الذهان وبعض مضاّدات ، بما في 91-فاقم أعراض كوفيدالاكتئاب). وتُستخَدم الأدوية التي تنطوي على أقّل خطر ممكن للآثار الجانبيّة التي قد تؤّدي إلى ت ذلك التهدئة، أو الوظائف التنّفسيّة أو القلبيّة، أو خطر الحّمى، أو التشوهات المناعيّة الأخرى، أو تشوهات التخّثر. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 59 91-المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة لدى الأطفال المصابين بعدوى كوفيد .41 يوضح هذا القسم المعلومات التي طلبها الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية واستخدمها في وضع توصياته بإعطاء الكورتيكوستيرويدات سنة، والذين يستوفون التعريف 81المحتجزين في المستشفيات الذين تتراوح أعمارهم من سن الولادة إلى 91-للأطفال المصابين بكوفيد ). 5وحد للمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال (انظر التعاريف الموحدة في الملحق السريري الم الحصائل ذات الأولوّية ) في سياق حالات )غير مهمة( 1إلى )بالغة الأهمية( 9بالنسبة للتوصيات السابقة، أولى أعضاء الفريق أولوية للحصائل (التي ُتصنَّف من ). وفيما يتعلق بهذه التوصيات الجديدة المتعلقة بالمتلازمة 1-2والحرجة، مع أخذ منظور المريض في الاعتبار (الجدول الوخيمة 91-كوفيد عن الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، خلص الفريق إلى أّن قيم وتفضيلات الأطفال والمراهقين المصابين بهذه المتلازمة قد تختلف ). 1- 41مستخدمة في التوصيات السابقة. وُأجِرَيت عملية جديدة محددة الهدف لتحديد أولويات الحصائل (الجدول القيم والتفضيلات ال واسُتخِدمت هذه الحصائل الجديدة ذات الأولوية لتحديث التحليل الوصفي. القيم والتفضيلات الأجهزة لدى الأطفال، استنتج غالبية أعضاء الفريق أن المرضى الأكثر بالنسبة لهذه التوصيات الجديدة المتعلقة بالمتلازمة الالتهابية المتعددة تفاع إدراكا لحالتهم الطبية، وأسرهم، يرغبون في تلقي مادة علاجية ما بالإضافة إلى الرعاية الداعمة لمرضى المتلازمة من الأطفال، رغم ار تلّقي أّي مادة علاجية محددة. وبذلك، فإن المرضى يمنحون قيمة عالية درجة عدم اليقين في الحصول على فائدة كبيرة منها، مقارنّة بعدم لفائدة غير مؤكدة وقيمة منخفضة لتجّنب أّي آثار سلبية خفيفة مرتبطة بالعلاج. تصنيف الفريق للحصائل من منظور المرضى المصابين بالمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، ومنظور 1-41الجدول والديهم النطاق الانحراف المعياري المتوّسط الوسيط الحصيلة 9-7 65.0 18.8 9 الوفاة 9-6 49.0 70.8 8 الحاجة إلى التهوية الميكانيكية الباضعة 9-3 25.1 84.7 8 الحاجة إلى دعم الحركة الدموية 9-5 39.0 32.7 7 الآثار الضائرة الوخيمة 9-3 82.1 91.7 7 نوعية الحياة 9-2 75.1 69.6 7 تمدد الأوعية الدموية القلبية عند التفريغ 9-3 83.1 47.6 7 التغير في وظيفة القلب مقارنة بخط الأساس 9-3 75.1 73.6 6 استمرار الأعراض بعد ثلاثة أشهر 9-2 26.1 40.6 6 مدة الإقامة بالمستشفى 8-4 63.1 6 6 مدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال 8-2 55.1 47.5 6 الوقت المنقضي حتى زوال الأعراض 7-1 58.1 18.4 5 ساعة من العلاج 84وجود الحمى بعد أكثر من : الانحراف المعياري DS: وحدة الرعاية المركزة للأطفال؛ UCIP محدودة.ذات أهمية - 3إلى 1 مهمة؛ – 6إلى 4 بالغة الأهمية؛ – 9إلى 7 :ملاحظة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 69 ملّخص البّينات للأطفال المحتجزين في المستشفيات الذين يستوفون التعريف السريري الموحد استرشد الفريق، في توصياته بإعطاء الكورتيكوستيرويدات والتحليل الوصفي للمنشورات التي جمعت بيانات من ثلاث ةالمنهجي المراجعةللمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، بنتائج على معايير البحث المنهجي وجدول خصائص التجارب، 4و 3حقين . ويمكن الاّطلاع في المل)281)(181)(081( 588 :دراسات، العدد على التوالي. الغلوبيولين ويتبّين من هذه الدراسات، بالنسبة للمقارنات الثلاث، وهي: أ) إضافة الكورتيكوستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي مقارنة ب بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي؛ ج) إضافة الكورتيكوستيرويدات إلى المناعي الوريدي وحده؛ ب) إعطاء الكورتيكوستيرويدات جة إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي بالمقارنة مع الكورتيكوستيرويدات وحدها، وبالنسبة لجميع الحصائل ذات الأولوية بما فيها الوفاة، والحا ج، والحاجة إلى دعم الحركة الدموية بعد يومين من بدء العلاج، وتمدُّ د الشريان التاجي، التهوية الميكانيكية الباضعة بعد يومين من بدء العلا والاختلال الحاّد لوظيفة البطين الأيسر بعد يومين من بدء العلاج، وانخفاض الحمى بعد يومين من بدء العلاج، كانت البّينات ذات درجة يقين منخفضة جدا . اول النتائج، وُقدِّ م هذا الملخص إلى فريق وضع المبادىء التوجيهية المعني بالنظر في الأسئلة المحددة ويرد ملخص للبّينات في موجز جد اعي مسبقا المتعلقة بفئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة، وفي الحصائل ذات الأولوية: الكورتيكوستيرويدات + الغلوبيولين المن اعي الوريدي وحده؛ والكورتيكوستيرويدات وحدها مقارنة بالغلوبيولين المناعي الوريدي وحده؛ الوريدي مقابل الغلوبيولين المن وبالنسبة والكورتيكوستيرويدات + الغلوبيولين المناعي الوريدي مقارنة بالكورتيكوستيرويدات وحدها (انظر علامة تبويب بّينات البحوث) أدناه). ت المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة، كانت درجة اليقين من البّينات منخفضة جدا لجميع لجميع الأسئلة الثلاثة المتعلقة بفئا الحصائل. تحليل المجموعات الفرعية لم ُتجَر تحليلات للمجموعات الفرعية. مشروطة مؤيدة توصية سنة المحتجزين في المستشفيات الذين يستوفون التعريف القياسي لحالة المتلازمة الالتهابية 81بالنسبة للأطفال من الميلاد إلى • المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، نقترح استخدام الكورتيكوستيرويدات بالإضافة إلى الرعاية الداعمة (بدلا من الغلوبيولين المناعي ة إلى الرعاية الداعمة، أو الرعاية الداعمة وحدها) (توصية مشروطة ذات درجة يقين منخفضة جدا ). الوريدي بالإضاف سنة المحتجزين في المستشفيات الذين يستوفون التعريف القياسي لحالة المتلازمة الالتهابية 81وبالنسبة للأطفال من الميلاد إلى • ء كاواساكي، نقترح استخدام الكورتيكوستيرويدات بالإضافة إلى الرعاية المعيارية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال ومعايير تشخيص دا لداء كاواساكي (توصية مشروطة ذات درجة يقين منخفضة جدا ). معلومات عملية ). وتنطبق هذه المبادئ التوجيهية على أي 5توجد تعاريف مختلفة قليلا لحالة المتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال (الملحق تعريف قياسي لحالة المتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال. وسيستمر تحديث تعاريف الحالات مع ظهور بيانات جديدة. ونظرا ى لأن إمكانية الحصول على الكورتيكوستيرويدات أكبر كثيرا من إمكانية الحصول على الغلوبيولين المناعي الوريدي، اقترح الفريق أن يتلق معظم المرضى الكورتيكوستيرويدات قبل أن يتناولوا الغلوبيولين المناعي الوريدي، حتى في المرضى الذين يوصف لهم كلا العلاجين. يمكن إعطاء الكورتيكوستيرويدات الجهازية عن طريق الفم أو الَحْقن الوريدي. وقد تناولت جميع الدراسات الإعطاء بالحقن الوريدي. : المسار : في الدراسات الثلاث المشمولة في التحليل الوصفي، اسُتخِدَم ميثيل بريدنيزيلون الوريدي بجرعات متفاوتة؛ ولم تقدِّ م إحدى الجرعة والمّدة ملغم/كغ/يوم لمدة خمسة أيام؛ أو جرعات 0.2و 8.0راسات معلومات عن الجرعة. وأُعِطَيت في الدراستين اُلأخريين جرعة تفاوتت بين الد ملغم/كغ/يوم لمدة ثلاثة أيام. ويمكن النظر في خياري الجرعة المنخفضة والعالية. انظر 03إلى 01أعلى على شكل ُبلَعة تراوحت من . 4في الملحق تفاصيل الدراسات منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 79 : سيكون من الحكمة رصد المضاعفات المعروفة المرتبطة باستخدام الكورتيكوستيرويدات، مثل ارتفاع السكر في الدم والتغيرات الرصد السلوكية. رف النظر عن : شدَّ د الفريق على أهمية الرعاية الداعمة عالية الجودة لتحسين الحصائل الصحية لدى هؤلاء الأطفال، بصالرعاية الداعمة إعطاء علاجات محددة. انظر كتّيب منظمة الصحة العالمية الخاص برعاية الأطفال في المستشفيات للاطلاع على إرشادات التدبير العلاجي للمتلازمات لدى الأطفال المصابين بأمراض خطيرة، بما في ذلك أهمية التعّرف على حالات أخرى تؤدي إلى حدوث الصدمة والإنتان . )161( اوى الوخيمة؛ فضلا عن توجيهات من منظمات أخرى بشأن العلاج الداعم لداء كاواساكي والعد أوجه عدم اليقين ريق بأن شّدد الفريق على الحاجة إلى إجراء المزيد من التجارب السريرية العشوائية في هذه المجموعة السكانية باستخدام هذه المواد. وأقّر الف العشوائية الجارية المتعلقة بالتدخلات العلاجية للمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال في الأشهر القليلة التالية نتائج التجارب ترجح بشدة زيادة درجة اليقين من البّينات وقد تؤدي إلى تغّيرات في التوصيات. وينبغي إيلاء أولوية لإدراج المرضى في تجارب عشوائية. ات الداعمة لاتخاذ القرارالبيِّن الفوائد والأضرار زمة الرعاية الداعمة/معيار الرعاية: شّدد الفريق على أهمية الرعاية الداعمة المثلى للأطفال الذين يستوفون التعريف القياسي لحالة المتلا للرعاية ي الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال. وبالتالي، فإّن تفسير هذه النتائج ينبغي أن يعتبر أّن الرعاية الداعمة هي المعيار الحال ، والمبادئ التوجيهية للمنظمة )161(التي تضاف إليها هذه التدخلات. انظر كتّيب المنظمة الخاص برعاية الأطفال في المستشفيات . )821(المعنونة فرز وتقييم وعلاج الأطفال في حالات الطوارئ: رعاية الأطفال المصابين بأمراض خطيرة التدّخلات: ريدي الكورتيكوستيرويدات بالإضافة إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي، بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الو إعطاء ُيلاَحظ أّن آثار • وحده بالإضافة إلى الرعاية الداعمة، أو الرعاية الداعمة وحدها، على جميع الحصائل ذات الأولوية، بما في ذلك الوفاة أثناء العلاج في المستشفى، والحاجة إلى التهوية الميكانيكية، وتشوهات الشريان التاجي، واختلال وظائف القلب، ذات درجة يقين شرة ذات درجة يقين منخفضة جدا ). منخفضة جدا (بّينات مبا وُيلاحظ أيضا أن آثار إعطاء الكورتيكوستيرويدات وحدها، بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الرعاية الداعمة، • ى، والحاجة إلى التهوية أو الرعاية الداعمة وحدها، على جميع الحصائل ذات الأولوية، بما في ذلك الوفاة أثناء العلاج في المستشف الميكانيكية، وتشوهات الشريان التاجي، واختلال وظائف القلب، ذات درجة يقين منخفضة جدا (بّينات مباشرة ذات درجة يقين منخفضة جدا ). تيكوستيرويدات ُيلاحظ كذلك أّن آثار إعطاء الكورتيكوستيرويدات بالإضافة إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي بالمقارنة مع الكور • وحدها، على جميع الحصائل ذات الأولوية، بما في ذلك الوفاة أثناء العلاج في المستشفى، والحاجة إلى التهوية الميكانيكية، وغيرها من الحصائل ذات الأولوية، ذات درجة يقين منخفضة جدا (بّينات مباشرة ذات درجة يقين منخفضة جدا ). رية للفريق في حالات أخرى، اعُتِبَرت الأضرار المحتملة للستيرويدات أقل أهمية من الفوائد المحتملة. ومع ذلك، واستنادا إلى الخبرة السري أكد الفريق أن التقييم والعلاج المناسبين للأطفال غير المتمايزين الذين يعانون من الصدمة يتطلبان النظر في حالات عدوى وخيمة أخرى ئية (مثلا ، الملاريا وفيروس العوز المناعي البشري، وما إلى ذلك). وتشمل الأضرار المحتملة للغلوبيولين على أساس الاعتبارات الوبا المناعي الوريدي، بناء على التجربة السريرية للفريق في حالات أخرى، زيادة ِحمل السوائل بسبب حجم مستحضرات الغلوبيولين المناعي صابين بداء كاواساكي، وهي حالة مماثلة سريرّيا قد يكون من الصعب تمييزها عن المتلازمة الالتهابية الوريدي. وأقّر الفريق أن رعاية الم . )161(المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، تشمل إعطاء الغلوبيولين المناعي الوريدي منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 89 منخفضة جدا ً درجة اليقين من البيِّنات ن بالنسبة لجميع الحصائل في الأسئلة الثلاثة المحددة سلفا ، المتعلقة بفئات المرضى والتدخل وأساس المقارنة والحصيلة، اعتبر الفريق أ البّينات ذات درجة يقين منخفضة جدا ، بسبب خطر التحّيز الناجم عن التصاميم القائمة على الملاحظة وبسبب عدم الدّقة الشديد (فواصل شملت فوائد مهمة وأضررا مهمة على السواء). وُتعد البّينات المتعلقة بالكورتيكوستيرويدات والغلوبيولين المناعي الوريدي حصيلة الثقة دراسات قائمة على الملاحظة تقارن بين إعطاء توليفات هذه المواد مقابل إعطائها منفردة. التفضيلات والقيم التغّير المتوّقع غالبية أعضاء الفريق على أن معظم المرضى الأكثر دراية بحالتهم الطبية، وأسرهم، سيرغبون في تلّقي مواد علاجية بالإضافة إلى استدل ، الرعاية الداعمة لمرضى المتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال، رغم عدم اليقين الشديد في الحصول على فائدة كبيرة منها م تناول مادة علاجية محددة. وبذلك، يمنح المرضى قيمة عالية لفائدة غير مؤكدة وقيمة منخفضة لتجّنب أّي آثار سلبية خفيفة مقارنة بعد مرتبطة بالعلاج. الموارد اعتبارات مهّمة على نطاق واسع في جميع مناطق العالم، والميثيل بريدنيزولون مدرج في القائمة النموذجية للأدوية الأساسية تتوّفر الكورتيكوستيرويدات ولة لمنظمة الصحة العالمية. وتكتنف الغلوبيولين المناعي الوريدي اعتبارات مهمة تتعلق بالموارد، منها ارتفاع التكلفة، وهو غير متاح بسه ناطق.في جميع بيئات الرعاية والم المسّوغات المتعددة عند الانتقال من البّينات إلى التوصيات المشروطة المتعلقة بالأطفال الذين ُيعالجون بالمستشفى بسبب إصابتهم بالمتلازمة الالتهابية الأجهزة لدى الأطفال، شّدد الفريق على الانخفاض الشديد في درجة اليقين من البّينات على انخفاض معدل الوفيات والحاجة إلى دعم سه حركة الدموية وإلى التهوية الميكانيكية مع استخدام الكورتيكوستيرويدات. وأقّر الفريق أيضا بأّن بعض الأطفال سيستوفون في الوقت نفال ، را معايير تشخيص داء كاواساكي، وأّن معيار الرعاية في أجزاء عديدة من العالم هو استخدام الغلوبيولين المناعي الوريدي، حيثما كان متوف ولين لدى تلك الفئة من السكان. وشدَّ د الفريق على الصعوبة العملية في التمييز بين فئتي السكان، مما يؤدي إلى التركيز على إعطاء الغلوبي لين المناعي الوريدي في مسارات الرعاية رغم عدم وجود بّينات مباشرة داعمة. وفي ظل غياب البّينات العشوائية التي تدل على ضرر الغلوبيو عايير المناعي الوريدي، أعرب الفريق عن قلقه بشأن عدم إعطاء الغلوبيولين المناعي الوريدي، حيثما كان متوفرا ، للأطفال الذين يستوفون الم التجارب التشخيصية لكل ّ من داء كاواساكي والمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال. وأقّر الفريق بأّن من المتوقع أن تضيف العشوائية الجارية الكثير من المعلومات إلى قاعدة البّينات في الأشهر القليلة المقبلة. تحليلات المجموعات الفرعّية ويات بالنظر إلى البّينات المتاحة، لم يجد الفريق أّي بيِّنات لها علاقة بمسألة التأثير على الفئات الفرعية للمرضى الذين يعانون من مست من وخامة المرض، ولذلك لم يقدم أّي توصيات بشأن الفئات الفرعية. وبعبارة أخرى، تنطبق التوصيات المشروطة على جميع الفئات مختلفة الفرعية للمرضى. ولا توجد، بشكل خاص، بيانات كافية تدعم التوصيات المختلفة في الفئات العمرية الأصغر سّنا (بالنظر إلى الميل إلى الأصغر سّنا في داء كاواساكي). ولم يتسّن إجراء التحليلات القائمة على أساس جرعة من الكورتيكوستيرويد أو الغلوبيولين الفئات العمرية المناعي الوريدي، نظرا للخصائص المقيِّدة للدراسات. صلاحّية التطبيق الفئات السكانيّة الخاّصة يات تنطبق عليها انطباقا مختلفا .لم توجد فئة سكانية خاصة استنتج الفريق أن هذه التوص منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 99 سؤال ذو صبغة سريرية/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة سنة الذين يستوفون أّي تعريف قياسي لحالة المتلازمة 91الأطفال الذين تتراوح أعمارهم من الولادة إلى : فئة المرضى المرتفع والبلدان ذات الدخل ذات الدخل الأطفال في مستشفيات البلدانالالتهابية المتعددة الأجهزة لدى المنخفض والمتوسط الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الستيرويدات كعلاج أّولي التدخل: الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده كعلاج أّولي أساس المقارنة: الحصيلة الإطار الزمني الدراسات نتائج والقياسات أساس المقارنة الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده كعلاج أّولي التدخل الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الستيرويدات كعلاج أّولي درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) ملّخص بلغة مبّسطة الوفاة أثناء العلاج بالمستشفى 23.0 :الأرجحّيةنسبة ٪، 59(فاصل الثقة ). 68.1 - 50.0 بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 433 (غير عشوائية 1واحدة. (قائمة على الملاحظة)) 61 0001لكل 5 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 2عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على الموت أثناء العلاج في المستشفى :الفرق 0001أقّل لكل 11 51٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 41 –أقّل الدعم بالتنفس الاصطناعي بعد يومين من بدء العلاج 25.0 :نسبة الأرجحّية 1.0٪، 59(فاصل الثقة ). 67.2 - بناء على بيانات من مشاركا في 924 (غير 3دراستين. عشوائيتين (قائمتين على الملاحظة)) 012 0001لكل 901 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا ، والمستوى الخطير من عدم الاتساق، والمستوى الخطير من 4عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على الحاجة إلى الدعم بالتنفس الاصطناعي بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001لكل أقّل 101 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 073 –أقّل 981 دعم الحركة الدموية بعد يومين من بدء العلاج 25.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 38.0 - 23.0 بناء على بيانات من مشاركا في ثلاث 155 (غير عشوائية 5دراسات (قائمة على الملاحظة)) 085 0001لكل 203 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز 6الجسيمة جدا البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على تقليل الحاجة إلى دعم الحركة الدموية بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 872 ٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 99 –أقّل 593 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 001 الحصيلة الإطار الزمني الدراسات نتائج والقياسات أساس المقارنة الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده كعلاج أّولي التدخل الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الستيرويدات كعلاج أّولي درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) ملّخص بلغة مبّسطة تمّدد الشريان التاجي عند التفريغ 64.0 :نسبة الأرجحّية (فاصل الثقة - 50.0 ٪، 59 ) 22.4 بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 422 (غير عشوائية 7واحدة. (قائمة على الملاحظة)) 5 0001لكل 2 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 8 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على تمّدد الشريان التاجي عند التفريغ :الفرق 0001أقّل لكل 3 5٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 61 –أقّل الحاّد الاختلال في وظيفة البطين الأيسر بعد يومين من بدء العلاج 55.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 76.1 - 81.0 بناء على بيانات من مشاركا في ثلاث 345 (غير عشوائية 9 دراسات. (قائمة على الملاحظة)) 025 0001لكل 373 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 01عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على الاختلال الحاّد في وظيفة البطين الأيسر بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 741 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 421 –أقّل 753 التحّسن السريري بعد يومين من بدء العلاج 90.1 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 32.2 - 35.0 بناء على بيانات من مشاركين في دراسة 403 (غير عشوائية 11 واحدة. (قائمة على الملاحظة)) 862 0001لكل 292 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 21عدم الدقة الّبينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على التحّسن السريري بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أكثر لكل 42 ٪، 59الثقة (فاصل أكثر) 923 –أقّل 621 استمرار الحمى ن مبعد يومين بدء العلاج 96.0 :نسبة الأرجحّية 5.0٪، 59(فاصل الثقة ) 59.0 - بناء على بيانات من مشاركا في ثلاث 166 (غير 31 دراسات. عشوائية (قائمة على الملاحظة)) 399 0001لكل 586 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز 41 الجسيمة جدا البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات إلى الغلوبيولين المناعي الوريدي على نتائج الحّد من الحمى بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 703 ٪، 59(فاصل الثقة أقّل) 05 –أقّل 794 : اسُتخدم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل.الأساس/أساس المقارنة خط. )081( منهجية تتضمن الدراسات المدرجة:مراجعة .1 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 101 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى حد خطر التحّيز: جسيم جدًا. .2 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة حول عدم الدقة: خطير. كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. خّط عدم التأثير. الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا . خط الأساس/أساس المقارنة: اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض ) 081( ، ) 181( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .3 التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى حد خطر التحّيز: جسيم جدًا. .4 ٪ أو 05> derauqs Iُخفِّض نظرا لعدم الاتساق حيث مّثل عدم الاّتساق: خطير. كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. ُخفَِّض بسبب عدم عدم الدقة: خطير.ُتخِدَم نموذج التأثيرات العشوائية لتجميع نسب الأرجحية. وجود عدم تجانس إحصائي. واس pالقيمة ي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير.الدقة الذ اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي خط الأساس/أساس المقارنة:). 081) (281) (181( :مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة .5 لأغراض التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .6 ير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأث : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل.خط الأساس/أساس المقارنة. )081( :مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة .7 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .8 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.في درجة اليقين من تقدير التأثير. حد كبير من الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي : خط الأساس/أساس المقارنة. )181)،(081)،( 281( :مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة .9 لأغراض التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .01 الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة ُخفَِّض بسبب عدم الدقة عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل.خط الأساس/أساس المقارنة. )081( :مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة .11 الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر خطر التحّيز: جسيم جدًا. .21 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي خط الأساس/أساس المقارنة. )281)،(181)،( 081( ة تضمنت الدراسات المدرجة:مراجعة منهجي .31 لأغراض التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .41 درجة اليقين من تقدير التأثير.حد كبير من الثقة في سؤال ذو صبغة سريرية/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة سنة الذين يستوفون أّي تعريف قياسي لحالة المتلازمة 91الأطفال الذين تتراوح أعمارهم من الولادة إلى فئة المرضى: مستشفيات البلدان ذات الدخل المرتفع والبلدان ذات الدخل الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال في المنخفض والمتوسط الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الستيرويدات كعلاج أّولي التدّخل: الستيرويدات وحدها كعلاج أّولي أساس المقارنة: منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 201 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الستيرويدات وحدها كعلاج أّولي التدّخل الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الستيرويدات كعلاج أّولي درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) ملّخص بلغة مبّسطة الوفاة أثناء العلاج بالمستشفى بناء على بيانات من مشاركا 332 1في دراسة واحدة. (قائمة على الملاحظة (غير عشوائية)) 0 0001لكل 42 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من عدم 2الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى الستيرويدات على الوفاة أثناء العلاج في المستشفى الدعم بالتنفس الاصطناعي بعد يومين من بدء العلاج 7.3نسبة الأرجحّية (فاصل الثقة - 76.61 ٪، 59 ) بناء على 88.0 432بيانات من مشاركا في دراسة (قائمة على 3واحدة. الملاحظة (غير عشوائية)) 26 0001لكل 032 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى من عدم الخطير 4الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى الستيرويدات على الحاجة إلى دعم الدورة الدموية بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أكثر لكل 861 7٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 179 –أقّل الحركةدعم الدموية بعد يومين من بدء العلاج 57.1نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) بناء 67.4 - 46.0 832على بيانات من مريضا في دراسة (قائمة على 5واحدة. الملاحظة (غير عشوائية)) 461 0001لكل 882 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من عدم 6 الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى الستيرويدات على الحاجة إلى الدعم بالتنّفس الاصطناعي بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أكثر لكل 321 95٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 716 –أقّل تمّدد الشران التاجي عند التفريغ 16.0نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) بناء 88.5 - 60.0 951على بيانات من مريضا في دراسة (قائمة على 7واحدة. الملاحظة (غير عشوائية)) 4 0001لكل 3 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى عدم الخطير من 8 الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى الستيرويدات على تمّدد الشريان التاجي عند التفريغ :الفرق 0001أقّل لكل 2 4٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 12 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 301 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الستيرويدات وحدها كعلاج أّولي التدّخل الغلوبيولين المناعي الوريدي بالإضافة إلى الستيرويدات كعلاج أّولي درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) ملّخص بلغة مبّسطة الاختلال الحاّد في وظيفة البطين الأيسر يومين بعد من بدء العلاج 80.2نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) بناء 96.7 - 65.0 832على بيانات من مريضا في دراسة (قائمة على 9واحدة. الملاحظة (غير عشوائية)) 18 0001لكل 961 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من عدم 01الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى على الستيرويدات الاختلال الحاّد في وظيفة البطين الأيسر بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أكثر لكل 88 63٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 245 –أقّل التحّسن السريري بعد يومين من بدء العلاج 65.0نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) بناء 23.1 - 42.0 212على بيانات من مشاركا في دراسة (قائمة على 11واحدة. الملاحظة (غير عشوائية)) 804 0001لكل 822 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من عدم 21 الدقة الّبينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى الستيرويدات على التحّسن السريري بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 081 ٪، 59(فاصل الثقة 921 –أقّل 013 أكثر) استمرار الحمى بعد يومين من بدء العلاج 3.1نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) بناء 32.3 - 55.0 591على بيانات من مشاركا في دراسة (قائمة على 31واحدة. الملاحظة (غير عشوائية) 653 0001لكل 574 منخفضة جدا ً 0001لكل مخاطر بسبب التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من عدم 41 الدقة الّبينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الغلوبيولين المناعي الوريدي إلى الستيرويدات على استمرار الحّمى بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أكثر لكل 911 ٪، 59(فاصل الثقة 297 –أقّل 061 أكثر) الخطر النسبي المعدل غير متاح. خط الأساس/أساس المقارنة: اسُتخِدَم ذراع ) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .1 الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .2 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.من تقدير التأثير؛ حد كبير من الثقة في درجة اليقين حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. خط الأساس/أساس المقارنة ) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .3 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .4 قة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة ُخفَِّض بسبب عدم الد عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير؛ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 401 حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. خط الأساس/أساس المقارنة ) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .5 خطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى ُخفَِّض بمستويين نظرا لل خطر التحّيز: جسيم جدًا. .6 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير؛ حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. خط الأساس/أساس المقارنة ) 081( منهجية تضمنت الدراسات المدرجة:مراجعة .7 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .8 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.ليقين من تقدير التأثير؛ حد كبير من الثقة في درجة ا حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. خط الأساس/أساس المقارنة ) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .9 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .01 قة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة ُخفَِّض بسبب عدم الد عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير؛ حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. خط الأساس/أساس المقارنة )081( مراجعة منهجية تتضمن الدراسات المدرجة: .11 لخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى ُخفَِّض بمستويين نظرا ل خطر التحّيز: جسيم جدًا. .21 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير؛ حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. خط الأساس/أساس المقارنة ) 081( : منهجية تضمنت الدراسات المدرجة مراجعة .31 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض إلى خطر التحّيز: جسيم جدًا. .41 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل الثقة عدم الدقة: خطير.حد كبير من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. خّط عدم التأثير. حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا سؤال ذو صبغة سريرية/فئات المرضى، والتدّخل، وأساس المقارنة، والحصيلة سنة الذين يستوفون أّي تعريف قياسي لحالة المتلازمة 91الأطفال الذين تتراوح أعمارهم من الولادة إلى فئة المرضى: المرتفع والبلدان ذات الدخل المنخفض ذات الدخل مستشفيات البلدان الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال في والمتوسط الستيرويدات وحدها كعلاج أّولي التدّخل: الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده كعلاج أّولي أساس المقارنة: منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 501 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الغلوبيولين المناعي الوريدي كعلاج أّولي وحده التدخل الستيرويدات وحدها كعلاج أّولي درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) ملّخص بلغة مبّسطة الوفاة أثناء العلاج بالمستشفى بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 932 1واحدة (قائمة على الملاحظة (غير عشوائية)) 61 0001لكل 0 0001لكل منخفضة جدا ً بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 2 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير إضافة الستيرويدات وحدها بالمقارنة المناعي مع الغلوبيولين الوريدي وحده على الوفاة أثناء العلاج بالمستشفى الدعم بالتنفس الاصطناعي بعد يومين من بدء العلاج 13.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 34.1 - 70.0 بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 732 (قائمة على 3واحدة الملاحظة (غير عشوائية)) 39 0001لكل 92 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 4 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير الستيرويدات وحدها بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده على الحاجة إلى الدعم بالتنفس الاصطناعي بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 46 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 04 –أقّل 68 دعم الحركة الدموية بعد يومين من بدء العلاج 34.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 22.1 - 51.0 على بيانات من بناء مشاركا في دراسة 142 (قائمة على 5واحدة الملاحظة (غير عشوائية)) 672 0001لكل 911 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 6 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير الستيرويدات وحدها بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده على الحاجة إلى دعم الحركة الدموية بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 751 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 16 –أقّل 432 تمّدد الشريان التاجي عند التفريغ 57.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 22.3 - 81.0 بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 171 (قائمة على 7واحدة الملاحظة (غير عشوائية)) 5 0001لكل 4 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 8 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير الستيرويدات وحدها بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده على تمّدد الشريان التاجي عند التفريغ :الفرق 0001أقّل لكل 1 4٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 11 –أقّل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 601 الحصيلة الإطار الزمني نتائج الدراسات والقياسات أساس المقارنة الغلوبيولين المناعي الوريدي كعلاج أّولي وحده التدخل الستيرويدات وحدها كعلاج أّولي درجة اليقين من البيِّنات (جودة البيِّنات) ملّخص بلغة مبّسطة الاختلال الحاّد في وظيفة البطين الأيسر يومين من بعد بدء العلاج 96.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 26.2 - 81.0 بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 342 (قائمة على 9واحدة. الملاحظة (غير عشوائية)) 011 0001لكل 67 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة جدا والمستوى الخطير من 01 الدقةعدم البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير الستيرويدات وحدها بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده على الاختلال الحاّد في وظيفة البطين الأيسر بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 43 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 871 –أقّل 09 التحّسن السريري بعد يومين من بدء العلاج 59.1 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 6.4 - 38.0 بناء على بيانات من مشاركا في دراسة 212 (قائمة على 11واحدة الملاحظة (غير عشوائية)) 862 0001لكل 225 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة والمستوى جدا الخطير من 21 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير الستيرويدات وحدها بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده على التحّسن السريري بعد يومين من بدء العلاج :الفرق أكثر لكل 452 0001 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 569 –أقّل 54 استمرار الحمى بعد يومين من بدء العلاج 15.0 :نسبة الأرجحّية ٪، 59(فاصل الثقة ) 2.1 - 12.0 بناء على بيانات من مشاركين في دراسة 802 (قائمة على 31واحدة الملاحظة (غير عشوائية)) 374 0001لكل 142 منخفضة جدا ً 0001لكل بسبب مخاطر التحيز الجسيمة والمستوى جدا الخطير من 41 عدم الدقة البّينات غير مؤكدة إلى حد بعيد بشأن تأثير الستيرويدات وحدها بالمقارنة مع الغلوبيولين المناعي الوريدي وحده على استمرار الحمى بعد يومين من بدء العلاج :الفرق 0001أقّل لكل 232 ٪، 59(فاصل الثقة أكثر) 59 –أقّل 473 : اسُتخِدَم خط الأساس/أساس المقارنةالخطر النسبي المعدل غير متاح. )081(مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .1 ذراع الشواهد المرجعي لأغراض التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض خطر التحّيز: جسيم جدًا. .2 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل عدم الدقة: خطير.بشدة من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. م التأثير.الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عد : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض خط الأساس/أساس المقارنة .) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .3 التدخل. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 701 ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض خطر التحّيز: جسيم جدًا. .4 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل عدم الدقة: خطير.قة في درجة اليقين من تقدير التأثير. بشدة من الث الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. المرجعي لأغراض : اسُتخِدَم ذراع الشواهدخط الأساس/أساس المقارنة. )081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .5 التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض خطر التحّيز: جسيم جدًا. .6 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل عدم الدقة: خطير.بشدة من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. لثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. ا : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض خط الأساس/أساس المقارنة .) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .7 التدخل. ط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخل خطر التحّيز: جسيم جدًا. .8 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل عدم الدقة: خطير.بشدة من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض خط الأساس/أساس المقارنة .)081( :مراجعة منهجية تضمن الدراسات المدرجة .9 التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض خطر التحّيز: جسيم جدًا. .01 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل ر.عدم الدقة: خطيبشدة من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض خط الأساس/أساس المقارنة )081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .11 التدخل. فَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض خ ُ خطر التحّيز: جسيم جدًا. .21 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل عدم الدقة: خطير.بشدة من الثقة في درجة اليقين من تقدير التأثير. التأثير. الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم : اسُتخِدَم ذراع الشواهد المرجعي لأغراض خط الأساس/أساس المقارنة .) 081( مراجعة منهجية تضمنت الدراسات المدرجة: .31 التدخل. ُخفَِّض بمستويين نظرا للخطر الجسيم المتعلق بتحيز الخلط والاختيار في جميع الدراسات، مما خفض خطر التحّيز: جسيم جدًا. .41 ُخفَِّض بسبب عدم الدقة الذي ُيعزى إلى اتساع فواصل عدم الدقة: خطير.ة في درجة اليقين من تقدير التأثير. بشدة من الثق الثقة حول الآثار المطلقة التي عَبَرت أيضا خّط عدم التأثير. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 801 91-العلاجات الدوائية ومرض كوفيد .51 إطار معلوماتي الموقع الإلكتروني لمنظمة ، انظر 91-للحصول على أحدث المبادئ التوجيهية للممارسة السريرية بشأن العلاجات ومرض كوفيد .ppaCIGAMوتطبيق موقع المجلة الطبية البريطانيةو الصحة العالمية منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 901 91-علاج حالات العدوى الحاّدة والمزمنة الأخرى لدى مرضى كوفيد .61 وصفا مناسبا ، ولكن يبدو أن هذا الانتشار منخفض 91-أو العدوى الثانوية المتزامنة مع كوفيدلم ُيوَصف انتشار العدوى المصاحبة الحادة . ويزيد الإفراط في )971( )421( )321( )001(، وسيستند إلى العوامل المحلية وحالات العدوى المتوطنة أو المستجدة الأخرى ) 611( استخدام المضادات الحيوية من خطر ظهور وانتقال البكتيريا المقاومة لأدوية متعددة. وتزداد صعوبة علاج حالات العدوى بالبكتيريا المقاومة لأدوية متعددة، وترتبط هذه الحالات بزيادة معدلات المراضة والوفيات. قيد المراجعة في الإصدارة التالية من المبادئ التوجيهّية. حدَّث وسي ُهذا القسم قيد المراجعة حاليا ً تقديم العلاج بالمضادات الحيوية أو العلاج بعدمالمشتبه فيها أو المؤكدة الخفيفة 91-ُنوصي في حالة مرضى كوفيد الوقائي. وصف المضادات الحيوية ما لم توجد عدوى بعدمالمشتبه فيها أو المؤكدة المتوسطة 91- ُنوصي في حالة مرضى كوفيد بكتيرية وخيمة مؤكدة مختبريًا أو مشتبه فيها سريريًا. ملاحظات: تشير البّينات المستمّدة من مراجعة سريعة قابلة للتحديث وتحليل وصفي للعدوى البكتيرية المصاِحبة لدى مرضى تم تقييمهم لكشف .1 ٪؛ 4.6- 0.3٪، 59٪ من المرضى (فاصل الثقة 4.4إلى أن 91- إصابتهم بعدوى بكتيرّية عند قدومهم إلى المستشفى لعلاج كوفيد ٪؛ 22- ٪ 5.01٪، 59٪ (فاصل الثقة 5.51ابتهم بعدوى مصاحبة عند دخول المستشفى وأن ) ُحدِّ َدت إص 521 212العدد= .) 621( ) كانوا مصابين بعدوى مصاحبة عند دخول وحدة العناية المركزة 95501العدد= ثانوّية ) أصيبوا بعداوى بكتيرّية 50803٪؛ العدد= 7.01 - 3.6٪، 59٪ من المرضى (فاصل الثقة 2.8وأظهرت نفس المراجعة أن .2 ) من المرضى الذين ُأدخلوا 7738؛ العدد= 4.55- 5.92٪، 59٪ (فاصل الثقة 9.14أثناء وجودهم في المستشفى بينما أصيب عدوى بكتيرّية ُمصاِحبة 91- وحدة العناية المركزة بعداوى ثانوّية. وبالتالي، تشير التقديرات إلى أن احتمال اكتساب مرضى كوفيد ى منخفض ولا ينبغي إعطاؤهم علاجا تجريبّيا بالمضادات الحيوّية كرعاية معيارية عند دخولهم المستشفى، لدى قدومهم إلى المستشف يرتفع معدل الإصابة بالالتهابات الثانوية البكتيرية و . 91- ما لم ُيشتبه بشّدة في إصابتهم بعداوى بكتيرّية ولم يتأّكد تشخيص كوفيد اية المركزة، لذلك يجب النظر في العلاج التجريبي بالمضادات الحيوية في هذه الفئة من المرضى لدى المرضى الذين ُأدخلوا وحدة العن ). 621( - سي والبروكالسيتونين، لدى المرضى المصابين بعدوى كوفيد- ترتفع المؤشرات الحيوية للعدوى في الدم، مثل البروتين المتفاعل .3 ). 481)( 381(شكل موثوق للإشارة إلى العدوى البكتيرية المصاحبة الحادة، ولذلك لا يمكن استخدام هذه المؤشرات ب 91 ، ] 011[ بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض وخيم، يمكن إعطاؤهم العلاج التجريبي المبكر والمناسب بمضادات الميكروبات .4 والالتهاب الرئوي المرتبط بالرعاية وينبغي أن يعتمد هذا العلاج على التشخيص السريري (الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع، أو الإنتان)، والسمات الوبائية المحلية، وبيانات قابلية الإصابة، ) إذا اكُتسبت العدوى في أحد أماكن الرعاية الصحية ( الصحية ادات والمبادئ التوجيهية الوطنية للعلاج. وُيوصى باختيار المضادات الحيوية الأقل تأثير ا على البيئة المحيطة بناء على البيانات والإرش من تصنيف المضادات الحيوية وفقا لفئات sseccAلإتاحة الصادرة عن مؤسستكم أو منطقتكم أو بلدكم (على سبيل المثال، فئة ا المضادات الحيوية إلى ثلاث فئات مختلفة (الإتاحة eRaWAقسِّ م تصنيف ي. و ] 521[ ) eRaWAالإتاحة والمراقبة والاحتياط ية أن تزيد من المقاومة للمضادات والمراقبة والاحتياط) بناء على استعمالاتها مع المتلازمات الُمعدية الشائعة، ونطاق نشاطها، وإمكان الحيوية. ويشّكل هذا التصنيف أداة لمراقبة المضادات الحيوية على المستويات المحلية والوطنية والعالمية، بهدف تحقيق الاستخدام الأمثل للمضادات الحيوية وتقليل المقاومة للمضادات الحيوية. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 011 والحكم السريري. وُيوصى النتائج الميكروبيولوجية ، وذلك استنادا إلى ادات الحيويةينبغي التقليل من كثافة العلاج التجريبي بالمض .5 بأن ُتستعَرض بانتظام إمكانية التحوُّ ل من إعطاء هذه المضادات عن طريق الوريد إلى الفم، وبأن يوفَّر العلاج الُموجَّ ه على أساس النتائج الميكروبيولوجية. ة خمسة أيام كافية للالتهاب الرئوي ينبغي أن تكون مدة العلاج التجريبي بالمضادات الحيوية أقصر ما يمكن؛ عموما ، ُتعتَبر مد ّ .6 البكتيري المكتسب مجتمعيا . قد تتسبب الزيادة في استخدام المضادات الحيوية أثناء الجائحة في حدوث ردود فعل سلبية مثل عدوى الِمَطثِّيَّة الَعسيَرة، حيث .7 ع برامج لمراقبة المضادات الحيوية أو . وينبغي وض)771(يتراوح المرض السريري من الإسهال والحمى إلى التهاب القولون . 91-مواصلة تنفيذها بين مرضى كوفيد قد يعتمد علاج العداوى المصاحبة الأخرى على التشخيص المؤكد مختبرًيا أو المعايير الوبائية والسريرية. :ملاحظات بالملاريا، عندما يكون اختبار التشخيص السريع للملاريا إيجابيّا أيضا ، ينبغي البدء بإعطاء مضادات في المناطق الموطونة .1 ). 78الملاريا في أقرب وقت ممكن وفقا للبروتوكول المحلي ( التجريبي بمثبّط في حالة الانتشار المحلي المستمر المشتبه فيه أو المؤكد للأنفلونزا الموسمية، ينبغي النظر في إعطاء العلاج .2 النورواميديناز (أي أوسيلتاميفير) للمرضى الذين يعانون من مرض وخيم أو المعرضين لخطر الأنفلونزا الوخيمة، وإعطاؤه في أقرب وقت ممكن. ). 09في حالة الإصابة المشتبه فيها أو المؤكدة بعدوى السل المصاحبة، تُتبَّع بروتوكولات علاج السل المحلية ( .3 -بينت دراسة قادتها المنظمة للنظر في الحصائل التي تتحقق للمرضى المصابين بفيروس العوز المناعي البشري وبعدوى فيروس كورونا ٪ 83٪ ومن مخاطر الوفاة بنسبة 51، أن فيروس العوز المناعي البشري أدى إلى زيادة احتمالات المظاهر الحادة بنسبة 2-سارس . وقلَّل استخدام العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية من خطر الحصائل السيئة؛ ومع ذلك، ظلت العدوى بفيروس العوز المناعي ) 581( البشري عامل خطر في الإصابة بالحالات المرضية الوخيمة والوفيات بغض النظر عن العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية وحالة . )581(كبت الِحمل الفيروسي وينبغي أن تستمر خدمات اختبار فيروس العوز المناعي البشري في المرافق، وأن يبدأ من ُشخِّ صت حالاتهم حديث ا بالعدوى في تلّقي العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية في أقرب وقت ممكن. وبالنسبة للأشخاص المصابين بفيروس العوز المناعي البشري الذين يتلقون د استمرارية العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية والعلاج الوقائي من حالات العدوى المصاحبة أمر ا ضرورّيا ، مع العلاج بالفعل، تع وصفها لعدة أشهر. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 111 91-التدبير العلاجي للمظاهر العصبّية والنفسّية المرتبطة بمرض كوفيد .71 معلومات أساسية"). " -1لخطر الإصابة بالمظاهر العصبية، والعصبية النفسية، والنفسية (انظر الفصل 91-كوفيد مرضىيتزايد تعرض وقد تكون المظاهر العصبية النفسية، مثل الهذيان/ الاعتلال الدماغي، والمظاهر العصبية، مثل السكتة الدماغية، هي السمات الظاهرة دون باريه، والتهاب الدماغ المنتشر -). وبالإضافة إلى المظاهر العصبية الحادة، قد تحدث ُمَتَلاِزَمة غيَّان1-6أعراض تنفسية (انظر الجدول . وعلاوة على ذلك، من )53(الحاد، والأعراض الشبيهة باْلِتهاب َبيضاِء الدِّ ماِغ النَّْزِفّي الحاّد بعد أسابيع من المرحلة الحادة من العدوى و/أو متلازمة ما بعد الرعاية المركزة. ويستلزم الأمر إجراء مزيد ) 681(المحتمل حدوث عواقب عصبية أطول أمدا ، مثل الخلل المعرفي من البحوث لوصف هذه المضاعفات بشكل كامل. ، لا سيَّما لدى الأشخاص الذين قد ُيدخلون 91- تشخيص كوفيد وُيشكِّل القلق والأعراض الاكتئابّية ردود فعل شائعة لدى الأشخاص في سياق المستشفى، بسبب المخاوف على صحة الشخص أو صحة الآخرين، والحاجة إلى العزل البدني (الذي قد يؤدي إلى عزلة اجتماعية)، والخطر ذين قد يحتاجون إلى الرعاية وحدهم. وتشمل الضغوطات المحتمل للوفاة، والمخاوف من إصابة الآخرين بالعدوى، والمخاوف من ترك أفراد الأسرة ال الخوف من المرض والوفاة، والخوف من الاستبعاد الاجتماعي/الخضوع للحجر الصحي، وفقدان ُسُبل العيش وفقدان :91- الخاصة بمرض كوفيد اض جديدة أو إلى تفاقم الحالات النفسية أو الأحباء، والشعور بالعجز والملل والوحدة بسبب العزل. وقد تؤدي هذه الضغوطات إلى ظهور أعر رض وخيم العصبية الكامنة. وتؤدي الاضطرابات القائمة أصلا ، النفسية أو العصبية أو المتعلقة بتعاطي مواد الإدمان، إلى تزايد خطر الإصابة بم . ويزداد تعرض الأشخاص المصابين ) 291)( 191)( 091)( 981)( 881)( 781( 91- أو الوفاة أو حدوث مضاعفات طويلة الأجل بسبب كوفيد لخطر مشكلات النوم بسبب الاستجابات للإجهاد الحاد، بالإضافة إلى أسباب إضافية بالنسبة لمن ُيدخلون المستشفى، مثل العوامل 91- بكوفيد . ) 391( ربما تخل بأنماط النوم البيئية والإجراءات الطبية الباضعة (كالتنفس الاصطناعي) والتوليفة المتكررة من الأدوية المتعددة التي وتقييم المرضى ، بتنفيذ تدابير الوقاية من الهذيان، وهي حالة عصبية نفسية طارئة حادة؛91-ُنوصي، مع مرضى كوفيد فإذا اكُتشف الهذيان، ُيوصى بإجراء تقييم فوري بواسطة طبيب باستخدام البروتوكولات الموحدة للكشف عن الهذيان. لمعالجة أّي سبب كامن للهذيان وتقديم العلاج المناسب. ملاحظات: وحالة السوائل، وتصحيح اضطرابات التمثيل الغذائي أو الغدد الصماء، أي سبب كامن للهذيان عن طريق مراقبة الأكسجة ينبغي معالجة ومعالجة حالات العدوى المصاحبة، وتقليل استخدام الأدوية التي قد تسبب الهذيان أو تؤدي إلى تفاقمه، وعلاج الانسحاب من مواد . )491(م الطبيعية قدر الإمكان الإدمان، وفهم وتقليل آثار أّي تفاعلات دوائية ضارة، والحفاظ على دورات النو قد يحجبها التي ) 691(أو حالة الصرع غير المتشّنجة ) 591(وينبغي الوعي بالحالات العصبية الكامنة المتزامنة مثل السكتة الدماغية الهذيان. قلَّل إلى أدنى حد من التهدئة المستمرة أو المتقطعة، باستهداف نقاط نهاية محددة للمعايرة وفي حالة المرضى الذين يتلقون تهوية باضعة، ي ُ . )491((التهدئة الخفيفة ما لم توجد موانع استعمال) أو بالانقطاع اليومي للتسريب المهدئ المستمر، لتقليل الهذيان ل ملحوظ أو نشاط حركي مفرط، مصحوب في الغالب بالقلق)، ُتستخَدم ولدى المرضى الذين يعانون من الهياج (الذي ُيعرَّف بأنه َتَمْلم ُ استراتيجيات التواصل التي تحقق التهدئة مع محاولة إعادة توجيه الشخص. ويجب اعتبار الألم الحاد الناجم عن المرض البدني أو عوز الشخص رغم الاستراتيجّيات الموّضحة أعلاه، وكان الهواء من العوامل الدافعة للهياج، ويجب معالجته على الفور. فإذا استمر هياج . )791(يعاني من ضائقة وخيمة، قد يكون من الضروري استخدام الأدوية ذات التأثير النفسي وعند استخدام الأدوية المضادة للذهان لغرض علاج الهياج، ُينَظر في الآثار الجانبية التي قد تؤدي إلى تفاقم الأعراض، بما في ذلك هدئة، أو الوظائف التنفسية أو القلبية، أو خطر الحمى أو الاضطرابات المناعية الأخرى، أو اضطرابات التخثر وأي تفاعلات دوائية الت قصر محتملة بين هذه الأدوية وأدوية أخرى. وُيستخَدم الحّد الأدنى من الجرعات الفعَّالة من الأدوية المضادة للذهان وبأقل تكرار ممكن ولأ . وبالنسبة للهياج الوخيم، يمكن النظر في إعطاء )791( مكنة، مع تعديل الجرعات وفقا للعمر والأمراض المصاحبة ودرجة الضائقة مّدة م منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 211 جرعات منخفضة من الهالوبيريدول (ُتعطى عن طريق الفم أو الحقن العضلي)، مع الرصد الدقيق للآثار الضارة مثل استطالة الفاصل . )791(بساط القلب والأعراض خاِرج السَّ بيِل الَهَرِمّي الزمني بين انقباض وان إذا ُمِنَع استخدام الهالوبيريدول بسبب الحالة السريرية للمريض (مثل طول الفاصل الزمني بين انقباض وانبساط القلب، واحتشاء عضلة ية الأخرى المضادة للذهان ذات السمات الأكثر القلب مؤّخرا ، ومرض باركنسون، وخرف أجسام ليوي، وما إلى ذلك)، يمكن استخدام الأدو .)891(ية أمانا على القلب والأوعية الدموّية بعد النظر بعناية في المخاطر الأخرى (مثل الَكْبِت التنّفسي أو التهدئة) والتفاعلات بين الأدو ن إضافة أدوية الِبنزوديازيبين، مع إعطاء أفضلّية وإذا استمّرت معاناة المريض من هياج وخيم رغم الاستراتيجّيات الموّضحة أعلاه، يمك لأدوية هذه المجموعة ذات العمر النصفي الأقصر والأقّل في خطر التفاعلات الدوائّية (مثل اللورازيبام)؛ وينبغي استخدام أقّل الجرعات . )891(ولأقصر مّدة ممكنة. وينبغي تجّنب المسار الوريدي السكتة للمرضى الذين يعانون من أعراض عصبّية سريعة التطّور تنّم عن السكتة، مع في أقرب وقت ممكن تقييم ُيجرى ينبغي أن اتباع البروتوكولات القياسّية لعلاج السكتة بما في ذلك اْنحلال الَخْثَرة الجهازية و/ أو اْستِّْئصال الَخثرة داخل الشرايين، إذا الوجه، أو َفْقد الحِّ ّس، أو صعوبات الكلام، أو ويمكن أن تشمل علامات وأعراض السكتة ضعف الأطراف أو ُأوصي بذلك. ويجب اّتباع التدابير القياسّية للوقاية من ضعف البصر، أو الَرَنح (الاختلاج الحركي)، أو التشوُّش، أو انخفاض الوعي. ون من السكتة. العدوى ومكافحتها أثناء التقييم السريري أو التصوير العصبي أو الإجراءات المتخذة مع المرضى الذين يعان في وحدة الرعاية المركزة الذين يعانون من مرض وخيم أو الذين لا يبدون استجابة، المحتجزين قد تُغفل السكتات لدى المرضى ملاحظة: ويُوصى باتّباع عتبة منخفضة لمزيد من التقييم (مثل التصوير العصبي) لاكتشاف تفاقم الأعراض العصبيّة الحاّدة. - الاجتماعي لجميع الأشخاص المصابين بعدوى كوفيد ُنوصي بتوفير خدمات الصحة النفسّية الأساسّية والدعم النفسي . )991( المشتبه فيها أو المؤّكدة عن طريق سؤالهم عن احتياجاتهم ومخاوفهم ومعالجتها 91 :ملاحظات تُعد مهارات الدعم النفسي الاجتماعي الأساسيّة ضروريّة للتدبير العلاجي لجميع المرضى، وهي تمّثِ ل جزءا لا يتجزّأ من .1 - الرعاية التي يجب تقديمها للفئات المختلفة، بمن فيهم الأطفال والمسنون والحوامل وغيرهم من المتضّررين من مرض كوفيد ). 002( 91 تتّسق هذه التوصية مع مذكرة الإحاطة للجنة الدائمة المشتركة بين الوكالات عن الصّحة النفسيّة والجوانب النفسيّة الاجتماعيّة .2 91-)، والإرشادات المتعلقة بالمهارات النفسيّة الاجتماعيّة الأساسيّة لدى المستجيبين لجائحة كوفيد991( 91-لمرض كوفيد )، وتوصيات منّظمة الصّحة العالميّة المتعّلقة بسبل الحصول على الدعم بناء على مبادئ الإسعافات الأوليّة النفسيّة 002( ). 102ضهم مؤّخرا لحدث صادم ( للأشخاص الذين يعانون من ضائقة حادة بسبب تعر ّ ينبغي سؤال الناس عن احتياجاتهم ومخاوفهم المتعلقة بالتشخيص وتوقُّ ْع سير المرض وغير ذلك من المسائل الاجتماعيّة أو .3 دته الأسريّة أو المتعّلقة بالعمل. ويُراعى الاستماع بعناية، ومحاولة فهم الأمور الأكثر أهمية للشخص في هذه اللحظة، ومساع على تحديد أولويّاته، وتزويده بروابط إلى الموارد والخدمات الملائمة. ينبغي إعطاء معلومات دقيقة عن حالة الشخص وخطط علاجه بلغة سهلة الفهم وغير متخّصصة، لأن عدم توافر المعلومات .4 اجلة والتغلب على مخاوفهم، ومساعدتهم في قد يُمّثِ ل مصدرا رئيسيّا للتوتّر. وينبغي مساعدة الناس على تلبية احتياجاتهم الع اتّخاذ القرار، بحسب الضرورة. وينبغي تقديم المساعدة في ربط الأشخاص بأحبائهم وحصولهم على الدعم الاجتماعي، بطرق تشمل الهاتف أو الإنترنت بحسب الاقتضاء. بعد إخراج الشخص من المستشفى للتأّكد من ينبغي أن تستمر خدمات الصحة النفسية والدعم النفسي الاجتماعي والمتابعة .5 عدم تفاقم أعراضه وأنه بحالة جيّدة. ويمكن توفير ذلك من خلال الخدمات الصحيّة عن بُعد، متى كان ذلك متاحا ومناسبا . منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 311 ة على مستوى الفرد والأسرة، والانتشار الواسع لحالات الصح 91-بالنظر إلى الإجهاد الذي قد يتسبّب فيه مرض كوفيد .6 النفسيّة الشائعة بين النساء في فترة ما قبل الولادة وبعدها، ومدى تقبُّل البرامج التي تستهدفهّن، ينبغي توسيع نطاق تنفيذ تدّخلات الصّحة النفسيّة والدعم النفسي الاجتماعي التي تستهدف الأمّهات. ويجب أن تكون خدمات الوقاية متاحة بالإضافة ّحة النفسيّة. إلى خدمات علاج حالات الص ينبغي أن يُتاح للآباء والقائمين على الرعاية الذين قد يلزم فصلهم عن أطفالهم، وللأطفال الذين قد يلزم فصلهم عن القائمين .7 الرئيّسيين على رعايتهم، إمكانيّة الوصول إلى العاملين الصحيّين أو غير الصحيّين المدرَّبين تدريبا مناسبا لتلقي خدمات الصّحة النفسيّة والدعم النفسي الاجتماعي. ويجب تكييف هذه الخدمات بما يلائم احتياجات الأطفال، مع مراعاة نموّهم ). 991الاجتماعي والعاطفي وتعّلمهم وسلوكهم ( استراتيجّيات للدعم النفسي وإطلاق 91-ُنوصي بالقيام فورًا بتحديد وتقييم أعراض القلق والاكتئاب في سياق كوفيد الاجتماعي وتدخلات الخط الأول، من أجل علاج الأعراض الجديدة للقلق والاكتئاب. :ملاحظات بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من أعراض القلق، ينبغي النظر في المهارات النفسية الأساسية، مثل الإسعافات الأولية .1 ). 202)( 102والتدخلات النفسية الوجيزة القائمة على مبادئ العلاج السلوكي المعرفي ( النفسية لعلاج الإجهاد، للتخفيف من القلق الذي يتسبّب في ضائقة وخيمة لا تستجيب لاستراتيجيّات الدعم النفسي الاجتماعي، يمكن النظر في .2 ية الِبنزوديازيبين إلا بحذر شديد، مع إعطاء إعطاء أدوية الِبنزوديازيبين، خاصة في المستشفيات. ولا ينبغي استعمال أدو أفضليّة لأدوية هذه المجموعة ذات العمر النصفي الأقصر والأقّل في خطر التفاعلات الدوائيّة (مثل اللورازيبام). ويجب الِبنزوديازيبين استخدام أقّل الجرعات ولأقصر مّدة ممكنة؛ مع تجّنب الجرعات العالية والاستخدام الطويل الأجل. وتنطوي أدوية على مخاطر حدوث التشوُّش والَكْبِت التنّفسي، وقد تؤّدي إلى تفاقم تفاعلات الإجهاد الناجم عن الصدمة، ويمكن أن تؤّدي ). 791إلى زيادة تحمّلها وإدمانها، ومن المعروف أنها تُوّصف بشكل عشوائي في العديد من حالات الطوارئ ( من أعراض الاكتئاب، يمكن النظر في التدّخلات النفسيّة الوجيزة القائمة على مبادئ العلاج بالنسبة للأشخاص الذين يعانون .3 ). وينبغي النظر في استخدام 302السلوكي المعرفي، وفي العلاج القائم على حّل المشكلات، وفي التدريب على الاسترخاء ( نقطاع سبل الوصول إلى الخدمات العاديّة. دعم الصّحة النفسيّة عن بُعد (أي العلاج عن طريق الهاتف) عند ا و/ أو بعد الإخراج من المستشفى، 91-إذا استمرت أعراض القلق أو الاكتئاب لدى الشخص بعد التعافي من مرض كوفيد .4 يمكن الاشتباه في وجود قلق كامن أو اضطراب اكتئابي، ويجب في هذه الحالة استشارة اختصاصي في الصحة النفسية لحالات بشكل مناسب. يُراجع دليل تدخلات برنامج رأب الفجوة في الصحة للاضطرابات النفسية والعصبية وعلاج هذه ا ). 402والإدمانية في مواقع تقديم الرعاية الصحية غير النفسية ( ية إلى إيذاء ، بسبب عوامل الخطر المؤد91-من المهم ّأن يُسَأل عن أفكار أو أفعال إيذاء النفس، خاصة أثناء العدوى بكوفيد .5 النفس والانتحار، مثل الشعور بالعزلة، وفقدان أحد الأحبّاء أو الوظيفة، أو الخسارة الماليّة واليأس. ويراعى التخّلص من الوسائل التي يمكن استعمالها لإيذاء النفس، مع تقديم الدعم النفسي الاجتماعي، ومتابعة الشخص، واستشارة اختصاصي في سب الاقتضاء. يُراجع دليل تدّخلات برنامج رأب الفجوة في الصّحة للاضطرابات النفسيّة والعصبيّة والإدمانيّة الصّحة النفسيّة بح ). 402في مواقع تقديم الرعاية الصحيّة غير النفسيّة ( والتعليم لضمان الرعاية الشاملة وبناء على التقييم الأولي، بعد الإخراج من المستشفى، تُوفَّر للشخص روابط بالتوظيف .6 ). 402والخدمات الاجتماعية (بما في ذلك الإسكان) والقطاعات الأخرى ذات الصلة ( ينبغي النظر في تقديم العلاج المعرفي السلوكي مع التركيز على الصدمة، أو إزالة الحساسية وإعادة المعالجة عن طريق .7 ).502كرب التالي للصدمة (حركة العين، أو علاج الإجهاد للبالغين الذين يعانون من اضطراب ال منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 411 ُنوصي باستراتيجيات الدعم النفسي الاجتماعي باعتبارها تدخلات الخط الأول لعلاج مشكلات النوم في سياق الإجهاد الحاد. :ملاحظات الكحول)، وعلاج تتسم نصائح النوم الصحي (التي تشمل تجنب استخدام المنبهات النفسية مثل الكافيين أو النيكوتين أو .1 الإجهاد (الذي يشمل أساليب الاسترخاء وممارسات التأمل) بالفعالية في الحّد من مشكلات النوم، ويمكن تقديمها. ويمكن أيضا النظر في التدّخلات النفسيّة القائمة على مبادئ العلاج السلوكي المعرفي. د تشمل الأسباب الإضافية للأرق عوامل بيئيّة (مثل زيادة ، ق 91-بالنسبة للأشخاص الذين ُأدخلوا المستشفى بسبب كوفيد .2 الضوء والضوضاء في الليل)، أو القلق، أو السعال المستمر، أو الهذيان، أو الهياج، أو الألم أو عوز الهواء. ويجب إيلاء أولوية لتحديد الأسباب الكامنة ومعالجتها على الفور قبل تناول أي أدوية تساعد على النوم. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 511 91-الأمراض غير السارية ومرض كوفيد .81 تفاع ُحدِّ دت الأمراض غير السارية القائمة من قبل، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري وأمراض الجهاز التنفسي المزمنة وار ). 1-6ضغط الدم والسمنة والسرطان، بوصفها عوامل خطر مستقلة تؤدي للوفاة (انظر الجدول مشتبه فيها ومؤكدة الذين يعانون من أمراض غير سارية كامنة 91- ند رعاية المرضى المصابين بعدوى كوفيدُنوصي ع بمواصلة العلاج الطبي السابق أو تعديله وفقًا للحالة السريرية للمريض. تعديل العلاج بناًء على ، ولكن قد يلزم 91-لا ينبغي إيقاف الأدوية الخافضة للضغط بشكل روتيني لدى مرضى كوفيد اعتبارات عامة للمرضى الذين يعانون من اعتلال حاد، مع الإشارة بشكل خاص إلى الحفاظ على ضغط الدم الطبيعي ووظائف الكلى. الأدوية الخافضة للدخول إلى الخلايا. وأشير إلى أن 2-مُْستقِبل اِلإْنزيم المَحوِّ ل لَلأْنِجيوتَْنسين 2-سارس-يستخدم فيروس كورونا ملاحظة: ، قد 2-ْنسين للضغط، التي تمارس تأثيرها عن طريق تثبيط اِلإْنزيم المَحوِّ ل لَلأْنِجيوتَْنسين أو حجب مستقبلات اِلإْنزيم المَحوِّ ل لَلأْنِجيوت َ تثبت تلك النظريات ). وحتى الآن، لا توجد دراسات يمكن أن 602أو تحسينه ( 91- تؤّدي إما إلى تفاقم المسار السريري لمرضى كوفيد بشكل قطعي، ويُنَصح عموما بمواصلة إعطاء هذه الأدوية ما لم توجد أسباب أخرى لوقفها (مثل فرط بوتاسيوم الدم، أو انخفاض ضغط ). 802) ( 702الدم، أو التدهور الحاّد في وظائف الكلى) ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 611 91-إعادة تأهيل مرضى كوفيد .91 إلى البيِّنات الواردة عن فئة المرضى الذين 91- في بداية الجائحة، استندت احتياجات إعادة تأهيل المرضى المتعافين من مرض كوفيد ) 312) ( 212) (112) (012) (902( 1 - سارس –خضعوا للرعاية الحرجة والآثار الطويلة الأجل لدى الناجين من فيروس كورونا المركزة إلى مجموعة من الاختلالات، منها َزوال الرعاية. وتشير متلازمة ما بعد )022) (912) (812( )712) (612) (512) (412( الأكثر عرضة لخطر دخول وحدة الرعاية 91- التََّكيُّف الجسدي، والخلل المعرفي واختلالات الصحة النفسية. والملاحظ أن مرضى كوفيد بة بمتلازمة ما بعد الرعاية المركزة، أي كبار السّن الذين يعانون من أمراض أساسية، مثل المركزة هم أيضا الأكثر عرضة لخطر الإصا . ويشيع الضعف المكتسب من وحدة الرعاية المركزة )122(السكري وارتفاع ضغط الدم وزيادة الَوَهن وغير ذلك من الاضطرابات المزمنة ذوي الحالات الحرجة الذين احتاجوا إلى تهدئة ُمطوَّ لة 91-بين مرضى كوفيد لكوكذبين الناجين من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، . وتشير بعض الدراسات إلى أن )322( ، وقد يظل التعافي غير مكتمل بعد خمسة أعوام من الإخراج من وحدة الرعاية المركزة) 222( ٪ بعد مرور 02٪ بعد مرور عام، ويبلغ 08٪ إلى 64٪ عند الإخراج من المستشفى، ومن 001٪ إلى 07الخلل المعرفي يتراوح من . وبالنسبة للناجين )322( خمسة أعوام. وتستمر وتشيع أيضا اضطرابات المزاج، التي تشمل الاكتئاب واضطراب الكرب التالي للصدمة وظائف الرئة المحفوظة نسبي ا بعد من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة، يستمر انخفاض القدرة على ممارسة التمارين الرياضية في سياق ، تفيد التقارير بأن وظائف الرئة بعد مرور عام تكون طبيعية لدى 1-سارس -. وبالنسبة للناجين من فيروس كورونا)422( مرور عام ٪، مع اختلالات تتسم بأنماط تقييدية وانخفاض 5٪، ومتوسط الضعف لدى نسبة 23٪ منهم، ومنخفضة بشكل خفيف لدى نسبة 36نسبة . )522(سعة انتشار أحادي أكسيد الكربون الذين ُأدخلوا وحدة 91-أسابيع من الإخراج من المستشفى لدى مرضى كوفيد ثمانيةإلى أربعةُأبِلَغ عن الأعراض التالية بعد مرور وقد ر العناية المركزة ومن لم يدخلوها: إرهاق جديد مرتبط بالمرض، وِاْنِقطاع النََّفس، وأعراض اضطراب الكرب التالي للصدمة، والألم، وتغيُّ والسعال، وعسر البلع، والقلق، والاكتئاب، ومشكلات في التركيز والذاكرة وضبط الَنْفس. ويزداد انتشار الأعراض في جميع الصوت، الذين ُأدخلوا وحدات الرعاية المركزة بالمقارنة مع المرضى الذين لم ُيدخلوا 91-مجالات الأعراض المبلَّغ عنها تقريبا بين مرضى كوفيد الذين ُأدخلوا المستشفى، بغض النظر عن التدبير العلاجي السريري 91-كما أبلغ أكثر من نصف مرضى كوفيد .)622( هذه الوحدات . )722)(622(يوما من ظهور الأعراض 06المحدد لهم، عن استمرار الإرهاق بعد - عراض المستمرة المرتبطة بمرض كوفيدومع تطور الجائحة ومتابعة المرضى الذين لم تكن حالتهم حرجة، تظهر بيِّنات جديدة على الأ ُأصيبوا باعتلال 1-سارس-، والتي تتشابه مع الأمراض الأخرى الناجمة عن فيروس كورونا. فبعض المرضى بعدوى فيروس كورونا91 لكرب . وجرى أيضا وصف اضطراب ا )502)(822( طويل الأجل مع انتشار واسع النطاق للألم والإرهاق والاكتئاب واضطراب النوم . )502( 1-سارس-التالي للصدمة بعد الإصابة بعدوى فيروس كورونا التعب وتكشف النتائج المبكرة عن أن الأعراض الحالية الأكثر شيوعا المبلَّغ عنها (بغض النظر عن حالة الإدخال إلى المستشفى) هي . وفي إحدى )922(د مرور أربعة أشهر من العدوى وآلام العضلات وضيق التنفس والصداع، وذلك عند متابعة المرضى بع )الإرهاق( العيادات الخارجية، أبلغ حوالي ثلث البالغين الذين عانوا من الأعراض عن عدم عودتهم إلى حالتهم الصحية المعتادة في غضون أسبوعين . وأفادت دراسة بأنه بعد مرور ثلاثة أشهر من بدء ظهور الأعراض، كان ثلث المرضى الذين لم )032( إلى ثلاثة أسابيع من الاختبار . )132( ُيدخلوا المستشفيات يعتمدون إلى حد ما على غيرهم في الحصول على الرعاية الشخصية سريرية مختلفة، نتيجة لحدث في مجالات 91-وبالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن العديد من المضاعفات الناجمة عن مرض كوفيد تهاب ُخثاِرّي (مثل السكتة الدماغية الإقفارية وأمراض القلب الإقفارية)، والغزو المباشر (مثل التهاب عضلة القلب، والالتهاب العضلي، وال ابلة لإعادة التأهيل، لم يجر تناولها باريه). ورغم أن العديد من هذه المضاعفات ق-السحايا)، أو نتيجة رد فعل مناعي (مثل ُمَتَلاِزَمة غيَّان في هذا الفصل. ويمكن للأطباء والاختصاصين في مجال إعادة التأهيل الرجوع إلى إرشادات الممارسة السريرية القائمة للاطلاع على التدبير العلاجي المناسب لهذه المآلات. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 711 ُأدخلوا المستشفى، في المرحلة الحادة من المرض، من المكن أن يقدم اختصاصيو إعادة التأهيل للمرضى الذين تدخلات تخفف من الضائقة التنفسية وتمنع المضاعفات وتدعم التواصل. ملاحظات: ينبغي أن يتخذ فريق متعدد التخصصات القرار المتعلق بموعد بدء إعادة التأهيل، في ضوء الحالة الطبية للمريض .1 المناسبة للوقاية من العدوى ومكافحتها في أماكن إعادة التأهيل المحددة التي ). ويُوصى بضمان توافر التدابير 232( الذين لا تزال حالتهم مُْعدية. ويُنَصح بالاستخدام الأمثل للمعلومات الرقمية و/أو المكتوبة 91-تقدم الرعاية لمرضى كوفيد د دورا في المراحل الحادة ودون الحادة، ). وقد تؤدي الخدمات الصحية المقدمة عن بُع551لإعطاء تعليمات للمرضى ( ). وينبغي أن تُوضع في الاعتبار 332( التي تكون فيها إعادة التأهيل وجها لوجه مكلفة ومحفوفة بالمخاطر وغير عملية ). 432استراتيجيات للتواصل مع الأسر وإشراكها أثناء التباعد البدني ( يعانون بشدة من خطر القيود التي تؤثر على أداء الوظائف، الناجمة عن يُوصى بالتعبئة المبكرة لجميع المرضى الذين .2 ). وفي وحدة الرعاية المركزة، ينبغي أن تكون التعبئة المبكرة 921الوَهَن أو الضعف المكتسب في وحدة الرعاية المركزة ( الحرجة للاطلاع على 91-بشأن التدبير العلاجي لحالات كوفيد 31و 21جزء ا من حزمة الرعاية (انظر الفصلين التوصية الجديدة المتعلقة بحزم الرعاية)، وستعتمد المستويات المناسبة من النشاط على مقياس ريتشموند للاستثارة والتهدئة ). ويُوصى برصد مستويات التشبُّع بالأكسجين عن كثب لأن من المحتمل حدوث فقدان للتشبع. ولتحديد كل 551( الحركة، يمكن استخدام مقياس الحركة لوحدة الرعاية المركزة. مستوى تال من مستويات الحرجة: متلازمة الضائقة التنفسية الحادة) للاطلاع على أمثلة 91-(التدبير العلاجي لحالات كوفيد 11انظر الفصل .3 التدخلات التنفسية التي يمكن النظر فيها. التي ترتبط غالب ا بالتنبيب أو بالخلل المعرفي. وقد قد تنشأ صعوبات في التواصل بسبب اضطرابات الصوت والكلام .4 تساعد استراتيجيات التواصل المعززة في هذا الصدد، ولذلك يُوصى بالإحالة إلى أخصائي في علاج الكلام واللغة حيثما أمكن. نْبوب، وتبلغ نسبة الذين يعانون من عسر البلع معرضون لخطر الَشْفط. ويشيع عسر البلع بعد نَزْع الأ ُ 91-مرضى كوفيد .5 ٪ عند الإخراج من وحدة الرعاية 52إلى 01انتشار الَشْفط المفترضة بين عموم الفئة السكانية الخاضعة للرعاية الحرجة ). ويمكن الإحالة إلى مهني صحي مدرَّب تدريبا مناسبا ، مثل أخصائي علاج الكلام واللغة، لممارسة 902المركزة ( ). 532ارين صوتية، وتمارين للأكل والشرب، حيثما كان متاحا (تمارين تنفس إضافية، وتم تحّسن ا في الحركة عند الإخراج من المستشفى، وزيادة في احتمال العودة إلى المنزل مع زيادة 91-أظهر مرضى كوفيد .6 91-مرضى كوفيد). وخلصت بعض التقارير إلى أن 632تواتر زيارات العلاج الطبيعي ومتوسط مدة هذه الزيارات ( المحتجزين في المستشفى ربما لا يتحملون التمارين الهوائية المبكرة، مما يؤدي إلى سرعة فقدانهم للتشبع بالأكسجين. )، 551وينبغي البدء في ممارسة التمارين الوظيفية بالتدريج، باستخدام الحد الأدنى من المعدات أو عدم استخدامها ( مارين الحركة، وتمارين التوازن، والسير بالاستعانة بأداة مساعدة للمشي أو من دونها. ويشمل ذلك مجموعة نشطة من ت وعندما يمكن تحمل التمارين جيدا (من خلال الحصول على مساعدة) في وضع الاستلقاء، يمكن لاختصاصي إعادة ). 551التأهيل مواصلة التمارين أثناء الجلوس، ثم أثناء الوقوف ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 811 لتحديد احتياجاتهم إلى إعادة التأهيل من أجل تيسير 91-ج من المستشفى، يجب فحص مرضى كوفيدقبل الإخرا الإحالة إلى مسار آخر. ملاحظات: الذين ُأدخلوا المستشفى احتياجات مستمرة لإعادة تأهيلهم تحول دون الإخراج الآمن من 91-قد تكون لدى مرضى كوفيد .1 خدمات مستمرة لإعادة التأهيل. ويمكن أن تستند هذه الاحتياجات إلى َزوال التََّكيُّف الجسدي، المستشفى أو يحتاجون إلى وحالات الخلل في التنفس والبلع، والخلل المعرفي، واختلالات الصحة النفسية. ويراعى سياق الحالة الفردية للشخص، ت بشأن مسار التدخل أو احتياجات الدعم. بما في ذلك الدعم الاجتماعي والبيئة المنزلية عند اتخاذ القرارا عند التوصية بذلك من خلال الفحص، يمكن أن يستند التقييم الإضافي لاحتياجات إعادة التأهيل إلى مجموعة أساسية .2 من التدابير التي تغطي مجالات الأداء الوظيفي التي يُحتمل تأثرها. ويشمل ذلك، على سبيل المثال لا الحصر: وظيفة التنفسي (مثل معدل التنفس والتشبُّع بالأكسجين)، والحركة (مثل مقياس الحركة لوحدة الرعاية المركزة)، وقوة الجهاز العضلات (مثل مجموع نقاط مجلس البحوث الطبية)، والتوازن (مثل مقياس توازن بيرغ)، وعسر البلع (مثل تجارب ل). وقد تكون الاختبارات الإضافية مفيدة على أساس الفحص السوائل والغذاء)، وأنشطة الحياة اليومية (مثل مؤشر بارث الأول للخلل النفسي والمعرفي (مثل تقييم مونتريال الإدراكي، ومقياس القلق والاكتئاب في المستشفى، والقائمة المرجعية لاضطراب الكرب التالي للصدمة). 5 ة إلى جهاز مساعد (مثل معينات الحركة) ومتطلبات عندما يكون المريض مستعد ا لمغادرة المستشفى، تَُقيَّم الحاج .3 الأكسجين أثناء الراحة وأثناء بذل المجهود. وقد يحدث فقدان للتشبع بالأكسجين عند بذل مجهود أثناء مرحلة التعافي، ). 732حتى أثناء التمرين البدني المعتدل النشاط، ولا علاقة له بتشبع الأكسجين أثناء الراحة وبدرجة ضيق التنفس ( وأحد أمثلة اختبار التمرين السريع لتقييم إزالة التشبع عند بذل مجهود هو اختبار الجلوس والوقوف لمدة دقيقة واحدة ). 832( عند تحديد الاحتياجات المستمرة لإعادة التأهيل، ينبغي إحالة متابعة المرضى إلى القسم الداخلي أو العيادات الخارجية .4 ما هو موضح وبناء على نوع احتياجات إعادة التأهيل ومدى شدتها. وعندما لا يحتاج المريض أو المرافق المجتمعية، ك إلى إعادة التأهيل بالقسم الداخلي، ولكنه سيستفيد من متابعة إعادة التأهيل بعد الإخراج من المستشفى، ينبغي إحالته إلى دمة على المستوى المحلي. وينبغي النظر في الخيارات خدمات العيادات الخارجية أو المرافق المجتمعية حسب توافر الخ التي تنطوي على أقل العوائق التي تحول دون الحضور/ الاستفادة من الخدمة، ومتى كان ذلك متاحا ومناسبا ، يُحال حتها دون )، لاسيَّما عندما تَُحول تدابير الوقاية من العدوى ومكاف332المريض إلى الخدمات الصحية المقدمة عن بُعد ( الاستشارات الشخصية. ينبغي تبادل المعلومات، بما في ذلك الوثائق، بين المستشفيات ومع خدمات إعادة التأهيل الأخرى في المستشفيات أو .5 ). 232المجتمع المحلي ومع خدمات الرعاية الأولية ( ، 91-ينبغي ضمان تزويد المرضى بالموارد التثقيفية والمعلوماتية اللازمة للتدبير العلاجي الذاتي لأعراض كوفيد .6 خاصة عند توقع حدوث عوائق تحول دون متابعة إعادة التأهيل (نشرة المريض troppus/meti/m/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth-rof-noitatilibaher-fles-tnemeganam- ).retfa-divoc-91-detaler-ssenlli منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 911 اللازمين للتدبير العلاجي الذاتي لاِّ ْنقِّطاع النََّفس واستئناف الأنشطة، بالتثقيف والدعم 91-ينبغي تزويد مرضى كوفيد . 91-لكوفيد سواًء داخل المستشفى أو في مكان آخر سواها يقدم الرعاية ملاحظات: يعانون من ِانِْقطاع الذين يتعافون من مرض تنفسي، لاسيَّما الذين 91-يمكن أن يدعم التثقيف بشأن التحكم في التنفس مرضى كوفيد النََّفس. ويمكن نصح المرضى باتخاذ وضعيات، مثل الاستلقاء على جنب مرتفع، والجلوس مع الانحناء إلى الأمام، وأساليب التنفس، المشي مثل التنفس مع ضم الشفاه للأمام، والتنفس وفق ا لمربع التنفس، التي تساعد على علاج انِقطاع النََّفس. ويُوصى بتنظيم سرعة الكافية للحد من ِانِْقطاع النََّفس والوقاية من فقدان التشبع بالأكسجين عند بذل مجهود. ويتطلب ضيق التنفس الوخيم الذي يتعذَّ ر علاجه باتخاذ الوضعيات وأساليب التنفس استقصاء طبيا . ة بتحفظ وبوتيرة مناسبة آمنة ويمكن التحكم فيها ينبغي تثقيف جميع المرضى الخاضعين لإعادة التأهيل حول استئناف الأنشطة اليومي للحفاظ على مستويات الطاقة في حدود الأعراض الحالية، وينبغي عدم دفعهم لبذل مجهود يؤدي إلى إصابتهم بالإرهاق. وينبغي أن تستند الزيادة التدريجية في ممارسة التمارين إلى الأعراض. يعانون أيضا من الأمراض القلبية الوعائية أو الأمراض الرئوية الكامنة، ينبغي استئناف ممارسة الذين 91-بالنسبة لمرضى كوفيد الذين يعانون من مرض قلبي 91-). أما مرضى كوفيد 142)( 042)( 932التمارين بعد التشاور مع المهنيين الصحيين المناسبين ( ين.مؤكد، فيحتاجون إلى تقييم لحالة القلب قبل استئناف التمار المهنيين الصحيين المناسبين عند استئناف الرياضة تدريجيّا ، ويرد مثال لإرشادات العودة إلى الرياضة بالنسبة رأي ينبغي الاسترشاد ب ). 142)(042)( 932( لالتهاب عضلة القلب مستمرة و/أو قيود تؤثر بالنسبة للمرضى الذين ُأخرجوا من المستشفى أو ُعولِّجوا في المنزل ويعانون من أعراض على الأداء الوظيفي، ينبغي فحصهم لاكتشاف الاختلالات البدنية والمعرفية والنفسية لديهم، وعلاجها بناًء على ذلك. ملاحظات: ، بغض النظر عن وخامة المرض، من أعراض مستمرة وتدهور وظيفي قد لا يكون واضحا 91-قد يعاني مرضى كوفيد .1 المعرفي). ويُنَصح بالتشاور مع أفراد الأسرة أو القائمين على الرعاية حول الصعوبات الوظيفية المتعلقة بالصحة (مثل الخلل قبل المرض، ومقارنتها بأعراضهم الحالية. الموجودة مسبقا ، وملاحظة المريض أثناء أداء مهام قد يشمل الفحص التاريخ المرضي الكامل، وتقييم الحالات الصحية .2 ) (مثل اختبار النشاط المحدد الوقت للوظائف 242ية، واستبيانا قائما على الأعراض أو أداة فحص تسُهل إدارتها (وظيف ، وأسئلة "هولي" للاكتئاب، واضطراب القلق العام المؤلف من بندْين، واختبار "ميني tset oG dna pU demiTالبدنية رين الرياضية السريعة لفحص فقدان التشبع مع بذل مجهود خارج بيئة رعاية كوغ" للإدراك). ويُحَظر إجراء اختبارات التما ). 832٪ (69خاضعة للإشراف إذا كانت قراءة ِمْقياس التََّأْكُسِج عند الراحة أقل من التنفسي (مثل قياس عندما تسمح الموارد، تُحدَّ د وتُقيَّم سريريّا أنواع الاختلالات حسب المجالات الوظيفية، بما يشمل وظيفة الجهاز .3 التنفس، وسعة نشر الرئتين لأحادي أكسيد الكربون، ومقياس ضيق التنفس لمجلس البحوث الطبية)، والوظيفة القلبية الوعائية (مثلا مسافة السير لمدة ست دقائق)، ووظيفة البلع (مثل مقياس وخامة عسر البلع)، ووظيفة العضلات والعظام (مثل قوة قبضة اليد، ع نقاط مجلس البحوث الطبية)، والوظيفة الإدراكية (مثل تقييم مونتريال الإدراكي، والفحص المصغر للحالة النفسية)، ومجمو لاضطراب الكرب التالي للصدمة، ومقياس 5- والوظيفة النفسية (مثل مقياس القلق والاكتئاب في المستشفى، والقائمة المرجعية ). 242بارات إضافية للألم والإرهاق والصعوبات في أنشطة الحياة اليومية ( تأثير الحدث المنقح). وقد يُوصى باخت ، وقد ُأبلغ عن تأخر بدء ظهور المضاعفات الالتهابية 91-لايزال من الممكن حدوث التدهور المتأخر لمرض كوفيد .4 الانصمام الرئوي والنوبات القلبية وفشل القلب والسكتة الدماغية. وينبغي تنبيه العاملين منهاوالاْنِصماِميَّة الُخثاِريَّة واللاإراديّة، أو العاملين الصحيين، وإحالتهم إلى اختصاصي، في إطار مسار رعاية منسَّ ق ومتعدد التخصصات. في مجال إعادة التأهيل منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 021 ُتقدَّ م برامج إعادة تأهيل فردية بدايًة من مرحلة رعاية الحالات دون الحادة حتى الرعاية الطويلة الأجل وفًقا لاحتياجات وينبغي أن يسترشد وصف برامج إعادة التأهيل وتوفيرها بالأعراض المستمرة والقيود التي تؤثر على أداء المرضى. . الوظائف ملاحظات: ، مثل الإرهاق وضعف العضلات والخلل المعرفي، على أداء أنشطة الحياة 91-قد تؤثر الاختلالات المرتبطة بمرض كوفيد .1 لقوتهم ولياقتهم البدنية، سوف تتحسن استقلالية المرضى في أداء أنشطة الحياة اليومية، اليومية. ومع استعادة المرضى ولكن سيحتاج بعضهم إلى تلقي الدعم الإضافي من مقدم للرعاية لفترة من الوقت. وينبغي توفير التدريب على أنشطة الحياة مام والمرحاض، والدرابزين على طول الدرج)، وتوفير اليومية، والنظر في إدخال تعديلات على المنزل (مثل المقابض في الح حسب الحاجة. بطار الذي يعلو المرحاض)، الإمنتج مساعد (مثل معينات التنقل، وكرسي الاستحمام، و الذين يعانون من الإرهاق المستمر 91-تنطبق مبادئ التدريب لبرامج إعادة التأهيل الرئوي الشاملة على مرضى كوفيد .2 إلى برامج مصممة 91-). ويحتاج مرضى كوفيد 342)(732)(451وانخفاض القدرة على ممارسة الرياضة وِانِْقطاع النََّفس ( خصيصا للمرضى تكون خاضعة للإشراف، وتتسم بالمرونة لتناسب المرضى الذين يعانون من اضطرابات تبادل الغازات ين الأساسية في فترات الراحة وأثناء التمارين.)، وتسترشد باحتياجات الأكسج442)( 342)(732)(451( يجب أن يبدأ المرضى الذين يعانون من َزوال التََّكيُّف الجسدي وضعف العضلات في ممارسة التمارين التي تدعم تعافيهم .3 ضي ُقُدم ا في لأداء الوظائف اليومية. وينبغي البدء بمجموعة فعَّالة من تمارين الحركة، ويمكن عند القدرة على تحملها الم تقوية العضلات بالتدريج، ويُقدَّ م ذلك عادة مع تدريب المقاومة. ويجب أن تسترشد العودة إلى ممارسة الرياضة البدنية دائم ا ). 042بالأعراض ( بالنسبة للمرضى الذين يعانون من صعوبات في الذاكرة والتركيز وحل المشكلات، ينبغي تقديم التثقيف والمشورة بشأن .4 ستراتيجيات التي تساعد في تحديد التوقعات (بما في ذلك توقعات أفراد الأسرة) وتخفيف الإجهاد والقلق. ويمكن دعم الا إعادة التأهيل التنشيطي الإدراكي بالتمارين المعرفية (مثل تمارين الذاكرة والألغاز والألعاب والقراءة) وأدوات التعويض ملاحظات) وتقسيم الأنشطة. وينبغي تشجيع المشاركة في الأنشطة اليومية ذات المغزى كالأدوات التذكيرية (مثل القوائم وال للمريض. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من القلق والاكتئاب واضطراب الكرب التالي للصدمة، ينبغي توفير الدعم الأساسي للصحة .5 بشأن 71ن مدرَّبين تدريبا مناسبا . انظر الفصل النفسية والدعم النفسي الاجتماعي بواسطة عاملين صحيين أو غير صحيي ). 642)(542)(242المظاهر العصبية والنفسية ( بالنسبة للمرضى الذين يعانون من آلام مستمرة، يُوصى باتباع نهج متعدد التخصصات لتوفير التدبير العلاجي للألم وفقا .6 لمبادئ النموذج البيولوجي النفسي الاجتماعي. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 121 أثناء الحمل وبعده 91-رعاية المصابات بمرض كوفيد .02 ، 18.1) أن احتمالات الإملاص (نسبة الأرجحية= 93) ( 1202نيسان/أبريل 72توضح نتائج استعراض منهجي قابل للتحديث (حتى ، فاصل الثقة 53.2امرأة) ووفيات حديثي الولادة (نسبة الأرجحية= 324 774دراسة، شملت 52؛ 73.2إلى 83.1٪، 59فاصل الثقة مقارنة بغير 91-حالة) كانت أعلى لدى الأطفال المولودين لنساء مصابات بكوفيد 61421دراسة، شملت 12؛ 67.4إلى 61.1٪، 59 ) ، 91-وفاة فقط في المجموعة المصابة بكوفيد 61. ورغم أن العدد الإجمالي لوفيات حديثي الولادة كان ضئيلا (91-المصابات بكوفيد 63.1٪، 59، فاصل الثقة 75.1يزيد احتمال تعرضهن لأي نوع من الولادة المبكرة (نسبة الأرجحية= 91- الحوامل المصابات بكوفيد فإن ٪ من حديثي الولادة 52امرأة) مقارنة بالحوامل غير المصابات بالمرض. وبشكل عام، ُأدِخَل 944 040دراسة، شملت 84؛ في 18.1إلى امرأة) وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة، وكانت احتمالات دخولهم 78671دراسة، شملت 79٪؛ في 03٪ إلى 12%، 59(فاصل الثقة 691دراسة، شملت 92؛ في 62.3إلى 64.1%، 59، فاصل الثقة 81.2وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة مرتفعة (نسبة الأرجحية= من حديثي الولادة). 791 2-سارس-، لوحظ أن معدلات إيجابية فيروس كورونا)742() 1202آب/أغسطس 3 فيللتحديث ( ةقابل أخرى ةمنهجي مراجعةوفي دراسة، 041٪؛ في 5.2٪ إلى 2.1%، 59٪، فاصل الثقة 8.1منخفضة في الأطفال المولودين لأمهات مصابات بعدوى هذا الفيروس ( قتصر الأمر على الأطفال الذين يتعرضون للفيروس قبل الولادة أو أثناء الولادة. ٪) عندما ي1طفلا )؛ وتقل المعدلات ( 41 172شملت ر أن وُعِثَر على بّينات تؤكد انتقال العدوى من الأم إلى طفلها من خلال الرحم، وأثناء الولادة، وعن طريق التعرض المبكر بعد الولادة؛ غي 82.1%، 59، فاصل الثقة 63.2لدى الأمهات (نسبة الأرجحية= 91-يدالخطر الإجمالي منخفض على الأرجح. ولوحظ أن وخامة كوف ، 64.3زوجين من أم وطفل) ونسبة دخول الأمهات وحدات العناية المركزة (نسبة الأرجحية= 2482دراسة، شملت 22؛ في 63.4إلى يبدو بإيجابية الذرية لفيروس زوجين من أم وطفل) ترتبط فيما 1582دراسة، شملت 91؛ في 19.6إلى 47.1%، 59فاصل الثقة النضج عند الولادة، أو طريقة الولادة، أو الرضاعة الطبيعية، حالة ، لا بعدوى الأمهات في الثلث الثالث من الحمل، أو2-سارس-كورونا أو فصل الأم عن الطفل عند الولادة. عدية، ويقدم ملاحظات إضافية بشأن التدبير ل والأمراض الم ُويستند هذا القسم إلى التوصيات الحالية لمنظمة الصحة العالمية بشأن الحم العلاجي للحوامل وحديثات الحمل. للرصد الوثيق. 91-ُنوصي بخضوع جميع الحوامل اللاتي سبق لهن مخالطة شخص مصاب إصابة مؤكدة بمرض كوفيد خفيفة أو متوسطة مشتبه فيها أو مؤكدة لرعاية 91-قد لا تحتاج الحوامل أو حديثات الحمل المصابات بعدوى كوفيد الحالات الحادة في المستشفى، ما لم يكن هناك قلق من التدهور السريع أو عدم القدرة على العودة إلى المستشفى على ولكن ُينصح بالعزل لاحتواء انتقال الفيروس، ويمكن إجراؤه في مرفق صحي أو مرفق مجتمعي أو في المنزل، الفور؛ المعمول بها. 91-ًا لمسارات رعاية كوفيدوفق إلى رعاية الحالات الحادة في 91-تحتاج الحوامل أو حديثات الحمل المصابات بعدوى وخيمة أو حرجة بمرض كوفيد المستشفى، نظرًا لوجود قلق من حدوث تدهور سريع قد يستدعي توفير الرعاية الداعمة للأمراض التنفسية الوخيمة؛ التدخلات التي تستهدف تحسين بقاء الأم والجنين على قيد الحياة.و/أو ملاحظات: تقدَّ م المشورة للحوامل وحديثات الحمل بشأن العلامات التي تظهر على الأمهات وحديثي الولادة، بما في ذلك علامات الخطر .1 بالتماس الرعاية العاجلة إذا تدهورت حالتهّن ، وبشأن إدراك الأمهات لتناقص حركات الجنين، ويُنصحن 91-لمرض كوفيد المرضية أو ظهرت عليهّن علامات خطر أخرى، مثل علامات الخطر التي تهدد الحمل (ومنها: النزيف أو تسرب السوائل ابع من المهبل، أو الرؤية الضبابية، أو الصداع الوخيم، أو الوهن أو الدوار، أو ألم البطن الشديد، أو تورم الوجه والأص والقدمين، أو عدم القدرة على تحمل الأطعمة أو السوائل، أو الاختلاجات، أو صعوبة التنّفس، أو تناقص حركات الجنين). وتَُحِدّث خطط الاستعداد للولادة وللمضاعفات حتى يعرفن متى يلتمسن الرعاية وأين. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 221 بعد الولادة اللواتي يتلّقين الرعاية في العزل الذاتي بالمنزل. ينبغي تشجيع تدّخلات الرعاية الذاتيّة للحوامل والأمهات في فترة ما .2 وينبغي تأجيل الزيارات الصحيّة الروتينيّة السابقة للولادة أو التالية لها في المرافق الصحيّة، وينبغي بدلا من ذلك تقديم المشورة ). 942)( 842طريق الهاتف أو التطبيب عن بُعد (والرعاية قبل الولادة وبعدها عبر منّصات بديلة، مثلا في المنزل أو عن ويجب إعادة جدولة الزيارات الصحية، حاَل تأجيلها، إلى ما بعد فترة العزل الذاتي، وفقا للإرشادات والنصائح الوطنية وبالتشاور ديلة لتقديم الخدمات، مع مقدم الرعاية الصحية. وبالنسبة للنساء اللاتي يحتجن إلى خدمات الإجهاض، ينبغي النظر في طرق ب أسبوع ا من العمر الحملي، حيث يُتاح للنساء الحصول على معلومات دقيقة 21منها المعالجة الذاتية للإجهاض الطبي حتى والوصول إلى مقدم خدمات الرعاية الصحية في أي مرحلة من مراحل العملية. وقد يؤدي تأجيل رعاية الإجهاض إلى زيادة وفيات، حيث تلجأ النساء إلى ممارسات الإجهاض غير الآمن نظرا لأن تقديم خدمة الإجهاض محدد معدلات المراضة وال بإطار زمن العمر الحملي حسبما ينص عليه القانون. انظر مبادئ منظمة الصحة العالمية التوجيهية الموحَّدة بشأن تدخلات ). 152أن الرعاية المتعلقة بالإجهاض () والمبادئ التوجيهية بش052الرعاية الذاتية المعنية بالصحة ( تُقدَّ م المشورة للنساء بشأن النظام الغذائي الصحي، والحركة والتمارين الرياضية، وتناول المغذيات الدقيقة لهّن ولأطفالهّن .3 لإرشادات منظمة الصحة الرّضع، وتعاطي التبغ والتعّرض للتدخين السلبي، وتعاطي الكحول ومواد الإدمان الأخرى، وفقا العالمية بشأن رعاية ما قبل الولادة وبعدها. ويُوصى بشدة بالنظر في الاستعلام السريري عن احتمالية العنف القائم على نوع الجنس، حيث تتوفر القدرة على تقديم استجابة داعمة (بما في ذلك الإحالة عند الاقتضاء) وحيثما يُستوفى الحد الأدنى من ). 942ات التي وضعتها المنظمة. انظر المصدر (المتطلب عند رعاية الحوامل وحديثات الحمل المصابات بأمراض غير سارية أساسية أو حالات ناجمة عن الحمل (مثل سكري الحمل، .4 وارتفاع ضغط الدم الناجم عن الحمل)، ينبغي مواصلة أو تعديل العلاج الطبي السابق وفقا للحالة السريرية للمرأة. ، رعاية ماهرة تتسم بالاحترام 91-ينبغي أن ُتتاح للحوامل وحديثات الحمل، المصابات بعدوى مشتبه فيها أو مؤكدة بكوفيد وتركز على المرأة، بما يشمل القبالة وطب التوليد والأجّنة ورعاية حديثي الولادة، بالإضافة إلى الصحة النفسية والدعم د لرعاية المضاعفات لدى الأم والوليد. النفسي الاجتماعي، مع الاستعدا ملاحظات: يُقصد بالرعاية الماهرة التي تتسم بالاحترام وتركز على المرأة الرعاية المنظمة والمقدمة لجميع النساء بطريقة تحافظ على .1 الواعي. ويشمل ذلك، أثناء كرامتهن وخصوصيتهن وسريتهن، وتضمن التحرر من الإيذاء وسوء المعاملة، وتتيح الاختيار المخاض والولادة، اختيار مُراِفق، وتخفيف الألم، والحركة أثناء المخاض، والوضع المفضل للولادة. يُفَحص الأشخاص المرافقون للولادة باستخدام التعريف القياسي للحالات. وإذا كانت لدى المرافق عدوى مشتبه فيها أو مؤكدة .2 لتوفير مرافق بديل، أي مُراِفق يتمتع بالصحة بالتشاور مع المرأة. وينبغي أن يُؤكد لجميع المرافقين ، تُتخذ ترتيبات 91-بكوفيد أهمية تطبيق تدابير الوقاية من العدوى ومكافحتها أثناء المخاض والولادة وإقامة الأم والوليد بعد الولادة في المرفق الصحي، الشخصية واستخدامها، وتقييد الحركة في مرفق الرعاية الصحية. بما يشمل التدريب المناسب على معدات الحماية منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 321 وُتوصي منظمة الصحة ينبغي أن ُتحدد طريقة الولادة بحسب المرأة، بناًء على المؤشرات التوليدية وتفضيلات النساء. ولا ُتعد حالة الأم والجنين.العالمية بعدم إجراء تحريض المخاض والولادة القيصرية إلا حال وجود مبرر طبي وبحسب توصيات منظمة الصحة العالمية بشأن تحريض انظر وحدها مبررًا لإجراء الولادة القيصرية. 91-إيجابية العدوى بكوفيد . )252( المخاض ملاحظات: الَحملي، ومدى وخامة حالة تكتنف قرارات الولادة الطارئة وإنهاء الحمل صعوبات، وتعتمد على العديد من العوامل مثل العمر .1 الأم، وقدرة الجنين على البقاء وسلامته. لا ينبغي إجراء تدخلات لتسريع المخاض والولادة (على سبيل المثال تحفيز المخاض، وَبْضع الَفرْج، والولادة المهبلية الجراحية) .2 ات المنظمة المعنونة: رعاية الحامل أثناء إلا حال وجود مبرر طبي، وعلى أساس الحالة السريرية للأم والجنين. انظر توصي ). 352الولادة لكي تخوض تجربة إيجابية عند وضع مولودها ( يُوَصى بتأخير تثبيت الحبل الُسرّي (ليس قبل مرور دقيقة واحدة على الأقل بعد الولادة) من أجل تحسين صحة الأم والوليد .3 عبر الدم ضئيلا . ولا توجد بيِّ نات على أن تأخير قطع الحبل 91- وفيدوحصائل التغذية. ومن المرّجح أن يكون خطر انتقال ك الُسرّي يزيد من احتمالية انتقال الفيروس من الأم إلى الوليد. وتزيد الفوائد المثبتة للتأخر في قطع الحبل السُّ ري لمدة دقيقة إلى ثلاث دقائق، على الأقل، على الأضرار النظريّة وغير المثبتة. ينبغي اتخاذ قرارات فردية بشأن تأجيل التحريض (الاختياري) المخطط له للمخاض أو إجراء الولادة القيصرية لدى الحوامل .4 ). 252خفيفة مشتبه فيها أو مؤكدة ( 91-المصابات بعدوى كوفيد المرض، وتشجيعهن رعايةوخرجن من مسار 91-ينبغي تمكين الحوامل وحديثات الحمل اللاتي تعافين من مرض كوفيد وينبغي تقديم رعاية على تلقي الرعاية الروتينية السابقة للولادة أو التالية للوضع أو التالية للإجهاض، حسب الاقتضاء. إضافية في حال حدوث أي مضاعفات. ملاحظات: بالمشورة والمعلومات فيما يتعلق بالخطر المحتمل أو اللاتي تعاَفين منه 91-ينبغي تزويد جميع الحوامل المصابات بكوفيد .1 لحدوث نتائج حمل ضارة. ، بما 91-ينبغي احترام اختيارات المرأة وحقوقها فيما يتعلق برعاية الصحة الجنسية والإنجابية بغض النظر عن حالة كوفيد .2 ).152يشمل إمكانية الحصول على وسائل منع الحمل والرعاية الجيدة للإجهاض ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 421 91-تغذية ورعاية الرضَّ ع والأطفال الصغار للأمهات المصابات بمرض كوفيد .12 511مؤكدة؛ الذين ُأفيد بإصابتهم باعتلال خفيف. ومن بين 91-لم ُيبلَّغ إلا عن عدد قليل نسبيا من حالات الرضَّ ع المصابين بعدوى كوفيد (أربعة يحصلون 91-طفلا مصابين بكوفيد 31، كان 91-كوفيد مجموعة تأّكدت فيها إصابة الأم بعدوى 71زوجين من أم وطفل من على الرضاعة الطبيعية، وخمسة يتغذون بالحليب الاصطناعي، واثنان يحصلان على تغذية مختلطة، واثنان لم ُيبلَّغ عن طريقة تغذيتهما). باستخدام تفاعل 2-سارس-لفيروس كورونا ANRأما لتحري جزيئات الحمض الّريبي النووي 02وُأجري اختبار لعينات من حليب ثدي (اثنان يحصلان على الرضاعة 91-أمهات منهن أطفال مصابون بمرض كوفيد سبعالبوليمراز التسلسلي بالانتساخ العكسي؛ وكان لدى 02الطبيعية، وواحد ُيغذى بالحليب الاصطناعي، واثنان يحصلان على تغذية مختلطة، واثنان لم ُيبلَّغ عن طريقة تغذيتهما). ومن بين الـ نتيجة اثنتين منهن إيجابية. وكان لدى واحدة من اُلأمَّْيِن اللتين ثبتت أما منهن سلبية و 81أما اللاتي تم اختبار حليب ثديهن، جاءت نتيجة ؛ وكان لدى الأم 91-طفل يحصل على تغذية مختلطة ولم يكن مصاب ا بكوفيد 2-سارس-إيجابية عينة حليب الثدي لديهما لفيروس كورونا . )362)(262)( 162)(062)(952)(852)( 752)(652)( 552)(452((لم ُيبلَّغ عن طريقة تغذيته) 91-الأخرى طفل مصاب بكوفيد قوة وتوفر الرضاعة الطبيعية الحماية من الاعتلال والوفاة في فترة ما بعد الولادة وطوال مرحلة الرضاعة والطفولة. ويزداد الأثر الوقائي جسام المضادة والعوامل الأخرى المضادة بصفة خاصة في مواجهة الأمراض المْعدية، التي يمكن الوقاية منها عن طريق الانتقال المباشر للأ للعدوى، وعن طريق الانتقال الطويل الأجل للكفاءة المناعية والذاكرة المناعية. انظر الوحدات التدريبية لمنظمة الصحة العالمية بشأن القياسية لتغذية الرضع مع اتخاذ . لذلك ينبغي اتباع المبادئ التوجيهية)462("الرعاية الأساسية لحديثي الولادة والرضاعة الطبيعية" الاحتياطات الملائمة للوقاية من العدوى ومكافحتها. إلى تعزيز صحة الأم والرضيع 91-وتهدف التوصيات المتعلقة برعاية وتغذية الرضع لأمهات مصابات بعدوى مشتبه فيها أو مؤكدة بكوفيد ، وكذلك مخاطر 91-طر إصابة الرضيع بالفيروس المسبب لمرض كوفيدوعافيتهما. ويجب أن تأخذ هذه التوصيات بعين الاعتبار مخا الإصابة بأمراض خطيرة والوفاة المرتبطة بعدم الرضاعة الطبيعية أو بالاستخدام غير المناسب لبدائل حليب الأم، بالإضافة إلى الآثار ا بطريقة الكنغر. في ضوء البيِّنات الحالية، خلصت منظمة أو رعاية الأم لرضيعه بين الأم والرضيع الوقائية للملامسة الجلدية المباشرة مؤكدة أو مشتبه فيها عن أطفالهن. فملامسة الأم للرضيع 91-الصحة العالمية إلى أنه لا ينبغي فصل الأمهات المصابات بعدوى كوفيد ل كبير من الاعتلال والوفيات، وتحسِّ ن ارتباط واحتضانها له تحسِّ ن تنظيم درجة الحرارة وتعزز الحصائل الفسيولوجية الأخرى، وتحّد بشك ر الطفل بوالديه. وبشكل عام، تستند التوصية الداعية إلى إبقاء الأمهات وأطفالهن معا إلى العديد من الفوائد المهمة التي تفوق الأضرا إلى الطفل. 91-المحتملة (الخفيفة على الأرجح) الناجمة عن انتقال كوفيد على بدء الرضاعة الطبيعية ومواصلتها. 91-بتشجيع الأمهات المصابات بعدوى مشتبه فيها أو مؤكدة بكوفيد ُنوصي واستنادًا إلى البيِّنات المتوافرة، ينبغي نصح الأمهات بأن فوائد الرضاعة الطبيعية تفوق بشكل كبير المخاطر المحتملة الناجمة عن انتقال المرض. ملاحظات: حة العالمية بأن التوصية الداعية إلى إبقاء الأم المصابة على اتصال وثيق مع طفلها قد تبدو متناقضة مع تقر منظمة الص .1 91- التدابير الأخرى للوقاية من العدوى ومكافحتها، التي تشمل عزل الأشخاص المصابين بالفيروس المسبب لمرض كوفيد ا لدى الرضع عنه لدى البالغين. فلدى الرضع، يكون خطر الإصابة ). غير أن التوازن بين المخاطر يختلف اختلافا كبير 69( منخفضا ، وعادة ما تكون العدوى خفيفة أو عديمة الأعراض، وقد تكون عواقب عدم الرضاعة الطبيعية أو 91- بعدوى كوفيد رة على البقاء على قيد لدى الرضع والأطفال أقل خطو 91-انفصال الأم عن الطفل جسيمة. في هذه المرحلة، يبدو أن كوفيد الحياة والتمتع بالصحة مقارنة بغيره من حالات العدوى والأمراض التي تحمي منها الرضاعة الطبيعية. وتكتسي هذه الحماية أهمية بشكل خاص عندما تكون الخدمات الصحية وغيرها من الخدمات المجتمعية هي نفسها واقعة تحت ضغط. وفي المقابل، لدى البالغين أعلى بكثير وأشد وخامة. وثمة حاجة إلى تحسين الاتصال لغرض 91- لمرتبطة بمرض كوفيد تكون المخاطر ا معالجة أوجه عدم اليقين والالتباس فيما بين مديري البرامج والعاملين الصحيين والمجتمعات بشأن هذه المسألة. لرضيعها. 91-التوصيات المتعلقة برعاية الأم المصابة بمرض كوفيد أدناه للاطلاع على 1-12انظر الجدول .2 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 521 إطار معلوماتي لرضيعها 91 – المصابة بمرض كوفيد ملخص التوصيات المتعلقة برعاية الأم 12.1الجدول التدخلات ملامسة الأم للرضيع عند الولادة لا ينبغي فصل الأمهات عن أطفالهن الرضع إلا إذا كانت الأم مريضة إلى درجة لا تسمح لها برعاية طفلها. وإذا كانت الأم غير قادرة على رعاية الرضيع، ينبغي تحديد شخص ملائم من أفراد الأسرة ليتولى الرعاية. ملامسة البشرة للبشرة، مع الليل و لنهار وينبغي تمكين الأم والرضيع من البقاء معا في نفس الغرفة طوال ا بما في ذلك الرعاية على طريقة الكنغر، وخاصة بعد الولادة مباشرة وأثناء الرضاعة الطبيعية، سواء كانت مشتبه بها أو مؤكدة. 91 –الأم أم الرضيع مصابا بعدوى فيروس كوفيد مشتبه بها أو مؤكدة، 91 –ى كوفيد وينبغي إرضاع حديثي الولادة المولودين لأمهات مصابات بعدو وذلك خلال ساعة من الولادة. وينبغي للأمهات تطبيق التدابير المناسبة للوقاية من العدوى ومكافحتها. دون انقطاع وتشجيعها بين الأمهات والرضع في في وقت مبكروينبغي تيسير ملامسة البشرة للبشرة وينطبق ذلك .ابير الضرورية للوقاية من العدوى ومكافحتهاأقرب وقت ممكن بعد الولادة، مع تطبيق التد أيضا على الرضع الذين يولدون قبل الأوان (المبتسرين) أو ناقصي الوزن عند الولادة. وإن كان الوليد أو الرضيع مريضا ويتطلب رعاية متخصصة (مثل وحدة رعاية حديثي الولادة)، ينبغي وصول إلى الوحدة، مع اتخاذ التدابير المناسبة للوقاية من العدوى اتخاذ ترتيبات تسمح للأم بحرية ال ومكافحتها. ويحقق البدء المبكر بالرضاعة الطبيعية فوائد أكبر. وقد يكون ذلك مناسبا للأمهات اللاتي يلدن بعملية الطبيعية في قيصرية، بعد تخدير، أو اللاتي يعانين من عدم استقرار طبي يحول دون بدء الرضاعة خلال الساعة الأولى من الولادة. الطفولة المبكرة في فترة ينبغي إرضاع الرضع من الثدي حصريا خلال الأشهر الستة الأولى بعد الولادة، حيث يوفر لبن الثدي .الرضيع جميع العناصر الغذائية والسوائل التي يحتاجها وبداية من سن ستة أشهر، ينبغي تكميل لبن الأم بمجموعة متنوعة من الأغذية المناسبة والآمنة والكثيفة المغذيات. وينبغي استمرار الرضاعة الطبيعية حتى عمر عامين أو أكثر. ويجب إسداء المشورة بشأن الرضاعة الطبيعية، وتقديم الدعم النفسي الاجتماعي والدعم العملي المتعلق بالتغذية لجميع الحوامل والأمهات ذوات الرضع وصغار الأطفال إن كن هن أو أطفالهن الرضع أو . 91 –أطفالهن الصغار مصابين بعدوى مشتبه بها أو مؤكدة بكوفيد الإرضاعفي حالة انقطاع يمنعها من الاستمرار في الحالات التي يحول فيها المرض الشديد لدى الأم دون رعايتها لطفلها الرضيع أو في الرضاعة الطبيعية المباشرة، ينبغي تشجيع الأمهات ومساعدتهن على استخراج لبن الثدي وتقديمه إلى الرضيع بأمان، مع تطبيق التدابير المناسبة للوقاية من العدوى ومكافحتها. ، ينبغي استطلاع وإن كانت الأم في حالة لا تسمح لها بالإرضاع من الثدي أو استخراج لبن الثدي إمكانية تغذية الرضيع بلبن المرضعات المتبرعات. فإن لم يكن ذلك ممكنا ، ينبغي النظر في الاستعانة في تقديم بدائل لبن الأم المناسبة، مع النظر بالمرضعات (أي أن تتولى امرأة أخرى إرضاع الطفل) أو الثقافي والمقبولية للأم وتوافر الخدمة. الاسترشاد في ذلك بالجدوى والسلامة والاستدامة والسياق وينبغي دعم الأمهات اللاتي لا يستطعن بدء الرضاعة الطبيعية خلال الساعة الأولى بعد الولادة، لكي يرضعن أطفالهن من الثدي فور توافر القدرة لهن على ذلك. وينبغي تقديم المساعدة لهن بعد التعافي ير إمدادات لبن الثدي ومواصلة الإرضاع.لإعادة إفراز لبن الثدي لإعادة توف منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 621 الممارسات التي ينبغي للأم القيام بها أثناء رعاية الرضع والأطفال تنظيف اليدين مرارا وتكرارا بالماء والصابون أو بفرك اليدين بمحلول كحولي، وخاصة قبل ملامسة طفلها. وينبغي غسل اليدين على الفور .العطس والسعال في منديل والتخلص منه فورا :إجراء النظافة التنفسية بالماء والصابون أو فرك اليدين بمحلول كحولي. تنطيف وتطهير الأسطح التي لمستها الأم. الأعراض واستيفاء معايير الإخراج من العزل. حين زوالارتداء قناع طبي إلى لأمهات المرضعات على تنظيف صدورهن بالماء والصابون في بالإضافة إلى ذلك، ينبغي مساعدة ا حالة السعال على صدورهن قبل الإرضاع من الثدي. ولا تحتاج الأم إلى غسل ثدييها قبل كل إرضاع من الثدي. ُتوصي الأمهات بارتداء قناع طبي، فإن لم يكن لدى الأم قناع طبي ينبغي الاستمرار في تشجيعها على و ة الطبيعية، لأن فوائد الرضاعة الطبيعية تفوق المخاطر المحتملة الناجمة عن انتقال مواصلة الرضاع الفيروس عند الإرضاع من الثدي، مع مراعاة تطبيق التدابير المناسبة الأخرى للوقاية من العدوى ومكافحتها. أفضل ممارسات الرضاعة الطبيعية الأمهات والمواليد أن تمكِّن الأم من الإرضاع من الثدي ينبغي لمرافق الصحية التي تقدم خدمات رعاية من توقف الرضاعة الطبيعية قدر الإمكان كلما رغبت في ذلك ومادامت ترغب في ذلك. ويتطلب الحد مكِّن الأم من الإرضاع من الثدي. تتطبيق ممارسات الرعاية الصحية التي كنهن من بدء الرضاعة الطبيعية واستمرارها وتذليل جميع الأمهات الدعم العملي الذي يم أن تتلقىوينبغي م هذا الدعم مهنيون في مجال الرعاية الصعوبات الشائعة المتعلقة بالرضاعة الطبيعية. وينبغي أن يقد ِّ الصحية ومستشارون مجتمعيون في مجال الرضاعة الطبيعية من غير المتخصصين ومن الأقران، حاصلون على تدريب مناسب. م الترويج لبدائل لبن الأم، أو زجاجات وحلمات التغذية، أو اللهايات في أي مكان من المرافق وينبغي عد التي تقدم خدمات رعاية الأمهات وحديثي الولادة، أو الترويج لها من جانب العاملين بالمرفق. والحلمات، أو أي منتجات وينبغي للمرافق الصحية والعاملين فيها عدم إعطاء الرضع زجاجات الرضاعة أخرى تقع في نطاق المدونة الدولية لقواعد تسويق بدائل لبن الأم والقرارات اللاحقة لجمعية الصحة العالمية. وإن كانت حالة الأم لا تسمح لها بالإرضاع أو استخراج لبن الثدي، ينبغي استطلاع أفضل البدائل ) ينبغي التغذية 1رتيب أولوياتها، على النحو التالي: (لإرضاع حديثي الولادة أو الرضع من الثدي، بت ) إن كانت الإمدادات محدودة، 2باللبن البشري المتبرع به إن كان متاحا من أحد بنوك اللبن البشري؛ ( ُتعطى الأولوية للحليب البشري المتبرع به للمبتسرين وحديثي الولادة ذوي الوزن المنخفض عند الولادة؛ لاستعانة بالمرضعات أحد الخيارات اعتمادا على قبول الأمهات والأسر وتوافر المرضعات ) قد تكون ا3( وخدمات دعم الأمهات والمرضعات. للمرضعات المحتملات. وفي البيئات التي ينتشر فيها فيروس العوز 91 –ولا يلزم إجراء اختبار كوفيد وعية بشأن فيروس العوز المناعي البشري وأن المناعي البشري، ينبغي أن تتلقى المرضعات المحتملات ت للاختبار السريع للفيروس، إن كان ذلك متاحا . وفي حالة عدم توافر الاختبار، ُيجرى تقييم نخضعي لمخاطر العدوى بالفيروس، إن كان ذلك مجديا . وإن لم يكن من الممكن تقييم مخاطر العدوى بالفيروس ) يمكن استخدام بدائل 4نبغي تيسير ودعم الاستعانة بالمرضعات؛ (أو تقديم المشورة في هذا الصدد، ي لبن الأم كملاذ أخير. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 721 91-رعاية المسّنين المصابين بمرض كوفيد .22 . وتشمل عوامل الخطر 91-ُأفيد بأن التقدم في العمر من عوامل الخطر المسببة لزيادة الوفاة بين الأشخاص المصابين بمرض كوفيد ر الأخرى التي ُأبِلغ عنها: التدخين، والسكري، وارتفاع ضغط الدم، والأمراض القلبية الوعائية، والسرطان، وأمراض الرئة المزمنة، وتدهو . ونظرا لأن المسنين غالبا ما يتأثرون بهذه الحالات، من المحتمل أن يزداد خطر تعرضهم للوفاة. )762)( 662)(562(يفية القدرات الوظ وعلاوة على ذلك، فإن أغلب مستخدمي خدمات الرعاية الطويلة الأجل هم من المسنين الذين يعانون من اعتلالات كامنة متعددة وأنظمة . انظر موجز السياسات الصادر عن )862( وحصائل سيئة 91-م أكثر عرضة للإصابة بعدوى وخيمة بكوفيدمناعية ضعيفة، مما يجعله ، والإرشادات )862(" والتدبير العلاجي له في مختلف خدمات الرعاية الطويلة الأجل 91-الوقاية من كوفيدمنظمة الصحة العالمية بعنوان " حول الرعاية القائمة على الأشخاص ونموذج الرعاية المنسَّ ق. )962(" املة للمسنينالرعاية المتكالصادرة عن المنظمة بعنوان " عند أول نقطة وصول إلى النظام الصحي، والتعّرف عليهم فوًرا 91- ُنوصي بفحص المسّنين للكشف عن العدوى بكوفيد وينبغي .91-للمسارات المقررة لرعاية مرضى كوفيدومعالجتهم بشكل مناسب وفقًا 91- إذا اشُتبِّه في إصابتهم بكوفيد وتشمل، على سبيل المثال لا الحصر، وحدات الطوارئ إجراء ذلك في جميع الأماكن التي قد يلتمس فيها المسّنون الرعاية؛ في المرافق وأماكن الرعاية الأولية وأماكن الرعاية قبل دخول المستشفى ومرافق الرعاية الطويلة الأجل. ملاحظات: ، لاسيَّما لدى من يعانون من 91-قد يعاني المرضى المسنّون من أعراض غير نمطيّة (منها الهذيان) ناجمة عن مرض كوفيد .1 )؛ ويجب أن يأخذ العاملون الصحيون ذلك في اعتبارهم أثناء 1- 6) (انظر الجدول 172) (072التدهور المعرفي والخرف ( عملية الفحص. ، بما 91-يمكن الوصول إليها للمسنّين والقائمين على رعايتهم بشأن الأعراض السريرية لمرض كوفيد ينبغي توفير معلومات .2 يشمل الأعراض غير النمطية، وكيفية رصد الأعراض، ووقت وكيفية التماس الرعاية. الرعاية المركزة) واحترام (مثل الرغبات في دعم 91-ينبغي تحديد ما إذا كانت هناك خطة مسبقة لرعاية مرضى كوفيد وينبغي تصميم خطة رعاية تتماشى مع رغبات المرضى المعلنة، وتوفير أفضل رعاية بغّض النظر أولوياتهم وتفضيلاتهم. عن اختيار العلاج. والأحداث الضارة ُنوصي باستعراض وصفات الأدوية للحّد من الإفراط في تناول الأدوية، والوقاية من التفاعلات الدوائية . 91-لدى الأشخاص الذين ُيعالجون من مرض كوفيد ملاحظات: المسنّون أكثر عرضة لخطر الإفراط في تناول الأدوية، نتيجة للأدوية الموصوفة حديثا ، وعدم التوفيق بين الأدوية، وعدم تنسيق .1 السلبية. وفي حالة وصف أدوية للمظاهر النفسية الرعاية، وهي عوامل تؤدي مجتمعة إلى زيادة خطر العواقب الصحية لدى المسنّين، يجب توّخي الحذر الشديد نظرا لتزايد تعرضهم للآثار الجانبية للأدوية والتفاعلات 91- والعصبية لمرض كوفيد الدوائية مع الأدوية الأخرى الموصوفة. من حالات نفسية أو عصبية موجودة مسبقا ربما كانوا عاما 06٪ من البالغين الذين تزيد أعمارهم على 02يعاني أكثر من .2 ). فإن كان الشخص مصابا بحالة نفسية أو عصبية ُشخِّ صت سابقا ويتناول 272يتناولون أدوية لها قبل إصابتهم بالعدوى ( لديهم. وتتطلب 91-يدبالفعل أدوية، ينبغي أن يُؤخذ في الاعتبار كيف تؤثر هذه الأدوية (أو الانسحاب منها) على أعراض كوف تحليلات دقيقة للفوائد مقابل المخاطر، ويُنَصح 91-قرارات وقف أو تعديل جرعة الأدوية لدى الأشخاص المصابين بكوفيد عند الإمكان بالتشاور مع اختصاصي. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 821 ينبغي ضمان التعاون المتعدد التخصصات فيما بين الأطباء، وأطقم التمريض، والصيادلة، وأخصائيي العلاج الطبيعي، والمعالجين المهنيين، والأخصائيين الاجتماعيين، ومقدمي خدمات الصحة النفسية والخدمات النفسية الاجتماعية، الصحية، في عملية اتخاذ القرارات المتعلقة بمعالجة الأمراض والعاملين المجتمعيين، وغيرهم من اختضاصّيي الرعاية .)472)(372)(962(المتعددة وتدهور القدرات الوظيفية ملاحظات: تؤدي التغيرات الفسيولوجية مع تقدم العمر إلى تدهور القدرات الجسدية والنفسية، مثل سوء التغذية والتدهور المعرفي، والأعراض .1 الاكتئابية وهي حالات تتفاعل على عدة مستويات. وتتطلب هذه التفاعلات نهجا متكاملا لفحص المسنّين وتقييمهم وتدبيرهم ). 962علاجيّا ( يم رعاية تركز على الشخص، بما في ذلك رعاية الشيخوخة والرعاية النفسية الاجتماعية والملطفة، بواسطة فريق يؤدي تقد .2 متعدد التخصصات مع تقييم دقيق للحالات والوظائف الأساسية، ووخامة المرض، ثم تكرار عمليات إعادة تقييم، إلى ضمان ). 672)(572توفير المستوى المناسب من الرعاية ( شكِّ ل عائقا أمام التواصل، لاسيَّما عندما تحول الكمامات دون قد ير أكثر انتشارا بين المسنين، و بح ضعف السمع والبصأص .3 قراءة الشفاه وتقّلل من الوضوح الصوتي. وقد يلزم مراعاة التدهور المعرفي أيضا عند التواصل مع المرضى المسنّين. وينبغي الاعتلالات مبّكرا حتى يتمّكن العاملون الصحيّون المشاركون في رعايتهم من تعديل طرق التواصل معهم تبعا تحديد مثل هذه ). 772لذلك ( ، بمن فيهم الذين ُأدخلوا وحدة الرعاية المركزة و/أو عولجوا علاجا 91-من المرّجح أن يعاني المسنّون المصابون بمرض كوفيد .4 ي الفراش، من تدهور وظيفي واضح وأن يحتاجوا إلى رعاية منسَّ قة لإعادة تأهيلهم بعد دخول مطولا بالأكسجين وبالراحة ف "). 91-إعادة تأهيل مرضى كوفيد" -91المستشفى لتلّقي رعاية الحالات الحادة (انظر الفصل وى أخرى، كأن ينبغي ضمان تشخيص حالات العدوى المزمنة لدى المسنين وعلاجها بشكل مناسب. وقد تتشابه أنواع عد .5 أو يصاحبه، ولذلك قد لا يتسنى التعّرف عليه، مما يتسّبب في زيادة معّدل الوفيّات 91- يتشابه السل مع مرض كوفيد ). 09)( 98)( 68( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 921 91-الرعاية الملطِّّ فة ومرض كوفيد .32 ض الرعاية الملّطفة نهج متكامل متعدد الأوجه لتحسين نوعية حياة البالغين والأطفال المرضى وأسرهم الذين يواجهون مشكلات مرتبطة بأمرا . وترّكز الرعاية الملّطفة على الوقاية وتخفيف المعاناة عن طريق التعّرف المبّكر على عوامل الضغط 91- مهّددة للحياة، مثل كوفيد ة والنفسّية الاجتماعّية والروحّية، وتقييمها وعلاجها. وتشمل الرعاية الملّطفة، على سبيل المثال لا الحصر، الرعاية في مرحلة الجسماني ّ أن ُتماَرس الرعاية الملّطفة الأساسّية، بما في . وينبغي)872(. وينبغي أن تتكامل التدّخلات الملّطفة مع العلاج الشفائي )872(الاحتضار خفيف ضيق التنّفس أو الأعراض الأخرى وتقديم الدعم الاجتماعي، من ِقَبل جميع الأطباء وأطقم التمريض والأخصائّيين الاجتماعّيين ذلك ت . انظر دليل منّظمة )972)(872( ، من البالغين والأطفال على السواء 91-وغيرهم من مقدمي الرعاية إلى الأشخاص المصابين بكوفيد . )872(معنون "دمج خدمات الرعاية الملّطفة وتخفيف الأعراض في الاستجابة للطوارئ والأزمات الإنسانّية" الصّحة العالمية ال (مثل الرغبات في 91-، بتحديد ما إذا كانت لديهم خطة رعاية مسبقة لمرض كوفيد91-نوصي، لجميع مرضى كوفيد طة الرعاية وتقديم أفضل رعاية بغّض النظر عن اختيار دعم الرعاية المركزة) واحترام أولوياتهم وتفضيلاتهم لتصميم خ العلاج. . 91-ينبغي أن تكون تدخلات الرعاية الملطفة متاحة في كل مؤسسة تقدم الرعاية للمصابين بمرض كوفيد ملاحظات: . وينبغي بذل الجهود 91-ينبغي أن تكون التدّخلات المناسبة متاحة في كل مؤسسة تقدم الرعاية للمصابين بمرض كوفيد .1 ). 872لضمان إمكانية الوصول إلى التدّخلات في المنزل ( تتكامل التدخلات الملطفة مع تشمل الرعاية الملطّفة، على سبيل المثال لا الحصر، الرعاية في مرحلة الاحتضار. وينبغي أن .2 العلاج الشفائي. وينبغي أيضا أن تُماَرس الرعاية الملطفة الأساسية، بما في ذلك تخفيف ضيق التنّفس أو الأعراض الأخرى وتقديم الدعم الاجتماعي، من ِقَبل جميع الأطباء وأطقم التمريض والأخصائيّين الاجتماعيّين وغيرهم من مقدمي الرعاية إلى . 91-شخاص المصابين بمرض كوفيدالأ لا تتطّلب الرعاية الملّطفة جناحا أو قسما منفصلا في المستشفيات. ويمكن تقديم الرعاية الملطّفة في أّي مكان. .3 ب ينبغي النظر في التدّخلات الدوائيّة وغير الدوائيّة (مثل إعطاء المواد الأفيونيّة) لتخفيف ضيق التنّفس المقاِوم لعلاج السب .4 الأساسي (أي العلاج بالأكسجين، وزيادة الدعم التنّفسي، والكورتيكوستيرويدات)، و/أو كجزء من الرعاية في مرحلة الاحتضار ). ويتطّلب الهامش العلاجي الضيق للمواد الأفيونية في التدبير العلاجي لضيق التنّفس وصف المواد الأفيونية وفقا 082( البيِّ نات، ورصد المرضى رصدا دقيقا من أجل وقايتهم من الآثار السلبيّة غير المقصودة الناجمة لبروتوكولات العلاج المسندة ب عن الاستخدام غير السليم للمواد الأفيونيّة. وحيثما استُخِدَمت المواد الأفيونيّة، ينبغي إعطاء الأفضليّة للمرّكبات الأقّل احتمالا الات المرضيّة. وينبغي لمقّدمي خدمات الرعاية الرجوع إلى معاييرهم المؤسسيّة فيما للتسبّب في الهذيان لدى المرضى ذوي الح . 91-يتعّلق بالاستخدام المحتمل للمواد الأفيونيّة لعلاج ضيق التنّفس لدى مرضى كوفيد من ِقبل الأقارب والاستشاريين تخفيف المعاناة الروحيّة والنفسيّة جانبا مهمّا في الرعاية الملّطفة. وينبغي تيسير الزيارات عدي ُ .5 الروحيين، لاسيما للمرضى المشرفين على الوفاة. وقد يشمل ذلك استخدام مجموعة من التقنيات، مثل المكالمات الصوتية/ المرئية. اتّخاذ الرعاية الملّطفة هي نهج يرّكز على الأشخاص، ولذلك ينبغي إشراك جميع المرضى والأسر بشكل فعَّال في عمليّات .6 القرارات بشأن زيادة الرعاية. وينبغي أن تحترم القرارات الطبيّة، حيثما أمكن، أولويّات المرضى وتفضيلاتهم، وينبغي شرحها بوضوح دائما للمرضى والأقارب. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 031 بعد مرض حاد ّ 91-رعاية مرضى كوفيد .42 التي تتشابه مع أمراض أخرى ناجمة عن فيروسات كورونا ، و 91-تظهر بيِّنات جديدة بشأن الأعراض المستمّرة المرتبطة بمرض كوفيد . ) 822( على المدى المتوّسط والطويل. وتفيد التقارير بظهور أعراض جديدة ذات 91-ولايزال ينبغي توضيح وفهم التوصيف السريري لآثار كوفيد لدى المرضى الذين ُيعالجون في وحدات الرعاية المرّكزة وغيرها بالمستشفيات، تشمل التعب، وِاْنِقطاع النََّفس، وأعراض 91-صلة بكوفيد كرب التالي للصدمة، والألم، وتغيُّر الصوت، والسعال، وعسر البلع، والقلق، والاكتئاب، ومشكلات في التركيز والذاكرة وضبط اضطراب ال المحتجزين في وحدات الرعاية المرّكزة 91-الَنْفس. ويزيد انتشار الأعراض في معظم مجالات الأعراض المبلَّغ عنها لدى مرضى كوفيد الذين ُأدخلوا المستشفى، بغّض 91-. كما أبلغ أكثر من نصف مرضى كوفيد)622(غير المحتجزين بهذه الوحدات بالمقارنة مع المرضى . )722)( 622(يوما من بدء ظهور الأعراض 06النظر عن تدبيرهم العلاجي السريري، عن استمرار شعورهم بالتعب بعد (بغّض النظر عن حالة الإدخال إلى المستشفى) هي التعب وآلام العضلات وتكشف النتائج المبّكرة أن الأعراض الحالية الأكثر شيوعا . وأبلغ حوالي ثلث البالغين في عيادة خارجية، )922(وضيق التنّفس والصداع، وذلك عند متابعة المرضى بعد مرور أربعة أشهر من العدوى . ) 032(ي غضون أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع من الاختبار ممن عانوا من الأعراض، عن عدم عودتهم إلى حالتهم الصحّية المعتادة ف وأفادت دراسة أنه بعد مرور ثلاثة أشهر من بدء ظهور الأعراض، كان ثلث المرضى الذين لم ُيدَخلوا المستشفيات يعتمدون إلى حد ّ ما على . ) 132( الآخرين في الحصول على الرعاية الشخصّية بيان الممارسات الجّيدة مؤّكدة أو مشتبه فيها (أّيا كانت درجة وخامة المرض) ولايزالون يعانون 91-ينبغي أن ُيتاح للمرضى الذين سبقت إصابتهم بعدوى كوفيد من أعراض مستمّرة أو جديدة أو متغّيرة الحصول على رعاية المتابعة. ملاحظات: الإقرار (والقائمين على رعايتهم) مراجعة الطبيب لرصد زوال علامات وأعراض المرض. فإذا 91-يجب على جميع مرضى كوفيد • استمر واحد أو أكثر من هذه الأعراض، أو ظهر على المريض َعَرض جديد أو متغيّر، ينبغي لهم التماس الرعاية الطبيّة وفقا لمسارات الرعاية الوطنيّة (المحليّة). شمل ذلك تقديم المشورة بشأن المضاعفات الحاّدة التي تهّدد الحياة، مثل الانصمام الرئوي، واحتشاء الَعَضلة القلبيّة، وَخَلل ي • )، وهي 282)(182النَّْظم، واْلِتهاب َعَضِل الَقْلِب والتََّأمُْور، والَسْكتَة الَقْلِبيّة، والسكتة الدماغيّة، والنوبات، والتهاب الدماغ ( راض ينبغي التماس الرعاية الطارئة لها.أع الوخيمة والحرجة بمتلازمة ما بعد الرعاية المرّكزة، بالإضافة إلى مجموعة من الاختلالات 91- قد ُيصاب مرضى حالات كوفيد • ّحة النفسيّة. انظر تشمل (على سبيل المثال لا الحصر) َزوال التََّكيُّف الجسدي والأعراض المتعّلقة بالتنّفس والبلع والمعرفة والص "، للاطلاع على مزيد من التفاصيل عن متلازمة ما بعد الرعاية المرّكزة.91-إعادة تأهيل مرضى كوفيد"المعنون 91الفصل التدبير العلاجي مّين)، ينبغي إنشاء مسارات رعاية وطنيّة (محليّة) منّسقة يمكن أن تشمل مقّدِ مي خدمات الرعاية الأوليّة (أي الممارسين العا • والأخصائيين ذوي الصلة، ومهنيي إعادة التأهيل المتعّددي التخصصات، ومقّدمي خدمات الصحة النفسيّة والرعاية النفسيّة الاجتماعيّة، وخدمات الرعاية الاجتماعيّة. ينبغي أن يكون التدبير العلاجي مخّصصا وفقا لاحتياجات المرضى وأن يكون منّسقا . • منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 131 ير العلاجي المعالجة الفوريّة للمضاعفات التي تهّدد الحياة. وبالنسبة للمضاعفات غير المهّدِ دة للحياة، قد تشمل تدّخلات التدب • التثقيف والمشورة بشأن استراتيجيّات التدبير العلاجي الذاتي (أي أساليب التنّفس، وسرعته)، ودعم تقديم يستلزم التدبير العلاجي موعات الأقران، وعلاج الإجهاد، والحّد من الَوْصم، والتعديلات المنزليّة؛ ووصف برامج إعادة مقّدمي الرعاية وتثقيفهم، ودعم مج التأهيل و/أو التدبير العلاجي المتخّصص. " للاّطلاع على التوصيات المتعّلقة بتدّخلات الفحص والتقييم وإعادة 91-إعادة تأهيل مرضى كوفيد"المعنون 91انظر الفصل • التأهيل، التي تيّسِ ر إحالة المرضى الداخليّين أو الخارجيّين أو المتابعة المجتمعيّة، لضمان استمراريّة الرعاية أثناء عمليات انتقال الرعاية. البيِّنات الداعمة لاتخاذ القرار لا يوجد تباين جوهري متوّقع القيم والتفضيلات في سياق تطبيق القيم والتفضيلات المّتفق عليها، استدّل الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية على أن المرضى المطّلعين جّيدا على ضئيلة، وأن ضمان الحصول على الرعاية هو قيمة مهّمة يجب مراعاتها. 91-حالتهم سيعتبرون الأضرار المحتملة المرتبطة بمتابعة كوفيد الطويل 91-، المعروفة أيضا باسم "كوفيد91-لحالة ما بعد كوفيدلهذه الغاية، وضعت منظمة الصحة العالمية وأصدرت تعريفا وتحقيقا للمساعدة في توجيه المرضى ومقّدمي الرعاية والعاملين الصحّيين 1202تشرين الأول/أكتوبر 6لفي لتوافق الآراء، الأمد" بحسب صيغة د بشأن كيفية تحديد الأفراد المتأثرين بهذه الحالة. الموارد والاعتبارات الأخرى اعتبارات مهّمة ّيين ينبغي إنشاء مسارات رعاية وطنّية (محلّية) منّسقة يمكن أن تشمل مقدِّ مي خدمات الرعاية الأولّية (أي الممارسين العاّمين)، والأخصائ ةذوي الصلة، ومهنّيي إعادة التأهيل متعّددي التخّصصات، ومقّدمي خدمات الصحة النفسّية والرعاية النفسّية الاجتماعّية، وخدمات الرعاي الاجتماعّية. ويمكن استخدام منصات بديلة لتقديم الخدمات، مثل الهاتف المنزلي أو التطبيب عن ُبعد أو ِفَرق التوعية المجتمعّية. المسّوغات صلاحّية التطبيق الفئات السكانيّة الخاّصة المعنون "رعاية المسّنين 22والحوامل والمسّنين (انظر القسم والشبابينبغي وضع اعتبارات عند متابعة فئات سكانّية خاّصة مثل الأطفال ")، والقائمين على رعايتهم.91-المصابين بمرض كوفيد الاحتياجات البحثية تشمل مجالات البحث ذات الأولوّية ما يلي: ختلافات بين البيئات ذات الدخل التاريخ الطبيعي للمرض (الخصائص السريرية، وعوامل الخطر، والارتباط بوخامة المرض، والا • المرتفع وبيئات الشريحة الدنيا من الدخل المتوّسط)؛ الفيزيولوجيا المرضية (الثبات الفيروسي، وخلل التنظيم المناعي، والجلطة، وما إلى ذلك)؛ • تأثير التطعيم؛ • تأثير العلاجات. • منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 231 91 – إعادة تأهيل البالغين المصابين بحالة ما بعد كوفيد مقدمة ، وذلك عادة بعد 2 –سارس –لدى الأفراد الذين سبقت إصابتهم بعدوى محتملة أو مؤكدة بفيروس كورونا 91 – تحدث حالة ما بعد كوفيد وقد تظهر .، مع ظهور أعراض تستمر لمدة شهرين على الأقل ولا يمكن تفسيرها بتشخيص بديل91 –ثلاثة أشهر من بداية الإصابة بكوفيد تعريف منظمة الصحة العالمية حادة، أو تستمر امتدادا لفترة المرض الأولى ( 91 –ض من جديد بعد التعافي الأولي من نوبة كوفيد الأعرا مجموعات أو كأعراض منفصلة تحد من الأنشطة اليومية وتقيد المشاركة كد تظهر الأعراض والاعتلالات إما ). وقريةللحالات السري مرور الوقت.مع المجتمعية. وقد تستمر الأمراض لفترات زمنية طويلة و / أو تعاود الظهور وتتضمن .، وتستهدف الأطباء ومخططي البرامج91 –وقد أُعدت إرشادات إعادة التأهيل هذه للبالغين المصابين بحالة ما بعد كوفيد موضوعا تشمل توصيات تتعلق بتخطيط برامج إعادة التأهيل وتوصيات تتعلق بإدارة إعادة التأهيل السريري. واختار الفريق 61الإرشادات تأهيل وقابليتها لإعادة ال 91 –المعني بوضع المبادئ التوجيهية المواضيع الخاصة بالاعتلالات على أساس انتشارها أثناء حالة ما بعد كوفيد ن أن خمسة مواضيع ُتعد أساسية لتخطيط برامج إعادة التأهيل ولتنفيذ نموذج الرعاية.في حالات صحية أخرى. وبالإضافة إلى ذلك، تبيَّ كون لها في كثير من الأحيان تأثير متعدد الأنظمة على الأداء، قد تتشابك العديد من المواضيع يقد 91 –ونظرا لأن حالة ما بعد كوفيد عراض والاعتلالات في كثير من للألخاصة بالاعتلالات و / أو تترابط لدعم عملية إعادة التأهيل، الأمر الذي يعكس الظهور الجماعي ا الأحيان. وينبغي للأطباء السريريين أن يأخذوا ذلك في الاعتبار لتجنب ازدواجية التدخلات عند وضع خطة مخصصة للرعاية التأهيلية. وظائف الرعاية التأهيلية و ونات مك - 1الموضوع يلزم وجود هيكل تنظيمي لتقديم الخدمات الصحية والقيام بالتدخلات داخل النظام الصحي. ويعتمد هذا الهيكل على مكونات متعددة مطلوبة لدعم تقديم الخدمات. وتستفيد المكونات أيضا من الوظائف كآليات أو أدوات لدعم تفعيل المكونات المختلفة. جديدة صية مؤيِّدة مشروطة تو ، نقترح المكونات الأساسية التالية: 91 –حالة ما بعد كوفيد من لدعم تقديم خدمات إعادة التأهيل أفرقة إعادة التأهيل المتعددة للتخصصات؛ .1 استمرارية وتنسيق الرعاية؛ .2 الرعاية التي تركز على الأشخاص، والتشارك في اتخاذ القرارات. .3 تفعيل المكونات الأساسية، يمكن للمخططين تنفيذ الوظائف الأساسية، التي تشمل ما يلي: ولدعم التقييم الموحد للأعراض وقياس النتائج؛ .1 نظام المتابعة؛ .2 نظام الإحالة. .3 معلومات عملية 91 –يعانون من حالة ما بعد كوفيد ط المكونات الموصوفة الضوء على أهمية العمل المتعدد التخصصات وإشراك الأشخاص الذين تسل ِّ ، والإدارة الذاتية تثقيففيما يتعلق بخدمات إعادة التأهيل المفضلة ونتائجها. وتتناول مكونات أخرى أهمية تقييم احتياجات إعادة التأهيل، وال رعاية التأهيلية التي يدعمها نظام موحد التوجيه بوصفها أجزاء لا غنى عنها للتدبير العلاجي للحالات. وتشير الوظائف المبلغ عنها إلى ال للرصد، يشمل قياس النتائج، وهو نظام يسمح بالإحالات بناء على احتياجات المرضى وخيار الرعاية المنزلية التي يمكن تقديمها مع خدمات ن في إطار برامج إعادة التأهيل إعادة التأهيل عن ُبعد. ويتمثل جوهر تنفيذ هذه التوصيات في تقديم التدريب الموحد لموظفين مختاري المخصصة. . ولا يوجد تقييم أساسي محدد لحالة ما بعد كوفيد 91 –ولا توجد حاليا أدوات مشتركة لاتخاذ القرار مصممة خصيصا لحالة ما بعد كوفيد 91 –ميع الفرعي لحالة ما بعد كوفيد لاستخدامه في إطار الرعاية التأهيلية القائمة على أساس دراسات التأثير. ومن شأن أدلة التج 91 – أن تساعد في تحديد أنسب مسارات الإحالة وتوقيت المتابعة. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 331 البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ) سوى الورقات التي استندت إلى أدلة الخبراء، ولم ُيطبق أي 8الملحق لتحديد نطاق نموذج الرعاية التأهيلية ( ةمنهجي مراجعةحدد تلم ولا يوجد حاليا أي دليل على تأثير أو .EDARGتقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها ). وتستند التوصية إلى أدلة الخبراء. 482فعالية تكلفة المكونات والوظائف التي تقوم عليها الرعاية التأهيلية ( المسوِّغات مقالة تتضمن معلومات عن مكونات أو وظائف الرعاية 21لتحديد النطاق أجرته شبكة كوكرين لإعادة التأهيل ةمنهجي ت مراجعةحدد مكونا . وشملت المكونات الأكثر شيوعا أفرقة إعادة التأهيل المتعددة التخصصات، واستمرارية وتنسيق 81التأهيلية. وتم وصف ما مجموعه الأشخاص والتشارك في اتخاذ القرار، والتدبير العلاجي للحالات، والرعاية القائمة على الأدلة، وتثقيف الرعاية، والرعاية التي تركز على المرضى، والإدارة الذاتية الموجهة، والرعاية المتكاملة، وتقييم احتياجات المرضى. واتفق الفريق على الوظائف الثلاث الأولى لكي تشكل ئف. وشملت الوظائف الأكثر شيوعا التقييم الموحد للأعراض، ونظام الإحالة، والرعاية الصحية التوصية. وتم وصف ما مجموعه تسع وظا الموحد عن ُبعد / الرعاية الافتراضية، والرعاية المنزلية. واتفق الفريق على الوظائف الثلاث الأولى لكي تشكل التوصية، وأضاف إليها القياس تعريفا عمليا للمكونات والوظائف المقترحة. 8الملحق للنتائج. ونقدم في يق الرعاية التأهيلية القائمة على أفرقة إعادة التأهيل عن طر 91 –ونتوقع أن يؤدي توجيه الأشخاص الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد المتعددة التخصصات، والرعاية المنسقة، والتشارك في اتخاذ القرار، إلى تحسين نوعية الحياة وإلى تجربة أفضل ومشاركة أفضل في الرعاية محدودة على الوصول إلى هياكل إعادة التأهيل، من وإلى زيادة الرضا عن الوصول إلى خدمات إعادة التأهيل. وفي البلدان ذات القدرة ال الممكن أن يمثل تنظيم نماذج الرعاية القائمة على هذه المكونات تكلفة إضافية. الإشارات الحمراء لإعادة التأهيل الآمن - 2الموضوع . ويشمل ذلك، في حالة الأشخاص الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد )582(التقييم عامل أساسي في تحديد إعادة التأهيل الآمن والفعال التي تتطلب مزيدا من الاستقصاء والعلاج قبل الإحالة 91 – المحتاجين إلى إعادة التأهيل، استبعاد المضاعفات الناجمة عن كوفيد 91 – . والإشارات الحمراء لإعادة التأهيل الآمن هي )782) (682) (582(دة التأهيل بشكل عام أو القيام بتدخل محدد لإعادة التأهيل إلى إعا تلك المضاعفات التي يمكن أن يؤدي فيها بدء إعادة التأهيل إلى حدث حاد أو تدهور. جديدة توصية مؤيدة قوية ، ينبغي استبعاد كل من فقدان التشبع بعد بذل مجهور واعتلالات القلب 91 –حالة ما بعد كوفيد في حالة البالغين الذين يعانون من وعلاجها قبل النظر في التدريب البدني. ورغم أن عدم تحمل الوقوف، وتفاقم الأعراض بعد بذل مجهور، قابلان لإعادة التأهيل، فإن لكي تكون إعادة التأهيل آمنة. وجودهما سيتطلب تعديل التدخلات في ضوء هذه التشخيصات معلومات عملية في الاعتبار بشكل خاص لدى المجموعة التي ُأخرجت من المستشفى ذلك من المرجح حدوث فقدان التشبع بعد بذل مجهود، وينبغي أن يؤخذ شتبه في فقدان التشبع بعد بذل مجهود في حالة الشعور بضيق النفس عند بذل مجهود. ويمكن تقييم فقدان التشبع ). وقد ي ُ982) (882( (مثلا ، اختبار الجلوس والوقوف لمدة دقيقة مع بعد بذل مجهود عن طريق اختبار تمرين مناسب متاح محليا يتضمن قياس حالة الأكسجين ) 092(% من القياسات الأساسية 4 – 3. ويعتبر انخفاض تشبع الأكسجين النبضي بنسبة تزيد على ) 582(قياس التأكسج النبضي) ختبار تمرين فقدان التشبع % أو أقل، في اختبار التمرين، يعتبر فقدانا للتشبع. وينبغي تجنب أو تعديل ا49أو إلى نسبة )292) (192( .)392(بعد بذل مجهود (في الحدود المقبولة للفرد) في حالة حدوث تفاقم للأعراض بعد بذل مجهود شتبه في حدوث اعتلال للقلب عند وجود سرعة أو صعوبة في التنفس، أو ارتفاع ضربات القلب أثناء الراحة أو الإجهاد، أو ألم في وقد ي ُ . )492( الصدر أو خفقان منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 431 ) (انظر موضوع 392ويمكن تقييم مدى تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود عن طريق الإطلاع على سوابق أنماط الأعراض والإبلاغ عنها ( تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود). ويمكن استقصاء عدم تحمل الوقوف عن طريق قياس معدل ضربات القلب وضغط الدم في حالتي الرقود (انظر موضوع عدم تحمل الوقوف). )582( باستخدام اختبار الوقوف النشط والوقوف لفترات طويلة وقد تكون الإشارات الحمراء لإعادة التأهيل الآمن غير واضحة وتعتمد على المهارات السريرية للفريق وتوافر الاستقصاءات التشخيصية. صمم الاختبارات . وينبغي أن ت ُ) 592(شارات الحمراء وتحديدها الكشف عن الإ على مهاراتالتدريب تلقيوينبغي أن ُيتاح للأفرقة السريرية يتسنى استبعاد ومنع المضاعفات بحيثوالاستقصاءات المتعلقة بالإشارات الحمراء لكشف العلامات والأعراض التي تظهر على الأشخاص الجميع، نظرا لاتساع مدى الأعراض وشدتها. . ولا توجد مجموعة واحدة من الاستقصاءات والاختبارات تناسب )582(المهدِّ دة للحياة البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ) إلا 8لتحديد نطاق نموذج الرعاية التأهيلية الذي يتضمن الإشارات الحمراء لإعادة التأهيل الآمن (الملحق تحدد مراجعة منهجيةلم مها الورقات التي استندت إلى أدلة الخبراء، ولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقيي أدلة الخبراء. . وتستند التوصية إلى EDARG المسوغات يشير فقدان التشبع بعد بذل مجهود إلى حالات رئوية جديدة محتملة تشمل على سبيل المثال لا الحصر الشذوذ الرئوي الخلالي أو الصمَّة باته، واستبعاد فقدان التشبع بعد بذل مجهود مزيدا من الاستقصاء لفهم مسب ويحتاج .)992) ( 982) ( 892) ( 792) ( 882) (692(الرئوية وتم الإبلاغ عن اعتلال جديد للقلب لدى مرضى حالات ما .)582(الأمراض الأساسية المهمة، قبل البدء في إعادة التأهيل بأمان وعلاج ، مثل التهاب عضلة القلب ومرض القلب الإقفاري وفشل البطين الأيسر واضطراب َنْظم القلب، وذلك لدى المرضى الذين 91 –بعد كوفيد ، ويتطلب ذلك )403) ( 303) (203) (103) (003) ( 492) (982) (792) ( 692(سبق إدخالهم المستشفى والذين لم ُيدخلوا المستشفى . ومن الممكن أن يعجِّ ل بدء إعادة التأهيل الذي يزيد من الطلب على الأكسجين، مثل التدريب البدني، )603) (503(مزيدا من الاستقصاء ان للتشبع بعد بذل مجهود أو اعتلال قلبي جديد، من الممكن أن يعجِّ ل بحدث حاد.في وجود حالة فقد ) 803) (703(إعادة التأهيل لمنع تدهور الأعراض عملية ويتطلب تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، وعدم تحمل الوقوف، تعديلات على (انظر المواضيع المقابلة). ) 392( الإحالة ئمباد - 3الموضوع يقدم هذا الموضوع إرشادات لمخططي البرامج والعاملين الصحيين بشأن من ُيتوقع أن يستفيد من الدخول في برنامج لإعادة التأهيل من . وتعتمد هذه التوصية على خصائص مستوى المريض لغرض الإحالة، مع مراعاة توقيت الإحالة.91 –حالة ما بعد كوفيد جديدة توصية مؤيدة مشروطة إلى خدمات إعادة التأهيل المناسبة، إذا ظهرت عليهم اعراض 91 –ُيقترح التبكير بإحالة البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد واختلالات يمكن علاجها بفعالية وذات تأثير على أداء وظائف الحياة اليومية، وعندما يجرى النظر في الإشارات الحمراء لإعادة التأهيل الآمن. معلومات عملية على الفرد، وذلك إما بالتسجيل الذاتي أو إدارتها من ِقَبل عامل 91 – يمكن النظر في استخدام أداة لتقييم وقياس تأثير حالة ما بعد كوفيد ، المستخدمة لقياس الإعاقة وأداء الوظائف والصحة 91 –صحي مدرَّب. ومع ذلك فإن الأدوات المتفق عليها الخاصة بحالة ما بعد كوفيد . وترد )903(موجودة حاليا ، وتوجد تحديات تعترض تطبيق مقاييس النتائج المبلغ عنها من ِقَبل المريض، التي أُعدت لحالات أخرى غير ، وقد كيفَّت البلدان نموذج تسجيل حالات ما )113) (013(بعض الأمثلة على التقييمات الخاصة بحالات محددة في الدراسات المنشورة بندا ) ليكون بمثابة أداة 21الذي يتألف من –لذي وضعته المنظمة (والذي يشمل جدول المنظمة الثاني لتقييم الإعاقة ، ا91 –بعد كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 531 تقييما رقميا معتمدا لحالة أداء الوظائف لدى المرضى الذين 91 –فحص (مثلا ، نبيال). ويوفر مقياس حالة أداء الوظائف لما بعد كوفيد ، ويحتاج هذا المقياس إلى تحقق مزدوج باستخدام الفحص البدني. )313) (213(دة في التقييم الأولي وبمرور الوقت يعانون من أعراض شدي وُيقترح إجراء تقييم فردي ُيفضل أن يشترك في إجرائه طبيب، من أجل تحديد تلف الأعضاء الأساسي واستبعاد اضطرابات الإشارات الحمراء . )713) ( 613) ( 513) ( 413) (492) ( 582( قبل بدء إعادة التأهيل البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ) إلا الورقات التي استندت إلى 8الملحق لتحديد نطاق نموذج الرعاية التأهيلية الذي يتضمن مبادئ الإحالة ( تحدد مراجعة منهجيةلم . وتستند EDARGأدلة الخبراء، ولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها التوصية إلى أدلة الخبراء. الموارد والاعتبارات الأخرى ة ينبغي أن يكون لدى المشاركين في برامج إعادة التأهيل الاستعداد والقدرة على المشاركة في عملية إعادة التأهيل. وقد تكون طرق الإحال . ) 013) (813) ( 413( عن طريق المستشفيات، والمركز الصحي، والإحالة المجتمعية أو الإحالة الذاتية على الأشخاص الذين يعانون من مجموعات مختلفة من الاعتلالات، ولذلك يقدِّ ر الخبراء إجراء تقييم 91 –حالة ما بعد كوفيد وتؤثر على أداء الفرد، بما في ذلك حدود الأنشطة وقيود المشاركة المجتمعية، ووضع برنامج 91 –شخصي لتحديد تأثير حالة ما بعد كوفيد شخصي لإعادة التأهيل. المسوغات ) 813) (413) (913) ( 582(، ممن يعانون من حدود في أداء الوظائف 91 –ينبغي إحالة الأشخاص الذين هم في حالة ما بعد كوفيد عدة أنواع من الأعراض 91 – إعادة التأهيل. وتحدث في حالة ما بعد كوفيد خدمات ، إلى)323) (223) (123) ( 513) ( 023( لاجها بفعالية عن طريق إعادة التأهيل، ومنها التعب، واعتلال التنفس، والخلل المعرفي، وعدم تحمل الوقوف، والاعتلالات التي يمكن ع وتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، وصعوبة البلع، واعتلال الصوت، وآلام المفاصل، وضعف الشم. وقد تؤثر الأعراض والاعتلالات على ن محدودة إلى تغيير الحياة، وُأفيد بأن درجات الأعراض ترتبط ارتباطا إيجابيا قويا بدرجات صعوبة أداء الوظائف اليومية بدرجات متفاوتة، م ). وتشمل الاعتلالات ذات المستوى الأعلى من العبء المتعلق بأداء وظائف الحياة اليومية كلا من التعب، وصعوبة 423أداء الوظائف ( ) 133) (033) (923) (823) (723) ( 623) ( 523( م، وتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود التنفس، ومشكلات الذاكرة والتركيز، والأل ). 233( إعادة التأهيل. خدمات ، ووخامة أو تجمع أعراض أو اعتلالات معينة، على الإحالة إلى)323( 91 –وينبغي ألا تؤثر الشدة الأولية لكوفيد أسبوعا من العدوى المؤكدة أو المحتملة بفيروس كورونا 21بعد مستمرة عادة (أعراض جديدة أو 91 –ولدى تشخيص حالة ما بعد كوفيد إعادة التأهيل على أساس مبادئ الإحالة المذكورة أعلاه. خدمات )، ُتقترح الإحالة المبكرة إلى2 –سارس – سريرية.أسبوعا بناء على الإرشادات ال 21إعادة التأهيل قبل خدمات ويجوز النظر في الإحالة إلى أو الفئات السكانية الفرعية. 91 –ولا تتوافر لدينا بعد بينات كافية على نتائج إعادة التأهيل المتوقعة لدى من يعانون من حالة ما بعد كوفيد دلة غير المباشرة ومع ذلك، ُيتوقع الحفاظ على أداء الوظائف أو تحسُّ ن أدائها لدى المرضى الذين ُأحيلوا باتباع هذه التوصية بناء على الأ المتاحة المتعلقة بتدخلات إعادة التأهيل من اعتلالات مختارة. إلى خدمات إعادة التأهيل. ومع تطور النتائج والتدخلات، من المرجح أن تصبح معايير الإحالة أكثر ىوقد ُتحال أعداد كبيرة من المرض تحديدا . منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 631 تقديم الخدمات - 4الموضوع . لذلك من الضروري لمخططي الخدمات )233( عبئا مستمرا على موارد الرعاية الصحية 91 – من المتوقع أن تشكل حالة ما بعد كوفيد الصحية، بمن فيهم مخططو برامج إعادة التأهيل، النظر في وضع استراتيجيات داخل بيئتهم لتحسين تقديم الرعاية وتقليل استهلاك موارد أو تقليل أعبائها. الرعاية الصحية جديدة توصية مؤيدة مشروطة النماذج الشخصية والنماذج المقدمة يجمع بين، نقترح استخدام نهج مشترك 91 –لتقديم خدمات إعادة التأهيل من حالة ما بعد كوفيد عن ُبعد، وهو نهج ُيدمج في جميع مستويات الرعاية الصحية. ونقترح أيضا أن يستند طول أي برنامج لإعادة التأهيل إلى احتياجات المرضى، مما يمكِّن من إعادة المشاركة في حالة حدوث تدهور وظيفي جديد. معلومات عملية أثناء تقديم خدمات إعادة التأهيل من ِقَبل كل من المرضى 2 –سارس –الاستمرار في تطبيق تدابير الوقاية من عدوى فيروس كورونا يجب والعاملين الصحيين وفقا للإرشادات الوطنية. ). ومع ذلك، ينبغي 433) ( 333الذاتي وتشجيعه، بما في ذلك رصد وعلاج الأعراض في المنزل ( العلاجوينبغي العمل على التمكين من ات مراعاة اعتبارات السلامة عن طريق تزويد المرضى وأسرهم وأحبائهم ومقدمي الرعاية لهم بالمعارف والمهارات اللازمة للرصد الذاتي لمسبب ). 533) (623() 513الأعراض والتحديد الأساسي لعلامات وأعراض الخطر التي قد تنشأ أثناء الخضوع لإعادة التأهيل في المنزل ( ن الصحيون لخطر الإجهاد والإرهاق و وينبغي دعم تقديم خدمات إعادة التأهيل بتوفير التدريب والدعم النفسي للمهنيين. ويتعرض العامل ).733)، نظرا لعدم اليقين الذي يكتنف علاج حالة جديدة وعدم وجود مبادئ إرشادية أو مسارات للرعاية ( 633الناجمين عن العمل ( بينات الداعمة لاتخاذ القرارال درجة اليقين في البينات ) إلا الورقات التي استندت 8الملحق لتحديد نطاق نموذج الرعاية التأهيلية الذي يتضمن مكان تقديم الخدمات ( تحدد مراجعة منهجيةلم . وتستند EDARGإلى أدلة الخبراء، ولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها التوصية إلى أدلة الخبراء. المسوغات ع بين تقديم الخدمات بشكل شخصي وعن ُبعد، ويستند إلى تفضيلات واحتياجات المرضى بمرور الوقت، ُيقترح تطبيق نموذج مشترك يجم . وُيفضل إجراء تقييم أولي شخصي )733) ( 333) (833) (623) ( 513( والموارد المتاحة للنظام الصحي والمرضى، وحالة انتقال العدوى جراء تقييم أكثر شمولا للأعراض وللحالة الفسيولوجية.، حيث يسمح ذلك بإ91 –ومتابعة لحالة ما بعد كوفيد من حيث تنظيم الرعاية الصحية بالمقارنة مع بدء نظام مواز، وطأة خفتقديم الخدمات الصحية القائمة أوُيعد إدماج إعادة التأهيل في عملية – . ولا تتطلب إعادة التأهيل من حالة ما بعد كوفيد )933) ( 733) (623) ( 513(وُيتوقع أن يكون هذا الإدماج فعالا من حيث التكلفة في جميع مستويات الرعاية الصحية مع 91 –د كوفيد ، ولا ينبغي أن تتطلب، موارد كثيفة. وينبغي إدماج إعادة التأهيل من حالة ما بع91 . )933) ( 733) (333(الاستثمار المناسب في موارد الرعاية الأولية والتدريب على تقديمها ُيعرف ولا يوصي الفريق بتحديد مدة مثلى لبرنامج إعادة التأهيل؛ فالمرضى يتفاوتون في الأعراض وفي احتياجاتهم إلى إعادة التأهيل. ولا حاليا إلا القليل عن فعالية التدخلات والجرعات الخاصة بكل تدخل. نتائج التقييم والرصد. وبالإضافة إلى ذلك، قد استنادا إلىولذلك فإن أفضل الممارسات الحالية هي النظر في تحديد مدة حلقة إعادة التأهيل م وجود خيار قابل للتطبيق لإعادة تقييم عملية إعادة التأهيل وإعادة المشاركة تكون الأعراض متغيرة أو متقطعة، وعادة ما تختفي؛ ومن المه ).733) ( 333) (833(فيها ، باتباع نهج مشترك يجمع بين نموذج تقديم الخدمات بشكل 91 –وُيتوقع أن يحقق تقديم خدمات إعادة التأهيل من حالة ما بعد كوفيد دمج في جميع مستويات الرعاية الصحية، ُيتوقع أن يحقق نتائج مثلى. ولا تتوافر أدلة منشورة شخصي ونموذج تقديم الخدمات عن ُبعد، وي ُ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 731 الأمان الرئيسي في ضمان عاملتبين أن نوعا واحدا من أماكن تقديم الخدمات من المرجح أو من غير المرجح أن يسبب ضررا . ويتمثل تدريب الموظفين. القوى العاملة - 5الموضوع مة لخدمات مهم تخطيط القوى العاملة لضمان تقديم الرعاية الصحية المناسبة بفعالية وكفاءة. وُيعد التخطيط المناسب للقوى العاملة المقد ِّمن ال أمرا أساسيا لتحسين مستوى أداء الأشخاص الذين يعانون من أعراض مستمرة لوظائفهم، أو 91 –إعادة التأهيل من حالة ما بعد كوفيد . )513( 2 –سارس –المستوى الأمثل من أداء هذه الوظائف، بعد اكتساب عدوى فيروس كورونا تحقيق جديدة توصية مؤيدة مشروطة العلاج أخصائيي من ، على سبيل المثال لا الحصر، 91 –قد تتألف القوى العاملة المعنية بإعادة تأهيل البالغين من حالة ما بعد كوفيد الطبيعي، والمعالجين المهنيين، والممرضات والممرضين، ومعالجي النطق واللغة، والأطباء، والأخصائيين الاجتماعيين. وقد يلزم توفير العاملين في مجال الرعاية الصحية المجتمعية بناء على الاحتياجات المحلية. معلومات عملية فريقا متعدد التخصصات جيد الإدارة والتنسيق يضم مجموعة من مهنيي 91 –تتطلب عملية إعادة تأهيل من هم في حالة ما بعد كوفيد الرعاية الصحية، وقد يحتاج الفريق إلى دعم من خدمات أخرى وعاملين آخرين في مجال الرعاية الصحية المجتمعية ومتطوعين. املين من ذوي الخبرة في إعادة التأهيل لإجراء تقييم شامل للاحتياجات من إعادة التأهيل، ولتحديد الفئات المهنية وينبغي تحديد أحد كبار الع ة اللازمة لتقديم الرعاية التأهيلية والدعم والتوجيه بشأن العلاج الذاتي لفرادى المرضى وأسرهم، ولتنسيق الخفض التدريجي لعمليات إعاد ن هذا الشخص على دراية بالموارد المتاحة محليا . التأهيل. وينبغي أن يكو فيما بين العاملين وفي حالة البيئات المنخفضة الموارد التي لا ُتتاح فيها القوى العاملة المحددة المعنية بإعادة التأهيل، فإننا نقدِّ ر تقاسم المهام في الرعاية الصحية الذين تلقوا التدريب على إعادة التأهيل الآمن. بينات الداعمة لاتخاذ القرارال درجة اليقين في البينات ) إلا الورقات التي استندت إلى أدلة 8الملحق لتحديد نطاق نموذج الرعاية التأهيلية الذي يتضمن القوى العاملة ( تحدد مراجعة منهجيةلم . وتمنع البينات EDARGالخبراء، ولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها . ولا توجد 91 –دخلات إعادة التأهيل من حالة ما بعد كوفيد المحددة تحديد فريق أساسي من مهنيي الرعاية الصحية الذين يقدمون ت . وتستند التوصية 91 –بيانات عن تأثير أو فعالية تكلفة العاملين المقترحين حاليا لتقديم خدمات إعادة التأهيل من حالة ما بعد كوفيد إلى أدلة الخبراء. المسوغات تؤدي 91 –) لأن الأعراض والاعتلالات في حالة ما بعد كوفيد 613مجال إعادة التأهيل (يتطلب الأمر مجموعة واسعة من العاملين في إلى قصور في أداء الوظائف في المجالات البدنية والمعرفية ومجال التواصل والصحة النفسية، وإلى قيود على النشاط والمشاركة، وإلى يرقى إلى المستوى الأمثل لإعادة تأهيل من هم في حالة ما بعد كوفيد ). ويبدو أن منظور التخصص الواحد لا482ضعف حالة العافية ( ، وأن النهج المتعدد التخصصات هو الأكثر فائدة على الأرجح لتعزيز نتائج إعادة التأهيل.91 – اركة (بما في ذلك تقليص ويهدف العاملون في مجال إعادة التأهيل إلى إحداث تأثير إيجابي على أداء الوظائف اليومية للمريض، وعلى المش حالة هم فيالقيود المفروضة على التوظيف والتعلم)، وعلى عافية المريض ومقدمي الرعاية لهم. وفي حالة غياب التعافي الطبيعي لدى من ، ُيتوقع أن يستفيد المرضى من خدمات إعادة التأهيل التي تقدمها القوى العاملة المذكورة أعلاه.91 –ما بعد كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 831 تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود - 6الموضوع د ُيعرَّف تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، الذي ُيشار إليه أيضا باسم الضيق بعد بذل مجهود، بأنه تفاقم الأعراض التي يمكن أن تتبع الح . وتتفاقم الأعراض )043(في الماضي الأدنى من النشاط المعرفي أو البدني أو العاطفي أو الاجتماع، أو النشاط الذي كان يمكن تحمله . ) 343) (243) ( 143) ( 043(ساعة بعد النشاط وقد تستمر أياما أو ربما أسابيع، وتؤدي أحيانا إلى انتكاسة 27إلى 21عادة في غضون ، وتظهر غالبا في شكل 91 –ومن الممكن أن يسهم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود في الطبيعة الَعَرضية للإعاقة في حالة ما بعد كوفيد . )543) ( 443(تقلبات لا يمكن التنبؤ بها في الأعراض وأداء الوظائف جديدة توصية مؤيدة مشروطة ، نقترح تقديم 91 – تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد من لإدارة إعادة التأهيل السريري والتدريب على اكتساب المهارات في مجال تقنيات حفظ الطاقة، مثل ُنُهج الموازنة بين وقت المجهود والراحة. وقد يكون تقديم التثقيف التدريب على استخدام المنتجات المساعدة والتعديلات البيئية مفيدا للأشخاص الذين يعانون من تفاقم معتدل إلى شديد للأعراض بعد بذل مجهود. معلومات عملية ، ومقاييس النتائج الُمبلغ )053) (943) (843) (743) (643) (343(يمكن استخدام الاستبيانات القائمة على البينات، وأدوات الفحص ، لتحديد وتقييم ورصد التدخلات التي تستهدف تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود. )253) ( 153(عنها من ِقَبل المريض . وينبغي للأطباء السريريين إجراء تقييم )643(وربما لا يذكر الأشخاص تلقائيا تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، بسبب عدم الدراية بالمفهوم ، بما في ذلك تقييم أعراض هذا التفاقم، ومسبباته، ومدته، والتغير فيه 91 – دقيق لتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود في حالة ما بعد كوفيد حالات تنفسية وقلبية وعائية وعضلية نتيجة، مع استبعاد عدم تحمل الأنشطة أو انخفاض القدرة على تحمل الأنشطة )053(بمرور الوقت . )353) (223) ( 393(هيكلية أو الموازنة بين وقت المجهود والراحة، بالمرونة، وتعتمد الموازنة بين الأنشطة والراحة على الأعراض وينبغي أن تتسم إدارة الأنشطة والطاقة، . والموازنة بين وقت المجهود والراحة هي، في حد ذاتها، تدخل معقد ونشط، حيث يمكن أن يكون المجهود البدني والمعرفي، بما في ) 392( . )653) (553) ( 453) (923(أو للانتكاس 91 –اض حالة ما بعد كوفيد لتفاقم أعر دافعا ذلك المجهود الزائد، م استمرار ثبات الأعراض عن آثار إيجابية للموازنة بين وقت المجهود والراحة، وينبغي تحقيق الثبات (لمدة شهر مثلا ) قبل محاولة نوقد ي يت اللازم للاستئناف الآمن للأنشطة البدنية التدريجية والمكيفة. . وينبغي مساعدة المرضى على تحديد التوق)392(تعديل أو زيادة الأنشطة ى ولا ينبغي تقديم تدخلات إعادة التأهيل القائمة على أساس زيادات تدريجية ثابتة في وقت النشاط البدني أو التدريب المتدرج الصعوبة إل مرور الوقت أن يساعد في مع الرصد الدقيق للأعراض . ومن شأن )043(الأشخاص الذين يعانون من تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود تحديد أوجه التحسن في الأعراض، أو التعافي المحتمل، أو نوبات الاحتدام، أو الانتكاسات. البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات 91 –م الأعراض بعد بذل مجهود في حالة ما بعد كوفيد لية إعادة التأهيل من تفاقعالا تتوافر بعد بينات مباشرة قائمة على دراسات ف حّدد ت ُ. ولم EDARG). ومن ثم، لم ُيطبق تقييم درجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها 6الملحق ( ، خريطة عدم تحمل 7الملحق كوكرين بشأن إدارة إعادة التأهيل من تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود (شبكة ل ةمنهجي مراجعةأيضا أي تعلقة بتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود في حالات ). وتستند التوصية إلى أدلة الخبراء وتفضيلات المرضى، وتتبع الإرشادات المالتمرين . )043(صحية أخرى، واستندت التوصية إلى درجة يقين منخفضة جدا في البينات المسوغات ي تشمل تدخلات إعادة التأهيل من تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود التثقيف بأهمية الراحة والنوم الجيدين، والتدريب على اكتساب المهارات ف مجال تقنيات حفظ الطاقة، مثل تقنيات إدارة الأنشطة والطاقة أو الموازنة بين وقت المجهود والراحة، وتقنيات إدماج الراحة بفعالية في نشطة الروتينية، ووضع خطة لإدارة الأنشطة والطاقة، وإنشاء نمط فردي للأنشطة داخل النشاط الحالي وحدود الطاقة يحد من الأعراض الأ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 931 . وينبغي مناقشة استراتيجيات )163) (063) ( 953) (853) ( 353) (753) ( 043) ( 392(إلى أدنى مستوى، ورصد معدل ضربات القلب ق عليها، وهي استراتيجيات تتصدى فورا لنوبات الاحتدام أو لحالات الانتكاس، مثل تحديد المسببات المحتملة، وتقليل الإدارة الذاتية والاتفا . )043( مرور الوقت، وعدم العودة إلى مستويات النشاط المعتادة إلا بعد علاج بؤر الاحتدام مع ت الأنشطة مؤقتا ، ورصد الأعراض مستويا ويهدف توفير التدريب على استخدام المنتجات المساعدة والتعديلات البيئية إلى الحد من قيود الأنشطة، وتحقيق الوضع الأمثل للاستقلال بالأنشطة اليومية المتأثرة بتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، والتخفيف من تواتر الانتكاسات (انظر موضوع العودة إلى الأنشطة اليومية . وقد يستفيد المرضى الذين يعانون من تفاقم معتدل للأعراض بعد بذل مجهود (محدودية الحركة والتقييد في جميع الأنشطة اليومية) والعمل) أو تفاقم شديد للأعراض (الإقامة في المنزل والاعتماد على المساعدة في جميع الأنشطة اليومية)، قد يستفيدون من عصا المشي والكراسي تكييفات المنزلية للمرحاض. المتحركة وال . 91 –ولا تتوافر حاليا بيانات تدعم تدخلا على تدخل آخر بالنسبة لتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود في حالة ما بعد كوفيد ، ولا يوجد دليل يشير إلى خطر حدوث ضرر. )263) (643) (853) ( 353) (753) (392(وتعتبر تقنيات حفظ الطاقة آمنة آلام المفاصل - 7الموضوع في شكل نوع التهابي من الألم في واحد أو أكثر من المفاصل، وقد يأخذ شكل الألم غير 91 – تظهر آلام المفاصل في حالة ما بعد كوفيد (وُيستثنى الحاد، أو الحاد، أو الحاد المفاجئ، أو البارق (الحاد المفاجئ الذي يسري في جميع الجسم)، أو الحارق، أو النابض، أو الموجع منه ألم الصدر الناجم عن التهاب الغضروف الضلعي والألم ذو المنشأ الميكانيكي، مثل ألم الكتف الناجم عن وضعية الانبطاح أو ألم أسفل ر الظهر). وقد تظهر آلام المفاصل فجأة أو تتطور ببطء مع تفاقم تدريجي، وتتفاوت شدتها من الخفيفة إلى الوخيمة. وقد تحدث بعد ظهو صابة الحمى والأعراض التنفسية، وتكون الركبة والكاحل ومفاصل الرسغ هي الأكثر تأثرا ، وترتبط الآلام فيما يبدو بشدة المرض مع احتمال الإ قد 2 –سارس –. وقد ُأفيد بأن العدوى بفيروس كورونا ) 963) ( 863) (763) ( 663) (563) ( 463) (363(بآلام متعددة في المفاصل ) 273) (173) ( 073) ( 763) ( 563( التهاب المفاصل التفاعلي أو إلى استجابات مناعية قصيرة الأجل أو طويلة الأجل تؤدي إلى ). 673) ( 573) (473) (373( جديدة توصية مؤيدة مشروطة مزيد من التثقيف تقديم، نقترح 91 –آلام المفاصل لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد من لإدارة إعادة التأهيل السريري العلاج الذاتي، ووصف أدوية قصيرة الأمد مضادة للالتهابات، وفي حالة استراتيجيات التدريب على اكتساب المهارات في مجالو بالألم يم التمارين البدنية.عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود نقترح تقد معلومات عملية ، والنظر أيضا في الرصد الدقيق لتفاقم الأعراض بالتمارين البدنيةينبغي النظر في استبعاد تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود قبل بدء العلاج ). 392وبعدها ( التمارينبعد بذل مجهود أثناء البدنية بما يناسب المريض (مثلا ، الحوامل والمسنون). وينبغي تكييف التدريب على التمارين البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ). ومن 6الملحق ( 91 –لا تتوافر بعد بينات مباشرة قائمة على دراسات فعالية إعادة التأهيل من آلام المفاصل في حالة ما بعد كوفيد . واقُترح تقديم التدريب على EDARGها وتقييمها ضعثم، لم ُيطبق تقييم درجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات وو ). ، خريطة آلام المفاصل7الملحق بدنية استنادا إلى الجودة المنخفضة إلى المتوسطة للبينات في حالات صحية أخرى ( التمارين ال المسوغات من شأن تثقيف المرضى بطبيعة ونمط الألم أن يحسِّ ن الفهم، ويبني الثقة، ويمكِّن من المعرفة، ويقلل الخوف من الحركة. ويؤدي التدريب على اكتساب المهارات في مجال استراتيجيات العلاج الذاتي إلى تشجيع الحركة النشطة للمفاصل في حدود الألم، لمنع حدوث الألم المزمن ). 873) (773(عن عدم الاستعمال أو زوال التكيف الناجم منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 041 أو الأدوية غير الستيرويدية القصيرة الأجل المضادة )973) ( 273( وقد يؤدي إعطاء الكورتيكوستيرويدات القصيرة الأجل والمنخفضة الجرعة أداء الوظائف البدنية. وينبغي أن لام وتحسينالآإلى تخفيف )183) (083) (473) ( 073) (763) (563(للالتهابات في مرحلة مبكرة راعى أيضا ت ُوأن ،ُيراعى عند وصف الأدوية موانع الاستعمال، مثل ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط وارتفاع سكر الدم غير المنضبط الأدوية غير الستيرويدية ، ومخاطر الكورتيكوستيرويداتالتأثيرات الضارة المحتملة، مثل ارتفاع سكر الدم وفرط صوديوم الدم نتيجة إعطاء ولا يوجد دليل يدعم تفضيل دواء معين على آخر في حالة ما بعد .أو حديث الولادة الذي يرضع من الثدي المضادة للالتهابات على الجنين ، وينبغي أن يعتمد الاختيار على موانع الاستعمال والآثار الضارة المحتملة.91 –كوفيد ) 383) (283( وللتدريب البدني والتدريبات المائية بمختلف طرائقها آثار إيجابية على آلام المفاصل وأداء الوظائف البدنية ونوعية الحياة ). 783) ( 683) (583) (483( . 91 –ولا تتوافر حاليا بينات تدعم تدخلا معينا على آخر في حالة ما بعد كوفيد غ عنها المريض وعلى أداء الوظائف البدنية ونوعية الحياة في الحالات الصحية التي ولهذه التدخلات آثار مهمة سريريا على الآلام التي يبل ِّ .) 783) (683( لتمارين في حالات صحية أخرى للام المفاصل. وُأبلغ عن آثار ضارة ضئيلة غير مهمة إحصائيا نتيجة تصاحبها آ اعتلال التنفس – 8الموضوع . وقد يحدث ذلك، )883(ضيق الَنَفس، الذي ُيشار إليه أيضا باسم ُعسر التنفس أو ضيق التنفس، هو إحساس إدراكي مؤلم بصعوبة التنفس ، أثناء الراحة أو عند بذل مجهود، وقد يكون مستمرا أو عابرا أو متقلبا ، ويمكن أن تتغير طبيعته بمرور الوقت 91 – حالة ما بعد كوفيد في . ) 782( جديدة تصية مؤيدة مشروطة ، نقترح اتباع مزيج من 91 –لغرض إدارة إعادة التأهيل السريري من اعتلال التنفس لدى البالغين الذين هم في حالة ما بعد كوفيد العلاج الذاتي، مثل ُنُهج التنفس الأنفي والموازنة بين وقت المجهود استراتيجيات التدريب على اكتساب المهارات في مجالو التثقيف لة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود نقترح تقديم التمارين البدنية. ويمكن تقديم طرائق التحكم في التنفس لمن يعانون والراحة، وفي حا من نمط تنفسي دون الوضع الأمثل، وقد يفيد الدعم النفسي في التصدي للعوامل المساهمة، مثل القلق. معلومات عملية ) 693(يمكن استقصاء ضيق التنفس باستخدام اختبار لتحمل التمارين يناسب قدرة الشخص، مثلا اختبار الجلوس والوقوف لمدة دقيقة واحدة . ويمكن استخدام مقياس )193) (933(. وقد يكون معدل بذل الجهد المدرك ومعدل ضربات القلب معيارين مفيدين للرصد )093) (983( لضيق النفس في تقييم ورصد فعالية تدخلات إعادة التأهيل من اعتلال التنفس CRMأو مقياس مجلس البحوث الطبية بورغ لضيق النفس . ) 593) (493) ( 393) (293) (933( ذل وينبغي النظر في استبعاد تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود قبل بدء العلاج بالتمارين البدنية، وفي الرصد الدقيق لتفاقم الأعراض بعد ب ). 392مجهود أثناء التمارين وبعدها ( وينبغي تكييف التمارين البدنية بما يناسب المريض (مثلا ، الحوامل والمسنون). البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات باستثناء برنامج التمارين المنزلية غير ُصنِّفت درجة اليقين في البينات المباشرة بأنها منخفضة جدا لجميع المقارنات التي تم تقييمها، على الأشخاص ، تدخلات الرعاية التي تركز6الملحق الخاضعة للإشراف عند مقارنتها بالتعليمات التثقيفية (درجة يقين منخفضة) ( ). وقد اقُترحت التدخلات المدرجة في التوصية استنادا إلى أدلة تدخلات إعادة التأهيل من اعتلال التنفس في المصابين بصيق النفس التدريب البدني في الحالات الصحية المزمنة ذات الصلة بحالات صحية أخرى إضافة إلى أدلة الخبراء. وتتراوح الجودة الحالية للأدلة ).، خريطة ضيق النفس7الملحق الأخرى من منخفضة إلى معتدلة ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 141 ين وُيقدم التثقيف والتدريب على اكتساب المهارات في مجال استراتيجيات العلاج الذاتي لحالات ضيق النفس، مثل التنفس الأنفي والموازنة ب ). 793) (693تدعم استراتيجية على أخرى ( 91 –وقت المجهود والراحة، ولا توجد بينات في حالة ما بعد كوفيد صمم بما يناسب الاحتياجات الفردية للمرضى، وأن ُيكيف وُيعاير وفقا تمارين البدنية ذا طابع فردي، وأن ي ُينبغي أن يكون التدريب على ال ). وقد يتألف برنامج التدريب على التمارين البدنية من تدريبات لتقوية العضلات وتدريبات هوائية، أو اليوغا 392للأعراض ونتائج التقييم ( تدعم تدريبا على 91 –، مع عدم وجود بينات في حالة ما بعد كوفيد )004) ( 993) ( 893) ( 693() 933( ihC iaTأو التاي تشي آخر. وتبين أن مزيجا من تمارين تقوية العضلات والتدريبات الهوائية يقلل ضيق النفس ويحسِّ ن القدرة على ممارسة الرياضة لدى الأشخاص . )204( )104( 91 –الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد ويمكن تقديم تقنيات التحكم في التنفس، التي تتكون من إعادة التدريب على نمط التنفس، أو من التنفس الحجابي، لمن يعانون من نمط أثناء الراحة وعند بذل مجهود. وينبغي تجنب التهوية غير المنظمة عن طريق اقتراح )893) (304) (933(تنفسي دون المستوى الأمثل انقطاع التنفس أو توقيت وقت التحدث دون شهيق.تدريبات ويمكن تقديم الدعم النفسي، بما في ذلك علاج الإجهاد، للمرضى من أجل معالجة العوامل التي تسهم في حدوث ضيق النفس، كالقلق مثلا . وينبغي تقديم هذا الدعم بغض النظر عن حالات الصحة النفسية الموجودة مسبقا .) 793( . 91 –توجد حاليا بينات تدعم تدخلا على آخر في حالة ما بعد كوفيد ولا وتحسن حالة ضيق النفس أثناء الراحة وعند التحدث وعند ) 304( وتتمثل النتيجة المتوقعة لتقنيات التحكم في التنفس في تحسن نمط التنفس ) 104) (993(نية فهي تخفيف ضيق النفس وزيادة تحمل التمارين . أما النتيجة المتوقعة من التدريب على التمارين البد)392(بذل مجهود وتشير تقديرات الفريق إلى أنه بعد تقديم الدعم النفسي ُيتوقع حدوث تحسن في الرفاه النفسي، وزيادة القدرة على العلاج الذاتي ).204( . )793( للأعراض، وتحسن في حالة ضيق النفس الخلل المعرفي – 9الموضوع باليقظة، والانتباه، وترميز المعلومات في الذاكرة، والطلاقة اللفظية، والوظائف 91 –الاختلالات المعرفية في حالة ما بعد كوفيد ترتبط . وقد تشمل مشاكل الوظائف المعرفية تقلب التركيز،)114) (014) (904) (804) (704) (604) (504) ( 404) (033(التنفيذية لكلمات، وحل المشاكل وصعوبات التفكير، وما يرتبط بذلك من صعوبة المشاركة في أنشطة الحياة اليومية.والنسيان، والعثور على ا جديدة توصية مؤدية مشروطة ، نقترح تقديم مزيج من التثقيف 91 –لخلل المعرفي لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد من الإدارة إعادة التأهيل السريري ات والتدريب على اكتساب المهارات في مجال استراتيجيات العلاج الذاتي، والتمارين المعرفية. وقد يكون تقديم التدريب على استخدام المنتج المساعدة والتعديلات البيئية مفيدا في معالجة الاختلالات المعرفية ذات الصلة بأداء الوظائف اليومية. معلومات عملية . لتحديد وتقييم الاختلالات المعرفية ) 014) (904) (804) (604(والاختبارات الرسمية )804) ( 704) ( 604( ُتستخدم أدوات الفحص 91 –واقُترحت مجموعة من الإجراءات والأساليب المنسقة لتقييم الوظائف العصبية المعرفية لدى البالغين الذين ُشخصت حالتهم بكوفيد . ) 214( ل حالات القصور المعرفي أو تظهر في مجموعات مع حالات قصور عصبي وغير عصبي أخرى، بما في ذلك التعب والأعراض وقد تتداخ . وينبغي مراعاة هذه العوامل عند تقييم التدخلات وتخطيطها وتنفيذها (مثلا ، الإرشادات )514) ( 414) (314) (033(الصحية النفسية (مثلا ، المسنون 91 –علاج التعب)، مع مراعاة الوظيفة المعرفية لما قبل كوفيد لغرضود والراحة المتعلقة بالموازنة بين وقت المجه والأشخاص ذوو الإعاقة). الاختبار الرسمي المتعلق بوقد لا ترتبط دائما المخاوف المعرفية الذاتية المتعلقة باختبارات جرد الإبلاغ الذاتي بالقصور المعرفي الموضوعي . وترتبط المخاوف الموضوعية لدى بعض الأشخاص، فيما يبدو، ارتباطا وثيقا بالضيق 2 –سارس –العدوى بفيروس كورونا أو سوابق منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 241 العاطفي، ويدل ذلك على أن التدخلات الأخرى لإعادة التأهيل (مثل تقديم الدعم النفسي) قد تكون مناسبة لمجموعة فرعية من المرضى ). 814) (714) (614( فيذ التدخلات الإصلاحية في آن واحد مع التدخلات التعويضية، وأن يعملا بشكل متبادل.ويمكن تن ، وأن تتوقع الانتكاسات الممكنة في 91 – وينبغي أن تراعى تدخلات إعادة التأهيل من الخلل المعرفي الطبيعة الَعَرضية لحالة ما بعد كوفيد أداء الوظائف المعرفية. كل من المرضى ومقدمي الرعاية من أجل تحقيق الوضع الأمثل للوظيفة المعرفية و / أو تكييف البيئة بما وتركز التدخلات على تدريب يحقق التفاعلات الناجحة. البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ). ولم ُتحدد أي تجربة عشوائية 114) (993( 91 – تتوافر بيانات محدودة عن إعادة التأهيل من الخلل المعرفي في حالة ما بعد كوفيد مضبطة بالشواهد أو دراسة غير عشوائية للتدخلات، مع أساس للمقارنة، لغرض إدارة إعادة التأهيل من الخلل المعرفي. وعلى ذلك، لم ، التدخلات المعرفية 6الملحق ( EDARGها وتقييمها ضعُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات وو ). وتستند التوصية إلى أعداد كبيرة من الدراسات السريرية لفئات متنوعة من المرضى، وهي دراسات للرعاية التي تركز على الأشخاص . وتتراوح درجة اليقين في البينات المتعلقة بالتدريبات المعرفية من منخفضة جدا إلى مرتفعة )914(تدعم إعادة التأهيل من الخلل المعرفي ماغية، والخرف، والخلل المعرفي الخفيف، من حيث فعالية هذه التدريبات في الحفاظ على لدى المرضى الذين يعانون من السكتة الد ).في، خريطة الخلل المعر 7الملحق الأداء المعرفي لدى السكان الأصحاء ( المسوغات تهدف تدخلات إعادة التأهيل من الخلل المعرفي استعادة الأداء المعرفي و / أو التعويض عن الخلل المعرفي. ي المهام المرغوبة وقد تشمل التدخلات الإصلاحية تثقيف المريض ومقدم الرعاية بشأن الحالة من أجل تحديد التقنيات اللازمة للمشاركة ف تحديد التدريبات المعرفية (مثل التدريب الخاص بالمهام، والتمارين، والتدريب المحوسب، والتقييم المعرفي / السلوكي، و أثناء علاج الأعراض، نبغي أن وي . )424) (324) ( 224) (124) ( 024) (914) (114(والتعبير اللفظي عن المفاهيم، والتدريبات بواسطة مقدمي الرعاية) ينصب التركيز الأولي على المشاركة في المهام أو الأنشطة الأساسية، والتقدم بحسب الاقتضاء نحو الأنشطة التي تتطلب قدرا كبيرا من المطبقة . وينبغي أن تعالج التدخلات 91 –المعرفة. ولا توجد حاليا بينات تدعم نوعا من التمارين المعرفية على آخر في حالة ما بعد كوفيد بشكل مباشر، أعراض الخلل المعرفي التي يحددها المريض أو الاختبار الرسمي، وتعتمد التدخلات على مكان تقديم الخدمات. ت وقد تشمل التدخلات التعويضية التدريب على اكتساب المهارات في مجال استراتيجيات العلاج الذاتي، مثل تبسيط المهام الكبيرة إلى مكونا مهام العمل، أثناء دة الوعي الذاتي بالتعب، ومعرفة حدود القدرة، وأخذ فترات راحة أثناء وقت ممارسة الأنشطة أمام الشاشات أو أصغر، وزيا ويفيد المرضى بأن .وإدارة الأنشطة والطاقة أو الموازنة بين وقت المجهود والراحة، وتقنيات إدارة المحفزات البيئية، مثل الضوء والضوضاء على اكتساب المهارات في مجال العلاج الذاتي هو الأكثر فائدة للمرضى. التدريب ت الراحة ويمكن تناول مسألة استخدام التكنولوجيا المساعدة في سياق الإشارات الخارجية للذاكرة، مثل القوائم المرجعية أو وظيفة التذكير بأوقا يضا أن تنطوي ُنُهج حل المشاكل لغرض تعزيز وضع استراتيجيات التصدي وتناول الدواء المتاحة على الأجهزة المحمولة. ومن الممكن أ اء، للتحديات الحقيقية التي يواجهها العالم والتعديلات البيئية في المنزل و / أو مكان العمل (مثل تخصيص مكان للمفاتيح، والحد من الضوض ). 524) (424) ( 324( ) 124) ( 024) (914(وتوفير الإضاءة المناسبة) على فائدة . 91 –ولا تتوافر حاليا أي بينات تدعم تدخلا معينا على آخر في حالة ما بعد كوفيد القدرة على أداء ويقدِّ ر الفريق أن النتائج المتوقعة للُنُهج الإصلاحية والتعويضية تشمل تحسُّ ن الانتباه والذاكرة وأداء الوظائف التنفيذية، وزيادة الذاتية (مثل الاستحمام وارتداء الملابس والتزين)، والأنشطة المساعدة في الحياة اليومية (مثل الرد على الهاتف، وإدارة أنشطة الرعاية المهام الشخصية). ولا ُتعرف الأضرار والأحداث أداء المنزل)، والمشاركة في العمل أو التعليم (مثل حضور الاجتماعات عبر الانترنت، و س. السلبية أو لم ُتدر منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 341 (الإرهاق) التعب – 01الموضوع في شكل تقارير ذاتية عن مستويات الطاقة النظامية المستنفدة بشدة، التي لا تتناسب 91 –يظهر التعب أو الإرهاق في حالة ما بعد كوفيد الحياة، نوعيةمع الأنشطة أو المجهود المبذول ولا تخففها الراحة المعتادة أو النوم المعتاد. ويؤثر التعب سلبا على الوظيفة البدنية والمعرفية، و ). 824) (724) (624) ( 953) (033) (923(والمشاركة الاجتماعية، والتوظيف معلومات عملية ) 034) (924) (253(مرور الوقت مع يمكن استخدام قياسات النتائج المبلغ عنها من المرضى بشأن التعب لتحديد وتقييم وقياس التغير ). 134( ر بحسب الأعراض المشاركة في الأنشطة البدنية، التي قد تشمل التدريب، فقط على مستوى يسترشد بوجود وُيقصد بالنشاط البدني الُمغاي َ الأعراض وشدتها، من أجل التخفيف من تفاقم الأعراض. ويمكن معايرة الأنشطة صعودا وهبوطا وفقا للطبيعة العرضية للأعراض القائمة . ) 234( عراض بعد بذل مجهود، قبل بدء العلاج بالتمارين، والنظر في الرصد الدقيق لتفاقم الأعراض بعد بذل وينبغي النظر في استبعاد تفاقم الأ . )334) ( 353) (223) (392(مجهود أثناء التدريب وبعده وينبغي تكييف التدريب البدني بما يناسب المريض (مثلا ، الحوامل والمسنون). البينات الداعمة لاتخاذ القرار في البينات درجة اليقين حدد أي تجربة عشوائية مضبطة بالشواهد أو دراسة غير عشوائية للتدخلات مع أساس للمقارنة لغرض إدارة إعادة التأهيل من التعب. لم ت ُ ، 6الملحق ( EDARGومن ثم، لم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها ). وتستند التوصية إلى أدلة الخبراء وإلى الأدلة اللازمة لإدارة إعادة التأهيل من التعب الأشخاصتدخلات علاج التعب التي تركز على ) 534) (434(التعب مع العلاج بالتمارين الرياضية في حالات أخرى طويلة الأجل علاجفي حالات أخرى. ويوجد يقين معتدل في يل على الأشخاص الذين يعانون من تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود ، ومع ذلك يوجد عدم يقين بالنسبة لكيفية تطبيق هذا الدل) 634( . وعموما ، فإن درجة اليقين في البينات تتراوح من منخفضة إلى معتدلة بالنسبة للتدخلات الثقيفية، ومنخفضة بالنسبة )834) (734( ).، خريطة التعب7الملحق ) ( 834(للعلاج الذاتي للتعب الذي يشمل الموازنة بين وقت المجهود والراحة في حالات أخرى المسوغات ) 953(قد تشمل تدخلات إعادة التأهيل التثقيف بالتعب وبتأثيره على الاحتياجات البدنية والمعرفية والعاطفية واحتياجات الطاقة الاجتماعية 91 – ، وبأهمية النوم والراحة الجيدين، والطبيعة العرضية وغير القابلة للتنبؤ بها للتعب في كثير من الأحيان في حالة ما بعد كوفيد ) 724( . وقد يشمل التدريب على اكتساب المهارات في مجال تقنيات حفظ الطاقة التقنيات اللازمة لإدارة الأنشطة والطاقة أو الموازنة )543) ( 443( م بين وقت المجهود والراحة (بما في ذلك توفير منتج مساعد للحد من تأثير التعب)، ومعرفة المحفزات الفردية وأنماط أعراض التعب باستخدا ) 392(ط والأعراض، واستراتيجيات لتحديد الأولويات والتخطيط بما في ذلك الإبلاغ عن التحديات الصحية وتفويض المهام يوميات النشا . ويجد الأشخاص الذين يعانون )953) (853(الراحة الجيدة في الأنشطة الروتينية بفعالية طرق ، وتقنيات إدماج )934) (724) (223( النصيحة المقدمة المتعلقة بتنظيم وتيرة الأنشطة، المقدمة في أقرب وقت ممكن، والنصائح العملية ئدة في فا 91 –من حالة ما بعد كوفيد بشأن كيفية تعديل بعض الأنشطة. جديدة توصية مؤيدة مشروطة ، نقترح استخدام مزيج من التثقيف 91 –لإدارة إعادة التأهيل السريري من التعب لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد المهارات في مجال تقنيات حفظ الطاقة، مثل ُنُهج الموازنة بين وقت المجهود والراحة، وفي حالة عدم تفاقم والتدريب على اكتساب ر بحسب الأعراض. ويمكن النظر في تقديم التدريب على عاي َالأعراض بعد بذل مجهود نقترح العودة الحذرة إلى التدريب البدني الم ُ بيئية لدى الأشخاص الذين يعانون من مستويات التعب التي تحد من الأنشطة المساعدة في استخدام المنتجات المساعدة والتعديلات ال الحياة اليومية. ويمكن تقديم الدعم النفسي للمساعدة على التغلب على الأعراض. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 441 من الممكن أن تؤدي العودة الحذرة إلى النشاط البدني و / )،334) (353) ( 223) (392(وفي حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود 91 –ن المعاير بحسب الأعراض إلى تحسين الوظيفة البدنية وتخفيف التعب لدى الأشخاص الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد أو التمري ). 244) ( 144) (044) (104( للمساعدة وينبغي النظر في توفير المنتجات المساعدة وتقديم التدريب على استخدامها، وتوفير التعديلات البيئية في المنزل ومكان العمل (انظر موضوع ) 643) (853) ( 043( ، ولدعم التنقل وأنشطة الحياة اليومية )724) (953) (853( على إدارة أو تنظيم الأنشطة والطاقة العودة إلى أنشطة الحياة اليومية والعمل). التعب، ويمكن أن يدعم علاج الضيق وينبغي النظر في مناقشة مسألة الدعم النفسي، ومبادئه، الذي قد يساعد في علاج أعراض من قبيل فإن كان الشخص الذي يعاني من حالة ما بعد كوفيد يرغب في تلقي الدعم النفسي، يمكن النظر في .)043(المرتبط بالإصابة بالأمراض ). 344) (043( العلاج السلوكي المعرفي تقديم . 91 –فيد على آخر في حالة ما بعد كو ولا تتوافر حاليا بينات تدعم تدخلا خطر حدوث ضرر. ولم تنم عنولا توجد بينات )،263) (643) ( 853) ( 353) ( 753) (223) ( 392(وُتعد تقنيات حفظ الطاقة آمنة. ، ولكن ُيحتمل حدوث )244) (144) (044) (204) ( 104( 91 –يوصف أي ضرر في دراسات تدخلات التمارين في حالة ما بعد كوفيد ير جدا في وقت مبكر جدا ، مما يسرِّع بظهور أعراض، وبسبب عدم استخدام النشاط البدني الُمعاير بحسب ضرر بسبب بذل مجهود كث . ويهدف العلاج المعرفي السلوكي إلى دعم التغلب على التعب وإلى تحسين أداء الوظائف.)544) ( 444) (553) ( 453) (923(الأعراض الصحة النفسية – 11الموضوع أعراض أساسية تشمل سوء الحالة المزاجية والحزن المستمرين، بالإضافة 91 –الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب بعد كوفيد تظهر على وتشمل الأعراض الإضافية للاكتئاب اضطرابات النوم، .إلى الانخفاض الملحوظ في الرغبة في الأنشطة الترفيهية لمدة أسبوعين على الأقل للطعام، والتعب، والشعور بانعدام قيمة النفس، والتفكير في إيذاء الذات أو الانتحار. والتغيرات في الشهية وقد يعاني المرضى الذين تظهر عليهم أعراض القلق من اضطراب، وأفكار لا يمكن السيطرة عليها أو أفكار متسارعة، وصعوبات التركيز، شهية ومن التهيج.وشعور بالرعب، وقد يعانون أيضا من صعوبات في النوم وال جديدة توصية مؤيدة مشروطة ، نقترح استخدام الدعم 91 –السريري من القلق والاكتئاب لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد التأهيل لإدارة إعادة ج النفسي، وفي حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، نقترح تقديم التدريب على التمارين البدنية. وبالإضافة إلى ذلك، قد تكون الُنه ُ مجموعات الدعم من الأقران، مفيدة في الحد من الضيق لدى بعض الأشخاص الذين يعانون من حالة ما القائمة على النشاط الذهني، و عند علاج الأعراض الطويلة الأجل. 91 –بعد كوفيد معلومات عملية ينبغي النظر في استبعاد تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود قبل بدء العلاج بالتمارين، والرصد الدقيق لتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود أثناء . )392(التمرين وبعده وينبغي تكييف التدريب على التمارين البدنية بما يناسب المريض (مثلا ، الحوامل والمسنون). النظر في إعطاء مضادات الاكتئاب (مثل أميتريبتيلين وفلوكستين) لعلاج الاكتئاب، وذلك بالتشاور مع المريض وبالإضافة إلى ذلك، يمكن وبمراعاة التفضيلات الشخصية، والعمر، والظروف الطبية المتزامنة، وظروف الصحة النفسية (مثل الاضطراب الثنائي القطب) والآثار . )744) (644(الجانبية تؤدي أعراض الاكتئاب إلى انخفاض الدافع والقدرة على حل المشكلات، مما يؤثر على قدرة الأشخاص على المشاركة في ومن الممكن أن عملية إعادة التأهيل. وقد يؤدي الوصم الُمتصور المقترن بتلقي علاج الصحة النفسية والاضطرابات إلى مزيد من التأخر في حصول و القلق على الرعاية. لذلك من المهم لمقدمي خدمات إعادة التأهيل والرعاية الصحية، العامين الأشخاص المصابين بأعراض الاكتئاب أ والمتخصصين، أن يكونوا قادرين على التعرف على العلامات الدالة على حالات الصحة النفسية المحتملة، وعلى استخدام مهارات الاتصال . )644(إحالة الأشخاص الذين يعانون من حالات صحية نفسية الفعالة وتعزيز الاحترام والكرامة، وعلى علاج أو منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 541 البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ، تدخلات 6الملحق التنفسية، بالمقارنة مع عدم التدخل ( لتدريب العضلة ُصنِّف اليقين في البينات المباشرة بأنه منخفض جدا بالنسبة ة في التوصية استنادا إلى أدلة تدخلات إعادة التأهيل من ). واقُترحت التدخلات الواردرعاية الصحة النفسية التي تركز على الأشخاص بالإضافة إلى أدلة الخبراء. وتتفاوت درجة اليقين في البينات من )844( )644( ) 7الملحق القلق والاكتئاب في حالات صحية أخرى ( ). خريطة الصحة النفسيةمنخفضة جدا إلى معتدلة بالنسبة للتدريب على التمارين البدنية في العديد من الحالات ( المسوغات ُيوصى بتقديم العلاجات النفسية، بما في ذلك العلاج التفاعلي، والعلاج المعرفي السلوكي، والتنشيط السلوكي، وتقديم المشورة بشأن حل في حالة آخرعلى ا نفسي علاجا ولا تتوافر بينات كافية تدعم ).844) (644) ( 054) (944(علاج القلق والاكتئاب لغرضالمشكلات، ومع ذلك، أثبت العلاج المعرفي السلوكي المحوسب عبر الانترنت فعالية في الحد من الاكتئاب والقلق بالمقارنة مع .91 – ما بعد كوفيد . )254) (154( 91 –لدى المرضى الذين سبقت إصابتهم بكوفيد المعتاد العلاج فسية ويقلل التدريب على التمارين البدنية، بما في ذلك التمارين الهوائية، من أعراض الاكتئاب والقلق لدى المرضى الذين يعانون من حالة تن ُمعاير بحسب الأعراض. تمارين. وُيوصى بتقديم برنامج )354) (144) (193) ( 933( 91 –) والمرضى الذين ُأصيبوا حديثا بكوفيد 854( ، تحسنا يراه المشاركون في البرامج من حيث )454(وغير المنظمة ) 354) ( 144) ( 193) (933( منها برامج التمارين، المنظمة تثبتوقد أ نوعية حياتهم. . ومع ذلك، قد يؤدي العلاج المعرفي السلوكي والتدخلات 91 –ولا تتوافر حاليا بينات تدعم تدخلا على آخر في حالة ما بعد كوفيد . )554(شتركة، مثل التمارين الهوائية، إلى التقليل من أعراض الاكتئاب بالمقارنة مع التمارين الهوائية وحدها الم لى وأظهرت الُنُهج القائمة على تنبيه الذهن (مثل الحد من الإجهاد القائم على تنبيه الذهن) باستخدام برنامج فردي أو جماعي منظم يركز ع . )654(د من الإجهاد، أظهرت أوجه تحسُّ ن صغيرة فيما يتصل بالقلق والاكتئاب والنوم في حالات مزمنة أخرى التأمل المنبه للذهن والح ويفيد المرضى بأن الدعم المقدم من مجموعات الأقران مفيد؛ ويلاحظون أن الاعتراف بما يعانونه من كرب مفيد ويساعد على تخفيف كربهم. التواصل الاجتماعي ومجموعات الدعم (على الانترنت أو وجها لوجه) لتلقي الدعم، ويجدون هذه ويلجأ العديد من الأشخاص إلى وسائل ويرى البعض أن هذا .الوسائل والمجموعات وسيلة قيّمة للتشارك في التجارب والمعارف والموارد مع الآخرين الذين هم في وضع مماثل . )754( أكيدات بأنهم لم يكونوا وحدهم في صراعهم مع الأعراض الطويلة الأجل التواصل ساعد على التحقق من تجارب المرضى، وقدَّ م ت وُيتوقع أن يظهر على الأفراد تحسن ذاتي وموضوعي في نوعية الحياة وأعراض الاكتئاب وأعراض القلق بعد بدء التدخلات، مثل التدريب ) 944) (144) (193) ( 933( ضارة في الدراسات التي ُأطلع عليها على التمارين البدنية والعلاج المعرفي السلوكي. ولم ُيبلغ عن أحداث ). 454) (354) (854) (654) ( 254) (154) (054( اعتلال الشم – 21الموضوع هو مجموعة من الاعتلالات التي تستمر بعد أربعة أسابيع، تشمل: 2 –سارس – اختلال وظيفة الشم بعد الإصابة بعدوى فيروس كورونا ة الشمية الموصوفة ر فة الشم (نقص الشم أو فقد الشم)، أو تغير الوظيفة المصحوب بأعراض (خطل الشم والهلوسة الشمية والمثابفقدان وظي . )064) ( 954(مؤخرا ، أو "غلق الشم") جديدة توصية مؤيدة مشروطة ، نقترح استخدام التثقيف والتدريب 91 –حالة ما بعد كوفيد لإدارة إعادة التأهيل السريري من اعتلال الشم لدى البالغين الذين يعانون من على اكتساب المهارات في مجال التدريب على علاج الشم. معلومات عملية التجربة الذاتية لفقدان الشم كافية لتوجيه تكون أن ينبغيرغم أن التقييم الكامل لوظيفة الشم عن طريق اختبار الشم هو الوضع المثالي، توطيد هذا التدخل لغرض إعادة التأهيل. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 641 اللولبي. وهذه الزجاجات بسيطة وتتوافر بسهولة والآلية الأكثر شيوعا لشم الروائح هي عن طريق الزيوت الأساسية في الزجاجات ذات الغطاء في العديد من البلدان ولكن قد يصعب توافرها في الأماكن القليلة الموارد. وفي حالة عدم تيسر الحصول على هذه الزيوت ذات الروائح، يمكن الاستعاضة عنها بزيوت ذات روائح متاحة محليا ، وإن كان لا توجد أدلة تؤيد ذلك. ديم المعلومات الخاصة بالتدريب الشمي بفعالية عبر الإنترنت والوسائط الأخرى.ويمكن تق البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ). ولم ُيطبق 6الملحق ( 91 –لا تتوافر بعد بينات مباشرة قائمة على دراسات فعالية إعادة التأهيل من اعتلال الشم في حالة ما بعد كوفيد الشمي في . وثبتت فعالية التدريبEDARGأي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها . )264) ( 164(حالة فقدان الشم بعد عدوى فيروسية، وهي حالة من المعروف أنها ترتبط بفيروسات كورونا الأخرى المسوغات ن يوميا لمدة ثلاثة أشهر على يذلك عادة مرتُينفذ التدريب الشمي هو المحاولات المتكررة والمتعمدة لشم مجموعة من الروائح المعروفة، و لتدريب على باالبينات المتاحة تتعلق . وُتقدم إعادة التأهيل ذاتيا في المنزل ولا تستلزم إشرافا طبيا أو تدخلا . و )364) ( 264) ( 164( الأقل ما ُيسمى الروائح "الأربع" (الورد والقرنفل والكافور والليمون). . ويقدِّ ر الفريق أن الأضرار )164(بدرجات متفاوتة ذلك الوظيفة الشمية في معظم الحالات، وإن كان والنتيجة المتوقعة هي أن تتحسن مستبعدة جدا . عدم تحمل الوقوف – 31الموضوع ينجم عدم تحمل الوقوف عن خلل التنظيم اللاإرادي، ويظهر في شكل تغيرات في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في الأوضاع الرأسية ). 764) (664) (564) ( 464( المفرط، والدوار، وألم الصدر، والإغماء ق عدم انتظام درجة الحرارة، والتعر جسم أو الوقوف، و لل جديدة توصية مؤيدة مشروطة استخدام ، نقترح 91 –لإدارة إعادة التأهيل السريري من حالة عدم تحمل الوقوف لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد مزيج من التثقيف والتدريب على اكتساب المهارات في مجال استراتيجيات العلاج الذاتي، وفي حالة عدم تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود نقترح تقديم التدريب على التمارين البدنية. وقد تكون التعديلات البيئية مفيدة في دعم أنشطة الحياة اليومية لمن يعانون من صلة بالأوضاع الرأسية للجسم أو الوقوف. صعوبات ذات معلومات عملية إلى الحد الذي تنطبق عليه المعايير يعاني بعض الأشخاص الذين تتفاقم لديهم الأعراض بعد بذل مجهود من عدم كفاءة يؤثر على الميقاتية السريرية لعدم تحمل الوقوف. وينبغي استبعاد مسألة تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود قبل بدء العلاج بالتمارين، والنظر في الرصد الدقيق . )392(لتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود أثناء التمارين وبعدها دي أعراضا تتداخل مع عدم تحمل الوقوف في حالة عدم حدوث تغيرات في حركة الدم أثناء ومن الممكن أن يسبب خلل التنظيم اللاإرا يم الوقوف، وينبغي أن يؤخذ هذا الخلل في الاعتبار كآلية محتملة (مثلا ، التعب وتفاقم الأعراض بعد بذل مجهود كأعراض ثانوية لخلل التنظ اللاإرادي دون ظهور علامات عدم تحمل الوقوف). غي تكييف التدريب على التمارين البدنية بما يناسب المريض (مثلا ، الحوامل والمسنون). وينب البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات الملحق ( 91 –لا تتوافر بعد بينات مباشرة قائمة على دراسات فعالية إعادة التأهيل من حالة عدم تحمل الوقوف في حالة ما بعد كوفيد ويستند مستوى البينات . EDARGولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها .)6 إلى رأي الخبراء. وتستند التوصية إلى أدلة 91 – الحالي على كفاءة هذه التدخلات في علاج عدم تحمل الوقوف في حالة ما بعد كوفيد الخبراء. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 741 المسوغات إرشادات بشأن تجنب عوامل تفاقم الأعراض، ينبغي أن يشمل تثقيف المرضى والتدريب على اكتساب المهارات اللازمة للعلاج الذاتي ما يلي: ة من وضع الاستلقاء إلى الوضع الرأسي، وتناول وجبات كبيرة، جئمثل البيئات الدافئة، والاستحمام الساخن، والإجهاد، والتحركات المفا السوائل والملح من الجسم؛ وارتداء ومناورات الضغط المضاد المتساوي القياس البسيط، مثل شد الفخذين وطي الذراعين والرجلين؛ واستنفاد . ويمكن تشجيع النشاط البدني )074) (964) (864) ( 564) (392(الملابس الضائقة على الأطراف السفلية والخصر ومناطق البطن للتخفيف من زوال التكيف الذي قد يؤدي إلى تفاقم حالة عدم تحمل الوقوف. ويوصى بالتدريب في الأوضاع غير .وعناصر للمقاومة (مثلا ، التمارين المتساوية القياس) وتشمل برامج التمارين البدنية عناصر هوائية . )174) (664) (564(الرأسية للجسم، مثل تمارين الدراجة في وضع الاستلقاء، لأن انتصاب القامة قد تكتنفه صعوبات . ) 664(الدم أثناء الاستلقاء نتيجة لأنشطة الحياة اليومية وينبغي النظر في إجراء تعديلات بيئية لتحسين السلامة وتجنب ارتفاع ضغط غ المرضى عن حدوث تحسن نتيجة للمشورة المقدمة بشأن تعديل الأنشطة باستخدام الوسائل المساعدة والتعديلات على الوضع الرأسي ويبل ِّ المهام الذي تتطلب عادة الوضع الرأسي للجسم، أو للجسم (مثلا ، استخدام الكرسي النقال المرتفع أو كرسي الاستحمام للتمكين من أداء المعدات المزودة بذراع طويلة لتجنب الحاجة إلى الانحناء) (انظر موضوع العودة إلى أنشطة الحياة اليومية والعمل). . 91 –ولا تتوافر حاليا بينات تدعم تدخلا معينا على آخر في حالة ما بعد كوفيد هيل إلى الحد من التأثير السلبي الناجم عن عدم تحمل الوقوف على أداء الوظائف، وذلك بالحد من نقص حجم وتهدف تدخلات إعادة التأ . )074) ( 964) (664) (564) ( 392( الدم، وتجنب انخفاض ضغط الدم أثناء الوقوف وتسرُّع القلب ُعسر البلع – 41الموضوع هو اضطراب مكتسب في البلع ينتج على الأرجح عن ضعف وعدم كفاءة عضلات الفم وقد 91 –ُعسر البلع في حالة ما بعد كوفيد رة، تصاحبه أعراض تتمثل في الألم والإرهاق وضعف الانتباه أو الذاكرة. ويترافق ُعسر البلع غالبا مع علامات أو أعراض في البلعوم والحنج بلع والسعال، والاختناق، والنحنحة، وتغيرات الصوت (مثلا ، صوت القرقرة / بحة الصوت) بعد البلع. وُأبلغ عن ُعسر البلع منها تأخر بدء ال . وُأبلغ أيضا عن حدوث ُعسر البلع دون )574) (474) (374) (274(، أساسا ، على أنه ُعسر بلع بعد نزع الأنبوب 91 –المرتبط بكوفيد . )774(كنه قد يكون أقل شيوعا ) ول674غرس الأنبوب ( جديدة توصية مؤيدة مشروطة ، نقترح استخدام مزيج من 91 –لإدارة إعادة التأهيل السريري من حالة ُعسر البلع لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كورونا والتعديلات الغذائية، وتدريبات البلع.التثقيف والتدريب على اكتساب المهارات في مجال الوضعيات والمناورات معلومات عملية ار الفلوري من شأن تحديد فسيولوجيا البلع المضطربة من خلال التقييم الفعال (مثلا ، التقييم المرن بالمنظار الداخلي للبلع ودراسة البلع بالمنظ البيئات المنخفضة الموارد التي قد لا يكون فيها التقييم الفعال متاحا فورا ، بالفيديو، أن يساعد على وضع استراتيجية التدخل، ومع ذلك، في قد تكون الخطوة الأولى هي تطبيق الاستراتيجيات الشائعة للحد من مخاطر الرشف (الاستنشاق)، بما في ذلك استخدام استراتيجيات تحديد و دون تدريب. وتجدر ملاحظة أن الرشف الصامت لا يمكن تحديده بشكل الوضعيات وتعديل الطعام / السوائل مع التدريب على التمارين أ موثوق دون تقييم فعال، وهو يشكل تهديدا باكتساب عدوى الجهاز التنفسي العلوي. ويمكن تنفيذ التدخلات بمفردها أو في شكل مجموعات من أجل التحكم في تدفق الُبلعة و / أو تحسين فسيولوجيا البلع. لل المعرفي (مثلا ، في الانتباه والذاكرة) على تنفيذ التدخلات الموصى بها (انظر موضوع الخلل المعرفي).وقد يؤثر الخ . )974) (874(وقد تتبع التعديلات في قوام الغذاء أو اتساقه معيارا موحدا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 841 البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات )، 6الملحق ( 91 –السريرية التي تتناول إعادة التأهيل من حالة ُعسر البلع في حالة ما بعد كوفيد لا توجد بينات مستمدة من التجارب . ويدعم هذه التوصية عدد EDARGولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها المنهيجة الخاصة بالحالات داخل وفيما بين فئات متنوعة من المرضى. ومع ذلك، لا ُتطبق أو والمراجعاتكبير من الدراسات السريرية تدخلات إعادة التأهيل من حالة ُعسر البلع، ولا يؤيد استخدام هذه التدخلات إلا دراسات سريرية ذات حجم صغير إلى ُتوحد معايير ). ، خريطة خلل البلع7الملحق ( ) 384) (284) (184) (084(متوسط المسوغات ) 884) (784) (684) ( 584) (484) ( 084(يهدف كلا من التثقيف والتدريب على اكتساب المهارات فيما يتعلق بوضعيات الجسم ، والتعديلات في قوام الغذاء وتماسكه )794) (694) ( 594) (494) (394( ) 784) ( 084(، والمناورات )294) ( 194) (094) ( 984( ، إلى توفير مجرى هوائي آمن لمدخول الطعام والشراب عن طريق الفم. ) 994) (894) ( 294) (974) (874( . )205) (105( )005) ( 184) ( 084(وتهدف تمارين البلع إلى تقوية وتنسيق عملية البلع، مما يؤدي إلى نظام بلع أكثر كفاءة . 91 –ولا تتوافر حاليا أي بينات تدعم تدخلا معينا على آخر في حالة ما بعد كوفيد وهذه التدخلات قابلة للتطبيق على جميع المرضى الذين يعانون من ُعسر البلع، والذين لا يمكن تغيير وضعهم التشريحي بالجراحة. وُيتوقع ). 305(وحفظ الماء، وتجنب عدوى الجهاز التنفسي العلوي، وتحسين العافية أن تؤدي التدخلات إلى تحسين التغذية اعتلال الصوت – 51الموضوع شا أو خشنا أو مزعجا أو مجهدا أو ضعيفا أو لاهثا أو جبجودة الصوت الذي قد يكون أ 91 –ُيحدد خلل الصوت في حالة ما بعد كوفيد الذي يحتاجون إلى أكسجين تكميلي (مثلا عن طريق القنية الأنفية، أو 91 –دى مرضى كوفيد مبحوحا . وقد ُأبلغ عن اعتلال الصوت ل ) 805) (705) ( 605) ( 505) ( 405(التهوية غير الباضعة، أو التهوية الباضعة) وكذلك لدى المرضى الذين لا يحتاجون إلى دعم تنفسي ). 905( جديدة توصية مؤيدة مشروطة ، نقترح استخدام التثقيف 91 –التأهيل السريري من اعتلال الصوت لدى البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد لإدارة إعادة والتدريب على اكتساب المهارات في مجال راحة الصوت والسلوكيات الصوتية. وبالإضافة إلى ذلك، يمكن النظر في أي مزيج من التدريبات التنفسية والتدريب الصوتي. معلومات عملية خدمات ُينصح باستخدام التقييمات ومقاييس النتائج للتعبير عن كل من حالة وتقدم المرضى الذين يعانون من اعتلال الصوت ممن يتلقون . )315) ( 215) (115) (015( هيل أإعادة الت البينات الداعمة لاتخاذ القرار درجة اليقين في البينات ) 6الملحق ( 91 –مستمدة من تجارب سريرية تتناول مسألة إعادة التأهيل من اعتلال الصوت في حالة ما بعد كوفيد لا تتوافر بيانات الملحق كوكرين التي تتناول إعادة التأهيل من اعتلال الصوت في الحالات الصحية الأخرى ( لشبكةالمنهجية المراجعاتمستمدة من أو وتقييمها. واقُترحت التدخلات الواردة في ووضعها). ولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات 7 إعادة التأهيل خدمات فئات متنوعة من المرضى الذين يتلقون التي ُأجريت على التوصية استنادا إلى عدد كبير من الدراسات السريرية . )515) (415) ( 805(من اعتلال الصوت منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 941 المسوغات ثبتت فعالية التثقيف والتدريب على اكتساب المهارات في مجالات راحة الصوت والترطيب والحد من توتر الحنجرة، في استعادة الصوت . )905(الطبيعي اد ولا غنى عن التدريبات التنفسية لاستعادة الأداء السليم للعضلات التنفسية لدعم النطق، والنطاق الصوتي، ونبرة الصوت، والحد من الإجه . )615(الصوتي . )715(وقد يكون التدريب الصوتي (مثل طريقة اللكنة) والتدريب الصوتي الرنيني مفيدين . ومع ذلك، لا توجد بينات على اختلال وظائف العضلات 91 – معينا على آخر في حالة ما بعد كوفيد ولا تتوافر حاليا بينات تدعم تدخلا . ومن ثم ُيقترح إيلاء أولوية لتقديم التثقيف والتدريب 91 –التنفسية والأحبال الصوتية لدى الأشخاص الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد الصوت والترطيب والحد من توتر الحنجرة. على اكتساب المهارات في مجالات راحة انخفاض المشاركة في وبل الصوتي)، حبالاعتلال البدني (مثل تكوُّ ن عقيدات ال يتمثل في ضرر ثانوي بعدم علاج اعتلال الصوت ويرتبط . )815) ( 415(فرص التوظيف تقلص العمل أو التعليم، وب أوجه تحسن في القدرة على تحمل المجهود الصوتي، 91 –اعتلال الصوت المرتبط بكوفيد وتشمل النتائج المنشودة من إعادة التأهيل من ونوعية الصوت، والدعم التنفسي للتعبير عن النفس، والعافية. العودة إلى الأنشطة اليومية والعمل – 61الموضوع ائف وهياكل بدنية متعددة في شكل صعوبة الوقوف والحركة ، عادة ما يظهر التأثير المشترك للاعتلالات في وظ91 –في حالة ما بعد كوفيد عمل والقدرة على التحمل والمتطلبات المعرفية. وتؤثر هذه العوامل على القدرة على أداء الأنشطة اليومية، وتؤثر أيضا على وقت الفراغ وال لى العودة إلى العمل باعتبارهما من أهداف إعادة التأهيل وينبغي النظر إلى تحقيق الاستقلالية المثلى في الحياة اليومية وإ). 025) (915( . ومن الممكن أن تؤدي القيود المفروضة على المشاركة في أنشطة الحياة اليومية والعمل إلى البطالة الطويلة الأمد، )125(والنتائج الصحية ). 225( دخل التي ترتبط ارتباطا وثيقا ومستقلا بانخفاض مأمول العمر ونوعية الحياة وال جديدة توصية مؤيدة مشروطة من التثقيف كلا 91 –من الممكن أن تشمل تدخلات إعادة التأهيل التي تهدف إلى العودة إلى الأنشطة اليومية في حالة ما بعد كوفيد والتدريب على اكتساب المهارات في مجال تقنيات حفظ الطاقة، وتوفير المنتجات المساعدة والتدريب على استخدامها لمن يحتاجون تضمن العودة تة والتنقل. ولغرض العودة إلى العمل، نقترح اتباع خطة عمل للعودة إلى العمل شطمزيدا من المساعدة في إدارة الأن على مكان العمل استنادا إلى تقييم فردي لمخاطر مكان العمل علىالطويلة المدة والمرنة. وقد يلزم إدخال تعديلات بيئية المرحلية متطلبات العمل.اللازمة للوفاء بالقدرات الشخصية معلومات عملية لوضع نهج فردي للموازنة بين وقت المجهود والراحة، ينبغي إجراء تقييم للأنشطة اليومية في سياق من الحياة الحقيقية، حيث يمكن إجراء . وعند تحديد "الاستعداد" للعمل، يمكن مقارنة "النشاط الشبيه بالعمل" (مثل مدة القراءة) )325( 91 –تقدير دقيق لعبء الحياة وتأثير كوفيد بمتطلبات العمل. . )425(ويمكن أيضا تطبيق مبادئ تدخلات مكان العمل من ِقَبل المديرين المباشرين أو موظفي الموارد البشرية أو ممثلي النقابات ون قليلة ويمكن تطبيق التدخلات الواردة في التوصيات في جميع البيئات العالية الموارد والمنخفضة الموارد، لأن هذه التدخلات عادة ما تك راعى عند توفر المنتجات المساعدة وإجراء التعديلات البيئية استخدام الموارد المحلية في البيئات المنخفضة التكلفة المالية. وينبغي أن ي ُ الموارد. ، وقد تؤدي الأمراض الرئوية وقد تؤدي مزاولة العمل إلى تفاقم الاعتلالات الجديدة، فمثلا قد تؤدي الحرارة إلى تفاقم الخلل الوظيفي اللاإرادي منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 051 الجديدة إلى زيادة التعرض لبعض الأمراض المهنية. وينبغي تجنب بذل مجهود شاق في مكان العمل إلى حين استقرار الأعراض القلبية ). وقد يشكل ذلك صعوبة للأشخاص الذين يعتمدون على العمل الشاق أو غير الآمن. 625) (525التنفسية ( لاتخاذ القرارالبينات الداعمة درجة اليقين في البينات – لا تتوافر بينات مباشرة تستند إلى دراسات التدخل المتعلقة بالعودة إلى الأنشطة اليومية وإعادة التأهيل للعمل في حالة ما بعد كوفيد . وتستند إلى التوصية EDARGيمها وتقي ووضعها. ولم ُيطبق أي تقييم لدرجة اليقين في البينات وفقا لنهج تصنيف تقدير التوصيات 91 . )725(صحية مماثلة وعمليات مماثلة لمكافحة الأمراض حالاتالمذكورة إلى مزيج من أدلة الخبراء والأدلة المطبقة من المسوغات ك لكي يتسنى المشاركة في الأنشطة اليومية، ُيقترح تقديم التثقيف والتدريب على اكتساب المهارات في مجال تقنيات حفظ الطاقة، بما في ذل وفي هذا السياق، ُيقدم للأشخاص إرشادات بشأن ).925) ( 825) ( 823( إدارة الأنشطة والطاقة أو الموازنة بين وقت المجهود والراحة ، لوحظ باستمرار أن العودة 91 –يق مزيج من الرصد الذاتي، وتقييم المهام، والنشاط المخطط، والراحة. وفي حالة ما بعد كوفيد كيفية تطب الة المبكرة جدا إلى الأنشطة تؤدي إلى تفاقم الأعراض أو عودتها، وفقدان الثقة، وفقدان العمل. وينبغي تمكين الأشخاص الذين يعانون من ح من الإدارة الذاتية لطاقتهم في المنزل قبل بدء العمل. 91 –يد ما بعد كوف وينبغي النظر في توفير المنتجات المساعدة وتقديم التدريب على استخدامها (مثل الكراسي المتحركة، وكرسي الاستحمام) بالإضافة إلى المزودة بذراع طويلة)، من أجل المساعدة على إدارة الأنشطة التعديلات البيئية في المنزل (مثل استخدام الكرسي النقال المرتفع أو المعدات لال ق، ودعم الحركة وأنشطة الحياة اليومية، وحفظ أو تحسين الاست)724) ( 953) (853(والطاقة أو الموازنة بين وقت المجهود والراحة الذين لا يتحملون الوقوف، وتشمل هذه التعديلات وينبغي النظر في إدخال تعديلات بيئية إضافية للأشخاص ). 643) (043(ونوعية الحياة درجة لتجنب ارتفاع ضغط الدم عند الاستلقاء 02إلى 01المقابض (الدرابزين) لمنع السقوط، وتحسين السلامة، ورفع رأس السرير بمقدار مكان للمفاتيح والحد من الضوضاء . وبالنسبة للأشخاص الذين يعانون من خلل معرفي، قد تكون التعديلات البيئية، مثل تخصيص ) 664( وتوفير الإضاءة المناسبة، مفيدة. درات الشخصية وينبغي أن تتناول التعديلات البيئية كلا من البيئة، والتوقيت والمدة، والمسؤوليات، والمهام. وتتطلب التعديلات تقييما فرديا للق .) 525(متطلبات العمل المطابقة ل لعمل وضع خطة عمل للعودة المرحلية الطويلة المدة والمرنة إلى العمل، وإجراء تقييم فردي لمخاطر مكان وتشمل التدخلات في مكان ا والعودة المرحلية الطويلة الأجل (التي ،بين المدير المباشر والعامل )135) ( 035(العمل. وتشكل خطة العمل المتعلقة بالعودة إلى العمل . وقد يتضمن ذلك، )425( 91 –)، المكونين الأساسيين للعودة المستدامة إلى العمل في حالة ما بعد كوفيد ُتراجع بانتظام، والفردية، والمرنة ومن تفاقم الأعراض بعد بذل مجهود، الموازنة بين وقت المجهود والراحة في 91 –بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد مكان العمل. من خلل عصبي إدراكي قد يؤدي إلى مشكلات تتعلق بالسلامة في مكان العمل وتتطلب 91 –ما بعد كوفيد وقد يعاني من هم في حالة . )235) ( 625(للمخاطر. وقد تسبب بعض حالات العمل ضررا في حالة وجود أعراض قلبية تنفسية تقييما المقترحة المتعلقة بالعودة إلى الأنشطة اليومية وإلى العمل في حالة ما ويقدِّ ر الفريق وجود ضرر محتمل ناجم عن عدم تطبيق التدخلات ، حيث من الممكن أن تؤثر القدرة المحدودة على مشاركة الشخص في الأنشطة المرغوبة تأثيرا سلبيا على الصحة النفسية، 91 –بعد كوفيد لسلبية. مما ُيلحق تأثيرا دوريا ومتسلسلا يترتب عليه مزيد من النتائج ا . 91 –ولا تتوافر حاليا بينات تدعم تدخلا معينا على آخر فيما يتعلق بالعودة إلى الأنشطة اليومية والعمل في حالة ما بعد كوفيد . ) 235(وقد أثبتت تدخلات مكان العمل المقترحة فعالية في العديد من الأمراض المزمنة منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 151 91-أثناء جائحة كوفيدالمبادئ الأخلاقّية للرعاية المثلى .52 مثلما هي مهّمة لجميع المرضى. وتتطّلب الرعاية السريرّية 91-التحلِّي بالأخلاقّيات أمر أساسي عند تقديم الرعاية السريرّية لمرضى كوفيد مقّدمة موجزة عن بعض الاستعانة بالخبرة السريرّية في القيام بما هو أفضل للمرضى في إطار علاقة ِقوامها الرعاية. ويقّدم هذا القسم . )435( )335( 91-الاعتبارات الأخلاقّية التي يجدر تذّكرها في سياق كوفيد : كل الناس متساوون في القيمة. ويجب أن تستند قرارات العلاج والرعاية إلى الاحتياج الطّبي، لا إلى الاحترام الأخلاقي المتساوي . ويجب أن يحصل العِّرق أو الدين أو نوع الجنس أو العمر أو الإعاقة أو الانتماء السياسيسمات غير ذات صلة أو تمييزّية، مثل متماثلة على العلاج والرعاية على قدم المساواة. ويعني إظهار الاحترام الأخلاقي المرضى الذين يعانون من مشكلات أو أعراض صحّية إشراك المرضى والقائمين على رعايتهم في اّتخاذ القرارات بأقصى قدر ممكن، مع شرح الخيارات والقيود التي ينطوي عليها العلاج. ف السائدة. وحّتى عند الحاجة إلى ترشيد الموارد أثناء : يستحق كل مريض أفضل رعاية وعلاج ممكنين في الظرو واجب الرعاية الأزمات، يجب على مهنيي الرعاية الصحّية والعاملين في الخطوط الأمامّية القيام بواجب الرعاية لتعزيز عافية مرضاهم في حدود ا واجب تقديم الرعاية. وفي هذا الصدد، الموارد المتاحة. ويقع على عاتق مهنيي الرعاية الصّحية والعاملين في الخطوط الأمامّية أيض ينبغي توفير معدات الحماية الشخصية المناسبة لمهنّيي الرعاية الصحية والعاملين في الخطوط الأمامية لتعزيز سلامتهم وعافيتهم. .وينطوي ذلك على فائدة لهم وللمجتمع بأسره، إذ يضمن توافرهم لدعم الاستجابة السريرّية لأطول فترة ممكنة : تستوجب مراعاة المساواة في الاحترام الأخلاقي وواجب الرعاية عدم إهمال أّي شخص يحتاج إلى رعاية طبّية أو مبدأ عدم التخلي التخّلي عنه على الإطلاق. وتمتد الرعاية لتشمل عائلات المرضى وأصدقاءهم، وينبغي بحث الخيارات الممكنة للحفاظ على التواصل الرعاية الملطِّ فة متاحة لجميع المرضى الذين يعانون من فشل تنفسي، والذين سُيحَجب دعم التنّفس الاصطناعي معهم. ويجب أن تكون عنهم أو سُيسَحب منهم. : يجب تطبيق التدابير المناسبة للوقاية من العدوى ومكافحتها، واحترامها وإنفاذها. فمثل هذه التدابير تحمي المرضى حماية المجتمع عاية الصحّية والمجتمع. وينبغي، أثناء الجائحة، التركيز على الرعاية السريرّية للمرضى وتعزيز الصّحة العاّمة على حد ومهنّيي الر سواء. : يجب أن تظل جميع الاتصالات بين المريض والطبيب سرية، إلا في حالة وجود مخاوف صحّية عاّمة ُملّحة (مثل تتبُّع السرية إلى ذلك) أو مبّررات مقبولة أخرى للإخلال بالسرّية. ويجب الحفاظ على سرّية المعلومات الشخصّية الخاّصة، المخالطين وترّصدهم، وما ما لم يوجد مبّرر للإخلال بسريّتها. ُنوصي بأن تخّطط المستشفيات والُنُظم الصحّية على المستويات المحلّية والإقليمّية والوطنّية والعالمّية، وبأن تستعّد لتعزيز قدرات الرعاية السريرّية (العاملين والهيكل والإمدادات والُنُظم) على تلبية الاحتياجات المفاجئة، لكي تكون قادرة .)535)(1(والحفاظ على الخدمات الصحّية الأساسّية 91-لجميع مرضى كوفيدعلى توفير الرعاية المناسبة تخصيص الموارد الشحيحة: ُنوصي بأن تضع كل مؤّسسة خّطة لما يجب أن تقوم به في حالات ندرة الموارد لتغطية الرعاية المرّكزة و/أو أجهزة التنّفس تخصيص التدّخلات الطبّية الحرجة أو الوصول إليها (مثل الأكسجين و/أو أسِّ رَّة ويجب أن تضع تلك الخّطة هدفًا عاّمًا واضحًا. الاصطناعي). اّتخاذ القرارات بشأن تخصيص الموارد: يتمّثل جزء من التخطيط لمواجهة ندرة الموارد في ضمان وجود نظام عادل لاّتخاذ القرارات المتعّلقة بتخصيص الموارد. ملاحظات: يُعّد توفير موّظفين ذوي دراية بمعايير الفرز الطبي وبروتوكولات التخصيص، مستقلين عن فريق العلاج السريري، أحد الخيارات. .1 وينبغي اتّخاذ قرارات التخصيص وفقا للخّطة الموضوعة واستعراضها بانتظام. وإذا لزم الأمر، ينبغي إعادة النظر في تخصيص يصه ولم تثبت فائدته.أّي مورد سبق تخص منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 251 على سبيل المثال، قد يكون الهدف هو ضمان أفضل استخدام ممكن للموارد المحدودة بناء على معايير طبيّة مختارة. ويجب .2 أن تسعى معايير الفرز إلى تحقيق التوازن بين المنفعة الطبيّة والإنصاف، من جهة، وسهولة التنفيذ، من جهة أخرى. ويجب . 91-نفسها على جميع المرضى المتماثلين في مستوى الاحتياج، بغّض النظر عن حالة كوفيد تطبيق المعايير ُنوصي بأن يكون موعد انتقال اّتخاذ القرار من التخصيص الروتيني إلى التخصيص الجائحي واضحًا، حّتى لا تتحّرك تحّسبًا لندرة مستقبلّية محتملة في الموارد قد لا تحدث.المؤّسسات في وقت مبكر جّدًا لتقييد الوصول إلى الموارد ملاحظات: ُشغلت ينبغي أن تكون "نقطة التحّول" إلى التخصيص الجائحي واضحة (مثلا ، إعلان من وزارة الصّحة أو المستشفيات التي .1 جميع أسرَّة وحدة العناية المرّكزة وأجهزة التنّفس الاصطناعي بها). ويجب أن يأخذ ذلك في الاعتبار تعظيم القدرات السريريّة على سّد الاحتياجات المفاجئة. يجب أن تخضع أّي طريقة يجري اختيارها لعمليّة عادلة، مثل استخدام المبادئ الإجرائيّة التالية: .2 صول على مدخلات من الفئة (الفئات) السكانيّة الأكثر تضّررا . الشمول: ينبغي الح • فهمها على مستوى المدارس الابتدائيّة وبجميع اللغات الرئيسيّة في منطقة ويسهلة: ينبغي أن يسهل الوصول إلى الآليّة فافيالش • الخدمة الطبيّة للمؤّسسة. قرار معيّن، في ضوء بمراجعةينبغي أن تُتاح آليّة لاستعراض تطبيق أي بروتوكول معتمد للفرز، أو طلبات المساءلة: • اغل أخرى. المعلومات السريريّة المستجّدة أو المحدَّ ثة أو أيّة شو الاتساق: ينبغي مراعاة الاتّساق في تطبيق مبادئ التخصيص. • ُنوصي بما يلي للقائمين على الرعاية: تلقي التدريب الكافي على تقديم الرعاية، بما يشمل تدابير الوقاية من العدوى ومكافحتها. • الحصول على معّدات الحماية الشخصّية المناسبة والكافية. • الإعفاء من قيود السفر التي تحول دون رعاية المريض. • الحصول على الرعاية النفسّية والاجتماعّية والروحّية، وكذلك على فرصة الاستجمام والدعم في حالات الفواجع، • بحسب الحاجة. ملاحظة: والاجتماعي والروحي التي يعاني منها المرضى. وهم يتعّرض القائمون على الرعاية لخطر الإصابة بنفس أنواع الاضطراب النفسي معّرضون أيضا لخطر العدوى. ولذلك، يجب توفير خدمات الصّحة النفسيّة الأساسيّة والدعم النفسي الاجتماعي لجميع القائمين على ). 635الرعاية من خلال سؤالهم عن احتياجاتهم ومخاوفهم ومعالجتها ( منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 351 (الوفيات والمراضة) 91-التبليغ والترميز أثناء جائحة كوفيد .62 ى تتوّفر جميع نصائح الترميز باللغات الرسمّية لمنّظمة الصّحة العالمّية، ويمكن الاّطلاع عليها بمزيد من التفاصيل لأغراض التصنيف عل noitacifissalc/snoitacifissalc/sdradnats/tni.ohw.www//:sptth-fo-ycnegreme/sesaesid-esu- الرابط التالي: . 2-62والجدول 1-62للاطلاع على التفاصيل، انظر الجدول . dci-sedoc-rof-divoc-91-esaesid-kaerbtuo في المراجعة العاشرة والمراجعة الحادية عشرة للتصنيف الدولي للأمراض 91- ات لمرض كوفيدفيراضة والو ترميز الم :1-62الجدول التصنيف الدولي للأمراض وصف الرموز المراجعة العاشرة للتصنيف الدولي للأمراض ، تّم تحديد 91-كوفيد 1.70U" "deifitnedi suriv ,91-DIVOC 1.70U"ُخصِّ ص رمز الطوارئ • المؤّكد مختبرّيا . 91-الفيروس" في المراجعة العاشرة للتصنيف الدولي للأمراض لتشخيص مرض كوفيد ، لم 91-كوفيد 2.70U" "deifitnedi ton suriv ,91-DIVOC 2.70U"ُخصِّ ص رمز الطوارئ • الفيروس" في المراجعة العاشرة للتصنيف الدولي للأمراض للتشخيص السريري أو الوبائي لمرض ُيحدد حيث يكون التأكيد المختبري غير حاسم أو غير متوّفر. 91-كوفيد في ترميز الوفّيات وتبويب سبب الوفاة. 2.70Uو 1.70Uيمكن استخدام كلا الرمزين • المراجعة الحادية للتصنيف عشرة الدولي للأمراض . 0.10ARهو 91-رمز التشخيص المؤّكد لمرض كوفيد • . 1.10ARهو 91- رمز التشخيص السريري (المشتبه فيه أو المحتمل) لمرض كوفيد • . وُحدِّ دت رموز أو الإشارة إليها 91-تّم الاّتفاق على مجموعة من الفئات الإضافّية للتمكين من توثيق الحالات التي تحدث في سياق كوفيد ثلاثّية الحروف ورباعّية الحروف من أجل الاستجابة لمختلف مستويات عمق الترميز المعمول به في شّتى البلدان. ولن تظهر الفئات الأسباب المتعّددة للوفّيات والتبليغ الواردة أدناه في الجدولة الأولّية للسبب الأساسي الوحيد للوفاة. ويمكن استخدام هذه الفئات في تحليل عنها. في المراجعة العاشرة والحادية عشرة للتصنيف الدولي للأمراض 91-ترميز الحالات التي تحدث في سياق كوفيد :2-62الجدول المراجعة العاشرة للتصنيف الدولي للأمراض غير محدد. ، 91-التاريخ الشخصي لكوفيد 9.80U، 91- التاريخ الشخصي لكوفيد 80U .1 ، مؤّكدة أو من المرّجح أن تؤّثر 91- ملاحظة: ُيستخَدم هذا الرمز الاختياري لتسجيل نوبة سابقة من كوفيد . ولا ينبغي أن ُيستخَدم هذا الرمز لتبويب 91- على الحالة الصحّية للشخص، ولم يعد الشخص يعاني من كوفيد الوفّيات الأوَّ لّية. ، غير محّددة. 91-حالة ما بعد كوفيد 9.90U، 91-حالة ما بعد كوفيد 90U .2 . ولا ُيستخَدم هذا الرمز في 91-ملاحظة: ُيستخَدم هذا الرمز الاختياري للمساعدة في إنشاء رابط بكوفيد . 91-الحالات التي لاتزال يظهر فيها كوفيد . 91-فيدالمتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة المرتبطة بكو 01U .3 ، غير محددة. 91-المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة المرتبطة بكوفيد 9.01U المراجعة الحادية عشرة للتصنيف الدولي للأمراض . 91-حالة ما بعد كوفيد 20AR . 91-المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة المرتبطة بكوفيد 30AR . 91-التاريخ الشخصي لكوفيد10AR/24CQ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 451 ات، نوصي باستخدام رموز الطوارئ المدرجة في التصنيف الدولي للأمراض على النحو الموّضح في يبالنسبة للوف .)735(بصفته سببًا للوفاة 91-الإرشادات الدولّية للإشهاد والترميز الخاّص بمرض كوفيد ملاحظات: لأغراض 91-الناجمة عن مرض كوفيد . وتُعرَّف الوفاة91-الهدف الأساسي هو تحديد جميع الوفيّات الناجمة عن مرض كوفيد .1 ، ما لم يوجد سبب بديل 91-الترّصد بأنها الوفاة الناتجة عن اعتلال متوافق سريريا ، في حالة إصابة محتملة أو مؤّكدة بكوفيد والوفاة. بين المرض 91-(مثل الَرْضح). ولا يلزم وجود فترة للتعافي التام من كوفيد 91-واضح للوفاة يتعّذر ربطه بمرض كوفيد إلى مرض آخر (مثل السرطان)، وينبغي أن تُحَسب هذه الوفاة بشكل مستقل 91-وقد لا تُعزى الوفاة الناجمة عن مرض كوفيد . 91- عن الحالات الموجودة مسبقا التي يُشتبَه في أنها أّدت إلى المسار الوخيم لكوفيد لجزء الأّول من الشهادة. على سبيل المثال، في الحالات التي يسبِّب من المهم ّتحديد التسلسل السببي المؤّدي إلى الوفاة في ا .2 الالتهاب الرئوي والإنتان والضائقة التنفسيّة الحاّدة، عندئذ ينبغي إدراج الالتهاب الرئوي والإنتان والضائقة 91-فيها مرض كوفيد رج مسؤولو التصديق على الشهادة أكبر قدر ممكن ، في الجزء الأول. ويجب أن يد91-التنفسيّة الحاّدة، إلى جانب مرض كوفيد ). 735من التفاصيل بناء على معرفتهم بالحالة، من واقع السجّلات الطبيّة، أو تفاصيل عن الفحوصات المختبريّة ( - فيد"، في جميع الشهادات التي يُسجل بها هذا السبب للوفاة. وينبغي تسجيل كو 91-ينبغي استخدام المصطلح الرسمي، "كوفيد .3 في الشهادة الطبيّة بوصفه سبب وفاة جميع المتوفين الذين تسبّب المرض في وفاتهم أو يُفتَرض أنه تسبّب أو ساهم فيها. 91 ويساعد ذلك على تقليل عدم اليقين بشأن التصنيف أو الترميز، ورصد هذه الوفيّات رصدا صحيحا . منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 551 91-البحوث السريرّية أثناء جائحة كوفيد .72 . لمزيد من المعلومات عن خريطة طريق )835( 91-يتوّفر توصيف قابل للتحديث واستعراض منهجي للدراسات المتعّلقة بمرض كوفيد 91-divoc/tnirpeulb/smaet/tni.ohw.www//:sptthبحوث منّظمة الصّحة العالمّية، انظر نوصي بجمع بيانات سريرّية موّحدة عن جميع المرضى في المستشفيات، من أجل تحسين فهم التاريخ الطبيعي للمرض، الموقع الإلكتروني(انظر 91-كوفيد والمساهمة بالبيانات في المنّصة السريرّية العالمّية لمنّظمة الصّحة العالمّية بشأن للاّطلاع على التفاصيل). ملاحظات: المنّصة السريرّية العالمّية لمنّظمة الصّحة العالمّية بشأن ُتدعى الدول الأعضاء إلى المساهمة ببيانات سريرّية محجوبة المصدر في .1 للحصول على بيانات اعتماد tni.ohw@mroftalPnilC_DIVOC :؛ ويمكن التواصل على البريد الإلكتروني التالي91-كوفيد تسجيل الدخول. وسيفيد ذلك في توجيه استجابة الصّحة العاّمة والاستجابة السريرّية. . )935(تتوافر حاليا أربعة نماذج من سجل الحالات: يمكن الوصول إليها عبر الموقع الإلكتروني لمنّظمة الصّحة العالمّية .2 نموذج سجّل الحالات الأساسي؛ • نموذج سجّل الحالات الخاّص بالحمل؛ • ؛ 91-نموذج سجّل الحالات الخاّص بالمتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة المرتبطة زمنّيا بمرض كوفيد • . 91-كوفيد حالات ما بعدنموذج سجل • . )045(تتوّفر أيضا البروتوكولات المتعّلقة ببحوث التوصيف السريري .3 التضامن المعّززة التي تقودها منّظمة الصّحة العالمّية. لمزيد من نشّجع الأطّباء السريرّيين والمستشفيات على إشراك المرضى في تجربة 11/meti/swen/tni.ohw.www//:sptth-80-1202-ohw-s-ytiradilos-lacinilc- :التفاصيل، ُيرجى الرجوع إلى الرابط lairt-sretne-a-wen-esahp-htiw-eerht-wen-etadidnac-dsgur في بلدان الدخل المنخفض والمتوسط، المعروفة اختصارا بـ 91- دراسة الاحتياجات من الأكسجين وُنُهج الدعم التنفسي لدى مرضى كوفيد منخفض الدخل ومتوسط الدخل، تهدف إلى بلدا 52هي دراسة رصدّية (قائمة على الملاحظة) تقودها منّظمة الصّحة العالمّية في ، 2VoC2O . ومن المقّرر أن يستمّر تسجيل المرضى في الدراسة حتى 91- دراسة الممارسات والُنُهج الأساسّية لدعم الجهاز التنّفسي لدى مرضى كوفيد swen/tni.ohw.www//:sptth-selcitra/moor-ohw/liated- :. لمزيد من المعلومات، ُيرجى زيارة الرابط 2202تشرين الأّول/أكتوبر yrotaripser-troppus-hcraeser-puorg طوير هنا: للبحث والت ُيرجى أيضا الرجوع إلى مخّطط المنّظمة الأّولي الكامل divoc/tnirpeulb/smaet/tni.ohw.www//:sptth-91 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 651 شكر وتقدير .2202، أيلول / سبتمبر 91 –شكر وتقدير للمساهمين في وثيقة إعادة تأهيل البالغين الذين يعانون من حالة ما بعد كوفيد ، برنامج 91 –دياز (رئيسة الفريق السريري المعني بالاستجابة لكوفيد .جانيت ف أعضاء اللجنة التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية: (الوظائف الطوارئ الصحية)؛ ووتر دي غروت (المستشار التقني، برنامج إعادة التأهيل، إدارة الأمراض غير السارية)؛ ألاكروس سيزا دارة الحسية، الإعلاقة وإعادة التأهيل، إدارة الأمراض غير السارية)؛ تارون دوا (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان)؛ فهمي حنا (إ ية، جنيف)؛ ارئ الصح، برنامج الطو 91 –الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان)؛ كروتيكا كوبالي (الفريق السريري المعني بالاستجابة لكوفيد (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان). نيكولين شييس (جامعة مارتن ب. برودسكي ):11/21 الذكور إلى الإناثنسبة أعضاء الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية الذي شكَّ لته المنظمة ( ، رجونز هوبكنز، الولايات المتحدة الأمريكية)؛ دارين براون، الصندوق الاستئماني للخدمات الصحية الوطنية بمستشفى تشيلسيا وستمنست الولايات المتحدة الأمريكية)؛ إديت كوب (المركز ، srentraP nneP drehpehS dooGالمملكة المتحدة)؛ مالاتشي ج. كلانسي (منظمة جامعة رادبود، نيجمغن، هولندا)؛ سيمون ديكاري (جامعة شيربروك، كندا)؛ باميلا إندرباي (الجمعية الدولية لعلوم الاتصال الطبي ل والاضطرابات)؛ سيمون ب. س. غين (كلية لندن الجامعية، المملكة المتحدة)؛ ألا غوخت (مركز موسكو للبحوث السريرية العصبية النفسية، ك في شنغهاي، الصين)؛ أريفا جاهان إما (معهد بنغلاديش للمهن الصحية، بنغلاديش)؛ يور ان ج. هال (جامعة نيو الاتحاد الروسي)؛ بري ، ميلانو، إيطاليا)؛ ريبيكا ليفينغستون (مستشفيات كلية لندن الجامعية، المملكة acideMitluM SCCRIكارلوت كيكنز (رئيس مؤسسة جامعية في لاهور، باكستان)؛ ماساهيكو موكاينو (كلية الطلب، جامعة فوجيتا للصحة، اليابان)؛ ديشيني المتحدة)؛ أمينة معظَّم (كلية النساء ال ناتال، جنوب أفريقيا)؛ أليس نامانجا (جامعة كاموزو للعلوم الصحية، ملاوي)؛ باباتوند غ. أوغوندونماد (المستشفى –نايدو (جامعة كوازولو ير ر. رايز (جمعية الطب المهني، المملكة المتحدة)؛ سالي سينغ (جامعة ليسيستر، المملكة المتحدة)؛ التعليمي لجامعة جوس، نيجيريا)؛ كل ونت سيناي، الولايات المتحدة الأمريكية)؛ سيمون اطب إيكان في م(كلية أنطوني سيسو ألميرال (جامعة برشلونة، إسبانيا)؛ لورا تاباكوف متحدة)؛ ونغوانغ زيا (مستشفى هوباي لإعادة التأهيل، الصين). ويسيلي (كينغز كوليدج، لندن، المملكة ال ليزا أسكي، إدارة ضمان جودة القواعد والمعايير، منظمة الصحة العالمية، جنيف). خبير المنهجيات: أرينتي، مؤسسة شيارا للبينات: ةمنهجي ومراجعةونتوجه بشكر خاص لمؤسسة كوكرين لإعادة التأهيل على ما قامت به من تجميع ، ميلانو، إيطاليا)؛ باولو بولدريني (الجمعية الإيطالية للطب الفيزيائي والتأهيل)؛ سايمون ديكاري ihcconG noD enoizadnoF SCCRI ، ميلانو، إيطاليا)؛ ستيفانو نغريني ihcconG noD enoizadnoF SCCRI(جامعة شيربروك، كندا)؛ ستيفانو غيسيبي لازاريني (مؤسسة "، ميلانو، إيطاليا).elatatS aLجامعة "( سيماناس (الصحة الجنسية – ت بونيمرسيدس ونتوجه بشكر خاص أيضًا للمراجعين الداخليين والخارجيين على ما قدموه من رؤى وآراء: سيساري، صحة الأم والوليد ، فرنسا)؛ ماتيو ennedrA engapmahC smieRوالإنجابية، منظمة الصحة العالمية)؛ فرانسوا بوير (جامعة راي والطفل والمراهق ومرحلة الشيخوخة، منظمة الصحة العالمية)؛ تود دافنبورت (جامعة الباسيفيك، الولايات المتحدة الأمريكية)؛ براندون غ ة وتقديم الخدمات، مكتب (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان، منظمة الصحة العالمية)؛ سوزان نيلسن (وحدة القوى العاملة الصحي ريفيز (برنامج الطوارئ الصحية، منظمة بان أمريكا ، كولومبيا)؛ لودوفيتشaiuqoitnAالمنظمة الإقليمي لأوروبا)؛ أنا ماريا بوسادا، جامعة ن فاندانا (المعهد ، المملكة المتحدة)؛ فاليابارماباث بوروشوثاما tsurT SHN erachtlaeH ytinummoC sdeeLالصحية)؛ راشيل تارانت ( (جامعة جونز هوبكنز، الولايات المتحدة الأمريكية)؛ ستيفاني ل تراسي فانورسداالوطني للصحة النفسية وعلوم الأعصاب، بانغالور، الهند)؛ فريدان (مريضة في بلجيكا)؛ إنكا فيسبيكر (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان، منظمة الصحة العالمية). 2202توجيهات قابلة للتحديث، حزيران/يونيو :91-دير فيما يتعّلق بوثيقة التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيدشكر وتق ، برنامج 91-(رئيس الفريق السريري المعني بالاستجابة لمرض كوفيد جانيت ف. دياز :أعضاء اللجنة التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية الطوارئ الصحية، جنيف)؛ ليزا أسكي (إدارة ضمان جودة القواعد والمعايير)؛ أبريل بالر (إدارة الوقاية من العدوى ومكافحتها)؛ سيلفيا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 751 )؛ مرسيدس بونيه (إدارة الصحة 91-بالاستجابة لمرض كوفيدبيرتانغنوليو (قسم الأمراض السارية وغير السارية/الفريق السريري المعني - حة كوفيدوالبحوث الإنجابية)؛ هاناه هاميلتون (إدارة الوقاية من العدوى ومكافحتها)؛ فانيسا كراموند (الفريق السريري المعني بالاستجابة لجائ اطي المواد)؛ كاثلين آن دن (الوقاية من العدوى ومكافحتها)؛ ، برنامج الطوارئ الصحية، جنيف)؛ تارون دوا (إدارة الصحة النفسيّة وتع91 اعد دينيس فالزون (البرنامج العالمي لمكافحة السل)؛ فهمي حنا (إدارة الصحة النفسيّة وتعاطي المواد)؛ روك هو كيم (إدارة ضمان جودة القو - كوباللي (الفريق السريري المعني بالاستجابة لجائحة كوفيد والمعايير)؛ شيوري كوداما (مكتب المنظمة الإقليمي لشرق المتوسط)؛ كروتيكا ، برنامج الطوارئ الصحية، 91-، برنامج الطوارئ الصحية، جنيف)؛ مارتا لادو (الفريق السريري المعني بالاستجابة لجائحة كوفيد91 ة التأهب للطوارئ، منظمة الصحة العالمية، جنيف)؛ مارك بيركنز (إدارة التأهب لمواجهة المخاطر الُمعدية على الصعيد العالمي، شعب ق جنيف)؛ دينا بفايفر (مكتب المنظمة الإقليمي لأوروبا/برنامج الطوارئ الصحية)؛ بريانكا ريلان (إدارة الخدمات الصحية المتكاملة/الفري ل في مجال الصحة، نظم إدارة أحداث )؛ لودوفيتش ريفييز (وحدة جمع البيِّنات والمعلومات للعم91-السريري المعني بالاستجابة لكوفيد ، منظمة الصحة للبلدان الأمريكية)؛ جوليان ساكس (إدارة التأهب لمواجهة المخاطر الُمعدية على الصعيد العالمي، شعبة التأهب 91-كوفيد (صحة الأم والوليد والطفل للطوارئ، منظمة الصحة العالمية، جنيف)؛ نيكولين شييس (إدارة الصحة النفسيّة وتعاطي المواد)؛ يوكا سومي ، برنامج 91-والمراهق ومرحلة الشيخوخة)؛ بهاراث كومار تيروباكوزهي فيجاياراغافان (الفريق السريري المعني بالاستجابة لجائحة كوفيد لصحية، جنيف)؛ ووتر ، برنامج الطوارئ ا91-الطوارئ الصحية، جنيف)؛ أليخاندرا فيليز (الفريق السريري المعني بالاستجابة لجائحة كوفيد دي غروت (برنامج إعادة التأهيل، إدارة الأمراض غير السارية)؛ ويلسون وير (إدارة صحة الأم والوليد والطفل والمراهق). ؛ : أنور بوراوي (وحدة الاستعداد للرعاية الصحية، إدارة الطوارئ الصحية)؛ آن كولين (برنامج الطوارئ الصحية، جنيف)مشروع الدعم موظفو جولي فيري (برنامج الطوارئ الصحية، جنيف). عقد وتتحّمل اللجنة التوجيهّية التابعة لمنّظمة الصّحة العالمّية المسؤولّية الكاملة عن القرارات المتعّلقة بنشر المبادئ التوجيهّية و اجتماعات الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهّية. : وجدي أمين (وزارة الصحة والسكان، مصر)؛ أندريه ريكاردو لتوصيات الدعم التنّفسي المتقّدم الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية عة أراوخو دا سيلفا (جامعة فلومينينسي الاتحادية، نيتيروي، البرازيل)؛ ديبتيش آريال (مستشفى ميديسيتي، نيبال)؛ كارولين س. كالفي (جام للبحوث، ميلانو، إيطاليا)؛ بينيلا تشاكو (قسم طب هيومانيتاسحدة)؛ ماوريزيو ستشوني (مستشفى كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، الولايات المت ّ ب الرعاية الحرجة، كلية الطب المسيحية، فيلور، الهند)؛ فو كوك دات (قسم الأمراض الُمعدية، جامعة هانوي الطبية، هانوي، فييت نام)؛ رو و، كندا)؛ هايكي غيدولد (طب الطوارئ، جامعة ستيلينبوش، جنوب أفريقيا)؛ باتريك غي (عضو للعلوم الصحية، تورونت سانيبروكفاولر (مركز لجنة المرضى، فيرجينيا، الولايات المتحدة)؛ مديحة هاشمي (جامعة ضياء الدين، كراتشي، باكستان)؛ مناعي هلا (شعبة خدمات الطوارئ ت، مركز ستانلي هو للأمراض الُمعدية الناشئة، الجامعة الصينية في هونغ كونغ، الطبية التونسية، تونس)؛ ديفيد هوي (قسم الطب والعلاجا سم منطقة هونغ كونغ الإدارية الخاصة، الصين)؛ سوشيل كومار كابرا (معهد عموم الهند للعلوم الطبية، نيودلهي، الهند)؛ نيرانجان كيسون (ق كوفر، كندا)؛ آرثر كويزيرا (كلية ماكيريري للعلوم الصحية، كمبالا، أوغندا)؛ طب الأطفال وطب الطوارئ، جامعة كولومبيا البريطانية، فان سين ليو (المركز الوطني للأمراض الُمعدية، سنغافورة)؛ ثياغو ليسبوا (مستشفى كوراساو، ساو باولو، البرازيل)؛ لويز ثويتس (مركز طب -يي و تشي منه، فييت نام)؛ سواغاتا تريباثي (معهد عموم الهند للعلوم الطبية، المناطق المدارية والصحة العالمية، جامعة أكسفورد، مدينة ه بهوبانيسوار، الهند). : غوردون غويات (جامعة ماكماستر، كندا).خبير المنهجيات امعة كولومبيا : نيل أديكاري (مركز سانيبروك للعلوم الصحية وجامعة تورنتو)؛ سرينيفاس مورثي (أستاذ مشارك، جرؤساء الأفرقة السريرّية البريطانية، فانكوفر، كندا). التي وفرت التنسيق لإتاحة التطوير السريع لتوصيات الدعم للجنة التضافر من أجل دعم المبادئ التوجيهيةونودُّ أن نعرب عن تقديرنا ة الصحة العالمية)؛ جانيت ف. دياز التّفسي المتقّدم: نيل أديكاري (مركز سانيبروك للعلوم الصحية وجامعة تورنتو)؛ ليزا أسكي (منظم (منظمة الصحة العالمية)؛ غوردون غويات (جامعة ماكماستر، كندا)؛ مارتا لادو (منظمة الصحة العالمية)؛ سرينيفاس مورثي (جامعة كولومبيا البريطانية، كندا)؛ بهاراث كومار تيروباكوزي فيجاياراغافان (منظمة الصحة العالمية). منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 851 : شانون كيلي (معهد القلب بجامعة للجهات المتعاونة التالية على توفيرها مراجعات منهجّية للدعم التنّفسي المتقّدم ونتقدم بشكر خاص (معهد القلب بجامعة أوتاوا، كندا)؛ جورج ويلز (معهد القلب بجامعة أوتاوا، كندا). أوتاوا، كندا)؛ : أولا أبارا (وحدة مانسون، بشأن التوصيات المتعّلقة بالدعم التنّفسي المتقدم ونتقدم بشكر خاص أيضًا للمراجعين الخارجّيين على رؤاهم منظمة أطباء بلا حدود، المملكة المتحدة لبريطانيا العظمى وأيرلندا الشمالية)؛ ياسين عربي (جامعة الملك سعود بن عبد العزيز للعلوم الف من أجل العمل الطبي الدولي والمستشفى التعليمي في كينشاسا، جمهورية الصحّية، المملكة العربية السعودّية)؛ ريتشارد كوجان (التح سبانيا)، الكونغو الديمقراطية): غابرييل ألكوبا (منظمة أطباء بلا حدود، سويسرا)، فرانسيسكو بارتولوم (وزارة الصحة/ منظمة أطباء بلا حدود، إ رغافي راو (كلية لندن للصحة والطب الاستوائي/منظمة أطباء بلا حدود، المملكة مارسيو دا فونسيكا (منظمة أطباء بلا حدود، هولندا)، بها المتحدة)، ساشفين سينغ (أطباء بلا حدود، أستراليا)، أرماند سبريشر (منظمة أطباء بلا حدود، بلجيكا). من خلال تطبيق على دعمها لعملية النشر noitadnuoF metsysocE ecnedivE CIGAM ونتقدم بشكر خاص كذلك لمؤسسة : بير أولاف فاندفيك، أرناف أرغاروال، ليوبوف ليتفين، ستيجن ريتا باتريك فان دي فيلدي، ينغ وانغ، لينان زنغ، دينا زيراكتار. ppaCIGAM 2202الثاني/يناير ، كانون توجيهات قابلة للتحديث :91-التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيدشكر وتقدير فيما يتعّلق بوثيقة نتقدم بشكر خاص للفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية على التوصيات المتعلقة بالمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال (قسم الأمراض : دنكان تشاندا (مركز الأمراض الُمعدية للبالغين، المستشفى التعليمي الجامعي، لوساكا، زامبيا)؛ فو كوك دات والمراهقين ا)؛ الُمعدية، جامعة هانوي الطبية، هانوي، فييت نام)؛ غابينا ديل أولمو غونزاليس (والدة مريض، إيطاليا)؛ آن دي سوتر (جامعة غنت، بلجيك ايكه بن دو (مستشفى كلية طب اتحاد بيجين، الصين)؛ ستيفن فريدمان (معهد بحوث مستشفى ألبرتا للأطفال، جامعة كالغاري، كندا)؛ ه غيدولد (طب الطوارئ، جامعة ستيلينبوش، جنوب أفريقيا)؛ مديحة هاشمي (جامعة ضياء الدين، كراتشي، باكستان)؛ مناعي هلا (شعبة خدمات الطوارئ الطبية التونسية، تونس)؛ بيفرلي هانت (تجلط الدم والإرقاء (وقف النزف)، الصندوق الاستئماني للخدمات الصحية الوطنية ي وسانت توماس، لندن، المملكة المتحدة)؛ فيضة جيهان (مستشفى جامعة أغا خان، كراتشي، باكستان)؛ سوشيل كومار كابرا لمؤسسة غا جان كيم (كلية الطب بجامعة سونغكيونكوان، مركز سامسونغ الطبي، سول، جمهورية -(معهد عموم الهند للعلوم الطبية، نيودلهي، الهند)؛ ياي سين ليو (المركز الوطني -ن (قسم طب الأطفال وطب الطوارئ، جامعة كولومبيا البريطانية، فانكوفر، كندا)؛ ييكوريا)؛ نيرانجان كيسو للأمراض الُمعدية، سنغافورة)؛ راكيش لودها (قسم طب الأطفال، معهد عموم الهند للعلوم الطبية، نيودلهي، الهند)؛ غريتا مينو (مستشفى مانويل نسوتيبو (مدينة الشيخ شخبوط الطبية، أبوظبي)؛ بابلو روخو (وحدة الأمراض الُمعدية للأطفال، ألسيفار، غواياكيل، إكوادور)؛ إي هاري (كلية لندن الجامعية، لندن، المملكة المتحدة)؛ شاليني سري رانغاناثان (جامعة -أكتوبر، مدريد، إسبانيا)؛ مانو شانكار 21مستشفى بورام (كينغز كوليدج، لندن)؛ مونيكا غاريدو زامورا (والدة مريض، إيطاليا). كولومبو، سري لانكا)؛ سريدهار فينكاتا ن:وشكر خاص للجهات المتعاونة التالية على توفيرها مراجعات منهجية بشأن المتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال والمراهقي الالتهاب والشيخوخة، جامعة برمنغهام، برمنغهام، المملكة المتحدة)؛ جيمس ميريام كول (مجموعة برمنغهام لبحوث الرعاية الحادة، معهد ل مارتن (مجموعة برمنغهام لبحوث الرعاية الحادة، معهد الالتهاب والشيخوخة، جامعة برمنغهام، برمنغهام، المملكة المتحدة)؛ هارسيتا بات كولفيلد (مجموعة برمنغهام لأبحاث الرعاية الحادة، معهد الالتهاب (قسم الأمراض الُمعدية للأطفال، إمبريال كوليدج لندن)؛ بارني س صندوق الاستئماني المؤسسي للخدمات الصحية الوطنية للنساء والأطفال في الوالشيخوخة، جامعة برمنغهام، وحدة العناية المركزة للأطفال، عدية للأطفال، إمبريال كوليدج لندن). برمنغهام، برمنغهام، المملكة المتحدة)؛ إليزابيث هويتيكر (الأمراض اُلم التي وفرت التنسيق لإتاحة سرعة وضع التوصيات المتعلقة للجنة التضافر من أجل دعم المبادئ التوجيهية ونودُّ أن نعرب عن تقديرنا صحية وجامعة تورنتو)؛ ليزا أسكي بالمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال والمراهقين: نيل أديكاري (مركز سانيبروك للعلوم ال (منظمة الصحة العالمية)؛ راجيف باهل (منظمة الصحة العالمية)؛ جانيت ف. دياز (منظمة الصحة العالمية)؛ كارين إدموند (منظمة عة كولومبيا الصحة العالمية)؛ غوردون غويات (جامعة ماكماستر، كندا)؛ مارتا لادو (منظمة الصحة العالمية)؛ سرينيفاس مورثي (جام البريطانية، كندا)؛ جاكوبوس بريلر (منظمة الصحة العالمية)؛ أرشانا سيهواغ (منظمة الصحة العالمية)؛ ويلسون وير (منظمة الصحة العالمية). منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 951 : المراهقينوشكر خاص للمراجعين الخارجيين على رؤاهم بشأن التوصيات المتعلقة بالمتلازمة الالتهابية المتعددة الأجهزة لدى الأطفال و و ريتشارد كوجان (تحالف العمل الطبي الدولي والمستشفى التعليمي في كينشاسا، جمهورية الكونغو الديمقراطية)؛ غابرييل ألكوبا، فرانسيسك بارتولومي، مارسيو دا فونسيكا، بهارغافي راو، ساشفين سينغ، أرماند سبريشر (منظمة أطباء بلا حدود). 1202كانون الثاني/يناير 81، إرشادات مبدئية :91-التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيدبوثيقة شكر وتقدير فيما يتعّلق ، برنامج 91-(رئيس الفريق السريري المعني بالاستجابة لمرض كوفيد : جانيت ف. ديازأعضاء اللجنة التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية مكتب المنظمة الإقليمي لأفريقيا)؛ ليزا أسكي (إدارة ضمان الطوارئ الصحية، جنيف)؛ جون أبياه (رئيس قسم التدبير العلاجي للحالات، )؛ أنشو بانيرجي (إدارة صحة الأم والوليد والطفل والمراهق ومرحلة جودة القواعد والمعايير)؛ أبريل بالر (إدارة الوقاية من العدوى ومكافحتها )؛ مرسيدس 91-الشيخوخة)؛ سيلفيا بيرتانغنوليو (قسم الأمراض السارية وغير السارية/ الفريق السريري المعني بالاستجابة لمرض كوفيد شارلوت بوسو (الرعاية الملّطفة)؛ موريس -لمكافحة الملاريا)؛ ماري بونيه (إدارة الصحة والبحوث الإنجابية)؛ أندريا بوسمان (البرنامج العالمي بوكاغو (إدارة الصحة والبحوث الجنسية والإنجابية)؛ نيرجا تشودري (إدارة الصحة النفسية)؛ جين كانينغهام (البرنامج العالمي لمكافحة شري/الإيدز)؛ تارون دوا (برنامج الأمراض العصبية وعلم الأعصاب، الملاريا)؛ ميغ دوهرتي (العلاج والرعاية، إدارة فيروس العوز المناعي الب التدبير العلاجي للاضطرابات النفسية والدماغية، إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان)؛ نيدريت إميروغلو (وحدة تعزيز استعداد السل)؛ ناثان فورد (إدارة فيروس العوز المناعي البشري/الإيدز البلدان، إدارة الطوارئ الصحية)؛ دينيس فالزون (البرنامج العالمي لمكافحة واعد والبرنامج العالمي لمكافحة التهاب الكبد)؛ ليسيه غونزاليس أنغولو (البرنامج العالمي لمكافحة السل)؛ جون غروف (إدارة ضمان جودة الق )؛ فهمي حنا (إدارة الصحة النفسيّة وتعاطي مواد الإدمان)؛ بيتر سترون (إدارة التغذية من أجل الصحة والتنمية-والمعايير)؛ لورانس غرومر و هيوز (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان)؛ بينيديكت هوتنر (برنامج مكافحة العدوى وشعبة الأمراض الُمعدية)؛ إرنستو جاراميلل صحية)؛ كارون كيم (الصحة والبحوث الجنسية والإنجابية)؛ روك (البرنامج العالمي لمكافحة السل)؛ ماريا فان كيرخوف (برنامج الطوارئ ال )؛ تيريزا كورتز (منظمة الصحة الإدمان هو كيم (إدارة ضمان جودة القواعد والمعايير)؛ كافيثا كولابا (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الطوارئ الصحية)؛ أورنيلا لينسيتو (ممثل منظمة الصحة العالمية)؛ غاري كونيوشي (مكتب المنظمة الإقليمي لغرب المحيط الهادئ/برنامج تعلقة العالمية في بوتان)؛ ووتر دي غروت (برنامج إعادة التأهيل، إدارة الأمراض غير السارية)؛ لورنزو مويا (إدارة السياسات والمعايير الم دابو (إدارة الصحة والبحوث الجنسية والإنجابية)؛ بيتر بالمنتجات الصحية)؛ سوزان نوريس (القياسات والمقاييس الصحية)؛ أوليوفيمي أولا يس قسم أولوميز (البرنامج العالمي لمكافحة الملاريا)؛ مارك فان أوميرين (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان)؛ مارتينا بينازاتو (رئ لمنقولة جنسيا )؛ دينا بفايفر (مكتب المنظمة الإقليمي طب الأطفال في برنامج فيروس العوز المناعي البشري والتهاب الكبد والعدوى ا لأوروبا/برنامج الطوارئ الصحية)؛ أنايدا بورتيلا (إدارة صحة الأم والوليد والطفل والمراهق)؛ جاكوبوس بريلر (الفريق السريري المعني متخّصصين في الشؤون العلمية)؛ بريانكا ريلان )؛ أندرياس ريس (فريق أخلاقيات الصحة العالمية، شعبة كبير ال91-بالاستجابة لكوفيد )؛ لودوفيتش ريفييز (وحدة جمع البيِّنات والمعلومات للعمل 91-(إدارة الخدمات الصحية المتكاملة/الفريق السريري المعني بالاستجابة لكوفيد (إدارة التغذية من أجل الصحة والتنمية)؛ ، منظمة الصحة للبلدان الأمريكية)؛ ليزا روجرز 91-في مجال الصحة، نظم إدارة أحداث كوفيد دارة نايغل رولينز (إدارة صحة الأم والوليد والطفل والمراهق)؛ نيكولين شييس (إدارة الصحة النفسية وتعاطي مواد الإدمان)؛ كاترين سيهر (إ المنسق الإقليمي لمنظمة الصحة العالمية الصحة النفسيّة وتعاطي مواد الإدمان)؛ إنغريد سميث (منظمة الصحة العالمية)؛ هوارد سوبيل ( ن جودة المعني بالصحة الإنجابية وصحة الأم والوليد والطفل والمراهق)؛ ماريا بورا سولون (الأساليب والمعايير، الشعبة العلمية المعنية بضما ا سواميناثان (مكتب كبير المتخصصين في القواعد والمعايير)؛ يوكا سومي (صحة الأم والوليد والطفل والمراهق ومرحلة الشيخوخة)؛ سومي لأمراض الشؤون العلمية)؛ أنا ثورسون (وحدة الصحة والبحوث الجنسية والإنجابية)؛ كافيتا تريفيدي؛ ماركو فيتوريا (التغطية الصحية الشاملة، ا لأم والوليد والطفل والمراهق ومرحلة الشيخوخة)؛ السارية وغير السارية)؛ برينزو وايز (إدارة تعزيز صحة الفئات السكانية)؛ ويلسون وير (صحة ا بوشبا ويجيسينغي (رئيس قسم التدبير العلاجي للحالات، المكتب الإقليمي لجنوب شرق آسيا)؛ ماتيو زيينول (التغطية الصحية الشاملة، الأمراض السارية وغير السارية). الصحية، إدارة الطوارئ الصحية).: جاكلين لي إندت (وحدة الاستعداد للطوارئ مشروع الدعم موظف منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 061 وتتحمل اللجنة التوجيهية التابعة لمنظمة الصحة العالمية المسؤولية الكاملة عن القرارات المتعلقة بنشر المبادئ التوجيهية وعقد اجتماعات الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية. : وجدي أمين (وزارة الصحة والسكان، مصر)؛ قَِّبل منظمة الصحة العالميةأعضاء الفريق المعني بوضع المبادئ التوجيهية المشكَّل من ية، كلية أندريه ريكاردو أراوخو دا سيلفا (جامعة فلومينينسي الاتحادية، البرازيل)؛ إرلينا برهان (شعبة العدوى، قسم الأمراض الرئوية والتنفس ، سويسرا)؛ دارين براون (وحدة العلاج الطبيعي، الصندوق الاستئماني الطب، جامعة إندونيسيا)؛ فريدريك بوش (مستشفى جنيف الجامعي المؤسسي للخدمات الصحية الوطنية بمستشفى وستمنستر وشيلسيا، لندن، المملكة المتحدة)؛ ماوريزيو ستشوني (مستشفى البحوث البشرية، ى التعليمي الجامعي، لوساكا، زامبيا)؛ فو كوك دات (قسم الأمراض ميلانو، إيطاليا)؛ دنكان تشاندا (مركز الأمراض الُمعدية للبالغين، المستشف الُمعدية، جامعة هانوي الطبية، هانوي، فييت نام)؛ بن دو (مستشفى كلية طب اتحاد بيجين، الصين)؛ هايكه غيدولد (طب الطوارئ، جامعة مديحة هاشمي (جامعة ضياء الدين، كراتشي، باكستان)؛ ستيلينبوش، جنوب أفريقيا)؛ باتريك غي (عضو لجنة المرضى، الولايات المتحدة)؛ مناعي هلا (شعبة خدمات الطوارئ الطبية التونسية، تونس)؛ ديفيد هوي (قسم الطب والعلاجات، مركز ستانلي هو للأمراض الُمعدية الناشئة، ار كابرا (معهد عموم الهند للعلوم الطبية، الجامعة الصينية في هونغ كونغ، منطقة هونغ كونغ الإدارية الخاصة، الصين)؛ سوشيل كوم نيودلهي، الهند)؛ نيرانجان كيسون (قسم طب الأطفال وطب الطوارئ، جامعة كولومبيا البريطانية، فانكوفر، كندا)؛ آرثر كويزيرا (كلية ة)؛ ثياغو ليسبوا (مستشفى كوراساو، سين ليو (المركز الوطني للأمراض الُمعدية، سنغافور -ماكيريري للعلوم الصحية، كمبالا، أوغندا)؛ يي د ساو باولو، البرازيل)؛ لويز ثويتس (وحدة البحوث السريرية بجامعة أكسفورد، هو تشي منه، فييت نام)؛ سواغاتا تريباثي (معهد عموم الهن للعلوم الطبية، بهوبانيسوار، الهند). : غوردون غويات (جامعة ماكماستر، كندا).خبير المنهجيات : نيل أديكاري (مركز سانيبروك للعلوم الصحية وجامعة تورنتو)؛ سرينيفاس مورثي (أستاذ مشارك، جامعة كولومبيا رؤساء الأفرقة السريرّية البريطانية، فانكوفر، كندا). ع إرشادات منظمة الصحة التي وفرت التنسيق لإتاحة سرعة وض للجنة التضافر من أجل دعم المبادئ التوجيهيةونودُّ أن نعرب عن تقديرنا العالمية وتعميمها: نيل أديكاري (مركز سانيبروك للعلوم الصحية وجامعة تورنتو)؛ ليزا أسكي (منظمة الصحة العالمية)؛ جانيت ف. دياز (جامعة (منظمة الصحة العالمية)؛ غوردون غويات (جامعة ماكماستر، كندا)؛ مارتا لادو (منظمة الصحة العالمية)؛ سرينيفاس مورثي ة كولومبيا البريطانية، كندا)؛ جاكوبوس بريلر (منظمة الصحة العالمية)؛ أرشانا سيهواغ (منظمة الصحة العالمية)؛ جوان ب. سوريانو (منظم على دعمها لعملية النشر من خلال تطبيق noitadnuoF metsysocE ecnedivE CIGAMالصحة العالمية)؛ ولمؤسسة ار.تكدفيك، أرناف أرغاروال، ليوبوف ليتفين، ستيجن ريتا باتريك فان دي فيلدي، ينغ وانغ، لينان زنغ، دينا زيرا: بير أولاف فانppaCIGAM :ونتقدم بشكر خاص للجهات المتعاونة التالية على توفيرها مراجعات منهجية علاج الآثار الطويلة الأجل :91-لأدلة كوفيد )، المملكة المتحدة): الاستعراض السريعECINالمعهد الوطني للصحة والتميز في الرعاية ( ، بتيسير من سارة باكنر وجوستين كاربوشيف. 91-لكوفيد بجامعة ماكماستر EDARGالجمعية الأمريكية للمبادئ التوجيهية لأمراض الدم/المراجعة المنهجية لمركز ) بتيسير من روبي نيولات وهولغر شونيمان (جامعة ماكماستر ، كندا).ameh.wwwsenilediugDIVOC/gro.ygolot( مراجعة سريعة لتحديد النطاق، أعدها د.ديفين -في العناية المركزة 91-مكتبة كوكرين: حزم الرعاية لتحسين الحصائل لدى مرضى كوفيد و أ. نيكور و د. روش و ف. سميث. ؛ مارتن فان سميدن (أوتريخت)؛ لور وينانتس rpvoc.wwwgro.esiceكاريل ج. م. مونز (المركز الطبي الجامعي، أوتريخت، لتحديد مآل المرض: مراجعة منهجية قابلة للتحديث. 91-(لوفين/ماستريشت): نماذج التنبؤ المتعلقة بكوفيد : بازي بنتينن (المركز الأوروبي لمبادئ التوجيهيةوشكر خاص أيضًا للخبراء الذين قدموا عروضا توضيحية إلى الفريق المعني بوضع ا نتائج مراجعة منهجية للمؤلفات. - 91-للوقاية من الأمراض ومكافحتها): عوامل خطر التعرض لحصائل وخيمة عقب عدوى كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 161 تبة منظمة الصحة : توماس ألين (مكوشكر خاص كذلك لفريق الاستعراض السريع التابع لمنظمة الصحة العالمية ولمكتبة المنظمة العالمية)؛ هالي هولمر (الجودة والقواعد والمعايير، منظمة الصحة العالمية)؛ أجاي رانغاراج (التغطية الصحية الشاملة، منظمة الصحة العالمية) العالمية، الأمراض السارية وغير السارية)؛ فانيسا فيرونيسي (البحث والتدريب في مجال أمراض المناطق المدارية، منظمة الصحة لما قاموا به من بحث عن الأدلة. ونتقدم بشكر خاص للمراجعين الخارجيين على رؤاهم بشأن التوصيات الجديدة: (تحالف العمل الطبي الدولي والمستشفى التعليمي في كينشاسا، جمهورية الكونغو الديمقراطية)؛ غابرييل ألكوبا، فرانسيسكو ريتشارد كوجان بارتولومي، مارسيو دا فونسيكا، بهارغافي راو، ساشفين سينغ، أرماند سبريشر (منظمة أطباء بلا حدود). (المظاهر العصبية 71ما قاموا به من مراجعة للتحديثات المتعلقة بالفصل على م ونعرب عن شكر خاص أيضًا للمراجعين التالية أسماؤه شبكة البحوث الطبية الحيوية في مجال ماتيوس (مدير قسم الطب النفسي، جامعة مدريد المستقلة، ومركز-): خوسيه لويس أيوسووالنفسية ، والمركز المتعاون مع منظمة الصحة العالمية للبحث والتدريب في مجال خدمات الصحة النفسية، إسبانيا)؛ MASREBIC الصحة النفسية كورادو باربوي (المركز المتعاون مع منظمة الصحة العالمية للبحث والتدريب في مجال الصحة النفسية وتقييم الخدمات، جامعة فيرونا، ي. تشو - صاب، قسم علم الأعصاب، معهد البحوث الفارماكولوجية، ميلانو، إيطاليا)؛ شيري هإيطاليا)؛ إيتوري بيغي (أستاذ علم الأع (الأستاذ المشارك في طب الرعاية الحرجة وطب الأعصاب وجراحة الأعصاب، كلية الطب بجامعة بيتسبرغ، الولايات المتحدة)؛ ماريو ماج مايكل (كبير زملاء في العلوم السريرية، معهد العدوى والصحة العالمية، جامعة (مدير قسم الطب النفسي، جامعة نابولي، إيطاليا)؛ بنديكت ليفربول، ليفربول، المملكة المتحدة)؛ شوبهام ميسرا (كبير زملاء في مجال البحث، قسم طب الأعصاب، معهد عموم الهند للعلوم الطبية، سي، المعهد الوطني للصحة النفسية والعلوم العصبية، بنغالور، الهند)؛ نيودلهي، الهند)؛ براتيما مورثي (الأستاذ ورئيس قسم الطب النف أليساندرو بادوفاني (طبيب أعصاب، ومدير وحدة أمراض كوفيد العصبية، جامعة بريشيا، إيطاليا)؛ كاميشوار براساد (أستاذ علم الأعصاب، الأعصاب، والأستاذ المساعد في علم الأعصاب الحاصل على معهد عموم الهند للعلوم الطبية، نيودلهي، الهند)؛ كيران ثاكور (طبيب مستشفى نيويورك البروتستانتية، مدينة -، قسم علم الأعصاب، مركز إيرفينغ الطبي بجامعة كولومبيا niktiP recreM derfiniWزمالة نيويورك، الولايات المتحدة). ): نيلوم زهرة بخاري (إعادة التأهيل 91اجعة للتحديثات المتعلقة بالفصل ما قاموا به من مر على خاص للمراجعين التالية أسماؤهم وشكر لد (رئيس قسم العلاج الوظيفي، كلية ضياء الدين لعلوم إعادة التأهيل، جامعة ضياء الدين، باكستان)؛ البروفيسور تريش غرينهالغ (قسم نوفي بيتر أ. ليم (طب إعادة التأهيل، مستشفى سنغافورة العام، والأستاذ المشارك لعلوم صحة الرعاية الأولية، جامعة أكسفورد، المملكة المتحدة)؛ ، سنغافورة، والأستاذ السريري، الطب الطبيعي وإعادة التأهيل، كلية بايلور للطب، هيوستن، الولايات SUN-ekuDالسريري، كلية طب قلبي، المستشفيات الجامعية في ليسستر، المملكة المتحدة)؛ الدكتورة المتحدة)؛ البروفيسورة سالي سينغ (رئيس قسم إعادة التأهيل الرئوي وال أبينا تانور (طب إعادة التأهيل، مستشفى كومفو أنوكي التعليمي، أكرا، غانا). : ومكافحتها، التابع لمنظمة الصحة العالمية 91-ونتوجه بشكر خاص أيضًا إلى فريق الخبراء العالمي المعني بالوقاية من عدوى كوفيد أبريل بالير (الوقاية من العدوى ومكافحتها، برنامج المنظمة للطوارئ الصحية)؛ كارول فراي (مركز الوقاية من العدوى ومكافحتها وفرقة العمل، الخدمات الصحية المتكاملة، منظمة الصحة العالمية). 0202أيار/مايو 72، إرشادات مبدئية :91-التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيدشكر وتقدير فيما يتعّلق بوثيقة : جانيت ف. دياز (رئيس اللجنة)، نازنين أنور، فلورنس بينغانا، أبريل بالر، أنشو بانيرجي، سيلفيا اللجنة التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية نيرجا شودري، جين كننغهام، ميغ دوهرتي، شارلوت بوسوه، أندريا بروني، موريس بوكاغو، -بيرتانيوليو، مرسيدس بونيه، أندريا بوسمان، ماري سترون، فهمي حنا، بينيديكت هوتنر، إرنستو جاراميلو، ماريا فان -تارون دوا، ألكسندرا فليخمان، ناثان فورد، ستيفاني فريل، لورانس غرومر آن ميلز، -يز، أليساندرو ماساتزا، جوديكيرخوف، كارون كيم، كافيتا كولابا، تيريزا كورتز، أورنيلا لينسيتو، عائشة مالك، كارمن مارتين بريانكا لورينزو موجا، سوزان نوريس، أولوفيمي أولادابو، بيتر أولوميس، مارك فان أوميرين، مارتينا بينازاتو، أنايدا بورتيلا، أندرياس رايس، نغريد سميث، هوارد سوبيل، ماريا بورا سولون، ريلان، ليزا روجرز، نايغل رولينز، خالد سعيد، كاترين سيهر، أليسون شايفر، نيكولين شيس، إ ريناتو سوزا، يوكا سومي، آنا ثورسون، كافيتا تريفيدي، ماركو فيتوريا، برينزو وايز، إنكا فايسبيكر، ويلسون وير، ماتيو زينيول. منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 261 مايا آري. منظمة الأمم المتحدة للطفولة (اليونيسيف): : نيل أديكاري (مركز سانيبروك للعلوم الصحية وجامعة تورنتو)؛ جون أبياه (كبير هيةأعضاء الفريق المعني بوضع المبادئ التوجي ميل أخصائيين، الرعاية الحرجة للأطفال، ورئيس وحدة العناية المركزة للأطفال في مستشفى كومفو أنوكي التعليمي، غانا)؛ فلورنس بينغانا (ز لخير (رئيس وحدة الأمراض الُمعدية وقسم مكافحة العدوى، جامعة السلطان قابوس، باحث، جامعة ماكيريري، كمبالا، أوغندا)؛ عبد الله ب اليابانية، جامعة كابيتال -ُعمان)؛ لوسيل بلومبرغ (المعهد الوطني للأمراض السارية، جنوب أفريقيا)؛ بن تساو (مستشفى الصداقة الصينية ر ووحدات العناية المركزة، مستشفى البحوث البشرية، ميلانو، إيطاليا)؛ الطبية، بيجين، الصين)؛ ماوريتسيو سيكوني (رئيس قسم التخدي ؛ برونوين كونولي (جامعة كوينز، بلفاست، المملكة المتحدة)؛ فو كوك دات (قسم الأمراض اُلمعدية، جامعة هانوي الطبية، هانوي، فييت نام) وكالة الصحة العامة في إنكلترا، المملكة المتحدة)؛ روب فاولر (جامعة جيك دانينغ (رئيس قسم العدوى الناشئة والأمراض الحيوانية المنشأ، تورنتو، كندا)؛ هايكي غيدولد (الاتحاد الأفريقي لطب الطوارئ، كيب تاون، جنوب أفريقيا)؛ تشارلز غومرسال (جامعة هونغ كونغ الصينية، سم علم الأمراض والطب المختبري، جامعة أغا خان، باكستان، منطقة هونغ كونغ الإدارية الخاصة، الصين)؛ رومينا حسن (الأستاذة، ق عبة والأستاذة الفخرية، قسم الأمراض المعدية وأمراض المناطق المدارية، كلية لندن للصحة والطب المداري، المملكة المتحدة)؛ مناعي هلا (ش لاجات، الجامعة الصينية في هونغ كونغ، منطقة هونغ الخدمات الطبية الطارئة التونسية، تونس)؛ ديفيد س. هوي (رئيس قسم الطب والع جان كيم (جامعة سونغكيونكوان، مركز سامسونغ الطبي، سول، جمهورية كوريا)؛ نيرانجان كيسون -كونغ الإدارية الخاصة، الصين)؛ ياي كوفر، كندا)؛ آرثر كويزيرا (قسم التخدير والرعاية للأطفال، فان (أستاذ العناية الحرجة، جامعة كولومبيا البريطانية ومستشفى كولومبيا البريطانية الحرجة، جامعة ماكيريري، كمبالا، أوغندا)؛ بيساكي لومبيغانون (مدير المركز المتعاون مع منظمة الصحة العالمية لتوليف بحوث الصحة لعناية المركزة، جامعة ساو باولو الاتحادية، الإنجابية، كلية الطب، جامعة خون كاين، تايلاند)؛ فلافيا ماتشادو (قسم التخدير والألم وا ، البرازيل)؛ سرينيفاس مورثي (أستاذ مشارك، جامعة كولومبيا البريطانية، فانكوفر، كندا)؛ سنية سبزواري (مستشفى جامعة أغا خان، كراتشي دلهي، الهند)؛ ينزهونغ شين (مركز شنغهاي باكستان)؛ روهيت سارين (مدير المركز الوطني للتميز، المختبر المرجعي فوق الوطني للسل، نيو صحة ( anI-gaM gn nagusulaKالسريري للصحة العامة، جامعة فودان، شنغهاي، الصين)؛ ماريا أسونسيون سيلفستر (رئيسة منظمة راو بريتو الطبية، جامعة ، مدينة كويزون، الفلبين)؛ جواو باولو سوزا (أستاذ الصحة العامة، قسم الطب الاجتماعي، كلية ريبي)الأم والطفل ساو باولو، البرازيل). : فرانشيسكو كاستيلي (مدير قسم الأمراض الُمعدية وأمراض المناطق المدارية، جامعة بريشيا ومستشفى بريشيا فريق المراجعين الخارجيين كينشاسا، جمهورية الكونغو الديمقراطية)؛ سيفيلي العام، إيطاليا)؛ ريتشارد كوجان (تحالف العمل الطبي الدولي والمستشفى التعليمي في اكسينا بنديكت مايكل (كبير الزملاء العلميين السريريين، معهد العدوى والصحة العالمية، جامعة ليفربول، ليفربول، المملكة المتحدة)؛ شيخار س ت المتحدة). للصحة العامة، بوسطن، الولايا nahC HT dravraH(أستاذ، قسم الصحة العالمية والسكان، كلية ماتيوس (مدير قسم الطب النفسي، جامعة مدريد -): خوسيه لويس أيوسو(المظاهر العصبية والنفسية 71المراجعة الخارجية للفصل والمركز المتعاون مع منظمة الصحة العالمية للبحث MASREBIC شبكة البحوث الطبية الحيوية في مجال الصحة النفسية المستقلة، مركز والتدريب في مجال خدمات الصحة النفسية، إسبانيا)؛ كورادو باربوي (المركز المتعاون مع منظمة الصحة العالمية للبحث والتدريب في مجال الوطني للصحة النفسية، بيروت، لبنان)؛ أوي الصحة النفسية وتقييم الخدمات، جامعة فيرونا، إيطاليا)؛ ربيع الشماعي (مدير البرنامج غوريجي (مدير معهد العلوم العصبية، مستشفى الكلية الجامعية، إبادان، نيجيريا)؛ ماريو ماج (مدير قسم الطب النفسي، جامعة نابولي، ة)؛ براتيما مورثي (الأستاذة ورئيس إيطاليا)؛ فرح متين (أستاذ مشارك طب الأعصاب، كلية الطب بجامعة هارفارد، بوسطن، الولايات المتحد قسم الطب النفسي، المعهد الوطني للصحة النفسية والعلوم العصبية، بنغالور، الهند)؛ جيوفاني أوستوزي (طبيب نفسي، جامعة فيرونا، العام، كلية الطب إيطاليا)؛ تشوان شي (طبيب نفسي، جامعة بيجين، بيجين، الصين)؛ فيليسيا سميث (طبيب نفسي، مستشفى ماساشوستس بجامعة هارفارد، بوسطن، الولايات المتحدة)؛ غراهام ثورنيكروفت (أستاذ الطب النفسي المجتمعي، معهد الطب النفسي وعلم النفس وعلم الصحة الأعصاب، وقسم الخدمات الصحية والبحوث السكانية، كلية كينغز كوليدج لندن، المملكة المتحدة)؛ بيتر فينتيفوغل (كبير مستشاري النفسية، مفوضية الأمم المتحدة لشؤون اللاجئين، جنيف، سويسرا). منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 361 : بينيديتا ومكافحته 91-التابع لمنظمة الصحة العالمية المعني بالوقاية من كوفيد ونتوجه بشكر خاص أيضًا إلى فريق الخبراء العالمي ت الصحية المتكاملة، منظمة الصحة العالمية)؛ أبريل بالر (إدارة الوقاية أليغرانزي (مركز الوقاية من العدوى ومكافحتها وفرقة العمل، الخدما ارة من العدوى ومكافحتها، برنامج المنظمة للطوارئ الصحية)؛ فرناندا ليسا (مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة (مع ومكافحتها، برنامج المنظمة للطوارئ الصحية)؛ أليس سيمنيشيانو (الوقاية إلى منظمة الصحة العالمية)؛ ماديسون مون (الوقاية من العدوى من العدوى ومكافحتها، برنامج المنظمة للطوارئ الصحية). : توماس ألين (مكتبة منظمة الصحة العالمية) لإجراء البحث في البّينات. وشكر خاص أيضًا لمكتبة منظمة الصحة العالمية منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –العلاجي السريري لمرض كوفيد التدبير 222 fo 461 91 - : مسار رعاية كوفيد 1الملحق 91-مسار رعاية كوفيد 91-الفحص للكشف عن كوفيد .عندما يصل شخص لأول مرة لنظام الرعاية الصحية على تعريف الحالة الموحد. ويحافَ ظ ُتطَرح على المريض سلسلة من الأسئلة البسيطة بناء على مسافة لا تقل عن متر بين الشخص الذي يوجه الأسئلة والمريض. ُيجرى الاختبار وفقا للبروتوكولات المحلية/الوطنية. مواقع فحص مجتمعية مخصصة/ عاملون صحيون مجتمعيون/ عيادات/ مراكز صحية/ بر الهاتف/ صيدليات/ مرافق الرعاية مستشفيات/ سيارات إسعاف/ التطبيب عن ُبعد ع الصحية الطويلة الأجل ةدالفرز على أساس الح في وحدة الطوارئ أو مكان مشابه لتصنيف المرضى إلى فئات على أساس الحاجة إلى الوقت. من حيثعلاج حساس التقييم السريري لتحديد وخامة المرض، بما في ذلك تقييم • عوامل الخطر: ،كبار السن• التثبيط المناعي و/أو الأمراض المزمنة،• إضافي. خطر مع عدم التطعيم كعامل• ُتتَّ َخذ ترتيبات لإجراء الاختبار في أسرع وقت ممكن (إن لم يكن قد سبق القيام بذلك) 91-علاج كوفيد ُيجرى العلاج والعزل في مرفق صحي أو مرفق مجتمعي أو الصحة العالمية للرعاية بالمنزل وفقا لإرشادات منظمة المنزلية والبروتوكولات المحلية/الوطنية الإخراج من المسار توقَ ف الاحتياطات القائمة على نمط انتقال العدوى، بما فيها وفقا لإرشادات منظمة الصحة العالمية والبروتوكولات العزل المحلية/الوطنية. ومكافحتها، بما فيها العزل ومعدات الحماية الشخصية وفقا للبروتوكولات المحلية/الوطنية.مناسبة للوقاية من العدوى التدابير ال المجتمع المجتمع خطورةالمنخفضة الالحالات الخفيفة أو المتوسطة الأعراض وذلك الأشخاص عديم بما في المجتمع أو المنزل وفقا لإرشادات منظمة الصحة فيُيجرى العلاج والعزل .العالمية للرعاية المنزلية أو البروتوكولات الوطنية ، من يجب تقييم الحالات الخفيفة الأشدّ عرضة لمخاطر الإصابة بمرض وخيم الرعاية الصحية والنظر فيما إذا كان ُينصح بالعلاج. ِقبَ ل مقدم مبادئ توجيهية قابلة للتحديث :91-وكوفيد(انظر العلاج -divoc/ssenidaer-erac-htlaeh/smaet/tni.ohw.www//:sptth )scituepareht/91 تحّسن الحالة الحالةتفاقم الحالات المتوسطة الأكثر خطورة* أو الوخيمة أو الحرجة مبادئ :91-وكوفيدُيجرى العلاج والعزل في مرفق صحي (انظر العلاج -htlaeh/smaet/tni.ohw.www//:sptthتوجيهية قابلة للتحديث )scituepareht/91-divoc/ssenidaer-erac * يفضل إحالة الحالات المتوسطة الأكثر خطورة إلى مرفق صحي لمراقبتها وعلاجها. وإذا لم يكن ذلك ممكنا ، يمكن معالجة المرضى في الرعاية الصحية (التطبيب عن بعد، مقدمم من ِقبَ ل البداية بالمنزل ومراقبته وبرامج الاستشفاء المنزلي) مرة واحدة على الأقل يوميا . -مسار رعاية الحالات غير المصابة بكوفيد وفقًا للبرتوكول المحلي/ الوطني 91 حالة غير مشتبه في إصابتها بمرض اختبار سلبي سلبي دون اشتباه سريري أو اختبار 91-كوفيد منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 561 91- موارد دعم التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد :2الملحق (بالإنكليزية) )2202( 91-كوفيد عدوى ف وفقًا التنفسية الحادة الوخيمة: التكي مجموعة أدوات الرعاية السريرية لحالات العدوى tik-loot-snoitcefni-yrotaripser-etuca-ereves-fo-erac-lacinilc/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth دليل السريري على مستوى المناطق للتدبير العلاجي المتكامل لأمراض المراهقين والبالغين: رعاية المستشفيات للمراهقين والبالغين.ال ) (بالإنكليزية).1102مبادئ توجيهية بشأن التدبير العلاجي للأمراض الشائعة باستخدام موارد محدودة ( الدليل للأخصائيين السريريين العاملين في مستشفيات المناطق (رعاية الإحالة من المستوى الأول) الذين يشخصون ويعالجون أُعد هذا إلى دعم الاستدلال السريري، وتوفير بروتوكولات ذات نهج الدليل المراهقين والبالغين في بيئات محدودة الموارد. ويهدف من المرضى لاجي للحالات الشائعة والخطيرة، أو التي قد تهدد الحياة في مستشفيات المناطق. ويشمل الجمهور المستهدف سريري فعال للتدبير الع الصحيين وكبار العاملين بالتمريض. وُصمِّ َم الدليل على نحو يصلح تطبيقه في كل ّ من البيئات والموظفينالسريريين والموظفينالأطباء فض لفيروس العوز المناعي البشري. ذات معدل الانتشار المرتفع والمنخ /ne/1102iami/iami/bup/vih/tni.ohw.www//:sptth منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 661 بعنوان: الرعاية الطارئة الأساسية: نهج التعامل الدورة التدريبية المشتركة بين منظمة الصحة العالمية واللجنة الدولية للصليب الأحمر ) (بالإنكليزية).8102مع المصابين بالأمراض والإصابات الحادة ( الطارئة أعدت منظمة الصحة العالمية واللجنة الدولية للصليب الأحمر، بالتعاون مع الاتحاد الدولي لطب الطوارئ، دورة تدريبية بعنوان «الرعاية لجون مقدمي الرعاية الصحية في الخطوط الأمامية الذين يعا وهي متاحة ل الأساسية: نهج التعامل مع المصابين بالأمراض والإصابات الحادة»، حزمة الرعاية الطارئة الأساسية دفتر عمل للمشاركين وعرض شرائح إلكترونية لكل وحدة وتشمل الأمراض والإصابات الحادة بموارد محدودة. من خلال دمج إرشادات منظمة الصحة العالمية للفرز والتقييم والعلاج في حالات الطوارئ تقدم حزمة الرعاية الطارئة الأساسية، تدريبية. و اسة لعامل للأطفال، ودليل التدبير العلاجي المتكامل لأمراض البالغين والمراهقين، نهجا منظما للتقييم الأولي والتدبير العلاجي للحالات الحس الوقت حيث ينقذ التدخُل المبكر الأرواَح. derujni-dna-lli-yletuca-eht-ot-hcaorppa-erac-ycnegreme-cisab/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth ) 3102الجيب لرعاية الأطفال في المستشفيات: المبادئ التوجيهية للتدبير العلاجي لأمراض الطفولة الشائعة (الطبعة الثانية) ( كتاب (بالإنكليزية). من لأطباء والعاملين بالتمريض وسائر العاملين الصحيين الذين يقدمون الرعاية للأطفال في مستشفيات الإحالة ا متاح للاستخدام من ِقَبل المستوى الأول المزودة بمرافق المختبرات الأساسية والأدوية الأساسية. وتركز هذه المبادئ التوجيهية على التدبير العلاجي للأسباب الالتهاب الرئوي، وتغطي أيضا الإجراءات الشائعة ورصد المرضى والرعاية بما في ذلكالرئيسية لوفيات الأطفال في معظم البلدان النامية، داعمة في عنابر المستشفيات. ال /ne/erac_latipsoh_dlihc/stnemucod/tnecseloda_dlihc_lanretam/tni.ohw.www//:sptth منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 761 ) (بالإنكليزية)6102بالأكسجين للأطفال (العلاج لأطفال بالأكسجين. يركز الدليل على توافر العلاج بالأكسجين واستخدامه السريري لعلاج تقديم ال دليل سريري للعاملين الصحيين لتوجيه ن الإداريين. ويتناول الدليل الكشف والمسؤولي الطبيين البيولوجيين مع الأطفال في المرافق الصحية لإرشاد العاملين الصحيين والمهندسين عن نقص تأكسج الدم، واستخدام قياس الأكسجين والنبض، والاستخدام السريري للأكسجين، وُنُظم إعطاء الأكسجين، ورصد المرضى نات الأكسجين.الخاضعين للعلاج بالأكسجين. كما يتناول الدليل الاستخدام العملي لقياس الأكسجين والنبض، ومكثفات الأكسجين وأسطوا /ne/ypareht-negyxo-dlihc/stnemucod/tnecseloda_dlihc_lanretam/tni.ohw.www//:ptth ) (بالإنكليزية). 5102لمكثفات الأكسجين (دليل المواصفات التقنية مكثفات الأكسجين والمواصفات التقنية للمساعدة في اختيارها وشرائها وضمان جودتها. ويسلط الضوء على الحد على نظرة عامة يقدم المرافق الصحية. الأدنى من متطلبات الأداء والخصائص التقنية لمكثفات الأكسجين والمعدات ذات الصلة المناسبة للاستخدام في /ne/srotartnecnoc-negyxo_sceps_hcet/snoitacilbup/secived_lacidem/tni.ohw.www//:sptth منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 861 ) (بالإنكليزية)9102بأجهزة العلاج بالأكسجين ( المتعلقةدليل منظمة الصحة العالمية واليونيسف للمواصفات التقنية والإرشادات زيادة إتاحة المنتجات الجيدة لضمان إمدادات الأكسجين، لا سيَّما في البلدان ذات الدخل المنخفض هوالغرض من هذه الوثيقة جميع فئات الدخل. وتهدف الوثيقة إلى دعم وزارات الصحة لضمان توافر منالموارد داخل البلدان لقليلةاوالمتوسط وفي البيئات الوحيدة لأجهزة الطبيةلكل من المعدات الإنتاجية الطويلة العمر وا أهمية الاختيار الملائمبزيادة الوعي كذلك إمدادات الأكسجين، و .واستخدامهاوشرائها وصيانتها الاستعمال /ne/secived_ypareht_negyxo_sceps_hcet/snoitacilbup/secived_lacidem/tni.ohw.www//:sptth والمواصفات التقنيَّة المرتبطة بها 91-العالمية للأجهزة الطبية ذات الأولوية اللازمة للاستجابة لجائحة كوفيد قائمة منظمة الصحة ) (بالإنكليزية)0202(تشرين الثاني/نوفمبر قا لأحدث البّينات ، التي تم اختيارها وتحديد أولوياتها وف91-تصف هذه الوثيقة الأجهزة الطبية اللازمة للتدبير العلاجي السريري لكوفيد والإرشادات المبدئية المتاحة. ويشمل ذلك: العلاج بالأكسجين، ومقاييس الأكسجين والنبض، وأجهزة مراقبة المرضى، وموازين الحرارة، شخصية. ومضخات التسريب والشفط، والأشعة السينية، والموجات فوق الصوتية، والماسحات الضوئية المقطعية، فضلا عن معدات الحماية ال المضمونة الجودة، تتضمن الوثيقة أيضا الخصائص التقنية وخصائص الأداء، والمعايير ، تيسير الوصول إلى الأجهزة الطبية ذات الأولويةول واضعي السياسات ومسؤولي التخطيط في وزارات الصحة ووكالات المشتريات وتستهدف الوثيقة. والمستهلكاتذات الصلة، والملحقات والوكالات الحكومية الدولية والدولية، وكذلك دوائر صناعة الأجهزة الطبية. يةالتنظيم الوكالات و 2V.T2O-ST-veDdeM-VoCn-9102-OHW/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 961 ) 0202 ه أداة الجرد: إرشادات مبدئية (حزيران/يوني - 91-المعدات الطبية الحيوية المستخدمة في التدبير العلاجي لحالات كوفيد (بالإنكليزية). هاوتخطيط ئهاالأداة في جمع قوائم الجرد التفصيلية للمرافق، المعنية بإعادة تخصيص المعدات الطبية الحيوية، وشرايمكن للبلدان استخدام هذه الأكسجين وإمداد المريض به إيصالالتوافر الكّمي لمختلف مصادر نظم الاستقصاء . ويقدِّ ر 91-من أجل التدبير العلاجي لحالات كوفيد ل تحديد الأولويات ومتطلبات إعادة التخصيص وفقا للاحتياجات.وتقييم أسباب تعّطلها، من أج 1.0202-yrotnevni-tnempiuqe-lacidemoib-voCn-9102-OHW/meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 071 ) 11استراتيجية البحث (القسم : 3الملحق 1 OCIP VIN OHW –نماذج استراتيجّية البحث : مراجعات منهجية وسريعة TCERID – 1 OCIPمباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة تحليل المنشورات العالمية عن مرض فيروس كورونا -91-كوفيد قاعدة البيانات /vocn-9102-surivanoroc-levon-no-erutaretil-labolg/gro.dulasvb.hcraes//:sptth LRUعنوان صفحة الشبكة التدفق" أو "أكسجين ذو تدفق عال " أو "أكسجين عالي التردد" أو -"أكسجين عالي التدفق" أو "أكسجين عالي مصطلحات البحث التدفق" أو "قنية ذات تدفق عال " أو "قنية عالية -الية التدفق" أو "قنية عاليةالتردد" أو "قنية ع-"أكسجين عالي التدفق" أو "قنيات ذات تدفق عال " - التردد" أو "قنيات عالية التدفق" أو "قنيات عالية-التردد" أو "قنية عالية NFH" أو"NFH NEGYXOأو " COFHأو CNFHالتردد" أو -أو "قنية عالية التردد" أو "قنية عالية " أو "قنية أنفية" أو "قنيات أنفية"2O أو - التدفق" أو "أنفي ذو تدفق عال " أو "أنفي عالي التردد" أو "أنفي عالي-"أنفي عالي التدفق" أو "أنفي عالي أو التردد" " أو "VIN-Hأو VINH" أو "VIN-Fأو VINFأو VIN "َتْهِوَية محكومة" أو الهواء الإيجابي المستمر" أو "ضغط مجرى الهواء -ء الإيجابي المستمر" أو "ضغط مجرى "ضغط مجرى الهوا الهواء الإيجابي الثنائي المستوى" أو "ضغط مجرى الهواء -الإيجابي الثنائي المستوى" أو "ضغط مجرى الهواء المستوى" أو "ضغط مجرى -الهواء الإيجابي الثنائي -المستوى" أو "ضغط مجرى -الإيجابي الثنائي الهواء الإيجابي الثنائي الطور" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي -الإيجابي الثنائي الطور" أو "ضغط مجرى الطور" -مجرى الهواء الإيجابي الثنائي-الطور" أو "ضغط-الثنائي أو أو PAPiBأو PAPCnأو PAPC الأنف" أو -عبر noitalDusniأو " wolf-itpOأو wolfitpOأو mreht-opaVأو mrehtopaV أو tifysaE" أو euc-seR ubmAأو "أقنعة euc-seR ubmA"عبر الأنف" أو "قناع noitalDusni" الأنف" أو -أو "قناع عبر الأنف" أو "أقنعة عبر الأنف" أو "قناع عبر xamrofrePأو kcartamrofreP الأنف" أو -"أقنعة عبر الميكانيكي" أو "التهوية الاصطناعية" أو "التنفس الاصطناعي" أو "المجرى "التهوية الميكانيكية" أو "التنفس - الهوائي الاصطناعي" أو "المسالك الهوائية الاصطناعية" أو "المسالك-الهوائي الاصطناعي" أو "المجرى الهوائية الاصطناعية" أو أو التردد"-"تهوية عالية التردد" أو "تهوية عالية أو VMI"تهوية باضعة" أو أو *talitnev"تفريغ ضغط المجرى الهوائي" و أو VRPA "التنفس بالضغط الإيجابي" والشهيقي أو منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 171 "التنفس بالضغط الإيجابي" والمتقطع أو أو BPPI أو *talitnevكربون" و-"فلورو أو *talitnev"فلورو كربون" و التقليدي" أو "العلاج بالأكسجين" 2O التقليدي" أو "المعياري" أو "الأكسجين 2O "الأكسجين المعياري" أو " " أو "الهواء المزّود 2O" أو "العلاج باستنشاق الأكسجين" أو "العلاج باستنشاق 2Oأو "العلاج بواسطة بالأكسجين" أو أو *tanegyxoباضعة" و-"تهوية غير أو *tanegyxo"تهوية غير باضعة" و أو *talitnevباضعة" و-"تهوية غير أو *talitnevباضعة و-تهوية غير أو *tabutnI " ُأْنبوُب داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخَل الرُّغاَمى" أو "تنبيب داِخَل الرُّغاَمى" أو "تنبيبات داِخَل الرُّغاَمى" أو الرُّغاَمى" أو -تنبيب داِخل َالرُّغاَمى" أو "-الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخل َ - "تهوية داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنبوب داِخل َ الرُّغاَمى"-الرُّغاَمى" أو "تهوية داِخل َ-"تنبيبات داِخل َ أو ُفْغَرة ُرغاِميَّة* أو ِمْبَضُع الرُّغاَمى* التدفق" أو "أكسجين ذو تدفق عال " أو "أكسجين عالي -: ("أكسجين عالي التدفق" أو "أكسجين عالي wt التدفق" أو "قنية ذات تدفق عال " أو - أو "قنية عالية التدفق" أو "قنية عالية التردد"-التردد" أو "أكسجين عالي التدفق" أو "قنية ذات تدفق -التردد" أو "قنية عالية التدفق" أو "قنية عالية-"قنية عالية التردد" أو "قنية عالية NFHأو " " NFHسجين أو "أك COFHأو CNFH التردد" أو- عال " أو "قنية عالية التردد" أو "قنية عالية التدفق" أو "أنفي ذو -: "أنفي عالي التدفق" أو "أنفي عالي wt" أو "قنية أنفية" أو "قنيات أنفية")) أو (2O " أو "VIN-Fأو VINFأو VIN: wtالتردد")) أو ( - تدفق عال " أو "أنفي عالي التردد" أو "أنفي عالي )) أو *talitnev: ("غير باضع" وwt)) أو (*tanegyxo: ("غير باضع" وwt" أو (VIN-Hأو " VINH : ("ضغط مجرى الهواء الإيجابي wt: "تهوية محكومة")) أو (wt)) أو (*talitnev: ("غير باضع وwt( ثنائي المستوى" الالهواء الإيجابي المستمر" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي -المستمر" أو "ضغط مجرى أو المستوى"-الثنائى المستوى" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي الثنائىالهواء الإيجابي -أو "ضغط مجرى أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي الثنائي الطور" أو المستوى"-الهواء الإيجابي الثنائى-"ضغط مجرى الطور" أو "ضغط -الهواء الإيجابي الثنائي الطور" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي الثنائي-"ضغط مجرى : ( wt)) أو ( PAPiBأو PAPCnأو PAPC: (wtالطور")) أو (-الهواء الإيجابي الثنائي-مجرى عبر الأنف" أو " noitalDusniأو " wolf-itpOأو wolfitpOأو mreht-opaVأو mrehtopaV tifysaE" أو euc-seR ubmA" أو "أقنعة euc-seR ubmAالأنف" أو "قناع -عبر noitalDusni الأنف" -أو "قناع عبر الأنف" أو "أقنعة عبر الأنف" أو "قناع عبر xamrofrePأو kcartamrofrePأو : "التهوية الميكانيكية" أو "التنفس الميكانيكي" أو "التهوية الاصطناعية" أو wtالأنف")) أو ( -أو "أقنعة عبر و "المسالك الهوائية الهواء الاصطناعي" أ-"التنفس الاصطناعي" أو "مجرى الهواء الاصطناعي" أو "مجرى - : "التهوية العالية التردد" أو "التهوية العاليةwtالهوائية الاصطناعية")) أو ( -الاصطناعية" أو "المسالك منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 271 *)) talitnev: ("إطلاق ضغط مجرى الهواء" و wt)) أو ()VMI: ("التهوية الباضعة" أو wtالتردد")) أو ( : ("التنفس بالضغط الإيجابي" wtلإيجابي" والشهيقي)) أو (: "التنفس بالضغط اwtأو ( )VRPA(: wt( أو كربون -الفلورو(: wt) أو ()*talitnev: "الفلوروكربون" و wtأو ( BPPI(( : (wtوالمتقطع)) أو ( 2O المعياري" أو "الأكسجين التقليدي" أو " 2O : ("الأكسجين المعياري" أو " wtأو (*)) talitnevو " أو "العلاج باستنشاق الأكسجين" أو "العلاج 2Oالتقليدي" أو "العلاج بالأكسجين" أو "العلاج بواسطة : "ُأْنبوُب داِخَل الرُّغاَمى" أو wtأو ( )*tabutni(: wt" أو "الهواء المزّود بالأكسجين")) أو (2Oباستنشاق الرُّغاَمى" أو "تنبيب داِخَل الرُّغاَمى" أو "تنبيبات داِخَل الرُّغاَمى" أو "تهوية داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخَل الرُّغاَمى" -الرُّغاَمى" أو "تنبيبات داِخل َ-الرُّغاَمى" أو "تنبيب داِخل َ- الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخل َ -"أنبوب داِخل َ َرة ُرغاِميَّة* أو ِمْبَضُع الرُّغاَمى* الرُّغاَمى" أو ُفغ ْ-أو "تهوية داِخل َ :تم التنقيح عن طريق . 782مراجعة منهجية وتوليف الأدلة وتوليف واسع النطاق، العدد الإجمالي للسجلات: مراجعات منهجية أو سريعة أنواع الدراسة 1202أيار/مايو 3 تاريخ البحث : استكمال التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد TCERID – 1 OCIPلفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة تحليل مباشر منذ تاريخ البحث الأخير في المراجعات المنهجية المنشورات العالمية عن مرض فيروس كورونا -91-كوفيد قاعدة البيانات /vocn-9102-surivanoroc-levon-no-erutaretil-labolg/gro.dulasvb.hcraes//:sptth LRU عنوان صفحة الشبكة التدفق" أو "أكسجين ذو تدفق عال " أو "أكسجين عالي التردد" أو -"أكسجين عالي"أكسجين عالي التدفق" أو مصطلحات البحث التدفق" أو "قنية ذات تدفق عال " أو "قنية عالية -التردد" أو "قنية عالية التدفق" أو "قنية عالية-"أكسجين عالي " أو "قنيات ذات تدفق عال " التدفق- التردد" أو "قنيات عالية التدفق" أو "قنيات عالية-التردد" أو "قنية عالية أو "NFH NEGYXOأو " COFHأو CNFHالتردد" أو -أو "قنيات عالية التردد" أو "قنيات عالية " أو "قنية أنفية" أو "قنيات أنفية"2O NFH" أو - التدفق" أو "أنفي ذو تدفق عال " أو "أنفي عالي التردد" أو "أنفي عالي-"أنفي عالي التدفق" أو "أنفي عالي التردد" أو " VIN-Hأو " VINH" أو "VIN-Fأو VINFأو VIN أو "َتْهِوَية محكومة" أو "ضغط مجرى الهواء الهواء الإيجابي المستمر" أو -"ضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي الثنائي المستوى" أو "ضغط مجرى الهواء -الإيجابي الثنائي المستوى" أو "ضغط مجرى المستوى" أو "ضغط مجرى الهواء -الهواء الإيجابي الثنائي -المستوى" أو "ضغط مجرى -الإيجابي ثنائي ئي الطور" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي الهواء الإيجابي الثنا-الإيجابي ثنائي الطور" أو "ضغط مجرى الطور"-الهواء الإيجابي الثنائي-الطور" أو "ضغط مجرى -الثنائي أو أو PAPiBأو PAPCnأو PAPC منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 371 عبر الأنف" أو noitalDusniأو " wolf-itpOأو wolfitpOأو mreht-opaVأو mrehtopaV tifysaE" أو euc-seR ubmAأو "أقنعة " euc-seR ubmAالأنف" أو "قناع -عبر noitalDusni" الأنف" -أو "قناع عبر الأنف" أو "أقنعة عبر الأنف" أو "قناع عبر xamrofrePأو kcartamrofrePأو الأنف" أو "التهوية الميكانيكية" أو "التنفس الميكانيكي" أو "التهوية الاصطناعية" أو "التنفس -أو "أقنعة عبر الهوائي الاصطناعي" أو "المسالك الهوائية -وائي الاصطناعي" أو "المجرى الاصطناعي" أو "المجرى اله الهوائية الاصطناعية" -الاصطناعية" أو "المسالك أو التردد" أو -"تهوية عالية التردد" أو "تهوية عالية أو VMI"تهوية باضعة" أو أو *talitnev"تفريغ ضغط المجرى الهوائي" و أو VRPA الإيجابي" والشهيقي أو"التنفس بالضغط "التنفس بالضغط الإيجابي" والمتقطع أو أو BPPI أو *talitnevكربون" و-"فلورو أو *talitnev"فلوروكربون" و التقليدي" أو "العلاج بالأكسجين" 2O المعياري" أو "الأكسجين التقليدي" أو " 2O "الأكسجين المعياري" أو " " أو "الهواء المزّود 2O" أو "العلاج باستنشاق الأكسجين" أو "العلاج باستنشاق 2Oأو "العلاج بواسطة بالأكسجين" أو أو *tanegyxoباضعة" و-"تهوية غير أو *tanegyxoتهوية غير باضعة و أو *talitnevباضعة" و-"تهوية غير أو *talitnevباضعة و-غيرتهوية *tabutnI أو " ُأْنبوُب داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخَل الرُّغاَمى" أو "تنبيب داِخَل الرُّغاَمى" أو "تنبيبات داِخَل الرُّغاَمى" أو الرُّغاَمى" أو -داِخل َالرُّغاَمى" أو "تنبيب -الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخل َ - "تهوية داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنبوب داِخل َ الرُّغاَمى"-الرُّغاَمى" أو "تهوية داِخل َ-"تنبيبات داِخل َ أو ُفْغَرة ُرغاِميَّة* أو ِمْبَضُع الرُّغاَمى* التدفق" أو "أكسجين ذو تدفق عال " أو "أكسجين عالي -: ("أكسجين عالي التدفق" أو "أكسجين عالي wt التدفق" أو "قنية ذات تدفق عال " أو - نية عالية التدفق" أو "قنية عاليةالتردد" أو "ق-التردد" أو "أكسجين عالي التدفق" أو "قنية ذات تدفق -التردد" أو "قنية عالية التدفق" أو "قنية عالية-"قنية عالية التردد" أو "قنية عالية "NFH" NEGYXO NFHأو " COFHأو CNFH التردد" أو-عال " أو "قنية عالية التردد" أو "قنية عالية التدفق" أو -: "أنفي عالي التدفق" أو "أنفي عاليwt" أو "قنية أنفية" أو "قنيات أنفية")) أو (2O NFHأو " -Fأو VINFأو VIN: wtالتردد")) أو ( -"أنفي ذو تدفق عال " أو "أنفي عالي التردد" أو "أنفي عالي منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 471 ) *talitnev: "غير باضع" وwt) أو (*tanegyxo: "غير باضع" وwt" أو (VIN-Hأو " VINH" أو "VIN : "ضغط مجرى الهواء الإيجابي wt: "تهوية محكومة")) أو (wt))) أو (*talitnev: "غير باضع وwtأو ( الهواء الإيجابي المستمر" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي ثنائي المستوى" أو -المستمر" أو "ضغط مجرى أو المستوى"-ائى المستوى" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي ثنائىالهواء الإيجابي ثن-"ضغط مجرى أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي ثنائي الطور" أو "ضغط المستوى"-الهواء الإيجابي ثنائى-"ضغط مجرى -الطور" أو "ضغط مجرى -الهواء الإيجابي ثنائي الطور" أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي ثنائي-مجرى mrehtopaV(: wt) أو ()PAPiBأو PAPCnأو PAPC(: wtالطور")) أو (-ي ثنائيالهواء الإيجاب noitalDusniعبر الأنف" أو " noitalDusniأو " wolf-itpOأو wolfitpOأو mreht-opaVأو أو tifysaE" أو euc-seR ubmA" أو "أقنعة euc-seR ubmAالأنف" أو "قناع -عبر الأنف" -و "قناع عبر الأنف" أو "أقنعة عبر الأنف" أو "قناع عبر أ xamrofrePأو kcartamrofreP : "التهوية الميكانيكية" أو "التنفس الميكانيكي" أو "التهوية الاصطناعية" أو wtالأنف")) أو ( -أو "أقنعة عبر ية الهواء الاصطناعي" أو "المسالك الهوائ-"التنفس الاصطناعي" أو "مجرى الهواء الاصطناعي" أو "مجرى - : "التهوية عالية التردد" أو "التهوية عاليةwtالهوائية الاصطناعية")) أو ( -الاصطناعية" أو "المسالك *)) talitnev: "إطلاق ضغط مجرى الهواء" و wt) أو ()VMI: "التهوية الباضعة" أو wtلتردد")) أو (ا : "التنفس بالضغط الإيجابي" wt: "التنفس بالضغط الإيجابي" والشهيقي)) أو (wtأو ( )VRPA(: wt( أو talitnevكربون و-: الفلوروwt) أو ()*talitnev: "الفلوروكربون" و wtأو ( PPI( : (wtوالمتقطع)) أو ( أو التقليدي" 2O المعياري" أو "الأكسجين التقليدي" أو " 2O : "الأكسجين المعياري" أو "wt*)) أو ( " 2O" أو "العلاج باستنشاق الأكسجين" أو "العلاج باستنشاق 2O"العلاج بالأكسجين" أو "العلاج بواسطة : "ُأْنبوُب داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخَل wtأو ( )*tabutni(: wtأو "الهواء المزّود بالأكسجين")) أو ( -ت داِخَل الرُّغاَمى" أو "تهوية داِخَل الرُّغاَمى" أو "أنبوب داِخل َالرُّغاَمى" أو "تنبيب داِخَل الرُّغاَمى" أو "تنبيبا الرُّغاَمى" أو "تهوية -الرُّغاَمى" أو "تنبيبات داِخل َ- الرُّغاَمى" أو "تنبيب داِخل َ-الرُّغاَمى" أو "أنابيب داِخل َ الرُّغاَمى" أو ُفْغَرة ُرغاِميَّة* أو ِمْبَضُع الرُّغاَمى* - داِخل َ نتائج 405، 1202-0202يح عن طريق: تجربة سريرية مضبطة بالشواهد، عام تّم التنق دراسات عشوائية وغير عشوائية للتدّخلات أنواع الدراسة ، وتّم فحص جميع الدراسات 1202(استمّرت التنبيهات حتى كانون الأول/ديسمبر 1202حزيران/يونيه 71 تاريخ البحث غيرات في الحالات حتى نفس التاريخ) الجارية بحثا عن النتائج أو الت : مراجعات منهجية وسريعةTCERIDNI – 1 OCIPتحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة sokinometsipE مؤسسة إيبسنيمونيكوس قاعدة البيانات عناوين صفحة الشبكة LRU /gro.sokinometsipe.www//:sptth أو " NEGYXO NFHأو " COFHأو CNFHأو *alunnacأو *talitnev(:ne_eltit_decnavda( مصطلحات البحث " أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي" أو "ضغط مجرى "VIN-H" أو "VIN-Fأو VINFأو VINأو " 2ONFH" أو "الأكسجين عالي التدفق" أو "الأكسجين ذو التدفق PAPiBأو PAPCnأو PAPCالهواء الإيجابي" أو أو "أنفي عالي التدفق" أو tanegyxoالعالي" أو "الأكسجين عالي التردد" أو "الأكسجين ذو التردد العالي" أو * ق" أو "أنفي ذو تدفق عال " أو "أنفي عالي التردد" أو "قناع عبر الأنف" أو "أقنعة عبر الأنف" التدف - "أنفي عالي منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 571 أو "التنفس الميكانيكي" أو "التنفس الاصطناعي" أو VMIالأنف" أو - الأنف" أو "أقنعة عبر - أو "قناع عبر - ة الاصطناعية" أو "المسالك الهواء الاصطناعي" أو "المسالك الهوائي - "مجرى الهواء الاصطناعي" أو "مجرى أو "التنفس بالضغط الإيجابي" أو "الأكسجين VRPAالهوائية الاصطناعية" أو "تفريغ ضغط مجرى الهواء" أو التقليدي" أو "العلاج بالأكسجين" أو "العلاج 2O المعياري" أو "الأكسجين التقليدي" أو " 2O المعياري" أو " " أو "الهواء المزّود بالأكسجين" 2O كسجين" أو "العلاج باستنشاق " أو "العلاج باستنشاق الأ 2Oبواسطة أو التنبيب* أو الأنبوب أو الأنابيب أو ُفْغَرة ُرغاِميَّة* أو ِمْبَضُع الرُّغاَمى*) أو *tabutniأو أو "negyxo NFH"أو COFHأو CNFHأو قنَّية * أو *talitnev(:ne_tcartsba_decnavda أو "ضغط مجرى الهواء الإيجابي" أو "VIN-H" أو VINHأو "VIN-F"أو VINFأو VINأو "2O NFH" أو "أكسجين عالي التدفق" أو "أكسجين PAPiBأو PAPCn أو PAPCالهواء الإيجابي أو – ضغط مجرى التدفق" أو – أو "أنفي عالي التدفق" أو "أنفي عالي *tanegyxoذو تدفق عال " أو "أكسجين عالي التردد" أو الأنف" – "أنفي ذو تدفق عال " أو "أنفي عالي التردد" أو "قناع عبر الأنف" أو "أقنعة عبر الأنف" أو "قناع عبر (التهوية الميكانيكية الباضعة) أو "التنفس الميكانيكي" أو "التنفس الاصطناعي" VMIالأنف" أو – أو "أقنعة عبر الهواء الاصطناعي" أو "المسالك الهوائية الاصطناعية" أو المسالك – ى أو مجرى الهواء الاصطناعي" أو "مجر أو "التنفس بالضغط الإيجابي" أو VRPAالهوائية الاصطناعية" أو "إطلاق ضغط مجرى الهواء" أو – " أو "الهواء O2المعياري" أو العلاج باستنشاق الأكسجين" أو "العلاج باستنشاق O2"الأكسجين المعياري" أو " أو التنبيب * أو الأنبوب أو الأنابيب أو ُفْغرة ُرغاميَّة * أو ِمْبضع الرغامى *tabutniالمزود بالأكسجين" أو : (الضائقة التنفسية الحادة) أو ne_eltit_decnavda ne_eltit_decnavda:*)) و أو )sdra(:ne_eltit_decnavda(: (الضائقة التنفسية الحادة)) أو ne_tcartsba_decnavda : (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص ne_eltit_decnavda( أو )sdra( :ne_tcartsba_decnavda : (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة) أو ne_tcartsba_decnavdaالأكسجة) أو : ne_tcartsba_decnavda ( جم عن نقص الأكسجة) أو : (فشل تنفسي حاد نا )ne_eltit_decnavda أو )FRHA( : )ne_eltit_decnavda (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة)) أو : (رئة الصدمة) أو )ne_eltit_decnavdaأو )FRHA(( : )ne_tcartsba_decnavda : ne_tcartsba_decnavda: (رئة الصدمة))) أو )ne_tcartsba_decnavda : (ضائقة تنفسية حادة)) ne_tcartsba_decnavda: (ضائقة تنفسية حادة) أو ne_eltit_decnavda(((( أو )sdra(( : ne_tcartsba_decnavdaأو )sdra( : ne_eltit_decnavda(أو : ne_tcartsba_decnavda: (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة) أو )ne_eltit_decnavda : (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص ne_eltit_decnavda (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة)) أو : (فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة)) أو )ne_tcartsba_decnavdaالأكسجة) أو أو )FRHA(( : ne_tcartsba_decnavdaأو )FRHA( : )ne_eltit_decnavda ( رئة الصدمة))) ne_tcartsba_decnavdaأو ) : (رئة الصدمة )ne_eltit_decnavda [المرشحات: بروتوكول = لا ، التصنيف = مراجعة منهجية] مراجعات منهجية أو سريعة أنواع الدراسة 1202أيار/مايو 81 تاريخ البحث منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 671 : استكمال التجارب العشوائية المضبطة TCERIDNI – 1 OCIPتحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة بالشواهد منذ تاريخ البحث الأخير في المراجعات المنهجية للتجارب المضبطة المركزي enarhcoCسجل كوكرين -مراجعات في مجال الطب الـُمسَند بالبيِّنات قاعدة البيانات بالشواهد desabecnedive/divo/snoitulos/ne/moc.rewulksretlow.www//:sptth-enicidem- LRUعناوين صفحة الشبكة sweiver-rmbe-409 ) 73متلازمة الضائقة التنفسية، لدى البالغين ( 1 مصطلحات البحث أو فشل * أو نقص * (اكتئاب * أو قصور * 2jda((تنفسي أو التنفس أو الرئة أو خاص بالتهوية) 2 ) 0191( .wk,ba,it (حاد أو بالغ)) 3jdaأو إزعاج * أو خلل وظيفي * أو ضعف*) ) 01( .wk,ba,itالرئة) 1jda(صدمة 3 ) 5512( .wk,ba,it.SDRAمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة 4 ) 0( wk,ba,it.SDRAمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة 5 )9282زفيري/ (قصور تنفسي 6 ) 404( wk,ba,it.)*ime?xopyh 3jda(فشل تنفسي 7 ) 723( .wk,ba,it.)*inpacrepyh 3jda (فشل تنفسي 8 ) 09( wk,ba,it.FRHAفشل تنفسي حاد 9 ) 076( wk,ba,it. )*ime?((نقص الأكسجة أو نقص الأكسجين 2jda(حاد 01 ) 7976( ]FRHA/SDRA[ 01- 1أو 11 ) 311(قنية / 21 ) 0025أكسجين/ ( 31 ) 4611العلاج باستنشاق الأكسجين/ ( 41 ) 654) (41أو 31و ( 11 51 ) 809( .wk,ba,itقنية *) 3jdaالترّدد أو مطّول*) -التدّفق أو ذو تدّفق عال أو عالي -((عالي 61 ) 2331( .wk,ba,it أنفي *) 3jdaالترّدد أو مطّول*) -التدّفق أو ذو تدّفق عال أو عالي-((عالي 71 )) 2O(الأكسجين * أو 3jdaالترّدد أو مطّول*) - التدّفق أو ذو تدّفق عال أو عالي-((عالي 81 ) 7901( wk,ba,it ) 165( wk,ba,it.)COFH ro PNFH ro ONFH ro CNFH( 91 ro *taripser( 3jdaالضغط الإيجابي" أو "الضغط الزفيري الانتهائي الإيجابي") "(( 02 )1122( wk,ba,it.))*talitnev ) 9283( .wk,ba,itضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر 12 ) 0115( .wk,ba,it.)PAPCn ro PAPC( 22 ) 08( .wk,ba,it.)*talitnev 3jda(تفريغ ضغط مجرى الهواء 32 ) 96( .wk,ba,it.VRPA 42 ) 57( ).wk,ba,itالتنفس بالضغط الإيجابي) 3jda((شهيقي أو متقطع) 52 ) 96( .wk,ba,it.BPPI 62 ) 6543( .wk,ba,it.)) *talitnev(الأكسجين * أو 3jdaباضع أو غير باضع) -((غير 72 منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 771 ) 948( .wk,ba,it .تهوية محكومة 82 توى الثنائي (ضغط مجرى الهواء الإيجابي الثنائي المستوى أو ضغط مجرى الهواء الإيجابي ذو المس 92 ) 5361( .wk,ba,it.)VINأو PaPiBالمستوى أو -أو ضغط مجرى الهواء الإيجابي الثنائي ) 02( .wk,ba,it.)VINH ro VIN-H ro VIN-F ro VINF( 03 ) 602( .wk,ba,it.الأكسجين المعياري 13 ) 602( .wk,ba,it الأكسجين *) 2jdaالتدفق أو ذو تدفق منخفض) -((منخفض التدفق أو منخفض 23 ) 6281( .wk,ba,it.(الوجه أو الأكسجين)) 1jda((قناع * أو خوذة *) 33 أو قناع عبر الأنف xamrofrePأو kcartamrofrePأو tifysaEأو euc-seR ubmA(قناع * 43 ) 2402( .wk,ba,it.الوجه *)-* أو قناع الوجه * أو قناع ) 948( .wk,ba,itتهوية محكومة 53 ) 1426تنّفس زفيري، اصطناعي/ ( 63 ) 862جهاز تنفس زفيري، ميكانيكي/ ( 73 ) 71451( .wk,ba,it.))*talitnev ro *taripser( 3jda((اصطناعي * أو ميكانيكي *) 83 ) 89( .wk,ba,itرى هواء اصطناعي؟ مج 93 ) 5295( .wk,ba,it.))*talitnev ro *taripser( 3jda((مساعدة* أو اعتماد * أو دعم *) 04 ) 24( .wk,ba,it.)*talitnev 3jdaكربون) -((سائل أو فلوروكربون أو فلورو 14 ) 965( .wk,ba,it.)*talitnev 3jdaالتردد -(عالي 24 ) 9413( wk,ba,it.)) *talitnev(الأكسجين* أو 3jda(باضع* 34 ) 0( ].fk,wt.VMI[ 44 ) 87303[خيارات التهوية] ( 44- 51أو/ 54 ) 8963خيارات التهوية] ( - FRHA/SDRA[ 54و 11 64 ) 213246( .pu *)1202* أو210202( 74 ) 7181[فترة التحديث] ( 74و 64 84 منشورة بعد تاريخ آخر بحث غير مباشر بطريقة الأسئلة المتعلقة بفئات المرضى والتدخل عشوائية دراسات أنواع الدراسة 0202كانون الأول/ديسمبر 1وأساس المقارنة والحصيلة في المراجعات المنهجية أو المراجعات السريعة ( بناء على المراجعة المنهجية المدرجة) (استمرت التنبيهات حتى كانون 1202حزيران/يونيه 1إلى 0202ديسمبر كانون الأول/ 1من تاريخ البحث ) 1202الأول/ديسمبر منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 871 ) 11وصف الدراسات المدرجة (القسم : 4الملحق الوخيمة أو الحرجة الذين 91-: مرضى حالات كوفيدOCIP tceriDتحليل مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة يعانون من فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة: لاستراتيجيات التهوية غير الباضعة لدى المرضى الذين ُيعالجون بالمستشفيات من حالة خمس تجارب عشوائية مضبطة بالشواهدُحدِّ َدت مة أو حرجة ومن فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة وخي 91-كوفيد ثلاث مراجعات منهجية ذات صلة، وأربع مراجعات ]. ُجِمَعت هذه البّينات باستخدام قوائم الدراسة المتضمنة 631][531][431][ 731][ 331[ ية لتجارب عشوائية مضبطة بالشواهد أحدث (مع تنبيهات حتى كانون الأول/ديسمبر في قواعد البيانات الببليوغراف سريعة، وبحثًا تكميليا ً ]. 831) [1202 موجز التجارب العشوائية المضبطة بالشواهد المدرجة: الحصائل المبلغ عنها التدخلات البلد/الإطار فئة المرضى الدراسة/التصميم 0202 .la te iLلي وآخرون ] 531[ بالشواهد عشوائية مضبطة تجربة متوازية، ثنائية الأذرع 27العدد = مرضى مصابون بالتهاب رئوي حاد ناجم عن مصحوب فيروس كورونا بمضاعفات فشل تنفسي حاد الصين، جناح عزل بمركز واحد أكسجين أنفي عالي ] 73التدفق [العدد = علاج بالأكسجين المعياري [العدد = ] 53 21ميكانيكية بعد تهوية ساعة لا توجد حصائل أبلغ عنها المرضى .la te oceirGغريكو وآخرون ] 731[ 1202 استخدام الخوذة لدى مرضى كوفيد بالمقارنة مع العلاج بالأكسجين )TOVINEH( تجربة عشوائية مضبطة بالشواهد متوازية، ثنائية الأذرع 901العدد = مرضى ُأدِخلوا وحدة العناية المركزة مصابين بفشل تنفسي متوسط إلى 91-حاد ناجم عن كوفيد إيطاليا، وحدات عناية مركزة في أربعة مراكز تهوية غير باضعة باستخدام خوذة [العدد ] 55= أكسجين أنفي عالي ] 45ق [العدد = التدف يوما 82تنبيب ، مدة الإقامة في المستشفى مدة البقاء في وحدة العناية المركزة معلومات مبلغ عنها من ِقَبل المريض: عدم الراحة المرتبطة بالجهاز .la te snikrePبركينز وآخرون ] 631[ 1202 الدعم التنفسي من أجل التعافي بالشواهد تجربة عشوائية مضبطة تكيُّفّية، ثلاثية الأذرع 2721العدد = اعُتِبَر البالغون الذين ُيعالجون بالمستشفيات من فشل تنفسي حاد بسبب مناسبين 91-كوفيد للتنبيب الرغامى إذا تطلبت الحالة زيادة جرعة الأدوية المملكة 57المتحدة، مستشفى ضغط المجرى الهوائي الإيجابي [العدد = ] 083 ين أنفي عالي أكسج ] 714التدفق [العدد = علاج بالأكسجين المعياري [العدد = ] 574 (كانت المقارنات الأولية بين ضغط المجرى الهوائي يوما 03معدل الوفيات، يوما 03تنبيب، تنبيب رغامى خلال فترة الدراسة مدة البقاء في الرعاية الحرجة (وحدة العناية المركزة) مدة الإقامة في المستشفى لا توجد حصائل أبلغ عنها المرضى منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 971 : المرضى المصابون بمتلازمة الضائقة التنفسية OCIP tceridnIتحليل غير مباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة مع فشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة 91-الحادة دون الإصابة بكوفيد مستشفيات عن الدعم بالتهوية غير الباضعة لدى مرضى ُيعالجون بال تقريرا ً 42تجربة عشوائية مضبطة بالشواهد مكتملة من 22ُحدِّ َدت ]. 831من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة وفشل تنفسي حاد ناجم عن نقص الأكسجة ولا يحتاج إلى تنبيب كحالة طارئة [ في قواعد بيانات سجل الدراسة بحث تكميلي]. ولم يعثر 831[ وُجِمَعت هذه البّينات باستخدام قوائم الدراسة المدرجة لأربع مراجعات منهجية تجارب عشوائية مضبطة بالشواهد إضافية مؤهلة. ولم يتضمن أيٌّ من المراجعات المنهجية المدرجة تجارب عشوائية مضبطة على أي ّ مع حصائل مبلغ عنها من قبل OCIP بالشواهد ذات صلة بالتحليل غير المباشر لفئات المرضى والتدّخل وأساس المقارنة والحصيلة رعاية. المرضى مثل الراحة أو الرضا عن ال الحصائل المبلغ عنها التدخلات البلد/الإطار فئة المرضى الدراسة/التصميم مقابل الإيجابي الأكسجين المعياري وبين الأكسجين الأنفي عالي التدفق مقابل الأكسجين المعياري) تينغ وآخرون ] 331[ 1202 .la te gneT تجربة عشوائية مضبطة بالشواهد متوازية، ثنائية الأذرع 22العدد = مرضى ُشخِّ َصت إصابتهم . وخيمة 91–بعدوى كوفيد الصين، مركز واحد الأكسجين الأنفي عالي التدفق [العدد = ] 21 العلاج بالأكسجين المعياري [العدد = ] 01 معدل الوفيات (غير المباشر) مدة الإقامة في المستشفى مدة البقاء في وحدة العناية المركزة لا توجد حصائل أبلغ عنها ضى المر تاسكون وآخرون -أوسبينا .la te nócsaT -anipsO ] 431[ 1202 مضبطة بالشواهد عشوائية تجربة متوازية وعلنية وثنائية الأذرع 991العدد = مرضى بالغون ُأدِخلوا قسم الطوارئ أو الجناح العام أو وحدة العناية المركزة مصابين بفشل تنفسي حاد 91-وكوفيد كولومبيا، مراكز ثلاثة أكسجين أنفي عالي ] 99التدفق [العدد = علاج بالأكسجين المعياري [العدد = ] 001 يوما 82معدل الوفيات، يوما 82التنبيب، مدة الإقامة في المستشفى مدة البقاء في وحدة العناية المركزة لا توجد حصائل أبلغ عنها المرضى تجربة عشوائية = TCRمدة الإقامة؛ = SOL= وحدة العناية المركزة؛ UCIأكسجين أنفي عالي التدفق؛ = ONFHساعات؛ = hأيام؛ = d نوعية الحياة= LoQمضبطة بالشواهد؛ منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 081 ) 41تعاريف حالة المتلازمة الالتهابّية المتعّددة الأجهزة لدى الأطفال والمراهقين (القسم :5الملحق تعريف الحالة المنظمة منّظمة الصحة العالمية سنة؛ و 91العمر من الولادة إلى -1 أيام أو أكثر؛ و 3حمى لمدة -2 (علامتان على الأقل مما يلي):علامات سريرية تشمل نظما متعددة -3 طفح، أو اْلِتهاب المْلَتِحَمة غير الَقيِحّي الثنائي، أو علامات التهاب الغشاء المخاطي أو التهاب الجلد • (على الفم أو اليدين أو القدمين)؛ انخفاض ضغط الدم أو الَصْدَمة؛ • خلل وظيفة القلب، أو التهاب التأمور، أو التهاب صمام القلب، أو تشوهات تَّاِجيَّة (بما فيها نتائج َتْخطيط • َصَدى الَقْلب أو ارتفاع مستوى التروبونين/الِبْبتيد الدماغي المِدّر للصُّ وْدُيوم) لثُروْمُبوبَلاستين الُجْزِئّي؛ وارتفاع دليل على الاْعِتَلال الَخْثِرّي (طول زمن اختبار البروثرومبين أو اختبار ا • )؛remid-Dنتيجة تحليل دي ديمر أعراض َمِعِديَّة مَعِويَّة حادة (إسهال، أو َقْيء، أو ألم في البطن)؛ و • على الالتهاب (مثل ارتفاع سرعة ترسب الدم، أو الْبروتين المَتفاِعل سي، أو واضحة علامات -4 البروكالسيتونين)؛ و ب ميكروبي آخر واضح للالتهاب، بما في ذلك الإنتان الُجْرُثوِمّي، أو متلازمة الَصْدَمة السُّ مية عدم وجود سب -5 الناجمة عن الُعْنقوِديَّات أو الِعْقِديَّات؛ و مع أي ّ مما يلي: إيجابية تفاعل البوليمراز التسلسلي باستخدام 2-سارس-دليل على العدوى بفيروس كورونا -6 ؛ اختبار مصلي إيجابي؛ اختبار مستضد إيجابي؛ مخالطة 2-سارس-لفيروس كوروناإنزيم النسخ العكسي . 91-شخص مصاب بكوفيد مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها في الولايات المّتحدة عاما مصاب بالحمى، وأدلة مختبرية على الالتهاب، وأدلة على مرض شديد سريريا 12شخص أقل من عمر -1 المستشفى، مع تأثر نظم متعددة (اثنين أو أكثر) (القلب أو الكلى أو الجهاز التنفسي أو الدموي يتطلب دخول أو الجهاز الهضمي أو الجلدي أو العصبي)؛ و لا توجد تشخيصات بديلة معقولة؛ و -2 ة ، أو ايجابي2- سارس-إيجابية تفاعل البوليمراز التسلسلي باستخدام إنزيم النسخ العكسي لفيروس كورونا -3 مشتبه فيها أو مؤكدة خلال 91-الاختبار المصلي، أو إيجابية اختبار المستضد؛ أو التعرض لحالة كوفيد الأسابيع الأربعة السابقة لظهور الأعراض. الكلّية الملكّية لطب الأطفال وقلة الخلايا Cطفل يعاني من الحمى المستمرة والالتهاب (كثرة العدلات في الدم وارتفاع البروتين المتفاعل -1 اللمفاوية) ودليل على خلل وظيفي أحادي أو متعدد الأعضاء (الصدمة أو اضطراب القلب أو الجهاز التنفسي منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 181 وصحة الطفل )RCPCR( . وقد يشمل ذلك الأطفال الذين أو الكلى أو الجهاز الهضمي أو الجهاز العصبي) مع أعراض إضافية يستوفون معايير كاملة أو جزئية لداء كاواساكي. استبعاد أي سبب ميكروبي آخر، بما في ذلك الإنتان البكتيري أو متلازمة الَصْدَمة الناجمة عن الُعْنقوِديَّات -2 أو الِعْقِديَّات، والعداوى المرتبطة بالتهاب عضلة القلب مثل الفيروس المعوي. إيجابيا 2- سارس-يكون اختبار تفاعل البوليمراز التسلسلي باستخدام إنزيم النسخ العكسي لفيروس كوروناقد -3 أو سلبيا . منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 281 ) EDARGالإنترنت): التوصيات وفقًا لنهج تصنيف تقدير التوصيات ووضعها وتقييمها ( شبكة الملحق الإلكتروني (على معلومات إضافية - 52إرشادات قابلة للتحديث (الإصدار الثاني، :91-الملحق الإلكتروني لوثيقة التدبير العلاجي السريري لمرضى كوفيديمكن العثور على ) في هذا الرابط: 1202كانون الثاني/يناير ilbup/tni.ohw.www//:sptthOHW/meti/i/snoitac-9102-VoCn-lacinilc-1202-2 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 183 of 222 عجارملا :عجارملل يلكلا ددعلا540 1. ديفوك ىضرمل يجلاعلا ريبدتلل ةيليغشتلا تارابتعلاا – 19 ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج .عمتجملاو ةيحصلا قفارملا يف2020 (331492-who.int/publications/i/item/10665.www/https:/ يف هيلع علُطا ،10 هينوي / ناريزح2022 .) عقوملا يكبشلا )طقف ةيزيلكنلإاب( 2. ةينقتلاو ةيرطقلا تاداشرلإا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – ديفوك( انوروك سوريف ضرم – 19 .)2020 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 3. ديفوك ىضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا – 19 ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج .ثيدحتلل ةلباق ةيهيجوت ئدابم :2021 (WHO/2019-nCoV/clinical/2021.1 ؛https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management- 19-covid-of يف هيلع علُطا ،20 سرام /راذآ2021 .) يكبشلا عقوملا 4. يعوبسلأا ثيدحتلا ديفوكب ةصاخلا ةيئابولا تامولعملل – 19 ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج .]ةينورتكلإ تانايب ةدعاق[2022 (https://www.who.int/ publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19 هيلع علُطا ، يف10 هينوي / ناريزح2022 .) يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 5. ديفوك( انوروك سوريف تانايب ةعباتم ةحول – 19 ةحصلا ةمظنم :فينج .]ةينورتكلإ تانايب ةدعاق[ ةيملاعلا ةحصلا ةمظنمب ةصاخلا ) ؛ةيملاعلا2021 (https://covid19.who.int يف هيلع علُطا ،20 سرام / راذآ2021.) يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 6. ديفوك( انروك سوريف تاحاقل – 19 ؛تانايب يف انملاع .]تنرتنلإا ىلع حاتم دروم[ )2021 (https://ourworldindata.org/covid- vaccinations يف هيلع علُطا ،20 راذآ سرام /2021 .)يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 7. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A : Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. bmj 2020;371 8. Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, Hossmann S, Imeri H, Ipekci AM, et al. : Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS medicine 2020;17(9):e1003346 Pubmed Journal 9. Byambasuren O, Cardona M, Bell K : Estimating the extent of true asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and meta-analysis. Available at SSRN 3586675. 2020 Apr 23. 10. Yanes-Lane M, Winters N, Fregonese F, Bastos M, Perlman-Arrow S, Campbell JR, et al. : Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis. PloS one 2020;15(11):e0241536 Pubmed Journal 11. Alene M, Yismaw L, Assemie MA, Ketema DB, Mengist B, Kassie B, et al. : Magnitude of asymptomatic COVID-19 cases throughout the course of infection: A systematic review and meta-analysis. PloS one 2021;16(3):e0249090 Pubmed Journal 12. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G : Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2020;25(10): Pubmed Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 184 of 222 13. Clarke C, Prendecki M, Dhutia A, Ali MA, Sajjad H, Shivakumar O, et al. : High Prevalence of Asymptomatic COVID-19 Infection in Hemodialysis Patients Detected Using Serologic Screening. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2020;31(9):1969-1975 Pubmed Journal 14. The novel coronavirus pneumonia emergency response epidemiology team : Vital Surveillances: the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 Novel Coronavirus diseases (COVID-19)-China 2020. China CDC weekly 2020;2(8) 113-22 15. Spinato G., Fabbris C., Polesel J., Cazzador D., Borsetto D., Hopkins C., et al. : Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA 2020; Pubmed Journal Website 16. Favas TT, Dev P, RN C : Neurological manifestations of COVID-19: a systematic review and meta- analysis of proportions. Neurological Sciences 2020; Journal 17. Abdullahi A, Candan SA, Abba MA : Neurological and musculoskeletal features of COVID-19: a systematic review and meta- analysis. Frontiers in Neurology 2020;11:687 18. Kantonen J, Mahzabin S, Mäyränpää MI : Neuropathologic features of four autopsies COVID-19 patients. Letter to the editor. Brain Pathology 2020; Journal 19. Koutroumanidis M, Gratwicke J, Sharma S : Alpha coma EEG pattern in patients with severe COVID-19 related encephalopathy. Clinical Neurophysiology 2020;S1388-2457(0):30480-6 Journal 20. Neurology and COVID-19: Scientific brief. 2021; Website 21. Liu N., Sun J., Wang X., Zhao M., Huang Q., Li H. : The Impact of Dementia on the Clinical Outcome of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis 2020;78(4):1775-1782 Pubmed Journal 22. ديفوك – 19 .ةركبم ةلدأ :ةيسفنلا ةحصلاويكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 23. ديفوكب ةباصلإل ةقحلالا تلالاتعلال ةيريرسلا ةلاحلا فيرعت – 19 .ةيقفاوتلا يفلد ةيجهنم مادختساب2021 ؛يكبشلا عقوملا ةيزيلكنلإاب( )طقف 24. Crivelli L., Palmer K., Calandri I., Guekht A., Beghi E., Carroll W., et al. : Changes in cognitive functioning after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2022;18(5):1047-1066 Pubmed Journal 25. Mao L., Jin H., Wang M., Hu Y., Chen S., He Q., et al. : Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; Pubmed Journal Website 26. Taquet M, Luciano S, Geddes JR, Harrison PJ : Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 2020;S2215-0366(20):30462-4 Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 185 of 222 27. Liotta EM, Batra A, Clark JR, Shlobin NA, Hoffman SC, Orban ZS, et al. : Frequent neurologic manifestations and encephalopathy- associated morbidity in Covid-19 patients. Annals of Clinical and Translational Neurology 2020;7(11):2221-2230 Journal 28. Helms J., Kremer S., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Kummerlen C., et al. : Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 29. Chen T., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G., et al. : Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020;368 m1091 Pubmed Journal Website 30. Oxley TJ, Mocco J., Majidi S., Kellner CP, Shoirah H., Singh IP, et al. : Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 31. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. : Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; Pubmed Journal Website 32. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA : Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry 2020;7(10):875-882 Journal 33. Zhao H., Shen D., Zhou H., Liu J., Chen S. : Guillain-Barre syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence?. Lancet Neurol 2020;19(5):383-384 Pubmed Journal Website 34. Poyiadji N., Shahin G., Noujaim D., Stone M., Patel S., Griffith B. : COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology 2020; 201187 Pubmed Journal Website 35. Nanda S, Handa R, Prasad A, Anand R, Zutshi D, Dass SK, et al. : COVID-19 associated Guillain-Barre Syndrome: Contrasting tale of four patients from a tertiary care centre in India. Am J Emerg Med 2020;39 125-8 Journal 36. Viner RM, Ward JL, Hudson LD, Ashe M., Patel SV, Hargreaves D., et al. : Systematic review of reviews of symptoms and signs of COVID-19 in children and adolescents. Arch Dis Child 2020; Pubmed Journal 37. Liguoro I., Pilotto C., Bonanni M., Ferrari ME, Pusiol A., Nocerino A., et al. : SARS-COV-2 infection in children and newborns: a systematic review. Eur J Pediatr 2020;179(7):1029-1046 Pubmed Journal 38. Forrest CB, Burrows EK, Mejias A, Razzaghi H, Christakis D, Jhaveri R, et al. : Severity of Acute COVID- 19 in Children <18 Years Old March 2020 to December 2021. Pediatrics 2022;149(4):e2021055765 Journal Website 39. Buitrago-Garcia D., Egli-Gany D., Counotte MJ, Hossmann S., Imeri H., Ipekci AM, et al. : Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2020;17(9):e1003346 Pubmed Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 186 of 222 40. Irfan O., Muttalib F., Tang K., Jiang L., Lassi ZS, Bhutta Z. : Clinical characteristics, treatment and outcomes of paediatric COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2021;106(5):440-8 Pubmed Journal 41. Ma X., Liu S., Chen L., Zhuang L., Zhang J., Xin Y. : The clinical characteristics of pediatric inpatients with SARS-CoV-2 infection: A meta-analysis and systematic review. J Med Virol 2021;93(1):234-240 Pubmed Journal 42. Ng KF, Bandi S., Bird PW, Wei-Tze Tang J. : COVID-19 in Neonates and Infants: Progression and Recovery. Pediatr Infect Dis J 2020;39(7):e140-e142 Pubmed Journal 43. Bhopal SS, Bagaria J., Olabi B., Bhopal R. : Children and young people remain at low risk of COVID-19 mortality. Lancet Child Adolesc Health 2021;5(5):e12-e13 Pubmed Journal 44. Whittaker E., Bamford A., Kenny J., Kaforou M., Jones CE, Shah P., et al. : Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS- CoV-2. Jama 2020;324(3):259-269 Pubmed Journal 45. Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, Bryant B., Datta SD, Campbell AP, et al. : Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study. Lancet Child Adolesc Health 2021;5(5):323-331 Pubmed Journal 46. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. : Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020; Pubmed Journal Website 47. Kaushik A, Gupta S, Sood M, Sharma S, Verma S : A Systematic Review of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 Infection. The Pediatric infectious disease journal 2020;39(11):e340-e346 Pubmed Journal 48. Swann OV, Holden KA, Turtle L, Pollock L, Fairfield CJ, Drake TM, et al. : Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ 2020;370 m3249 Journal Website 49. Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, Newhams M, Rose EB, Dapul H, et al. : Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS- C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA 2021;325(11):1074-1087 Journal Website 50. Godfred-Cato S., Bryant B., Leung J., Oster ME, Conklin L., Abrams J., et al. : COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children - United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(32):1074-1080 Pubmed Journal 51. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. : Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;370 m3320 Journal Website 52. ديفوكب ةباصلإل ةقحلالا تلالاتعلال ةيريرسلا ةلاحلا فيرعت :ريرحت – 19 ،ةيقفاوتلا يفلد ةيجهنم مادختساب6 ربوتكأ / لولأا نيرشت 2021 . يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 187 of 222 53. ديفوك ضرم ةيشافب ةقلعتملا ئراوطلا تلااح يف ضارملأل يلودلا فينصتلا زومر – 19 . (https://www.who.int/standards/classifications/classification-of- diseases/emergency-use-icd-codes- for-covid-19-disease-outbreak يف هيلع علُطا ،12 رياني / يناثلا نوناك2020 ) )طقف ةيزيلكنلإاب( 54. Thompson EJ, Williams DM, Walker AJ, Mitchell RE, Niedzwiedz CL, Yang TC, et al. : Risk factors for long COVID: analyses of 10 longitudinal studies and electronic health records in the UK. medRxiv 2021; 2021.06.24.21259277 Journal Website 55. Taquet M., Geddes JR, Husain M., Luciano S., Harrison PJ : 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 2021;8(5):416-427 Pubmed Journal 56. Domingo FR, Waddell LA, Cheung AM, Cooper CL, Belcourt VJ, Zuckermann AM, et al. : Prevalence of long-term effects in individuals diagnosed with COVID-19: a living systematic review. medRxiv 2021; 57. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens D, Hastie C : Characterising long-term covid- 19: a rapid living systematic review. medRxiv. Published online December 2020;9 2020-12 58. Nasserie T, Hittle M, Goodman SN : Assessment of the Frequency and Variety of Persistent Symptoms Among Patients With COVID-19: A Systematic Review. JAMA network open 2021;4(5):e2111417- e2111417 59. Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ : 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. The Lancet Psychiatry 2021;8(5):416-427 60. انوروك سوريف ضرم :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – ( .ةبوجأhttps://www.who.int/emergencies/diseases/novel- coronavirus-2019/ coronavirus-disease- answers?query=variants+of+concern&referrerPageUrl=https%3A%2F%2Fwww.who.int%2Femergencies% 2Fdiseases%2Fnovel- coronavirus-2019%2Fcoronavirus-disease-answers يف هيلع علُطا ،2 / يناثلا نيرشت ربمفون2021 ) يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 61. Buchan SA, Tibebu S, Daneman N, Whelan M, Vanniyasingam T, Murti M, et al. : Increased household secondary attacks rates with Variant of Concern SARS-CoV-2 index cases. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2021; Pubmed Journal 62. Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, Iranzadeh A, Fonseca V, Giandhari J, et al. : Detection of a SARS- CoV-2 variant of concern in South Africa. Nature 2021;592(7854):438-443 Pubmed Journal 63. Sinha S, Tam B, Wang SM : Altered interaction between RBD and ACE2 receptor contributes towards the increased transmissibility of SARS CoV-2 delta, kappa, beta, and gamma strains with RBD double mutations. bioRxiv 2021; Journal Website 64. Curran J, Dol J, Boulos L, Somerville M, McCulloch H, MacDonald M, et al. : Transmission characteristics of SARS-CoV-2 variants of concern Rapid Scoping Review. medRxiv 2021; Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 188 of 222 65. Campbell F, Archer B, Laurenson-Schafer H, Jinnai Y, Konings F, Batra N, et al. : Increased transmissibility and global spread of SARS- CoV-2 variants of concern as at June 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021;26(24): Pubmed Journal 66. Tracking of Variants. Website 67. Severity of disease associated with Omicron variant as compared with Delta variant in hospitalized patients with suspected or confirmed SARS-CoV-2 infection. Website 68. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A, et al. : Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest 2013;144(2):381-389 Pubmed Journal 69. ببسملا انوروك سوريفب ىودعلا يف هابتشلاا دنع ةميخولا ةداحلا ةيسفنتلا ىودعلل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ةحصلا ةمظنم .ةيئدبم تاداشرإ :ةيسفنتلا طسولأا قرشلا ةمزلاتمل ؛ةيملاعلا2019 . 70. .ةيناثلا ةعبطلا .ةيهيجوتلا ئدابملا دادعإ ليلد :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنميكبشلا عقوملا 71. ديفوكو ةيئاودلا تاجلاعلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – 19 ،ليدعتلل ةلباق ةيهيجوت ئدابم :24 ربمتبس / لوليأ2021 ةحصلا ةمظنم . ؛ةيملاعلا2021 . 72. Rochwerg B, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, et al. : A living WHO guideline on drugs for covid-19. bmj 2020;370 73. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. : GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (Clinical research ed.) 2008;336(7650):924-6 Pubmed Journal 74. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. : Going from evidence to recommendations. BMJ (Clinical research ed.) 2008;336(7652):1049-51 Pubmed Journal 75. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. : GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of clinical epidemiology 2011;64(4):401-6 Pubmed Journal 76. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA, et al. : GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength. Journal of clinical epidemiology 2013;66(7):726-35 Pubmed Journal 77. ديفوك ضرم سوريف رابتخلا ةينطولا تايجيتارتسلاا نأشب تايصوت– 19 .هصيخشت تاردقو يكبشلا عقوملا 78. ديفوك( انوروك سوريف ضرمب ةباصلإا يف هابتشلاا ةلاح يف ةيحصلا ةياعرلا ميدقت ءانثأ اهتحفاكمو ىودعلا نم ةياقولا – 19 وأ ) .اهديكأت يكبشلا عقوملا 79. ديفوكل ةيريرسلا ةياعرلا راسم– 19 . يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 80. ديفوك ىضرم جارخإ ريياعم :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – 19 .يملع زجوم ،لزعلا نم2020 .يكبشلا عقوملا 81. انوروك سوريف ضرمب ةباصلإا يف هابتشلاا ةلاح يف ةيحصلا ةياعرلا ميدقت ءانثأ اهتحفاكمو ىودعلا نم ةياقولا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ديفوك( – 19 .)ةيئدبم تاداشرإ( اهديكأت وأ )2020 ؛ قوملا يكبشلا ع 82. ديفوك ةحئاج قايس يف تامامكلا مادختسا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – 19 .ةيئدبم تاداشرإ .2020 ؛يكبشلا عقوملا منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 981 2-VoC-SRAS citamotpmyserP : .la te ,RJ sbocaJ ,A semaJ ,A llabmiK ,CS yddeR ,MK dleiftaH ,MM snorA .38 enicidem fo lanruoj dnalgnE weN ehT .ytilicaF gnisruN dellikS a ni noissimsnarT dna snoitcefnI lanruoJ dembuP 0902-1802:)22(283;0202 -divoC fo ygoloimedipE : .la te ,GN ztrawhcS ,.M yaK ,.S snajsogoP ,.S kralC ,WD eirruC ,MT leahciMcM .48 lanruoJ dembuP ;0202 deM J lgnE N .notgnihsaW ,ytnuoC gniK ni ytilicaF eraC mreT-gnoL a ni 91 etisbeW ;0202 gniegA egA .nosrep redlo liarf a ni 91-DIVOC fo noitatneserp lacipytA : .R doowraH ,SH yaT .58 etisbeW lanruoJ dembuP (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 9102منظمة الصحة العالمة: مبادئ توجيهية بشأن الوقاية من عدوى السل ومكافحتها. .68 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 5102منظمة الصحة العالمية: المبادئ التوجيهية لعلاج الملاريا، الطبعة الثالثة. .78 (بالإنكليزية الموقع الشبكي ؛ 9002عالمية: المبادئ التوجيهية لتشخيص حمى الدنك وعلاجها والوقاية منها ومكافحتها. منظمة الصحة ال .88 فقط) (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 0202. جنيف، منظمة الصحة العالمية. 91 – كرة إعلامية، السل وكوفيد منظمة الصحة العالمية: مذ .98 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 7102منظمة الصحة العالمية: المبادئ التوجيهية لعلاج السل الحساس للعقاقير ورعاية المرضى. .09 . 91 – منظمة الصحة العالمية: إرشادات بشأن الوقاية من العدوى ومكافحتها في مرافق الرعاية الطويلة الأمد في سياق مرض كوفيد .19 الموقع الشبكي ؛ 0202 ، إرشادات مبدئية؛ 91 – منظمة الصحة العالمية: الرعاية الصحية المجتمعية، بما في ذلك التوعية والحملات، في سياق جائحة كوفيد .29 الموقع ؛ 0202. منظمة الصحة العالمية والاتحاد الدولي لجمعيات الصليب الأحمر والهلال الأحمر واليونيسيف. 0202أيار / مايو فقط) (بالإنكليزية الشبكي منظمة الصحة العالمية: منظمة الصحة العالمية والاتحاد الدولي لجمعيات الصليب الأحمر والهلال الأحمر، الرعاية الأساسية في حالات .39 (بالإنكليزية فقط) لموقع الشبكي ؛ ا8102الطوارئ: نهج للتعامل مع ذوي الأمراض والإصابات الحادة. ؛ 0202. 91 – منظمة الصحة العالمية: مجموعة أدوات الرعاية السريرية لمرضى العدوى التنفسية الحادة الوخيمة: التكيف مع كوفيد .49 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي htiw detcefni stneitap fo serutaef lacinilC : .la te ,.Y uH ,.J oahZ ,.L neR ,.X iL ,.Y gnaW ,.C gnauH .59 etisbeW lanruoJ dembuP 605-794:)32201(593;0202 tecnaL .anihC ,nahuW ni surivanoroc levon 9102 lanretam dna ,srotcaf ksir ,snoitatsefinam lacinilC : S eejrettahC ,M paY ,M tenoB ,E sgnillatS ,J yetollA .69 -atem dna weiver citametsys gnivil :ycnangerp ni 9102 esaesid surivanoroc fo semoctuo latanirep dna lanruoJ 0233m 073;0202 JMB .sisylana 9102 esaesiD surivanoroC eht morF snosseL tnatropmI dna fo scitsiretcarahC : MJ nagooGcM ,.Z uW .79 rof retneC esenihC eht morF sesaC 41327 fo tropeR a fo yrammuS :anihC ni kaerbtuO )91-DIVOC( etisbeW lanruoJ dembuP ;0202 AMAJ .noitneverP dna lortnoC esaesiD lli yllacitirc fo semoctuo dna esruoc lacinilC : .la te ,.H uiL ,.J aiX ,.H uhS ,.J uX ,.Y uY ,.X gnaY .89 ,evitcepsorter ,deretnec-elgnis a :anihC ,nahuW ni ainomuenp 2-VoC-SRAS htiw stneitap etisbeW lanruoJ dembuP ;0202 deM ripseR tecnaL .yduts lanoitavresbo ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 190 of 222 99. Moons KGM, Wolff RF, Riley RD, Whiting PF, Westwood M, Collins GS, et al. : PROBAST: A Tool to Assess Risk of Bias and Applicability of Prediction Model Studies: Explanation and Elaboration. Annals of internal medicine 2019;170(1):W1-W33 Pubmed Journal 100. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. : Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395(10223):507-513 Pubmed Journal Website 101. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., et al. : Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; Pubmed Journal Website 102. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y., Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. : Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382(18):1708-1720 Pubmed Journal Website 103. Giacomelli A., Pezzati L., Conti F., Bernacchia D., Siano M., Oreni L., et al. : Self-reported olfactory and taste disorders in SARS- CoV-2 patients: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 2020; Pubmed Journal Website 104. Tong JY, Wong A., Zhu D., Fastenberg JH, Tham T. : The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 2020; 194599820926473 Pubmed Journal Website 105. Elshafeey F, Magdi R, Hindi N, Elshebiny M, Farrag N, Mahdy S, et al. : A systematic scoping review of COVID-19 during pregnancy and childbirth. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2020;150(1):47-52 Pubmed Journal 106. : Coronavirus Disease 2019 in Children - United States, February 12-April 2, 2020. MMWR. Morbidity and mortality weekly report 2020;69(14):422-426 Pubmed Journal 107. Evans LE, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith C, French CJ, et al. : Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021;47(11):1181-1247. Pubmed Journal Website 108. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W., Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, et al. : Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Med 2020;46(Suppl 1):10-67 Pubmed Journal Website 109. سوريفب ىودعلا صيخشت يف تادضتسملا فشك انوروك – سراس – 2 . يكبشلا عقوملا 110. ا لل عيرسلا صيخشتلا تارابتخا مادختس شك انوروك سوريف تادضتسم نع ف – سراس – 2 ديفوكل يتاذلا صحفلا ضرغب – 19 .2022 ؛ يكبشلا عقوملا 111. انوروك سوريفل ةيصيخشتلا تارابتخلاا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – سراس – 2 .ةيئدبم تاداشرإ ،2020 ؛يكبشلا عقوملا ةيزيلكنلإاب( )طقف منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 191 suoitcefnI lacinilC .?2 ta pots ew naC :2-VoC-SRAS rof gnitseT : TE la ,B T ,L PTR ,L JR ,L HT .211 lanruoJ 8422-6422 )61(17;0202 sesaesid ) والاعتبارات 91 – منظمة الصحة العالمية: الاستخدام الرشيد لمعدات الحماية الشخصية في مكافحة مرض فيروس كورونا (كوفيد .311 الموقع الشبكي؛ 0202نقص الحاد. إرشادات مبدئية. اللازمة أثناء فترات ال : الآثار المترتبة على احتياطات الوقاية من 2 – منظمة الصحة العالمية: انتقال فيروس كورونا المسبب للمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة .411 الموقع الشبكي ؛0202العدوى. موجز علمي. etisbeW ;1202 .noitcefni 2-VoC-SRAS fo sisongaid eht ni noitceted-negitnA .511 dna lairetcaB : .la te ,.M tsirhcliG ,.K akswomilokS ,.N nahtanagnaR ,.N uhZ ,PSL erooM ,MT noswaR .611 laiborcimitna 91-DIVOC troppus ot weiver dipar A :surivanoroc htiw slaudividni ni noitcefni-oc lagnuf etisbeW lanruoJ dembuP ;0202 siD tcefnI nilC .gnibircserp منظمة الصحة العالمية: خلاصة وافية لإرشادات المنظمة بشأن الوقاية من الملاريا وتشخيصها وعلاجها وترصدها والتخلص منها. .711 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 9102 evitisop-eslaf dna 91-DIVOC trevoC : .la te ,NYA miL ,XY auhC ,.B naY ,MTL maL ,KC eeL ,.G naY .811 etisbeW lanruoJ dembuP ;0202 siD tcefnI tecnaL .eropagniS ni ygolores eugned /meti/i/snoitacilbup/tni.ohw.www//:sptth( 91 – منظمة الصحة العالمية: الاستعداد لمواجهة الأنفلونزا أثناء جائحة كوفيد .911 ) 1202كانون الثاني / يناير 71، اُطلع عليه في 1.0202-91-DIVOC-ssenidaer-azneulfnI-VoCn-9102-OHW لموقع الشبكي ا المصحوبة بأعراض خفيفة والتدبير العلاجي لمخالطيهم: 91 – ى المصابين بعدوى كوفيد منظمة الصحة العالمية: الرعاية المنزلية للمرض .021 . منظمة الصحة العالمية. 0202آذار / مارس 71إرشادات مبدئية، الموقع الشبكي ؛0202. 91 – منظمة الصحة العالمية: استخدام الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرودية مع مرضى كوفيد .121 (بالإنكليزية فقط) 863;0202 JMB .erac yramirp ni tnemssessa etomer a :91-divoC : .J raC ,HCG hoK ,.T hglahneerG .221 etisbeW lanruoJ dembuP 2811m ni esu citoibitna tneitaptuO : PE puorG ,.M sreiveslE ,.R elehcitS rednaV ,.M hcereF ,.H snessooG .321 -975:)9549(563;5002 tecnaL .yduts esabatad lanoitan-ssorc a :ecnatsiser htiw noitaicossa dna eporuE etisbeW lanruoJ dembuP 78 ot sevitaitini dna esurevo citoibitna htiw detaicossa ksir :ecnatsiser laiborcimitnA : .L murrejB ,.C rolL .421 etisbeW lanruoJ dembuP 14-922:)6(5;4102 faS gurD vdA rehT .melborp eht ecuder (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 9102ية طبقا لنهج الإتاحة والرصد والاحتياط. منظمة الصحة العالمية: تصنيف المضادات الحيو .521 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي : استعراض منهجي وتحليل وصفي. 91 – المقاومة لمضادات الميكروبات لدى مرضى كوفيد .621 ssenlli fo ytireves a :erocs metsyS gninraW ylraE cirtaideP ehT : SC maruhsraP ,.J nosihctuH ,.H nacnuD .721 dembuP 8-172:)3(12;6002 eraC tirC J .nerdlihc dezilatipsoh ni deen lacidem tnegru tciderp ot erocs etisbeW lanruoJ (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 6102في حالات الطوارئ. منظمة الصحة العالمية: فرز وتقييم وعلاج الأطفال .821 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 192 of 222 129. Thomas P., Baldwin C., Bissett B., Boden I., Gosselink R., Granger CL, et al. : Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting: clinical practice recommendations. J Physiother 2020; Pubmed Journal Website 130. .نييحصلا نيلماعلل ليلد :لافطلأا ىدل نيجسكلأاب جلاعلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2016 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 131. Schultz MJ, Dünser MW, Dondorp AM : Current Challenges in the Management of Sepsis in ICUs in Resource-Poor Settings and Suggestions for the Future. 2019; Pubmed Journal 132. جلاعل هعيزوتو نيجسكلأا رداصم :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ديفوك – 19 .2020 ؛يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 133. Teng X-B, Shen YA, Han M-F, Yang G, Zha L, Shi J-F : The value of high-flow nasal cannula oxygen therapy in treating novel coronavirus pneumonia. European journal of clinical investigation 2021;51(3):e13435 Pubmed Journal 134. Ospina-Tascón GA, Calderón-Tapia LE, García AF, Zarama V, Gómez-Álvarez F, Álvarez-Saa T, et al. : Effect of High-Flow Oxygen Therapy vs Conventional Oxygen Therapy on Invasive Mechanical Ventilation and Clinical Recovery in Patients With Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;326(21):2161-2171 Pubmed Journal 135. Li MK : Effect of transnasal high-flow humidifying oxygen therapy for the treatment of new coronavirus pneumonia with acute respiratory failure. Chinese Journal of Coal Industry Medicine 2020;23 221-224 136. Perkins GD, Ji C, Connolly BA, Couper K, Lall R, Baillie JK, et al. : An adaptive randomized controlled trial of non-invasive respiratory strategies in acute respiratory failure patients with COVID-19. medRxiv 2021; Journal Website 137. Grieco DL, Menga LS, Cesarano M, Rosà T, Spadaro S, Bitondo MM, et al. : Effect of Helmet Noninvasive Ventilation vs High-Flow Nasal Oxygen on Days Free of Respiratory Support in Patients With COVID-19 and Moderate to Severe Hypoxemic Respiratory Failure: The HENIVOT Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325(17):1731-1743 Pubmed Journal 138. Kelly SE, Wells GA : Noninvasive ventilation strategies for patients with severe or critical COVID-19: A rapid review of clinical outcomes. medRxiv 2022; Journal Website 139. Peng PWH, Ho PL, Hota SS : Outbreak of a new coronavirus: what anaesthetists should know. Br J Anaesth 2020;124(5):497-501 Pubmed Journal Website 140. Cheung JC, Ho LT, Cheng JV, Cham EYK, Lam KN : Staff safety during emergency airway management for COVID-19 in Hong Kong. Lancet Respir Med 2020;8(4):e19 Pubmed Journal Website 141. Detsky ME, Jivraj N., Adhikari NK, Friedrich JO, Pinto R., Simel DL, et al. : Will This Patient Be Difficult to Intubate?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA 2019;321(5):493-503 Pubmed Journal Website 142. NIH NHLBI ARDS Clinical Network : Mechanical Ventilation Protocol Summary. 2008; Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 193 of 222 143. Rimensberger PC, Cheifetz IM, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference G : Ventilatory support in children with pediatric acute respiratory distress syndrome: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16(5 Suppl 1):S51-60 Pubmed Journal Website 144. Guerin C., Reignier J., Richard JC, Beuret P., Gacouin A., Boulain T., et al. : Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368(23):2159-68 Pubmed Journal Website 145. Messerole E., Peine P., Wittkopp S., Marini JJ, Albert RK : The pragmatics of prone positioning. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(10):1359-63 Pubmed Journal Website 146. National Heart L, Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials N, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, et al. : Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354(24):2564-75 Pubmed Journal Website 147. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et al. : Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine 2004;351(4):327-36 Pubmed 148. Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, Brochard L., Costa EL, Schoenfeld DA, et al. : Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372(8):747-55 Pubmed Journal Website 149. Briel M., Meade M., Mercat A., Brower RG, Talmor D., Walter SD, et al. : Higher vs lower positive end- expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303(9):865-73 Pubmed Journal Website 150. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial I, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, et al. : Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318(14):1335-1345 Pubmed Journal Website 151. Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, Adhikari NK, Pinto R., Fan E., et al. : Oxygenation response to positive end-expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome. A secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(1):70-6 Pubmed Journal Website 152. Papazian L., Forel JM, Gacouin A., Penot-Ragon C., Perrin G., Loundou A., et al. : Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363(12):1107-16 Pubmed Journal Website 153. National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M., Huang DT, Brower RG, Ferguson ND, et al. : Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019;380(21):1997-2008 Pubmed Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 194 of 222 154. M V, M L, E G, P F, F D, S G, et al. : Italian suggestions for pulmonary rehabilitation in COVID-19 patients recovering from acute respiratory failure: results of a Delphi process. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90(2) Journal 155. Felten-Barentsz K, van Oorsouw R, Klooster E, Koenders N, Driehuis F, Hulzebos EH, et al. : Recommendations for hospital-based physical therapists managing patients with COVID-19. Physical Therapy 2020;100(9):1444-1457 Journal 156. Combes A., Hajage D., Capellier G., Demoule A., Lavoue S., Guervilly C., et al. : Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018;378(21):1965-1975 Pubmed Journal Website 157. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D, Wijeysundera DN, Fan E, Jüni P, et al. : Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;320(21):2251- 2259 Pubmed Journal 158. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, Najm H., Aldawood AS, Ghabashi A., et al. : Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014;160(6):389-97 Pubmed Journal Website 159. Combes A., Brodie D., Bartlett R., Brochard L., Brower R., Conrad S., et al. : Position paper for the organization of extracorporeal membrane oxygenation programs for acute respiratory failure in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(5):488-96 Pubmed Journal Website 160. Munshi L., Walkey A., Goligher E., Pham T., Uleryk EM, Fan E. : Venovenous extracorporeal membrane oxygenation for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2019;7(2):163-172 Pubmed Journal Website 161. ةمظنم .ةيناثلا ةعبطلا :لافطلأا ىدل ةعئاشلا ضارملأا جلاعل ةيهيجوت ئدابم :تايفشتسملا يف لافطلأا ةياعر بيتك :ةيملاعلا ةحصلا 2020 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 162. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, et al. : Effect of an Early Resuscitation Protocol on In- hospital Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318(13):1233-1240 Pubmed Journal 163. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, et al. : Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. The New England journal of medicine 2011;364(26):2483-95 Pubmed Journal 164. Bridwell RE, Carius BM, Long B, Oliver JJ, Schmitz G : Sepsis in Pregnancy: Recognition and Resuscitation. The western journal of emergency medicine 2019;20(5):822-832 Pubmed Journal 165. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, Heels-Ansdell D, Thabane L, Fox-Robichaud A, et al. : Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Annals of internal medicine 2014;161(5):347-55 Pubmed Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 195 of 222 166. Loubani OM, Green RS : A systematic review of extravasation and local tissue injury from administration of vasopressors through peripheral intravenous catheters and central venous catheters. Journal of critical care 2015;30(3):653.e9-17 Pubmed Journal 167. Lamontagne F, Richards-Belle A, Thomas K, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, et al. : Effect of Reduced Exposure to Vasopressors on 90-Day Mortality in Older Critically Ill Patients With Vasodilatory Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; Pubmed Journal 168. Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, Needham DM, Slooter AJC, Pandharipande PP, et al. : Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Critical care medicine 2018;46(9):e825-e873 Pubmed Journal 169. Klompas M, Branson R, Eichenwald EC, Greene LR, Howell MD, Lee G, et al. : Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology 2014;35 Suppl 2 S133-54 Pubmed 170. O'Grady NP, Alexander M, Burns LA, Dellinger EP, Garland J, Heard SO, et al. : Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011;52(9):e162-93 Pubmed Journal 171. Klompas M, Li L, Kleinman K, Szumita PM, Massaro AF : Associations Between Ventilator Bundle Components and Outcomes. JAMA internal medicine 2016;176(9):1277-83 Pubmed Journal 172. Violi F., Pastori D., Cangemi R., Pignatelli P., Loffredo L. : Hypercoagulation and Antithrombotic Treatment in Coronavirus 2019: A New Challenge. Thromb Haemost 2020; Pubmed Journal Website 173. Siddamreddy S., Thotakura R., Dandu V., Kanuru S., Meegada S. : Corona Virus Disease 2019 (COVID- 19) Presenting as Acute ST Elevation Myocardial Infarction. Cureus 2020;12(4):e7782 Pubmed Journal Website 174. Wichmann D., Sperhake JP, Lutgehetmann M., Steurer S., Edler C., Heinemann A., et al. : Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med 2020; Pubmed Journal Website 175. Marschall J, Mermel LA, Fakih M, Hadaway L, Kallen A, O'Grady NP, et al. : Strategies to prevent central line-associated bloodstream infections in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology 2014;35(7):753-71 Pubmed Journal 176. Muscedere J, Dodek P, Keenan S, Fowler R, Cook D, Heyland D, et al. : Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: prevention. Journal of critical care 2008;23(1):126-37 Pubmed Journal 177. Schmidt GA, Girard TD, Kress JP, Morris PE, Ouellette DR, Alhazzani W, et al. : Official Executive Summary of an American Thoracic Society/American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline: Liberation from Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults. American journal of respiratory and critical care medicine 2017;195(1):115-119 Pubmed Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 196 of 222 178. Kotfis K., Williams Roberson S., Wilson JE, Dabrowski W., Pun BT, Ely EW : COVID-19: ICU delirium management during SARS- CoV-2 pandemic. Crit Care 2020;24(1):176 Pubmed Journal Website 179. Struelens MJ : The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. BMJ 1998;317(7159):652-4 Pubmed Journal Website 180. McArdle AJ, Vito O, Patel H, Seaby EG, Shah P, Wilson C, et al. : Treatment of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. N Engl J Med 2021;385(1):11-22 Journal Website 181. Ouldali N, Toubiana J, Antona D, Javouhey E, Madhi F, Lorrot M, et al. : Association of Intravenous Immunoglobulins Plus Methylprednisolone vs Immunoglobulins Alone With Course of Fever in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. JAMA 2021;325(9):855-864 Journal Website 182. Son MBF, Murray N, Friedman K, Young CC, Newhams MM, Feldstein LR, et al. : Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – Initial Therapy and Outcomes. N Engl J Med 2021;385(1):23-34 Journal Website 183. Vazzana N., Dipaola F., Ognibene S. : Procalcitonin and secondary bacterial infections in COVID-19: association with disease severity and outcomes. Acta Clin Belg 2022;77(2):268-272 Pubmed Journal 184. Vanhomwegen C, Veliziotis I, Malinverni S, Konopnicki D, Dechamps P, Claus M, et al. : Procalcitonin accurately predicts mortality but not bacterial infection in COVID-19 patients admitted to intensive care unit. Irish journal of medical science 2021;190(4):1649-1652 Pubmed Journal 185. Bertagnolio S, Thwin SS, Silva R, Nagarajan S, Jassat W, Fowler R, et al. : Clinical features of, and risk factors for, severe or fatal COVID-19 among people living with HIV admitted to hospital: analysis of data from the WHO Global Clinical Platform of COVID-19. The Lancet HIV 2022; Journal Website 186. Beaud V, Crottaz-Herbette S, Dunet V, Vaucher J, Bernard-Valnet R, Du Pasquier R, et al. : Pattern of cognitive deficits in severe COVID-19. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry 2020; jnnp- 2020-325173 Journal 187. Wang Q, Xu R, Volkow ND : Increased risk of COVID-19 infection and mortality in people with mental disorders: analysis from electronic health records in the United States. World Psychiatry 2020;7 10.1002/wps.20806 Journal 188. Li L, Li F, Fortunati F, Krystal JH : Association of a Prior Psychiatric Diagnosis with mortality among hospitalised patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Netw Open 2020;3(9):e2023282 Journal 189. Volkow ND : Collision of the COVID-19 and addiction epidemics. Annals of Internal Medicine 2020;173(1):61-62 Journal 190. Bianchetti A, Rozzini R, Guerini F, Boffelli S, Ranieri P, Minelli G, et al. : Clinical Presentation of COVID-19 in dementia patients. The journal of Nutrition, health & aging 2020;24(6):560-562 Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 197 of 222 191. Hwang JM, Kim JH, Park JS, Chang MC, Park D : Neurological diseases as mortality predictive factors for patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Neurological sciences 2020;41(9):2317- 2324 Journal 192. Woolf S, Chapman DA, Sabo RT, Weinberger DM, Hill L : Excess deaths from COVID-19 and other causes March-April 2020. JAMA 2020;324(5):510-513 Journal 193. Bourne RS, Mills GH : Sleep disruption in critically ill patients--pharmacological considerations. Anaesthesia 2004;59(4):374-84 Pubmed Journal Website 194. Barr J., Fraser GL, Puntillo K., Ely EW, Gelinas C., Dasta JF, et al. : Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013;41(1):263-306 Pubmed Journal Website 195. Huang J-A, Chen W-H, Liao N-C, Wu CL, Fu Y-C, Chen P-L : Acute delirium as an initial manifestation of COVID-19 patients with acute ischemic stroke: Report on two cases. J Formos Med Assoc 2022; Pubmed Website 196. Antoniello D., Milstein MJ, Dardick J., Fernandez-Torres J., Lu J., Patel N., et al. : Altered mental status in COVID-19. J Neurol 2022;269(1):12-18 Pubmed Journal 197. Ostuzzi G, Papola D, Gastaldon C, Schoretsanitis G, Bertolini F, Amaddeo F, et al. : Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations. BMC Med 2020;18(1):215 Journal 198. Ostuzzi G, Gastaldon C, Papola D, Fagiolini A, Dursun S, Taylor D, et al. : Pharmacological treatment of hyperactive delirium in people with COVID-19: rethinking conventional approaches. Ther Adv Psychopharmacol 2020;10 1-9 Journal 199. ةيسفنلا بناوجلاو ةيسفنلا ةحصلا لوانتت ةيئدبم ةطاحإ ةركذم :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – ديفوك ةيشافل ةيعامتجلاا – 19 قيرفلا اهدعأ( يسفنلا معدلاو ةيسفنلا ةحصلاب ينعملا تلااكولا نيب ةكرتشملا ةمئادلا ةنجلل عباتلا يعجرملا – .)يعامتجلاا2020 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 200. لد :ةيساسلأا ةيعامتجلاا ةيسفنلا تاراهملا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ديفوك ةحئاجل نيبيجتسملل لي– 19 .2020 ؛ يكبشلا عقوملا ةيزيلكنلإاب( )طقف 201. ةيلولأا تافاعسلإا ئدابم ىلع مئاقلا معدلا :ةيسفنلا ةحصلا يف ةوجفلا بأر جمانربل عباتلا تانيبلا دراوم زكرم :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم .مداص ثدحل ارخؤم مهضرعت ببسب ةداح ةقئاض نم نوناعي نيذلا صاخشلأل ةيسفنلا2012 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 202. .ناديملا يف نيلماعلا ليلد :ةيسفنلا ةيلولأا تافاعسلإا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2012 ؛يكبشلا عقوملا 203. بائتكلاا جلاعل تانيبلا ىلع ةمئاق تايصوت :ةيسفنلا ةحصلا يف ةوجفلا بأر جمانربل عباتلا تانيبلا دراوم زكرم :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم يف .ةيصصختلا ريغ ةيحصلا قفارملا2012 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 204. يف نامدلإا داوم مادختساو ةيبصعلاو ةيسفنلا تابارطضلال ةيسفنلا ةحصلا يف ةوجفلا بأر جمانرب تلاخدت ليلد :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم .ةيناثلا ةعبطلا ،ةيصصختلا ريغ ةيحصلا ةياعرلا ميدقت عقاوم2016؛ يكبشلا عقوملا 205. .روصم ليلد :يسفنلا طغضلا تاقوأ يف مهي امب مايقلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنميكبشلا عقوملا ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 198 of 222 206. ديفوك :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – 19 بقتسملا تارصاحو نيسنتويجنلأل ل ِّوحملا ميزنلإا تاطبثم لامعتساو ِِ .يملع زجوم .تلا2020 ؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 207. Mehra MR, Desai SS, Kuy S., Henry TD, Patel AN : Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 208. Bauer A, Schreinlechner M, Sappler N, Dolejsi T, Tilg H, Aulinger BA, et al. : Discontinuation versus continuation of renin- angiotensin-system inhibitors in COVID-19 (ACEI-COVID): a prospective, parallel group, randomised, controlled, open-label trial. The Lancet Respiratory Medicine 2021;9(8):863-872 Journal Website 209. Brodsky MB, Huang M., Shanholtz C., Mendez-Tellez PA, Palmer JB, Colantuoni E., et al. : Recovery from Dysphagia Symptoms after Oral Endotracheal Intubation in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors. A 5-Year Longitudinal Study. Ann Am Thorac Soc 2017;14(3):376-383 Pubmed Journal Website 210. Mikkelsen ME, Shull WH, Biester RC, Taichman DB, Lynch S., Demissie E., et al. : Cognitive, mood and quality of life impairments in a select population of ARDS survivors. Respirology 2009;14(1):76-82 Pubmed Journal Website 211. Dijkstra-Kersten SMA, Kok L., Kerckhoffs MC, Cremer OL, de Lange DW, van Dijk D., et al. : Neuropsychiatric outcome in subgroups of Intensive Care Unit survivors: Implications for after-care. J Crit Care 2020;55 171-176 Pubmed Journal Website 212. Oeyen SG, Vandijck DM, Benoit DD, Annemans L., Decruyenaere JM : Quality of life after intensive care: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2010;38(12):2386-400 Pubmed Journal Website 213. Needham DM, Feldman DR, Kho ME : The functional costs of ICU survivorship. Collaborating to improve post-ICU disability. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(8):962-4 Pubmed Journal Website 214. Cuthbertson BH, Roughton S., Jenkinson D., Maclennan G., Vale L. : Quality of life in the five years after intensive care: a cohort study. Crit Care 2010;14(1):R6 Pubmed Journal Website 215. Pfoh ER, Wozniak AW, Colantuoni E., Dinglas VD, Mendez-Tellez PA, Shanholtz C., et al. : Physical declines occurring after hospital discharge in ARDS survivors: a 5-year longitudinal study. Intensive Care Med 2016;42(10):1557-1566 Pubmed Journal Website 216. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, Morandi A., Thompson JL, Pun BT, et al. : Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2013;369(14):1306-16 Pubmed Journal Website 217. Huang M., Parker AM, Bienvenu OJ, Dinglas VD, Colantuoni E., Hopkins RO, et al. : Psychiatric Symptoms in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors: A 1-Year National Multicenter Study. Crit Care Med 2016;44(5):954-65 Pubmed Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 199 of 222 218. Hopkins RO, Weaver LK, Collingridge D., Parkinson RB, Chan KJ, Orme JFJ : Two-year cognitive, emotional, and quality-of-life outcomes in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):340-7 Pubmed Journal Website 219. Herridge MS, Tansey CM, Matte A., Tomlinson G., Diaz-Granados N., Cooper A., et al. : Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011;364(14):1293-304 Pubmed Journal Website 220. Dinglas VD, Aronson Friedman L, Colantuoni E, Mendez-Tellez PA, Shanholtz CB, Ciesla ND, et al. : Muscle Weakness and 5-Year Survival in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors. Critical care medicine 2017;45(3):446-453 Pubmed Journal 221. Jaffri A, Jaffri UA : Post-Intensive care syndrome and COVID-19: crisis after crisis?. Heart Lung 2020;49(6):883-884 Journal 222. Van Aerde N, Van den Berghe G, Wilmer A, Gosselink R, Hermans G, COVID-19 Consortium : Intensive care unit acquired muscle weakness in COVID-19 patients. 2020;46(11):2083-2085 Journal 223. Herridge MS, Moss M, Hough CL, Hopkins RO, Rice TW, Bienvenu OJ, et al. : Recovery and outcomes after the acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients and their family caregivers. Care Medicine 2016;42(5):725-738 Journal 224. Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, Matte-Martyn A, Diaz-Granados N, Al-Saidi F, et al. : One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine 2003;348(8):683-93 Journal 225. Ong KC, Wei-Keong Ng A, Soon-U Lee L, Kaw G, Kwek SK, Khee-Shing Leow M, et al. : 1-year pulmonary function and health status in survivors of severe acute respiratory syndrome. Chest 2005;128(3):1393-400 Journal 226. Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L : Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. Jourdan of medical virology 2020; Journal 227. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli against COVID-19 Post-acute care study group : Persistent Symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020;324(6):603-605 Journal 228. Moldofsky H, Patcai J : Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, depression and disordered sleep in chronic post-SARS syndrome;a case-controlled study. BMC Neurology 2011;11 37 Journal 229. Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, et al. : Multi-organ impairment in low- risk individuals with long COVID. MedRxiv 2020; Journal 230. MW T, SS K, CJ L, EB R, NI S, al ET : Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistage health care systems network-United States, March-June 2020. MMWR.Morbidity and Mortality Weekly Report 2020;69(30) 993-998 Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 200 of 222 231. Vaes AW, Machado FVC, Meys R, Delbressine JM, Goertz YMJ, Van Herck M, et al. : Care dependency in non-hospitalized patients with COVID-19. Journal of clinical medicine 2020;9(9):2946 Journal 232. Chartered Society of Physiotherapy : Rehabilitation of adults who are hospitalised due to COVID-19: physiotherapy service delivery. 2020; Website 233. Leochico CFD : Adoption of tele rehabilitation in a developing country before and during the COVID-19 pandemic. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 2020;63(6) 563-564 Journal 234. Hart JL, Turnbull AE, Oppenheim IM, Courtright KR : Family-centered care during the COVID-19 era. J Pain Symptom Manage 2020;60(2):e93-e97 Journal 235. Brodsky MB, Nollet JL, Spronk PE, Gonzalez-Fernandez M : Prevalence, pathophysiology, diagnostic modalities and treatment options for dysphagia in critically ill patients. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2020;99(12):1164-1170 Journal 236. Johnson JK, Lapin B, Free K, Stilphen M : Frequency of physical therapist intervention is associated with mobility status and disposition at hospital discharge for patients with COVID-19. Physical Therapy 2020; pzaa181 Journal 237. Spruit MA, Holland AE, Singh SJ, Tonia T, Wilson KC, Troosters T : COVID-19: Interim guidance on rehabilitation in the hospital and post-hospital phase from a European Respiratory Society and American Thoracic Society-coordinated International Task Force. The European respiratory journal 2020;56(6):2002197 Journal 238. Greenhalgh T, Javid B, Knight M, Inada-Kim M : What is the efficacy and safety of rapid exercise tests for exertion desaturation in covid-19. Website 239. Barker-Davies RM, O´Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cranley M, harm-Datta S, et al. : The Stanford Hall consensus statement for post COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54(16) 949-959 Journal 240. Metzl JD, McElheny K, Robinson JN, Scott DA, Sutton KM, Toresdahl BG : Considerations for return to exercise following mild-to- moderate COVID-19 in the recreational athlete. HSS J 2020;16(Suppl 1):1-6 Journal 241. Phelan D, Kim JH, Chung EH : A Game Plan for the resumption of sport and exercise after Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Cardiol 2020; Journal 242. Hanquet G, Benahmed N, Castanares-Zapatero D : COVID-19- KCE contributors. Post intensive care syndrome in the aftermath of COVID-19: appendices. 2020; Website 243. Bolton CE, Bevan-Smith EF, Blakey JD : British Thoracic Society guideline on pulmonary rehabilitation in adults: accredited by NICE. Thorax 2013;68 ii1-ii30. Website 244. Royal Dutch Society for Physical Therapy (KNGF) : KNGF position statement: Recommendations for physiotherapy in patients with COVID-19, July 2020. ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 201 of 222 245. Lewis C, Roberts NP, Bethell A, Robertson L, Bisson JI : Internet-based cognitive and behavioural therapies for post-traumatic stress disorder (PTSD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018;12(12):CD11710 Journal 246. Belsher BE, Beech E, Evatt D, Smolenski DJ, Shea MT, Otto JL, et al. : Present-centered therapy (PCT) for post-traumatic stress disorder (PTSD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019;(11):CD012898 Journal 247. Allotey J, Chatterjee S, Kew T, Gaetano A, Stallings E, Fernández-García S, et al. : SARS-CoV-2 positivity in offspring and timing of mother-to-child transmission: living systematic review and meta- analysis. BMJ 2022;376 e067696 Journal Website 248. ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج .ةيحصلا مظنلا زيزعتل ةيمقرلا تلاخدتلا نأشب تايصوت :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2019 (http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311941/9789241550505-eng.pdf?ua=1 يف هيلع علُطا ، سطسغأ / بآ2022 .) يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 249. ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج .ةيباجيإ لمح ةبرجت لجأ نم لمحلا ءانثأ ةياعرلا نأشب تايصوت :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2016 (who.int/publications/i/item/9789241549912.www/https:/ سطسغأ / بآ يف هيلع علُطا ،2022 .) عقوملا يكبشلا )طقف ةيزيلكنلإاب( 250. .ةيباجنلإاو ةيسنجلا قوقحلاو ةحصلا ،ةحصلاب ةينعملا ةيتاذلا ةياعرلا تلاخدت نأشب ةدحوملا ةيهيجوتلا ئدابملا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج2019 (eng.pdf?ua=1-9789241550550https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325480/ علُطا ، سطسغأ / بآ يف هيلع2022 .) يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 251. ةحصلا ةمظنم :فينج .ضاهجلإاب ةقلعتملا ةياعرلا نأشب ةيهيجوتلا ئدابملا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ؛ةيملاعلا2022 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/277233/9789241550413-eng.pdf يف هيلع علُطا ، سطسغأ / بآ2022 .)يكبشلا عقوملا زيلكنلإاب( )طقف ةي 252. ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج .هدعب وأ ةدلاولا ناوأ يف ضاخملا ثح :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم تايصوت2018 (https://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/277233/9789241550413-eng.pdf هيلع علُطا ، سطسغأ / بآ يف2022 )يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 253. ةحصلا ةمظنم :فينج .اهدولوم عضو دنع ةيباجيإ ةبرجت ضوخت يكل ةدلاولا ءانثأ لماحلا ةياعر نأشب ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم تايصوت ؛ةيملاعلا2018 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241550215 سطسغأ / بآ يف هيلع علُطا ، 2022 .)يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 254. Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. : Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr 2020;9(1):51-60 Pubmed Journal 255. Buonsenso D, Costa S, Sanguinetti M, Cattani P, Posteraro B, Marchetti S, et al. : Neonatal Late Onset Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Am J Perinatol 2020;37(8):869-872 Pubmed Journal 256. Cui Y, Tian M, Huang D, Wang X, Huang Y, Fan LI, et al. : A 55-Day-Old Female Infant Infected With 2019 Novel Coronavirus Disease: Presenting With Pneumonia, Liver Injury, and Heart Damage. J Infect Dis 2020;221(11):1775-1781 Pubmed Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 202 of 222 257. Dong L, Tian J, He S, Zhu C, Wang J, Liu C, et al. : Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA 2020;323(18):1846-1848 Pubmed Journal 258. Fan C, Lei DI, Fang C, Li C, Wang M, Liu Y, et al. : Perinatal Transmission of COVID-19 Associated SARS-CoV-2: Should We Worry?. Clin Infect Dis 2020; Pubmed Journal 259. Ferrazzi E, Frigerio L, Savasi V, Vergani P, Prefumo F, Barresi S, et al. : Vaginal delivery in SARS- CoV-2-infected pregnant women in Northern Italy: a retrospective analysis. BJOG: Int J Obstet Gynaecol 2020;127(9):1116-1121 Pubmed Journal 260. Seo G, Lee G, Kim MJ, Baek S-H, Choi M, Ku KB, et al. : Rapid Detection of COVID-19 Causative Virus (SARS-CoV-2) in Human Nasopharyngeal Swab Specimens Using Field-Effect Transistor-Based Biosensor. ACS nano 2020;14(4):5135-5142 Pubmed Journal 261. Kam K-Q, Yung CF, Cui L, Tzer Pin Lin R, Mak TM, Maiwald M, et al. : A Well Infant With Coronavirus Disease 2019 With High Viral Load. Clin Infect Dis 2020;71(15):847-849 Pubmed Journal 262. Li Y, Zhao R, Zheng S, Chen XU, Wang J, Sheng X, et al. : Lack of Vertical Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, China. Emerg Infect Dis 2020;26(6):1335-1336 Pubmed Journal 263. Wang S, Guo L, Chen L, Liu W, Cao Y, Zhang J, et al. : A Case Report of Neonatal 2019 Coronavirus Disease in China. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2020;71(15):853-857 Pubmed Journal 264. .ةيعيبطلا ةعاضرلاو ةدلاولا يثيدحل ةيساسلأا ةياعرلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2002 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/107481/e79227.pdf سطسغأ / بآ يف هيلع علُطا ، 2022.) يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 265. Laosa O, Pedraza L, Alvarez-Bustos A, Carnicero JA, Rodriguez-Artalejo F, Rodriguez-Mañas L : Assessment at hospital admission of mortality risk from COVID-19: the role of functional status. Journal of the Medical Directors Association 2020;21(12): Journal 266. Petermann-Rocha F, Hanlon P, Gray SR, Welsh P, Gill JMR, Foster H : Comparison of two different frailty measurements and risk of hospitalisation or death from COVID-19: findings from UK Biobank. BMC Med 2020;18(1):355 Journal 267. Chinnadurai R, Ogedengbe O, Agarwal P, Money-Coomes S, Abdurrahman AZ, Mohammed S, et al. : Older age and frailty are the chief predictors of mortality in COVID-19 patients admitted to an acute medical unit in a secondary care setting-a cohort study. BMC Geriatrics 2020;20(1):409 Journal 268. ديفوك نم ةياقولا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – 19 ؛تاسايس زجوم :لجلأا ةليوطلا ةياعرلا تامدخ فلتخم يف هل يجلاعلا ريبدتلاو 2020؛ يكبشلا عقوملا 269. .ةيلولأا ةياعرلا كلاسمو صاخشلأا ىلع زكرتملا ريدقتلا نأشب تاداشرإ :نينسملل ةلماكتملا ةياعرلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2019؛ ا يكبشلا عقومل 270. Wang H, Li T, Barbarino P, Gauthier S, Broadly H, Molinuevo JL, et al. : Dementia care during COVID- 19. Lancet 2020;395(10231):1190-1191 Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 203 of 222 271. Wang H : Delirium: a suggestive sign of COVID-19 in dementia. EClinicalMedicine 2020; 100524 Journal 272. :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم .فينج .ةيساسأ قئاقح .نينسملل ةيسفنلا ةحصلا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم2017 . (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-health-of-older-adults يف هيلع علُطا ،13 ويام / رايأ 2020 .)2017؛ يكبشلا عقوملا )طقف ةيزيلكنلإاب( 273. Albutt K, Luckhurst CM, Alba GA, Hechi ME, Mokhati A, Breen K, et al. : Design and Impact of a COVID-19 Multidisciplinary Bundled Procedure Team. Ann Surg 2020;272(2):e72-e73 Journal 274. Galluccio F, Ergonen T, A GM, AES A, M P-H, R A, et al. : Treatment algorithm for COVID-19: a multidisciplinary point of view. Clinical Rheumatology 2020;39(7) 2077-2084 Journal 275. Meisner BA, Boscart V, Gaudrenau P, Stolee P, Ebert P, Heyer M : Interdisciplinary and collaborative approaches needed to determine Impact of COVID-19 on older adults and aging: CAG/ACG and CJA/RCV joint statement. Canadian journal on aging 2020;39(3):333-343 Journal 276. Wang H, Li T, Gauthier S, Yu E, Tang Y, Barbarino P, et al. : Coronavirus epidemic and geriatric mental healthcare in China: how a coordinated response by professional organisations helped older adults during an unprecedented crisis. International Psychogeriatrics 2020;32(10):1117-1120 Journal 277. ديفوك ةيشاف ءانثأ ةقاعلإا نأشب تارابتعا :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم – 19 .2020 (https://www.who.int/publications/i/ item/9789241514460 سطسغأ / بآ يف هيلع علُطا ،2022.) يكبشلا عقوملا 278. .ةيناسنلإا تامزلأاو ئراوطلا تلااحل ةباجتسلاا يف ضارعلأا فيفختو ةفطلملا ةياعرلا جمد نأشب ةمظنملا ليلد :ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 2018 (who.int/publications/i/item/9789241514460.www/https:/ سطسغأ / بآ يف هيلع علُطا ،2022.) عقوملا يكبشلا )طقف ةيزيلكنلإاب( 279. Krakauer EL, Daubman BR, Aloudat T, Bhadelia N, Black L, Janjanin S, et al. : Palliative care needs of people affected by natural hazards, political or ethnic conflict, epidemics of life-threatening infections, and other humanitarian crises. Waldman E, Glass M, (Eds.), A Field Manual for Palliative Care in Humanitarian Crises, New York: Oxford 2020; 4-13 280. Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V., Curtis JR, et al. : American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease. Chest 2010;137(3):674-91 Pubmed Journal Website 281. Greenhalgh T, Knight M, A´Court C, Buxton M, Husain L : Management of post-acute-covid-19 in primary care. BMJ 2020;370 m3026 Journal 282. Andrenelli E, Negrini F, De Sire A, Patrini M, Lazzarini SG, Ceravolo MG, et al. : Rehabilitation and COVID-19: a rapid living systematic review 2020 by Cochrane Rehabilitation Field. Update as of September 30th, 2020. European journal of physical and rehabilitation medicine 2020; Pubmed Journal 283. Coppadoro A, Zago E, Pavan F, Foti G, Bellani G : The use of head helmets to deliver noninvasive ventilatory support: a comprehensive review of technical aspects and clinical findings. Crit Care 2021;25(1):327 Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 204 of 222 284. Décary S, Dugas M, Stefan T, Langlois L, Skidmore B, Bhéreur A, et al. : Care Models for Long COVID : A Rapid Systematic Review. medRxiv 2021; Journal Website 285. Postigo-Martin P, Cantarero-Villanueva I, Lista-Paz A, Castro-Martín E, Arroyo-Morales M, Seco-Calvo J : A COVID-19 Rehabilitation Prospective Surveillance Model for Use by Physiotherapists. JCM 2021;10(8):1691. Journal Website 286. NICE, RCGP and SIGN : Covid-19 rapid guideline: managing the long term effects of Covid-19. 2021 (https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188, accessed August 2022). Website 287. Shah W, Hillman T, Playford ED, Hishmeh L : Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline. BMJ 2021;372 n136 Journal Website 288. Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. : 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021;397(10270):220-232 Journal Website 289. Heightman M, Prashar J, Hillman TE, Marks M, Livingston R, Ridsdale HA, et al. : Post-COVID-19 assessment in a specialist clinical service: a 12-month, single-centre, prospective study in 1325 individuals. BMJ Open Resp Res 2021;8(1):e001041 Journal Website 290. Goodacre S, Thomas B, Lee E, Sutton L, Loban A, Waterhouse S, et al. : Post-exertion oxygen saturation as a prognostic factor for adverse outcome in patients attending the emergency department with suspected COVID-19: a substudy of the PRIEST observational cohort study. Emerg Med J 38(2):88-93 Journal Website 291. Greenhalgh T, Javid B, Knight M, Inada-Kim M : What is the efficacy and safety of rapid exercise tests for exertional desaturation in covid-19?. Centre for Evidence-Based Medicine (https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-efficacy-and-safety-of-rapid-exercise- tests-for- exertional-desaturation-in-covid-19/, accessed August 2022). Website 292. Núñez-Cortés R, Rivera-Lillo G, Arias-Campoverde M, Soto-García D, García-Palomera R, Torres- Castro R : Use of sit-to-stand test to assess the physical capacity and exertional desaturation in patients post COVID-19. Chron Respir Dis 2021;18 Journal Website 293. World Physiotherapy : World Physiotherapy Response to COVID-19 Briefing Paper 9. Safe rehabilitation approaches for people living with Long COVID: physical activity and exercise. 2021; Website 294. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L : Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ 2020; m3026 Journal Website 295. Paling C : The complex problem of identifying serious pathology in Musculoskeletal care: Managing clinical risk during the COVID pandemic and beyond. Musculoskeletal Science and Practice 2021;54 102379. Journal Website 296. Yan Z, Yang M, Lai C-L : Long COVID-19 Syndrome: A Comprehensive Review of Its Effect on Various Organ Systems and Recommendation on Rehabilitation Plans. Biomedicines 2021;9(8):966 Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 205 of 222 297. Elder H, Prasad A, Burns GP : P177 Experiences from post COVID-19 clinic in a tertiary centre. 2021;76 A186. Journal Website 298. del Rio C, Collins LF, Malani P : Long-term Health Consequences of COVID-19. JAMA 2020;324(17):1723 Journal Website 299. Dennis A, Wamil M, Alberts J, Oben J, Cuthbertson DJ, Wootton D, et al. : Multiorgan Impairment in low-risk individuals with post- COVID-19 syndrome: A prospective, community-based study. BMJ Open 2021;11(e048391): Journal 300. Raman B, Bluemke DA, Lüscher TF, Neubauer S : Long COVID: post-acute sequelae of COVID-19 with a cardiovascular focus. Eur Heart J 2022;43(11):1157-1172 Journal Website 301. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, Dixon S, Zaccardi F, Shankar-Hari M, et al. : Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2021;28(2):410-422 Journal Website 302. Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt C-A, Cavus E, et al. : Multi-organ assessment in mainly non- hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J 2022;43(11):1124-1137 Journal Website 303. Abbasi J : The COVID Heart–One Year After SARS-CoV-2 Infection, Patients Have an Array of Increased Cardiovascular Risks. JAMA 2022;327(12):1113 Journal Website 304. Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z : Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med 2022;28(3):583-590 Journal Website 305. Lindsay RK, Wilson JJ, Trott M, Olanrewaju O, Tully MA, López-Sánchez GF, et al. : What are the recommendations for returning athletes who have experienced long term COVID-19 symptoms?. Ann Med 2021;53(1):1935-1944 Journal Website 306. Paterson I, Ramanathan K, Aurora R, Bewick D, Chow C-M, Clarke B, et al. : Long COVID-19: A Primer for Cardiovascular Health Professionals, on Behalf of the CCS Rapid Response Team. Can J Cardiol 2021;37(8):1260-1262 Journal Website 307. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G, Bensmaïl D, Bianchi F, Deltombe T : COVID-19 pandemic. The role of physical and rehabilitation medicine specialists, a clinician’s perspective. Ann Phys Rehabil Med 2020;56(4):515-524 Journal 308. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G, Bensmaïl D, Bianchi F, Deltombe T, et al. : COVID-19 pandemic. What should Physical and Rehabilitation Medicine specialists do? A clinician's perspective. Eur J Phys Rehabil Med 2020;56(4): Journal Website 309. Sivan M, Wright S, Hughes S, Calvert M : Using condition specific patient reported outcome measures for long covid. BMJ Open 2022; o257 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 206 of 222 310. O'Connor RJ, Preston N, Parkin A, Makower S, Ross D, Gee J, et al. : The COVID19 Yorkshire Rehabilitation Scale (C19YRS): Application and psychometric analysis in a postCOVID19 syndrome cohort. J Med Virol 2021;94(3):1027--1034 311. Norrefalk J-R, Borg K, Bileviciute-Ljungar I : Self-scored impairments in functioning and disability in post-COVID syndrome following mild COVID-19 infection. J Rehabil Med 2021; 312. Machado FVC, Meys R, Delbressine JM, Vaes AW, Goërtz YMJ, van Herck M, et al. : Construct validity of the Post-COVID-19 Functional Status Scale in adult subjects with COVID-19. Health Qual Life Outcomes 2021;19(1): 313. Moreno-Torres L, Ventura-Alfaro C : Validation of the Post-COVID-19 functional status scale into Mexican-Spanish. J Rehabil Med Clin Commun 2021;4(1):jrmcc00069 314. Ahmad M, Kim K, Indorato D, Petrenko I, Diaz K, Rotatori F, et al. : Post-COVID Care Center to Address Rehabilitation Needs in COVID-19 Survivors: A Model of Care. American Journal of Medical Quality 2021;37(3):266--271 315. Parkin A, Davison J, Tarrant R, Ross D, Halpin S, Simms A, et al. : A Multidisciplinary NHS COVID-19 Service to Manage Post- COVID-19 Syndrome in the Community. J Prim Care Community Health 2021;12 316. Verduzco-Gutierrez M, Estores IM, Graf MJP, Barshikar S, Cabrera JA, Chang LE, et al. : Models of Care for Postacute COVID-19 Clinics. Am J Phys Med Rehabil 2021;100(12):1133-1139 317. Nurek M, Rayner C, Freyer A, Taylor S, Järte L, MacDermott N, et al. : Recommendations for the Recognition, Diagnosis, and Management of Patients with Post COVID-19 Condition ('Long COVID'): A Delphi Study. SSRN Electronic Journal 2021; Journal 318. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19, NICE guideline [NG188]. Published: 18 December 2020 Last updated: 11 November 2021 (https://www.nice.org.uk/guidance/ng188, accessed August 2022). Website 319. Albu S, Zozaya NR, Murillo N, García-Molina A, Chacón CAF, Kumru H : What's going on following acute covid-19? Clinical characteristics of patients in an out-patient rehabilitation program. NeuroRehabilitation 2021;48(4):469-480 320. Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, Taylor S, Rayner C, Husain L, et al. : Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid”' patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv Res 2020;20(1): 321. Santhosh L, Block B, Kim SY, Raju S, Shah RJ, Thakur N, et al. : Rapid Design and Implementation of Post-COVID-19 Clinics. Chest 2021;160(2):671-677 322. Rehabilitation & Allied Health Practice Considerations Post - COVID-19. Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 207 of 222 323. Banić M, Janković Makek M, Samaržija M, Muršić D, Boras Z, Trkeš V, et al. : Risk factors and severity of functional impairment in long COVID: a single-center experience in Croatia. Croat Med J 2022;63(1):27--35 324. Sivan M, Parkin A, Makower S, Greenwood DC : PostCOVID syndrome symptoms, functional disability, and clinical severity phenotypes in hospitalized and nonhospitalized individuals: A crosssectional evaluation from a community COVID rehabilitation service. J Med Virol 2021;94(4):1419--1427 325. Castanares D, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Jongh P-DEA : Long COVID: Pathophysiology–epidemiology and patient needs. 2021; 326. Sivan M, Halpin S, Hollingworth L, Snook N, Hickman K, Clifton I : Development of an integrated rehabilitation pathway for individuals recovering from COVID-19 in the community. J Rehabil Med 2020;52(8):jrm00089 327. Boutou A, Asimakos A, Kortianou E, Vogiatzis I, Tzouvelekis A : Long COVID-19 Pulmonary Sequelae and Management Considerations. J Pers Med 2021;11(9):838 328. Wassink D, van de Ven-Stevens L : Handreiking ergotherapie bij COVID-19 cliënten in de revalidatiefase. Utrecht: Ergotherapie Nederland; 2021 -01-26default/6A5E0AC0401E6972DA637BB919F13500/https://info.ergotherapie.nl/file/download/( -19%20in%20de%20herstelfase%20-%20Handreiking%20ergotherapie%20bij%20COVID-1%202 Websiteaccessed August 2022). , 20versie%20januari%202021.pdf% 329. Tabacof L, Tosto-Mancuso J, Wood J, Cortes M, Kontorovich A, McCarthy D, et al. : Post-acute COVID-19 Syndrome Negatively Impacts Physical Function, Cognitive Function, Health-Related Quality of Life, and Participation. Am J Phys Med Rehabil 2022;101(1):48-52 330. Ceban F, Ling S, Lui LM, Lee Y, Gill H, Teopiz KM, et al. : Fatigue and cognitive impairment in Post- COVID-19 Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun 2022;101 93-135 331. Hossain MA, Hossain KMA, Saunders K, Uddin Z, Walton LM, Raigangar V, et al. : Prevalence of Long COVID symptoms in Bangladesh: A Prospective Inception Cohort Study of COVID-19 survivors. BMJ Glob Health 2021; 332. Rogers-Brown JS, Wanga V, Okoro C, Brozowsky D, Evans A, Hopwood D, et al. : Outcomes Among Patients Referred to Outpatient Rehabilitation Clinics After COVID-19 diagnosis - United States, January 2020-March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(27): 333. Kingstone T, Taylor AK, O'Donnell CA, Atherton H, Blane DN, Chew-Graham CA : Finding the 'right' GP: a qualitative study of the experiences of people with long-COVID. BJGP Open 2020;4(5): 334. Support for rehabilitation: self-management after COVID-19-related illness, 2nd ed. Geneva: World -self-rehabilitation-for-port/www.who.int/publications/m/item/supps:/Health Organization; 2021 (htt Website .sed August 2022), accesillness-related-19-covid-after-anagementm ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 208 of 222 335. O'Brien H, Tracey MJ, Ottewill C, O\textquoterightBrien ME, Morgan RK, Costello RW, et al. : An integrated multidisciplinary model of COVID-19 recovery care. Irish Journal of Medical Science (1971 - ) 2020;190(2):461-468 336. Whelehan DF, Algeo N, Brown DA : Leadership through crisis: fighting the fatigue pandemic in healthcare during COVID-19. BMJ Leader 2021;5(2):108-112 337. Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, Taylor S, Rayner C, Husain L, et al. : Developing services for long Covid: lessons from a study of wounded healers. Clin Med 2020; 338. Duncan LJ, Cheng KF : Modifications to the delivery of NHS face-to-face general practice consultations during the COVID-19 pandemic in England. F1000Research 2021;10 261 339. Ahmed I, Inam AB, Belli S, Ahmad J, Khalil W, Jafar MM : Effectiveness of aerobic exercise training program on cardio-respiratory fitness and quality of life in patients recovered from COVID-19. Eur J Physiother 2021; 1-6 340. National Institute for Health and Care Excellence : Myalgic Encephalomyelitis (or Encephalopathy) / Chronic Fatigue Syndrome: diagnosis and management. NICE Guideline 2021; Website 341. Stussman B, Williams A, Snow J, Gavin A, Scott R, Nath A, et al. : Characterization of Post--exertional Malaise in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front Neurol 2020;11 342. Centres for Disease Control and Prevention : Post-COVID Conditions: Information for Healthcare Providers. 2021; 343. Chu L, Valencia IJ, Garvert DW, Montoya JG : Deconstructing post-exertional malaise in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: A patient-centered, cross-sectional survey. PLoS One 2018;13(6):e0197811 344. Brown DA, O'Brien KK : Conceptualising Long COVID as an episodic health condition. BMJ Glob Health 2021;6(9):e007004 345. O'Brien KK, Brown DA, Bergin C, Erlandson KM, Vera JH, Avery L, et al. : Long COVID and episodic disability: advancing the conceptualisation, measurement and knowledge of episodic disability among people living with Long COVID -- protocol for a mixed- methods study. BMJ Open 2022;12(3):e060826 346. Bateman L, Bested AC, Bonilla HF : Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: essentials of diagnosis and management. Elsevier 2021;96(11):2861-2878 347. Davenport TE, Stevens SR, Baroni K, Van Ness M, Snell CR : Diagnostic accuracy of symptoms characterising chronic fatigue syndrome. Disabil Rehabil 2011;33(19-20):1768-1775 348. Cotler J, Holtzman C, Dudun C, Jason L : A Brief Questionnaire to Assess Post-Exertional Malaise. Diagnostics 2018;8(3):66 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 209 of 222 349. National Institute of Neurological Disorders and Stroke : NINDS Common Data Elements (CDE) Group Post-Exertional Malaise Subgroup Summary - Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Journal Website 350. Davenport TE, Stevens SR, Stevens J, Snell CR, VanNess JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID: Postexertional Symptom Exacerbation is an Abnormal Response to Exercise/Activity. J Orthop Sports Phys Ther 2022; 351. Jason LA, Holtzman CS, Sunnquist M, Cotler J : The development of an instrument to assess post- exertional malaise in patients with myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome. J Health Psychol 2018;26(2):238-248 352. O'Connor RJ, Preston N, Parkin A, Makower S, Ross D, Gee J, et al. : The COVID19 Yorkshire Rehabilitation Scale (C19YRS): Application and psychometric analysis in a postCOVID19 syndrome cohort. J Med Virol 2021;94(3):1027-1034 353. Francis A, Harris J, Coleman J : Rehabilitation for clients with Post COVID-19 Condition (Long COVID): Guidance for Canadian Rehabilitation and Exercise Professionals. Version 1. August 2021. Website 354. Humphreys H, Kilby L, Kudiersky N, Copeland R : Long Covid and the role of physical activity: a qualitative study. BMJ Open 2020; 355. Ziauddeen N, Gurdasani D, O'Hara ME, Hastie C, Roderick P, Yao G, et al. : Characteristics and impact of Long Covid: Findings from an online survey. PLoS One 2022;17(3):e0264331 356. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re\textquoterightem Y, et al. : Characterizing Long COVID in an International Cohort: 7 Months of Symptoms and Their Impact. EClinicalMedicine 2021;38 101019. Website 357. Kos D, van Eupen I, Meirte J, Van Cauwenbergh D, Moorkens G, Meeus M, et al. : Activity Pacing Self- Management in Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. The American Journal of Occupational Therapy 2015;69(5):6905290020p1--6905290020p11 358. Royal College of Occupational Therapists : How to conserve your energy. (https://www.rcot.co.uk/conserving-energy, accessed August 2022). Website 359. Royal College of Occupational Therapists : A quick guide for occupational therapists: Occupational therapy and adults with Long Covid (Post COVID-19 Syndrome/Condition). 2021 (https://www.rcot.co.uk/post-covid-syndrome-long-covid#rcot-resources, accessed August 2022). Website 360. Davenport TE, Stevens SR, Van Ness JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID Part 4: Heart Rate Monitoring to Manage Postexertional Symptom Exacerbation. JOSPT 2022; Website 361. Davenport TE, Stevens SR, Van Ness JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID Part 3: ``Energy System First Aid'' for People with Postexertional Symptom Exacerbation. JPOST 2022; Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 210 of 222 362. Décary S, Gaboury I, Poirier S : Humility and Acceptance: Working Within Our Limits with Long COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J Orthop Sports Phys 2021;51(5):197-200 363. Li S, Wang R, Zhang Y, Zhang X, Layon AJ, Li Y, et al. : Symptom combinations associated with outcome and therapeutic effects in a cohort of cases with SARS. Am J Chin Med 2006;34(06):937-947 Journal Website 364. Friedman N, Alter H, Hindiyeh M, Mendelson E, Shemer Avni Y, Mandelboim M : Human coronavirus infections in Israel: Epidemiology, clinical symptoms and summer seasonality of hcov-hku1. Viruses 2018;10(10):515 Journal Website 365. Hønge BL, Hermansen M-LF, Storgaard M : Reactive arthritis after COVID-19. BMJ Case Rep 2021;14(3):e241375 Journal Website 366. Hoong CWS, Amin MNME, Tan TC, Lee JE : Viral arthralgia a new manifestation of COVID-19 infection? A cohort study of COVID-19-associated musculoskeletal symptoms. Int J Infect Dis 2021;104 363-369 Journal Website 367. Ono K, Kishimoto M, Shimasaki T, Uchida H, Kurai D, Deshpande GA, et al. : Reactive arthritis after COVID-19 infection. RMD Open 2020;6 e001350. Journal Website 368. Mokuda S, Tokunaga T, Masumoto J, Sugiyama E : Angiotensin-converting enzyme 2, a SARS-CoV-2 receptor, is upregulated by interleukin-6 via STAT3 signaling in rheumatoid synovium. J Rheumatol 2020; Journal Website 369. Taha SI, Samaan SF, Ibrahim RA, El-Sehsah EM, Youssef MK : Post-COVID-19 arthritis: is it hyperinflammation or autoimmunity?. Eur Cytokine Netw 2021;32(4):83-88 Journal Website 370. Gasparotto M., Framba V., Piovella C., Doria A., Iaccarino L : Post-COVID-19 arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2021;40(8):3357-3362 Journal Website 371. Derksen VFAM, van der Woude D : Response to: ‘Correspondence on ‘Onset of rheumatoid arthritis after COVID-19: coincidence or connected?’’ by Roongtaet al. Ann Rheum Dis 2021; Journal Website 372. Baimukhamedov C, Barskova T, Matucci-Cerinic M : Arthritis after SARS-CoV-2 infection. Lancet Rheumatol 2021;3(5):e324-e325 Journal Website 373. Najafi S, Rajaei E, Moallemian R, Nokhostin F : The potential similarities of COVID-19 and autoimmune disease pathogenesis and therapeutic options: new insights approach. Clin Rheumatol 2020;39(11):3223-3235 Journal Website 374. Parisi S, Borrelli R, Bianchi S, Fusaro E : Viral arthritis and COVID-19. Lancet Rheumatol 2020;2(11):e655-e657 Journal Website 375. Vlachoyiannopoulos PG, Magira E, Alexopoulos H, Jahaj E, Theophilopoulou K, Kotanidou A, et al. : Autoantibodies related to systemic autoimmune rheumatic diseases in severely ill patients with COVID- 19. Ann Rheum Dis 2020;79(12):1661-1663 Journal Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 211 of 222 376. Ouedraogo F, Navara R, Thapa R, Patel KG : Reactive Arthritis Post-SARS-CoV-2. Cureus 2021;13(9):e18139. Journal Website 377. Zhang Z, Huang C, Jiang Q : Guidelines for the diagnosis and treatment of osteoarthritis in China (2019 edition). Ann Transl Med 2020;8(19): 378. Pugliese M, Wolff A : The Value of Communication, Education, and Self-Management in Providing Guideline-Based Care: Lessons Learned from Musculoskeletal Telerehabilitation During the COVID-19 Crisis. HSS J 2021;16(S1):160-163 Journal Website 379. Gotzsche PC, Johansen HK : Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 1998;(2):CD000189. Journal Website 380. van Walsem A, Pandhi S, Nixon RM, Guyot P, Karabis A, Moore RA : Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015;17(1): Journal 381. Mimura T, Kondo Y, Ohta A, Iwamoto M, Ota A : Evidence-based clinical practice guideline for adult Still's disease. Mod Rheumatol 2018;28(5):736-757 Pubmed Journal 382. Lau HM-C, Ng GY-F, Jones AY-M, Lee EW-C, Siu EH-K, Hui DS-C : A randomised controlled trial of the effectiveness of an exercise training program in patients recovering from severe acute respiratory syndrome. Aust J Physiother 2005;51(4):213-219 Journal Website 383. Bartels EM, Juhl CB, Christensen R, Hagen KB, Danneskiold-Samsøe B, Dagfinrud H, et al. : Aquatic exercise for the treatment of knee and hip osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2016;(3):CD005523. Journal Website 384. Hurley M, Dickson K, Hallett R, Grant R, Hauari H, Walsh N, et al. : Exercise interventions and patient beliefs for people with hip, knee or hip and knee osteoarthritis: a mixed methods review. Cochrane Database Syst Rev 2018;(4):CD010842. Journal Website 385. Regnaux JP, Davergne T, Palazzo C, Rolen A, Rannou F, Boutron I, et al. : Exercise Programme for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Sys Rev 2019;10(10):CD011321. 386. Lund H, Weile U, Christensen R, Rostock B, Downey A, Bartels EM, et al. : A randomized controlled trial of aquatic and land-based exercise in patients with knee osteoarthritis. Acta Derm Venereol 2008;40(2):137-144 Journal 387. Rogind H, Bibow-Nielsen B, Jensen B, Moller HC, Frimodt-Moller H, Bliddal H : The effects of a physical training program on patients with osteoarthritis of the knee. Arch Phys Med Rehabil 1998;79(11):1421-1427 Journal 388. CKS is only available in the UK. Website ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 212 of 222 389. Ozalevli S., Ozden A., Itil O., Akkoclu A. : Comparison of the Sit-to-Stand Test with 6min walk test in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2006;101(2):286-293 Journal Website 390. Zanini A, Crisafulli E, D'Andria M, Gregorini C, Cherubino F, Zampogna E, et al. : Minimum Clinically Important Difference in 30-s Sit-to-Stand Test After Pulmonary Rehabilitation in Subjects With COPD. Respir Care 2019;64(10):1261-1269 Journal Website 391. Betschart M, Rezek S, Unger I, Beyer S, Gisi D, Shannon H, et al. : Feasibility of an Outpatient Training Program after COVID-19. IJERPH 2021;18(8):3978 Journal Website 392. Wilson RC, Jones PW : A comparison of the visual analogue scale and modified Borg scale for the measurement of dyspnoea during exercise. Clin Sci 1989;76(3):277-282 Journal Website 393. Banzett RB, O'Donnell CR, Guilfoyle TE, Parshall MB, Schwartzstein RM, Meek PM, et al. : Multidimensional Dyspnea Profile: an instrument for clinical and laboratory research. Eur Respir J 2015;45(6):1681-1691 Journal Website 394. Stenton C. : The MRC breathlessness scale. Occup Med 2008;58(3):226-227 Journal Website 395. Borg GA : Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982;14(5):377-381 Journal Website 396. Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P : Long covid–mechanisms, risk factors, and management. BMJ 2021;374 n1648 Journal Website 397. Spathis A, Booth S, Moffat C, Hurst R, Ryan R, Chin C, et al. : The Breathing, Thinking, Functioning clinical model: a proposal to facilitate evidence-based breathlessness management in chronic respiratory disease. NPJ Prim Care Resp Med 2017;27(1): Journal Website 398. Wang TJ, Chau B, Lui M, Lam G-T, Lin N, Humbert S : Physical Medicine and Rehabilitation and Pulmonary Rehabilitation for COVID-19. Am J Phys Med Rehabil 2020;99(9):769-774 Journal Website 399. Daynes E, Gerlis C, Chaplin E, Gardiner N, Singh SJ : Early experiences of rehabilitation for individuals post-COVID to improve fatigue, breathlessness exercise capacity and cognition – A cohort study. Chron Respir Dis 2021;18 Pubmed Website 400. Li J, Xia W, Zhan C, Liu S, Yin Z, Wang J, et al. : A telerehabilitation programme in post-discharge COVID-19 patients (TERECO): a randomised controlled trial. Thorax 2022;77(7):697-706 Journal Website 401. Nopp S, Moik F, Klok FA, Gattinger D, Petrovic M, Vonbank K, et al. : Outpatient Pulmonary Rehabilitation in Patients with Long COVID Improves Exercise Capacity, Functional Status, Dyspnea, Fatigue, and Quality of Life. Respiration 101(6):593-601 Journal Website 402. Barbara C, Clavario P, De Marzo V, Lotti R, Guglielmi G, Porcile A, et al. : Effects of exercise rehabilitation in patients with long coronavirus disease 2019. Eur J Prev Cardiol 2022;29(7):e258-e260 Pubmed Journal ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 213 of 222 403. Bruton A, Lee A, Yerdley L, Raferty J, Arden-Close E, Kirbby S : Physiotherapy breathing retraining for asthma: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 6(1):19-28 404. Méndez R, Balanzá-Martínez V, Luperdi SC, Estrada I, Latorre A, González-Jiménez P, et al. : Short- term neuropsychiatric outcomes and quality of life in COVID-19 survivors. J Intern Med 2021;290(3):621-631 405. Miskowiak K, Johnsen S, Sattler S, Nielsen S, Kunalan K, Rungby JEA : Cognitive impairments four months after COVID-19 hospital discharge: Pattern, severity and association with illness variables. Eur Neuropsychopharmacol 2021;46 39-48 406. Crivelli L, Palmer K, Calandri I, Guekht A, Beghi E, Carroll WEA : Changes in cognitive functioning after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2022; 407. Langton-Frost N, Brodsky MB : Speech-language pathology approaches to neurorehabilitation in acute care during COVID-19: Capitalizing on neuroplasticity. PM&R 2022;14(2):217-226 408. Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro FEA : Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine 2021;31 100683 409. Almeria M, Cejudo JC, Sotoca J, Deus J, Krupinski J : Cognitive profile following COVID-19 infection: Clinical predictors leading to neuropsychological impairment. Brain Behav Immun 2020;9 100163 410. Liu Y-H, Chen Y, Wang Q-H, Wang L-R, Jiang L, Yang YEA : One-year trajectory of cognitive changes in older survivors of COVID-19 in Wuhan, China: a longitudinal cohort study. JAMA Neurol 2022;79(5):509-517 411. Amini A, Vaezmousavi M, Shirvani H : The effectiveness of cognitive-motor training on reconstructing cognitive health components in older male adults, recovered from the COVID-19. Neurol Sci 2022;43(2):1395-1403 412. Cysique LA, Łojek E, Cheung TC-K, Cullen B, Egbert AR, Evans JEA : Assessment of neurocognitive functions, olfaction, taste, mental, and psychosocial health in COVID-19 in adults: Recommendations for harmonization of research and implications for clinical practice. J Int Neuropsychol Soc 2022;28(6):642-660 413. Ortelli P, Ferrazzoli D, Sebastianelli L, Engl M, Romanello R, Nardone REA : Neuropsychological and neurophysiological correlates of fatigue in post-acute patients with neurological manifestations of COVID-19: Insights into a challenging symptom. J Neurol Sci 2021;420 117271 414. Fernández-Castañeda A, Lu P, Geraghty AC, Song E, Lee M-H, Wood JEA : Mild respiratory SARS- CoV-2 infection can cause multi- lineage cellular dysregulation and myelin loss in the brain. BioRxiv 2022; 415. Evans RA, McAuley H, Harrison EM, Shikotra A, Singapuri A, Sereno MEA : Physical, cognitive, and mental health impacts of COVID-19 after hospitalisation (PHOSP-COVID): a UK multicentre, prospective cohort study. Lancet Respir Med 2021;9(11):1275-1287 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 214 of 222 416. Graham E, Clark J, Orban Z, Lim P, Szymanski A, Taylor C : Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non- hospitalized Covid-19 “long haulers”. Ann Clin Transl Neurol 2021;8(5):1073-1085 417. Krishnan K, Miller AK, Reiter K, Bonner-Jackson A : Neurocognitive profiles in patients with persisting cognitive symptoms associated with COVID-19. Arch Clin Neuropsychol 2022;37(4):729-737 418. Whiteside DM, Basso MR, Naini SM, Porter J, Holker E, Waldron EEA : Outcomes in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) at 6 months post-infection Part 1: Cognitive functioning. Clin Neuropsychol 2022;36(4):806-828 419. Cicerone KD, Goldin Y, Ganci K, Rosenbaum A, Wethe JV, Langenbahn DEA : Evidence-based cognitive rehabilitation: systematic review of the literature from 2009 through 2014. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(8):1515-1533 420. das Nair R, Cogger H, Worthington E, Lincoln NB : Cognitive rehabilitation for memory deficits after stroke. Cochrane Database Sys Rev 2016;(9): 421. Loetscher T, Potter KJ, Wong D, das Nair R : Cognitive rehabilitation for attention deficits following stroke. Cochrane Database Sys Rev 2019;(11): 422. Best W, Hughes LM, Masterson J, Thomas M, Fedor A, Roncoli SEA : Intervention for children with word-finding difficulties: a parallel group randomised control trial. Int J Speech Lang Pathol 2018;20(7):708-719 423. Lee SY, Amatya B, Judson R, Truesdale M, Reinhardt JD, Uddin TEA : Clinical practice guidelines for rehabilitation in traumatic brain injury: a critical appraisal. Brain Int 2019;33(10):1263-1271 424. Bahar-Fuchs A, Martyr A, Goh AM, Sabates J, Clare L : Cognitive training for people with mild to moderate dementia. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 425. Vloothuis JD, Mulder M, Veerbeek JM, Konijnenbelt M, Visser-Meily JM, Ket JEA : Caregiver-mediated exercises for improving outcomes after stroke. Cochrane Database Sys Rev 2016;(12): 426. Townsend L, Dyer AH, Jones K, Dunne J, Mooney A, Gaffney F, et al. : Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PloS one 2020;15(11):e0240784 427. Handreiking ergotherapie bij COVID-19 clienten in de herstelfase. 2021; 428. Sandmann FG, Tessier E, Lacy J, Kall M, Van Leeuwen E, Charlett A, et al. : Long-term health-related quality of life in non- hospitalised COVID-19 cases with confirmed SARS-CoV-2 infection in England: Longitudinal analysis and cross-sectional comparison with controls. Clin Infect Dis 2022; Pubmed Journal 429. Michielsen HJ, De Vries J, Van Heck GL : Psychometric qualities of a brief self-rated fatigue measure: The Fatigue Assessment Scale. J Psychosom Res 2003;54(4):345-352 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 215 of 222 430. Butt Z, Lai J-S, Rao D, Heinemann AW, Bill A, Cella D : Measurement of fatigue in cancer, stroke, and HIV using the functional assessment of chronic illness therapy–fatigue (FACIT-F) scale. J Psychosom Res 2013;74(1):64-68 431. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD : The fatigue severity scale: application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46(10):1121-1123 432. NIHR : Living with Covid19 – Second review. 2021;2022 Journal Website 433. Thomas P, Baldwin C, Beach L, Bissett B, Boden I, Cruz SM, et al. : Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting and beyond: an update to clinical practice recommendations. J Physiother 2022;68(1):8-25 434. Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR : Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Sys Rev 2019;(10): 435. Cramp F, Byron-Daniel J : Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults. Cochrane Database Sys Rev 2012;(11): 436. Hulme K, Safari R, Thomas S, Mercer T, White C, Van der Linden M, et al. : Fatigue interventions in long term, physical health conditions: a scoping review of systematic reviews. PloS one 2018;13(10):e0203367 437. Reid H, Ridout AJ, Tomaz SA, Kelly P, Jones N : Benefits outweigh the risks: a consensus statement on the risks of physical activity for people living with long-term conditions. Br J Sports Med 2022;56(8):427-438 438. Kim S, Xu Y, Dore K, Gewurtz R, Larivière N, Letts L : Fatigue self-management led by occupational therapists and/or physiotherapists for chronic conditions: A systematic review and meta-analysis. Chronic Illn 2021; 439. Farragher JF, Ravani P, Manns B, Elliott M, Thomas C, Donald M, et al. : A pilot randomised controlled trial of an energy management programme for adults on maintenance haemodialysis: the fatigue-HD study. BMJ open 2022;12(2):e051475 440. Hameed F, Palatulan E, Jaywant A, Said R, Lau C, Sood V, et al. : Outcomes of a COVID-19 recovery program for patients hospitalized with SARS-CoV-2 infection in New York City: A prospective cohort study. PM&R 2021;13(6):609-617 441. Hayden MC, Limbach M, Schuler M, Merkl S, Schwarzl G, Jakab K, et al. : Effectiveness of a three-week inpatient pulmonary rehabilitation program for patients after COVID-19: A prospective observational study. Int J Environ Res Public Health 2021;18(17):9001 442. Maniscalco M, Fuschillo S, Ambrosino P, Martucci M, Papa A, Matera MG, et al. : Preexisting cardiorespiratory comorbidity does not preclude the success of multidisciplinary rehabilitation in post- COVID-19 patients. Resp Med 2021;184 106470 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 216 of 222 443. Kuut TA, Müller F, Aldenkamp A, Assmann-Schuilwerve E, Braamse A, Geerlings SE, et al. : A randomised controlled trial testing the efficacy of Fit after COVID, a cognitive behavioural therapy targeting severe post-infectious fatigue following COVID-19 (ReCOVer): study protocol. Trials 2021;22(1):1-15 444. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, et al. : Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine 2021;38 101019 445. Maddocks M, Brown D : Critically appraised paper: In people reporting dyspnoea following COVID-19 hospitalisation, additional telerehabilitation is more effective at improving exercise capacity, muscle strength and the physical component of quality of life than education alone [commentary]. J Physiother 2021;68(1):70 Journal 446. mhGAP intervention guide for mental, neurological and substance use disorders in non-specialized health settings: mental health Gap Action Programme (mhGAP). Geneva: World Health Organization 2016; 447. Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F : Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol 2022;54 1-6 448. mhGAP Evidence Resource Centre. Geneva: World Health Organization 2015; Website 449. Carpenter JK, Andrews LA, Witcraft SM, Powers MB, Smits JA, Hofmann SG : Cognitive behavioral therapy for anxiety and related disorders: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Depress Anxiety 2018;35(6):502-514 450. Usmani ZA, Carson KV, Heslop K, Esterman AJ, De Soyza A, Smith BJ : Psychological therapies for the treatment of anxiety disorders in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Sys Rev 2017;(3): 451. Shabahang R, Bagheri Sheykhangafshe F, Dadras M, Seyed Noori SZ : Effectiveness of Video-Based Cognitive-Behavioral Intervention on Health Anxiety and Anxiety Sensitivity of Individuals with High Levels of COVID-19 Anxiety. J Clin Psychol 2021;13(2):33-44 452. Li J, Li X, Jiang J, Xu X, Wu J, Xu Y : & Xu, X.(2020). The effect of cognitive behavioral therapy on depression, anxiety, and stress in patients with COVID-19: a randomized controlled trial. Front Psychiatry 1096 453. Liu K, Zhang W, Yang Y, Zhang J, Li Y, Chen Y : Respiratory rehabilitation in elderly patients with COVID-19: A randomized controlled study. Complement Ther Med 2020;39 101166 454. Stavrou VT, Tourlakopoulos KN, Vavougios GD, Papayianni E, Kiribesi K, Maggoutas S, et al. : Eight weeks unsupervised pulmonary rehabilitation in previously hospitalized of SARS-CoV-2 infection. J Pers Med 2021;11(8):806 455. Pollok J, Van Agteren JE, Esterman AJ, Carson-Chahhoud KV : Psychological therapies for the treatment of depression in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 217 of 222 456. Schell LK, Monsef I, Wöckel A, Skoetz N : Mindfulness-based stress reduction for women diagnosed with breast cancer. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 457. Macpherson K, Cooper K, Harbour J, Mahal D, Miller C, Nairn M : Experiences of living with long COVID and of accessing healthcare services: a qualitative systematic review. BMJ open 2022;12(1):e050979 458. Spielmanns M, Pekacka-Egli A-M, Schoendorf S, Windisch W, Hermann M : Effects of a comprehensive pulmonary rehabilitation in severe post-COVID-19 patients. Int J Environ Res Public Health 2021;18(5):2695 459. Parker JK, Kelly CE, Smith BC, Kirkwood AF, Hopkins C, Gane S : Patients’ perspectives on qualitative olfactory dysfunction: Thematic analysis of social media posts. JMIR Form Res 2021;5(12):e29086 460. Prem B, Liu DT, Besser G, Sharma G, Dultinger LE, Hofer SV, et al. : Long-lasting olfactory dysfunction in COVID-19 patients. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(7):3485-3492 461. Sorokowska A, Drechsler E, Karwowski M, Hummel T : Effects of olfactory training: a meta-analysis. Rhinology 2017;55(1):17-26 462. Pekala K, Chandra RK, Turner JH : Efficacy of olfactory training in patients with olfactory loss: a systematic review and meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2016;6 299-307 463. Hopkins C, Alanin M, Philpott C, Harries P, Whitcroft K, Qureishi A, et al. : Management of new onset loss of sense of smell during the COVID-19 pandemic-BRS Consensus Guidelines. Clin Otolaryngol 2021;46(1):16-22 464. Goodman BP, Khoury JA, Blair JE, Grill MF : COVID-19 dysautonomia. Front Neurol 2021;12 624968 465. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, Torocastro M, Panagopoulos D, Sutton REA : Autonomic dysfunction in ‘long COVID’: rationale, physiology and management strategies. Clin Med 2021;21(1):e63 466. Shouman K, Vanichkachorn G, Cheshire WP, Suarez MD, Shelly S, Lamotte GEA : Autonomic dysfunction following COVID-19 infection: an early experience. Clinical Autonomic Research 2021;31(3):385-394 467. Larsen NW, Stiles LE, Shaik R, Schneider L, Muppidi S, Tsui CEA : Characterization of Autonomic Symptom Burden in Long COVID: A Global Survey of 2,314 Adults. medRxiv 2022; 468. Freeman R, Abuzinadah AR, Gibbons C, Jones P, Miglis MG, Sinn DI : Orthostatic hypotension: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2018;72(11):1294-1309 469. Wieling W, Van Dijk N, Thijs R, de Lange F, Krediet CP, Halliwill J : Physical countermeasures to increase orthostatic tolerance. J Gen Intern Med 2015;277(1):69-82 470. Lahrmann H, Cortelli P, Hilz M, Mathias C, Struhal W, Tassinari M : EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. Eur J Neurol 2006;13(9):930-936 471. Fu Q, Levine BD : Exercise in the postural orthostatic tachycardia syndrome. Auton Neurosci 2015;188 86-89 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 218 of 222 472. Dawson C, Capewell R, Ellis S, Matthews S, Adamson S, Wood MEA : Dysphagia presentation and management following coronavirus disease 2019: an acute care tertiary centre experience. J Laryngol Otol 2020;134(11):981-986 473. Archer SK, Iezzi CM, Gilpin L : Swallowing and voice outcomes in patients hospitalized with COVID-19: an observational cohort study. Arch Phys Med Rehabil 2021;102(6):1084-1090 474. Brodsky MB, Huang M, Shanholtz C, Mendez-Tellez PA, Palmer JB, Colantuoni EEA : Recovery from dysphagia symptoms after oral endotracheal intubation in acute respiratory distress syndrome survivors. A 5-year longitudinal study. Ann Am Thorac Soc 2017;14(3):376-383 475. Verma H, Shah J, Akhilesh K, Shukla B : Patients’ perspective about speech, swallowing and hearing status post-SARS-CoV-2 (COVID-19) recovery: E-survey. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(5):2523-2532 476. Grilli GM, Giancaspro R, Del Colle A, Quarato CMI, Lacedonia D, Foschino Barbaro MEA : Dysphagia in non-intubated patients affected by COVID-19 infection. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(1):507- 513 477. Marchese MR, Ausili Cefaro C, Mari G, Proietti I, Carfì A, Tosato MEA : Oropharyngeal dysphagia after hospitalization for COVID-19 disease: our screening results. Dysphagia 2022;37(2):447-453 478. Cichero JA, Lam P, Steele CM, Hanson B, Chen J, Dantas REA : Development of international terminology and definitions for texture-modified foods and thickened fluids used in dysphagia management: the IDDSI framework. Dysphagia 2017;32(2):293-314 479. Steele CM, Namasivayam-MacDonald AM, Guida BT, Cichero JA, Duivestein J, Hanson BEA : Creation and initial validation of the international dysphagia diet standardisation initiative functional diet scale. Arch Phys Med Rehabil 2018;99(5):934-944 480. Wheeler-Hegland K, Ashford J, Frymark T, McCabe D, Mullen R, Musson NEA : Evidence-based systematic review: Oropharyngeal dysphagia behavioral treatments. Part II--impact of dysphagia treatment on normal swallow function. J Rehabil Res Dev 2009;46(2): 481. Speyer R, Baijens L, Heijnen M, Zwijnenberg I : Effects of therapy in oropharyngeal dysphagia by speech and language therapists: a systematic review. Dysphagia 2010;25(1):40-65 482. Patel DA, Sharda R, Hovis KL, Nichols EE, Sathe N, Penson DEA : Patient-reported outcome measures in dysphagia: a systematic review of instrument development and validation. Dis Esophagus 2017;30(5):1-23 483. Beck AM, Kjaersgaard A, Hansen T, Poulsen I : Systematic review and evidence based recommendations on texture modified foods and thickened liquids for adults (above 17 years) with oropharyngeal dysphagia–An updated clinical guideline. Clin Nutr 2018;37(6):1980-1991 484. Ayuse T, Ayuse T, Ishitobi S, Kurata S, Sakamoto E, Okayasu IEA : Effect of reclining and chin-tuck position on the coordination between respiration and swallowing. J Oral Rehabil 2006;33(6):402-408 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 219 of 222 485. Perry JL, Bae Y, Kuehn DP : Effect of posture on deglutitive biomechanics in healthy individuals. Dysphagia 2012;27(1):70-80 486. Logemann JA, Kahrilas P, Kobara M, Vakil N : The benefit of head rotation on pharyngoesophageal dysphagia. Arch Phys Med Rehabil 1989;70(10):767-771 487. Bülow M, Olsson R, Ekberg O : Supraglottic swallow, effortful swallow, and chin tuck did not alter hypopharyngeal intrabolus pressure in patients with pharyngeal dysfunction. Dysphagia 2002;17(3):197-201 488. Oh J-C : Effect of the head extension swallowing exercise on suprahyoid muscle activity in elderly individuals. Exp Gerontol 2018;110 133-138 489. McCulloch TM, Hoffman MR, Ciucci MR : High-resolution manometry of pharyngeal swallow pressure events associated with head turn and chin tuck. Ann Otol Rhinol Laryngol 2010;119(6):369-376 490. Ekberg O : Posture of the head and pharyngeal swallowing. Acta Radiologica. Diagnosis 1986;27(6):691-696 491. Solazzo A, Monaco L, Del Vecchio L, Tamburrini S, Iacobellis F, Berritto DEA : Investigation of compensatory postures with videofluoromanometry in dysphagia patients. World J Gastroenterol 2012;18(23):2973 492. Lazarus CL : History of the use and impact of compensatory strategies in management of swallowing disorders. Dysphagia 2017;32(1):3-10 493. Martin BJ, Logemann JA, Shaker R, Dodds WJ : Normal laryngeal valving patterns during three breath- hold maneuvers: a pilot investigation. Dysphagia 1993;8(1):11-20 494. Ohmae Y, Logemann JA, Hanson DG, Kaiser P, Kahrilas PJ : Effects of two breath-holding maneuvers on oropharyngeal swallow. Ann Otol Rhinol Laryngol 1996;105(2):123-131 495. Fukuoka T, Ono T, Hori K, Tamine K-I, Nozaki S, Shimada KEA : Effect of the effortful swallow and the Mendelsohn maneuver on tongue pressure production against the hard palate. Dysphagia 2013;28(4):539-547 496. Kahrilas P, Logemann J, Krugler C, Flanagan E : Volitional augmentation of upper esophageal sphincter opening during swallowing. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1991;260(3):G450-G456 497. Wheeler-Hegland KM, Rosenbek JC, Sapienza CM : Submental sEMG and hyoid movement during Mendelsohn maneuver, effortful swallow, and expiratory muscle strength training. J Speech Lang Hear Res 2008; 498. Steele CM, Alsanei WA, Ayanikalath S, Barbon CE, Chen J, Cichero JEA : The influence of food texture and liquid consistency modification on swallowing physiology and function: a systematic review. Dysphagia 2015;30(1):2-26 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 220 of 222 499. Andersen UT, Beck AM, Kjaersgaard A, Hansen T, Poulsen I : Systematic review and evidence based recommendations on texture modified foods and thickened fluids for adults (≥ 18 years) with oropharyngeal dysphagia. ESPEN J 2013;8(4):e127-e134 500. Benfield JK, Everton LF, Bath PM, England TJ : Does therapy with biofeedback improve swallowing in adults with dysphagia? A systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(3):551-561 501. McKenna VS, Zhang B, Haines MB, Kelchner LN : A systematic review of isometric lingual strength- training programs in adults with and without dysphagia. Am J Speech Lang Pathol 2017;26(2):524-539 502. Park JS, Hwang NK : Chin tuck against resistance exercise for dysphagia rehabilitation: a systematic review. J Oral Rehabil 2021;48(8):968-977 503. Bath PM, Lee HS, Everton LF : Swallowing therapy for dysphagia in acute and subacute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2018;(10): 504. Asiaee M, Vahedian-Azimi A, Atashi SS, Keramatfar A, Nourbakhsh M : Voice quality evaluation in patients with COVID-19: An acoustic analysis. J Voice 2020; 505. Cantarella G, Aldè M, Consonni D, Zuccotti G, Di Berardino F, Barozzi S, et al. : Prevalence of Dysphonia in Non hospitalized Patients with COVID-19 in Lombardy, the Italian Epicenter of the Pandemic. J Voice 2021; 506. Kosztyła-Hojna B, Moskal-Jasińska D, Kraszewska A, Łobaczuk-Sitnik A, Zdrojkowski M, Duchnowska E, et al. : Verbal communication disorders in psychogenic dysphonia. Otolaryngol Pol 2019;73 14-20 507. Saniasiaya J, Kulasegarah J, Narayanan P : New-onset dysphonia: a silent manifestation of COVID-19. Ear Nose Throat J 2021; 508. Speyer R : Effects of voice therapy: a systematic review. J Voice 2008;22(5):565-580 509. Castillo-Allendes A, Contreras-Ruston F, Cantor-Cutiva LC, Codino J, Guzman M, Malebran C, et al. : Voice therapy in the context of the COVID-19 pandemic: guidelines for clinical practice. J Voice 2021;35(5):717-727 510. Jafari N, Salehi A, Izadi F, Moghadam ST, Ebadi A, Dabirmoghadam P, et al. : Vocal function exercises for muscle tension dysphonia: auditory-perceptual evaluation and self-assessment rating. J Voice 2017;31(4):e25-e31 511. Deary IJ, Wilson JA, Carding PN, MacKenzie K : VoiSS: a patient-derived voice symptom scale. J Psychosom Res 2003;54(5):483-489 512. Jacobson BH, Johnson A, Grywalski C, Silbergleit A, Jacobson G, Benninger MS, et al. : The voice handicap index (VHI) development and validation. Am J Speech Lang Path 1997;6(3):66-70 513. Hogikyan ND, Sethuraman G : Validation of an instrument to measure voice-related quality of life (V- RQOL). J Voice 1999;13(4):557-569 ديفوك ضرمل يريرسلا يجلاعلا ريبدتلا– 19 – ثيدحتلل ةلباق ةيداشرإ ئدابم– ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم 221 of 222 514. Eastwood C, Madill C, Mccabe P : The behavioural treatment of muscle tension voice disorders: a systematic review. Int J Speech Lang Pathol 2015;17(3):287-303 515. Alves M, Krueger E, Pillay B, Van Lierde K, Van der Linde J : The effect of hydration on voice quality in adults: a systematic review. J Voice 2019;33(1):e13-e28 516. Desjardins M, Halstead L, Cooke M, Bonilha HS : A systematic review of voice therapy: What “effectiveness” really implies. J Voice 2017;31(3):392. e13-392. e32 517. Yiu EM-L, Lo MC, Barrett EA : A systematic review of resonant voice therapy. Int J Speech Lang Pathol 2017;19(1):17-29 518. da Cunha Pereira G, de Oliveira Lemos I, Gadenz CD, Cassol M : Effects of voice therapy on muscle tension dysphonia: a systematic literature review. J Voice 2018;32(5):546-552 519. Christensen KA, Christensen J, Eskildsen SJ : Exploring the Ability to Perform Activities of Daily Living and Cognitive Status after Hospitalization with COVID-19: A Multiple Case Study. Occup Ther Int 2022; 520. Wong J, Kudla A, Pham T, Ezeife N, Crown D, Capraro PEA : Employment Consequences of COVID-19 on “Long-Haul” Survivors. Arch Phys Med Rehabil 2021;102(10):e66 521. 2019 Healthcare Professionals' Consensus Statement for Action Statement for Health and Work. Website 522. Waddell G, Burton AK : Is work good for your health and well-being?. The Stationary Office 2006; 523. Pizarro-Pennarolli C, Sánchez-Rojas C, Torres-Castro R, Vera-Uribe R, Sanchez-Ramirez DC, Vasconcello-Castillo LEA : Assessment of activities of daily living in patients post COVID-19: a systematic review. PeerJ 2021;9 e11026 524. Burton K, Caine A, Macniven A, Porter S, Rayner C, Yarker J : COVID-19 return to work guide: for managers. 2021; 525. Rayner C, Campbell R : Long Covid Implications for the workplace. Occup Med 2021; 526. Barker-Davies RM, O'Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cranley M, Dharm-Datta SEA : The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54(16):949-959 527. Hobson J, Smedley J : Fitness for Work: The Medical Aspects. Oxford University Press, USA 2019; 528. Prieur G, Combret Y, Medrinal C, Arnol N, Bonnevie T, Gravier F-EEA : Energy conservation technique improves dyspnoea when patients with severe COPD climb stairs: a randomised crossover study. Thorax 2020;75(6):510-512 529. Therapists R : How to conserve your energy: Practical advice for people during and after having COVID- 19. Br J Occup Ther 2020; 530. Kendall NA, Burton AK, Main CJ, Watson P : Tackling musculoskeletal problems: a guide for clinic and workplace-identifying obstacles using the psychosocial flags framework. The Stationary Office 2009; 531. Kendall N, Burton K, Lunt J, Mellor N, Daniels K : Developing an intervention toolbox for common health problems in the workplace. 2015; منظمة الصحة العالمية –مبادئ إرشادية قابلة للتحديث – 91 –التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيد 222 fo 222 tropeR(?nehw dna ,mohw rof ,skrow tahw–noitatilibaher lanoitacoV : AN lladneK ,KA notruB ,G lleddaW .235 ;8002 eciffO yranoitatS ehT .)puorG ksaT noitatilibaheR lanoitacoV eht rof الموقع الشبكي ؛0202: تخصيص الموارد وتحديد الأولويات. 91 – الأخلاقيات وكوفيد منظمة الصحة العالمية: أسئلة وأجوبة: .335 (بالإنكليزية فقط) (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛6102منظمة الصحة العالمية: إدارة المسائل الأخلاقية أثناء فاشيات الأمراض المعدية. .435 . 0202: إرشادات عملية للحفاظ على الخدمات الصحية أثناء اندلاع الفاشيات. آذار / مارس 91 – ظمة الصحة العالمية: كوفيد من .535 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛0202 dembuP ;0202 deM J lgnE N .cimednaP 91-divoC eht dna htlaeH latneM : SC htroN ,.B muabreffefP .635 etisbeW lanruoJ كسبب للوفاة. تستند إلى التصنيف الدولي 91 – منظمة الصحة العالمية: المبادئ التوجيهية الدولية لاعتماد وتصنيف (ترميز) كوفيد .735 (بالإنكليزية فقط) الموقع الشبكي ؛ 0202للأمراض. التصنيف الإحصائي الدولي للأمراض. .slairt 91-divoC fo weiver citametsys gnivil dna gnippam gnivil A :evitaitini AMN-DIVOC ehT .835 etisbeW ;1202 .)1202 yraunaJ 51 dessecca ,moc.amn-divoc//:sptth( الموقع الشبكي ؛ 0202. 91 – منظمة الصحة العالمية: المنصة السريرية العالمية لمرض كوفيد .935 noitasiretcarahC lacinilC : muitrosnoC noitcefnI gnigremE dna yrotaripseR etucA ereveS lanoitanretnI .045 -lacinilc/secruoser-hcraeser-lacinilc-91-divoc/hcraeser/gro.cirasi//:sptth( 0202 .locotorP etisbeW .)2202 tsuguA dessecca ,/pcc-locotorp-noitasiretcarahc

1 of 154 COVID-19临床管理动态指导文件 2022年9月15日 WHO/2019-nCoV/clinical/2022.2 © 世界卫生组织，2022年保留部分版权。本作品可在知识共享署名——非商业性使用——相同方式共享3.0政府间组织（CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/deed.zh）许可协议下使用。根据该许可协议条款，可为非商业目的复制、重新分发和改写本作品，但须按以下说明妥善引用。在对本作品进行任何使用时，均不得暗示世卫组织认可任何特定组织、产品或服务。不允许使用世卫组织的标识。如果改写本作品，则必须根据相同或同等的知识共享许可协议对改写后的作品发放许可。如果对本作品进行翻译，则应与建议的引用格式一道添加下述免责声明：“本译文不由世界卫生组织（世卫组织）翻译，世卫组织不对此译文的内容或准确性负责。原始英文版本为应遵守的正本。” 与许可协议下出现的争端有关的任何调解应根据世界知识产权组织调解规则进行（http://www.wipo.int/amc/en/mediation/ rules/）。建议的引用格式。COVID-19临床管理：动态指导文件，2022年9月15日 [Clinical management of COVID-19: living guideline, 15 September 2022]。日内瓦：世界卫生组织；2022年（WHO/2019-nCoV/Clinical/2022.2）。许可协议： CC BY-NC-SA 3.0 IGO。在版编目（CIP）数据。在版编目数据可查阅http://apps.who.int/iris/。销售、版权和许可。购买世卫组织出版物，参见http://apps.who.int/bookorders。提交商业使用请求和查询版权及许可情况，参见http://www.who.int/about/licensing。第三方材料。如果希望重新使用本作品中属于第三方的材料，如表格、图形或图像等，应自行决定这种重新使用是否需要获得许可，并相应从版权所有方获取这一许可。因侵犯本作品中任何属于第三方所有的内容而导致的索赔风险完全由使用者承担。一般免责声明。本出版物采用的名称和陈述的材料并不代表世卫组织对任何国家、领地、城市或地区或其当局的合法地位，或关于边界或分界线的规定有任何意见。地图上的虚线表示可能尚未完全达成一致的大致边界线。凡提及某些公司或某些制造商的产品时，并不意味着它们已为世卫组织所认可或推荐，或比其它未提及的同类公司或产品更好。除差错和疏忽外，凡专利产品名称均冠以大写字母，以示区别。世卫组织已采取一切合理的预防措施来核实本出版物中包含的信息。但是，已出版材料的分发无任何明确或含蓄的保证。解释和使用材料的责任取决于读者。世卫组织对于因使用这些材料造成的损失不承担责任。世卫组织会继续密切监测相关情况，了解可能影响本临时指导文件的任何变化。如果任何因素发生变化，世卫组织将发布进一步的更新。否则，本临时指导文件将在发布之日的2年后失效。联系方式世界卫生组织（世卫组织） 3 of 154 章节前言 ...................................................................................................................................................................................................... 5 摘要 ...................................................................................................................................................................................................... 6 缩略语 .................................................................................................................................................................................................. 8 1. 背景 ............................................................................................................................................................................................ 10 临床特征描述 ............................................................................................................................................................................ 10 指南的制定和实施 .................................................................................................................................................................... 11 2. 方法 ............................................................................................................................................................................................ 13 3. 建议适用于哪些人 .................................................................................................................................................................... 17 4. COVID-19诊疗路径（见附录1） ............................................................................................................................................. 18 5. 立即实施适宜的感染预防和控制措施 ..................................................................................................................................... 20 医疗卫生机构内的口罩使用 ..................................................................................................................................................... 21 6. 筛查、分诊和临床评估：尽早识别COVID-19患者 ............................................................................................................... 23 7. 实验室诊断 ................................................................................................................................................................................ 29 8. 轻症COVID-19的管理：对症治疗 ........................................................................................................................................... 32 9. 普通型COVID-19的管理：肺炎治疗 ....................................................................................................................................... 33 10. 重症COVID-19的管理：重症肺炎治疗 ................................................................................................................................... 37 11. 危重症COVID-19的管理：急性呼吸窘迫综合征 ................................................................................................................... 40 评估与识别 ................................................................................................................................................................................ 40 高级无创呼吸支持 .................................................................................................................................................................... 40 实施工具 .................................................................................................................................................................................... 56 有创通气和ARDS管理 .............................................................................................................................................................. 57 12. 危重症COVID-19的管理：感染性休克 ................................................................................................................................... 60 13. COVID-19住院和危重症患者并发症的预防 ........................................................................................................................... 62 14. 儿童多系统炎症综合征（MIS-C）与COVID-19 .................................................................................................................... 68 15. 疗法与COVID-19 ...................................................................................................................................................................... 75 16. COVID-19患者其他急性和慢性感染的治疗 ........................................................................................................................... 76 17. COVID-19相关神经和精神表现症状的管理 ........................................................................................................................... 78 18. 非传染性疾病和COVID-19 ....................................................................................................................................................... 81 19. COVID-19患者的康复 .............................................................................................................................................................. 82 20. COVID-19孕期和孕后妇女的护理 ........................................................................................................................................... 85 21. 母亲患有COVID-19的婴幼儿的喂养和护理 ........................................................................................................................... 87 22. COVID-19老年患者的护理 ....................................................................................................................................................... 89 23. 姑息治疗和COVID-19 .............................................................................................................................................................. 90 24. COVID-19患者急性疾病后的护理 ........................................................................................................................................... 91 COVID-19后遗症成年患者的康复 ........................................................................................................................................... 92 主题1. 康复护理的组成部分和功能 ................................................................................................................................. 92 主题2. 安全康复的危险信号 ............................................................................................................................................. 93 4 of 154 主题3. 转诊原则................................................................................................................................................................. 94 主题4. 服务提供................................................................................................................................................................. 95 主题5. 人力 ........................................................................................................................................................................ 96 主题6. 运动后症状加重 ..................................................................................................................................................... 97 主题7. 关节痛 .................................................................................................................................................................... 98 主题8. 呼吸障碍................................................................................................................................................................. 98 主题9. 认知障碍................................................................................................................................................................. 99 主题10. 疲劳 .................................................................................................................................................................... 100 主题11. 心理健康............................................................................................................................................................. 101 主题12. 嗅觉损害............................................................................................................................................................. 102 主题13. 直立不耐受 ......................................................................................................................................................... 103 主题14. 吞咽障碍............................................................................................................................................................. 104 主题15. 发音障碍............................................................................................................................................................. 104 主题16. 恢复日常活动和工作 ......................................................................................................................................... 105 25. COVID-19大流行期间最佳护理的伦理原则 ......................................................................................................................... 107 26. COVID-19大流行期间的报告和编码（死亡率和发病率） ................................................................................................. 109 27. COVID-19大流行期间的临床研究 ......................................................................................................................................... 111 致谢 .................................................................................................................................................................................................. 112 附录1：COVID-19诊疗路径 .......................................................................................................................................................... 117 附录2：COVID-19临床管理的支持材料 ....................................................................................................................................... 118 附录3：检索策略（第11章） ........................................................................................................................................................ 123 附录4：纳入研究说明（第11章）................................................................................................................................................. 129 附录5：儿童多系统炎症综合征的病例定义（第14章） ............................................................................................................. 130 网络版附录：GRADE建议——补充信息 ..................................................................................................................................... 131 参考文献 .......................................................................................................................................................................................... 132 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 5 of 154 前言《战略防范和应对计划》概述了世界卫生组织（世卫组织）终止COVID-19大流行的战略目标，并协助国家利益攸关方制定结构化的应对方法。世卫组织应对COVID-19的主要目标是： 1) 抑制传播； 2) 为所有患者提供最佳护理，挽救生命； 3) 尽量减少疫情对卫生系统、社会服务和经济活动的影响。为实现这些目标，世卫组织《卫生机构和社区COVID-19病例管理操作注意事项》(1)描述了在无病例、散发病例、聚集性病例和社区传播的不同情景下应采取的关键行动，以便能够及时提供临床和公共卫生服务。本指导文件基于上述战略优先重点，面向参与COVID-19疑似或确诊患者诊疗的临床医生。本文件无意取代临床判断或专科会诊，而是旨在加强一线临床管理和公共卫生应对。全文文本一致强调要关注特殊和弱势群体，例如儿科患者、老年人和孕妇。本指南是世卫组织若干团队成员和来自世界各地的独立专家所作贡献的成果。世卫组织衷心感谢每位贡献者的时间和专业知识。文中提及COVID-19诊疗路径（附录1）。这描述了一个协调的多学科诊疗路径，患者经COVID-19筛查后成为疑似/确诊COVID-19病例的，将进入该路径，并沿循整个诊疗过程，直至解离这一路径。目的是在遏制病毒继续传播的同时，确保提供安全和优质的诊疗服务。其他所有人通过非COVID-19路径进入卫生系统。欲了解有关COVID-19应对措施的最新技术指导，请访问世卫组织国家和技术指导文件(2)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 6 of 154 摘要信息栏临床指南：管理COVID-19患者的干预措施有哪些？目标受众：目标受众是直接或间接广泛参与COVID-19患者和COVID-19后遗症患者护理的任何人，即临床医生、相关卫生工作者、医疗机构管理人员和医院管理人员。当前实践：COVID-19临床管理方面的证据基础正在迅速增加。众多随机和观察性试验正在进行当中，以便为实践提供参考。本版《COVID-19患者临床管理：动态指导文件》包括16项新建议。新建议：在本版更新中，指南制定小组（GDG）提出了16项针对COVID-19后遗症成年患者的新建议： • 为支持提供COVID-19后遗症康复服务，我们建议采用以下核心组成部分：1.多学科康复团队；2.护理的连续性和协调性；3.以人为本的护理和共同决策。为支持核心组成部分的运作，规划人员可以履行核心职能，包括：1.标准化症状评估和结局衡量；2.随访系统；3.转诊系统。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者，在考虑进行体育训练之前，应排除和管理COVID-19导致的劳力氧饱和度问题和心脏损伤。虽然直立不耐受和运动后症状加重（PESE）适合康复治疗，但需要根据这些诊断修正干预措施，以确保康复安全。（强烈建议） • 在考虑了安全康复的危险信号的情况下，当出现可得到有效管理并对日常功能有影响的症状和损伤时，建议及早转诊COVID-19后遗症成年患者以获得适当的康复服务。（有条件建议） • 关于提供COVID-19后遗症康复服务，我们建议使用已纳入各级卫生保健的面对面和远程模式混合方法。建议根据患者需求确定康复规划的期限，以便在出现新发功能下降时再次进行。（有条件建议） • 负责COVID-19后遗症成年患者康复工作的人力可包括但不限于理疗师、职业治疗师、护士、心理学家、言语和语言治疗师、医生和社会工作者。根据地方需求，可能需要社区卫生保健工作者。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者运动后症状加重的临床康复管理，我们建议使用教育和关于能量保存技术（如调整步速的方法）的技能培训。提供和培训使用辅助产品与环境改造可能对有中度至重度运动后症状加重问题的人员有益。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者关节痛的临床康复管理，我们建议结合使用疼痛教育、自我管理策略技能培训和短期抗炎药处方，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者呼吸障碍的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于自我管理策略（如鼻呼吸和调整步速的方法）的技能培训，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。可以为呼吸模式欠佳的患者提供呼吸控制技巧，心理支持可有助于解决焦虑等助推因素。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者认知障碍的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于自我管理策略的技能培训，以及认知练习。提供和培训使用辅助产品与环境改造可能有助于解决影响日常功能的认知功能障碍。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者疲劳的临床康复管理，我们建议结合使用教育、关于能量保存技术（如调整步速的方法）的技能培训，并在没有运动后症状加重的情况下谨慎地恢复症状滴定体育训练。对于所经历的疲劳程度限制了日常生活中的工具使用相关活动的人员，可以考虑提供和培训使用辅助产品与环境改造。可提供心理支持以支持应对该症状。（有条件建议） COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 7 of 154 信息栏 • 对于COVID-19后遗症成年患者焦虑和抑郁症的临床康复管理，我们建议使用心理支持，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。此外，基于正念的方法和患者互助小组可能有助于减轻一些COVID-19 后遗症患者在管理长期症状时的痛苦。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者嗅觉障碍的临床康复管理，我们建议使用教育和关于嗅觉训练的技能培训。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者直立不耐受的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于自我管理策略的技能培训，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。环境改造可能有助于支持直立或站立困难患者的日常生活活动。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者吞咽障碍的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于姿势、移动方向和膳食的技能培训，以及吞咽练习。（有条件建议） • 对于COVID-19后遗症成年患者声音障碍的临床康复管理，我们建议使用教育和关于声音测试与发音行为的技能培训。此外，可以考虑将呼吸练习与发音训练相结合。（有条件建议） • 在COVID-19后遗症情况下恢复日常活动的康复干预措施可包括教育和关于能量保存技术的技能培训，以及为在活动管理和行动方面需要进一步帮助的人提供和培训使用辅助产品。对于复工，我们建议使用复工行动计划，并实现长期灵活的分阶段复工。根据对与工作要求相匹配的个人能力进行有针对性的工作场所风险评估，可能需要对工作环境进行改造。（有条件建议）新建议的理由：会员国、患者倡导团体和临床医生要求世卫组织提供COVID-19后遗症康复临床指导文件。许多COVID-19幸存者会出现一种或多种影响日常活动和功能的持续性或新发症状。康复是维持和优化人体功能以及提高家庭、娱乐、教育和专业参与比重的关键卫生战略。这些建议的制定是由于需要为康复规划计划提供指导，以及COVID-19 后遗症的最普遍症状和损伤康复在其它疾患中的适用性。本指南是如何编制的：一个由内容专家、临床医生、患者和方法论专家组成的指南制定小组按照可信指南制定标准，使用建议分级的评估、制定和评价（GRADE）方法编制了建议。未发现任何小组成员或指南制定过程的其他参与者存在利益冲突。本动态指南是世卫组织的一项创新，因为我们亟需开展全球合作，以便为全球政策和实践提供值得信赖且不断发展的COVID-19指导。最新证据：指南制定小组关于COVID-19后遗症后康复规划计划的建议参考了系统范围审查的结果。指南制定小组关于选定损伤的临床康复管理的建议参考了Cochrane Rehabilitation中关于康复和COVID-19的快速动态系统综述的证据摘要（直接PICO），以及基于Cochrane系统综述结果概述的其它慢性疾患的证据摘要（间接PICO）。理解各项建议：为康复规划计划和临床康复管理制定了16项建议。这是基于总体PICO，针对选定损伤和功能及卫生系统结果，将康复管理与无康复管理进行比较。指南制定小组根据选定的损伤在COVID-19后遗症中的普遍性和康复在其它疾患中的适用性，为损伤的临床康复管理制定了11项建议。此外，根据对康复规划计划至关重要的五个子问题，为照护实施模式制定了五项建议。在从证据出发制定建议时，指南制定小组综合考虑了各种证据以评估相对利弊、价值观和偏好、公平性以及可行性问题。关于干预措施的各项术语已与世卫组织一揽子康复干预措施（目前正在制定）保持一致。指南制定小组强调，实施工作需要具备适当的资源，如训练有素的工作人员。基于证据质量和确定性，这些建议均为有条件建议（有一项除外）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 8 of 154 缩略语 ADL 日常生活活动 AGP 产生气溶胶的操作 AHRF 急性低氧血症呼吸衰竭 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 AWaRe 可用、慎用和备用类(抗生素) BiPAP 双水平气道正压通气 BMI 身体质量指数 BP 血压 bpm 心跳次数/分钟 CBT 认知行为疗法 COPD 慢性阻塞性肺病 CPAP 持续正压通气 CRF 病例记录表 CT 计算机断层扫描 DIC 弥散性血管内凝血 DVT 深静脉血栓 ECMO 体外膜肺氧合 EOS 研究结束 FiO2 吸氧浓度 GDG 指南制定小组 GRADE 建议分级的评估、制定和评价 HFNO 经鼻高流量氧疗 HIV 人体免疫缺陷病毒 ICU 重症监护室 IFRC 红十字会与红新月会国际联合会 IMV 有创机械通气 IPC 感染预防和控制 IPT 人际关系疗法 IQR 四分位距 IVIG 静脉注射免疫球蛋白 LOS 停留时间 LRT 下呼吸道 LTCF 长期护理机构 MAGIC MAGIC证据生态系统基金会 MAP 平均动脉压 MERS-CoV 中东呼吸综合征冠状病毒 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 9 of 154 MHPSS 精神卫生和社会心理支持 MIS-C 儿童多系统炎症综合征 NAAT 核酸扩增检测 NCD 非传染性疾病 NICU 新生儿重症监护室 NIV 无创通气 NRSI 干预措施的非随机研究 OI 氧合指数 OSI 使用SpO2的氧合指数 PaO2 动脉血氧分压 PBW 预测体重 PEEP 呼气终末正压 PEM 运动后不适 PESE 运动后症状加重 PICO 对象、干预、对照、预后 PICS 重症监护后综合征 PPE 个人防护装备 PTSD 创伤后应激障碍 PUI 受调查人员/患者 QNS 规范和标准质量保证 RCT 随机对照试验 RDT 快速诊断检测 RM 入组策略 RT-PCR 逆转录聚合酶链反应 SARS-CoV-2 严重急性呼吸综合征冠状病毒 SBP 收缩压 SIRS 全身性炎性反应综合征 SOFA 序贯器官衰竭评分 SOT 标准氧疗 SpO2 血氧饱和度 SR 系统综述 TB 结核病 UNICEF 联合国儿童基金会 URT 上呼吸道 VoC 需要关注的变异株 VTE 静脉血栓栓塞 WHO 世界卫生组织 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 10 of 154 1. 背景根据世卫组织看板的数据，截至2022年8月18日，全世界已有超过5.9亿人被诊断患有COVID-19，其中有超过640 万人死亡(3)。2021年11月下旬出现的新变异株奥密克戎目前是全球的主要毒株，并导致几个国家的持续激增(4)。疫苗接种对一些高收入国家的病例数和住院人数正在产生重大影响，但全球疫苗获取仍然有限，这意味着许多人群依然脆弱(5)(6)。即使是在已接种疫苗的个体中，现有疫苗对奥密克戎和其他新出现的SARS-CoV-2变异株的防护持续时间和有效性仍然存在不确定性。综上所述，仍然需要更有效的COVID-19治疗方法。COVID-19大流行——以及研究和错误信息的激增——凸显出我们需要有值得信赖、容易获得和定期更新的动态指导文件，以结合具体情形正确理解新的研究结论，并为临床实践提供明确建议(7)。临床特征描述无症状感染SARS-CoV-2：已感染SARS-CoV-2但一直无症状的人员比例仍有待进一步了解。大流行早期进行的一项荟萃分析报告称，对预定义的被筛查人群进行的七项研究表明，总体比例估计为31%，预测区间在26- 37%之间(8)。一个对79项研究的系统综述发现，20%（17-25%）的人在整个感染过程中保持无症状(8)。另一份系统综述包含了13项被认为存在低偏倚风险的研究，该综述估计，有17%的病例始终没有症状（14-20%）(9)。一项更进一步的荟萃分析包含了28项研究。在两项一般人群研究中，检测时无症状感染的比例分别为20%和 75%，差异很大；接触者中的比例为8.2-50%，产科患者中59%（49-68%）的人始终无症状，同时，54%（42%- 65%）的养老院居住者在检测时无症状，其中，有28%（13-50%）在整个随访期间都无症状(10)。在最近对28项研究（n=6071例COVID-19病例）进行的系统综述和荟萃分析中，无症状感染的比例从1.4%到78.3%不等，其中，在整个感染过程中始终无症状的患者的加权合并比例为25%（95%置信区间：16-38%），使用留一法的结果为28%至31.4% (11)。对钻石公主号游轮等进行的全员检测发现（在所有感染病例中）无症状的比例为17.9% （95%置信区间：15.5–20.2%）(12)，在129名有SARS-CoV-2抗体的透析患者队列中，有52名患者（40.3%）无症状或使用逆转录聚合酶链反应进行血清学抗体检测时未发现疾病(13)。严重程度分类：在有症状的患者中，大多数COVID-19患者仅表现为轻症（40%）或普通型（40%）疾病（定义见表6.3），大约有15%的病例发展为需要氧气支持的重症，5%为危重症病例，并伴有并发症，例如呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、败血症和感染性休克、血栓和/或包括急性肾损伤和心脏损伤在内的多器官衰竭疾病(14)。可以预见，这些比例将受到监测策略、治疗方法和其他干预措施使用情况、人口统计学的区域差异、疫苗接种和不断变化的变异株的影响。与严重疾病或死亡相关的危险因素的最新列表，见表6.2。精神和神经表现症状：COVID-19与精神和神经表现症状有关，包括焦虑、抑郁、睡眠问题、头痛、头晕、嗅觉或味觉受损(15)、肌痛、谵妄或脑病、躁动、中风、缺氧缺血性脑损伤、癫痫、昏迷、脑膜脑炎和格林-巴利综合征(16)(17)(18)(19)(20)。之前便患有精神或神经系统疾病（例如痴呆、抑郁或精神病）的人死亡率较高，并且在急性感染SARS-CoV-2时情况更糟(21)(22)。急性期后，COVID-19后遗症患者也经常出现认知功能障碍(23)，与感染后7个月的健康对照组相比，通用认知水平更低(24)。焦虑和抑郁在COVID-19住院患者中似乎很常见，一项来自中国武汉的住院患者队列研究显示，超过34%的患者经历焦虑症状，28%的患者经历抑郁症状(25)。对美国超过6万例COVID-19病例的回顾性队列研究的初步结果表明，COVID-19诊断后的最初两周至3个月期间，精神病诊断（包括焦虑障碍和失眠）的发病率为18.1%，其中5.8%为新诊断(26)。在许多病例中，甚至是在没有呼吸道症状的情况下，也会有报告称存在一些神经表现症状。在一项美国的 COVID-19住院患者队列中，超过80%的患者在病程中出现神经系统症状，这些表现与该队列中发生重症COVID- 19的风险增加4倍有关(27)。来自法国的一项观察性病例系列研究发现，在重症监护室中，65%的COVID-19患者显示出神志不清（或谵妄）的体征，69%的人经历过躁动(28)。尤其是谵妄，在患者患有COVID-19时与死亡风险增加相关(29)。此外，来自中国、法国、荷兰、大不列颠及北爱尔兰联合王国和美利坚合众国的多个病例系列和/ 或队列系列研究的报告称，COVID-19与急性脑血管病（包括缺血性和出血性中风）相关(25)(28)(30)(31)(32)。在 COVID-19患者中也有格林-巴利综合征和脑膜脑炎的病例报告(33)(34)(35)。儿童患者的临床特征描述：COVID-19的临床表现在儿童和成人中相似，但通常较轻，症状频率不同(36)。虽然已有儿童COVID-19重症病例（包括致命病例）的报道，但大多数儿童似乎患有无症状、轻度或中度疾病，并在发病后1-2周内康复(37)(38)(39)。临床表现与多种其他临床综合征（例如肺炎、毛细支气管炎、胃肠炎和常见发热性疾病重叠，发热或寒战和咳嗽是最常见的报告症状(40)(41)。COVID-19婴儿确诊病例相对较少报告；其他临床表现包括喂养困难和无明显来源的发热(40)(42)。与成人一样，患有基础疾病的儿童有重症风险，报告中最常见的危险因素为慢性肺部疾病（包括哮喘）、肥胖、神经系统和发育疾病、心血管疾病和免疫抑制疾病(43)。入院时或住院期间的炎症标志物（例如C－反应蛋 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 11 of 154 白、降钙素原、白细胞介素6、铁蛋白、D-二聚体）升高；入院时呼吸困难、呼吸急促和/或缺氧；入院时的胃肠道症状与儿童重症相关(44)(45)。此外，据报道，一种罕见但严重的儿童和青少年多系统炎症综合征（MIS-C）导致多器官衰竭和休克(46)(47)。MIS-C的临床特征可能与川崎病、川崎病休克综合征和中毒性休克综合征相似 (48)。它们包括持续发热、低血压、胃肠道症状、皮疹、心肌炎以及与炎症增加相关的实验室检查结果，但可能缺乏呼吸道症状(49)(50)。孕妇的临床特征描述：一份动态系统综述（截至2021年4月27日）的结果显示，与未怀孕的育龄女性相比，患有COVID-19的孕妇和近期怀孕的女性出现症状的可能性较小（OR=0.66，95%置信区间0.52-0.86；15项研究， 2 017 808名女性），或出现发热、呼吸困难、咳嗽和肌痛等常见症状(51)。这些发现在很大程度上受到了对因任何原因在医院接受管理的孕妇所进行研究的影响，有关孕早期或产后妇女的数据有限。患有重症COVID-19的孕妇或近期怀孕的妇女需要入住ICU的几率更高（OR=2.61，95%置信区间1.84-3.71；10项研究，2 027 360位女性），有创通气（OR=2.41，95% CI 2.13–2.71；8项研究，1 889 174位女性）。高龄孕产妇、高体质指数（BMI）、非白人族裔、已存在的共病（包括慢性高血压和糖尿病）以及与严重并发症（重症COVID-19、重症监护室收治、有创通气和孕产妇死亡）相关的妊娠特异性并发症，如妊娠糖尿病和先兆子痫。对处于妊娠晚期的孕妇（与处于妊娠早期的孕妇相比）或经产妇（与初产妇相比）而言，与COVID-19相关的并发症似乎并不会有所增加，不过，用于这方面比较的现有样本量并不大。 COVID-19后遗症：世卫组织发布了通过德尔菲共识形成的COVID-19后遗症临床病例定义(52)，也被称为 “COVID-19长期症状”。为了统一编码，世卫组织的分类和术语处为“COVID-19后遗症”创建了ICD-10和ICD-11 编码(53)。为COVID-19后遗症提供单一的名称和定义非常重要，因为它可以使医生、患者、流行病学家、卫生部长、政策制定者和政府在理解和知情决策方面保持一致。这也使研究人员能够以一致和可靠的方式汇总数据，并使用通用的入组标准、病例报告表和核心指标集开展干预研究。关于COVID-19后遗症的认识和证据正在显现。最近一项汇集10个队列研究的荟萃分析表明，COVID-19后遗症可能与以下因素有关：女性、大流行前精神健康状况欠佳、总体健康状况欠佳、哮喘、超重或肥胖；非白人少数民族可能具有保护性(54)。一项队列研究发现，神经系统和心理诊断在“重症”COVID-19患者中更常见，重症 COVID-19被定义为住院、需要重症监护治疗和患有脑病(55)。有三项荟萃分析表明，下列症状较为常见：疲劳、呼吸困难、咳嗽、睡眠障碍、焦虑、抑郁、认知障碍和注意力不集中(56)(57)(58)。其中，分析报告指出，疲劳和注意力集中问题会持续超过12周(59)。需要关注的变异株和疾病的严重程度：目前，世卫组织承认有五种需要关注的变异株：阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎（冠状病毒病 — 回答）(60)。需要关注的变异株似乎更具传播性，目前而言，奥密克戎的传播性强于其他变异株(61)(62)(63)(64)(65)(4)(39)(66)。然而，要确定一个需要关注的变异株是否会导致更严重的疾病或更高的死亡率是非常复杂的，因为许多其他因素也会影响到死亡率。在一项由世卫组织牵头的分析中，使用来自南非的国家级合作者提供的数据 (67)，观察到奥密克戎造成的疾病病情不那么严重，并且死亡风险较低。美国、英国、丹麦、葡萄牙和加拿大出现了奥密克戎严重程度较低的类似报告。然而，在解读这些报告时必须谨慎，因为对疫苗接种和既往感染等混杂变量的影响所进行的调整并不完备。此外，在世卫组织的分析中，近三分之一的奥密克戎住院患者发展为严重疾病，15%死亡，这些数字并非微不足道。凭借其增强的传播能力，奥密克戎已经并将继续使得全球医疗卫生体系不堪重负，必须以更大的紧迫感继续为结束大流行而做出国际努力。在脆弱人群中，即处于极端年龄的患者、高共病负担人群、体弱患者和未接种疫苗的人群中，COVID-19（所有 VoCs）继续导致大量发病率和死亡率。指南的制定和实施编写本版指南的动机是什么? 当前版本的世卫组织动态指南涉及COVID-19后遗症成年患者的康复。本版指南的依据是快速动态系统综述（附件7）、其他慢性疾患间接证据摘要（附件7）和范围综述（附件8）的可用数据。这些建议的制定是由于需要为康复规划计划提供指导，以及COVID-19后遗症的最普遍症状和损伤康复在其它疾患中的适用性。本指南的编写人员有哪些？为编制这些新建议，世卫组织另外遴选了在该主题事项方面具有专长的指南制定小组（GDG）成员。本更新的指南制定小组由23人组成，其中22人是内容专家（临床医生、方法学家、科学家），七人是COVID-19后遗症患者。方法主席（具有方法专长）和一位临床主席（具备内容专长）主持指南制定小组的讨论。指南制定小组成员的简历，请见此处链接。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 12 of 154 世卫组织对指南制定小组成员进行了遴选，以确保全球地域代表性、性别平衡以及适当的技术专长和临床专长，因此，并非所有的指南制定小组常设成员都参加了本次更新。技术处收集并管理利益申报（DOIs），没有发现指南制定小组成员有利益冲突。除分发利益申报表之外，在会议期间，世卫组织秘书处还介绍了利益申报程序，并给了指南制定小组成员一个机会来申报任何未以书面形式提交的利益。网络搜索也没有发现任何利益冲突。如何获取和使用本指南？这是世卫组织的一份动态指南。本指南系于MAGIC应用程序中编写、传播和更新，其格式和结构确保指南对用户友好并易于浏览(68)。它根据证据和建议的动态更新进行调整，在关注新内容的同时可酌情将已有的建议保留在指南内。第2节概述了动态指南编写流程的主要方法。本指南可通过以下途径获得： • 世卫组织网站上的PDF格式； • MAGIC应用程序上的在线多层格式。在线格式和附加工具的目的是为了让用户在繁忙的临床实践中更容易浏览和使用指南。在线多层格式的设计旨在使最终用户能够首先找到建议，然后再深入寻找支持性证据和其他与在实践中应用建议相关的信息，包括共同决策工具（临床接触决策辅助工具）(68)。针对卫生工作者的补充教育模块和实施工具可通过以下途径查找： • 世卫组织COVID-19基本用品预测工具(COVID-ESFT)； • 世卫组织严重急性呼吸道感染临床护理工具包：COVID-19改编版； • 世卫组织Openwho.org临床管理系列课程； • 世卫组织学院； • https://www.who.int/tools/covid-19-clinical-care-pathway。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 13 of 154 2. 方法本文件的早期版本（v1、v2）是与国际急症监护临床试验论坛(InFACT)、国际严重急性呼吸系统和新发感染联盟(ISARIC)和2019拯救败血症患者运动组织共同协商编制的，并改编自之前发布的《怀疑为中东呼吸综合征冠状病毒感染的严重急性呼吸道感染的临床管理：临时指导文件》(69)。关于COVID-19临床指南的第三版（v3），世卫组织指导委员会在前几版的基础上扩大了范围，纳入了全部疾病严重程度（轻度、中度和重度）以及从筛查到康复的完整患者诊疗路径的建议。召集了一个指南制定小组（GDG），由具有广泛专门知识、跨越多个专科、涵盖所有区域的个人组成。由于时间线加快且第三版指南的范围非常广泛，针对每项建议实施正式的GRADE流程不具可行性（PICO问题；系统综述；关于价值观和偏好的正式文件以及对成本、资源和可行性事项的考虑）。相反，在科学部门的协调下，在进行快速系统综述的过程中起草PICO问题并综合了已发表的证据。世卫组织指导委员会在这些综述的基础上起草了关于干预措施的建议。已预先将这些建议草案和证据摘要分发给指南编制小组。指南编制小组召开多次会议，并就所有建议达成了共识。各项建议的方向和强度使用符号而不是正式的GRADE术语来表示（具有证据确定性等级的强烈建议和有条件建议，或最佳实践说明）。本绿色符号表示支持某项干预措施的强烈建议或最佳实践说明。本红色符号表示反对某项干预措施的建议或最佳实践说明。本黄色符号表示赞成某项干预措施的有条件建议，或在实施时需要特别注意的建议。关于本指南的第四版（v4）、第五版（v5）、第六版（v6）和第七版（v7），已经根据可信指南的标准和方法，制定了新的建议，并利用一个创新过程来实现各建议的高效动态更新。这些方法与《世卫组织指南制定手册》(70)保持一致。相关指南本世卫组织COVID-19临床管理动态指南与《疗法与COVID-19：动态指导文件》(71)相关，该指南也发表在《英国医学杂志》(72)上，并可在MAGIC应用程序上获得。时机本指南旨在做到值得信赖和不断更新；一旦有新的证据证明有必要改变有关COVID-19的建议，就会进行动态更新和全球传播。其目的是每年至少进行两次更新，保持可信指南标准。阶梯式方法此处概述我们在制定和传播各建议过程中为提高本动态更新、值得信赖的指导文件的效率和及时性而采取的阶梯式方法。为此，各项进程是同时进行的。步骤1：证据监测和摸底以及证据汇总的触发因素在世卫组织快速审查小组及其合作伙伴网络的支持下，围绕关键主题定期监测证据。2021年2月，世卫组织指导委员会启动了这一指南更新进程，包括PICO的编制。触发制定或更新具体建议是基于以下几点： • 有可能改变实践； • 对全球受众有意义。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 14 of 154 本指南第七版（V7）的制定系基于总体PICO： • 人群：COVID-19后遗症成年患者（世卫组织临床病例定义，≥19岁），按年龄和性别分列 • 干预措施：康复管理 • 比较：无康复管理 • 结局：选定的损伤、功能结局（包括重返工作岗位）和系统级结局（成本效益、可及性等）步骤2：召集指南制定小组世卫组织对指南制定小组成员进行了遴选，以确保全球地域代表性、性别平衡以及适当的技术专长和临床专长，并有患者代表的参与。技术处收集并管理利益申报（DOIs），没有发现指南制定小组成员有利益冲突。除分发利益申报表之外，在会议期间，世卫组织秘书处还介绍了利益申报程序，并给了指南制定小组成员一个机会来申报任何未以书面形式提交的利益。没有收到任何口头冲突申报。网络搜索也没有发现任何可能被视为在建议制定过程中会影响个人客观性和独立性的利益。预先选定的专家指南制定小组（见致谢）于2021年10月20日召开会议，讨论COVID-19后遗症成年患者康复指南范围、重要结局和PICO。步骤3：证据汇总在规范和标准质量保证处的支持下，世卫组织康复规划委托进行了一次独立系统审查，编制了Cochrane系统审查的间接证据摘要和范围综述。Cochrane Rehabilitation系统审查小组的成员包括图书馆员、方法学家和临床医生，他们在GRADE方法学和证据确定性评级方面有着丰富的经验（见“致谢”）。技术处收集并管理利益申报（DOIs），没有发现系统审查小组成员有利益冲突。 Cochrane Rehabilitation活动有三项产出。为制定针对具体损伤的建议，完成了以下活动：1.编制了关于选定损伤康复干预措施的COVID-19后遗症证据摘要，对所有经评价的比较进行了GRADE的证据确定性评估（附件6）；2.根据Cochrane系统综述结果概述，编制了关于选定损伤康复干预措施的其他慢性疾患证据摘要（附件7）。为了制定规划计划建议，经过系统检索（附件8），提供了关于选定康复护理主题的COVID-19后遗症证据摘要，其中所有经查找的论文均基于专家证据，没有采用GRADE的证据确定性评估。无法对质量进行全面的汇总、分析和评估。之后根据 PRISMA范围综述扩展（PRISMA-ScR）指南进行报告。我们制定了一个数据提取和制图框架，以基于五个主题绘制证据图，并用12个重要问题来汇总关于康复护理模式的证据。向指南制定小组提交了证据的叙述性汇总，为建议制定提供参考。步骤4：制定建议指南制定小组成员负责以下至关重要的活动： • 就重点问题和指南的范围提供意见； • 就重要结局的选择提供意见，以便作出决策； • 就指南所依据的证据发表评论； • 就证据的解读提供意见，并明确考虑整体平衡或风险和益处； • 根据GRADE并在考虑到不同价值观和偏好的情况下，提出建议。 GRADE法为建立证据的确定性及生成建议的方向和力度提供了框架(73)(74)。当大量由相互关联的证据（包括一些间接比较）组成的间接证据强烈支持所建议行动的净益处时，如果认为收集支持各项建议的间接关联证据将是一项繁重而无益的工作，可以作出良好实践说明，来补充或代替一项建议。然而，它仍需具有透明度和明确性，并为采用这种方法提供明确的理由。虽然一开始就制定了事先投票程序以防不能达成共识，但对于这些建议，这些程序并无必要，因为小组已就这些建议达成共识。在制定透明和值得信赖的建议过程中，用到了以下关键因素： • 结构化证据摘要（如GRADE结论摘要表）所呈现的所有对患者重要的结局的绝对利弊； • 证据的质量/确定性(73)(75)； • 患者的价值观和偏好 (76)； COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 15 of 154 • 资源和其他考虑因素（包括可行性、适用性、公平性等考量）(76)； • 如结论摘要表所示，每个结局都将有一个效果估计值和置信区间，并对证据的确定性进行度量。如果无法获得这些数据，将提供叙述性摘要； • 根据GRADE定义，各项建议将被评定为有条件建议或强烈建议。如果小组成员对证据评估或建议的力度存在不同意见，世卫组织将按照既定方法进行投票。连续组织了四次指南制定小组会议，每个主题的议程如下：介绍证据摘要、共识讨论，以及关于干预措施的各项术语与世卫组织一揽子康复干预措施（目前正在制定）的一致性。为选定损伤（结局）的临床康复管理制定了关于特定损伤主题的建议；临床康复管理通常使用多模式，常常涉及多种干预措施。因此，纳入临床康复管理建议的干预措施可能是也可能不是证据汇总的一部分。步骤5：外部和内部审查世卫组织指南随后由预先确定的内部和外部审稿人（见“致谢”）进行审查，再由世卫组织出版物和指南审查委员会予以批准。外部审查小组成员审查了最终的指南文件，以查明任何事实错误，并就语言清晰度、背景问题和对实施的影响发表意见。技术处收集并管理利益申报（DOIs），未发现外部审查小组成员有利益冲突。利与弊对于这些建议，指南制定小组成员从患者角度出发，对重症和危重症COVID-19的结局进行了优先排序（评级从 9[非常重要]到1[不重要]）（表2.1）。基线风险估计值不适用于本版（v7）。价值观和偏好我们没有足够的信息向指南制定小组提供关于治疗决定的、基于证据的患者体验或价值观和偏好描述。因此，指南制定小组自行判断了完全知情的患者在仔细权衡治疗方法的利弊和负担之后看重的是什么。对价值观和偏好的判断主要来自于指南制定小组里的COVID-19康复患者代表的经历。指南制定小组同意，以下价值观和偏好将是完全知情的患者的典型价值观和偏好： • 大多数患者会不愿意使用有关他们所认为重要的结局的效果证据存在高度不确定性的药物/干预措施。当有证据表明治疗效果很小（如果确实存在治疗效果），而且仍存在造成严重伤害的可能性时，尤其如此。 • 如果是另一种情况，即利大于弊，且利弊的不确定性较小，更多的患者会倾向于选择这种干预措施。除了采取个体患者的角度，指南制定小组也考虑了群体的角度，其中可行性、可接受性、公平性和成本是重要的考虑因素。针对每项建议都展现了有关价值观和偏好以及相关的可行性和资源方面的具体考虑。该指南的第七版（v7）还有其他方法，具体如下。“COVID-19后遗症成年患者康复”方法学指南的制定系基于总体PICO： • 人群：COVID-19后遗症成年患者（世卫组织临床病例定义，≥19岁），按年龄和性别分列 • 干预措施：康复管理 • 比较：无康复管理 • 结局：选定的损伤、功能结局（包括重返工作岗位）和系统级结局（成本效益、可及性等）为了为建议制定提供参考，与Cochrane Rehabilitation开展了研究活动，产生了三项产出。为制定针对具体损伤的建议，完成了以下活动：1.编制了关于选定损伤康复干预措施的COVID-19后遗症证据摘要，对所有经评价的比较进行了GRADE的证据确定性评估（附件6）；2.根据Cochrane系统综述结果概述，编制了关于选定损伤康复干预措施的其他慢性疾患证据摘要（附件7）。为了制定规划计划建议，经过系统检索（附件8），提供了关于选定康复护理主题的COVID-19后遗症证据摘要，其中所有经查找的论文均基于专家证据，没有采用GRADE的证据确定性评估。无法对质量进行全面的汇总、分析和评估。之后根据PRISMA范围综述扩展（PRISMA-ScR）指南进行报告。我们制定了一 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 16 of 154 个数据提取和制图框架，以基于五个主题绘制证据图，并用12个重要问题来汇总关于康复护理模式的证据。向指南制定小组提交了证据的叙述性汇总，为建议制定提供参考。根据世卫组织制定临时指导文件的模板，针对各主题筹备了指南制定小组工作组，以便在指南制定小组会议上进行在线讨论。连续组织了四次指南制定小组会议，每个主题的议程如下：介绍证据摘要、共识讨论，以及关于干预措施的各项术语与世卫组织一揽子康复干预措施（目前正在制定）的一致性。建议的制定遵循世卫组织的标准程序，包括指南制定小组对证据的讨论和审查，循证决策的考虑因素（如可行性、可接受性、适用性、患者偏好和价值观、卫生系统问题和亚人群），以及纳入外部同行评议员的意见。为选定损伤（结局）的临床康复管理制定了关于特定损伤主题的建议；临床康复管理通常使用多模式，常常涉及多种干预措施。因此，纳入临床康复管理建议的干预措施可能是也可能不是证据汇总的一部分。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 17 of 154 3. 建议适用于哪些人《临床管理》动态指南中的建议广泛适用于任何直接或间接参与COVID-19患者护理的人员，即临床医生、相关卫生工作者和医院行政管理人员。信息栏本指南适用于所有COVID-19患者。根据世卫组织的严重程度定义（见下文）(6)，各项建议可能因COVID-19的严重程度而异。这些定义避免了依赖卫生保健可及性来确定患者亚组的情况。世卫组织对COVID-19疾病严重程度的定义 • 危重症COVID-19——定义的标准为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、败血症、败血性休克或其他通常需要提供维持生命治疗（如有创或无创机械通气或升压药治疗）的疾病。 • 重症COVID-19——符合以下任何一项： • 室内空气条件下氧饱和度 < 90%； • 重症肺炎； • 成人出现严重呼吸窘迫的体征（使用辅助肌、不能说完整的句子、呼吸频率>30次/分钟），儿童胸壁严重凹陷、发出咕噜声、中枢性紫绀或出现任何其他常见危险体征，包括无法母乳喂养或饮水、嗜睡、抽搐或意识水平降低）。 • 非重症COVID-19——定义为不符合任何重症或危重症COVID-19标准的疾病程度。注意：指南制定小组指出，用氧饱和度90%作为阈值来界定重症COVID-19重症具有任意性，在用于确定患者病情的严重程度时应谨慎解读。例如，临床医生必须自行判断对于患有慢性肺病的特定患者而言，低氧饱和度是重症的体征还是正常体征。同样，临床医生可能会将室内空气条件下90-94%的氧饱和度解释为肺部正常患者出现的异常，以及临床状况恶化患者重症疾病的早期体征。一般来说，如存有疑问，指南制定小组建议宁可将病情归于重症。信息图阐明了这三个疾病严重程度组别及将其应用于实践时的关键特征。信息图由《英国医学杂志》和MAGIC证据生态系统基金会共同制作；设计者Will Stahl-Timmins（见《英国医学杂志快速建议》）。 COVID-19后遗症发生于有可能或确诊SARS-CoV-2感染史的患者，时间通常是COVID-19发病后3个月，症状至少持续2个月，并且无法用其他诊断解释。症状可能为急性COVID-19初步痊愈后新发，也可能为最初患病后持续存在（世卫组织临床病例定义）。症状和损伤可以表现为聚集性症状或孤立症状，限制日常活动和社会参与。症状可能持续较长时间和/或随时间推移而复发。人口非重症重症危重症需要维持生命的治疗无重症或危重症体征本建议仅适用于有如下特征的人群： COVID -19 确诊患者严重呼吸窘迫体征室内空气条件下血氧饱和度<90% 疾病严重程度肺炎体征感染性休克败血症急性呼吸窘迫综合征i A COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 18 of 154 4. COVID-19诊疗路径（见附录1）我们建议，在地方、区域和国家各级建立COVID-19诊疗路径。COVID-19诊疗路径适用于疑似或确诊COVID-19的患者。备注： 1. 根据标准化病例定义（包括症状评估）进行筛查并满足疑似病例标准后，患者进入COVID-19诊疗路径。 • 在某些情况下，疑似病例可被称为“受调查人员或患者”（PUIs）。 • 临床确诊病例为SARS-CoV-2检测无法确定或无法获得SARS-CoV-2检测的疑似病例。 • 确诊病例为实验室确认感染SARS-CoV-2（分子（NAAT/PCR）或抗原检测（i.e.Ag-RDT）的人。见国家SARS-CoV-2检测策略和诊断能力的建议，2021年6月临时指导文件(77)。 2. 应立即隔离所有疑似、临床确诊或确诊感染SARS-CoV-2的人员，以遏制病毒传播。将疑似、临床确诊和确诊病例分别分组时请参阅关于感染预防和控制考虑因素的章节。参阅疑似或确诊为冠状病毒病（COVID-19）时卫生保健期间的感染预防和控制，2021年7月临时指导文件和 2021年10月附件(78)。 3. COVID-19诊疗路径还必须考虑到合并感染（即流感、疟疾、结核病）和/或慢性疾病。确保可以根据国家或地方规程对这些其他疾病进行管理。 4. 应对所有疑似病例进行检测，以确定是否为确诊病例。在证实为阴性之前，所有疑似病例均应继续留在 COVID-19诊疗路径中。如果无法进行检测，此人成为临床确诊病例（基于临床怀疑），并应在COVID-19路径中接受诊疗。 COVID-19临床诊疗路径应包括CARE原则：确认、评估、应对和评估(79)。 • 确认SARS-CoV-2感染：确保使用分子（NAAT（PCR）或抗原检测试验（i.e.Ag-RDT）及时诊断。 • 评估：症状、危险因素和严重程度：提供早期临床评估和评价，以确定患者是否有可能需要治疗、临床转诊或入院治疗的症状、急诊体征或危险因素。 • 通过适当的护理和治疗作出反应：治疗选择取决于疾病的严重程度和危险因素。 • 评估临床反应和康复：所有接受COVID-19治疗的患者（包括COVID-19后遗症患者）都需要在整个疾病和康复过程中由医疗保健专业人员进行临床监测和随访。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 19 of 154 正在审查本节正在进行审查，并将在下一次更新指南时进行更新。审查中中止基于传播的预防措施（包括隔离）并如下解离COVID-19诊疗路径。备注： 1. 患者无需重新检测即可解除隔离出院（即停止基于传播的预防措施）的标准： • 对于有症状患者：症状出现后10天，加上至少3天无症状（包括不发烧、无呼吸道症状）。 • 对于无症状患者：SARS-CoV-2检测呈阳性后10天。 2. 例如，如果患者出现症状2天，则可以在症状出现之日起10天+3=13天后解除隔离；对于出现症状14天的患者，可以在症状出现之日起14天+3天=17天后解除隔离；对于出现症状30天的患者，则可以在症状出现 30天+3天=33天后解除隔离。 3. 各国可选择继续将检测作为解离隔离标准的一部分。如果是这样，可以使用最初建议的至少间隔24小时进行的两次聚合酶链反应检测呈阴性这一标准。 4. 有些患者可能会在感染期之后出现症状。见第24章。COVID-19患者急性疾病后的护理。 5. 请注意，各国需要明确规划临床路径，以便跟踪每个患者，直到出现包括完全康复在内的结局。临床诊疗的出院标准需要考虑患者状况、疾病经历和其他因素。 6. 解离COVID-19诊疗路径有别于从某一机构或病房转至另一机构或病房的临床出院。例如，基于COVID- 19诊疗路径中的临床需求，一些患者可能在解离COVID-19诊疗路径后，仍然需要持续的康复或其他方面的诊疗护理。如果从COVID-19诊疗路径的解离与临床出院同时发生，则应考虑一些临床因素，如用药整合、接受临床医务人员随访的计划、常规免疫接种状况的检查等。 7. 获取更多详情，请参阅科学简报：《COVID-19患者解除隔离的标准》(80)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 20 of 154 5. 立即实施适宜的感染预防和控制措施本指南汇集了自COVID-19大流行开始以来制定和出版的感染预防和控制（IPC）技术指南。IPC指南目前正在审查中，并将很快发布更新版。有关其他信息，请参阅以下链接： 1. 疑似或确诊为冠状病毒病（COVID-19）时卫生保健期间的感染预防和控制(81)。 2. 冠状病毒病（COVID-19）背景下的感染预防和控制：动态指南（在MAGIC应用程序中）。疑似或确诊COVID-19患者的IPC措施：各卫生机构应遵守世卫组织建议的主要感染预防和控制措施，特别是遵守呼吸礼仪和手卫生最佳实践、开展接触、飞沫和空气传播的预防措施、并进行充分的环境清洁和消毒；保证充分通风；为COVID-19患者提供隔离设施；此外，在可能的情况下，在卫生机构中人与人之间至少保持1米距离（可行时保持更远的距离），特别是在室内环境中。针对所有患者采取标准预防措施。在提供任何诊断和护理服务时，根据对所有患者的风险评估，始终采用标准预防措施。标准预防措施包括但不限于：手卫生和呼吸道卫生及适当使用个人防护装备；在已知或疑似存在SARS-CoV-2社区传播或聚集性传播的区域，要求所有人都佩戴口罩[70]。标准预防措施还包括适当的患者安置；环境清洁；预防针刺或利器伤，开展安全的废物管理。经常使用含酒精的洗手液（ABHR）认真进行手卫生。如果双手明显脏污，使用肥皂、水以及一次性毛巾洗手。根据世卫组织《手卫生五时刻》[73]，在使用个人防护装备之前和去除装备之后，以及在提供护理时，进行手卫生。如有可能，使用一次性或专用设备（例如听诊器、血压袖套、脉搏血氧仪和温度计）。如果患者需共用设备，则应在每一名患者使用前进行清洁和消毒。确保卫生保健工作者避免污染与患者诊疗不直接相关的物体表面（例如门把手和电灯开关），避免用可能受到污染的手套或未戴手套的手接触自己的眼睛、鼻子和嘴。所有表面都应定期清洁和消毒，特别是高频次接触面、患者接触过的表面以及明显污浊或被血液和体液污染的表面。应遵循包括手术和产科护理相关废物在内的卫生保健废物安全管理最佳实践。进行筛查和分诊，尽早识别疑似COVID-19患者，迅速实施源头控制措施在卫生机构中对所有首个接触点的人员进行筛查，以便及早识别，然后立即隔离/分隔。要求疑似或确诊COVID-19患者佩戴医用口罩并指引至单独、通风良好的区域，理想状态下或如有条件可提供隔离房间/区域。患者之间至少保持1米的距离。指导所有患者在咳嗽或打喷嚏时用纸巾或曲肘捂住口鼻，使用纸巾后立即将纸巾安全的放入密闭容器中，接触呼吸道分泌物后要洗手。在出现COVID-19社区传播的地方，将访客限制在必要的人员当中，如儿科患者的父母和照护者，并要求他们佩戴口罩。各国的法律规章通常会规定卫生机构内特定空间的充分通风率。环境和工程控制在降低空气中传染性呼吸道气溶胶的浓度以及减少物品表面和无生命物体的污染方面发挥着关键作用。 COVID-19疑似或确诊患者的隔离和组队如果可能，指定一组卫生工作者诊疗疑似或确诊COVID-19的患者，并限制他们与COVID-19患者的接触。如果可行，将所有病例安置在通风良好的单间。如果没有单人间或预计床位占用率将达到100%或更高，应将疑似、临床确诊或确诊的COVID-19患者分组集中（组成队列）在通风良好的区域，床位间隔至少1米。限制患者在机构内的移动并确保患者在其诊疗区外（例如在被转移至他处时）佩戴医用口罩。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 21 of 154 采取基于传播的预防措施除标准预防措施外，还应在必要时采取基于传播的预防措施（接触、飞沫和/或空气传播预防措施）。在进入 COVID-19疑似或确诊患者所在房间之前，使用接触和飞沫预防措施。在疑似或确诊COVID-19患者中进行产生气溶胶的操作（AGP）场景中，应在通风良好的房间内进行操作并使用适当的个人防护装备（N95呼吸器、FFP2或同等设备）。医疗卫生机构内的口罩使用世卫组织建议将面部防护作为限制SARS-CoV-2传播的一揽子综合IPC措施的一部分。国家政策和卫生机构必须继续实现和保持IPC措施，包括制定IPC规划，或至少建立一个专门和训练有素的IPC联络点。其他必要措施包括工程、环境和行政控制、标准和基于传播的预防措施、病例的早期识别筛查和分诊以及卫生工作者的COVID-19监测和疫苗接种。有关在医疗卫生机构中使用口罩的完整建议，请参阅冠状病毒病（COVID-19）背景下的感染预防和控制：动态指南（在MAGIC应用程序中）强烈建议普遍和有针对性的持续佩戴口罩在已知或疑似存在社区或聚集性SARS-CoV-2传播的区域，建议在医疗卫生机构中普遍佩戴口罩（非常低确定性证据）：在护理非COVID-19患者的环境中，除非另有说明（例如AGP），否则所有卫生工作者，包括社区卫生工作者和照护人员、其他工作人员、访客、门诊患者和服务提供者，均应在卫生机构和任何公共区域内（如自助餐厅、工作人员室）始终佩戴合适的医用口罩。住院患者无需佩戴医用口罩，除非无法保持至少1米的身体距离（例如在检查或床边就诊期间）或在其护理区域之外（例如，在被转移时），前提是患者能够耐受口罩并且没有禁忌症。完整建议和更多细节请参阅冠状病毒病（COVID-19）背景下的感染预防和控制：动态指南（在MAGICapp 中）。有条件建议在已知或疑似散发SARS-CoV-2传播的地区，建议在医疗卫生机构中有针对性的持续佩戴医用口罩（非常低确定性证据）：在护理非COVID-19患者的环境中，卫生工作者，包括在临床区域工作的社区卫生工作者和护理人员，应在整个轮班的常规活动中持续佩戴合适的医用口罩，除非另有说明（例如，在进行AGP时）以及进食和饮水时。在非患者区域，如果工作人员没有接触患者，则无需在常规活动中佩戴医用口罩。完整建议和更多细节请参阅冠状病毒病（COVID-19）背景下的感染预防和控制：动态指南（在MAGIC应用程序中）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 22 of 154 有条件建议在进入COVID-19疑似或确诊患者的房间之前，卫生工作者应佩戴呼吸器或医用口罩（非常低确定性证据）以及其他个人防护装备（防护服、手套和护目镜）。完整建议和更多细节请参阅冠状病毒病（COVID-19）背景下的感染预防和控制：动态指南（在MAGIC应用程序中）。备注：在下列情况中应佩戴呼吸器： • 在已知通风不良*或无法评估通风状态、或通风系统维护不当的照护环境中 • 根据卫生工作者的价值观和偏好，以及他们对预防SARS-CoV-2感染的最高保护水平装备的看法。强烈建议执行AGP的卫生工作者和值班卫生工作者在对疑似或确诊COVID-19患者进行经常性AGP操作的环境中，如重症监护室、半重症监护室或急诊室，应始终佩戴呼吸器（非常低确定性证据）以及其他个人防护装备*。 * 个人防护装备包括长袖防护服、手套、眼部防护用品。完整建议和更多细节请参阅冠状病毒病（COVID-19）背景下的感染预防和控制：动态指南（在MAGIC应用程序中）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 23 of 154 6. 筛查、分诊和临床评估：尽早识别COVID-19患者 COVID-19全球应对工作的首要目标是减缓和遏制传播，发现、隔离和检测每一个疑似病例，并及时为COVID-19 患者提供适当的诊疗。推荐的诊疗地点将取决于流行病学情景，或是在指定的COVID-19卫生机构、社区机构，或是别无他法时在家中接受诊疗。请参阅世卫组织《卫生机构和社区COVID-19病例管理操作注意事项》(1)。我们建议在人们接触卫生系统的第一站对所有人进行筛查，以识别疑似或确诊COVID-19的个人。备注： 1. 筛查可在急诊室、门诊部/初级保健诊所等地方进行，也可以由社区卫生工作者或通过远程医疗在社区进行。在本次疫情中，这项工作应该在一定距离之外进行（>1米）。使用一组简单的基于世卫组织病例定义的问题（见表6.1）。最好的做法是在所有卫生访问点和接触者追踪活动期间确立筛查方案。老年人和免疫功能低下者可能会出现非典型症状，如疲劳、警觉性降低、活动能力下降、腹泻、食欲不振、谵妄和无发热 (83)(84)(85)。因此，可能需要根据特定的环境，在流行病学考虑因素的指导下，对筛查问题进行调整。 2. 符合疑似COVID-19病例定义的有症状的人（见表6.1）进入COVID-19诊疗路径后，应立即给予医用口罩，并引导至单间。如果无法提供单独房间，则根据流行病学危险因素，将临床诊断相似的患者分组，并进行空间分隔（患者间隔至少1米）。不应将疑似病例与确诊病例纳入同一组（见关于感染预防和控制[IPC]的第7 章）。 3. 在存在疟疾、登革热、结核病（TB）等其他导致发热的地方性感染的地区，作为筛查的一部分，发热患者无论有无出现呼吸系统体征和症状，均应按常规方案进行检测(86)(87)(88)(89)(90)。可能存在合并感染COVID-19 的情况。 4. 当已知或怀疑流行流感病毒时，确保这也被视为发烧和流感样疾病患者筛查的一部分；并根据当地常规方案进行检测。可能存在合并感染COVID-19的情况。 5. 已在长期护理机构（LTCFs）中观察到大规模疫情(84)。应对该长期护理机构中与确诊病例有过接触的所有居住者启动COVID-19诊疗路径，包括立即隔离、进行检测并按需治疗。在这些环境中，首要重点应为确保居住者的福祉和保护卫生工作者，并实施顾及个人健康状况和预后的临床管理及感染预防和控制措施（例如对来访者进行COVID-19筛查）(91)。在社区环境中，在针对疑似病例启动COVID-19诊疗路径（包括所需的转诊）的同时，社区卫生工作者应继续按通常的方案识别和治疗其他常见病和危险体征。请参阅世卫组织/红十字与红新月联会/儿基会编制的关于COVID-19大流行背景下以社区为基础的卫生保健（包括外联和各项运动）的指导文件(92)。在卫生机构，在筛查和隔离后，使用标准化的分诊工具（例如世卫组织/红十字与红新月联会的“跨部门综合分诊工具”）对疑似COVID-19患者进行分诊；并对患者进行评估，确定疾病的严重程度（见表 6.3）。 • 如世卫组织/红十字国际委员会的基本急救中所述，采用系统方法启动对于急性患者的及时护理 (93)(94)。 • 在初步评估、管理和稳定之后，根据患者的医疗需求和已建立的COVID-19护理途径，将患者转诊至适当的COVID-19诊疗目的地：卫生机构内（重症监护室或病房）；转诊至一个不同的卫生机构；社区机构；或是家中。备注： 1. 轻症和普通型疾病患者可能不需要紧急干预或住院治疗；然而，有必要对所有疑似或确诊病例进行隔离以遏制病毒传播。应根据个案情况决定是在卫生机构、社区机构还是在家中监测疑似病例。这一决定将取决于临床表现、对于支持性治疗的需求、重症疾病的潜在危险因素（见表6.2）和家庭条件，包括家中是否有脆弱人员等。在可能同时存在结核病的情况下，除上述措施外，可能还需要采取专门措施(86)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 24 of 154 2. 尽早识别重症疾病患者和有重症风险的患者有助于迅速启动经优化的支持性护理治疗，并安全、快速地转诊至COVID-19诊疗路径中（能够提供氧气和呼吸支持）的指定目的地。 3. 已知的快速恶化、重症疾病和/或死亡率增加的危险因素有：年龄大（>60岁）及心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、癌症和脑血管疾病等非传染性疾病(95)（见表6.2）。对于有一种或多种上述危险因素的患者，应密切监测其病情有无恶化，最好是在卫生机构内接受监测。如上所述，应根据个案情况决定是在卫生机构、社区机构还是在家中进行监测。这一决定将取决于临床表现、对于支持性治疗的需求、危险因素和家庭条件，包括家中是否有其他脆弱人员等。妊娠期重症疾病的危险因素包括产妇年龄增加、高体质指数、非白人种族、先在共病和妊娠特异性疾病，如妊娠糖尿病和先兆子痫(96)。 4. 一些患者发展为重症肺炎并需要氧疗，少数患者进展为危重症，伴有呼吸衰竭或败血性休克等并发症（见表 6.3）(97)(98)。 5. 在确定严重程度之前，需要先确诊COVID-19；尤其是儿童，对他们而言，呼吸窘迫的鉴别诊断尤为重要。 6. 考虑到儿童的具体医疗、护理、营养、精神卫生和社会心理支持需求，疑似或确诊感染COVID-19的儿童应尽可能与照护人员待在一起（如果照护人员也有疑似或确诊感染COVID-19的情况），在儿童友好的空间内得到照料。有条件建议对于诊所或医院评估的不同严重程度的COVID-19患者，我们建议使用临床判断，包括患者价值观和偏好以及当地和国家政策（如果有的话）方面的考量，而不是现有的预后预测模型（有条件建议，确定性非常低），来指导包括收治住院和收入重症监护室在内的管理决定。实用信息现有的预后模型会在一个动态更新的系统综述中接受审查，可查阅https://www.covprecise.org/living-review/。不确定性现有的预后模型需要在其他人群中进行验证。证据到决定利与弊重要弊端通常会根据临床判断及当地或国家制定的政策来决定是否将COVID-19患者收治入院和收入重症监护室。判断和政策可能包括资源分配方面的伦理考虑。在大流行过程中，为COVID-19患者开发了许多模型，以预测入院、进入重症监护室、机械通气需求、死亡或其他结局。利用多领域预测模型偏倚风险评估工具进行评估后发现，现有所有模型的偏倚风险均为不明确或风险较高(99)，目前还没有关于这些模型的使用和实施能否改善（共享）决策和患者后续结局的研究。就其对患者结局的效果而言，所有这些预后模型的证据确定性都非常低。证据的确定性非常低指南制定小组认为，由于偏倚风险、许多模型预测精度不足（各预后模型的C-statistic范围为0.54到0.99）、缺乏验证研究、缺乏使用模型对决策和患者结局的影响方面的证据，支持使用COVID-19患者预后模型的证据确定性非常低。可查阅对现有模型的适用性和偏倚风险进行的综述和评估（https://www.covprecise.org/living-review/）。这些预测患者预后的模型不同于为确定哪些患者可以入院（通常是进入重症监护室）而开发的分诊模型；未对分诊模型进行综述。指南制定小组承认，正在进行的模型开发和验证以及对具有足够预测精度的选定模型的预测准确性及决策和患者结局影响的研究，可能会改变未来证据的确定性。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 25 of 154 价值观和偏好预期的或不确定的显著差异指南制定小组通过应用商定的价值观和偏好，推断出大多数完全知情的医生和患者不会希望基于现有预后模型作出诊疗决定，因为就惠及患者结局而言，证据的确定性非常低。由于缺乏弊端证据，一些患者可能会选择使用这样的模型来为其诊疗提供信息。资源和其他考虑因素重要考虑因素这些预后模型中常见的预测因素包括年龄、性别、共病、生命体征（如体温、心率、呼吸频率、氧饱和度、血压）、影像学特征、淋巴细胞计数和C反应蛋白（https://www.covprecise.org/living-review/）。在资源受限的环境中，可能会无法提供部分实验室检测和影像学方法，现有模型尚未在此类环境中得到验证。理由指南制定小组强调，支持使用预后模型来改善临床决策和患者结局的证据确定性非常低，并承认，未能在资源有限的环境下开展研究，可行性尚不确定，而且，视使用预后模型为临床决策提供信息的方式不同，可能会对卫生公平产生负面影响。因此，指南制定小组提出了一项有条件建议，支持依惯例指导决策，包括临床判断、患者的价值观和偏好以及地方和国家政策（如有）。亚组分析指南制定小组没有发现任何证据表明不同疾病严重程度的COVID-19患者或儿童和成人患者间的亚组效应。换言之，该有条件建议适用于所有这些亚组。适用性特殊人群关于孕妇预后模型的表现和影响，还没有充分的信息。因此，指南制定小组得出结论，该建议适用于孕妇。信息栏表6.1与COVID-19相关的症状 COVID-19的体征和症状表现各不相同。大多数人有发热（83-99%）、咳嗽（59-82%）、疲劳（44-70%）、厌食（40-84%）、气短（31-40%）、肌痛（11-35%）。其他非特异性症状，如喉咙痛、鼻塞、头痛、腹泻、恶心和呕吐，也有报道(95)(100)(101)(102)。在出现呼吸系统症状之前，也有嗅觉丧失(嗅觉缺失症)或味觉丧失(味觉缺失症)的报道(15)(103)(104)。报告的其他神经表现症状包括头晕、躁动、虚弱、抽搐或提示中风的发现，包括言语或视觉障碍、感觉丧失或站立或行走时的平衡问题(16)(17)。特别是老年人和免疫功能低下者可能会出现非典型症状，如疲劳、警觉性下降、行动能力下降、腹泻、食欲不振、谵妄和无发热(83)(84)(85)。妊娠期生理改变、不良妊娠事件或其他如疟疾等疾病导致的症状，例如呼吸困难、发烧、胃肠道症状或疲劳等症状，可能会与COVID-19的症状重叠(105)。儿童可能不像成人那样经常报告发烧或咳嗽(106)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 26 of 154 信息栏表6.2与严重疾病有关的危险因素 • 年龄在60岁以上（随年龄增加）。 • 基础非传染性疾病（NCDs）：糖尿病、高血压、慢性肺病、心脑血管疾病、痴呆症、精神障碍、慢性肾病、免疫抑制、肥胖和癌症。 • 怀孕或刚怀孕：>35岁的女性，肥胖，患有慢性疾病或妊娠特定疾病（例如妊娠糖尿病和先兆子痫/子痫）。 • 吸烟。 • 未接种COVID-19疫苗。 • HIV。信息栏表6.3 COVID-19疾病严重程度分类轻症符合COVID-19病例定义、无病毒性肺炎或缺氧证据的有症状患者（表6.1）。有关最新病例定义，见世卫组织网站[2]。普通型肺炎青少年或成人有肺炎临床体征（发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸急促），但没有严重肺炎体征，包括室内空气条件下SpO2 ≥ 90%。儿童有咳嗽或呼吸困难+呼吸急促和/或胸腔内陷症状且无严重肺炎迹象。呼吸急促：< 2个月：≥ 60次呼吸/分钟；2–11月龄： ≥ 50；1–5岁：≥40。可以根据临床表现作出诊断；胸部影像学（X光片、CT扫描、超声）也可以帮助诊断和识别或排除肺部并发症。注意：用氧饱和度90%作为阈值来界定重症COVID-19具有任意性，应谨慎解读。例如，临床医生必须自行判断对于患有慢性肺病的特定患者而言，低氧饱和度是重症的体征还是正常体征。同样，室内空气条件下血氧饱和度处于90- 94%之间（对于肺部正常的患者）是不正常的，而如果患者每况愈下，这可能是重症的主要早期体征。一般来说，如存有疑问，指南制定小组建议宁可将病情归于重症。重症重症肺炎青少年或成人有肺炎临床体征（发热、咳嗽、呼吸困难）加以下情况之一：呼吸频率> 30 次/分钟、严重呼吸困难或室内空气条件下SpO2 < 90%。儿童：出现肺炎临床体征（咳嗽或呼吸困难+呼吸急促或胸壁凹陷）+至少以下情况之一： • SpO2 < 90% • 胸壁严重凹陷、发出咕噜声、中枢性紫绀或出现任何其他常见危险体征 (无法母乳喂养或饮水、嗜睡、抽搐或失去知觉、或抽搐）。可以根据临床表现作出诊断；胸部影像学（X光片、CT扫描、超声）也可以帮助诊断和识别或排除肺部并发症。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 27 of 154 危重症急性呼吸窘迫综合征（ARDS） [107][108][109] 发病：明确临床疾病（即肺炎）后一周内或呼吸系统出现新症状或原有症状加重。胸部影像学：（X光片、CT扫描或肺部超声）：双肺浑浊，不能用肺容积超负荷、肺叶或肺萎缩或肺结节完全解释。肺部浸润的原因：不能用心力衰竭或体液过多完全解释的呼吸衰竭。如无危险因素，需进行客观评估（如超声心动图），以排除流体静力压引起的肺部浸润/ 水肿。成人氧合障碍：可获得动脉血气分析（ABG） • 轻度ARD：200 mmHg< PaO2/FiO2≤ 300 mmHg (PEEP 或 CPAP ≥ 5 cmH2O) • 中度ARDS: 100 mmHg < PaO2/FiO2≤ 200 mmHg (PEEP ≥ 5 cmH2O) • 重度ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 100 mmHg (PEEP ≥ 5 cmH2O)。无法获得动脉血气分析（基加利修改版） • SpO2/FiO2 < 315提示急性呼吸窘迫综合征（包括非通气患者）。 • 儿童氧合障碍：注意氧合指数和氧饱和度指数a。如果可以，使用氧合指数。如果无法获得PaO2，调整FiO2以维持SpO2≤97%，从而计算氧饱和度指数或SpO2/FiO2比值： • 全面罩双层通气（无创通气或持续正压通气）≥ 5 cmH2O：PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg或SpO2/FiO2 ≤ 264。 • 轻度ARDS（有创通气）：4 ≤ OI < 8 或 5 ≤ OSI < 7.5 • 中度ARDS（有创通气）：8 ≤ OI < 16或 7.5 ≤ OSI < 12.3 • 重度ARDS（有创通气）：OI ≥ 16或OSI ≥ 12.3。 a 氧合指数(OI)是对低氧血症呼吸衰竭严重程度的有创测量，可用于预测儿科患者的预后。计算方法如下：吸入氧气的百分比乘以平均气道压力（以毫米汞柱为单位），除以动脉血氧分压（以毫米汞柱为单位）。氧饱和度指数（OSI）是一种无创测量，事实证明，对于儿童和成人呼吸衰竭患者，可将其作为氧合指数的可靠替代标记物。计算氧饱和度指数时，会将氧合指数公式中的动脉血氧分压替换为血氧饱和度(SpO2)。败血症[110][111] 成人：由疑似或确诊的感染引起机体应答失调导致急性器官功能不全，危及生命。器官功能不全的体征包括：意识改变（谵妄）、呼吸困难或呼吸急促、血氧饱和度下降、少尿、心率过快、脉搏减弱、四肢发凉或低血压、皮肤花斑、实验室诊断凝血障碍、血小板减少症、酸中毒、高乳酸或高胆红素血症。儿童：疑似或确诊感染，并符合至少2条基于年龄的全身性炎性反应综合征（SIRS）标准b，其中之一必须为体温或白细胞计数异常。 b 全身性炎性反应综合征标准：异常体温（>38.5°C或<36°C）；如果<1岁，年龄别心动过速或心动过缓；年龄别呼吸急促或机械通气需求；年龄别异常白细胞计数或>10%杆状细胞计数。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 28 of 154 感染性休克[110][111] 成人：尽管已实施容量复苏，血压仍持续过低，需要血管加压药来维持平均动脉压≥65mmHg、血清乳酸水平>2mmol/L。儿童：存在低血压（收缩压<该年龄组第5百分位，或低于正常值2个标准差）或符合2或3条以下情况：意识改变；心动过缓或心动过速（婴儿心率 < 90次/分钟或 > 160次/分钟，儿童心率 < 70次/分钟或 > 150次/分钟）；毛细血管再充盈时间延长（> 2秒）或虚脉；呼吸急促；皮肤花斑或发凉、皮疹或紫癜；乳酸增加；少尿；体温过高或过低。急性血栓急性静脉血栓栓塞（即肺栓塞）、急性冠状动脉综合征、急性中风。儿童多系统炎症综合征初步病例定义：0-19岁儿童和青少年发热≥3天且符合下列情况中的两项：皮疹或双侧非化脓性结膜炎或皮肤粘膜炎症体征（口腔、手或脚）；低血压或休克；心肌功能障碍、心包炎、心瓣膜炎或冠状动脉异常的特征（包括超声心动图结果或肌钙蛋白/NT-proBNP升高）；凝血障碍的证据（PT、PTT、D-二聚体升高）；急性胃肠道问题（腹泻、呕吐或腹痛）；并且炎症标志物升高，如血沉、C反应蛋白或降钙素原等，并且无休克综合征其他明显的微生物炎症原因，和COVID-19证据（逆转录聚合酶链反应、抗原检测或血清学阳性），或可能与COVID-19患者有接触。（见2020年5月15日的科学简报，世卫组织：与COVID-19暂时相关的儿童和青少年多系统炎症综合征。）注：如果海拔超过1000米，则修正系数应计算如下：PaO2/FiO2 × 大气压/760。缩写：BP血压；bpm心跳次数/分钟；CPAP持续正压通气；CT计算机断层扫描；FiO2吸氧浓度；MAP平均动脉压；NIV无创通气；OI氧合指数；OSI使用SpO2的氧合指数；PaO2动脉血氧分压；PEEP呼气终末正压；SBP收缩压；SD标准差；SIRS全身性炎性反应综合征；SOFA序贯器官衰竭评分；SpO2血氧饱和度。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 29 of 154 7. 实验室诊断本指导文件汇集了自COVID-19大流行开始以来制定和出版的各诊断技术指导文件。 1. 抗原检测用于诊断SARS-CoV-2感染(109)。 2. 使用SARS-CoV-2抗原检测快速诊断检测法进行COVID-19自我检测(110)； 3. 关于标本采集、处理、实验室检测和诊断算法的SARS-CoV-2的诊断检测临时指导文件(111)。我们建议，对所有COVID-19疑似病例，至少采集呼吸道标本进行核酸扩增检测（NAAT），例如逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）。可能需要重复检测上呼吸道（URT）和/或下呼吸道（LRT）来确定诊断(112)。可能有助于COVID- 19诊断的其他样本可以是粪便标本（条件是接受样本的实验室进行了适当验证）。如果已死亡，考虑收集尸体标本(111)。此外，根据当地指南，在临床上有迹象提示时，应考虑检测其他呼吸道病毒和细菌。不推荐使用SARS-CoV-2抗体检测来诊断当前的COVID-19感染。备注： 1. 穿戴合适的个人防护装备采集标本（采集上呼吸道标本时采取飞沫和接触预防措施；采集下呼吸道标本时采取空气传播预防措施）。有关最新指南，请参阅IPC指南（另请参阅关于IPC的第5章）(113)(114)。 2. 在症状出现的第一周，通常可在上呼吸道（URT）标本中观察到较高的病毒载量。对于上呼吸道标本的采集，我们建议采集鼻咽和口咽标本。采集上呼吸道样本时，使用病毒拭子（无菌涤纶或人造丝，而不是棉拭子），采集鼻咽拭子时，使用带有设计用于鼻咽取样的长柔性杆的拭子。关于适当的上呼吸道采样的说明，见《重症急性呼吸道感染临床护理工具包：COVID-19改编版》(94)。除非接收实验室另有规定，应在病毒传输介质中运输样本。 3. 在发病第一周后，相比上呼吸道，下呼吸道样本更有可能呈阳性。因此，如果上呼吸道呈阴性而临床怀疑仍然存在，也应在方便时收集下呼吸道标本（咳痰，或通气患者的气管内抽出物/支气管肺泡灌洗液）。当便于采集时（例如对机械通气患者），临床医生可能会选择只收集下呼吸道样本。由于可能增加气溶胶传播风险，应避免采用痰诱导方式。对于疑似COVID-19患者，特别是出现肺炎或重症的患者，单纯上呼吸道样本阴性不能排除诊断，建议同时采集上呼吸道和下呼吸道样本(111)。对于确诊COVID-19的住院患者，可重复采集上呼吸道和下呼吸道样本，作为临床的表现情况，但不再作为解离COVID-19预防措施的依据(80)。 4. 推荐采用核酸扩增检测来诊断COVID-19。但是，抗原检测可用于诊断当前的COVID-19感染，特别是在无法获得核酸扩增检测或由于其周转时间过长而无法用于临床时。有关适当使用抗原检测的详细信息，见临时指导文件《检测抗原以诊断SARS-CoV-2感染》(115)。如果使用抗原检测，请确保按照抗原检测的使用说明进行样本采集和检测，工作人员接受适当的培训，并将检测质量纳入整体的国家级检测规划之中。Ag-RDTs也可以被个人用于自我检测，称为COVID-19自我检测。当用于COVID-19疑似病例时，阳性自检结果与当前的 COVID-19一致，但阴性自检结果并不能排除感染。更多详情请参阅临时指导文件使用SARS-CoV-2抗原检测快速诊断检测法进行COVID-19自我检测(110)。 5. 如果从强烈怀疑感染COVID-19的患者身上获得了重复的阴性核酸扩增检测/逆转录聚合酶链反应结果，可以采集配对的血清标本。在急性期和2-4周后的恢复期，各取一个标本。只有在接收实验室有经过验证的（半）定量的血清学分析和训练有素的解读人员时，这才有用。通过这些配对样本，可以回顾性地评价是否存在血清转换或抗体滴度上升，进一步支持对于患者虽然核酸扩增检测呈阴性、但最近确实感染了COVID-19的怀疑。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 30 of 154 依据当地流行病学和临床症状，酌情检测其他可能的病因（例如流感、疟疾、登革热、伤寒）。备注：此外，还应按照当地临床管理指南的建议，对患者进行其他呼吸道病原体的检测（例如，视流行病学或临床参数不同，这样的病原体包括且不仅限于甲型和乙型流感（包括动物源性甲型流感）等病毒性呼吸道病原体、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、肠道病毒（如EVD68）、人偏肺病毒和地方性人类冠状病毒(即 HKU1、OC43、NL63和229E)。细菌性病原体的例子包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非典型呼吸道病原体（如嗜肺军团菌、伯氏考克斯体、鹦鹉热衣原体或肺炎、肺炎支原体）。上呼吸道和下呼吸道样本通常均适合用于检测病毒性呼吸道病原体。细菌培养需要痰液或其他下呼吸道标本。在COVID-19患者中发现了同时存在其他呼吸道感染（病毒、细菌和真菌）的双重感染的情况(116)。因此， 2019冠状病毒之外的其他病原体呈阳性不代表可以排除COVID-19，反之亦然。呼吸培养物中发现的一些微生物可能是一种病原体，也可能是正常口腔/呼吸道菌群的一部分，因此，应针对每一位患者权衡评价所发现的微生物是属于合并感染，还是正常菌群的一部分。在疟疾流行地区，对于发热患者，应使用合格的快速诊断检测包（RDTs）或厚薄血涂片对疟疾或其他合并感染进行检测，并进行适当的治疗(117)。在地方病流行地区，特别是发生血小板减少症时，对未分化发热性疾病的鉴别诊断也应考虑到虫媒病毒感染（登革热/基孔肯雅热）(88)。可能会存在与COVID-19病毒合并感染的情况，而且，登革热病毒检测（例如登革热快速诊断检测）阳性不代表可以不用检测COVID-19(118)。如果也怀疑有结核病，收集痰液时要遵循具体说明（例如，在家中室外的开放区域进行并远离其他人）或在开放、通风良好的空间进行，最好是在卫生机构的户外(86)。采样时，工作人员不应靠近患者。当已知或怀疑有流感病毒流行时，对患有严重或复杂疾病的患者和那些有严重流感危险因素的患者（注意，这包括低龄儿童和孕期直至产后两周的孕产妇）进行流感病毒的快速分子检测，最好可以在24小时内获得结果。抽样和检测结果之间的时间间隔越长，检测对临床管理的益处就越小（见政策简报）(119)。如出现指征，在等待结果期间应不拖延地进行经验性治疗（见第16章）。COVID-19患者其他急性和慢性感染的治疗。对于COVID-19重症或危重症患者，最好在开始抗生素治疗之前，也采集血液培养物(107)。备注：如果在进行抗微生物治疗前不能及时进行血液培养，应在实验室请求上说明所使用抗生素的详细情况。 COVID-19的自我检测强烈建议除专业开展的检测服务外，还应提供SARS-CoV-2 Ag-RDTs进行COVID-19自我检测（低至中度确定性证据）完整建议和更多细节请参阅：使用SARS-CoV-2抗原检测快速诊断检测法进行COVID-19自我检测(110)。备注：人权：COVID-19自我检测是一项个人选择。它可以通过为人们提供一种额外的方法来检测并做出可能影响其健康及其家庭和社区健康的、基于个人风险的决定（例如，保护受COVID-19影响最大或可能面临更高风险患上重症COVID-19的人，或使个人能够参与活动），从而扩大检测的可及性。与任何检测一样，COVID-19自我检测应始终是自愿的，绝不是强制性或胁迫性的。自我检测的做法，无论检测结果如何，都必须始终没有被污名化和被歧视。需要向自测人员提供关于何时进行检测以及相关的检测后国家级相关责任和行动的充分信息。应鼓励任何不确定其COVID-19自我检测结果或希望获得替代性的专业检测服务的人员在有条件时，根据最新的国家指南，获取其他检测选项。各国应考虑结合具体情况，审查其关于同意年龄的现有政策，将COVID-19自我检测以及由父母或监护人协助和照护者主导的自我检测的作用纳入其中。对于青少年和成熟的未成年人，允许在没有父母同意的情况下获得检测的同意年龄政策对于在需要时开展COVID-19自我检测非常重要。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 31 of 154 流行病学：检测结果的含义不仅仅是其固有的敏感性和特异性的函数结果。结果还取决于SARS-CoV-2感染在优先检测人群中的流行率。在检测前概率较高的环境中使用COVID-19自我检测，即在个体感染SARS-CoV-2的可能性较高，例如在持续存在社区传播的地方或当个体暴露可能性高时（例如接触者、医务工作者和照护者），检测的阳性预测值很高。这意味着阳性自我检测结果很可能是真正的阳性。当COVID-19自我检测在低检测概率环境中使用时（例如，当检测没有症状且没有已知暴露于病毒的人时，或者当没有社区传播或社区传播水平低时），自我检测的阳性预测价值较低，这将导致假阳性结果增加。在这些情况下，COVID-19自我检测的阴性预测值很高，意味着假阴性的风险较低。不断变化的具体环境、优先重点和信息传递：卫生工作者和社区对采用COVID-19自我检测的认识和参与对于成功实施至关重要。随着当地流行病学的变化，应提供因地制宜、正确、清晰、简明和符合年龄的自我检测信息。信息传递应包括何时应针对特定人群或环境确定自我检测的优先级或取消其优先级、阳性或阴性自我检测结果的含义以及自我检测后的任何建议的后续行动。信息将根据当前的当地情况而有所不同，但应符合国家政策。新出现的SARS-CoV-2变异株：本建议适用于发现所有已报告的需要关注的SARS-CoV-2变异株。随着SARS- CoV-2继续不断发展，各项政策将需要考虑流行变异株和检测性能的问题。COVID-19自我检测的准确性需要随着新变异株的出现和传播不断得到评估和审查，就像专业使用的NAAT和Ag-RDT一样。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 32 of 154 8. 轻症COVID-19的管理：对症治疗轻症患者可能会出现在急诊科、初级保健/门诊部，或在社区外联活动中遇到，如家访或远程医疗。我们建议按照既定的COVID-19诊疗路径，对疑似或确诊的COVID-19轻症患者进行隔离，以遏制病毒传播。这项工作可以在定点COVID-19卫生机构、社区机构或家中（自我隔离）进行。备注：在存在其他导致发热的地方性感染（如疟疾、登革热等）的地区，发热患者无论是否出现呼吸系统体征和症状，均应按常规方案进行针对这些地方性感染的检测并接受相关治疗(87)(88)(90)。可能存在合并感染COVID-19的情况。在卫生机构、社区机构或家中监测COVID-19轻症疑似病例的决定应结合个案情况、依据当地的COVID-19诊疗路径作出。此外，这一决定将取决于临床表现、对于支持性治疗的需求、重症疾病的潜在危险因素和家庭条件，包括家中是否有脆弱人员等。如果居家管理进行自我隔离，请参阅世卫组织关于对症状轻微的COVID-19患者进行居家护理及其接触者管理的指导文件(120)。我们建议对COVID-19轻症患者给予解热镇痛、充分营养和适当补液等对症治疗。备注：目前，并无证据表明使用非甾体类抗炎药会导致COVID-19患者出现严重不良事件(121)。询问COVID-19轻症患者是否有并发症的体征和症状，一旦出现应立即进行紧急诊疗。备注：鉴于病情恶化的可能风险，应密切监测具有重症危险因素的患者。如果出现任何加重症状（例如头晕、呼吸困难、胸痛、脱水等），应通过既定的COVID-19诊疗路径寻求紧急照护。COVID-19轻症患儿的照护人员应监测需要紧急重新评估的临床恶化体征和症状。这包括呼吸困难/急促或浅呼吸（对于婴儿：呼噜声、无法母乳喂养）、嘴唇或面部发蓝、胸痛或胸闷、新的意识混乱、无法醒来/醒来时没有互动、无法喝水或吞咽任何液体。考虑其他服务平台，例如基于家庭、电话、远程医疗或社区外联的团队，以协助监测(122)。我们不建议对COVID-19轻症患者进行抗生素治疗或预防性治疗。备注：不应鼓励广泛使用抗生素，因为抗生素的使用可能导致更高的细菌耐药率，这将影响COVID-19大流行期间及以后人群的疾病负担和死亡(123)(124)(125)(126)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 33 of 154 9. 普通型COVID-19的管理：肺炎治疗普通型疾病患者可能会出现在急诊科、初级保健/门诊部，或在社区外联活动中遇到，如家访或远程医疗。非重症肺炎的定义见表6.3。我们建议对疑似或确诊为普通型COVID-19（肺炎）的患者进行隔离，以遏制病毒传播。普通型疾病患者可能不需要紧急干预或住院治疗；但是，有必要对所有疑似或确诊病例进行隔离。 • 隔离的地点将取决于既定的COVID-19诊疗路径，可以在卫生机构、社区机构或家中进行。 • 应结合个案情况并视临床表现、对于支持性治疗的需求、重症疾病的潜在危险因素和家庭条件，包括家中是否有脆弱人员等，确定隔离地点。 • 病情恶化风险高的患者（见表6.2）最好是在医院隔离。备注：在存在其他导致发热的地方性感染（如疟疾、登革热等）的地区，发热患者无论是否出现呼吸系统体征和症状，均应按常规方案进行针对这些地方性感染的检测并接受相关治疗(88)(87)(117)。可能会发生合并感染COVID- 19的情况。有条件建议对于未住院的、有症状且有发展为重症疾病的危险因素的COVID-19患者，我们建议作为护理包的一部分，在家中使用脉搏血氧仪监测，其中，护理包包括患者和服务提供者教育以及适当的随访（有条件建议，确定性证据非常低）。实用信息指南制定小组提出一项有条件建议，即使用家用脉搏血氧仪进行监测。本建议的前提是有并且可以获得高质量且可靠的家用脉搏血氧仪。从培训和人力资源的角度，将家用脉搏血氧仪纳入卫生系统；并针对那些可能获得最大益处的患者进行干预，即那些处于高风险和有症状的患者。而且，没有就脉搏血氧仪监测的频率或持续时间提出建议。注：应包括适当的感染预防和控制（清洁和消毒）培训。不确定性小组鼓励开展进一步研究以澄清不确定性，特别是在资源匮乏的环境中。在确保脉搏血氧仪设备的质量标准方面仍存在研究差距。证据到决定利与弊不确定的益处或弊端家庭血氧监测的可能理论益处包括及早发现重症疾病并进行干预（比如更密切监控病情恶化或开始皮质类固醇治疗），在正常值的情况下宽慰患者，减少因阻止不需要急性护理的患者入院而造成的医院资源紧张，并增加患者—医务人员教育对话的机会（确定性非常低）。家庭血氧监测的可能弊端包括可能会增加患者的焦虑和压力，可能会增加本不会寻求医院治疗的患者到医院就诊的次数，以及可能会因误读数据而得到虚假宽慰。低质量或不准确的脉搏血氧仪，特别是未在不同肤色人群中得以验证的脉搏血氧仪，可能会提供虚假宽慰或错误警报（确定性非常低）。指南制定小组认为，可能的益处会大于可能的弊端，而且，在特定的患者亚群中这种可能性最大，即那些有症状的患者和有严重疾病危险因素的患者。指南制定小组还表示，该项干预措施只对有症状的COVID-19患者有益处，对无症状的患者并无益处。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 34 of 154 证据的确定性非常低对于住院、死亡率、机械通气和ICU收治等关键结局，小组认为证据的确定性非常低。价值观和偏好预期不会有实质性差异指南制定小组通过适用商定的价值观和偏好，推断完全知情的患者会认为与家庭血氧监测相关的最小可能弊端不会大于理论上可能对住院结局和患者满意度产生的益处。小组的患者成员同意这一标准。资源和其他考虑因素重要考虑因素由于缺乏可用的设备、缺乏相关人员进行监测、缺乏在家解读结果的能力或缺乏实施知识，许多患者无法进行家庭血氧监测。家用脉搏血氧仪在某些情况下可能会有所帮助，包括资源匮乏的环境中，特别是当医院资源紧张，可能有必要在居家环境中对患者进行有效监测时。然而，家庭血氧监测只有在用户充分了解如何解读读数，并能随时联系到医务人员就读数的反应提供建议的情况下才有价值。需要综合考虑对患者和医务人员的教育和培训，以及充足的人员配备，以实施可获得急性护理的诊疗路径。理由当从证据转向有条件建议COVID-19患者进行家庭脉搏血氧监测时，小组强调两个方向都缺乏证据，需要进行高质量的临床试验，研究患者的压力症状及上文列出的其他临床结局。小组还强调资源考量、可及性、可行性和对卫生公平的影响等环境因素是重要的考虑因素。最终，小组认为，理论上对有症状人群和高危人群的好处只在作为包括教育和随访在内的更大护理包的一部分时，才是值得注意的。小组提出的重要警告包括，采取任何干预措施的同时，必须对医务人员和患者进行教育，使其了解脉搏血氧仪相关输出的意义，并培养对结果采取行动的能力。亚组分析根据所提供的数据，并无足够的数据来进行任何亚组分析。适用性特殊人群没有对特殊人群中的COVID-19患者进行家庭脉搏血氧监测的证据。实施和适用性方面的考虑主要集中在高风险人群上，因为在这类人群当中，益处会最为显著。关于实施工作中高风险人群的定义，请查阅表7.2。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 35 of 154 临床问题/PICO 对象：在家治疗的确诊或疑似COVID-19患者干预：SpO2 < 92% (在家里使用脉搏血氧仪) 对照：SpO2 ≥ 92% (在家里使用脉搏血氧仪) 结局时间表研究结果和测量对照 SpO2 ≥ 92% （在家里使用脉搏血氧仪）干预 SpO2 < 92% （在家里使用脉搏血氧仪）证据的确定性（证据质量）纯文本摘要住院相对危险度：7（95% 置信区间 3.4 - 14.5）基于 1项研究中 77名患者的数据。（观察性（非随机）） 103 每 1000位 840 每 1000位非常低由于严重的偏倚风险，由于严重的不精确性 1 SpO2 <92%可能会增加住院治疗的需要差别: 每 1000位多 737位（95%置信区间多 453位 – 多 1597位） ICU收治相对危险度：9.8（95% 置信区间 2.2 - 44.6）基于 1项研究中 77名患者的数据。（观察性（非随机））非常低由于严重的偏倚风险，由于严重的不精确性 2 SpO2 <92%可能会增加 ICU收治的需要 ARDS 相对危险度：8.2（95% 置信区间 1.7 - 38.7）基于 1项研究中 77名患者的数据。（观察性（非随机））非常低由于严重的偏倚风险，由于严重的不精确性 3 SpO2 <92%可能会增加 ARDS的风险感染性休克相对危险度：6.6（95% 置信区间 1.3 - 32.9）基于 1项研究中 77名患者的数据。（观察性（非随机））非常低由于严重的偏倚风险，由于严重的不精确性 4 SpO2 <92%可能会增加感染性休克的风险住院基于 2项研究中多名患者的数据。（观察性（非随机））两项为急诊患者提供家庭监测的小型单臂研究（无对照组）。 3/20（每 1000位中 150位）和 6/52（每 1000位中 115位）使用家庭 SpO2监测的患者需要住院。非常低由于严重的偏倚风险，由于严重的不精确性 5 关于在家监测 SpO2 与不监测 SpO2相比，是否会影响住院率，并无相关数据。 1. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。发表性偏倚：不严重。 2. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。发表性偏倚：不严重。 3. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。发表性偏倚：不严重。 4. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。发表性偏倚：不严重。 5. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 36 of 154 对于疑似或确诊为普通型COVID-19的患者，除非临床怀疑有细菌感染，否则我们不建议开处抗生素。备注： 1. 来自一项关于COVID-19患者合并细菌感染（这些患者因感染COVID-19就诊并接受细菌感染评估）的动态快速综述和荟萃分析的证据表明，4.4%的患者(95%置信区间3.0 ~ 6.4%;n =125 212)在入院时发现合并感染(126)。 2. 同样是这份综述显示，8.2%的患者(95%置信区间 6.3 ~ 10.7%;n=30805)住院期间继发细菌感染，41.9%的ICU患者（95%置信区间29.5 ~ 55.4;n=8377）发生继发性感染。因此，据估计，COVID-19患者入院时合并细菌感染的可能性低，不应将经验性抗生素治疗作为入院时的标准治疗，除非强烈怀疑细菌感染且COVID-19诊断未得到证实。我们建议密切监测普通型COVID-19患者的疾病进展体征或症状。应设立机制提供密切随访，按需提升医疗护理等级。备注： 1. 对于在家接受治疗的患者，应询问患者及其照护人员有无出现并发症体征和症状（例如呼吸困难、胸痛等）。如果出现上述任何症状，应立即通过既定的COVID-19诊疗路径寻求急救。考虑其他服务交付平台，例如基于家庭、电话、远程医疗或社区外联团队，以协助监测。 2. 对于住院患者，定期监测生命体征（包括脉搏血氧饱和度），如可行，可使用医疗早期预警评分（例如国家早期预警评分2、儿科早期预警评分），帮助尽早识别病情恶化的患者并提升治疗等级(127)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 37 of 154 10. 重症COVID-19的管理：重症肺炎治疗我们建议对复苏过程中出现紧急体征的患者立即给予辅助氧疗，以达到SpO2 ≥ 94%；对没有紧急体征的低氧血症患者（即稳定的低氧血症患者）立即给予辅助氧疗，以达到SpO2 > 90%，或孕妇的话，达到≥92-95%。关于成人的备注： 1. 有紧急体征（呼吸阻塞或呼吸停止、严重呼吸窘迫、中枢性紫绀、休克、昏迷和/或抽搐）的成人，应在复苏阶段进行紧急气道管理并实施氧疗，以达到SpO2 ≥ 94% (93)(128)。 2. 患者情况稳定后，非妊娠成人患者的目标是SpO2> 90%，妊娠患者的目标是SpO2≥92-95%。 3. 使用合适的输送设备输氧（例如，以不超过5升/分钟的流速使用鼻导管；以6-10升/分钟的流速使用文丘里面罩；以10-15升/分钟的流速使用储氧袋面罩）。有关氧滴定的更多细节，请参阅世卫组织《严重急性呼吸道感染临床护理工具包：COVID-19改编版》(94)。 4. 对成人来说，体位如高支撑坐姿等技巧可能有助于优化氧合，缓解呼吸困难和减少能量消耗(129)。 5. 对于有证据表明存在分泌物分泌增加、分泌物潴留和/或微弱咳嗽的成人患者，气道清除管理可能有助于清除分泌物。相关技术包括重力辅助排液和积极的呼吸循环术。应尽可能避免使用机械吸气-呼气和吸气正压呼吸器等设备。实施各项技术时应结合患者个体情况并遵循可用的指南(129)。关于儿童的备注： 1. 有紧急体征（呼吸阻塞或呼吸停止、严重呼吸窘迫、中枢性紫绀、休克、昏迷或抽搐）的儿童，应在复苏阶段进行紧急气道管理并实施氧疗，以达到SpO2 ≥ 94% (93)(128)(130)。 2. 患者情况稳定后，目标是达到SpO2> 90%(130)。 3. 年龄小的儿童优先使用鼻氧管或鼻导管，可能会提高其耐受性。密切监测患者的临床恶化体征，例如快速进行性呼吸衰竭和休克，并立即采取支持性诊疗措施加以应对。备注： 1. COVID-19住院患者必须定期监测生命体征（包括脉搏血氧饱和度），并在可行的情况下使用医疗早期预警评分（例如国家早期预警评分2、儿科早期预警评分），帮助尽早识别病情恶化的患者并提升治疗等级(127)。 2. 患者入院时应进行血液学和生化实验室检测以及心电图和胸部影像检查，并根据临床表现监测并发症，例如急性呼吸窘迫综合征和急性肝损伤、急性肾损伤、急性心脏损伤、弥散性血管内凝血（DIC）和/或休克。采用及时、有效和安全的支持性治疗是对出现COVID-19重症表现的患者进行治疗的基础。 3. 监测COVID-19患者是否有静脉或动脉血栓栓塞的体征或症状，例如卒中、深静脉血栓形成、肺栓塞或急性冠状动脉综合征，并根据医院的诊断方案（例如实验室检测和/或影像检查）进行处置和加以进一步管理。 4. 孕妇复苏且情况稳定后，应监测胎儿的健康状况。观察胎儿心率的频率应根据胎龄、母亲的临床状况（例如缺氧）和胎儿情况进行个体化处置。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 38 of 154 正在审查这一建议目前正在审查中，将在指导文件的下一次修订中加以更新。有条件建议审查中我们建议因COVID-19住院需要辅助氧疗（包括经鼻高流量氧疗）或无创通气的重症患者保持清醒俯卧位通气（有条件建议、证据确定性低）。实用信息指南制定小组提出一项有条件建议，即COVID-19重症患者在需要辅助氧疗（包括经鼻高流量氧疗）或无创通气时采用清醒俯卧位。鉴于清醒俯卧位的益处并不确定，应保持高度警惕，密切监测患者以发现临床恶化体征。在实施过程中，对患者进行监测，并对医务人员进行如何照顾清醒俯卧位患者方面的培训至关重要，这是急性护理管理多方面培训的一部分，其中还包括医疗器材培训。关于持续时间，一些人建议以每天保持8-12小时的清醒俯卧位为目标，在一天中分成多个较短的时间段。不确定性建议开展进一步的随机对照试验来更好地定义益处和弊端，以及所关注的特定人群。证据到决定利与弊不确定的益处或弊端对于需要辅助氧疗或无创通气的COVID-19患者，尚未完成清醒俯卧位随机对照试验。COVID-19患者清醒俯卧位的观察性研究表明，就对患者重要的结局即COVID-19死亡率和插管需求而言，这种做法有一定益处（确定性非常低）。来自随机对照试验的证据表明，采取俯卧位插管可改善急性呼吸窘迫综合征（非COVID-19）危重症患者的死亡率。对不那么重要的结局的效果尚不确定。清醒俯卧位的弊端是患者可能会感到不适和疼痛（确定性非常低）。从镇静、插管患者的随机证据来看，俯卧位的间接弊端是压疮、神经损伤和血流动力学不稳定，对于病情不十分危重的人群，这些并无太大关系。证据的确定性低就对患者重要的结局即死亡率和机械通气需求而言，小组认为直接证据的确定性非常低。就对患者重要的结局——死亡率而言，来自进行了插管和镇静的急性呼吸窘迫综合征患者的间接证据由于其间接性而被降级，确定性由高降为低，关键的考虑因素包括危重症的不同生理状况、来自非COVID-19时期的数据和采用的不同镇静策略。价值观和偏好预期不会有实质性差异指南制定小组通过适用商定的价值观和偏好推断，鉴于观察性研究和小组经验并未提示任何弊端，几乎所有完全知情的患者都会希望在清醒、需要氧气或无创呼吸支持时采取俯卧位。小组预计，在涉及这种干预措施时，患者之间的价值观和偏好不会有很大差异。在个别情况下，俯卧位造成的患者不适可能会限制所花费的时间。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 39 of 154 资源和其他考虑因素重要考虑因素能够遵循指令的患者可以在没有卫生保健工作者帮助的情况下自行俯卧。需要帮助的俯卧位患者与人力资源培训要求有关，特别是与监测呼吸状态有关。小组认为，这项干预措施在所有情况下应该都是可行的，但实施起来需要进行专门的培训和监测。理由在从证据转向有条件建议COVID-19重症住院患者使用清醒俯卧位时，小组强调降低死亡率方面的证据确定性较低，相比急性呼吸窘迫综合征危重症患者的较高确定性，等级有所下降。小组还指出，迄今为止，在不同资源环境下，清醒俯卧位带来的弊端都非常有限。亚组分析该小组指出，需要有关特殊人群的数据，即儿科、老年人及孕早期和孕中期的孕妇。临床问题/PICO 对象：COVID-19重症感染住院患者干预：清醒俯卧位+常规护理对照：常规护理结局时间表研究结果和测量对照常规护理干预清醒俯卧位+ 常规护理证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率基于 17项研究中 334名参与者的数据。（观察性（非随机））共入组 334名参与者的 17项单臂（无对照组）研究。37/334（每 1000位中有 110位）患者俯卧接受补氧或无创通气后死亡。非常低由于严重的偏倚风险，由于非常严重的不精确性 1 无可比数据来评估清醒俯卧位对 COVID-19患者死亡率的效果。插管基于 25项研究中 450名参与者的数据。（观察性（非随机））共入组 450名参与者的 25项单臂（无对照组）研究。130/450（每 1000位中有 289位）患者俯卧接受补氧或无创通气后需要插管。非常低由于严重的偏倚风险，由于非常严重的不精确性 2 无可比数据来评估清醒俯卧位对 COVID-19患者插管率的效果。不良反应（疼痛或不适）基于 6项研究中 151名参与者的数据。（观察性（非随机））共入组 151名参与者的 6项单臂（无对照组）研究。29/151（每 1000位中有 192位）患者俯卧接受补氧或无创通气后报告疼痛或不适。非常低由于严重的偏倚风险，由于非常严重的不精确性 3 无可比数据来评估清醒俯卧位对 COVID-19患者不良事件的效果。 1. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重 2. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重。 3. 偏倚风险：严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重。对无组织灌注不足和液体反应性的COVID-19患者，应进行谨慎的输液治疗。备注：对COVID-19患者应慎用静脉输液；积极的液体复苏可能会使患者氧合功能恶化，特别是在机械通气使用受限的情况下(131)。此建议适用于儿童和成人。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 40 of 154 11. 危重症COVID-19的管理：急性呼吸窘迫综合征大流行期间，住院和危重症患者的死亡率在不同的病例系列中有很大差异。以下建议符合目前全因急性呼吸窘迫综合征管理的国际标准(107)。评估与识别我们建议，当呼吸窘迫的患者对标准氧疗无应答反应时，应立即识别进行性急性低氧血症型呼吸衰竭，并做好充分准备，加强氧疗/通气支持。备注：即使采用储氧袋面罩吸氧（流量10-15升/分，这是维持储氧袋膨胀的最低流量要求；吸氧浓度FiO2：0.60- 0.95），患者仍有可能继续出现呼吸频率增加或低氧血症。急性呼吸窘迫综合征患者出现的低氧血症型呼吸衰竭通常由肺内通气灌注不匹配或分流导致，通常需要进行机械通气(107)。所有重症患者护理区域均应配备脉搏血氧仪、有效供氧设备和一次性单次供氧接口（鼻导管、文丘里面罩和带储氧袋的面罩）。备注：这类区域包括卫生机构的任何部分，包括急诊科、重症监护室、初级保健/门诊部，以及可能接收重症COVID- 19患者的院前环境和临时社区机构。参见世卫组织《COVID-19治疗中心的氧气来源和分布》(132)。高级无创呼吸支持信息栏什么是高级无创呼吸支持设备？从广义上讲，这些设备可以通过提供更高的氧气流量或正压或两者的组合来提供呼吸支持。它们被称为非侵入性，因为它们不涉及在患者气道中放置插管（例如气管插管或气管造口管）（称为侵入性做法）。我们的指导文件中提到了三大类设备：经鼻高流量氧疗（HFNO）；持续正压通气（CPAP）；和无创通气（NIV），也称为双水平气道正压通气（BiPAP）。HFNO主要通过较高的流量提供呼吸支持，而CPAP和NIV通过更高流量和更高压力的组合提供支持。建议摘要（有关更多详细信息和深入说明，请参阅以下各节） • 对于不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19和急性低氧血症性呼吸衰竭（AHRF）住院患者，我们建议使用经鼻高流量氧疗（HFNO）而不是标准氧疗（SOT）（有条件建议）。 • 对于不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19和急性低氧血症性呼吸衰竭（AHRF）住院患者，我们建议持续气道正压通气（CPAP）而不是标准氧疗（SOT）（有条件建议）。 • 对于不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19和急性低氧血症性呼吸衰竭（AHRF）住院患者，我们建议使用无创通气（NIV）而不是标准氧疗（SOT）（有条件建议）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 41 of 154 信息栏由于数据的不确定性，指南制定小组选择不对HFNO、CPAP、NIV的互相比较提出建议。因此，临床医生应根据以下因素在这些设备之间进行选择：设备的可用性和氧气供应、个人舒适度和体验，以及患者特定的考虑因素（例如某些患者使用CPAP面罩时经历的幽闭恐惧症，以及一些患者使用HFNO时经历的鼻腔不适）等等。有条件建议新对于不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并急性低氧血症性呼吸衰竭（AHRF）住院患者，我们建议使用经鼻高流量氧疗（HFNO）而不是标准氧疗（SOT）（有条件建议）。由于数据的不确定性，指南制定小组选择不就经鼻高流量氧疗（HFNO）与持续气道正压通气（CPAP）的对比提出建议。因此，临床医生应根据以下因素在这两个设备之间进行选择：设备的可用性和氧气供应、个人舒适度和体验，以及患者特定的考虑因素（例如某些患者使用CPAP面罩时经历的幽闭恐惧症，以及一些患者使用 HFNO经历的鼻腔不适）等等。鉴于可能类似的受益方向，指南制定小组选择将这一建议扩展到儿科年龄范围（尽管缺乏数据），同时强调需要对这一人群进行更多研究。实用信息对于初始流速、FiO2或滴定方案，没有具体建议。根据该组的临床经验，建议初始流速在50至60升/分之间，初始FiO2为100%，并根据患者SpO2和呼吸情况滴定剂量。在儿童中，建议使用2升/分/公斤体重的固定流速。有关使用这些呼吸支持设备相关的感染防控措施，请参阅关于IPC的第5章。另见研究需求。资源： 1. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-care-of-severe-acute-respiratory-infections-tool-kit 2. https://openwho.org/courses/clinical-management-COVID-19-general-considerations 3. https://www.who.int/health-topics/oxygen#tab=tab_1 证据到决定利与弊与标准氧疗相比，经鼻高流量氧疗可降低死亡率和对有创通气的需求（直接PICO，低确定性证据），很可能会缩短不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并AHRF患者的住院时间和ICU停留时间（直接PICO，中等确定性证据）。根据该设备的整体临床经验及其在危重患者中的使用，指南制定小组认为，各项益处很可能会取代任何潜在的危害。证据的确定性与标准氧疗的比较：在AHRF合并COVID-19患者的试验中，由于非常严重的不精确性，对于死亡率和有创机械通气需求的结局，证据的确定性较低。对于住院时间和ICU停留时间的结局，由于严重的不精确性，证据为中等确定性。由于严重不精确，针对非COVID-19急性呼吸窘迫综合征的试验提供了低确定性证据，表明与标准氧疗相比，经鼻高流量氧疗在死亡率方面几乎没有或没有差异。然而，这些试验也提供了中等确定性的证据，证明对有创机械通气和住院时间的需求减少。对ICU停留时间的影响尚不确定。设备或交界面之间的比较：由于极其严重的不精确性，在COVID-19合并AHRF患者中进行的试验为HFNO和头盔式NIV在死亡率、住院时间、 ICU停留时间结局的比较提供了非常低确定性的证据；同时，由于非常严重的不精确性，对于有创通气需求的结局证据为低确定性，而由于严重的偏倚风险和严重的不精确性，设备相关舒适结局的证据为低确定性。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 42 of 154 由于极其严重的不精确性，一项针对COVID-19合并AHRF患者的HFNO和CPAP比较试验为死亡率结局提供的是非常低确定性的证据。由于非常严重的不精确性，对于有创机械通气、住院和ICU停留时间需求结局的证据确定性为低。由于结合了严重的间接性、严重的偏倚风险和非常严重或严重的不精确性，在非COVID-19急性呼吸窘迫综合征方面的试验为HFNO和面罩式NIV对死亡率和有创机械通气需求的结局对比提供了非常低确定性的证据。由于非常严重的不精确性，关于ICU停留时间结局的证据确定性较低。价值观和偏好应用商定的偏好和价值观，指南制定小组推断，大多数知情且不需要紧急插管的AHRF患者会选择接受HFNO，而不是标准氧疗。资源和其他考虑因素有关HFNO、CPAP和NIV的研究是在资源丰富的环境中进行的，这样的环境中具备ICU、在这些干预措施方面经验丰富的卫生保健工作者，以及在临床恶化的情况下用于患者监测和抢救的各种资源。指南制定小组强调，实施任何非侵入性的呼吸支持干预措施都需要考虑当地氧气供应、卫生保健提供者的培训、用于患者监测的额外设备的情况，以及围绕着设备维护、成本和服务交付组织的各种考虑因素。这些额外资源的可用性传统上仅限于在医院内提供重症监护的地方。指南制定小组认为，应扩大这些额外资源的可用性，以促进在全球提供安全的无创呼吸支持干预措施。 HFNO的一个特殊考虑因素是，与其他非侵入性呼吸支持设备相比，这些设备可能需要更高的氧气流量。在扩大 HFNO和其他无创呼吸装置的临床使用时，应在卫生机构层面对氧气需求进行适当的计算。理由当从证据转向对于因COVI-19合并AHRF住院且不需要紧急插管的患者提供有条件建议时，指南制定小组强调，在COVID-19患者中直接比较死亡和有创机械通气需求这两项重要结局的证据确定性较低。指南制定小组纳入了来自未患COVID-19和AHRF的患者的间接证据，这些证据在减少有创机械通气和住院时间方面具有中等确定性证据。指南制定小组整合了关于使用高流量鼻氧而对卫生保健工作者产生感染传播风险的现有证据。目前没有足够的证据为卫生保健工作者传播结局的建议提供信息。在设备之间进行选择：在各个非侵入性呼吸支持设备之间，指南制定小组选择不提出建议，因为与临床有效性的证据相比，有关这些设备选择的证据的确定性非常低或较低，并且氧气供应、工作人员培训和患者监测的可变背景因素在设备选用决策中占有更多的权重。研究需求需要进一步研究： • 设备间比较，例如HFNO和CPAP之间的比较； • 这些设备提供的不同正压水平对于ARDS患者不断发展的肺损伤的影响； • 基于呼吸支持设备的选择，产生气溶胶的各种风险和传播给卫生保健工作者的风险； • 在资源有限的环境中部署这些设备的人员配备要求和技能，以及使用这些设备的成本和氧气要求； • 特殊人群，如儿童和孕妇。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 43 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并AHRF住院患者干预：HFNO 对照：SOT 摘要证据摘要有关HFNO和标准氧疗的对比荟萃分析信息来自4项随机对照试验(133)(134)(135)(136)和5项随机对照试验，4项随机对照试验共招募了1053名参与者*（直接PICO，即患有AHRF的COVID-19患者），5项随机对照试验共招募了 1425名参与者*（间接PICO，即非COVID-19 ARDS患者）(138)。直接PICO的所有随机对照试验均已发表。评估直接PICO的试验中均未包括孕妇或儿童。对于评估间接PICO的试验，孕妇和儿童或是被排除在外，或是在试验的方法或结果部分没有专门提及他们的纳入(138)。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了经鼻高流量氧疗与标准氧疗相比，对所关注的结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。结局时间表研究结果和测量对照 SOT 干预 HFNO 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 9分非常重要相对风险：0.87 (95%置信区间 0.66 - 1.13)基于 3项研究的 1006位参与者数据（随机对照） 188例每 1000例 164例每 1000例低由于非常严重的不精确性 1 HFNO可能会减少死亡率差别: 每 1000例少 24例 (95%置信区间少 64例 – 多 24例) IMV 9分非常重要相对风险：0.89 (95%置信区间 0.77 - 1.03)基于 3项研究的 1053位参与者数据（随机对照） 417例每 1000例 371例每 1000例低由于非常严重的不精确性 2 HFNO可能会减少 IMV 差别: 每 1000例少 46例 (95%置信区间少 96例 – 多 13例) 住院时间 9分非常重要越低越好基于 3项研究的 1003位参与者数据（随机对照） 16.28 天（均值） 14.92 天（均值）中等由于严重的不精确性 3 HFNO很可能会减少住院时间差别: 均值少 1.08天 (95%置信区间少 2.48天 – 多 0.35天) ICU停留时间 6分重要越低越好基于 3项研究的 1003位参与者数据（随机对照） 5.83 天（均值） 4.65 天（均值）中等由于严重的不精确性 4 HFNO很可能对于 ICU停留时间造成的差别很少或没有差别差别: 均值少 0.77天（95%置信区间少 1.45天 – 少 0.08天） 1. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 2. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 44 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的ARDS和AHRF患者干预：HFNO 对照：SOT 摘要有关HFNO和标准氧疗的对比荟萃分析信息来自4项随机对照试验(133)(134)(135)(136)和5项随机对照试验，4项随机对照试验共招募了1053名参与者*（直接PICO，即患有AHRF的COVID-19患者），5项随机对照试验共招募了 1425名参与者*（间接PICO，即非COVID-19 ARDS患者）(138)。直接PICO的所有随机对照试验均已发表。评估直接PICO的试验中均未包括孕妇或儿童。对于评估间接PICO的试验，孕妇和儿童或是被排除在外，或是在试验的方法或结果部分没有专门提及他们的纳入(138)。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了经鼻高流量氧疗与标准氧疗相比，对所关注的结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。结局时间表研究结果和测量对照 SOT 干预 HFNO 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 1 9分非常重要相对风险：0.98 (95%置信区间 0.83 - 1.15)基于 4项研究的 1344位参与者数据（随机对照） 291例每 1000例 285例每 1000例低由于非常严重的不精确性 2 HFNO对于死亡率的差别可能很少或没有差别差别: 每 1000例少 6例 (95%置信区间少 49例 – 多 44例) IMV 9分非常重要相对风险：0.74 (95%置信区间 0.56 - 0.99)基于 4项研究的 668位参与者数据（随机对照） 207例每 1000例 153例每 1000例中等由于严重的不精确性 3 HFNO很可能会减少 IMV 差别：每 1000例少 54例 (95%置信区间少 91例 – 少 2例) 住院时间 9分非常重要越少越好基于 2项研究的 998位参与者数据（随机对照） 16.26 天（均值） 14.46 天（均值）中等由于严重的不精确性 4 HFNO很可能会减少住院时间差别：均值少 1.17天 (95%置信区间少 3.16天 – 多 0.83天) ICU 停留时间 6分重要基于 2项研究的 996位参与者数据（随机对照）非常低由于极其严重的不一致性 5 我们非常不确定 HFNO 对 ICU停留时间的影响 1. 现有最长持续时间的死亡率数据，包括住院和研究结束（EOS）结局的混合 2. 不一致性：不严重。统计学异质性程度为中等，I^2: 44%。间接性：不严重。不精确性：非常严重。包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。患者数量不满足最佳信息规模。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 5. 不一致性：非常严重。统计学异质性程度为高度，I^2: 85%，所纳入研究的效应方向不一致。一项随机对照试验提示有较大益处，而另一项随机对照试验则提示有较大弊端，评分下降3）。间接性：不严重。不精确性：不严重。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 45 of 154 有条件建议新对于不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并急性低氧血症性呼吸衰竭住院患者，我们建议使用CPAP 而不是标准氧疗（有条件建议）。由于缺乏可用于对比的直接数据，指南制定小组选择不就持续气道正压通气的最佳交界面（无论是头盔式或面罩式）提出建议。应根据临床体验、可用性和患者舒适度的指引来选择交界面。由于数据的不确定性，指南制定小组选择不就经鼻高流量氧疗与持续气道正压通气的对比提出建议。临床医生应根据设备的可用性和当地的氧气供应、他们个人对于相关设备的舒适度和体验，以及患者特定的考虑因素（例如某些患者使用CPAP/NIV面罩的经历，以及一些患者使用HFNO经历的鼻腔不适）等在这三者之间进行选择。鉴于可能类似的受益方向，指南制定小组选择将这一建议扩展到儿科年龄范围（尽管缺乏数据），同时强调需要对这一人群进行更多研究。实用信息对于用于无创通气的初始设置，没有具体建议，可结合地方经验和患者的具体情况，为决策和制造商说明提供参考。根据指南制定小组的临床经验，使用面罩或口鼻面罩时，建议从呼气正压5-10厘米H2O、吸气正压开始使潮气量达到约6毫升/公斤，根据患者舒适度和呼吸功能调整两种设置，滴定FiO2以达到目标氧饱和度。关于头盔式界面的使用，可在近期出版物中找到更多信息(137)。有关使用这些呼吸支持设备相关的感染防控措施，请参阅关于IPC的第5章。另见研究需求。资源： 1. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-care-of-severe-acute-respiratory-infections-tool-kit 2. https://openwho.org/courses/clinical-management-COVID-19-general-considerations 3. https://www.who.int/health-topics/oxygen#tab=tab_1 证据到决定利与弊在不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并AHRF患者中，与标准氧疗相比，CPAP可能会降低死亡率（直接PICO，低确定性证据），很可能会减少对于有创机械通气的需求（直接PICO，中度确定性证据），可能会缩短住院时间（直接PICO，低确定性证据），并且可能对ICU停留时间影响很小或没有影响（直接PICO，低确定性证据）。基于该设备的整体临床经验及其在危重患者中的使用，指南制定小组认为其益处可能超过任何潜在的弊端。证据的确定性与标准氧疗的比较：在经历急性低氧血症性呼吸衰竭但不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19患者直接人群中，对于死亡结局，由于非常严重的不精确性，存在低确定性证据。对于有创机械通气需求的结局，由于严重的不精确性，存在中度确定性证据。对于ICU停留时间的结局，由于非常严重的不精确性，存在低确定性证据。在非COVID-19急性呼吸窘迫综合征患者的间接人群中，有研究评估了头盔式CPAP和面罩式CPAP与标准氧疗相比的情况，由于极其严重的不精确性，证据在很大程度上确定性非常低。设备或交界面之间的比较：由于极其严重的不精确性，一项针对COVID-19合并AHRF患者的CPAP和HFNO对比试验为死亡结局提供的是非常低确定性的证据。由于非常严重的不精确性，对于有创机械通气需求、住院和ICU停留时间结局的证据确定性为低。价值观和偏好应用商定的价值观和偏好，指南制定小组推断，大多数不需要紧急插管、知情的AHRF患者将选择接受CPAP而不是标准的氧气治疗。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 46 of 154 资源和其他考虑因素有关HFNO、CPAP和NIV的研究是在资源丰富的环境中进行的，这样的环境中具备ICU、在这些干预措施方面经验丰富的卫生保健工作者、以及在临床恶化的情况下用于患者监测和抢救的各种资源。指南制定小组强调，实施任何非侵入性的呼吸支持干预措施都需要考虑当地氧气供应、卫生保健提供者的培训、用于患者监测的额外设备的情况，以及围绕着设备维护、成本和服务交付的组织的各种考虑因素。这些额外资源的可用性传统上仅限于在医院内提供重症监护的地方。指南制定小组认为，应扩大这些额外资源的可用性，以促进在全球提供安全的无创呼吸支持干预措施。理由当从证据转向针对不需要紧急插管、因COVID-19伴有急性低氧血症性呼吸衰竭的住院患者做出有条件建议时，专家小组注意到，关于死亡这一重要结局的证据确定性低，但在减少有创机械通气需求方面的证据为中等确定性。专家小组纳入了来自非COVID-19患者的间接证据，但承认该证据的确定性在很大程度上非常低。在设备之间进行选择：对于CPAP与高流量鼻氧的直接比较，指南制定小组指出对于死亡这一重要结局的证据确定性非常低。现有证据表明，与高流量鼻氧相比，CPAP降低了对于有创机械通气的需求，这一证据的确定性较低，这也影响了决策，该小组认为需要更多的证据来为这种比较提出建议。专家小组整合了有关使用CPAP而对卫生保健工作者产生感染传播风险的现有证据。目前没有足够的证据为有关卫生保健工作者传播这一结局的建议提供信息。研究需求需要进一步研究： • 提供CPAP时界面的最佳选择（头盔式与面罩式的对比等）； • 设备之间的比较，例如HFNO和CPAP之间的比较； • 这些设备所提供的不同正压水平对于ARDS患者不断发展的肺损伤的影响； • 基于呼吸支持设备的选择，产生气溶胶的各种风险和传播给卫生保健工作者的风险； • 在资源有限的环境中部署这些设备的人员配备要求和技能，以及使用这些设备的成本和氧气要求； • 特殊人群，如儿童和孕妇。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 47 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并AHRF住院患者干预：CPAP 对照：SOT 摘要对于CPAP与SOT进行比较的荟萃分析基于一项试验的结果，该试验招募了742名受试者*（直接PICO，即 COVID-19合并AHRF的患者）(136)；3项随机对照试验的结果，这些试验共招募了168名患者*（头盔式CPAP与标准氧疗的对比；间接PICO，即出现ARDS的非COVID患者）(138)以及另外一项入组了123名患者的试验*（面罩式 CPAP与SOT的对比；间接PICO，即出现ARDS的非COVID患者）(138)。为直接PICO提供信息的试验已经发表。评估直接PICO的试验中均未包括孕妇或儿童。对于评估间接PICO的试验，孕妇和儿童或是被排除在外，或是在试验的方法或结果部分未专门提及包括了他们(138)。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了CPAP与SOT相比，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。注：对于RECOVERY-RS（直接PICO-COVID-19伴有AHRF患者），患者分母数量因结局而异。结局时间表研究结果和测量对照 SOT 干预 CPAP 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 9分非常重要相对风险：0.87(95% 置信区间 0.64 - 1.18) 基于 1项研究的 737 位参与者数据（随机对照） 192例每 1000例 167例每 1000例低由于非常严重的不精确性 1 CPAP可能会减少死亡率差别: 每 1000例少 25例 (95%置信区间少 69例 – 多 35例) IMV 9分非常重要相对风险：0.81(95% 置信区间 0.67 - 0.98) 基于 1项研究的 733位参与者数据（随机对照） 413例每 1000例 335例每 1000例中等由于严重的不精确性 2 CPAP很可能会减少 IMV 差别：每 1000例少 78例 (95%置信区间少 136例 – 少 8例) 住院时间 9分非常重要越低越好基于 1项研究中 737名参与者的数据。（随机对照） 17.3 天（均值） 16.4 天（均值）低由于非常严重的不精确性 3 CPAP可能会减少住院时间差别：均值少 0.96天（ 95%置信区间少 3.59天 – 多 1.67天） ICU停留时间 6分重要越低越好基于 1项研究中 737名参与者的数据。（随机对照） 9.6 天（均值） 9.5 天（均值）低由于非常严重的不精确性 4 CPAP可能对 ICU停留时间造成的差别很小或没有差别差别: 均值少 0.08天（95%置信区间少 2.23天 – 多 2.07天） 1. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 2. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。数据来自一项研究，患者数量不满足最佳信息量。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 48 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并AHRF住院患者干预：CPAP 对照：HFNO 摘要一项随机对照试验共入组了1273名参与者，分别接受SOT、HFNO和CPAP治疗(136)，但未直接比较CPAP和 HFNO，因此对CPAP和HFNO进行比较的荟萃分析的依据是对793名参与者(直接PICO，即患有AHRF的COVID-19 患者)进行的间接比较。直接PICO的随机对照试验已发表（该试验未包括儿童或孕妇）。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了CPAP对比HFNO，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。结局时间表研究结果和测量对照 HFNO 干预 CPAP 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 1 9分非常重要相对风险：0.95(95%置信区间 0.52 - 1.71)基于 1项研究的 793位参与者数据（随机对照） 188例每 1000例 179例每 1000例非常低由于极其严重的不精确性 2 我们非常不确定 CPAP对死亡率的影响差别: 每 1000例少 9例 (95%置信区间少 90例 – 多 133例) IMV 9分非常重要相对风险：0.69(95%置信区间 0.43 - 1.09)基于 1项研究的 791位参与者数据（随机对照） 411例每 1000例 284例每 1000例低由于非常严重的不精确性 3 CPAP可能会减少 IMV 差别: 每 1000例少 127例 (95%置信区间少 234例 – 多 37例) 住院时间越低越好基于 1项研究中 791名参与者的数据。（随机对照） 18.3 天（均值） 16.4 天（均值）低由于非常严重的不精确性 4 CPAP可能会减少住院时间差别：均值少 1.67天（95%置信区间少 5.43天 – 多 2.09天） ICU停留时间 6分重要越低越好基于 1项研究中 791名参与者的数据。（随机对照） 10.5 天（均值） 9.5 天（均值）低由于非常严重的不精确性 CPAP可能会减少 ICU 停留时间差别：均值少 1.02天（ 95%置信区间少 3.97天 – 多 1.93天) 1. 对于本结局，死亡率为30日时结局。 2. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端（评级下降3）的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括中等益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括中等益处和弊端的宽泛置信区间。 5. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括中等益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 49 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的ARDS合并AHRF住院患者干预：头盔式CPAP 对照：SOT 摘要比较CPAP和SOT的荟萃分析的依据是一项入组了742名参与者*的试验结果(直接PICO，即伴有AHRF的 COVID-19患者) (136)，以及3项共入组168名患者的随机对照试验*(头盔式CPAP对比SOT；间接PICO，即患有 ARDS的非COVID患者)(138) ，以及另外一项入组了123例患者的试验*(面罩式CPAP对比SOT；间接PICO，即患有 ARDS的非COVID患者)(138)。为直接PICO提供信息的试验已发表。评估直接PICO的试验均未包括孕妇或儿童。评估间接PICO的各项试验或是排除了孕妇和儿童，或是在试验的方法或结果部分未具体提及包括了他们(138)。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了CPAP对比SOT，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。注：对于RECOVERY-RS（直接PICO-COVID-19伴有AHRF患者），患者分母数量因结局而异。结局时间表研究结果和测量对照 SOT 干预头盔式 CPAP 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 9分非常重要相对风险：0.23 (95%置信区间 0.1 - 0.55) 基于 3项研究的 168位参与者数据（随机对照） 250例每 1000例 58例每 1000例非常低由于严重的间接性和非常严重的不精确性 1 我们非常不确定头盔式 CPAP 对死亡率的影响差别: 每 1000例少 192例 (95%置信区间少 225例 – 少 112例) IMV 9分非常重要相对风险：0.45 (95%置信区间 0.15 - 1.34) 基于 3项研究的 168位参与者数据（随机对照） 102例每 1000例 46例每 1000例非常低由于严重的间接性和非常严重的不精确性 2 我们非常不确定头盔式 CPAP 对 IMV的影响差别: 每 1000例少 56例 (95%置信区间少 87例 – 多 35例) 住院时间 9分非常重要越低越好基于 3项研究的 81位参与者数据（随机对照） 14 天（均值） 14.5 天（均值）低由于非常严重的不精确性 3 头盔式 CPAP 对住院时间产生的差别可能很小或没有差别差别：中位数多 0.5天 (95%置信区间少 3.75天 – 多 4.75天) ICU停留时间 6分重要未找到有关 ICU 停留时间的研究 1. 偏倚风险：不严重。一项试验提前终止，可能高估了获益。不一致性：不严重。间接性：严重。3项随机对照试验中有1项为血液系统恶性肿瘤患者。不精确性：非常严重。患者数量远远少于满足最佳信息量所需的患者数量（<25%）。发表性偏倚：不严重。 2. 不一致性：不严重。统计学异质性程度高，I^2：64%。间接性：严重。血液系统恶性肿瘤患者的三项随机对照试验之一。不精确性：非常严重。包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，包括重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 50 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的ARDS合并AHRF住院患者干预：面罩式CPAP 对照：SOT 摘要对比CPAP和SOT的荟萃分析的依据是一项入组了742名参与者的试验结果* (直接PICO，即伴有AHRF的 COVID-19患者)(136)，以及3项共入组了168名患者的随机对照试验*（头盔式CPAP对比SOT；间接PICO，即患有 ARDS的非COVID患者）(138) ，以及另外一项入组了123例患者的试验*（面罩式CPAP对比SOT；间接PICO，即患有ARDS的非COVID患者）(138)。为直接PICO提供信息的试验已发表。评估直接PICO的各项试验均未包括孕妇或儿童。评估间接PICO的各项试验或是排除了孕妇和儿童，或是在试验的方法或结果部分中未具体提及包括了他们 (138)。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了CPAP对比SOT，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。注：对于RECOVERY-RS（直接PICO-COVID-19伴有AHRF患者），患者分母数量因结局而异。结局时间表研究结果和测量对照 SOT 干预面罩式 CPAP 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 9分非常重要相对风险：0.71 (95%置信区间 0.38 - 1.32)基于 1项研究的 123位参与者数据（随机对照） 295例每 1000例 209例每 1000例非常低由于极其严重的不精确性 1 我们非常不确定面罩式 CPAP 对死亡率的影响差别: 每 1000例少 86例 (95%置信区间少 183例 – 多 94例) IMV 9分非常重要相对风险：0.86 (95%置信区间 0.54 - 1.37)基于 1项研究的 123位参与者数据（随机对照） 393例每 1000例 338例每 1000例非常低由于极其严重的不精确性 2 我们非常不确定面罩式 CPAP 对 IMV的影响差别: 每 1000例少 55例 (95%置信区间少 181例 – 多 145例) 住院时间 9分非常重要越低越好基于 1项研究的 81位参与者数据（随机对照） 16 天（均值） 14 天（均值）非常低由于极其严重的不精确性 3 我们非常不确定面罩式 CPAP对医院住院时间的影响差别: 均值少 2天 (95%置信区间少 17.5天 – 多 13.5天) ICU停留时间 6分重要越低越好基于 1项研究的 81位参与者数据（随机对照） 9 天（均值） 9 天（均值）非常低由于极其严重的不精确性 4 我们非常不确定面罩式 CPAP对 ICU 停留时间的影响差别：均值少 0天 (95%置信区间少 8.89例 – 多 8.89例) 1. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重要益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3级）。发表性偏倚：不严重。 2. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3级）。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3级）。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3级）。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 51 of 154 有条件建议新对于不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并急性低氧血症性呼吸衰竭住院患者，我们建议使用无创通气而不是标准氧疗（有条件建议）。由于数据有限，指南制定小组选择不就无创通气的最佳交界面（无论是头盔式还是面罩式）提出建议。应根据临床体验、可用性和患者舒适度的指引来选择交界面。由于数据的不确定性，指南制定小组选择不就HFNO、CPAP与NIV的对比提出建议。临床医生应根据设备的可用性和当地的氧气供应、他们个人的舒适度和体验，以及患者特定的考虑因素（例如某些患者使用CPAP/NIV面罩的幽闭恐惧症经历，以及一些患者使用HFNO经历的鼻腔不适）等在这三者之间进行选择。鉴于可能类似的受益方向，指南制定小组选择将这一建议扩展到儿科年龄范围（尽管缺乏随机试验数据），同时强调需要对这一人群进行更多研究。实用信息对于无创通气的初始设置无具体建议，决策和生产者说明取决于当地经验和患者的具体情况。根据指南制定小组的临床经验，使用面罩或口鼻面罩时，建议从呼气正压5-10厘米H2O、吸气正压开始使潮气量达到约6毫升/公斤，根据患者舒适度和呼吸功调整两种设置，滴定FiO2以达到目标氧饱和度。关于头盔界面的使用，可在近期的出版物中找到更多的信息(137)。有关使用这些呼吸支持设备相关的感染防控措施，请参阅关于IPC的第5章。另见研究需求。资源： 1. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-care-of-severe-acute-respiratory-infections-tool-kit 2. https://openwho.org/courses/clinical-management-COVID-19-general-considerations 3. https://www.who.int/health-topics/oxygen#tab=tab_1 证据到决定利与弊在非COVID-19的ARDS患者中，与标准氧疗相比，面罩式NIV很可能会降低死亡率(间接PICO，中度确定性)和对有创机械通气的需求。根据使用该设备及其在危重患者中的使用的总体临床经验，指南制定小组认为获益很可能会超过任何潜在弊端。证据的确定性与标准氧疗的比较：目前尚无入组COVID-19患者的试验。在不需要紧急插管、并非由于COVID-19而住院的ARDS住院患者这一间接人群中，中等确定性证据(由于严重的间接性)提示，与SOT相比，面罩式NIV很可能会降低死亡率，中等确定性证据 (由于严重的不一致性)提示NIV很可能会减少对有创机械通气的需求。非常低确定性的证据(由于严重的不一致性、严重的不精确性和严重的间接性)提示NIV对住院和ICU停留时间的影响不确定。设备或交界面之间的比较：由于极其严重的不精确性，在COVID-19和AHRF患者中进行的试验为头盔式NIV和HFNO之间的死亡率、住院时间、ICU停留时间各结局比较提供非常低确定性的证据，同时，由于极其严重的不精确性，有创通气需求结局的证据确定性低，而由于存在严重的偏倚风险和严重的不精确性，设备相关舒适度结局的证据确定性也低。由于严重的间接性、严重的偏倚风险以及严重和非常严重的不精确性，在非COVID-19 ARDS患者中开展的试验为面罩式NIV和HFNO在死亡和有创通气需求结局方面的比较提供非常低确定性的证据。由于非常严重的不精确性，对于ICU停留时间的结局，证据的确定性较低。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 52 of 154 由于极其严重的不精确性，在非COVID-19 ARDS患者中进行的试验为头盔式NIV和面罩式NIV之间的死亡率、有创机械通气需求和住院时间各结局比较提供低确定性的证据。价值观和偏好应用商定的偏好和价值观，指南制定小组推断，大多数不需要紧急插管、完全知情的AHRF患者将选择接受NIV 而不是标准的氧气治疗。资源和其他考虑因素有关HFNO、CPAP和NIV的研究是在资源丰富的环境中进行的，这样的环境中具备ICU、在这些干预措施方面经验丰富的卫生保健工作者、以及在临床恶化的情况下用于患者监测和抢救的各种资源。指南制定小组强调，实施任何非侵入性的呼吸支持干预措施都需要考虑当地氧气供应、卫生保健提供者的培训、用于患者监测的额外设备的情况，以及围绕着设备维护、成本和服务交付的组织的各种考虑因素。这些额外资源的可用性传统上仅限于在医院内提供重症监护的地方。指南制定小组认为，应扩大这些额外资源的可用性，以促进在全球提供安全的无创呼吸支持干预措施。理由从证据转向针对不需要紧急插管、因COVID-19伴有急性低氧血症性呼吸衰竭的住院患者做出有条件建议时，专家小组强调，在未患COVID-19的患者中，对死亡和有创机械通气需求这两项重要结局进行的间接比较得出的证据为中等确定性。指南制定小组整合了关于使用无创通气时感染传播给卫生保健工作者的风险的现有证据。目前尚无充分证据为有关卫生保健工作者传播结局的建议提供依据。指南制定小组选择不就无创呼吸支持设备提出建议，原因是证据的确定性非常低或较低，而且与临床疗效证据相比，氧气供应、工作人员培训和患者监测等各种背景因素在使用决策中具有更大的权重。研究需求需要进一步研究： • 开展CPAP时界面的最佳选择(头盔式对比面罩式等等); • 不同设备之间的比较，如HFNO和CPAP之间; • 这些设备提供的不同正压水平对于ARDS患者不断发展的肺损伤的影响; • 基于呼吸支持装置选择而产生气溶胶的风险和传播给卫生保健工作者的风险； • 在资源有限的环境中部署这些设备的人员需求和技能，以及使用这些设备的成本和氧气需求； • 儿童、孕妇等特殊人群。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 53 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并AHRF住院患者干预：头盔式NIV 对照：HFNO 摘要对于头盔式NIV和HFNO进行比较的荟萃分析来自一项试验的结果，该试验入组了110例患者（直接PICO，即患有AHRF的COVID-19患者）(137)。本试验已发表，但未包括儿童或孕妇。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了NIV对比HFNO，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。结局时间表研究结果和测量对照 HFNO 干预头盔式 NIV 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 1 60天死亡率 9分非常重要相对风险：1.1 （95%置信区间 0.55 - 2.2）基于 1项研究的 110位参与者数据。（随机对照） 236例每 1000例 260例每 1000例非常低由于极其严重的不精确性 2 我们非常不确定头盔式 NIV对死亡率的影响差别：每 1000例多 24例 (95%置信区间少 106例 – 多 283 例) IMV 9分非常重要相对风险：0.54 (95%置信区间 0.32 - 0.89) 基于 1项研究的 110位参与者数据（随机对照） 509例每 1000例 275例每 1000例低由于非常严重的不精确性 3 头盔式 NIV可能会减少 IMV 差别：每 1000例少 234例 (95%置信区间少 346例 – 少 56例) 住院时间 9分非常重要越低越好基于 1项研究的 110位参与者数据。（随机对照） 22 天（均值） 21 天（均值）非常低由于极其严重的不精确性 4 我们非常不确定头盔式 NIV对住院时间的影响差别：均值少 1天 (95%置信区间少 9.2天 – 多 7.2天) ICU停留时间 6分重要越低越好基于 1项研究的 110位参与者数据。（随机对照） 10 天（均值） 9 天（均值）非常低由于极其严重的不精确性 5 我们非常不确定头盔式 NIV对 ICU停留时间的影响差别：均值少 1天 (95%置信区间少 6.2 天 – 多 7.3天) 设备相关不适 6分重要越低越好基于 1项研究的 110位参与者数据。（随机对照） 1.8分 VAS均值 3.7分 VAS均值低由于严重的偏倚风险和严重的不精确性 6 头盔式 NIV可能会增加与设备相关的不适差别：均值高 1.9分 (95%置信区间高 1.4分 – 高 2.5分) 1. 对于本结局，死亡率为60日时结局。 2. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3）。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。数据来自一项研究，患者数量远少于满足最佳信息量所需的数量。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3）。发表性偏倚：不严重。 5. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：极其严重。数据来自一项研究，包括重大益处和弊端的宽泛置信区间（评级下降3）。发表性偏倚：不严重。 6. 偏倚风险：严重。事后结局评估，收集但未报告多个时间点。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：严重。数据来自一项研究，患者数量远少于满足最佳信息量所需的数量(<20%)。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 54 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的ARDS合并AHRF住院患者干预：面罩式NIV 对照：SOT 摘要对于面罩式NIV与标准氧疗进行比较的荟萃分析的依据为共入组1254名参与者的11项随机对照试验*（间接 PICO，即患有ARDS的非COVID-19患者）(138)。所有随机对照试验均已发表，各试验或是明确排除了孕妇或儿童，或是未在其方法或结果部分提及他们。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了面罩式NIV对比SOT，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。结局时间表研究结果和测量对照 SOT 干预面罩式 NIV 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 9分非常重要相对风险：0.83 (95%置信区间 0.71 - 0.96)基于 11项研究的 1254位参与者数据。（随机对照） 347例每 1000例 288例每 1000例中等由于严重的不精确性 1 面罩式 NIV很可能会降低死亡率差别：每 1000例少 59例 (95%置信区间少 101例– 少 14例) IMV 9分非常重要相对风险：0.74 (95%置信区间 0.64 - 0.86)基于 10项研究的 1166位参与者数据。（随机对照） 416例每 1000例 308例每 1000例中等由于严重的不一致性 2 面罩式 NIV很可能会减少 IMV 差别：每 1000例少 108例（95%置信区间少 150例 – 少 58例）住院时间 9分非常重要越低越好基于 6项研究的 829位参与者数据。（随机对照） 20.51 天（均值） 17.93 天（均值）低由于严重的不一致性和严重的不精确性 3 面罩式 NIV可能会减少住院时间差别：均值少 2.02天（95%置信区间少 4.39天 – 多 0.35天） ICU停留时间 6分重要越低越好基于 10项研究的 1152位参与者数据。（随机对照） 9.43 天（均值） 7.85 天（均值）低由于严重的不一致性和严重的不精确性 4 面罩式 NIV可能会减少 ICU停留时间差别：均值少 1.61天（置信区间 95% 少 3.21天 – 少 0.03天） 1. 不一致性：不严重。间接性：严重。随机对照试验人群包括免疫功能低下、干细胞或实体器官移植、严重胸部创伤、混合性社区获得性肺炎和AHRF患者。不精确性：不严重。1.4%被认为是死亡率的重要降幅。发表性偏倚：不严重。 2. 不一致性：严重。统计学异质性程度高，I^2：57%。间接性：不严重。随机对照试验人群包括免疫功能低下、干细胞或实体器官移植、混合性社区获得性肺炎和AHRF患者。不精确性：不严重。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：严重。统计学异质性程度高，I^2：55%。间接性：不严重。不精确性：严重。包括获益和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：严重。统计学异质性程度高，I^2：75%。间接性：不严重。不精确性：严重。包括获益和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 55 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的ARDS合并AHRF住院患者干预：面罩式NIV 对照：HFNO 摘要对于面罩式NIV与HFNO进行比较的荟萃分析的依据为入组316名参与者的3项随机对照试验*（间接PICO，即患有ARDS的非COVID-19患者）(138)。所有随机对照试验均已发表，各试验或是明确排除了孕妇或儿童，或是未在其方法或结果部分提及包括了他们。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了面罩式NIV对比HFNO，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。 * 并非所有试验都报告了所有结局。结局时间表研究结果和测量对照 HFNO 干预面罩式 NIV 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 9分非常重要相对风险：1.83 (95%置信区间 1.15 - 2.89)基于 2项研究的 286位参与者数据。（随机对照） 157例每 1000例 287例每 1000例非常低由于严重的间接性和非常严重的不精确性 1 我们非常不确定面罩式 NIV 对死亡率的影响差别: 每 1000例多 130例 (95%置信区间多 24例 – 多 297例) IMV 9分非常重要相对风险：1.22(95%置信区间 0.94 - 1.59)基于 2项研究的 286位参与者数据。（随机对照） 364例每 1000例 444例每 1000例非常低由于严重的偏倚风险、严重的不精确性和严重的间接性 2 我们非常不确定面罩式 NIV 对 IMV的影响差别：每 1000例多 80例 (95% 置信区间少 22例 – 多 215例) 住院时间 9分非常重要越低越好 95%置信区间未找到有关医院住院时间的研究 ICU停留时间 6分重要越低越好基于 1项研究的 216位参与者数据。（随机对照） 12.8 天（均值） 13.35 天（均值）低由于非常严重的不精确性 3 面罩式 NIV对 ICU 停留时间的影响可能很小或没有差别差别：均值多 0.55天 (95%置信区间少 3.16天 – 多 4.26天) 1. 不一致性：不严重。统计学异质性程度中高，I^2：51%。间接性：严重。关注人群和研究人群之间的差别（两项随机对照试验中的一项100%为间质性肺部疾病患者，另一项100%为社区获得性肺炎患者）。不精确性：非常严重。患者数量远远少于满足最佳信息规模所需的患者数量。发表性偏倚：不严重。 2. 偏倚风险：严重。3项试验中有2项在随机化过程中序列生成不明确，并且对分配进行了隐藏（1项为数据不完整的研究摘要）。不一致性：不严重。间接性：严重。关注人群与研究人群之间的差别（三项随机对照试验中的一项100%为间质性肺部疾病患者，一项报告的是100%社区获得性肺炎，第三项报告的是混合性急性呼吸衰竭和社区获得性肺炎）。不精确性：严重。包含重要益处和弊端的宽泛置信区间。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。包括益处和弊端的宽泛置信区间。数据来自一项研究。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 56 of 154 临床问题/PICO 对象：不需要紧急插管的ARDS合并AHRF住院患者干预：头盔式NIV 对照：面罩式NIV 摘要对于头盔式NIV与面罩式NIV进行比较的荟萃分析的依据为入组83名参与者的1项试验*（间接PICO，即患有 ARDS的非COVID患者）(138)。该试验已发表，未包括孕妇或儿童。对于重症或危重症COVID-19患者，建议分级的评估、制定和评价结论摘要表显示了头盔式NIV对比面罩式 NIV，对于所关注的各项结局的相对和绝对影响，并根据荟萃分析的信息给出了确定性评级。结局时间表研究结果和测量对照面罩式 NIV 干预头盔式 NIV 证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 1 9分非常重要相对风险：0.6 (95%置信区间 0.37 - 0.99) 基于 1项研究的 83位参与者数据。（随机对照） 564例每 1000例 338例每 1000例低由于非常严重的不精确性 2 头盔式 NIV可能会减少死亡率差别: 每 1000例少 226例（95%置信区间少 355例 – 少 6例） IMV 9分非常重要相对风险：0.3 (95%置信区间 0.15 - 0.58) 基于 1项研究的 83位参与者数据。 615例每 1000例 185例每 1000例低由于非常严重的不精确性 3 头盔式 NIV可能会减少 IMV 差别：每 1000例少 430例（95%置信区间少 523例 – 少 258例）住院时间越低越好基于 1项研究的 83位参与者数据。（随机对照） 7.8 天（均值） 4.7 天（均值）低由于非常严重的不精确性 4 头盔式 NIV可能会减少住院时间差别：均值少 5.1天（95% 置信区间少 9.38天 – 少 0.82天） ICU停留时间 95%置信区间未找到有关 ICU停留时间的研究 1. 本结局为90日死亡率结局。根据SR和WHO各组的共识，未使用1年数据。 2. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。患者数量远远少于满足最佳信息规模所需的患者数量(<10%)。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。患者数量远远少于满足最佳信息规模所需的患者数量(<10%)。发表性偏倚：不严重。 4. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。患者数量远远少于满足最佳信息规模所需的患者数量(<10%)。发表性偏倚：不严重。实施工具面向卫生工作者的更多教育模块和实施工具：世卫组织COVID-19 基本用品预测工具（COVID-ESFT）协助各国政府、合作伙伴和其他利益攸关方预测个人防护装备、诊断检测设备、医用消耗品、病例管理生物医学设备以及COVID-19支持性护理和治疗所需基本药物的必要数量。世卫组织严重急性呼吸道感染临床护理工具包：COVID-19改编版为在急症护理医院工作的临床医生管理处理急性呼吸道感染(包括严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、败血症和感染性休克)的成人和儿童患者提供算法和实用工具。这包括有关筛查、检测、监测和治疗方面的信息。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 57 of 154 世卫组织Openwho.org临床管理课程系列主办关于COVID-19的完整课程系列，涵盖患者从筛查和分诊到康复、检测和治疗以及姑息治疗的整个诊疗路径。世卫组织COVID-19应对工作重点医疗器械清单及相关技术规范描述了用于管理COVID-19患者的医疗设备的技术和性能特点，而且还包括配件和耗材的相关标准。面向卫生部、采购和监管机构、政府间机构和国际机构以及医疗器械行业的政策制定者和规划人员。欲了解更多信息，请参阅世卫组织有关卫生产品和政策标准的网站。有创通气和ARDS管理我们建议由经过培训的、有经验的医务人员行气管插管术，同时采取空气传播预防措施。备注：急性呼吸窘迫综合征患者，尤其是年幼、肥胖或怀孕的患者，在插管过程中可能会出现氧饱和度迅速下降的情况。最好以100%的吸氧浓度预吸氧5分钟，并使用带有储氧袋的面罩。如有可能，避免使用袋式阀面罩通气，以减少暴露于气溶胶。经气道评估后显示无插管困难的，可选择进行快速序贯插管(139)(140)(141)。然而，与对所有危重患者一样，应对出现解剖性和生理性困难气道做好准备。我们建议使用低潮气量（4-8 mL/kg预测体重[PBW]）和低吸气压（平台压<30 cmH2O）实施机械通气。关于成人的备注：一项针对急性呼吸窘迫综合征患者的临床指南强烈推荐使用低潮气量和低吸气压实施机械通气(107)，并建议将这种方法应用于由败血症诱发呼吸衰竭但又不符合急性呼吸窘迫综合征标准的患者(107)。初始目标潮气量为 6mL/kg预测体重；如果发生不良副作用（例如，人机不同步，pH<7.15），潮气量最高可调至8mL/kg预测体重。可以存在允许性高碳酸血症。呼吸机使用方案见参考文献(142)。可能需要使用深度镇静剂来控制呼吸驱动，达到目标潮气量。关于儿童的备注：儿童的目标平台压（<28 cmH2O）和允许的PH值（7.15-7.30）更低。应根据病情的严重程度调整潮气量：呼吸系统顺应性较差时，设置为3-6mL/kg预测体重；顺应性保持较好时，设置为5-8mL/kg预测体重(143)。对于重度急性呼吸窘迫综合征的成年患者（PaO2/FiO2 < 150），建议每日俯卧位通气12-16小时。备注： 1. 对于成人患者，推荐使用俯卧位通气，最好每天16小时；患有重度急性呼吸窘迫综合征的患儿也可考虑采用俯卧位通气，但需要有足够的人力资源和专业知识才能保证安全操作；操作方案（包括视频）见参考文献 (144)(145)。 2. 有关急性呼吸窘迫综合征孕妇采用俯卧位通气的证据很少；可于孕早期考虑此种方式。孕晚期的孕妇采用侧卧位可能会受益。对无组织灌注不足和液体反应性的急性呼吸窘迫综合征患者，应采用保守性输液治疗。关于成人和儿童的备注：另一份国际指南(107)也推荐这样做。主要作用是缩短通气时间。实施本建议的样本操作方案见参考文献 (146)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 58 of 154 对于中度或重度急性呼吸窘迫综合征患者，建议试用较高而不是较低的呼气终末正压（PEEP），并需要考虑益处与风险。就COVID-19而言，我们建议对呼气终末正压进行个体化处理，在滴定过程中监测对患者的（有益或有害）影响和驱动压。备注： 1. 呼气终末正压滴定需要平衡益处（减少不张性肺损伤、促进肺泡复张）与风险（吸气末过度扩张导致肺损伤和肺血管阻力增加）。关于如何根据维持血氧饱和度SpO2所需的吸氧浓度FiO2来进行呼气终末正压滴定，见参考表格(147)。对于年纪较小的患儿，呼气终末正压最高为15 cmH2O。尽管与高潮气量或平台压相比，高驱动压（平台压–呼气终末正压）能更准确地提示急性呼吸窘迫综合征患者的死亡风险增加(148)；目前尚无针对驱动压通气策略的随机对照试验数据。 2. 相关的肺复张（RMs）干预措施可以提供短时间内的高持续气道正压（30-40cmH2O），并在恒定驱动压或高驱动压下，以进行性方式逐渐增加呼气终末正压；同样需要考虑益处与风险。临床实践指南中都是有条件地推荐高呼气终末正压和肺复张。关于呼气终末正压，本指南参考了三项随机对照试验的个体患者数据荟萃分析结果(149)。但随后一项随机对照试验显示，高呼气终末正压和长期高压肺复张会造成损伤，表明应避免使用此试验方案(150)。建议监测患者，识别对初次使用较高呼气终末正压或其他肺复张方案有反应的患者；对于无反应的患者，则建议中止这些干预措施(151)。对于中度-重度急性呼吸窘迫综合征患者（PaO2/FiO2 <150），不应常规采用持续神经肌肉阻滞。备注：一项试验发现，该策略可提高中度-重度急性呼吸窘迫综合征成人患者（PaO2/FiO2<150）的生存率，而不引起严重虚弱(152)，但近期一项更大型试验的结果表明，与不采用神经肌肉阻滞的轻度镇静策略相比，神经肌肉阻滞联合高呼气终末正压并不能增加患者的生存率(153)。在某些情况下，仍可考虑对急性呼吸窘迫综合征患者（包括成人和儿童）进行间歇性或持续性神经肌肉阻滞，例如：使用镇静剂后仍存在人机不同步，以致无法确切地限制潮气量；或顽固性低氧血症或高碳酸血症。避免断开患者与呼吸机的连接，否则会导致呼吸终末正压丧失、肺不张，并增加卫生保健工作者的感染风险。备注： 1. 当需要断开连接时（例如转移到转运呼吸机上），使用直插式导管进行气道抽吸并夹住气管导管。 2. 必要时应避免人工膨肺，而改用呼吸机膨肺(129)。对于分泌物过多或难以清除的患者，考虑应用气道清除技术。只有在医学上被认为是适当的(129)并且采取了适当的感染预防和控制措施的情况下才可以进行这些操作。备注： 1. 呼吸技术和体位技术的主动循环可以被用来优化氧合(154)(155)。气道清除和分泌物管理的技术包括重力辅助引流体位、主动循环呼吸技术、呼气正压疗法和辅助或刺激咳嗽的操作(155)。这些技术仅适用于粘液分泌过多和分泌物清除困难的患者，以及同时存在呼吸或神经肌肉共病的患者(155)。 2. 所有诱导咳嗽以清除气道的干预措施都有可能产生气溶胶，应采取预防空气传播的措施（见有关感染预防和控制的第5章）(81)；推荐采用单个患者使用的一次性备选方案（如呼气正压仪）。 3. 考虑对疑似呼吸肌无力的危重症恢复患者进行呼吸肌训练(155)。 4. 尤其对危重症患者而言，多学科康复团队的早期参与对于改善短期和长期结局最为重要。这其中包括物理治疗师、职业治疗师、言语和语言治疗师、精神卫生和社会心理支持提供者、营养师，在复杂情况下，还包括物理和康复医学医生。不过，康复团队的组成可能会视世界不同地区的情况和人员可用性而有所不同。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 59 of 154 对于顽固性低氧血症患者（例如，包括3小时动脉血氧分压[PaO2]与吸氧浓度[FiO2]之比<50mmHg， PaO2:FiO2之比<80 mmHg超过6小时)，不管是否已采取肺保护性通气，如有条件实施体外膜肺氧合（ECMO），仍应考虑转介。关于成人的备注：一项关于急性呼吸窘迫综合征成年患者使用体外膜肺氧合的随机对照试验提前终止，并发现：使用体外膜肺氧合与标准医疗处置方案（包括俯卧式通气和神经肌肉阻滞）相比，两者的主要结局指标60天病死率并无统计学差异(156)。但是，体外膜肺氧合可降低出现综合结局即死亡加混合使用体外膜肺氧合的风险(156)，对该试验进行事后贝叶斯分析表明：在一系列预设的前提下，体外膜肺氧合极有可能降低病死率(157)。在一项队列研究中，体外膜肺氧合与常规治疗相比可降低中东呼吸综合征患者的病死率(158)。体外膜肺氧合疗法需要使用大量资源，只能由具备以下条件的专业医疗中心提供：病例数足够以保证具备相应的专业水平、有足够的工作人员和能力以采取所需的感染预防和控制措施(159)(160)。对儿童而言，尽管目前仍缺乏高质量的益处证据，但也可考虑对重度急性呼吸窘迫综合征患儿使用体外膜肺氧合(143)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 60 of 154 12. 危重症COVID-19的管理：感染性休克大流行期间，住院和危重症患者的死亡率在不同的病例系列中有很大差异。以下建议符合目前全因败血症管理的国际标准(107)。识别成人感染性休克：怀疑或确诊感染，需要使用血管加压药维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg和乳酸≥2mmol/L，且无低血容量症（见表6.3)。识别儿童感染性休克：存在低血压（收缩压[SBP]<该年龄组第5百分位，或低于正常值2个标准差）或至少符合2条以下情况：意识改变；心动过速或心动过缓（婴儿心率<90次/分钟或>160次/分钟，儿童心率<70次/分钟或>150次/分钟）；毛细血管再充盈时间延长（>2秒）或虚脉；呼吸急促；皮肤花斑或发凉、皮疹或紫癜；乳酸增加；少尿；体温过高或过低（见表6.3）。备注： 1. 如不能测量乳酸水平，可用血压（即平均动脉压）和血流灌注的临床体征来定义休克。 2. 标准诊疗措施包括及早识别并在识别后1小时内立即进行以下治疗：抗微生物治疗、快速输注补液、使用血管加压药治疗低血压(107)。应根据资源的可及性和患者的个人需求使用中央静脉和动脉导管。关于成人(107)和儿童(161)(108)感染性休克的管理，请查阅拯救败血症患者运动和世卫组织的多份详细指南。如资源有限，成人和儿童可采取其他补液方案(162)(163)。对发生感染性休克的成人进行复苏时，应在前15-30分钟内快速输注250-500 mL晶体液。对发生感染性休克的儿童进行复苏时，应在前30-60分钟内按照10-20mL/kg的标准输注晶体液。液体复苏可能导致容量超负荷，包括呼吸衰竭，特别是在有急性呼吸窘迫综合征时。如果对补液无反应并且出现容量超负荷的体征（例如，颈静脉扩张、肺部啰音、影像学显示肺水肿或肝肿大），则应减少或停止输液。该步骤对于低氧血症型呼吸衰竭的病人尤其重要。备注： 1. 晶体液包括生理盐水和乳酸林格氏液。 2. 根据临床反应和灌注的改善情况，确定是否需要额外快速补液（成人250-500mL，儿童10-20 mL/kg），并在每次快速输注后重新评估是否存在容量超负荷的体征。灌注的目标包括：平均动脉压（>65mmHg或儿童达到相应年龄标准）、尿量（成人>0.5mL/kg/小时，儿童1mL/kg/小时）、皮肤花斑、四肢灌注、毛细血管再充盈、心率、意识和乳酸水平的改善。 3. 根据当地资源和经验，在初始复苏后，考虑使用容量反应性的动态指标来指导容量管理(107)。这些指标包括：被动抬腿、连续测量心搏量进行液体输注，或收缩压、脉压、下腔静脉大小的变化，或机械通气期间胸内压变化对心搏量的影响。 4. 孕妇的下腔静脉受压可导致静脉回流量与心脏前负荷减少，也许会引起低血压。鉴于此，发生败血症或感染性休克的孕妇可能需要采取侧卧位以减少下腔静脉负荷(164)。 5. 在资源有限的环境中开展的临床试验表明，与保守输液方案相比，大量输液的患者死亡率更高(162)(163)。请参阅世卫组织/红十字国际委员会的《基本急救》（休克单元），了解资源有限环境中休克的初始做法和管理 (93)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 61 of 154 请勿使用低渗晶体、淀粉或明胶进行复苏。备注：与晶体液相比，淀粉可增加死亡和急性肾损伤的风险。明胶的作用尚不清楚，但要比晶体液昂贵(107)(165)。低渗溶液（相对于等渗溶液）增加血容量的效果较差。根据拯救败血症患者运动的指南，如果患者需要补充大量晶体液，可使用白蛋白进行复苏，但由于相关证据的质量等级较低，这只是一项有条件建议(107)。如果成人液体复苏期间或之后仍存在休克，应使用血管加压药。成人的初始血压目标为平均动脉压 ≥ 65 mmHg和灌注指标改善。对于儿童，如果有明显的液体超负荷的体征，或在两次液体快速注射后仍有以下情况，则使用血管加压药： • 出现休克体征，例如意识改变； • 心动过速或心动过缓（婴儿心率<90次/分钟或>160次/分钟，儿童心率<70次/分钟或>150次/分钟）； • 毛细血管再充盈时间延长（>2秒）或虚脉； • 呼吸急促；皮肤花斑或发凉、皮疹或紫癜；乳酸增加；两次快速补液后仍然少尿； • 或血压未达到相应年龄的目标血压(108)。备注： 1. 血管加压药物（即去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素和多巴胺）最安全的给药方式是通过中央静脉导管、严格控制速率给药，但也可通过外周静脉(166)和骨内针安全给药。频繁监测血压，并将血管加压药滴定至维持灌注和预防副作用所需的最小剂量。最近的一项研究显示，对于65岁及以上人群，平均动脉压60–65mmHg 的目标等同于≥ 65mmHg(167)。 2. 去甲肾上腺素被认为是成人患者的一线药物；可以添加肾上腺素或血管加压素来达到平均动脉压目标值。由于存在快速心律失常的风险，多巴胺只保守用于那些快速心律失常风险较低或心动过缓的患者。 3. 肾上腺素被认为是儿童患者的一线药物，但如果使用肾上腺素最佳剂量后仍存在休克，可添加去甲肾上腺素 (108)。如果没有条件放置中心静脉导管，可通过外周静脉给予血管加压药，但应使用大静脉并密切监测是否有渗出或出现局部组织坏死。如果发生渗出，应停止输液。此外，还可通过骨内针给予血管加压药。如果在通过补液和使用血管加压药达到目标平均动脉压的情况下，仍然存在灌注不良和心脏功能障碍的体征，应考虑使用正性肌力药物，例如多巴酚丁胺。备注：目前尚无随机对照试验对多巴酚丁胺和安慰剂的临床结局进行比较。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 62 of 154 13. COVID-19住院和危重症患者并发症的预防有条件建议对于危重症COVID-19患者，无论是否有有创机械通气，我们建议使用现有的集束化护理措施（定义即同时并持续提供三种或三种以上循证实践以改善护理）（举例见“证据到决定”），由医院或重症监护室在当地选择，并根据当地情况进行必要的调整（有条件建议，确定性非常低）。实用信息指南制定小组提出了一项有条件建议，支持为COVID-19危重患者提供集束化护理。危重症患者的现有集束化护理措施包括减少谵妄及改善认知和睡眠（综述见 (168)；其他信息可访问 https://www.icudelirium.org/medical- professionals/overview），预防呼吸机相关性肺炎(169)，治疗败血症（综述见http://links.lww.com/CCM/C326），预防中心静脉导管感染(170)及预防压疮（https://www.nice.org.uk/guidance/cg179）。对于一些集束化护理，观察性数据已经显示了集束化护理措施的组成和患者重要结局之间的可变关联(171)。即使是目前已被接受的集束化护理措施，组成措施也可能随着证据基础的发展而变化。医院和重症监护室应选择依从性可能较高的集束化护理措施。不确定性监测正在COVID-19患者中进行的多项随机对照试验。证据到决定利与弊一些益处非COVID-19患者中的间接证据表明，一些集束化护理措施可能能改善对患者很重要的死亡率等结局，但其效果取决于具体的集束化护理措施以及目标人群。证据的确定性通常为低到非常低。危重症患者的集束化护理措施的例子见实用信息一栏及网络版附件中发布的Cochrane协作网文献综述。对其他结局的效果尚不确定。集束化护理的潜在弊端包括启动实施、持续培训和绩效监测的行政负担（确定性非常低）。证据的确定性非常低证据审查包括了Cochrane协作网的快速审查，并辅以指南制定小组成员提供的参考资料。Cochrane综述发现，支持在危重症患者中实施集束化护理可降低死亡率的证据确定性非常低。关于旨在减少谵妄(168)、预防呼吸机相关性肺炎 (169)、治疗败血症（ http://links.lww.com/CCM/C326）及预防中心静脉导管感染 (170)和压疮（https://www.nice.org.uk/guidance/cg179）的集束化护理措施对死亡率的重要效果，补充参考资料所提供证据的确定性为低至非常低。所审查的所有证据都是间接的，来自非COVID-19人群。价值观和偏好预期不会有实质性差异指南制定小组通过应用商定的价值观和偏好推断，鉴于表明可降低死亡率的证据确定性为低至非常低，提示弊端的证据确定性为非常低，大多数完全知情的患者会想要接受集束化护理措施。资源和其他考虑因素重要考虑因素集束化护理可能包含需要进行调整以在所有环境中实现的实践，这取决于其内容。例如，作为减少谵妄的集束化护理措施的一部分，及早活动和康复可能需要额外的训练，如果没有大的无菌单，插入中心管时可能需要在患者身上放置多条无菌毛巾或无菌罩衣。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 63 of 154 理由在从证据转向有条件建议COVID-19危重症患者采用集束化护理时，小组强调降低死亡率的证据确定性为低至非常低，并强调了实施工作可能带来的行政负担。指南制定小组承认，医院或重症监护室可以根据资源考虑和可行性等背景因素，在现有的集束化护理措施中进行选择，并根据要求对其进行调整，以适应当地情况。指南制定小组认为，可及性和对卫生公平的影响等因素不会改变本建议。指南制定小组不了解目前正在对COVID-19危重症患者中的集束化护理进行的研究。亚组分析小组没有发现任何证据表明不同疾病严重程度的患者或儿童与成人患者间的亚组效应。换言之，该有条件建议适用于所有这些亚组。适用性特殊人群所审查的关于集束化护理措施的研究中，没有一项入组了儿童，因此，本建议对儿童的适用性尚不确定。但是，该小组认为，对COVID-19患儿实施相关的集束化护理将产生与成人集束化护理相似的效果。同样，小组得出结论认为，该建议适用于孕妇。临床问题/PICO 对象：重症监护室中进行了有创或无创通气的危重症COVID-19患者、急性呼吸窘迫综合征患者或病毒性肺炎患者。儿童人群（定义为<18岁）和成年患者（≥18岁）。干预：现有的经过验证的集束化护理措施*，由医院或重症监护室在当地选择，结合当地情况进行调整，并认为适合于上文所述的COVID-19患者。*集束化护理的定义为同时并持续提供三种或三种以上循证实践以改善护理。对照：不使用现有的集束化护理措施结局时间表研究结果和测量对照无集束化护理干预集束化护理证据的确定性（证据质量）纯文本摘要 6个月死亡率（随机试验）相对危险度：0.75 （95%置信区间 0.53 - 1.06）基于 1项研究中 180名患者的数据。（随机对照） 489例每 1000例 367例每 1000例非常低由于严重的间接性和非常严重的不精确性 1 ICU集束化护理有可能降低死亡率差别：每 1000例少 122例 (95%置信区间少 259例 – 多 29例) 28天死亡率（观察性研究）或医院出院相对危险度：0.75 （95%置信区间 0.65 - 0.86）基于 7项研究中 1258名患者的数据。（观察性（非随机）） 359例每 1000例 269例每 1000例非常低由于严重的间接性和非常严重的不精确性 2 ICU集束化护理有可能降低死亡率差别：每 1000例少 90例（95%置信区间少 126例- 少 50例）行政负担基于 0项研究中 0名患者的数据。非常低集束化护理可能会产生相当大的行政负担。侵犯医生自主权基于 0项研究中 0名患者的数据。非常低集束化护理可能会导致侵犯医生自主权的情况。 1. 不一致性：不严重。间接性：非常严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重。 2. 不一致性：不严重。间接性：非常严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 64 of 154 重症COVID-19患者常合并凝血功能障碍，静脉血栓栓塞和动脉血栓栓塞均有报道(30)(31)(172)(173)(174)。监测COVID-19患者血栓栓塞的体征或症状，例如中风、深静脉血栓形成、肺栓塞或急性冠状动脉综合征。如果临床有怀疑，立即启动适当的诊断和管理路径。正在审查血栓预防：本章节目前正在审查中，将在指导文件的下一次修订中加以更新。有条件建议审查中对于没有确定的高剂量抗凝适应症的COVID-19住院患者，我们建议使用标准血栓预防剂量抗凝，而不是治疗性或中间剂量（有条件建议，确定性非常低）。实用信息抗凝治疗剂量是指治疗急性静脉血栓栓塞的剂量；中间剂量通常被解读为标准血栓预防剂量的两倍。指南制定小组提出一项有条件建议，支持对没有明确高剂量抗凝适应症的COVID-19患者采用标准的血栓预防剂量抗凝。采用标准血栓预防剂量抗凝的患者不需要监测，但在使用普通肝素5-7天后，需监测血小板计数。应根据当地方案，根据体重/体质指数和肾功能调整给药剂量。例如，如果存在肾衰竭，患者应服用普通肝素或减少低分子量肝素剂量。建议的标准血栓预防剂量如下：依诺肝素40mg，每24小时皮下注射一次： • 低体重的预防剂量（非体重调整）（女性 < 45公斤，男性 < 57公斤）可能会导致更高的出血风险。建议临床认真观察。 • 如果体质指数>40kg/m2或体重>120公斤：依诺肝素40mg，每12小时皮下注射一次。每8或12小时皮下注射普通肝素(UFH) 5000单位： • 如果体质指数>40kg/m2或体重>120公斤，每12小时7500单位或每8小时5000单位。 • 如果体质指数<40kg/m2或体重<120公斤，亭扎肝素4500单位/天；如果体质指数>40kg/m2或体重>120公斤，9000单位/天。 • 如果体质指数<40kg/m2或体重<120公斤，达肝素5000单位/天；如果体质指数>40kg/m2或体重>120公斤，每12小时5000单位。 • 磺达肝素2.5mg，每24小时皮下注射一次。依诺肝素和普通肝素都在世卫组织《基本药物标准清单》上；依诺肝素具有每日给药的优点。建议标准血栓预防的持续时间为直至出院。如果处方了治疗剂量，临床医生应意识到出血的风险增加，包括需要输血的大出血（如胃肠道出血）或即使不需要输血也有临床显著出血（如颅内出血）。这些增加的风险也可能发生于中间剂量抗凝，特别是在存在其他出血风险因素的情况下。与血栓相关的肝素诱导的血小板减少症也是普通肝素和低分子量肝素（较少见）的一种风险。用于治疗性和中等强度抗凝的潜在药物包括低分子量肝素、普通肝素、直接口服抗凝药物或磺达肝素。影响药物选择的因素包括实验室监测的可获得性（普通肝素需要），快速可逆性要求（有利于普通肝素），存在严重的肾功能不全（有利于普通肝素），与其他用于治疗COVID-19的药物互相作用（尤其是直接口服抗凝血剂）、方便（普通肝素最不方便，直接口服抗凝剂最方便），以及怀疑肝素引起的血小板减少（有利于磺达肝素或直接口服抗凝剂）。对于治疗性或中等强度抗凝，患者应该有基线肌酐、血小板计数、凝血酶原时间或国际标准化比值以及部分凝血活酶时间。使用普通肝素治疗剂量的患者需要监测部分凝血活酶时间或抗Xa因子水平和理想情况下，血小板计数。使用华法林的患者需要监测国际标准化比值。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 65 of 154 证据到决定利与弊重要弊端与预防性抗凝剂量相比，治疗或中间剂量的抗凝剂量有可能降低死亡率（确定性非常低），减少肺栓塞，而很可能增加大出血的风险（对于抗凝治疗剂量，确定性为中等；对于中间抗凝剂量，确定性为低）。对其他结局的效果尚不确定。死亡率和肺栓塞风险的绝对减少及大出血风险的绝对增加在重症或危重症COVID-19患者中可能会更明显，相比轻症或普通型患者，此类患者出现这些结局的基线风险更高。证据的确定性非常低对于降低死亡率和肺栓塞风险，小组认为支持抗凝治疗剂量或中间剂量的证据确定性非常低，这是因为存在严重的不精确性（置信区间同时包含重要的益处和重要的弊端）和偏倚风险（混杂在观察性研究中；没有随机试验）。为了避免大出血，小组认为与治疗性抗凝剂量相比，支持标准血栓预防剂量的证据具有中等确定性。这一判断的依据是COVID-19观察性研究中的低确定性证据，基于大量支持性的间接证据，在低偏倚风险情况下（针对其他适应症的治疗性抗凝剂量随机试验），这些证据已被升级为中等确定性。在标准血栓预防剂量与中间剂量抗凝剂的比较中，避免大出血的证据被评定为低确定性。小组承认，与标准血栓预防剂量相比，正在进行的治疗性和中间剂量抗凝治疗的随机试验在接下来的几个月里极有可能提高证据的确定性等级，并可能导致建议发生改变。价值观和偏好预期会有实质性差异或不确定指南制定小组的大多数成员推断，考虑到表明可能降低死亡率和肺栓塞风险的证据确定性非常低，而大出血风险增加的证据确定性为低（中间剂量抗凝）或中等（抗凝治疗剂量），大多数完全知情的患者都会不想接受治疗性或中间抗凝剂量。指南制定小组的少数成员认为，考虑到表明可能降低死亡率和肺栓塞风险的证据确定性非常低，而大出血风险增加的证据确定性为低，一些完全知情的患者会选择接受中间剂量抗凝。资源和其他考虑因素重要考虑因素普通肝素钠和依诺肝素等低分子量肝素相对便宜，并已被列入世卫组织《基本药物标准清单》；但可获得性存在差异。在一些情况下，低分子量肝素的短缺可能会减少其可获得性。在资源匮乏的环境中，由于凝血检测和输血能力有限，接受高于标准血栓预防抗凝剂量的患者出血并发症的管理可能具有挑战性。理由在从证据转向有条件建议在普通型、重症和危重症COVID-19患者中使用标准血栓预防抗凝剂量时，小组强调高抗凝剂量降低死亡率或肺栓塞风险的证据确定性非常低。小组认识到，支持大出血风险增加的证据主要来自治疗剂量的抗凝研究，而不是中间剂量。指南制定小组的成员预期了患者价值观和偏好的差异，并判断其他相关背景因素，如资源考量、可获得性、可行性和对卫生公平的影响等不会改变本建议。小组承认，正在进行的随机试验预计将在未来几个月大幅增加证据基础。亚组分析小组没有发现任何证据表明不同抗凝治疗方案（包括药物、剂量和持续时间）对不同疾病严重程度的患者或儿童和成人患者的亚组效应，因此没有提出任何亚组建议。换言之，该有条件建议适用于所有这些亚组。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 66 of 154 适用性特殊人群没有一项研究入组了儿童，因此，这一建议对儿童的适用性尚不确定。然而，小组并不认为COVID-19患儿对治疗性或中等强度抗凝治疗的反应会有任何不同。一项观察性研究入组了孕妇，在这一人群中可能降低死亡率的证据确定性非常低。小组认为，孕妇与未怀孕个体有相似的出血增加风险。因此，小组得出结论认为，该建议适用于孕妇。妊娠期对胎儿安全的抗凝药物包括普通肝素和低分子量肝素，这些药物不会穿过胎盘屏障。临床问题/PICO 对象：无治疗性抗凝适应症的住院患者干预：治疗性或中等强度的抗凝对照：预防强度的抗凝摘要本结论摘要表系基于2020年12月1日访问的数据，根据一项动态系统综述（www.hematology.org/COVIDguidelines）生成。结局时间表研究结果和测量对照预防强度的抗凝干预治疗性或中等强度的抗凝证据的确定性（证据质量）纯文本摘要死亡率 14天死亡率危害比：0.86 （95%置信区间 0.73 - 1.07）基于 1项研究中 2626名患者的数据。（观察性（非随机））差别：少 19例 (95%置信区间少 38例 – 多 3例) 非常低由于非常严重的偏倚风险，由于非常严重的不精确性 1 治疗性或中等强度的抗凝有可能降低死亡率 14-28天的肺栓塞优势比：0.09 （95%置信区间 0.02 - 0.57）基于 1项研究中 82名患者的数据。（观察性（非随机））差别：少 16例（95%置信区间少 15例 — 少 7例）非常低由于非常严重的偏倚风险，由于非常严重的不精确性 2 治疗性或中等强度的抗凝有可能减少肺栓塞 4-12天的大出血（观察性（非随机））效果估计值从优势比 1.42（配比病例对照）到 3.89（回顾性队列）。风险差异范围：从每 1000例少 7例到每 1000例多 46 例。中等由于所有合理的混杂会降低效果而被升级 3 治疗性或中等强度的抗凝可能会增加大出血的风险。 1. 偏倚风险：非常严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重。 2. 偏倚风险：非常严重。不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：非常严重。发表性偏倚：不严重。 3. 不一致性：不严重。间接性：不严重。不精确性：不严重。发表性偏倚：不严重。升级：所有合理的混杂都会降低效果。由于有大量相关的间接证据，从低确定性证据升级而来。信息栏表13.1显示了旨在预防COVID-19住院和危重症患者并发症的干预措施。这些干预措施依据的是“拯救败血症患者运动”的指南(107)或其他一些指南(169)(175)(176)(177)，通常仅限于基于高质量证据的可行建议。最近的出版物鼓励在COVID-19疫情期间继续采取最佳实践(178)。请参阅世卫组织《严重急性呼吸道感染临床护理工具包：C OVID-19改编版》，了解有助于开展实施工作的实用工具(94)。表13.1预防COVID-19住院和危重症患者并发症干预措施 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 67 of 154 预期结局干预措施缩短有创机械通气天数 • 使用的撤机方案中包括每日评估是否能够自主呼吸 • 减少持续或间歇镇静，指定目标滴定终点（轻度镇静，除非有禁忌）或持续镇静输液每日中断一次 • 尽早活动 • 集束化实施上述护理措施（可能也会减少谵妄）；例如苏醒和呼吸协调、谵妄的评估/管理、尽早活动（ABCDE）降低呼吸机相关肺炎发生率 • 对于青少年和成人，经口插管优于经鼻插管 • 让患者保持半卧位（床头抬高30-45度） • 使用封闭式吸痰装置；定期排空和丢弃管道中的冷凝水 • 每位患者使用一套新的通气管道；患者通气后，如发生污染或损坏，应更换管道，但不用常规更换 • 发生污染或故障时更换热湿交换器，或每5-7天更换一次降低导管相关血流感染的发生率 • 使用检查表并实时复核，以提醒无菌插入的每一步操作，并每日提醒是否满足拔管条件降低压疮的发生率 • 每两小时给患者翻一次身降低应激性溃疡和胃肠道出血的发生率 • 尽早给予肠内营养（入院24-48小时内） • 对于有胃肠道出血风险的患者，使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。胃肠道出血的危险因素包括：机械通气≥48小时、凝血功能障碍、肾脏替代治疗、肝病、多重合并症、器官衰竭评分高减缓抗微生物药物耐药性的发展 • 一旦患者的临床状态稳定，且没有细菌感染的证据，立即使用降级方案减少药物不良反应的发生 • 尽可能缩短患者接受经验性抗微生物药物治疗的时间，防止不必要的抗微生物药物使用引起的肾毒性、心脏和其他副作用在COVID-19大流行期间促进抗微生物药物的适当处方和使用(179) • 对于疑似或确诊的COVID-19患者，如果对细菌感染的怀疑程度较低，不要给患者开抗生素，以避免抗生素对患者产生更多的短期副作用以及增加抗微生物药物耐药性的长期负面后果用药的不良反应仔细考虑治疗COVID-19所使用的药物的众多临床显著副作用，以及药物与药物之间的相互作用，两者都可能影响COVID-19的症状学（包括对呼吸、心脏、免疫、精神和神经功能的影响）。药动学效应和药效学效应均应予以考虑。备注： 1. 与COVID-19症状学相关的副作用和药物间相互作用的风险包括镇静作用、QTc间期延长产生的心脏毒性和呼吸抑制，这些可能具有剂量依赖性（即随着剂量的增加而增加）。因此，具有剂量依赖性负作用的药物，应注意使用最低有效剂量，并尽可能缩短用药时间。 2. 使用与患者可能正在服用药物的具有最低药物间相互作用风险的药物。具有镇静作用的精神药物，例如苯二氮卓类药物，会使呼吸功能恶化。一些精神药物具有QTc间期延长的活性（例如一些抗精神病药和抗抑郁药）。使用副作用风险最低的药物，因为这些副作用可能会加重COVID-19症状，包括镇静、呼吸或心脏功能、发烧或其他免疫异常或凝血异常的风险。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 68 of 154 14. 儿童多系统炎症综合征（MIS-C）与COVID-19 本节概述指南制定小组在建议对符合儿童多系统炎症综合征标准临床定义（标准定义见附录5）的0至18岁 COVID-19住院患儿使用皮质类固醇过程中要求提供和使用的信息。重要结局对于以前的建议，指南制定小组成员从患者角度出发，对重症和危重症COVID-19的结局进行了优先排序（评级从9[非常重要]到1[不重要]）（表2.1）。对于这些关于儿童多系统炎症综合征的新建议，指南制定小组得出结论认为，患有儿童多系统炎症综合征的儿童和青少年的价值观和偏好可能会与先前各项建议中所用的价值观和偏好有所不同。对目标结局重新进行了优先排序（表14.1）。这些经过重新排序的结局已被用于更新荟萃分析。价值观和偏好对于这些关于儿童多系统炎症综合征的新建议，指南制定小组的大多数成员推断，尽管重要获益的不确定性很高，但与不服用任何特定治疗性制剂相比，大多数完全知情的患者及其家属都会希望在接受针对儿童多系统炎症综合征的支持性治疗的基础上，服用一些治疗性制剂。在这个过程当中，患者会高度重视那些不确定的益处；对于如何避免与治疗相关的任何轻度不良反应，重视度则相对较低。表14.1.小组从患儿和家长角度对儿童多系统炎症综合征结局进行的评级结局中位数均值 SD 范围死亡 9 8.81 0.56 7-9 有创机械通气需求 8 8.07 0.94 6-9 需要血流动力学支持 8 7.48 1.52 3-9 严重不良反应 7 7.23 0.93 5-9 生活质量 7 7.19 1.28 3-9 出院时的心脏动脉瘤 7 6.96 1.57 2-9 心脏功能相比基线值发生的变化 7 6.74 1.38 3-9 3个月时症状持续存在 6 6.37 1.57 3-9 住院持续时间 6 6.04 1.62 2-9 在PICU的逗留时间 6 6 1.36 4-8 症状消除时间 6 5.74 1.55 2-8 治疗后超过48小时出现发热 5 4.81 1.85 1-7 PICU：儿科重症监护室；SD：标准差。注：7-9 — 非常重要；4-6 — 重要；1-3 — 重要性有限。证据摘要指南制定小组关于对符合儿童多系统炎症综合征标准临床定义的住院儿童使用皮质类固醇的建议参考了文献系统综述和荟萃分析的结果，相关文献则汇集了三项研究的数据(n=885)(180)(181)(182)。系统检索标准和试验特征表分别见附录3和附录4。从这些研究中可以看出，就三项比较：a) 静脉注射免疫球蛋白加皮质类固醇与单独使用静脉注射免疫球蛋白相比；b) 皮质类固醇与静脉注射免疫球蛋白相比；c) 静脉注射免疫球蛋白加皮质类固醇与单独使用皮质类固醇相比，以及所有重要结局（包括死亡），开始治疗两天后需要有创机械通气、开始治疗两天后需要血流动力学支持、冠状动脉扩张、开始治疗两天后急性左心室功能不全、开始治疗两天后发烧减轻）而言，证据的确定性非常低。证据摘要见结论摘要表，相关证据已提交指南制定小组，其中述及预先指定的PICOs问题和进行了优先排序的结果：皮质类固醇+静脉注射免疫球蛋白与单独使用静脉注射免疫球蛋白相比；单独使用皮质类固醇与单独使用静脉注射免疫球蛋白相比；及皮质类固醇+静脉注射免疫球蛋白与单独使用皮质类固醇相比（见下文的“研究证据”一栏）。关于全部三个PICO问题，最后确定，所有结局的相关证据的确定性都非常低。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 69 of 154 亚组分析未进行亚组分析。有条件建议 • 对符合儿童多系统炎症综合征标准病例定义的0-18岁住院儿童，我们建议在支持性治疗的基础上使用皮质类固醇（而不是静脉注射免疫球蛋白加支持性治疗或单独使用支持性治疗）（有条件建议，确定性非常低）。 • 对同时符合儿童多系统炎症综合征标准病例定义和川崎病诊断标准的0-18岁住院儿童，我们建议在川崎病标准治疗的基础上使用皮质类固醇（有条件建议，确定性非常低）。实用信息儿童多系统炎症综合征的病例定义略有不同（附录5）。本指南适用于儿童多系统炎症综合征的任何标准病例定义。随着新数据的出现，病例定义将不断更新。鉴于皮质类固醇比静脉注射免疫球蛋白具有更广泛的可及性，小组表示，大多数患者都将在接受静脉注射免疫球蛋白之前使用皮质类固醇，即便是两项都有处方的患者亦是如此。途径：全身性皮质类固醇可通过口服或静脉注射给药。所有研究均审查了静脉给药的情况。剂量和持续时间：在纳入荟萃分析的三项研究中，静脉注射甲基泼尼松龙有不同的剂量；一项研究没有报告剂量。另外两项研究报告的范围为0.8-2.0mg/kg/天，为期5天；或更高的推注剂量，即10-30mg/kg/天，为期3天。较低和较高的剂量方案都可以考虑。研究详情见附录4。监测：为谨慎起见，应监测与使用皮质类固醇有关的已知并发症，如高血糖和行为变化。支持性治疗：最需要强调的是，指南制定小组强调，除特异性治疗外，高质量的支持性治疗对于改善这些儿童的结局非常重要。请参阅世卫组织《儿童医院护理口袋书》中关于重症儿童综合征管理指南的部分，包括识别导致休克、败血症和严重感染的其他疾病的重要性；以及其他组织关于川崎病的支持性治疗的指导(161)。不确定性指南制定小组强调，需要用这些药物在这一人群中进行进一步的随机临床试验。小组承认，正在进行的儿童多系统炎症综合征治疗干预措施的随机试验在接下来的几个月里极有可能提高证据的确定性等级，并可能导致建议发生改变。应重点考虑如何让患者入组随机试验。证据到决定利与弊支持性治疗/标准治疗：指南制定小组强调优化的支持性治疗对符合儿童多系统炎症综合征标准化病例定义的儿童至关重要。因此，在解释这些结果时，应将支持性治疗视为当前的标准治疗，这些干预措施则是在此基础上添加的。见世卫组织《儿童医院护理口袋书》(161)和世卫组织《儿科急诊分诊、评估和治疗：危重症儿童的诊疗》(128)。干预措施： • 与单独使用静脉注射免疫球蛋白外加支持性治疗或单独使用支持性治疗相比，在静脉注射免疫球蛋白的基础上使用皮质类固醇对所有重要结局（包括住院期间死亡、需要机械通气、冠状动脉异常和心脏功能障碍）的影响都非常不确定（确定性非常低，直接证据）。 • 与使用静脉注射免疫球蛋白外加支持性治疗或单独使用支持性治疗相比，单独使用皮质类固醇对所有重要结局（包括住院期间死亡、需要机械通气、冠状动脉异常和心脏功能障碍）的影响也非常不确定（确定性非常低，直接证据）。 • 与单独使用皮质类固醇相比，在静脉注射免疫球蛋白的基础上使用皮质类固醇对所有重要结局（包括住院期间死亡、需要机械通气和其他重要结局）的影响都非常不确定（确定性非常低，直接证据）。根据其在其他疾病方面的临床经验，指南制定小组认为，类固醇可能带来的弊端相比可能的益处，并不那么重要。不过，指南制定小组确实强调，为了对出现休克的未分化儿童进行适当的评估和管理，应根据流行病学考虑因素，考虑其他严重感染（即疟疾、艾滋病毒等）。根据小组在其他疾病方面的临床经验，静脉注射免疫球蛋白的可能弊端包括由静脉注射免疫球蛋白制剂的剂量引起的液体超负荷。指南制定小组承认，川崎病——一种临床上相似、很难与儿童多系统炎症综合征区分开来的疾病——的诊疗包括静脉注射免疫球蛋白(161)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 70 of 154 证据的确定性非常低对于三个预先指定的PICO问题中的所有结局，指南制定小组认为，由于观察性设计存在偏倚风险，也由于严重的不精确性（置信区间包括了重要益处和重要弊端），证据的确定性非常低。皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白的证据来自观察性研究，这些研究将混合和单独使用这些药物的情况进行了比较。价值观和偏好预期差异指南制定小组的大多数成员推断，尽管重要获益的不确定性很高，但与不服用任何特定治疗性制剂相比，大多数完全知情的患者及其家属都会希望在接受针对儿童多系统炎症综合征的支持性治疗的基础上，服用一些治疗性制剂。在这个过程当中，患者会高度重视那些不确定的益处；对于如何避免与治疗相关的任何轻度不良反应，重视度则相对较低。资源重要考虑因素皮质类固醇在世界所有区域均可广泛获得，甲基泼尼松龙已被列入世卫组织《基本药物标准清单》。静脉注射免疫球蛋白有着重要的资源考虑因素，包括成本较高，而且并非在所有护理机构和各区域都可以轻松获得。理由在从证据转向针对儿童多系统炎症综合征住院患儿的有条件建议时，小组强调，降低死亡率方面的证据确定性非常低，而且使用皮质类固醇会产生血流动力学支持和机械通气方面的需求。该小组还承认，一些儿童将同时符合川崎病的诊断标准，而世界许多地区的标准治疗是在有条件的情况下，对该人群使用静脉注射免疫球蛋白。该小组强调，区分这两类人群存在实际困难，尽管缺乏直接证据支持，但这已导致诊疗路径重点强调静脉注射免疫球蛋白。在没有随机证据表明静脉注射免疫球蛋白有害的情况下，小组对在有条件的情况下不向同时符合川崎病和儿童多系统炎症综合征诊断标准的患儿提供静脉注射免疫球蛋白表示担忧。该小组承认，正在进行的随机试验预计将在未来几个月内大幅增加证据基础。亚组分析根据现有证据，小组没有发现任何证据表明不同疾病严重程度患者间的亚组效应问题，因此，并未提出任何亚组建议。换言之，这些有条件建议适用于所有患者亚组。特别是，没有足够的数据支持给予较年轻年龄段以不同建议（考虑到川崎病对较年轻年龄段的偏好）。由于研究的局限性，无法进行基于皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白剂量的分析。适用性特殊人群小组推断这些建议不存在具有不同适用性的特殊人群。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 71 of 154 临床问题/PICO 对象：高收入国家（HIC）及低收入和中等收入国家（LMIC）医院中符合儿童多系统炎症综合征标准病例定义的0-19岁儿童干预：静脉注射免疫球蛋白加类固醇作为初始治疗对照：单独使用静脉注射免疫球蛋白作为初始治疗结局时间表研究结果和测量对照单独使用静脉注射免疫球蛋白作为初始治疗干预静脉注射免疫球蛋白加类固醇作为初始治疗证据的确定性（证据质量）纯文本摘要住院期间死亡优势比：0.32 （95%置信区间 0.05 - 1.86）基于 1项研究中 334名参与者的数据 1。（观察性（非随机）） 16例每 1000例 5例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 2 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇对住院期间死亡的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 11例（95%置信区间少 15例 — 多 14例）开始治疗两天后需要通气支持优势比：0.52 （95%置信区间 0.1 - 2.76）基于 2项研究中 429名参与者的数据 3 （观察性（非随机）） 210例每 1000例 109例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险、严重的不一致性和严重的不精确性 4 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇对开始治疗两天后需要通气支持的影响，证据非常不确定差别: 每 1000例少 101例 (95%置信区间少 189例 – 多 370例) 开始治疗两天后需要血流动力学支持优势比：0.52 （95%置信区间 0.32 - 0.83）基于 3项研究中 551名参与者的数据 5 （观察性（非随机）） 580例每 1000例 302例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险 6 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇在减少开始治疗两天后的血流动力学支持需求方面的影响，证据非常不确定差别: 每 1000例少 278例（95%置信区间少 395例-少 99例）出院时冠状动脉扩张优势比：0.46 （95%置信区间 0.05 - 4.22）基于 1项研究中 224名参与者的数据 7 （观察性（非随机）） 5例每 1000例 2例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 8 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇对出院时冠状动脉扩张的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 3例（95%置信区间少 5 例 — 多 16例）开始治疗两天后急性左心室功能不全优势比：0.55 （95%置信区间 0.18 - 1.67）基于 3项研究中 543名参与者的数据 9 （观察性（非随机）） 520例每 1000例 373例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 10 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇对开始治疗两天后急性左心室功能不全的影响，证据非常不确定差别: 每 1000例少 147例 (95%置信区间少 357例 – 多 124例) 开始治疗两天后有临床改善优势比：1.09 （95%置信区间0.53 - 2.23）基于1项研究中304 名参与者的数据11。（观察性（非随机）） 268例每 1000例 292例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性12 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇对开始治疗两天后有临床改善的影响，证据非常不确定差别: 每 1000例多 24例 (95%置信区间少 126例 – 多 329例) 开始治疗两天后持续发热优势比：0.69 （95%置信区间0.5 - 0.95）基于3项研究中 661名参与者的数据13。（观察性（非随机）） 993例每 1000例 685例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险14 关于在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加类固醇在减少开始治疗两天后持续发热方面的影响，证据非常不确定差别: 每 1000例少 307例（95%置信区间少 497例- 少 50例） 1. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 2. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 3. 纳入研究的系统综述：[181]、[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 4. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不一致性：严重。由于I平方>50%或p值代表存在统计异质性，造成因不一致性而降级。使用了随机效应模型来汇集优势比。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 5. 纳入研究的系统综述：[181]、[182]、[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 72 of 154 6. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。 7. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 8. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 9. 纳入研究的系统综述：[182]、[180]、[181]。基线/对照：干预组的参考对照组。 10. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 11. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 12. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 13. 纳入研究的系统综述：[180]、[181]、[182]。基线/对照：干预组的参考对照组。 14. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。临床问题/PICO 对象：高收入国家（HIC）及低收入和中等收入国家（LMIC）医院中符合儿童多系统炎症综合征标准病例定义的0-19岁儿童干预：静脉注射免疫球蛋白加类固醇作为初始治疗对照：单独使用类固醇作为初始治疗结局时间表研究结果和测量对照单独使用类固醇作为初始治疗干预静脉注射免疫球蛋白加类固醇作为初始治疗证据的确定性（证据质量）纯文本摘要住院期间死亡基于 1项研究中 233名患者的数据 1 （观察性（非随机）） 0例每 1000例 24例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 2 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对住院期间死亡的影响，证据非常不确定。开始治疗两天后需要通气支持优势比：3.7 （95%置信区间 0.88 - 16.67）基于 1项研究中 234名患者的数据 3。（观察性（非随机）） 62例每 1000例 230例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 4 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后需要血流动力学支持的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例多 168例（95%置信区间少 7例 – 多 971例）开始治疗两天后需要血流动力学支持优势比：1.75 （95%置信区间 0.64 - 4.76）基于 1项研究中 238名患者的数据 5。（观察性（非随机）） 164例每 1000例 288例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 6 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后需要通气支持的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例多 123例 (95%置信区间少 59例 – 多 617例) 出院时冠状动脉扩张优势比：0.61 （95%置信区间 0.06 - 5.88）基于 1项研究中 159名患者的数据 7。（观察性（非随机）） 4例每 1000例 3例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 8 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对出院时冠状动脉扩张的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 2例（95%置信区间少 4例 — 多 21例）开始治疗两天后急性左心室功能不全优势比：2.08 （95%置信区间 0.56 - 7.69）基于 1项研究中 238名患者的数据 9。（观察性（非随机）） 81例每 1000例 169例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 10 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后急性左心室功能不全的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例多 88例 (95%置信区间少 36例 – 多 542例) 开始治疗两天后有临床改善优势比：0.56 （95%置信区间 0.24 - 1.32）基于 1项研究中 212名患者的数据 11。（观察性（非随机）） 408例每 1000例 228例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 12 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后有临床改善的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 180例 (95%置信区间少 310例 – 多 129例) COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 73 of 154 结局时间表研究结果和测量对照单独使用类固醇作为初始治疗干预静脉注射免疫球蛋白加类固醇作为初始治疗证据的确定性（证据质量）纯文本摘要开始治疗两天后持续发热优势比：1.3 （95%置信区间 0.55 - 3.23）基于 1项研究中 195名患者的数据 13。（观察性（非随机）） 356例每 1000例 475例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 14 关于在类固醇的基础上添加静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后持续发热的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例多 119例 (95%置信区间少 160例 – 多 792例) 1. 纳入研究的系统综述：[180]。调整后的相对风险不详。基线/对照：干预组的参考对照组。 2. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 3. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 4. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 5. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 6. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 7. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 8. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 9. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 10. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 11. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 12. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 13. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 14. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。临床问题/PICO 对象:高收入国家（HIC）及低收入和中等收入国家（LMIC）医院中符合儿童多系统炎症综合征标准病例定义的0-19岁儿童干预:单独使用类固醇作为初始治疗对照：单独使用静脉注射免疫球蛋白作为初始治疗 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 74 of 154 结局时间表研究结果和测量对照单独使用静脉注射免疫球蛋白作为初始治疗干预单独使用类固醇作为初始治疗证据的确定性（证据质量）纯文本摘要住院期间死亡基于 1项研究中 239名参与者的数据 1 （观察性（非随机）） 16例每 1000例 0例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 2 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对住院期间死亡的影响，证据非常不确定。开始治疗两天后需要通气支持优势比：0.31 （95%置信区间 0.07 - 1.43）基于 1项研究中 237名参与者的数据 3 （观察性（非随机）） 93例每 1000例 29例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的 ……A 不精确性 4 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后需要通气支持的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 64例 (95%置信区间少 86例 – 多 40例) 开始治疗两天后需要血流动力学支持优势比：0.43 （95%置信区间 0.15 - 1.22）基于 1项研究中 241名参与者的数据 5。（观察性（非随机）） 276例每 1000例 119例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 6 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后需要血流动力学支持的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 157例 (95%置信区间少 234例 – 多 61例) 出院时冠状动脉扩张优势比：0.75 （95%置信区间 0.18 - 3.22）基于 1项研究中 171名参与者的数据 7。（观察性（非随机）） 5例每 1000例 4例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 8 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对出院时冠状动脉扩张的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 1例 (95%置信区间少 4例 – 多 11例) 开始治疗两天后急性左心室功能不全优势比：0.69 （95%置信区间 0.18 - 2.62）基于 1项研究中 243名参与者的数据 9。（观察性（非随机）） 110例每 1000例 76例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 10 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后急性左心室功能不全的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 34例 (95%置信区间少 90例 – 多 178例) 开始治疗两天后有临床改善优势比：1.95 （95%置信区间 0.83 - 4.6）基于 1项研究中 212名患者的数据 11。（观察性（非随机）） 268例每 1000例 522例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 12 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后有临床改善的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例多 254例 (95%置信区间少 45例 – 多 965例) 开始治疗两天后持续发热优势比：0.51（95%置信区间 0.21 - 1.2）基于 1项研究中 208名患者的数据 13。（观察性（非随机）） 473例每 1000例 241例每 1000例非常低由于非常严重的偏倚风险和严重的不精确性 14 关于单独使用类固醇相比单独使用静脉注射免疫球蛋白对开始治疗两天后持续发热的影响，证据非常不确定。差别: 每 1000例少 232例 (95%置信区间少 374例 – 多 95例) 1. 纳入研究的系统综述：[180]。调整后的相对风险不详。基线/对照：干预组的参考对照组。 2. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 3. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 4. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 5. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 6. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 7. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 8. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 9. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 10. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 11. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 12. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 13. 纳入研究的系统综述：[180]。基线/对照：干预组的参考对照组。 14. 偏倚风险：非常严重。因所有研究中都存在严重的混杂和选择偏倚风险而被降两级，这大大降低了对效果估计值的确定性的信心。不精确性：严重。由于围绕绝对效果的置信区间过大，跨越了无效果的界限，造成因不精确性而降级。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 75 of 154 15. 疗法与COVID-19 信息栏有关疗法与COVID-19的最新临床实践指南见世卫组织网站、BMJ网站和MAGIC应用程序。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 76 of 154 16. COVID-19患者其他急性和慢性感染的治疗与COVID-19同时发生的急性合并感染或继发性感染的流行率尚未得到充分报道，但似乎较低(116)，且将根据当地因素和地方性或其他新发感染而有所不同(100)(123)(124)(179)。抗生素的过度使用增加了耐多药细菌出现和传播的风险。耐多药细菌感染更难以治疗，并会导致发病率和死亡率增加。审查中本章节目前正在审查中，将在指导文件的下一次修订中加以更新。对于疑似或确诊为轻症COVID-19的患者，我们建议不要使用抗生素治疗或预防。对于疑似或确诊为普通型COVID-19的患者，除非临床怀疑有细菌感染，否则我们不建议开处抗生素。备注： 1. 来自一项关于COVID-19患者合并细菌感染的动态快速综述和荟萃分析的证据表明，4.4%的患者(95%置信区间 3.0 ~ 6.4%；n=125 212)在入院时发现合并感染，15.5% (95%置信区间 10.5% ~ 22%；n=10559)在进入ICU时存在合并感染(126)。 2. 同一综述显示，8.2%的患者(95%置信区间 6.3 ~ 10.7%；n=30805)住院期间继发细菌感染，41.9% (95%置信区间 29.5 ~ 55.4；n=8377)进入ICU的患者发生继发性感染。因此，据估计，COVID-19患者入院时合并细菌感染的可能性低，不应将经验性抗生素治疗作为入院时的标准治疗，除非强烈怀疑细菌感染，并且COVID-19诊断未得到证实。在ICU收治的患者中，细菌继发感染的发生频率高，因此在这一人群中应考虑经验性抗生素治疗 (126)。 3. 血液感染生物标志物(如C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT))在重症COVID-19患者中升高，因此不能可靠地用于提示合并细菌感染(183)(184)。 4. 对于病情严重的患者，及早和适当的经验性抗微生物药物治疗[110]可以进行，并应基于临床诊断（社区获得性肺炎、卫生保健相关肺炎[如果在卫生保健场所中被感染]或败血症）、当地流行病学和易感性数据以及国家治疗指南。根据所在机构、区域或国家的数据和指导（例如AWaRe分类的“可用类”）来选择对生态影响最小的抗生素[125]。AWaRe分类法根据常见感染综合征的适应症、作用范围及其增加抗生素耐药性的潜力，将抗生素分为三个不同的类别（“可用类”、“慎用类”和“备用类”）。AWaRe分类是当地、国家和全球层面抗生素管理的工具，目的是优化抗生素使用和减少抗生素耐药性。 5. 经验性抗生素治疗应根据微生物学结果和临床判断降级。定期检查静脉给药转为口服给药的可能性，并根据微生物学结果提供有针对性的治疗。 6. 经验性抗生素治疗时间应尽可能短；一般来说，细菌性社区获得性肺炎的治疗时间为5天。 7. 在大流行期间增加抗生素的使用可能导致不良反应，例如艰难梭菌感染，出现的临床疾病包括腹泻、发烧和结肠炎等[177]。应在COVID-19患者中建立或继续开展抗生素管理工作。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 77 of 154 其他合并感染的治疗可基于实验室确认的诊断或流行病学和临床标准。备注： 1. 在疟疾流行地区，当疟疾快速诊断检测结果也呈阳性时，应根据当地方案尽快开始使用抗疟药物(87)。 2. 当季节性流感疑似或确认正在进行局部流行时，对于患有严重疾病或有重症流感风险的患者，应考虑尽快使用神经氨酸酶抑制剂（即奥司他韦）进行经验性治疗。 3. 如果怀疑或确认合并结核感染，则遵循当地结核病治疗方案(90)。世卫组织领导的一项研究对艾滋病感染者感染SARS-CoV2病毒的各项结局进行了研究，发现艾滋病毒使发生重症的几率增加了15%，死亡危险增加了38%（185）。抗逆转录病毒疗法的使用降低了不良结局的风险；然而，无论是否接受ART和病毒载量抑制状态如何，HIV感染仍然是病情严重和死亡的一个危险因素（185）。基于医疗机构的HIV检测服务应继续进行，新确诊的患者应尽快开始抗逆转录病毒治疗。对于已经接受治疗的 HIV感染者，继续抗逆转录病毒治疗和预防合并感染必不可少，需要接受为期数月的处方用药。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 78 of 154 17. COVID-19相关神经和精神表现症状的管理 COVID-19患者出现神经、神经精神和精神表现症状的风险增加（见第1章：背景）。谵妄/脑病等神经精神表现和中风等神经系统表现症状可能是无呼吸系统症状的表现特征（见表6.1）。除了急性神经系统表现外，格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎和急性出血性白质脑炎样表现可在急性感染期数周后出现(35)。此外，可能存在长期的神经系统后果，如认知障碍(186)和/或重症监护后综合征（PICS）。为了充分表征这些并发症，还需要进一步的研究。在接受COVID-19诊断时，焦虑和抑郁症状是人们的常见反应，特别是对于那些可能会住院的人，因为他们担心自身或他人健康、担心需要接受物理隔离（这可能导致社会隔离）、担心存在潜在的死亡风险、担心感染他人的风险、担心把需要照顾的家庭成员单独留下。COVID-19的特别压力源包括：害怕生病和死亡、害怕被社会排斥/隔离、失去生计和所爱之人以及由于孤立而产生的无助感、无聊感和孤独感。这些压力源可能引发新的症状或加剧基础的精神或神经疾患。已有精神、神经或物质滥用障碍的患者会增加因COVID-19罹患重病或死亡、或出现长期并发症的风险(187)(188)(189)(190)(191)(192)。由于急性应激反应，COVID-19患者出现睡眠问题的风险也较高，住院患者还会叠加其他原因，比如环境因素、有创医疗操作（例如机械通气）以及多种药物频繁组合可能打乱睡眠规律(193)。我们建议，对于COVID-19患者，应采取措施预防谵妄这一急性神经精神疾病；采用标准化方案评估患者，了解谵妄的发展。如果发现，建议立即由临床医生进行评估，解决造成谵妄的任何潜在原因并进行适当的治疗。备注：通过监测氧合和液体状态，纠正代谢或内分泌异常，解决合并感染，尽可能减少可能引起或加重谵妄的用药，治疗物质戒除的不适，了解和尽量减少药物之间相互作用的有害影响，尽可能地保持正常的睡眠周期，管理谵妄的基础原因(194)。始终留意可能被谵妄掩盖的并发基础性神经系统疾病，如卒中(195)或非惊厥性癫痫持续状态(196)。在接受有创通气的患者中，尽量减少持续或间歇镇静，指定目标滴定终点（轻度镇静，除非有禁忌症）或持续镇静输液每日中断一次，以减少谵妄(194)。对于正在经历躁动（定义为明显的不安或过度的运动活动，通常伴有焦虑）的患者，使用平静的交流策略，并尝试重新安置患者。由身体疾病或缺氧引起的急性疼痛应被视为是躁动的诱因，需要立即处理。如果使用上述策略后，患者继续焦躁不安并持续经历严重痛苦，可能有必要使用精神药物(197)。当使用抗精神病药物治疗躁动时，要考虑可能加重症状的副作用，包括镇静、呼吸或心脏功能、发热或其他免疫异常或凝血异常的风险，以及这些药物与其他药物之间的任何潜在的药物-药物相互作用。以最低的频率和尽可能短的持续时间使用最低有效剂量的抗精神病药物，剂量根据年龄、医学共病和痛苦程度调整(197)。对于严重的躁动，可以考虑使用低剂量氟哌啶醇（口服或肌肉注射），同时仔细监测QT延长和锥体外系症状等不良反应 (197)。如果患者的临床状况为氟哌啶醇禁忌症（例如QT间期延长、最近发生过心肌梗死、帕金森病、路易体痴呆等等），在仔细考虑其他风险（例如呼吸抑制或镇静）和药物-药物相互作用后，可以使用其他对心血管状况更安全的抗精神病药物(198)。如果使用上述策略后，患者仍然焦躁不安，可以添加苯二氮平类药物，优先考虑那些具有较短半衰期和较低药物-药物相互作用风险的药物（例如劳拉西泮）；应使用最低剂量和尽可能短的持续时间。应避免静脉注射途径 (198)。中风应尽快评估提示中风的神经系统症状发展迅速的患者，并遵循标准的中风治疗方案，包括全身溶栓和/ 或动脉内血栓切除术（如有适应症）。中风的体征和症状包括四肢或面部无力、感觉丧失、言语困难、视力受损、共济失调、精神错乱或意识减退。在中风患者的临床评估、神经成像或外科手术过程中必须遵循标准的感染预防和控制措施。备注：严重或无反应的重症监护室患者发生中风可能会被漏诊，对于急性神经系统恶化，建议采用低阈值以进行进一步评价（包括神经影像）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 79 of 154 我们建议，通过询问并解决患者的需求和关切，向所有疑似或确诊COVID-19的患者提供基本精神卫生和社会心理支持(MHPSS) (199)。备注： 1. 基本的社会心理支持技能对于管理所有患者必不可少，它们是为包括儿童、老年人、孕妇和其他受COVID-19 影响人群在内的不同群体提供诊疗护理不可缺少的组成部分(200)。 2. 本建议与机构间常设委员会关于COVID-19的精神卫生和社会心理方面的简要说明(199)、COVID-19应对者基本社会心理技能指导文件(200)以及世卫组织关于基于心理急救原则向最近因创伤事件遭受巨大痛苦的人提供支持的建议(201)相一致。 3. 询问人们在诊断、预后及其他社会、家庭或工作相关问题方面的需求和关切。仔细倾听，试着理解对此人而言此刻最重要的是什么，帮助他们确定其优先重点，并将其与相关的资源和服务联系起来。 4. 用通俗易懂的、非技术性的语言准确地描述患者的状况和治疗计划，因为信息的缺乏可能是压力的一个主要来源。帮助人们解决紧迫的需求和关切，并在必要时协助做出决定。合适时通过电话或互联网等手段，帮助人们联系亲人、获得社会支持。 5. 患者出院后应继续接受精神卫生和社会心理支持以及随访，以确保他们的症状没有恶化，且持续好转。如有条件且合适，可通过远程医疗提供。 6. 鉴于COVID-19可能在个人和家庭层面造成的压力、产前和产后妇女普遍存在的精神卫生状况，以及针对她们的精神卫生工作的可接受性，需要更广泛地实施针对母亲的精神卫生和社会心理支持干预措施。除了治疗精神卫生疾患的服务外，还应提供预防服务。 7. 可能需要与子女分开的父母和照护人员，以及可能需要与主要照护人员分开的儿童，应能接触到经过适当培训的卫生或非卫生工作者，以便获得精神卫生和社会心理支持。精神卫生和社会心理支持应考虑到儿童的社会和情感发展、学习和行为，适当调整以适应儿童的需要(199)。我们建议在COVID-19背景下迅速识别和评估焦虑和抑郁症状，并启动社会心理支持策略和一线干预措施，管理新的焦虑和抑郁症状。备注： 1. 对于有焦虑症状的人，应考虑基本的社会心理支持技能，例如心理急救、压力管理和基于认知行为疗法原则的短暂心理干预措施(201)(202)。 2. 为缓解对社会心理支持策略没有反应并会造成严重痛苦的焦虑，可考虑使用苯二氮平类药物，特别是在医院环境中。使用苯二氮平类药物应特别谨慎，应优先考虑那些具有较短半衰期和较低药物-药物相互作用风险的药物（例如劳拉西泮）。应使用最低剂量和尽可能短的持续时间。避免高剂量和较长时间用药。苯二氮平类药物有引起意识混乱和呼吸抑制的风险，可能加重创伤应激反应，会产生耐受性和依赖性，而且已知会在许多紧急情况下未经仔细斟酌便加以使用(197)。 3. 对于有抑郁症状的人，可考虑基于认知行为疗法原则的短暂心理干预措施、问题解决治疗和放松训练(203)。在常规服务中断时，考虑使用远程精神卫生支持（即电话治疗）。 4. 如果一个人的焦虑或抑郁症状持续到COVID-19康复后和/或出院后，则可怀疑具有潜在的焦虑或抑郁障碍，应咨询精神卫生专业人员，并对这些情况进行适当管理。请参考《mhGAP干预指南：适用于非专科卫生服务机构中精神障碍、神经疾病和物质使用障碍治疗》(204)。 5. 询问自我伤害的想法或行为至关重要，特别是在COVID-19期间，因为存在自我伤害和自杀的危险因素，例如孤立感、失去亲人、失去工作或遭受了经济损失和绝望感。消除可能的自残手段，激活社会心理支持，随访患者，必要时咨询精神卫生专家。请参考《mhGAP干预指南：适用于非专科卫生服务机构中精神障碍、神经疾病和物质使用障碍治疗》(204)。 6. 确保全面护理，并在初步评估的基础上，于出院后，在患者与就业、教育、社会服务（包括住房）和其他相关部门之间建立联系(204)。 7. 对于成人创伤后应激障碍(PTSD)患者，应考虑以创伤为焦点的认知行为疗法、眼动脱敏再处理疗法或压力管理(205)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 80 of 154 我们建议将社会心理支持策略作为在急性压力背景下管理睡眠问题的一线干预措施。备注： 1. 睡眠卫生建议（包括避免使用精神兴奋剂，例如咖啡因、尼古丁或酒精）和压力管理（包括放松技巧和正念练习）可有效减少睡眠方面的问题，可提供给患者。此外，也可以考虑基于认知行为疗法原则的心理干预措施。 2. 对于因COVID-19住院的患者，失眠的额外原因可能包括环境因素（例如夜间过度的光线和噪音）、焦虑、持续咳嗽、谵妄、躁动、疼痛或缺氧。在使用任何药理学睡眠辅助药物之前，应优先确定并迅速解决根本原因。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 81 of 154 18. 非传染性疾病和COVID-19 已经存在的非传染性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病、高血压、肥胖和癌症，已被确定为死亡的独立危险因素（见表6.1）。我们建议在诊疗护理有非传染性疾病基础病的疑似和确诊COVID-19患者时，根据患者的临床情况继续或调整之前的药物疗法。 COVID-19患者不应常规停用抗高血压药物，但治疗可能需要根据急性疾病患者的一般考虑因素进行调整，尤其要注意维持正常血压和肾功能。备注：SARS-CoV-2使用ACE 2受体进入细胞。有观点认为，通过抑制ACE或阻断ACE 2受体发挥作用的抗高血压药物可能会加重或改善COVID-19患者的临床病程(206)。到目前为止，还没有任何研究能够最终证实这些理论，一般建议继续使用这些药物，除非有其他原因要停药（例如高钾血症、低血压或肾功能急性恶化）(207) (208)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 82 of 154 19. COVID-19患者的康复在大流行开始时，COVID-19康复患者的康复需求依据的是来自重症监护人群和SARS-CoV-1幸存者长期后遗症的证据(209)(210)(211)(212)(213)(214)(215)(216)(217)(218)(219)(220)。重症监护后综合征是指包括身体条件退化、认知和精神卫生损伤在内的一系列损伤。进入重症监护室风险较高的COVID-19患者也有较高的进展重症监护后综合征的风险，即患有糖尿病、高血压、虚弱加重和其他慢性疾病等基础疾病的老年人(221)。重症监护室获得性虚弱在急性呼吸窘迫综合征幸存者中普遍存在，需要长时间镇静的危重症COVID-19患者亦是如此(222)，而且可能在离开重症监护室5年后，仍未痊愈(223)。一些研究表明，出院时认知损伤的比例为70%-100%，1年后为46%-80%，5年后为20%。包括抑郁症和创伤后应激障碍在内的情绪障碍也是持续和普遍存在的(223)。对于急性呼吸窘迫综合征幸存者，在1年内肺功能相对保持不变的情况下，运动能力仍会持续下降(224)。在SARS-CoV-1幸存者中，据报道，1年时肺功能正常者占63%，轻度下降者占32%，中度损伤者占5%，异常表现的特征为受限模式和一氧化碳弥散功能降低(225)。重症监护室收治的COVID-19患者和非重症监护室收治的COVID-19患者在出院4-8周后均报告出现以下症状：新出现的与疾病相关的疲劳、呼吸急促、创伤后应激障碍症状、疼痛、嗓音变化、咳嗽、吞咽困难、焦虑、抑郁以及注意力集中、记忆和自控问题。与未被重症监护室收治的COVID-19患者相比，被收治患者在几乎所有报告的症状领域的症状患病率都更高(226)。在所有的COVID-19住院患者中，不管他们的临床管理如何，有超过一半的患者报告在症状出现60天后持续感到疲劳(226)(227)。随着大流行的进展和对非危重患者的随访，有关COVID-19相关持续症状的新证据正在显现，这些症状与其他冠状病毒疾病有相似之处。一些感染SARS-CoV-1的患者继续发展为长期疾病，伴有广泛的疼痛、疲劳、抑郁和睡眠障碍(228)(205)。此外，也有描述在感染SARS-CoV-1后出现了创伤后应激障碍(205)(205)。早期结论报告称，在4个月随访时，最常报道的持续症状（不论住院状况）包括疲劳、肌肉疼痛、呼吸急促和头痛(229)。在门诊环境中，约有三分之一有症状的成年人报告在检测后2-3周内没有恢复正常健康状态(230)。一项研究报告称，在症状出现3个月后，三分之一的非住院患者在一定程度上依赖他人进行个人护理(231)。此外，不同临床领域都报告了COVID-19的几种并发症，它们是由血栓事件（如缺血性中风和缺血性心脏病）、直接侵犯（如心肌炎、肌炎和脑膜炎）或免疫介导反应（如格林-巴利综合征）引起的。虽然这些并发症中有许多是可以康复的，但本章并不涉及。临床医生和康复专业人员可以参考现有的临床实践指南，适当管理这些后遗症。在住院病人中，在疾病的急性阶段，康复专业人员可提供干预措施，减轻呼吸窘迫，预防并发症和支持沟通交流。备注： 1. 何时开始康复护理应该由多学科团队根据患者的医疗状况来决定(232)。确保在指定的康复区提供合适的感染预防和控制措施，护理仍然具有传染性的COVID-19患者。最优化的利用数字和/或书面信息指导患者(155)。远程医疗可在急性期和亚急性期发挥作用，在这些阶段，面对面的康复护理成本高、有风险且不现实(233)。考虑在保持身体距离期间与患者家人进行沟通、让患者家人参与的策略(234)。 2. 对于所有因虚弱或重症监护室获得性虚弱而出现严重功能受限风险的患者，建议尽早活动(129)。在重症监护室，尽早活动应该是集束化护理措施的一部分（见关于危重症COVID-19的管理的第12和第13章，了解关于集束化护理措施的新建议），适当的活动水平应基于Richmond躁动-镇静量表(155)。密切监测氧饱和度，因为可能发生氧饱和度降低。可使用重症监护室活动性量表来确定每个下一级活动水平。 3. 可考虑的呼吸干预举例见第11章（危重症COVID-19的管理：急性呼吸窘迫综合征）。 4. 沟通障碍可能由通常与插管或认知损伤有关的声音和言语障碍引起。增强的沟通策略可起到帮助作用，如果有的话，还可转介至言语和语言治疗。 5. 患有吞咽困难的COVID-19患者有误吸的风险。拔管后吞咽困难较为常见，一般重症监护人群在离开重症监护室时误吸的推测发生率为10-25%(209)。如果条件允许，可以将患者转诊至经过适当培训的卫生专业人员（如言语和语言治疗师），接受额外的呼吸练习、发音练习和饮食练习(235)。 6. COVID-19患者出院时的行动能力已有所改善，出院回家后接受频率更高、平均持续时间更长的物理治疗的可能性也更高(236)。一些报告发现，早期的有氧运动可能不能很好的耐受，并会导致COVID-19住院患者的氧饱和度快速降低。运动训练可能必须从渐进式的功能性练习开始，不使用或使用尽可能少的器械(155)，包括一个主动范围的运动练习、平衡练习和借助或不借助助步器行走。如果能够耐受（有辅助）仰卧位练习，康复专业人员可以进一步指导开展坐位练习，然后是站位练习(155)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 83 of 154 出院前，COVID-19患者应接受康复需求筛查，以便进行下一步转介。备注： 1. 住院的COVID-19患者可能有持续的康复需求，使他们无法安全出院或需要持续的康复服务。这些需求可能是基于身体状况恶化及呼吸、吞咽、认知和精神卫生损伤。在决定干预或支持需求的过程时，要考虑到患者个体的情况，包括社会支持和家庭环境。 2. 当筛查有提示时，可基于一套涵盖潜在受影响功能领域的基本措施，对康复需求进行进一步评估。这包括，但不限于：呼吸功能（如呼吸速率和动脉血氧饱和度）、活动性（如重症监护室活动性量表）、肌肉力量（如医学研究委员会总和评分）、平衡性（例如Berg平衡量表）、吞咽困难（如液体和食物试验）和日常生活活动（如巴氏量表）。在对精神和认知损伤的首次筛查（如蒙特利尔认知评估量表、医院焦虑和抑郁量表、创伤后应激障碍检查表-5）的基础上进行额外的测试可能会有所帮助。 3. 当患者准备出院时，评估辅助装置（如助动器）的必要性以及静息和用力时的氧气需求。在恢复期，甚至在中等强度的体育运动中，都可能发生用力时的氧饱和度降低，这与静息时的氧饱和度和呼吸困难程度无关 (237)。进行快速运动测试以评估用力时氧饱和度降低程度的一个例子是一分钟坐立测试(238)。 4. 如发现持续的康复需求，应根据康复需求的类型和严重程度，转介患者住院、门诊或基于社区的随访。如果患者不需要住院康复，但可从出院后的康复随访中获益，请根据当地服务的可获得性，转介门诊或基于社区的服务。考虑哪些备选方案在出诊/利用服务方面面临的障碍最少，并在可获得且适当的情况下，转介给通过远程医疗提供的服务(233)，特别是在感染预防和控制措施有碍亲自就诊的情况下。 5. 应在医院之间交流并向其他基于医院的或社区范围的康复服务和初级保健服务机构传达包括文档在内的信息 (232)。 6. 确保向患者提供COVID-19症状自我管理的教育和信息资源，特别是在预计获得康复随访有困难的情况下（患者传单https://www.who.int/publications/m/item/support-for-rehabilitation-self-management-after-covid-19-related-illness）。应向COVID-19患者提供教育和支持，帮助他们在诊疗COVID-19的住院和非住院环境中自我管理呼吸急促和恢复活动。备注：有关呼吸控制的教育可以帮助COVID-19患者以及呼吸系统疾病的恢复者，特别是被呼吸急促困扰的患者。可建议患者采用高侧卧和前倾坐等体位以及缩唇呼吸和方盒式呼吸等呼吸技术来帮助管理呼吸急促。建议适当调节步行速度以减少呼吸急促并防止用力时的氧饱和度降低。需要对不能通过体位和呼吸技术缓解的严重呼吸急促进行医学调查。应教导所有康复期患者如何以适当速度保守地恢复日常活动，使其在当前症状范围内以安全可控的方式保持能量水平，不应强求以免出现运动后疲劳。应根据症状逐步增加锻炼。对于也患有心血管或肺部基础疾病的COVID-19患者，应在咨询适当的卫生专业人员后恢复锻炼 (239)(240)(241)。确诊心脏受累的COVID-19患者在恢复锻炼前需要进行心脏评估。逐步恢复运动也应由适当的卫生专业人员指导，例如为心肌炎患者提供的恢复运动指南(239)(240)(241)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 84 of 154 对于已经出院的患者或在家中接受治疗的患者，如果出现持续症状和/或功能受限，应进行身体、认知和精神损伤筛查，并进行相应的管理。备注： 1. 无论疾病的严重程度如何，COVID-19患者都可能出现持续的症状和可能不那么明显的功能下降（如认知损伤）。向家庭成员或照护者问询与健康相关的发病前功能困难，并与他们目前的表现进行比较。 2. 筛查可包括完整的病史、对已存在的健康状况的评估、对患者执行功能性任务的观察和一份基于症状的问卷或易于执行的筛查工具(242)（如“起立-行走”计时试验、针对抑郁的Whooley问题、针对焦虑的两项广泛性焦虑障碍量表和针对认知的简易智力状态评估量表Mini-Cog）。如果静息血氧计读数<96%，劳力氧饱和度降低的快速运动测试应在有监督指导的诊疗环境中进行(238)。 3. 在资源允许的情况下，按功能域定义和临床评估损伤类型，包括呼吸功能（如肺活量测定、一氧化碳肺弥散量、医学研究委员会呼吸困难量表）、心血管功能（如6分钟步行距离）、吞咽功能（如吞咽困难严重程度量表）、肌肉骨骼功能（如握力、医学研究委员会总和评分）、认知功能（如蒙特利尔认知评估量表、简易精神状态检查表）和精神功能（如医院焦虑和抑郁量表、创伤后应激障碍检查表-5、事件冲击量表修订版）。对于疼痛、疲劳和日常生活活动困难，可能需要进行额外的检查(242)。 4. COVID-19的晚期恶化仍可能发生，晚发性炎症、血栓栓塞和自主神经并发症，包括肺栓塞、心脏病发作、心力衰竭和中风都有报道。应提醒康复或卫生工作人员，并作为多学科协调诊疗路径的一部分，将其转介给专科医生。根据病人的需求，提供个体化的康复计划（从亚急性至长期）。康复计划的处方和提供应以持续的症状和功能受限为指导。备注： 1. COVID-19相关损伤，如疲劳、肌肉无力和认知损伤，可能影响日常生活活动的表现。随着患者恢复体力和健康，日常生活活动的自主能力将得到改善，但有些患者在一段时间内仍需接受照护人员的额外支持。提供日常生活活动能力培训并考虑家居改造（如淋浴和卫生间的扶手杠、楼梯的扶手），并根据需要提供辅助产品（如助动器、淋浴椅、马桶架）。 2. 综合肺部康复计划的训练原则适用于存在持续疲劳、运动能力下降和呼吸急促的COVID-19患者 (154)(237)(243)。COVID-19人群需要根据患者情况量身定制的有监督指导的方案，这些方案应可根据静息和锻炼期间的基线氧需求加以灵活调整，以适应气体交换异常的患者(154)(237)(243)(244)。 3. 身体机能失调和肌无力患者应该从支持日常功能恢复的锻炼开始。从主动活动锻炼开始，并在可忍受的情况下，进行渐进式的肌肉强化，通常由阻力训练来提供。回归体育锻炼应始终以症状为指导(240)。 4. 对于记忆力、注意力和解决问题有困难的患者，应提供教育和策略建议，以帮助建立期望（包括来自家庭成员的期望），并减轻压力和焦虑。认知恢复康复可辅之以认知练习（如记忆练习、谜题、游戏、阅读）和补偿工具，如提示（如列表和笔记）和分解活动。鼓励参与对患者有意义的日常活动。 5. 对于焦虑、抑郁和创伤后应激障碍患者，应由经过适当培训的卫生或非卫生工作者提供基本的精神卫生和社会心理支持。见有关神经和精神表现症状的第17章(242)(245)(246)。 6. 对于有持续性疼痛的患者，建议采取多学科方法，以便根据生物社会心理模型的各项原则，提供疼痛管理。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 85 of 154 20. COVID-19孕期和孕后妇女的护理一项动态系统综述的结果(截至2021年4月27日)(39)显示，与没有感染Covid-19的女性相比，感染Covid-19的女性产下的婴儿死产(OR= 1.81, 95%置信区间1.38 - 2.37；25项研究，423 477名女性)和新生儿死亡(OR= 2.35, 95%置信区间 1.16 - 4.76；21项研究中，12 416名女性)的几率更高。尽管新生儿死亡总数很少(在Covid-19组中只有16起事件)，但与没有患病的孕妇相比，患有Covid-19的孕妇更有可能经历各种类型的早产(OR=1.57, 95%置信区间1.36-1.81；48项研究，449 040名女性)。总体而言，25% (95%置信区间21% - 30%；97项研究，17 687名女性) 的新生儿被送入新生儿重症监护病房，并有较高的NICU收治几率(OR= 2.18, 95%置信区间1.46 - 3.26；29项研究，197 196例新生儿)。另一项动态系统综述(截至2021年8月3日)(247)发现，感染SARS-CoV-2的母亲所生婴儿的SARS-CoV-2阳性率较低 (1.8%，95%置信区间1.2% - 2.5%；140项研究，14 271例婴儿)；如果仅限于产前或产时接触过病毒的婴儿，则阳性率更低(1%)。已发现通过子宫内、产时和出生后早期暴露确认母婴传播的证据；但总体风险很可能较低。孕产妇Covid- 19严重程度(OR=2.36, 95%置信区间1.28 ~ 4.36；22项研究，2842对母亲和婴儿)和母亲入住重症监护病房(3.46，95%置信区间1.74 ~ 6.91；19项研究，2851对母亲和婴儿)似乎与后代的SARS-CoV- 2阳性相关，而与妊娠期母亲感染、出生时感染、分娩方式、母乳喂养或出生时母婴分离无关。本节以世卫组织有关孕期和传染病的现有建议为基础，就怀孕和近期怀孕妇女的管理进行了补充说明。考虑到COVID-19的无症状传播，我们建议对所有接触过COVID-19确诊病例的孕妇进行密切监测。疑似或确诊为COVID-19轻症或普通型的孕妇或近期怀孕的妇女可能无需在医院接受急性护理，除非担心病情迅速恶化或不能立即返回医院；但建议根据既定的COVID-19诊疗路径进行隔离以遏制病毒传播，隔离可在卫生机构、社区机构或家中进行。感染重症或危重症COVID-19的孕妇或近期怀孕妇女需要在医院接受紧急护理，因为担心病情会迅速恶化，可能需要确保对严重呼吸道疾病进行支持性护理;和/或采取干预措施以提高孕产妇和胎儿生存率。备注： 1. 向孕妇和近期怀孕的妇女提供有关孕产妇和新生儿体征的咨询，包括COVID-19危险体征和孕妇对胎儿活动减少的感觉，并建议她们在出现任何疾病恶化迹象或其他危险体征（例如妊娠危险体征，包括阴道出血或漏液、视力模糊、严重头痛、虚弱或头晕、严重腹痛、面部、手指、脚肿胀、不能耐受食物或液体、抽搐、呼吸困难，胎儿活动减少）时寻求急救。更新分娩准备和并发症准备计划，以便其了解何时去何地寻求护理。 2. 应鼓励居家自我隔离并接受护理的孕妇和产后妇女采取自我护理干预措施。卫生机构的常规产前或产后健康检查应推迟进行，并应通过基于家庭、电话或远程医疗的替代平台提供产前和产后咨询和护理(248)(249)。如果健康访问被推迟，应根据国家指南和建议，并经与卫生保健服务提供者协商，在自我隔离期结束之后，重新安排健康访问时间。对于需要流产服务的妇女，可考虑其他服务提供方式，包括妊娠12周以内的药物流产的自我管理，在整个过程的任何阶段，妇女都可以获得准确的信息和卫生服务提供者的帮助。由于提供流产服务的时间受到法律规定的孕周限制，在个体求助于不安全流产做法的情况下，推迟流产护理可能会导致发病率和死亡率增加。参见《世卫组织促进健康的自我护理干预措施综合指南》(250)和《世卫组织堕胎护理指南》(251) 3. 根据世卫组织关于产前和产后护理的指南，就健康饮食、行动和锻炼、为自己和婴儿摄入微量营养素、烟草使用和二手烟暴露、酒精和其他物质的使用为妇女提供咨询。在有能力提供支持性回应（包括酌情转诊）和满足世卫组织最低要求的情况下，应大力考虑进行有关性别暴力可能性的临床询问。见参考资源(249)。 4. 在照护有非传染性疾病基础病或妊娠诱发性疾病（如妊娠糖尿病、妊娠诱发的高血压）的孕妇和近期怀孕的妇女时，应根据该妇女的临床情况继续或调整以前的药物治疗。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 86 of 154 疑似、临床确诊或确诊为COVID-19的孕妇和近期怀孕的妇女应该获得以妇女为中心、充满尊重的熟练护理，包括助产、产科、胎儿医学和新生儿护理，以及精神卫生和社会心理支持，并为孕产妇和新生儿并发症的诊疗护理做好准备。备注： 1. 以妇女为中心、充满尊重的熟练护理是指以维护妇女尊严、隐私和保密性、确保其免受伤害和不当对待并使其能够做出知情选择的方式，为所有妇女组织和提供诊疗护理。在生产和分娩过程中，这包括选择陪同人员、减轻疼痛、生产过程中的走动性和选择分娩位置。 2. 使用标准化病例定义筛查分娩陪同人员。如果该陪同人员已被怀疑或确诊COVID-19，与该妇女协商后安排另一名健康的分娩陪同人员。向任何一位陪同人员强调在生产、分娩过程中及在该妇女与新生儿产后住院期间采取感染预防和控制措施至关重要，包括有关个人防护装备的适当培训和使用以及卫生保健机构中的行动限制等。应依据产科指征和孕妇的意愿确定个体化的分娩方式。世卫组织建议，最好只在医学合理的情况下依据产妇和胎儿的状况进行引产和剖腹产。仅COVID-19阳性不能作为剖腹产的指征。见《世卫组织引产指南》(252)。备注： 1. 紧急分娩和终止妊娠的决定非常具有挑战性，要根据诸多因素进行决策，包括：孕龄、产妇病情的严重程度、胎儿活力和健康。 2. 只可在医学上有正当理由的情况下，依据产妇和胎儿的临床状况，采取干预措施加速生产和分娩（例如加强宫缩、会阴切开术、手术性阴道分娩）。见《世卫组织建议：开展产时保健，促进积极分娩体验》(253)。 3. 建议延迟脐带结扎（不早于出生后1分钟），以改善母婴健康和营养结局。COVID-19通过血液传播的风险可能很小。没有证据表明延迟脐带结扎会增加病毒从母亲传给新生儿的可能性。事实证明，延迟至少1-3分钟进行脐带结扎的益处要大于理论上未经证实的危害。 4. 对于疑似或确诊为轻症COVID-19的孕妇，应采取个体化方式，决定是否推迟计划（择期）引产或剖宫产(252)。对于已康复并从COVID-19诊疗路径解离的孕妇和近期怀孕的妇女，应酌情鼓励并使其能够获得产前、产后或人流后的常规护理。如果出现任何并发症，应提供额外的护理。备注： 1. 应该向所有患病中或康复期的COVID-19孕妇患者提供有关不良妊娠结局潜在风险的咨询和信息。 2. 无论COVID-19的情况如何，应尊重女性关于性健康和生殖健康保健的选择和权利，包括在法律允许的范围内避孕和获得优质人工流产服务(251)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 87 of 154 21. 母亲患有COVID-19的婴幼儿的喂养和护理有关COVID-19确诊婴儿病例的报道相对较少，已经报道的病例为轻症。在17篇母亲确诊感染COVID-19的文章里，115对母子中，有13名儿童感染COVID-19（4例母乳喂养、5例配方奶喂养、2例混合喂养、2例未报告喂养方式）。20位母亲接受了母乳样本的逆转录聚合酶链反应检测，以确定是否存在SARS-CoV-2 RNA颗粒；其中7位母亲的孩子患有COVID-19（2例母乳喂养，1例配方奶喂养，2例混合喂养，2例未报告）。在接受母乳检测的20位母亲中，18人检测结果呈阴性，2人检测结果呈阳性。SARS-CoV-2阳性结果的2位母亲中，1位对孩子进行了混合喂养，孩子没有感染COVID-19；另一个母亲的孩子则感染了COVID-19（无喂养实践报告）(254)(255)(256)(257)(258)(259)(260) (261)(262)(263)。母乳喂养可以防止新生儿出生后以及整个婴儿期和儿童期的发病和死亡。母乳喂养可通过直接转移抗体和其他抗感染因子以及长期转移免疫力和免疫记忆来预防传染病，保护效果非常强烈。见世卫组织《基本新生儿护理和母乳喂养》(264)。因此，应遵循标准婴儿喂养指南，并采取适当的感染预防和控制措施。关于母亲疑似或确诊COVID-19的婴儿的护理和喂养建议可促进母婴的健康和福祉。这些建议不仅必须考虑婴儿感染COVID-19病毒的风险，也必须考虑与非母乳喂养或不当使用母乳代用品相关的严重发病率和死亡率风险，以及肌肤接触和袋鼠式妈妈护理的保护作用。依据现有证据，世卫组织已得出结论，不应将疑似或确诊COVID-19的母亲与婴儿分开。母婴接触和拥抱可以增强体温调节和其他生理结局，显著降低死亡率和发病率，并提升亲子依恋。总体而言，让母亲和孩子待在一起的建议依据的是几项重要获益，这些益处超过了将COVID-19传播给孩子的潜在（且可能是轻微的）危害。我们建议鼓励疑似或确诊COVID-19的母亲开始并继续母乳喂养。根据现有证据，应劝告各位母亲，母乳喂养的益处大大超过疾病传播的潜在风险。备注： 1. 世卫组织承认，建议受感染母亲与其婴儿密切接触可能看似与其他感染预防和控制措施（包括隔离COVID-19 病毒感染者）相矛盾(96)。然而，婴儿与成人的风险平衡明显不同。婴儿感染COVID-19的风险很低，感染通常是轻症或无症状，但不进行母乳喂养或母婴分离的后果却可能非常严重。目前看来，与母乳喂养可预防的其他感染和疾患相比，婴幼儿感染COVID-19对其生存和健康的威胁要低得多。当卫生和其他社区服务本身面临压力时，这种保护尤其重要。相比之下，成年人感染COVID-19所致风险要高得多，也更严重。需要改善沟通，解决方案管理者、卫生工作者和社区在这个问题上的不确定和困惑。 2. 患有COVID-19的母亲照顾婴儿时应遵循的建议见下文表21.1。信息栏表21.1.患有COVID-19的母亲照顾婴儿时应遵循的建议摘要干预措施出生时的母婴接触除非母亲病重无法照顾婴儿，否则母婴不应分离。如果母亲不能照顾婴儿，应另外确定一名有能力的家庭照护人员。无论母亲或婴儿是否疑似或确诊感染了COVID-19病毒，都应使母亲和婴儿日夜同室并进行肌肤接触，包括袋鼠式妈妈护理，特别是在出生后和建立母乳喂养期间。疑似或确诊COVID-19的母亲所产新生儿应在出生后1小时内进行母乳喂养。母亲应采取适当的感染预防和控制措施。应促进并鼓励母亲和婴儿在出生后尽早不间断地进行肌肤接触，同时采取必要的感染预防和控制措施。这也适用于早产儿或低出生体重婴儿。如果新生儿或婴儿患病并需要专科护理（例如新生儿监护室），应作出安排，采取适当的感染预防和控制措施，允许母亲自由进入该病房。及早开始母乳喂养会带来更大的获益。这可能涉及剖腹产、麻醉后生产、或者那些在孩子出生后第一个小时内由于医疗情况不稳定而无法开始母乳喂养的母亲。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 88 of 154 婴幼儿期婴儿应该在出生后的头6个月进行纯母乳喂养，因为母乳可提供婴儿所需的所有营养和水分。从六个月大开始，应以各种适当、安全且营养丰富的食品补充母乳，同时继续母乳喂养直至2岁及以上。对于所有孕妇和婴幼儿的母亲，无论其本身或婴幼儿是否疑似或确诊感染COVID-19，均应获得母乳喂养咨询、基本社会心理支持和喂养实践支持。如果喂养被打断如果母亲病重，无法照顾婴儿或无法继续直接母乳喂养，应鼓励并支持其挤出母乳来安全喂养婴儿，同时采取适宜的感染预防和控制措施。如果母亲身体极度不适，无法母乳喂养或挤出母乳，探索是否可以使用捐赠的人乳喂养。如果不可行，考虑乳母喂养（定义为由另一名妇女母乳喂养孩子）或适当的母乳代用品，并根据可行性、安全性、可持续性、文化背景、母亲的接受程度和服务的可及性，作出知情决定。对于不能在产后1小时内开始母乳喂养的母亲，仍应支持她们在有能力时尽快进行母乳喂养。恢复重新哺乳后应给予协助，以便恢复乳汁供应并继续母乳喂养。母亲在婴幼儿照护期间应采取的做法经常用肥皂和水或含酒精成分的免洗洗手液进行手卫生，特别是在与她的孩子接触之前。开展呼吸卫生：打喷嚏或咳嗽时用纸巾挡住，然后立即处理掉纸巾。应立即用肥皂和水或含酒精的免洗洗手液洗手。对母亲接触过的表面进行清洁和消毒。在症状缓解和符合解除隔离标准之前佩戴医用口罩。此外，如果母亲在母乳喂养前咳嗽污染了胸部，应帮助她用肥皂和水清洁胸部。无需在每次母乳哺乳前清洗乳房。建议母亲佩戴医用口罩，但如果母亲没有医用口罩，仍鼓励她继续母乳喂养，因为母乳喂养的益处要大于母乳喂养时病毒传播的潜在风险，同时还应采取其他感染预防和控制措施。母乳喂养最佳实践提供产妇和新生儿服务的卫生机构应使母亲能够按照自己的意愿决定母乳喂养的频率和时长。为尽量减少对母乳喂养的干扰，需采取卫生保健措施，使母亲能够母乳喂养。所有母亲都应该得到实际的支持，使其能开始和建立母乳喂养，并解决常见的母乳喂养难题。应由经过适当培训的卫生保健专业人员及基于社区的新手妈妈和母乳喂养妈妈群咨询顾问提供这一支持。不得在母婴服务机构的任何地方或由其任何工作人员推销母乳代用品、奶瓶和奶嘴、安抚奶嘴或假人模型。卫生机构及其工作人员不得使用《国际母乳代用品销售守则》及随后通过的卫生大会相关决议范围内的奶瓶、奶嘴或其他产品喂养婴儿。如果母亲身体极度不适，无法母乳喂养或挤出母乳，可按以下优先顺序，探索母乳喂养新生儿或婴幼儿的最佳替代方案：1) 使用来自母乳库的捐赠母乳；2) 如果母乳供应有限，优先为早产儿和低出生体重新生儿提供捐赠母乳；3) 根据母亲和家庭的接受程度、是否能找到乳母及是否能获得针对母亲和乳母的支持服务，乳母喂养可能也是一种方案。无需对可能成为乳母者进行COVID-19检测。优先为月龄最小的婴儿安排乳母。在艾滋病毒流行的环境中，即将成为乳母的女性应在有条件的情况下接受艾滋病毒咨询和快速检测。在没有检测的情况下，如果可行，可进行艾滋病毒风险评估。如果无法进行艾滋病毒风险评估或咨询，请提供便利，支持乳母喂养；4) 可将母乳代用品作为最后手段。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 89 of 154 22. COVID-19老年患者的护理据报道，年龄大是COVID-19患者死亡率增加的一个危险因素。已报道的其他危险因素有：吸烟、糖尿病、高血压、脑血管疾病、癌症、慢性肺病和机能减退(265)(266)(267)。由于老年人经常受到这些疾病的影响，他们面临的死亡风险可能是最高的。此外，长期护理服务的大多数用户都是患有多种基础疾病、免疫系统薄弱的老年人，这使他们更容易感染重症COVID-19并产生不良后果(268)。请参阅世卫组织政策简报《长期护理机构对2019冠状病毒病的预防和管理》(268)和世卫组织指导文件《老年人综合照护》(269)了解以人为本和协调的护理模式。我们建议在人们进入卫生系统的第一站对老年人进行COVID-19筛查，如果他们被怀疑患有COVID-19，应立即予以识别，并根据既定的COVID-19诊疗路径进行适当治疗。这应该发生在老年人可能寻求护理的所有环境中，包括但不限于各机构的急救科室、初级保健、院前诊疗护理环境和长期护理机构。备注： 1. 老年患者可能会出现COVID-19非典型症状（包括谵妄），尤其是那些认知能力下降和患有痴呆症的人 (270)(271)（见表6.1）；在筛查过程中，卫生工作者应该考虑到这一点。 2. 向老年人及其照护者提供有关COVID-19临床表现（包括非典型症状）、如何监测症状以及何时和如何就医的可及信息。确定是否有针对COVID-19患者的预先护理计划（例如获得重症监护支持的意愿），并尊重他们的优先事项和偏好。定制护理计划，使之符合患者所表达的意愿，并且不论患者选择何种治疗方法，均提供最佳护理服务。我们建议对用药处方进行审查，减少多重用药，预防COVID-19治疗过程中发生药物相互作用和不良事件。备注： 1. 新处方的药物、药物整合不充分以及护理协调不足都会增加不良健康后果的风险，因此，老年人面临着更大的多重用药风险。如果是针对COVID-19老年患者的精神和神经表现症状而开处药物，则应特别谨慎，因为老年人更容易受到药物副作用和药物与其他处方药的相互作用的影响。 2. 超过20%的60岁以上成年人在感染前就已经患有精神或神经方面的疾病，而且可能已经在服用药物(272)。如果患者之前曾被诊断患有精神或神经疾病并且已经在服用药物，请考虑这些药物（或停用药物）可能会对他们的COVID-19症状产生怎样的影响。决定停止或调整COVID-19患者的用药剂量时，需要进行仔细的风险-收益分析，可能的话，建议咨询专科医生。确保医生、护士、药剂师、理疗师、职业治疗师、社会工作者、精神卫生和社会心理服务提供者、社区工作者以及其他卫生保健专业人员在决策过程中进行多学科合作，以解决多病和机能下降的问题 (269)(273)(274)。备注： 1. 随着年龄的增长，生理变化会导致身体和精神能力的下降，例如营养不良、认知能力下降、抑郁症状等，这些情况会在多个层面相互作用。这些相互作用要求对老年人的筛查、评估和管理采取综合方法(269)。 2. 以人为本的护理包括由一个多学科团队提供老年人护理、社会心理护理和姑息治疗，仔细评估基线条件和功能及疾病严重程度，并于随后进行频繁的重新评估，这种做法可确保提供适当水平的护理(275)(276)。 3. 听力损失和视力障碍在老年人中更为普遍，并可能造成沟通障碍，当口罩有碍于判断嘴型并会降低声音清晰度时尤其如此。与老年患者沟通时，可能也需要考虑到认知能力下降的问题。应及早发现此类损害，以便参与其护理的卫生工作者能够相应地调整沟通方式(277)。 4. 经历COVID-19的老年人，包括住进重症监护室和/或接受长期氧疗和长期卧床休息的老年人，在急性住院后更有可能出现明显的功能下降，需要协调的康复护理（见第19章：COVID-19患者的康复）。 5. 确保对老年人的慢性感染进行适当的诊断和治疗。结核病等其他感染可能与COVID-19相似或共存，因此未被发现，导致死亡率增加(86)(89)(90)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 90 of 154 23. 姑息治疗和COVID-19 姑息治疗是一种多方面的综合方法，旨在改善面临COVID-19等威胁生命的疾病所致各种问题的成人和儿科患者及其家庭的生活质量。姑息治疗的重点是通过及早识别、评估和治疗身体、社会心理和精神压力源，预防和减轻痛苦。姑息治疗包括但不限于临终护理(278)。应将姑息干预措施与治愈性治疗办法相结合(278)。所有医生、护士、社会工作者和其他照护受COVID-19影响者（无论是成人还是儿童）的人员都应开展基本的姑息治疗，包括缓解呼吸困难或其他症状和提供社会支持(278)(279)。请参阅世卫组织指导文件《将姑息治疗和症状缓解纳入人道主义紧急情况和危机应对措施》(278)。我们建议，对于所有COVID-19患者，应确定他们是否有针对COVID-19的预先护理计划（例如获得重症监护支持的意愿），尊重他们的优先事项和偏好，定制护理计划，并且不论患者选择何种治疗方法，均提供最佳护理服务。所有为COVID-19患者提供护理的机构均应提供姑息治疗干预措施。备注： 1. 所有为COVID-19患者提供护理的机构均应提供适宜的干预措施。应作出努力，确保在家中也能获得干预措施 (278)。 2. 姑息治疗包括但不限于临终护理。应将姑息干预措施与治愈性治疗办法相结合。所有医生、护士、社会工作者和其他照护受COVID-19影响者的人员都应开展基本的姑息治疗，包括缓解呼吸困难或其他症状和提供社会支持。 3. 医院，姑息治疗不需要单独的病房或科室。可以在任何环境中提供姑息治疗。 4. 考虑非药理学和药理学干预措施（如阿片类药物），以缓解根本病因治疗（即氧疗、升级呼吸支持、皮质类固醇）难以改善的呼吸困难和/或将其作为临终护理的一部分(280)。在治疗呼吸困难时，阿片类药物的治疗范围有限，需要根据循证治疗方案开处阿片类药物，并对患者进行密切监测，以防止由于阿片类药物使用不当而产生的意料之外的负面影响。在使用阿片类药物时，应优先选择不太可能引起医学患者谵妄的化合物。提供者应参照所在机构的标准选用阿片类药物治疗COVID-19患者的呼吸困难。 5. 缓解精神和心理痛苦是姑息治疗的一个重要方面。应为亲属和精神咨询师的探访提供便利，特别是对于接近生命终点的患者。这可能包括采用一系列技术，如语音/视频电话。 6. 姑息治疗是一种以人为本的方法，因此，所有患者和家属都应积极参与升级护理的决策过程。在可能的情况下，医疗决定应尊重患者的优先事项和偏好，并始终向患者和亲属作出明确解释。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 91 of 154 24. COVID-19患者急性疾病后的护理有关COVID-19相关持续症状的新证据正在显现，这些症状与其他冠状病毒疾病有相似之处(228)。 COVID-19中长期影响的临床特征仍有待予以明确描述和理解。在无论是重症监护室还是非重症监护室的住院患者中，都有报告新的与疾病相关的疲劳、呼吸急促、创伤后应激障碍症状、疼痛、嗓音变化、咳嗽、吞咽困难、焦虑、抑郁以及注意力集中、记忆和自控问题。与未被重症监护室收治的COVID-19患者相比，被收治患者在几乎所有报告的症状领域的症状患病率都更高(226)。此外，在所有的COVID-19住院患者中，不管他们的临床管理如何，有超过一半的患者报告在症状出现60天后持续感到疲劳(226)(227)。早期结论报告称，在4个月随访时，最常见的持续症状（不论住院状况）包括疲劳、肌肉疼痛、呼吸急促和头痛 (229)。在门诊环境中，约有三分之一有症状的成年人报告在检测后2-3周内没有恢复正常健康状态(230)。一项研究报告称，在症状出现3个月后，三分之一的非住院患者在一定程度上依赖他人进行个人护理(231)。良好实践说明疑似或确诊COVID-19（任何疾病严重程度）的患者，如果有持续的、新的或不断变化的症状，应有机会获得随访护理。备注：认识 • 建议所有COVID-19患者（及其照护者）进行问诊，以监测体征和症状消除情况。如果其中一种或多种症状持续存在，或患者出现新的或变化的症状，则应根据国家（地方）诊疗路径寻求医疗护理。 • 这包括就危及生命的急性并发症进行问诊，如出现肺栓塞、心肌梗死、心律失常、心包炎和心力衰竭、中风、抽搐和脑炎(281)(282)，应寻求紧急护理。 • COVID-19重症和危重型患者可能会患上重症监护后综合征，并伴有一系列损伤，包括（但不限于）身体条件退化及呼吸、吞咽、认知和精神卫生症状。有关重症监护后综合征的更多详细内容，见第19章：COVID-19患者的康复。管理 • 应在国家（当地）一级建立协调一致的诊疗路径，其中包括初级保健提供者（即全科医生）、相关专科医生、多学科康复专业人员、精神卫生和社会心理服务提供者以及社会护理服务。 • 应根据患者的需求定制管理，并进行协调。 • 管理干预措施包括及时处理危及生命的并发症。对于不危及生命的并发症，管理可包括教育、自我管理策略咨询（即呼吸技巧、步速）、照护者支持和教育、同伴小组、压力管理、减少污名化和家居改造；康复计划的处方和/或专门管理。 • 有关筛查、评估和康复干预措施的建议，见第19章：COVID-19患者的康复，以协助转介至住院部、门诊部或基于社区的随访，从而确保诊疗过渡期间的连续性。证据到决定价值观和偏好预期不会有实质性差异指南制定小组通过应用商定的价值观和偏好推断，完全知情的患者会将与COVID-19随访相关的可能弊端视为可忽略不计，而且确保获得诊疗服务则是一项重要价值观，需予以考虑。为此，世卫组织制定并发布了COVID-19 后疾病的临床病例定义(2021年10月6日德尔菲共识将其称为“长期COVID-19”)，以帮助指导患者、照护者和卫生工作者如何识别受这种疾病影响的个体。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 92 of 154 资源和其他考虑因素重要考虑因素应在国家（当地）一级建立协调一致的诊疗路径，其中包括初级保健提供者（即全科医生）、相关专科医生、多学科康复专业人员、精神卫生和社会心理服务提供者以及社会护理服务。可使用其他服务交付平台，例如基于家庭、电话、远程医疗或社区外联团队。理由适用性特殊人群在对儿童、青少年、孕妇和老年人（见第22章：COVID-19老年患者的护理）等特殊人群进行随访时，应加以考虑。研究需求优先研究领域包括： • 自然史(临床特征、危险因素、与疾病严重程度的关联以及高收入和中低收入环境之间的差异)； • 病理生理学(病毒持久性、免疫失调、血栓形成等)； • 疫苗接种的影响； • 各种治疗的影响。 COVID-19后遗症成年患者的康复引言 COVID-19后遗症发生于有可能或确诊SARS-CoV-2感染史的患者，时间通常是COVID-19发病后3个月，症状至少持续2个月，并且无法用其他诊断解释。症状可能为急性COVID-19初步痊愈后新发，也可能为最初患病后持续存在（世卫组织临床病例定义）。症状和损伤可以表现为聚集性症状或孤立症状，限制日常活动和社会参与。症状可能持续较长时间和/或随时间推移而复发。本康复指南系为COVID-19后遗症成年患者制定，针对临床医生和规划计划人员。指南有16个主题，涵盖康复规划计划建议和临床康复管理建议。指南制定小组根据具体损伤在COVID-19后遗症中的普遍性和康复在其它疾患中的适用性，选定了针对具体损伤的主题。此外，还发现五个主题对康复规划计划和照护实施模式至关重要。由于COVID-19后遗症通常会对功能产生多系统影响，因此许多关于特定损伤的主题可能相互关联和/或存在联系，以支持康复过程，反映症状和损伤的聚集性表现。临床医生在制定个体化康复护理计划时应考虑到这一点，避免重复干预。主题1. 康复护理的组成部分和功能在卫生系统内提供卫生服务和干预措施需要一个组织结构。此结构依赖于为服务交付提供支持所需的多个组成部分。组成部分还受益于作为机制或工具支持不同组成部分运作的功能。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 93 of 154 有条件建议新为支持提供COVID-19后遗症康复服务，我们建议采用以下核心组成部分： 1. 多学科康复团队； 2. 护理的连续性和协调性； 3. 以人为本的护理和共同决策。为支持核心组成部分的运作，规划人员可以履行核心职能，包括： 1. 标准化症状评估和结局衡量； 2. 随访系统； 3. 转诊系统。实用信息上述组成部分强调了跨学科工作的重要性以及COVID-19后遗症患者在首选康复服务和结局方面的参与。其他组成部分涉及康复需求评估、教育和指导性自我管理作为个案管理必要组成部分的重要性。所报告的功能表明，康复护理得到标准化监测系统的支持，其中包括结局衡量，这使得可以根据患者需求进行转诊，并可选择通过远程康复服务提供的居家护理。落实这些建议的关键是在专门的康复规划内为选定的工作人员提供标准化培训。目前没有专门为COVID-19后遗症设计的共同决策工具。没有可在康复护理范围内使用的基于影响研究的明确的 COVID-19后遗症核心评估。COVID-19后遗症亚组分组证据将有助于确定最合适的转诊路径和随访时间。证据到决定证据的确定性康复护理模式的系统范围综述（附件8）仅确定了基于专家证据的论文，没有应用GRADE的证据确定性评估。目前没有关于基本康复护理组成部分和功能的影响或成本效益的证据(284)。该建议基于专家证据。理由 Cochrane Rehabilitation系统范围综述确定了12篇文章，其中包括有关康复护理组成部分或功能的信息。总共对18 个组成部分作了说明。最常见的组成部分是多学科康复团队、护理的连续性和协调性、以人为本的护理和共同决策、病例管理、循证护理、患者教育、指导性自我管理、综合护理和患者需求评估。小组商定了该建议的前三个组成部分。总共对九个组成部分作了说明。最常见的功能是标准化症状评估、随访系统、转诊系统、远程医疗/虚拟护理和居家护理。小组商定了该建议的前三项功能，并增加了标准化结局衡量。我们在附件8中提供了拟议组成部分和功能的工作定义。我们预计，通过基于多学科康复团队、协调护理和共同决策的康复护理来指导COVID-19后遗症患者，可能会改善生活质量，带来更好的体验和护理参与度，并提高对康复可及性的满意度。在接触康复结构的机会有限的国家，根据这些组成部分建立护理模式可能意味着负担额外的费用。主题2. 安全康复的危险信号评估对于确定安全有效的康复至关重要(285)。对于需要康复的COVID-19后遗症患者，这包括排除在转诊至一般性康复或特定康复干预之前需要进一步调查和管理的COVID-19所致并发症(285)(286)(287)。安全康复的危险信号是指在开始康复时可能导致紧急事件或恶化的并发症。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 94 of 154 强烈建议新对于COVID-19后遗症成年患者，在考虑进行体育训练之前，应排除和管理COVID-19导致的劳力氧饱和度降低和心脏损伤。虽然直立不耐受和运动后症状加重（PESE）适合康复治疗，但需要根据这些诊断修正干预措施，以确保康复安全。实用信息劳力氧饱和度降低更有可能在出院后队列中出现并应特别予以考虑(288)(289)。当出现用力时呼吸困难，可怀疑劳力氧饱和度降低。劳力氧饱和度降低可通过当地适当的运动测试进行评估，其中包括测量氧状态（例如，使用脉搏血氧仪坐立1分钟）(285)。在运动测试中，脉搏氧饱和度从基线测量值(290)(291)(292)下降超过3-4%或降至94%或更低，则被视为饱和度降低。在出现PESE的情况下，应避免或修正劳力氧饱和度运动测试（在个体可耐受的范围内） (293)。在出现呼吸急促或呼吸困难、高静息心率或劳力心率、胸痛或心悸的情况下，可怀疑心脏损伤(294)。运动后症状加重可通过病史采集和症状模式报告进行评估(293)（见运动后症状加重主题）。直立不耐受可通过主动站立测试测量躺卧和长时间站立时的心率和血压来研究(285)（见直立不耐受主题）。安全康复的危险信号可能不明确，这取决于团队的临床技能和诊断性检查的可及性。临床团队应接受培训，以筛查和识别危险信号(295)。危险信号的测试和检查应根据人们的体征和症状进行调整，以排除和预防危及生命的并发症(285)。由于有各种症状和严重程度，没有任何一套检查和测试适合所有人。证据到决定证据的确定性康复护理模式（包括安全康复的危险信号）的系统范围综述（附件8）仅确定了基于专家证据的论文，没有应用GRADE的证据确定性评估。该建议基于专家证据。理由劳力氧饱和度下降提示可能存在新发肺部疾病，包括但不限于肺间质异常或肺栓塞(296)(288)(297)(298)(298)(289) (299)。劳力氧饱和度下降需要进一步检查以了解病因，排除和管理重大潜在病变，然后才能安全地开始康复(285)。在既往住院和非住院患者中，均有COVID-19后遗症患者出现新发心脏损伤，例如心肌炎、缺血性心脏病、左心室衰竭和心律失常(296)(297)(289)(294)(300)(301)(302)(303)(304)，需要进一步检查(305)(306)。在出现劳力氧饱和度下降或新发心脏损伤的情况下，开始增加需氧量的康复，例如体育训练，可能会诱发急性事件。运动后症状加重和直立不耐受需要对康复进行修正以防止症状恶化(307)(308)(293)（见相应主题）。主题3. 转诊原则本主题就哪些人员有望从COVID-19后遗症康复规划中受益为规划计划者和卫生工作者提供指导。本建议系基于转诊的患者层面特征，并考虑了转诊时机。有条件建议新在考虑了安全康复的危险信号的情况下，当经历可得到有效管理并对日常功能有影响的症状和损伤时，建议及早转诊COVID-19后遗症成年患者以获得适当的康复服务。实用信息可以考虑使用工具来评估和衡量COVID-19后遗症对个人的影响，无论是自我评分，还是由训练有素的卫生工作者管理。然而，目前缺乏商定的针对Covid-19后遗症的残疾、功能和健康衡量工具，并在应用为其他疾病开发的患者报告结局衡量时存在挑战(309)。文献(310)(311)中提供了一些特定疾病评估实例，各国（例如尼泊尔）已将世卫组织 COVID-19后遗症病例报告表（包括WHODAS 2.0，12项）调整为筛查工具。COVID-19 后功能状况量表（PCFS）为 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 95 of 154 有严重症状患者提供在初始评估时和一段时间内的经验证功能状况数字评估(312)(313)，而这可能需要通过体检进行确认检查。建议进行个体化评估，最好由医生在开始康复前确定潜在的器官损伤并排除带有危险信号的疾病(285)(294)(314) (315)(316)(317)。证据到决定证据的确定性康复护理模式（包括转诊原则）的系统范围综述（附件8）仅确定了基于专家证据的论文，没有应用GRADE的证据确定性评估。该建议基于专家证据。资源和其他考虑因素康复规划参与者应愿意并能够参与康复过程。转诊途径包括通过医院、卫生保健中心和社区转诊或自我转诊(3 14)(318)(310)。 COVID-19后遗症会影响有各种不同损伤的人，因此，专家重视个体化评估，以确定 COVID-19后遗症对个人功能的影响，包括活动限制和社会参与限制，以及制定个体化康复规划。理由出现功能限制的COVID-19后遗症患者(285)(319)(314)(318)(320)(315)(321)(322)(323)应转诊至康复服务。在患有C OVID-19后遗症的情况下，会出现通过康复得到有效管理的几种类型的症状和损伤，例如疲劳、呼吸障碍、认知障碍、直立不耐受、PESE、吞咽障碍、声音障碍、关节疼痛和嗅觉障碍。症状和损伤会在不同程度上影响日常功能，从限制生活到改变生活不等，据报告，症状评分与功能困难评分呈强正相关(324)。给日常功能造成较高负担的损伤有疲劳、呼吸困难、记忆和注意力问题、疼痛和 PESE(325)(326)(327)(328)(329)(330)(331)(332)。 COVID-19最初的严重程度(323)以及特定症状或损伤的严重程度或聚集性不应影响转诊至康复服务。在诊断出COVID-19后遗症（通常在确诊或疑似感染SARS-CoV-2后12周出现新发或持续症状）后，建议根据上述转诊原则及早转诊至康复服务。根据临床指导文件，可考虑在12周前转诊至康复服务。我们尚没有关于COVID-19后遗症患者和亚人群预期康复结局的充足证据。然而，根据关于选定损伤康复干预的现有间接证据，利用本建议转诊的患者有望维持或改善功能。可能有大量患者转诊至康复服务。随着结局和干预措施的制定，转诊标准可能会变得更有针对性。主题4. 服务提供预计COVID-19后遗症将持续给卫生保健资源带来负担(332)。因此，卫生服务规划者，包括康复规划计划者，必须考虑根据其所处环境制定战略，以加强保健服务并减轻卫生保健资源的消耗或负担。有条件建议新关于提供COVID-19后遗症康复服务，我们建议使用已纳入各级卫生保健的面对面和远程模式混合方法。建议根据患者需求确定康复规划的期限，以便在出现新发功能下降时再次进行。实用信息患者和卫生工作者必须根据国家指南，在提供康复服务期间继续实施SARS-CoV-2感染预防措施。应启用和鼓励自我管理，包括在家中进行症状监测和管理(333)(334)。然而，应考虑到安全因素，使患者、家人、亲人及其护理提供者具备自我监测症状触发因素，以及基本识别在接受家庭康复期间可能出现的危险体征和症状的知识和技能(315)(326)(335)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 96 of 154 康复服务提供应得到专业人员的培训和心理支持。卫生工作者面临工作相关压力和倦怠的风险(336)，因为治疗新疾病存在不确定性，并且缺乏指南或护理途径(337)。证据到决定证据的确定性康复护理模式（包括服务提供环境）的系统范围综述（附件8）仅确定了基于专家证据的论文，没有应用GRA DE的证据确定性评估。该建议基于专家证据。理由建议采用面对面和远程混合模式，该模式基于患者的偏好和随时间推移的需求、卫生系统和患者的可用资源以及社区传播状况(315)(326)(338)(333)(337)。首选对COVID-19后遗症进行面对面初步评价和随访，因为这可以实现更彻底的症状和生理评估。与启动并行系统相比，将康复纳入现有卫生服务提供被视为涉及较少的卫生保健组织工作，并且预计具有成本效益(315)(326)(337)(339)。COVID-19后遗症康复不需要也不应需要高水平的资源。COVID-19后遗症康复应纳入各级卫生保健，并对初级保健层面的资源和培训进行适当投资(333)(337)(339)。指南制定小组不就理想的康复规划期限提出建议；患者表现不同，康复需求也不同。目前对干预措施的有效性及其各自的剂量知之甚少。因此，目前的最佳做法是根据评估和监测结果考虑确定个体化康复周期。此外，症状可能不稳定或间歇性发作，经常复发；有重新评价和重新参与康复的可行方案很重要(338)(333)(337)。使用已纳入各级卫生保健的面对面和远程模式混合方法提供COVID-19后遗症康复服务预计将产生最佳结局。没有已发表的证据表明某种类型的服务提供环境或多或少会造成伤害。关键的安全因素是确保对工作人员进行培训。主题5. 人力人力规划对于确保有效和高效地提供适当的卫生保健非常重要。针对COVID-19后遗症的充分康复人力规划对于改善或优化感染SARS-CoV-2后出现持续症状者的功能水平至关重要(315)。有条件建议新负责COVID-19后遗症成年患者康复工作的人力可包括但不限于理疗师、职业治疗师、护士、心理学家、言语和语言治疗师、医生和社会工作者。根据地方需求，可能需要社区卫生保健工作者。实用信息 COVID-19后遗症患者的康复工作需要由一系列卫生保健专业人员组成的得到良好领导和协调的跨学科团队，而这可能需要其他服务机构、社区卫生保健工作者和志愿者的支持。应确定一名经验丰富的资深康复工作者，以全面评估康复需求并确定康复护理、支持和指导患者个人及其家人自我管理所需的职业群体，以及协调逐步缓解的过程。此人需要熟悉当地可用的资源。对于资源匮乏且无法确定康复人力的环境，我们重视接受过安全康复培训的卫生保健工作者之间的任务分担。证据到决定证据的确定性康复护理模式（包括人力）的系统范围综述（附件8）仅确定了基于专家证据的论文，没有应用GRADE的证据确定性评估。有限的证据无法确定为COVID-19后遗症康复提供干预措施的医疗保健专业人员核心团队。没有关于目前拟议的COVID-19后遗症康复工作者的影响或成本效益的数据。该建议基于专家证据。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 97 of 154 理由需要广泛的康复工作者(316)，因为COVID-19后遗症的症状和损伤导致身体、认知、沟通和精神领域的功能受限，活动和参与受到限制，以及幸福感降低(284)。单一专业视角对COVID-19后遗症患者的康复似乎欠佳，跨学科方法可能是促进康复结局的最有利方法。康复工作者的目标是对患者的日常功能、参与（包括对就业和教育的限制）以及患者及其护理人员的福祉产生积极影响。在COVID-19后遗症患者无法自然康复的情况下，预计患者将从上述劳力提供的康复服务中受益。主题6. 运动后症状加重运动后症状加重（PESE）（也称为运动后不适（PEM））被定义为在最小程度的认知、身体、情感或社交活动或先前可耐受的活动之后可能出现的症状恶化(340)。症状通常在活动后 12 至 72 小时恶化，可持续数天甚至数周，有时会导致复发(340)(341)(342)(343)。在出现COVID-19后遗症的情况下，PESE可导致残疾的间歇性发作，通常表现为症状和功能出现不可预测的波动(344)(345)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者运动后症状加重的临床康复管理，我们建议使用教育和关于能量保存技术（如调整步速的方法）的技能培训。提供和培训使用辅助产品与环境改造可能对有中度至重度运动后症状加重问题的人员有益。实用信息循证问卷和筛查工具(343)(346)(347)(348)(349)(350)以及患者报告结局衡量(351)(352)可用于识别、评估和监测PES E的干预措施。由于不熟悉该概念，个人可能不会主动提及运动后症状加重(346)。临床医生应仔细评估COVID-19后遗症情况下的PESE，包括PESE症状、触发因素、持续时间和随时间的变化(350)，同时排除可能由呼吸、心血管和肌肉骨骼疾病引起的活动不耐受或耐受性降低(293)(322)(353)。活动和能量管理或步速调整应当灵活，根据症状平衡活动和休息(293)。步速调整本身是一种复杂而积极的干预措施，其中体力和认知消耗（包括过度劳累）可触发COVID-19后遗症恶化或复发(329)(354)(355)(356)。症状持续稳定可提示步速调整有积极作用，在尝试改变或增加活动之前应达到稳定（例如1个月）(293)。帮助患者确定安全恢复渐进式和适应性身体活动的时机。不应向PESE患者提供基于身体活动或分级运动时间固定增量的康复干预措施(340)。随着时间的推移认真监测症状有助于确定症状改善、潜在恢复、发作或复发。证据到决定证据的确定性目前尚无基于COVID-19后遗症情况下PESE康复有效性研究的直接证据（附件6）。因此，没有应用GRADE的证据确定性评估。此外，尚未确定关于PESE康复管理的Cochrane系统综述（附件7，运动不耐受图）。该建议基于专家证据和患者偏好，并遵循其他疾病的PESE指导，基于确定性非常低的证据(340)。理由 PESE康复干预措施包括关于优质静息和睡眠重要性的教育，以及有关能量保存技术（例如活动和能量管理或调整步速技术、有效地建立常规静息节律的技术、制定活动和能量管理计划、在当前活动和能量限制内建立个人活动模式以尽量减少症状，以及心率监测）的技能培训(293)(340)(357)(353)(358)(359)(360)(361)。讨论并商定自我管理策略，以迅速应对发作或复发，例如识别可能的触发因素、暂时降低活动水平、随时间监测症状，以及在发作消退之前不要恢复到往常的活动水平(340)。提供和培训使用辅助产品和环境改造旨在减少活动限制，优化受PESE影响的日常活动的独立性，并减少复发的频率（见恢复日常活动和工作主题）。中度（行动不便且所有日常活动受限）或重度 PESE（居家且所有日常活动依赖帮助）患者可受益于手杖、轮椅和家庭厕所改造。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症中的PESE采取一种干预措施优于另一种干预措施。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 98 of 154 能量保存技术被认为是安全的(293)(357)(353)(358)(346)(362)，没有证据表明有伤害的风险。主题7. 关节痛 COVID-19后遗症中的关节痛表现为一个或多个关节的炎性疼痛，可能是钝痛、剧痛、刺痛、射击痛、灼痛、跳痛或酸痛（不包括肋软骨炎引起的胸痛和机械性疼痛，例如俯卧位引起的肩痛或下背痛）。关节痛可能突然出现或缓慢发至病情恶化，强度从轻度到重度不等。关节痛可能发生在发热和呼吸道症状发作后，膝关节、踝关节和腕关节最常受影响，似乎与疾病严重程度与多关节痛的可能性相关(363)(364)(365)(366)(367)(368)(369)。据报告，感染SARS-C oV-2可能会引发反应性关节炎或短期或长期自身免疫介导的反应(365)(367)(370)(371)(372)(373)(374)(375)(376)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者关节痛的临床康复管理，我们建议结合使用疼痛教育、自我管理策略技能培训和短期抗炎药处方，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。实用信息应考虑在开始运动治疗前排除PESE，并在运动期间和运动后严密监测PESE(293)。体育训练应适合患者（例如孕妇、老年人）。证据到决定证据的确定性目前尚无基于COVID-19后遗症中关节痛康复有效性研究的直接证据（附件6）。因此，没有应用GRADE的证据确定性评估。根据其他疾病的低至中等质量的证据，建议进行体育训练（附件7，关节痛图）。理由对患者进行关于疼痛性质和模式的教育可以增加了解，建立信心，增强知识能力，并减少对运动的恐惧。关于自我管理策略的技能培训促进在疼痛范围内积极活动关节，以防止慢性疼痛扩散和导致退化(377)(378)。早期短期低剂量皮质类固醇(372)(379)或短期非类固醇抗炎药(NSAID)(365)(367)(370)(374)(380)(381)可缓解关节疼痛并改善身体机能。处方应考虑禁忌症（如不受控高血压和不受控高血糖），以及潜在的不良反应（如皮质类固醇引发的高血糖和高钠血症），以及非类固醇抗炎药对胎儿或母乳喂养的新生儿或儿童的风险。没有证据支持在COVID-1 9后遗症情况下使用一种药物优于另一种药物，应根据禁忌证和潜在不良反应进行选择。各种模式的体育训练和水上锻炼对关节疼痛、身体功能和生活质量有积极影响(382)(383)(384)(385)(386)(387)。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症中的PESE采取一种干预措施优于另一种干预措施。对于关节疼痛疾病，这些干预措施对患者报告的疼痛、身体功能和生活质量具有临床相关影响。据报告，对于其他疾病，锻炼的轻微不良反应不明显(386)(387)。主题8. 呼吸障碍呼吸短促（也称为呼吸困难或气短）是一种意识到呼吸困难的主观、令人痛苦的感觉(388)。在出现COVID-19后遗症的情况下，这可能发生在静息或锻炼期间，可能持久、短暂的或波动，并且性质会随着时间的推移而改变(28 7)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者呼吸障碍的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于自我管理策略（如鼻呼吸和调整步速的方法）的技能培训，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。可向呼吸模式欠佳的患者提供呼吸控制技巧，心理支持可有助于解决焦虑等助推因素。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 99 of 154 实用信息可以使用适合患者能力的运动耐受测试来检查是否存在呼吸困难，例如一分钟坐立测试(396)(389)(390)。感知劳累率和心率可能是有用的监测参数(339)(391)。Borg呼吸短促量表或MRC呼吸困难量表可用于评估和监测康复干预对呼吸障碍的有效性(339)(392)(393)(394)(395)。应考虑在开始运动治疗前排除PESE，并在运动期间和运动后严密监测PESE(293)。体育训练应适合患者（例如孕妇、老年人）。证据到决定证据的确定性除了无监督家庭锻炼规划与教育指导的比较（低确定性）之外，所有经评价比较的直接证据确定性均被评为非常低（附件6，呼吸困难PCC干预）。考虑到其他疾病中呼吸障碍康复干预措施的证据以及专家证据，提出了该建议中的干预措施。目前在患有其他慢性疾病情况下进行体育训练的证据质量为低至中等（附件7，呼吸困难图）。关于通过鼻吸和步速调整管理呼吸急促，提供了教育和自我管理策略的技能培训，没有证据表明对于COVID-19 后遗症有优于其他的教育和技能培训(396)(397)。体育训练应根据患者的个体需求进行个体化定制，并根据症状和评估结局进行调整和滴定(293)。体育训练规划可能包括肌肉强化运动和有氧运动、瑜伽或太极拳(339)(396)(398)(399)(400)，没有证据表明对于COVID-19后遗症有一种规划优于其他规划。肌肉强化运动和有氧运动的结合已被证明可以减少COVID-19后遗症患者的呼吸困难并提高运动能力(401)(402)。可向在静息和锻炼期间呼吸模式欠佳的患者提供呼吸控制技术，包括呼吸模式复训或横膈膜呼吸(339)(403)(39 8)。通过建议进行呼吸暂停练习或在不吸气的情况下安排说话时间来避免不受控通气。可以向患者提供包括压力管理在内的心理支持，以解决导致呼吸困难的因素，例如焦虑(397)。无论先前是否存在精神卫生问题，都应提供此项支持。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症中的PESE采取一种干预措施优于另一种干预措施。呼吸控制技术的预期结局是改善呼吸模式(403)以及改善静息、说话和锻炼时的呼吸困难(293)。体育训练的预期结局是减少呼吸急促和增加运动耐受性(399)(401)(402)。指南制定小组估计，在提供心理支持之后，可期望心理健康改善、自我管理症状的能力增强以及呼吸困难的体验改善(397)。主题9. 认知障碍 COVID-19后遗症认知障碍与警觉性、注意力、记忆编码、语言流畅性和执行功能有关(330)(404)(405)(406)(407) (408)(409)(410)(411)。认知功能问题可能包括注意力波动、健忘、忘词、解决问题和推理困难，以及在参与日常活动方面的相关困难。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者认知障碍的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于自我管理策略的技能培训，以及认知练习。提供和培训使用辅助产品与环境改造可能有助于解决影响日常功能的认知功能障碍。实用信息筛查工具(406)(407)(408)和正式测试(406)(408)(409)(410)用于识别和评估认知障碍。已经提出了一套统一的程序和方法来评估成年COVID-19确诊患者的神经认知功能(412)。认知缺陷可能与其他神经和非神经缺陷重叠或同时出现，其中包括疲劳和精神卫生症状(330)(413)(414)(415)。在评估、计划和实施干预措施（例如，解决疲劳的步速调整指导）时，应考虑这些因素，同时考虑患有COVID-19之前的认知功能（例如老年人、残疾人）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 100 of 154 自我报告清单上的主观认知问题可能并不总是与正式检测出的客观认知缺陷或SARS-CoV-2感染史有关。对于某些人来说，主观担忧似乎与情感困扰更密切相关。这表明其他康复干预措施（例如心理支持）可能适合于一部分患者 (416)(417)(418)。恢复性和补偿性干预措施可以同时实施，并相互起作用。认知障碍康复干预措施应考虑COVID-19后遗症的间歇性，并预测可能的认知功能恶化。干预措施的重点是培训患者和照护者，以优化认知功能和/或适应环境，实现成功互动。证据到决定证据的确定性关于COVID-19后遗症中认知障碍康复的数据有限(399)(411)。尚未发现对照组的随机对照试验或干预措施的非随机研究可用于认知障碍的康复管理。因此，尚未应用GRADE的证据确定性评估（附件6，认知PCC干预）。该建议系基于对不同患者群体的大量临床研究，这些研究可为认知障碍康复提供支持(419)。在中风、痴呆、轻度认知障碍患者中以及维持健康人群认知功能方面，认知锻炼的证据质量从非常低到高不等（附件7，认知障碍图）。理由认知障碍康复干预措施旨在恢复和/或补偿认知障碍。恢复性干预可能包括对患者和护理人员进行疾病方面的教育，以确定在管理症状的同时开展预期任务的技术，以及认知练习（例如特定任务培训、演习、计算机化培训、认知/行为反馈、词汇检索和护理人员介导的练习）(411)(41 9)(420)(421)(422)(423)(424)。重点应首先放在参与基本任务或活动上，并酌情向对认知要求更高的活动发展。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一类认知练习优于另一类。所采用的干预措施应直接解决患者或正式检测确定的认知功能障碍症状，并将取决于服务提供的环境。补偿性干预措施可能包括关于自我管理策略的技能培训，例如将大型任务简化为较小的组成部分、提高对疲劳的自我意识、认识到能力的局限性、在使用电子屏幕或执行工作任务期间休息、活动和能量管理或调整步速，以及管理环境刺激（如光和噪音）的技术。患者报告称，自我管理的技能培训对他们最有用。辅助技术的使用可以在外部记忆提示下解决，例如清单或移动设备上的休息和药物治疗提醒功能。促进制定战略以应对现实世界的挑战和家庭和/或工作场所环境改造（例如，维护存放钥匙的场所、减少噪音、适当照明）的问题解决方法也可能有用(419)(420)(421)(423)(424)(425)。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一种干预措施优于另一种。指南制定小组估计，恢复性和补偿性方法的预期结局包括改善注意力、记忆和执行功能，以及提高进行自我保健活动（例如洗澡、穿衣、梳理）、工具性日常生活活动（例如接听电话、家庭管理）和参与工作或教育（例如在线会议、面对面任务）的能力。危害和不良事件尚不清楚或研究不足。主题10. 疲劳 COVID-19后遗症中疲劳或疲惫的表现为对全身能量水平严重消耗的主观报告、与活动或劳累程度不相称、通常的休息或睡眠无法缓解。疲劳会对身体和认知功能、生活质量、社会参与和就业产生负面影响(329)(330)(359)(426)(42 7)(428)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者疲劳的临床康复管理，我们建议结合使用教育、关于能量保存技术（如调整步速的方法）的技能培训，并在没有运动后症状加重的情况下谨慎地恢复症状滴定体育训练。对于所经历的疲劳程度限制了日常生活中的工具使用相关活动的人员，可以考虑提供和培训使用辅助产品和环境改造。可提供心理支持以支持应对该症状。实用信息患者报告的疲劳结局指标可用于识别、评估和测量随时间的变化 (352)(429)(430)(431)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 101 of 154 症状滴定身体活动是指仅根据症状表现和严重程度进行身体活动（其中可能包括锻炼），以减轻症状加重。各项活动可依据上下滴定，具体取决于所经历症状的间歇性(432)。应考虑在开始运动治疗前排除PESE，并在运动期间和运动后严密监测PESE (293)(322)(353)(433)。体育训练应适合患者（例如孕妇、老年人）。证据到决定证据的确定性尚未发现对照组的随机对照试验或干预措施的非随机研究可用于疲劳的康复管理。因此，尚未应用GRADE的证据确定性评估（附件6，疲劳PCC干预）。该建议基于专家证据和其他疾病的疲劳康复管理证据。在其他长期疾病中使用运动疗法管理疲劳具有中等确定性(434)(435)(436)，但不确定该证据如何适用于运动后症状加重的人员(43 7)(438)。总体而言，教育干预的证据确定性为低至中等，疲劳自我管理（包括在其他疾病下的步速调整）的证据确定性为低(438) （附件7，疲劳图）。理由康复干预措施可能包括关于疲劳及其对身体、认知、情感和社会能量需求的影响(359)(427)、优质睡眠和休息的重要性，以及COVID-19后遗症中疲劳的经常发作和不可预测性的教育(344)(345)。能量保存技术的技能培训可能包括活动和能量管理或步速调整技术（包括提供辅助产品以减少疲劳的影响）、利用活动和症状日记学习疲劳症状的个体触发因素和模式、优先排序和规划策略（包括关于健康挑战的沟通和任务委派）(293)(322)(427)(439)，以及将优质休息有效纳入常规的技术(358)(359)。COVID-19后遗症患者会尽快获得有关活动节奏的建议，以及有关如何修改某些有益活动的实用建议。在没有PESE的情况下(293)(322)(353)(433)，谨慎恢复症状滴定的身体活动和/或锻炼，可能会改善COVID-19后遗症患者的身体机能和疲劳(401)(440)(441)(442)。考虑提供和培训在家中或工作场所使用辅助产品和环境改造，以协助活动和能量管理或步速调整(358)(359)(42 7)，并支持运动和日常生活活动(340)(358)(346)（见恢复日常活动和工作主题）。考虑讨论心理支持（包括其原则），这有助于管理疲劳等症状，并可为缓解疾病相关痛苦提供支持(340)。如果C OVID-19后遗症患者想要使用心理支持，可以考虑认知行为疗法(340)(443)。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一种干预措施优于另一种干预措施。能量保存技术被认为是安全的(293)(322)(357)(353)(358)(346)(362)，没有证据表明有伤害的风险。在COVID-19后遗症(401)(402)(440)(441)(442)的运动干预研究中没有说明任何危害，但过早过度用力、促进症状和不使用症状滴定的身体活动可能有害(329)(354)(355)(444)(445)。认知行为疗法旨在支持应对疲劳并改善功能。主题11. 心理健康在COVID-19之后经历抑郁症的人表现出核心症状，包括持续的情绪低落和悲伤，以及对愉悦活动的兴趣明显下降至少两周。抑郁症的其他症状包括睡眠障碍、食欲变化、疲劳、价值感信念缺失以及考虑自残或自杀。焦虑症状患者可能会出现烦躁不安、思维无法控制或加速、注意力不集中、恐惧感，还可能出现睡眠困难、食欲不振和易怒。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者焦虑和抑郁症的临床康复管理，我们建议使用心理支持，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。此外，基于正念的方法和患者互助小组可能有助于减轻一些COVID-19后遗症患者在管理长期症状时的痛苦。实用信息应考虑在开始运动治疗前排除PESE，并在运动期间和运动后严密监测PESE(293)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 102 of 154 体育训练应适合患者（例如孕妇、老年人）。此外，可考虑使用抗抑郁药（例如阿米替林、氟西汀）治疗抑郁症，但需咨询患者并考虑个人偏好、年龄、并发疾病、精神卫生问题（例如躁郁症）和副作用(446)(447)。抑郁症状会导致主动性和解决问题的能力下降，从而影响个人参与康复过程的能力。感知到的精神卫生治疗和障碍污名化可能会进一步延迟抑郁症或焦虑症患者获得护理的机会。因此，对于一般和更专业的卫生保健和康复提供者来说，重要的是能够识别可能的精神卫生问题迹象，使用有效的沟通技巧并促进尊重和尊严，以及能够管理或转诊出现精神卫生问题的人员(446)。证据到决定证据的确定性与无干预相比，呼吸肌训练的直接证据确定性被评为非常低（附件6，精神卫生PCC干预）。考虑到其他疾病中焦虑和抑郁康复干预措施的证据以及专家证据，提出了该建议中的干预措施（附件7）(446)(448) 。在几种情况下进行体育训练的证据确定性为非常低至中等（精神卫生图）。理由建议使用心理治疗，包括人际关系疗法（IPT）、认知行为疗法、行为激活和解决问题的咨询，以管理焦虑和抑郁症(449)(450)(446)(448)。没有足够的证据支持对COVID-19后遗症采取一种心理治疗优于另一种。然而，在线计算机认知行为疗法已证明，与常规治疗相比，可有效减少有COVID-19病史患者的抑郁和焦虑(451)(452)。包括有氧运动在内的体育训练可减轻呼吸系统疾病患者(458)和有COVID-19现病史患者(339)(391)(441)(453)的抑郁和焦虑症状。建议进行症状滴定的锻炼规划。结构化(339)(391)(441)(453)和非结构化(454)锻炼规划均表明了参与者生活质量的主观改善。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一种干预措施优于另一种干预措施。然而，认知行为疗法和有氧运动等共同干预可能比单独的有氧运动更能减轻抑郁症状(455)。基于正念的方法（例如基于正念的减压）使用专注于正念冥想和减压的结构化个人或团体规划，表明了其他慢性病下焦虑、抑郁和睡眠的小幅改善(456)。患者报告称患者互助小组有帮助；他们发现承认自己的痛苦是有用的，有助于减轻他们的痛苦。许多人转向社交媒体和互助小组（在线或面对面）寻求支持，并发现它们是与其他有类似处境的人员分享经验、知识和资源的宝贵途径。对于某些人，这种沟通有助于验证患者体验，并保证他们在与长期症状斗争的过程中并不孤单(457)。预计在开始体育训练和认知行为疗法等干预措施后，个人将表现出生活质量、抑郁症状和焦虑症状在主观和客观上有所改善。在经审查的研究中没有报告不良事件(339)(391)(441)(449)(450)(451)(452)(456)(458)(453)(454)。主题12. 嗅觉损害感染SARS-CoV-2后的病毒后嗅觉功能障碍（PVOD）是在4周后持续存在的一系列损害：嗅觉功能丧失（嗅觉减退或嗅觉缺失）或症状性功能改变（嗅觉丧失、幻觉和近期描述的嗅觉持续，或“嗅觉锁定”）(459)(460)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者嗅觉障碍的临床康复管理，我们建议使用教育和关于嗅觉训练的技能培训。实用信息虽然理想情况是通过嗅觉测试对嗅觉功能进行全面评估，但嗅觉丧失的主观经验应足以指导提供这种康复干预措施的机构。最常见的气味传递机制是通过螺旋盖罐中的精油。在许多国家，这些方法简单易得，但在资源匮乏的环境中可能会带来挑战。尽管没有证据支持，但在无法获得这些特定气味剂的情况下，可用其他当地可用的气味剂替换。嗅觉训练的信息可通过互联网和其他媒体有效传递。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 103 of 154 证据到决定证据的确定性目前尚无基于COVID-19后遗症中嗅觉损害康复有效性研究的直接证据（附件6）。因此，没有应用GRADE的证据确定性评估。嗅觉训练已被证明对已知与其他冠状病毒有关的其他病毒后嗅觉丧失有效(461)(462)。理由嗅觉训练是指反复有意地试闻一组已知气味，通常每日两次，至少 3 个月(461)(462)(463)。康复是在家中自行进行，不需要医疗监督或干预。现有证据是使用所谓的“Hummel四”气味剂（玫瑰、丁香、桉树和柠檬）进行训练。预期结局是尽管整体嗅觉功能变化不一，但在大多数情况下会有所改善(461)。指南制定小组估计，伤害的可能性很小。主题13. 直立不耐受直立不耐受由自主神经失调引起，表现为血压和心率有异，并伴有直立或站立困难、体温失调、出汗过多、头晕、胸痛和晕厥(464)(465)(466)(467)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者直立不耐受的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于自我管理策略的技能培训，并在没有运动后症状加重的情况下进行体育训练。环境改造可能有助于支持直立或站立困难患者的日常生活活动。实用信息一些PESE患者有符合直立不耐受临床标准的变时性功能不全。应考虑在开始运动治疗前排除PESE，并在运动期间和运动后严密监测PESE(293)。在没有直立性血流动力学改变的情况下，自主神经失调可引起与直立不耐受重叠的症状，应将其视为一种潜在机制（例如，继发于自主神经功能障碍的疲劳和PESE，无直立不耐受征象）。体育训练应适合患者（例如孕妇、老年人）。证据到决定证据的确定性目前尚无基于COVID-19后遗症中直立不耐受康复有效性研究的直接证据（附件6）。因此，没有应用GRADE 的证据确定性评估。目前这些干预措施对COVID-19后遗症中直立不耐受的有效性的证据水平基于专家意见。该建议基于专家证据。理由患者教育和自我管理的技能培训应包括以下内容：指导避免症状加重因素，例如温暖的环境、热水淋浴、用力、突然从仰卧位或坐位移动到直立位，以及摄入大餐；进行简单的等距反压动作，如绷紧大腿、折叠胳膊和腿；补充液体和盐分，并在下肢、腰部和腹部使用压缩服(293)(465)(468)(469)(470)。可鼓励身体活动以减轻会加剧直立不耐受的体能失调。体育锻炼规划含有有氧和阻力（例如等距）相关要素。建议进行非直立姿势训练，例如卧位自行车练习，因为静态平稳位可能存在问题(465)(466)(471)。应考虑环境改造，以提高安全性并避免日常生活活动时出现仰卧位高血压(466)。若患者报告情况有所改善，建议使用辅助手段调整活动并调至直立姿势（例如，使用坐登或淋浴凳以便利坐着执行通常直立进行的活动，或使用长柄设备以减少弯腰的需要）（见恢复日常活动和工作主题）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 104 of 154 目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一种干预措施优于另一种干预措施。康复干预措施旨在通过减少低血容量现象，避免直立性低血压和心动过速来减少直立不耐受对各项功能的负面影响(293)(465)(466)(469)(470)。主题14. 吞咽障碍 COVID-19后遗症中的吞咽困难是一种获得性吞咽障碍，很可能是由于口腔肌肉组织无力和效率低下引起的，并且可能有疼痛、疲惫和注意力或记忆力差等有影响的症状。最常见的表现为咽部和喉部征象或症状，包括吞咽延迟和吞咽后咳嗽、窒息、清嗓和声音变化（例如咕噜声/湿润的声音）。COVID-19相关吞咽困难主要报告为拔管后吞咽困难(472)(473)(474)(475)。也有非插管吞咽困难的报告(476)，但可能并不这样普遍(477)。有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者吞咽障碍的临床康复管理，我们建议结合使用教育和关于姿势、动作和膳食改善的技能培训，以及吞咽练习。实用信息通过仪器评价（例如吞咽的柔性内镜评价 [FEES] 和视频透视吞咽研究 [VFSS]）识别吞咽生理障碍将有助于制定干预策略，不过，在可能无法立即获得仪器评价的资源匮乏环境中，第一步可以是应用常见的吸入性风险降低策略，包括在有或没有运动训练的情况下使用定位策略和食物/液体调整。请注意，如果没有仪器评价，就无法可靠地确定无症状吸入，并会对上呼吸道感染构成威胁。干预措施可以单独实施或结合实施，以控制推注流量和/或改善吞咽生理机能。认知障碍（例如注意力、记忆力）可能会影响建议的干预措施的实施（见认知障碍主题）。饮食质地和稠度的改变可以遵循标准化量表(478)(479)。证据到决定证据的确定性没有涉及COVID-19后遗症中吞咽困难康复的临床试验数据（附件6），也没有应用GRADE的证据确定性评估。在不同患者群体内和跨不同患者群体的大量临床研究以及针对具体疾病的系统综述为这项建议提供支持。然而，吞咽困难的康复干预措施并未得到统一实施或标准化，只有中小型临床研究为这些措施的使用提供支持(480) (481)(482)(483)（附件7，吞咽障碍图）。理由关于姿势(480)(484)(485)(486)(487)(488)(489)(490)(491)(492)、动作(480)(487)(493)(494)(495)(496)(497)和饮食质地与稠度改变(478)(479)(492)(498)(499)的教育和技能培训旨在确保吞咽时的气道安全性。吞咽练习的目标是加强和协调，从而使系统更高效(480)(481)(500)(501)(502)。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一种干预措施优于另一种干预措施。这些干预措施适用于所有吞咽困难和身体结构未通过手术改变的患者。预计干预措施可改善营养和水分，避免上呼吸道感染，并改善福祉(503)。主题15. 发音障碍 COVID-19后遗症中的发音困难通过声音质量（可能是声音嘶哑、粗糙、刺耳、紧张、虚弱、气喘或严重）识别。这在需要吸氧（例如鼻导管、无创通气、有创通气）的COVID-19患者以及不需要呼吸支持的患者(504)(505)(506) (507)(508)(509)中已有报告。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 105 of 154 有条件建议新对于COVID-19后遗症成年患者发音障碍的临床康复管理，我们建议使用教育和关于声音测试与发音行为的技能培训。此外，可以考虑将呼吸练习与发音训练相结合。实用信息建议使用评估和结局衡量来反映接受康复治疗的发音困难患者的疾病和康复进展(510)(511)(512)(513)。证据到决定证据的确定性没有COVID-19后遗症中发音困难的康复临床试验数据（附件6），也没有来自Cochrane系统综述关于其他疾病下发音困难康复的数据（附件7）。因此，没有应用GRADE的证据确定性评估。该建议中的干预措施是基于对接受发音困难康复的不同患者群体的大量临床研究提出的(508)(514)(515)。理由已经发现有关休声、补水和减少喉部紧张的教育和技能培训可有效恢复正常发声(509)。呼吸练习对于恢复充分的呼吸肌功能以支持发声、音域、语调和减少声音劳损至关重要(516)。直接的发音训练（例如口音法）和共鸣发音训练可能会有所帮助(517)。目前，没有证据支持对COVID-19后遗症采取一种干预措施优于另一种干预措施。然而，缺乏COVID-19后遗症患者呼吸肌和声带功能障碍的证据。因此，建议优先提供有关休声、补水和减少喉部紧张的教育和技能培训。不涉及发音困难与身体损伤的继发性伤害（例如声带结节发育）和参与工作或教育以及就业机会减少有关(514)(5 18)。 COVID-19相关发音困难的康复预期结局包括提高发音耐力、语音质量、发声的呼吸支持和健康状况。主题16. 恢复日常活动和工作在出现COVID-19后遗症的情况下，多种身体功能和结构受损的综合影响通常表现为站立、活动能力、耐力和认知需求困难。这些对进行日常活动（包括休闲时间和工作）的能力造成影响(519)(520)。优化日常生活的独立性和重返工作岗位应被视为康复和健康结局的目标(521)。从事日常生活活动和工作的能力限制可能导致长期失业，这明显与预期寿命、生活质量和收入降低独立相关(522)。有条件建议新在出现COVID-19后遗症的情况下恢复日常活动的康复干预措施可包括教育和关于能量保存技术的技能培训，以及为在活动管理和行动方面需要进一步帮助的人提供和培训使用辅助产品。对于复工，我们建议使用复工行动计划，并实现长期灵活的分阶段复工。根据对与工作要求相匹配的个人能力进行有针对性的工作场所风险评估，可能需要对工作环境进行改造。实用信息为了为个人步速调整方法提供参考，在可以准确估计日常生活负担和COVID-19影响的情况下，应在现实生活中评估日常活动(523)。在确定工作的“准备情况”时，可以将“类似工作的活动”（例如阅读时间）与工作要求进行比较。工作场所干预原则也可以由直线经理、人力资源人员或工会代表实施(524)。建议中的干预措施可应用于资源丰富和匮乏的环境，因为这些措施的财务成本通常较低。辅助产品的提供和环境适应应考虑在资源匮乏的环境中使用当地资源。工作可能会加重新的损伤，例如高温可能会加重自主神经功能障碍，新的肺部疾病可能会增加对某些职业病的脆 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 106 of 154 弱性。在心肺系统症状消退之前，应避免在工作场所剧烈活动(525)(526)。这可能会给依靠艰苦或不安全工作的人带来困难。证据到决定证据的确定性没有基于在有COVID-19后遗症情况下恢复日常活动和工作的干预研究的直接证据。因此，没有应用GRADE的证据确定性评估。所述建议系基于专家证据和从类似健康状况与病程中得到的证据组合(527)。理由为了能够参与日常活动，建议进行教育和关于能量保存技术（包括活动和能量管理或步速调整）的技能培训(32 8)(528)(529)。向人们传授将自我监测、任务评估、计划中的活动和休息相结合。对于COVID-19后遗症，持续观察到过早恢复活动会导致症状恶化或复发、失去信心和失业。COVID-19后遗症患者在开始工作之前需要能够在家中自我管理身体能量。考虑提供和培训使用辅助产品（例如轮椅、浴室凳）和在家中进行环境改造（例如坐凳或长柄设备），以协助活动和能量管理或步速调整(358)(359)(427)，支持活动能力和日常生活活动，并保持或改善功能独立性和生活质量(340) (346)。对于直立不耐受患者，应考虑额外进行环境改造，例如防止跌倒并提高安全性的扶手，并将床头抬高10-20度以避免仰卧位高血压(466)。对于有认知障碍者，环境改造（例如维护存放钥匙的场所、减少噪音、适当照明）可能有用。工作中的环境改造应涉及环境、时机和持续时间、责任和任务。改造需要对与工作要求相匹配的个人能力进行个体化评估(525)。工作场所干预措施包括长期和灵活的分阶段复工行动计划，以及个体化工作场所风险评估。直线经理和工人之间的复工行动计划(530)(531)和长期的分阶段复工（定期审查、个体化和灵活）是在有COVID-19后遗症的情况下可持续复工的重要组成部分(524)。对于有COVID-19后遗症且患有PESE的人员，这可能涉及在工作场所调整节奏。 COVID-19后遗症患者可能有神经认知障碍，这可能导致工作场所的安全问题，需要进行风险评估。在出现心肺系统症状时，某些工作情况可能会造成伤害(526)(532)。指南制定小组估计，对于COVID-19后遗症，不采用建议的干预措施来恢复日常活动和工作有潜在危害，因为从事自己所需活动的能力受限会对心理健康产生负面影响，导致进一步负面结局的周期性和级联效应。目前，没有证据支持对在有COVID-19后遗症的情况下恢复日常活动和工作采取一种干预措施优于另一种干预措施。建议的工作场所干预措施已被证明对许多慢性疾病有效(532)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 107 of 154 25. COVID-19大流行期间最佳护理的伦理原则和伦理之于所有患者一样，伦理也是COVID-19患者临床护理的核心。临床护理涉及在护理关系中，使用临床专业知识，为患者做对他/她最好的事。本节简要介绍了一些在COVID-19背景下需要铭记的伦理考虑(533)(534)。平等的道德尊重：每个人都同样有价值。治疗和护理决策应基于医疗需求，而非种族、宗教、性别、年龄、残疾或政治立场等无关或歧视性特征。有类似健康问题或症状的患者必须得到平等的治疗和护理。表现出道德上的尊重，意味着让患者及其照护人员最大程度地参与决策，并向他们解释治疗中的不同选择和局限性。照管责任：每位患者都应得到客观条件允许的最好的照护和治疗。即使在危机期间需要定量配给资源的情况下，卫生保健专业人员和一线工作者也负有照管责任，应在可用资源范围内促进其患者的福利。卫生保健专业人员和一线工作者也有权获得照护。在这方面，应为卫生保健专业人员和一线工作者提供适当的个人防护装备，促进他们的安全和福祉。这对他们有益，同时，通过确保他们能尽可能长时间地支持临床应对工作，也对整个社会有益。不放弃：基于平等的道德尊重和照管责任考虑，任何需要医疗护理的人自始至终都不应被忽略或放弃。关爱应延伸至患者的家人和朋友，应探索各种与他们保持沟通的方案。所有将被停止或撤去通气支持的呼吸衰竭患者，都必须有机会获得姑息治疗。社区保护：应建立、遵守和执行适当的感染预防和控制措施。此类行动可以保护患者、卫生保健专业人员和社区。大流行期间，应将工作重点放在患者临床保健和促进公共卫生上。保密性：除非有不可抗拒的公共卫生关切（例如接触者追踪和监测等）或其他可接受的违反保密原则的理由，患者和临床医生之间的所有沟通都必须保密。除非有正当理由，否则必须保证私人信息的安全。我们建议地方、区域、国家和全球层面的医院和卫生系统制定计划，准备好急剧增加临床诊疗能力（人员、结构、物资和系统），以便能够为所有COVID-19患者提供适当的治疗，并维持基本的卫生服务(1)(535)。稀缺资源的分配：我们建议每个机构针对资源稀缺的情况制定行动计划，明确如何分配或获得关键的医疗干预措施（例如氧气、重症监护病床和/或呼吸机）。此类计划应有明确的总体目标。资源分配的决策：制定资源稀缺情况应对计划的部分目标是要确保建立公平的分配决策体系。备注： 1. 一种办法是将熟悉医疗分诊标准和分配方案的人员与临床治疗团队区分开来。应根据既定计划做出分配决定，并定期审查。如有必要，对于之前分配的已被证明没有益处的资源，应进行重新分配。 2. 例如，目的可能是确保根据选定的医学标准，尽可能以最佳方式利用有限资源。分诊标准应努力平衡医疗效用和公平性及实施的便利性。不论患者是否患有COVID-19，对有相似需求水平的所有患者都应适用相同的标准。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 108 of 154 我们建议明确说明将于何时从常规分配转换成大流行分配决策，这样，各机构才不会因为预期未来可能出现资源稀缺而过于迅速的采取行动、限制可及性，而这样的资源稀缺预期又未必会成为现实。备注： 1. 应当明确转换为大流行分配的“临界点”（例如卫生部公告或医院重症监护室病床和呼吸机使用能力即将达到上限）。应当考虑最大限度地迅速增加临床能力。 2. 无论选择哪种方法，都应遵循公平的程序，例如使用下列程序性原则： • 包容性：应了解受影响最大人群的意见。 • 透明性：该机制应该让即使只是小学文化水平的人也能轻松访问和理解，并使用该机构服务区域内的所有主要语言提供信息。 • 问责制：应提供一种机制，根据新的或更新的临床信息或其他考虑，审查已批准的分诊方案的应用，或回应重审某项决定的要求。 • 一致性：应以一致方式应用各项分配原则。我们建议向照护人员提供： • 照护方面的适当培训（包括感染预防和控制）。 • 适当且充足的个人防护装备。 • 旅行限制豁免，以免无法为患者提供照护。 • 心理、社会和精神照护，并在需要时也能得到喘息和居丧支持。备注：照护人员可能会面临与患者相同类型的心理、社会和精神困扰。他们也有被感染的危险。应通过询问所有照护人员的需求和关切并加以解决，为他们提供基本的精神卫生和社会心理支持(536)。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 109 of 154 26. COVID-19大流行期间的报告和编码（死亡率和发病率）所有编码建议均以世卫组织正式语文提供，可通过https://www.who.int/standards/classifications/classification-of-dise ases/emergency-use-icd-codes-for-covid-19-disease-outbreak查阅，同时了解更多有关分类目的的详细内容。详见表26.1 和表26.2。表26.1 ICD-10和ICD-11中COVID-19的发病率和死亡率编码 ICD 代码描述 ICD -10 • 紧急ICD-10代码“U7.1 COVID-19，病毒已识别”被分配用于实验室检测确认的COVID-19疾病诊断。 • 紧急ICD-10代码“U7.2 COVID-19，病毒未识别”被分配用于实验室确认不确定或无法获得的 COVID-19临床或流行病学诊断。 • U07.1和U07.2都可作为死亡原因用于死亡率编码和制表。 ICD-11 • COVID-19的确认诊断代码为RA01.0。 • COVID-19临床诊断（疑似或临床确诊）的代码为RA01.1。已商定一系列附加类别，以便记录或标记COVID-19背景下发生的情况。同时，还定义了3字符和4字符代码，以应对不同国家不同层次的编码深度。下列类别不会出现在单一基本死因的主要表列中。它们可被用于多重死因的分析和报告。表26.2 ICD-10和ICD-111中对于COVID-19背景下出现的各种情况的编码 ICD -10 1. U08 COVID-19个人病史U08.9 未指明的COVID-19个人病史注：此可选代码用于记录确诊或临床确诊的COVID-19早期发作（影响个人健康状况，且此人已不再患有COVID-19）。不应将此代码用于主要死亡率列表。 2. U09 COVID-19后遗症U09.9 未指明的COVID-19后遗症注：该可选代码用于与COVID-19建立联系。不应将此代码用于仍患有COVID-19的病例。 3. U10 COVID-19相关多系统炎症综合征 U10.9未指明的COVID-19相关多系统炎症综合征 ICD-11 RA02 COVID-19后疾病 RA03 COVID-19相关多系统炎症综合征 QC42/RA01 COVID-19个人病史 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 110 of 154 对于死亡率，我们建议使用《国际COVID-19死亡原因证明与编码指南》概述的紧急ICD代码(537)。备注： 1. 主要目标是识别出所有由COVID-19导致的死亡。出于监测目的，COVID-19导致的死亡被定义为除非有明确的与COVID-19疾病无关的其他死亡原因（例如外伤），临床确诊或确诊COVID-19的病例由于临床相容疾病而导致的死亡。患病至死亡期间，不存在从COVID-19完全康复的时间段。COVID-19导致的死亡不可归因于另一种疾病（例如癌症），而且应该独立于已存在的、疑似引发COVID-19严重病程的疾病进行计算。 2. 死亡证明中第一部分关于死亡原因顺序的说明很重要。例如，对于COVID-19引起肺炎、败血症和急性呼吸窘迫的病例，第一部分中应将肺炎、败血症和急性呼吸窘迫与COVID-19一起包括在内。证明者应根据其对病例病历或实验室检测等的了解，将尽可能多的细节纳入证明(537)。 3. 对该死亡原因的所有证明，均应采用COVID-19这一官方术语。对该疾病导致、或被认为已导致或造成的所有死亡，都应将COVID-19作为死亡原因记录在死者的医学证明上。这有助于减少分类或编码的不确定性，进而准确地监测死因。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 111 of 154 27. COVID-19大流行期间的临床研究目前已有COVID-19研究的动态映射和系统综述(538)。有关世卫组织研究路线图的更多信息，见https://www.who. int/teams/blueprint/covid-19。我们建议收集所有住院患者的标准化临床数据，以提高对该疾病自然发展史的认识，并将数据贡献给世卫组织全球COVID-19临床数据平台（详见网站）。备注： 1. 邀请会员国向世卫组织全球COVID-19临床数据平台贡献匿名临床数据；联系COVID_ClinPlatform@who.int获取登录凭证。这将有助于为公共卫生和临床应对提供信息。 2. 目前已有四种病例记录表（CRFs），可在世卫组织网站上获取(539)。 • 核心病例记录表； • 妊娠病例记录表； • 与COVID-19暂时相关的多系统炎症综合征病例记录表； • COVID-19后疾病病例记录表。 3. 临床特征研究方案也有提供(540)。我们鼓励临床医生和医院将患者纳入世卫组织领导的 “团结 +”试验。更多详情请参阅： https://www.who.int/news/item/11-08-2021-who-s-solidarity-clinical-trial-enters-a-new-phase-with-three-new-candidate- drugs。 O2CoV2是由世卫组织牵头、在25个低收入和中等收入国家开展的一项观察性研究，旨在审查COVID-19患者呼吸支持的基线实践和做法。患者入组工作计划持续至2022年10月。更多信息请访问：https://www.who.int/news- room/articles-detail/who-respiratory-support-research-group。还可在此参考完整的世卫组织研发蓝图： https://www.who.int/teams/blueprint/covid-19。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 112 of 154 致谢《COVID-19后遗症成年患者康复》（2022年9月）致谢世卫组织指导委员会成员：Janet V Diaz (牵头人，日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)；Wouter De Groote（非传染性疾病司康复规划技术顾问）；Alarcos Cieza（非传染性疾病司感觉功能、残疾和康复）；Tarun Dua （精神卫生和药物滥用司）；Fahmy Hanna (精神卫生和药物滥用司)；Krutika Kuppalli (日内瓦突发卫生事件规划 COVID-19应对临床团队)；Nicoline Schiess (精神卫生和药物滥用司)。世卫组织召集的指南制定小组成员（F/M 12/11）：Martin B Brodsky（美利坚合众国约翰斯·霍普金斯大学）； Darren Brown（英国伦敦国民健康服务基金会切尔西和威斯敏斯特医院理疗科）；Malachy J Clancy（美利坚合众国好牧人佩恩伙伴）；Edith Cup（荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心）；Simon Décary（加拿大谢布克大学）；Pamela Enderby（国际言语矫正学和语音矫正学协会）；Simon B C Gane（英国伦敦大学学院）；Alla Guekht（俄罗斯联邦莫斯科神经精神病学研究和临床中心）；Brian J Hall（中国上海纽约大学）；Arifa Jahan Ema（孟加拉国卫生专业研究所）；Carlotte Kiekens（意大利米兰IRCCS MultiMedica主席）；Rebecca Livingston（英国伦敦大学学院医院）； Amina Muazzam（巴基斯坦拉合尔女子大学学院）；Masahiko Mukaino（日本藤田医科大学医学院）；Deshini Naidoo （南非夸祖鲁-纳塔尔大学）；Alice Namanja（马拉维卡穆祖卫生科学大学）；Babatunde G Ogundunmade（尼日利亚乔斯大学教学医院）；Clare R Rayner（英国职业医学学会）；Sally Singh（英国莱斯特大学医院）；Antoni Siso- Almirall（西班牙巴塞罗那大学）；Laura Tabacof（美利坚合众国西奈山伊坎医学院）；Simon Wessely（英国伦敦大学国王学院）；Wenguang Xia（中国湖北省康复医院）。方法学家：Lisa Askie （日内瓦世卫组织规范和标准质量保证司）；特别感谢Cochrane Rehabilitation提供证据汇总和系统综述：Chiara Arienti（意大利米兰IRCCS Don Gnocchi基金会）；Paolo Boldrini（意大利物理和康复医学学会）；Simon Décary（加拿大谢布克大学）；Stefano Giuseppe Lazzarini（意大利米兰IRCCS Don Gnocchi基金会）；Stefano Negrin（意大利米兰大学）。特别感谢内部和外部审稿人的见解：Mercedes Bonet-Semanas（世卫组织性健康和生殖健康）；François Boyer （法国兰斯香槟阿登大学）；Matteo Cesari（世卫组织孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生以及老龄化）；Todd Davenport（美利坚合众国太平洋大学）；Brandon Gray（世卫组织精神卫生和药物滥用司）；Susanne Nielsen（世卫组织欧洲区域办事处卫生人力和服务提供处）；Ana María Posada（哥伦比亚安蒂奥基亚大学）；Ludovic Reveiz（泛美卫生组织突发卫生事件规划）；Rachel Tarrant（英国利兹社区卫生保健NHS信托基金）；Valiyaparambath Purushothaman Vandana（印度班加罗尔国家精神卫生和神经科学研究所）；Tracy Vannorsdall（美利坚合众国约翰斯·霍普金斯大学）；Stephanie Verheyden（比利时患者）；Inka Weissbecker（世卫组织精神卫生和药物滥用司）；《COVID-19临床管理：动态指导文件》（2022年6月）致谢世卫组织指导委员会成员：Janet V Diaz (牵头人，日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)；Lisa Askie (规范和标准质量保证司)；April Baller（感染预防和控制）；Silvia Bertagnolio (传染病和非传染性疾病处/COVID-19应对临床团队)；Mercedes Bonet (生殖健康和研究司)；Hannah Hamilton（感染预防和控制）；Vanessa Cramond(日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)；Tarun Dua（精神卫生和药物滥用司）；Kathleen Ann Dunn（感染预防和控制）；Dennis Falzon（全球结核病规划）；Fahmy Hanna (精神卫生和药物滥用司)；Rok Ho Kim (规范和标准质量保证司)；Chiori Kodama（世卫组织东地中海区域办事处）；Krutika Kuppalli (日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)；Marta Lado(日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)；Mark Perkins(日内瓦世卫组织突发事件防范规划全球传染病危害防范司)；Dina Pfeifer(世卫组织欧洲区域办事处/突发卫生事件规划)；Pryanka Relan (综合卫生服务司/COVID-19应对临床团队)；Ludovic Reveiz (泛美卫生组织COVID-19事件管理系统卫生部门行动证据和情报司)；Julian Sacks (日内瓦世卫组织突发事件防范规划全球传染病危害防范司)；Nicoline Schiess (精神卫生和药物滥用司)；Yuka Sumi (孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生以及老龄化)；Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan (日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)；Alejandra Velez (日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床团队)； Wouter De Groote（非传染性疾病司康复规划）；Wilson Were (孕产妇、新生儿、儿童和青少年健康司)。支持项目官员：Anouar Bouraoui (突发卫生事件司卫生保健准备处)；Anne Colin (日内瓦突发卫生事件规划)； Julie Viry (日内瓦突发卫生事件规划)。世卫组织指导委员会全面负责就制定指导文件和召集指南制定小组作出决定。高级呼吸支持建议指南制定小组：Wagdy Amin(埃及卫生和人口部)；Andre Ricardo Araujo da Silva(巴西尼泰罗伊联邦弗卢米嫩塞大学)；Diptesh Aryal(尼泊尔美第提医院)；Carolyn S Calfee(美国加州大学旧金山分校)；Maurizio Cecconi(意大利米兰人道主义研究医院)；Binila Chacko(印度维洛尔基督教医学院重症医学部)；Vu Quoc Dat (越南河 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 113 of 154 内河内医科大学传染病系)；Rob Fowler(加拿大多伦多新宁健康科学中心)；Heike Geduld(南非斯坦林布什大学急诊医学)；Patrick Gee(美国弗吉尼亚州患者小组成员)；Madiha Hashmi (巴基斯坦卡拉奇齐亚丁大学)；Manai Hela(突尼斯紧急医务处)；David Hui (中国香港特别行政区香港中文大学何鸿燊新发传染病研究中心药物及治疗学系)；Sushil Kumar Kabra(印度新德里全印度医学研究所)；Niranjan Kissoon(加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科和急诊医学系)； Arthur Kwizera (乌干达坎帕拉马克雷雷健康科学学院)；Yee-Sin Leo (新加坡国家传染病研究中心)；Thiago Lisboa (巴西圣保罗科拉乔医院)；Louise Thwaites(越南胡志明市牛津大学热带医学和全球卫生中心)；Swagata Tripathy（印度布巴内斯瓦尔全印度医学科学研究所)。方法学家：Gordon Guyatt (加拿大麦克马斯特大学)。临床主席：Neill Adhikari (新宁健康科学中心和多伦多大学)；Srinivas Murthy(加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学副教授)。我们要感谢指导支持协作委员会提供的协调，使高级呼吸支持建议得以快速制定：Neill Adhikari（新宁健康科学中心和多伦多大学）；Lisa Askie（世卫组织）；Janet V Diaz（世卫组织）；Gordon Guyatt(加拿大麦克马斯特大学)； Marta Lado（世卫组织）；Srinivas Murthy(加拿大不列颠哥伦比亚大学)；Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan(世卫组织)。特别感谢以下合作者为高级呼吸支持提供系统综述：Shannon Kelly(加拿大渥太华大学心脏研究所)；Georges Wells (加拿大渥太华大学心脏研究所)。特别感谢外部审稿人对高级呼吸支持建议的见解：Aula Abbara(大不列颠及北爱尔兰联合王国无国界医生组织万巴德小组)；Yaseen Arabi(沙特阿拉伯王国沙特本阿卜杜勒阿齐兹国王卫生科学大学)；Richard Kojan(国际医疗行动联盟和刚果民主共和国金沙萨教学医院)；Gabriel Alcoba(瑞士无国界医生组织)；Francisco Bartolome(西班牙卫生部/无国界医生组织)；Marcio da Fonseca(荷兰无国界医生组织)；Bhargavi Rao(英国伦敦卫生和热带医学院/无国界医生组织)； Saschveen Singh(澳大利亚无国界医生组织)；Armand Sprecher(比利时无国界医生组织)。特别感谢MAGIC证据生态系统基金会通过MAGIC应用程序在出版过程中的支持：Per Olav Vandvik, Arnav Agarwal, Lyubov Lytvyn, Stijn Rita Patrick van de Velde, Ying Wang, LinanZeng, Dena Zeraatkar。《COVID-19临床管理：动态指南》（2022年1月）致谢特别感谢提出MISC-C建议的指南制定小组：Duncan Chanda(赞比亚卢萨卡大学教学医院成人传染病中心)；Vu Quoc Dat（越南河内医科大学传染病科）；Gabina Del Olmo Gonzalez(意大利患者家长)；Ann De Sutter(比利时根特大学)；Bin Du(中国北京协和医学院医院)；Stephen Freedman(加拿大卡尔加里大学阿尔伯塔儿童医院研究所)；Heike Geduld(南非斯泰伦博斯大学急诊医学)；Madiha Hashmi (巴基斯坦卡拉奇齐亚丁大学)；Manai Hela(突尼斯紧急医疗服务处)；Beverley Hunt (英国伦敦盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金血栓和止血)；Fyezah Jehan(巴基斯坦卡拉奇阿加汗大学医院)；Sushil Kumar Kabra(印度新德里全印度医学科学研究所)；Yae-Jean Kim(韩国首尔三星医疗中心成均馆大学医学院)；Niranjan Kissoon(加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科和急诊医学系)；Yee-Sin Leo (新加坡国家传染病中心)；Rakesh Lodha(印度新德里全印度医学科学研究所儿科)；Greta Mino(厄瓜多尔瓜亚基尔阿尔西瓦医院)； Emmanuel Nsutebu(阿布扎比谢赫沙赫布特医疗城)；Pablo Rojo(西班牙马德里10月12日医院儿童传染病科)；Manu Shankar-Hari(英国伦敦大学学院)；Shalini Sri Ranganathan(斯里兰卡科伦坡大学)；Sridhar Venkatapuram(伦敦国王学院)；Monica Garrido Zamora (意大利患者家长)。特别感谢以下合作者为MIS-C提供系统综述: Mirjam Kool(英国伯明翰大学炎症和衰老研究所伯明翰急性护理研究组)；James Martin(英国伯明翰大学炎症与衰老研究所伯明翰急性护理研究组)；Harsita Patel(伦敦帝国理工学院儿科传染病)；Barney Scholefield(英国伯明翰大学炎症和衰老研究所伯明翰急性护理研究组、英国伯明翰妇女和儿童NHS基金会信托基金会儿科重症监护病房)； Elizabeth Whittaker (伦敦帝国学院儿科传染病)。我们要感谢指导支持协作委员会，该委员会为快速制定MISC建议提供了协调：Neill Adhikari（新宁健康科学中心和多伦多大学）；Lisa Askie（世卫组织）；Rajiv Bahl（世卫组织）；Janet V Diaz（世卫组织）；Karen Edmond （世卫组织）；Gordon Guyatt(加拿大麦克马斯特大学)；Marta Lado（世卫组织）；Srinivas Murthy(加拿大不列颠哥伦比亚大学)；Jacobus Preller（世卫组织）；Archana Seahwag（世卫组织）；Wilson Were（世卫组织）。特别感谢外部审稿人对MISC-C建议的见解：Richard Kojan(国际医学行动联盟和刚果民主共和国金沙萨教学医院)；Gabriel Alcoba、Francisco Bartolome、Marcio da Fonseca、Bhargavi Rao、Saschveen Singh、Armand Sprecher（无国界医生组织）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 114 of 154 《COVID-19临床管理：临时指导文件》（2021年1月18日）致谢世卫组织指导委员会成员：Janet V Diaz（牵头人，日内瓦突发卫生事件规划COVID-19应对临床小组）；John Appiah（牵头人，世卫组织非洲区域办事处病例管理）；Lisa Askie (规范和标准质量保证司)；April Baller（感染预防和控制）；Anshu Banerjee（孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生以及老龄化司）；Silvia Bertagnolio（传染病和非传染性疾病处/COVID-19应对临床团队）；Mercedes Bonet（生殖卫生与研究司）；Andrea Bosman（全球疟疾规划）； Marie-Charlotte Bousseau（姑息治疗）；Maurice Bucagu（性和生殖卫生与研究）；Neerja Chowdhary（精神卫生司）；Jane Cunningham （全球疟疾规划）；Meg Doherty（艾滋病毒/艾滋病司治疗和关爱）；Tarun Dua（神经系统疾病和神经科学规划，精神卫生和药物滥用司精神和脑部疾病管理）；Nedret Emiroglu（突发卫生事件司加强国家准备状态）；Dennis Falzon（全球结核病规划）；Nathan Ford（艾滋病毒/艾滋病司和全球肝炎规划）；Licé Gonzalez Angulo（全球结核病规划）；John Grove （规范和标准质量保证司）；Laurence Grummer-Strawn（营养促进健康和发展司）；Fahmy Hanna（精神卫生和药物滥用司）；Peter Hughes （精神卫生和药物滥用司）；Benedikt Huttner（感染控制规划和传染病部门）；Ernesto Jaramillo（全球结核病规划）；Maria Van Kerkhove（突发卫生事件规划）； Caron Kim（性和生殖卫生与研究）；Kavitha Kolappa （规范和标准质量保证司（；Fahmy Hanna（精神卫生和药物滥用司）；Teresa Kortz（世卫组织）；Gary Kuniyoshi（世卫组织西太平洋区域办事处/突发卫生事件规划）； Ornella Lincetto（世卫组织驻不丹代表）；Wouter De Groote（非传染性疾病司康复规划）；Lorenzo Moja（卫生产品政策和标准司）；Susan Norris（卫生计量与测量）；Olufemi Oladapo（性和生殖卫生与研究司）；Peter Olumese （全球疟疾规划）；Mark van Ommeren（精神卫生和药物滥用司）；Martina Penazzato（艾滋病毒、肝炎和性传播感染规划儿科牵头人）；Dina Pfeifer（世卫组织欧洲区域办事处/突发卫生事件规划）；Anayda Portela（孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生司）；Jacobus Preller（COVID-19应对临床小组）；Andreas Reis（首席科学家部门全球卫生伦理小组）；Pryanka Relan（综合卫生服务司 /COVID-19应对临床小组）；Ludovic Reveiz（卫生行动证据和情报司， COVID-19事件管理系统，泛美卫生组织）；Lisa Rogers（营养促进健康和发展司）；Nigel Rollins（孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生司）；Nicoline Schiess (精神卫生和药物滥用司)；Katrin Seeher（精神卫生和药物滥用司）； Ingrid Smith（世卫组织）；Howard Sobel（世卫组织生殖、孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生区域协调员）； Maria Pura Solon（科学部门，规范和标准质量保证，方法和标准）；Yuka Sumi (孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生以及老龄化)；Soumya Swaminathan（首席科学家办公室）；Anna Thorson（性和生殖卫生与研究）；Kavita Trivedi； Marco Vitoria（全民健康覆盖，传染病和非传染性疾病）；Prinzo Weise（改善人口健康司）；Wilson Were (孕产妇、新生儿、儿童和青少年卫生以及老龄化)；Pushpa Wijesinghe（牵头人，东南亚区域办事处病例管理）；Matteo Zignol （全民健康覆盖，传染病和非传染性疾病）。支持项目官员：Jacqueline Lee Endt（突发卫生事件司卫生保健准备处）。世卫组织指导委员会全面负责就制定指导文件和召集指南制定小组作出决定。世卫组织召集的指南制定小组成员：Wagdy Amin（埃及卫生和人口部）；Andre Ricardo Araujo da Silva（巴西联邦弗鲁米嫩塞大学）；Erlina Burhan（印度尼西亚医科大学肺部和呼吸医学系感染科）；Frederique Bausch（瑞士日内瓦大学医院）；Darren Brown（英国伦敦国民健康服务基金会切尔西和威斯敏斯特医院理疗科）；Maurizio Cecconi （意大利米兰Humanitas研究医院）；Duncan Chanda（赞比亚卢萨卡大学教学医院成人传染病中心）；Vu Quoc Dat （越南河内医科大学传染病学系）；Bin Du(中国北京协和医学院医院)；Heike Geduld（南非斯泰伦博斯大学急诊医学）；Patrick Gee（美国患者组成员）；Madiha Hashimi（巴基斯坦卡拉奇齐亚乌丁大学）；Manai Hela（突尼斯紧急医疗服务中心）；David Hui（中国香港特别行政区香港中文大学何鸿燊新发传染病研究中心药物及治疗学系）； Sushil Kumar Kabra（印度新德里全印度医学科学研究所）；Niranjan Kissoon（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科和急诊医学系）；Arthur Kwizera（乌干达坎帕拉麦克雷雷卫生科学学院）；Yee-Sin Leo（新加坡国家传染病中心）；Thiago Lisboa （巴西圣保罗科拉乔医院）；Louise Thwaites（越南胡志明市牛津大学临床研究中心）；Swagata Tripathy（印度布巴内斯瓦尔全印度医学科学研究所）。方法学家：Gordon Guyatt（加拿大麦克马斯特大学）。临床主席：Neill Adhikari（新宁健康科学中心和多伦多大学）；Srinivas Murthy（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学副教授）。我们要感谢指导支持协作委员会提供的协调，使世卫组织的指导文件得以快速制定并传播：Neill Adhikari（新宁健康科学中心和多伦多大学）；Lisa Askie（世卫组织）；Janet V Diaz（世卫组织）；Gordon Guyatt(加拿大麦克马斯特大学)；Marta Lado（世卫组织）；Srinivas Murthy(加拿大不列颠哥伦比亚大学)；Jacobus Preller（世卫组织）； Archana Seahwag（世卫组织）；Joan B Soriano（世卫组织）；并感谢MAGIC证据生态系统基金会通过MAGIC应用程序对出版过程的支持：Per Olav Vandvik、Arnav Agarwal、Lyubov Lytvyn、Stijn Rita Patrick van de Velde、Ying Wang、Linan Zeng、Dena Zeraatkar。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 115 of 154 特别感谢以下提供系统综述的合作者：国家卫生与临床优化研究所（英国）：由Sara Buckner和Justine Karpusheff协助的COVID-19快速证据审查： COVID-19长期影响的管理。美国血液学学会指南/麦克马斯特大学GRADE中心系统综述（www.hematology.org/COVIDguidelines），由Robby Nieulaat，Holger Schünemann协助（加拿大麦克马斯特大学）。考克兰图书馆：改善COVID-19重症监护患者结局的集束化护理——快速范围综述，由D Devane、A Nichol、D Roche、V Smith编制。 Karel GM Moons（乌特勒支大学医学中心www.covprecise.org）；Maarten van Smeden（乌特勒支）；Laure Wynants（鲁汶/马斯特里赫特）：COVID-19相关预后预测模型：动态系统综述。特别感谢为指南制定小组做报告的专家们：Pasi Penttinen（欧洲疾病预防和控制中心）：COVID-19感染后出现严重结局的危险因素——一项系统文献综述的结果。特别感谢世卫组织快速审查小组和世卫组织图书馆：进行证据检索的Thomas Allen（世卫组织图书馆）；Haley Holmer（世卫组织质量、规范和标准）；Ajay Rangaraj（世卫组织全民健康覆盖、传染病和非传染性疾病）； Vanessa Veronese（世卫组织热带病研究和培训）。特别感谢外部审稿人对新建议的见解： Richard Kojan（国际医疗行动联盟和刚果民主共和国金沙萨教学医院）；Gabriel Alcoba、Francisco Bartolome、 Marcio da Fonseca、Bhargavi Rao、Saschveen Singh、Armand Sprecher（无国界医生组织）。特别感谢下列第17章（神经和精神表现症状）更新内容审稿人：José Luis Ayuso-Mateos（主任，西班牙马德里自治大学精神病学系、生物医学研究网络中心心理健康网络和世卫组织精神卫生服务研究和培训合作中心）；Corrado Barbui（意大利维罗纳大学世卫组织精神卫生和服务评价研究和培训合作中心）；Ettore Beghi（意大利米兰医药研究所神经科学系神经学教授）；Sherry H-Y Chou（美国匹兹堡大学医学院重症医学、神经学和神经外科副教授）； Mario Maj（意大利那不勒斯大学精神病学系主任）；Benedict Michael（英国利物浦利物浦大学感染与全球健康研究所高级临床科学家研究员）；Shubham Misra（印度新德里全印度医学科学研究所神经学系高级研究员）；Pratima Murthy（印度班加罗尔国家精神卫生和神经科学研究所精神病学教授兼系主任）；Alessandro Padovani（意大利布雷西亚大学神经COVID科神经学专家、主任）；Kameshwar Prasad（印度新德里全印度医学科学研究所神经学教授）； Kiran Thakur（美国纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心-纽约长老会医院神经学系Winifred Mercer Pitkin神经学助理教授、神经学专家）。特别感谢下列第19章（康复）更新内容审稿人：Neelum Zehra Bukhari（巴基斯坦齐亚乌丁大学齐亚丁康复科学学院职业治疗系主任）；Trish Greenhalgh教授（英国牛津大学纳菲尔德初级保健卫生科学系）；Peter A Lim（新加坡综合医院康复医学、新加坡杜克-新加坡国立大学医学院临床副教授、美国得克萨斯州休斯顿贝勒医学院物理医学和康复临床教授）；Sally Singh教授（英国莱斯特大学医院心肺康复主任）；Abena Tannor博士（加纳阿克拉Komfo Anokye教学医院康复医学）。同时特别感谢世卫组织COVID-19感染预防和控制全球专家组：April Baller（感染预防和控制，世卫组织突发卫生事件规划）；Carole Fry（世卫组织综合卫生服务司感染预防和控制中心和行动组）。《COVID-19临床管理：临时指导文件》（2020年5月27日）致谢世卫组织指导委员会： Janet V Diaz（牵头人 )、Nazneen Anwar、Florence Baingana、April Baller、Anshu Banerjee、Silvia Bertagnolio、Mercedes Bonet、Andrea Bosman、Marie-Charlotte Bousseau、Andrea Bruni、Maurice Bucagu、Neerja Chowdhary、Jane Cunningham、Meg Doherty、Tarun Dua、Alexandra Fleichmann、Nathan Ford、 Stéfanie Freel、Laurence Grummer-Strawn、Fahmy Hanna、Benedikt Huttner、Ernesto Jaramillo、Maria Van Kerkhove、 Caron Kim、Kavitha Kolappa、Teresa Kortz、Ornella Lincetto、Aiysha Malik、Carmen Martinez、Alessandro Massazza、 Jody-Ann Mills、Lorenzo Moja、Susan Norris、Olufemi Oladapo、Peter Olumese、Mark van Ommeren、Martina Penazzato、Anayda Portela、Andreas Reis、Pryanka Relan、Lisa Rogers、Nigel Rollins、Khalid Saeed、Katrin Seeher、 Allison Schaefer、Nicoline Schiess、Ingrid Smith、Howard Sobel、Maria Pura Solon、Renato Souza、Yuka Sumi、Anna Thorson、Kavita Trivedi、Marco Vitoria、Prinzo Weise、Inka Weissbecker、Wilson Were、Matteo Zignol。联合国儿童基金会（儿基会）：Maya Arii。指南制定小组成员：Neill Adhikari（新宁健康科学中心和多伦多大学）；John Appiah（加纳Komfo Anokye教学医院儿科重症护理高级专家和儿科重症监护室主任）；Florence Baingana（乌干达坎帕拉麦克雷雷大学研究员）； COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 116 of 154 Abdullah Balkhair（阿曼苏丹卡布斯大学传染病科及感染控制科主任）；Lucille Blumberg（南非国家传染病研究所）；曹彬（中国北京首都医科大学中日友好医院）；Maurizio Cecconi（意大利米兰Humanitas研究医院麻醉和重症监护室主任）；Bronwen Connolly（大不列颠及北爱尔兰联合王国贝尔法斯特女王大学）；Vu Quoc Dat（越南河内医科大学传染病学系）；Jake Dunning（英国公共卫生部新发感染和人畜共患病负责人）；Rob Fowler（加拿大多伦多大学）；Heike Geduld （南非开普敦非洲急救医学联合会）；Charles Gomersall（中国香港特别行政区香港中文大学）；Rumina Hasan（巴基斯坦阿迦汗大学病理与检验医学系教授、英国伦敦卫生和热带医学学院传染病和热带病学系名誉教授）；Manai Hela（突尼斯紧急医疗服务中心）；David S Hui（中国香港特别行政区香港中文大学医学和治疗学系主任）；Yae-Jean Kim（韩国三星医疗中心成均馆大学）；Niranjan Kissoon（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学和BC儿童医院重症医学教授）；Arthur Kwizera（乌干达坎帕拉麦克雷雷大学麻醉与危重症学系）；Pisake Lumbiganon（泰国孔敬大学医学院世卫组织生殖健康综合研究合作中心主任）；Flavia Machado（巴西圣保罗联邦大学疼痛和重症监护系麻醉学）；Srinivas Murthy（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学副教授）；Saniya Sabzwari（巴基斯坦卡拉奇阿迦汗大学医院）；Rohit Sarin（印度新德里国家卓越中心超国家结核病参考实验室主任）；沈银忠（中国上海复旦大学上海公共卫生临床中心）；Maria Asuncion Silvestre（菲律宾奎松市Kalusugan ng Mag-Ina（母子健康）主任）；Joāo Paulo Souza（巴西圣保罗大学Ribeirao Preto医学院社会医学系公共卫生教授）。外部审稿人小组：Francesco Castelli（意大利布雷西亚大学和布雷西亚平民总医院传染病和热带病科主任）； Richard Kojan（国际医学行动联盟和刚果民主共和国金沙萨教学医院）；Benedict Michael（英国利物浦利物浦大学感染与全球健康研究所高级临床科学家研究员）；Shekhar Saxena（美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学陈曾熙公共卫生学院全球健康与人口学系教授）。第17章（神经和精神表现症状）外部审稿：José Luis Ayuso-Mateos（主任，西班牙马德里自治大学精神病学系、生物医学研究网络中心心理健康网络和世卫组织精神卫生服务研究和培训合作中心）；Corrado Barbui（意大利维罗纳大学世卫组织精神卫生和服务评价研究和培训合作中心）；Rabih El Chammay（黎巴嫩贝鲁特国家精神卫生规划主任）；Oye Gureje（尼日利亚伊巴丹大学学院医院神经科学研究所所长）；Mario Maj（意大利那不勒斯大学精神病学系主任）；Farrah Mateen（美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院神经学系副教授）；Pratima Murthy（印度班加罗尔国家精神卫生和神经科学研究所精神病学教授兼系主任）；Giovanni Ostuzzi（意大利维罗纳大学精神病学家）；Chuan Shi（中国北京北京大学精神病学专家）；Felicia Smith（美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院麻省总医院精神科专家）；Graham Thornicroft（英国伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所、健康服务和人口研究系社区精神病学教授）；Peter Ventevogel（瑞士日内瓦联合国难民事务高级专员办事处高级心理健康顾问）。同时特别感谢世卫组织COVID-19 感染预防和控制全球专家组：Benedetta Allegranzi（世卫组织综合卫生服务司感染预防和控制中心和行动组）；April Baller（感染预防和控制，世卫组织突发卫生事件规划）；Fernanda Lessa（美国疾病控制与预防中心（世卫组织借调））；Madison Moon（感染预防和控制，世卫组织突发卫生事件规划）； Alice Simniceanu（感染预防和控制，世卫组织突发卫生事件规划）。特别感谢世卫组织图书馆：进行证据检索的Thomas Allen（世卫组织图书馆）。 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织）附录1：COVID-19诊疗路径 117 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 118 of 154 附录2：COVID-19临床管理的支持材料严重急性呼吸道感染临床护理工具包：COVID-19改编版（2020年更新） https://www.who.int/publications/i/item/clinical-care-of-severe-acute-respiratory-infections-tool-kit 成人/青少年疾病综合管理地区临床医生手册：青少年和成人的医院护理。资源有限情况下的常见疾病管理指南（2011年）该手册系为在区级医院（一级转诊医疗护理机构）工作、在资源受限环境中诊断和管理患病青少年和成人的临床医生编写。手册旨在支持临床推断，并提供有效的临床方法和方案，用以管理区级医院常见的严重或可能危及生命的疾病。目标受众包括医生、临床人员、卫生人员和高级护理人员。在艾滋病毒高流行和低流行环境中均可使用该手册。 https://www.who.int/hiv/pub/imai/imai2011/en/ COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 119 of 154 世卫组织 - 红十字国际委员会基本急救：急症和创伤的处理方法（2018年）由世卫组织和红十字国际委员会与国际急诊医学联合会合作开发。《基本急救：急症和创伤的处理方法》是一个开放的培训课程，面向那些用有限资源管理急性疾病和创伤的一线卫生保健服务提供者。基本急救培训包包括参与者工作簿和各模块的电子幻灯片。该课程综合了世卫组织指导文件《儿科急诊分诊、评估和治疗》和《成人/青少年疾病综合管理》，教授如何在时间紧迫、早期干预措施能挽救生命的情况下，采用系统化的方法进行初步评估和管理。 https://www.who.int/publications/i/item/basic-emergency-care-approach-to-the-acutely-ill-and-injured 儿童医院护理口袋书：儿童常见疾病管理指南（第二版）（2013年）供一级转诊医院（拥有基础实验室设施和必备药品）的医生、护士和其他卫生工作者护理儿童使用。这些指南重点关注大多数发展中国家儿童死亡的主要原因（包括肺炎）的管理，还涉及病房内的常规程序、患者监控和支持性治疗。 https://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child_hospital_care/en/ COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 120 of 154 儿童氧疗（2016年）一本用于指导卫生工作者对儿童进行氧疗的床头手册，重点介绍儿童在卫生机构氧疗的可及性和临床应用，为卫生工作者、生物医学工程师和管理人员提供了指导。内容涵盖低氧血症的检测、脉搏血氧仪的使用、氧气的临床使用、供给系统和氧疗患者的监控。该手册还介绍了脉搏血氧仪、制氧机和氧气瓶的实际应用。 http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child-oxygen-therapy/en/ 制氧机技术规范（2015年）介绍了制氧机的概要知识和技术规范，为制氧机的选择、采购和质量保证提供帮助。强调了适合卫生机构使用的制氧机和相关设备的最低性能要求和技术特性。 https://www.who.int/medical_devices/publications/tech_specs_oxygen-concentrators/en/ COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 121 of 154 世卫组织-儿基会：氧疗设备的技术规范和指导（2019年）本文件的目的是增加各收入阶层获得高质量产品的机会，确保氧气的供应，特别是在低收入和中等收入国家及各国的资源匮乏地区。它旨在支持卫生部门确保供氧的可及性，并提高人们对恰当选择、采购、维护和使用医疗设备（包括固定设备和一次性设备）的重要性的认识。 https://www.who.int/medical_devices/publications/tech_specs_oxygen_therapy_devices/en/ 世卫组织应对COVID-19所需重点医疗器械名单及相关技术规格(2020年11月) 本文件介绍了临床管理COVID-19所需的医疗器械，并根据最新证据和临时指南进行了选择和排序。这包括：氧疗、脉搏血氧仪、患者监护仪、温度计、输注和抽吸泵、x射线、超声和CT扫描仪以及个人防护装备。为方便获得有质量保证的重点医疗设备，该文件还包括技术和性能特征、相关标准、配件和耗材。它适用于卫生部、采购和监管机构、政府间机构和国际机构以及医疗器械行业的决策者和规划者。 https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-MedDev-TS-O2T.V2 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 122 of 154 用于COVID-19 病例管理的生物医学设备—盘存工具：临时指导文件（2020年6月）各国可使用这一工具收集有关COVID-19病例管理的生物医学设备重新分配、采购和规划的深入设施清单。该调查评估了不同供氧源和供氧系统对患者的可获得性和不可用的原因，以便根据需要确定优先级和重新分配要求。 https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCov-biomedical-equipment-inventory-2020.1 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 123 of 154 附录3：检索策略（第11章）检索策略范例——世卫组织无创通气PICO 1 PICO 1 – 直接：系统和快速综述数据库 COVID-19全球冠状病毒病文献 URL https://search.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/ 检索词 "high flow oxygen"或"high-flow oxygen"或"highflow oxygen"或"high frequency oxygen"或"high- frequency oxygen"或 "high flow cannula"或 "high-flow cannula"或 "highflow cannula"或 "high frequency cannula"或"high-frequency cannula"或"high flow cannulae"或"high-flow cannulae"或 "highflow cannulae"或"high frequency cannulae"或"high-frequency cannulae"或HFNC或HFOC或 "HFN oxygen"或"HFN O2"或"nasal cannula"或"nasal cannulae" 或 "high flow nasal"或"high-flow nasal"或"highflow nasal"或"high frequency nasal"或"high-frequency nasal"或 NIV或FNIV或"F-NIV"或HNIV或"H-NIV"或 "controlled ventilation"或 "continuous positive airway pressure"或"continuous positive air-way pressure"或"bilevel positive airway pressure"或"bilevel positive air-way pressure"或"bi-level positive airway pressure"或"bi-level positive air-way pressure"或"biphasic positive airway pressure"或"biphasic positive air-way pressure" 或"bi-phasic positive airway pressure"或"bi-phasic positive air-way pressure" 或 CPAP 或 nCPAP 或 BiPAP 或 Vapotherm 或 Vapo-therm 或 Optiflow 或 Opti-flow 或 "transnasal insuDlation" 或 "trans-nasal insuDlation"或 "Ambu Res-cue mask"或 "Ambu Res-cue masks"或 Easyfit或 Performatrack或 Performax或"transnasal mask"或"transnasal masks"或"trans-nasal mask"或"trans-nasal masks" 或 "mechanical ventilation"或"mechanical respiration"或"artificial ventilation"或"artificial respiration" 或"artificial airway"或"artificial air-way"或"artificial airways"或"artificial air-ways" 或 "high frequency ventilation"或"high-frequency ventilation"或 "invasive ventilation"或IMV或 "airway pressure release"和ventilat*或 APRV 或 "positive pressure breathing"和inspiratory或 "positive pressure breathing"和intermittent或 IPPB 或 "fluoro-carbon"和ventilat*或 fluorocarbon和ventilat*或 "standard oxygen"或"standard O2"或"conventional oxygen"或"conventional O2"或"oxygen therapy" 或"O2 therapy"或"oxygen inhalation therapy"或"O2 inhalation therapy"或"enriched air" 或 "non-invasive"和oxygenat*或 noninvasive和oxygenat*或 "non-invasive"和ventilat*或 non-invasive和ventilat*或 Intubat*或 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 124 of 154 "endotracheal tube"或 "endotracheal tubes" "endotracheal tubation"或 "endotracheal tubations"或 "endotracheal ventilation"或"endo-tracheal tube"或"endo-tracheal tubes"或"endo-tracheal tubation" 或"endo-tracheal tubations"或"endo-tracheal ventilation" 或 tracheostom*或tracheotom* (tw:("high flow oxygen"或"high-flow oxygen"或"highflow oxygen"或"high frequency oxygen"或 "high-frequency oxygen"或"high flow cannula"或"high-flow cannula"或"highflow cannula"或"high frequency cannula"或"high-frequency cannula"或"high flow cannulae"或"high-flow cannulae"或 "highflow cannulae"或"high frequency cannulae"或"high-frequency cannulae"或HFNC或HFOC或 "HFN oxygen" 或 "HFN O2" 或 "nasal cannula" 或 "nasal cannulae")) 或 (tw:("high flow nasal" 或 "high-flow nasal"或"highflow nasal"或"high frequency nasal"或"high-frequency nasal"))或(tw: (NIV 或FNIV或"F-NIV"或HNIV或"H-NIV"))或(tw: ("non-invasive"和oxygenat*))或(tw: (noninvasive 和 oxygenat*)) 或 (tw: ("non-invasive" 和 ventilat*)) 或 (tw: (non-invasive 和 ventilat*)) 或 (tw: ("controlled ventilation"))或(tw: ("continuous positive airway pressure"或"continuous positive air- way pressure"或"bilevel positive airway pressure"或"bilevel positive air-way pressure"或"bi-level positive airway pressure"或"bi-level positive air-way pressure"或"biphasic positive airway pressure" 或"biphasic positive air-way pressure"或"bi-phasic positive airway pressure"或"bi-phasic positive air- way pressure"))或(tw: (CPAP 或 nCPAP 或 BiPAP))或(tw: (Vapotherm或Vapo-therm或Optiflow或 Opti-flow或"transnasal insuDlation"或"trans-nasal insuDlation"或"Ambu Res-cue mask"或"Ambu Res-cue masks"或Easyfit 或 Performatrack或Performax或"transnasal mask"或"transnasal masks"或 "trans-nasal mask" 或 "trans-nasal masks")) 或 (tw: ("mechanical ventilation" 或 "mechanical respiration"或"artificial ventilation"或"artificial respiration"或"artificial airway"或"artificial air-way" 或"artificial airways"或 "artificial air-ways")) (tw: ("high frequency ventilation"或"high-frequency ventilation"))或(tw:("invasive ventilation"或IMV))或(tw: ("airway pressure release"和ventilat*))或 (tw:(APRV))或(tw: ("positive pressure breathing"和inspiratory))或(tw:("positive pressure breathing" 和 intermittent))或(tw:(IPPB))或(tw:("fluoro-carbon"和ventilat*))或(tw :(fluorocarbon和ventilat*)) 或(tw: ("standard oxygen"或"standard O2"或"conventional oxygen"或"conventional O2"或"oxygen therapy"或"O2 therapy"或"oxygen inhalation therapy"或"O2 inhalation therapy"或"enriched air"))或 (tw:(intubat*))或 (tw: ("endotracheal tube"或 "endotracheal tubes"或 "endotracheal tubation"或 "endotracheal tubations"或"endotracheal ventilation"或"endo-tracheal tube"或"endo-tracheal tubes" 或 "endo-tracheal tubation" 或 "endo-tracheal tubations" 或 "endo-tracheal ventilation")) 或 (tw: (tracheostom*或tracheotom*)) 完善：系统综述、证据整合、广泛整合总计：287条记录研究类型系统或快速综述检索日期 2021年5月3日 PICO 1 – 直接：自最后一次SR检索日期起的随机对照试验追加数据库 COVID-19全球冠状病毒病文献 URL https://search.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/ 检索词 "high flow oxygen"或"high-flow oxygen"或"highflow oxygen"或"high frequency oxygen"或"high- frequency oxygen"或 "high flow cannula"或 "high-flow cannula"或 "highflow cannula"或 "high frequency cannula"或 "high-frequency cannula"或 "high flow cannulae"或 "high-flow cannulae"或 "highflow cannulae"或"high frequency cannulae"或"high-frequency cannulae"或HFNC或HFOC或 "HFN oxygen"或"HFN O2"或"nasal cannula"或"nasal cannulae" 或 "high flow nasal"或"high-flow nasal"或"highflow nasal"或"high frequency nasal"或"high-frequency COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 125 of 154 nasal"或 NIV或FNIV或"F-NIV"或HNIV或"H-NIV"或 "controlled ventilation"或 "continuous positive airway pressure"或"continuous positive air-way pressure"或"bilevel positive airway pressure"或"bilevel positive air-way pressure"或"bi-level positive airway pressure"或"bi-level positive air-way pressure"或"biphasic positive airway pressure"或"biphasic positive air-way pressure" 或"bi-phasic positive airway pressure"或"bi-phasic positive air-way pressure" 或 CPAP或nCPAP或BiPAP或 Vapotherm或Vapo-therm或Optiflow或Opti-flow或"transnasal insuDlation" "trans-nasal insuDlation" 或 "Ambu Res-cue mask"或 "Ambu Res-cue masks"或 Easyfit或 Performatrack或 Performax或 "transnasal mask"或"transnasal masks"或"trans-nasal mask"或"trans-nasal masks"或 "mechanical ventilation"或"mechanical respiration"或"artificial ventilation"或"artificial respiration" 或"artificial airway"或"artificial air-way"或"artificial airways"或"artificial air-ways" 或 "high frequency ventilation"或"high-frequency ventilation"或 "invasive ventilation"或 MV或 "airway pressure release"和ventilat*或 APRV或 "positive pressure breathing"和inspiratory或 "positive pressure breathing"和intermittent或 IPPB 或 "fluoro-carbon"和ventilat*或 fluorocarbon和ventilat*或 "standard oxygen"或"standard O2"或"conventional oxygen"或"conventional O2"或"oxygen therapy" 或"O2 therapy"或"oxygen inhalation therapy"或"O2 inhalation therapy"或"enriched air" 或 "non-invasive"和oxygenat*或 noninvasive和oxygenat*或 "non-invasive"和ventilat*或 non-invasive和ventilat*或 Intubat* 或 "endotracheal tube"或"endotracheal tubes"或"endotracheal tubation"或"endotracheal tubations"或 "endotracheal ventilation"或"endo-tracheal tube"或"endo-tracheal tubes"或"endo-tracheal tubation"或 "endo-tracheal tubations"或"endo-tracheal ventilation" 或 tracheostom*或tracheotom* (tw:("high flow oxygen"或"high-flow oxygen"或 "highflow oxygen"或"high frequency oxygen"或 "high-frequency oxygen"或"high flow cannula"或"high-flow cannula"或"highflow cannula"或"high frequency cannula"或 "high-frequency cannula"或 "high flow cannulae"或 "high-flow cannulae"或 "highflow cannulae"或"high frequency cannulae"或"high-frequency cannulae"或HFNC 或HFOC或 "HFN oxygen"或"HFN O2"或 "nasal cannula"或"nasal cannulae"))或(tw:("high flow nasal"或"high- COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 126 of 154 flow nasal"或"highflow nasal"或"high frequency nasal"或"high-frequency nasal"))或 (tw:(NIV或 FNIV 或 "F-NIV"或HNIV 或 "H-NIV"))或(tw: ("non-invasive" and oxygenat*))或(tw: (noninvasive and oxygenat*)) 或 (tw:("non-invasive" 和 ventilat*)) 或 (tw:(non-invasive 和 ventilat*)) 或 (tw: ("controlled ventilation"))或(tw: ("continuous positive airway pressure"或"continuous positive air-way pressure"或"bilevel positive airway pressure"或"bilevel positive air-way pressure"或"bi-level positive airway pressure"或 "bi-level positive air-way pressure"或 "biphasic positive airway pressure"或 "biphasic positive air-way pressure"或"bi-phasic positive airway pressure"或"bi-phasic positive air- way pressure"))或(tw: (CPAP 或 nCPAP或BiPAP))或(tw: (Vapotherm或Vapo-therm或Optiflow或 Opti-flow或"transnasal insuDlation"或"trans-nasal insuDlation"或"Ambu Res-cue mask"或"Ambu Res-cue masks"或 Easyfit或Performatrack或Performax或"transnasal mask"或"transnasal masks"或 "trans-nasal mask"或"trans-nasal masks"))或(tw:("mechanical ventilation"或"mechanical respiration" 或"artificial ventilation"或"artificial respiration"或"artificial airway"或"artificial air-way"或"artificial airways"或"artificial air-ways"))或(tw: ("high frequency ventilation"或"high-frequency ventilation")) 或(tw: ("invasive ventilation"或IMV))或(tw:("airway pressure release"和ventilat*))或(tw: (APRV))或 (tw: ("positive pressure breathing"和inspiratory))或(tw: ("positive pressure breathing"和intermittent)) 或 (tw:(IPPB))或 (tw: ("flu或 o-carbon"和 ventilat*))或 (tw: (fluorocarbon 和 ventilat*))或 (tw: ("standard oxygen"或"standard O2"或"conventional oxygen"或"conventional O2"或"oxygen therapy" 或"O2 therapy"或"oxygen inhalation therapy"或"O2 inhalation therapy"或"enriched air"))或 (tw: (intubat*)) 或 (tw: ("endotracheal tube" 或 "endotracheal tubes" 或 "endotracheal tubation" 或 "endotracheal tubations"或"endotracheal ventilation"或"endo-tracheal tube"或"endo-tracheal tubes"或 "endo-tracheal tubation" 或 "endo-tracheal tubations" 或 "endo-tracheal ventilation")) 或 (tw: (tracheostom*或tracheotom*)) 完善：临床对照试验，2020-2021年504条记录研究类型干预措施的随机和非随机研究检索日期 2021年6月17日 (警示持续至2021年12月，所有正在进行的研究均检查了同一日期的结果或状态变化) PICO 1 – 间接：系统和快速综述数据库 Epistemonikos URL https://www.epistemonikos.org/ 检索词 (advanced_title_en:(ventilat*或cannula*或HFNC或HFOC或"HFN oxygen"或"HFN O2"或NIV 或 FNIV或 "F-NIV"或HNIV或 "H-NIV"或 "positive airway pressure"或 "positive air-way pressure"或CPAP或 nCPAP或BiPAP或 "high flow oxygen"或 "highflow oxygen"或 "high frequency oxygen"或 oxygenat*或"high flow nasal"或"high-flow nasal"或"highflow nasal"或 "high frequency nasal"或"transnasal mask"或"transnasal masks"或"trans-nasal mask"或"trans- nasal masks"或IMV或"mechanical respiration"或"artificial respiration"或"artificial airway"或 "artificial air-way"或"artificial airways"或"artificial air-ways"或"airway pressure release"或 APRV或"positive pressure breathing"或"standard oxygen"或"standard O2"或"conventional oxygen"或"conventional O2"或"oxygen therapy"或"O2 therapy"或"oxygen inhalation therapy" 或"O2 inhalation therapy"或"enriched air" 或intubat*或tubation*或tube 或 tubes或tracheostom*或tracheotom*)或 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 127 of 154 advanced_abstract_en:(ventilat*或cannula*或HFNC或HFOC或"HFN oxygen"或"HFN O2"或 NIV或FNIV或"F-NIV"或HNIV或"H-NIV"或"positive airway pressure"或""positive air-way pressure"或CPAP或 nCPAP或BiPAP或 "high flow oxygen"或 "highflow oxygen"或 "high frequency oxygen"或oxygenat*或"high flow nasal"或"high-flow nasal"或"highflow nasal"或 "high frequency nasal"或"transnasal mask"或"transnasal masks"或"trans-nasal mask"或"trans- nasal masks"或IMV或"mechanical respiration"或"artificial respiration"或"artificial airway"或 "artificial air-way"或"artificial airways"或"artificial air-ways"或"airway pressure release"或 APRV或"positive pressure breathing"或"standard oxygen"或"standard O2"或"conventional oxygen"或"conventionalO2"或"oxygen therapy"或"O2 therapy"或"oxygen inhalation therapy" 或"O2 inhalation therapy"或"enriched air"或intubat*或tubation*或tube或tubes或tracheostom* 或 tracheotom*)) 和 (advanced_title_en:((advanced_title_en: (acute respiratory distress) 或 advanced_abstract_en: (acute respiratory distress)) 或 (advanced_title_en:(ards) 或 advanced_abstract_en: (ards))或 (advanced_title_en:(acute hypoxemic respiratory failure)或 advanced_abstract_en: (acute hypoxemic respiratory failure)) 或 (advanced_title_en:(acute hypoxaemic respiratory failure)或advanced_abstract_en: (acute hypoxaemic respiratory failure)) 或(advanced_title_en:(AHRF)或advanced_abstract_en: (AHRF))或(advanced_title_en: (shock lung)或advanced_abstract_en:(shock lung)))或advanced_abstract_en:((advanced_title_en:(acute respiratory distress)或advanced_abstract_en:(acute respiratory distress))或(advanced_title_en: (ards)或 advanced_abstract_en: (ards))或 (advanced_title_en: (acute hypoxemic respiratory failure)或advanced_abstract_en: (acute hypoxemic respiratory failure))或 (advanced_title_en: (acute hypoxaemic respiratory failure)或advanced_abstract_en: (acute hypoxaemic respiratory failure))或(advanced_title_en:(AHRF)或advanced_abstract_en: (AHRF))或(advanced_title_en: (shock lung)或advanced_abstract_en:(shock lung)))) [Filters: protocol=no, classification=systematic-review] 研究类型系统或快速综述检索日期 2021年5月18日 PICO 1 – 间接：自最后一次SR检索日期起的随机对照试验追加数据库 EBM综述 -考克兰对照试验中央登记系统 URL https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/ovid/evidencebased-medicine-reviews-ebmr-904 检索词 1 respiratory distress syndrome, adult/ (37) 2 ((respiratory or respiration or lung or ventilatory) adj2 (depress* or insufficien* or fail* or deficien* or disturb* or dysfunction* or compromis*) adj3 (acute or adult)).ti,ab,kw. (1910) 3 (lung adj1 shock).ti,ab,kw. (10) 4 ARDS.ti,ab,kw. (2155) 5 ARDSS.ti,ab,kw. (0) 6 exp Respiratory Insufficiency/ (2829) 7 (respiratory failure adj3 hypox?emi*).ti,ab,kw. (404) 8 (respiratory failure adj3 hypercapni*).ti,ab,kw. (327) 9 AHRF.ti,ab,kw. (90) COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 128 of 154 10 (acute adj2 (hypoxia or hypox?emi*)).ti,ab,kw. (670) 11 or/1-10 [ARDS/AHRF] (6797) 12 Cannula/ (113) 13 Oxygen/ (5200) 14 Oxygen Inhalation Therapy/ (1164) 15 11 and (13 or 14) (456) ((high-flow or highflow or high-frequency or prolong*) adj3 cannula*).ti,ab,kw. (908) 17((high-flow or highflow or high-frequency or prolong*) adj3 nasal*).ti,ab,kw. (1332) 18((high-flow or highflow or high-frequency or prolong*) adj3 (oxygen* or O2)).ti,ab,kw. (1097) 19(HFNC or HFNO or HFNP or HFOC).ti,ab,kw. (561) 20(("positive pressure" or "positive end-expiratory pressure") adj3 (respirat* or ventilat*)).ti,ab,kw. (2211) 21continuous positive airway pressure.ti,ab,kw. (3829) 22(CPAP or nCPAP).ti,ab,kw. (5110) 23(airway pressure release adj3 ventilat*).ti,ab,kw. (80) 24APRV.ti,ab,kw. (69) 25((inspiratory or intermittent) adj3 positive pressure breathing).ti,ab,kw. (75) 26IPPB.ti,ab,kw. (69) 27((non-invasive or noninvasive) adj3 (oxygen* or ventilat*)).ti,ab,kw. (3456) 28controlled ventilation.ti,ab,kw. (849) 29(bi level positive airway pressure or bilevel positive airway pressure or bi-level positive airway pressure or BiPaP or NIV).ti,ab,kw. (1635) 30(FNIV or F-NIV or H-NIV or HNIV).ti,ab,kw. (20) 31standard oxygen.ti,ab,kw. (206) 32((low flow or low-flow or lowflow) adj2 oxygen*).ti,ab,kw. (206) 33((mask* or helmet*) adj1 (face or oxygen)).ti,ab,kw. (1826) 34(Ambu Res-cue mask* or Easyfit or Performatrack or Performax or transnasal mask* or facemask* or face-mask*).ti,ab,kw. (2042) 35controlled ventilation.ti,ab,kw. (849) 36exp Respiration, Artificial/ (6241) 37exp Ventilators, Mechanical/ (268) 38((artificial* or mechanical*) adj3 (respirat* or ventilat*)).ti,ab,kw. (15417) 39artificial airway?.ti,ab,kw. (98) 40((assist* or depend* or support*) adj3 (respirat* or ventilat*)).ti,ab,kw. (5925) 41((liquid or fluorocarbon or fluoro-carbon) adj3 ventilat*).ti,ab,kw. (42) 42(high-frequency adj3 ventilat*).ti,ab,kw. (569) 43(invasive* adj3 (oxygen* or ventilat*)).ti,ab,kw. (3149) 44[IMV.tw,kf.] (0) 45or/15-44 [VENTILATION OPTIONS] (30378) 4611 and 45 [ARDS/AHRF - VENTILATION OPTIONS] (3698) 47(202012* or 2021*).up.(642312) 4846 and 47 [UPDATE PERIOD] (1817) 研究类型在最后一次间接PICO SR或RR检索日期之后发表的随机研究(基于所包括的SR，2020年12月1 日) 检索日期 2020年12月1日至2021年6月1日(警示持续至2021年12月) 129 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织）附录4：纳入研究说明（第11章）直接PICO：出现急性低氧血症型呼吸衰竭但不需要紧急插管的重症或危重型COVID-19患者：有5项随机对照试验是关于在不需要紧急插管的重症或危重症COVID-19合并急性低氧血症型呼吸衰竭住院患者中应用无创通气策略的(133)(137)(134)(135)(136)。使用所包括的研究列表—3篇相关系统综述、4篇快速综述以及对最新随机对照试验的书目数据库进行的追加检索（警示持续至2021年12月）来收集证据(138)。所纳入的随机对照试验摘要：研究/设计对象: 国家/设置干预措施所报告的结局 Li et al. 2020 (135) 双臂，平行RCT N=72 重症冠状病毒肺炎合并急性呼吸衰竭患者中国，单中心隔离病房 HFNO [n=37] 标准氧疗 [n=35] 12小时机械通气无患者所报告的结局 Grieco et al. 2021 （137） HENIVOT 双臂，平行RCT N=109 COVID-19诱发的中度至重度低氧血症型呼吸衰竭入住重症监护室的患者意大利四个中心的重症监护室头盔式NIV [n=55] HFNO [n=54] 28天插管住院LOS ICU LOS 患者所报告的：设备相关不适 Perkins et al. 2021 (136) RECOVERY- RS 三臂, 适应性RCT N=1272 如需升级治疗，则COVID- 19所致急性呼吸衰竭的成人住院患者被认为适合气管插管英国75家医院 CPAP [n=380] HFNO [n=417] 标准氧疗 [n=475] (主要比较CPAP和标准氧疗，HFNO和标准氧疗) 30天死亡 30天插管研究期间的气管插管特级护理 (ICU)LOS 住院LOS 无患者所报告的结局 Teng et al. 2021 (133) 双臂，平行RCT N= 22 诊断为重症COVID-19的患者。中国，单中心 HFNO [n=12] 标准氧疗 [n=10] 死亡 (间接) 住院LOS ICU LOS 无患者所报告的结局 Ospina-Tascón et al. 2021(134) 双臂，开放标签平行RCT N=199 因急性呼吸衰竭合并 COVID-19被送入急诊科、普通病房或重症监护室的成人患者哥伦比亚，三个中心 HFNO [n=99] 标准氧疗 [n=100] 28天死亡 28天插管住院LOS ICU LOS 无患者所报告的结局 d=天;h=小时;HFNO=经鼻高流量氧疗；ICU=重症监护室；LOS=停留时间；RCT=随机对照试验；QoL=生命质量。间接PICO: 无需紧急插管的、非COVID-19 ARDS合并急性低氧血症型呼吸衰竭患者从24份报告中筛选出22项已完成的随机对照试验，这些研究是关于不需要紧急插管的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性低氧血症型呼吸衰竭(AHRF)住院患者的无创通气支持治疗的(138)。使用所包括的研究列表—4篇系统综述来收集证据(138)。对研究登记数据库进行追加检索未发现其他符合条件的随机对照试验。所有纳入的系统综述均不包含与间接PICO相关的、具有由患者所报告的舒适度或诊疗满意度等结局的随机对照试验。 130 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织）附录5：儿童多系统炎症综合征的病例定义（第14章）组织病例定义世界卫生组织 1. 年龄在0至19岁之间；并且 2. 发烧≥3天；并且 3. 多系统受累的临床体征（至少有以下两项）： • 皮疹或双侧非化脓性结膜炎或粘膜皮肤炎症体征（口腔、手或脚）； • 低血压或休克； • 心功能障碍、心包炎、心瓣膜炎或冠状动脉异常（包括超声心动图结果或肌钙蛋白 /B型利钠肽升高）； • 凝血功能障碍的证据（PT或PTT延长；D-二聚体升高）； • 急性胃肠道症状（腹泻、呕吐或腹痛）；并且 4. 炎症标志物（例如ESR，C反应蛋白或降钙素原）升高；并且 5. 无其他明显的微生物炎症原因，包括细菌败血症和葡萄球菌/链球菌中毒性休克综合征；并且 6. 有以下任何一项SARS-CoV-2感染的证据：SARS-CoV-2 逆转录聚合酶链反应阳性；血清学阳性；抗原检测阳性；与COVID-19患者有接触。美国疾控中心 1. 年龄在21岁以下的个人，表现为发烧，实验室炎症证据以及需要住院治疗的临床严重疾病证据，伴有多系统（≥2）器官损害（心脏、肾脏、呼吸、血液、胃肠、皮肤或神经）；并且 2. 没有其他合理的诊断；并且 3. 通过逆转录聚合酶链反应、血清学或抗原检测，当前或最近的SARS-CoV-2感染呈阳性；或在症状出现前的4周内接触过疑似或确诊COVID-19病例。皇家儿科及儿童健康学院 1. 儿童表现出持续发热、炎症（中性粒细胞增多、C反应蛋白升高和淋巴细胞减少）和单器官或多器官功能障碍的证据（休克、心脏、呼吸、肾脏、胃肠或神经系统疾病），并伴有其他特征。其中可包括符合川崎病全部或部分标准的儿童。 2. 排除任何其他微生物原因，包括细菌性败血症、葡萄球菌或链球菌休克综合征、与心肌炎相关的感染如肠道病毒。 3. SARS-CoV-2 聚合酶链反应检测可呈阳性或阴性。 131 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织）网络版附录：GRADE建议——补充信息《COVID-19临床管理：动态指导文件》（第二版，2021年1月25日）网页附件PDF可见于：https://www.who.int/publi cations/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-2。 132 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织）参考文献参考文献总数：540条 1. Operational considerations for case management of COVID-19 in health facility and community.Geneva: World Health Organization;2020 (https://www.who.int/publications/i/item/10665-331492, accessed on 10 June 2022).Website 2. World Health Organization : Country & technical guidance – coronavirus disease (COVID-19).2020;Website 3. COVID-19临床管理：动态指导文件。日内瓦：世界卫生组织： 2021 (WHO/2019-nCoV/clinical/2021.1; https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19, 2021年3月20日访问)。网站 4. Weekly epidemiological update on COVID-19 [online database]. Geneva: World Health Organization; 2022 (https://www.who.int/ publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19 4-may-2022, accessed 10 June 2022). Website 5. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard [online database]. Geneva: World Health Organization; 2021 (https://covid19.who.int, accessed 20 March 2021). Website 6. Coronavirus (COVID-19) Vaccinations [online resource]. Our World in Data; 2021 (https://ourworldindata.org/covid- vaccinations, accessed 20 March 2021). Website 7. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen J-A, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A : Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. bmj 2020;371 8. Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, Hossmann S, Imeri H, Ipekci AM, et al. : Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS medicine 2020;17(9):e1003346 Pubmed Journal 9. Byambasuren O, Cardona M, Bell K : Estimating the extent of true asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and meta-analysis. Available at SSRN 3586675. 2020 Apr 23. 10. Yanes-Lane M, Winters N, Fregonese F, Bastos M, Perlman-Arrow S, Campbell JR, et al. : Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis. PloS one 2020;15(11):e0241536 Pubmed Journal 11. Alene M, Yismaw L, Assemie MA, Ketema DB, Mengist B, Kassie B, et al. : Magnitude of asymptomatic COVID-19 cases throughout the course of infection: A systematic review and meta-analysis. PloS one 2021;16(3):e0249090 Pubmed Journal 12. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G : Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2020;25(10): Pubmed Journal 13. Clarke C, Prendecki M, Dhutia A, Ali MA, Sajjad H, Shivakumar O, et al. : High Prevalence of Asymptomatic COVID-19 Infection in Hemodialysis Patients Detected Using Serologic Screening. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2020;31(9):1969-1975 Pubmed Journal 14. The novel coronavirus pneumonia emergency response epidemiology team : Vital Surveillances: the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 Novel Coronavirus diseases (COVID-19)-China 2020. China CDC weekly 2020;2(8) 113-22 15. Spinato G., Fabbris C., Polesel J., Cazzador D., Borsetto D., Hopkins C., et al. : Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA 2020; Pubmed Journal Website 16. Favas TT, Dev P, RN C : Neurological manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of proportions. Neurological Sciences 2020; Journal 17. Abdullahi A, Candan SA, Abba MA : Neurological and musculoskeletal features of COVID-19: a systematic review and meta- analysis. Frontiers in Neurology 2020;11:687 18. Kantonen J, Mahzabin S, Mäyränpää MI : Neuropathologic features of four autopsies COVID-19 patients. Letter to the editor. Brain Pathology 2020; Journal 19. Koutroumanidis M, Gratwicke J, Sharma S : Alpha coma EEG pattern in patients with severe COVID-19 related encephalopathy. Clinical Neurophysiology 2020;S1388-2457(0):30480-6 Journal 20. Neurology and COVID-19: Scientific brief.2021;Website 21. Liu N., Sun J., Wang X., Zhao M., Huang Q., Li H. : The Impact of Dementia on the Clinical Outcome of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis 2020;78(4):1775-1782 Pubmed Journal 22. COVID-19 and Mental Health: Early evidence of. Website 133 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 23. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus.2021;Website 24. Crivelli L., Palmer K., Calandri I., Guekht A., Beghi E., Carroll W., et al. : Changes in cognitive functioning after COVID- 19: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2022;18(5):1047-1066 Pubmed Journal 25. Mao L., Jin H., Wang M., Hu Y., Chen S., He Q., et al. : Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; Pubmed Journal Website 26. Taquet M, Luciano S, Geddes JR, Harrison PJ : Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 2020;S2215-0366(20):30462-4 Journal 27. Liotta EM, Batra A, Clark JR, Shlobin NA, Hoffman SC, Orban ZS, et al. : Frequent neurologic manifestations and encephalopathy- associated morbidity in Covid-19 patients. Annals of Clinical and Translational Neurology 2020;7(11):2221- 2230 Journal 28. Helms J., Kremer S., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Kummerlen C., et al. : Neurologic Features in Severe SARS- CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 29. Chen T., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G., et al. : Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020;368 m1091 Pubmed Journal Website 30. Oxley TJ, Mocco J., Majidi S., Kellner CP, Shoirah H., Singh IP, et al. : Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid- 19 in the Young. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 31. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. : Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; Pubmed Journal Website 32. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA : Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK- wide surveillance study. Lancet Psychiatry 2020;7(10):875-882 Journal 33. Zhao H., Shen D., Zhou H., Liu J., Chen S. : Guillain-Barre syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence?. Lancet Neurol 2020;19(5):383-384 Pubmed Journal Website 34. Poyiadji N., Shahin G., Noujaim D., Stone M., Patel S., Griffith B. : COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology 2020; 201187 Pubmed Journal Website 35. Nanda S, Handa R, Prasad A, Anand R, Zutshi D, Dass SK, et al. : COVID-19 associated Guillain-Barre Syndrome: Contrasting tale of four patients from a tertiary care centre in India. Am J Emerg Med 2020;39 125-8 Journal 36. Viner RM, Ward JL, Hudson LD, Ashe M., Patel SV, Hargreaves D., et al. : Systematic review of reviews of symptoms and signs of COVID-19 in children and adolescents. Arch Dis Child 2020; Pubmed Journal 37. Liguoro I., Pilotto C., Bonanni M., Ferrari ME, Pusiol A., Nocerino A., et al. : SARS-COV-2 infection in children and newborns: a systematic review. Eur J Pediatr 2020;179(7):1029-1046 Pubmed Journal 38. Forrest CB, Burrows EK, Mejias A, Razzaghi H, Christakis D, Jhaveri R, et al. : Severity of Acute COVID-19 in Children <18 Years Old March 2020 to December 2021. Pediatrics 2022;149(4):e2021055765 Journal Website 39. Buitrago-Garcia D., Egli-Gany D., Counotte MJ, Hossmann S., Imeri H., Ipekci AM, et al. : Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2020;17(9):e1003346 Pubmed Journal 40. Irfan O., Muttalib F., Tang K., Jiang L., Lassi ZS, Bhutta Z. : Clinical characteristics, treatment and outcomes of paediatric COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2021;106(5):440-8 Pubmed Journal 41. Ma X., Liu S., Chen L., Zhuang L., Zhang J., Xin Y. : The clinical characteristics of pediatric inpatients with SARS-CoV-2 infection: A meta-analysis and systematic review. J Med Virol 2021;93(1):234-240 Pubmed Journal 42. Ng KF, Bandi S., Bird PW, Wei-Tze Tang J. : COVID-19 in Neonates and Infants: Progression and Recovery. Pediatr Infect Dis J 2020;39(7):e140-e142 Pubmed Journal 43. Bhopal SS, Bagaria J., Olabi B., Bhopal R. : Children and young people remain at low risk of COVID-19 mortality. Lancet Child Adolesc Health 2021;5(5):e12-e13 Pubmed Journal 44. Whittaker E., Bamford A., Kenny J., Kaforou M., Jones CE, Shah P., et al. : Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. Jama 2020;324(3):259-269 Pubmed Journal 45. Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, Bryant B., Datta SD, Campbell AP, et al. : Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study. Lancet Child Adolesc Health 2021;5(5):323-331 Pubmed Journal 46. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. : Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020; Pubmed Journal Website 134 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 47. Kaushik A, Gupta S, Sood M, Sharma S, Verma S : A Systematic Review of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 Infection. The Pediatric infectious disease journal 2020;39(11):e340-e346 Pubmed Journal 48. Swann OV, Holden KA, Turtle L, Pollock L, Fairfield CJ, Drake TM, et al. : Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ 2020;370 m3249 Journal Website 49. Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, Newhams M, Rose EB, Dapul H, et al. : Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA 2021;325(11):1074-1087 Journal Website 50. Godfred-Cato S., Bryant B., Leung J., Oster ME, Conklin L., Abrams J., et al. : COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children - United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(32):1074- 1080 Pubmed Journal 51. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. : Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;370 m3320 Journal Website 52. EDIT : A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus, 6 October 2021. Website 53. Emergency use ICD codes for COVID-19 disease outbreak. (https://www.who.int/standards/classifications/classification-of- diseases/emergency-use-icd-codes-for-covid-19-disease-outbreak, accessed 12 January 2020) 54. Thompson EJ, Williams DM, Walker AJ, Mitchell RE, Niedzwiedz CL, Yang TC, et al. : Risk factors for long COVID: analyses of 10 longitudinal studies and electronic health records in the UK. medRxiv 2021; 2021.06.24.21259277 Journal Website 55. Taquet M., Geddes JR, Husain M., Luciano S., Harrison PJ : 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 2021;8(5):416-427 Pubmed Journal 56. Domingo FR, Waddell LA, Cheung AM, Cooper CL, Belcourt VJ, Zuckermann AM, et al. : Prevalence of long-term effects in individuals diagnosed with COVID-19: a living systematic review. medRxiv 2021; 57. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens D, Hastie C : Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review. medRxiv. Published online December 2020;9 2020-12 58. Nasserie T, Hittle M, Goodman SN : Assessment of the Frequency and Variety of Persistent Symptoms Among Patients With COVID-19: A Systematic Review. JAMA network open 2021;4(5):e2111417-e2111417 59. Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ : 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. The Lancet Psychiatry 2021;8(5):416- 427 60. World Health Organization : Coronavirus disease - Answers. (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus- 2019/ coronavirus-disease- answers?query=variants+of+concern&referrerPageUrl=https%3A%2F%2Fwww.who.int%2Femergencies%2Fdiseases%2F novel- coronavirus-2019%2Fcoronavirus-disease-answers, accessed 02 November 2021) Website 61. Buchan SA, Tibebu S, Daneman N, Whelan M, Vanniyasingam T, Murti M, et al. : Increased household secondary attacks rates with Variant of Concern SARS-CoV-2 index cases. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2021; Pubmed Journal 62. Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, Iranzadeh A, Fonseca V, Giandhari J, et al. : Detection of a SARS-CoV-2 variant of concern in South Africa. Nature 2021;592(7854):438-443 Pubmed Journal 63. Sinha S, Tam B, Wang SM : Altered interaction between RBD and ACE2 receptor contributes towards the increased transmissibility of SARS CoV-2 delta, kappa, beta, and gamma strains with RBD double mutations. bioRxiv 2021; Journal Website 64. Curran J, Dol J, Boulos L, Somerville M, McCulloch H, MacDonald M, et al. : Transmission characteristics of SARS-CoV-2 variants of concern Rapid Scoping Review. medRxiv 2021; Journal Website 65. Campbell F, Archer B, Laurenson-Schafer H, Jinnai Y, Konings F, Batra N, et al. : Increased transmissibility and global spread of SARS- CoV-2 variants of concern as at June 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021;26(24): Pubmed Journal 66. Tracking of Variants. Website 67. Severity of disease associated with Omicron variant as compared with Delta variant in hospitalized patients with suspected or confirmed SARS-CoV-2 infection. Website 135 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 68. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A, et al. : Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest 2013;144(2):381-389 Pubmed Journal 69. 世界卫生组织：怀疑为中东呼吸综合征冠状病毒感染的严重急性呼吸道感染的临床管理：临时指导文件。世界卫生组织2019年； 70. 世界卫生组织：《世卫组织指南制定手册》。第二版。网站 71. 世界卫生组织：《疗法与COVID-19：动态指导文件，2021年9月24日》。世界卫生组织，2021年； 72. Rochwerg B, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, et al. : A living WHO guideline on drugs for covid-19. bmj 2020;370 73. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. : GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (Clinical research ed.) 2008;336(7650):924-6 Pubmed Journal 74. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. : Going from evidence to recommendations. BMJ (Clinical research ed.) 2008;336(7652):1049-51 Pubmed Journal 75. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. : GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of clinical epidemiology 2011;64(4):401-6 Pubmed Journal 76. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA, et al. : GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength. Journal of clinical epidemiology 2013;66(7):726-35 Pubmed Journal 77. 针对国家 SARS-CoV-2 检测策略和诊断能力的建议。网站 78. 医疗卫生机构出现疑似或确诊冠状病毒病（COVID-19）病例后的感染预防和控制。网站 79. The COVID-19 Clinical Care Pathway. Website 80. 世界卫生组织：COVID-19患者解除隔离的标准。科学简报。2020年；网站 81. 世界卫生组织：医疗卫生机构出现疑似或确诊冠状病毒病（COVID-19）病例后的感染预防和控制：临时指导文件。2020年；网站 82. 世界卫生组织：关于在2019冠状病毒病（COVID-19）疫情期间使用口罩的建议。临时指导文件。2020年；网站 83. Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, Kimball A, James A, Jacobs JR, et al. : Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. The New England journal of medicine 2020;382(22):2081-2090 Pubmed Journal 84. McMichael TM, Currie DW, Clark S., Pogosjans S., Kay M., Schwartz NG, et al. : Epidemiology of Covid-19 in a Long- Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 85. Tay HS, Harwood R. : Atypical presentation of COVID-19 in a frail older person. Age Ageing 2020; Pubmed Journal Website 86. World Health Organization : Guidelines on tuberculosis infection prevention and control.2019;Website 87. World Health Organization : Guidelines for the treatment of malaria, 3rd edition.2015;Website 88. World Health Organization : Dengue guidelines, for diagnosis, treatment, prevention and control.2009;Website 89. World Health Organization : Information Note.Tuberculosis and COVID-19.Geneva, World Health Organization.2020;Website 90. World Health Organization : Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care.2017;Website 91. World Health Organization : Infection prevention and control for long-term care facilities in the context of COVID- 19.2020;Website 92. World Health Organization : Community based health care including outreach and campaigns in the context of the COVID- 19 pandemic Interim Guidance May 2020 WHO IFRC UNICEF.2020;Website 93. World Health Organization : WHO-ICRC Basic Emergency Care: approach to the acutely ill and injured.2018;Website 94. World Health Organization : Clinical care for severe acute respiratory infection: toolkit: COVID-19 adaptation.2020;Website 95. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. : Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395(10223):497-506 Pubmed Journal Website 96. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S : Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;370 m3320 Journal 136 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 97. Wu Z., McGoogan JM : Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; Pubmed Journal Website 98. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H., et al. : Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV- 2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; Pubmed Journal Website 99. Moons KGM, Wolff RF, Riley RD, Whiting PF, Westwood M, Collins GS, et al. : PROBAST: A Tool to Assess Risk of Bias and Applicability of Prediction Model Studies: Explanation and Elaboration. Annals of internal medicine 2019;170(1):W1- W33 Pubmed Journal 100. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. : Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395(10223):507-513 Pubmed Journal Website 101. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., et al. : Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; Pubmed Journal Website 102. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y., Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. : Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382(18):1708-1720 Pubmed Journal Website 103. Giacomelli A., Pezzati L., Conti F., Bernacchia D., Siano M., Oreni L., et al. : Self-reported olfactory and taste disorders in SARS- CoV-2 patients: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 2020; Pubmed Journal Website 104. Tong JY, Wong A., Zhu D., Fastenberg JH, Tham T. : The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 2020; 194599820926473 Pubmed Journal Website 105. Elshafeey F, Magdi R, Hindi N, Elshebiny M, Farrag N, Mahdy S, et al. : A systematic scoping review of COVID-19 during pregnancy and childbirth. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2020;150(1):47-52 Pubmed Journal 106. : Coronavirus Disease 2019 in Children - United States, February 12-April 2, 2020. MMWR. Morbidity and mortality weekly report 2020;69(14):422-426 Pubmed Journal 107. Evans LE, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith C, French CJ, et al. : Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021;47(11):1181-1247. Pubmed Journal Website 108. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W., Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, et al. : Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Med 2020;46(Suppl 1):10-67 Pubmed Journal Website 109. Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Website 110. Use of SARS-CoV-2 antigen-detection rapid diagnostic tests for COVID-19 self-testing.2022;Website 111. 世界卫生组织：SARS-CoV-2 的诊断检测临时指导文件。2020；网站 112. TH L, RJ L, RTP L, T B, al ET : Testing for SARS-CoV-2: Can we stop at 2?. Clinical Infectious diseases 2020;71(16) 2246- 2248 Journal 113. 世界卫生组织：2019冠状病毒病个人防护装备在严重短缺期间的合理使用和需要考虑的事项。临时指导文件。 2020年；网站 114. 世界卫生组织：严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2（SARS-CoV-2）的传播：对感染预防措施的影响。科学简报。 2020年；网站 115. Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection.2021;Website 116. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N., Ranganathan N., Skolimowska K., Gilchrist M., et al. : Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis 2020; Pubmed Journal Website 117. World Health Organization : Compendium of WHO malaria guidance – prevention, diagnosis, treatment, surveillance and elimination.2019;Website 118. Yan G., Lee CK, Lam LTM, Yan B., Chua YX, Lim AYN, et al. : Covert COVID-19 and false-positive dengue serology in Singapore. Lancet Infect Dis 2020; Pubmed Journal Website 119. 世界卫生组织：COVID-19大流行期间防范流感 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Influenza- readiness-COVID-19-2020.1，2021年1月17日访问) 网站 137 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 120. 世界卫生组织：症状轻微的COVID-19患者的家庭护理及其接触者管理：临时指导文件，2020年3月17日。世界卫生组织2020年； 121. World Health Organization : The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID- 19.2020;Website 122. Greenhalgh T., Koh GCH, Car J. : Covid-19: a remote assessment in primary care. BMJ 2020;368 m1182 Pubmed Journal Website 123. Goossens H., Ferech M., Vander Stichele R., Elseviers M., Group EP : Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005;365(9459):579-87 Pubmed Journal Website 124. Llor C., Bjerrum L. : Antimicrobial resistance: risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the problem. Ther Adv Drug Saf 2014;5(6):229-41 Pubmed Journal Website 125. World Health Organization : AWARE classification of antibiotics.2019;Website 126. Antimicrobial Resistance in Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Website 127. Duncan H., Hutchison J., Parshuram CS : The Pediatric Early Warning System score: a severity of illness score to predict urgent medical need in hospitalized children. J Crit Care 2006;21(3):271-8 Pubmed Journal Website 128. World Health Organization : Paediatric emergency triage, assessment and treatment.2016;Website 129. Thomas P., Baldwin C., Bissett B., Boden I., Gosselink R., Granger CL, et al. : Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting: clinical practice recommendations. J Physiother 2020; Pubmed Journal Website 130. World Health Organization : Oxygen therapy for children: a manual for health workers.2016;Website 131. Schultz MJ, Dünser MW, Dondorp AM : Current Challenges in the Management of Sepsis in ICUs in Resource-Poor Settings and Suggestions for the Future.2019;Pubmed Journal 132. World Health Organization : Oxygen sources and distribution for COVID-19 treatment.2020;Website 133. Teng X-B, Shen YA, Han M-F, Yang G, Zha L, Shi J-F : The value of high-flow nasal cannula oxygen therapy in treating novel coronavirus pneumonia. European journal of clinical investigation 2021;51(3):e13435 Pubmed Journal 134. Ospina-Tascón GA, Calderón-Tapia LE, García AF, Zarama V, Gómez-Álvarez F, Álvarez-Saa T, et al. : Effect of High-Flow Oxygen Therapy vs Conventional Oxygen Therapy on Invasive Mechanical Ventilation and Clinical Recovery in Patients With Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;326(21):2161-2171 Pubmed Journal 135. Li MK : Effect of transnasal high-flow humidifying oxygen therapy for the treatment of new coronavirus pneumonia with acute respiratory failure. Chinese Journal of Coal Industry Medicine 2020;23 221-224 136. Perkins GD, Ji C, Connolly BA, Couper K, Lall R, Baillie JK, et al. : An adaptive randomized controlled trial of non-invasive respiratory strategies in acute respiratory failure patients with COVID-19. medRxiv 2021; Journal Website 137. Grieco DL, Menga LS, Cesarano M, Rosà T, Spadaro S, Bitondo MM, et al. : Effect of Helmet Noninvasive Ventilation vs High-Flow Nasal Oxygen on Days Free of Respiratory Support in Patients With COVID-19 and Moderate to Severe Hypoxemic Respiratory Failure: The HENIVOT Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325(17):1731-1743 Pubmed Journal 138. Kelly SE, Wells GA : Noninvasive ventilation strategies for patients with severe or critical COVID-19: A rapid review of clinical outcomes. medRxiv 2022; Journal Website 139. Peng PWH, Ho PL, Hota SS : Outbreak of a new coronavirus: what anaesthetists should know. Br J Anaesth 2020;124(5):497- 501 Pubmed Journal Website 140. Cheung JC, Ho LT, Cheng JV, Cham EYK, Lam KN : Staff safety during emergency airway management for COVID-19 in Hong Kong. Lancet Respir Med 2020;8(4):e19 Pubmed Journal Website 141. Detsky ME, Jivraj N., Adhikari NK, Friedrich JO, Pinto R., Simel DL, et al. : Will This Patient Be Difficult to Intubate?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA 2019;321(5):493-503 Pubmed Journal Website 142. NIH NHLBI ARDS Clinical Network : Mechanical Ventilation Protocol Summary.2008;Website 143. Rimensberger PC, Cheifetz IM, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference G : Ventilatory support in children with pediatric acute respiratory distress syndrome: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16(5 Suppl 1):S51-60 Pubmed Journal Website 144. Guerin C., Reignier J., Richard JC, Beuret P., Gacouin A., Boulain T., et al. : Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368(23):2159-68 Pubmed Journal Website 145. Messerole E., Peine P., Wittkopp S., Marini JJ, Albert RK : The pragmatics of prone positioning. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(10):1359-63 Pubmed Journal Website 138 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 146. National Heart L, Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials N, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, et al. : Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354(24):2564-75 Pubmed Journal Website 147. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et al. : Higher versus lower positive end- expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine 2004;351(4):327-36 Pubmed 148. Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, Brochard L., Costa EL, Schoenfeld DA, et al. : Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372(8):747-55 Pubmed Journal Website 149. Briel M., Meade M., Mercat A., Brower RG, Talmor D., Walter SD, et al. : Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303(9):865-73 Pubmed Journal Website 150. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial I, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, et al. : Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318(14):1335-1345 Pubmed Journal Website 151. Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, Adhikari NK, Pinto R., Fan E., et al. : Oxygenation response to positive end- expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome. A secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(1):70-6 Pubmed Journal Website 152. Papazian L., Forel JM, Gacouin A., Penot-Ragon C., Perrin G., Loundou A., et al. : Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363(12):1107-16 Pubmed Journal Website 153. National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M., Huang DT, Brower RG, Ferguson ND, et al. : Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019;380(21):1997-2008 Pubmed Journal Website 154. M V, M L, E G, P F, F D, S G, et al. : Italian suggestions for pulmonary rehabilitation in COVID-19 patients recovering from acute respiratory failure: results of a Delphi process. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90(2) Journal 155. Felten-Barentsz K, van Oorsouw R, Klooster E, Koenders N, Driehuis F, Hulzebos EH, et al. : Recommendations for hospital- based physical therapists managing patients with COVID-19. Physical Therapy 2020;100(9):1444-1457 Journal 156. Combes A., Hajage D., Capellier G., Demoule A., Lavoue S., Guervilly C., et al. : Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018;378(21):1965-1975 Pubmed Journal Website 157. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D, Wijeysundera DN, Fan E, Jüni P, et al. : Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;320(21):2251-2259 Pubmed Journal 158. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, Najm H., Aldawood AS, Ghabashi A., et al. : Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014;160(6):389-97 Pubmed Journal Website 159. Combes A., Brodie D., Bartlett R., Brochard L., Brower R., Conrad S., et al. : Position paper for the organization of extracorporeal membrane oxygenation programs for acute respiratory failure in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(5):488-96 Pubmed Journal Website 160. Munshi L., Walkey A., Goligher E., Pham T., Uleryk EM, Fan E. : Venovenous extracorporeal membrane oxygenation for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2019;7(2):163-172 Pubmed Journal Website 161. World Health Organization : Pocket book of hospital care for children: Guidelines for the management of common childhood illnesses: Second edition.2020;Website 162. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, et al. : Effect of an Early Resuscitation Protocol on In- hospital Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318(13):1233-1240 Pubmed Journal 163. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, et al. : Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. The New England journal of medicine 2011;364(26):2483-95 Pubmed Journal 164. Bridwell RE, Carius BM, Long B, Oliver JJ, Schmitz G : Sepsis in Pregnancy: Recognition and Resuscitation. The western journal of emergency medicine 2019;20(5):822-832 Pubmed Journal 165. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, Heels-Ansdell D, Thabane L, Fox-Robichaud A, et al. : Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Annals of internal medicine 2014;161(5):347-55 Pubmed Journal 139 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 166. Loubani OM, Green RS : A systematic review of extravasation and local tissue injury from administration of vasopressors through peripheral intravenous catheters and central venous catheters. Journal of critical care 2015;30(3):653.e9-17 Pubmed Journal 167. Lamontagne F, Richards-Belle A, Thomas K, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, et al. : Effect of Reduced Exposure to Vasopressors on 90-Day Mortality in Older Critically Ill Patients With Vasodilatory Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; Pubmed Journal 168. Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, Needham DM, Slooter AJC, Pandharipande PP, et al. : Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Critical care medicine 2018;46(9):e825-e873 Pubmed Journal 169. Klompas M, Branson R, Eichenwald EC, Greene LR, Howell MD, Lee G, et al. : Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology 2014;35 Suppl 2 S133-54 Pubmed 170. O'Grady NP, Alexander M, Burns LA, Dellinger EP, Garland J, Heard SO, et al. : Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011;52(9):e162-93 Pubmed Journal 171. Klompas M, Li L, Kleinman K, Szumita PM, Massaro AF : Associations Between Ventilator Bundle Components and Outcomes. JAMA internal medicine 2016;176(9):1277-83 Pubmed Journal 172. Violi F., Pastori D., Cangemi R., Pignatelli P., Loffredo L. : Hypercoagulation and Antithrombotic Treatment in Coronavirus 2019: A New Challenge. Thromb Haemost 2020; Pubmed Journal Website 173. Siddamreddy S., Thotakura R., Dandu V., Kanuru S., Meegada S. : Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) Presenting as Acute ST Elevation Myocardial Infarction. Cureus 2020;12(4):e7782 Pubmed Journal Website 174. Wichmann D., Sperhake JP, Lutgehetmann M., Steurer S., Edler C., Heinemann A., et al. : Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med 2020; Pubmed Journal Website 175. Marschall J, Mermel LA, Fakih M, Hadaway L, Kallen A, O'Grady NP, et al. : Strategies to prevent central line-associated bloodstream infections in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology 2014;35(7):753-71 Pubmed Journal 176. Muscedere J, Dodek P, Keenan S, Fowler R, Cook D, Heyland D, et al. : Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: prevention. Journal of critical care 2008;23(1):126-37 Pubmed Journal 177. Schmidt GA, Girard TD, Kress JP, Morris PE, Ouellette DR, Alhazzani W, et al. : Official Executive Summary of an American Thoracic Society/American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline: Liberation from Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults. American journal of respiratory and critical care medicine 2017;195(1):115-119 Pubmed Journal 178. Kotfis K., Williams Roberson S., Wilson JE, Dabrowski W., Pun BT, Ely EW : COVID-19: ICU delirium management during SARS- CoV-2 pandemic. Crit Care 2020;24(1):176 Pubmed Journal Website 179. Struelens MJ : The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. BMJ 1998;317(7159):652-4 Pubmed Journal Website 180. McArdle AJ, Vito O, Patel H, Seaby EG, Shah P, Wilson C, et al. : Treatment of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. N Engl J Med 2021;385(1):11-22 Journal Website 181. Ouldali N, Toubiana J, Antona D, Javouhey E, Madhi F, Lorrot M, et al. : Association of Intravenous Immunoglobulins Plus Methylprednisolone vs Immunoglobulins Alone With Course of Fever in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. JAMA 2021;325(9):855-864 Journal Website 182. Son MBF, Murray N, Friedman K, Young CC, Newhams MM, Feldstein LR, et al. : Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – Initial Therapy and Outcomes. N Engl J Med 2021;385(1):23-34 Journal Website 183. Vazzana N., Dipaola F., Ognibene S. : Procalcitonin and secondary bacterial infections in COVID-19: association with disease severity and outcomes. Acta Clin Belg 2022;77(2):268-272 Pubmed Journal 184. Vanhomwegen C, Veliziotis I, Malinverni S, Konopnicki D, Dechamps P, Claus M, et al. : Procalcitonin accurately predicts mortality but not bacterial infection in COVID-19 patients admitted to intensive care unit. Irish journal of medical science 2021;190(4):1649-1652 Pubmed Journal 185. Bertagnolio S, Thwin SS, Silva R, Nagarajan S, Jassat W, Fowler R, et al. : Clinical features of, and risk factors for, severe or fatal COVID-19 among people living with HIV admitted to hospital: analysis of data from the WHO Global Clinical Platform of COVID-19. The Lancet HIV 2022; Journal Website 186. Beaud V, Crottaz-Herbette S, Dunet V, Vaucher J, Bernard-Valnet R, Du Pasquier R, et al. : Pattern of cognitive deficits in severe COVID-19. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry 2020; jnnp-2020-325173 Journal 140 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 187. Wang Q, Xu R, Volkow ND : Increased risk of COVID-19 infection and mortality in people with mental disorders: analysis from electronic health records in the United States. World Psychiatry 2020;7 10.1002/wps.20806 Journal 188. Li L, Li F, Fortunati F, Krystal JH : Association of a Prior Psychiatric Diagnosis with mortality among hospitalised patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Netw Open 2020;3(9):e2023282 Journal 189. Volkow ND : Collision of the COVID-19 and addiction epidemics. Annals of Internal Medicine 2020;173(1):61-62 Journal 190. Bianchetti A, Rozzini R, Guerini F, Boffelli S, Ranieri P, Minelli G, et al. : Clinical Presentation of COVID-19 in dementia patients. The journal of Nutrition, health & aging 2020;24(6):560-562 Journal 191. Hwang JM, Kim JH, Park JS, Chang MC, Park D : Neurological diseases as mortality predictive factors for patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Neurological sciences 2020;41(9):2317-2324 Journal 192. Woolf S, Chapman DA, Sabo RT, Weinberger DM, Hill L : Excess deaths from COVID-19 and other causes March-April 2020. JAMA 2020;324(5):510-513 Journal 193. Bourne RS, Mills GH : Sleep disruption in critically ill patients--pharmacological considerations. Anaesthesia 2004;59(4):374-84 Pubmed Journal Website 194. Barr J., Fraser GL, Puntillo K., Ely EW, Gelinas C., Dasta JF, et al. : Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013;41(1):263-306 Pubmed Journal Website 195. Huang J-A, Chen W-H, Liao N-C, Wu CL, Fu Y-C, Chen P-L : Acute delirium as an initial manifestation of COVID-19 patients with acute ischemic stroke: Report on two cases. J Formos Med Assoc 2022; Pubmed Website 196. Antoniello D., Milstein MJ, Dardick J., Fernandez-Torres J., Lu J., Patel N., et al. : Altered mental status in COVID-19. J Neurol 2022;269(1):12-18 Pubmed Journal 197. Ostuzzi G, Papola D, Gastaldon C, Schoretsanitis G, Bertolini F, Amaddeo F, et al. : Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations. BMC Med 2020;18(1):215 Journal 198. Ostuzzi G, Gastaldon C, Papola D, Fagiolini A, Dursun S, Taylor D, et al. : Pharmacological treatment of hyperactive delirium in people with COVID-19: rethinking conventional approaches. Ther Adv Psychopharmacol 2020;10 1-9 Journal 199. 世界卫生组织：临时报告说明：解决新冠肺炎疫情期间心理健康和社会心理方面的问题（由机构间常设委员会心理健康和社会心理支持咨商小组制定）。2020年；网站 200. 世界卫生组织：社会心理支持的基础技能：COVID-19疫情应对人员指南手册。2020年；网站 201. World Health Organization : mhGAP Evidence Resource Center: Support based on psychological first aid principles in people recently exposed to a traumatic event.2012;Website 202. 世界卫生组织：现场工作者心理急救指南。2012年；网站 203. World Health Organization : mhGAP Evidence Resource Center: Evidence-based recommendations for management of depression in non-specialized health settings.2012;Website 204. World Health Organization : mhGAP Intervention Guide for mental, neurological and substance use disorders in non- specialized health settings, version 2.0.2016;Website 205. 世界卫生组织：压力之下，择要事为之：图解指南。网站 206. World Health Organization : COVID-19 and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and receptor blockers.科学简报.2020;Website 207. Mehra MR, Desai SS, Kuy S., Henry TD, Patel AN : Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 208. Bauer A, Schreinlechner M, Sappler N, Dolejsi T, Tilg H, Aulinger BA, et al. : Discontinuation versus continuation of renin- angiotensin-system inhibitors in COVID-19 (ACEI-COVID): a prospective, parallel group, randomised, controlled, open- label trial. The Lancet Respiratory Medicine 2021;9(8):863-872 Journal Website 209. Brodsky MB, Huang M., Shanholtz C., Mendez-Tellez PA, Palmer JB, Colantuoni E., et al. : Recovery from Dysphagia Symptoms after Oral Endotracheal Intubation in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors. A 5-Year Longitudinal Study. Ann Am Thorac Soc 2017;14(3):376-383 Pubmed Journal Website 210. Mikkelsen ME, Shull WH, Biester RC, Taichman DB, Lynch S., Demissie E., et al. : Cognitive, mood and quality of life impairments in a select population of ARDS survivors. Respirology 2009;14(1):76-82 Pubmed Journal Website 211. Dijkstra-Kersten SMA, Kok L., Kerckhoffs MC, Cremer OL, de Lange DW, van Dijk D., et al. : Neuropsychiatric outcome in subgroups of Intensive Care Unit survivors: Implications for after-care. J Crit Care 2020;55 171-176 Pubmed Journal Website 141 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 212. Oeyen SG, Vandijck DM, Benoit DD, Annemans L., Decruyenaere JM : Quality of life after intensive care: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2010;38(12):2386-400 Pubmed Journal Website 213. Needham DM, Feldman DR, Kho ME : The functional costs of ICU survivorship. Collaborating to improve post-ICU disability. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(8):962-4 Pubmed Journal Website 214. Cuthbertson BH, Roughton S., Jenkinson D., Maclennan G., Vale L. : Quality of life in the five years after intensive care: a cohort study. Crit Care 2010;14(1):R6 Pubmed Journal Website 215. Pfoh ER, Wozniak AW, Colantuoni E., Dinglas VD, Mendez-Tellez PA, Shanholtz C., et al. : Physical declines occurring after hospital discharge in ARDS survivors: a 5-year longitudinal study. Intensive Care Med 2016;42(10):1557-1566 Pubmed Journal Website 216. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, Morandi A., Thompson JL, Pun BT, et al. : Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2013;369(14):1306-16 Pubmed Journal Website 217. Huang M., Parker AM, Bienvenu OJ, Dinglas VD, Colantuoni E., Hopkins RO, et al. : Psychiatric Symptoms in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors: A 1-Year National Multicenter Study. Crit Care Med 2016;44(5):954-65 Pubmed Journal Website 218. Hopkins RO, Weaver LK, Collingridge D., Parkinson RB, Chan KJ, Orme JFJ : Two-year cognitive, emotional, and quality- of-life outcomes in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):340-7 Pubmed Journal Website 219. Herridge MS, Tansey CM, Matte A., Tomlinson G., Diaz-Granados N., Cooper A., et al. : Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011;364(14):1293-304 Pubmed Journal Website 220. Dinglas VD, Aronson Friedman L, Colantuoni E, Mendez-Tellez PA, Shanholtz CB, Ciesla ND, et al. : Muscle Weakness and 5-Year Survival in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors. Critical care medicine 2017;45(3):446-453 Pubmed Journal 221. Jaffri A, Jaffri UA : Post-Intensive care syndrome and COVID-19: crisis after crisis?. Heart Lung 2020;49(6):883-884 Journal 222. Van Aerde N, Van den Berghe G, Wilmer A, Gosselink R, Hermans G, COVID-19 Consortium : Intensive care unit acquired muscle weakness in COVID-19 patients. 2020;46(11):2083-2085 Journal 223. Herridge MS, Moss M, Hough CL, Hopkins RO, Rice TW, Bienvenu OJ, et al. : Recovery and outcomes after the acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients and their family caregivers. Care Medicine 2016;42(5):725-738 Journal 224. Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, Matte-Martyn A, Diaz-Granados N, Al-Saidi F, et al. : One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine 2003;348(8):683-93 Journal 225. Ong KC, Wei-Keong Ng A, Soon-U Lee L, Kaw G, Kwek SK, Khee-Shing Leow M, et al. : 1-year pulmonary function and health status in survivors of severe acute respiratory syndrome. Chest 2005;128(3):1393-400 Journal 226. Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L : Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. Jourdan of medical virology 2020; Journal 227. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli against COVID-19 Post-acute care study group : Persistent Symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020;324(6):603-605 Journal 228. Moldofsky H, Patcai J : Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, depression and disordered sleep in chronic post- SARS syndrome;a case-controlled study. BMC Neurology 2011;11 37 Journal 229. Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, et al. : Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. MedRxiv 2020; Journal 230. MW T, SS K, CJ L, EB R, NI S, al ET : Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistage health care systems network-United States, March-June 2020. MMWR.Morbidity and Mortality Weekly Report 2020;69(30) 993-998 Journal 231. Vaes AW, Machado FVC, Meys R, Delbressine JM, Goertz YMJ, Van Herck M, et al. : Care dependency in non-hospitalized patients with COVID-19. Journal of clinical medicine 2020;9(9):2946 Journal 232. Chartered Society of Physiotherapy : Rehabilitation of adults who are hospitalised due to COVID-19: physiotherapy service delivery.2020;Website 233. Leochico CFD : Adoption of tele rehabilitation in a developing country before and during the COVID-19 pandemic. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 2020;63(6) 563-564 Journal 234. Hart JL, Turnbull AE, Oppenheim IM, Courtright KR : Family-centered care during the COVID-19 era. J Pain Symptom Manage 2020;60(2):e93-e97 Journal 142 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 235. Brodsky MB, Nollet JL, Spronk PE, Gonzalez-Fernandez M : Prevalence, pathophysiology, diagnostic modalities and treatment options for dysphagia in critically ill patients. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2020;99(12):1164-1170 Journal 236. Johnson JK, Lapin B, Free K, Stilphen M : Frequency of physical therapist intervention is associated with mobility status and disposition at hospital discharge for patients with COVID-19. Physical Therapy 2020; pzaa181 Journal 237. Spruit MA, Holland AE, Singh SJ, Tonia T, Wilson KC, Troosters T : COVID-19: Interim guidance on rehabilitation in the hospital and post-hospital phase from a European Respiratory Society and American Thoracic Society-coordinated International Task Force. The European respiratory journal 2020;56(6):2002197 Journal 238. Greenhalgh T, Javid B, Knight M, Inada-Kim M : What is the efficacy and safety of rapid exercise tests for exertion desaturation in covid-19. Website 239. Barker-Davies RM, O´Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cranley M, harm-Datta S, et al. : The Stanford Hall consensus statement for post COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54(16) 949-959 Journal 240. Metzl JD, McElheny K, Robinson JN, Scott DA, Sutton KM, Toresdahl BG : Considerations for return to exercise following mild-to- moderate COVID-19 in the recreational athlete. HSS J 2020;16(Suppl 1):1-6 Journal 241. Phelan D, Kim JH, Chung EH : A Game Plan for the resumption of sport and exercise after Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Cardiol 2020; Journal 242. Hanquet G, Benahmed N, Castanares-Zapatero D : COVID-19- KCE contributors.Post intensive care syndrome in the aftermath of COVID-19: appendices.2020;Website 243. Bolton CE, Bevan-Smith EF, Blakey JD : British Thoracic Society guideline on pulmonary rehabilitation in adults: accredited by NICE. Thorax 2013;68 ii1-ii30. Website 244. Royal Dutch Society for Physical Therapy (KNGF) : KNGF position statement: Recommendations for physiotherapy in patients with COVID-19, July 2020. 245. Lewis C, Roberts NP, Bethell A, Robertson L, Bisson JI : Internet-based cognitive and behavioural therapies for post-traumatic stress disorder (PTSD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018;12(12):CD11710 Journal 246. Belsher BE, Beech E, Evatt D, Smolenski DJ, Shea MT, Otto JL, et al. : Present-centered therapy (PCT) for post-traumatic stress disorder (PTSD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019;(11):CD012898 Journal 247. Allotey J, Chatterjee S, Kew T, Gaetano A, Stallings E, Fernández-García S, et al. : SARS-CoV-2 positivity in offspring and timing of mother-to-child transmission: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2022;376 e067696 Journal Website 248. World Health Organization : Recommendations on digital interventions for health system strengthening. Geneva: World Health Organization; 2019 (http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311941/9789241550505-eng.pdf?ua=1, accessed August 2022). Website 249. 世界卫生组织：世卫组织关于开展产前保健促进积极妊娠体验的建议。日内瓦：世界卫生组织；2016年； (https://www.who.int/publications/i/item/9789241549912,2022年8月访问) 网站 250. 世界卫生组织：世卫组织有益健康的自我护理措施综合指南：性和生殖健康及权利。日内瓦：世界卫生组织； 2019年（https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325480/9789241550550-eng.pdf?ua=1，2022年8月访问）。网站 251. World Health Organization : Abortion care guideline. Geneva: World Health Organization; 2022 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/277233/9789241550413-eng.pdf, accessed August 2022). Website 252. WHO Recommendations: Induction of labour at or beyond term. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/277233/9789241550413-eng.pdf, accessed August 2022). Website 253. WHO recommendations: Intrapartum care for a positive childbirth experience. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241550215, accessed August 2022). Website 254. Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. : Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr 2020;9(1):51-60 Pubmed Journal 255. Buonsenso D, Costa S, Sanguinetti M, Cattani P, Posteraro B, Marchetti S, et al. : Neonatal Late Onset Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Am J Perinatol 2020;37(8):869-872 Pubmed Journal 256. Cui Y, Tian M, Huang D, Wang X, Huang Y, Fan LI, et al. : A 55-Day-Old Female Infant Infected With 2019 Novel Coronavirus Disease: Presenting With Pneumonia, Liver Injury, and Heart Damage. J Infect Dis 2020;221(11):1775-1781 Pubmed Journal 257. Dong L, Tian J, He S, Zhu C, Wang J, Liu C, et al. : Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA 2020;323(18):1846-1848 Pubmed Journal 143 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 258. Fan C, Lei DI, Fang C, Li C, Wang M, Liu Y, et al. : Perinatal Transmission of COVID-19 Associated SARS-CoV-2: Should We Worry?. Clin Infect Dis 2020; Pubmed Journal 259. Ferrazzi E, Frigerio L, Savasi V, Vergani P, Prefumo F, Barresi S, et al. : Vaginal delivery in SARS-CoV-2-infected pregnant women in Northern Italy: a retrospective analysis. BJOG: Int J Obstet Gynaecol 2020;127(9):1116-1121 Pubmed Journal 260. Seo G, Lee G, Kim MJ, Baek S-H, Choi M, Ku KB, et al. : Rapid Detection of COVID-19 Causative Virus (SARS-CoV-2) in Human Nasopharyngeal Swab Specimens Using Field-Effect Transistor-Based Biosensor. ACS nano 2020;14(4):5135- 5142 Pubmed Journal 261. Kam K-Q, Yung CF, Cui L, Tzer Pin Lin R, Mak TM, Maiwald M, et al. : A Well Infant With Coronavirus Disease 2019 With High Viral Load. Clin Infect Dis 2020;71(15):847-849 Pubmed Journal 262. Li Y, Zhao R, Zheng S, Chen XU, Wang J, Sheng X, et al. : Lack of Vertical Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, China. Emerg Infect Dis 2020;26(6):1335-1336 Pubmed Journal 263. Wang S, Guo L, Chen L, Liu W, Cao Y, Zhang J, et al. : A Case Report of Neonatal 2019 Coronavirus Disease in China. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2020;71(15):853-857 Pubmed Journal 264. World Health Organization : WHO Essential newborn care and breastfeeding. 2002 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/107481/e79227.pdf, accessed August 2022). Website 265. Laosa O, Pedraza L, Alvarez-Bustos A, Carnicero JA, Rodriguez-Artalejo F, Rodriguez-Mañas L : Assessment at hospital admission of mortality risk from COVID-19: the role of functional status. Journal of the Medical Directors Association 2020;21(12): Journal 266. Petermann-Rocha F, Hanlon P, Gray SR, Welsh P, Gill JMR, Foster H : Comparison of two different frailty measurements and risk of hospitalisation or death from COVID-19: findings from UK Biobank. BMC Med 2020;18(1):355 Journal 267. Chinnadurai R, Ogedengbe O, Agarwal P, Money-Coomes S, Abdurrahman AZ, Mohammed S, et al. : Older age and frailty are the chief predictors of mortality in COVID-19 patients admitted to an acute medical unit in a secondary care setting-a cohort study. BMC Geriatrics 2020;20(1):409 Journal 268. 世界卫生组织：长期护理机构对2019冠状病毒病的预防和管理：政策简报。2020年；网站 269. 世界卫生组织：老年人综合照护：初级保健中以人为本的评估和路径指南。2019年；网站 270. Wang H, Li T, Barbarino P, Gauthier S, Broadly H, Molinuevo JL, et al. : Dementia care during COVID-19. Lancet 2020;395(10231):1190-1191 Journal 271. Wang H : Delirium: a suggestive sign of COVID-19 in dementia. EClinicalMedicine 2020; 100524 Journal 272. 世界卫生组织：精神卫生与老年人。重要事实。日内瓦。世界卫生组织。2017年。(https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/mental-health-of-older-adults 2020年5月13日访问)。2017年；网站 273. Albutt K, Luckhurst CM, Alba GA, Hechi ME, Mokhati A, Breen K, et al. : Design and Impact of a COVID-19 Multidisciplinary Bundled Procedure Team. Ann Surg 2020;272(2):e72-e73 Journal 274. Galluccio F, Ergonen T, A GM, AES A, M P-H, R A, et al. : Treatment algorithm for COVID-19: a multidisciplinary point of view. Clinical Rheumatology 2020;39(7) 2077-2084 Journal 275. Meisner BA, Boscart V, Gaudrenau P, Stolee P, Ebert P, Heyer M : Interdisciplinary and collaborative approaches needed to determine Impact of COVID-19 on older adults and aging: CAG/ACG and CJA/RCV joint statement. Canadian journal on aging 2020;39(3):333-343 Journal 276. Wang H, Li T, Gauthier S, Yu E, Tang Y, Barbarino P, et al. : Coronavirus epidemic and geriatric mental healthcare in China: how a coordinated response by professional organisations helped older adults during an unprecedented crisis. International Psychogeriatrics 2020;32(10):1117-1120 Journal 277. 世界卫生组织：2019冠状病毒病爆发期爆发期间残疾人士的考量措施。2020年（https://www.who.int/publications/i/ item/9789241514460，2022年8月访问）。网站 278. World Health Organization : WHO Guide Integrating palliative care and symptom relief into responses to humanitarian emergencies and crises. 2018 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241514460, accessed August 2022). Website 279. Krakauer EL, Daubman BR, Aloudat T, Bhadelia N, Black L, Janjanin S, et al. : Palliative care needs of people affected by natural hazards, political or ethnic conflict, epidemics of life-threatening infections, and other humanitarian crises. Waldman E, Glass M, (Eds.), A Field Manual for Palliative Care in Humanitarian Crises, New York: Oxford 2020; 4-13 280. Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V., Curtis JR, et al. : American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease. Chest 2010;137(3):674-91 Pubmed Journal Website 144 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 281. Greenhalgh T, Knight M, A´Court C, Buxton M, Husain L : Management of post-acute-covid-19 in primary care. BMJ 2020;370 m3026 Journal 282. Andrenelli E, Negrini F, De Sire A, Patrini M, Lazzarini SG, Ceravolo MG, et al. : Rehabilitation and COVID-19: a rapid living systematic review 2020 by Cochrane Rehabilitation Field. Update as of September 30th, 2020. European journal of physical and rehabilitation medicine 2020; Pubmed Journal 283. Coppadoro A, Zago E, Pavan F, Foti G, Bellani G : The use of head helmets to deliver noninvasive ventilatory support: a comprehensive review of technical aspects and clinical findings. Crit Care 2021;25(1):327 Journal Website 284. Décary S, Dugas M, Stefan T, Langlois L, Skidmore B, Bhéreur A, et al. : Care Models for Long COVID : A Rapid Systematic Review. medRxiv 2021; Journal Website 285. Postigo-Martin P, Cantarero-Villanueva I, Lista-Paz A, Castro-Martín E, Arroyo-Morales M, Seco-Calvo J : A COVID-19 Rehabilitation Prospective Surveillance Model for Use by Physiotherapists. JCM 2021;10(8):1691. Journal Website 286. NICE, RCGP and SIGN : Covid-19 rapid guideline: managing the long term effects of Covid-19. 2021 (https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188, accessed August 2022). Website 287. Shah W, Hillman T, Playford ED, Hishmeh L : Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline. BMJ 2021;372 n136 Journal Website 288. Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. : 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021;397(10270):220-232 Journal Website 289. Heightman M, Prashar J, Hillman TE, Marks M, Livingston R, Ridsdale HA, et al. : Post-COVID-19 assessment in a specialist clinical service: a 12-month, single-centre, prospective study in 1325 individuals. BMJ Open Resp Res 2021;8(1):e001041 Journal Website 290. Goodacre S, Thomas B, Lee E, Sutton L, Loban A, Waterhouse S, et al. : Post-exertion oxygen saturation as a prognostic factor for adverse outcome in patients attending the emergency department with suspected COVID-19: a substudy of the PRIEST observational cohort study. Emerg Med J 38(2):88-93 Journal Website 291. Greenhalgh T, Javid B, Knight M, Inada-Kim M : What is the efficacy and safety of rapid exercise tests for exertional desaturation in covid-19?. Centre for Evidence-Based Medicine (https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-efficacy-and- safety-of-rapid-exercise- tests-for-exertional-desaturation-in-covid-19/, accessed August 2022). Website 292. Núñez-Cortés R, Rivera-Lillo G, Arias-Campoverde M, Soto-García D, García-Palomera R, Torres-Castro R : Use of sit-to- stand test to assess the physical capacity and exertional desaturation in patients post COVID-19. Chron Respir Dis 2021;18 Journal Website 293. World Physiotherapy : World Physiotherapy Response to COVID-19 Briefing Paper 9.Safe rehabilitation approaches for people living with Long COVID: physical activity and exercise.2021;Website 294. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L : Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ 2020; m3026 Journal Website 295. Paling C : The complex problem of identifying serious pathology in Musculoskeletal care: Managing clinical risk during the COVID pandemic and beyond. Musculoskeletal Science and Practice 2021;54 102379. Journal Website 296. Yan Z, Yang M, Lai C-L : Long COVID-19 Syndrome: A Comprehensive Review of Its Effect on Various Organ Systems and Recommendation on Rehabilitation Plans. Biomedicines 2021;9(8):966 Journal Website 297. Elder H, Prasad A, Burns GP : P177 Experiences from post COVID-19 clinic in a tertiary centre. 2021;76 A186. Journal Website 298. del Rio C, Collins LF, Malani P : Long-term Health Consequences of COVID-19. JAMA 2020;324(17):1723 Journal Website 299. Dennis A, Wamil M, Alberts J, Oben J, Cuthbertson DJ, Wootton D, et al. : Multiorgan Impairment in low-risk individuals with post- COVID-19 syndrome: A prospective, community-based study. BMJ Open 2021;11(e048391): Journal 300. Raman B, Bluemke DA, Lüscher TF, Neubauer S : Long COVID: post-acute sequelae of COVID-19 with a cardiovascular focus. Eur Heart J 2022;43(11):1157-1172 Journal Website 301. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, Dixon S, Zaccardi F, Shankar-Hari M, et al. : Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2021;28(2):410-422 Journal Website 302. Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt C-A, Cavus E, et al. : Multi-organ assessment in mainly non- hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J 2022;43(11):1124-1137 Journal Website 303. Abbasi J : The COVID Heart–One Year After SARS-CoV-2 Infection, Patients Have an Array of Increased Cardiovascular Risks. JAMA 2022;327(12):1113 Journal Website 145 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 304. Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z : Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med 2022;28(3):583-590 Journal Website 305. Lindsay RK, Wilson JJ, Trott M, Olanrewaju O, Tully MA, López-Sánchez GF, et al. : What are the recommendations for returning athletes who have experienced long term COVID-19 symptoms?. Ann Med 2021;53(1):1935-1944 Journal Website 306. Paterson I, Ramanathan K, Aurora R, Bewick D, Chow C-M, Clarke B, et al. : Long COVID-19: A Primer for Cardiovascular Health Professionals, on Behalf of the CCS Rapid Response Team. Can J Cardiol 2021;37(8):1260-1262 Journal Website 307. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G, Bensmaïl D, Bianchi F, Deltombe T : COVID-19 pandemic. The role of physical and rehabilitation medicine specialists, a clinician’s perspective. Ann Phys Rehabil Med 2020;56(4):515-524 Journal 308. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G, Bensmaïl D, Bianchi F, Deltombe T, et al. : COVID-19 pandemic. What should Physical and Rehabilitation Medicine specialists do? A clinician's perspective. Eur J Phys Rehabil Med 2020;56(4): Journal Website 309. Sivan M, Wright S, Hughes S, Calvert M : Using condition specific patient reported outcome measures for long covid. BMJ Open 2022; o257 310. O'Connor RJ, Preston N, Parkin A, Makower S, Ross D, Gee J, et al. : The COVID19 Yorkshire Rehabilitation Scale (C19YRS): Application and psychometric analysis in a postCOVID19 syndrome cohort. J Med Virol 2021;94(3):1027--1034 311. Norrefalk J-R, Borg K, Bileviciute-Ljungar I : Self-scored impairments in functioning and disability in post-COVID syndrome following mild COVID-19 infection. J Rehabil Med 2021; 312. Machado FVC, Meys R, Delbressine JM, Vaes AW, Goërtz YMJ, van Herck M, et al. : Construct validity of the Post-COVID- 19 Functional Status Scale in adult subjects with COVID-19. Health Qual Life Outcomes 2021;19(1): 313. Moreno-Torres L, Ventura-Alfaro C : Validation of the Post-COVID-19 functional status scale into Mexican-Spanish. J Rehabil Med Clin Commun 2021;4(1):jrmcc00069 314. Ahmad M, Kim K, Indorato D, Petrenko I, Diaz K, Rotatori F, et al. : Post-COVID Care Center to Address Rehabilitation Needs in COVID-19 Survivors: A Model of Care. American Journal of Medical Quality 2021;37(3):266--271 315. Parkin A, Davison J, Tarrant R, Ross D, Halpin S, Simms A, et al. : A Multidisciplinary NHS COVID-19 Service to Manage Post- COVID-19 Syndrome in the Community. J Prim Care Community Health 2021;12 316. Verduzco-Gutierrez M, Estores IM, Graf MJP, Barshikar S, Cabrera JA, Chang LE, et al. : Models of Care for Postacute COVID-19 Clinics. Am J Phys Med Rehabil 2021;100(12):1133-1139 317. Nurek M, Rayner C, Freyer A, Taylor S, Järte L, MacDermott N, et al. : Recommendations for the Recognition, Diagnosis, and Management of Patients with Post COVID-19 Condition ('Long COVID'): A Delphi Study. SSRN Electronic Journal 2021; Journal 318. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19, NICE guideline [NG188]. Published: 18 December 2020 Last updated: 11 November 2021 (https://www.nice.org.uk/guidance/ng188, accessed August 2022). Website 319. Albu S, Zozaya NR, Murillo N, García-Molina A, Chacón CAF, Kumru H : What's going on following acute covid-19? Clinical characteristics of patients in an out-patient rehabilitation program. NeuroRehabilitation 2021;48(4):469-480 320. Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, Taylor S, Rayner C, Husain L, et al. : Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid”' patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv Res 2020;20(1): 321. Santhosh L, Block B, Kim SY, Raju S, Shah RJ, Thakur N, et al. : Rapid Design and Implementation of Post-COVID-19 Clinics. Chest 2021;160(2):671-677 322. Rehabilitation & Allied Health Practice Considerations Post - COVID-19. Journal Website 323. Banić M, Janković Makek M, Samaržija M, Muršić D, Boras Z, Trkeš V, et al. : Risk factors and severity of functional impairment in long COVID: a single-center experience in Croatia. Croat Med J 2022;63(1):27--35 324. Sivan M, Parkin A, Makower S, Greenwood DC : PostCOVID syndrome symptoms, functional disability, and clinical severity phenotypes in hospitalized and nonhospitalized individuals: A crosssectional evaluation from a community COVID rehabilitation service. J Med Virol 2021;94(4):1419--1427 325. Castanares D, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Jongh P-DEA : Long COVID: Pathophysiology–epidemiology and patient needs.2021; 326. Sivan M, Halpin S, Hollingworth L, Snook N, Hickman K, Clifton I : Development of an integrated rehabilitation pathway for individuals recovering from COVID-19 in the community. J Rehabil Med 2020;52(8):jrm00089 327. Boutou A, Asimakos A, Kortianou E, Vogiatzis I, Tzouvelekis A : Long COVID-19 Pulmonary Sequelae and Management Considerations. J Pers Med 2021;11(9):838 146 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 328. Wassink D, van de Ven-Stevens L : Handreiking ergotherapie bij COVID-19 cliënten in de revalidatiefase. Utrecht: Ergotherapie Nederland; 2021 (https://info.ergotherapie.nl/file/download/default/6A5E0AC0401E6972DA637BB919F13500/26-01- 21%20-%20Handreiking%20ergotherapie%20bij%20COVID- 19%20in%20de%20herstelfase%20-%20versie%20januari%202021.pdf, accessed August 2022). Website 329. Tabacof L, Tosto-Mancuso J, Wood J, Cortes M, Kontorovich A, McCarthy D, et al. : Post-acute COVID-19 Syndrome Negatively Impacts Physical Function, Cognitive Function, Health-Related Quality of Life, and Participation. Am J Phys Med Rehabil 2022;101(1):48-52 330. Ceban F, Ling S, Lui LM, Lee Y, Gill H, Teopiz KM, et al. : Fatigue and cognitive impairment in Post-COVID-19 Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun 2022;101 93-135 331. Hossain MA, Hossain KMA, Saunders K, Uddin Z, Walton LM, Raigangar V, et al. : Prevalence of Long COVID symptoms in Bangladesh: A Prospective Inception Cohort Study of COVID-19 survivors. BMJ Glob Health 2021; 332. Rogers-Brown JS, Wanga V, Okoro C, Brozowsky D, Evans A, Hopwood D, et al. : Outcomes Among Patients Referred to Outpatient Rehabilitation Clinics After COVID-19 diagnosis - United States, January 2020-March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(27): 333. Kingstone T, Taylor AK, O'Donnell CA, Atherton H, Blane DN, Chew-Graham CA : Finding the 'right' GP: a qualitative study of the experiences of people with long-COVID. BJGP Open 2020;4(5): 334. Support for rehabilitation: self-management after COVID-19-related illness, 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 2021 (https://www.who.int/publications/m/item/support-for-rehabilitation-self-management-after-covid-19-related-illness, accessed August 2022). Website 335. O'Brien H, Tracey MJ, Ottewill C, O\textquoterightBrien ME, Morgan RK, Costello RW, et al. : An integrated multidisciplinary model of COVID-19 recovery care. Irish Journal of Medical Science (1971 -) 2020;190(2):461-468 336. Whelehan DF, Algeo N, Brown DA : Leadership through crisis: fighting the fatigue pandemic in healthcare during COVID- 19. BMJ Leader 2021;5(2):108-112 337. Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, Taylor S, Rayner C, Husain L, et al. : Developing services for long Covid: lessons from a study of wounded healers. Clin Med 2020; 338. Duncan LJ, Cheng KF : Modifications to the delivery of NHS face-to-face general practice consultations during the COVID- 19 pandemic in England. F1000Research 2021;10 261 339. Ahmed I, Inam AB, Belli S, Ahmad J, Khalil W, Jafar MM : Effectiveness of aerobic exercise training program on cardio- respiratory fitness and quality of life in patients recovered from COVID-19. Eur J Physiother 2021; 1-6 340. National Institute for Health and Care Excellence : Myalgic Encephalomyelitis (or Encephalopathy) / Chronic Fatigue Syndrome: diagnosis and management. NICE Guideline 2021; Website 341. Stussman B, Williams A, Snow J, Gavin A, Scott R, Nath A, et al. : Characterization of Post--exertional Malaise in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front Neurol 2020;11 342. Centres for Disease Control and Prevention : Post-COVID Conditions: Information for Healthcare Providers.2021; 343. Chu L, Valencia IJ, Garvert DW, Montoya JG : Deconstructing post-exertional malaise in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: A patient-centered, cross-sectional survey. PLoS One 2018;13(6):e0197811 344. Brown DA, O'Brien KK : Conceptualising Long COVID as an episodic health condition. BMJ Glob Health 2021;6(9):e007004 345. O'Brien KK, Brown DA, Bergin C, Erlandson KM, Vera JH, Avery L, et al. : Long COVID and episodic disability: advancing the conceptualisation, measurement and knowledge of episodic disability among people living with Long COVID -- protocol for a mixed- methods study. BMJ Open 2022;12(3):e060826 346. Bateman L, Bested AC, Bonilla HF : Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: essentials of diagnosis and management. Elsevier 2021;96(11):2861-2878 347. Davenport TE, Stevens SR, Baroni K, Van Ness M, Snell CR : Diagnostic accuracy of symptoms characterising chronic fatigue syndrome. Disabil Rehabil 2011;33(19-20):1768-1775 348. Cotler J, Holtzman C, Dudun C, Jason L : A Brief Questionnaire to Assess Post-Exertional Malaise. Diagnostics 2018;8(3):66 349. National Institute of Neurological Disorders and Stroke : NINDS Common Data Elements (CDE) Group Post-Exertional Malaise Subgroup Summary - Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Journal Website 350. Davenport TE, Stevens SR, Stevens J, Snell CR, VanNess JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID: Postexertional Symptom Exacerbation is an Abnormal Response to Exercise/Activity. J Orthop Sports Phys Ther 2022; 147 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 351. Jason LA, Holtzman CS, Sunnquist M, Cotler J : The development of an instrument to assess post-exertional malaise in patients with myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome. J Health Psychol 2018;26(2):238-248 352. O'Connor RJ, Preston N, Parkin A, Makower S, Ross D, Gee J, et al. : The COVID19 Yorkshire Rehabilitation Scale (C19YRS): Application and psychometric analysis in a postCOVID19 syndrome cohort. J Med Virol 2021;94(3):1027-1034 353. Francis A, Harris J, Coleman J : Rehabilitation for clients with Post COVID-19 Condition (Long COVID): Guidance for Canadian Rehabilitation and Exercise Professionals. Version 1. August 2021. Website 354. Humphreys H, Kilby L, Kudiersky N, Copeland R : Long Covid and the role of physical activity: a qualitative study. BMJ Open 2020; 355. Ziauddeen N, Gurdasani D, O'Hara ME, Hastie C, Roderick P, Yao G, et al. : Characteristics and impact of Long Covid: Findings from an online survey. PLoS One 2022;17(3):e0264331 356. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re\textquoterightem Y, et al. : Characterizing Long COVID in an International Cohort: 7 Months of Symptoms and Their Impact. EClinicalMedicine 2021;38 101019. Website 357. Kos D, van Eupen I, Meirte J, Van Cauwenbergh D, Moorkens G, Meeus M, et al. : Activity Pacing Self-Management in Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. The American Journal of Occupational Therapy 2015;69(5):6905290020p1--6905290020p11 358. Royal College of Occupational Therapists : How to conserve your energy. (https://www.rcot.co.uk/conserving-energy, accessed August 2022). Website 359. Royal College of Occupational Therapists : A quick guide for occupational therapists: Occupational therapy and adults with Long Covid (Post COVID-19 Syndrome/Condition). 2021 (https://www.rcot.co.uk/post-covid-syndrome-long-covid#rcot- resources, accessed August 2022). Website 360. Davenport TE, Stevens SR, Van Ness JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID Part 4: Heart Rate Monitoring to Manage Postexertional Symptom Exacerbation. JOSPT 2022; Website 361. Davenport TE, Stevens SR, Van Ness JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID Part 3: ``Energy System First Aid'' for People with Postexertional Symptom Exacerbation. JPOST 2022; Website 362. Décary S, Gaboury I, Poirier S : Humility and Acceptance: Working Within Our Limits with Long COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J Orthop Sports Phys 2021;51(5):197-200 363. Li S, Wang R, Zhang Y, Zhang X, Layon AJ, Li Y, et al. : Symptom combinations associated with outcome and therapeutic effects in a cohort of cases with SARS. Am J Chin Med 2006;34(06):937-947 Journal Website 364. Friedman N, Alter H, Hindiyeh M, Mendelson E, Shemer Avni Y, Mandelboim M : Human coronavirus infections in Israel: Epidemiology, clinical symptoms and summer seasonality of hcov-hku1. Viruses 2018;10(10):515 Journal Website 365. Hønge BL, Hermansen M-LF, Storgaard M : Reactive arthritis after COVID-19. BMJ Case Rep 2021;14(3):e241375 Journal Website 366. Hoong CWS, Amin MNME, Tan TC, Lee JE : Viral arthralgia a new manifestation of COVID-19 infection? A cohort study of COVID-19-associated musculoskeletal symptoms. Int J Infect Dis 2021;104 363-369 Journal Website 367. Ono K, Kishimoto M, Shimasaki T, Uchida H, Kurai D, Deshpande GA, et al. : Reactive arthritis after COVID-19 infection. RMD Open 2020;6 e001350. Journal Website 368. Mokuda S, Tokunaga T, Masumoto J, Sugiyama E : Angiotensin-converting enzyme 2, a SARS-CoV-2 receptor, is upregulated by interleukin-6 via STAT3 signaling in rheumatoid synovium. J Rheumatol 2020; Journal Website 369. Taha SI, Samaan SF, Ibrahim RA, El-Sehsah EM, Youssef MK : Post-COVID-19 arthritis: is it hyperinflammation or autoimmunity?. Eur Cytokine Netw 2021;32(4):83-88 Journal Website 370. Gasparotto M., Framba V., Piovella C., Doria A., Iaccarino L : Post-COVID-19 arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2021;40(8):3357-3362 Journal Website 371. Derksen VFAM, van der Woude D : Response to: ‘Correspondence on ‘Onset of rheumatoid arthritis after COVID-19: coincidence or connected?’’ by Roongtaet al. Ann Rheum Dis 2021; Journal Website 372. Baimukhamedov C, Barskova T, Matucci-Cerinic M : Arthritis after SARS-CoV-2 infection. Lancet Rheumatol 2021;3(5):e324-e325 Journal Website 373. Najafi S, Rajaei E, Moallemian R, Nokhostin F : The potential similarities of COVID-19 and autoimmune disease pathogenesis and therapeutic options: new insights approach. Clin Rheumatol 2020;39(11):3223-3235 Journal Website 374. Parisi S, Borrelli R, Bianchi S, Fusaro E : Viral arthritis and COVID-19. Lancet Rheumatol 2020;2(11):e655-e657 Journal Website 148 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 375. Vlachoyiannopoulos PG, Magira E, Alexopoulos H, Jahaj E, Theophilopoulou K, Kotanidou A, et al. : Autoantibodies related to systemic autoimmune rheumatic diseases in severely ill patients with COVID-19. Ann Rheum Dis 2020;79(12):1661-1663 Journal Website 376. Ouedraogo F, Navara R, Thapa R, Patel KG : Reactive Arthritis Post-SARS-CoV-2. Cureus 2021;13(9):e18139. Journal Website 377. Zhang Z, Huang C, Jiang Q : Guidelines for the diagnosis and treatment of osteoarthritis in China (2019 edition). Ann Transl Med 2020;8(19): 378. Pugliese M, Wolff A : The Value of Communication, Education, and Self-Management in Providing Guideline-Based Care: Lessons Learned from Musculoskeletal Telerehabilitation During the COVID-19 Crisis. HSS J 2021;16(S1):160-163 Journal Website 379. Gotzsche PC, Johansen HK : Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 1998;(2):CD000189. Journal Website 380. van Walsem A, Pandhi S, Nixon RM, Guyot P, Karabis A, Moore RA : Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015;17(1): Journal 381. Mimura T, Kondo Y, Ohta A, Iwamoto M, Ota A : Evidence-based clinical practice guideline for adult Still's disease. Mod Rheumatol 2018;28(5):736-757 Pubmed Journal 382. Lau HM-C, Ng GY-F, Jones AY-M, Lee EW-C, Siu EH-K, Hui DS-C : A randomised controlled trial of the effectiveness of an exercise training program in patients recovering from severe acute respiratory syndrome. Aust J Physiother 2005;51(4):213-219 Journal Website 383. Bartels EM, Juhl CB, Christensen R, Hagen KB, Danneskiold-Samsøe B, Dagfinrud H, et al. : Aquatic exercise for the treatment of knee and hip osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2016;(3):CD005523. Journal Website 384. Hurley M, Dickson K, Hallett R, Grant R, Hauari H, Walsh N, et al. : Exercise interventions and patient beliefs for people with hip, knee or hip and knee osteoarthritis: a mixed methods review. Cochrane Database Syst Rev 2018;(4):CD010842. Journal Website 385. Regnaux JP, Davergne T, Palazzo C, Rolen A, Rannou F, Boutron I, et al. : Exercise Programme for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Sys Rev 2019;10(10):CD011321. 386. Lund H, Weile U, Christensen R, Rostock B, Downey A, Bartels EM, et al. : A randomized controlled trial of aquatic and land-based exercise in patients with knee osteoarthritis. Acta Derm Venereol 2008;40(2):137-144 Journal 387. Rogind H, Bibow-Nielsen B, Jensen B, Moller HC, Frimodt-Moller H, Bliddal H : The effects of a physical training program on patients with osteoarthritis of the knee. Arch Phys Med Rehabil 1998;79(11):1421-1427 Journal 388. CKS is only available in the UK. Website 389. Ozalevli S., Ozden A., Itil O., Akkoclu A. : Comparison of the Sit-to-Stand Test with 6min walk test in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2006;101(2):286-293 Journal Website 390. Zanini A, Crisafulli E, D'Andria M, Gregorini C, Cherubino F, Zampogna E, et al. : Minimum Clinically Important Difference in 30-s Sit-to-Stand Test After Pulmonary Rehabilitation in Subjects With COPD. Respir Care 2019;64(10):1261-1269 Journal Website 391. Betschart M, Rezek S, Unger I, Beyer S, Gisi D, Shannon H, et al. : Feasibility of an Outpatient Training Program after COVID-19. IJERPH 2021;18(8):3978 Journal Website 392. Wilson RC, Jones PW : A comparison of the visual analogue scale and modified Borg scale for the measurement of dyspnoea during exercise. Clin Sci 1989;76(3):277-282 Journal Website 393. Banzett RB, O'Donnell CR, Guilfoyle TE, Parshall MB, Schwartzstein RM, Meek PM, et al. : Multidimensional Dyspnea Profile: an instrument for clinical and laboratory research. Eur Respir J 2015;45(6):1681-1691 Journal Website 394. Stenton C. : The MRC breathlessness scale. Occup Med 2008;58(3):226-227 Journal Website 395. Borg GA : Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982;14(5):377-381 Journal Website 396. Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P : Long covid–mechanisms, risk factors, and management. BMJ 2021;374 n1648 Journal Website 397. Spathis A, Booth S, Moffat C, Hurst R, Ryan R, Chin C, et al. : The Breathing, Thinking, Functioning clinical model: a proposal to facilitate evidence-based breathlessness management in chronic respiratory disease. NPJ Prim Care Resp Med 2017;27(1): Journal Website 149 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 398. Wang TJ, Chau B, Lui M, Lam G-T, Lin N, Humbert S : Physical Medicine and Rehabilitation and Pulmonary Rehabilitation for COVID-19. Am J Phys Med Rehabil 2020;99(9):769-774 Journal Website 399. Daynes E, Gerlis C, Chaplin E, Gardiner N, Singh SJ : Early experiences of rehabilitation for individuals post-COVID to improve fatigue, breathlessness exercise capacity and cognition – A cohort study. Chron Respir Dis 2021;18 Pubmed Website 400. Li J, Xia W, Zhan C, Liu S, Yin Z, Wang J, et al. : A telerehabilitation programme in post-discharge COVID-19 patients (TERECO): a randomised controlled trial. Thorax 2022;77(7):697-706 Journal Website 401. Nopp S, Moik F, Klok FA, Gattinger D, Petrovic M, Vonbank K, et al. : Outpatient Pulmonary Rehabilitation in Patients with Long COVID Improves Exercise Capacity, Functional Status, Dyspnea, Fatigue, and Quality of Life. Respiration 101(6):593- 601 Journal Website 402. Barbara C, Clavario P, De Marzo V, Lotti R, Guglielmi G, Porcile A, et al. : Effects of exercise rehabilitation in patients with long coronavirus disease 2019. Eur J Prev Cardiol 2022;29(7):e258-e260 Pubmed Journal 403. Bruton A, Lee A, Yerdley L, Raferty J, Arden-Close E, Kirbby S : Physiotherapy breathing retraining for asthma: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 6(1):19-28 404. Méndez R, Balanzá-Martínez V, Luperdi SC, Estrada I, Latorre A, González-Jiménez P, et al. : Short-term neuropsychiatric outcomes and quality of life in COVID-19 survivors. J Intern Med 2021;290(3):621-631 405. Miskowiak K, Johnsen S, Sattler S, Nielsen S, Kunalan K, Rungby JEA : Cognitive impairments four months after COVID- 19 hospital discharge: Pattern, severity and association with illness variables. Eur Neuropsychopharmacol 2021;46 39-48 406. Crivelli L, Palmer K, Calandri I, Guekht A, Beghi E, Carroll WEA : Changes in cognitive functioning after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2022; 407. Langton-Frost N, Brodsky MB : Speech-language pathology approaches to neurorehabilitation in acute care during COVID- 19: Capitalizing on neuroplasticity. PM&R 2022;14(2):217-226 408. Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro FEA : Medium-term effects of SARS-CoV- 2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine 2021;31 100683 409. Almeria M, Cejudo JC, Sotoca J, Deus J, Krupinski J : Cognitive profile following COVID-19 infection: Clinical predictors leading to neuropsychological impairment. Brain Behav Immun 2020;9 100163 410. Liu Y-H, Chen Y, Wang Q-H, Wang L-R, Jiang L, Yang YEA : One-year trajectory of cognitive changes in older survivors of COVID-19 in Wuhan, China: a longitudinal cohort study. JAMA Neurol 2022;79(5):509-517 411. Amini A, Vaezmousavi M, Shirvani H : The effectiveness of cognitive-motor training on reconstructing cognitive health components in older male adults, recovered from the COVID-19. Neurol Sci 2022;43(2):1395-1403 412. Cysique LA, Łojek E, Cheung TC-K, Cullen B, Egbert AR, Evans JEA : Assessment of neurocognitive functions, olfaction, taste, mental, and psychosocial health in COVID-19 in adults: Recommendations for harmonization of research and implications for clinical practice. J Int Neuropsychol Soc 2022;28(6):642-660 413. Ortelli P, Ferrazzoli D, Sebastianelli L, Engl M, Romanello R, Nardone REA : Neuropsychological and neurophysiological correlates of fatigue in post-acute patients with neurological manifestations of COVID-19: Insights into a challenging symptom. J Neurol Sci 2021;420 117271 414. Fernández-Castañeda A, Lu P, Geraghty AC, Song E, Lee M-H, Wood JEA : Mild respiratory SARS-CoV-2 infection can cause multi- lineage cellular dysregulation and myelin loss in the brain. BioRxiv 2022; 415. Evans RA, McAuley H, Harrison EM, Shikotra A, Singapuri A, Sereno MEA : Physical, cognitive, and mental health impacts of COVID-19 after hospitalisation (PHOSP-COVID): a UK multicentre, prospective cohort study. Lancet Respir Med 2021;9(11):1275-1287 416. Graham E, Clark J, Orban Z, Lim P, Szymanski A, Taylor C : Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non- hospitalized Covid-19 “long haulers”. Ann Clin Transl Neurol 2021;8(5):1073-1085 417. Krishnan K, Miller AK, Reiter K, Bonner-Jackson A : Neurocognitive profiles in patients with persisting cognitive symptoms associated with COVID-19. Arch Clin Neuropsychol 2022;37(4):729-737 418. Whiteside DM, Basso MR, Naini SM, Porter J, Holker E, Waldron EEA : Outcomes in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) at 6 months post-infection Part 1: Cognitive functioning. Clin Neuropsychol 2022;36(4):806-828 419. Cicerone KD, Goldin Y, Ganci K, Rosenbaum A, Wethe JV, Langenbahn DEA : Evidence-based cognitive rehabilitation: systematic review of the literature from 2009 through 2014. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(8):1515-1533 420. das Nair R, Cogger H, Worthington E, Lincoln NB : Cognitive rehabilitation for memory deficits after stroke. Cochrane Database Sys Rev 2016;(9): 150 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 421. Loetscher T, Potter KJ, Wong D, das Nair R : Cognitive rehabilitation for attention deficits following stroke. Cochrane Database Sys Rev 2019;(11): 422. Best W, Hughes LM, Masterson J, Thomas M, Fedor A, Roncoli SEA : Intervention for children with word-finding difficulties: a parallel group randomised control trial. Int J Speech Lang Pathol 2018;20(7):708-719 423. Lee SY, Amatya B, Judson R, Truesdale M, Reinhardt JD, Uddin TEA : Clinical practice guidelines for rehabilitation in traumatic brain injury: a critical appraisal. Brain Int 2019;33(10):1263-1271 424. Bahar-Fuchs A, Martyr A, Goh AM, Sabates J, Clare L : Cognitive training for people with mild to moderate dementia. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 425. Vloothuis JD, Mulder M, Veerbeek JM, Konijnenbelt M, Visser-Meily JM, Ket JEA : Caregiver-mediated exercises for improving outcomes after stroke. Cochrane Database Sys Rev 2016;(12): 426. Townsend L, Dyer AH, Jones K, Dunne J, Mooney A, Gaffney F, et al. : Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PloS one 2020;15(11):e0240784 427. Handreiking ergotherapie bij COVID-19 clienten in de herstelfase.2021; 428. Sandmann FG, Tessier E, Lacy J, Kall M, Van Leeuwen E, Charlett A, et al. : Long-term health-related quality of life in non- hospitalised COVID-19 cases with confirmed SARS-CoV-2 infection in England: Longitudinal analysis and cross-sectional comparison with controls. Clin Infect Dis 2022; Pubmed Journal 429. Michielsen HJ, De Vries J, Van Heck GL : Psychometric qualities of a brief self-rated fatigue measure: The Fatigue Assessment Scale. J Psychosom Res 2003;54(4):345-352 430. Butt Z, Lai J-S, Rao D, Heinemann AW, Bill A, Cella D : Measurement of fatigue in cancer, stroke, and HIV using the functional assessment of chronic illness therapy–fatigue (FACIT-F) scale. J Psychosom Res 2013;74(1):64-68 431. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD : The fatigue severity scale: application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46(10):1121-1123 432. NIHR : Living with Covid19 – Second review. 2021;2022 Journal Website 433. Thomas P, Baldwin C, Beach L, Bissett B, Boden I, Cruz SM, et al. : Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting and beyond: an update to clinical practice recommendations. J Physiother 2022;68(1):8-25 434. Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR : Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Sys Rev 2019;(10): 435. Cramp F, Byron-Daniel J : Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults. Cochrane Database Sys Rev 2012;(11): 436. Hulme K, Safari R, Thomas S, Mercer T, White C, Van der Linden M, et al. : Fatigue interventions in long term, physical health conditions: a scoping review of systematic reviews. PloS one 2018;13(10):e0203367 437. Reid H, Ridout AJ, Tomaz SA, Kelly P, Jones N : Benefits outweigh the risks: a consensus statement on the risks of physical activity for people living with long-term conditions. Br J Sports Med 2022;56(8):427-438 438. Kim S, Xu Y, Dore K, Gewurtz R, Larivière N, Letts L : Fatigue self-management led by occupational therapists and/or physiotherapists for chronic conditions: A systematic review and meta-analysis. Chronic Illn 2021; 439. Farragher JF, Ravani P, Manns B, Elliott M, Thomas C, Donald M, et al. : A pilot randomised controlled trial of an energy management programme for adults on maintenance haemodialysis: the fatigue-HD study. BMJ open 2022;12(2):e051475 440. Hameed F, Palatulan E, Jaywant A, Said R, Lau C, Sood V, et al. : Outcomes of a COVID-19 recovery program for patients hospitalized with SARS-CoV-2 infection in New York City: A prospective cohort study. PM&R 2021;13(6):609-617 441. Hayden MC, Limbach M, Schuler M, Merkl S, Schwarzl G, Jakab K, et al. : Effectiveness of a three-week inpatient pulmonary rehabilitation program for patients after COVID-19: A prospective observational study. Int J Environ Res Public Health 2021;18(17):9001 442. Maniscalco M, Fuschillo S, Ambrosino P, Martucci M, Papa A, Matera MG, et al. : Preexisting cardiorespiratory comorbidity does not preclude the success of multidisciplinary rehabilitation in post-COVID-19 patients. Resp Med 2021;184 106470 443. Kuut TA, Müller F, Aldenkamp A, Assmann-Schuilwerve E, Braamse A, Geerlings SE, et al. : A randomised controlled trial testing the efficacy of Fit after COVID, a cognitive behavioural therapy targeting severe post-infectious fatigue following COVID-19 (ReCOVer): study protocol. Trials 2021;22(1):1-15 444. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, et al. : Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine 2021;38 101019 151 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 445. Maddocks M, Brown D : Critically appraised paper: In people reporting dyspnoea following COVID-19 hospitalisation, additional telerehabilitation is more effective at improving exercise capacity, muscle strength and the physical component of quality of life than education alone [commentary]. J Physiother 2021;68(1):70 Journal 446. mhGAP intervention guide for mental, neurological and substance use disorders in non-specialized health settings: mental health Gap Action Programme (mhGAP). Geneva: World Health Organization 2016; 447. Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F : Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol 2022;54 1-6 448. mhGAP Evidence Resource Centre. Geneva: World Health Organization 2015; Website 449. Carpenter JK, Andrews LA, Witcraft SM, Powers MB, Smits JA, Hofmann SG : Cognitive behavioral therapy for anxiety and related disorders: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Depress Anxiety 2018;35(6):502-514 450. Usmani ZA, Carson KV, Heslop K, Esterman AJ, De Soyza A, Smith BJ : Psychological therapies for the treatment of anxiety disorders in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Sys Rev 2017;(3): 451. Shabahang R, Bagheri Sheykhangafshe F, Dadras M, Seyed Noori SZ : Effectiveness of Video-Based Cognitive-Behavioral Intervention on Health Anxiety and Anxiety Sensitivity of Individuals with High Levels of COVID-19 Anxiety. J Clin Psychol 2021;13(2):33-44 452. Li J, Li X, Jiang J, Xu X, Wu J, Xu Y : & Xu, X.(2020). The effect of cognitive behavioral therapy on depression, anxiety, and stress in patients with COVID-19: a randomized controlled trial. Front Psychiatry 1096 453. Liu K, Zhang W, Yang Y, Zhang J, Li Y, Chen Y : Respiratory rehabilitation in elderly patients with COVID-19: A randomized controlled study. Complement Ther Med 2020;39 101166 454. Stavrou VT, Tourlakopoulos KN, Vavougios GD, Papayianni E, Kiribesi K, Maggoutas S, et al. : Eight weeks unsupervised pulmonary rehabilitation in previously hospitalized of SARS-CoV-2 infection. J Pers Med 2021;11(8):806 455. Pollok J, Van Agteren JE, Esterman AJ, Carson-Chahhoud KV : Psychological therapies for the treatment of depression in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 456. Schell LK, Monsef I, Wöckel A, Skoetz N : Mindfulness-based stress reduction for women diagnosed with breast cancer. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 457. Macpherson K, Cooper K, Harbour J, Mahal D, Miller C, Nairn M : Experiences of living with long COVID and of accessing healthcare services: a qualitative systematic review. BMJ open 2022;12(1):e050979 458. Spielmanns M, Pekacka-Egli A-M, Schoendorf S, Windisch W, Hermann M : Effects of a comprehensive pulmonary rehabilitation in severe post-COVID-19 patients. Int J Environ Res Public Health 2021;18(5):2695 459. Parker JK, Kelly CE, Smith BC, Kirkwood AF, Hopkins C, Gane S : Patients’ perspectives on qualitative olfactory dysfunction: Thematic analysis of social media posts. JMIR Form Res 2021;5(12):e29086 460. Prem B, Liu DT, Besser G, Sharma G, Dultinger LE, Hofer SV, et al. : Long-lasting olfactory dysfunction in COVID-19 patients. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(7):3485-3492 461. Sorokowska A, Drechsler E, Karwowski M, Hummel T : Effects of olfactory training: a meta-analysis. Rhinology 2017;55(1):17-26 462. Pekala K, Chandra RK, Turner JH : Efficacy of olfactory training in patients with olfactory loss: a systematic review and meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2016;6 299-307 463. Hopkins C, Alanin M, Philpott C, Harries P, Whitcroft K, Qureishi A, et al. : Management of new onset loss of sense of smell during the COVID-19 pandemic-BRS Consensus Guidelines. Clin Otolaryngol 2021;46(1):16-22 464. Goodman BP, Khoury JA, Blair JE, Grill MF : COVID-19 dysautonomia. Front Neurol 2021;12 624968 465. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, Torocastro M, Panagopoulos D, Sutton REA : Autonomic dysfunction in ‘long COVID’: rationale, physiology and management strategies. Clin Med 2021;21(1):e63 466. Shouman K, Vanichkachorn G, Cheshire WP, Suarez MD, Shelly S, Lamotte GEA : Autonomic dysfunction following COVID-19 infection: an early experience. Clinical Autonomic Research 2021;31(3):385-394 467. Larsen NW, Stiles LE, Shaik R, Schneider L, Muppidi S, Tsui CEA : Characterization of Autonomic Symptom Burden in Long COVID: A Global Survey of 2,314 Adults. medRxiv 2022; 468. Freeman R, Abuzinadah AR, Gibbons C, Jones P, Miglis MG, Sinn DI : Orthostatic hypotension: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2018;72(11):1294-1309 469. Wieling W, Van Dijk N, Thijs R, de Lange F, Krediet CP, Halliwill J : Physical countermeasures to increase orthostatic tolerance. J Gen Intern Med 2015;277(1):69-82 152 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 470. Lahrmann H, Cortelli P, Hilz M, Mathias C, Struhal W, Tassinari M : EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. Eur J Neurol 2006;13(9):930-936 471. Fu Q, Levine BD : Exercise in the postural orthostatic tachycardia syndrome. Auton Neurosci 2015;188 86-89 472. Dawson C, Capewell R, Ellis S, Matthews S, Adamson S, Wood MEA : Dysphagia presentation and management following coronavirus disease 2019: an acute care tertiary centre experience. J Laryngol Otol 2020;134(11):981-986 473. Archer SK, Iezzi CM, Gilpin L : Swallowing and voice outcomes in patients hospitalized with COVID-19: an observational cohort study. Arch Phys Med Rehabil 2021;102(6):1084-1090 474. Brodsky MB, Huang M, Shanholtz C, Mendez-Tellez PA, Palmer JB, Colantuoni EEA : Recovery from dysphagia symptoms after oral endotracheal intubation in acute respiratory distress syndrome survivors. A 5-year longitudinal study. Ann Am Thorac Soc 2017;14(3):376-383 475. Verma H, Shah J, Akhilesh K, Shukla B : Patients’ perspective about speech, swallowing and hearing status post-SARS-CoV- 2 (COVID-19) recovery: E-survey. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(5):2523-2532 476. Grilli GM, Giancaspro R, Del Colle A, Quarato CMI, Lacedonia D, Foschino Barbaro MEA : Dysphagia in non-intubated patients affected by COVID-19 infection. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(1):507-513 477. Marchese MR, Ausili Cefaro C, Mari G, Proietti I, Carfì A, Tosato MEA : Oropharyngeal dysphagia after hospitalization for COVID-19 disease: our screening results. Dysphagia 2022;37(2):447-453 478. Cichero JA, Lam P, Steele CM, Hanson B, Chen J, Dantas REA : Development of international terminology and definitions for texture-modified foods and thickened fluids used in dysphagia management: the IDDSI framework. Dysphagia 2017;32(2):293-314 479. Steele CM, Namasivayam-MacDonald AM, Guida BT, Cichero JA, Duivestein J, Hanson BEA : Creation and initial validation of the international dysphagia diet standardisation initiative functional diet scale. Arch Phys Med Rehabil 2018;99(5):934- 944 480. Wheeler-Hegland K, Ashford J, Frymark T, McCabe D, Mullen R, Musson NEA : Evidence-based systematic review: Oropharyngeal dysphagia behavioral treatments. Part II--impact of dysphagia treatment on normal swallow function. J Rehabil Res Dev 2009;46(2): 481. Speyer R, Baijens L, Heijnen M, Zwijnenberg I : Effects of therapy in oropharyngeal dysphagia by speech and language therapists: a systematic review. Dysphagia 2010;25(1):40-65 482. Patel DA, Sharda R, Hovis KL, Nichols EE, Sathe N, Penson DEA : Patient-reported outcome measures in dysphagia: a systematic review of instrument development and validation. Dis Esophagus 2017;30(5):1-23 483. Beck AM, Kjaersgaard A, Hansen T, Poulsen I : Systematic review and evidence based recommendations on texture modified foods and thickened liquids for adults (above 17 years) with oropharyngeal dysphagia–An updated clinical guideline. Clin Nutr 2018;37(6):1980-1991 484. Ayuse T, Ayuse T, Ishitobi S, Kurata S, Sakamoto E, Okayasu IEA : Effect of reclining and chin-tuck position on the coordination between respiration and swallowing. J Oral Rehabil 2006;33(6):402-408 485. Perry JL, Bae Y, Kuehn DP : Effect of posture on deglutitive biomechanics in healthy individuals. Dysphagia 2012;27(1):70- 80 486. Logemann JA, Kahrilas P, Kobara M, Vakil N : The benefit of head rotation on pharyngoesophageal dysphagia. Arch Phys Med Rehabil 1989;70(10):767-771 487. Bülow M, Olsson R, Ekberg O : Supraglottic swallow, effortful swallow, and chin tuck did not alter hypopharyngeal intrabolus pressure in patients with pharyngeal dysfunction. Dysphagia 2002;17(3):197-201 488. Oh J-C : Effect of the head extension swallowing exercise on suprahyoid muscle activity in elderly individuals. Exp Gerontol 2018;110 133-138 489. McCulloch TM, Hoffman MR, Ciucci MR : High-resolution manometry of pharyngeal swallow pressure events associated with head turn and chin tuck. Ann Otol Rhinol Laryngol 2010;119(6):369-376 490. Ekberg O : Posture of the head and pharyngeal swallowing. Acta Radiologica. Diagnosis 1986;27(6):691-696 491. Solazzo A, Monaco L, Del Vecchio L, Tamburrini S, Iacobellis F, Berritto DEA : Investigation of compensatory postures with videofluoromanometry in dysphagia patients. World J Gastroenterol 2012;18(23):2973 492. Lazarus CL : History of the use and impact of compensatory strategies in management of swallowing disorders. Dysphagia 2017;32(1):3-10 493. Martin BJ, Logemann JA, Shaker R, Dodds WJ : Normal laryngeal valving patterns during three breath-hold maneuvers: a pilot investigation. Dysphagia 1993;8(1):11-20 153 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 494. Ohmae Y, Logemann JA, Hanson DG, Kaiser P, Kahrilas PJ : Effects of two breath-holding maneuvers on oropharyngeal swallow. Ann Otol Rhinol Laryngol 1996;105(2):123-131 495. Fukuoka T, Ono T, Hori K, Tamine K-I, Nozaki S, Shimada KEA : Effect of the effortful swallow and the Mendelsohn maneuver on tongue pressure production against the hard palate. Dysphagia 2013;28(4):539-547 496. Kahrilas P, Logemann J, Krugler C, Flanagan E : Volitional augmentation of upper esophageal sphincter opening during swallowing. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1991;260(3):G450-G456 497. Wheeler-Hegland KM, Rosenbek JC, Sapienza CM : Submental sEMG and hyoid movement during Mendelsohn maneuver, effortful swallow, and expiratory muscle strength training. J Speech Lang Hear Res 2008; 498. Steele CM, Alsanei WA, Ayanikalath S, Barbon CE, Chen J, Cichero JEA : The influence of food texture and liquid consistency modification on swallowing physiology and function: a systematic review. Dysphagia 2015;30(1):2-26 499. Andersen UT, Beck AM, Kjaersgaard A, Hansen T, Poulsen I : Systematic review and evidence based recommendations on texture modified foods and thickened fluids for adults (≥ 18 years) with oropharyngeal dysphagia. ESPEN J 2013;8(4):e127- e134 500. Benfield JK, Everton LF, Bath PM, England TJ : Does therapy with biofeedback improve swallowing in adults with dysphagia? A systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(3):551-561 501. McKenna VS, Zhang B, Haines MB, Kelchner LN : A systematic review of isometric lingual strength-training programs in adults with and without dysphagia. Am J Speech Lang Pathol 2017;26(2):524-539 502. Park JS, Hwang NK : Chin tuck against resistance exercise for dysphagia rehabilitation: a systematic review. J Oral Rehabil 2021;48(8):968-977 503. Bath PM, Lee HS, Everton LF : Swallowing therapy for dysphagia in acute and subacute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2018;(10): 504. Asiaee M, Vahedian-Azimi A, Atashi SS, Keramatfar A, Nourbakhsh M : Voice quality evaluation in patients with COVID- 19: An acoustic analysis. J Voice 2020; 505. Cantarella G, Aldè M, Consonni D, Zuccotti G, Di Berardino F, Barozzi S, et al. : Prevalence of Dysphonia in Non hospitalized Patients with COVID-19 in Lombardy, the Italian Epicenter of the Pandemic. J Voice 2021; 506. Kosztyła-Hojna B, Moskal-Jasińska D, Kraszewska A, Łobaczuk-Sitnik A, Zdrojkowski M, Duchnowska E, et al. : Verbal communication disorders in psychogenic dysphonia. Otolaryngol Pol 2019;73 14-20 507. Saniasiaya J, Kulasegarah J, Narayanan P : New-onset dysphonia: a silent manifestation of COVID-19. Ear Nose Throat J 2021; 508. Speyer R : Effects of voice therapy: a systematic review. J Voice 2008;22(5):565-580 509. Castillo-Allendes A, Contreras-Ruston F, Cantor-Cutiva LC, Codino J, Guzman M, Malebran C, et al. : Voice therapy in the context of the COVID-19 pandemic: guidelines for clinical practice. J Voice 2021;35(5):717-727 510. Jafari N, Salehi A, Izadi F, Moghadam ST, Ebadi A, Dabirmoghadam P, et al. : Vocal function exercises for muscle tension dysphonia: auditory-perceptual evaluation and self-assessment rating. J Voice 2017;31(4):e25-e31 511. Deary IJ, Wilson JA, Carding PN, MacKenzie K : VoiSS: a patient-derived voice symptom scale. J Psychosom Res 2003;54(5):483-489 512. Jacobson BH, Johnson A, Grywalski C, Silbergleit A, Jacobson G, Benninger MS, et al. : The voice handicap index (VHI) development and validation. Am J Speech Lang Path 1997;6(3):66-70 513. Hogikyan ND, Sethuraman G : Validation of an instrument to measure voice-related quality of life (V-RQOL). J Voice 1999;13(4):557-569 514. Eastwood C, Madill C, Mccabe P : The behavioural treatment of muscle tension voice disorders: a systematic review. Int J Speech Lang Pathol 2015;17(3):287-303 515. Alves M, Krueger E, Pillay B, Van Lierde K, Van der Linde J : The effect of hydration on voice quality in adults: a systematic review. J Voice 2019;33(1):e13-e28 516. Desjardins M, Halstead L, Cooke M, Bonilha HS : A systematic review of voice therapy: What “effectiveness” really implies. J Voice 2017;31(3):392. e13-392. e32 517. Yiu EM-L, Lo MC, Barrett EA : A systematic review of resonant voice therapy. Int J Speech Lang Pathol 2017;19(1):17-29 518. da Cunha Pereira G, de Oliveira Lemos I, Gadenz CD, Cassol M : Effects of voice therapy on muscle tension dysphonia: a systematic literature review. J Voice 2018;32(5):546-552 154 of 154 COVID-19临床管理：动态指导文件—世界卫生组织（世卫组织） 519. Christensen KA, Christensen J, Eskildsen SJ : Exploring the Ability to Perform Activities of Daily Living and Cognitive Status after Hospitalization with COVID-19: A Multiple Case Study. Occup Ther Int 2022; 520. Wong J, Kudla A, Pham T, Ezeife N, Crown D, Capraro PEA : Employment Consequences of COVID-19 on “Long-Haul” Survivors. Arch Phys Med Rehabil 2021;102(10):e66 521. 2019 Healthcare Professionals' Consensus Statement for Action Statement for Health and Work. Website 522. Waddell G, Burton AK : Is work good for your health and well-being?. The Stationary Office 2006; 523. Pizarro-Pennarolli C, Sánchez-Rojas C, Torres-Castro R, Vera-Uribe R, Sanchez-Ramirez DC, Vasconcello-Castillo LEA : Assessment of activities of daily living in patients post COVID-19: a systematic review. PeerJ 2021;9 e11026 524. Burton K, Caine A, Macniven A, Porter S, Rayner C, Yarker J : COVID-19 return to work guide: for managers.2021; 525. Rayner C, Campbell R : Long Covid Implications for the workplace. Occup Med 2021; 526. Barker-Davies RM, O'Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cranley M, Dharm-Datta SEA : The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54(16):949-959 527. Hobson J, Smedley J : Fitness for Work: The Medical Aspects. Oxford University Press, USA 2019; 528. Prieur G, Combret Y, Medrinal C, Arnol N, Bonnevie T, Gravier F-EEA : Energy conservation technique improves dyspnoea when patients with severe COPD climb stairs: a randomised crossover study. Thorax 2020;75(6):510-512 529. Therapists R : How to conserve your energy: Practical advice for people during and after having COVID-19. Br J Occup Ther 2020; 530. Kendall NA, Burton AK, Main CJ, Watson P : Tackling musculoskeletal problems: a guide for clinic and workplace- identifying obstacles using the psychosocial flags framework. The Stationary Office 2009; 531. Kendall N, Burton K, Lunt J, Mellor N, Daniels K : Developing an intervention toolbox for common health problems in the workplace.2015; 532. Waddell G, Burton AK, Kendall NA : Vocational rehabilitation–what works, for whom, and when?(Report for the Vocational Rehabilitation Task Group). The Stationary Office 2008; 533. World Health Organization : Q&A: Ethics and COVID-19: resource allocation and priority setting.2020;Website 534. 世界卫生组织：传染病暴发伦理问题管理指南。2016年；网站 535. World Health Organization : COVID-19: Operational guidance for maintaining essential health services during an outbreak March 2020.2020;Website 536. Pfefferbaum B., North CS : Mental Health and the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med 2020; Pubmed Journal Website 537. World Health Organization : International guidelines for certification and classification (coding) of COVID-19 as cause of death.Based on ICD.International Statistical Classification of Diseases.2020;Website 538. The COVID-NMA initiative: A living mapping and living systematic review of Covid-19 trials.(https://covid-nma.com, accessed 15 January 2021).2021;Website 539. World Health Organization : Global COVID-19: clinical platform.2020;Website 540. International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium : Clinical Characterisation Protocol. 2020 (https://isaric.org/research/covid-19-clinical-research-resources/clinical-characterisation-protocol-ccp/, accessed August 2022). Website

1 из 190 Клиническое ведение случаев COVID-19 ВАРИАТИВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 15 сентября 2022 г. WHO/2019-nCoV/Clinical/2022.2 © Всемирная организация здравоохранения, 2023 Некоторые права защищены. Данная публикация распространяется на условиях лицензии Creative Commons «С указанием авторства – Некоммерческая – Распространение на тех же условиях» 3.0 IGO licence (CC BY-NC- SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/deed.ru). Лицензией допускается копирование, распространение и адаптация публикации в некоммерческих целях с указанием библиографической ссылки согласно нижеприведенному образцу. Никакое использование публикации не означает одобрения ВОЗ какой-либо организации, товара или услуги. Использование логотипа ВОЗ не допускается. Распространение адаптированных вариантов публикации допускается на условиях указанной или эквивалентной лицензии Creative Commons. При переводе публикации на другие языки приводится библиографическая ссылка согласно нижеприведенному образцу и следующая оговорка: «Настоящий перевод не был выполнен Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). ВОЗ не несет ответственности за его содержание и точность. Аутентичным подлинным текстом является оригинальное издание на английском языке». Урегулирование споров, связанных с условиями лицензии, производится в соответствии с согласительным регламентом Всемирной организации интеллектуальной собственности (http://www.wipo.int/amc/en/mediation/rules/). Образец библиографической ссылки. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации, 15 сентября 2022 г. [Clinical management of COVID-19: living guideline, 15 September 2022]. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2023 г. (WHO/2019-nCoV/Clinical/2022.2). Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Данные каталогизации перед публикацией (CIP). Данные CIP доступны по ссылке http://apps.who.int/iris. Приобретение, авторские права и лицензирование. По вопросам приобретения публикаций ВОЗ см. http://apps.who.int/bookorders. По вопросам оформления заявок на коммерческое использование и направления запросов, касающихся права пользования и лицензирования, см. https://www.who.int/copyright. Материалы третьих сторон. Пользователь, желающий использовать в своих целях содержащиеся в настоящей публикации материалы, принадлежащие третьим сторонам, например таблицы, рисунки или изображения, должен установить, требуется ли для этого разрешение обладателя авторского права, и при необходимости получить такое разрешение. Ответственность за нарушение прав на содержащиеся в публикации материалы третьих сторон несет пользователь. Оговорки общего характера. Используемые в настоящей публикации обозначения и приводимые в ней материалы не означают выражения мнения ВОЗ относительно правового статуса любой страны, территории, города или района или их органов власти или относительно делимитации границ. Штрихпунктирные линии на картах обозначают приблизительные границы, которые могут быть не полностью согласованы. Упоминание определенных компаний или продукции определенных производителей не означает, что они одобрены или рекомендованы ВОЗ в отличие от аналогичных компаний или продукции, не названных в тексте. Названия патентованных изделий, исключая ошибки и пропуски в тексте, выделяются начальными прописными буквами. ВОЗ приняты все разумные меры для проверки точности информации, содержащейся в настоящей публикации. Однако данные материалы публикуются без каких-либо прямых или косвенных гарантий. Ответственность за интерпретацию и использование материалов несет пользователь. ВОЗ не несет никакой ответственности за ущерб, связанный с использованием материалов. ВОЗ продолжает проводить тщательный мониторинг ситуации в целях своевременного выявления любых изменений, которые могут оказывать влияние на данные временные рекомендации. При возникновении таких изменений ВОЗ выпустит следующую обновленную версию. В противном случае срок действия настоящих временных рекомендаций истекает через 2 года после даты их опубликования. Контактные данные: Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 3 из 190 Разделы Предисловие .................................................................................................................................................................................. 5 Резюме ........................................................................................................................................................................................... 6 Список сокращений ....................................................................................................................................................................... 9 1. Справочная информация ...................................................................................................................................................... 11 Клинические особенности ..................................................................................................................................................... 11 Разработка и практическое внедрение рекомендаций ....................................................................................................... 13 2. Методы ................................................................................................................................................................................... 15 3. Целевая аудитория этих рекомендаций. ............................................................................................................................. 20 4. Маршрутизация при оказании помощи при COVID-19 (см. приложение 1) ....................................................................... 22 5. Немедленное принятие надлежащих мер профилактики инфекций и инфекционного контроля. .................................. 24 Применение масок в лечебных учреждениях. ..................................................................................................................... 25 6. Скрининг, сортировка и клиническое обследование: раннее выявление пациентов с COVID-19. .................................. 27 7. Лабораторная диагностика.................................................................................................................................................... 35 8. Ведение случаев COVID-19 при легком течении болезни: симптоматическое лечение. ................................................. 39 9. Ведение случаев COVID-19 со среднетяжелым течением: лечение пневмонии. ............................................................. 41 10. Ведение случаев COVID-19 с тяжелым течением: лечение тяжелой пневмонии. ........................................................... 46 11. Ведение COVID-19 при критическом состоянии пациента: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). .......... 50 Оценка и выявление. ............................................................................................................................................................. 50 Специализированная неинвазивная респираторная поддержка. ...................................................................................... 50 Внедренческие инструменты ................................................................................................................................................ 71 Инвазивная ИВЛ и ведение случаев ОРДС ......................................................................................................................... 72 12. Ведение COVID-19 при критическом состоянии пациента: септический шок ................................................................... 75 13. Профилактика осложнений у госпитализированных и находящихся в критическом состоянии пациентов с COVID-1978 14. Синдром мультисистемного воспаления у детей (MIS-C) в связи с COVID-19 ................................................................. 87 15. Лекарственная терапия при COVID-19 ................................................................................................................................. 98 16. Лечение других острых и хронических инфекций у пациентов с COVID-19 ...................................................................... 99 17. Оказание помощи при неврологических и психических расстройствах, связанных с COVID-19 ................................... 101 18. Неинфекционные заболевания и СOVID-19 ...................................................................................................................... 105 19. Реабилитация пациентов с COVID-19 ................................................................................................................................ 106 20. Оказание помощи женщинам в период беременности и после родов ............................................................................ 111 21. Вскармливание и уход за детьми грудного и раннего возраста, матери которых инфицированы COVID-19 .............. 114 22. Оказание помощи пожилым людям с COVID-19 ............................................................................................................... 118 23. Паллиативная помощь и COVID-19 .................................................................................................................................... 120 24. Оказание помощи пациентам с COVID-19 после выхода из острой фазы заболевания. .............................................. 121 Реабилитация взрослых с постковидным состоянием ..................................................................................................... 122 Тема 1 Компоненты и функции реабилитологической помощи ................................................................................ 123 Тема 2 Тревожные признаки при обеспечении безопасности реабилитологической помощи .............................. 124 Тема 3 Принципы маршрутизации пациентов ........................................................................................................... 125 Тема 4. Оказание услуг. ............................................................................................................................................... 127 Тема 5. Трудовые ресурсы. ......................................................................................................................................... 128 4 из 190 Тема 6. Обострение симптомов после физической нагрузки. .................................................................................. 129 Тема 7. Артралгия. ....................................................................................................................................................... 130 Тема 8. Нарушения дыхания. ...................................................................................................................................... 131 Тема 9. Голосовые нарушения. .................................................................................................................................. 133 Тема 10. Утомляемость. .............................................................................................................................................. 134 Тема 11. Психическое здоровье. ................................................................................................................................ 136 Тема 12. Нарушения обоняния. .................................................................................................................................. 137 Тема 13. Ортостатическая недостаточность. ............................................................................................................ 138 Тема 14. Нарушения глотания. ................................................................................................................................... 139 Тема 15. Голосовые нарушения. ................................................................................................................................ 140 Тема 16. Возвращение к повседневной деятельности и трудовым обязанностям................................................. 141 25. Этические принципы оптимального оказания медицинской помощи во время пандемии COVID-19 ........................... 143 26. Регистрация и кодирование случаев во время пандемии COVID-19 (смертность и заболеваемость) ......................... 145 27. Клинические исследования во время пандемии COVID-19 .............................................................................................. 147 Выражение признательности.................................................................................................................................................... 148 Приложение 1. Маршрутизация при оказании помощи при COVID-19 .................................................................................. 155 Приложение 2. Информационные ресурсы в поддержку клинического ведения случаев COVID-19 ................................. 156 Приложение 3. Стратегия поиска (раздел 11) ......................................................................................................................... 161 Приложение 4. Описание исследований, включенных в анализ (раздел 11) ....................................................................... 167 Приложение 5. Определения случая MIS-C (раздел 14) ............................................................................................... 169 Веб-приложение. Рекомендации по системе GRADE — дополнительная информация (только на английском языке) ... 170 Использованные источники информации ................................................................................................................................ 171 Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 5 из 190 Предисловие В «Стратегическом плане по обеспечению готовности и реагирования» изложены стратегические цели Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по прекращению пандемии COVID-19 и оказанию помощи национальным заинтересованным сторонам в разработке структурированного подхода к принятию мер реагирования. Основные задачи, стоящие перед ВОЗ в борьбе с COVID-19, заключаются в следующем: 1) ликвидировать передачу вируса; 2) обеспечить оптимальное оказание помощи всем пациентам и спасать жизни людей; 3) свести к минимуму негативное воздействие эпидемии на системы здравоохранения, социальные службы и экономическую активность. В рамках решения этих задач для обеспечения своевременного предоставления клинических услуг и осуществления надлежащих мер в области общественного здравоохранения был подготовлен документ ВОЗ «Практические аспекты организации ведения случаев COVID-19 в лечебных учреждениях и на дому» (1) с описанием важнейших действий, которые должны быть предприняты при различных сценариях: отсутствие случаев заболевания; спорадические случаи; кластеры случаев; интенсивная циркуляция инфекции среди населения. Рекомендации, содержащиеся в настоящем документе, основаны на указанных стратегических приоритетах и адресованы клиницистам, участвующим в оказании помощи пациентам с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19. Они не заменяют клинического принятия решений или консультаций специалиста и подготовлены в интересах повышения качества клинической работы в области ликвидации последствий инфекции, а также в области медико-санитарных мер. В этом документе особое внимание уделено вопросам, касающимся особых и уязвимых групп населения, таких как дети, пожилые люди и беременные женщины. Эти рекомендации составлены при участии ряда сотрудников ВОЗ и независимых экспертов из разных стран мира. ВОЗ глубоко признательна каждому из соавторов за уделенное ими время и предоставленные экспертные знания. В документе разъяснена схема маршрутизации при оказании помощи при COVID-19 (приложение 1). В ней описана модель скоординированного и многодисциплинарного подхода к оказанию помощи пациенту, начиная от момента получения позитивного результата скрининга, когда выявлено подозрение/ получено подтверждение COVID-19, и далее до завершения оказания предусмотренной помощи. Цель состоит в обеспечении оказания безопасной и качественной медицинской помощи при одновременной ликвидации дальнейшей передачи вируса. Другие категории пациентов получают помощь в рамках схем маршрутизации для лиц, не имеющих диагноза COVID-19. Актуальные технические рекомендации, относящиеся к мерам борьбы с COVID-19, содержатся на сайте ВОЗ «COVID-19 — технические руководящие указания» (2). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 6 из 190 Резюме Справочная информация Клинические рекомендации. Какие виды вмешательств проводятся для оказания помощи пациентам с COVID-19? Целевая аудитория. К целевой аудитории относятся все лица, которые прямо или косвенно участвует в уходе за пациентами с COVID-19, то есть клиницисты, вспомогательный медицинский, а также административный и руководящий персонал больниц. Практика, принятая в настоящее время. Объем фактических данных для обоснования рекомендаций по клиническому ведению случаев COVID-19 быстро возрастает. Для обоснования практики в настоящее время проводится широкий спектр рандомизированных и обсервационных исследований. В настоящую версию публикации «Клиническое ведение случаев СОVID-19: вариативные рекомендации» включено шестнадцать новых рекомендаций. Новые рекомендации. В этом обновленном издании содержится 16 новых рекомендаций, подготовленных группой по разработке рекомендаций (ГРР), в отношении реабилитации взрослых с постковидным состоянием. • В интересах содействия оказанию реабилитационных услуг при постковидном состоянии предлагаются следующие основные компоненты: 1. Многодисциплинарные реабилитационные бригады; 2. Непрерывность оказания и координация помощи; а также 3. Помощь, ориентированная на нужды людей и совместное принятие решений. Для содействия практическому внедрению основных компонентов лица, ответственные за планирование услуг, могут взять на себя выполнение основных функций, в том числе: 1. стандартизованная оценка симптомов и определение исходов вмешательств; 2. система последующего наблюдения; и 3. систему маршрутизации пациентов. (условная рекомендация в пользу). • Перед началом программы физических упражнений у взрослых с постковидным состоянием необходимо исключить десатурацию крови при физических нагрузках, а также расстройства функции сердца после перенесенного заболевания COVID-19. Хотя ортостатические нарушения и обострение симптомов после нагрузки (PESE-синдром) предполагают реабилитологическую помощь, их наличие требует модификации вмешательств в целях безопасной реабилитации. (настоятельная рекомендация в пользу). • При появлении симптомов и нарушений, поддающихся эффективной коррекции, однако негативно влияющих на повседневную деятельность и препятствующих нормальному восстановлению, рекомендуется своевременное направление взрослых с постковидным состоянием для получения необходимой реабилитологической помощи (условная рекомендация в пользу). • Для оказания реабилитологических услуг при постковидном состоянии рекомендуется применение гибридного подхода, сочетающего в себе модель очной и дистанционной работы, которая задействована на всех уровнях здравоохранения. Предполагают, что длительность программы реабилитации определяется потребностями пациента, и при рецидиве функциональных нарушений допускается повторение курса. (условная рекомендация в пользу). • К числу сотрудников реабилитологической службы для взрослых пациентов с постковидным состоянием могут относиться, в том числе, физиотерапевты, эрготерапевты, медицинские сестры, психологи, логопеды и специалисты по расстройствам речи, врачи и социальные работники. В зависимости от потребностей на местах может быть необходимо участие общинных работников здравоохранения. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев обострения РЕSE-синдрома у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки, ориентированной на выработку навыков экономной техники физической активности, например ритмической техники. Может быть необходимо предоставить лицам, которые затронуты РЕSE-синдромом от средней до высокой степени выраженности, вспомогательные устройства, провести инструктаж по их эксплуатации и внести изменения в бытовую обстановку. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев артралгии у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно- разъяснительной работе в отношении боли, выработке навыков самопомощи, назначении краткосрочных курсов противовоспалительной фармакотерапии и, при отсутствии РЕSE-синдрома, физических упражнений. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев нарушения дыхания у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 7 из 190 информационно-разъяснительной работе и выработке навыков самопомощи, таких как правильная техника носового дыхания и ритмическая техника, а также, при отсутствии РЕSE-синдрома, назначении физических упражнений. Обучение технике контроля за дыханием может проводиться для лиц, предъявляющих жалобы на субоптимальный паттерн дыхания, тогда как для устранения дополнительных факторов, таких как тревожность, может быть полезной психологическая помощь. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев нарушения когнитивной функции у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе, выработке навыков самопомощи и когнитивных упражнениях. Для смягчения отрицательного воздействия когнитивных нарушений на повседневное функционирование может быть необходимо снабжение пациента вспомогательными устройствами, инструктаж по их эксплуатации и внесение изменений в бытовую обстановку. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев утомляемости у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе, формировании навыков экономного расходования усилий, таких как ритмическая техника, и, при отсутствии РЕSE-синдрома, постепенном возобновлении физических нагрузок сообразно выраженности симптомов. Для смягчения отрицательного воздействия выраженной утомляемости на выполнение пациентом важнейших повседневных задач может быть необходимо снабжение вспомогательными устройствами, инструктаж по их эксплуатации и внесение изменений в бытовую обстановку. Для содействия в смягчении этого симптома может быть рассмотрено назначение помощи психолога. (условная рекомендация в пользу). Справочная информация • Для профессионального реабилитологического ведения тревожности и депрессии у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется оказание психологической помощи и, при отсутствии РЕSE-синдрома, назначение физических упражнений. Кроме того, для купирования проявлений стресса при ведении случаев длительно персистирующих симптомов у ряда пациентов с постковидным состоянием может быть целесообразным применение практики осознанного наблюдения и занятия в группах взаимной поддержки. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев обонятельных нарушений у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки, ориентированной на улучшение обонятельных навыков. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения ортостатической недостаточности у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе и выработке навыков самопомощи и, при отсутствии РЕSE-синдрома, назначении физических упражнений. Для содействия в повседневном быту лицам, у которых нарушена возможность поддержания вертикального положения тела или положения стоя, может быть целесообразным внесение изменений в бытовую обстановку. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев нарушения глотания у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе, выработке навыков правильного положения тела при приеме пищи, модификации рациона питания и глотательных упражнениях. (условная рекомендация в пользу). • Для профессионального реабилитологического ведения случаев голосовых нарушений у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки, ориентированной на голосовой покой и правильное использование голоса. Кроме того, может быть рассмотрено назначение дыхательных и голосовых упражнений в любой комбинации. (условная рекомендация в пользу). • В число реабилитологических вмешательств, содействующих восстановлению повседневной активности лиц с постковидным состоянием, могут входить информационно-разъяснительная работа и выработка навыков экономии физических усилий, а также инструктаж в области использования вспомогательных устройств для лиц, которым необходимо дополнительное содействие в поддержании активности и подвижности. Перед выходом на рабочее место рекомендуется подготовить план, предусматривающий продолжительное и поэтапное возвращение к трудовым обязанностям. Может быть необходимо внести изменения в рабочую обстановку сообразно возможностям сотрудника и на основе баланса между ориентировочной величиной индивидуального риска на рабочем месте, а также рабочими обязанностями. (условная рекомендация в пользу). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 8 из 190 Обоснование новых рекомендаций Запросы на подготовку клинических рекомендаций ВОЗ в отношении реабилитации при постковидном состоянии поступили от государств-членов, организаций пациентов и клиницистов. Многие лица, перенесшие заболевание COVID-19, сталкиваются с персистенцией одного или нескольких симптомов либо возникновением новой симптоматики, что препятствует повседневной активности и функционированию. Реабилитация является важнейшей стратегией здравоохранения для поддержания и оптимизации функционирования, а также для расширения возможностей участия пациентов в жизни домохозяйства, отдыхе, образовании и профессиональной деятельности. Работа по подготовке рекомендаций была начата в связи с необходимостью создания руководящего документа в области планирования программы реабилитации, а также в связи с тем, что по опыту лечения других патологических состояний хорошо известны широкие возможности реабилитологической коррекции часто встречающихся симптомов и нарушений, которые также наблюдаются при постковидном состоянии. Каким образом велась разработка этого рекомендательного документа? Группа по разработке рекомендаций (ГРР), в состав которой вошли профильные эксперты, клиницисты, пациенты и методологи, подготовила рекомендации в соответствии с принципами разработки надежных руководящих принципов на основе системы градации качества анализа, разработки и оценки рекомендаций (GRADE). Ни у кого из членов экспертной группы или других участников процесса подготовки рекомендаций не было выявлено конфликта интересов. В ходе подготовки этих рекомендаций был реализован инновационный подход ВОЗ, применение которого обусловлено назревшей необходимостью глобального сотрудничества в целях распространения вариативных рекомендаций высокого качества в отношении борьбы с COVID-19, которые могут быть использованы во всех странах мира для разработки мер политики и практических методов. Актуальные данные. В основу рекомендаций ГРР в отношении планирования программы реабилитации при постковидном состоянии были положены результаты обзора предметного поля. В основу рекомендаций ГРР в отношении профессионального реабилитологического ведения ряда нарушений было положено резюме фактических данных Кокрейновских непрерывных оперативных систематических обзоров, посвященных реабилитации и COVID-19 (прямые данные для PICO), а также резюме фактических данных, полученных в отношении иных хронических расстройств здоровья, на основе анализа итогов Кокрейновских систематических обзоров (косвенные данные для PICO). Разъяснение рекомендаций Для планирования программ реабилитации и профессиональной реабилитологической помощи подготовлено 16 рекомендаций. Они подготовлены на основе комплексного анализа по методологии PICO, в ходе которого сравнивали выраженность ряда выбранных расстройств и нарушений функционирования в ситуации проведения реабилитологических вмешательств и их отсутствия. Одиннадцать рекомендаций разработаны для профессионального реабилитологического ведения нарушений, которые были выбраны ГРР на основе показателя распространенности при постковидном состоянии и возможностях реабилитологической коррекции при других расстройствах здоровья. Кроме того, пять рекомендаций подготовлены для внедрения модели оказания медицинской помощи на основе пяти подвопросов, которые были расценены как существенные для планирования программы реабилитации. При анализе фактических сведений, которые легли в основу рекомендаций, ГРР рассмотрела в совокупности данные, отражающие относительную пользу и отрицательные эффекты рассматриваемого вмешательства, ценностные ориентиры и предпочтения заинтересованных сторон, а также вопросы равноправия и практического осуществления. Терминология, касающаяся вмешательств, была приведена в соответствие с публикацией "WHO Package of Interventions for Rehabilitation" (Рекомендованный ВОЗ комплекс реабилитационных вмешательств; находится на стадии разработки). ГРР подчеркнула, что для практического внедрения будет необходимо выделение соответствующих ресурсов, например, подготовленного персонала. В связи с качеством и степенью убедительности фактических данных, все рекомендации, за исключением одной, являются условными. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 9 из 190 Список сокращений ПФС повседневные функции самообслуживания АГП аэрозоль-генерирующие процедуры ОГДН острая гипоксемическая дыхательная недостаточность ОРДС острый респираторный дистресс-синдром AWaRe категории антибиотиков «Доступ», «Наблюдение» и «Резерв» (Access, Watch, Reserve) BiPAP двухуровневое положительное давление в дыхательных путях (bilevel positive airway pressure) ИМТ индекс массы тела АД артериальное давление уд./мин ударов в минуту (при измерении частоты сердечных сокращений) КПТ когнитивно-поведенческая терапия ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь лёгких CPAP постоянное положительное давление в дыхательных путях ИКР индивидуальная карта регистрации случая КТ компьютерная томография ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови ТГВ тромбоз глубоких вен ЭКМО экстракорпоральная мембранная оксигенация ОИ окончание исследования FiO2 содержание кислорода во вдыхаемом воздухе ГРР группа по разработке руководящих принципов GRADE методология GRADE: система градации качества анализа, разработки и оценки рекомендаций ВНК высокопоточная назальная оксигенотерапия ВИЧ вирус иммунодефицита человека ОИТ отделение интенсивной терапии МФОКК и КП Международная федерация обществ Красного Креста и Красного Полумесяца ИИВЛ инвазивная искусственная вентиляция легких ПИИК Профилактика инфекций и инфекционный контроль ИПТ интерперсональная терапия МКД межквартильный диапазон ВВИГ внутривенный иммуноглобулин ПП продолжительность пребывания (в стационаре или ОРИТ) НДП нижние дыхательные пути СДП стационар длительного пребывания MAGIC организация "Magic Evidence Ecosystem Foundation" СрАД среднединамическое артериальное давление MERS-CoV коронавирус Ближневосточного респираторного синдрома Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 10 из 190 ПЗПСП защита психического здоровья и психосоциальная поддержка MIS-C синдром мультисистемного воспаления у детей МАНК метод амплификации нуклеиновых кислот НИЗ неинфекционное заболевание ОРИТН отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных НИВЛ неинвазивная вентиляция легких НРИВ нерандомизированное исследование вмешательства OI индекс оксигенации (Oxygenation Index) OSI сатурационный индекс оксигенации (полученный с использованием показателя SpO2) PaO2 парциальное давление кислорода в артериальной крови (partial pressure arterial oxygen) РМТ расчетная масса тела PEEP ПДКВ, положительное давление в конце выдоха PEM плохое самочувствие после физической нагрузки PESE обострение симптомов после физической нагрузки PICO популяция, вмешательство, сравнение, исход PICS ПИТ-синдром, синдром последствий интенсивной терапии (post-intensive care syndrome) СИЗ средства индивидуальной защиты ПТСР посттравматическое стрессовое расстройство ПС подозреваемый случай (лицо или пациент) КНС департамент обеспечения качества, норм и стандартов РКИ рандомизированное контролируемое клиническое испытание ДЭТ диагностический экспресс-тест, экспресс-тест РМ рекрутмент-маневр ОТ-ПЦР полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией SARS-CoV-2 коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома САД систолическое артериальное давление ССВО синдром системного воспалительного ответа SOFA динамическая оценка выраженности органной недостаточности (sequential organ failure assessment) СОТ стандартная оксигенотерапия SpO2 насыщение артериальной крови кислородом СО систематический обзор ТБ туберкулез ЮНИСЕФ Детский фонд Организации Объединенных Наций ВДП верхние дыхательные пути ВВО варианты, вызывающие обеспокоенность ВТЭ венозная тромбоэмболия ВОЗ Всемирная организация здравоохранения Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 11 из 190 1. Справочная информация По данным глобальной информационной панели Всемирной организации здравоохранения, по состоянию на 18 августа 2022 г. во всем мире диагноз COVID-19 имеют свыше 590 миллионов человек, и эта инфекция унесла жизни более 6,4 миллиона человек (3). В настоящее время доминирующим в мире штаммом вируса является новый вариант «омикрон», который появился в конце ноября 2021 г. и спровоцировал продолжающийся всплеск заболевания в нескольких странах (4). В целом ряде стран с высоким уровнем дохода вакцинация оказывает существенное влияние на количество заболевших и показатели госпитализации, вместе с тем последствием ограничений глобального доступа к вакцинам является уязвимость многих групп населения (5)(6). Сохраняется неопределенность в отношении продолжительности защиты и эффективности существующих вакцин против новых штаммов SARS-CoV-2 даже у вакцинированных лиц. С учетом вышеизложенного, потребность в нахождении более эффективных вариантов лечения COVID-19 остается актуальной. В ходе пандемии COVID-19 и на фоне стремительного роста как исследовательской активности, так и появления недостоверной информации, стало очевидным, что для получения корректных выводов на основе поступающих данных, а также для разработки четких клинических рекомендаций необходимы достоверные, доступные и регулярно обновляемые вариативные рекомендации (7). Клинические особенности Бессимптомная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2. Предстоит точнее определить долю лиц, у которых после заражения вирусом SARS-CoV-2 сохраняется бессимптомное течение инфекции. По результатам недавно проведенного метаанализа более раннего периода пандемии в рамках семи исследований с заранее определенными популяциями для обследования суммарное значение этого параметра составило 31% с диапазоном интервалов прогнозирования 26–37% (8). Согласно выводам систематического обзора 79 исследований, у 20% (17–25%) обследованных лиц инфекция протекала бессимптомно в течение всего периода заболевания (8). В другом систематическом обзоре, который охватил 13 исследований с низким риском наличия систематической ошибки, бессимптомное течение наблюдалось в 17% (14–20%) случаев (9). Последующий метаанализ охватывал 28 исследований. Наблюдались значительные различия между двумя общепопуляционными исследованиями: доля бессимптомных инфекций на момент тестирования составила соответственно 20% и 75%; среди контактов эта доля находилась в диапазоне 8,2–50%; среди беременных женщин оставались бессимптомными на протяжении всего исследования 59% (49–68%); 54% (42–65%) лиц, проживающих в домах престарелых, имели бессимптомное течение инфекции на момент тестирования, и данный статус остался неизменным на протяжении всего периода наблюдения у 28% (13–50%) из них (10). В недавнем систематическом обзоре и метаанализе 28 исследований (n=6071 случай COVID-19) доля бессимптомных инфекций варьирует от 1,4% до 78,3%, тогда как объединенная пропорция с удельным весом, соответствующим доле пациентов, которые оставались бессимптомными на протяжении всего эпизода инфекции, составила 25% (95% ДИ: 16-38%) и от 28% до 31,4% при использовании метода перекрестной проверки с исключением (11). При проведении тестирования когорты в целом, например пассажиров круизного судна "Diamond Princess", было обнаружено, что доля бессимптомных больных (среди всех зараженных) составляет 17,9% (95% ДИ: 15,5–20,2%) (12), а в когорте из 129 пациентов, находящихся на диализе, бессимптомная либо не выявляемая при серологическом исследовании на антитела методом ОТ-ПЦР инфекция была выявлена у 52 (40,3%) человек (13). Классификация тяжести заболевания. У большинства пациентов с COVID-19 при наличии клинических проявлений болезнь протекает в легкой (40%) или среднетяжелой форме (40%) (определения см. в таблице 6.3), тогда как примерно у 15% развивается тяжелая форма, требующая кислородной поддержки, а у 5% наблюдается крайне тяжелое течение с такими осложнениями как дыхательная недостаточность, ОРДС, сепсис и септический шок, тромбоэмболия и/или полиорганная недостаточность, в том числе острое поражение почек и сердца (14). Можно ожидать, что эти пропорции будут зависеть от стратегий эпиднадзора, применения терапевтических и иных вмешательств, региональных различий в демографических показателях, вакцинации и эволюции штаммов. Обновленный перечень факторов риска, связанных с тяжелым течением болезни или летальным исходом, см. в таблице 6.2. Психические и неврологические расстройства. Течение СOVID-19 может сопровождаться психическими и неврологическими расстройствами, включая тревогу, депрессию, нарушения сна, головную боль, головокружение, нарушение обоняния или вкуса (15), миалгию, делирий/ энцефалопатию, психомоторное возбуждение, инсульт, ишемическое поражение головного мозга, судороги, кому, менингоэнцефалит и синдром Гийена–Барре (16)(17)(18)(19)(20). При острой инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, более высокие показатели смертности и более тяжелые клинические проявления болезни наблюдаются у лиц с уже имеющимися психическими или неврологическими расстройствами, такими как деменция, депрессия или психоз (21)(22). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 12 из 190 После прохождения острой фазы заболевания лица с постковидным состоянием также часто страдают от когнитивной дисфункции (23) и имеют пониженный уровень общей когнитивной деятельности по сравнению со здоровыми контрольными группами через 7 месяцев после инфекции (24). Очевидно, тревога и депрессия часто встречаются среди пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19: при обследовании госпитализированной когорты из Уханя (Китай) более чем у 34% пациентов были выявлены симптомы тревоги и у 28% — симптомы депрессии (25). По предварительным результатам ретроспективных когортных исследований более 60 000 случаев COVID-19 в Соединенных Штатах Америки, в период от 2 недель до 3 месяцев после постановки диагноза COVID-19 у 18,1% пациентов наблюдались нарушения психического здоровья (включая тревожные расстройства и бессонницу), причем в 5,8% случаев эти отклонения были диагностированы впервые (26). Имеются данные о том, что неврологические проявления нередко отмечаются даже при отсутствии респираторных симптомов. Согласно наблюдениям, полученным в Соединенных Штатах, более чем у 80% пациентов с COVID-19 в когорте госпитализированных в течение периода заболевания наблюдались неврологические нарушения, и данные проявления коррелировали с уровнем риска тяжелого течения COVID-19, который был в четыре раза выше по сравнению с другими когортами (27). В серии наблюдений во Франции было установлено, что у 65% пациентов с COVID-19 в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) наблюдались признаки спутанности сознания (или делирия), а 69% испытывали психомоторное возбуждение (28). Взаимосвязь с повышенным риском летального исхода от COVID-19 была особенно высокой для делирия (29). Кроме того, в многочисленных сериях случаев и/или когортных исследованиях в Китае, Нидерландах, Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии, Соединенных Штатах Америки и Франции показана взаимосвязь COVID-19 c развитием острых нарушений мозгового кровообращения (включая ишемический и геморрагический инсульт) (25)(28)(30)(31)(32). Имеются также сообщения о случаях возникновения у пациентов с COVID-19 синдрома Гийена–Барре и менингоэнцефалита (33)(34)(35). Клинические проявления у детей. Клинические проявления COVID-19 у детей сходны с проявлениями у взрослых, но в целом носят более мягкий характер и характеризуются иной частотой симптомов (36). Хотя имеются сообщения о случаях развития у детей тяжелой формы COVID-19, включая летальные исходы, большинство детей, по-видимому, переносят это заболевание бессимптомно, в легкой или среднетяжелой форме, и выздоравливают в течение 1–2 недель после его начала (37)(38)(39). Клиническая картина характеризуется сходством со многими другими клиническими синдромами (например такими как пневмония, бронхиолит, гастроэнтерит и распространенные лихорадочные состояния, и наиболее распространенными симптомами являются лихорадка или озноб и кашель) (40)(41). Зарегистрировано относительно небольшое число подтвержденных случаев COVID-19 среди детей грудного возраста; к дополнительным клиническим проявлениям относятся трудности с кормлением и лихорадка неясной этиологии (40)(42). Подобно взрослым, дети с сопутствующими патологическими состояниями подвержены риску развития тяжелой формы заболевания; при этом наиболее часто сообщаемыми факторами риска являются хронические болезни легких (включая астму), ожирение, неврологические заболевания и пороки развития, сердечно-сосудистые заболевания и иммуносупрессия (43). На фоне тяжелой формы болезни у детей наблюдались: повышенные значения маркеров воспаления (например, таких как СРБ, прокальцитонин, интерлейкин-6, ферритин, D-димер) при поступлении или во время госпитализации; одышка, тахипноэ и/или гипоксия при поступлении; и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при поступлении (44)(45). Кроме того, сообщалось о редких, но серьезных проявлениях мультисистемного воспалительного синдрома у детей и подростков (МIS-С), приводящего к полиорганной недостаточности и шоку (46)(47). Клинические признаки MIS-C могут быть аналогичны признакам болезни Кавасаки, синдрому шока при болезни Кавасаки и синдрому токсического шока (48). Они включают постоянную лихорадку, гипотензию, симптомы расстройств желудочно-кишечного тракта, сыпь, миокардит и лабораторные признаки, указывающие на усиление воспаления, вместе с тем респираторные симптомы могут отсутствовать (49)(50). Клинические проявления у беременных женщин. Согласно результатам регулярно обновляемого систематического обзора (по состоянию на 27 апреля 2021 г.), у беременных женщин и женщин с недавним анамнезом беременности, заболевших COVID-19, по-видимому, реже наблюдаются клинические симптомы по сравнению с небеременными женщинами репродуктивного возраста (ОШ=0,66; 95% ДИ: 0,52-0,86; 15 исследований; 2 017 808 женщин) либо имеются лишь общие симптомы, такие как лихорадка, одышка, кашель и миалгия (51). Основу этих данных преимущественно составляют исследования, которые проводились с участием беременных женщин, проходивших стационарное лечение по любой причине; тогда как сведения по ранним срокам беременности и послеродовому периоду весьма немногочисленны. Беременные женщины и женщины с недавним анамнезом беременности, затронутые тяжелой формой COVID-19, чаще нуждаются в переводе в ОРИТ (ОШ=2,61, 95% ДИ 1,84–3,71; 10 исследований, 2 027 360 женщин), в инвазивной ИВЛ (ОШ=2,41, 95% ДИ 2,13–2,71; 8 исследований, 1 889 174 женщины). Факторами риска развития Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 13 из 190 серьезных осложнений (тяжелая форма COVID-19, перевод в ОРИТ, необходимость инвазивной ИВЛ и материнская смертность) для таких женщин являются более поздний возраст материнства, высокий индекс массы тела (ИМТ), неевропеоидная этническая принадлежность, сопутствующие заболевания, в том числе хроническая гипертензия и диабет, а также специфические осложнения беременности, такие как гестационный диабет и преэклампсия. По-видимому, сравнительная частота осложнений, связанных с COVID-19, у женщин в третьем триместре беременности не выше по сравнению с беременными, находящимися на более ранних сроках, или у повторнородящих по сравнению с первородящими женщинами, однако для таких сравнений существующие размеры выборки недостаточно велики. Состояние после COVID-19. Недавно ВОЗ выпустила публикацию в отношении состояния, также известного под названием длительного COVID-19: «Клиническое определение случая состояния после COVID-19 методом дельфийского консенсуса» (52). В целях гармонизации кодирования Управлением по классификации и терминологии ВОЗ были созданы коды МКБ-10 и МКБ-11 для «состояния после COVID-19» (53). Наличие единого названия и определения состояния после COVID-19 имеет важное значение, так как дает возможность врачам, пациентам, эпидемиологам, министрам здравоохранения, директивным органам и правительствам занимать согласованную позицию в своем понимании и осознанно принимать стратегические решения. Это также позволяет исследователям агрегировать данные последовательным и надежным образом и проводить интервенционные исследования с использованием общих критериев включения участников, форм регистрации случая и основных наборов результатов. Предпринимаются шаги в направлении признания состояния после COVID-19 и ведется дальнейший сбор поступающих фактических данных об этом состоянии. Результаты недавнего метаанализа 10 когортных исследований показывают, что с состоянием после COVID-19 могут коррелировать следующие факторы: принадлежность к женскому полу, слабое психическое здоровье до пандемии, слабое общее состояние здоровья, астма, избыточный вес или ожирение; фактором защиты при этом может являться принадлежность к неевропеоидному этническому меньшинству (54). В когортном исследовании показано, что диагнозы неврологических и психических заболеваний чаще встречались у лиц с тяжелой формой COVID-19, которая устанавливалась на основе таких критериев как необходимость в госпитализации, потребность в интенсивной терапии и наличие энцефалопатии (55). Результаты трех метаанализов указывают на то, что чаще всего встречаются следующие симптомы: усталость, одышка, кашель, нарушения сна, тревога, депрессия, когнитивные нарушения и трудности с концентрацией внимания (56)(57)(58). Было отмечено, что усталость и трудности с концентрацией внимания сохраняются более 12 недель (59). Варианты, вызывающие обеспокоенность, и тяжесть заболевания. В настоящее время ВОЗ признано пять вариантов, вызывающих обеспокоенность (ВВО): «альфа», «бета», «гамма», «дельта» и «омикрон» (Coronavirus disease - Answers) (60). По-видимому, ВВО являются более трансмиссивными, и вариант «омикрон» в настоящее время превосходит другие варианты (61)(62)(63)(64)(65)(4)(39)(66). Вместе с тем определение взаимосвязи того или иного ВВО с более тяжелой формой заболевания или повышенной смертностью затруднительно, так как на уровень смертности могут влиять и многие другие факторы. В анализе, проведенном под руководством ВОЗ с использованием страновых данных, предоставленных специалистами из Южной Африки (67), было показано, что вариант «омикрон» вызывает менее тяжелую форму заболевания и характеризуется более низким риском смертности. Аналогичные сообщения о меньшей тяжести протекания болезни, вызванной штаммом «омикрон», поступают из Соединенных Штатов, Соединенного Королевства, Дании, Португалии и Канады. Тем не менее, к интерпретации этих сведений необходимо подходить с осторожностью ввиду неполноты поправок на влияние смешанных переменных, таких как вакцинация и перенесенная ранее инфекция. Кроме того, по аналитическим данным ВОЗ, почти у трети пациентов, госпитализированных с инфекцией, вызванной вариантом «омикрон», развилась тяжелая форма заболевания, а в 15% случаев имел место летальный исход, что является высоким показателем. Так как вариант «омикрон» обладает повышенной трансмиссивностью и продолжает создавать существенную и все более весомую нагрузку на системы здравоохранения во всем мире, международные усилия по прекращению пандемии должны предприниматься в порядке более высокого приоритета. Среди уязвимых групп населения, то есть пациентов крайних возрастов, в популяциях с высокой коморбидной нагрузкой, среди ослабленных пациентов и невакцинированных лиц, COVID-19 (все ВВО) продолжает приводить к существенной заболеваемости и смертности. Разработка и практическое внедрение рекомендаций Причины подготовки данной версии рекомендаций В данной версии вариативных рекомендаций ВОЗ рассмотрены вопросы реабилитации взрослых с постковидным состоянием. Документ выпущен в связи с появлением данных непрерывного оперативного систематического обзора (приложение 7), резюме фактических данных, полученных в отношении иных хронических расстройств здоровья, (приложение 7), а также по итогам обзора Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 14 из 190 предметного поля (приложение 8). Работа по подготовке рекомендаций была начата в связи с необходимостью создания руководящего документа в области планирования программы реабилитации, а также в связи с тем, что по опыту лечения других патологических состояний хорошо известны широкие возможности реабилитологической коррекции часто встречающихся симптомов и нарушений, которые также наблюдаются при постковидном состоянии. Авторство этих рекомендаций Для подготовки данного нового издания рекомендаций ВОЗ привлекла в состав группы по разработке рекомендаций (ГРР) дополнительных участников, обладающих опытом в рассматриваемых областях. В составе ГРР, проводившей подготовку новой версии документа, были задействованы 23 специалиста, 22 из которых являлись экспертами в предметных областях (клиницисты, специалисты по методологии, ученые) и семь — пациентами с анамнезом постковидного состояния. Ход обсуждений группы по подготовке рекомендаций определялся руководителем методического направления (экспертные знания в области методологии) и руководителем клинического направления (экспертные знания в предметной области). Для ознакомления с краткими биографическими данными членов ГРР просьба перейти по этой ссылке. Так как в процессе отбора членов в состав ГРР ВОЗ стремилась обеспечить глобальное географическое представительство, гендерный баланс и наличие соответствующего технического и клинического опыта, не все постоянные члены ГРР участвовали в подготовке этой обновленной версии. Технический отдел осуществил сбор и обработку деклараций интересов (ДИ) и не обнаружил ни у одного из членов ГРР конфликта интересов. В ходе заседания участники получили формы декларации интересов, Секретариат ВОЗ разъяснил процедуру декларирования интересов, и членам группы была предоставлена возможность заявить о любых других интересах, не отраженных в форме. В ходе проведения поиска в сети Интернет также не было выявлено конфликта интересов. Как получить доступ и пользоваться этим рекомендательным документом? В этом документе содержатся текущие рекомендации ВОЗ. Размещение, распространение и обновление данных рекомендаций происходит в приложении MAGICapp, а их формат и структура обеспечивают для пользователей удобство работы и поиска (68). Реализована функция постоянного обновления информации, относящейся к действующим положениям, которая позволяет знакомиться с новыми данными наряду с актуальными рекомендациями. В разделе 2 описаны основные методологические аспекты процедуры составления вариативных рекомендаций. Данные рекомендации доступны по следующим ссылкам: • на веб-сайте ВОЗ в формате PDF; • в онлайновом режиме через приложение MAGICapp (в многоуровневом формате). Цель онлайн-форматов и дополнительных инструментов — облегчить навигацию и использование рекомендаций в интенсивной практической работе клинициста. Онлайновый многоуровневый формат данных разработан для упрощения поиска рекомендаций пользователями и дальнейшего изучения доказательной базы и других сведений, относящихся к практическому применению рекомендаций, включая инструменты для совместного принятия решений (содействие коллегиальному принятию решений) (68). С дополнительными образовательными модулями и внедренческими инструментами для работников здравоохранения можно ознакомиться на следующих ресурсах: • Инструмент ВОЗ для прогнозирования поставок основных материалов в контексте пандемии COVID-19 (COVID-ESFT); • Методическое пособие ВОЗ «Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: версия, адаптированная для борьбы с COVID-19»; • Серии учебных курсов ВОЗ по клиническому ведению болезней на Openwho.org; • Академия ВОЗ; • https://www.who.int/tools/covid-19-clinical-care-pathway. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 15 из 190 2. Методы Первоначальные версии этого документа (v1, v2) были подготовлены при консультативной поддержке экспертов Международного форума исследователей проблем оказания неотложной помощи (InFACT), Международного консорциума по проблемам тяжелых острых респираторных и новых инфекций (ISARIC) и инициативы Surviving Sepsis («Кампания по преодолению последствий сепсиса, 2019 г.») и представляли собой адаптированные варианты изданного ранее документа «Клиническое руководство по ведению пациентов с тяжелыми острыми респираторными инфекциями при подозрении на инфицирование коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС КоВ)» (69). Для разработки третьей версии (v3) клинических рекомендаций по лечению COVID-19 Руководящий комитет ВОЗ расширил охват документа по сравнению с предыдущими версиями, включив в него рекомендации в отношении полного спектра форм заболевания (легкая и средняя в дополнение к тяжелой) и полную схему маршрутизации при оказании помощи — от этапа скрининга до этапа реабилитации. Была учреждена группа по разработке рекомендаций (ГРР), в состав которой вошли опытные и квалифицированные эксперты различных специальностей из разных регионов мира. В силу интенсивного графика подготовки документа и крайне широкого тематического охвата третьей версии рекомендаций применение формальной процедуры GRADE к каждой рекомендации было невозможным (вопросы PICO; систематические обзоры; формальное документирование ценностных ориентиров и предпочтений; учет затрат, ресурсов и практической осуществимости). Вместо этого были сформулированы вопросы PICO, а опубликованные фактические материалы обобщены в координации с Отделом по научной работе в рамках систематических обзоров и экспресс-обзоров. На основе этих обзоров Руководящий комитет ВОЗ составил рекомендации по вмешательствам. Подготовленные проекты рекомендаций и резюме фактических данных были в предварительном порядке направлены членам ГРР. Группа провела ряд совещаний, в ходе которых по всем рекомендациям был достигнут консенсус. Направление (за или против вмешательства) и сила рекомендаций представлены с помощью символов, без использования формальной терминологии GRADE (настоятельные и условные рекомендации с ранжированием убедительности доказательств или заявлениями о наилучшей практике). ЗЕЛЕНЫЙ символ обозначает настоятельную рекомендацию или заявление о наилучшей практике в пользу вмешательства. КРАСНЫЙ символ обозначает рекомендацию или заявление о наилучшей практике против того или иного вмешательства. ЖЕЛТЫЙ символ обозначает условную рекомендацию в пользу вмешательства или рекомендацию, выполнение которой требует особой осторожности. Для четвертой (v4), пятой (v5), шестой (v6) и седьмой (v7) версий документа были составлены новые рекомендации в соответствии со стандартами и методами разработки надежных руководящих принципов на основе инновационного процесса, обеспечивающего эффективность постоянного обновления рекомендаций. Использованные методы согласуются с Руководством ВОЗ по разработке руководящих принципов (70). Руководства по смежной тематике Настоящие вариативные рекомендации ВОЗ по клиническому ведению COVID-19 тематически связаны с Вариативными рекомендациями по лекарственной терапии при COVID-19 (71), которые также опубликованы в журнале BMJ (72) и доступны в приложении MAGICapp. Временные рамки Этот документ подготовлен на основе принципов надежности и вариативности, то есть предполагает внесение текущих изменений и распространение в глобальном масштабе по мере того как новые доказательства потребуют изменения рекомендаций в отношении COVID-19. Поставлена задача подготовки не менее двух обновлений в год при соблюдении стандартов обеспечения надежности рекомендаций. Поэтапный подход Ниже описан поэтапный подход, который применяется для повышения эффективности и актуальности регулярно обновляемых и надежных рекомендаций при разработке и распространении руководящих документов. Для достижения этой цели было обеспечено одновременное выполнение ряда процессов. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 16 из 190 Этап 1. Мониторинг, учет и объединение фактических данных Регулярный мониторинг данных по важнейшим темам осуществляется при поддержке со стороны группы ВОЗ по проведению экспресс-обзоров и сети сотрудничающих структур. В феврале 2021 г. Руководящий комитет ВОЗ инициировал процесс обновления настоящего руководства, включая формулирование вопросов PICO. Начало процесса создания либо обновления конкретных рекомендаций обусловлен следующими факторами: • вероятность изменения практики работы; • актуальность для глобальной аудитории. Разработка руководящих принципов в рамках данной седьмой (V7) версии рекомендаций была основана на одном комплексном этапе анализа по PICO: • популяция: взрослые с постковидным состоянием (клиническое определение случая ВОЗ, возраст 19 лет или старше), в разбивке по критерию возраста и пола; • вмешательство: лечение с проведением реабилитации; • сравнение: лечение без проведения реабилитации; • исход: изучаемая группа нарушений; последствия для функционирования (в том числе возобновление трудовых обязанностей) и результаты системного масштаба (ценовая эффективность, доступность и т. п.). Этап 2. Созыв совещания ГРР В целях обеспечения глобальной географической представленности, гендерного баланса, соответствующего технического и клинического опыта, а также участия представителей пациентов при формировании группы ВОЗ провела отбор кандидатов. Технический отдел осуществил сбор и обработку деклараций интересов (ДИ) и не обнаружил ни у одного из членов ГРР конфликта интересов. В ходе заседания участники получили формы декларации интересов, кроме того, Секретариат ВОЗ разъяснил процедуру декларирования интересов, и членам группы была предоставлена возможность заявить о любых других интересах, не отраженных в форме. Заявлений об таких конфликтах сделано не было. В ходе проведения поиска в сети Интернет никаких других интересов, которые могли бы повлиять на объективность или независимость суждений того или иного эксперта в процессе подготовки рекомендаций, выявлено не было. Для рассмотрения вопросов охвата рекомендаций по реабилитации взрослых с постковидным состоянием, приоритетных исходов и PICO 20 октября 2021 г. было созвано совещание ранее сформированной экспертной ГРР (см. раздел «Выражение признательности»). Этап 3. Объединение фактических данных При поддержке Департамента обеспечения качества, норм и стандартов Специалисты Программы реабилитации ВОЗ обеспечили проведение независимого систематического обзора с подготовкой резюме косвенных данных на основе Кокрейновских систематических обзоров и обзора предметного поля. В состав группы по проведению систематического обзора Кокрейновских материалов по реабилитации ("Cochrane Rehabilitation") вошли библиограф, специалисты по методологии и клиницисты с опытом в области применения методики GRADE и оценки достоверности фактических данных (см. раздел «Выражение признательности»). Технический отдел провел сбор и обработку деклараций интересов (ДИ) и не обнаружил ни у одного из членов ГРР конфликта интересов. Ниже перечислены три итога работы с Кокрейновскими материалами по реабилитации. Для разработки специфичных рекомендаций в отношении конкретных нарушений предприняты следующие шаги: 1. Резюме фактических данных в отношении реабилитологических вмешательств при изучаемой группе нарушений у пациентов с постковидным состоянием и оценка степени убедительности фактических данных для всех рассмотренных сравнений (приложение 6); и 2. Резюме фактических данных в отношении реабилитологических вмешательств при изучаемой группе других хронических расстройств здоровья на основе анализа результатов Кокрейновского систематического обзора (приложение 7). В целях разработки рекомендаций в отношении планирования программ был выполнен систематический поиск (приложение 8) с последующей подготовкой резюме фактических данных по избранным темам в области реабилитологической помощи при постковидном состоянии, при этом в основу оценки всех избранных материалов было положено экспертное мнение, и методология GRADE для оценки фактических данных не использовалась. Проведение полного синтеза, анализа и оценки качества не представлялось возможным. Отчетность была подготовлена в соответствии с расширенными рекомендациями PRISMA-ScR (Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализов, дополнение для обзоров предметного поля). Был разработан механизм извлечения и последующего картирования данных для учета фактических сведений в разбивке по пяти темам с 12 ключевыми вопросами для синтеза сведений, касающихся моделей реабилитологической помощи. Для обоснования разработки рекомендаций ГРР был применен метод нарративного синтеза. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 17 из 190 Этап 4. Разработка рекомендаций Члены ГРР отвечают за следующие важнейшие виды деятельности: • консультирование по приоритетным вопросам и определению сферы охвата руководства; • консультирование по отбору значимых результатов для принятия решений; • предоставление комментариев по фактическим данным, использованным в качестве обоснования рекомендаций; • консультирование по интерпретации доказательств с тщательным учетом общего баланса рисков и пользы; • составление рекомендаций в соответствии с методологией GRADE с учетом разнообразия ценностных ориентиров и предпочтений. На основе методологии GRADE была определена степень убедительности фактических данных, а также характер и сила рекомендаций (73)(74). В случае, если существенный объем косвенных и связанных друг с другом фактических данных, включая ряд непрямых сравнений, безусловно свидетельствует в пользу очевидного преимущества рекомендуемой меры, тогда как сбор смежных данных, косвенно подтверждающих рекомендацию, расценивается как обременительный и непродуктивный, допускается опубликование информации о передовой практике в дополнение к рекомендации или вместо нее. Вместе с тем подобный подход требует прозрачности, ясности и четкого обоснования. Для продолжения работы в случае невозможности достижения консенсуса были предусмотрены априорные процедуры голосования, однако при подготовке этих рекомендаций их использование не требовалось, так как среди членов комиссии был достигнут консенсус. При формулировании ясных и заслуживающих доверия рекомендаций учитывались следующие ключевые факторы: • данные об абсолютных преимуществах и вреде, связанных с каждым из важных для пациентов конечных результатов, полученные на основе структурированных сводок фактических данных (например, сводная таблица выводов оценки по методологии GRADE); • качество/ убедительность фактических данных (73)(75); • ценностные ориентиры и предпочтения пациентов (76); • ресурсная оснащенность и другие аспекты (включая соображения практической осуществимости, применимости, равноправия) (76); • наличие оценки эффекта и доверительного интервала, а также количественной характеристики достоверности фактических данных, касающихся каждого конечного результата, и их отражение в таблице результатов. При отсутствии такой информации резюме предоставляют в описательном виде; • рекомендации оценивают как условные либо настоятельные в зависимости от оценки GRADE. В случае несогласия членов комиссии с оценкой фактических сведений или силой рекомендаций, ВОЗ применяет процедуру голосования по установленной методике. ВОЗ организовала серию из четырех совещаний, посвященных каждой из тем, со следующей повесткой дня: рассмотрение резюме фактических данных, обсуждение в интересах достижения консенсуса и гармонизация терминологии, описывающей вмешательства, с документом "WHO Package of Interventions for Rehabilitation" (Рекомендованный ВОЗ комплекс реабилитационных вмешательств; находится на стадии разработки). Для профессионального реабилитологического ведения случаев изучаемой группы расстройств (исходы) в отношении конкретных нарушений были сформулированы специфичные рекомендации; как правило, профессиональное реабилитологическое ведение случаев характеризуется мультимодальным подходом и зачастую предполагает многообразные вмешательства. Таким образом, описания некоторых вмешательств, которые указаны в рекомендациях по профессиональному реабилитологическому ведению, были учтены на этапе синтеза данных, тогда как описания других — нет. Этап 5. Внешний и внутренний обзор В дальнейшем обзор рекомендаций ВОЗ был выполнен ранее сформированным коллективом внутренних и внешних рецензентов (см. раздел «Выражение признательности») и одобрен комитетами ВОЗ по обзору публикаций и рекомендаций. Члены группы внешних рецензентов рассмотрели окончательный вариант рекомендательного документа в целях выявления фактических ошибок и изложения замечаний в отношении ясности формулировок, а также специфики и последствий реализации рекомендаций в конкретных условиях. Технический отдел осуществил сбор и обработку деклараций интересов (ДИ) и не обнаружил ни у одного из членов ГРР конфликта интересов. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 18 из 190 Преимущества и вред При подготовке этих рекомендаций ГРР определяла приоритетность исходов с позиций отдельных пациентов (с оценкой от 9 [крайне важный] до 1 [незначительный]) при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 (таблица 2.1). Оценка риска в исходный момент времени Не применимо к данной версии (v7). Ценностные ориентиры и предпочтения ГРР не располагала достаточным объемом сведений, содержащих подкрепленное фактическими данными описание опыта или ценностей и предпочтений пациентов относительно решений о способе лечения. В связи с этим группа исходила из собственных представлений о том, какие аспекты будут иметь значение для хорошо информированных пациентов после тщательного анализа пользы, вреда и трудностей, связанных с лечением. Представления о ценностных ориентирах и предпочтениях пациентов были прежде всего основаны на личном опыте входивших в состав группы пациентов, которые перенесли COVID-19. Группа по разработке рекомендаций согласилась с тем, что для хорошо информированных пациентов являются характерными следующие ценностные ориентиры и предпочтения. • Большинство пациентов не хотели бы прибегать к лекарству/ вмешательству, эффективность которых применительно к значимым для них клиническим исходам остается весьма неопределенной. Это положение приобретает особую важность в случае, если, согласно фактическим данным, имеется незначительный терапевтический эффект на фоне риска серьезного вреда. • С другой стороны, при большей клинической эффективности и меньшей неопределенности в отношении как выгод, так и рисков, пациенты чаще склонны делать выбор в пользу вмешательства. В дополнение к рассмотрению вопросов с точки зрения отдельного пациента группа также учитывала такие важные с точки зрения популяции аспекты как практическая осуществимость, приемлемость, справедливость и стоимость. Результаты обсуждения вопросов, касающихся ценностных ориентиров и предпочтений, а также связанных с ними соображений в отношении практической осуществимости и потребностей в ресурсах, представлены по каждой рекомендации. В седьмой (v7) версии данных рекомендаций описаны дополнительные методики, подробные сведения о которых изложены ниже. Методика разработки рекомендаций «Реабилитация взрослых с постковидным состоянием» основана на одном комплексном этапе анализа по PICO: • популяция: взрослые с постковидным состоянием (клиническое определение случая ВОЗ, возраст 19 лет или старше), в разбивке по критерию возраста и пола; • вмешательство: лечение с проведением реабилитации; • сравнение: лечение без проведения реабилитации; • исход: изучаемая группа нарушений; последствия для функционирования (в том числе возобновление трудовых обязанностей) и результаты системного масштаба (ценовая эффективность, доступность и т. п.). Для обоснования разработки рекомендаций изучены Кокрейновские материалы по реабилитации и получены три указанных ниже результата. Для разработки специфичных рекомендаций в отношении конкретных нарушений предприняты следующие шаги: 1. Резюме фактических данных в отношении реабилитологических вмешательств при изучаемой группе нарушений у пациентов с постковидным состоянием и оценка степени убедительности фактических данных для всех рассмотренных сравнений (приложение 6); и 2. Резюме фактических данных в отношении реабилитологических вмешательств при изучаемой группе других хронических расстройств здоровья на основе анализа результатов Кокрейновского систематического обзора (приложение 7). В целях разработки рекомендаций в отношении планирования программ был выполнен систематический поиск (приложение 8) с последующей подготовкой резюме фактических данных по избранным темам в области реабилитологической помощи при постковидном состоянии, при этом в основу оценки всех избранных материалов было положено экспертное мнение, и методология GRADE для оценки фактических данных не использовалась. Проведение полного синтеза, анализа и оценки качества не представлялось возможным. Отчетность была подготовлена в соответствии с расширенными рекомендациями PRISMA-ScR (Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализов, дополнение для обзоров предметного поля). Был разработан механизм извлечения и последующего картирования данных для учета фактических сведений в разбивке по пяти темам с 12 ключевыми вопросами для синтеза сведений, касающихся моделей реабилитологической помощи. Для обоснования разработки рекомендаций ГРР был применен метод нарративного синтеза. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 19 из 190 Для участия в онлайновых обсуждениях на заседаниях ГРР были подготовлены рабочие группы в составе ГРР по каждому из тематических направлений в соответствии с предложенной ВОЗ схемой разработки временных рекомендаций. ВОЗ организовала серию из четырех совещаний, посвященных каждой из тем, со следующей повесткой дня: рассмотрение резюме фактических данных, обсуждение в интересах достижения консенсуса и гармонизация терминологии, описывающей вмешательства, с документом "WHO Package of Interventions for Rehabilitation" (Рекомендованный ВОЗ комплекс реабилитационных вмешательств; находится на стадии разработки). Рекомендации были сформулированы по итогам стандартных процедур ВОЗ, которые охватывали обсуждение и анализ фактических данных ГРР, анализ фактических сведений для обоснования рекомендаций, таких как практическая осуществимость, приемлемость, применимость, ценностные ориентиры и предпочтения пациентов, проблемы систем здравоохранения, анализ субпопуляций и анализ комментариев от внешних рецензентов. Для профессионального реабилитологического ведения случаев изучаемой группы расстройств (исходы) в отношении конкретных нарушений были сформулированы специфичные рекомендации; как правило, профессиональное реабилитологическое ведение случаев характеризуется мультимодальным подходом и зачастую предполагает многообразные вмешательства. Таким образом, описания некоторых вмешательств, которые указаны в рекомендациях по профессиональному реабилитологическому ведению, были учтены на этапе синтеза данных, тогда как описания других — нет. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 20 из 190 3. Целевая аудитория этих рекомендаций Вариативные рекомендации настоящего руководства по клиническому ведению случаев заболевания предназначены для всех, кто прямо или косвенно участвует в уходе за пациентами с COVID-19, то есть для клиницистов, вспомогательного медицинского персонала и административных сотрудников больниц. Справочная информация Действие данных рекомендаций распространяется на всех пациентов с COVID-19. Рекомендации могут отличаться в зависимости от тяжести течения COVID-19 в соответствии с определениями ВОЗ тяжести заболевания (см. ниже) (6). Эти определения позволяют не учитывать возможность доступа к медицинской помощи при разделении пациентов на подгруппы. Определения ВОЗ тяжести течения COVID-19 • Крайне тяжелое течение COVID-19 — устанавливается на основании наличия критериев острого респираторного дистресс‑синдрома (ОРДС), сепсиса, септического шока или других патологических состояний, которые, как правило, требуют проведения лечебных мероприятий по поддержанию жизненно важных функций организма, например, искусственной вентиляции легких (инвазивной или неинвазивной), либо введения вазопрессоров. • Тяжелое течение COVID-19 — определяется наличием любого из следующих критериев: • насыщение крови кислородом < 90% при дыхании атмосферным воздухом; • тяжелая пневмония; • признаки тяжелой дыхательной недостаточности (у взрослых — использование вспомогательной дыхательной мускулатуры, невозможность произнесения полных предложений, частота дыхательных движений > 30 в минуту, у детей — крайне выраженное втяжение нижней части грудной клетки, «кряхтящее» дыхание, центральный цианоз либо наличие других признаков, указывающих на опасное для жизни состояние, в том числе ребенок не берет грудь или не может пить, наблюдается снижение уровня сознания, появление судорог или психическая заторможенность). • Нетяжелое течение COVID-19 — определяется как отсутствие каких‑либо признаков тяжелого или крайне тяжелого течения COVID‑19. Внимание. Группа по подготовке рекомендаций подчеркивает, что пороговое значение насыщения крови кислородом 90%, применяемое для установления тяжелого течения COVID-19, выбрано произвольно, и при выявлении пациентов, нуждающихся в системной терапии кортикостероидами, к его интерпретации необходимо подходить с осторожностью. Например, принимая решение о том, является ли низкое насыщение крови кислородом признаком тяжести заболевания, либо нормой для определенного пациента, страдающего хроническим заболеванием легких, клиницист должен опираться на собственное профессиональное суждение. Аналогичным образом, клиницист может интерпретировать насыщение крови кислородом в диапазоне 90-94% при дыхании атмосферным воздухом как признак патологии у пациента со здоровыми легкими и рассматривать это как ранний признак тяжелого течения заболевания в случае, если состояние пациента ухудшается. В общем случае группа рекомендует при наличии сомнений трактовать все спорные наблюдения в пользу более тяжелого течения заболевания. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 21 из 190 Инфографика отражает эти три группы, выделенные по признаку тяжести заболевания, а также основные характеристики для учета в практической работе. Инфографика: совместное производство BMJ и MAGIC; дизайн: Will Stahl-Timmins (см. BMJ Rapid Recommendations). Состояние после COVID-19 развивается у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, как правило, в течение 3 месяцев от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 месяцев, а также невозможностью их объяснения иным диагнозом. Может отмечаться появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19 либо персистенция симптомов с момента первоначально перенесенной болезни (определение ВОЗ случая заболевания). Симптомы и нарушения, приводящие к ограничению повседневной деятельности и социальной активности, могут возникать как группами, так и изолированно. Симптомы могут сохраняться в течение длительного времени и/или периодически рецидивировать. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 22 из 190 4. Маршрутизация при оказании помощи при COVID-19 (см. приложение 1) Рекомендуется подготовить схему маршрутизации оказания помощи при COVID-19 для местного, регионального и национального уровней. Маршруты оказания помощи предназначены для лиц с подозрением на COVID-19 или с подтвержденным диагнозом. Примечания. 1. Оказание помощи по схеме маршрутизации при COVID-19, начинают при появлении результатов скрининга, основанного на стандартизированном определении случая заболевания, включая оценку симптомов, которые свидетельствуют о подозрении на инфекцию. • В ряде ситуаций применительно к пациентам с подозрением на инфекцию может употребляться формулировка «ведется диагностический поиск». • Вероятные случаи — это случаи с подозрением, при которых результаты тестирования на вирус SARS-CoV-2 являются неопределенными либо возможности для проведения тестирования отсутствуют. • Подтвержденные случаи — это случаи заболевания у лиц с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (молекулярный тест МАНК/ПЦР или экспресс-тест на антиген). См. Рекомендации в отношении национальных стратегий тестирования на COVID-19 и диагностического потенциала: временное руководство (июнь 2021 г.) (77). 2. Все лица с подозреваемой, вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 должны быть немедленно изолированы для предотвращения дальнейшей передачи вируса. См. раздел, посвященный описанию мер ПИИК при организации пребывания групп пациентов с подозрением на инфекцию, вероятным или подтвержденным диагнозом. См. документ «Профилактика инфекций и инфекционный контроль при оказании медицинской помощи пациентам с предполагаемой или подтвержденной коронавирусной инфекцией (COVID-19): временное руководство (июль 2021 г.)» и приложение к нему (октябрь 2021 г.) (78). 3. В рамках маршрута оказания помощи в связи с COVID-19 необходимо учитывать возможное наличие у пациентов коинфекций (таких как грипп, малярия, ТБ) и/или хронических заболеваний. При этом следует обеспечить оказание необходимой помощи в связи с этими состояниями в соответствии с национальными или местными протоколами. 4. У всех лиц с подозрением на инфекцию следует проводить тестирование для выявления подтвержденных случаев. До получения отрицательного результата тестирования все лица с подозрением на инфекцию должны оставаться в рамках маршрута оказания помощи при COVID-19. При отсутствии возможностей для тестирования (и наличии клинических оснований) пациента учитывают в категории вероятных случаев и продолжают ведение в рамках маршрутизации лиц с COVID-19. Маршрут оказания клинической помощи при COVID-19 должен строиться по принципам CARE: подтверждение, оценка, реагирование и проверка (Confirm, Assess, Respond and Evaluate) (79). • Подтвердить наличие инфекции SARS-CoV-2: обеспечить экспресс-диагностику с помощью молекулярного теста (МАНК/ПЦР) или теста на антиген (АГ-ДЭТ). • Оценить симптомы, факторы риска и степень тяжести: обеспечить раннюю клиническую оценку и проверку в целях выявления симптомов, признаков неотложного состояния или факторов риска, в связи с которыми может быть необходимым лечение, направление в профильное отделение или госпитализация. • Принять меры реагирования, обеспечив надлежащий уход и лечение: выбор лечения зависит от тяжести заболевания и факторов риска. • Проверка принятых клинических мер и контроль за ходом выздоровления: все пациенты, проходящие лечение с диагнозом COVID-19, нуждаются в клиническом мониторинге и наблюдении со стороны медицинского работника на протяжении всего периода болезни и реконвалесценции, включая лиц, у которых развивается постковидное состояние. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 23 из 190 В процессе пересмотра Этот раздел в настоящее время находится в процессе пересмотра и будет обновлен в следующей версии руководства. Проводится пересмотр Прекращение реализации мер по прерыванию механизмов передачи инфекций (включая изоляцию пациента) и завершение оказания помощи, предусмотренной схемой маршрутизации при COVID-19, допускается в следующих ситуациях. Примечания. 1. Условия для прекращения режима изоляции пациентов (то есть для отмены мер по прерыванию механизмов передачи инфекций) без повторного тестирования. • Для пациентов с манифестными формами инфекции: десять дней от момента возникновения симптомов и дополнительно не менее трех дней, в течение которых не отмечается симптомов заболевания (в том числе, отсутствует лихорадка и симптомы поражения органов дыхания). • Для пациентов, не имеющих симптомов инфекции: десять дней от момента положительного результата тестирования на определение вируса SARS-CoV-2. 2. Например, в случае если симптомы заболевания отмечались у пациента на протяжении 2 дней, режим изоляции может быть отменен по прошествии 10 дней + 3 = 13 дней от даты дебюта симптомов; в случае если симптомы отмечались на протяжении 14 дней, изоляция может быть отменена через 14 дней + 3 дня = 17 дней с момента дебюта симптомов; в случае если симптомы заболевания имели место в течение 30 дней, отмена режима изоляции может производиться через 30 дней + 3 дня = 33 дня после первого появления симптомов. 3. Одним из критериев отмены режима изоляции в странах может по-прежнему оставаться результат тестирования. В этом случае допускается выполнение рекомендации о получении двух подряд отрицательных результатов ОТ-ПЦР с интервалом не менее 24 часов. 4. В ряде случаев определенная симптоматика может быть отмечена за пределами периода заразности болезни. См. главу 24. Оказание помощи пациентам с COVID-19 после выхода из острой фазы заболевания. 5. Необходимо подчеркнуть, что странам следует четко определить собственную схему маршрутизации при оказании клинической помощи, с тем чтобы обеспечить наблюдение за каждым пациентом до момента исхода заболевания, в том числе до момента полного выздоровления. Критерии для прекращения клинического наблюдения должны охватывать состояние пациента, течение заболевания и другие факторы. 6. Завершение оказания помощи, предусмотренной схемой маршрутизации при COVID-19, не равнозначно выписке из стационара или переводу из одного клинического отделения в другое. Так, по завершении оказания помощи, предусмотренной схемой маршрутизации при COVID-19, некоторые пациенты все еще могут нуждаться в продолжении реабилитации или других видах помощи по имеющимся клиническим показаниям, установленным в рамках маршрута. Если окончание схемы маршрутизации совпадает с выпиской из стационара, следует принять во внимание ряд клинических соображений, таких как согласование медикаментозного лечения, планирование последующего медицинского наблюдения, обзор состояния плановой иммунизации и др. 7. Более детальная информация приведена в документе «Критерии для отмены режима изоляции в отношении пациентов с COVID-19: научная справка» (80). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 24 из 190 5. Немедленное принятие надлежащих мер профилактики инфекций и инфекционного контроля В данном руководстве собраны технические рекомендации по профилактике инфекций и инфекционному контролю (ПИИК), разработанные и опубликованные за период с начала пандемии COVID-19. Рекомендации в области ПИИК в настоящее время находятся в процессе пересмотра; их обновленная версия будет выпущена в ближайшее время. Для получения дополнительной информации просьба перейти по следующим ссылкам: 1. Профилактика инфекций и инфекционный контроль при оказании медицинской помощи пациентам с предполагаемой или подтвержденной коронавирусной инфекцией (COVID-19) (81). 2. Профилактика инфекций и инфекционный контроль в контексте коронавирусной инфекции (COVID-19): A living guideline (в приложении MAGICapp). Меры ПИИК для пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом. Медицинские учреждения должны продолжать реализацию основных рекомендованных ВОЗ мер ПИИК, в частности передовых практик респираторного этикета и гигиены рук, мер для защиты от воздушно- капельных инфекций и инфекций с воздушно-пылевым путем передачи, мер для надлежащей уборки и дезинфекции помещений; мер для обеспечения достаточной вентиляции; мер для организации изоляции заболевших COVID-19; кроме того, по возможности необходимо соблюдение безопасной дистанции в медицинских учреждениях между всеми людьми не менее 1 метра (по возможности, увеличивая ее), особенно в закрытых помещениях. Применение стандартных мер предосторожности для всех пациентов Необходимо постоянно соблюдать стандартные меры предосторожности в соответствии с результатами оценки риска при проведении любых лечебно-диагностических вмешательств. Стандартные меры предосторожности включают, помимо прочего, гигиену рук, респираторную гигиену и надлежащее использование СИЗ; в районах с достоверно установленной или предполагаемой массовой передачей вируса SARS-CoV-2 среди населения или в кластере случаев всем лицам в медицинском учреждении необходимо соблюдать масочный режим (70). Стандартные меры предосторожности также включают соответствующее размещение пациентов, надлежащую уборку помещений, предотвращение травм от игл или острых предметов и безопасное обращение с отходами. Необходима тщательная гигиеническая обработка рук спиртовым антисептиком. В случае видимого загрязнения рук необходимо вымыть их водой с мылом и вытереть одноразовым полотенцем. Необходимо проводить гигиеническую обработку рук перед применением СИЗ и после их снятия, а также в иных случаях при оказании помощи согласно рекомендациям "Five moments for hand hygiene" (Пять аспектов гигиены рук) (73). По возможности следует использовать одноразовое или специально выделенное для инфицированных больных оборудование (например, фонендоскопы, манжеты для тонометра, пульсоксиметры и термометры). При необходимости использования одного и того же инструмента для разных пациентов его следует каждый раз очищать и дезинфицировать перед применением у другого пациента. Необходимо, чтобы медицинские работники избегали контаминации предметов, прямо не относящихся к оказанию помощи пациентам (например, дверных ручек и выключателей освещения); им следует по возможности не касаться глаз, носа и рта руками, если есть вероятность контаминирования, независимо от того, используют они перчатки или нет. Необходимо регулярно очищать и дезинфицировать все поверхности, особенно те, которых часто касаются, с которыми контактируют пациенты и которые заметно загрязнены или контаминированы кровью и биологическими жидкостями. Следует соблюдать принципы наилучшей практики безопасного обращения с медицинскими отходами, в том числе с хирургическими и акушерскими. Скрининг для раннего выявления пациентов с подозрением на COVID-19 и быстрого осуществления мер контроля за источниками инфекции Проводите скрининг всех лиц в принимающем лечебном учреждении, чтобы обеспечить раннее выявление заболевших с их последующей немедленной изоляцией/ разделением потоков пациентов. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 25 из 190 Пациенты с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом должны пользоваться медицинскими масками и ожидать в специально выделенной хорошо вентилируемой зоне, в идеальном случае — в боксированном помещении. Следует обеспечить поддержание расстояния не меньше 1 метра между пациентами. Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости прикрывать нос и рот во время кашля или чихания салфеткой или локтевым сгибом, выбрасывать салфетку сразу после использования в предназначенный для этого контейнер с крышкой и проводить гигиеническую обработку рук после контакта с выделениями из дыхательных путей. В районах с циркуляцией COVID-19 среди населения следует ограничить доступ посетителей в медицинское учреждение, разрешая его только тем, кто должен сопровождать пациентов, например родителям и опекунам заболевших детей, и предусмотреть обязательное использование масок посетителями. Интенсивность вентиляции в определенных помещениях медицинских учреждений обычно устанавливается национальными рекомендациями. Контроль за состоянием окружающей среды и инженерно-технических систем играет важнейшую роль в уменьшении концентрации инфекционных респираторных аэрозолей в воздухе и снижении загрязненности поверхностей и предметов. Индивидуальная и групповая изоляция пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом Оказание помощи пациентам с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом по возможности следует поручить отдельной группе работников здравоохранения, а объем контактов с такими пациентами следует ограничить. По возможности следует размещать пациентов в хорошо проветриваемых одноместных палатах. При невозможности размещения в одноместных палатах или в случае, если ожидается, что заполняемость коечного фонда составит 100% или более, пациентов с подозрением на COVID-19, вероятным или подтвержденным диагнозом следует размещать совместно (группами) в хорошо проветриваемых помещениях, обеспечив расстояние между койками не менее 1 метра. Необходимо ограничить передвижение пациентов по территории учреждения и следить за тем, чтобы при нахождении за пределами палаты (например, при транспортировке) они пользовались медицинскими масками. Соблюдение мер по прерыванию механизмов передачи инфекций В соответствующих случаях в дополнение к стандартным мерам предосторожности следует принимать меры по прерыванию механизмов передачи инфекций (меры профилактики инфекций с контактным, воздушно-капельным и/или воздушно-пылевым путем передачи). Перед тем как войти в палату пациента с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом, следует принять меры профилактики контактной и капельной передачи инфекции. Выполнение аэрозоль-генерирующих процедур (АГП) пациентам с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом должно осуществляться в адекватно проветриваемом помещении и при условии использования соответствующих СИЗ (респиратор N95, FFP2 либо эквивалентный). Применение масок в лечебных учреждениях В рамках комплексного пакета мер ПИИК по ограничению распространения вируса SARS-CoV-2 ВОЗ рекомендует использовать средства защиты лица. Национальные директивные органы и медицинские учреждения должны продолжать внедрение и поддержание в силе мер ПИИК, включая наличие программы ПИИК или, как минимум, специально подготовленного координатора по вопросам ПИИК. К числу других необходимых мер относятся меры инженерно-технического, экологического и административного контроля, стандартные меры предосторожности и профилактика дальнейшей передачи инфекции, скрининг и сортировка для раннего выявления случаев, эпиднадзор за COVID-19 и вакцинация медицинских работников. Для ознакомления с полным текстом рекомендаций по применению масок в медицинских учреждениях см. документ Infection prevention and control in the context of coronavirus disease (COVID-19): A living guideline (Профилактика инфекций и инфекционный контроль в условиях коронавирусной инфекции COVID-19: вариативные рекомендации; в приложении MAGICapp). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 26 из 190 Настоятельная рекомендация в пользу Всеобщее и целенаправленное постоянное соблюдение масочного режима В лечебно-профилактических учреждениях районов с установленной или предполагаемой циркуляцией вируса SARS-CoV-2 среди населения либо с групповыми случаями заболевания рекомендуется соблюдать всеобщий масочный режим (крайне низкая степень убедительности данных). Если не предусмотрено иное (например, при выполнении АГП), в ситуации оказания помощи пациентам без COVID-19 все медико-санитарные работники, включая общинных медицинских работников и лиц, осуществляющих уход, другой персонал, посетителей, амбулаторных пациентов и поставщиков услуг, должны пользоваться подходящими по размеру медицинскими масками постоянно внутри медицинского учреждения и в любой общей зоне (например, в кафетерии или в помещениях для персонала). Пациенты стационаров могут не пользоваться медицинскими масками, вместе с тем исключение составляют случаи, в которых невозможно обеспечить безопасное расстояние по крайней мере 1 метр (то есть при осмотре или посещении у постели больного), а также пребывание за пределами выделенной зоны оказания помощи (то есть при транспортировке), при условии, что пациент переносит использование маски и не имеет противопоказаний к ее применению. Для ознакомления с полным текстом рекомендаций и дополнительными подробностями см. документ "Infection prevention and control in the context of coronavirus disease (COVID-19): A living guideline" (Профилактика инфекций и инфекционный контроль в условиях коронавирусной инфекции COVID-19: вариативные рекомендации; в приложении MAGICapp). Условная рекомендация в пользу Перед входом в палату пациента с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом медико- санитарным работникам следует, помимо других СИЗ (халата, перчаток и средств защиты глаз), надеть респиратор или медицинскую маску (крайне низкая степень убедительности данных). Для ознакомления с полным текстом рекомендаций и дополнительными подробностями см. документ "Infection prevention and control in the context of coronavirus disease (COVID-19): A living guideline" (Профилактика инфекций и инфекционный контроль в условиях коронавирусной инфекции COVID-19: вариативные рекомендации; в приложении MAGICapp). Примечания. Респираторы следует носить в следующих случаях: • в условиях оказания помощи при очевидно неудовлетворительной вентиляции* или при невозможности оценить качество вентиляции либо в случае неудовлетворительного обслуживания системы вентиляции; • исходя из ценностных ориентиров и предпочтений работников здравоохранения и их восприятия того, какие средства обеспечивают максимально возможную защиту для предупреждения инфекции SARS-CoV-2. Настоятельная рекомендация в пользу Медико-санитарные работники, выполняющие АГП, и медико-санитарные работники, находящиеся на дежурстве в зонах проведения АГП для оказания помощи пациентам с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом, то есть в таких зонах как отделения реанимации, интенсивной терапии или неотложной помощи, должны пользоваться респираторами и другими СИЗ*. *СИЗ включают халат, перчатки и средства для защиты глаз. Для ознакомления с полным текстом рекомендаций и дополнительными подробностями см. документ "Infection prevention and control in the context of coronavirus disease (COVID-19): A living guideline" (Профилактика инфекций и инфекционный контроль в условиях коронавирусной инфекции COVID-19: вариативные рекомендации; в приложении MAGICapp). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 27 из 190 6. Скрининг, сортировка и клиническое обследование: раннее выявление пациентов с COVID-19 Основная цель глобальных мер реагирования в связи с COVID 19 — замедлить и остановить передачу инфекции, обеспечить выявление, изоляцию и тестирование каждого случая с подозрением на инфекцию, а также оказание своевременной и надлежащей помощи пациентам с COVID-19. Рекомендуемое место оказания медицинской помощи будет зависеть от эпидемиологического сценария: речь может идти о профильном медицинском учреждении для лечения COVID-19, муниципальном учреждении, либо, при отсутствии иных возможностей, о лечении на дому. См. документ ВОЗ «Практические аспекты организации ведения случаев COVID-19 в лечебных учреждениях и на дому» (1). В целях выявления лиц с подозрением на COVID-19 или подтверждения диагноза рекомендуется проводить скрининг всех пациентов при первом обращении в учреждения здравоохранения. Примечания. 1. Допускается проведение скрининга в отделениях неотложной помощи, в амбулаторных отделениях больниц и поликлиниках, по месту жительства пациентов силами общинных медико- санитарных работников либо с использованием телемедицинских технологий. В условиях текущей вспышки скрининговые мероприятия следует проводить с соблюдением безопасного расстояния (> 1 м). Необходимо применять простой набор вопросов, основанный на определении случая ВОЗ (см. таблицу 6.1). Это наилучшим образом обеспечивается путем внедрения протоколов скрининга во всех пунктах доступа к медицинским услугам и в ходе мероприятий по отслеживанию контактов. У пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом может наблюдаться атипичное течение инфекции без лихорадки и с такими нарушениями как общая слабость, снижение концентрации внимания и физической активности, диарея, потеря аппетита, развитие делирия (83)(84)(85). Таким образом, в ряде случаев может быть необходимым адаптировать скрининговые вопросы сообразно эпидемической ситуации. 2. При поступлении пациента с симптомами инфекции (см. таблицу 6.1), которые соответствуют определению случая, подозрительного на COVID-19, необходимо принять меры согласно схеме маршрутизации при COVID-19, а также незамедлительно выдать медицинскую маску и поместить пациента в отдельную палату. При невозможности обеспечить отдельное пребывание в проветриваемом помещении, пациентов изолируют группами со схожим клиническим диагнозом с учетом эпидемиологических факторов риска, вместе с тем обеспечивают расстояние между пациентами не менее одного метра. Пациенты с подозрением на инфекцию не должны находиться в одной группе с пациентами с подтвержденным диагнозом (см. раздел 7, посвященный мерам профилактики инфекций и инфекционного контроля [ПИИК]). 3. В районах эндемического распространения других инфекций, вызывающих лихорадку, таких как малярия, денге, туберкулез (ТБ) и др., в рамках скрининга фебрильные пациенты должны проходить обследование в соответствии с рутинными протоколами (86)(87)(88)(89)(90), независимо от наличия или отсутствия респираторных симптомов. Возможны случаи коинфекции с COVID-19. 4. Когда достоверно выявлена или подозревается параллельная циркуляция вирусов гриппа, необходимо удостовериться, что вероятность такой инфекции предусмотрена протоколом скрининга пациентов с лихорадкой и гриппоподобным заболеванием, и что тестирование проводится в соответствии со стандартными протоколами на местах. Вероятны случаи коинфекции с COVID-19. 5. В стационарах, оказывающих долговременную помощь (СДП), наблюдались масштабные вспышки инфекций (84). В отношении всех лиц, пребывающих в таких учреждениях и находившихся в контакте с пациентами с подтвержденным диагнозом, должен быть активирован маршрут оказания помощи при COVID-19, включая немедленную изоляцию, тестирование и, по мере необходимости, лечение. Приоритетное внимание в этих условиях следует уделять обеспечению благополучия проживающих и защите медицинских работников, а также соблюдению правил клинического ведения случаев и ПИИК с учетом состояния и прогноза для пациента (например, скрининг посетителей на COVID-19) (91). На уровне местных сообществ общинные медико-санитарные работники должны продолжать соблюдение стандартных протоколов для выявления и оказания необходимой помощи при других распространенных заболеваниях и опасных признаках, одновременно активируя маршрут Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 28 из 190 оказания помощи в связи с COVID-19 (включая направление в медицинское учреждение) при обнаружении подозрительных случаев. См. руководство ВОЗ/МФОКК/ЮНИСЕФ "Community based health care including outreach and campaigns in the context of the COVID-19 pandemic" (Оказание медицинской помощи на уровне местных сообществ, включая активную работу среди населения и проведение кампаний в контексте пандемии COVID-19) (92). В условиях медицинских учреждений ВОЗ рекомендует после скрининга и изоляции проводить сортировку пациентов с подозрением на заражение COVID-19 по стандартизованной методике (например, см. Сводное межведомственное руководство ВОЗ/МФОКК и КП по сортировке); кроме того, необходимо провести оценку состояния пациента для определения тяжести заболевания (см. таблицу 6.3). • Необходимо приступить к своевременному оказанию помощи пациентам с острыми нарушениями на основе системного подхода, описанного в публикации ВОЗ/МККК "Basic emergency care" (Базовая неотложная помощь) (93)(94). • После первоначального обследования, проведения необходимых вмешательств и стабилизации состояния пациента направляют по месту оказания медицинской помощи в связи с COVID-19: в пределах того же медицинского учреждения (в отделение интенсивной терапии или в палату), в другое медицинское учреждение, в общинное учреждение или для лечения на дому, в зависимости от потребностей пациента в медицинской помощи и установленного маршрута оказания помощи в связи с COVID-19. Примечания. 1. Экстренные вмешательства или госпитализация могут не требоваться пациентам с легкой и средней степенью тяжести заболевания; однако во всех подозрительных или подтвержденных случаях необходима изоляция в целях сдерживания дальнейшей передачи вируса. Решение о наблюдении при подозрении на COVID-19 в медицинском учреждении, на объектах социальной инфраструктуры или на дому следует принимать в зависимости от конкретного случая. Это решение будет зависеть от клинической картины, потребностей в поддерживающей терапии, потенциальных факторов риска развития тяжелой формы заболевания (см. таблицу 6.2) и бытовых условий, включая совместное проживание с уязвимыми лицами. В ситуациях возможной коинфекции ТБ могут быть необходимы специальные дополнительные меры (86). 2. Раннее выявление пациентов, у которых имеется риск или уже развилась тяжелая форма заболевания, позволяет быстро начать оптимизированное поддерживающее лечение и своевременно направить их в профильное учреждение в соответствии с маршрутом оказания помощи при COVID-19 (с обеспечением доступа к кислороду и респираторной поддержке). 3. Достоверно установленными факторами риска быстрого ухудшения состояния, тяжелых проявлений и/или повышенной летальности являются: пожилой возраст (> 60 лет) и НИЗ, такие как сердечно- сосудистые заболевания, сахарный диабет, хронические заболевания легких, рак и цереброваскулярные нарушения (95) (см. таблицу 6.2). Пациентам с одним или несколькими из этих факторов риска необходимо тщательное наблюдение, по возможности, в условиях стационара, на предмет ухудшения состояния. Как указано выше, решение о том, где должно проводиться наблюдение — в медицинском учреждении, в муниципальном учреждении или на дому, — следует принимать в зависимости от конкретного случая. Это решение будет зависеть от клинической картины, потребностей в поддерживающей терапии, факторов риска и бытовых условий, включая совместное проживание с уязвимыми лицами. Факторы риска тяжелого течения заболевания во время беременности включают возраст женщины, высокий ИМТ, неевропеоидную этническую принадлежность, наличие сопутствующей патологии и специфические для беременности состояния, такие как гестационный диабет и преэклампсия (96). 4. У некоторых пациентов развивается тяжелая пневмония, требующая кислородной терапии, а у некоторых из них заболевание прогрессирует с развитием критического состояния с такими осложнениями как дыхательная недостаточность или септический шок (см. таблицу 6.3) (97)(98). 5. Прежде чем определять степень тяжести заболевания, необходимо подтвердить диагноз COVID-19, что имеет особое значение в педиатрической практике, где весьма важна дифференциальная диагностика респираторного дистресса. 6. По возможности, для детей с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом необходимо обеспечить совместное пребывание с лицами, осуществляющими уход (в случае, если у этих лиц также подозревают COVID-19 либо имеется подтвержденный диагноз), и предусмотреть оказание помощи в удобных для детей помещениях с учетом особых потребностей в отношении медицинской помощи, питания, охраны психического здоровья и психосоциальной поддержки. Условная рекомендация в пользу Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 29 из 190 При проведении оценки состояния пациентов с COVID-19 любой степени тяжести в условиях клиники или больницы рекомендуется опираться на клиническое суждение, в том числе учитывать ценностные ориентиры и предпочтения пациентов, и, при наличии, требования местной и национальной политики, с тем чтобы определить тактику ведения, включая направление на госпитализацию и в ОРИТ, и не отдавать предпочтение имеющимся прогностическим моделям (условная рекомендация, крайне низкая степень убедительности). Практические сведения Анализ существующих прогностических моделей проводится в систематическом обзоре, обновляемом в режиме реального времени и доступном по адресу https://www.covprecise.org/living-review/ Малоизученные вопросы Необходима валидация имеющихся прогностических моделей в других популяциях. Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Серьезный вред Для принятия решений о направлении пациентов с COVID-19 в стационар и в ОРИТ в типичных случаях используются клиническое суждение и правила, разработанные на местном или национальном уровне. Суждение и правила могут включать этические соображения, касающиеся распределения ресурсов. В течение настоящей пандемии было разработано множество моделей для пациентов с COVID-19 для прогнозирования потребностей в госпитализации, направления в ОРИТ или искусственной вентиляции легких, а также вероятности смерти и других исходов. Применение инструмента PROBAST (99) для оценки по множественным параметрам показало, что все существующие модели подвержены неопределенному или высокому риску систематической ошибки, и до настоящего времени не исследован вопрос о том, позволяет ли использование этих моделей улучшить (совместное) принятие решений и последующие клинические исходы. При этом убедительность доказательств для любой из этих прогностических моделей очень низка. Убедительность фактических данных Крайне низкая По мнению ГРР, степень убедительности фактических данных в пользу применения прогностических моделей у пациентов с COVID-19 является крайне низкой, так как наблюдается риск систематической ошибки, недостаточная прогностическая точность многих моделей (C-индекс для прогностических моделей — в диапазоне от 0,54 до 0,99), отсутствие подтверждающих исследований и отсутствие данных о результативности применения моделей с точки зрения процесса принятия решений и клинических исходов. Опубликован обзор существующих моделей с оценкой их применимости и рисков систематической ошибки (https://www.covprecise.org/living-review/). Модели для прогнозирования исходов отличаются от моделей для сортировки, которые были разработаны в целях принятия решений о госпитализации (как правило, с направлением в ОРИТ); эти последние модели не рассматривались. ГРР признала, что продолжающаяся разработка и валидация моделей и последующие исследования наиболее перспективных из них по параметрам прогностической точности и влияния на принятие решений и исходы для пациентов могут в будущем изменить уровень убедительности фактических данных. Ценностные ориентиры и предпочтения Возможен существенный разброс или неубедительность полученных результатов Учитывая согласованные ценности и предпочтения, ГРР пришла к выводу о том, что большинство хорошо информированных врачей и пациентов отрицательно воспримут тот факт, что клинические решения могут быть основаны на существующих прогностических моделях ввиду крайне низкой убедительности фактических данных о благоприятном влиянии на исходы для пациентов. Однако из-за отсутствия доказательств вреда некоторые пациенты могут пожелать, чтобы оказание им помощи базировалось на применении таких моделей. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 30 из 190 Важные соображения Обычно учитываемые в таких моделях прогностические факторы включают возраст, пол, сопутствующие заболевания, показатели жизнедеятельности (такие как температура тела, частота сердечных сокращений и дыхания, насыщение крови кислородом, артериальное давление), результаты визуальных методов обследования, количество лимфоцитов и С-реактивный белок (https://www.covprecise.org/living- review/). Некоторые лабораторные тесты и методы визуализации могут быть недоступны в условиях ограниченных ресурсов, и существующие модели не были проверены в таких условиях. Обоснование ГРР указала на крайне низкую убедительность фактических данных в пользу применения прогностических моделей для улучшения процесса принятия клинических решений и результатов лечения пациентов и отметила отсутствие исследований и неопределенный уровень практической осуществимости в условиях ограниченных ресурсов, а также возможное отрицательное влияние на соблюдение принципов справедливости в отношении здоровья в зависимости от того, как прогностические модели используются для обоснования клинических решений. В этой связи ГРР сформулировала условную рекомендацию в пользу обычной практики принятия решений, включающей клиническое суждение, учет ценностей и предпочтений пациентов, а также местные и национальные директивные указания, если таковые имеются. Анализ в подгруппах ГРР не обнаружила никаких доказательств различий по вышеперечисленным параметрам между подгруппами пациентов, например, с различным уровнем тяжести заболевания COVID-19 или между детьми и взрослыми. Иными словами, данная условная рекомендация применима ко всем этим подгруппам. Возможность применения Отдельные группы населения Очевиден дефицит информации об эффективности и влиянии прогностических моделей применительно к беременным женщинам. Поэтому ГРР пришла к выводу, что эта рекомендация применима и к данной категории пациентов. Справочная информация Таблица 6.1. Симптомы, связанные с COVID-19 Клинические проявления COVID-19 могут быть различными. В большинстве случаев наблюдаются такие симптомы как повышение температуры тела (83–99%), кашель (59–82%), общая слабость (44–70%), потеря аппетита (40–84%), одышка (31–40%), боль в мышцах (11–35%). Имеются сообщения и о других неспецифичных симптомах, таких как боль в горле, заложенность носа, головная боль, диарея, тошнота и рвота (95)(100)(101)(102). Также сообщалось о потере обоняния (аносмия) или вкуса (агевзия), предшествующей появлению респираторных симптомов (15)(103)(104). Дополнительные неврологические проявления включают головокружение, психомоторное возбуждение, мышечную слабость, судороги или признаки инсульта, в том числе расстройства речи или зрения, потерю чувствительности или нарушения равновесия в положении стоя или при ходьбе (16)(17). У пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом может наблюдаться атипичное течение без лихорадки и с такими нарушениями, как общая слабость, снижение концентрации внимания и физической активности, диарея, потеря аппетита, спутанность сознания и отсутствие лихорадки (83)(84)(85). Схожие проявления с симптомами COVID-19 могут иметь такие симптомы как одышка, лихорадка, желудочно-кишечные (ЖКТ) расстройства или утомляемость, вызванная физиологическими адаптивными реакциями у беременных женщин, неблагоприятные исходы беременности или другие заболевания, такие как малярия (105). У детей повышение температуры тела и кашель, по-видимому, отмечаются реже, чем у взрослых (106). Справочная информация Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 31 из 190 Таблица 6.2. Факторы риска, коррелирующие с тяжелым течением заболевания • Возраст старше 60 лет (с возрастом риск возрастает). • С более высокой смертностью коррелирует наличие следующих сопутствующих неинфекционных заболеваний (НИЗ): сахарный диабет, артериальная гипертония, болезни сердца, хронические заболевания легких, цереброваскулярные заболевания, деменция и другие психические расстройства, хронические заболевания почек, иммуносупрессия, ожирение и рак. • Для беременных или недавно перенесших беременность женщин: возраст старше 35 лет, ожирение, наличие хронических заболеваний или специфических для беременности расстройств (например, таких как гестационный диабет и преэклампсия/ эклампсия). • Курение. • Отсутствие вакцинации против COVID-19. • ВИЧ. Справочная информация Таблица 6.3. Классификация степеней тяжести течения COVID-19 Легкая форма заболевания Наличие клинических проявлений (таблица 6.1), соответствующих определению случая COVID-19, без признаков вирусной пневмонии или гипоксии. Актуальные определения случаев опубликованы веб-сайте ВОЗ (2). Среднетяжелое течение заболевания Пневмония Подросток или взрослый с клиническими признаками пневмонии (лихорадка, кашель, затрудненное и учащенное дыхание), но без признаков тяжелой пневмонии, включая SpO2 ≥ 90% при дыхании атмосферным воздухом. Ребенок с кашлем или затрудненным дыханием и учащенным дыханием и/или западением ребер, но без признаков тяжелой пневмонии. Учащенное дыхание: менее 2 месяцев ≥ 60 дыхательных движений/мин; 2–11 месяцев: ≥ 50; 1–5 лет: ≥ 40. Диагноз может быть поставлен на основании клинических признаков, однако может быть полезным применение методов визуализации, таких как рентгенография, КТ или УЗИ грудной клетки, которые помогут в постановке диагноза и выявлении или исключении легочных осложнений. Внимание. Порог насыщения кислородом в 90% для определения тяжелого течения COVID-19 является произвольным, и этот показатель следует интерпретировать с осторожностью. Например, принимая решение о том, является ли низкое насыщение крови кислородом признаком тяжести заболевания либо нормой для определенного пациента, страдающего хроническим заболеванием легких, клиницист должен опираться на собственное профессиональное суждение. Аналогичным образом, насыщение крови кислородом в диапазоне 90– 94% при дыхании атмосферным воздухом может являться признаком патологии (у пациента со здоровыми легкими) и служить ранним признаком тяжелого течения заболевания в случае, если состояние пациента ухудшается. В качестве общего правила экспертная группа предложила при возникновении каких-либо сомнений трактовать все спорные наблюдения в пользу более тяжелого течения заболевания. Тяжелое течение заболевания Тяжелая пневмония Подросток или взрослый с клиническими проявлениями пневмонии (лихорадка, кашель, затрудненное дыхание) и хотя бы один из следующих признаков: частота дыхания > 30 дыхательных движений/мин, выраженная дыхательная недостаточность или Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 32 из 190 SpO2 < 90% при дыхании атмосферным воздухом. Ребенок с клиническими проявлениями пневмонии (кашлем или затрудненным дыханием и учащенным дыханием или втяжением ребер) и хотя бы один из следующих признаков: • SpO2 < 90% • крайне сильное втяжение ребер на вдохе, кряхтящее дыхание, центральный цианоз или наличие других общих признаков тяжелого состояния (ребенок не берет грудь или не может пить, заторможенность, потеря сознания или судороги). Диагноз может быть поставлен на основании клинических признаков, однако может быть полезным применение методов визуализации, таких как рентгенография, КТ или УЗИ грудной клетки, которые помогут в постановке диагноза и выявлении или исключении легочных осложнений. Крайне тяжелое течение Острый респираторный дистресс- синдром (ОРДС) (107)(108)(109) Начало: в течение 1 недели с момента выявления клинической патологии (пневмонии) или возникновения новых либо усугубления имевшихся ранее респираторных симптомов. Исследование органов грудной клетки с помощью методов визуализации: рентгенография, КТ или УЗИ легких: двусторонние затенения, которые нельзя полностью объяснить наличием объемной перегрузки, ателектаза всего легкого или его долей или узелковых образований. Происхождение легочных инфильтратов: дыхательная недостаточность, которую нельзя полностью объяснить сердечной недостаточностью или гиперволемией. При отсутствии факторов риска требуется объективная оценка (например, эхокардиография), чтобы исключить гидростатическую причину инфильтратов/ отека. Нарушение оксигенации у взрослых. Анализ газов артериальной крови (ГАК) доступен • ОРДС легкой степени: 200 мм рт. ст. < PaO2/FiO2 ≤ 300 мм рт. ст. (PEEP или CPAP ≥ 5 см вод. ст.) • ОРДС средней степени: 100 мм рт. ст. < PaO2/FiO2 ≤ 200 мм рт. ст. (РЕЕР ≥ 5 см вод. ст.) • ОРДС тяжелой степени: PaO2/FiO2 ≤ 100 мм рт. ст. (PEEP ≥ 5 см вод. ст.). ГАК недоступен (Кигалийская модификация) • отношение SpO2/FiO2 ≤ 315 указывает на наличие ОРДС (в том числе у пациентов, не находящихся на ИВЛ) • Нарушение оксигенации у детей: следует учитывать индекс оксигенации (OI) и индекс сатурации (OSI)a. По возможности следует использовать OI. Если определение PaO2 недоступно, следует постепенно снижать FiO2, с тем чтобы сохранить уровень SpO2 ≤ 97% для расчета OSI или отношения SpO2/FiO2: • двухуровневая НИВЛ или CPAP ≥ 5 см вод. ст. с использованием полнолицевой маски: PaO2/FiO2 ≤ 300 мм рт. ст. или SpO2/FiO2 ≤ 264; • ОРДС легкой степени (при инвазивной вентиляции): 4 ≤ OI < 8 или 5 ≤ OSI < 7,5; • ОРДС средней степени (при инвазивной вентиляции): 8 ≤ OI < 16 или 7,5 ≤ OSI < 12,3; • ОРДС тяжелой степени (при инвазивной вентиляции): OI ≥ 16 или OSI ≥ 12,3. а Индекс оксигенации (OI) — определяемый инвазивным путем Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 33 из 190 показатель тяжести гипоксемической дыхательной недостаточности, который может быть использован для прогнозирования исходов у детей. Он рассчитывается следующим образом: процентное содержание фракции вдыхаемого кислорода умножается на среднее давление в дыхательных путях (в мм рт. ст.), деленное на парциальное давление артериального кислорода (в мм рт. ст.). Индекс насыщения кислородом (OSI) — это неинвазивный показатель, который, как было установлено, является надежной альтернативой OI у детей и взрослых с дыхательной недостаточностью. При расчете OSI используют формулу OI, однако вместо показателя РаО2 используется значение насыщения крови кислородом, измеренное методом пульсоксиметрии (SpO2). Сепсис (110)(111) Взрослые: острая жизнеугрожающая полиорганная недостаточность (дисфункция органов), вызванная неуправляемым ответом организма на подозреваемую или подтвержденную инфекцию. К признакам дисфункции органов относятся: изменение психического состояния (делирий), затрудненное или учащенное дыхание, недостаточное насыщение крови кислородом, снижение диуреза, учащенное сердцебиение, слабый пульс, холодные конечности или низкое артериальное давление, кожная сыпь, лабораторные признаки коагулопатии, тромбоцитопении, ацидоза, а также высокий уровень лактата в крови или гипербилирубинемия. Дети: подозреваемая или подтвержденная инфекция и ≥ 2 возрастных критериев синдрома системного воспалительного ответа (ССВО)b, и при этом обязательно отмечается аномальная температура тела либо лейкоцитарная формула. b Критерии ССВО: аномальная температура тела (> 38,5°C или < 36°C); тахикардия с учетом возрастной нормы или брадикардия с учетом возрастной нормы для детей < 1 года; тахипноэ с учетом возрастной нормы или потребность в ИВЛ; аномальная лейкоцитарная формула с учетом возрастной нормы или > 10% палочкоядерных форм. Септический шок (110)(111) Взрослые: стойкая гипотония, сохраняющаяся несмотря на восполнение объема циркулирующей крови и требующая применения вазопрессорных препаратов для поддержания СрАД на уровне ≥ 65 мм рт. ст. и сывороточного лактата > 2 ммоль/л. Дети: любая гипотония (САД < 5-го центиля или > 2 СО ниже нормы для возраста) либо два или три из следующих симптомов: изменение психического состояния; брадикардия или тахикардия (ЧСС < 90 или > 160 уд./мин у младенцев либо ЧСС < 70 или > 150 уд./мин у детей старшего возраста); увеличенное время капиллярного наполнения (> 2 сек.) или слабый пульс; тахипноэ; макулярная сыпь или холодные кожные покровы, или петехиальная сыпь, или пурпура; высокий уровень лактата; пониженный диурез; гипертермия или гипотермия. Острый тромбоз Острая венозная тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии), острый коронарный синдром, острый инсульт. MIS-C (синдром мультисистемного воспаления у детей) Предварительное определение случая: наличие у ребенка или подростка (0–19 лет) следующих нарушений: лихорадка дольше 3 дней, А ТАКЖЕ двух из следующих признаков: сыпь или двусторонний негнойный конъюнктивит или признаки воспаления кожи и слизистых оболочек (полость рта, кисти или стопы); гипотония или шок; признаки дисфункции миокарда, перикардит, вальвулит или коронарные аномалии (включая данные эхокардиографии или повышение индекса тропонин/NT-proBNP); признаки коагулопатии (протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, повышение уровня D-димера); острые нарушения функции желудочно-кишечного тракта (диарея, рвота или абдоминальная боль); И повышенные маркеры воспаления, такие как СОЭ, С-реактивный белок или прокальцитонин И не имеется Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 34 из 190 иной очевидной микробной этиологии шокового синдрома И подтверждения COVID-19 (положительного результата ОТ-ПЦР, теста на антиген или серологического теста), или вероятного контакта с пациентами с COVID-19. (см. «Синдром мультисистемного воспаления у детей и подростков с COVID-19. Научная справка ВОЗ от 15 мая 2020 г.») Примечание. *Если высота над уровнем моря превышает 1000 м, поправочный коэффициент рассчитывается следующим образом: PaO2/FiO2 x барометрическое давление/760. Сокращения: АД — артериальное давление; уд./мин — удары в минуту; CPAP — постоянное положительное давление в дыхательных путях; КТ — компьютерная томография; FiO2 — содержание кислорода во вдыхаемом воздухе; СрАД — среднединамическое артериальное давление; НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких; OI — индекс оксигенации; OSI — сатурационный индекс оксигенации (полученный с использованием показателя SpO2); PaO2 — парциальное давление кислорода в артериальной крови; РЕЕР — положительное давление в конце выдоха; САД — систолическое артериальное давление; СО — стандартное отклонение; ССВО — синдром системного воспалительного ответа; SOFA — динамическая оценка выраженности органной недостаточности; SpO2 — насыщение артериальной крови кислородом. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 35 из 190 7. Лабораторная диагностика В данном руководстве собраны технические рекомендации по диагностике, разработанные и опубликованные за период с начала пандемии COVID-19. 1. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (109). 2. Применение диагностических экспресс-тестов для выявления антигена вируса SARS-CoV-2 в целях самодиагностики COVID-19 (110); и 3. Диагностическое тестирование для определения вируса SARS-CoV-2. Временные рекомендации, касающиеся взятия, обработки и лабораторного тестирования биологических образцов, а также диагностического алгоритма (111). Во всех случаях подозрения на COVID-19 рекомендуется по меньшей мере провести взятие респираторных образцов для тестирования методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), например с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Для установления диагноза может потребоваться повторное тестирование образцов из верхних и/или нижних дыхательных путей (ВДП, НДП) (112). Дополнительно в диагностике COVID-19 могут помочь пробы стула (если они должным образом подтверждены принимающей лабораторией). В случае летального исхода необходимо предусмотреть возможность взятия посмертных образцов (111). При наличии клинических показаний, возможно, следует провести дополнительное лабораторное тестирование на другие респираторные вирусы и на бактерии в соответствии с протоколами на местах. Применение для диагностики активной инфекции COVID-19 тестов на антитела к вирусу SARS-CoV-2 не рекомендуется. Примечания. 1. При отборе материала необходимо использовать соответствующие СИЗ (меры предосторожности для защиты от капельной и контактной передачи инфекции для взятия образцов из ВДП; меры предосторожности для защиты от воздушной передачи для забора материала из НДП). Самые актуальные рекомендации приведены в опубликованных руководствах по ПИИК (см. также главу 5 о ПИИК) (113)(114). 2. Относительно высокая вирусная нагрузка в образцах из верхних дыхательных путей (ВДП) обычно выявляется в первую неделю после появления симптомов. Рекомендуется взятие мазков из носоглотки и зева. При сборе образцов из ВДП используйте специальные вирусные зонд-тампоны (стерильные лавсановые или вискозные, не хлопчатобумажные), для мазков из носоглотки используйте специальные тампоны с длинным гибким стержнем. Подробные инструкции по надлежащему взятию образцов из ВДП приведены в публикации ВОЗ «Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: методическое пособие. Версия, адаптированная для борьбы с COVID-19. (94). В отсутствие иных указаний принимающей лаборатории образцы необходимо транспортировать с использованием вирусной транспортной среды. 3. Материал из НДП (в отличие от ВДП) с большей вероятностью будет демонстрировать положительный результат после первой недели заболевания. Таким образом, если тестирование образца из ВДП дало отрицательный результат, но клинические подозрения остаются, также возьмите образцы из НДП, когда это не будет представлять трудностей (отхаркиваемая мокрота или эндотрахеальный аспират/ бронхоальвеолярный лаваж у вентилируемого пациента). Клиницисты могут принять решение брать образцы только из НДП, если это легко осуществимо (например, у пациентов на ИВЛ). Следует избегать искусственной стимуляции отхаркивания мокроты из-за риска аэрозольной передачи инфекции. У пациента с подозрением на COVID-19, особенно с пневмонией или находящегося в тяжелом состоянии, нельзя исключить наличие инфекции на основе лишь одного образца из ВДП: рекомендуется собрать дополнительные образцы из ВДП и НДП (111). У госпитализированных пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 при наличии клинических показаний можно осуществлять повторное взятие образцов из ВДП и НДП, однако это более не является обязательным условием для отмены мер предосторожности в связи с COVID-19 (80). 4. Для подтверждения диагноза COVID-19 рекомендуется использовать тестирование методом МАНК. Однако в тех случаях, когда такое тестирование неосуществимо или когда длительные сроки до получения результата приводят к нулевой клинической пользе, в определенных обстоятельствах в диагностический алгоритм может быть включено тестирование на Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 36 из 190 антиген. . Детальные сведения в отношении надлежащего применения тестирования на антиген приведены во временном руководстве «Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2» (115). Если используется тестирование на антиген, убедитесь, что сбор проб и лабораторные процедуры проводятся в соответствии с инструкциями по применению антигенных тестов, персонал соответствующим образом обучен, а качество тестирования контролируется в рамках всеобщей национальной программы лабораторных процедур. Кроме того допускается самотестирование на COVID-19 при помощи АГ-ДЭТ (также «самодиагностика COVID-19»). При проведении самодиагностики лицом с подозрением на COVID-19 положительный результат указывает на наличие активной инфекции, тогда как отрицательный результат не позволяет исключить COVID-19 полностью. Более подробную информацию см. во временных рекомендациях «Применение диагностических экспресс-тестов для выявления антигена вируса SARS-CoV-2 в целях самодиагностики COVID-19» (110). 5. В случае, если имеются веские основания подозревать инфекцию COVID-19 у пациента с повторным отрицательным результатом МАНК/ОТ-ПЦР, допускается взятие парных образцов сыворотки. Первый образец берут в острой фазе, второй — на этапе выздоровления, через 2-4 недели. Это полезно лишь в случае, если в принимающей лаборатории имеются валидированные (полу)количественные серологические тест-системы и обученный персонал для интерпретации результатов тестирования. С помощью парных образцов можно ретроспективно выявить сероконверсию или повышение титров антител, что еще больше подтверждает подозрение, что пациент действительно недавно перенес COVID-19, несмотря на отрицательные результаты тестов МАНК. В зависимости от местных эпидемиологических факторов и клинической симптоматики проводите тестирование на наличие другой инфекции (например гриппа, малярии, денге, брюшного тифа). Примечания. Пациентов необходимо обследовать на наличие других респираторных патогенов в соответствии с местными клиническими руководствами. Так, в зависимости от эпидемиологических и клинических параметров, можно провести исследование на респираторные вирусы, такие как вирусы гриппа A и B (включая зоонозный грипп A), респираторно-синцитиальный вирус, вирусы парагриппа, риновирусы, аденовирусы, энтеровирусы (например, EVD68), метапневмовирус человека и эндемичные коронавирусы человека (HKU1, OC43, NL63 и 229E). Примеры бактериальных возбудителей включают Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипичные респираторные патогены (например, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii, Chlamydia psittaci или pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae). Для тестирования на респираторные вирусные патогены, как правило, можно использовать образцы из ВДП и НДП. Для культурального бактериологического исследования необходимы мокрота или другие образцы из НДП. У пациентов с COVID-19 могут параллельно протекать другие респираторные инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые) (116). Иными словами, положительный результат теста на другой возбудитель не исключает инфицирование COVID-19 и наоборот. Некоторые микроорганизмы, обнаруженные в респираторной культуре, могут быть как возбудителями инфекций, так и частью нормальной флоры полости рта/ дыхательных путей, поэтому оценка того, является ли обнаруженный микроорганизм признаком коинфекции или частью нормальной флоры, следует проводить индивидуально в каждом конкретном случае. В районах, эндемичных по малярии, пациентов с лихорадкой нужно обследовать на наличие малярии или других сопутствующих инфекций с помощью сертифицированных диагностических экспресс-тестов (ДЭТ) или путем взятия мазков крови по методу толстой и тонкой капли и при необходимости назначать соответствующее лечение (117). В эндемичных регионах при проведении дифференциальной диагностики лихорадочных состояний, особенно при наличии тромбоцитопении, также следует рассматривать возможность арбовирусной инфекции (денге/ чикунгунья) (88). В этом случае также может наблюдаться ассоциированная инфекция с COVID-19, и положительный диагностический тест на денге (например, ДЭТ) не исключает необходимость тестирования на COVID-19 (118). При подозрении на ТБ возьмите пробу мокроты, соблюдая особые правила (взятие пробы на открытом воздухе, вне жилища и желательно вне помещений медицинского учреждения, на расстоянии от других людей) (86). Во время взятия пробы у пациента сотрудник должен соблюдать безопасную дистанцию. Если известно или подозревается, что имеет место циркуляция вирусов гриппа, необходимо проводить тестирование на вирусы гриппа у пациентов с тяжелым или осложненным заболеванием, а также у лиц, у которых имеются факторы риска тяжелого течения гриппа (в эту группу входят, в частности, дети раннего возраста, а также женщины в период беременности и до двух недель Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 37 из 190 после родоразрешения), вместе с тем предпочтительно использовать молекулярные экспресс- тесты, результаты которых поступают в течение 24 часов. Чем продолжительнее интервал времени между взятием проб и получением результатов теста, тем ниже полезный эффект тестирования для принятия клинических решений (см. аналитическую записку) (119). Не следует откладывать назначенное по показанием эмпирическое лечение в период ожидания результатов (см. главу 16 «Лечение других острых и хронических инфекций у пациентов с COVID-19»). У пациентов с тяжелым течением COVID-19 или находящихся в критическом состоянии проводите бактериологическое исследование крови (посев), в идеале до начала антимикробной терапии (107). Примечание. Если не удается своевременно получить результат посева крови до назначения антимикробной терапии, укажите сведения о примененных антибиотиках в направлении на лабораторное исследование. Самодиагностика COVID-19 Настоятельная рекомендация в пользу Самотестирование на COVID-19 с использованием АГ-ДЭТ для выявления вируса SARS-CoV-2 должно предлагаться в дополнение к проведению профессиональных тестов (низкая — средняя убедительность доказательств). Полный текст рекомендаций и дополнительные детали см. в документе «Применение диагностических экспресс-тестов для выявления антигена вируса SARS-CoV-2 в целях самодиагностики COVID-19» (110). Примечания. Права человека Самодиагностика COVID-19 проводится добровольно. Она может содействовать расширению доступности тестирования, так как обеспечивает дополнительные способы тестирования и позволяет людям принимать личные решения, основанные на оценке рисков, которые могут затрагивать их собственное здоровье и здоровье членов их семьи и общины (например, защита здоровья самых уязвимых лиц или лиц, которые могут быть затронуты высоким риском тяжелой формы COVID-19, либо возможность личного участия в различных мероприятиях). Так же как и в случае с любыми другими видами тестирования, самодиагностика COVID-19 всегда должна носить добровольный характер и никогда не проводиться в обязательном порядке или по принуждению. Независимо от результатов тестирование всегда должно оставаться свободным от стигматизации и дискриминации. Лицам, проводящим самотестирование, необходимо предоставлять надлежащую информацию о времени проведения тестирования и о соответствующих национальных положениях об обязанностях и действиях после тестирования. Следует поощрять всех лиц, получивших сомнительный результат теста на COVID-19 или желающих выполнить профессиональный тест в качестве альтернативы, по возможности обращаться за другими средствами тестирования в соответствии с актуальными национальными рекомендациями. Страны должны изучить возможность пересмотра и приведения в соответствие с текущими обстоятельствами действующих норм, касающихся возраста согласия, с тем чтобы предусмотреть ситуации самодиагностики COVID-19 и роль самодиагностики с привлечением внешней помощи или выполняемой лицом, осуществляющим уход, например родителем или опекуном. Положения о возрасте согласия, обеспечивающие доступ к самотестированию без согласия родителей, имеют большое значение для подростков и зрелых несовершеннолетних, так как позволяют им при необходимости проводить самотестирование на COVID-19. Эпидемиология. Значение результатов тестирования определяется не только присущей тестам чувствительностью и специфичностью. Кроме того, данный результат также определяется распространенностью инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в популяции, которая была определена как приоритетная для проведения тестирования. При использовании самодиагностики COVID-19 в условиях высокой претестовой вероятности, то есть более высокой вероятности наличия у конкретного человека инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, например в районах продолжающегося массового распространения инфекции или на фоне повышенного риска контакта с источником заражения (например, контактные лица, работники здравоохранения и сотрудники служб ухода), прогностическая ценность положительного результата теста высока. Это означает, Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 38 из 190 что положительный результат самодиагностики с большой долей вероятности является истинно положительным. При использовании самодиагностики COVID-19 в условиях низкой претестовой вероятности (например, при проведении тестирования лиц без симптомов заболевания и установленных контактов с источником вирусной инфекции либо в условиях отсутствия или низкого уровня циркуляции вируса среди населения) прогностическая ценность положительного результата самодиагностики низка, что приведет к более высокой доле ложноположительных результатов. В этих случаях прогностическая ценность отрицательного результата самодиагностики COVID-19 высока, что означает относительно низкий риск ложноотрицательного результата. Изменяющиеся обстоятельства, приоритеты и информирование. Для полноценного практического осуществления решающее значение имеет осведомленность работников здравоохранения и общин о самодиагностике COVID-19, а также их участие. По мере изменения эпидемиологических характеристик на местах необходимо обнародование адаптированных к обстоятельствам, достоверных, точных, информативных и соответствующих возрастным категориям сведений о самотестировании. В ходе информационной кампании необходимо разъяснить условия приоритетного самотестирования в конкретных группах населения или конкретных ситуациях, значение положительного или отрицательного результата самотестирования и любые рекомендуемые дальнейшие меры по итогам самотестирования. Информационные сообщения должны различаться с учетом текущей ситуации на местах, однако они должны быть согласованы с национальной политикой. Эмерджентные варианты вируса SARS-CoV-2. Данная рекомендация относится к обнаружению всех зарегистрированных вариантов вируса SARS-CoV-2, вызывающих обеспокоенность. По мере эволюции вируса SARS-CoV-2 при подготовке стратегий необходимо учитывать циркулирующие варианты и результативность тестов. Так же, как и в случае с МАНК и АГ-ДЭТ для профессионального использования, необходимо постоянно оценивать и анализировать точность самодиагностики COVID-19 на фоне появления и распространения новых вариантов. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 39 из 190 8. Ведение случаев COVID-19 при легком течении болезни: симптоматическое лечение Пациенты с легкой формой заболевания могут быть выявлены при обращении в отделение неотложной помощи, учреждение первичной медико-санитарной помощи/ амбулаторное отделение больницы, в ходе проведения выездных мероприятий в общинах, таких как посещения на дому, либо при использовании телемедицинских технологий. Рекомендуется изолировать пациентов с подозреваемым или подтвержденным диагнозом легкой формы COVID-19 для профилактики передачи вируса в соответствии с принятым маршрутом оказания помощи в связи с COVID-19. Изоляция может обеспечиваться в дежурном медицинском учреждении, муниципальном учреждении или на дому (самоизоляция). Примечания. В районах эндемического распространения других инфекций, вызывающих лихорадку (таких как малярия, денге и др.), фебрильные пациенты должны проходить обследование и лечение в соответствии со стандартными протоколами (87)(88)(90) независимо от наличия или отсутствия респираторных симптомов. Возможны случаи коинфекции с COVID-19. Решение о месте проведения наблюдений за пациентом с подозрением на легкую форму COVID-19 — в медицинском учреждении, муниципальном учреждении или на дому, — должно приниматься в каждом конкретном случае с учетом местного маршрута оказания помощи в связи с COVID-19. Это решение может также зависеть от клинической картины, потребностей в поддерживающей терапии, потенциальных факторов риска развития тяжелых осложнений и домашних условий, включая совместное проживание с уязвимыми лицами. Дополнительные сведения по вопросам ведения пациентов на дому в условиях самоизоляции — см. временные рекомендации ВОЗ «Уход на дому за пациентами со слабо выраженными симптомами COVID-19 и тактика ведения контактных лиц» (120). Рекомендуется назначать пациентам с легкой формой COVID-19 симптоматическое лечение: жаропонижающие средства при лихорадке и для ослабления боли, адекватное питание и поддержание водного баланса. Примечание. В настоящее время нет данных, указывающих на возникновение у пациентов с COVID-19 тяжелых побочных явлений в результате применения нестероидных противовоспалительных препаратов (121). Необходимо информировать пациентов с легким течением COVID-19 о признаках осложнений, требующих незамедлительного обращения за медицинской помощью. Примечание. Пациенты с факторами риска развития тяжелой формы заболевания должны находиться под пристальным наблюдением ввиду возможного риска ухудшения состояния. Если у них появляются какие-либо тревожные симптомы (например головокружение, затруднение дыхания, боль в груди, обезвоживание и др.), они должны немедленно обращаться за медицинской помощью в соответствии с установленным маршрутом оказания помощи в связи с COVID-19. Лица, осуществляющие уход за детьми с легкой формой COVID-19, должны своевременно выявлять симптомы клинического ухудшения, требующие срочного медицинского обследования. К этим проявлениям относятся затруднение дыхания, частое или поверхностное дыхание (у детей грудного возраста: «кряхтящее» дыхание, невозможность сосать грудь), синюшная окраска губ или лица, болезненность в области грудной клетки при надавливании, спутанность сознания, медленное пробуждение или слабая реакция на внешние стимулы в бодрствующем состоянии, невозможность принимать жидкость, либо рвота после приема жидкости. Рассмотрите возможность применения альтернативных методов, например таких, как телефонные опросы, средства телемедицины или общинные группы активной работы с населением, чтобы помочь обеспечить наблюдение за пациентами (122). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 40 из 190 Не рекомендуется назначать антибиотики пациентам с легкой формой COVID-19 в лечебных или профилактических целях. Примечание. Не следует допускать широкого применения антибиотиков, так как их употребление может привести к повышению уровня бактериальной резистентности, что скажется на бремени болезней и смертности населения во время пандемии COVID-19 и в последующий период (123)(124)(125)(126). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 41 из 190 9. Ведение случаев COVID-19 со среднетяжелым течением: лечение пневмонии Пациенты с заболеванием средней тяжести могут быть выявлены при обращении в отделение неотложной помощи, учреждение первичной медико-санитарной помощи/ амбулаторное отделение больницы, в ходе проведения выездных мероприятий в общинах, таких как посещения на дому, или методами телемедицины. Определение термина «нетяжелая пневмония» приведено в таблице 6.3. Рекомендуется изолировать пациентов с подозреваемым или подтвержденным диагнозом COVID-19 средней тяжести (пневмония) в целях сдерживания распространения вируса. Пациенты с заболеванием средней тяжести могут не нуждаться в экстренном вмешательстве или госпитализации; однако во всех подозреваемых или подтвержденных случаях необходима изоляция. • Место изоляции (в медицинском учреждении, в муниципальном учреждении или на дому) будет зависеть от установленного маршрута оказания помощи в связи с COVID-19. • Решение о месте изоляции следует принимать индивидуально, с учетом клинической картины, потребностей в поддерживающей терапии, потенциальных факторов риска развития тяжелых осложнений, а также с учетом домашних условий, включая совместное проживание с уязвимыми лицами. • Для пациентов с высоким риском ухудшения состояния (см. таблицу 6.2) предпочтительна изоляция в стационаре. Примечание. В районах эндемического распространения других инфекций, вызывающих лихорадку (таких как малярия, денге и др.), фебрильные пациенты должны проходить обследование и лечение в соответствии со стандартными протоколами (88)(87)(117) независимо от наличия или отсутствия респираторных симптомов. Возможны случаи коинфекции с COVID-19. Условная рекомендация в пользу Для находящихся в домашних условиях пациентов с COVID-19 с наличием клинических проявлений и факторов риска прогрессирования с развитием тяжелой формы инфекции предлагается использовать мониторинг показателей пульсоксиметрии на дому как часть пакета услуг медицинской помощи, включая обучение пациентов и поставщиков услуг и соответствующее последующее наблюдение (условная рекомендация, фактические данные крайне низкой степени убедительности). Практические сведения ГРР дала условную рекомендацию по использованию пульсоксиметрического мониторинга в домашних условиях. Однако ее выполнение обусловлено соблюдением следующих требований: наличие и доступность высококачественных и надежных пульсоксиметров для домашнего применения; интеграция домашней пульсоксиметрии в схему оказания услуг здравоохранения в контексте профессиональной подготовки и оснащенности кадрами; и применение данного вмешательства в первую очередь для оказания помощи пациентам, которым оно, вероятно, принесет наибольшую пользу, то есть тем, кто находится в группе высокого риска и у кого имеются клинические проявления заболевания. Рекомендация не касается частоты считывания показаний или продолжительности пульсоксиметрического мониторинга. Примечание: необходимо инструктировать пациентов по соблюдению правил ПИИК (очистка и дезинфекция оборудования). Малоизученные вопросы Экспертная группа рекомендует проводить дальнейшие исследования в целях прояснения неопределенностей, особенно в условиях низкого ресурсного обеспечения. Остаются пробелы в исследованиях по обеспечению стандартов качества для пульсоксиметров различных моделей. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 42 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Как полезный эффект, так и возможные вредные последствия носят неопределенный характер Потенциальные теоретические преимущества домашнего пульсоксиметрического мониторинга включают более раннее выявление и вмешательство при тяжелом заболевании (например, более тщательное отслеживание клинической динамики на предмет ухудшения состояния или начало кортикостероидной терапии), поддержание ощущения уверенности у пациентов с нормальными значениями измерений, снижение нагрузки на стационар благодаря предотвращению госпитализации пациентов, которые могут не нуждаться в неотложной помощи, а также расширение возможностей для повышения медицинской грамотности пациентов благодаря коммуникации с работниками здравоохранения (крайне низкая степень убедительности). Возможный вред домашнего пульсоксиметрического мониторинга включает в себя возможность развития у пациентов реакций тревоги и стресса, возможность увеличения частоты обращений за медицинской помощью со стороны пациентов, которые в иной ситуации не делали бы этого, а также возможность ложного ощущения уверенности вследствие неправильной интерпретации показаний прибора. Низкокачественные или неточные пульсоксиметры, особенно не учитывающие разный цвет кожи, могут создавать ложную уверенность в отсутствии опасности или, напротив, вызывать ложную тревогу (крайне низкая степень убедительности). ГРР предположила, что возможная польза превосходит возможный вред, и данная ситуация особенно вероятна в ряде подгрупп пациентов — лиц, у которых имеются симптомы и факторы риска тяжелой формы заболевания. ГРР также пришла к выводу, что данное вмешательство принесет пользу только пациентам с COVID-19 с наличием клинических проявлений, тогда как при бессимптомном течении инфекции этот метод не даст полезного эффекта. Убедительность фактических данных Крайне низкая Группа расценила степень убедительности фактических данных, относящихся к таким показателям как госпитализация, смертность, искусственная вентиляция легких и направление в ОРИТ, как низкую. Ценностные ориентиры и предпочтения Ожидается отсутствие существенных различий Учитывая согласованные ценности и предпочтения, ГРР пришла к выводу, что большинство хорошо информированных пациентов сочтут минимальный возможный вред, связанный с пульсоксиметрическим мониторингом в домашних условиях, менее важным, чем потенциальная польза в отношении исходов госпитализации и уровень удовлетворенности качеством услуг медицинской помощи. Пациенты, входившие в состав группы, согласились с этой констатацией. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Важные соображения Домашний пульсоксиметрический мониторинг недоступен многим пациентам из-за отсутствия необходимого оборудования и соответствующего персонала для его технического обслуживания, отсутствия возможности интерпретировать результаты в домашних условиях или надлежащих знаний о применении данного метода. Домашняя пульсоксиметрия может быть полезна в определенных обстоятельствах, в том числе в условиях дефицита ресурсов, особенно при избыточной занятости больниц и потребности в эффективном наблюдении за пациентами в домашних условиях. Однако пульсоксиметрический мониторинг на дому будет иметь ценность только в том случае, если пользователи будут адекватно информированы об интерпретации показаний прибора и обеспечены возможностью оперативного обращения к медицинским работникам, которые могут дать рекомендации по реагированию на показания. В частности, будет необходимо учитывать соображения, касающиеся обучения пациентов и медицинских работников, а также адекватного кадрового обеспечения для надлежащей маршрутизации с надлежащим предоставлением услуг медицинской помощи при острых состояниях. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 43 из 190 Обоснование Переходя от анализа фактических данных к формулированию условной рекомендации по применению пульсоксиметрического мониторинга в домашних условиях для пациентов с COVID-19, ГРР подчеркнула дефицит фактических данных за или против и необходимость проведения высококачественных клинических исследований по оценке возникающего у пациентов стресса и других вышеперечисленных клинических исходов. ГРР также подчеркнула важность ситуативных факторов, таких как наличие ресурсов, доступность, практическая осуществимость и влияние на справедливость в отношении здоровья. В конечном счете группа пришла к выводу, что потенциальная польза для пациентов с наличием клинических проявлений и с риском развития тяжелой формы заболевания достижима только в рамках более широкого пакета услуг, включая обучение и последующее наблюдение. Группой было также особо отмечено, что при проведении любого подобного вмешательства медицинские работники должны детально информировать пациентов о значении показаний пульсоксиметра и научить их правильно действовать на основе результатов пульсоксиметрии. Анализ в подгруппах Полученных данных было недостаточно для проведения анализа каких-либо подгрупп. Возможность применения Отдельные группы населения Конкретных фактических данных по применению пульсоксиметрического мониторинга у пациентов с COVID-19 в особых группах населения не имеется. Соображения по вопросам использования и применимости данного метода были сосредоточены на группах более высокого риска, где польза наиболее заметна. Определения соответствующих групп высокого риска в этом контексте приведены в таблице 7.2. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: пациенты с подтвержденным или подозреваемым диагнозом COVID-19, получающие лечение на дому Вмешательство: SpO2 < 92% (применение пульсоксиметрии в домашних условиях) Сравнение: SpO2 ≥ 92% (применение пульсоксиметрии в домашних условиях) Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение SpO2 ≥ 92% (применение пульсоксиметрии в домашних условиях) Вмешательство SpO2 < 92% (применение пульсоксиметрии в домашних условиях) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Госпитализация Относительный риск 7 (95% ДИ 3,4–14,5) на основании данных о 77 участниках в 1 исследовании (обсервационное (нерандомизированн ое)) 103 на 1000 840 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду существенной неоднозначности трактовки данных1 SpO2 <92% предположительн о приводит к повышению потребности в госпитализации Разница: больше на 737 на 1000 (95% ДИ: больше на 453 – больше на 1 597) Госпитализация в ОИТ Относительный риск 9,8 (95% ДИ 2,2–44,6) на основании данных о 77 участниках в 1 исследовании (обсервационное (нерандомизированн ое)) Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду существенной неоднозначности трактовки данных2 SpO2 <92% предположительн о приводит к повышению потребности в госпитализации в ОИТ ОРДС Относительный риск 8,2 (95% ДИ 1,7–38,7) на основании данных о 77 участниках в 1 исследовании (обсервационное (нерандомизированн ое)) Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду существенной неоднозначности трактовки данных3 SpO2 < 92% предположительн о увеличивает риск ОРДС Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 44 из 190 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение SpO2 ≥ 92% (применение пульсоксиметрии в домашних условиях) Вмешательство SpO2 < 92% (применение пульсоксиметрии в домашних условиях) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Септический шок Относительный риск 6,6 (95% ДИ 1,3–32,9) на основании данных о 77 участниках в 1 исследовании (обсервационное (нерандомизированн ое)) Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду существенной неоднозначности трактовки данных4 SpO2 < 92% предположительн о увеличивает риск септического шока Госпитализация На основании данных об участниках 2 исследований (обсервационные (нерандомизированн ые)) Два малых исследования с одной группой в каждом (нет группы сравнения), посвященных изучению мониторинга на дому у пациентов, выписанных из отделения неотложной помощи. Госпитализация была необходима 3/20 (150 на 1000) и 6/52 (115 на 1000) пациентам, применявшим мониторинг SpO2 на дому. Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду существенной неоднозначности трактовки данных5 Нет данных о влиянии домашнего мониторинга SpO2на частоту госпитализаций в сравнении с отсутствием такого мониторинга. 1. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Искажение публикации: не существенное. 2. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Искажение публикации: не существенное. 3. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Искажение публикации: не существенное. 4. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Искажение публикации: не существенное. 5. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Искажение публикации: не существенное. Не рекомендуется назначение антибиотиков пациентам с подозреваемым или подтвержденным диагнозом COVID-19 средней тяжести при отсутствии клинического подозрения на бактериальную инфекцию. Примечания. 1. Результаты экспресс-обзора и метаанализа на предмет бактериальной коинфекции у пациентов, которые поступили в больницу с COVID-19 и были проверены на наличие бактериальной инфекции, показывают, что у 4,4% пациентов (95% ДИ 3,0–6,4%; размер выборки = 125 212 человек) при госпитализации была выявлена бактериальная коинфекция (126). 2. Этот же обзор показал, что у 8,2% пациентов (95% ДИ 6,3–10,7%; размер выборки — 30 805 человек) во время госпитализации развились вторичные бактериальные инфекции, а у 41,9% (95% ДИ 29,5–55,4; размер выборки — 8377 человек) пациентов, поступивших в ОРИТ, развились вторичные инфекции. Таким образом, оценочные данные показывают, что вероятность бактериальной коинфекции при поступлении в стационар у пациентов с COVID-19 является низкой и что при госпитализации не следует назначать в качестве стандартного лечения эмпирическую антибактериальную терапию, если у них отсутствуют серьезные подозрения на наличие бактериальных инфекций и подтвержденный диагноз COVID-19. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 45 из 190 Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами с COVID-19 средней тяжести для своевременного выявления симптомов прогрессирования заболевания. Должно быть обеспечено наличие механизмов мониторинга состояния пациента на случай необходимости активизации медицинской помощи. Примечания. 1. Пациентов, находящихся на лечении в домашних условиях, и ухаживающих за ними лиц следует проинформировать о признаках и симптомах осложнений (таких как затрудненное дыхание, боль в груди и др.). При возникновении какого-либо из этих симптомов следует обращаться за неотложной помощью по установленной схеме маршрутизации при COVID-19. Рассмотрите возможность применения альтернативных методов, например таких, как телефонные опросы, средства телемедицины или общинные группы активной работы с населением, чтобы помочь обеспечить наблюдение за пациентами. 2. Для госпитализированных пациентов обеспечьте регулярный мониторинг показателей жизнедеятельности (включая пульсоксиметрию) и по мере возможности используйте медицинскую шкалу раннего предупреждения (например, NEWS2, PEWS), что способствует раннему выявлению и проведению своевременного лечения при ухудшении состояния пациента (127). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 46 из 190 10. Ведение случаев COVID-19 с тяжелым течением: лечение тяжелой пневмонии Рекомендуется безотлагательно назначать дополнительную оксигенотерапию любому пациенту с угрожающими симптомами в рамках реанимационных мероприятий до достижения SpO2 ≥ 94%, а также любому пациенту без таких симптомов, но при наличии гипоксемии (стабильным гипоксемическим пациентам) до достижения SpO2 > 90% (для беременных женщин ≥ 92–95%). Примечания в отношении взрослых пациентов. 1. Взрослым с угрожающими симптомами (затруднение или отсутствие дыхания, тяжелая дыхательная недостаточность, центральный цианоз, шок, кома и/или судороги) необходимо провести реанимационные мероприятия с восстановлением проходимости дыхательных путей и оксигенотерапию до достижения целевого значения SpO2 ≥ 94% (93)(128). 2. После стабилизации состояния целевое значение SpO2 у взрослых пациентов должно составлять > 90% (у беременных женщин ≥ 92–95%). 3. Обеспечивайте нужную скорость потока кислорода с помощью соответствующих устройств (например, используйте назальную канюлю для скорости потока до 5 л/мин, маску Вентури для скорости потока 6–10 л/мин и маску с дыхательным мешком для скорости потока 10–15 л/мин). Для получения более подробной информации о титровании кислорода см. публикацию ВОЗ «Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: методическое пособие. Версия, адаптированная для борьбы с COVID-19» (94). 4. У взрослых такие методы как изменение положения тела, например переход в положение сидя с опорой на высокую спинку кровати, могут помочь оптимизировать оксигенацию, снизить одышку и уменьшить энергозатраты организма (129) 5. У взрослых пациентов с признаками повышенной выработки секрета в дыхательных путях, задержки отхождения мокроты и/или слабого откашливания может помочь применение методов восстановления проходимости дыхательных путей. К ним относятся гравитационный дренаж и активные циклы дыхательных упражнений. Там, где возможно, следует избегать применения устройств, включающих механическую инсуффляцию-экссуффляцию и вентиляцию легких с положительным давлением на вдохе. Вышеуказанные процедуры нужно выполнять с учетом индивидуальных особенностей пациента и в соответствии с имеющимися руководствами (129). Примечания в отношении детей. 1. Детям с угрожающими симптомами (затруднение или отсутствие дыхания, тяжелая дыхательная недостаточность, центральный цианоз, шок, кома или судороги) необходимо провести реанимационные мероприятия с восстановлением проходимости дыхательных путей и оксигенотерапию до достижения целевого значения SpO2 ≥ 94% (93)(128)(130). 2. После стабилизации состояния пациента целевое значение SpO2 должно составлять > 90% (130). 3. У детей младшего возраста предпочтительнее использовать носовые зубцы или носовые канюли, так как они лучше переносятся. Тщательно наблюдайте за состоянием пациентов с COVID-19 в целях своевременного выявления признаков ухудшения, таких как быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность и шок, и немедленного принятия мер поддерживающей терапии. Примечания. 1. Для госпитализированных пациентов обеспечьте регулярный мониторинг показателей жизнедеятельности (включая пульсоксиметрию) и по мере возможности используйте медицинскую шкалу раннего предупреждения (например, NEWS2, PEWS), что способствует раннему выявлению и проведению своевременного лечения при ухудшении состояния пациента (127). 2. При поступлении пациента в стационар и в дальнейшем по клиническим показаниям следует проводить гематологические и биохимические лабораторные исследования, ЭКГ и исследование органов грудной клетки с помощью методов визуализации для раннего выявления осложнений, таких как ОРДС и острое поражение печени, почек или сердца, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) и/или шок. Своевременное применение эффективных и безопасных методов поддерживающей терапии является краеугольным камнем оказания помощи пациентам с тяжелым течением COVID-19. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 47 из 190 3. Наблюдайте за пациентами с COVID-19 на предмет признаков венозной или артериальной тромбоэмболии, таких как инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или острый коронарный синдром, и при их выявлении проводите диагностику в соответствии с имеющимися протоколами (лабораторные исследования и/или метод визуализации) и последующее лечение. 4. У беременных женщин после проведения реанимационных мероприятий и стабилизации состояния следует обеспечить контроль за состоянием плода. Интервалы времени между измерениями частоты сердечных сокращений плода устанавливают индивидуально, в зависимости от срока беременности, клинического состояния матери (например, наличия гипоксии) и состояния плода. В процессе пересмотра Эта рекомендация в настоящее время находится в процессе пересмотра и будет обновлена в следующей версии руководства. Условная рекомендация в пользу Проводится пересмотр Рекомендуется обеспечить положение лежа на животе находящимся в состоянии бодрствования тяжелобольным пациентам, госпитализированным с COVID-19 и нуждающимся в дополнительном кислороде (включая высокопоточную назальную оксигенотерапию) или в неинвазивной вентиляции легких (условная рекомендация, низкая степень убедительности данных). Практические сведения ГРР дала условную рекомендацию использовать положение лежа на животе для бодрствующих тяжелобольных пациентов с COVID-19, нуждающихся в дополнительном кислороде (включая ВНК) или неинвазивной вентиляции легких. В свете неопределенных преимуществ положения лежа на животе в состоянии бодрствования следует поддерживать высокий уровень бдительности и внимательно следить за состоянием пациентов на предмет признаков клинического ухудшения. Мониторинг состояния пациентов и обучение персонала методам ухода за пациентами, которые в состоянии бодрствования пребывают в положении лежа на животе, являются важной частью внедрения данного вмешательства в рамках всестороннего обучения по оказанию помощи при острых состояниях, включая обучение методам работы с медицинским оборудованием. В ряде случаев рекомендованы режимы лечения, которые предусматривают периодическое нахождение пациента в прон-позиции в общей сложности на протяжении 8–12 часов в день. Малоизученные вопросы Рекомендуется дальнейшее проведение РКИ для более полной оценки преимуществ и вреда, а также в целях изучения конкретных групп населения, представляющих интерес. Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Как полезный эффект, так и возможные вредные последствия носят неопределенный характер Не было проведено рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для оценки пользы прон-позиции в бодрствующем состоянии для пациентов с COVID-19, нуждающихся в дополнительном кислороде или неинвазивной вентиляции легких. Обсервационные исследования, посвященные прон-позиции в бодрствующем состоянии для пациентов с COVID-19 предполагают наличие таких полезных эффектов, как снижение смертности и необходимости интубации (крайне низкая степень убедительности данных). Данные РКИ по оценке пользу прон-позиции для интубированных пациентов в крайне тяжелом состоянии с ОРДС (без COVID-19) продемонстрировали эффект снижения смертности. Влияние на менее важные исходы не установлено. Вред от положения лежа на животе в состоянии бодрствования, возможно, заключается в дискомфорте и боли (крайне низкая степень убедительности данных). Косвенными доказательствами вреда от положения лежа на животе, по результатам рандомизированных исследований интубированных пациентов в состоянии седации, являются пролежни, повреждение нервов и гемодинамическая нестабильность. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 48 из 190 Убедительность фактических данных Низкая Экспертная группа расценила степень убедительности данных, непосредственно характеризующих важные исходы, такие как смертность и потребность в искусственной вентиляции легких, как крайне низкую. Рейтинг данных, которые были получены в группе интубированных пациентов в состоянии седации с ОРДС и которые косвенно отражали важные для пациентов исходы, такие как смертность, был понижен с высокого до низкого в связи с косвенным характером данных, в которых основное место принадлежало соображениям различной физиологии критического состояния, данным, не относящимся к периоду болезни COVID-19 и различным использовавшимся стратегиям седации. Ценностные ориентиры и предпочтения Ожидается отсутствие существенных различий После рассмотрения данных с точки зрения согласованных ценностных ориентиров и предпочтений и с учетом отсутствия вреда по данным обсервационных исследований и опыта, группа пришла к выводу, что почти все хорошо информированные пациенты, нуждающиеся в оксигенотерапии или неинвазивной респираторной поддержке, согласятся перейти на прон-позицию в состоянии бодрствования. По мнению экспертной группы, различия ценностных ориентиров и предпочтений, касающихся данного вмешательства, у разных пациентов будут незначительными. Дискомфорт пациента в положении лежа на животе может в определенных обстоятельствах привести к сокращению времени пребывания пациента в таком положении. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Важные соображения Пациенты, способные следовать инструкциям, могут самостоятельно ложиться на живот, не прибегая к помощи персонала. Придание пациенту такого положения, если он нуждается в посторонней помощи, требует специального инструктажа работников, особенно в отношении мониторинга респираторного статуса. Группа сочла, что это вмешательство должно быть практически осуществимо во всех условиях, однако процедура требует специальной подготовки и мониторинга. Обоснование Переходя от фактических данных к условной рекомендации по использованию положения лежа на животе в состоянии бодрствования для тяжелобольных госпитализированных пациентов с COVID-19, группа подчеркнула низкую убедительность данных об уменьшении смертности, а рейтинг убедительности был снижен по сравнению с убедительностью данных по тяжелобольным пациентам с ОРДС. Кроме того, группа отметила, что данные, накопленные в условиях различной оснащенности ресурсами, указывают на незначительный характер вреда прон-позиции в состоянии бодрствования. Анализ в подгруппах Группа отметила необходимость сбора данных по конкретным популяциям, а именно по педиатрическим пациентам, пожилым людям и беременным женщинам в первые два триместра. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с тяжелым течением COVID-19 Вмешательство: положение лежа на животе в состоянии бодрствования + обычный уход Сравнение: стандарт оказания помощи Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение стандарт оказания помощи Вмешательство положение лежа на животе в состоянии бодрствования + обычный уход Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности На основании данных по 334 пациентам в 17 исследованиях. (обсервационные (нерандомизированные)) 17 исследований без группы сравнения, в которых в общей сложности приняли участие 334 пациентов. Летальный исход имел место в 37/334 (110 на 1000) пациентов в прон-позиции на фоне кислородной поддержки или НИВ. Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду крайней неоднозначности трактовки данных1 Отсутствуют сравнительные данные оценки эффекта положения лежа на животе для пациентов с COVID-19 в отношении смертности. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 49 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение стандарт оказания помощи Вмешательство положение лежа на животе в состоянии бодрствования + обычный уход Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Интубация На основании данных по 450 пациентам в 25 исследованиях. (обсервационные (нерандомизированные)) 25 исследований без группы сравнения, в которых в общей сложности приняли участие 450 пациентов. Интубация была необходима 130/450 (289 на 1000) пациентам, находившимся в прон-позиции на фоне кислородной поддержки или НИВ. Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду крайней неоднозначности трактовки данных2 Отсутствуют сравнительные данные оценки эффекта положения лежа на животе для пациентов с COVID-19 в отношении частоты интубации. Неблаго- приятные эффекты (боль или диском- форт) На основании данных по 151 пациентам в 6 исследованиях. (обсервационные (нерандомизированные)) 6 исследований без группы сравнения, в которых в общей сложности приняли участие 151 пациентов. Болевой синдром или дискомфорт имел место у 29/151 (192 на 1000) пациентов, находившихся в прон-позиции на фоне кислородной поддержки или НИВ. Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Отсутствуют сравнительные данные оценки эффекта положения лежа на животе для пациентов с COVID-19 в отношении неблагоприятных побочных эффектов. 1. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. 2. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. 3. Риск систематической ошибки: существенный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. C осторожностью применяйте инфузионную терапию у пациентов с COVID-19 без признаков гипоперфузии тканей и ответа на введение жидкости. Примечание. У пациентов с COVID-19 внутривенное введение растворов следует проводить с большой осторожностью, поскольку интенсивная инфузионная терапия может привести к ухудшению оксигенации, особенно в условиях ограниченной доступности ИВЛ (131). Данное положение применимо как к педиатрической практике, так и лечению взрослых. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 50 из 190 11. Ведение COVID-19 при критическом состоянии пациента: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) Анализ различных серий случаев на протяжении пандемии выявил значительный разброс в показателях смертности среди госпитализированных и находящихся в критическом состоянии пациентов. Изложенные ниже рекомендации приведены в соответствие с действующими международными стандартами по ведению ОРДС любой этиологии (107). Оценка и выявление. Рекомендуется оперативно выявлять случаи прогрессирующей острой гипоксемической дыхательной недостаточности, когда пациент с респираторным дистресс-синдромом не реагирует на стандартную оксигенотерапию, и готовиться к принятию мер дополнительной кислородной поддержки/ искусственной вентиляции легких. Примечание. В ряде случаев увеличение работы дыхания или гипоксемия сохраняются даже при подаче кислорода через маску с дыхательным мешком (со скоростью 10–15 л/мин, что обычно обеспечивает минимальный поток, необходимый для поддержания надувания мешка; FiO2 0,60–0,95). У пациентов с ОРДС гипоксемическая дыхательная недостаточность часто развивается вследствие внутрилегочного несоответствия вентиляции и перфузии или шунтирования, и, как правило, в таких ситуациях необходима искусственная вентиляция легких (ИВЛ) (107). Все помещения, в которых оказывается медицинская помощь пациентам в тяжелом состоянии, должны быть оснащены пульсоксиметрами, исправными системами подачи кислорода и одноразовыми устройствами для оксигенотерапии (такими как носовые канюли, маски Вентури и маски с дыхательным мешком). Примечание. К таким помещениям относятся любые подразделения медицинских учреждений, включая отделения неотложной помощи, реанимации и интенсивной терапии и амбулаторные, а также догоспитальные структуры и перепрофилированные муниципальные объекты, которые могут принимать пациентов с тяжелой формой COVID-19. См. документ ВОЗ "Oxygen sources and distribution for COVID-19 treatment centres" (132). Специализированная неинвазивная респираторная поддержка Справочная информация Какие устройства применяются для специализированной неинвазивной респираторной поддержки? В целом это устройства, которые могут обеспечить респираторную поддержку благодаря своей способности подавать кислород с более высокой скоростью потока или обеспечивать положительное давление либо комбинацию этих двух факторов. Они являются неинвазивными, поскольку их применение не предполагает ввода трубки (например, эндотрахеальной трубки или трахеостомической трубки) в дыхательные пути пациента (инвазивный метод). Существуют три обширные категории устройств, упоминаемые в рекомендациях: высокопоточная назальная оксигенотерапия (ВНК), постоянное положительное давление в дыхательных путях (СРАР) и неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ), также называемая двухуровневым положительным давлением в дыхательных путях (BiPAP). ВНК обеспечивает респираторную поддержку преимущественно за счет увеличения потоков, тогда как CPAP и НИВЛ создают такую поддержку благодаря комбинации увеличения потока с увеличением давления. Резюме рекомендаций (дополнительную информацию и подробные пояснения см. в разделах ниже) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 51 из 190 • У госпитализированных пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью (ОГДН), не нуждающихся в экстренной интубации, предлагается применять высокопоточную назальную оксигенотерапию (ВНК) вместо стандартной оксигенотерапии (СОТ) (условная рекомендация). • У госпитализированных пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью (ОГДН), не нуждающихся в экстренной интубации, предлагается применять постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP) вместо стандартной оксигенотерапии (СОТ) (условная рекомендация). • У госпитализированных пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью (ОГДН), не нуждающихся в экстренной интубации, предлагается применять неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ) вместо стандартной оксигенотерапии (СОТ) (условная рекомендация). Справочная информация ГРР предпочла не выносить рекомендаций в отношении использования ВНК в сравнении с CPAP и в сравнении с НИВЛ из-за неопределенности данных. Таким образом, клиницистам следует делать выбор между этими устройствами на основе таких соображений как наличие устройств и системы подачи кислорода, личный навык и опыт, а также особенности поведения пациента (такие как клаустрофобия, которую некоторые пациенты испытывают при использовании СРАР-масок, и дискомфорт в носу, который имеет место в ряде случаев в связи с применением ВНК). Условная рекомендация в пользу Новые сведения У госпитализированных пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью (ОГДН), не нуждающихся в экстренной интубации, предлагается применять высокопоточную назальную оксигенотерапию (ВНК) вместо стандартной оксигенотерапии (СОТ) (условная рекомендация). ГРР предпочла не выносить рекомендаций в отношении высокопоточной назальной оксигенотерапии (ВНК) в сравнении с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) из-за неопределенности данных. Таким образом, клиницистам следует делать выбор между этими устройствами на основе таких соображений как наличие устройств и системы подачи кислорода, личный навык и опыт, а также особенности поведения пациента (такие как клаустрофобия, которую некоторые пациенты испытывают при использовании СРАР-масок, и дискомфорт в носу, который имеет место в ряде случаев в связи с применением ВНК). ГРР приняла решение распространить эту рекомендацию на педиатрический возрастной диапазон (несмотря на отсутствие данных), учитывая вероятность достижения аналогичного полезного эффекта, но при этом указала на необходимость проведения дополнительных исследований в данной популяции. Практические сведения Конкретных указаний относительно начальной скорости потока, FiO2 или схемы титрования не имеется. Исходя из клинического опыта, ГРР предложила начальную скорость потока в диапазоне 50–60 л/мин и начальное значение FiO2 = 100% с титрованием до нормальных значений SpO2 и работы дыхания пациента. У детей предлагается фиксированная норма 2 л/мин/кг массы тела. Сведения о мерах предосторожности для профилактики инфицирования при использовании этих устройств респираторной поддержки см. в разделе 5 о ПИИК. См. также информацию о необходимых исследованиях. Материалы: 1. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/333080/WHO-2019-nCoV-SARI-toolkit-2020.1-rus.pdf? sequence=1&isAllowed=y 2. https://openwho.org/courses/clinical-management-COVID-19-general-considerations Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 52 из 190 3. https://www.who.int/health-topics/oxygen#tab=tab_1 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Применение высокопоточной назальной оксигенации по сравнению со стандартной оксигенотерапией позволяет снизить смертность и потребность в инвазивной ИВЛ (прямой PICO, низкая убедительность доказательств) и, вероятно, сократить продолжительность госпитализации и пребывания в ОРИТ (прямой PICO, средняя убедительность доказательств) у пациентов с тяжелым или критическим течением COVID-19 при наличии ОГДН, но не нуждающихся в экстренной интубации. Основываясь на накопленном клиническом опыте эксплуатации этого устройства и его применения у пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, ГРР сочла, что выгоды от этого метода, скорее всего, превосходят любой потенциальный вред. Убедительность фактических данных Сравнение с СOT По результатам пробного лечения пациентов с ОГДН и COVID-19 в части летальных исходов и потребности в инвазивной ИВЛ отмечена низкая убедительность данных, обусловленная крайней неоднозначностью трактовки данных. Степень убедительности данных о продолжительности госпитализации и пребывания в ОРИТ средняя в связи с существенной неоднозначностью трактовки. Изучение лечения пациентов без COVID-19 с ОРДС показало, что применение высокопоточной назальной оксигенации оказывает слабое или нулевое влияние на количество летальных исходов по сравнению со стандартной оксигенотерапией; эти доказательства имеют низкую убедительность в связи с крайней неоднозначностью трактовки данных. В то же время в этих исследованиях получены данные средней степени убедительности о снижении потребности в инвазивной ИВЛ и сокращении продолжительности госпитализации. Влияние на продолжительность пребывания в ОРИТ не определено. Сравнение устройств или интерфейсов После ряда исследований лечения пациентов с COVID-19 и ОГДН были получены доказательства очень низкой убедительности, касающиеся сравнения между применением ВНК и шлема для НИВЛ по летальным исходам, продолжительности госпитализации и пребывания в ОРИТ, что обусловлено крайне серьезной неоднозначностью трактовки; при этом были получены доказательства низкой убедительности в отношении потребности в инвазивной ИВЛ из-за очень серьезной неоднозначности трактовки, а также доказательства низкой убедительности в отношении комфорта при использовании устройства, обусловленные серьезным риском систематической ошибки и серьезной неоднозначностью трактовки. По итогам одного исследования в группе пациентов с COVID-19 и ОГДН, проведенного для сравнения ВНК и CPAP, были получены данные крайне низкой степени убедительности в отношении показателя смертности, что обусловлено чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных. Убедительность фактических данных в отношении таких параметров как потребность в инвазивной ИВЛ, продолжительность госпитализации и пребывания в ОРИТ является низкой вследствие крайней неоднозначности трактовки данных. В исследовании лечения пациентов без COVID-19 с ОРДС были получены доказательства очень низкой убедительности в части сравнения ВНК и маски для НИВЛ по летальным исходам и потребности в инвазивной ИВЛ, что обусловлено одновременно их серьезной косвенностью, серьезным риском систематической ошибки, а также неоднозначностью высокой либо крайне высокой степени. Убедительность данных в отношении продолжительности пребывания в ОРИТ низка ввиду крайней неоднозначности трактовки данных. Ценностные ориентиры и предпочтения Учитывая согласованные ценности и предпочтения, ГРР пришла к выводу, что большинство хорошо информированных пациентов с ОГДН, не нуждающихся в экстренной интубации, предпочтут получать ВНК вместо стандартной оксигенотерапии. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Исследования по применению ВНК, CPAP и НИВЛ проводились в условиях высокого ресурсообеспечения при наличии ОРИТ, персонала с опытом проведения таких вмешательств и ресурсов для мониторинга пациентов в случае ухудшения их состояния. ГРР подчеркнула, что при проведении любого неинвазивного вмешательства по оказанию респираторной поддержки необходимо учитывать местные условия, касающиеся системы подачи кислорода, уровня подготовки персонала, проводящего вмешательство, дополнительного оборудования для мониторинга пациентов, соображений по техническому обслуживанию оборудования, стоимости и организации предоставления услуг. Наличие таких дополнительных ресурсов обычно наблюдается только в отделениях больниц, обеспечивающих интенсивную терапию. ГРР сочла, что наличие этих дополнительных ресурсов необходимо расширить в глобальном масштабе, с тем чтобы Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 53 из 190 упростить безопасное проведение неинвазивных вмешательств по оказанию респираторной поддержки. Отдельно подчеркивается, что устройства для ВНК могут требовать большего потока кислорода по сравнению с другими устройствами неинвазивной респираторной поддержки. При расширении клинического использования ВНК и других неинвазивных респираторных устройств в медицинских учреждениях нужно производить соответствующие расчеты потребностей в кислороде. Обоснование При переходе от доказательств к условной рекомендации для пациентов, госпитализированных с COVID-19 при наличии ОГДН и не требующих экстренной интубации, группа подчеркнула низкую убедительность доказательств прямых сравнений среди пациентов с COVID-19 по таким важным исходам как смертность и потребность в инвазивной ИВЛ. Кроме того, группой были учтены косвенные данные, которые относились к пациентам с ОГДН без COVID-19 и содержали фактические сведения средней степени убедительности о снижении потребности в инвазивной ИВЛ и продолжительности госпитализации. ГРР включила имеющиеся фактические данные о риске для работников здравоохранения, связанном с возможностью передачи инфекции при использовании высокопоточной назальной оксигенации. В настоящее время объем фактических данных для обоснования рекомендаций, касающихся проблематики профессионального заражения работников здравоохранения, является недостаточным. Выбор устройств ГРР приняла решение не выпускать рекомендаций в отношении неинвазивных устройств респираторной поддержки ввиду очень низкой или низкой степени убедительности фактических данных и изменчивости таких факторов на местах как система подачи кислорода, уровень подготовки персонала и средства мониторинга пациентов, которые будут оказывать большее влияние на принятие решений о применении того или иного устройства, чем доказательства его клинической эффективности. Потребности в научных исследованиях Необходимы дальнейшие исследования по следующим вопросам: • проведение сравнений между устройствами, например между ВНК и CPAP; • влияние различных уровней положительного давления, обеспечиваемого этими устройствами, на динамику повреждения легких у пациентов с ОРДС; • риски образования аэрозолей и риск заражения работников здравоохранения в зависимости от применяемого устройства для респираторной поддержки; • кадровые потребности, а также навыки применения этих устройств в условиях ограниченных ресурсов, затраты и потребности в кислороде в связи с использованием этих устройств; • особые группы пациентов, такие как дети и беременные женщины. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: ВНК Сравнение: СОТ Резюме Резюме фактических данных Метаанализ для сравнения ВНК и СОТ проводился на основе 4 РКИ (133)(134)(135)(136) с участием 1053 пациентов* (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН) и 5 РКИ с участием 1425 пациентов* (косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19, с ОРДС) (138). Результаты всех РКИ с прямым PICO были опубликованы. Беременные женщины и дети не участвовали ни в одном из исследований, направленных на оценку прямого PICO. Беременные женщины и дети не принимали участия в оценке косвенных PICO либо в разделах, посвященных методике и результатам испытаний, не было конкретного упоминания об их включении (138). В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения СРАР при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением СОТ по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности доказательств на основе данных метаанализа. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 54 из 190 * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство ВНК Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 9 крайне важно Относительный риск 0,87 (95% ДИ 0,66–1,13) на основании данных о 1006 участниках в 3 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 188 на 1000 164 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных1 Применение ВНК вероятно приводит к снижению смертности Разница: меньше на 24 на 1000 (ДИ 95% меньше на 64 – больше на 24) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,89 (95% ДИ 0,77–1,03) на основании данных о 1053 участниках в 3 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 417 на 1000 371 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных2 Применение ВНК вероятно приводит к снижению потребности в ИИВЛ Разница: меньше на 46 на 1000 (ДИ 95% меньше на 96 – больше на 13) Длительность госпитализации 9 крайне важно Меньший показатель предпочтителен на основании данных по 1003 участникам в 3 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 16,28 дня (среднее значение) 14,92 дня (среднее значение) Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных3 Применение ВНК предположительно приводит к снижению продолжительности госпитализации Разница: СО: меньше на 1,08 (ДИ 95% меньше на 2,48 – больше на 0,35) ПП в ОРИТ 6 важно Меньший показатель предпочтителен на основании данных по 1003 участникам в 3 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 5,83 дня (среднее значение) 4,65 дня (среднее значение) Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных4 ВНК, вероятно, обеспечивает небольшую или нулевую разницу с точки зрения продолжительности пребывания в ОРИТ Разница: СО меньше на 0,77 (95% ДИ: меньше на 1,45 – меньше на 0,08) 1. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Широкий доверительный интервал, включающий как существенную пользу, так и существенный вред. Искажение публикации: не существенное. 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Широкий доверительный интервал, включающий как существенную пользу, так и существенный вред. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкий доверительный интервал, который включает как пользу, так и вред. Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с ОРДС и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: ВНК Сравнение: СОТ Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 55 из 190 Резюме Метаанализ для сравнения ВНК и СОТ проводился на основе 4 РКИ (133)(134)(135)(136) с участием 1053 пациентов* (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН) и 5 РКИ с участием 1425 пациентов* (косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19, с ОРДС) (138). Результаты всех РКИ с прямым PICO были опубликованы. Беременные женщины и дети не участвовали ни в одном из исследований, направленных на оценку прямого PICO. Беременные женщины и дети не участвовали в исследованиях для оценки косвенного PICO либо в разделах, посвященных методике и результатам исследований, не содержалось явного упоминания об их участии (138). В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения СРАР при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением СОТ по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности доказательств на основе данных метаанализа. * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство ВНК Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Смертность1 9 крайне важно Относительный риск 0,98 (95% ДИ 0,83–1,15) на основании данных о 1344 участниках в 4 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 291 на 1000 285 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных2 Вероятно, применение ВНК оказывает слабое или нулевое влияние на показатель смертности Разница: меньше на 6 на 1000 (ДИ 95% меньше на 49 – больше на 44) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,74 (95% ДИ 0,56–0,99) на основании данных о 668 участниках в 4 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 207 на 1000 153 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных3 Применение ВНК предположительно приводит к снижению ИИВЛ Разница: меньше на 54 на 1000 (95% ДИ меньше на 91 – меньше на 2) ПП в стационаре 9 крайне важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 998 пациентам в 2 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 16,26 дня (медианное значение) 14,46 дня (медианное значение) Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных4 Применение ВНК предположительно приводит к снижению продолжительности госпитализации Разница: СО: меньше на 1,17 (ДИ 95% меньше на 3,16 – больше на 0,83) ПП в ОРИТ 6 важно На основании данных по 996 пациентам в 2 исследованиях (рандомизированные контролируемые) Крайне низкая Ввиду крайней степени неединообразия данных5 Влияние ВНК на ПП в ОРИТ остается крайне неопределенным Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 56 из 190 1. Имеющиеся данные о смертности за самый продолжительный период, которые включают как исходы госпитализации, так и исходы окончания исследований (ОИ). 2. Неединообразие: не существенное. Степень неоднородности выборки была средней: I^2: 44%. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Широкие доверительные интервалы включают как существенную пользу, так и существенный вред. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Количество пациентов не соответствует оптимальному размеру информации. Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкий доверительный интервал. Искажение публикации: не существенное. 5. Неединообразие: крайне существенное. Степень неоднородности выборки была высокой: I^2: 85%, направления эффекта в учтенных исследованиях не согласуются. По данным одного из РКИ имели место существенные преимущества, тогда как по данным другого наблюдался серьезный вред (рейтинг снижен на три пункта). Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: несущественная. Искажение публикации: не существенное. Условная рекомендация в пользу Новые сведения У госпитализированных пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и ОГДН, не нуждающихся в экстренной интубации, предлагается применять СРАР вместо стандартной оксигенотерапии (СОТ) (условная рекомендация). Из-за отсутствия прямых данных, доступных для сравнения, ГРР решила не давать рекомендации относительно оптимального устройства для проведения CPAP, например шлема или лицевой маски. При выборе такого устройства необходимо исходить из клинического опыта, имеющихся устройств и комфортности для пациента. ГРР предпочла не давать рекомендации относительно применения ВНК в сравнении с CPAP из-за неопределенности данных. Таким образом, клиницистам следует делать выбор между этими устройствами на основе таких соображений как наличие самих устройств и системы подачи кислорода, личный навык и опыт, а также особенности поведения пациента (такие как клаустрофобия, которую некоторые пациенты испытывают при использовании СРАР/НИВЛ-масок, и дискомфорт в носу, который имеет место в ряде случаев в связи с применением ВНК). ГРР приняла решение распространить эту рекомендацию на педиатрический возрастной диапазон (несмотря на отсутствие данных), учитывая вероятность достижения аналогичного полезного эффекта, однако вместе с тем указала на необходимость проведения дополнительных исследований в данной популяции. Практические сведения Поскольку конкретных рекомендаций в отношении стартовых величин при использовании НИВЛ не дается, решения о применении и указания производителя должны опираться на местный опыт и специфичные для пациентов факторы. Основываясь на своем клиническом опыте, ГРР предложила начинать с положительного давления в дыхательных путях на выдохе, равного 5–10 см H2O, с последующим доведением положительного давления в дыхательных путях на вдохе до величины дыхательного объема ~ 6 мл/кг наряду с титрованием обоих этих значений до уровня комфорта и работы дыхания пациента и титрованием FiO2 для достижения целевого значения сатурации кислородом при использовании лицевой или рото-носовой маски. С дополнительной информацией о применении шлемных устройств можно ознакомиться в последних публикациях (137). Сведения о мерах предосторожности для профилактики инфицирования при использовании этих устройств респираторной поддержки см. в разделе 5 о ПИИК. См. также информацию о необходимых исследованиях. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 57 из 190 Материалы: 1. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/333080/WHO-2019-nCoV-SARI-toolkit-2020.1- rus.pdf?sequence=1&isAllowed=y 2. https://openwho.org/courses/clinical-management-COVID-19-general-considerations 3. https://www.who.int/health-topics/oxygen#tab=tab_1 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред У пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течение COVID-19 и ОГДН, не нуждающихся в экстренной интубации, применение CPAP по сравнению со стандартной оксигенотерапией может привести к снижению смертности (прямой PICO, низкая убедительность данных), вероятно, к уменьшению потребности в инвазивной ИВЛ (прямая PICO, средняя убедительность данных), к сокращению продолжительности госпитализации (прямой PICO, низкая убедительность данных) и к незначительному или нулевому влиянию на продолжительность пребывания в ОРИТ (прямой PICO, низкая убедительность данных). Основываясь на накопленном клиническом опыте эксплуатации этого устройства и его применения у пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, ГРР сочла, что выгоды от этого метода, скорее всего, превосходят любой потенциальный вред. Убедительность фактических данных Сравнение с СOT Степень убедительности данных, полученных по летальным исходам в непосредственно наблюдаемой популяции пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19, испытывающих острую гипоксемическую дыхательную недостаточность, однако не нуждающихся в экстренной интубации, была низкой ввиду крайней неоднозначности трактовки. В отношении потребности в инвазивной ИВЛ были получены данные средней степени убедительности. Убедительность данных, касающихся продолжительности пребывания в ОРИТ, является низкой вследствие крайней неоднозначности трактовки. В косвенно наблюдаемой популяции пациентов без COVID-19 и с ОРДС были проведены исследования в целях сравнения шлема для СРАР и лицевой маски для СРАР со стандартной оксигенотерапией, в результате которых были в основном получены данные крайне низкой степени убедительности, обусловленные чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных. Сравнение устройств или интерфейсов По итогам одного исследования в группе пациентов с COVID-19 и ОГДН, проведенного для сравнения СРАР и ВНК, были получены данные крайне низкой степени убедительности в отношении показателя смертности, что обусловлено чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных. Убедительность фактических данных в отношении таких параметров как потребность в инвазивной ИВЛ, продолжительность госпитализации и пребывания в ОРИТ является низкой вследствие крайней неоднозначности трактовки данных. Ценностные ориентиры и предпочтения Учитывая согласованные ценности и предпочтения, ГРР пришла к выводу, что большинство хорошо информированных пациентов с ОГДН, не нуждающихся в экстренной интубации, предпочтут использование СРАР вместо стандартной оксигенотерапии. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Исследования по применению ВНК, CPAP и НИВЛ проводились в условиях высокого ресурсообеспечения при наличии ОРИТ, персонала с опытом проведения таких вмешательств и ресурсов для мониторинга пациентов в случае ухудшения их состояния. ГРР подчеркнула, что при проведении любого неинвазивного вмешательства по оказанию респираторной поддержки необходимо учитывать местные условия, касающиеся системы подачи кислорода, уровня подготовки персонала, проводящего вмешательство, дополнительного оборудования для мониторинга пациентов, соображений по техническому обслуживанию оборудования, стоимости и организации предоставления услуг. Наличие таких дополнительных ресурсов обычно наблюдается только в отделениях больниц, обеспечивающих интенсивную терапию. ГРР сочла, что наличие этих дополнительных ресурсов необходимо расширить в глобальном масштабе, с тем чтобы упростить безопасное проведение неинвазивных вмешательств по оказанию респираторной поддержки. Обоснование При переходе от фактических данных к условной рекомендации для пациентов, госпитализированных с COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью, однако не нуждающихся в экстренной интубации, группа отметила низкую убедительность данных по такому важному исходу как смертность, однако при этом среднюю убедительность данных о снижении потребности в инвазивной ИВЛ. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 58 из 190 ГРР включила косвенные данные, полученные по пациентам без COVID-19, однако признала, что эти данные в основном имеют крайне низкую степень убедительности. Выбор устройств В части прямого сравнения CPAP с высокопоточной назальной оксигенацией ГРР отметила крайне низкую степень убедительности данных в отношении такого важного исхода как смертность. На решение группы повлияла и низкая убедительность имеющихся данных о том, что CPAP по сравнению с высокопоточной назальной оксигенацией снижает потребность в инвазивной ИВЛ, после чего группа приняла решение, что для выработки рекомендации по данному сравнению необходим больший объем фактических данных. ГРР учла имеющиеся фактические данные о риске для работников здравоохранения в связи с возможностью передачи инфекции при использовании СРАР. В настоящее время объем фактических данных для обоснования рекомендаций, касающихся проблематики профессионального заражения работников здравоохранения, является недостаточным. Потребности в научных исследованиях Необходимы дальнейшие исследования по следующим вопросам: • оптимальный выбор интерфейса для применения CPAP (шлем по сравнению с лицевой маской и т. д.); • проведение сравнений между устройствами, например между ВНК и CPAP; • влияние различных уровней положительного давления, обеспечиваемого этими устройствами, на динамику повреждения легких у пациентов с ОРДС; • риски образования аэрозолей и риск заражения работников здравоохранения в зависимости от выбора устройства для респираторной поддержки; • кадровые потребности, а также навыки применения этих устройств в условиях ограниченных ресурсов, затраты и потребности в кислороде в связи с использованием этих устройств; • особые группы пациентов, такие как дети и беременные женщины. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: CPAP Сравнение: СОТ Резюме Метаанализ для сравнения CPAP и СOT проводился на основе одного исследования с участием 742 пациентов* (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН) (136), 3 РКИ с участием в общей сложности 168 пациентов* (шлем для CPAP в сравнении с СОТ; косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138) и одного дополнительного исследования с участием 123 пациентов* (лицевая маска для CPAP в сравнении с СОТ; косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138). Результаты исследования с прямым РICO были опубликованы. Беременные женщины и дети не участвовали ни в одном из исследований, направленных на оценку прямого PICO. Беременные женщины и дети не принимали участия в оценке косвенных PICO либо в разделах, посвященных методике и результатам испытаний, не было конкретного упоминания об их включении (138). В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE представлены относительные и абсолютные эффекты применения СРАР при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением СОТ по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности фактических сведений на основе данных метаанализа. * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Примечание. В программе RECOVERY-RS (прямой PICO, пациенты с COVID-19 и ОГДН) число пациентов в знаменателе варьировало в зависимости от исхода. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 59 из 190 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство CPAP Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 9 крайне важно Относительный риск 0,87 (95% ДИ 0,64– 1,18) на основании данных о 737 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 192 на 1000 167 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных1 Применение CPAP вероятно приводит к снижению смертности Разница: меньше на 25 на 1000 (ДИ 95% меньше на 69 – больше на 35) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,81 (95% ДИ 0,67– 0,98) на основании данных о 733 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 413 на 1000 335 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных2 Применение СРАР предположительно приводит к снижению потребности в инвазивной ИВЛ Разница: меньше на 78 на 1000 (95% ДИ меньше на 136 – меньше на 8) ПП в стационаре 9 крайне важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 737 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 17,3 дня (среднее значение) 16,4 дня (среднее значение) Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Применение CPAP вероятно приводит к снижению госпитализации Разница: СО: на 0,96 меньше (95% ДИ: на 3,59 меньше – на 1,67 больше) ПП в ОРИТ 6 важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 737 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 9,6 дня (среднее значение) 9,5 дня (среднее значение) Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных4 Вероятно, применение CPAP оказывает минимальное или нулевое влияние на продолжительность пребывания в ОРИТ Разница: СО: на 0,08 меньше (95% ДИ: на 2,23 меньше – на 2,07 больше) 1. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. На основании данных одного исследования получен широкий доверительный интервал, включающий как существенную пользу, так и существенный вред. Искажение публикации: не существенное. 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. В данных по результатам одного исследования количество пациентов не соответствует оптимальному объему информации. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. На основании данных одного исследования получен широкий доверительный интервал, включающий как существенную пользу, так и существенный вред. Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как большую пользу, так и большой вред. Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: CPAP Сравнение: ВНК Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 60 из 190 Резюме Для участия в одном РКИ было набрано в общей сложности 1273 пациента, распределенных по группам сравнения СОТ, ВНК и CPAP (136); поскольку прямого сравнения CPAP с ВНК не проводилось, метаанализ сравнения CPAP и ВНК был основан на косвенных сравнениях 793 пациента (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН). Результаты РКИ с прямым PICO опубликованы; дети или беременные женщины в нем не участвовали. В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения СРАР при лечении пациентов с тяжелым или крайне течением COVID-19 в сравнении с применением ВНК по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности фактических сведений на основе данных метаанализа. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение ВНК Вмешательство CPAP Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Смертность1 9 крайне важно Относительный риск 0,95 (95% ДИ 0,52–1,71) на основании данных о 793 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 188 на 1000 179 на 1000 Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных2 Влияние CPAP на показатель смертности остается крайне неопределенным Разница: меньше на 9 на 1000 (95% ДИ: меньше на 90 – больше на 133) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,69 (95% ДИ 0,43–1,09) на основании данных о 791 участнике в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 411 на 1000 284 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Применение СРАР вероятно приводит к снижению потребности в инвазивной ИВЛ Разница: меньше на 127 на 1000 (95% ДИ: меньше на 234 – больше на 37) ПП в стационаре Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 791 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 18,3 дня (среднее значение) 16,4 дня (среднее значение) Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных4 Разница: СО: на 1,67 меньше (95% ДИ: на 5,43 меньше – на 2,09 больше) Применение CPAP вероятно приводит к снижению госпитализации ПП в ОРИТ 6 важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 791 пациенту в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 10,5 дня (среднее значение) 9,5 дня (среднее значение) Низкая В связи с крайней неоднозначностью трактовки5 Применение CPAP вероятно приводит к снижению продолжительности пребывания в ОРИТ Разница: СР на 1,02 меньше (95% ДИ: меньше на 3,97 – больше на 1,93) 1. Показателем этого исхода является смертность по состоянию на 30-й день. 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как большую пользу, так и большой вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 61 из 190 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как умеренную пользу, так и умеренный вред. Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. На основании данных одного исследования получен широкий доверительный интервал, включающий как существенную пользу, так и существенный вред. 5. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как большую пользу, так и большой вред. Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с ОРДС и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: шлем для СРАР Сравнение: СОТ Резюме Метаанализ для сравнения CPAP и СOT проводился на основе одного исследования с участием 742 пациентов* (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН) (136), 3 РКИ с участием в общей сложности 168 пациентов* (шлем для CPAP в сравнении с СОТ; косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138) и одного дополнительного исследования с участием 123 пациентов* (лицевая маска для CPAP в сравнении с СОТ; косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138). Результаты исследования с прямым РICO были опубликованы. Беременные женщины и дети не участвовали ни в одном из исследований, направленных на оценку прямого PICO. Беременные женщины и дети не принимали участия в оценке косвенных PICO либо в разделах, посвященных методике и результатам испытаний, не было конкретного упоминания об их включении (138). В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE представлены относительные и абсолютные эффекты применения СРАР при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением СОТ по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности фактических сведений на основе данных метаанализа. * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Примечание. В программе RECOVERY-RS (прямой PICO, пациенты с COVID-19 и ОГДН) число пациентов в знаменателе варьировало в зависимости от исхода. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство шлем для СРАР Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 9 крайне важно Относительный риск 0,23 (95% ДИ 0,1–0,55) на основании данных о 168 участниках в 3 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 250 на 1000 58 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и крайней неоднозначности трактовки1 Влияние применения шлема для CPAP на показатель смертности остается крайне неопределенным Разница: меньше на 192 на 1000 (95% ДИ меньше на 225 – меньше на 112) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 62 из 190 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство шлем для СРАР Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,45 (95% ДИ 0,15–1,34) на основании данных о 168 участниках в 3 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 102 на 1000 46 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и крайней неоднозначности трактовки2 Влияние применения шлема для CPAP на показатель потребности в ИИВЛ остается крайне неопределенным Разница: меньше на 56 на 1000 (ДИ 95% меньше на 87 – больше на 35) ПП в стационаре 9 крайне важно Меньший показатель предпочтителен на основании данных по 81 участнику в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 14 дней (медианное значение) 14,5 дня (медианное значение) Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Использование шлема для CPAP вероятно оказывает слабое или нулевое влияние на длительность ПП в стационаре Разница: СО: на 0,5 больше (ДИ 95% на 3,75 меньше – на 4,75 больше) ПП в ОРИТ 6 важно Исследований в целях оценки продолжительности пребывания в ОРИТ обнаружено не было 1. Риск систематической ошибки: серьезный риск отсутствует. Одно испытание было досрочно прекращено, что может привести к избыточной оценке его преимуществ. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: существенный. Одно из трех РКИ было проведено в группе пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Количество пациентов было существенно меньшим, чем необходимо для достижения оптимального объема информации (<25%). Искажение публикации: не существенное. 2. Неединообразие: не существенное. Степень неоднородности выборки была высокой: I^2: 64%. Косвенный характер данных: существенный. Одно из трех РКИ было проведено среди пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Широкий доверительный интервал, включающий как существенную пользу, так и существенный вред. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как большую пользу, так и большой вред. Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с ОРДС и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: лицевая маска для CPAP Сравнение: СОТ Резюме Метаанализ для сравнения CPAP и СOT проводился на основе одного исследования с участием 742 пациентов* (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН) (136), 3 РКИ с участием в общей сложности 168 пациентов* (шлем для CPAP в сравнении с СОТ; косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138) и одного дополнительного исследования с участием 123 пациентов* (лицевая Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 63 из 190 маска для CPAP в сравнении с СОТ; косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138). Результаты исследования с прямым РICO были опубликованы. Беременные женщины и дети не участвовали ни в одном из исследований, направленных на оценку прямого PICO. Беременные женщины и дети не принимали участия в оценке косвенных PICO либо в разделах, посвященных методике и результатам испытаний, не было конкретного упоминания об их включении (138). В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE представлены относительные и абсолютные эффекты применения СРАР при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением СОТ по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности фактических сведений на основе данных метаанализа. * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Примечание. В программе RECOVERY-RS (прямой PICO, пациенты с COVID-19 и ОГДН) число пациентов в знаменателе варьировало в зависимости от исхода. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство Лицевая маска для CPAP Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 9 крайне важно Относительный риск 0,71 (95% ДИ 0,38–1,32) на основании данных о 123 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 295 на 1000 209 на 1000 Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных1 Влияние применения лицевой маски для CPAP на показатель смертности остается крайне неопределенным Разница: меньше на 86 на 1000 (ДИ 95% меньше на 183 – больше на 94) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,86 (95% ДИ 0,54–1,37) на основании данных о 123 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 393 на 1000 338 на 1000 Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных2 Влияние применения лицевой маски для CPAP на показатель ИИВЛ остается крайне неопределенным Разница: меньше на 55 на 1000 (ДИ 95% меньше на 181 – больше на 145) ПП в стационаре 9 крайне важно Меньший показатель предпочтителен. На основании данных по 81 участнику в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 16 дней (медианное значение) 14 дней (медианное значение) Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных3 Влияние применения лицевой маски для CPAP на показатель ПП в стационаре остается крайне неопределенным Разница: СО: меньше на 2 (ДИ 95% меньше на 17,5 – больше на 13,5) ПП в ОРИТ 6 важно Меньший показатель предпочтителен. На основании данных по 81 участнику в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 9 дней (медианное значение) 9 дней (медианное значение) Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных4 Влияние применения лицевой маски для CPAP на показатель ПП в ОРИТ остается крайне неопределенным Разница: СО: меньше на 0 (ДИ 95% меньше на 8,89 – больше на 8,89) 1. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. По данным одного исследования широкий доверительный интервал включает как существенную пользу, так и существенный вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 64 из 190 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. По данным одного исследования широкий доверительный интервал включает как существенную пользу, так и существенный вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. По данным одного исследования широкий доверительный интервал включает как существенную пользу, так и существенный вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. В данных по результатам одного исследования широкие доверительные интервалы включают как большую пользу, так и большой вред (рейтинг понижен на три уровня). Искажение публикации: не существенное. Условная рекомендация в пользу Новые сведения У госпитализированных пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и ОГДН, не нуждающихся в экстренной интубации, предлагается применение НИВЛ вместо стандартной оксигенотерапии (условная рекомендация). Учитывая ограниченность данных, ГРР приняла решение не выносить рекомендацию относительно оптимального приспособления для проведения НИВЛ, например шлема или лицевой маски. При выборе такого устройства необходимо исходить из клинического опыта, имеющихся устройств и комфортности для пациента. ГРР предпочла не давать рекомендации относительно применения ВНК в сравнении с CPAP и в сравнении с НИВЛ из-за неопределенности данных. Таким образом, клиницистам следует делать выбор между этими устройствами на основе таких соображений, как наличие самих устройств и системы подачи кислорода, личный навык и опыт, а также особенности поведения пациента (такие как клаустрофобия, которую некоторые пациенты испытывают при использовании масок для СРАР/НИВЛ, и дискомфорт в носу, который имеет место в ряде случаев в связи с применением ВНК). ГРР приняла решение распространить эту рекомендацию на педиатрический возрастной диапазон (несмотря на отсутствие данных рандомизированных исследований), учитывая вероятность достижения аналогичного полезного эффекта, однако вместе с тем указала на необходимость проведения дополнительных исследований в данной популяции. Практические сведения Поскольку конкретных рекомендаций в отношении стартовых величин при использовании НИВЛ не дается, решения о применении и указания производителя должны опираться на местный опыт и специфичные для пациентов факторы. Основываясь на своем клиническом опыте, ГРР предложила начинать с положительного давления в дыхательных путях на выдохе, равного 5–10 см H2O, с последующим доведением положительного давления в дыхательных путях на вдохе до величины дыхательного объема ~ 6 мл/кг наряду с титрованием обоих этих значений до уровня комфорта и работы дыхания пациента и титрованием FiO2 для достижения целевого значения сатурации кислородом при использовании лицевой или рото-носовой маски. С дополнительной информацией о применении шлемных устройств можно ознакомиться в последних публикациях (137). Сведения о мерах предосторожности для профилактики инфицирования при использовании этих устройств респираторной поддержки см. в разделе 5 о ПИИК. См. также информацию о необходимых исследованиях. Материалы: 1. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/333080/WHO-2019-nCoV-SARI-toolkit-2020.1- rus.pdf?sequence=1&isAllowed=y 2. https://openwho.org/courses/clinical-management-COVID-19-general-considerations 3. https://www.who.int/health-topics/oxygen#tab=tab_1 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Применение лицевой маски для НИВЛ у пациентов с COVID-19 и ОРДС, вероятно, приводит к снижению смертности (косвенный PICO, средняя убедительность данных) и потребность в инвазивной ИВЛ по сравнению со стандартной оксигенотерапией. Основываясь на накопленном клиническом опыте Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 65 из 190 эксплуатации этого устройства и его применения у пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, ГРР сочла, что выгоды от этого метода, скорее всего, превосходят любой потенциальный вред. Убедительность фактических данных Сравнение с СOT Данных об исследованиях с участием пациентов с COVID-19 не имеется. В косвенной популяции госпитализированных пациентов без COVID-19 с ОРДС, не нуждающихся в экстренной интубации, получены доказательства средней убедительности (ввиду крайне косвенного характера данных) о том, что применение лицевых масок для НИВЛ, вероятно, снижает смертность по сравнению с СOT, а также данные средней степени убедительности (ввиду существенного неединообразия трактовки) о том, что НИВЛ, вероятно, сокращает потребность в инвазивной ИВЛ. Данные крайне низкой убедительности (ввиду существенного неединообразия, существенной неоднозначности трактовки и крайне косвенного характера) свидетельствуют о том, что влияние НИВЛ на продолжительность госпитализации и пребывания в ОРИТ является неопределенным. Сравнение устройств или интерфейсов После ряда исследований лечения пациентов с COVID-19 и ОГДН были получены данные низкой степени убедительности, касающиеся сравнения между применением шлема ВНК и для НИВЛ по летальным исходам, продолжительности госпитализации и пребывания в ОРИТ, что обусловлено крайне серьезной неоднозначностью трактовки; степень убедительности фактических данных в отношении потребности в инвазивной ИВЛ была низкой ввиду крайней неоднозначности трактовки; степень убедительности данных в отношении комфорта при использовании устройства была низкой ввиду высокого риска систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовки. После ряда исследований лечения пациентов без COVID-19 и с ОРДС были получены данные крайне низкой убедительности о сравнении лицевой маски для НИВЛ и ВНК по критериям смертности и потребности в инвазивной ИВЛ, что обусловлено как их крайне косвенным характером, так и высоким риском систематической ошибки и существенной или крайне существенной неоднозначностью трактовки. Убедительность данных в отношении продолжительности пребывания в ОРИТ низка ввиду крайней неоднозначности трактовки данных. По результатам испытаний, проведенных в группах пациентов без COVID-19 и с ОРДС, были получены данные низкой степени убедительности в части сравнения шлема для НИВЛ и лицевой маски для НИВЛ по критериям смертности, потребности в инвазивной ИВЛ и продолжительности госпитализации, что обусловлено крайней неоднозначностью трактовки. Ценностные ориентиры и предпочтения Учитывая согласованные ценности и предпочтения, ГРР пришла к выводу, что большинство хорошо информированных пациентов с ОГДН, не нуждающихся в экстренной интубации, предпочтут получать НИВЛ вместо стандартной оксигенотерапии. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Исследования по применению ВНК, CPAP и НИВЛ проводились в условиях высокого ресурсообеспечения при наличии ОРИТ, персонала с опытом проведения таких вмешательств и ресурсов для мониторинга пациентов в случае ухудшения их состояния. ГРР подчеркнула, что при проведении любого неинвазивного вмешательства по оказанию респираторной поддержки необходимо учитывать местные условия, касающиеся системы подачи кислорода, уровня подготовки персонала, проводящего вмешательство, дополнительного оборудования для мониторинга пациентов, соображений по техническому обслуживанию оборудования, стоимости и организации предоставления услуг. Наличие таких дополнительных ресурсов обычно наблюдается только в отделениях больниц, обеспечивающих интенсивную терапию. ГРР сочла, что наличие этих дополнительных ресурсов необходимо расширить в глобальном масштабе, с тем чтобы упростить безопасное проведение неинвазивных вмешательств по оказанию респираторной поддержки. Обоснование При переходе от фактических данных к условной рекомендации для пациентов, госпитализированных с COVID-19, и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью, не нуждающихся в экстренной интубации, группа отметила среднюю степень убедительности данных о косвенных сравнениях в группе пациентов без COVID-19 по таким важным исходам как смертность и потребность в инвазивной ИВЛ. ГРР включила имеющиеся фактические данные о риске для работников здравоохранения, связанном с риском заражения при использовании НИВЛ. В настоящее время объем фактических данных для обоснования рекомендаций, касающихся проблематики профессионального заражения работников здравоохранения, является недостаточным. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 66 из 190 ГРР приняла решение не выпускать рекомендаций в отношении неинвазивных устройств респираторной поддержки ввиду очень низкой или низкой степени убедительности фактических данных и изменчивости таких факторов на местах как система подачи кислорода, уровень подготовки персонала и средства мониторинга пациентов, которые будут оказывать большее влияние на принятие решений о применении того или иного устройства, чем доказательства его клинической эффективности. Потребности в научных исследованиях Необходимы дальнейшие исследования по следующим вопросам: • оптимальный выбор интерфейса для применения CPAP (шлем по сравнению с лицевой маской и т. д.); • проведение сравнений между устройствами, например между ВНК и CPAP; • влияние различных уровней положительного давления, обеспечиваемого этими устройствами, на динамику повреждения легких у пациентов с ОРДС; • риски образования аэрозолей и риск заражения работников здравоохранения в зависимости от выбора устройства для респираторной поддержки; • кадровые потребности, а также навыки применения этих устройств в условиях ограниченных ресурсов, затраты и потребности в кислороде в связи с использованием этих устройств; • особые группы пациентов, такие как дети и беременные женщины. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: шлем для НИВЛ Сравнение: ВНК Резюме Метаанализ для сравнения шлема для НИВЛ и ВНК был основан на результатах одного исследования, в котором приняли участие 110 пациентов (прямой PICO, то есть пациенты с COVID-19 и ОГДН) (137). Результаты исследования были опубликованы; дети и беременные женщины в нем не участвовали. В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения шлема для НИВЛ при лечении пациентов с тяжелым или критическим течением COVID-19 в сравнении с применением ВНК по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности доказательств на основе данных метаанализа. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение ВНК Вмешательство шлем для НИВЛ Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Смертность1 60 дней 9 крайне важно Относительный риск 1,1 (95% ДИ 0,55–2,2) на основании данных о 110 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 236 на 1000 260 на 1000 Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных2 Влияние применения шлема для NIV на показатель смертности остается крайне неопределенным Разница: больше на 24 на 1000 (ДИ 95% меньше на 106 – больше на 283) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,54 (95% ДИ 0,32–0,89) на основании данных о 110 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 509 на 1000 275 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Применение шлема для НИВЛ вероятно приводит к снижению потребности в инвазивной ИВЛ Разница: меньше на 234 на 1000 (95% ДИ меньше на 346 – меньше на 56) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 67 из 190 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение ВНК Вмешательство шлем для НИВЛ Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате ПП в стационаре 9 крайне важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 110 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 22 дня (медианное значение) 21 день (медианное значение) Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных4 Влияние применения шлема для NIV на показатель потребности ПП в стационаре остается крайне неопределенным Разница: СО: меньше на 1 (ДИ 95% меньше на 9,2 – больше на 7,2) ПП в ОРИТ 6 важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 110 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 10 дней (медианное значение) 9 дней (медианное значение) Крайне низкая В связи с чрезвычайно высокой степенью неоднозначности трактовки данных5 Влияние применения шлема для NIV на показатель ПП в ОРИТ остается крайне неопределенным Разница: СО: меньше на 1 (ДИ 95% меньше на 6,2 – больше на 7,3) Дискомфорте от применения устройства 6 важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 110 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 1,8 баллов по ВАШ (среднее значение) 3,7 баллов по ВАШ (среднее значение) Низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовки данных6 Применение шлема для НИВЛ вероятно приводит к появлению дискомфорта от применения устройства Разница: СР на 1,9 меньше (95% ДИ: меньше на 1,4 – больше на 2,5) 1. Показателем этого исхода является смертность по состоянию на 60-й день. 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. По данным одного исследования широкий доверительный интервал включает как существенную пользу, так и существенный вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. В данных по результатам одного исследования выявлен существенный, однако маловероятный эффект: число пациентов не соответствует оптимальному объему информации. Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как существенную пользу, так и существенный вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. 5. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: ~наивысшая степень. В данных по результатам одного исследования широкий доверительный интервал включает как существенную пользу, так и существенный вред (рейтинг понижен на 3 уровня). Искажение публикации: не существенное. 6. Риск систематической ошибки: существенный. Риск систематической ошибки: серьезный. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. В данных по одному исследованию число пациентов намного меньше, чем потребовалось бы для достижения оптимального размера информации (<20%). Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с ОРДС и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: лицевая маска для НИВЛ Сравнение: СОТ Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 68 из 190 Резюме Метаанализ для сравнения лицевой маски для НИВЛ и СOT был основан на 11 РКИ, в которых приняли участие 1254 пациента* (косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138). Результаты всех РКИ были опубликованы, а беременные женщины и дети были либо исключены из этих исследований, либо в разделах, посвященных их методике и результатам, не было дано упоминания об их участии в испытаниях. В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения лицевой маски для НИВЛ при лечении пациентов с тяжелым или критическим течением COVID-19 в сравнении с применением ВНК по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности фактических сведений на основе данных метаанализа. * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение СОТ Вмешательство лицевая маска для НИВЛ Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 9 крайне важно Относительный риск 0,83 (95% ДИ 0,71–0,96) на основании данных о 1254 участниках в 11 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 347 на 1000 288 на 1000 Средняя Ввиду крайне косвенного характера данных1 Применение лицевой маски для NIV предположительно приводит к снижению смертности Разница: меньше на 59 на 1000 (95% ДИ меньше на 101 – меньше на 14) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,74 (95% ДИ 0,64–0,86) на основании данных о 1166 участниках в 10 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 416 на 1000 308 на 1000 Средняя Ввиду существенного неединообразия данных2 Применение лицевой маски для НИВЛ предположительно приводит к снижению потребности в инвазивной ИИВЛ Разница: меньше на 108 на 1000 (95% ДИ меньше на 150 – меньше на 58) ПП в стационаре 9 крайне важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 829 пациентам в 6 (рандомизированные контролируемые) 20,51 дня (медианное значение) 17,93 дня (медианное значение) Низкая Ввиду существенного неединообразия данных и существенной неоднозначности трактовки3 Применение лицевой маски для НИВЛ вероятно приводит к снижению ПП в стационаре Разница: СО: на 2,02 меньше (95% ДИ: на 4,39 меньше – на 0,35 больше) ПП в ОРИТ 6 важно Меньший показатель предпочтителен На основании данных по 1152 участникам в 10 исследованиях (рандомизированные контролируемые) 9,43 дня (медианное значение) 7,85 дня (медианное значение) Низкая Ввиду существенного неединообразия данных и существенной неоднозначности трактовки4 Применение лицевой маски для НИВЛ вероятно приводит к снижению ПП в ОРИТ Разница: СО на 1,61 меньше (95% ДИ: меньше на 3,21 – меньше на 0,03) 1. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: существенный. В РКИ принимали участие пациенты с ослабленным иммунитетом, анамнезом трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов, тяжелой травмой грудной клетки, смешанными случаями внебольничной пневмонии и ОГДН. Неоднозначность трактовки данных: несущественная. Снижение смертности на 1,4% считается значительным показателем. Искажение публикации: не существенное. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 69 из 190 2. Неединообразие: существенное. Степень неоднородности выборки была высокой: I^2: 57%. Косвенный характер данных: не существенный. В РКИ принимали участие пациенты с ослабленным иммунитетом, анамнезом трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов, смешанными случаями внебольничной пневмонии и ОГДН. Неоднозначность трактовки данных: несущественная. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: существенное. Степень гетерогенности выборки была высокой: I^2: 55%. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкий доверительный интервал, который включает как пользу, так и вред. Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: существенное. Степень неоднородности выборки была высокой: I^2: 75%. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкий доверительный интервал, который включает как пользу, так и вред. Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с ОРДС и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: лицевая маска для НИВЛ Сравнение: ВНК Резюме Метаанализ для сравнения использования лицевой маски для НИВЛ и ВНК проводился на основе 3 РКИ с участием 316 пациентов* (косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138). Результаты всех РКИ были опубликованы, вместе с тем беременные женщины и дети либо не участвовали в этих исследованиях, либо в разделах, посвященных методике и результатам исследований, не было дано упоминания об их участии в исследованиях. В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения лицевой маски для НИВЛ при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением ВНК по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности доказательств на основе данных метаанализа. * Учет результатов по всем исходам доступен не для всех исследований. Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение ВНК Вмешательство Лицевая маска для НИВЛ Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 9 крайне важно Относительный риск 1,83 (95% ДИ 1,15–2,89) на основании данных о 286 участниках в 2 (рандомизированные контролируемые) 157 на 1000 287 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и крайней неоднозначности трактовки1 Влияние применения лицевой маски для NIV на показатель смертности остается крайне неопределенным Разница: больше на 130 на 1000 (95% ДИ: больше на 24 – больше на 297) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 1,22 (95% ДИ 0,94–1,59) на основании данных о 316 участниках в 3 (рандомизированные контролируемые) 364 на 1000 444 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, существенной неоднозначности трактовки и крайне косвенного характера данных2 Влияние применения лицевой маски для NIV на показатель ИИВЛ остается крайне неопределенным Разница: увеличение на 80 случаев на 1000 (95% ДИ: меньше на 22 – больше на 215) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 70 из 190 Исход Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение ВНК Вмешательство Лицевая маска для НИВЛ Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате ПП в стационаре 9 крайне важно Предпочтителен более низкий уровень 95% ДИ Исследований в целях оценки продолжительности пребывания в стационаре найдено не было ПП в ОРИТ 6 важно Предпочтителен более низкий уровень На основании данных по 216 пациентам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 12,8 дня (медианное значение) 13,35 дня (медианное значение) Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Применение лицевой маски для НИВЛ вероятно оказывает минимальное или нулевое влияние на продолжительность пребывания в ОРИТ Разница: СО: на 0,55 больше (ДИ 95% на 3,16 меньше – на 4,26 больше) 1. Неединообразие: не существенное. Степень гетерогенности выборки была умеренно высокой: I^2: 51%. Косвенный характер данных: существенный. Между искомой популяцией и исследуемыми популяциями имелись различия (в первом из двух РКИ 100% пациентов имели интерстициальную болезнь легких, во втором 100% пациентов страдали внебольничной пневмонией). Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Количество пациентов существенно меньше, чем необходимо для достижения оптимального объема информации. Искажение публикации: не существенное. 2. Риск систематической ошибки: существенный. В двух из трех исследований наблюдаются неясность генерации последовательности и порядка распределения участников в процессе рандомизации (одно из них представляет собой реферат исследования с неполными данными). Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: существенный. Между искомой популяцией и исследуемыми популяциями имелись различия (в первом из трех РКИ 100% пациентов имели интерстициальную болезнь легких, во втором 100% пациентов страдали внебольничной пневмонией, тогда как в третьем участвовала смешанная популяция пациентов с острой дыхательной недостаточностью и внебольничной пневмонией). Неоднозначность трактовки данных: существенная. Широкий доверительный интервал включает как серьезную пользу, так и серьезный вред. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Широкие доверительные интервалы, которые включают как пользу, так и вред. Данные одного исследования. Искажение публикации: не существенное. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты с ОРДС и ОГДН, не нуждающиеся в экстренной интубации Вмешательство: шлем для НИВЛ Сравнение: лицевая маска для НИВЛ Резюме Метаанализ для сравнения шлема для НИВЛ и лицевой маски для НИВЛ проводился на основе одного исследования с участием 83 пациентов (косвенный PICO, то есть пациенты без COVID-19 и с ОРДС) (138). Результаты исследования были опубликованы; дети и беременные женщины в нем не участвовали. В сводной таблице выводов, составленной по методике GRADE, представлены относительные и абсолютные эффекты применения шлема для НИВЛ при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 в сравнении с применением лицевой маски для НИВЛ по исходам, представляющим интерес, с ранжированием степени убедительности фактических сведений на основе данных метаанализа. Исход Результаты Сравнение Вмешательство Убедительность Резюме в текстовом Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 71 из 190 Временные рамки исследования и количественные показатели Лицевая маска для НИВЛ шлем для НИВЛ фактических данных (качество фактических данных) формате Смертность1 9 крайне важно Относительный риск 0,6 (95% ДИ 0,37–0,99) на основании данных о 83 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 564 на 1000 338 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных2 Применение шлема для НИВЛ вероятно приводит к снижению смертности Разница: меньше на 226 на 1000 (95% ДИ меньше на 355 – меньше на 6) ИИВЛ 9 крайне важно Относительный риск 0,3 (95% ДИ 0,15–0,58) на основании данных о 83 участниках в 1 исследовании 615 на 1000 185 на 1000 Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных3 Применение шлема для НИВЛ вероятно приводит к снижению потребности в инвазивной ИВЛ Разница: меньше на 430 на 1000 (95% ДИ меньше на 523 – меньше на 258) ПП в стационаре Меньший показатель предпочтителен. На основании данных по 83 участникам в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 7,8 дней (медианное значение) 4,7 дня (медианное значение) Низкая Ввиду крайней неоднозначности трактовки данных4 Применение НИВЛ вероятно приводит к снижению продолжительности госпитализации Разница: СО на 5,1 меньше (95% ДИ меньше на 9,38 – меньше на 0,82) ПП в ОРИТ 95% ДИ Исследований в целях оценки продолжительности пребывания в ОРИТ обнаружено не было 1. Смертность по состоянию на 90-й день. Принимая во внимание консенсусное мнение групп СО и ВОЗ, данные за один год не используются. 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Количество пациентов было существенно меньшим, чем необходимо для достижения оптимального объема информации (<10%). Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Количество пациентов было существенно меньшим, чем необходимо для достижения оптимального объема информации (<10%). Искажение публикации: не существенное. 4. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Количество пациентов было существенно меньшим, чем необходимо для достижения оптимального объема информации (<10%). Искажение публикации: не существенное. Внедренческие инструменты Дополнительные учебные модули и инструменты внедрения, предназначенные для работников здравоохранения Инструмент ВОЗ для прогнозирования потребностей в основных материалах и оборудовании для борьбы с COVID-19 (COVID-ESFT) предназначен для содействия правительствам, партнерам и другим заинтересованным сторонам в прогнозировании потребностей в конкретном объеме средств индивидуальной защиты, диагностического оборудования, расходных медицинских материалов, биомедицинского оборудования для терапии пациентов и основных лекарственных средств для поддерживающего ухода и лечения COVID-19. Методическое пособие ВОЗ «Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: версия, адаптированная для борьбы с COVID-19» содержит алгоритмы и практические инструменты, предназначенные для клинического персонала больниц неотложной помощи, которые оказывают помощь взрослым и детям с острой респираторной инфекцией, включая тяжелую пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис и септический шок. В ней содержится информация в отношении скрининга, тестирования, мониторинга и лечения. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 72 из 190 Открытая веб-платформа ВОЗ Openwho.org, серия курсов по клиническому ведению заболеваний, предлагает полный цикл курсов по COVID-19, который охватывает весь путь оказания помощи пациенту, начиная со скринингового обследования и клинической сортировки и заканчивая лечением, реабилитацией и оказанием паллиативной помощи. Перечень приоритетных устройств медицинского назначения ВОЗ для осуществления мер реагирования на COVID-19 и соответствующих технических характеристик включает описание технико-эксплуатационных характеристик медицинских изделий, используемых для ведения пациентов с COVID-19, а также соответствующие стандарты на принадлежности и расходные материалы. Он предназначен для директивных органов, сотрудников по планированию в министерствах здравоохранения, закупочных и регулирующих органов, межправительственных и международных учреждений, а также для производителей медицинского оборудования. Подробная информация представлена на веб-сайте ВОЗ, посвященном вопросам регулирования и стандартизации медицинской продукции. Инвазивная ИВЛ и ведение случаев ОРДС Рекомендуется выполнение эндотрахеальной интубации силами обученного и опытного медицинского работника с применением мер предосторожности для защиты от инфекций с воздушно-пылевым путем передачи. Примечание. Во время интубации у пациентов с ОРДС, особенно у детей, пациентов с ожирением и беременных женщин, может быстро развиваться десатурация. В связи с этим сначала следует провести преоксигенацию чистым кислородом (FiO2 100%) в течение 5 минут, лучше всего с помощью лицевой маски с дыхательным мешком. По возможности старайтесь не применять ручной респиратор (мешок Амбу), чтобы снизить риск образования аэрозолей. Наиболее подходящее вмешательство, после того как при оценке состояния дыхательных путей не будет выявлено признаков затруднений для интубации, это быстрая последовательная интубация (139)(140)(141). Однако, как и в случае со всеми пациентами в крайне тяжелом состоянии, следует прогнозировать развитие ситуации и предусмотреть анатомические и физиологические факторы, затрудняющие пособие. Рекомендуется проведение искусственной вентиляции легких с использованием меньших дыхательных объемов (4–8 мл/кг с учетом расчетной массы тела, РМТ) и более низкого давления на вдохе (давление плато < 30 см H2O). Примечание в отношении взрослых пациентов. ИВЛ с использованием меньших дыхательных объемов и более низкого давления на вдохе настоятельно рекомендуется в клиническом руководстве для пациентов с ОРДС (107) и также предлагается для пациентов с сепсис-индуцированной дыхательной недостаточностью, которые не соответствуют критериям ОРДС (107). Начальный дыхательный объем составляет 6 мл/кг РМТ; при появлении нежелательных побочных эффектов (например, диссинхрония, pH < 7,15) допускается увеличение дыхательного объема до 8 мл/кг РМТ. Допустима пермиссивная гиперкапния. Имеются протоколы проведения ИВЛ (142). Для управления активностью дыхательного центра и достижения намеченных показателей дыхательных объемов может потребоваться применение глубокой седации. Примечание в отношении детей. Для детей устанавливают более низкий целевой уровень давления плато (< 28 см H2O) и более низкое целевое значение pH (7,15–7,30). Дыхательные объемы должны быть адаптированы к тяжести заболевания: 3–6 мл/кг РМТ в случае низкого комплаенса дыхательной системы и 5–8 мл/кг РМТ при максимально сохранном комплаенсе (143). Для взрослых пациентов с тяжелой формой ОРДС (PaO2/FiO2 < 150) рекомендуется ИВЛ в положении пациента лежа на животе в течение 12–16 часов в день. Примечания. 1. Применение ИВЛ в положении лежа на животе рекомендуется для взрослых пациентов, предпочтительно в течение 16 часов в день, и может быть также показано детям с тяжелой формой ОРДС, однако в этом случае для безопасного выполнения вмешательства требуются достаточная кадровая оснащенность и опыт; имеются соответствующие протоколы (включая видео) (144)(145). 2. Получено недостаточно фактических данных относительно пользы положения лежа на животе для беременных женщин с ОРДС; эта мера может быть целесообразна на ранних сроках беременности. Для беременных в третьем триместре может быть эффективным положение на боку. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 73 из 190 У пациентов с ОРДС без признаков гипоперфузии тканей и ответа на введение жидкости оправдана консервативная стратегия инфузионной терапии. Примечание в отношении взрослых и детей. Помимо этого документа данная рекомендация изложена и в другом международном рекомендательном документе (107). Основной эффект — сокращение продолжительности вентиляции. Имеется образец протокола для выполнения данной рекомендации (146). У пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени предлагается пробное применение более высокого положительного давления в конце выдоха (PEEP) вместо более низкого, что, однако, требует анализа соотношения пользы и рисков. При COVID-19 предлагается индивидуализировать PEEP таким образом, что во время титрования проводится наблюдение за реакцией пациента (эффект улучшения или ухудшения состояния) и величиной минимального давления вдоха. Примечания. 1. Титрование PEEP требует сравнения его преимуществ (снижение ателектотравмы и улучшение рекрутинга альвеол) с рисками (чрезмерное расширение в конце вдоха, приводящее к повреждению легких и повышению легочного сосудистого сопротивления). Имеются таблицы для титрования PEEP на основе величины FiO2, необходимой для поддержания SpO2 (147). У детей раннего возраста максимальное давление РЕЕР составляет 15 см H2O. Высокое минимальное давление вдоха (давление плато — PEEP) позволяет более точно прогнозировать рост смертности при ОРДС по сравнению с высоким показателем дыхательного объема или давления плато (148); однако данные РКИ стратегий ИВЛ, относящиеся к показателю минимального давления вдоха, в настоящее время отсутствуют. 2. Сопутствующее вмешательство в виде рекрутмент-маневра (РМ) осуществляется в виде эпизодических периодов высокого СРАР (30–40 см H2O), постепенного увеличения РЕЕР с постоянным или высоким «вентилирующим» давлением; соотношение преимуществ и рисков аналогичное. Более высокие уровни РЕЕР совместно с РМ были условно рекомендованы в клиническом руководстве. В отношении РЕЕР в руководстве учитывался метаанализ (149) данных отдельных пациентов из трех проведенных РКИ. Тем не менее, в последующем РКИ с высоким РЕЕР и длительным РМ с высоким давлением был показан негативный эффект, что свидетельствует против применения протокола, который был использован в этом РКИ (150). Предлагается проводить наблюдение за пациентами в целях выявления тех, которые реагируют на первоначальное применение более высокого РЕЕР или другого протокола РМ и прекращать эти вмешательства у лиц, не отвечающих на лечение (151). У пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени (PaO2/FiO2 <150) не следует в рутинном порядке применять нервно-мышечную блокаду путем непрерывной инфузии. Примечание. В одном из исследований было показано, что эта стратегия приводила к улучшению выживаемости взрослых пациентов с умеренной и тяжелой формой ОРДС (PaO2/FiO2 < 150), не вызывая значительной мышечной слабости (152), однако результаты недавнего более масштабного исследования показали, что использование нервно-мышечной блокады со стратегией высокого РЕЕР не коррелировало с лучшим показателем выживаемости по сравнению с методикой легкой седации без нервно-мышечной блокады (153). Периодическая или непрерывная нервно-мышечная блокада все еще может рассматриваться в качестве возможной к применению у взрослых пациентов и детей с ОРДС в следующих ситуациях: диссинхрония ИВЛ несмотря на седацию, при которой ограничение дыхательного объема не может быть надежно обеспечено; или рефрактерная гипоксемия или гиперкапния. Не рекомендуется проводить отключение пациента от аппарата ИВЛ таким способом, при котором возникает потеря PEEP, ателектаз и повышение риска инфицирования медицинских работников. Примечания. 1. Для аспирации секрета из дыхательных путей следует использовать встроенные катетеры, а при необходимости отключения аппарата ИВЛ (например, переключение на транспортный аппарат ИВЛ), необходимо пережать эндотрахеальную трубку. 2. Следует избегать гиперинфляции легких в ручном режиме и применять методику механической гиперинфляции по показаниям (129). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 74 из 190 У пациентов с избыточной секрецией или затрудненным выведением секрета следует рассмотреть возможность применения методов очистки дыхательных путей. Эти процедуры следует выполнять только при наличии клинических показаний (129) и соблюдении надлежащих мер ПИИК. Примечания. 1. В целях получения более полного эффекта от оксигенации допускается применение активного цикла дыхательных упражнений и изменений положения тела (154)(155). Освобождение дыхательных путей от секрета достигается путем использования пассивного дренирования, активного цикла дыхательных упражнений, выдоха под положительным давлением и стимуляции откашливания мокроты (155). Эти методы показаны только пациентам с гиперсекрецией слизистой и трудностями в выведении мокроты, а также пациентам с сопутствующими респираторными или нервно-мышечными заболеваниями (155). 2. Так как все вмешательства, вызывающие кашель для освобождения дыхательных путей, являются потенциально аэрозоль-образующими процедурами, необходимо соблюдать меры профилактики воздушной передачи инфекции (см. главу 5 о ПИИК) (81); при этом рекомендуется использовать одноразовые устройства (например, дыхательные тренажеры для создания положительного экспираторного давления). 3. Следует рассмотреть возможность проведения тренировки дыхательной мускулатуры у пациентов, выздоравливающих после крайне тяжелой формы заболевания с подозрением на слабость дыхательных мышц (155). 4. Раннее привлечение к участию многопрофильной реабилитационной бригады имеет первостепенное значение для улучшения ближайшего и отдаленного прогноза у пациентов, особенно находившихся в критическом состоянии. Речь может идти о физиотерапии, трудотерапии, речевой терапии, психосоциальной поддержке и помощи диетолога; в сложных случаях помощь предоставляется на уровне врачей-реабилитологов. Состав персонала, оказывающего реабилитационные услуги, может варьировать в зависимости от обстоятельств и конкретного района. При наличии персонала, владеющего методикой экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), рассмотрите возможность направления на данную процедуру пациентов с рефрактерной гипоксемией (в том числе случаи, при которых отношение парциального давления артериального кислорода [PaO2] к содержанию кислорода во вдыхаемом воздухе [FiO2] < 50 мм рт. ст. в течение 3 часов, PaO2:FiO2 < 80 мм рт. ст. в течение > 6 часов), которая имеет место несмотря на щадящую (защитную) вентиляцию легких. Примечания в отношении взрослых пациентов. РКИ, посвященное оценке эффективности ЭКМО для взрослых пациентов с ОРДС, было остановлено на ранней стадии, и при этом не было обнаружено статистически значимой разницы в первичном исходе 60-дневной смертности между пациентами, получавшими ЭКМО и стандартное медицинское лечение (включая положение лежа на животе и нервно-мышечную блокаду) (156). Тем не менее, на фоне применения ЭКМО наблюдалось снижение риска комбинированного конечного результата (летальный исход либо перевод в группу ЭКМО) (156), и байесовский апостериорный анализ этого РКИ показал, что, в сравнении с рядом априорных предположений, применение ЭКМО, по-видимому, снижает уровень смертности (157). Применение ЭКМО коррелировало с более низкими показателями смертности в сравнении с обычной терапией в когортном исследовании пациентов с БВРС (158). ЭКМО является методом лечения, требующим серьезной ресурсной оснащенности, и его применение допускается только в специализированных учреждениях, в которых в связи с достаточным объемом случаев имеется потенциал для квалифицированного оказания этого вида помощи и достаточный штат специалистов, а также возможности для применения необходимых мер ПИИК (159)(160). Кроме того, допускается применение ЭКМО у детей с ОРДС тяжелой степени, однако данные высокого качества в отношении преимуществ такого применения отсутствуют (143). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 75 из 190 12. Ведение COVID-19 при критическом состоянии пациента: септический шок Анализ различных серий случаев на протяжении пандемии выявил значительный разброс в показателях смертности среди госпитализированных и находящихся в критическом состоянии пациентов. Изложенные ниже рекомендации приведены в соответствие с действующими международными стандартами по ведению сепсиса любой этиологии (107). Диагноз септического шока у взрослых устанавливают при наличии следующих признаков: подозреваемая или подтвержденная инфекция, А ТАКЖЕ необходимость применять вазопрессоры для поддержания среднего артериального давления (СрAД) ≥65 мм рт. ст., А ТАКЖЕ повышение уровня лактата ≥ 2 ммоль/л при отсутствии гиповолемии (см. таблицу 6.3). Диагноз септического шока у детей устанавливают при наличии гипотензии (САД < 5-го центиля или > 2 СО ниже возрастной нормы) или не менее двух из следующих симптомов: аномальное психическое состояние; брадикардия или тахикардия (ЧСС < 90 или > 160 уд./мин у младенцев либо ЧСС < 70 или > 150 уд./мин у детей более старшего возраста); увеличенное время капиллярного наполнения (> 2 сек.) или слабый пульс; тахипноэ; макулярная сыпь или холодные кожные покровы, или петехиальная сыпь, или пурпура; повышенное содержание лактата в крови; олигурия; гипертермия или гипотермия (см. таблицу 6.3). Примечания. 1. При отсутствии возможности измерить уровень лактата для диагностирования шока используйте показатель артериального давления (например, СрАД) и клинические параметры перфузии. 2. Стандартная клиническая тактика включает раннее выявление и следующие вмешательства, которые необходимо начать в течение 1 часа после постановки диагноза: противомикробная терапия и болюсное введение жидкостей, а также введение вазопрессоров для купирования гипотензии (107). Показания к применению центральных венозных и артериальных катетеров зависят от имеющихся в распоряжении ресурсов и индивидуальных потребностей пациентов. Имеются подробные руководства по лечению септического шока у взрослых (107) и детей (161)(108), разработанные в рамках Кампании по преодолению последствий сепсиса (Surviving Sepsis Campaign) и под эгидой ВОЗ. При лечении взрослых и детей в условиях ограниченных ресурсов предлагаются альтернативные режимы инфузионной терапии (162)(163). При проведении реанимационных мероприятий при септическом шоке у взрослых необходимо ввести 250–500 мл кристаллоидного раствора в качестве быстрого болюса в первые 15–30 минут. При проведении реанимационных мероприятий при септическом шоке у детей необходимо ввести 10–20 мл/кг кристаллоидного раствора в качестве болюса в первые 30–60 минут. Инфузионная терапия в качестве средства реанимации может привести к перегрузке объемом, в частности к дыхательной недостаточности, особенно при ОРДС. Если после быстрой инфузии растворов состояние пациента не улучшается или появляются признаки перегрузки объемом (например такие, как набухание шейных вен, хрипы при аускультации легких, отек легких по данным рентгенографии или гепатомегалия), необходимо сократить объем вводимых растворов или прекратить инфузию. Это особенно важно для пациентов с гипоксемической дыхательной недостаточностью. Примечания. 1. К кристаллоидам относятся физиологический раствор и раствор Рингера-Локка. 2. Следует определить потребность в дополнительных жидкостных болюсах (250–500 мл у взрослых; 10-20 мл/кг у детей), исходя из изменений в клиническом состоянии пациента и степени соответствия показателей перфузии целевым значениям; после введения каждого болюса необходимо следить за возможным появлением признаков перегрузки жидкостью. Целевые показатели перфузии включают: СрАД (> 65 мм рт. ст., у детей — значения, соответствующие возрастной норме), диурез (> 0,5 мл/кг/ч у взрослых; 1 мл/кг/ч у детей), а также исчезновение мраморного цвета кожи, улучшение кровообращения в конечностях, сокращение времени капиллярного наполнения, ЧСС, уровень сознания и концентрация лактата. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 76 из 190 3. Для оптимального продолжения инфузионной терапии за пределами первичных реанимационных мероприятий необходимо руководствоваться динамическими показателями ответа на введение жидкости, принимая во внимание ресурсную оснащенность и опыт на местах (107). Эти показатели включают в себя тест с пассивным подъемом ног, жидкостную нагрузку с повторным измерением ударного объема сердца или отслеживание динамики систолического давления, пульсового давления, размера нижней полой вены или ударного объема в ответ на изменения внутригрудного давления во время ИВЛ. 4. У беременных женщин компрессия нижней полой вены может вызвать снижение венозного возврата и сердечной преднагрузки и может привести к гипотонии. По этой причине беременных женщин с сепсисом и/или септическим шоком, возможно, потребуется поместить в положение на боку, с тем чтобы разгрузить нижнюю полую вену (164). 5. Сравнительные клинические испытания различных по интенсивности режимов инфузионной терапии, проведенные в условиях ограниченных ресурсов, позволяют предположить более высокую смертность при использовании агрессивных режимов (162)(163). Дополнительная информация по вопросам первоначальных мер и дальнейшего оказания помощи при шоке в условиях ограниченных ресурсов приведена в публикации ВОЗ/МККК “Basic emergency care” (Базовая неотложная помощь) (модуль, посвященный шоку) (93). При проведении реанимационных мероприятий не используйте гипотонические кристаллоиды, крахмалы/ декстран или желатиноль. Примечание. Применение декстранов связано с повышенным риском летального исхода и острого повреждения почек по сравнению с кристаллоидами. Эффект желатиноля менее очевиден, однако эти препараты являются более дорогостоящими, чем кристаллоиды (107)(165). Гипотонические растворы менее эффективны, чем изотонические, в увеличении внутрисосудистого объема. В руководстве “Surviving Sepsis” также предлагается в рамках реанимационных мероприятий применять альбумин, когда пациентам требуется значительное количество кристаллоидов, однако эта условная рекомендация основана на фактических данных низкого качества (107). Если у взрослых септический шок не удается купировать с помощью активной инфузионной терапии, необходимо применять вазопрессоры. Первоначальное целевое значение артериального давления у взрослых должно составлять: СрАД ≥ 65 мм рт. ст. на фоне улучшении показателей перфузии. У детей применяйте вазопрессоры при наличии признаков перегрузки жидкостью или при стойком наличии следующих признаков после двух болюсных введений: • симптомы шока, такие как аномальное состояние психики; • брадикардия или тахикардия (ЧСС < 90 или > 160 уд./мин у младенцев либо ЧСС < 70 или > 150 уд./мин у детей старшего возраста); • увеличенное время капиллярного наполнения (> 2 сек.) или слабый пульс; • тахипноэ; макулярная сыпь или холодные кожные покровы, или петехиальная сыпь, или пурпура; повышенное содержание лактата в крови; олигурия после двух повторных болюсных введений; • либо невозможность достижения показателей артериального давления, соответствующих возрастной норме (108). Примечания. 1. Самым надежным способом введения вазопрессоров (например норадреналин, адреналин, вазопрессин и дофамин) является введение через центральный венозный катетер со строго контролируемой скоростью, с другой стороны, возможно безопасное введение этих препаратов через периферическую вену (166) или при помощи внутрикостной иглы. Следует регулярно измерять артериальное давление и подбирать объем вазопрессора до нахождения минимальной дозы, необходимой для поддержания перфузии и предотвращения побочных эффектов. Недавнее исследование показало, что у взрослых в возрасте 65 лет и старше целевой показатель СрАД 60–65 мм рт. ст. эквивалентен уровню ≥ 65 мм рт. ст. (167). 2. При лечении взрослых пациентов препаратом первой линии считается норадреналин; для достижения целевого уровня СрАД могут быть добавлены адреналин или вазопрессин. Из-за риска развития тахиаритмии держите дофамин в резерве для применения у отдельных пациентов с низким риском развития тахиаритмии или с брадикардией. 3. У детей препаратом первой линии считается адреналин; если при этом, несмотря на оптимальную дозу адреналина, шок не купируется, допускается добавление норадреналина (108). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 77 из 190 При отсутствии возможностей постановки центрального венозного катетера вазопрессоры можно вводить через катетер, установленный в крупную периферическую вену, при этом необходимо внимательно следить за появлением признаков экстравазации и локального некроза тканей. При экстравазации прекратите инфузию. Вазопрессоры также можно вводить через внутрикостные иглы. Если несмотря на достижение целевого СрАД с помощью инфузионной терапии и введения вазопрессоров признаки недостаточной перфузии и нарушения функции сердца сохраняются, рассмотрите возможность применения инотропных препаратов, например добутамина. Примечание. РКИ для сравнения клинических исходов при назначении добутамина в сравнении с плацебо не проводилось. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 78 из 190 13. Профилактика осложнений у госпитализированных и находящихся в критическом состоянии пациентов с COVID-19 Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для пациентов с COVID-19, которые находятся в критическом состоянии, с инвазивной искусственной вентиляцией легких или без нее, предлагается использовать известные комплексные вмешательства, определяемые как три или более научно обоснованных клинических вмешательства, выполняемых совместно и последовательно в целях повышения эффективности лечения; (см. примеры в разделе «Объективное обоснование решения»), выбираемые на уровне больницы или ОРИТ и адаптируемые по мере необходимости к обстоятельствам на местах (условная рекомендация, крайне низкая убедительность данных). Практические сведения ГРР вынесла условную рекомендацию в пользу комплексных клинических вмешательств для пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Комплексные вмешательства для пациентов в критическом состоянии, в частности, включают в себя те, которые предназначены для уменьшения выраженности делирия и улучшения когнитивных функций и сна (обзор приведен в источнике 168; другие сведения доступны по адресу https://www.icudelirium.org/medical-professionals/overview), для профилактики ВАП (169), для лечения сепсиса (обзор по ссылке http://links.lww.com/CCM/C326), для профилактики инфицирования центрального венозного катетера (170) и предупреждения пролежней (https://www.nice.org.uk/guidance/cg179). Для некоторых комплексных клинических вмешательств данные обсервационных исследований показали различную по выраженности корреляцию между компонентами вмешательства и важными для пациента исходами (171). Даже в принятых в настоящее время комплексных клинических вмешательствах компоненты могут меняться по мере развития доказательной базы. Больницы и ОРИТ должны выбирать те вмешательства, которые будут применяться с наибольшей вероятностью. Малоизученные вопросы Мониторинг многочисленных текущих РКИ у пациентов с COVID-19 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Некоторые свидетельства пользы Косвенные данные, полученные у пациентов без COVID-19, позволяют предполагать, что некоторые комплексные вмешательства могут улучшать важные исходы, например снижать смертность, но эффекты различаются в зависимости от конкретного комплекса и целевой популяции. Убедительность фактических данных в целом колеблется от низкой до очень низкой. С примерами комплексных вмешательств для пациентов в критическом состоянии можно ознакомиться в таблице, посвященной практическим сведениям, и в Кокрейновском обзоре библиографии, опубликованном в веб-приложении. Влияние на другие исходы не установлено. К потенциальным недостаткам комплексных вмешательств относятся административное бремя первоначального внедрения, необходимость постоянного обучения кадров и мониторинга эффективности (крайне низкая степень убедительности данных). Убедительность фактических данных Крайне низкая Оценка фактических данных была выполнена на основе Кокрейновского экспресс-обзора, дополненного ссылками, предоставленными членами ГРР. Кокрейновский обзор выявил очень низкую убедительность данных в пользу снижения смертности при выполнении комплексных клинических вмешательств у пациентов в критическом состоянии. В дополнительных литературных источниках получены данные (с убедительностью от низкой до очень низкой) в пользу значимого снижения смертности при использовании комплексных вмешательств по уменьшению делирия (168), профилактике ВАП (169), лечению сепсиса (http://links.lww.com/CCM/C326), а также профилактике инфицирования центрального венозного катетера (170) и пролежней (https://www.nice.org.uk/guidance/cg179). Все рассмотренные сведения были косвенными, так как были получены в популяции пациентов без COVID-19. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 79 из 190 Ценностные ориентиры и предпочтения Ожидается отсутствие существенных различий После рассмотрения данных с точки зрения согласованных ценностных ориентиров и предпочтений ГРР пришла к выводу, что большинство хорошо информированных пациентов предпочтут получить комплексные клинические вмешательства, надлежащим образом адаптированные к местным условиям, при наличии индивидуальных показаний, с учетом доказательств (хотя и при низкой и очень низкой убедительности) в пользу снижения смертности и очень низкой убедительности доказательств наличия вреда. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Важные соображения Комплексные клинические вмешательства могут включать процедуры, требующие адаптации для применения в различных условиях. Например, ранняя мобилизация и реабилитация в рамках комплексного вмешательства для снижения выраженности делирия могут потребовать дополнительной подготовки, а для введения центрального катетера при отсутствии стерильной простыни зону вмешательства на теле пациента можно накрыть стерильными полотенцами или стерильным хирургическим халатом. Обоснование Переходя от фактических данных к условной рекомендации по использованию комплексных клинических вмешательств для пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, ГРР подчеркнула низкую и очень низкую убедительность доказательств уменьшения смертности и возможное административное бремя для внедрения. Группа отметила, что больница или ОРИТ могут выбирать среди существующих комплексных вмешательств и адаптировать их к местным условиям по мере необходимости, основываясь на наличии ресурсов и практической осуществимости процедур. ГРР пришла к выводу, что соображения доступности и влияния на справедливость в отношении здоровья не изменят этой рекомендации. ГРР не была осведомлена о каких-либо текущих исследованиях комплексных клинических вмешательств для пациентов с COVID-19, находящихся в критическом состоянии. Анализ в подгруппах ГРР не обнаружила доказательств различия по вышеперечисленным параметрам между подгруппами пациентов, например с различным уровнем тяжести заболевания COVID-19 или между детьми и взрослыми. Иными словами, данная условная рекомендация применима ко всем этим подгруппам. Возможность применения Отдельные группы населения Ни в одном из рассмотренных исследований комплексных вмешательств не участвовали дети, в этой связи применимость данной рекомендации к детям остается невыясненной. Однако ГРР сочла, что внедрение комплексных клинических вмешательств для оказания помощи детям с COVID-19 даст тот же эффект, что и аналогичные вмешательства для взрослых. Аналогичным образом, ГРР пришла к выводу, что эта рекомендация применима к беременным женщинам. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: пациенты с COVID-19 и ОРДС или вирусной пневмонией, находящиеся в критическом состоянии в ОРИТ, с инвазивной ИВЛ или без нее. Популяции детей (<18 лет) и взрослых пациентов≥ 18 лет). Вмешательство: существующие валидированные комплексные клинические вмешательства*, отобранные на уровне больницы или ОРИТ, адаптированные к местным условиям и считающиеся показанными для пациентов с COVID-19, как указано выше*. Комплексное клиническое вмешательство определяется как три или более научно обоснованных практических приемов, осуществляемых совместно и последовательно в целях оказания оптимальной помощи пациенту. Сравнение: отсутствие использования существующих комплексных клинических вмешательств. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 80 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение отсутствие комплексных вмешательств Вмешательство комплексные вмешательства Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Смертность (рандомизированн ые исследования) в течение 6-месячного периода Относительный риск 0,75 (95% ДИ 0,53–1,06) на основании данных о 180 участниках в 1 исследовании (рандомизированные контролируемые) 489 на 1000 367 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и крайней неоднозначности трактовки данных1 Комплексные клинические вмешательства, проводимые в ОРИТ, возможно, позволяют снизить смертность. Разница: меньше на 122 на 1000 (95% ДИ меньше на 259 – больше на 29) Смертность (обсервационны е исследования) в 28-дневный период либо в период до выписки из больницы Относительный риск 0,75 (95% ДИ 0,65–0,86) на основании данных о 1258 участниках в 7 исследованиях (обсервационное (нерандомизированное)) 359 на 1000 269 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне косвенного характера данных и крайней неоднозначности трактовки данных2 Комплексные клинические вмешательства, проводимые в ОРИТ, возможно, позволяют снизить смертность. Разница: меньше на 90 на 1000 (95% ДИ меньше на 126 – меньше на 50) Административная нагрузка На основании данных по 0 пациентам в 0 исследованиях. Крайне низкая Внедрение комплексных клинических вмешательств может быть сопряжено с заметной административной нагрузкой. Ограничения самостоятельных решений врача На основании данных по 0 пациентам в 0 исследованиях. Крайне низкая Внедрение комплексных клинических вмешательств может расцениваться врачами как посягательство на их автономию. 1. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: чрезвычайно высокий. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. 2. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: чрезвычайно высокий. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 нередко возникают коагулопатии, поступали сообщения о случаях тромбоэмболии венозных и артериальных сосудов (30)(31)(172)(173)(174). Наблюдайте за пациентами с COVID-19 на предмет признаков тромбоэмболии, таких как инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или острая коронарная недостаточность. При их выявлении немедленно приступайте к проведению надлежащих лечебно-диагностических вмешательств в соответствии с имеющимися протоколами. В ПРОЦЕССЕ ПЕРЕСМОТРА Профилактика тромбоза Эта рекомендация в настоящее время находится в процессе пересмотра и будет обновлена в следующей версии руководства. Условная рекомендация в пользу Проводится пересмотр У госпитализированных пациентов с COVID-19, не имеющих явных показаний к более высокой дозе антикоагулянтов, предлагается использовать стандартную дозировку антикоагулянтов для тромбопрофилактики, а не терапевтическую или промежуточную дозировку (условная рекомендация, очень низкая убедительность доказательств). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 81 из 190 Практические сведения Терапевтические дозы антикоагулянтов — это те, что применяются для лечения острой венозной тромбоэмболии; промежуточные дозы обычно интерпретируются как удвоенные стандартные дозы для профилактики тромбоза. ГРР дала условную рекомендацию в пользу стандартной профилактической дозировки антикоагулянтов для пациентов с COVID-19, у которых нет явных показаний к более высоким дозам. Пациенты, получающие стандартные профилактические дозы антикоагулянтов, не нуждаются в специальном мониторинге, за исключением контроля числа тромбоцитов через 5–7 дней при использовании нефракционированного гепарина. Дозировку следует корректировать в соответствии с массой тела/ИМТ и функциональным состоянием почек в соответствии с местными протоколами. Например, при наличии почечной недостаточности пациент должен получать нефракционированный гепарин или уменьшенную дозу низкомолекулярного гепарина. Предлагаемая стандартная дозировка для профилактики тромбоза. Эноксапарин 40 мг подкожно каждые 24 ч: • профилактические дозы (не скорректированные по весу) при низкой массе тела (женщины < 45 кг, мужчины < 57 кг) могут привести к более высокому риску кровотечений. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение. • При ИМТ > 40 кг/м2 или массе тела > 120 кг: эноксапарин 40 мг вводят подкожно, каждые 12 ч. Нефракционированный гепарин: 5000 МЕ, подкожно, каждые 8 или 12 ч: • при ИМТ > 40 кг/м2 или массе тела > 120 кг: 7500 МЕ каждые 12 ч или 5000 МЕ каждые 8 ч. • тинзапарин 4500 МЕ/сут. при ИМТ < 40 кг/м2 или весе < 120 кг; 9000 МЕ/сут. при ИМТ > 40 кг/м2 или весе > 120 кг. • дальтепарин 5000 МЕ/сут., при ИМТ < 40 кг/м2 или весе < 120 кг; 5000 МЕ каждые 12 ч при ИМТ > 40 кг/м2 или весе > 120 кг. • Фондапаринукс 2,5 мг подкожно каждые 24 ч. Экзоксапарин и нефракционированный гепарин входят в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств; преимущество эноксапарина заключается в том, что препарат вводится один раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность стандартной тромбопрофилактики — до выписки из стационара. Если назначается терапевтическая дозировка, клиницисты должны знать о повышенном риске геморрагических осложнений, включая массивное кровотечение (например, желудочно-кишечное), требующее переливания крови, или клинически значимое кровотечение, даже если переливания крови не требуется (например, внутричерепное). Эти повышенные риски могут также возникать при промежуточном дозировании антикоагулянтов, особенно при наличии других факторов риска кровотечений. Применение нефракционированного и, реже, низкомолекулярного гепарина также сопряжено с риском коррелирующей с тромбозом гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Потенциальные антикоагулянты для применения в терапевтических и промежуточных дозах включают низкомолекулярный гепарин, нефракционированный гепарин, прямые пероральные антикоагулянты и фондапаринукс. Выбор препарата зависит от следующих факторов: возможность лабораторного мониторинга (необходим для нефракционированного гепарина); потребность в быстрой обратимости эффекта (предпочтителен нефракционированный гепарин); наличие тяжелой почечной дисфункции (предпочтителен нефракционированный гепарин); взаимодействие с другими препаратами, используемыми для лечения COVID-19 (особенно актуально для прямых пероральных антикоагулянтов); удобство применения (наименьшее с нефракционированным гепарином, наибольшее с прямыми пероральными антикоагулянтами); подозрение на гепарин-индуцированную тромбоцитопению (предпочтительны фондапаринукс или прямые пероральные антикоагулянты) Перед назначением антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах у пациентов необходимо определять исходный уровень креатинина, число тромбоцитов, протромбиновое время или международное нормализованное отношение, а также частичное тромбопластиновое время. Пациенты, получающие терапевтические дозы нефракционированного гепарина, нуждаются в мониторинге частичного тромбопластинового времени или уровня антифактора Ха, а в идеальном случае — количества тромбоцитов. Пациенты, принимающие варфарин, нуждаются в мониторинге международного нормализованного отношения. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 82 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Преимущества и вред Серьезный вред Терапевтическая или промежуточная дозировка антикоагулянтов по сравнению с профилактической дозировкой, возможно, снижает смертность (очень низкая убедительность доказательств) и риск тромбоэмболии легочной артерии, но при этом, возможно, повышает риск массивных кровотечений (средняя убедительность доказательств для терапевтической дозировки, низкая — для промежуточной). Влияние на другие исходы не установлено. Абсолютное снижение риска смертности и тромбоэмболии легочной артерии, а также абсолютное увеличение риска массивных кровотечений, вероятно, будут более выражены у пациентов с COVID-19 в тяжелом или критическом состоянии c более высоким первичным риском этих исходов по сравнению с пациентами с легким или умеренным течением заболевания. Убедительность фактических данных Крайне низкая Относительно снижения смертности и тромбоэмболии легочной артерии группа сочла, что доказательства в пользу терапевтической или промежуточной дозировки антикоагулянтов имеют очень низкую убедительность ввиду существенной неоднозначности трактовки данных (доверительные интервалы включали как значимую пользу, так и значимый вред) и риска систематической ошибки (искажения в обсервационных исследованиях; рандомизированных исследований не проводилось). Группа сочла, что доказательства в пользу стандартной дозировки антикоагулянтов для профилактики массивных кровотечений вместо терапевтической дозировки имеют среднюю убедительность. Это суждение было основано на наличии доказательств с низкой убедительностью, полученных в обсервационных исследованиях COVID-19, рейтинг которых был повышен до средней убедительности на основе большого числа подтверждающих косвенных доказательств при низком риске систематической ошибки (рандомизированные исследования терапевтического применения антикоагулянтов по другим показаниям). Степень убедительности фактических данных в отношении использования стандартной дозировки, применяемой для профилактики тромбозов, в сравнении с промежуточной дозировкой, применяемой для достижения антикоагулянтного эффекта, была оценена как низкая. Группа отметила, что информация о продолжающихся рандомизированных исследованиях терапевтической и промежуточной дозировки антикоагулянтов по сравнению со стандартными профилактическими дозами, по всей вероятности, в течение ближайших месяцев повысят убедительность доказательств, что позволит изменить рекомендации. Ценностные ориентиры и предпочтения Возможен существенный разброс или неубедительность полученных результатов Большинство членов ГРР пришли к выводу, что большая часть информированных пациентов откажется от получения терапевтических или промежуточных доз антикоагулянтов, учитывая очень низкую убедительность доказательств в пользу возможного снижения смертности и риска тромбоэмболии легочной артерии, а также низкую (для промежуточных доз антикоагулянтов) или умеренную убедительность (для терапевтических доз антикоагулянтов) повышенного риска массивных кровотечений. Большинство членов ГРР пришли к выводу, что большая часть информированных пациентов откажется от получения терапевтических или промежуточных доз антикоагулянтов, учитывая очень низкую убедительность доказательств в пользу возможного снижения смертности и риска тромбоэмболии легочной артерии, а также низкую (для промежуточных доз антикоагулянтов) или умеренную убедительность (для терапевтических доз антикоагулянтов) повышенного риска массивных кровотечений. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Важные соображения Нефракционированный гепарин натрия и низкомолекулярные гепарины, такие как эноксапарин, являются относительно недорогими препаратами и включены в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, однако их доступность различна. Дефицит лекарственного обеспечения может снизить доступность низкомолекулярных гепаринов. В условиях недостатка ресурсов лечение геморрагических осложнений у пациентов, получающих антикоагулянты в более высоких дозах, чем при стандартной профилактике тромбоза, может быть затруднено из-за ограниченных возможностей лабораторного определения показателей свертываемости и потенциала служб крови. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 83 из 190 Обоснование Переходя от фактических данных к условной рекомендации по использованию стандартных профилактических доз антикоагулянтов у пациентов со среднетяжелым, тяжелым и критическим течением COVID-19, группа подчеркнула очень низкую убедительность доказательств уменьшения смертности и риска тромбоэмболии легочной артерии. Группа отметила, что в доказательствах, подтверждающих повышенный риск массивных кровотечений, преобладают исследования терапевтических, а не промежуточных доз антикоагулянтов. Эксперты ГРР прогнозировали вариабельность ценностей и предпочтений пациентов и пришли к выводу о том, что другие контекстуальные факторы, такие как ресурсные соображения, доступность, практическая осуществимость и влияние на справедливость здравоохранения, не изменят эту рекомендацию. Группа признала, что продолжающиеся рандомизированные исследования, как ожидается, существенно пополнят в течение следующих нескольких месяцев доказательную базу. Анализ в подгруппах Группа не обнаружила никаких доказательств различий между подгруппами пациентов — например, с различным уровнем тяжести заболевания, между детьми и взрослыми, в зависимости от схемы применения антикоагулянтов (выбор препарата, дозировка, длительность курса), и поэтому не вынесла отдельных рекомендаций для каких-либо подгрупп. Иными словами, данная условная рекомендация применима ко всем этим подгруппам. Возможность применения Отдельные группы населения Ни в одном из рассмотренных исследований не анализировались педиатрические случаи, и поэтому применимость этой рекомендации к детям является неопределенной. Однако группа не сочла, что дети с COVID-19 будут по-иному реагировать на применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах. В одном из исследований проводилось наблюдение за беременными женщинами: были получены доказательства с низким уровнем убедительности в отношении возможного снижения смертности. Группа сочла, что беременные женщины будут иметь такой же риск возникновения геморрагических осложнений, как небеременные. Поэтому ГРР пришла к выводу, что эта рекомендация применима и к данной категории пациентов. К антикоагулянтам, безопасным для плода во время беременности, относятся препараты нефракционированного и низкомолекулярного гепарина, которые не пересекают плацентарный барьер. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: госпитализированные пациенты без показаний к введению терапевтических доз антикоагулянтов Вмешательство: применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах Сравнение: применение антикоагулянтов в профилактических дозах Резюме Данная сводная таблица выводов составлена на основе непрерывно обновляемого систематического обзора (www.hematology.org/COVIDguidelines) по состоянию на 1 декабря 2020 г. http://www.hematology.org/COVIDguidelines) Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение применение антикоагулянтов в профилактических дозах Вмешательство применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Уровень смертности 14 дней Отношение шансов 0,86 (95% ДИ: 0,73–1,07) на основании данных о 2626 участниках в 1 исследовании (обсервационное (нерандомизированное)) Разница: СО: меньше на 19 (ДИ 95% меньше на 38 – больше на 3) Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду крайней неоднозначности трактовки данных1 Применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах, возможно, снижает смертность от тромбоэмболии легочной артерии Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 84 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение применение антикоагулянтов в профилактических дозах Вмешательство применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Тромбоэмболия легочной артерии в период от 14 до 28 дней Отношение шансов 0,09 (95% ДИ: 0,02–0,57) на основании данных о 82 участниках в 1 исследовании (обсервационное (нерандомизированное)) Разница: СО: меньше на 16 (95% ДИ меньше на 15 – меньше на 7) Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки, ввиду крайней неоднозначности трактовки данных2 Применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах, возможно, снижает риск тромбоэмболии легочной артерии Массивные кровотечения через 4–12 дней (обсервационное (нерандомизированное)) Оценки эффекта: ОШ от 1,42 (контроль по сопоставленным случаям) до 3,89 (ретроспективная когорта). Разница в риске: меньше на 7 на 1000 – больше на 46 на 1000 Средняя Рейтинг повышен с учетом снижения эффекта под влиянием всех возможных искажений3 Применение антикоагулянтов в терапевтических или промежуточных дозах, возможно, повышает риск массивных кровотечений 1. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. 2. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: крайняя. Искажение публикации: не существенное. 3. Неединообразие: не существенное. Косвенный характер данных: не существенный. Неоднозначность трактовки данных: несущественная. Искажение публикации: не существенное. Рейтинг повышен: с учетом снижения эффекта под влиянием всех возможных искажений. Повышение рейтинга с учетом снижения эффекта под влиянием всех возможных искажений. Справочная информация Вмешательства, направленные на профилактику осложнений у госпитализированных и находящихся в критическом состоянии пациентов с COVID-19, описаны в таблице 13.1. Они основаны на положениях Surviving Sepsis (107) или других руководств (169)(175)(176)(177) и, как правило, ограничиваются практически выполнимыми рекомендациями, основанными на доказательствах высокого качества. В недавно обнародованных рекомендациях настоятельно рекомендовано дальнейшее использовании передовой практики во время вспышки COVID-19 (178). Практические инструменты в помощь при осуществлении вмешательств описаны в публикации ВОЗ «Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: методическое пособие. Версия, адаптированная для борьбы с COVID-19» (94). Таблица 13.1. Вмешательства, направленные на профилактику осложнений у госпитализированных и находящихся в критическом состоянии пациентов с COVID-19 Ожидаемый исход Вмешательства Сокращение числа дней, в течение которых пациент находится на инвазивной ИВЛ • Использование протоколов отлучения от ИВЛ, включающих ежедневную оценку готовности пациента к самостоятельному дыханию • Минимизация непрерывной или прерывистой седации с использованием определенных конечных точек титрования (легкая седация, если она не противопоказана) или с ежедневным прерыванием постоянной инфузии седативных средств • Ранняя мобилизация • Выполнение вышеперечисленных мер в форме комплексного алгоритма (может также снижать риск делирия), такого как комплекс ABCDE — координация пробуждения и дыхания (Awakening and Breathing Coordination), диагностика и купирование делирия (Delirium assessment/management) и ранняя мобильность (Early mobility) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 85 из 190 Снижение частоты случаев вентилятор- ассоциированной пневмонии • Подросткам и взрослым предпочтительно выполнять оротрахеальную, а не назотрахеальную интубацию • Пациент должен находиться в положении полулежа (спинка кровати поднята на 30–45º) • Используйте замкнутую систему аспирации; периодически вымывайте и удаляйте конденсат из трубок • Используйте новый дыхательный контур ИВЛ для каждого пациента; после установки контура заменяйте его только при загрязнении или неисправности • Заменяйте тепловлагообменник при его неисправности, загрязнении либо каждые 5–7 дней Обеспечьте снижение частоты случаев катетер- ассоциированной инфекции кровотока • Используйте контрольный перечень шагов, проверяемый наблюдателем в режиме реального времени, в целях обеспечения стерильной установки катетера, а также в качестве ежедневного напоминания о необходимости удаления катетера, если он больше не нужен Сокращение частоты возникновения пролежней • Меняйте положение пациента каждые 2 часа Обеспечьте снижение частоты развития стрессовых язв и желудочно-кишечных кровотечений • Начинайте энтеральное питание на ранних этапах (в течение 24-48 часов после поступления пациента в ОРИТ) • Назначайте блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонного насоса пациентам с факторами риска желудочно-кишечного кровотечения. Факторы риска включают искусственную вентиляцию легких в течение ≥ 48 часов, коагулопатию, заместительную почечную терапию, заболевания печени, множественные сопутствующие заболевания и более высокий показатель риска полиорганной недостаточности Снижение риска развития устойчивости к противомикробным препаратам • Используйте протоколы деэскалации, как только пациент становится клинически стабилен и отсутствуют признаки бактериальной инфекции Сокращение частоты возникновения побочных эффектов лекарственных препаратов • Проводите эмпирическую противомикробную терапию в течение как можно более короткого времени, чтобы предотвратить токсичное воздействие на почки и сердце и другие нежелательные побочные эффекты противомикробных препаратов Примите меры для надлежащего назначения и применения противомикробных препаратов во время пандемии COVID-19 (179) • При подозреваемой или подтвержденной инфекции COVID-19 не назначайте антибиотики пациентам с низкой вероятностью бактериальной инфекции, с тем чтобы избежать ближайших побочных эффектов и отдаленных негативных последствий в виде повышенной устойчивости к противомикробным препаратам Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 86 из 190 Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных препаратов Необходимо уделить пристальное внимание многочисленным клинически значимым побочным эффектам лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в контексте COVID-19, а также лекарственным взаимодействиям, которые могут влиять на клинические проявления COVID-19 (в том числе на функции дыхательной, сердечно- сосудистой, иммунной и нервной систем, а также на психическое состояние пациента). Следует учитывать как фармакокинетические, так и фармакодинамические эффекты. Примечания. 1. Возможные побочные эффекты и последствия лекарственных взаимодействий, влияющие на симптоматику COVID-19, включают седацию, кардиотоксичность (синдром удлиненного интервала QTc [скорригированный]) и угнетение дыхания; эти эффекты могут усиливаться с возрастанием дозы препарата. По этой причине следует использовать минимальные эффективные дозы лекарств с дозозависимыми негативными последствиями и в течение максимально короткого времени. 2. Используйте лекарства, несущие наименьший возможный риск лекарственного взаимодействия с другими препаратами, которые может получать пациент. Психотропные препараты с седативными свойствами, такие как бензодиазепины, могут ухудшить дыхательную функцию. Некоторые психотропные препараты (например, отдельные нейролептики и антидепрессанты) вызывают удлинение QTc. Используйте лекарства с минимальным риском побочных эффектов, способных усугубить симптоматику COVID-19, таких как седация, подавление функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, вероятность лихорадки или других иммунологических нарушений, а также нарушения свертывания крови. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 87 из 190 14. Синдром мультисистемного воспаления у детей (MIS-C) в связи с COVID-19 В данном разделе сообщается о том, какую информацию запрашивала и использовала ГРР при составлении рекомендаций по применению кортикостероидов у госпитализированных детей с COVID-19 в возрасте от 0 до 18 лет, соответствующих стандартизированному клиническому определению MIS-C (стандартизированные определения см. в приложении 5). Приоритетность исходов При подготовке этих рекомендаций ГРР определяла приоритетность исходов с позиций отдельных пациентов (с оценкой от 9 [крайне важный] до 1 [незначительный]) при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 (таблица 2.1). В данном случае, работая над новыми рекомендациями по MIS-C, члены ГРР пришли к выводу, что ценности и предпочтения для детей и подростков с MIS-C могут отличаться от тех, которые были актуальны в предыдущих рекомендациях. Поэтому было проведено новое мероприятие по определению приоритетности конкретных целевых исходов (таблица 14.1). Конечные результаты, упорядоченные по приоритетности, использовались для обновления метаанализа. Ценностные ориентиры и предпочтения В ходе подготовки этих новых рекомендаций по MIS-C большинство членов ГРР пришли к выводу, что, несмотря на высокую степень неубедительности доказательств получения значимой пользы, преобладающая часть хорошо информированных пациентов и их семей пожелала бы получать какой-либо терапевтический препарат в дополнение к поддерживающей терапии в связи с MIS-C по сравнению с неполучением терапевтического препарата. При этом пациенты придавали бы высокую ценность неопределенной пользе от препарата и низкую ценность — недопущению незначительных побочных эффектов такой терапии. Таблица 14.1. Перечень исходов, ранжированный по важности с позиций пациентов и их родственников в связи с MIS-C Конечный результат Медианное значение Среднее значение СО Интервал Летальный исход 9 8,81 0,56 7–9 Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 8 8,07 0,94 6–9 Потребность в гемодинамической поддержке 8 7,48 1,52 3–9 Серьезные побочные эффекты 7 7,23 0,93 5–9 Качество жизни 7 7,19 1,28 3–9 Аневризма сердца при выписке 7 6,96 1,57 2–9 Изменение сердечной функции по сравнению с исходным уровнем 7 6,74 1,38 3–9 Сохраняющиеся симптомы в течение 3 месяцев 6 6,37 1,57 3–9 Продолжительность госпитализации 6 6,04 1,62 2–9 Длительность пребывания в ПОИТ 6 6 1,36 4–8 Время до исчезновения симптомов 6 5,74 1,55 2–8 Сохраняющаяся лихорадка более чем через 48 часов после терапии 5 4,81 1,85 1–7 ПОИТ: педиатрическое отделение интенсивной терапии; СО — стандартное отклонение. Примечание. 7–9: крайне важно; 4–6: важно; 1–3: маловажно. Резюме фактических данных Рекомендации ГРР по применению кортикостероидов у госпитализированных детей, соответствующих стандартному клиническому определению MIS-C, были основаны на результатах систематического обзора и метаанализа литературы, в котором были объединены данные 3 исследований (объем выборки — 885 человек (180)(181)(182). В приложениях 3 и 4 приведены соответственно критерии системного поиска и таблица характеристик исследований. По результатам этих исследований были получены фактические данные, касающиеся сопоставительного анализа трех вариантов: (a) добавление кортикостероидов к внутривенному иммуноглобулину (ВВИГ) по сравнению с монотерапией ВВИГ; (b) кортикостероиды по сравнению с ВВИГ; и (с) добавление кортикостероидов к ВВИГ по сравнению с монотерапией кортикостероидами, в отношении ко всем Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 88 из 190 основным исходам, включая смерть, потребность в инвазивной ИВЛ через два дня после начала лечения, потребность в гемодинамической поддержке через два дня после начала лечения, расширение коронарных артерий, острая левожелудочковая недостаточность через два дня после начала лечения и снижение лихорадки через два дня после начала лечения; полученные доказательства имели очень низкую убедительность. Полученные данные были обобщены в таблицах с краткими выводами и представлены ГРР по заранее определенным PICO и приоритетным исходам: кортикостероиды + ВВИГ по сравнению с монотерапией ВВИГ; кортикостероиды по сравнению с ВВИГ; и кортикостероиды + ВВИГ по сравнению с монотерапией кортикостероидами (см. ниже вкладку с исследовательскими данными). Во всех трех PICO по всем исходам были получены данные низкой степени убедительности. Анализ в подгруппах Анализ подгрупп не проводился. Условная рекомендация в пользу • У госпитализированных детей в возрасте 0–18 лет, соответствующих стандартному определению случая MIS-C, рекомендуется применение кортикостероидов в дополнение к поддерживающей терапии (вместо ВВИГ в комбинации с поддерживающей терапией или применения только поддерживающей терапии) (условная рекомендация, крайне низкая убедительность фактических данных). • У госпитализированных детей в возрасте 0–18 лет, соответствующих как стандартному определению случая MIS-C, так и диагностическим критериям болезни Кавасаки, предлагается использовать кортикостероиды в дополнение к стандарту лечения болезни Кавасаки (условная рекомендация, очень низкая убедительность фактических данных). Практическая информация Существует несколько различных определений случая MIS-C (приложение 5). Данное руководство применимо к любому стандартному определению случая MIS-C. Определения случая заболевания будут по-прежнему обновляться по мере появления новых данных. Поскольку доступность кортикостероидов гораздо шире, чем доступность ВВИГ, группа предположила, что большинство пациентов будут получать кортикостероиды до получения ВВИГ даже в тех случаях, когда назначены оба вида лечения. Способ введения. Системные кортикостероиды принимают внутрь или вводят внутривенно. Во всех исследованиях рассматривалось внутривенное введение. Дозировка и продолжительность. В трех исследованиях, включенных в метаанализ, метилпреднизолон вводили внутривенно в различных дозах; в одном исследовании дозировка не была указана. В двух других исследованиях сообщалось о диапазоне 0,8–2,0 мг/кг/день в течение 5 дней или о более высоких болюсных дозах — 10–30 мг/кг/день в течение 3 дней. Допускаются варианты как более низкой, так и более высокой дозировки. Подробные сведения об исследовании см. в приложении 4. Наблюдение. Целесообразно проведение мониторинга на предмет появления достоверно известных осложнений, которыми сопровождается прием кортикостероидов, например, гипергликемии или изменений поведения. Поддерживающая терапия. ГРР особенно подчеркивает важность дополнения специфичного лечения высококачественной поддерживающей терапией в целях улучшения исходов в этой группе детей. См. карманный справочник ВОЗ «Оказание стационарной помощи детям» для ознакомления с инструкциями по синдромному подходу к ведению тяжелобольных детей, включая важность распознавания других клинических состояний, таких как шок, сепсис и тяжелые инфекции, а также с инструкциями по поддерживающему ведению болезни Кавасаки (161). Малоизученные вопросы ГРР указала на необходимость проведения дальнейших рандомизированных клинических исследований в данной популяции с применением этих препаратов. Группа признала, что результаты текущих рандомизированных исследований терапевтических вмешательств применительно к MIS-C в ближайшие месяцы с высокой вероятностью повысят убедительность доказательств и могут привести к изменениям в рекомендациях. Следует уделять приоритетное внимание набору пациентов в рандомизированные исследования. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 89 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации. Преимущества и вред Поддерживающая терапия/стандарт оказания помощи: ГРР подчеркнула важность оптимизации поддерживающей терапии для детей, отвечающих стандартизованному определению случая MIS-C. Таким образом, при интерпретации этих результатов следует учитывать, что поддерживающая терапия является текущим стандартом лечения, при котором эти вмешательства носят вспомогательный характер. См. карманный справочник ВОЗ «Оказание стационарной помощи детям» (161) и публикацию ВОЗ "Paediatric emergency triage, assessment and treatment: care of critically ill children" (Сортировка, оценка и лечение в неотложной педиатрии: уход за детьми, находящимися в тяжелом состоянии)(128). Вмешательства • Эффекты применения кортикостероидов в дополнение к ВВИГ по сравнению с монотерапией ВВИГ на фоне поддерживающей терапии либо по сравнению только с поддерживающей монотерапией являются весьма неопределенными (очень низкая убедительность, прямые доказательства) по всем важным исходам, включая смерть во время госпитализации, потребность в ИВЛ, аномалии коронарных артерий и нарушения функции сердца. • Эффекты применения монотерапии кортикостероидами в сравнении с терапией ВВИГ на фоне поддерживающей терапии либо по сравнению только с поддерживающей монотерапией являются весьма неопределенными (очень низкая убедительность, прямые доказательства) по всем важным исходам, включая смерть во время госпитализации, потребность в ИВЛ, аномалии коронарных артерий и нарушения функции сердца. • Эффекты применения кортикостероидов в дополнение к ВВИГ по сравнению c монотерапией кортикостероидами являются весьма неопределенными (очень низкая убедительность, прямые доказательства) по всем важным исходам, включая смерть во время госпитализации, потребность в ИВЛ и другие приоритетные исходы. На основе своего клинического опыта в области других заболеваний ГРР сочла, что возможный вред от применения стероидов является менее важным по сравнению с получением вероятной пользы. При этом группа особо подчеркнула, что для надлежащей оценки и ведения недифференцированных случаев шока в педиатрической практике следует рассмотреть варианты других серьезных инфекций, исходя из эпидемиологических соображений (например, малярию, ВИЧ и т. д.). Согласно клиническому опыту членов группы в части других патологий, к числу возможных побочных эффектов ВВИГ относится гиперволемия, обусловленная объемом препаратов ВВИГ. ГРР признала, что ВВИГ применяется при лечении болезни Кавасаки, имеющей схожие клинические признаки, трудно отличимые от MIS-C (161). Убедительность фактических данных Крайне низкая В отношении всех исходов, которые рассмотрены в трех предварительно определенных PICO, ГРР пришла к выводу, что полученные доказательства имеют очень низкую убедительность из-за риска систематической ошибки в обсервационной структуре исследований и из-за серьезной неточности (доверительные интервалы включали как значимую пользу, так и значимый вред). Данные по кортикостероидам и ВВИГ получены в ходе обсервационных исследований, в которых применение комбинаций этих препаратов сравнивалось с их индивидуальным применением. Ценностные ориентиры и предпочтения Ожидается вариабельность Большинство членов ГРР пришли к выводу, что преобладающая часть хорошо информированных пациентов и их семей захотела бы получать какой-либо терапевтический препарат в дополнение к поддерживающей терапии в случае MIS-C по сравнению с неполучением терапевтического препарата, несмотря на высокую степень неопределенности выгод от его применения. При этом пациенты придавали бы высокую ценность неопределенной пользе от препарата и низкую ценность — недопущению незначительных побочных эффектов такой терапии. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 90 из 190 Ресурсы Важные соображения Кортикостероиды являются широкодоступными во всех регионах мира, а метилпреднизолон включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств. Препараты ВВИГ требуют значительных ресурсов, в частности из-за высокой стоимости, и доступны далеко не во всех медицинских учреждениях и регионах. Обоснование Переходя от фактических данных к условным рекомендациям в отношении детей, госпитализированных по причине MIS-C, группа подчеркнула очень низкую убедительность доказательств снижения смертности и потребности в гемодинамической поддержке и ИВЛ при использовании кортикостероидов. Группа также отметила, что некоторые дети будут одновременно соответствовать диагностическим критериям болезни Кавасаки, и стандартный протокол лечения во многих частях мира заключается в применении ВВИГ в этой популяции во всех случаях, когда это возможно. Группа указала на практические затруднения при дифференциации этих двух популяций, вследствие чего в рамках маршрутов лечения акцент следует делать на ВВИГ, несмотря на нехватку прямых фактических данных в пользу этого вмешательства. В отсутствие рандомизированных данных, свидетельствующих о вреде ВВИГ, группа выразила озабоченность по поводу перспективы неприменения ВВИГ во всех возможных случаях для лечения детей, соответствующих диагностическим критериям как болезни Кавасаки, так и MIS-C. Группа признала, что продолжающиеся клинические исследования, по-видимому, позволят существенно расширить доказательную базу в ближайшие месяцы. Анализ в подгруппах Рассмотрев имеющиеся данные, группа не обнаружила каких-либо доказательств различия между подгруппами пациентов с разными степенями тяжести заболевания и поэтому не вынесла отдельных рекомендаций для каких-либо подгрупп. Иными словами, данная условная рекомендация применима ко всем этим подгруппам. В частности, нет достаточных данных для обоснования отдельных рекомендаций в отношении младших возрастных групп (учитывая, что именно эти группы в большей степени подвержены болезни Кавасаки). Принимая во внимание ограничения исследований, проведение анализа по критерию вводимой дозировки кортикостероидов или ВВИГ было невозможным. Возможность применения Отдельные группы населения Эксперты ГРР не сделали вывода о каких-либо различиях в применимости этих рекомендаций к какой-либо отдельной группе населения. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: дети в возрасте 0–19 лет, соответствующие любому стандартному определению MIS-C в стационарах стран с высоким уровнем дохода (СВУД) и стран с низким или средним уровнем дохода (СНСУД). Вмешательство: ВВИГ плюс стероиды (первоначальное лечение) Сравнение: монотерапия ВВИГ (первоначальное лечение) Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение монотерапия ВВИГ (первоначальное лечение) Вмешательство ВВИГ плюс стероиды (первоначальное лечение) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Летальный исход во время госпитализации Отношение шансов 0,32 (95% ДИ: 0,05–1,86) на основании данных о 334 участниках в 1 исследовании1 (обсервационное (нерандомизированное)) 16 на 1000 5 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки2 Убедительность фактических данных, касающихся результативности добавления стероидов к ВВИГ, по критерию сокращения смертности в период госпитализации остается крайне неопределенной. Разница: меньше на 11 на 1000 (95% ДИ на 15 меньше – на 14 больше) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 91 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение монотерапия ВВИГ (первоначальное лечение) Вмешательство ВВИГ плюс стероиды (первоначальное лечение) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Перевод на ИВЛ через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,52 (95% ДИ: 0,1–2,76) на основании данных о 429 участниках в 2 исследованиях3 (обсервационные (нерандомизированные)) 210 на 1000 109 на 1000 Крайне низкая В связи с высокой вероятностью систематической ошибки, существенным неединообразием данных и крайней неоднозначностью их трактовки4 Доказательства воздействия добавления стероидов к ВВИГ на потребность во вспомогательной ИВЛ через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 101 на 1000 (ДИ 95% меньше на 189 – больше на 370) Гемодинами- ческая поддержка через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,52 (95% ДИ: 0,32–0,83) на основании данных о 551 участнике в 3 исследованиях5 (обсервационные (нерандомизированные)) 580 на 1000 302 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне высокой вероятности систематической ошибки6 Доказательства воздействия добавления стероидов к ВВИГ на снижение потребности в гемодинамической поддержке через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 278 на 1000 (95% ДИ меньше на 395 – меньше на 99) Расширение коронарных артерий на момент выписки Отношение шансов 0,46 (95% ДИ: 0,05–4,22) на основании данных о 224 участниках в 1 исследовании7 (обсервационное (нерандомизированное)) 5 на 1000 2 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки8 Доказательства воздействия добавления стероидов к ВВИГ на расширение коронарных артерий при выписке имеют очень низкую убедительность. Разница: меньше на 3 на 1000 (95% ДИ на 5 меньше – на 16 больше) Острая левожелудоч- ковая недостаточность через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,55 (95% ДИ: 0,18–1,67) на основании данных о 543 участниках в 3 исследованиях9 (обсервационное (нерандомизированное)) 520 на 1000 373 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки10 Доказательства эффекта добавления стероидов к ВВИГ по критерию снижения частоты острой левожелудочковой недостаточности через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность. Разница: меньше на 147 на 1000 (ДИ 95% меньше на 357 – больше на 124) Клиническое улучшение состояния через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 1,09 (95% ДИ: 0,53–2,23) на основании данных о 304 участниках в 1 исследовании11 (обсервационное (нерандомизированное)) 268 на 1000 292 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки12 Доказательства эффективности добавления стероидов к ВВИГ по критерию клинического улучшения состояния через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность. Разница: больше на 24 на 1000 (95% ДИ меньше на 126 – больше на 329) Лихорадка, сохраняющаяся более 2 дней от начала лечения Отношение шансов 0,69 (95% ДИ: 0,5–0,95) на основании данных о 661 участнике в 3 исследованиях13 (обсервационное (нерандомизированное)) 993 на 1000 685 на 1000 Крайне низкая Ввиду крайне высокой вероятности систематической ошибки14 Доказательства воздействия добавления стероидов к ВВИГ на снижение лихорадки через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 307 на 1000 (95% ДИ меньше на 497 – меньше на 50) 1. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 2. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 92 из 190 3. Систематический обзор результатов исследований: [181], [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 4. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неединообразие: существенное. Рейтинг понижен из-за несоответствия, поскольку квадрат I > 50% или значение p свидетельствовало о наличии статистической неоднородности. Для объединения значений ОШ использовалась модель случайных эффектов. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 5. Систематический обзор результатов исследований: [181], [182], [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 6. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. 7. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 8. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 9. Систематический обзор результатов исследований: [182], [180], [181]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 10. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 11. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 12. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 13. Систематический обзор результатов исследований: [180], [181], [182]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 14. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки воздействия. Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: дети в возрасте 0–19 лет, соответствующие любому стандартному определению MIS-C в стационарах стран с высоким уровнем дохода (СВУД) и стран с низким или средним уровнем дохода (СНСУД). Вмешательство: ВВИГ плюс стероиды (первоначальное лечение) Сравнение: монотерапия стероидами (первоначальное лечение) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 93 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение монотерапия стероидами (первоначальн ое лечение) Вмешательство ВВИГ плюс стероиды (первоначальное лечение) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Летальный исход во время госпитализации На основании данных по 233 пациентам в 1 исследовании1 (обсервационное (нерандомизированное)) 0 на 1000 24 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки2 Доказательства воздействия добавления стероидов к ВВИГ на снижение смертности во время госпитализации имеют очень низкую убедительность Перевод на ИВЛ через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 3,7 (95% ДИ: 0,88–16,67) на основании данных о 234 участниках в 1 исследованиях3 (обсервационное (нерандомизированное)) 62 на 1000 230 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки4 Доказательства влияния добавления ВВИГ к стероидам на потребность в гемодинамической поддержке через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: больше на 168 на 1000 (ДИ 95% меньше на 7 – больше на 971) Гемодинамическая поддержка через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 1,75 (95% ДИ: 0,64–4,76) на основании данных о 238 участниках в 1 исследовании5 (обсервационное (нерандомизированное)) 164 на 1000 288 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки6 Доказательства воздействия добавления ВВИГ к стероидам на потребность во вспомогательной ИВЛ через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: больше на 123 на 1000 (ДИ 95% меньше на 59 – больше на 617) Расширение коронарных артерий на момент выписки Отношение шансов 0,61 (95% ДИ: 0,06–5,88) на основании данных о 159 участниках в 1 исследовании7 (обсервационное (нерандомизированное)) 4 на 1000 3 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки8 Доказательства воздействия добавления ВВИГ к стероидам на расширение коронарных артерий при выписке имеют очень низкую убедительность. Разница: меньше на 2 на 1000 (95% ДИ на 4 меньше – на 21 больше) Острая левожелудоч- ковая недостаточность через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 2,08 (95% ДИ: 0,56–7,69) на основании данных о 238 участниках в 1 исследовании9 (обсервационное (нерандомизированное)) 81 на 1000 169 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки10 Доказательства воздействия добавления ВВИГ к стероидам на острую левожелудочковую недостаточность через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: больше на 88 на 1000 (95% ДИ меньше на 36 – больше на 542) Клиническое улучшение состояния через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,56 (95% ДИ: 0,24–1,32) на основании данных о 212 участниках в 1 исследовании11 (обсервационное (нерандомизированное)) 408 на 1000 228 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки12 Доказательства эффективности добавления ВВИГ к стероидам по критерию клинического улучшения состояния через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 180 на 1000 (ДИ 95% меньше на 310 – больше на 129) Лихорадка, сохраняющаяся более 2 дней от начала лечения Отношение шансов 1,3 (95% ДИ: 0,55–3,23) на основании данных о 195 участниках в 1 исследовании13 (обсервационное (нерандомизированное)) 356 на 1000 475 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки14 Доказательства воздействия добавления ВВИГ к стероидам на снижение частоты лихорадки, сохраняющейся более 2 дней после начала лечения, имеют очень низкую убедительность Разница: больше на 119 на 1000 (ДИ 95% меньше на 160 – больше на 792) 1. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Данных по скорректированному относительному риску не имеется. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 94 из 190 2. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 3. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 4. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 5. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 6. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 7. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 8. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен из-за неточности, обусловленной широкими доверительными интервалами вокруг абсолютных эффектов, которые также выходят за рамки позиции «отсутствие эффекта». 9. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 10. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 11. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 12. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 13. Систематический обзор результатов исследований: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 14. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». Клиническая проблема/вопрос PICO Популяция: дети в возрасте 0–19 лет, соответствующие любому стандартному определению MIS-C в стационарах стран с высоким уровнем дохода (СВУД) и стран с низким или средним уровнем дохода (СНСУД). Вмешательство: монотерапия стероидами (первоначальное лечение) Сравнение: монотерапия ВВИГ (первоначальное лечение) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 95 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение монотерапия ВВИГ (первоначальное лечение) Вмешательство монотерапия стероидами (первоначальное лечение) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Летальный исход во время госпитализации На основании данных по 239 пациентам в 1 исследовании1 (обсервационное (нерандомизированное)) 16 на 1000 0 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки2 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на смертность во время госпитализации имеют очень низкую убедительность Перевод на ИВЛ через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,31 (95% ДИ: 0,07–1,43) на основании данных о 237 участниках в 1 исследовании3 (обсервационное (нерандомизированное)) 93 на 1000 29 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и существенной неоднозначности трактовки данных4 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на потребность во вспомогательной ИВЛ через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 64 на 1000 (95% ДИ на 86 меньше – на 40 больше) Гемодинамическ ая поддержка через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,43 (95% ДИ: 0,15–1,22) на основании данных о 241 участнике в 1 исследовании5 (обсервационное (нерандомизированное)) 276 на 1000 119 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки6 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на потребность в гемодинамической поддержке через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 157 на 1000 (ДИ 95% меньше на 234 – больше на 61) Расширение коронарных артерий на момент выписки Отношение шансов 0,75 (95% ДИ: 0,18–3,22) на основании данных о 171 участнике в 1 исследовании7 (обсервационное (нерандомизированное)) 5 на 1000 4 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки8 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на расширение коронарных артерий при выписке имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 1 на 1000 (95% ДИ на 4 меньше – на 11 больше) Острая левожелудоч- ковая недостаточность через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 0,69 (95% ДИ: 0,18–2,62) на основании данных о 243 участниках в 1 исследовании9 (обсервационное (нерандомизированное)) 110 на 1000 76 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки10 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на острую левожелудочковую недостаточность через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 34 на 1000 (95% ДИ на 90 меньше – на 178 больше) Клиническое улучшение состояния через 2 дня после начала лечения Отношение шансов 1,95 (95% ДИ: 0,83–4,6) на основании данных о 212 участниках в 1 исследовании11 (обсервационное (нерандомизированное)) 268 на 1000 522 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки12 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на клиническое улучшение состояния через 2 дня после начала лечения имеют очень низкую убедительность Разница: больше на 254 на 1000 (ДИ 95% меньше на 45 – больше на 965) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 96 из 190 Конечный результат Временные рамки Результаты исследования и количественные показатели Сравнение монотерапия ВВИГ (первоначальное лечение) Вмешательство монотерапия стероидами (первоначальное лечение) Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Лихорадка, сохраняющаяся более 2 дней от начала лечения Отношение шансов 0,51 (95% ДИ: 0,21–1,2) на основании данных о 208 участниках в 1 исследовании13 (обсервационное (нерандомизированное)) 473 на 1000 241 на 1000 Крайне низкая Ввиду высокой вероятности систематической ошибки и крайней неоднозначности трактовки14 Доказательства воздействия монотерапии стероидами по сравнению с монотерапией ВВИГ на сокращение количества случаев лихорадки, сохраняющейся более 2 дней после начала лечения, имеют очень низкую убедительность Разница: меньше на 232 на 1000 (95% ДИ меньше на 374 – больше на 95) 1. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Данных по скорректированному относительному риску не имеется. Уровень для сравнения/ группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 2. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 3. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 4. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 5. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 6. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 7. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 8. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 9. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Уровень для сравнения/группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 10. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 11. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Уровень для сравнения/ группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 97 из 190 12. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». 13. Систематический обзор и включенные в него исследования: [180]. Уровень для сравнения/ группа сравнения: контрольная группа исследования, по данным которого изучается вмешательство. 14. Риск систематической ошибки: крайне высокий. Рейтинг понижен на два уровня из-за серьезного риска искажения и систематической ошибки при отборе данных во всех исследованиях, что существенно снизило уверенность в достоверности оценки эффекта. Неоднозначность трактовки данных: существенная. Рейтинг понижен ввиду неоднозначности трактовки данных, обусловленной широкими доверительными интервалами для абсолютных эффектов, которые также накрывают зону «отсутствие эффекта». Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 98 из 190 15. Лекарственная терапия при COVID-19 Справочная информация Информацию о самых актуальных методических указаниях по применению лекарственных средств в связи с COVID-19 см. на веб-сайте ВОЗ, веб-сайте журнала BMJ и в приложении MAGICapp. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 99 из 190 16. Лечение других острых и хронических инфекций у пациентов с COVID-19 Распространенность острых коинфекций или вторичных инфекций, протекающих на фоне COVID-19, точно не определена, но, по-видимому, невелика (116) и зависит от условий на местах, включая наличие в регионе эндемических и новых инфекций (100)(123)(124)(179). Чрезмерное использование антибиотиков повышает риск возникновения и распространения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Инфекции, вызываемые такими бактериями, труднее поддаются лечению и обусловливают повышение заболеваемости и смертности. В ПРОЦЕССЕ ПЕРЕСМОТРА Эта рекомендация в настоящее время находится в процессе пересмотра и будет обновлена в следующей версии руководства. Не рекомендуется назначение антибиотиков в лечебных или профилактических целях пациентам с подозреваемым или подтвержденным диагнозом COVID-19 с легким течением. Не рекомендуется назначать антибиотики пациентам с подозреваемым или подтвержденным диагнозом COVID-19 средней тяжести при отсутствии лабораторного подтверждения или клинического подозрения тяжелой бактериальной инфекции. Примечания. 1. Результаты экспресс-обзора и метаанализа на предмет бактериальной коинфекции у пациентов, которые поступили в больницу с COVID-19 и были проверены на наличие бактериальной инфекции, показывают, что у 4,4% пациентов (95% ДИ 3,0–6,4%; размер выборки = 125 212 человек) при госпитализации была выявлена бактериальная коинфекция, тогда как у 15,5% (95% ДИ 10,5%–22%; размер выборки = 10 559 человек) коинфекция имела место на момент поступления в ОРИТ (126). 2. Этот же обзор показал, что у 8,2% пациентов (95% ДИ 6,3–10,7%; размер выборки — 30 805 человек) во время госпитализации развились вторичные бактериальные инфекции, а у 41,9% (95% ДИ 29,5–55,4; размер выборки — 8377 человек) пациентов, поступивших в ОРИТ, развились вторичные инфекции. Таким образом, оценочные данные показывают, что вероятность бактериальной коинфекции при поступлении в стационар у пациентов с COVID-19 является низкой и что при госпитализации не следует назначать в качестве стандартного лечения эмпирическую антибактериальную терапию, если у заболевших отсутствуют серьезные подозрения на наличие бактериальных инфекций и подтвержденный диагноз COVID-19. У пациентов, поступивших в ОРИТ, частота развития бактериальных вторичных инфекций высока; поэтому в данной популяции следует рассматривать вопрос о применении эмпирической антибактериальной терапии (126). 3. В связи с тем, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в крови наблюдается повышенное содержание биомаркеров инфекции, таких как С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ), данные вещества нельзя считать надежными показателями бактериальной коинфекции (183)(184). 4. Пациентам с тяжелым течением заболевания может назначаться ранняя и надлежащая эмпирическая антимикробная терапия (110); она должна основываться на клиническом диагнозе (внебольничная или внутрибольничная пневмония [если инфекция была приобретена в медицинском учреждении] или сепсис), данных местной эпидемиологической обстановки и восприимчивости, а также на национальных клинических руководствах. Выбирайте антибиотики с наименьшим экологическим воздействием на основе данных и рекомендаций вашего учреждения, региона или страны (например, из группы «Доступ» по классификации AWaRe) (125). По классификации AWaRe антибиотики делят на три различные группы — «Доступ», «Наблюдение» и «Резерв» (Access, Watch, Reserve) на основе показаний к их применению при распространенных инфекциях, спектра активности и потенциала для повышения устойчивости к антибиотикам. Классификация AWaRe — это инструмент управления антибиотиками на местном, национальном и глобальном уровнях в целях оптимизации их использования и снижения устойчивости к ним. 5. Эмпирическую терапию завершают в соответствии с результатами микробиологического исследования и клинической оценки. Регулярно рассматривайте возможность перехода от внутривенного введения препаратов на пероральный прием и проводите целенаправленное лечение на основе микробиологических данных. 6. Продолжительность эмпирического лечения антибиотиками должна быть как можно более короткой; как правило, для лечения бактериальной внебольничной пневмонии достаточно 5 дней. 7. Рост масштабов применения антибиотиков во время пандемии может повлечь нежелательные реакции, такие как инфекция, вызываемая Clostridioides difficile, проявляющаяся различными нарушениями, от диареи и лихорадки до развития колита (177). Применительно к пациентам с COVID-19 следует внедрять или продолжать осуществление программ рационального использования антибиотиков. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 100 из 190 Лечение других коинфекций может основываться на лабораторно подтвержденном диагнозе или на эпидемиологических и клинических критериях. Примечания. 1. В районах, эндемичных по малярии, при положительном результате экспресс-теста следует незамедлительно приступать к противомалярийной химиотерапии в соответствии с местным протоколом (87). 2. При местной циркуляции вирусов сезонного гриппа пациентам с тяжелой формой COVID-19 или подверженным риску развития тяжелой формы гриппа можно назначить эмпирическую терапию с применением ингибитора нейраминидазы (то есть осельтамивира). 3. При подозреваемой или подтвержденной коинфекции ТБ следует действовать в соответствии с местными протоколами лечения туберкулеза (90). Согласно проведенному под руководством ВОЗ исследованию, посвященному исходам для пациентов с ВИЧ и инфицированных вирусом SARS-CoV-2, ВИЧ-инфекция повышала вероятность тяжелого протекания болезни на 15% и риск летального исхода — на 38% (185). Хотя применение антиретровирусной терапии снижает риск неблагоприятных исходов, ВИЧ-инфекция оставалась фактором риска развития тяжелой формы COVID-19 и смертности независимо от АРТ и статуса подавления вирусной нагрузки (185). Нужно продолжать предоставление услуг тестирования на ВИЧ на базе учреждений, и лицам с впервые выявленной инфекцией следует незамедлительно начать антиретровирусную терапию. Для лиц, живущих с ВИЧ и уже находящихся на лечении, крайне важна непрерывность антиретровирусной терапии и профилактики сопутствующих инфекций с многомесячным назначением лекарств. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 101 из 190 17. Оказание помощи при неврологических и психических расстройствах, связанных с COVID-19 Пациенты с COVID-19 подвержены высокому риску развития неврологических, психоневрологических и психических расстройств (см. главу 1 «Общие сведения»). Психоневрологические проявления, такие как делирий/ энцефалопатия, и неврологические нарушения, такие как инсульт, могут возникать и при отсутствии респираторных симптомов (см. таблицу 6.1). Помимо возникновения неврологических проявлений в остром периоде заболевания, через несколько недель после выхода из острой фазы инфекции могут развиваться такие осложнения как синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит и синдром, напоминающий острый геморрагический лейкоэнцефалит (35). Кроме того, потенциально возможны более долгосрочные неврологические расстройства, в частности когнитивные нарушения (186) и/или синдром последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдром). Для полной характеризации этих осложнений необходимо проведение дальнейших исследований. У лиц, проходящих обследование в связи с COVID-19, особенно в условиях стационара, нередко возникают тревожные и депрессивные проявления в результате опасений за свое здоровье или здоровье других людей, необходимости физической изоляции (которая может привести к социальной изоляции), потенциального риска смерти, боязни заразить окружающих и беспокойства за оставленных членов семьи, которые могут нуждаться в помощи. Стрессорные факторы, характерные для COVID-19, включают: страх заболеть и умереть, страх социальной изоляции/ помещения в карантин, потери средств к существованию, потери близких, а также переживания беспомощности, скуки и одиночества в условиях изоляции. Эти стрессоры могут провоцировать возникновение новых симптомов или привести к обострению предсуществующих нарушений психического здоровья или неврологических состояний. Имевшие место до заболевания психические, неврологические расстройства или расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, повышают риск тяжелого течения или смерти, а также долгосрочных осложнений, вызванных COVID-19 (187)(188)(189)(190)(191)(192). Пациенты с COVID-19 подвержены более высокому риску развития нарушений сна в результате острых стрессовых реакций, а госпитализированные пациенты — также и в результате воздействия таких факторов как непривычная среда, инвазивные медицинские процедуры (например, искусственная вентиляция легких) и частое сочетание нескольких лекарств, которые могут нарушать структуру сна (193). При оказании помощи пациентам с COVID-19 рекомендуется принимать меры по предупреждению делирия, острого нервно-психического расстройства; состояние всех пациентов с риском развития делирия необходимо оценивать с применением стандартизованных протоколов. При выявлении делирия рекомендуется немедленное клиническое обследование для определения причин развития данного состояния и проведение соответствующего лечения. Примечания. Необходимо устранить причины развившегося делирия путем принятия следующих мер: мониторинг оксигенации и водного обмена, коррекция метаболических или эндокринных нарушений, лечение коинфекций, минимизация использования лекарств, которые могут вызывать или углублять делирий, и купирование синдрома отмены, анализ и минимизация любых вредных лекарственных взаимодействий, максимально возможное поддержание нормального цикла сна и бодрствования (194). Контролируйте проявления сопутствующих неврологических расстройств, таких как инсульт (195) или бессудорожный эпилептический статус (196), которые могут быть замаскированы делирием. У пациентов на инвазивной ИВЛ в целях снижения проявлений делирия минимизируйте непрерывную или прерывистую седацию с использованием определенных конечных точек титрования (легкая седация, если она не противопоказана) или с ежедневным прерыванием постоянной инфузии седативных средств (194). Если пациент демонстрирует признаки психомоторного возбуждения (определяемого как выраженное беспокойство или чрезмерная двигательная активность, часто сопровождающаяся тревогой), постарайтесь успокоить его, применяя методы психологической поддержки. Острую боль, вызванную соматическим заболеванием, или чувство нехватки воздуха следует рассматривать как триггер возбуждения; необходимо принимать немедленные меры по их устранению. Если пациент, несмотря на описанные выше стратегии, продолжает проявлять признаки психомоторного возбуждения и испытывает сильный стресс, может возникнуть необходимость в применении психотропных препаратов (197). При использовании антипсихотических препаратов для купирования возбуждения следует учитывать побочные эффекты, которые могут негативно повлиять на состояние пациента, включая седацию, Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 102 из 190 подавление функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, риск лихорадки или других иммунологических нарушений, нарушения свертываемости крови и любые потенциальные лекарственные взаимодействия между этими и другими препаратами. Используйте антипсихотические препараты в минимальных эффективных дозах, скорректированных в соответствии с возрастом, сопутствующими заболеваниями и степенью стресса, и в течение наиболее короткого времени (197). При резком возбуждении возможно введение низких доз галоперидола (перорально или внутримышечно) при тщательном мониторинге побочных эффектов, таких как удлинение интервала QT или экстрапирамидные нарушения (197). В случае, если галоперидол противопоказан из-за клинического состояния пациента (например, увеличенный интервал QT, недавно перенесенный инфаркт миокарда, паркинсонизм, деменция с тельцами Леви и др.), можно использовать другие антипсихотические препараты с безопасным сердечно-сосудистым профилем после тщательного учета прочих рисков (таких как подавление дыхания или седация) и лекарственного взаимодействия (198). Если пациент остается сильно возбужденным, несмотря на описанные выше стратегии, могут быть добавлены бензодиазепины, причем предпочтение отдается препаратам с более коротким периодом полувыведения и более низким риском лекарственного взаимодействия (например, лоразепаму); необходимо использовать самые низкие дозы в течение как можно более короткого времени. Следует избегать внутривенного введения (198). Инсульт Пациентов с быстро прогрессирующими неврологическими симптомами, указывающими на развитие инсульта, необходимо обследовать в экстренном порядке и выполнять стандартные протоколы по оказанию помощи при инсульте, включая, по показаниям, системный тромболизис и/или внутриартериальную тромбэктомию. Признаки инсульта могут включать слабость мышц конечностей или лица, потерю чувствительности, затруднения речи, нарушение зрения, атаксию, спутанность или снижение уровня сознания. При выполнении клинического обследования, нейровизуализации или других процедур для пациентов с инсультом следует соблюдать стандартные меры ПИИК. Примечание. Так как у тяжелобольных или находящихся в бессознательном состоянии пациентов ОРИТ не всегда удается своевременно распознать развитие инсульта, при остром прогрессировании неврологических расстройств рекомендуется минимальный объем критериев для проведения углубленного обследования (включая нейровизуализацию). Рекомендуется обеспечивать защиту психического здоровья и предоставлять психосоциальную поддержку (ПЗПСП) всем лицам с подозреваемой или подтвержденной инфекцией COVID-19, внимательно реагируя на их потребности и опасения (199). Примечания. 1. Медицинские работники должны обладать базовыми навыками оказания психосоциальной поддержки, которая представляет собой неотъемлемую часть помощи для различных групп пациентов, включая детей, пожилых людей, беременных женщин и других лиц, затронутых COVID-19 (200). 2. Эта рекомендация согласуется с положениями информационной записки Межучрежденческого постоянного комитета по вопросам психического здоровья и психосоциальных аспектов COVID-19 (199), руководства по основным психосоциальным навыкам для работников групп экстренного реагирования в связи с COVID-19 (200) и c рекомендациями ВОЗ по обеспечению доступа к поддержке на основе принципов психологической первой помощи людям, находящимся в остром стрессе и недавно пережившим травматические события (201). 3. Необходимо выяснить у пациентов об их потребностях и опасениях, обусловленных диагнозом, прогнозом и другими трудностями и проблемами, связанными с социальными факторами, семьей или работой. Внимательно выслушивайте пациента, старайтесь понять, что наиболее важно для него в данный момент, помогите ему определить приоритеты и укажите на соответствующие ресурсы и услуги. 4. Снабдите пациента точной информацией о его состоянии и планах лечения на понятном языке, без использования специальной терминологии, так как недостаток информации может быть Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 103 из 190 одним из основных источников стресса. Помогайте людям решать их насущные проблемы, а также при необходимости содействуйте в принятии решений. Предоставляйте пациентам возможность связаться (в частности, по телефону или через Интернет) с их близкими, а также со службами социальной поддержки. 5. ПЗПСП и последующее наблюдение следует продолжать после выписки пациента из стационара, чтобы убедиться в том, что состояние не ухудшается и восстановление проходит успешно. Этот процесс при наличии возможностей и целесообразности может осуществляться с использованием средств телемедицины. 6. Учитывая стресс, который COVID-19 может создавать на индивидуальном и семейном уровне, высокую распространенность нарушений психического здоровья среди женщин во время беременности и в послеродовом периоде, а также достаточную приемлемость программ, направленных на решение таких проблем, необходимо шире осуществлять мероприятия по ПЗПСП, ориентированные на матерей. В дополнение к услугам по лечению психических расстройств должны быть доступны услуги профилактики. 7. Родители и попечители, оказавшиеся вынужденно разлученными с детьми, и дети, вынужденно разлученные с родителями/ попечителями, должны получать психосоциальную поддержку от надлежащим образом подготовленных медицинских или немедицинских работников. Мероприятия ПЗПСП должны быть надлежащим образом адаптированы к потребностям детей с учетом их социального и эмоционального развития, уровня образования и особенностей поведения (199). Рекомендуется своевременно выявлять симптомы тревоги и депрессии в условиях распространения COVID-19, оценивать их выраженность и инициировать основные стратегии психосоциальной поддержки и вмешательства первой линии для купирования вновь возникающих нарушений тревожного и депрессивного спектра. Примечания. 1. Для пациентов, испытывающих симптомы тревоги, следует рассмотреть такие методы психосоциальной поддержки, как психологическая первая помощь, управление стрессом и краткие психологические вмешательства, основанные на принципах когнитивно-поведенческой терапии (201)(202). 2. Для купирования тревоги, вызывающей тяжелый стресс, который не удается снять средствами психосоциальной поддержки, можно назначить бензодиазепины, особенно если пациент получает лечение в условиях стационара. Бензодиазепины следует применять с особой осторожностью, отдавая предпочтение препаратам с более коротким периодом полувыведения и более низким риском лекарственного взаимодействия (например таким, как лоразепам). Необходимо использовать самые низкие дозы в течение как можно более короткого времени, избегая большой дозировки и длительного приема препарата. Применение бензодиазепинов влечет риск развития спутанности сознания и подавления дыхания, может усугублять реакции травматического стресса, вызывать толерантность и зависимость, кроме того, эти средства зачастую назначают без тщательного анализа во многих экстренных ситуациях (197). 3. Для оказания помощи пациентам, испытывающим симптомы депрессии, допускается применение кратких психологических вмешательств, основанных на принципах когнитивно-поведенческой терапии, методиках решения проблем и релаксационного тренинга (203). В случае, если нарушен доступ к обычным услугам психической помощи, необходимо рассмотреть возможность использования дистанционных технологий (например, терапии по телефону). 4. В случае, если симптомы тревожности или депрессии сохраняются после выздоровления от COVID-19 и/или выписки из стационара, имеются основания предполагать у пациента предсуществующее тревожное или депрессивное расстройство, в связи с чем необходимо получить консультацию специалиста в области психического здоровья, с тем чтобы принять надлежащие меры для устранения данного состояния. См. Руководство по принятию мер в отношении психических и неврологических расстройств и расстройств, связанных с употреблением наркотиков, в неспециализированных медицинских учреждениях (204). 5. Опрашивая пациента, важно своевременно выявить возможные мысли о самовредительстве или соответствующие действия, особенно в условиях распространения COVID-19, ввиду наличия таких факторов риска самовредительства или суицида как чувство изоляции, утрата любимого человека, потеря работы, финансовые потери и чувство безнадежности. Необходимо устранить возможные средства причинения самоповреждений, усилить психосоциальную поддержку, проследить за поведением пациента и при необходимости получить консультацию психиатра. См. Руководство по принятию мер в отношении психических и неврологических расстройств Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 104 из 190 и расстройств, связанных с употреблением наркотиков, в неспециализированных медицинских учреждениях (204). 6. В интересах оказания комплексной помощи, а также принимая во внимание данные первоначальной оценки, после выписки необходимо содействовать восстановлению контактов пациента с сектором трудоустройства, образования, социальных услуг (включая жилищный сектор) и другими (204). 7. Для терапии взрослых пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) необходимо рассмотреть КПТ с фокусом на травме, десенсибилизации движений глаз и переработке или управлении стрессом (205). Рекомендуется применение методов психосоциальной поддержки в качестве мероприятий первой линии для устранения расстройств сна в условиях острого стресса. Примечания. 1. Эффективными вмешательствами для устранения расстройств сна являются консультирование пациента по вопросам гигиены сна (включая отказ от использования психостимуляторов — кофеина, никотина или алкоголя) и управление стрессом (включая методы релаксации и практики осознания). Также могут быть показаны психологические вмешательства, основанные на принципах когнитивно-поведенческой терапии. 2. Для лиц, госпитализированных в связи с COVID-19, дополнительными причинами бессонницы могут быть факторы окружающей среды (например, чрезмерный свет и шум ночью), тревожность, упорный кашель, делирий, возбуждение, боль или чувство нехватки воздуха. До использования любых фармакологических средств для улучшения сна необходимо выявить и оперативно устранить указанные причины. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 105 из 190 18. Неинфекционные заболевания и СOVID-19 Сопутствующие НИЗ, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет, хронические респираторные заболевания, артериальную гипертензию и рак, были определены в качестве независимых факторов риска летального исхода (см. таблицу 6.1). Рекомендуется при оказании помощи пациентам с подозреваемой и подтвержденной инфекцией COVID-19, у которых имеются сопутствующие НИЗ, продолжать или модифицировать ранее проводимую медикаментозную терапию в соответствии с клиническим состоянием. У пациентов с COVID-19 не следует, в качестве общего правила, прекращать антигипертензивную фармакотерапию, однако может потребоваться внесение в нее изменений с учетом общих соображений для пациентов с острым заболеванием, особенно в плане поддержания нормального кровяного давления и функции почек. Примечание. Вирус SARS-CoV-2 для проникновения в клетку использует рецептор АПФ-2. Было высказано предположение, что антигипертензивные препараты, эффект которых основан на ингибировании АПФ или блокировании рецептора АПФ-2, могут либо усугублять, либо, напротив, улучшать клиническое течение COVID-19 (206). На сегодняшний день нет исследований, которые могли бы подтвердить это заключение, и обычно рекомендуется продолжать прием этих препаратов, если нет других причин для их отмены (например таких, как гиперкалиемия, гипотензия или острое ухудшение функции почек (207)(208). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 106 из 190 19. Реабилитация пациентов с COVID-19 В начале пандемии потребности в реабилитации пациентов, выздоравливающих после перенесенного заболевания COVID-19, были основаны на данных о пациентах, находившихся в критическом состоянии после инфекции SARS-CoV-1, и на наличии у них отдаленных последствий (209)(210)(211)(212)(213)(214)(215)(216)(217)(218)(219)(220). Так, описан синдром последствий интенсивной терапии (ПИТ-синдром), который включает целый ряд нарушений, в том числе нарушение приспособительных реакций, а также когнитивные и психические расстройства. Пациенты с COVID-19, которые подвержены более высокому риску госпитализации в ОРИТ, также подвержены более высокому риску развития ПИТ-синдрома, то есть в эту группу входят пожилые люди с сопутствующими хроническими патологическими состояниями, такими как диабет, артериальная гипертония, старческая немощность и прочие хронические расстройства (221). У пациентов, перенесших ОРДС, и у пациентов с COVID-19, которые находились в критическом состоянии и нуждались в длительной седации, часто развивается «синдром мышечной слабости после пребывания в ОРИТ» (222); полное выздоровление может не наступать даже через 5 лет после выписки из отделения интенсивной терапии (223). Как показывают некоторые исследования, у многих пациентов наблюдаются когнитивные расстройства: в 70–100% случаев на момент выписки из стационара, 46–80% через 1 год и в 20% — через 5 лет. Также являются устойчивыми и распространенными эмоциональные расстройства, включая депрессию и ПТСР (223). У пациентов, перенесших ОРДС, через год отмечалась сниженная толерантность к физической нагрузке при относительно сохранной легочной функции (224). Среди лиц, перенесших инфекцию SARS-CoV-1, через один год функция легких была нормальной у 63% пациентов, слабо снижена у 32% и умеренно нарушена у 5%; выявленные нарушения характеризовались рестриктивными паттернами и сниженной диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (225). У пациентов с COVID-19 — как получавших лечение в ОРИТ, так и госпитализированных без направления в ОРИТ — через 4–8 недель после выписки из стационара выявлялись следующие симптомы: впервые возникшая общая слабость в связи с перенесенным заболеванием, одышка, проявления ПТСР, боль, изменение голоса, кашель, дисфагия, тревога, депрессия, а также нарушения концентрации внимания, памяти, функций мочевого пузыря или кишечника. При этом у пациентов, находившихся в ОРИТ, почти все из вышеперечисленных симптомов наблюдались чаще, чем у пациентов с COVID-19, не поступавших в ОРИТ (226). Имеются данные о том, что более половины всех госпитализированных пациентов с COVID-19, независимо от полученного лечения, через 60 дней с момента начала заболевания продолжали испытывать постоянную слабость (226)(227). По мере прогрессирования пандемии и накопления опыта наблюдения за пациентами, не находившимися в критическом состоянии, появляются новые данные о стойких симптомах, связанных с COVID-19, при этом проводятся параллели с другими коронавирусными инфекциями. Так, у некоторых пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-1, развивалось длительное заболевание с диффузным болевым синдромом, общей слабостью, депрессией и нарушением сна (228)(205). После инфекции SARS-CoV-1 также описаны случаи ПТСР (205). По предварительным данным, при последующем наблюдении в течение 4 месяцев наиболее распространенными стойкими симптомами (независимо от статуса госпитализации) являются общая слабость, миалгия, одышка и головная боль (229). Примерно у трети пациентов, получавших медицинскую помощь в амбулаторных условиях, через 2–3 недели после тестирования здоровье не восстановилось до обычного состояния (230). Как показало одно из исследований, через 3 месяца после появления симптомов одна треть негоспитализированных пациентов в той или иной степени нуждались в постороннем уходе (231). Кроме того, сообщалось о ряде осложнений COVID-19 с различным патогенезом, в том числе проявлениях тромбоза (такие как ишемический инсульт и ишемическая болезнь сердца), поражения, непосредственно вызванные вирусом (миокардит, миозит, менингит) или иммуноопосредованная реакция (синдром Гийена- Барре). Хотя многие из таких осложнений поддаются реабилитации, они в этой главе не рассматриваются. По поводу надлежащего оказания помощи при этих состояниях клиницисты и специалисты по реабилитации могут обратиться к существующим клиническим руководствам. У госпитализированных пациентов во время острой фазы заболевания специалисты по реабилитации могут принимать меры для облегчения дыхательной недостаточности, предупреждения осложнений и содействия коммуникации. Примечания. 1. Решение о том, когда начинать реабилитацию, должна принимать многопрофильная бригада с учетом состояния пациента (232). Обеспечьте соблюдение мер ПИИК в помещениях, где проводятся реабилитационные мероприятия для пациентов с COVID-19, остающихся контагиозными. Для инструктирования пациентов обеспечьте оптимальное использование электронных и/или печатных информационных материалов (155). В острой и подострой фазах, Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 107 из 190 когда проведение реабилитационных мероприятий в условиях прямого контакта с пациентом является дорогостоящим, рискованным и непрактичным, определенную роль может играть телемедицина (233). Обсудите возможности поддержания коммуникации и содействия членов семьи в период, когда требуется соблюдение безопасной дистанции (234). 2. Всем пациентам с высоким риском функциональных ограничений, возникающих в результате исходно слабого состояния здоровья или синдрома приобретенной слабости после пребывания в ОРИТ, рекомендуется ранняя мобилизация (129). Ранняя мобилизация должна быть частью комплекса мер по оказанию помощи пациентам, находящимся в ОРИТ (см. новую рекомендацию о комплексных вмешательствах в главах 12 и 13 о лечении COVID-19 у пациентов в критическом состоянии), тогда как для определения надлежащего уровня активности следует использовать Ричмондскую шкалу возбуждения-седации (155). Внимательно следите за уровнем насыщения крови кислородом, так как может возникнуть десатурация. Каждый последующий уровень мобильности можно определять с помощью шкалы мобильности для ОРИТ. 3. Примеры возможных респираторных вмешательств рассмотрены в главе 11 («Ведение COVID-19 при критическом состоянии пациента: ОРДС»). 4. Могут возникать трудности коммуникации с пациентом, вызванные потерей голоса в связи с интубацией или нарушениями речи вследствие когнитивных расстройств. В этих ситуациях могут помочь расширенные коммуникативные стратегии, при наличии необходимых условий обратитесь за поддержкой к логопедам и специалистам по речевым расстройствам. 5. Если у пациента с COVID-19 развивается дисфагия, это создает риск аспирации. Дисфагия часто встречается после экстубации, и предполагаемая встречаемость эпизодов аспирации среди пациентов, находившихся в критическом состоянии, на момент выписки из ОРИТ составляет 10-25% (209). По возможности привлекайте к оказанию помощи таким пациентам соответствующих специалистов, которые могут назначить выполнение дополнительных дыхательных и голосовых упражнений, а также помочь в восстановлении функции глотания жидкой и твердой пищи (235). 6. Показано, что пациенты с COVID-19, получавшие в период пребывания в стационаре более частые и длительные сеансы физиотерапии, выписывались раньше и демонстрировали улучшенную мобильность при выписке (236). По данным некоторых исследований, ранние аэробные упражнения у госпитализированных пациентов с COVID-19 иногда плохо переносятся и приводят к быстрому развитию десатурации. Тренировку, вероятно, следует начинать с функциональных упражнений с постепенным наращиванием нагрузки, без использования какого-либо оборудования или лишь с минимальными дополнительными приспособлениями (155), при этом рекомендуются разнообразные двигательные упражнения, упражнения на равновесие и ходьба с помощью или без помощи вспомогательных средств опоры. Когда упражнения (при посторонней помощи) хорошо переносятся в положении лежа на спине, физиотерапевт может предложить выполнение упражнений в положении сидя, а затем стоя (155). Перед выпиской из стационара пациентов с COVID-19 необходимо обследовать на предмет потребностей в реабилитации в целях выдачи направления на дальнейшее оказание помощи. Примечания. 1. У госпитализированных пациентов с COVID-19 могут сохраняться стойкие потребности в реабилитации, которые препятствуют безопасной выписке из стационара или требуют продолжения реабилитационных услуг. В основе таких потребностей могут лежать такие проблемы, как ухудшенное общее физическое состояние, нарушения дыхания и глотания, когнитивные и психические расстройства. Принимая решения относительно дальнейшей помощи и потребностей в реабилитации, учитывайте индивидуальную ситуацию пациента, включая наличие социальной поддержки и домашнюю среду. 2. При необходимости после базового обследования (скрининга) проводится более детальная оценка потребностей в реабилитации с использованием основного набора показателей, характеризующих потенциально затронутые функции и системы организма. В частности, проводится оценка по следующим параметрам: дыхательная функция (частота дыхания и SpO2), мобильность (например, по шкале мобильности для ОРИТ), мышечная сила (например, суммарный индекс Совета по медицинским исследованиям), равновесие (например, по шкале равновесия Берга), дисфагия (например, проверка глотания жидкости и твердой пищи), повседневное самообслуживание (например, по шкале Бартела). В зависимости от результатов первого скрининга психических и когнитивных нарушений может помочь проведение дополнительных тестов (например таких, как Монреальская когнитивная оценка, Госпитальная шкала тревоги и депрессии, Контрольный список ПТСР-5). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 108 из 190 3. Когда пациент будет готов к выписке, оцените потребность во вспомогательных приспособлениях (таких как трость) и потребность в дополнительном кислороде в покое и во время физической нагрузки. В фазе восстановления кислородная десатурация может происходить даже при умеренной физической нагрузке, вне связи с кислородным насыщением крови в покое и с выраженностью одышки (237). Примером экспресс-теста для оценки десатурации при физической нагрузке является 1-минутный тест «сесть-встать» (238). 4. В случаях, когда выявляются стойкие потребности в реабилитации, обеспечьте последующее наблюдение и мероприятия в стационаре, амбулаторно и по месту жительства пациента в соответствии с типом и тяжестью сохраняющихся функциональных расстройств. Если пациенту не требуется стационарная реабилитация, но показаны услуги реабилитации после выписки, направьте его в соответствующие амбулаторные учреждения или общинные службы в зависимости от имеющихся возможностей на местном уровне. Отберите варианты, которые имеют наименьшие барьеры для посещаемости/ использования услуг, и, где это возможно и уместно, обратитесь к услугам, предоставляемым через средства телемедицины (233), особенно в тех случаях, когда меры ПИИК препятствуют проведению очных мероприятий. 5. Необходимо обеспечить обмен информацией, включая документацию, между больницами, госпитальными и амбулаторными реабилитационными службами и учреждениями первичной медико-санитарной помощи (232). 6. Необходимо обеспечить предоставление пациентам образовательных и информационных ресурсов для самопомощи в связи с симптоматикой COVID-19 (брошюра для пациентов https://www.who.int/publications/m/item/support-for-rehabilitation-self-management-after-covid-19-related- illness), особенно в тех случаях, когда ожидаются препятствия для непосредственного доступа к службам реабилитации. Госпитализированных и амбулаторных пациентов с COVID-19 необходимо обучать и поддерживать в использовании приемов самостоятельного контроля одышки и возобновления повседневной активности. Примечания. Обучение приемам контроля дыхания может помочь пациентам с COVID-19, особенно тем, кто страдает от одышки, в восстановлении после перенесенного респираторного заболевания. Пациентам можно рекомендовать такие меры как положение лежа на боку с высокой подушкой и сидя с наклоном вперед, а также дыхательные техники, например с выдохом через сжатые губы и так называемое квадратное дыхание, которые помогают справиться с одышкой и ощущением нехватки воздуха. Для уменьшения одышки и предотвращения десатурации при физической нагрузке показано регулирование темпа ходьбы. Тяжелая одышка, которая не облегчается позиционными и дыхательными приемами, требует медицинского обследования. Все пациенты, находящиеся на реабилитации, должны быть обучены методам возобновления повседневной деятельности, которое должно осуществляться постепенно, в надлежащем темпе, обеспечивающем безопасность и управляемость с учетом имеющихся у пациента нарушений, при этом упражнения не должны вызывать ощущения усталости после их выполнения. Постепенное наращивание нагрузки будет зависеть от динамики имеющихся у пациента симптомов. Пациентам с COVID-19, которые имеют сопутствующие сердечно-сосудистые или легочные заболевания, перед возобновлением физических упражнений необходимо пройти консультацию у соответствующих специалистов (239)(240)(241). Пациенты с подтвержденным поражением сердца в связи с COVID-19 перед возобновлением физических нагрузок нуждаются в кардиологическом обследовании. Постепенное возобновление занятий физкультурой и спортом также должно осуществляться под контролем соответствующих медицинских работников, примером может служить руководство по возобновлению занятий спортом после миокардита (239)(240)(241). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 109 из 190 Если у пациентов, выписанных из стационара или завершивших курс амбулаторного лечения, сохраняются стойкие расстройства и/или функциональные ограничения, обследуйте их на наличие соматических, когнитивных и психических нарушений и примите необходимые меры оказания помощи. Примечания. 1. У пациентов с COVID-19, независимо от тяжести заболевания, могут сохраняться стойкие симптомы и снижение функционального потенциала, которое иногда не очевидно (например, когнитивные нарушения). Опросите членов семьи или лиц, осуществляющих уход, по поводу имевшихся у пациента преморбидных функциональных расстройств и сравните их с состоянием после перенесенного заболевания. 2. Проведите скрининговое обследование, которое может включать сбор полного анамнеза, оценку сопутствующих нарушений здоровья, наблюдение за пациентом, выполняющим функциональные пробы, и заполнение вопросника по симптоматике или использование простого инструмента скрининга (242) (например, такого как тест “Timed Up and Go” для оценки двигательных функций, вопросник Вули для диагностики депрессии, двухкомпонентную шкалу для генерализованных тревожных расстройств и тест Мини-Ког для оценки когнитивных функций). Экспресс-тесты на десатурацию при физической нагрузке не следует проводить вне медицинских учреждений, если показания пульсоксиметра в состоянии покоя составляют < 96% (238). 3. Если позволяют ресурсы, выявите и охарактеризуйте нарушения по функциональным системам с использованием, например, следующих методик: дыхательная функция — спирометрия, определение диффузионной способности легких по монооксиду углерода, шкала одышки Совета по медицинским исследованиям; сердечно-сосудистая функция — тест с 6-минутной ходьбой; функция глотания — шкала оценки тяжести дисфагии; функция опорно-двигательного аппарата — измерение мышечной силы с помощью кистевого динамометра, суммарная шкала Центра по медицинским исследованиям; когнитивная функция — Монреальская шкала оценки когнитивных функций, Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); психическое функционирование — Госпитальная шкала тревоги и депрессии, Контрольный перечень для оценки ПТСР (версия 5), Шкала оценки влияния травматического события (пересмотренная версия). При наличии болевого синдрома, общей слабости и затруднений в выполнении повседневных функций самообслуживания могут быть показаны дополнительные обследования (242). 4. При COVID-19 может иметь место отсроченное ухудшение состояния: сообщалось о позднем развитии воспалительных, тромбоэмболических и других осложнений, включая тромбоэмболию легочной артерии, острое нарушение коронарного кровообращения, сердечную недостаточность и инсульт. Реабилитационный или медицинский персонал должен быть заранее предупрежден, и пациента в таких ситуациях следует направлять к специалисту в соответствии с междисциплинарным скоординированным маршрутом оказания помощи. Обеспечьте реализацию индивидуализированных программ реабилитационных мероприятий в соответствии с потребностями пациента. Программы реабилитации следует назначать и осуществлять в зависимости от имеющихся стойких симптомов и функциональных ограничений. Примечания. 1. Связанные с COVID-19 нарушения, такие как общая и мышечная слабость и когнитивные расстройства, могут влиять на выполнение функций повседневной жизнедеятельности. По мере того как пациенты восстанавливают силы и физическую форму, уровень их бытовой автономии повышается, но некоторые из них на какое-то время нуждаются в постороннем уходе. Проводите для пациентов обучение по безопасному выполнению повседневных бытовых задач и предусмотрите необходимую модификацию домашней среды (например, установку поручней в душе и туалете, лестничных перил) и при необходимости предоставление вспомогательных приспособлений (например, ходунков, сиденья для душа, рамы над туалетом). 2. Для пациентов с COVID-19, испытывающих стойкую слабость, сниженную переносимость физической нагрузки и одышку, применимы принципы обучения в соответствии с комплексной программой легочной реабилитации (154)(237)(243). Пациенты с COVID-19 нуждаются в индивидуализированных программах, осуществляемых под контролем специалистов и легко адаптируемых с учетом имеющихся нарушений газообмена (154)(237)(243)(244), на основе оценки базовых потребностей в кислороде в покое и при физической нагрузке. 3. Пациенты с ослабленным общим физическим состоянием и с мышечной слабостью должны Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 110 из 190 начинать с упражнений, способствующих восстановлению функций повседневной жизнедеятельности. Начните с комплекса двигательных упражнений и, при их хорошей переносимости, продолжайте прогрессирующее укрепление мышц, как правило с применением нагрузочных упражнений. При определении спектра и интенсивности физических упражнений всегда следует руководствоваться наличием той или иной симптоматики (240). 4. Для пациентов, испытывающих затруднения с памятью, концентрацией внимания и решением когнитивных задач, необходимо проводить разъяснительную работу, формировать реалистичные ожидания (в том числе для членов семьи), а также принимать меры для облегчения стресса и тревоги. В рамках восстановления когнитивных функций возможно использование когнитивных упражнений (задания для тренировки памяти, головоломки, игры, чтение) и использование вспомогательных средств: памяток (например, списки и заметки) и разбивки сложных действий на отдельные этапы. Поощряйте участие пациента в значимой для него повседневной деятельности. 5. Для пациентов с тревогой, депрессией и ПТСР должна быть обеспечена базовая психическая и психосоциальная поддержка со стороны надлежащим образом подготовленных медицинских или немедицинских работников. См. главу 17 о неврологических и психических проявлениях (242)(245)(246). 6. Для пациентов с персистирующей болью рекомендуется мультидисциплинарный подход в целях обеспечения обезболивания в соответствии с принципами биопсихосоциальной модели. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 111 из 190 20. Оказание помощи женщинам в период беременности и после родов Результаты непрерывного систематического обзора (по состоянию на 27 апреля 2021 г.) (39) показывают, что вероятность мертворождения (ОШ = 1,81, 95% ДИ 1,38–2,37; 25 исследований, 423 477 женщин) и неонатальной смертности (ОШ = 2,35, 95% ДИ 1,16–4,76; 21 исследование, 12 416 женщин) выше среди матерей с COVID-19, чем среди матерей без COVID-19. Хотя общее число неонатальных смертей было небольшим (в группе с COVID-19 — всего 16 случаев), у беременных женщин с COVID-19 чаще случаются преждевременные роды (OШ = 1,57, 95% ДИ 1,36–1,81; 48 исследований, 449 040 женщин) по сравнению со здоровыми беременными женщинами. В целом 25% (95% ДИ 21%–30%; 97 исследований ,17 687 женщин) новорожденных были госпитализированы в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) и имели повышенный риск поступления в ОРИТН по любым показаниям (ОШ = 2,18, 95% ДИ 1,46–3,26; 29 исследований, 197 196 новорожденных). В другом непрерывном систематическом обзоре (по состоянию на 3 августа 2021 г.) (247) было установлено, что у детей, рожденных от матерей с вирусом SARS-CoV-2, доля положительных результатов теста на SARS-CoV-2 является низкой (1,8%, 95% ДИ 1,2%–2,5%; 140 исследований, 14 271 младенец); этот показатель еще ниже (1%), когда рассматриваются только случаи детей с воздействием вируса в дородовой период или во время родов. Хотя были получены свидетельства подтвержденной передачи вируса от матери ребенку в течение внутриутробного периода, во время родов и в ранний послеродовой период, общий уровень риска, по-видимому, невысок. Показатели степени тяжести COVID-19 у матери (ОШ=2,36, 95% ДИ 1,28–4,36; 22 исследования, 2842 диады «мать-ребенок») и госпитализации матерей в ОРИТ (3,46, 95% ДИ 1,74–6,91; 19 исследований, 2851 диада «мать-ребенок»), по-видимому, коррелируют с положительным результатом на вирус SARS-CoV-2 у плода, а не с триместром материнской инфекции, гестационным возрастом при рождении, способом родоразрешения, грудным вскармливанием или разделением диады «мать-ребенок» при рождении. Настоящий раздел основаны на действующих рекомендациях ВОЗ в отношении беременности и инфекционных заболеваний и содержит дополнительные примечания по ведению женщин с текущей беременностью или недавним анамнезом беременности. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за всеми беременными женщинами, имевшими в анамнезе контакт с лицами с подтвержденным COVID-19. Женщины с подозреваемой или подтвержденной легкой формой COVID-19 в период беременности или после нее могут не нуждаться в неотложной помощи в условиях стационара, если только нет опасений быстрого ухудшения состояния или невозможности для женщины быстро вернуться в больницу; однако в целях предотвращения дальнейшей передачи вируса рекомендуется изоляция в медицинском учреждении, не объекте социальной инфраструктуры либо на дому в соответствии с установленным маршрутом оказания помощи в связи с COVID-19. Женщины со среднетяжелым или тяжелым течением COVID-19 в период беременности или после нее нуждаются в госпитализации, так как существует риск быстрого ухудшения состояния, которое может потребовать поддерживающей терапии в связи с тяжелыми респираторными нарушениями; и/или во вмешательствах для улучшения выживаемости матери и плода. Примечания. 1. Консультируйте беременных и женщин с недавним анамнезом беременности о возможных проявлениях заболевания у матери и у новорожденного, включая признаки ухудшения состояния в связи с COVID-19 и субъективно воспринимаемое матерью ослабление движений плода, и рекомендуйте им обращаться за неотложной помощью при ухудшении или других опасных симптомах, в частности признаках осложнений беременности (таких как кровотечение или выделение жидкости из влагалища, нечеткое зрение, сильные головные боли, слабость или головокружение, сильная боль в животе, отек лица, пальцев и стоп, непереносимость пищи или жидкостей, судороги, затрудненное дыхание, ослабление движений плода). Обновите планы обеспечения готовности к родам и к возникновению осложнений в целях разъяснения сроков и порядка обращения за медицинской помощью. 2. Женщинам, находящимся в самоизоляции на дому во время беременности и в послеродовом периоде, следует рекомендовать самостоятельное проведение необходимых профилактических процедур. Плановые дородовые или послеродовые посещения медицинского учреждения должны быть отложены; предоставление дородовых и послеродовых консультаций, а также последующее наблюдение следует осуществлять с помощью альтернативных способов, таких как надомные посещения, консультации по телефону или с применением средств телемедицины Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 112 из 190 (248)(249). Отсроченные посещения медицинского учреждения должны быть перенесены на период после завершения самоизоляции в соответствии с национальными руководящими принципами и рекомендациями, а также в консультации с медицинским работником. Для женщин, нуждающихся в услугах прерывания беременности, следует рассмотреть альтернативные способы проведения данного вмешательства, включая самостоятельное проведение медикаментозного аборта в домашних условиях при сроке беременности до 12 недель, когда женщины имеют доступ к точной информации и к получению медицинской помощи на любом этапе процесса. Отсрочка прерывания беременности может приводить к росту заболеваемости и смертности в тех случаях, когда люди прибегают к небезопасной практике абортов, поскольку предоставление услуг прерывания беременности ограничено сроками гестации, установленными законом. См. публикации ВОЗ "Consolidated guideline on self-care interventions for health" (Сводное руководство по мерам самопомощи в отношении здоровья) (250) и "Abortion Care Guideline" (Руководство по уходу при прерывании беременности) (251). 3. Консультируйте женщин по вопросам здорового питания и физической активности, потребления микроэлементов для себя и своего ребенка, отказа от употребления табака и профилактики вторичного воздействия табачного дыма, а также от употребления алкоголя и других психоактивных веществ в соответствии с руководящими принципами ВОЗ по дородовому и послеродовому уходу. Необходимо проявлять клиническую бдительность в отношении возможности гендерного насилия, когда имеется возможность обеспечить меры поддержки для женщины (включая направление в специализированные службы) и при соблюдении минимальных требований ВОЗ. См. источник 249. 4. При оказании помощи беременным и женщинам с недавним анамнезом беременности с сопутствующими НИЗ или патологией беременности (например, гестационный диабет, гипертензия при беременности) следует модифицировать ранее проводившуюся медикаментозную терапию в соответствии с клиническим состоянием женщины. Беременные или женщины с недавним анамнезом беременности, у которых имеется подозрение либо подтвержденный диагноз COVID-19, должны располагать доступом к квалифицированной помощи, ориентированной на нужды женщин и предоставляемой в атмосфере должного уважения, в том числе к акушерской, гинекологической, пренатальной и неонатальной помощи, а также к службам психической и психосоциальной помощи; наряду с этим должна быть обеспечена готовность к оказанию помощи при возникновении осложнений как у матери, так и у новорожденного. Примечания. 1. Ориентированная на нужды женщин, уважительная и квалифицированная помощь предполагает организацию и предоставление медицинских услуг всем женщинам с уважением их достоинства, неприкосновенности частной жизни и конфиденциальности, без причинения вреда и жестокого обращения и с обеспечением возможности информированного выбора. В ситуации родовой деятельности и родоразрешения это подразумевает свободный выбор близкого человека, который будет присутствовать при родах, облегчение боли, возможность передвижений и выбор наиболее удобного для роженицы положения тела во время родов. 2. Необходимо провести скрининг лица, сопровождающего женщину в родах, с использованием стандартизованного определения случая. Если у сопровождающего заподозрен или подтвержден диагноз COVID-19, женщине следует выбрать другого сопровождающего. Разъясните сопровождающему важность мер ПИИК во время родов и в период послеродового пребывания матери и новорожденного в медицинском учреждении, в частности проведите соответствующую подготовку по вопросам использования СИЗ и ограничения передвижений по территории медицинского учреждения. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 113 из 190 Способ родовспоможения следует определять индивидуально, на основе акушерских показаний и предпочтений женщины. ВОЗ рекомендует проводить индукцию родов и кесарево сечение только в том случае, если это оправдано с медицинской точки зрения и основано на оценке состоянии матери и плода. Положительный статус COVID-19 сам по себе не является показанием для кесарева сечения. См. документ «Рекомендации ВОЗ по индукции родов» (252). Примечания. 1. Принятие решения об экстренном родоразрешении или прерывании беременности представляет собой сложную задачу и зависит от многих факторов, в том числе от срока беременности, тяжести состояния матери и жизнеспособности и состояния плода. 2. Вмешательства, направленные на ускорение родов (например, стимуляция родовой деятельности, эпизиотомия, оперативное влагалищное родоразрешение), должны проводиться только в том случае, если они оправданы с медицинской точки зрения и основаны на клиническом состоянии матери и плода. См. Рекомендации ВОЗ по уходу в интранатальный период для формирования положительного опыта родов (253). 3. Рекомендуется отсроченное пережатие пуповины (не ранее чем через 1 минуту после рождения ребенка), так как это приносит пользу для здоровья матери и ребенка и улучшает показатели питания новорожденного. Риск передачи COVID-19 через кровь, вероятно, минимален. Доказательств того, что отсроченное пережатие пуповины увеличивает вероятность передачи вируса от матери новорожденному, не имеется. Доказанные преимущества задержки пережатия пуповины не менее чем на 1–3 минуты перевешивают теоретический и недоказанный вред. 4. Следует принимать индивидуализированные решения об отсрочке плановой (элективной) индукции или кесарева сечения у беременных с подозреваемой или подтвержденной легкой формой COVID-19 (252). Беременным и недавно перенесшим беременность женщинам, выздоровевшим от COVID-19 и выписанным из маршрута оказания помощи в связи с COVID-19, следует рекомендовать обращаться в медицинские учреждения для получения стандартной дородовой и послеродовой/ послеабортной медицинской помощи. В случае развития осложнений следует оказывать дополнительную медицинскую помощь. Примечания. 1. Всем беременным женщинам, инфицированным COVID-19 или перенесшим эту инфекцию, следует предоставить консультативную поддержку и информацию относительно потенциального риска неблагоприятных исходов беременности. 2. Для всех женщин, независимо от статуса в отношении COVID-19, должны соблюдаться право выбора и право на охрану сексуального и репродуктивного здоровья, что предполагает доступ к контрацепции и безопасному прерыванию беременности (251). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 114 из 190 21. Вскармливание и уход за детьми грудного и раннего возраста, матери которых инфицированы COVID-19 Известно о сравнительно малом количестве случаев подтвержденного COVID-19 у детей грудного возраста; в зарегистрированных случаях болезнь протекала в легкой форме. По данным обзора 17 статей с описанием 115 пар «мать–ребенок», где у матери был подтвержден диагноз COVID-19, 13 детей также были инфицированы COVID-19 (4 из них получали грудное вскармливание, 5 — искусственные смеси, 2 — смешанное вскармливание, для 2 характер кормления был неизвестен). У 20 матерей образцы грудного молока были протестированы на наличие РНК SARS-CoV-2 методом РТ-ПЦР; у 7 из них дети были инфицированы COVID-19 (2 — на грудном вскармливании,1 — на искусственном, 2 — на смешанном, 2 — неизвестно). Из 20 обследованных образцов грудного молока для 18 были получены отрицательные результаты и для 2 — положительные. У одной из двух матерей, чей образец грудного молока был положительным на SARS-CoV-2, ребенок находился на смешанном вскармливании и не был инфицирован COVID-19; у другой матери у ребенка был установлен диагноз COVID-19 (практика кормления не уточняется) (254)(255)(256)(257)(258)(259)(260)(261)(262)(263). Грудное вскармливание оказывает защитное действие в отношении заболеваемости и летальных исходов для детей в постнеонатальном периоде, а также в более старшем возрасте. Защитное действие особенно эффективно против инфекционных заболеваний, которые предотвращаются как путем прямой передачи антител, так и с помощью других противоинфекционных факторов и продолжительной передачи иммунологической компетентности и памяти. См. публикацию ВОЗ "Essential newborn care and breastfeeding" (Основы ухода за новорожденным и грудного вскармливания) (264). Поэтому следует придерживаться стандартных рекомендаций по вскармливанию ребенка с применением соответствующих мер предосторожности в рамках ПИИК. Рекомендации по уходу и кормлению младенцев, у чьих матерей имеется подозреваемый или подтвержденный диагноз COVID-19, направлены на укрепление здоровья и благополучия матери и ребенка. В таких рекомендациях должны учитываться не только риски инфицирования ребенка вирусом COVID-19, но и риски серьезной заболеваемости и смертности, коррелирующие с отказом от грудного вскармливания или ненадлежащим использованием заменителей грудного молока, а также защитные эффекты кожного контакта ребенка с телом матери. В свете имеющихся фактических данных ВОЗ пришла к выводу, что матери с подозреваемым или подтвержденным диагнозом COVID-19 не должны быть изолированы от своих младенцев. Тесный физический контакт оптимизирует терморегуляцию и другие физиологические функции младенца, значительно снижает смертность и заболеваемость, а также способствует развитию эмоциональной связи между матерью и ребенком. В целом рекомендация совместного пребывания инфицированных матерей и их детей основана на ряде важных преимуществ, которые перевешивают потенциальные (и, вероятно, несущественные) вредные последствия передачи COVID-19 ребенку. Рекомендуется проводить активную разъяснительную работу для матерей с подозреваемым или подтвержденным диагнозом COVID-19 в отношении начала/ продолжения грудного вскармливания. Ссылаясь на имеющиеся фактические данные, матерям следует разъяснять, что преимущества грудного вскармливания существенно перевешивают потенциальные риски передачи инфекции. Примечания. 1. ВОЗ признает, что рекомендация о нахождении зараженной матери в близком контакте с ребенком может отклоняться от мер ПИИК, которые включают изоляцию лиц, инфицированных вирусом COVID-19 (96). Однако соотношение рисков для младенцев существенно отличается от такового для взрослых. У младенцев риск заражения COVID-19 невелик, инфекция обычно протекает в легкой или бессимптомной форме, а последствия отказа от грудного вскармливания или разлучения матери и ребенка могут быть значительными. На данный момент представляется, что COVID-19 у детей грудного и более старшего возраста влечет за собой гораздо более низкий риск для выживания и здоровья, чем другие инфекции и неблагоприятные факторы, от которых защищает грудное вскармливание. Эта защита особенно важна в условиях значительной перегрузки системы здравоохранения и других общественных служб. У взрослых, напротив, риск в связи с COVID-19 значительно выше и серьезнее. Для устранения неопределенности и ошибочных представлений среди руководителей программ, медицинских работников и местных сообществ по этому вопросу необходимы дополнительные усилия в области коммуникации. 2. Рекомендации в отношении ухода за младенцем силами матери с инфекцией COVID-19 см. в таблице 21.1 ниже. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 115 из 190 Справочная информация Таблица 21.1. Резюме рекомендаций по вопросам ухода за грудным ребенком, когда мать инфицирована COVID-19 Вмешательства Контакт матери и ребенка сразу после родов Мать не следует разлучать с младенцем, за исключением случаев, когда по состоянию здоровья она не может ухаживать за ребенком. В такой ситуации для выполнения этой функции следует определить другого члена семьи. Матери и младенцы должны иметь возможность постоянно находиться вместе, осуществлять физический контакт «кожа к коже», включая применение метода кенгуру, особенно сразу после рождения и во время налаживания грудного вскармливания, независимо от наличия подозреваемой, вероятной или подтвержденной инфекции COVID-19 у матери или младенца. Новорожденного ребенка, у матери которого подозревается или подтверждена инфекция COVID-19, следует прикладывать к груди не позднее чем через 1 час после рождения. Матери должны применять соответствующие правила ПИИК. Следует всемерно способствовать установлению непрерывного контакта «кожа к коже» между матерями и младенцами как можно скорее после рождения, применяя при этом необходимые меры ПИИК. Это относится также к младенцам, которые рождаются недоношенными или с низкой массой тела. Если младенец болен и нуждается в специальном уходе (например, в отделении для новорожденных), следует принять меры для обеспечения свободного доступа для матери в отделение с соответствующими мерами ПИИК. Чем раньше начинается грудное вскармливание, тем более выражен его полезный эффект. Это может относиться к матерям, родившим путем кесарева сечения, после анестезии или чье состояние препятствует началу грудного вскармливания в течение первого часа после рождения. Дети раннего возраста Младенцы должны в течение первых 6 месяцев жизни получать исключительно грудное вскармливание, так как грудное молоко обеспечивает их всеми необходимыми питательными веществами и жидкостями. Начиная с шестимесячного возраста грудное молоко следует дополнять различными безопасными и богатыми питательными веществами пищевыми продуктами. Грудное вскармливание необходимо продолжать в течение первых двух лет жизни и позднее. Всем беременным женщинам и матерям с младенцами и детьми раннего возраста, если у них или у детей подозревается или подтверждена инфекция COVID-19, необходимо предоставлять услуги консультирования и практической поддержки по вопросам грудного вскармливания, а также базовой психосоциальной поддержки. Если грудное вскармливание прервано В ситуациях, когда тяжелое течение заболевания у матери лишает ее возможности ухаживать за ребенком и продолжать непосредственное грудное вскармливание, следует рекомендовать ей сцеживать молоко и использовать его для кормления младенца с применением соответствующих мер ПИИК. Если состояние матери не позволяет сцеживать грудное молоко, рекомендуйте использовать донорское молоко. Если оно отсутствует, рассмотрите возможность использования услуг кормилицы или вскармливания ребенка заменителями грудного молока, с учетом практической осуществимости, безопасности, долгосрочной стабильности Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 116 из 190 снабжения смесями, культурного контекста, приемлемости для матери и наличия соответствующих услуг. Матерям, которые не смогли начать грудное кормление в течение первого часа после родов, следует помочь в налаживании грудного вскармливания, как только для этого появятся более благоприятные условия. Следует оказывать помощь в восстановлении лактации и продолжении грудного вскармливания после выздоровления. Практические приемы, которые должна использовать мать в процессе ухода за ребенком младенческого и более старшего возраста Часто, особенно перед контактом с ребенком, проводить гигиеническую обработку рук путем мытья с мылом или используя спиртосодержащее дезинфицирующее средство. Соблюдать правила респираторной гигиены: при кашле и чихании закрывать рост и нос салфеткой, которую затем следует немедленно выбросить. После этого проводить гигиеническую обработку рук путем мытья с мылом или используя спиртосодержащее дезинфицирующее средство. Мыть и дезинфицировать поверхности, с которыми мать контактирует. Пользоваться медицинской маской до момента исчезновения симптомов заболевания и достижения критериев отмены режима изоляции. Кроме того, кормящей матери следует помогать мыть грудь с мылом перед кормлением, если на нее могли попасть капли при кашле. Мыть грудь перед каждым кормлением не обязательно. Хотя матерям рекомендуется носить медицинскую маску, при ее отсутствии все же следует рекомендовать продолжение грудного вскармливания, поскольку при условии применения других мер ПИИК преимущества грудного вскармливания перевешивают потенциальные риски передачи вируса. Приемы передовой практики в отношении грудного вскармливания Медицинские учреждения, предоставляющие услуги по охране здоровья матерей и новорожденных, должны обеспечивать матери возможность кормить грудью так часто и так долго, как она того пожелает. Сведение к минимуму нарушений грудного вскармливания требует применения медицинских методов, позволяющих матери кормить грудью. Все матери должны получать практическую поддержку по началу и налаживанию грудного вскармливания, а также по преодолению часто возникающих трудностей. Такую поддержку должны оказывать надлежащим образом подготовленные профессиональные медицинские, а также общинные работники и члены групп взаимной поддержки по вопросам грудного вскармливания. В учреждениях, где оказывают помощь матерям и новорожденным, недопустимо размещение рекламы заменителей грудного молока, бутылочек для кормления, пустышек или сосок. Такая реклама также не должна исходить от персонала этих учреждений. В медицинских учреждениях не следует выдавать матерям бутылочки для кормления, соски или другие подобные изделия, упомянутые в Международном своде правил по сбыту заменителей грудного молока и в связанных с ним последующих резолюциях Всемирной ассамблеи здравоохранения. В случае, если самочувствие матери не позволяет кормить грудью либо сцеживать грудное молоко, необходимо выбрать наилучшую альтернативу грудному вскармливанию новорожденного или ребенка младшего возраста из числа следующих, в порядке приоритета: (1) использование донорского молока при наличии в пункте раздачи; (2) при слабом снабжении донорским молоком его необходимо использовать в первую очередь для недоношенных и новорожденных с низким весом при рождении; (3) использование услуг кормилицы, если это приемлемо для матерей и семей, при наличии таких услуг и обеспечении необходимой поддержки для матерей и кормилиц. Тестирование на COVID-19 потенциальной кормилицы не требуется. Услуги кормилиц следует предоставлять в первую очередь для детей наиболее раннего возраста. Там, где высоки показатели Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 117 из 190 распространенности ВИЧ-инфекции, будущие кормилицы должны пройти консультацию по ВИЧ и, по возможности, быстрое тестирование. При отсутствии условий для тестирования проведите, если это практически осуществимо, оценку риска ВИЧ-инфекции. При невозможности проведения оценки риска ВИЧ-инфекции либо консультирования необходимо обеспечить возможность и оказать содействие использованию услуг кормилицы; (4) в качестве крайней меры допускается использование заменителей грудного молока. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 118 из 190 22. Оказание помощи пожилым людям с COVID-19 По имеющимся сведениям, пожилой возраст является фактором риска увеличения смертности среди лиц, инфицированных COVID-19. Другие факторы риска — это курение, диабет, повышенное кровяное давление, сердечно-сосудистые заболевания, рак, хронические заболевания легких и общее снижение функционального потенциала (265)(266)(267). Поскольку пожилые люди часто страдают от этих состояний, они потенциально подвергаются наиболее высокому риску летального исхода. Большинство проживающих в учреждениях долгосрочного ухода — это пожилые люди с многочисленными сопутствующими заболеваниями и слабой иммунной системой, что делает их более восприимчивыми к тяжелому течению COVID-19 и неблагоприятным исходам (268). См. аналитическую записку ВОЗ “Preventing and managing COVID-19 across long-term care services” (Профилактика и лечение COVID-19 в учреждениях долговременного ухода) (268) и руководство ВОЗ «Оказание комплексной помощи пожилым людям (ICOPE)»(269), в которых описана модель оказания индивидуально-ориентированной и координированной помощи. Рекомендуется проведение скрининга на COVID-19 для пожилых людей в первой точке доступа к системе здравоохранения, быстро выявлять случаи подозрения на инфекцию и оказывать пациентам надлежащую медицинскую помощь в соответствии с установленными маршрутами в связи с COVID-19. Эти меры следует принимать во всех учреждениях, в которые пожилые люди могут обратиться за медицинской помощью, в том числе в отделениях неотложной помощи, учреждениях первичной и догоспитальной помощи и в стационарных учреждениях длительного ухода. Примечания. 1. У пожилых пациентов с COVID-19, особенно у лиц со сниженными когнитивными функциями и деменцией, могут развиваться атипичные симптомы, включая делирий (270)(271) (см. таблицу 6.1); работники здравоохранения должны учитывать это в процессе скрининга. 2. Предоставляйте пожилым людям и лицам, осуществляющим уход за ними, доступную информацию о клинических проявлениях COVID-19, включая атипичные симптомы, о способах контроля за симптомами, а также о времени и порядке обращения за медицинской помощью. Выясните, существует ли план оказания дополнительной помощи пациентам с COVID-19 (например, рекомендации в отношении интенсивной терапии), и уважайте их приоритеты и предпочтения. Модифицируйте план лечебных мероприятий с учетом выраженных пожеланий пациентов и обеспечьте наилучшее оказание помощи вне зависимости от выбора метода лечения. Рекомендуется пересмотреть перечень лекарственных назначений, с тем чтобы предотвратить полипрагмазию, лекарственные взаимодействия и побочные эффекты препаратов в ходе лечения COVID-19. Примечания. 1. Пожилые люди подвергаются большему риску полипрагмазии из-за вновь назначенных лекарств, ненадлежащей согласованности назначений и отсутствия координации в оказании медицинской помощи; все это увеличивает риск негативных последствий для здоровья. Если лекарства назначаются в связи с психическими и неврологическими проявлениями COVID-19, это следует делать с особой осторожностью, учитывая повышенную восприимчивость пожилых людей к побочным эффектам препаратов и лекарственным взаимодействиям с другими назначенными препаратами. 2. Более 20% лиц в возрасте старше 60 лет страдают от психических или неврологических расстройств, по поводу которых они, возможно, уже принимали лекарства до заболевания COVID-19 (272). Если у пациента имеются ранее диагностированные психические или неврологическое нарушения и он уже принимает лекарства, необходимо рассмотреть вопрос о том, как эти лекарства (или отказ от них) могут повлиять на течение COVID-19. Отмена или корректировка дозы лекарств у пациентов с COVID-19 — это решения, которые требуют тщательного анализа риска и пользы, и, когда это возможно, рекомендуется проконсультироваться со специалистом. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 119 из 190 В процессе принятия решений по оказанию помощи пациентам с полиморбидностью и сниженными функциональными возможностями обеспечьте междисциплинарное сотрудничество между врачами, медсестрами, фармацевтами, физиотерапевтами, методистами трудотерапии, представителями служб психосоциальной поддержки, социальными работниками и другими специалистами на местах (269)(273)(274). Примечания. 1. Физиологические изменения с возрастом приводят к снижению физических возможностей и потенциала психического здоровья, что проявляется в форме нарушений питания, ослабления когнитивных функций и развития депрессивных симптомов. Происходящие на различных уровнях взаимодействия этих состояний требуют комплексного подхода к скринингу, обследованию и оказанию помощи пожилым людям (269). 2. Надлежащий уровень помощи таким пациентам включает индивидуально-ориентированные услуги гериатрической, психосоциальной и паллиативной помощи, предоставляемые силами междисциплинарной бригады, при этом проводится тщательная оценка исходных условий и функций, а также тяжести заболевания с последующей частой повторной оценкой (275)(276). 3. Среди пожилых людей в большей степени распространены нарушения слуха и зрения, что может затруднять коммуникацию, особенно когда маски препятствуют чтению по губам и снижают четкость голоса. Вероятно, снижение когнитивных функций необходимо учитывать при общении с пожилыми пациентами. Такие нарушения следует выявлять на ранней стадии, с тем чтобы медицинские работники, участвующие в оказании помощи таким пациентам, могли соответствующим образом корректировать коммуникацию (277). 4. У пожилых людей, перенесших COVID-19, включая тех, кто проходил лечение в ОРИТ и/или получал длительную оксигенотерапию, находясь на постельном режиме, чаще наблюдается выраженное снижение функциональных возможностей, требующее скоординированной реабилитационной помощи после выписки из стационара (см. главу 19, посвященную реабилитации пациентов с COVID-19). 5. Убедитесь, что у пожилых пациентов надлежащим образом выявляют хронические инфекции и проводят их соответствующее лечение. Другие инфекции, такие как ТБ, могут иметь маски COVID-19 либо протекать одновременно с COVID-19 и, следовательно, оставаться невыявленными, приводя к повышенной смертности (86)(89)(90). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 120 из 190 23. Паллиативная помощь и COVID-19 Паллиативная помощь — это многогранный, комплексный подход к улучшению качества жизни взрослых и педиатрических пациентов, а также их семей, сталкивающихся с проблемами в связи с жизнеугрожающими заболеваниями, такими как COVID-19. Паллиативная помощь направлена на предотвращение и облегчение страданий посредством раннего выявления, оценки и устранения физических, психосоциальных и эмоциональных стрессоров. Паллиативная помощь включает помощь на конечном отрезке жизни, но не ограничивается этим (278). Паллиативные вмешательства должны проводиться в комплексе с другими видами лечения (278). Базовую паллиативную помощь, включая облегчение ощущения удушья или других симптомов, а также социальную поддержку, должны оказывать все врачи, медсестры, социальные работники и другие лица, участвующие в лечении пациентов (как взрослых, так и детей) с COVID-19 (278)(279). См. публикацию “Integrating palliative care and symptom relief into responses to humanitarian emergencies and crises: a WHO guide” (Руководство ВОЗ по интеграции паллиативной помощи и облегчения симптомов в программы реагирования при чрезвычайных гуманитарных ситуациях и кризисах) (278). Рекомендуется выяснить в отношении всех пациентов с COVID-19 наличие плана оказания дополнительной помощи (например, рекомендации по интенсивной терапии) и принять во внимание их приоритеты и предпочтения; следует соответственно модифицировать план лечебных мероприятий в целях обеспечения наилучшей помощи вне зависимости от выбора метода лечения. В каждом учреждении, оказывающем помощь пациентам с COVID-19, должна существовать возможность проведения паллиативных вмешательств. Примечания. 1. В каждом учреждении, оказывающем помощь пациентам с COVID-19, должна существовать возможность проведения паллиативных вмешательств. Необходимо предпринимать действия, направленные на обеспечение доступности таких вмешательств на дому (278). 2. Паллиативная помощь включает помощь на конечном отрезке жизни, но не ограничивается этим. Паллиативные вмешательства должны проводиться в комплексе с другими видами лечения. Базовую паллиативную помощь, включая облегчение ощущения удушья или других симптомов, а также социальную поддержку, должны оказывать все врачи, медсестры, социальные работники и другие лица, участвующие в лечении пациентов с COVID-19. 3. В больницах оказание паллиативной помощи не требует наличия отдельной палаты или подразделения. Паллиативную помощь можно оказывать в любых условиях. 4. Для облегчения чувства удушья, не поддающегося устранению мерами патогенетической терапии и/или на конечном отрезке жизни, возможно применение опиоидных препаратов и других фармакологических средств и немедикаментозных методов (оксигенотерапия, усиленная респираторная поддержка, кортикостероиды) (280). Поскольку для опиоидов характерен узкий терапевтический интервал при лечении удушья, такие препараты необходимо назначать в соответствии с научно обоснованными лечебными протоколами; при этом пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для предотвращения непреднамеренных негативных эффектов, связанных с неверным использованием опиоидов. В тех случаях, когда используются опиоиды, предпочтение следует отдавать соединениям, которые с меньшей вероятностью могут вызывать у пациентов развитие делирия. При назначении опиоидов для облегчения удушья у пациентов с COVID-19 следует руководствоваться учрежденческими стандартами. 5. Важным аспектом паллиативной помощи является облегчение духовных и психологических страданий пациентов. Следует всячески содействовать контактам пациентов, особенно на конечном отрезке жизни, с родственниками и духовными наставниками. Для этого можно использовать различные средства, включая телефон и видеосвязь. 6. Паллиативная помощь — это подход, ориентированный на индивидуальные нужды, поэтому пациенты и их семьи должны активно включаться в процесс принятия решений об эскалации помощи. Принимая клинические решения, следует по возможности учитывать приоритеты и предпочтения пациентов и четко разъяснять эти решения пациентам и их родственникам. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 121 из 190 24. Оказание помощи пациентам с COVID-19 после выхода из острой фазы заболевания. Поступают новые сведения о стойких симптомах, связанных с COVID-19, у которых имеются параллели при других коронавирусных инфекциях (228). Клинические характеристики средне- и долгосрочных проявлений COVID-19 еще предстоит четко описать и проанализировать. Сообщается о впервые выявленных случаях утомляемости, одышки, симптомов ПТСР, болевого синдрома, изменений голоса, появления кашля, дисфагии, тревожности, подавленного состояния и нарушения функций мочевого пузыря или кишечника, которые были спровоцированы заболеванием и наблюдались среди госпитализированных пациентов как в ОРИТ, так и вне ОРИТ. При этом у пациентов, находившихся в ОРИТ, почти все из вышеперечисленных симптомов наблюдались чаще, чем у пациентов с COVID-19, не поступавших в ОРИТ (226). Кроме того, более половины всех госпитализированных пациентов с COVID-19, независимо от полученного лечения, через 60 дней с момента начала заболевания продолжали испытывать постоянную слабость (226)(227) По предварительным данным, при последующем наблюдении в течение 4 месяцев наиболее распространенными стойкими симптомами (независимо от статуса госпитализации) являются общая слабость, миалгия, одышка и головная боль (229). Примерно у трети пациентов, получавших медицинскую помощь в амбулаторных условиях, через 2– 3 недели после тестирования здоровье не восстановилось до обычного состояния (230). Как показало одно из исследований, через 3 месяца после появления симптомов одна треть негоспитализированных пациентов в той или иной степени нуждались в постороннем уходе (231). Заявление о наилучшей практике В случае сохранения симптоматики, появления новых или изменения имеющихся симптомов у лиц с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19 (любая тяжесть заболевания), должна быть обеспечена доступность последующего наблюдения. Примечания. Признание проблемы • Всем пациентам с COVID-19 (и лицам, осуществляющим за ними уход) необходимо рекомендовать наблюдение на предмет сохранения, появления новых или изменения имеющихся признаков и симптомов. При персистенции одного или нескольких из перечисленных феноменов, при возникновении новых либо изменении имеющихся симптомов, пациенту необходимо обратиться за медицинской помощью в соответствии с национальной (местной) схемой организации помощи. • Имеется в виду консультирование в отношении жизнеугрожающих осложнений, таких как тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, миоперикардит и сердечная недостаточность, инсульт, судороги и энцефалит (281)(282), которые требуют обращения за экстренной помощью. • У пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 может развиваться синдром последствий интенсивной терапии (post-intensive care syndrome), который проявляется рядом феноменов, в том числе (но не ограничиваясь) нарушением физических приспособительных реакций, нарушением дыхания, глотания, когнитивной деятельности и психического здоровья. См. главу 19, в которой изложены подробные сведения в отношении реабилитации для лиц с синдромом последствий интенсивной терапии при COVID-19. Лечение • Следует формировать национальные (местные) скоординированные маршруты (алгоритмы) оказания медицинской помощи, которые могут включать службы первичного звена (то есть врачей общей практики), соответствующих медицинских специалистов, многопрофильных специалистов по реабилитации, службы охраны психического здоровья, психосоциальной поддержки и социальной помощи. • Ведение случаев заболевания должно быть адаптировано к потребностям пациентов и скоординировано. • В число вмешательств входит безотлагательное устранение жизнеугрожающих осложнений. Принятие мер в случае неопасных для жизни осложнений может охватывать просвещение, рекомендации в отношении стратегий самопомощи (техники дыхания и ритмическая техника), помощь и обучение лиц, осуществляющих уход, группы взаимопомощи, управление стрессом, снижение стигматизации, изменение бытовой обстановки, назначение программ реабилитации и/или специализированная помощь. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 122 из 190 • См. главу 19, посвященную реабилитации пациентов с COVID-19 и рекомендациям, касающимся мероприятий по скринингу, оценке и реабилитации в интересах дальнейшей маршрутизации при стационарном или амбулаторном лечении либо последующем наблюдении на базе общин, с тем чтобы обеспечить непрерывность оказания помощи при переводе с одного этапа на другой. Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Ценностные ориентиры и предпочтения Ожидается отсутствие существенных различий Учитывая согласованные ценности и предпочтения, ГРР пришла к выводу, что большинство хорошо информированных пациентов сочтут, что возможный вред, связанный с последующим наблюдением в связи с COVID-19, не имеет существенного значения и что обеспечение доступа к помощи — это важное преимущество, которое следует учитывать. С этой целью ВОЗ разработала и опубликовала 6 октября 2021 г. клиническое определение состояния после COVID-19 (методом дельфийского консенсуса), известного также под названием «длительный COVID-19», с тем чтобы помочь пациентам, осуществляющим уход, и работникам здравоохранения в применении способов выявления лиц, затронутых этим состоянием. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Важные соображения Следует формировать национальные (местные) скоординированные маршруты (алгоритмы) оказания медицинской помощи, которые могут включать службы первичного звена (то есть врачей общей практики), соответствующих медицинских специалистов, многопрофильных специалистов по реабилитации, службы охраны психического здоровья, психосоциальной поддержки и социальной помощи. Возможно применение альтернативных методов, например таких, как связь по домашнему телефону, средства телемедицины или общинные группы активной работы с населением. Обоснование Возможность применения Отдельные группы населения Следует уделять пристальное внимание вопросам организации последующего наблюдения за особыми группами, такими как пожилые люди (см. главу 23 «Оказание помощи пожилым людям с COVID-19»), дети и лица, осуществляющие уход за пациентами. Потребности в научных исследованиях Приоритетными направлениями исследований являются: • естественное течение заболевания (клинические характеристики, факторы риска, корреляция с тяжестью заболевания и различия между странами с высоким уровнем дохода и уровнем дохода ниже среднего); • патофизиология (персистенция вируса, иммунная дисрегуляция, тромбоз и др.); • воздействие вакцинации; • влияние методов лечения. Реабилитация взрослых с постковидным состоянием Введение Постковидное состояние развивается у лиц с подозрением на инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2, или подтвержденным заболеванием в анамнезе, как правило, в течение 3 месяцев от момента дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов на протяжении не менее 2 месяцев, а также невозможностью их объяснения иным диагнозом. Может отмечаться появление симптомов вслед за периодом выздоровления после острой инфекции COVID-19 либо персистенция симптомов с момента первоначально перенесенной болезни (определение ВОЗ случая заболевания). Симптомы и нарушения, приводящие к ограничению повседневной деятельности и социальной активности, могут возникать как группами, так и изолированно. Симптомы могут сохраняться в течение длительного времени и/или периодически рецидивировать. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 123 из 190 В разработке этих рекомендаций по реабилитации принимали участие взрослые пациенты с постковидным состоянием, а целевой аудиторией являются клиницисты и лица, ответственные за планирование программ. В тексте изложены 16 тем, которые охватывают как рекомендации по планированию программ реабилитации, так и по профессиональному реабилитологическому ведению случаев. Темы, касающиеся отдельных видов нарушений, были выбраны ГРР на основе распространенности при постковидном состоянии и возможности реабилитологической коррекции при других расстройствах здоровья. Кроме того, подчеркивается, что пять тем имеют важное значение для планирования программ реабилитации и внедрения модели оказания помощи. Постковидное состояние нередко может влиять на функционирование, затрагивая ряд систем организма, в связи с чем с точки зрения реабилитации может быть выявлена взаимосвязь или взаимозависимость многих тем, касающихся конкретных нарушений, что отражает часто наблюдаемую ситуацию появления симптомов и нарушений группами. Во избежание дублирования вмешательств при разработке индивидуального плана реабилитации клиницистам необходимо принять данную проблему во внимание. Тема 1. Компоненты и функции реабилитологической помощи Для оказания услуг здравоохранения и реализации вмешательств в системе здравоохранения необходима организационная структура. Основой этой структуры служат многочисленные компоненты, которые необходимы для содействия оказанию услуг. Кроме того, механизмами или инструментами для содействия практическому внедрению различных компонентов служат функции. Условная рекомендация в пользу Новые сведения В интересах содействия оказанию реабилитационных услуг при постковидном состоянии предлагаются следующие основные компоненты: 1. многодисциплинарные реабилитационные бригады; 2. непрерывность оказания и координация помощи; а также 3. помощь, ориентированная на нужды людей и совместное принятие решений. Для содействия практическому внедрению основных компонентов, лица, ответственные за планирование услуг, могут взять на себя выполнение основных функций, в том числе: 1. стандартизованную оценку симптомов и определение исходов вмешательств; 2. систему последующего наблюдения; и 3. систему маршрутизации пациентов. Практические сведения Описанные компоненты свидетельствуют о важности междисциплинарной работы и участии людей, живущих с постковидным состоянием, в работе по определению круга предпочтительных реабилитологических услуг и их результатов. Неотъемлемой частью ведения случаев являются оценка потребностей в реабилитации, разъяснительная работа и контролируемые меры самопомощи, что находит отражение в ряде других компонентов. Учитываемые функции предполагают оказание реабилитологической помощи на основе стандартизованной системы мониторинга, включая определение исходов, что позволяет проводить маршрутизацию пациентов исходя из их нужд, а также возможность оказания помощи на дому, в том числе при помощи дистанционных технологий реабилитации. Важнейшим этапом внедрения этих рекомендаций станет проведение стандартизованной подготовки для заранее определенного круга сотрудников в рамках специализированных программ реабилитации. В настоящее время не имеется инструментов совместного принятия решений, разработанных целевым образом для случаев постковидного состояния. Не имеется четко определенной оценки основных характеристик постковидного состояния, полученных в исследованиях эффекта, для использования в реабилитологической практике. Получение фактических данных в подгруппах лиц с постковидным состоянием позволит определить наиболее подходящие схемы организации помощи и продолжительность последующего наблюдения. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 124 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных По итогам систематического обзора предметного поля для модели реабилитологической помощи (приложение 8) найдены только публикации, основанные на данных экспертов, тогда как оценка степени убедительности фактических данных по методологии GRADE не использовалась. В настоящее время не имеется фактических данных в отношении практической пользы или ценовой эффективности компонентов и функций, лежащих в основе реабилитологической помощи (284). Эта рекомендация основана на экспертных данных. Обоснование По результатам систематического обзора предметного поля в Кокрейновских материалах по реабилитации найдено 12 статей, в том числе информация о компонентах и функциях для реабилитологической помощи. Всего описано 18 компонентов. Самыми распространенными компонентами являются: многодисциплинарные реабилитационные бригады, непрерывность и координация оказания помощи, помощь, ориентированная на нужды людей и совместное принятие решений, ведение случаев, помощь, основанная на фактических данных, обучение пациентов, контролируемые меры самопомощи, интегрированная помощь и оценка нужд пациентов. Экспертная группа согласилась с тем, что первые три компонента должны составлять рекомендацию. Всего описано девять функций. Самыми распространенными функциями стали стандартизованная оценка симптомов, система последующего наблюдения, система маршрутизации пациентов, телемедицинские технологии/ оказание помощи с использованием средств виртуализации, а также помощь на дому. Экспертная группа согласилась с тем что первые три компонента должны составлять рекомендацию, и добавила в этот перечень стандартизованное определение конечных результатов. В приложении 8 к этому документу содержатся рабочие определения предложенных компонентов и функций. Как ожидается, содействие людям, живущим с постковидным состоянием, в реабилитации силами многодисциплинарных реабилитационных бригад, а также на основе координированного оказания помощи и совместного принятия решений может повысить качество жизни, удовлетворенность помощью и готовность выполнять предписания, а также удовлетворенность доступом к реабилитологическим услугам. Организация моделей оказания помощи на основе этих компонентов в странах с ограниченным доступом к элементам системы реабилитации может влечь за собой дополнительные затраты. Тема 2. Тревожные признаки при обеспечении безопасности реабилитологической помощи Проведение оценки имеет решающее значение в определении схемы безопасной и эффективной реабилитации (285). Для этой цели у лиц с постковидным состоянием, нуждающихся в реабилитации, исключают те осложнения COVID-19, которые требуют углубленного обследования и принятия мер до начала общего курса реабилитации либо специализированных реабилитационных мероприятий (285)(286)(287). Тревожные признаки при обеспечении безопасности реабилитологической помощи — это осложнения, при которых реабилитационные мероприятия могут спровоцировать острое явление или ухудшение состояния. Настоятельная рекомендация в пользу Новые сведения Перед началом программы физических упражнений у взрослых с постковидным состоянием необходимо исключить десатурацию крови при физических нагрузках, а также расстройства функции сердца после перенесенного заболевания COVID-19. Хотя ортостатические нарушения и обострение симптомов после нагрузки (PESE-синдром) предполагают реабилитологическую помощь, их наличие требует модификации вмешательств в целях безопасной реабилитации. Практические сведения В группе пациентов, выписанных из стационара, более вероятна десатурация при физической нагрузке, и ее необходимо всячески принимать во внимание (288)(289). Заподозрить десатурацию при физической нагрузке можно при наличии одышки на фоне физической нагрузки. Оценка десатурации при физической нагрузке возможна при помощи доступной на местах пробы, в которую входит определение кислородного статуса (например, переходы из положения сидя в положение стоя в течение одной минуты с выполнением пульсоксиметрии) (285). Снижение насыщения крови кислородом более чем на 3–4% от исходного уровня при выполнении пробы (290)(291)(292) либо до величины 94% или ниже расценивают как десатурацию. При наличии РЕSE-синдрома пробу для выявления десатурации при нагрузке не проводят либо надлежащим образом модифицируют (сообразно переносимости нагрузки пациентом) (293). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 125 из 190 Нарушения сердечной деятельности можно заподозрить при наличии учащенного дыхания или затруднения дыхания, высокой частоты сердечных сокращений в покое или при нагрузке, боли в груди либо ощущения сердцебиения (294). Обострение симптомов после нагрузки может быть охарактеризовано путем сбора анамнеза и учета сочетания симптомов (293) (см. раздел, посвященный обострению симптомов после нагрузки). Исследование ортостатической недостаточности может проводиться путем определения частоты сердечных сокращений и кровяного давления в активной пробе с переходом из положения лежа в положение стоя на продолжительное время (285) (см. раздел, посвященный ортостатической недостаточности). Тревожные признаки при обеспечении безопасности реабилитологической помощи не всегда очевидны и зависят от клинического опыта бригады, а также доступности диагностических исследований. Клинической бригаде должен быть обеспечен доступ к обучающим мероприятиям для скрининга на предмет выявления тревожных признаков (295). Пробы и исследования на предмет выявления тревожных признаков необходимо адаптировать сообразно признакам и симптомам, которые наблюдаются у пациентов, с тем чтобы исключить и предупредить возникновение жизнеугрожающих осложнений (285). Ввиду широкого диапазона симптомов и тяжести их проявления ни один из наборов исследований и проб не является универсальным. Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных По итогам систематического обзора предметного поля для модели реабилитологической помощи, в том числе с учетом тревожных признаков при обеспечении безопасности реабилитологической помощи (приложение 8), найдены только публикации, основанные на данных экспертов, тогда как оценка степени убедительности фактических данных по методологии GRADE не использовалась. Эта рекомендация основана на экспертных данных. Обоснование Десатурация при физической нагрузке указывает на вероятность впервые возникшей патологии легких, которая охватывает, в числе прочего, интерстициальные поражения или легочную эмболию (296)(288)(297)(298)(289)(299). В целях обеспечения безопасности реабилитологической помощи, в случае выявления десатурации при нагрузке намечают проведение дальнейших исследований для определения этиологии, исключения серьезного фонового заболевания и принятия в связи с этим соответствующих мер (285). Впервые возникшие нарушения сердечной деятельности, например, миокардит, ишемическая болезнь сердца, левожелудочковая недостаточность и аритмия, описаны как у пациентов с постковидным состоянием, которые имеют анамнез госпитализации, так и без анамнеза госпитализации (296)(297)(289)(294)(300)(301)(302)(303)(304), и требуют дальнейшего диагностического поиска (305)(306). Проведение реабилитологических вмешательств, которые способствуют повышенному потреблению кислорода, например, физических упражнений, на фоне наличия десатурации при нагрузке либо впервые возникших нарушений сердечной деятельности могут спровоцировать острое состояние. Обострение симптомов после нагрузки, а также ортостатическая недостаточность требуют внесения изменений в программу реабилитации, с тем чтобы предупредить усугубление симптоматики (307)(308)(293) (см. соответствующие разделы). Тема 3. Принципы маршрутизации пациентов Рекомендации, содержащиеся в этом разделе, изложены для специалистов, ведающих планированием программ, и работников здравоохранения, и касаются лиц, для которых может быть полезной программа реабилитации при постковидном состоянии. Эта рекомендация основана на критериях, при которых отдельных пациентов направляют в профильные учреждения, и учтено время такого направления. Условная рекомендация в пользу Новые сведения При появлении симптомов и нарушений, поддающихся эффективной коррекции, однако негативно влияющих на повседневную деятельность и препятствующих нормальному восстановлению, рекомендуется своевременное направление взрослых с постковидным состоянием для получения необходимой реабилитологической помощи Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 126 из 190 Практические сведения С тем чтобы оценить и дать количественную характеристику последствиям постковидного состояния для пациента, может быть рассмотрен вопрос об использовании инструментария для самостоятельной оценки либо для оценки подготовленным работником здравоохранения. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют общепринятые методики для определения характеристик нетрудоспособности, функционирования и состояния здоровья при постковидном состоянии, а также имеются сложности в применении показателей результата, определяемых пациентами (PROM), которые разработаны для использования при других расстройствах (309). В литературе описан ряд примеров оценки, применяемой при некоторых расстройствах (310)(311), кроме того, в некоторых странах (например, в Непале) в качестве инструмента скрининга принята форма учета WHO Post COVID-19 CRF (содержит WHODAS 2.0, 12 пунктов). Шкала для определения функционального статуса при постковидном состоянии (PCFS) обеспечивает возможность валидированной количественной оценки функционального статуса пациентов с выраженными симптомами при первичном обращении, а также в динамике (312)(313), хотя вместе с тем может быть необходимым соотнесение результатов с данными физикального обследования. Для выявления имеющихся поражений органов и в целях исключения расстройств, при которых реабилитационные вмешательства противопоказаны, рекомендуется проведение индивидуализированной оценки (285)(294)(314)(315)(316)(317). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных По итогам систематического обзора предметного поля для модели реабилитологической помощи, в том числе принципов маршрутизации пациентов (приложение 8) найдены только публикации, основанные на данных экспертов, тогда как оценка степени убедительности фактических данных по методологии GRADE не использовалась. Эта рекомендация основана на экспертных данных. Ресурсная оснащенность и другие аспекты Участие в программах реабилитации должно быть добровольным и соответствовать состоянию пациента. Маршрутизация пациентов может осуществляться через стационары, поликлиники, общинные учреждения либо при самостоятельном обращении (314)(318)(310). Постковидное состояние затрагивает людей с различными комбинациями нарушений, в связи с чем специалисты придают большую важность персонифицированной оценке в целях определения последствий постковидного состояния для функционирования пациента, включая ограничение активности и участия в общественной жизни, а также разработку персонифицированной программы реабилитации. Обоснование Лицам с постковидным состоянием, у которых имеются ограничения функционирования (285)(319)(314)(318)(320)(315)(321)(322)(323), должно быть предложено прохождение реабилитации. Реабилитологические вмешательства эффективны в отношении ряда симптомов, а также некоторых видов нарушений, которые встречаются при постковидном состоянии, например: утомляемость, нарушения дыхания, когнитивные нарушения, ортостатическая недостаточность, РЕSE-синдром, нарушения глотания, голосовые нарушения, боль в суставах и нарушения обоняния. Симптомы и нарушения могут затрагивать сферу повседневного функционирования в различной степени, от невысокой до крайне высокой, приводящей к изменениям образа жизни, и, согласно накопленным данным, имеется выраженная позитивная корреляция итогов оценки выраженности симптомов по соответствующим шкалам с итогами оценки функциональных ограничений (324). Наибольшее бремя с точки зрения ежедневного функционирования создают такие нарушения как утомляемость, одышка, нарушения памяти и концентрации внимания, болевой синдром и РЕSE-синдром (325)(326)(327)(328)(329)(330)(331)(332). Направление пациента на реабилитацию не должно определяться исходной тяжестью течения COVID-19 (323) или тяжестью конкретных симптомов и нарушений либо фактом их появления в виде группы. При постановке диагноза постковидного состояния (возникновение или персистенция симптомов, как правило, по истечении 12 недель после подтвержденной инфекции SARS-CoV-2 или подозрительного случая) рекомендуется оперативное направление пациента на реабилитацию. Вопрос о направлении на реабилитацию до истечения периода 12 недель может быть рассмотрен с учетом клинических рекомендаций. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 127 из 190 К настоящему моменту не накоплено достаточного объема сведений в отношении предполагаемых результатов реабилитации лиц и субпопуляций с постковидным состоянием. Вместе с тем, исходя из имеющихся косвенных данных, которые характеризуют результативность реабилитологического вмешательства при изучаемой группе расстройств, у пациентов, направляемых для получения помощи в соответствии с данной рекомендацией, ожидается сохранение или повышение уровня функционирования. Количество пациентов, направляемых для получения реабилитологической помощи, может быть существенным. Вероятно, что по мере определения исходов и вмешательств критерии маршрутизации будут уточняться. Тема 4. Оказание услуг Имеются предположения о том, что постковидное состояние будет создавать нагрузку на ресурсы систем здравоохранения в течение длительного времени (332). В этой связи лицам, ответственным за планирование медико-санитарных услуг, в том числе программ реабилитации, необходимо рассмотреть вопрос внедрения в подведомственных учреждениях стратегий для активизации оказания помощи и уменьшения расходования ресурсов здравоохранения либо снижения нагрузки. Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для оказания реабилитологических услуг при постковидном состоянии рекомендуется применение гибридного подхода, сочетающего в себе модель очной и дистанционной работы, которая задействована на всех уровнях здравоохранения. Предполагают, что длительность программы реабилитации определяется потребностями пациента, и при рецидиве функциональных нарушений допускается повторение курса. Практические сведения В период оказания реабилитологических услуг как пациенты, так и работники здравоохранения должны продолжать реализацию мер по профилактике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в соответствии с национальными рекомендациями. Необходимо создавать условия и поощрять самопомощь, в том числе наблюдение за симптомами и их устранение доступными на дому средствами (333)(334). Вместе с тем необходимо принимать в расчет соображения безопасности, а также проводить разъяснительную работу и обучать пациентов, членов их семей и близких основам самонаблюдения за ситуациями, провоцирующими появление симптомов, и основам выявления опасных признаков и симптомов, которые могут возникать при реабилитации на дому (315)(326)(335). Оказание услуг по реабилитации необходимо дополнять разъяснительной работой и психологической поддержкой специалиста. В связи с тем, что имеется неопределенность в лечении нового патологического состояния, а также отсутствуют руководящие указания или схемы оказания помощи (337), работники здравоохранения затронуты риском стресса на рабочем месте и профессионального выгорания (336). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных По итогам систематического обзора предметного поля для модели реабилитологической помощи, в том числе принципов маршрутизации пациентов (приложение 8), найдены только публикации, основанные на данных экспертов, тогда как оценка степени убедительности фактических данных по методологии GRADE не использовалась. Эта рекомендация основана на экспертных данных. Обоснование Предлагается гибридная модель, которая сочетает использование очного и дистанционного взаимодействия и основывается на динамически изменяющихся предпочтениях и потребностях пациентов, объеме доступных ресурсов для системы здравоохранения и пациентов, а также эпидемической ситуации в популяции (315)(326)(338)(333)(337). При постковидном состоянии предпочтительно проведение первоначального обследования и последующего наблюдения в очном формате, так как этот формат работы обеспечивает более полную оценку симптомов расстройства и состояния пациента. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 128 из 190 Полагают, что интеграция реабилитологической помощи в существующую схему оказания услуг здравоохранения создает меньшую нагрузку на систему здравоохранения по сравнению с развертыванием параллельной схемы и, кроме того, является более эффективной в экономическом отношении (315)(326)(337)(339). Оказание реабилитологической помощи при постковидном состоянии не требует задействования серьезных ресурсов и не должно требовать их привлечения. Реабилитация при постковидном состоянии должна быть интегрирована в систему здравоохранения на всех уровнях при адекватном объеме вложений в ресурсную оснащенность и подготовку первичного звена (333)(337)(339). Группой не сделано рекомендаций в отношении оптимальной продолжительности программы реабилитации; состояние пациентов, обращающихся за помощью, различно, и их потребности в реабилитации также отличаются. Вопросы эффективности вмешательств и соответствующих объемов в настоящее время изучены недостаточно. В этой связи оптимальной практикой в настоящее время представляется индивидуализированный выбор продолжительности реабилитологического вмешательства с учетом данных оценки и мониторинга. Кроме того, возможна вариабельность симптомов или эпизодические рецидивы; таким образом, немаловажно обеспечить практически осуществимую возможность повторного проведения оценки и возобновления реабилитации (338)(333)(337). Предполагают, что применение гибридного подхода к оказанию реабилитологических услуг при постковидном состоянии, сочетающего в себе модель очной и дистанционной работы на всех уровнях здравоохранения, позволит обеспечить оптимальные результаты. Опубликованных данных в отношении вероятности вреда при той или иной форме оказания услуг не имеется. Основным фактором обеспечения безопасности является подготовка персонала. Тема 5. Трудовые ресурсы Для эффективного и действенного оказания медицинской помощи необходимо планирование кадровых ресурсов. Адекватное планирование кадровой оснащенности служб реабилитации при постковидном состоянии играет важную роль в совершенствовании или оптимизации функционирования лиц с персистенцией симптомов после перенесенной инфекции SARS-CoV-2 (315). Условная рекомендация в пользу Новые сведения К числу сотрудников реабилитологической службы для взрослых пациентов с постковидным состоянием могут относиться, в том числе, физиотерапевты, эрготерапевты, медицинские сестры, психологи, логопеды и специалисты по расстройствам речи, врачи и социальные работники. В зависимости от потребностей на местах может быть необходимо участие общинных работников здравоохранения. Практические сведения Для реабилитации лиц с постковидным состоянием важна скоординированная работа эффективно руководимого междисциплинарного коллектива специалистов здравоохранения, которым может быть необходимо содействие других служб, общинных медико-санитарных работников и волонтеров. Следует назначить старшего специалиста из числа работников реабилитологической службы для комплексной оценки потребностей в реабилитации и выявления профессиональных групп, которые необходимо привлечь к реабилитологической помощи, оказанию содействия и контролю за самопомощью пациентов и членов их семей, а также к координации иерархических процессов. Такой специалист должен быть осведомлен о ресурсах, доступных на местах. В условиях слабой оснащенности ресурсами на фоне недоступности целевого объема кадров целесообразно обеспечить распределение задач между работниками здравоохранения, прошедшими подготовку в области безопасной реабилитации. Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных По итогам систематического обзора предметного поля для модели реабилитологической помощи, в том числе трудовых ресурсов (приложение 8) найдены только публикации, основанные на данных экспертов, тогда как оценка степени убедительности фактических данных по методологии GRADE не использовалась. Недостаточный объем фактических сведений не позволяет точно определить базовый состав группы работников здравоохранения для проведения реабилитологических вмешательств при постковидном состоянии. Данных о результативности или экономической эффективности привлечения специалистов конкретного профиля к реабилитологическим вмешательствам при постковидном состоянии не имеется. Эта рекомендация основана на экспертных данных. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 129 из 190 Обоснование Симптомы и расстройства при постковидном состоянии приводят к нарушениям функционирования в соматической, когнитивной, коммуникативной и психической сферах, ограничениям активности и участия в общественной жизни, а также ухудшают самочувствие (284), в связи с чем необходимо привлечение широкого спектра специалистов по реабилитации (316). Очевидно, что для реабилитации лиц, живущих с постковидным состоянием, привлечение специалистов одного профиля не является оптимальным, и, вероятно, наибольшая польза для достижения целей реабилитации будет извлечена при междисциплинарном подходе. Задачей специалистов по реабилитации является обеспечение положительных результатов в сфере повседневного функционирования пациентов, участия в общественной жизни (в том числе имеются в виду ограничения в сфере труда и образования), а также благополучия пациентов и лиц, оказывающих им помощь. По-видимому, реабилитологические услуги, предлагаемые упомянутым штатом специалистов, могут принести пользу пациентам, у которых имеет место постковидное состояние и не достигается естественная реконвалесценция. Тема 6. Обострение симптомов после физической нагрузки Обострение симптомов после нагрузки (РЕSE-синдром), который также описывают как плохое самочувствие после физической нагрузки (PEM-синдром), определяют как возможное усугубление симптомов после незначительных когнитивных, физических, эмоциональных нагрузок или социального взаимодействия, которые ранее хорошо переносились (340). Симптомы как правило усугубляются через 12–72 часа после периода активности и могут длиться на протяжении нескольких дней и даже недель, иногда приводя к рецидиву (340)(341)(342)(343). РЕSE-синдром может обусловливать эпизодический характер нетрудоспособности при постковидном состоянии и часто проявляться как непрогнозируемые колебания выраженности симптомов и эффективности функционирования (344)(345). Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев обострения РЕSE-синдрома у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки, ориентированной на выработку навыков экономной техники физической активности, например, ритмической техники. Может быть необходимо предоставить лицам, которые затронуты РЕSE-синдромом от средней до высокой степени выраженности, вспомогательные устройства, провести инструктаж по их эксплуатации и внести изменения в бытовую обстановку. Практические сведения Для выявления, оценки и мониторинга вмешательств в связи с РЕSE-синдромом могут применяться вопросники, основанные на фактических данных, инструменты скрининга (343)(346)(347)(348)(349)(350), а также показатели результата, определяемые пациентами (351)(352). В связи с тем, что понятие обострения симптомов после нагрузки может быть неизвестно пациентам, в ходе предъявления жалоб о нем могут не упоминать (346). Клиницист должен четко охарактеризовать РЕSE- синдром при постковидном состоянии, в том числе симптомы, которыми проявляется РЕSE-синдром, провоцирующие факторы, длительность и изменения в динамике (350), и наряду с этим исключить определенный генез нарушения либо снижения толерантности к физической нагрузке: расстройства дыхательной или сердечно-сосудистой систем либо опорно-двигательного аппарата (293)(322)(353). Уровень активности и энергозатраты в процессе вмешательства (то есть ритм занятия) должны быть гибкими, а соотношение активной фазы и отдыха — определяться имеющейся симптоматикой (293). Сама по себе ритмическая активность является сложным и активным вмешательством и сопровождается физическими и когнитивными нагрузками, в том числе избыточными, что может стать причиной обострения или рецидива симптомов постковидного состояния (329)(354)(355)(356). Достижение стабилизации симптомов может указывать на положительные результаты ритмических упражнений, и перед изменением или наращиванием активности (293) следует обеспечить стабилизацию (например, длительностью 1 месяц). Необходимо оказывать содействие пациентам в определении сроков безопасного возобновления постепенно нарастающих и адаптированных физических нагрузок. Реабилитологические вмешательства, основанные на фиксированном и поэтапном приросте продолжительности физической активности или адаптированных упражнениях, не должны проводиться у лиц с РЕSE-синдромом (340). Тщательный мониторинг симптомов с течением времени может содействовать выявлению положительной динамики, возможного восстановления, случаев обострения или рецидива. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 130 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных В настоящее время не имеется фактических данных, полученных в исследованиях эффективности, которые бы позволили непосредственно охарактеризовать возможности реабилитации при РЕSE- синдроме на фоне постковидного состояния (приложение 6). Таким образом, оценка по методологии GRADE не применялась. Кроме того, не было выявлено Кокрейновских систематических обзоров, посвященных реабилитологическому лечению РЕSE-синдрома (приложение 7, схема данных, посвященных непереносимости физических нагрузок). Эта рекомендация основана на экспертных данных и предпочтениях пациентов и соответствует рекомендациям, основанным на данных низкой степени убедительности, при РЕSE-синдроме на фоне других расстройств здоровья (340). Обоснование В число реабилитологических вмешательств при РЕSE-синдроме входят разъяснение вопросов важности отдыха и сна, выработка навыков экономного расходования усилий, таких как техника выполнения упражнений и распределение усилий или ритмические занятия, методы эффективной организации режима труда и отдыха, подготовка плана занятия и экономного расходования усилий, выработка индивидуального паттерна занятия, который способствует минимизации симптомов, с учетом текущих ограничений активности и физических возможностей, а также мониторинг частоты сердечных сокращений (293)(340)(357)(353)(358)(359)(360)(361). Необходимо обсудить и согласовать методики самопомощи для быстрого реагирования на острый эпизод либо рецидив, например выявление возможных провоцирующих факторов, временное снижение уровня активности, мониторинг симптомов в динамике и отказ от обычного уровня активности до окончания острого эпизода (340). Снабжение вспомогательными средствами и обучение их использованию, а также внесение изменений в окружающую бытовую обстановку направлены на снижение ограничений активности, достижение максимальной степени независимости от ограничений РЕSE-синдрома в повседневной деятельности и снижение частоты рецидивов (см. раздел, посвященный возвращению к повседневной деятельности и трудовым обязанностям). Для пациентов, которые затронуты РЕSE-синдромом умеренной (снижение уровня двигательной активности и ограничение всех видов повседневной деятельности) или тяжелой степени (постоянное пребывание на дому и потребность в помощи при выполнении всех видов повседневной деятельности), могут оказаться полезными трости или палки для ходьбы, кресла-коляски и бытовые приспособления для туалета. В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при РЕSE- синдроме на фоне постковидного состояния. Полагают, что навыки экономной техники упражнений безопасны (293)(357)(353)(358)(346)(362), и данных о вреде не имеется. Тема 7. Артралгия Артралгия при постковидном состоянии проявляется как болевой синдром, характерный для воспалительного поражения одного или нескольких суставов, и вызывает ощущение тупой, острой или резкой боли, прострела, жжения, пульсирующей или ноющей боли (исключена боль в грудной клетке, вызванная костохондритом, и боль механического генеза, например, боль в области плечевого сустава, вызванная прон-позицией, либо боль в пояснице). Проявления артралгии могут развиваться остро либо возникать постепенно с последующим прогрессированием, тогда как ее интенсивность колеблется в диапазоне от низкой до высокой. Она может появляться вслед за лихорадкой и респираторными симптомами, нередко затрагивает область коленного, голеностопного или лучезапястного сустава и, вероятно, коррелирует с тяжестью заболевания, в ряде случаев доходя до полиартралгии (363)(364)(365)(366)(367)(368)(369). Описаны случаи, в которых заражение вирусом SARS-CoV-2 приводило к развитию реактивного артрита или кратковременного либо долговременного аутоиммунного ответа (365)(367)(370)(371)(372)(373)(374)(375)(376). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 131 из 190 Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев артралгии у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно- разъяснительной работе в отношении боли, выработке навыков самопомощи, назначении краткосрочных курсов противовоспалительной фармакотерапии и, при отсутствии РЕSE-синдрома, физических упражнений. Практические сведения Необходимо исключить РЕSE-синдром перед началом курса физических упражнений, а также проводить тщательный контроль на предмет РЕSE-синдрома во время и после занятий (293). Курс физических упражнений необходимо адаптировать для конкретных пациентов (например, беременные женщины, пожилые люди). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных В настоящее время не имеется фактических данных, полученных в исследованиях эффективности, которые бы позволили непосредственно охарактеризовать возможности реабилитологического лечения артралгии при постковидном состоянии (приложение 6). Таким образом, оценка по методологии GRADE не применялась. Курсы физических упражнений рекомендованы исходя из фактических данных от низкой до средней степени убедительности, которые получены в отношении других расстройств (приложение 7, схема данных об артралгии). Обоснование Обучение пациентов в отношении природы болевого синдрома и распределения болевых ощущений позволяет углубить понимание ситуации, укрепить доверие, воспользоваться полученными знаниями и смягчить боязнь двигательной активности. Обучение навыкам самопомощи направлено на восстановление активной подвижности суставов в объеме движений, которые не сопровождаются избыточной болью, с тем чтобы предупредить появление хронического болевого синдрома, вызванного отсутствием активности и нарушением приспособительных реакций (377)(378). Облегчение болевого синдрома и улучшение физического функционирования возможно в случае использования короткого курса кортикостероидов (372)(379) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) на ранней стадии (365)(367)(370)(374)(380)(381). При назначении следует учитывать противопоказания, например неконтролируемую гипертензию и неконтролируемую гипергликемию, а также возможные нежелательные эффекты, такие как гипергликемия и гипернатриемия на фоне приема кортикостероидов и риски для плода, грудного ребенка или младенца на фоне приема НПВС. Фактических данных в пользу сравнительных преимуществ использования какого-либо препарата по сравнению с другими препаратами при постковидном состоянии не имеется, и выбор должен определяться противопоказаниями и возможными побочными эффектами. Курс физических упражнений и упражнения в воде оказывают положительное воздействие на смягчение болей в суставах, улучшение физического функционирования и качества жизни (382)(383)(384)(385)(386)(387). В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Эти вмешательства оказывают клинически значимое воздействие на субъективно воспринимаемый уровень боли, физического функционирования и качества жизни у лиц с артралгией. Имеются данные о незначительно выраженных нежелательных эффектах на фоне физических упражнений при других расстройствах здоровья (386)(387). Тема 8. Нарушения дыхания Диспноэ или одышка является субъективным отрицательным и ясно осознаваемым ощущением нехватки воздуха (388). При постковидном состоянии она может иметь место в покое или при физической нагрузке и носить характер постоянной, преходящей или периодической и изменять свойства с течением времени (287). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 132 из 190 Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев нарушения дыхания у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе и выработке навыков самопомощи, таких как правильная техника носового дыхания и ритмическая техника, а также, при отсутствии РЕSE-синдрома, назначении физических упражнений. Обучение технике контроля за дыханием может проводиться для лиц, предъявляющих жалобы на субоптимальный паттерн дыхания, тогда как для устранения дополнительных факторов, таких как тревожность, может быть полезной психологическая помощь. Практические сведения Исследование одышки может проводиться при помощи нагрузочной пробы, адаптированной к физическим возможностям человека, например, одноминутного теста «сесть — встать» (396)(389)(390). Полезными параметрами мониторинга являются субъективное ощущение скорости появления утомляемости и частота сердечных сокращений (339)(391). Для оценки и мониторинга эффективности реабилитационных вмешательств при нарушении дыхания могут быть использованы шкала одышки Борга или шкала одышки MRC (339)(392)(393)(394)(395). Необходимо исключить РЕSE-синдром перед началом курса физических упражнений, а также проводить тщательный контроль на предмет РЕSE-синдрома во время и после занятий (293). Курс физических упражнений необходимо адаптировать для конкретных пациентов (например, беременные женщины, пожилые люди). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Степень убедительности фактических данных была оценена как очень низкая для всех оцениваемых сравнений за исключением сравнения тренировочной программы на дому без внешнего контроля по сравнению с разъяснительной работой (низкая степень убедительности данных) (приложение 6, вмешательства, ориентированные на потребности пациента, при одышке). Вмешательства, описанные в рекомендации, предложены на основании фактических данных, относящихся к реабилитологической помощи при нарушениях дыхания, которые сопутствуют другим расстройствам здоровья, а также на экспертных данных. В настоящее время качество фактических данных о физических упражнениях при других хронических заболеваниях находится в диапазоне от низкого до среднего (приложение 7, схема данных в отношении одышки). Теоретическое и практическое обучение навыкам самопомощи проводится в отношении предупреждения одышки с помощью носового дыхания и ритмических упражнений, хотя данных в отношении сравнительных преимуществ того или иного вмешательства при постковидном состоянии не имеется (396)(397). Курс физических упражнений должен быть индивидуализирован сообразно потребностям пациента, а нагрузка — адаптирована и дозирована в соответствии с симптомами и критериями оценки (293). Программа физических упражнений может состоять из упражнений на укрепление мышц и аэробных упражнений, йоги или тай-чи (339)(396)(398)(399)(400), хотя данных в отношении сравнительных преимуществ того или иного вмешательства при постковидном состоянии не имеется. Показано, что сочетание упражнений для укрепления мышц с аэробными упражнениями приводит к снижению одышки и повышению уровня физической активности у людей с постковидным состоянием (401)(402). Методы контроля дыхания, включающие коррекцию дыхательного паттерна или диафрагмальное дыхание, могут быть предложены лицам, у которых имеется субоптимальный паттерн дыхания (339)(403)(398) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Использование упражнений с задержкой дыхания или произнесения фразы на одном выдохе позволяет упорядочить ритм дыхания. Для устранения факторов, способствующих появлению одышки, таких как тревожность, может быть предложена психологическая поддержка, в том числе управление стрессом (397). Данные виды помощи должны быть предложены независимо от уже имеющихся психических расстройств. В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Ожидаемым результатом использования методов контроля дыхания является улучшение паттерна дыхания (403) и снижение выраженности одышки в покое, при разговоре и при физической нагрузке (293). Ожидаемым результатом курса физических упражнений является снижение одышки и повышение толерантности к физической нагрузке (399)(401)(402). По предположению группы, после оказания психологической поддержки целесообразно ожидать улучшения психологического благополучия, повышения способности к самоконтролю за симптомами и улучшения переносимости одышки (397). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 133 из 190 Тема 9. Голосовые нарушения Когнитивные нарушения при постковидном состоянии связаны с уровнем сознания, вниманием, запоминанием, беглостью речи и исполнительными функциями (330)(404)(405)(406)(407)(408)(409)(410)(411). Проблемы с когнитивными функциями могут включать нестабильность концентрации внимания, забывчивость, невозможность подобрать необходимое слово, трудности в решении задач и построении логических рассуждений, а также связанные с этим трудности ведения повседневного быта. Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев нарушения когнитивной функции у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе, выработке навыков самопомощи и когнитивных упражнениях. Для смягчения отрицательного воздействия когнитивных нарушений на повседневное функционирование может быть необходимо снабжение пациента вспомогательными устройствами, инструктаж по их эксплуатации и внесение изменений в бытовую обстановку. Практические сведения Для выявления и оценки когнитивных нарушений используются инструменты скрининга (406)(407)(408) и формальные тесты (406)(408)(409)(410). Предложен комплекс гармонизированных процедур и методов оценки нейрокогнитивных функций у взрослых с диагнозом COVID-19 (412). Когнитивные нарушения могут иметь сходные проявления или сопутствовать появлению других неврологических и соматических нарушений, включая утомляемость и симптомы психических расстройств (330)(413)(414)(415). Эти факторы необходимо учитывать при оценке, планировании и осуществлении вмешательств (например, рекомендации в отношении ритмической активности для профилактики утомляемости), учитывая при этом когнитивные функции, которые имели место до COVID-19 (например, у пожилых людей, лиц с ограниченными возможностями). Субъективно ощущаемые когнитивные проблемы, на которые пациент предъявляет жалобы, отвечая на вопросы анкетирования, не всегда могут быть связаны с объективно имеющимися когнитивными нарушениями, которые выявляют при формальном тестировании, или перенесенной инфекцией SARS-CoV-2. У ряда лиц субъективно ощущаемые проблемы, по-видимому, тесно связаны с аффективным стрессом. Таким образом, для части пациентов могут быть целесообразны другие реабилитологические вмешательства (например, психологическая поддержка) (416)(417)(418). Восстановительные и компенсаторные вмешательства могут проводиться одновременно и оказывать синергическое действие. При проведении реабилитологических вмешательств на фоне когнитивных нарушений необходимо учитывать эпизодические проявления постковидного состояния и прогнозировать возможные рецидивы когнитивных нарушений. Вмешательства направлены на разъяснение как пациентам, так и лицам, осуществляющим уход, вопросов оптимизации когнитивных функций и/или адаптации бытовой обстановки для обеспечения успеха активности. Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных В настоящее время накоплен недостаточный объем данных в отношении реабилитации при когнитивных нарушениях на фоне постковидного состояния (399)(411). Не было найдено РКИ или нерандомизированных сравнительных исследований вмешательств по реабилитологическому ведению случаев когнитивных нарушений. Таким образом, оценка по методологии GRADE не применялась (приложение 6, вмешательства, ориентированные на потребности пациентов, в связи с когнитивными нарушениями). Эта рекомендация основана на большом количестве клинических исследований, которые проводились в различных группах пациентов и свидетельствуют в пользу реабилитации при когнитивных нарушениях (419). Степень убедительности фактических данных, которые касаются выполнения когнитивных упражнений пациентами с инсультом, деменцией, легкими когнитивными нарушениями, а также здоровыми лицами для поддержания когнитивного функционирования, находится в диапазоне от крайне низкой до высокой (приложение 7, схема фактических данных в отношении когнитивных нарушений). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 134 из 190 Обоснование Мероприятия по реабилитации при когнитивных нарушениях направлены на восстановление и/или компенсацию нарушенных когнитивных возможностей. Восстановительные вмешательства могут включать в себя проведение для пациентов и лиц, осуществляющих уход, обучения, ориентированного на поиск способов выполнения желаемых задач с одновременным контролем за симптомами, а также когнитивных упражнений (например, обучение конкретным задачам, практические упражнения, компьютерное обучение, когнитивная/ поведенческая терапия с использованием обратной связи, подбор слов и упражнения, проводимые лицом, осуществляющим уход) (411)(419)(420)(421)(422)(423)(424). В первую очередь необходимо сосредоточить основное внимание на выполнении основных задач или участии в деятельности с последующим переходом по мере необходимости к видам активности, которые требуют большего объема когнитивных ресурсов. Не имеется фактических данных в пользу того или иного вида когнитивных упражнений при постковидном состоянии. Применяемые вмешательства должны непосредственно содействовать устранению симптомов когнитивной дисфункции, на которые пациент предъявляет жалобы или которые выявлены в ходе формального тестирования, и зависят от условий предоставления услуг. Компенсаторные вмешательства могут включать обучение навыкам самопомощи, таким как преобразование сложных задач в более простые, распознавание признаков усталости, признание ограничений физических возможностей, перерывы во время работы с электронными устройствами или в период выполнения рабочих задач, выбор адекватного уровня активности и распределение усилий или ритмическая активность, а также методы адаптации стимулов окружающей обстановки, таких как световые и шумовые раздражители. По мнению пациентов, обучение навыкам самопомощи является для них наиболее эффективным. Использование ассистивных технологий может быть реализовано в виде использования памяток, например контрольных перечней или функции напоминания о перерывах и приеме лекарств на мобильных устройствах. Кроме того, могут быть полезными проблемно-ориентированные методы для содействия выработке стратегий решения практических задач и модификации обстановки в доме и/или на рабочем месте (например, хранение ключей в специально выделенном месте, снижение уровня шума, адекватное освещение) (419)(420)(421)(423)(424)(425). В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. По оценкам группы, ожидаемые результаты использования восстановительного и компенсаторного подходов охватывают улучшение внимания, памяти и исполнительных функций, а также расширение возможностей самообслуживания (например, купание, одевание, гигиена), важных видов повседневной деятельности (например, прием телефонных звонков, ведение домашнего хозяйства) и участие в трудовой или образовательной деятельности (например, участие в онлайновых совещаниях или выполнение задач, требующих личного присутствия). Информации о вреде и нежелательных явлениях не имеется либо они недостаточно изучены. Тема 10. Утомляемость Утомляемость или появление чувства усталости при постковидном состоянии описывают как появление субъективного ощущения чрезвычайно сниженного общего тонуса, которое не соразмерно выполненной деятельности или нагрузке и не устраняется обычным отдыхом или сном. Усталость негативно влияет на физическую и когнитивную функцию, качество жизни, участие в социальной жизни и занятость (329)(330)(359)(426)(427)(428). Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев утомляемости у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе, формировании навыков экономного расходования усилий, таких как ритмическая техника, и, при отсутствии РЕSE-синдрома, постепенном возобновлении физических нагрузок сообразно выраженности симптомов. Для смягчения отрицательного воздействия выраженной утомляемости на выполнение пациентом важнейших повседневных задач может быть необходимо снабжение вспомогательными устройствами, инструктаж по их эксплуатации и внесение изменений в бытовую обстановку. Для содействия в смягчении этого симптома может быть рассмотрено назначение помощи психолога. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 135 из 190 Практические сведения Для выявления, оценки и количественной характеристики изменений уровня утомляемости в динамике могут применяться показатели результата, определяемые пациентами (352)(429)(430)(431). Дозированная сообразно симптомам физическая активность — это выполнение физических нагрузок, которые могут включать физические упражнения в целях профилактики усугубления симптомов и только в том объеме, который возможен при наличии симптомов различной тяжести. Нагрузки могут быть адаптированы в сторону усиления или снижения сообразно эпизодическому характеру испытываемых симптомов (432). Необходимо исключить РЕSE-синдром перед началом курса физических упражнений, а также проводить тщательный контроль на предмет РЕSE-синдрома во время и после занятий (293)(322)(353)(433). Курс физических упражнений необходимо адаптировать для конкретных пациентов (например, беременные женщины, пожилые люди). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Не было найдено РКИ или нерандомизированных сравнительных исследований вмешательств по реабилитологическому ведению утомляемости. Таким образом, оценка по методологии GRADE не применялась (приложение 6, вмешательства, ориентированные на потребности пациентов, в связи с утомляемостью). Эта рекомендация основана на экспертных данных и фактических сведениях о реабилитологическом ведении утомляемости при других расстройствах. Имеются данные средней степени убедительности в отношении смягчения проявлений утомляемости при помощи ЛФК на фоне других состояний затяжного течения (434)(435)(436), вместе с тем существует неопределенность относительно применимости этих данных к лицам, испытывающим обострение симптомов после нагрузки (437)(438). Вместе с тем убедительность фактических данных в отношении информационно-разъяснительных вмешательств находится с диапазоне от низкой до средней, а в отношении самопомощи при утомляемости, включая ритмическую активность на фоне других расстройств — низкой (438) (приложение 7, схема фактических данных в отношении утомляемости). Обоснование Реабилитологические вмешательства могут включать информирование об утомляемости и ее влиянии на тонус физической, когнитивной, эмоциональной и социальной активности (359)(427), важности качественного сна и отдыха, а также о зачастую эпизодическом и непредсказуемом характере утомляемости на фоне постковидного состояния (344)(345). Обучение навыкам экономной техники может предусматривать разъяснение методик выбора адекватного уровня активности и распределения усилий или ритмической активности (в том числе обеспечение вспомогательными средствами для смягчения последствий избыточной утомляемости), выявление индивидуальных провоцирующих факторов и типичной картины симптомов утомляемости с использованием дневников наблюдения за активностью и симптомами, стратегии определения приоритетов и планирования, в том числе информирование о проблемах со здоровьем и делегирование ряда задач (293)(322)(427)(439), а также методики эффективного включения качественного отдыха в повседневную деятельность (358)(359). По мнению лиц с постковидным состоянием, оперативно данные рекомендации в отношении ритмической активности, а также практические рекомендации о модификации ряда видов деятельности, являются полезными. При отсутствии РЕSE-синдрома (293)(322)(353)(433) постепенное восстановление физической активности, адаптированной к выраженности симптомов и/или физических упражнений, может содействовать повышению уровня физического функционирования и смягчению утомляемости у лиц с постковидным состоянием (401)(440)(441)(442). Целесообразно рассмотреть вопрос о снабжении вспомогательными средствами и обучении их использованию, а также о внесении изменений в окружающую обстановку дома или на работе, с тем чтобы содействовать выбору адекватного уровня активности и распределению усилий (358)(359)(427), а также стимулировать двигательную активность и повседневную деятельность (340)(358)(346) (см. раздел, посвященный возвращению к повседневной деятельности и трудовым обязанностям). Целесообразно обсудить вопросы психологической поддержки, в том числе ее принципы, и возможную пользу, связанную со смягчением симптомов, таких как усталость, а также потенциал смягчения стресса, вызванного перенесенным заболеванием (340). При желании лица с постковидным состоянием получить психологическую поддержку может быть рассмотрена когнитивно-поведенческая терапия (340)(443). В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 136 из 190 Полагают, что навыки экономной техники безопасны (293)(322)(357)(353)(358)(346)(362), и данных о вреде не имеется. В исследованиях, посвященных вмешательствам на основе физической активности при постковидном состоянии, не сообщается о вреде(401)(402)(440)(441)(442), вместе с тем имеется риск вреда при чрезмерно ранних нагрузках в избыточном объеме, игнорировании симптомов, а также игнорировании адаптации уровня нагрузок к выраженности симптомов(329)(354)(355)(444)(445). КПТ направлена на помощь в устранении утомляемости и повышение уровня функционирования. Тема 11. Психическое здоровье При развитии депрессии после перенесенного COVID-19 у пациентов наблюдаются ее основные симптомы, в том числе постоянно сниженное настроение и ощущение тоски, а также существенное снижение интереса к деятельности, приносящей удовольствие, на протяжении по крайней мере двух недель. К числу дополнительных симптомов депрессии относятся нарушения сна, изменение аппетита, утомляемость, появление чувства бессмысленности собственного существования и мысли и членовредительстве или суициде. У пациентов с симптомами тревожных расстройств могут наблюдаться беспокойство, бесконтрольный наплыв или стремительная смена мыслей, нарушения концентрации внимания, ощущение страха и, в ряде случаев, нарушения сна, аппетита и появление раздражительности. Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения тревожности и депрессии у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется оказание психологической помощи и, при отсутствии РЕSE- синдрома, назначение физических упражнений. Кроме того, для купирования проявлений стресса при ведении случаев длительно персистирующих симптомов у ряда пациентов с постковидным состоянием может быть целесообразным применение практики осознанного наблюдения и занятия в группах взаимной поддержки. Практические сведения Необходимо исключить РЕSE-синдром перед началом курса физических упражнений, а также проводить тщательный контроль на предмет РЕSE-синдрома во время и после занятий (293). Курс физических упражнений необходимо адаптировать для конкретных пациентов (например, беременные женщины, пожилые люди). Кроме того, по согласованию с пациентом и с учетом личных предпочтений пациента, возраста, сопутствующих расстройств здоровья, нарушений психического здоровья (например, биполярное расстройство) и побочных эффектов допускается назначение антидепрессантов (например, амитриптилин, флуоксетин) на фоне депрессии (446)(447). Симптомы депрессии могут приводить к ухудшению мотивации и способности решать задачи, тем самым сказываясь на возможностях пациентов участвовать в процессе реабилитации. Субъективное ощущение стигматизации, связанное с получением психиатрической помощи или нарушениями психического здоровья, может служить дополнительным фактором, затрудняющим доступ к получению помощи для лиц с симптомами депрессии или тревожности. Таким образом, необходимо, чтобы специалисты в области здравоохранения и реабилитации как широкого, так и узкого профиля, умели распознавать признаки вероятных психических расстройств, обладали эффективными коммуникативными навыками и содействовали созданию атмосферы уважения и соблюдения достоинства, а также располагали возможностями оказания помощи либо дальнейшей маршрутизации лиц, предъявляющих жалобы на расстройства психической сферы (446). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Убедительность прямых данных в отношении сравнения тренировки дыхательной мускулатуры с отсутствием вмешательств оценена как крайне низкая (приложение 6, мероприятия в сфере охраны психического здоровья). Вмешательства, описанные в рекомендации, предложены на основании фактических данных, относящихся к реабилитологической помощи при тревожности и депрессии, которые сопутствуют другим расстройствам здоровья (приложение 7)(446)(448), и на экспертных данных. Степень убедительности фактических данных, касающихся физических упражнений при ряде расстройств, оценена в диапазоне от крайне низкой до средней (схема данных в отношении психического здоровья). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 137 из 190 Обоснование Для ведения случаев тревожности и депрессии рекомендованы психологические вмешательства, в том числе интерперсональная терапия (ИПТ), КПТ, поведенческая активация и консультирование, ориентированное на решение проблем (449)(450)(446)(448). Не имеется фактических данных в пользу того или иного вида психологической помощи при постковидном состоянии. Вместе с тем показано, что онлайновая компьютеризированная КПТ приводит к эффективному снижению выраженности депрессии и тревожности по сравнению с типовыми вариантами помощи пациентам с COVID-19 в анамнезе (451)(452). Курс физических упражнений, включая аэробные упражнения, содействует снижению симптомов депрессии и тревожности у лиц с респираторными нарушениями (458) и пациентов в недавним анамнезом COVID-19 (339)(391)(441)(453). Рекомендуется подбор программы упражнений сообразно выраженности симптомов. Субъективное улучшение качества жизни участников программ показано как для структурированных (339)(391)(441)(453), так и неструктурированных (454) программ упражнений. В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Вместе с тем проведение КПТ в сочетании с дополнительными вмешательствами, такими как аэробные упражнения, может содействовать снижению симптомов депрессии в большей степени, чем проведение только аэробных упражнений (455). Методики, основанные на практике осознания (например, методики снижения стресса на основе практики осознания) с использованием структурированных индивидуальных или групповых программ медитации осознанного присутствия и снижения стресса продемонстрировали возможность небольшого снижения уровня тревожности, депрессии и нарушений сна при других хронических состояниях (456). По мнению пациентов, взаимная поддержка в группе оказывается полезной, и признание факта испытываемого стресса также приносит пользу и содействует смягчению стресса. Источниками помощи для многих людей являются социальные сети и группы поддержки (онлайновый или очный формат встреч), и они рассматривают их в качестве ценного инструмента обмена опытом, знаниями и ресурсами с другими лицами, находящимися в похожих ситуациях. Этот способ коммуникации позволил некоторым пациентам убедиться в объективности испытываемых проблем и заручиться поддержкой в борьбе против долгосрочных симптомов инфекции (457). Полагают, что после начала вмешательств, таких как курс физических упражнений и КПТ, у пациентов будет наблюдаться субъективное и объективное улучшение качества жизни, а также смягчение симптомов депрессии и тревожности. В рассмотренных исследованиях не было выявлено данных о нежелательных явлениях (339)(391)(441)(449)(450)(451)(452)(456)(458)(453)(454). Тема 12. Нарушения обоняния Поствирусная обонятельная дисфункция после инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 — это группа нарушений, сохраняющихся по прошествии 4 недель: утрата обонятельной функции (гипосмия или аносмия) либо симптоматическое нарушение функции (паросмия, фантосмия либо недавно описанная ольфакторная персеверация или «застревание запахов») (459)(460). Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев обонятельных нарушений у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки, ориентированной на улучшение обонятельных навыков. Практические сведения Хотя в идеальном случае необходимо проведение развернутой оценки обонятельной функции с тестированием, субъективно предъявляемые жалобы на утрату обоняния служат достаточным основанием для проведения этого вмешательства в интересах реабилитации. Самый распространенный механизм тестирования предполагает использование эссенциальных масел в таре с завинчивающейся крышкой. Данный инвентарь прост в использовании и легко доступен во многих странах, однако в условиях слабой обеспеченности ресурсами его применение может быть затруднено. При недоступности этих средств для проведения обонятельной пробы допускается использование других доступных на местах одорантов, хотя фактических данных в пользу этой рекомендации не имеется. Интернет и другие информационные средства могут стать действенным каналом информирования об обонятельной тренировке. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 138 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Непосредственных данных, основанных на исследовании эффективности реабилитации при обонятельных нарушениях при постковидном состоянии в настоящее время не имеется (приложение 6). Оценка по методологии GRADE не применялась. Показана эффективность обонятельной тренировки при других видах поствирусной потери обоняния, вызванной иными коронавирусами (461)(462). Обоснование Обонятельная тренировка заключается в периодическом целенаправленном вдыхании ряда известных запахов, как правило два раза в день, на протяжении не менее трех месяцев (461)(462)(463). Это реабилитологическое вмешательство проводится самостоятельно на дому и не требует медицинского контроля или содействия. По имеющимся данным, эффективна тренировка с использованием одорантов так называемой «четверки Хуммеля» (роза, гвоздика, эвкалипт и лимон). Ожидаемый исход — различная степень улучшения обонятельной функции в целом в большинстве случаев (461). По мнению группы, вред маловероятен. Тема 13. Ортостатическая недостаточность Ортостатическая недостаточность вызывается нарушением регуляции вегетативной части нервной системы и проявляется нестабильностью артериального давления и частоты сердечных сокращений при вертикальном положении тела либо положении стоя, нарушениями терморегуляции, избыточным потоотделением, ощущением слабости и синкопальным состоянием (464)(465)(466)(467). Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения ортостатической недостаточности у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе и выработке навыков самопомощи и, при отсутствии РЕSE- синдрома, назначении физических упражнений. Для содействия в повседневном быту лицам, у которых нарушена возможность поддержания вертикального положения тела или положения стоя, может быть целесообразным внесение изменений в бытовую обстановку. Практические сведения У ряда лиц с РЕSE-синдромом имеется выраженная хронотропная несостоятельность, критериально соответствующая ортостатической недостаточности. Необходимо исключить РЕSE-синдром перед началом курса физических упражнений, а также проводить тщательный контроль на предмет РЕSE-синдрома во время и после занятий (293). Нарушение регуляции вегетативной части нервной системы может провоцировать появление симптомов, схожих с ортостатической недостаточностью, при отсутствии гемодинамических изменений, и должно рассматриваться в качестве возможного механизма (то есть утомляемость и РЕSE-синдром, которые развиваются вторично на фоне нарушений вегетативной регуляции без признаков ортостатической недостаточности). Курс физических упражнений необходимо адаптировать для конкретных пациентов (например, беременные женщины, пожилые люди). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Непосредственных данных, основанных на исследовании эффективности реабилитации при ортостатической недостаточности у пациентов с постковидным состоянием, в настоящее время не имеется (приложение 6). Оценка по методологии GRADE не применялась. Текущая степень убедительности фактических данных, касающихся эффективности этих вмешательств при ортостатической недостаточности на фоне постковидного состояния, получена на основе экспертных мнений. Эта рекомендация основана на экспертных данных. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 139 из 190 Обоснование Обучение пациентов и выработка навыков самопомощи должна предусматривать следующее: рекомендации избегать факторов, провоцирующих появление симптомов, таких как пребывание в жарких помещениях, горячий душ, натуживание, резкий переход из положения лежа на спине или сидя в положение стоя, прием пищи большими порциями; простые приемы с использованием изометрической нагрузки, например напряжение бедра и сгибание конечностей, восполнение потерь жидкости и соли, использование компрессионного трикотажа на нижних конечностях, талии и области живота (293)(465)(468)(469)(470). Для смягчения нарушения приспособительных реакций, которое может обострять ортостатическую недостаточность, может рекомендоваться физическая активность. В программах физических упражнений предусмотрен аэробный и резистивный (то есть изометрические нагрузки) компонент. При проведении занятий рекомендуется избегать вертикального положения, например, применять горизонтальный велотренажер, так как поддержание ортостаза может быть затруднительным (465)(466)(471). Необходимо внести изменения в окружающую обстановку, с тем чтобы повысить уровень безопасности повседневных функций самообслуживания и предупредить развитие гипертензии в положении лежа (466). Пациенты сообщают о положительном эффекте модификаций с использованием вспомогательных средств, позволяющих адаптироваться к вертикальному положению (например, использование поручней или душевого табурета для выполнения в положении сидя тех задач, которые обычно выполняются стоя, или приспособлений с длинными ручками, что помогает минимизировать наклоны) (см. раздел, посвященный восстановлению повседневной активности и выходу на работу). В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Задачей реабилитологических вмешательств является смягчение отрицательного воздействия ортостатической недостаточности на функционирование путем сведения к минимуму случаев гиповолемии, избегания ортостатической гипотензии и тахикардии (293)(465)(466)(469)(470). Тема 14. Нарушения глотания Дисфагия при постковидном состоянии является приобретенным нарушением глотания, которое, по-видимому, возникает на почве слабости и неэффективности функционирования мускулатуры полости рта и может сопровождаться симптомами боли, утомления и снижения внимания либо памяти. Наиболее часто расстройство проявляется признаками и симптомами нарушений со стороны гортани или глотки, в том числе отсроченным началом акта глотания и кашлевого толчка, поперхиванием, подкашливанием и изменениями голоса (например, хриплый голос) после глотания. В основном дисфагия после COVID-19 описана в варианте постэкстубационной дисфагии (472)(473)(474)(475). Кроме того, описано возникновение дисфагии, не связанной с интубацией (476), однако эти случаи более редки (477). Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев нарушения глотания у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется применять комбинированный подход, основанный на информационно-разъяснительной работе, выработке навыков правильного положения тела при приеме пищи, модификации рациона питания и глотательных упражнениях. Практические сведения Подспорьем в выработке стратегии вмешательств служит проведение инструментальной оценки (например, эндоскопическая оценка функции глотания [FEES] или видеофлюороскопия функции глотания [VFSS]) в целях выявления нарушений физиологии глотания, с другой стороны, в условиях низкой ресурсной оснащенности, в которых оперативная инструментальная оценка недоступна, первым этапом может стать реализация типовых стратегий снижения риска аспирации, в том числе выбор положения тела и модификация состава пищи/ жидкости с одновременным назначением специальных упражнений или без них. Следует заметить, что надежное выявление бессимптомной аспирации, создающей угрозу инфекции верхних дыхательных путей, невозможно без проведения инструментальной оценки. Возможно как проведение отдельных вмешательств, так и их комбинации в целях контроля пассажа порций пищи и/или улучшения физиологии глотания. Когнитивные нарушения (например, внимания, памяти) могут сказаться на выполнении рекомендованных вмешательств (см. тему, посвященную когнитивным нарушениям). Модификация механической структуры и консистенции пищи может проводиться по стандартизованной шкале (478)(479). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 140 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Данных клинических испытаний, в которых рассматривается реабилитация при дисфагии на фоне постковидного состояния, не имеется (приложение 6), и оценка по методологии GRADE не применялась. Значительное количество клинических исследований и систематических обзоров, посвященных специфичным патологиям в различных группах пациентов, свидетельствуют в пользу этой рекомендации. Вместе с тем мероприятия для реабилитации при дисфагии не применяются единообразно и не были стандартизованы, в связи с чем об их пользе свидетельствует только небольшое количество клинических исследований от малого до среднего масштаба (480)(481)(482)(483) (приложение 7, Схема исследований, посвященных нарушениям глотания). Обоснование Безопасность дыхания при приеме пищи обеспечивается за счет разъяснений и практической демонстрации положения тела при приеме пищи (480)(484)(485)(486)(487)(488)(489)(490)(491)(492), специальных приемов (480)(487)(493)(494)(495)(496)(497), а также модификации механических свойств и консистенции пищи (478)(479)(492)(498)(499). Глотательные упражнения носят характер укрепляющих и развивают координацию, что обеспечивает большую эффективность системы занятий (480)(481)(500)(501)(502). В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Описанные вмешательства могут проводиться для всех пациентов с дисфагией, которые не имеют анатомических изменений, вызванных хирургическими процедурами. Полагают, что эти вмешательства улучшают качество питания и гидратации, позволяют избежать инфекций верхних дыхательных путей и улучшают самочувствие (503). Тема 15. Голосовые нарушения Дисфония при постковидном состоянии определяется качеством голоса, который может быть охриплым, грубым, осиплым, напряженным, слабым, шепотным или измененного тембра. Она описана как у пациентов с COVID-19, которым была необходима дополнительная оксигенация (например, назальные канюли, неинвазивная вентиляция легких, инвазивная вентиляция), так и пациентов, не нуждавшихся в респираторной поддержке (504)(505)(506)(507)(508)(509). Условная рекомендация в пользу Новые сведения Для профессионального реабилитологического ведения случаев голосовых нарушений у взрослых с постковидным состоянием рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки, ориентированной на голосовой покой и правильное использование голоса. Кроме того, может быть рассмотрено назначение дыхательных и голосовых упражнений в любой комбинации. Практические сведения Желательно применять оценки и показатели исходов как для характеристики состояния пациентов, так и динамики реабилитологического ведения дисфонии (510)(511)(512)(513). Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Не имеется данных клинических испытаний, посвященных реабилитации при дисфонии на фоне постковидного состояния (приложение 6), или Кокрейновских систематических обзоров, посвященных реабилитации при дисфонии на фоне других расстройств здоровья (приложение 7). Оценка по методологии GRADE не применялась. Вмешательства, предложенные в тексте рекомендации, подготовлены на основе большого числа клинических исследований в различных группах пациентов, проходящих реабилитацию по поводу дисфонии (508)(514)(515). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 141 из 190 Обоснование Показано, что теоретическое и практическое обучение навыкам голосового покоя, гидратации и снижения напряжения гортани эффективны в восстановлении нормальной фонации (509). Важная роль в восстановлении адекватной функции дыхательных мышц для поддержки вокализации, голосового диапазона, интонирования и снижения голосового напряжения принадлежит дыхательным упражнениям (516). Может оказаться полезной непосредственная тренировка голоса (например, методом "Accent") (517). В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при постковидном состоянии. Вместе с тем не имеется фактических данных о дисфункции дыхательных мышц и голосовых связок у людей с постковидным состоянием. В связи с этим предлагается уделить приоритетное внимание теоретическому и практическому обучению навыкам голосового покоя, гидратации и снижения напряжения гортани. В случае, если дисфония пациента не получает внимания, существует риск возникновения вторичных повреждений (например, узелки голосовых складок) и риск снижения участия в трудовой или образовательной деятельности либо сокращения возможностей трудоустройства (514)(518). Ожидаемые результаты реабилитации при дисфонии, вызванной COVID-19, включают улучшение голосовой выносливости, качества голоса, голосовой опоры и самочувствия. Тема 16. Возвращение к повседневной деятельности и трудовым обязанностям В постковидном состоянии комбинированный эффект нарушений ряда функций и систем организма обычно проявляется ограничениями вертикализации, подвижности, выносливости и выполнения когнитивных задач. Эти ограничения влияют на способность к участию в повседневной деятельности, включая досуг и трудовые обязанности (519)(520). В ходе реабилитации целями работы и целевыми показателями должны стать обеспечение максимально возможной самостоятельности в повседневной жизни, а также возвращение к трудовым обязанностям (521). Ограничение возможностей участия в повседневной деятельности, в том числе трудовой, может приводить к длительной безработице, которая является значимым и независимым фактором, связанным с меньшей продолжительностью жизни, более низким качеством жизни и меньшим уровнем дохода (522). Условная рекомендация в пользу Новые сведения В число реабилитологических вмешательств, содействующих восстановлению повседневной активности лиц с постковидным состоянием, могут входить информационно-разъяснительная работа и выработка навыков экономии физических усилий, а также инструктаж в области использования вспомогательных устройств для лиц, которым необходимо дополнительное содействие в поддержании активности и подвижности. Перед выходом на рабочее место рекомендуется подготовить план, предусматривающий продолжительное и поэтапное возвращение к трудовым обязанностям. Может быть необходимо внести изменения в рабочую обстановку сообразно возможностям сотрудника и на основе баланса между ориентировочной величиной индивидуального риска на рабочем месте, а также рабочими обязанностями. Практические сведения Для обоснования индивидуальной ритмической техники оценка повседневной активности должна проводиться в реальных условиях, в которых возможна точная оценка ежедневных нагрузок и последствий COVID-19. Путем определения степени готовности к трудовым обязанностям или задачам, смежным с трудовыми (например, продолжительность чтения), может быть получена основа для сравнения с должностными обязанностями. Кроме того, принципы реализации практических мер на рабочем месте могут применяться линейными руководителями, персоналом отдела кадров или представителями профсоюзов (524). В связи с невысокой стоимостью рекомендованные вмешательства могут применяться как в условиях высокой, так и низкой обеспеченности ресурсами. При снабжении вспомогательными устройствами и переоборудовании окружающей обстановки необходимо принимать во внимание использование ресурсов на местах в условиях слабой обеспеченности ресурсами. Выполнение трудовых обязанностей может усугублять приобретенные расстройства, например повышенная температура воздуха может усугублять вегетативную дисфункцию, тогда как приобретенные заболевания легких могут повышать уязвимость к ряду профессиональных заболеваний. Следует избегать чрезмерных нагрузок на рабочем месте до момента исчезновения кардиореспираторных симптомов (525)(526). Это может представлять трудности для лиц, занимающихся физическим трудом или имеющих нестабильную занятость. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 142 из 190 Фактические сведения, лежащие в основе рекомендации Убедительность фактических данных Не имеется фактических данных, основанных на интервенционных исследованиях, которые непосредственно относятся к тематике возвращения к повседневной деятельности и реабилитации при постковидном состоянии. Оценка по методологии GRADE не применялась. Предложенные рекомендации основаны на сочетании экспертных данных и фактических сведений, которые получены при сопоставимых расстройствах здоровья и патологических состояниях (527). Обоснование Для обеспечения участия в повседневной деятельности рекомендуется проведение теоретической и практической подготовки в области навыков экономной техники, включая выбор адекватного уровня активности и распределение усилий или ритмическую активность (328)(528)(529). Пациентов обучают сочетанному применению самоконтроля, оценки задач, планирования деятельности и отдыха. Имеются достоверные наблюдения о том, что чрезмерно ранее возвращение к активной деятельности на фоне постковидного состояния приводит к обострению или рецидивированию симптомов, снижению ощущения уверенности и потере работы. До возвращения к трудовым обязанностям лица с постковидным состоянием должны овладеть навыками самоконтроля за распределением физических усилий в домашних условиях. Следует рассмотреть возможность снабжения вспомогательными средствами с обучением их использованию (например, кресла-коляски, душевые табуреты), а также возможность модификации бытовой обстановки (например, использование высоких эргономичных стульев или аксессуаров с длинными ручками), с тем чтобы содействовать выбору адекватного уровня активности и распределения усилий или ритмической активности (358) (359) (427), поддерживать подвижность и повседневный быт, а также поддерживать или улучшать функциональную независимость и качество жизни (340)(346). Необходимо рассмотреть дополнительные изменения окружающей обстановки для людей с ортостатической недостаточностью, например поручни для предупреждения падений и повышения уровня безопасности и подъем изголовья кровати на 10–20 градусов в целях предупреждения гипертензии в положении лежа (466). Для лиц с когнитивными нарушениями могут оказаться полезными такие модификации бытовой обстановки как использование выделенного места для ключей, снижение шумового загрязнения и адекватный уровень освещения. Модификация обстановки на рабочем месте должна затрагивать рабочее пространство, рабочее время и продолжительность выполнения задач, круг обязанностей и задач. Для проведения этих изменений необходима индивидуальная оценка возможностей конкретного человека в соответствии с рабочими обязанностями (525). Мероприятия на рабочем месте включают план действий по возобновлению трудовых обязанностей с продолжительным и гибким графиком поэтапного возобновления трудовых обязанностей и индивидуальную оценку рисков на рабочем месте. Важными составляющими стабильного процесса возобновления трудовых обязанностей на фоне постковидного состояния являются совместное составление плана действий по возвращению к трудовым обязанностям (530) (531) силами линейных руководителей и работников, а также длительное поэтапное возобновление работы (с регулярно обновляемым, индивидуализированным и гибким графиком) (524). Для лиц с РЕSE-синдромом на фоне постковидного состояния это может предусматривать чередование видов активности на рабочем месте. У лиц с постковидным состоянием могут иметь место нейрокогнитивные нарушения, что может приводить к проблемам в области безопасности на рабочем месте и требовать проведения оценки риска. В определенных рабочих ситуациях наличие кардиореспираторных симптомов может причинить вред (526)(532). По оценкам группы, имеются возможные вредные последствия неприменения предложенных вмешательств для возвращения к повседневной деятельности и рабочим обязанностям на фоне постковидного состояния, так как ограниченная возможность занятий желаемым видом деятельности может негативно сказаться на психическом здоровье и спровоцировать циклический каскад дальнейших отрицательных последствий. В настоящее время не имеется фактических данных в пользу того или иного вмешательства при возвращении к трудовым обязанностям на фоне постковидного состояния. Показано, что предложенные виды вмешательств на рабочем месте действенны при многих других хронических заболеваниях (532). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 143 из 190 25. Этические принципы оптимального оказания медицинской помощи во время пандемии COVID-19 Соблюдение этических норм занимает центральное место в оказании медицинской помощи пациентам с COVID-19, равно как и в любых других сферах клинической медицины. Медицинская помощь включает в себя использование клинических знаний и опыта в контексте межличностных взаимоотношений в процессе оказания помощи для обеспечения максимальной пользы для пациента. В этом разделе дается вводный обзор некоторых этических соображений, которые важно помнить в связи с COVID-19 (533)(534). Равное нравственное уважение. Каждый человек одинаково ценен. В основу решений о проведении лечения и обеспечении ухода должны быть положены потребности в медицинской помощи, вместе с тем критерии, не имеющие прямого отношения к данному вопросу, либо создающие почву для дискриминации, например этническая принадлежность, религия, пол, возраст, инвалидность или политические убеждения, не должны применяться. Пациенты со схожими расстройствами здоровья или симптомами должны получать равноценное лечение и уход. Проявление нравственного уважения означает максимально возможное вовлечение пациентов и их попечителей в процесс принятия решений с разъяснением вариантов и ограничений тех или иных методов лечения. Обязанность оказывать помощь (врачебный долг). Каждый пациент имеет право получать наилучшую помощь и лечение, которые доступны в конкретных обстоятельствах. Даже в тех случаях, когда во время кризиса необходимо нормировать ограниченные средства, работники здравоохранения первой линии обязаны заботиться о благополучии пациентов в пределах имеющихся ресурсных возможностей. Кроме того, работники здравоохранения первой линии имеют право на получение защиты собственного благополучия. В этой связи в целях обеспечения их безопасности им должны быть предоставлены надлежащие СИЗ. Это приносит пользу как им самим, так и обществу в целом, так как от состояния здоровья медицинских работников зависит длительная стабильность выполняемых клинических функций. Неоставление без помощи. Из соображений равного нравственного уважения и обязанности оказывать помощь следует, что ни один человек, нуждающийся в медицинской помощи, не должен быть оставлен без внимания. Оказание помощи распространяется на семью и других лиц, близких к пациентам; следует изыскивать возможности для коммуникации с ними. Всем пациентам с дыхательной недостаточностью, с отсутствием показаний для ИВЛ или у которых она была прекращена, следует оказывать паллиативную помощь. Защита здоровья населения. Необходимо предусматривать и соблюдать надлежащие меры ПИИК и обеспечивать контроль за их выполнением. Эти меры защищают пациентов, медицинских работников и общество в целом. Во время пандемии основное внимание должно уделяться как клинической помощи пациентам, так и укреплению общественного здоровья. Конфиденциальность. Вся коммуникация между пациентом и клиницистом должна оставаться конфиденциальной, за исключением случаев возникновения серьезных угроз для общественного здоровья (например, применительно к отслеживанию контактов и наблюдению за ними и т. д.) или других принятых обоснований для нарушения конфиденциальности. Персональные данные должны храниться конфиденциально, за исключением ситуаций обоснованного раскрытия. Для всех медицинских учреждений и систем здравоохранения на местном, региональном, национальном и глобальном уровне рекомендуется обеспечивать в плановом порядке готовность к экстренному наращиванию потенциала клинической помощи (персонал, инфраструктура, материалы и оборудование), в интересах развертывания надлежащей помощи всем пациентам с COVID-19 при сохранении основных видов других медицинских услуг (1)(535). Распределение дефицитных ресурсов. В каждом учреждении рекомендуется провести разработку плана действий в ситуациях дефицита ресурсов в целях распределения возможностей для проведения критически важных медицинских вмешательств (таких как оксигенотерапия, предоставление мест в отделениях реанимации и интенсивной терапии, оснащение аппаратами искусственной вентиляции легких). Такой план должен содержать четкую общую цель. Принятие решений о выделении ресурсов. Частью планирования на случай дефицита является создание справедливой системы принятия решений в отношении распределения ресурсов. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 144 из 190 Примечания. 1. Один из вариантов — формирование группы работников, знакомых с критериями медицинской сортировки и протоколами распределения, но не входящих в состав бригад оказания клинической помощи. Решения о распределении средств должны приниматься в соответствии с установленным планом и регулярно пересматриваться. В случае необходимости следует перераспределить ранее выделенный ресурс, если он не приносит пользы. 2. Цель плана может заключаться в обеспечении наилучшего возможного использования ограниченных ресурсов на основе выбранных медицинских критериев. Критерии сортировки должны обеспечивать баланс медицинской полезности и справедливости, а также являться легкоприменимыми. Одни и те же критерии должны применяться ко всем пациентам с одинаковыми уровнями потребностей, независимо от наличия или отсутствия COVID-19. Рекомендуется ввести четкие критерии перехода от стандартного режима распределения к пандемическому, что позволит предупредить в учреждениях случаи преждевременного ограничения доступа к ресурсам по причине потенциального риска дефицита, который может не реализоваться. Примечания. 1. Необходимо четко определить «момент перехода» к пандемическому режиму распределения ресурсов (например, уведомление от министерства здравоохранения или предельное задействование имеющихся коек в ОРИТ или аппаратов ИВЛ). При этом следует учитывать максимальное использование резервных клинических мощностей. 2. Независимо от выбранного метода, его внедрение должно проходить в рамках справедливого процесса, в частности с использованием следующих принципов процедуры. • Инклюзивность: в процессе должны принимать участие представители групп населения, затронутых в наибольшей степени. • Транспарентность: механизм должен быть тщательно разъяснен и максимально понятно изложен, а соответствующая информация должна быть предоставлена на всех основных языках, используемых населением на территории обслуживания данного учреждения. • Подотчетность: должен быть создан механизм для пересмотра деталей применения утвержденного протокола сортировки или пересмотра конкретного решения в свете новой клинической информации или других факторов. • Единообразие: принципы распределения должны применяться последовательно и единообразно. Рекомендуется соблюдение следующих условий в отношении лиц, осуществляющих уход за пациентами. • Обеспечение доступа к адекватной учебной подготовке по вопросам ухода за больными, включая ПИИК. • Предоставление надлежащих СИЗ в адекватном количестве. • Освобождение от ограничений на перемещения, которые исключали бы возможность оказания помощи пациентам. • Предоставление доступа к психологической, социальной и духовной помощи, а также возможности для краткого перерыва в предоставлении ухода («передышки») и получения поддержки в случае смерти близкого человека. Примечание. Лица, осуществляющие уход, подвержены риску возникновения тех же видов стресса в психологической, социальной и духовной сфере, что и сами пациенты. Они также подвержены риску заражения. Для того, чтобы оказать базовую психологическую помощь и психосоциальную поддержку всем лицам, осуществляющим уход, необходимо провести их опрос с целью выявить имеющиеся потребности и проблемы, а также принять соответствующие меры (536). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 145 из 190 26. Регистрация и кодирование случаев во время пандемии COVID-19 (смертность и заболеваемость) Все рекомендации по кодированию опубликованы на официальных языках ВОЗ и доступны вместе с подробной информацией для целей классификации по адресу https://www.who.int/standards/classifications/classification-of-diseases/emergency-use-icd-codes-for-covid-19- disease-outbreak. Более подробно см. таблицы 26.1 и 26.2. Таблица 26.1. Кодирование заболеваемости и смертности для COVID-19 в МКБ-10 и МКБ-11 МКБ Описание кодов МКБ-10 • Экстренный код МКБ-10 «U07.1 COVID-19, вирус идентифицирован» присваивается диагнозу заболевания COVID-19, подтвержденному лабораторным тестированием. • Экстренный код МКБ-10 «U07.2 COVID-19, вирус не идентифицирован» присваивается клиническому или эпидемиологическому диагнозу COVID-19, если лабораторное подтверждение неубедительно или отсутствует. • Оба кода — как U07.1, так и U07.2, — могут использоваться для кодирования смертности и составления таблиц в качестве причины смерти. МКБ-11 • Код подтвержденного диагноза COVID-19 — RA01.0. • Код клинического диагноза (случай с подозрением или вероятный случай) COVID-19 — RA01.1. Согласован набор дополнительных категорий, позволяющих документировать или отмечать условия, возникающие в контексте COVID-19. Как трехзначные, так и четырехзначные коды определены в соответствии с различными уровнями детализации кодирования, принятыми в разных странах. В табличном учете смертности по единственным первичным причинам смерти приведенные ниже категории использоваться не будут. Их можно включать в анализ и отчетность по множественным причинам смерти. Таблица 26.2. Кодирование состояний, возникающих в условиях COVID-19, в МКБ-10 и МКБ-11 МКБ-10 1. U08 Личный анамнез COVID-19 U08.9 Личный анамнез COVID-19 неуточненный Примечание. Этот дополнительный код используется для учета более раннего эпизода COVID-19, подтвержденного или вероятного, который влияет на состояние здоровья человека, перенесшего COVID-19. Этот код не должен использоваться в первичных данных о смертности. 2. U09 Состояние после COVID-19 U09.9 Состояние после COVID-19 неуточненное Примечание. Этот дополнительный код позволяет установить связь с COVID-19. Этот код не должен применяться в случае сохраняющейся симптоматики COVID-19. 3. U10 Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с COVID-19 U10.9 Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с COVID-19, неуточненный МКБ-11 RA02 Состояние после COVID-19 RA03 Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с COVID-19 QC42/RA01 Личный анамнез COVID-19 Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 146 из 190 Для статистики смертности рекомендуется применять коды МКБ для экстренного использования, описанные в «Международных методических рекомендациях по удостоверению и кодированию COVID-19 в качестве причины смерти» (537). Примечания. 1. Основная цель состоит в том, чтобы выявить все случаи смерти, вызванные COVID-19. Смерть от COVID-19 для целей эпиднадзора определяется как смерть, наступившая в результате клинически установленного заболевания с диагнозом вероятного или подтвержденного случая COVID-19, при отсутствии четко установленной альтернативной причины смерти, которая не может быть связана с заболеванием COVID-19 (например, травма). При этом в период между перенесенным заболеванием COVID-19 и летальным исходом не наблюдается полной реконвалесценции. Иные заболевания (например, рак) не могут быть учтены в качестве причины смерти от COVID-19, и учет должен проводиться независимо от ранее имевшихся заболеваний, которые предположительно могли спровоцировать тяжелое течение COVID-19. 2. Большое значение имеет точное указание в части 1 свидетельства о смерти причинной последовательности процессов, приведших к смерти. Например, в тех случаях, когда COVID-19 вызывает пневмонию, сепсис и острый респираторный дистресс-синдром, эти состояния должны быть включены вместе с COVID-19 в часть 1. При заполнении свидетельства необходимо включать в него как можно больше подробностей, основанных на всей известной информации о данном случае, полученной как из медицинской документации, так и из результатов лабораторных исследований (537). 3. Официальное название «COVID-19» должно использоваться во всех случаях при удостоверении данной причины смерти. В медицинском свидетельстве о смерти COVID-19 необходимо указывать во всех случаях, в которых заболевание послужило установленной, предполагаемой или сопутствующей причиной летального исхода. Таким образом достигается меньшая неопределенность в классификации или кодировании случаев и обеспечивается точность контрольных мероприятий. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 147 из 190 27. Клинические исследования во время пандемии COVID-19 Ведется непрерывно обновляемый перечень и систематический обзор исследований по проблемам, связанным с COVID-19 (538). Дополнительные сведения о дорожной карте исследований ВОЗ см. https://www.who.int/teams/blueprint/covid-19. Рекомендуется проводить сбор стандартизированных клинических данных по всем госпитализированным пациентам в целях расширения представлений о естественном течении заболевания и учета сведений на Глобальной платформе ВОЗ для регистрации клинических данных по COVID-19 (подробнее см. веб-сайт). Примечания. 1. Государствам-членам предлагается вносить обезличенные сведения в Глобальную платформу ВОЗ для регистрации клинических данных по COVID-19; для получения учетных данных для входа в систему обращайтесь по адресу COVID_ClinPlatform@who.int. Эти сведения будут применяться для обоснования мер общественного здравоохранения и клинической практики. 2. В настоящее время доступны четыре карты регистрации случаев заболевания (ИКР). Соответствующие протоколы размещены на веб-сайте ВОЗ (539): • краткая версия ИКР; • ИКР для беременных женщин; • ИКР для случаев мультисистемного воспалительного синдрома, временно ассоциированного с COVID-19; • ИКР для состояния после COVID-19. 3. Также имеются протоколы исследования клинических характеристик (540). Клиницистам и больничным учреждениям предлагается принять участие в наборе пациентов для исследовании "Solidarity PLUS", которое проводится под руководством ВОЗ. Подробные сведения см. по адресу https://www.who.int/news/item/11-08-2021-who-s-solidarity-clinical-trial-enters-a-new-phase-with-three-new-candidate-drugs. O2CoV2 — это обсервационное исследование, проводимое под руководством ВОЗ в 25 странах с низким или средним уровнем дохода для изучения базовой практики и подходов к оказанию респираторной поддержки пациентам с COVID-19. Планируется продолжить набор пациентов в октябре 2022 г. Подробные сведения см. по адресу https://www.who.int/news-room/articles-detail/who-respiratory-support-research-group. См. также Программу ВОЗ по НИОКР на веб-сайте https://www.who.int/teams/blueprint/covid-19. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 148 из 190 Выражение признательности Выражение признательности за участие в подготовке версии документа «Реабилитация взрослых с постковидным состоянием», опубликованной в сентябре 2022 г. Состав Руководящего комитета ВОЗ: Джанет В Диас (руководитель клинической группы по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Воутер Де Грооте (технический консультант, Программа реабилитации, Департамент по неинфекционным заболеваниям); Аларкос Кьеза (специалист по сенсорным расстройствам, Отдел по проблемам инвалидности и реабилитации, Департамент по неинфекционным заболеваниям); Тарун Дуа (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Фахми Ханна (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Крутика Куппалли (Клиническая группа по реагированию на COVID-19, Программа чрезвычайных ситуаций в области здравоохранения, Женева); Николин Шисс (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами). Члены комиссии ГРР, созванной ВОЗ (Ж/M 12/11): Мартин Бродски (Университет Джонса Хопкинса, США); Даррен Браун (Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust, Великобритания); Малачи Дж Клэнси (Good Shepherd Penn Partners, США); Эдит Куп (Медицинский центр Университета Радбуда, Неймеген, Нидерланды); Саймон Декари (Университет Шербрука, Канада); Памела Эндерби (Международная ассоциация коммуникативных наук и расстройств); Саймон Би Си Гейн (Университетский колледж Лондона, Великобритания); Алла Гехт (Научно-клинический исследовательский центр нейропсихиатрии, Москва, Российская Федерация); Брайан Джей Холл (Нью-Йоркский университет Шанхая, Китай); Арифа Джахан Эма (Институт медицинских профессий Бангладеш, Бангладеш); Карлотта Кикенс (председатель, IRCCS MultiMedica, Милан, Италия); Ребекка Ливингстон (Больницы Университетского колледжа Лондона, Великобритания); Амина Муаззам (Женский колледж Лахорского университета, Пакистан); Масахико Мукаино (Школа медицины Университета здоровья Фуджита, Япония); Дешини Найду (Университет Квазулу-Натал, ЮАР); Алиса Наманджа (Университет наук о здоровье Камузу, Малави); Бабатунде Огундунмаде (Учебный госпиталь Университета Джос, Нигерия); Клэй Райнер (Общество трудотерапии, Великобритания); Салли Сингх (Университет Лестера, Великобритания); Энтони Сисо- Алмирал (Университет Барселоны, Испания); Лаура Табакоф (Медицинская школа Икан при госпитале «Гора Синай», США); Симон Уэсли (Королевский колледж Лондона, Великобритания); Венгуан Ся (Хубэйская реабилитационная больница, Китай). Методист: Лиза Аски (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов, ВОЗ, Женева). Особая признательность выражается организации "Cochrane Rehabilitation" за проведение синтеза данных и систематического обзора: Кьяра Ариенти (Фонд "IRCCS Fondazione Don Gnocchi", Милан, Италия); Паоло Болдрини (Итальянское общество физической и реабилитационной медицины); Симон Декари (Университет Шербрука, Канада); Стефано Джузеппе Лаццарини (Фонд "IRCCS Fondazione Don Gnocchi", Милан, Италия); Стефано Негрини (Университет "La Statale", Милан, Италия). ВОЗ выражает особую признательность внутренним и внешним рецензентам за ценные замечания: Мерседес Бонет-Семанас (Департамент по охране сексуального и репродуктивного здоровья, ВОЗ); Франсуа Бойе (Университет Реймс Шампань-Арденн, Франция); Маттео Чезари (Департамент по охране здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков и вопросам старения, ВОЗ); Тодд Девенпорт (Тихоокеанский университет, США); Брэндон Грей (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами, ВОЗ); Сюзанна Нильсен (Отдел кадров здравоохранения и предоставления услуг, Европейское региональное бюро ВОЗ); Ана Мария Посада (Университет Антиокья, Колумбия); Людовик Ревейз (Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Панамериканская организация здравоохранения); Рейчел Таррант (Leeds Community Healthcare NHS Trust, Великобритания); Валияпарамбатх Пурушотаман Вандана (Национальный институт психического здоровья и нейробиологии, Бангалор, Индия); Трейси Ваннорсдалл (Университет Джона Хопкинса, США); Стефани Верхейден (пациент, Бельгия); Инка Вайсбекер (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами, ВОЗ). Выражается признательность разработчикам версии документа «Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации» от июня 2022 г. Состав Руководящего комитета ВОЗ: Джанет В. Диас (руководитель клинической группы по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Лиза Аски (Департамент обеспечения качества норм и стандартов); Эйприл Баллер (Отдел профилактики инфекций и инфекционного контроля); Сильвия Бертаньолио (Отдел инфекционных и неинфекционных заболеваний / Клиническая группа по реагированию на COVID-19); Мерседес Боне (Департамент по вопросам охраны сексуального и репродуктивного здоровья и научным исследованиям); Ханна Хэмилтон (Отдел профилактики инфекций и инфекционного контроля); Ванесса Крамон (Клиническая группа по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Тарун Дуа (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Кэтлин Энн Данн (Отдел профилактики инфекций и инфекционного контроля); Деннис Фальзон (Глобальная Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 149 из 190 программа по борьбе с туберкулезом); Фахми Ханна (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Рок Хо Ким (Департамент обеспечения качества норм и стандартов); Киори Кодама (Региональное бюро ВОЗ для стран Восточного Средиземноморья); Крутика Куппалли (Клиническая группа по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Марта Ладо (Клиническая группа по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Марк Перкинс (Департамент по обеспечению глобальной готовности к инфекционным опасностям, обеспечение готовности и реагирования ВОЗ в связи с чрезвычайными ситуациями, Женева); Дина Пфайфер (Европейское региональное бюро ВОЗ/Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Прянка Релан (Департамент по вопросам комплексной медико-санитарной помощи / Клиническая группа по реагированию на COVID-19); Людовик Ревей (Департамент по вопросам сбора данных и информации для здравоохранения, система урегулирования инцидентов в связи с COVID-19, Панамериканская организация здравоохранения); Джулиан Сакс (Департамент по обеспечению глобальной готовности к инфекционным опасностям, обеспечение готовности и реагирования ВОЗ в связи с чрезвычайными ситуациями, Женева); Николин Шисс (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Юка Суми (Департамент по охране здоровья матери, новорожденных, детей и подростков и проблеме старения); Бхарат Кумар Тирупакужи Виджаярагаван (Клиническая группа по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Алехандра Велес (Клиническая группа по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Воутер Де Грооте (технический консультант, Программа реабилитации, Департамент по неинфекционным заболеваниям); Уилсон Уэре (Департамент охраны здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков). При поддержке следующих сотрудников по проекту: Ануар Бурауи (Отдел по обеспечению готовности медицинских служб, Департамент по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Анн Колин (Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Жюли Вири (Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева). Решения о разработке рекомендаций и созыв заседаний группы по разработке руководящих принципов находится полностью в сфере компетенции Руководящего комитета ВОЗ. Члены группы по разработке рекомендаций (ГРР), принимавшие участие в подготовке указаний по интенсивной поддержке функции дыхания: Вагди Амин (Министерство здравоохранения и народонаселения, Египет); Андре Рикарду Араужу да Силва (Федеральный университет Флуминенсе, Нитерой, Бразилия); Диптеш Арьял (больница «Медисити», Непал); Кэролин С. Кэлфи (Университет Калифорнии, Сан-Франциско, Соединенные Штаты Америки); Маурицио Чеккони (Научно- исследовательская клиника «Хуманитас», Милан, Италия); Бинила Чако (Отделение медицины критических состояний, Христианский медицинский колледж в Веллуру, Индия); Ву Куок Дат (Кафедра инфекционных заболеваний, Ханойский медицинский университет, Ханой, Вьетнам); Роб Фаулер (Центр медицинских наук Саннибрука, Торонто, Канада); Хейке Гедулд (Отделение экстренной медицины, Университет Стелленбоша, Южная Африка); Патрик Ги (член группы пациентов, Вирджиния, США); Мадиха Хашими (Университет Зиауддина, Карачи, Пакистан); Манай Хела (Служба экстренной медицинской помощи, Тунис); Дэвид Хуэй (Департамент медицины и терапии, Центр Стэнли Хо по новым инфекционным заболеваниям, Китайский университет Гонконга, САР Гонконг, Китай); Сушил Кумар Кабра (Всеиндийский институт медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Ниранджан Киссун (Отделение педиатрии и экстренной медицины, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Артур Квизера (Колледж медицинских наук Университета Макерере, Уганда); Йи-Син Лео (Национальный центр инфекционных заболеваний, Сингапур); Тьяго Лисбоа (больница Корасао, Сан-Паулу, Бразилия); Луиза Туэйтс (Центр тропической медицины и глобального здравоохранения, Оксфордский университет, Хошимин, Вьетнам); Свагата Трипати (Всеиндийский институт медицинских наук, Бхубанешвар, Индия). Методист: Гордон Гайатт (Университет Макмастера, Канада). Руководители клинического направления: Нил Адхикари (Центр медицинских наук Саннибрука и Университет Торонто) и Шринивас Мурти (адъюнкт-профессор Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада). ВОЗ выражает признательность Комитету по сотрудничеству в интересах разработки рекомендаций за координацию взаимодействия в интересах оперативной разработки и распространения рекомендаций: Нил Адхикари (Центр медицинских наук Саннибрука и Университет Торонто); Лиза Аски (ВОЗ); Джанет Диас (ВОЗ); Гордон Гайатт (Университет Макмастера, Канада); Марта Ладо (ВОЗ); Шринивас Мурти (Университет Британской Колумбии, Канада); Бхарат Кумар Тирупакужи Виджаярагаван (ВОЗ). Особая благодарность выражается следующим сотрудничающим учреждениям и специалистам, предоставившим систематические обзоры по интенсивной поддержке функции дыхания: Шеннон Келли (Институт кардиологии Оттавского университета, Канада); Жорж Уэллс (Институт кардиологии Оттавского университета, Канада). Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 150 из 190 Особая благодарность выражается внешним рецензентам за их ценные отзывы в отношении рекомендаций по интенсивной поддержке функции дыхания: Аула Аббара (организация «Врачи без границ», Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии); Ясин Араби (Университет медицинских наук имени короля Сауда бин Абдулазиза, Королевство Саудовская Аравия); Ричард Кожан (Альянс в поддержку международных медицинских действий [ALIMA] и Университетский госпиталь Киншасы, Демократическая Республика Конго); Габриэль Алкоба (организация «Врачи без границ», Швейцария), Франсиско Бартоломе (Министерство здравоохранения/организация «Врачи без границ», Испания), Марсио да Фонсека (организация «Врачи без границ», Нидерланды), Бхаргави Рао (Лондонская школа гигиены и тропической медицины/организация «Врачи без границ», Великобритания), Сашвин Сингх (организация «Врачи без границ», Австралия), Арманд Спречер (организация «Врачи без границ», Бельгия). Особая благодарность выражается организации "MAGIC Evidence Ecosystem Foundation" за оказанную поддержку в процессе публикации с использованием приложения "MAGICapp": Пер Олав Вандвик, Арнав Агарвал, Любовь Литвин, Стейн Рита Патрик ван де Вельде, Йинг Ванг, ЛинанЗенг, Дина Зерааткар. Выражается признательность разработчикам версии документа «Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации» от января 2022 г. Особая благодарность выражается группе по разработке рекомендаций (ГРР) за подготовку рекомендаций по MIS-C: Дункан Чанда (Центр инфекционных заболеваний для взрослых, Университетская учебная больница, Лусака, Замбия); Ву Куок Дат (Отделение инфекционных болезней, Ханойский медицинский университет, Ханой, Вьетнам); Габина дель Ольмо Гонсалес (родственница пацента, Италия); Анна де Сюттер (Гентский университет. Бельгия); Бинь Ду (Клиника Медицинского колледжа Пекинского Союза, Китай); Стивен Фридман (НИИ педиатрического центра Альберты, Университет Калгари, Канада); Хейке Гедулд (Отделение экстренной медицины, Университет Стелленбоша, Южная Африка); Мадиха Хашими (Университет Зиауддина, Карачи, Пакистан); Манай Хела (Служба экстренной медицинской помощи, Тунис); Беверли Хант (Отделение тромбоза и гемостаза, Клиника Гая и Св. Томаса, Фонд НСЗ, Лондон, Соединенное Королевство); Фейзах Джехан (Университетская больница Ага Хана, Карачи, Пакистан); Сушил Кумар Кабра (Всеиндийский институт медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Йе-Жан Ким (Медицинская школа Университета Сонкюн-Ван, Медицинский центр Самсунг, Сеул, Республика Корея); Ниранджан Киссун (Отделение педиатрии и неотложной медицины, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Йи-Син Лео (Национальный центр инфекционных заболеваний, Сингапур); Ракеш Лодха (Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Грета Мино (Больница Алькивар в Гуаякиле, Эквадор); Эммануэль Нсутебу (Медицинский центр Шейха Шахбута, Абу-Даби); Пабло Рохо (Отделение детских инфекционных заболеваний, Больница 12 Октября, Мадрид, Испания); Maну Шанкар-Хари (Университетский колледж Лондона, Соединенное Королевство); Шалини Шри Ранганатан (Университет Коломбо, Шри-Ланка); Шридхар Венкатапурам (Королевский колледж, Лондон); Moника Гарридо Самора (родственница пациента, Италия). Особая благодарность выражается следующим сотрудничающим учреждениям и специалистам, предоставившим систематические обзоры по MIS-C: Мирьям Кул (Бирмингемская исследовательская группа неотложной помощи, Институт воспаления и старения, Бирмингемский университет, Бирмингем, Соединенное Королевство); Джеймс Мартин (Бирмингемская исследовательская группа неотложной помощи, Институт воспаления и старения, Бирмингемский университет, Бирмингем, Соединенное Королевство); Харсита Пател (Отделение детских инфекционных заболеваний, Имперский колледж Лондона); Барни Шолефилд (Научно-исследовательская группа по неотложной помощи, Институт по проблемам воспаления и старения, Бирмингемский университет, Отделение педиатрической интенсивной терапии, фонд «Women’s and Children’s NHS Foundation Trust», Бирмингем, Соединенное Королевство); Элизабет Уиттакер (Отделение детских инфекционных заболеваний, Имперский колледж Лондона). ВОЗ выражает признательность Комитету по сотрудничеству в интересах разработки рекомендаций за координацию взаимодействия в интересах оперативной разработки и распространения рекомендаций: Нил Адхикари (Центр медицинских наук Саннибрука и Университет Торонто), Лиза Аски (ВОЗ), Раджив Бахль (ВОЗ), Джанет Диас (ВОЗ), Kaрен Эдмонд (ВОЗ), Гордон Гайатт (Университет Макмастера, Канада), Марта Ладо (ВОЗ), Шринивас Мурти (Университет Британской Колумбии, Канада), Кобус Преллер (ВОЗ), Aрчана Сихваг (ВОЗ) и Уилсон Уэре (ВОЗ). Особая благодарность выражается внешним рецензентам за их ценные отзывы в отношении рекомендаций по MISC-С: Ричард Коджан (ALIMA); Габриэль Алькоба, Франсиско Бартоломе, Марсио да Фонсека, Бхаргави Рао, Сашвин Сингх, Арман Шпрехер (организация «Врачи без границ»). Выражается признательность разработчикам версии документа «Клиническое ведение случаев COVID-19: временные рекомендации» от 18 января 2021 г.» Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 151 из 190 Состав Руководящего комитета ВОЗ: Джанет В. Диас (руководитель клинической группы по реагированию на COVID-19, Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, Женева); Джон Аппиа (руководитель направления ведения случаев заболевания, Региональное бюро ВОЗ для стран Африки); Лиза Аски (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов); Эйприл Баллер (отдел Профилактики инфекций и инфекционного контроля); Аншу Банерджи (Департамент по охране здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков); Сильвия Бертаньолио (Департамент по инфекционным и неинфекционным заболеваниям/ клиническая группа по реагированию на COVID-19); Мерседес Бонет (Департамент репродуктивного здоровья и научных исследований); Андреа Босман (Глобальная программа по борьбе с малярией); Мари-Шарлотт Буссо (отдел паллиативной помощи); Морис Букагу (Департамент сексуального и репродуктивного здоровья и исследований); Нирджа Чоудхари (Департамент психического здоровья); Джейн Каннингем (Глобальная программа по борьбе с малярией); Мег Доэрти (отдел лечения и ухода, Департамент ВИЧ/СПИДа); Тарун Дуа (Программа по неврологическим заболеваниям и неврологии, лечению психических и мозговых расстройств при Департаменте психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Недрет Эмироглу (отдел укрепления готовности к страновой работе, Департамент чрезвычайных ситуаций в области здравоохранения); Деннис Фалзон (Глобальная программа по туберкулезу); Натан Форд (Департамент ВИЧ/СПИДа и Глобальная программа по гепатиту); Лисе Гонсалес Ангуло (Глобальная программа по туберкулезу); Джон Гроув (Департамент обеспечения качества норм и стандартов); Лоуренс Груммер-Строун (Департамент питания в интересах здоровья и развития); Фахми Ханна (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Питер Хьюз (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Бенедикт Хуттнер (Программа инфекционного контроля и Отдел инфекционных заболеваний); Эрнесто Харамильо (Глобальная программа по борьбе с туберкулезом); Мария Ван Керхов (Программа чрезвычайных ситуаций в области здравоохранения); Карон Ким (Департамент сексуального и репродуктивного здоровья и исследований); Рок Хо Ким (Департамент обеспечения качества норм и стандартов); Кавита Колаппа (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Тереза Корц (ВОЗ); Гари Куниёши (Региональное бюро ВОЗ для западной части Тихого океана/Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Орнелла Линсетто (Представитель ВОЗ в Бутане); Воутер де Грооте (Программа реабилитации, Департамент неинфекционных заболеваний); Лоренцо Моха (Департамент политики и стандартов в области медицинских изделий); Сьюзан Норрис (отдел метрологии и измерений в области здравоохранения); Олуфеми Оладапо (Департамент сексуального и репродуктивного здоровья и исследований); Питер Олумезе (Глобальная программа по малярии); Марк ван Оммерен (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Мартина Пенаццато (ведущий педиатр программы по ВИЧ, гепатиту и ИППП); Дина Пфайфер (Европейское региональное бюро ВОЗ/Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Анайда Портела (Департамент по охране здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков); Якобус Преллер (Клиническая группа по реагированию на COVID-19); Андреас Рейс (Группа по этике глобального здравоохранения, Отдел главного научного сотрудника); Приянка Релан (Департамент комплексного медицинского обслуживания/Клиническая группа по реагированию на COVID-19); Людовик Ревейз (Департамент фактических и аналитических данных для действий в области здравоохранения, Системы управления инцидентами для COVID-19, Панамериканская организация здравоохранения); Лиза Роджерс (Департамент питания в интересах здоровья и развития); Найджел Роллинс (Департамент охраны здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков); Николин Шисс (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Катрин Зеер (Департамент психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами); Ингрид Смит (ВОЗ); Говард Собел (Региональный координатор ВОЗ по вопросам репродуктивного здоровья, здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков); Мария Пура Солон (Отдел методов и стандартов, научное обеспечение качества норм и стандартов); Юка Суми (Отдел здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков и старения); Сумья Сваминатан (Офис главного научного сотрудника); Анна Торсон (Департамент сексуального и репродуктивного здоровья и исследований); Кавита Триведи; Марко Витория (ОЗМ, инфекционные заболевания и НИЗ); Принцо Вайзе (Департамент здоровья населения); Уилсон Вере (Департамент по охране здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков); Пушпа Виджезинге (Ведущий специалист по ведению случаев заболеваний, Региональное бюро для стран Юго-Восточной Азии); Маттео Зиньоль (ВОУЗ, инфекционные заболевания и НИЗ). При поддержке следующих сотрудников по проекту: Жаклин Ли Эндт (Отдел готовности к оказанию медицинской помощи, Департамент по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения). Решения о разработке рекомендаций и созыв заседаний группы по разработке руководящих принципов находится полностью в сфере компетенции Руководящего комитета ВОЗ. Члены экспертной группы ГРР: Вагди Амин (Министерство здравоохранения и народонаселения, Египет); Андре Рикарду Араужу да Силва (Федеральный университет Флуминенсе, Бразилия); Эрлина Бурхан (Инфекционный отдел Департамента пульмонологии и респираторной медицины, Медицинский факультет Университета Индонезии); Фредерик Бауш (Женевская университетская больница, Швейцария); Даррен Браун (Отделение физиотерапии, Больница Челси и Вестминстера, Фонд НСЗ, Лондон, Соединенное Королевство); Маурицио Чеккони (Научно-исследовательская клиника «Хуманитас», Милан, Италия); Дункан Чанда (Центр инфекционных болезней взрослых, Университетская клиническая больница, Лусака, Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 152 из 190 Замбия); Ву Куок Дат (кафедра инфекционных болезней, Ханойский медицинский университет, Ханой, Вьетнам); Бинь Ду (Клиника Медицинского колледжа Пекина, Китай); Хейке Гедулд (Отделение экстренной медицины, Университет Стелленбоша, Южная Африка); Патрик Ги (член группы пациентов, Соединенные Штаты Америки); Мадиха Хашими (Университет Зиауддина, Карачи, Пакистан); Манай Хела (Служба скорой медицинской помощи, Тунис, Тунис); Дэвид Хуэй (факультет медицины и терапии, Центр новых инфекционных заболеваний Стэнли Хо, Китайский университет Гонконга, САР Гонконг, Китай); Сушил Кумар Кабра (Всеиндийский Институт медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Ниранджан Киссун (Отделение педиатрии и неотложной медицины, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Артур Квизера (Колледж медицинских наук Макерере, Кампала, Уганда); Йи-Син Лео (Национальный центр инфекционных заболеваний, Сингапур); Тьяго Лисбоа (больница Корасао, Сан-Паулу, Бразилия); Луиза Твейтс (Отделение клинических исследований Оксфордского университета, Хошимин, Вьетнам); Свагата Трипати (Всеиндийский институт медицинских наук, Бхубанесвар, Индия). Методист: Гордон Гайатт (Университет Макмастера, Канада). Руководители клинического направления: Нил Адхикари (Центр медицинских наук Саннибрука и Университет Торонто) и Шринивас Мурти (адъюнкт-профессор Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада). ВОЗ выражает признательность Комитету по сотрудничеству в интересах разработки рекомендаций за координацию взаимодействия в интересах оперативной разработки и распространения рекомендаций ВОЗ: Нил Адхикари (Центр медицинских наук Саннибрука и Университет Торонто); Лиза Аски (ВОЗ); Джанет В. Диас (ВОЗ); Гордон Гайатт (Университет Макмастера, Канада); Марта Ладо (ВОЗ); Шринивас Мурти (Университет Британской Колумбии, Канада); Якобус Преллер (ВОЗ); Арчана Сихваг (ВОЗ); Джоан Б. Сориано (ВОЗ); а также следующим представителям Фонда "MAGIC Evidence Ecosystem Foundation" за поддержку в процессе публикации через приложение MAGICapp: Пер Олаф Вандвик, Арнав Агарвал, Любовь Литвин, Стайн Рита Патрик ван де Вельде, Ин Ван, Линан Зенг, Дена Зерааткар. Особая благодарность выражается следующим сотрудничающим учреждениям и специалистам, предоставившим систематические обзоры: Национальный институт передового опыта в области здравоохранения и медицинской помощи Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии): COVID-19 rapid evidence review: management of the long- term effects of COVID-19, при содействии Сары Бакнер, Жюстин Карпушефф. Американское общество гематологии и Университет Макмастера — за систематический обзор по системе GRADE (www.hematology.org/ COVIDguidelines); координаторы Робби Ниулаат и Хольгер Шунеманн (Университет Макмастера, Канада). Кокрейновская библиотека: экспресс-обзор по вопросам комплексных клинических вмешательств у пациентов с COVID-19 в условиях интенсивной терапии. Составители: Д. Дивейн, A. Никол, Д Рош, В Смит. Карел Мунс (Университетский медицинский центр Утрехта, www.covprecise.org); Маартен ван Смеден (Утрехт); Лор Винантс (Левен/Мааастрихт): COVID-19 related prediction models for prognosis: living systematic review. Особая благодарность выражается экспертам, предоставившим презентации для ГРР: Паси Пенттинен (Европейский центр по профилактике и контролю заболеваний): Факторы риска тяжелых исходов после инфекции COVID-19 - результаты систематического обзора литературы. Особая благодарность выражается группе ВОЗ по составлению экспресс-обзоров и библиотеке ВОЗ: Tомас Аллен (библиотека ВОЗ); Хейли Холмер (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов ВОЗ); Аджай Рангарай (ВОУЗ, инфекционные болезни и НИЗ); Ванесса Веронезе (Программа ВОЗ по исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней) — за проведенный поиск фактических данных. ВОЗ выражает особую признательность внешним рецензентам за ценные замечания в отношении новых рекомендаций: Ричард Коджан (ALIMA); Габриэль Алькоба, Франсиско Бартоломе, Марсио да Фонсека, Бхаргави Рао, Сашвин Сингх, Арман Шпрехер (организация «Врачи без границ»). Особая благодарность выражается следующим рецензентам обновлений по главе 17 (неврологические и психические проявления): Хосе Луис Аюсо-Матеос (директор Департамента психиатрии Мадридского автономного университета, CIBERSAM и Сотрудничающий центр ВОЗ по исследованиям и подготовке кадров в области психического здоровья, Испания); Коррадо Барбуи (Сотрудничающий центр ВОЗ по исследованиям и подготовке кадров и оценке услуг в области охраны психического здоровья, Веронский университет, Италия); Этторе Беги (профессор неврологии, Кафедра неврологии, Институт фармакологии им. Рикерче, Милан, Италия); Шерри Чоу (адъюнкт-профессор медицины критических состояний, неврологии и нейрохирургии, Медицинская школа Питтсбургского университета, Соединенные Штаты Америки); Марио Май (директор Департамента психиатрии Неаполитанского университета, Италия); Бенедикт Майкл (старший научный сотрудник-клиницист Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 153 из 190 Института инфекций и глобального здравоохранения Ливерпульского университета, Ливерпуль, Соединенное Королевство); Шубхам Мисра (старший научный сотрудник Отдела неврологии Всеиндийского института медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Пратима Мурти (профессор и заведующая кафедрой психиатрии Национального института психического здоровья и нейронаук, Бангалор, Индия); Алессандро Падовани (невролог, директор Отделения нейроковида Университета Брешии, Италия); Камешвар Прасад (профессор неврологии Всеиндийского института медицинских наук, Нью-Дели, Индия); Киран Тхакур (невролог, доцент кафедры неврологии, Медицинский центр Ирвинга Колумбийского университета, Нью-Йоркская пресвитерианская больница, Нью-Йорк, Соединенные Штаты Америки). Особая благодарность выражается следующим рецензентам обновлений по главе 19 (реабилитация): Нилум Зехра Бухари (заведующая кафедрой трудотерапии, Колледж реабилитационных наук Зияуддин, Университет Зияуддин, Пакистан); Триш Гринхалг (профессор, Факультет первичной медико-санитарной помощи Наффилда, Оксфордский университет, Соединенное Королевство); Питер А. Лим (Отделение реабилитационной медицины, Сингапурская больница общего профиля, клинический адъюнкт-профессор Медицинской школы Дьюк, Сингапур, и клинический профессор физической медицины и реабилитации, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, Соединенные Штаты Америки); Салли Сингх (профессор, заведующая Отделением легочной и сердечной реабилитации Университетских больниц Лестера, Соединенное Королевство); Абена Таннор (Отделение реабилитационной медицины, учебная больница Комфо Анокие, Аккра, Гана). Отдельная благодарность также выражается Глобальной группе экспертов ВОЗ по вопросам ПИИК при COVID-19: Эйприл Баллер (Профилактика инфекций и инфекционный контроль, ЧСЗ); Кэрол Фрай (Центр и целевая группа по профилактике инфекций и инфекционному контролю, Комплексные услуги здравоохранения, ВОЗ). Выражается признательность разработчикам версии документа «Клиническое ведение случаев COVID-19: временные рекомендации» от 27 мая 2020 г. Руководящий комитет ВОЗ: Джанет В. Диас (руководитель), Назнин Анвар, Флоренс Баингана, Эйприл Баллер, Аншу Банерджи, Сильвия Бертаньолио, Мерседес Боне, Андреа Босман, Мари-Шарлотта Буссо, Андреа Бруни, Морис Букагу, Нирья Чоудхари, Джейн Каннингем, Мег Доэрти, Тарун Дуа, Александра Флейшманн, Натан Форд, Стефани Фрил, Лоуренс Груммер-Строун, Фахми Ханна, Бенедикт Хатнер, Эрнесто Харамильо, Мария ван Керхове, Карон Ким, Кавита Колаппа, Тереза Кортц, Орнелла Линчетто, Аиша Малик, Кармен Мартинес, Алессандро Массацца, Джоди-Энн Миллс, Лоренцо Моя, Сьюзан Норрис, Олуфеми Оладапо, Питер Олумезе, Марк ван Оммерен, Мартина Пенаццато, Анайда Портела, Андреас Рейс, Прянка Релан, Лиза Роджерс, Найджел Роллинс, Халид Саид, Кэтрин Сиер, Аллисон Шефер, Николин Шисс, Ингрид Смит, Говард Собел, Мария Пура Солон, Ренато Соуза, Юка Суми, Анна Торсон, Кавита Триведи, Марко Виториа, Принзо Вейзе, Инка Вайссбекер, Уилсон Уэре, Маттео Зиньоль. Детский фонд Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ): Майя Арии. Члены группы по разработке руководящих принципов: Нилл Адхикари (Научный центр здоровья Саннибрук и Университет Торонто); Джон Аппиа (старший специалист по педиатрической реанимации и заведующий педиатрическим отделением интенсивной терапии Учебной больницы Комфо Анокие, Гана); Флоренс Баингана (научный сотрудник, Университет Макерере, Кампала, Уганда); Абдулла Балхаир (руководитель отделения инфекционных заболеваний и отдела инфекционного контроля, Университет Султана Кабуса, Оман); Люсиль Блюмберг (Национальный институт инфекционных заболеваний, Южная Африка); Бин Цао (Больница дружбы Китай-Япония, Столичный медицинский университет, Пекин, Китай); Маурицио Чеккони (руководитель отделения анестезии и отделений интенсивной терапии, Исследовательская больница Humanitas, Милан, Италия); Бронвен Коннолли (Университет королевы Белфаста, Великобритания); Ву Куок Дат (кафедра инфекционных заболеваний, Ханойский медицинский университет, Вьетнам); Джейк Даннинг (руководитель отдела новых инфекций и зоонозов, Общественное здравоохранение Англии, Великобритания); Роб Фаулер (Университет Торонто, Канада); Хайке Гедульд (Африканская федерация неотложной медицины, Кейптаун, ЮАР); Чарльз Гомерсалл (Китайский университет Гонконга, САР Гонконг, Китай); Румина Хасан (профессор кафедры патологии и лабораторной медицины Университета Ага Кан, Пакистан, и почетный профессор кафедры инфекционных и тропических болезней Лондонской школы гигиены и тропической медицины, Великобритания); Манай Хела (Служба скорой медицинской помощи Туниса, Тунис); Дэвид Хи (председатель департамента медицины и терапии, Китайский университет Гонконга, САР Гонконг, Китай); Яе Джин Ким (Университет Сунгкюнкван, Медицинский центр Самсунг, Республика Корея); Ниранджан Киссун (профессор кафедры реаниматологии, Университет Британской Колумбии и Детская больница Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Артур Квизера (кафедра анестезии и реаниматологии, Университет Макерере, Кампала, Уганда); Писаке Лумбиганон (директор Сотрудничающего центра ВОЗ по обобщению исследований в области репродуктивного здоровья, медицинский факультет, Университет Кхон Каен, Таиланд); Флавия Мачадо (отделение анестезиологии, боли и интенсивной терапии, Федеральный университет Сан-Паулу, Бразилия); Шринивас Мурти (доцент, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Сания Сабзвари (Университетская больница Ага Хана, Карачи, Пакистан); Рохит Сарин (директор Национального центра передового опыта наднациональной референс-лаборатории по туберкулезу, Дели, Индия); Иньчжун Шен (Шанхайский клинический центр Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 154 из 190 общественного здравоохранения, Университет Фудань, Шанхай, Китай); Мария Асунсьон Сильвестре (председатель организации "Kalusugan ng Mag-Ina" [Здоровье матери и ребенка], Кесон-Сити, Филиппины); Жоао Пауло Соуза (профессор общественного здравоохранения, факультет социальной медицины, Медицинская школа Рибейрао Прето, Университет Сан-Паулу, Бразилия). Группа внешних рецензентов: Франческо Кастелли (директор Департамента инфекционных и тропических болезней Университета Брешии и многопрофильной больницы Брешии Цивили, Италия); Ричард Коджан (АЛИМА и университетский госпиталь Киншасы, Демократическая Республика Конго); Бенедикт Майкл (старший научный сотрудник-клиницист Института инфекций и глобального здравоохранения Ливерпульского университета, Ливерпуль, Соединенное Королевство); Шекхар Саксена (профессор кафедры глобального здравоохранения и народонаселения Гарвардской школы общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки). Внешние рецензенты главы 17 (неврологические и психические проявления): Хосе Луис Аюсо-Матеос (руководитель отделения психиатрии, Автономный университет Мадрида, CIBERSAM и Сотрудничающий центр ВОЗ по исследованиям и подготовке кадров в области психического здоровья, Испания); Коррадо Барбуи (Сотрудничающий центр ВОЗ по исследованиям и подготовке кадров и оценке услуг в области охраны психического здоровья, Веронский университет, Италия); Рабих Эль-Чаммай (Директор Национальной программы психического здоровья, Бейрут, Ливан); Ойе Гуредже (Директор Института неврологии, Больница Университетского колледжа, Ибадан, Нигерия); Марио Май (директор Департамента психиатрии Неаполитанского университета, Италия); Фарра Матин (адъюнкт-профессор неврологии Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки); Пратима Мурти (профессор и заведующий кафедрой психиатрии Национального института психического здоровья и нейронаук, Бангалор, Индия); Джованни Остуцци (психиатр, Веронский университет, Италия); Чуань Ши (психиатр, Пекинский университет, Пекин, Китай); Фелиция Смит (психиатр, Массачусетская многопрофильная больница Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки); Грэм Торникрофт (профессор общественной психиатрии, Институт психиатрии, психологии и неврологии, Департамент здравоохранения и демографических исследований, Королевский колледж Лондона, Соединенное Королевство); Питер Вентевогель (старший советник по вопросам психического здоровья, Управление Верховного комиссара Организации Объединенных Наций по делам беженцев, Женева, Швейцария). Особая благодарность выражается следующим членам глобальной группы экспертов ВОЗ по вопросам ПИИК при COVID-19: Бенедетта Аллегранци (Центр и целевая группа по вопросам профилактики инфекций и инфекционного контроля, комплексные услуги здравоохранения, ВОЗ); Эйприл Баллер (Профилактика инфекции и инфекционный контроль, ЧСЗ); Фернанда Лесса (ЦКЗ США, прикомандирована к ВОЗ); Мэдисон Мун (Профилактика инфекций и инфекционный контроль, ЧСЗ); Алисе Симничеану (Профилактика инфекций и инфекционный контроль, ЧСЗ). Отдельная благодарность Библиотеке ВОЗ: Томас Аллен (Библиотека ВОЗ) за проведенный поиск фактических данных. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Приложение 1. Маршрутизация при оказании помощи при COVID-19 Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 156 из 190 Приложение 2. Информационные ресурсы в поддержку клинического ведения случаев COVID-19 Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: методическое пособие. Версия, адаптированная для борьбы с COVID-19. (2020 г.). https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/333080/WHO-2019-nCoV-SARI-toolkit-2020.1- rus.pdf?sequence=1&isAllowed=y IMAI District clinician manual: hospital care for adolescents and adults. Guidelines for the management of common illnesses with limited resources (2011) (Клинический справочник IMAI для районного уровня: оказание стационарной помощи подросткам и взрослым. Руководство по ведению случаев распространенных болезней в условиях ограниченных ресурсов, 2011 г.). Руководство предназначено для клинических работников районных больниц (первый уровень специализации помощи), где проводятся диагностика и лечение подростков и взрослых в условиях ограниченных ресурсов. Его цель — оказать поддержку в клинических суждениях и в реализации на уровне районных больниц эффективного клинического подхода и протоколов для лечения как обычных, так и более серьезных или потенциально опасных для жизни состояний. Целевая аудитория включает в себя врачей, других медицинских должностных лиц и старших практикующих медсестер. Положения руководства применимы в условиях как высокой, так и низкой распространенности ВИЧ. https://www.who.int/hiv/pub/imai/imai2011/en/ Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 157 из 190 WHO-ICRC Basic emergency care: approach to the acutely ill and injured (2018) (ВОЗ–МККК: Основные элементы экстренной помощи при острых заболеваниях и травмах, 2018 г.) Разработанные ВОЗ и МККК в сотрудничестве с Международной федерацией неотложной медицины «Основные элементы экстренной помощи при острых состояниях и травмах» — это опубликованный в открытом доступе учебный курс для медицинских работников переднего края, оказывающих помощь при острых заболеваниях и травмах в условиях ограниченных ресурсов. Пакет включает в себя рабочий журнал участника и наборы слайдов для каждого модуля. В учебном курсе использованы руководящие положения руководств ВОЗ по экстренной сортировке, оценке состояния и лечению (ETAT) для детей и по комплексному ведению болезней взрослых и подростков (IMAI). На этой основе предлагается систематический подход к экстренной диагностике и оказанию помощи при неотложных состояниях, когда раннее вмешательство спасает жизнь. https://www.who.int/publications/i/item/basic-emergency-care-approach-to-the-acutely-ill-and-injured Карманный справочник. Оказание стационарной помощи детям: руководство по ведению наиболее распространенных болезней детского возраста (2-е издание, 2013 г.) Для использования врачами, медсестрами и другими медицинскими работниками, предоставляющими медицинскую помощь детям в условиях больниц первого уровня, оснащенных основным лабораторным оборудованием и необходимыми медикаментами. В руководстве основное внимание уделяется оказанию помощи при заболеваниях, являющихся главными причинами детской смертности в большинстве развивающихся стран, включая пневмонию, а также освещаются общие процедуры, методика наблюдения за состоянием пациентов и поддерживающая терапия в отделениях больниц. https://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child_hospital_care/en/ Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 158 из 190 Оксигенотерапия у детей (2016 г.) Клиническое руководство по применению оксигенотерапии в педиатрической практике. Предназначено для медицинских работников, биомедицинских инженеров и администраторов. В руководстве рассматриваются вопросы выявления гипоксемии, использования пульсоксиметрии, клинического применения кислорода, систем подачи кислорода, а также мониторинга состояния пациентов, получающих оксигенотерапию. Освещены также практические аспекты применения пульсоксиметров, кислородных концентраторов и баллонов. http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/child-oxygen-therapy/en/ Technical specifications for oxygen concentrators (2015) (Технические характеристики кислородных концентраторов, 2015 г.) Документ содержит обзор кислородных концентраторов и их технических характеристик и призван помочь в выборе, закупках и обеспечении качества. В документе освещаются минимальные функциональные требования и технические характеристики кислородных концентраторов и сопутствующего оборудования, которые подходят для использования в медицинских учреждениях. https://www.who.int/medical_devices/publications/tech_specs_oxygen-concentrators/en/ Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 159 из 190 WHO-UNICEF technical specifications and guidance for oxygen therapy devices (2019) (ВОЗ–ЮНИСЕФ: Технические характеристики и руководство по применению устройств для оксигенотерапии, 2019 г.) Цель документа — способствовать расширению доступа к качественным изделиям для подачи кислорода, особенно в странах с низким или средним уровнем дохода, а также в условиях ограниченных ресурсов в странах с любым уровнем дохода. Он призван оказать поддержку министерствам здравоохранения в обеспечении доступа к системам подачи кислорода, а также в повышении осведомленности о важности правильного выбора, закупки, обслуживания и использования медицинских изделий — как основного оборудования, так и одноразовых устройств. https://www.who.int/medical_devices/publications/tech_specs_oxygen_therapy_devices/en/ Перечень ВОЗ приоритетных устройств медицинского назначения для осуществления мер реагирования на COVID-19 и соответствующие технические характеристики (ноябрь 2020 г.) В этом документе представлено описание устройств медицинского назначения, необходимых для клинического ведения случаев COVID-19, порядок отбора и приоритетности которых определяется с учетом последних имеющихся данных и временных рекомендаций. К таким устройствам относятся системы оксигенотерапии, пульсоксиметры, мониторы пациента, термометры, инфузионные насосы и электрические аспираторы, рентгеновские аппараты, ультразвуковые сканеры и компьютерные томографы, а также средства индивидуальной защиты. Для обеспечения доступа к качественным медицинским устройствам приоритетного характера в документ также включена информация об их технико-эксплуатационных характеристиках, соответствующих стандартах, принадлежностях и расходных материалах. Этот документ предназначен для директивных и плановых подразделений министерств здравоохранения, закупочных и регулирующих учреждений, межправительственных и международных организаций, а также для производителей медицинского оборудования. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-MedDev-TS-O2T.V2 Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 160 из 190 Биомедицинское оборудование для ведения случаев COVID-19 — инструмент инвентаризации: временное руководство (июнь 2020 г.) Страны могут пользоваться этим инструментом для сбора подробных данных инвентарного учета в отношении перераспределения, закупок и планирования использования биомедицинского оборудования для ведения случаев COVID-19. Данный обзор помогает оценить количественное наличие и причины нефункционирования различных источников и систем подачи кислорода пациенту, чтобы определить приоритеты и потребности в перераспределении в соответствии с потребностями. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCov-biomedical-equipment-inventory-2020.1 Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 161 из 190 Приложение 3. Стратегия поиска (раздел 11) Примеры стратегий поиска — PICO 1 НИВЛ ВОЗ PICO 1 — ПРЯМОЙ: Систематические обследования и экспресс-обследования База данных COVID-19: глобальная литература по коронавирусной болезни URL https://search.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/ Поисковые термины "high flow oxygen" или "high-flow oxygen" или "highflow oxygen" или "high frequency oxygen" или "high-frequency oxygen" или "high flow cannula" или "high-flow cannula" или "highflow cannula" или "high frequency cannula" или "high-frequency cannula" или "high flow cannulae" или "high-flow cannulae" или "highflow cannulae" или "high frequency cannulae" или "high-frequency cannulae" или HFNC или HFOC или "HFN oxygen" или "HFN O2" или "nasal cannula" или "nasal cannulae" ИЛИ "high flow nasal" или "high-flow nasal" или "highflow nasal" или "high frequency nasal" или "high- frequency nasal" ИЛИ NIV или FNIV или "F-NIV" или HNIV или "H-NIV" "controlled ventilation" ИЛИ "continuous positive airway pressure" или "continuous positive air-way pressure" или "bilevel positive airway pressure" или "bilevel positive air-way pressure" или "bi-level positive airway pressure" или "bi-level positive air-way pressure" или "biphasic positive airway pressure" или "biphasic positive air- way pressure" или "bi-phasic positive airway pressure" или "bi-phasic positive air-way pressure" ИЛИ CPAP или nCPAP или BiPAP ИЛИ Vapotherm или Vapo-therm или Optiflow или Opti-flow или "transnasal insuDlation" или "trans-nasal insuDlation" или "Ambu Res-cue mask" или "Ambu Res-cue masks" или Easyfit или Performatrack или Performax или "transnasal mask" или "transnasal masks" или "trans-nasal mask" или "trans- nasal masks" ИЛИ "mechanical ventilation" или "mechanical respiration" или "artificial ventilation" или "artificial respiration" или "artificial airway" или "artificial air-way" или "artificial airways" или "artificial air-ways" ИЛИ "high frequency ventilation" или "high-frequency ventilation" OR "invasive ventilation" или ИИВЛ ИЛИ "airway pressure release" И ventilat* OR APRV ИЛИ "positive pressure breathing" И inspiratory ИЛИ "positive pressure breathing" И intermittent ИЛИ IPPB ИЛИ "fluoro-carbon" И ventilat* ИЛИ fluorocarbon И ventilat* ИЛИ "standard oxygen" или "standard O2" или "conventional oxygen" или "conventional O2" или "oxygen therapy" или "O2 therapy" или "oxygen inhalation therapy" или "O2 inhalation therapy" или "enriched air" ИЛИ "non-invasive" И oxygenat* ИЛИ noninvasive И oxygenat* ИЛИ "non-invasive" И ventilat* ИЛИ non-invasive И ventilat* ИЛИ Intubat* ИЛИ "endotracheal tube" или "endotracheal tubes" или "endotracheal tubation" или "endotracheal tubations" или "endotracheal ventilation" или "endo-tracheal tube" или "endo-tracheal tubes" или "endo-tracheal tubation" или "endo-tracheal tubations" или "endo-tracheal ventilation" ИЛИ tracheostom* ИЛИ tracheotom* (ввод:("high flow oxygen" или "high-flow oxygen" или "highflow oxygen" или "high frequency oxygen" или "high-frequency oxygen" или "high flow cannula" или "high-flow cannula" или "highflow cannula" или "high frequency cannula" или "high-frequency cannula" или "high flow cannulae" или "high-flow cannulae" или "highflow cannulae" или "high frequency cannulae" или "high-frequency cannulae" Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 162 из 190 или HFNC или HFOC или "HFN oxygen" или "HFN O2" или "nasal cannula" или "nasal cannulae")) ИЛИ (ввод:("high flow nasal" или "high-flow nasal" или "highflow nasal" или "high frequency nasal" или "high-frequency nasal")) ИЛИ (ввод:(NIV или FNIV или "F-NIV" или HNIV или "H-NIV")) ИЛИ (ввод:("non-invasive" и oxygenat*)) ИЛИ (ввод:(noninvasive и oxygenat*)) ИЛИ (ввод:("non- invasive" и ventilat*)) ИЛИ (ввод:(non-invasive и ventilat*)) ИЛИ (ввод:("controlled ventilation")) ИЛИ (ввод:("continuous positive airway pressure" или "continuous positive air-way pressure" или "bilevel positive airway pressure" или "bilevel positive air-way pressure" или "bi-level positive airway pressure" или "bi-level positive air-way pressure" или "biphasic positive airway pressure" или "biphasic positive air-way pressure" или "bi-phasic positive airway pressure" или "bi-phasic positive air-way pressure")) ИЛИ (ввод:(CPAP или nCPAP или BiPAP)) ИЛИ (ввод:(Vapotherm или Vapo- therm или Optiflow или Opti-flow или "transnasal insuDlation" или "trans-nasal insuDlation" или "Ambu Res-cue mask" или "Ambu Res-cue masks" или Easyfit или Performatrack или Performax или "transnasal mask" или "transnasal masks" или "trans-nasal mask" или "trans-nasal masks")) ИЛИ (ввод:("mechanical ventilation" или "mechanical respiration" или "artificial ventilation" или "artificial respiration" или "artificial airway" или "artificial air-way" или "artificial airways" или "artificial air-ways")) ИЛИ (ввод:("high frequency ventilation" или "high-frequency ventilation")) ИЛИ (ввод:("invasive ventilation" или IMV)) ИЛИ (ввод:("airway pressure release" и ventilat*)) ИЛИ (ввод:(APRV)) ИЛИ (ввод:("positive pressure breathing" И inspiratory)) ИЛИ (ввод:("positive pressure breathing" И intermittent)) ИЛИ (ввод:(IPPB)) ИЛИ (ввод:("fluoro-carbon" И ventilat*)) ИЛИ (ввод:(fluorocarbon И ventilat*)) ИЛИ (ввод:("standard oxygen" или "standard O2" или "conventional oxygen" или "conventional O2" или "oxygen therapy" или "O2 therapy" или "oxygen inhalation therapy" или "O2 inhalation therapy" или "enriched air")) ИЛИ (ввод:(intubat*)) ИЛИ (ввод:("endotracheal tube" или "endotracheal tubes" или "endotracheal tubation" или "endotracheal tubations" или "endotracheal ventilation" или "endo-tracheal tube" или "endo-tracheal tubes" или "endo-tracheal tubation" или "endo-tracheal tubations" или "endo-tracheal ventilation")) ИЛИ (ввод:(tracheostom* ИЛИ tracheotom*)) Уточнено по результатам: систематического обзора, обобщения фактических данных, широкого обобщения ВСЕГО: 287записей Типы исследований Систематические обследования или экспресс-обследования Дата поиска 3 мая 2021 г. PICO 1 — ПРЯМОЙ: Пополнение РКИ с даты последнего поиска СО База данных COVID-19: глобальная литература по коронавирусной болезни URL https://search.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/ Поисковые термины "high flow oxygen" или "high-flow oxygen" или "highflow oxygen" или "high frequency oxygen" или "high-frequency oxygen" или "high flow cannula" или "high-flow cannula" или "highflow cannula" или "high frequency cannula" или "high-frequency cannula" или "high flow cannulae" или "high-flow cannulae" или "highflow cannulae" или "high frequency cannulae" или "high-frequency cannulae" или HFNC или HFOC или "HFN oxygen" или "HFN O2" или "nasal cannula" или "nasal cannulae" ИЛИ "high flow nasal" или "high-flow nasal" или "highflow nasal" или "high frequency nasal" или "high- frequency nasal" ИЛИ NIV или FNIV или "F-NIV" или HNIV или "H-NIV" "controlled ventilation" ИЛИ "continuous positive airway pressure" или "continuous positive air-way pressure" или "bilevel positive airway pressure" или "bilevel positive air-way pressure" или "bi-level positive airway pressure" или "bi- level positive air-way pressure" или "biphasic positive airway pressure" или "biphasic positive air-way pressure" или "bi-phasic positive airway pressure" или "bi-phasic positive air-way pressure" ИЛИ CPAP или nCPAP или BiPAP ИЛИ Vapotherm или Vapo-therm или Optiflow или Opti-flow или "transnasal insuDlation" или "trans-nasal insuDlation" или "Ambu Res-cue mask" или "Ambu Res-cue masks" или Easyfit или Performatrack или Performax или "transnasal mask" или "transnasal masks" или "trans-nasal mask" или "trans-nasal Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 163 из 190 masks" ИЛИ "mechanical ventilation" или "mechanical respiration" или "artificial ventilation" или "artificial respiration" или "artificial airway" или "artificial air-way" или "artificial airways" или "artificial air-ways" ИЛИ "high frequency ventilation" или "high-frequency ventilation" OR "invasive ventilation" или ИИВЛ ИЛИ "airway pressure release" И ventilat* OR APRV ИЛИ "positive pressure breathing" И inspiratory ИЛИ "positive pressure breathing" И intermittent ИЛИ IPPB ИЛИ "fluoro-carbon" И ventilat* ИЛИ fluorocarbon И ventilat* ИЛИ "standard oxygen" или "standard O2" или "conventional oxygen" или "conventional O2" или "oxygen therapy" или "O2 therapy" или "oxygen inhalation therapy" или "O2 inhalation therapy" или "enriched air" ИЛИ "non-invasive" И oxygenat* ИЛИ noninvasive И oxygenat* ИЛИ "non-invasive" И ventilat* ИЛИ non-invasive И ventilat* ИЛИ Intubat* ИЛИ "endotracheal tube" или "endotracheal tubes" или "endotracheal tubation" или "endotracheal tubations" или "endotracheal ventilation" или "endo-tracheal tube" или "endo-tracheal tubes" или "endo-tracheal tubation" или "endo-tracheal tubations" или "endo-tracheal ventilation" ИЛИ tracheostom* ИЛИ tracheotom* (ввод:("high flow oxygen" или "high-flow oxygen" или "highflow oxygen" или "high frequency oxygen" или "high-frequency oxygen" или "high flow cannula" или "high-flow cannula" или "highflow cannula" или "high frequency cannula" или "high-frequency cannula" или "high flow cannulae" или "high-flow cannulae" или "highflow cannulae" или "high frequency cannulae" или "high-frequency cannulae" или HFNC или HFOC или "HFN oxygen" или "HFN O2" или "nasal cannula" или "nasal cannulae")) ИЛИ (ввод:("high flow nasal" или "high-flow nasal" или "highflow nasal" или "high frequency nasal" или "high-frequency nasal")) ИЛИ (ввод:(NIV или FNIV или "F-NIV" или HNIV или "H-NIV")) ИЛИ (ввод:("non-invasive" и oxygenat*)) ИЛИ (ввод:(noninvasive и oxygenat*)) ИЛИ (ввод:("non-invasive" и ventilat*)) ИЛИ (ввод:(non-invasive и ventilat*)) ИЛИ (ввод:("controlled ventilation")) ИЛИ (ввод:("continuous positive airway pressure" или "continuous positive air-way pressure" или "bilevel positive airway pressure" или "bilevel positive air-way pressure" или "bi-level positive airway pressure" или "bi-level positive air-way pressure" или "biphasic positive airway pressure" или "biphasic positive air-way pressure" или "bi-phasic positive airway pressure" или "bi-phasic positive air-way pressure")) ИЛИ (ввод:(CPAP или nCPAP или BiPAP)) ИЛИ (ввод:(Vapotherm или Vapo-therm или Optiflow или Opti-flow или "transnasal insuDlation" или "trans-nasal insuDlation" или "Ambu Res-cue mask" или "Ambu Res-cue masks" или Easyfit или Performatrack или Performax или "transnasal mask" или "transnasal masks" или "trans-nasal mask" или "trans-nasal masks")) ИЛИ (ввод:("mechanical ventilation" или "mechanical respiration" или "artificial ventilation" или "artificial respiration" или "artificial airway" или "artificial air-way" или "artificial airways" или "artificial air-ways")) ИЛИ (ввод:("high frequency ventilation" или "high-frequency ventilation")) ИЛИ (ввод:("invasive ventilation" или IMV)) ИЛИ (ввод:("airway pressure release" и ventilat*)) ИЛИ (ввод:(APRV)) ИЛИ (ввод:("positive pressure breathing" И inspiratory)) ИЛИ (ввод:("positive pressure breathing" И intermittent)) ИЛИ (ввод:(IPPB)) ИЛИ (ввод:("fluoro-carbon" И ventilat*)) ИЛИ (ввод:(fluorocarbon И ventilat*)) ИЛИ (ввод:("standard oxygen" или "standard O2" или "conventional oxygen" или "conventional O2" или "oxygen therapy" или "O2 therapy" или "oxygen inhalation therapy" или "O2 inhalation therapy" или "enriched air")) ИЛИ (ввод:(intubat*)) ИЛИ (ввод:("endotracheal tube" или "endotracheal tubes" или Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 164 из 190 "endotracheal tubation" или "endotracheal tubations" или "endotracheal ventilation" или "endo-tracheal tube" или "endo-tracheal tubes" или "endo-tracheal tubation" или "endo-tracheal tubations" или "endo- tracheal ventilation")) ИЛИ (ввод:(tracheostom* ИЛИ tracheotom*)) Уточнено по результатам: контролируемого клинического исследования, 2020–2021 гг. 504 результата Типы исследований Рандомизированные и нерандомизированные исследования вмешательств Дата поиска 17 июня 2021 г. (оповещения продолжались до декабря 2021 г., текущие исследования были проверены на наличие результатов или изменения статуса до той же даты) PICO 1 — КОСВЕННЫЙ: Систематические обследования и экспресс-обследования База данных Epistemonikos URL https://www.epistemonikos.org/ Поисковые термины (advanced_title_en:(ventilat* ИЛИ cannula* ИЛИ HFNC ИЛИ HFOC ИЛИ "HFN oxygen" ИЛИ "HFN O2" ИЛИ NIV ИЛИ FNIV ИЛИ "F-NIV" ИЛИ HNIV OR "H-NIV" OR "positive airway pressure" OR ""positive air-way pressure" OR CPAP ИЛИ nCPAP ИЛИ BiPAP ИЛИ "high flow oxygen" ИЛИ "highflow oxygen" ИЛИ "high frequency oxygen" ИЛИ oxygenat* ИЛИ "high flow nasal" ИЛИ "high- flow nasal" ИЛИ "highflow nasal" ИЛИ "high frequency nasal" ИЛИ "transnasal mask" ИЛИ "transnasal masks" ИЛИ "trans-nasal mask" ИЛИ "trans-nasal masks" ИЛИ IMV ИЛИ "mechanical respiration" ИЛИ "artificial respiration" ИЛИ "artificial airway" ИЛИ "artificial air-way" ИЛИ "artificial airways" ИЛИ "artificial air-ways" ИЛИ "airway pressure release" ИЛИ APRV ИЛИ "positive pressure breathing" ИЛИ "standard oxygen" ИЛИ "standard O2" ИЛИ "conventional oxygen" ИЛИ "conventional O2" ИЛИ "oxygen therapy" ИЛИ "O2 therapy" ИЛИ "oxygen inhalation therapy" ИЛИ "O2 inhalation therapy" ИЛИ "enriched air" ИЛИ intubat* ИЛИ tubation* ИЛИ tube ИЛИ tubes ИЛИ tracheostom* ИЛИ tracheotom*) ИЛИ advanced_abstract_en:(ventilat* ИЛИ cannula* ИЛИ HFNC ИЛИ HFOC ИЛИ "HFN oxygen" ИЛИ "HFN O2" ИЛИ NIV ИЛИ FNIV ИЛИ "F-NIV" ИЛИ HNIV ИЛИ "H-NIV" ИЛИ "positive airway pressure" ИЛИ ""positive air-way pressure" ИЛИ CPAP ИЛИ nCPAP ИЛИ BiPAP ИЛИ "high flow oxygen" ИЛИ "highflow oxygen" ИЛИ "high frequency oxygen" ИЛИ oxygenat* ИЛИ "high flow nasal" ИЛИ "high-flow nasal" ИЛИ "highflow nasal" ИЛИ "high frequency nasal" ИЛИ "transnasal mask" ИЛИ "transnasal masks" ИЛИ "trans-nasal mask" ИЛИ "trans-nasal masks" ИЛИ IMV ИЛИ "mechanical respiration" ИЛИ "artificial respiration" ИЛИ "artificial airway" ИЛИ "artificial air-way" ИЛИ "artificial airways" ИЛИ "artificial air-ways" ИЛИ "airway pressure release" ИЛИ APRV ИЛИ "positive pressure breathing" ИЛИ "standard oxygen" ИЛИ "standard O2" ИЛИ "conventional oxygen" ИЛИ "conventional O2" ИЛИ "oxygen therapy" ИЛИ "O2 therapy" ИЛИ "oxygen inhalation therapy" ИЛИ "O2 inhalation therapy" ИЛИ "enriched air" ИЛИ intubat* ИЛИ tubation* ИЛИ tube ИЛИ tubes ИЛИ tracheostom* ИЛИ tracheotom*)) И (advanced_title_en:((advanced_title_en:(acute respiratory distress) ИЛИ advanced_abstract_en:(acute respiratory distress)) ИЛИ (advanced_title_en:(ards) ИЛИ advanced_abstract_en:(ards)) ИЛИ (advanced_title_en:(acute hypoxemic respiratory failure) ИЛИ advanced_abstract_en:(acute hypoxemic respiratory failure)) ИЛИ (advanced_title_en:(acute hypoxaemic respiratory failure) ИЛИ advanced_abstract_en:(acute hypoxaemic respiratory failure)) ИЛИ (advanced_title_en:(AHRF) ИЛИ advanced_abstract_en:(AHRF)) ИЛИ (advanced_title_en:(shock lung) ИЛИ advanced_abstract_en:(shock lung))) ИЛИ advanced_abstract_en:((advanced_title_en:(acute respiratory distress) ИЛИ advanced_abstract_en:(acute respiratory distress)) ИЛИ (advanced_title_en:(ards) ИЛИ advanced_abstract_en:(ards)) ИЛИ (advanced_title_en:(acute hypoxemic respiratory failure) ИЛИ advanced_abstract_en:(acute hypoxemic respiratory failure)) ИЛИ (advanced_title_en:(acute hypoxaemic respiratory failure) ИЛИ advanced_abstract_en:(acute hypoxaemic respiratory failure)) ИЛИ (advanced_title_en:(AHRF) ИЛИ advanced_abstract_en:(AHRF)) ИЛИ (advanced_title_en:(shock lung) ИЛИ advanced_abstract_en:(shock lung)))) [Фильтры: protocol=no, classification=systematic-review] Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 165 из 190 Типы исследований Систематические обследования или экспресс-обследования Дата поиска 18 мая 2021 г. PICO 1 — КОСВЕННЫЙ: Пополнение РКИ с даты последнего поиска СО База данных Обзоры EBM - Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований URL https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/ovid/evidencebased-medicine-reviews-ebmr-904 Поисковые термины 1 respiratory distress syndrome, adult/ (37) 2 ((respiratory или respiration или lung или ventilatory) adj2 (depress* или insufficien* или fail* или deficien* или disturb* или dysfunction* или compromis*) adj3 (acute или adult)).ti,ab,kw. (1910) 3 (lung adj1 shock).ti,ab,kw. (10) 4 ARDS.ti,ab,kw. (2155) 5 ARDSS.ti,ab,kw. (0) 6 exp Respiratory Insufficiency/ (2829) 7 (respiratory failure adj3 hypox?emi*).ti,ab,kw. (404) 8 (respiratory failure adj3 hypercapni*).ti,ab,kw. (327) 9 AHRF.ti,ab,kw. (90) 10 (acute adj2 (hypoxia or hypox?emi*)).ti,ab,kw. (670) 11 или/1-10 [ARDS/AHRF] (6797) 12 Cannula/ (113) 13 Oxygen/ (5200) 14 Oxygen Inhalation Therapy/ (1164) 15 11 и (13 or 14) (456) ((high-flow or highflow or high-frequency or prolong*) adj3 cannula*).ti,ab,kw. (908) 17 ((high-flow or highflow or high-frequency or prolong*) adj3 nasal*).ti,ab,kw. (1332) 18 ((high-flow or highflow or high-frequency or prolong*) adj3 (oxygen* or O2)).ti,ab,kw. (1097) 19 (HFNC or HFNO or HFNP or HFOC).ti,ab,kw. (561) 20 (("positive pressure" or "positive end-expiratory pressure") adj3 (respirat* or ventilat*)).ti,ab,kw. (2211) 21 continuous positive airway pressure.ti,ab,kw. (3829) 22 (CPAP or nCPAP).ti,ab,kw. (5110) 23 (airway pressure release adj3 ventilat*).ti,ab,kw. (80) 24 APRV.ti,ab,kw. (69) 25 ((inspiratory or intermittent) adj3 positive pressure breathing).ti,ab,kw. (75) 26 IPPB.ti,ab,kw. (69) 27 ((non-invasive or noninvasive) adj3 (oxygen* or ventilat*)).ti,ab,kw. (3456) 28 controlled ventilation.ti,ab,kw. (849) 29 (bi level positive airway pressure or bilevel positive airway pressure or bi-level positive airway pressure or BiPaP or NIV).ti,ab,kw. (1635) 30 (FNIV or F-NIV or H-NIV or HNIV).ti,ab,kw. (20) 31 standard oxygen.ti,ab,kw. (206) 32 ((low flow or low-flow or lowflow) adj2 oxygen*).ti,ab,kw. (206) 33 ((mask* or helmet*) adj1 (face or oxygen)).ti,ab,kw. (1826) 34 (Ambu Res-cue mask* or Easyfit or Performatrack or Performax or transnasal mask* or facemask* or face-mask*).ti,ab,kw. (2042) 35 controlled ventilation.ti,ab,kw. (849) 36 exp Respiration, Artificial/ (6241) 37 exp Ventilators, Mechanical/ (268) 38 ((artificial* or mechanical*) adj3 (respirat* or ventilat*)).ti,ab,kw. (15417) Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 166 из 190 39 artificial airway?.ti,ab,kw. (98) 40 ((assist* or depend* or support*) adj3 (respirat* or ventilat*)).ti,ab,kw. (5925) 41 ((liquid or fluorocarbon or fluoro-carbon) adj3 ventilat*).ti,ab,kw. (42) 42 (high-frequency adj3 ventilat*).ti,ab,kw. (569) 43 (invasive* adj3 (oxygen* or ventilat*)).ti,ab,kw. (3149) 44 [IMV.tw,kf.] (0) 45 или/15-44 [VENTILATION OPTIONS] (30378) 46 11 и 45 [ARDS/AHRF - VENTILATION OPTIONS] (3698) 47 (202012* or 2021*).up. (642312) 48 46 и 47 [UPDATE PERIOD] (1817) Типы исследований Рандомизированные исследования, опубликованные после даты последнего поиска СО или ЭО по косвенному PICO (на основе включенного СО - 1 декабря 2020 г.) Дата поиска С 1 декабря 2020 г. по 1 июня 2021 г. (уведомления продолжались до декабря 2021 г.) 167 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Приложение 4. Описание исследований, включенных в анализ (раздел 11) Прямой PICO. Пациенты с тяжелой или крайне тяжелой формой COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью, не нуждающиеся в экстренной интубации- Было найдено пять рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) стратегий неинвазивной ИВЛ у госпитализированных пациентов с тяжелой или критической формой COVID-19 и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью, не нуждающихся в экстренной интубации (133)(137)(134)(135)(136). Эти фактические данные были собраны с использованием приложенных перечней вопросов по трем соответствующим систематическим обзорам, четырем экспресс-обзорам и дополнительного поиска в библиографических базах данных на предмет обнаружения более поздних РКИ (с уведомлениями до декабря 2021 г.) (138). Резюме включенных РКИ Название/методика Популяция Страна/учреждение Вмешательства Сообщенный исход Li et al. 2020 [72] две группы сравнения, параллельное РКИ 72 пациента Пациенты с тяжелой коронавирусной пневмонией, осложненной острой дыхательной недостаточностью Китай, изолятор одного центра ВНК [37 пациентов] Стандартная оксигенотерапия [35 пациентов] ИВЛ в течение 12 ч Сообщений пациентов об исходах не имеется Grieco et al. 2021 [70] HENIVOT две группы сравнения, параллельное РКИ 109 пациентов Пациенты, поступившие в ОРИТ с COVID-19-индуцированной средней или тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточностью Италия, отделения ОРИТ в четырех центрах Шлем для НИВЛ [55 пациентов] ВНК [54 пациента] Интубация, 28 д ПП в стационаре ПП в ОРИТ Пациенты сообщили о дискомфорте от применения устройства Perkins et al. 2021 [73] RECOVERY-RS три группы сравнения, адаптивное РКИ 1272 пациента Госпитализированные взрослые с COVID-19-индуцированной острой дыхательной недостаточностью, которым на случай эскалации лечения показана интубация трахеи Соединенное Королевство, 75 больниц CPAP [380 пациентов] ВНК [417 пациентов] Стандартная оксигенотерапия [475 пациентов] (сначала проводились сравнения CPAP с СОТ и ВНК с СОТ) Смертность, 30 д Интубация, 30 д Интубация трахеи на период исследования ПП в ОРИТ ПП в стационаре Сообщений пациентов об исходах не имеется Teng et al. 2021 [69] две группы сравнения, параллельное РКИ 22 пациента Пациенты с диагнозом тяжелой формы COVID-19 Китай, один центр ВНК [12 пациентов] Стандартная оксигенотерапия [10 пациентов] Смертность (косвенные данные) ПП в стационаре ПП в ОРИТ Сообщений пациентов об исходах не имеется Ospina-Tascón et al. 2021 [71] две группы сравнения, открытое параллельное РКИ 199 пациентов Взрослые пациенты, поступившие в отделение неотложной помощи (в общую палату) или в ОРИТ с острой дыхательной недостаточностью и COVID-19 Колумбия, три центра ВНК [99 пациентов] Стандартная оксигенотерапия [100 пациентов] Смертность, 28 д Интубация, 28 д ПП в стационаре ПП в ОРИТ Сообщений пациентов об исходах не имеется д=дней; ч=часов; ВНК=высокопоточная назальная оксигенотерапия; ОРИТ=отделение реанимации и интенсивной терапии; ПП=продолжительность пребывания; РКИ=рандомизированное контролируемое исследование; КЖ=качество жизни. 168 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Косвенный PICO. Пациенты без COVID-19, с ОРДС и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью, не нуждающиеся в экстренной интубации Было обнаружено 22 завершенных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), которые содержались в 24 отчетах об оказании неинвазивной вентиляционной поддержки госпитализированным пациентам с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и острой гипоксемической дыхательной недостаточностью (ОГДН), не нуждающимся в экстренной интубации (3). Эти фактические данные были собраны с использованием приложенных перечней вопросов по четырем систематическим обзорам (СО) (3). Дополнительный поиск по базам данных регистра исследований не выявил дополнительных РКИ, удовлетворяющих критериям анализа. Ни в одном из включенных СО не содержалось каких-либо РКИ, касающихся косвенного PICO с сообщениями пациентов об исходах вмешательства, таких как ощущение комфорта в ходе применения устройства или удовлетворение от лечения. 169 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Приложение 5. Определения случая MIS-C (раздел 14) Организация Определение случая Всемирная организация здравоохранения 1. Возраст 0–19 лет; И 2. Лихорадка в течение ≥ 3 дней; И 3. Наличие клинических проявлений мультисистемного нарушения (как минимум двух из следующих признаков): • сыпь, двусторонний негнойный конъюнктивит или признаки воспаления слизистой оболочки кожи (полость рта, кисти или стопы); • гипотензия или шок; • признаки дисфункции миокарда, перикардит, вальвулит или коронарные аномалии (включая данные эхокардиографии или повышение индекса тропонин/BNP); • признаки коагулопатии (продолжительные PT или PTT, повышение D-димеров); • острые желудочно-кишечные расстройства (диарея, рвота или боль в животе); А ТАКЖЕ 4. Повышенные маркеры воспаления (такие как СОЭ, С-реактивный белок или прокальцитонин); А ТАКЖЕ 5. Отсутствие других очевидных инфекционных причин воспаления, включая бактериальный сепсис, стафилококковый или стрептококковый шоковые синдромы; А ТАКЖЕ 6. Наличие SARS-CoV-2, подтвержденное ЛЮБЫМ из следующих способов: положительный тест ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2; серологический положительный результат; положительный антигенный тест; контакт с лицом, инфицированным COVID-19. CDC США 1. Лицо моложе 21 года с лихорадкой, лабораторно подтвержденными признаками воспаления и клиническими проявлениями тяжелого заболевания, требующего госпитализации, с мультисистемным (≥ 2) поражением (сердечное, почечное, дыхательное, гематологическое, желудочно-кишечное, дерматологическое или неврологическое); А ТАКЖЕ 2. Отсутствие правдоподобных альтернативных диагнозов; А ТАКЖЕ 3. Положительный результат на текущую или недавнюю инфекцию SARS-CoV-2 (ОТ-ПЦР, серологический результат или тест на антиген); или контакт с подозреваемым или подтвержденным случаем COVID-19 в течение 4 недель до появления симптомов. Королевский колледж педиатрии и охраны здоровья детей (RCPCR) 1. Ребенок с постоянной лихорадкой, воспалением (нейтрофилия, повышенный C-реактивный белок, лимфопения), наличием признаков дисфункции одного или нескольких органов (шок, сердечные, респираторные, почечные, желудочно-кишечные или неврологические расстройства), а также дополнительных признаков. К этой категории могут относиться дети, состояние которых полностью или частично соответствует признакам болезни Кавасаки. 2. Отсутствие других инфекционных причин воспаления, включая бактериальный сепсис, стафилококковый или стрептококковый шоковые синдромы, а также инфекции, связанные с миокардитом, например энтеровирусную инфекцию. 3. Результат теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 может быть положительным или отрицательным. 170 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Веб-приложение. Рекомендации по системе GRADE — дополнительная информация (только на английском языке) С веб-приложением к публикации «Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации (вторая версия, 25 января 2021 г., формат PDF) можно ознакомиться по адресу https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-2. 171 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Использованные источники информации 1. Практические аспекты организации ведения случаев COVID-19 в лечебных учреждениях и на дому. Geneva: Всемирная организация здравоохранения; 2020 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/331728, по состоянию на 10 июня 2022 г.); веб-сайт. 2. Всемирная организация здравоохранения. Технические руководящие указания – коронавирус COVID-19. 2020; веб- сайт. 3. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации. Geneva: Всемирная организация здравоохранения; 2021 (WHO/2019-nCoV/clinical/2021.2; https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical- 19-2, по состоянию на 20 марта 2021 г.), веб-сайт. 4. Weekly epidemiological update on COVID-19 [онлайновая база данных]. Geneva: World Health Organization; 2022 (https://www.who.int/ publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19 4-may-2022, по состоянию на 10 июня 2022 г.); веб-сайт. 5. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard [онлайновая база данных]. Geneva: World Health Organization; 2021 (https://covid19.who.int, по состоянию на 20 марта 2021 г.); веб-сайт. 6. Coronavirus (COVID-19) Vaccinations [онлайновый ресурс]. Our World in Data; 2021 (https://ourworldindata.org/covid- vaccinations, по состоянию на 20 марта 2021 г.); веб-сайт. 7. Naci H, Kesselheim AS, Røttingen JA, Salanti G, Vandvik PO, Cipriani A : Producing and using timely comparative evidence on drugs: lessons from clinical trials for covid-19. bmj 2020;371 8. Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, Hossmann S, Imeri H, Ipekci AM, et al. : Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS medicine 2020;17(9):e1003346; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 9. Byambasuren O, Cardona M, Bell K : Estimating the extent of true asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and meta-analysis. Available at SSRN 3586675. 2020 Apr 23. 10. Yanes-Lane M, Winters N, Fregonese F, Bastos M, Perlman-Arrow S, Campbell JR, et al. : Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis. PloS one 2020;15(11):e0241536; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 11. Alene M, Yismaw L, Assemie MA, Ketema DB, Mengist B, Kassie B, et al. : Magnitude of asymptomatic COVID-19 cases throughout the course of infection: A systematic review and meta-analysis. PloS one 2021;16(3):e0249090; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 12. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G : Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID- 19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2020;25(10); публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 13. Clarke C, Prendecki M, Dhutia A, Ali MA, Sajjad H, Shivakumar O, et al. : High Prevalence of Asymptomatic COVID-19 Infection in Hemodialysis Patients Detected Using Serologic Screening. Journal of the American Society of Nephrology : JASN 2020;31(9):1969-1975; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 14. The novel coronavirus pneumonia emergency response epidemiology team : Vital Surveillances: the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 Novel Coronavirus diseases (COVID-19)-China 2020. China CDC weekly 2020;2(8) 113-22 15. Spinato G., Fabbris C., Polesel J., Cazzador D., Borsetto D., Hopkins C., et al. : Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт 16. Favas TT, Dev P, RN C : Neurological manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of proportions. Neurological Sciences 2020; журнальная статья. 17. Abdullahi A, Candan SA, Abba MA : Neurological and musculoskeletal features of COVID-19: a systematic review and meta- analysis. Frontiers in Neurology 2020;11:687 18. Kantonen J, Mahzabin S, Mäyränpää MI : Neuropathologic features of four autopsies COVID-19 patients. Letter to the editor. Brain Pathology 2020; журнальная статья. 19. Koutroumanidis M, Gratwicke J, Sharma S : Alpha coma EEG pattern in patients with severe COVID-19 related encephalopathy. Clinical Neurophysiology 2020;S1388-2457(0):30480-6; журнальная статья. 20. Neurology and COVID-19: Scientific brief. 2021; веб-сайт. 21. Liu N., Sun J., Wang X., Zhao M., Huang Q., Li H. : The Impact of Dementia on the Clinical Outcome of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis; J Alzheimers Dis 2020;78(4):1775-1782; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 22. COVID-19 and Mental Health: Early evidence; веб-сайт. 23. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus. 2021; веб-сайт. 24. Crivelli L., Palmer K., Calandri I., Guekht A., Beghi E., Carroll W., et al. : Changes in cognitive functioning after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2022;18(5):1047-1066; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 25. Mao L., Jin H., Wang M., Hu Y., Chen S., He Q., et al. : Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 172 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 26. Taquet M, Luciano S, Geddes JR, Harrison PJ : Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 2020;S2215-0366(20):30462-4; журнальная статья. 27. Liotta EM, Batra A, Clark JR, Shlobin NA, Hoffman SC, Orban ZS, et al. : Frequent neurologic manifestations and encephalopathy- associated morbidity in Covid-19 patients. Annals of Clinical and Translational Neurology 2020;7(11):2221- 2230; журнальная статья. 28. Helms J., Kremer S., Merdji H., Clere-Jehl R., Schenck M., Kummerlen C., et al. : Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 29. Chen T., Wu D., Chen H., Yan W., Yang D., Chen G., et al. : Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020;368 m1091; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 30. Oxley TJ, Mocco J., Majidi S., Kellner CP, Shoirah H., Singh IP, et al. : Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid- 19 in the Young. N Engl J Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 31. Klok FA, Kruip M, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, et al. : Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 32. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA : Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide surveillance study. Lancet Psychiatry 2020;7(10):875-882; журнальная статья. 33. Zhao H., Shen D., Zhou H., Liu J., Chen S. : Guillain-Barre syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence?. Lancet Neurol 2020;19(5):383-384; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 34. Poyiadji N., Shahin G., Noujaim D., Stone M., Patel S., Griffith B. : COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology 2020; 201187; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 35. Nanda S, Handa R, Prasad A, Anand R, Zutshi D, Dass SK, et al. : COVID-19 associated Guillain-Barre Syndrome: Contrasting tale of four patients from a tertiary care centre in India. Am J Emerg Med 2020;39 125-8; журнальная статья. 36. Viner RM, Ward JL, Hudson LD, Ashe M., Patel SV, Hargreaves D., et al. : Systematic review of reviews of symptoms and signs of COVID-19 in children and adolescents. Arch Dis Child 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 37. Liguoro I., Pilotto C., Bonanni M., Ferrari ME, Pusiol A., Nocerino A., et al. : SARS-COV-2 infection in children and newborns: a systematic review. Eur J Pediatr 2020;179(7):1029-1046; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 38. Forrest CB, Burrows EK, Mejias A, Razzaghi H, Christakis D, Jhaveri R, et al. : Severity of Acute COVID-19 in Children <18 Years Old March 2020 to December 2021. Pediatrics 2022;149(4):e2021055765; журнальная статья, веб-сайт. 39. Buitrago-Garcia D., Egli-Gany D., Counotte MJ, Hossmann S., Imeri H., Ipekci AM, et al. : Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2020;17(9):e1003346; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 40. Irfan O., Muttalib F., Tang K., Jiang L., Lassi ZS, Bhutta Z. : Clinical characteristics, treatment and outcomes of paediatric COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2021;106(5):440-8; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 41. Ma X., Liu S., Chen L., Zhuang L., Zhang J., Xin Y. : The clinical characteristics of pediatric inpatients with SARS-CoV-2 infection: A meta-analysis and systematic review. J Med Virol 2021;93(1):234-240; журнальная статья, публикация на ресурсе Pubmed. 42. Ng KF, Bandi S., Bird PW, Wei-Tze Tang J. : COVID-19 in Neonates and Infants: Progression and Recovery. Pediatr Infect Dis J 2020;39(7):e140-e142; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 43. Bhopal SS, Bagaria J., Olabi B., Bhopal R. : Children and young people remain at low risk of COVID-19 mortality. Lancet Child Adolesc Health 2021;5(5):e12-e13; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 44. Whittaker E., Bamford A., Kenny J., Kaforou M., Jones CE, Shah P., et al. : Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. Jama 2020;324(3):259-269; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 45. Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, Bryant B., Datta SD, Campbell AP, et al. : Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study. Lancet Child Adolesc Health 2021;5(5):323-331; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 46. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. : Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 47. Kaushik A, Gupta S, Sood M, Sharma S, Verma S : A Systematic Review of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated With SARS-CoV-2 Infection. The Pediatric infectious disease journal 2020;39(11):e340-e346; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 48. Swann OV, Holden KA, Turtle L, Pollock L, Fairfield CJ, Drake TM, et al. : Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with covid-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ 2020;370 m3249; журнальная статья, веб-сайт. 49. Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, Newhams M, Rose EB, Dapul H, et al. : Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared With Severe Acute COVID-19. JAMA 2021;325(11):1074-1087; журнальная статья, веб-сайт. 50. Godfred-Cato S., Bryant B., Leung J., Oster ME, Conklin L., Abrams J., et al. : COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children - United States, March-July 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(32):1074-1080; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 173 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 51. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. : Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;370 m3320; журнальная статья, веб-сайт. 52. EDIT : Клиническое определение случая состояния после COVID-19 методом дельфийского консенсуса, 6 октября 2021 г.; веб-сайт. 53. Emergency use ICD codes for COVID-19 disease outbreak. (https://www.who.int/standards/classifications/classification-of- diseases/emergency-use-icd-codes-for-covid-19-disease-outbreak, по состоянию на 12 января 2020 г.) 54. Thompson EJ, Williams DM, Walker AJ, Mitchell RE, Niedzwiedz CL, Yang TC, et al. : Risk factors for long COVID: analyses of 10 longitudinal studies and electronic health records in the UK. medRxiv 2021; 2021.06.24.21259277; журнальная статья, веб-сайт. 55. Taquet M., Geddes JR, Husain M., Luciano S., Harrison PJ : 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry 2021;8(5):416-427; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 56. Domingo FR, Waddell LA, Cheung AM, Cooper CL, Belcourt VJ, Zuckermann AM, et al. : Prevalence of long-term effects in individuals diagnosed with COVID-19: a living systematic review. medRxiv 2021; 57. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens D, Hastie C : Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review. medRxiv. Published online December 2020;9 2020-12 58. Nasserie T, Hittle M, Goodman SN : Assessment of the Frequency and Variety of Persistent Symptoms Among Patients With COVID-19: A Systematic Review. JAMA network open 2021;4(5):e2111417-e2111417 59. Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ : 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. The Lancet Psychiatry 2021;8(5):416-427 60. Всемирная организация здравоохранения. Вспышка коронавирусной инфекции COVID-19 – вопросы и ответы. (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/ coronavirus-disease- answers?query=variants+of+concern&referrerPageUrl=https%3A%2F%2Fwww.who.int%2Femergencies%2Fdiseases%2Fnov el- coronavirus-2019%2Fcoronavirus-disease-answers, по состоянию на 2 ноября 2021 г.); веб-сайт 61. Buchan SA, Tibebu S, Daneman N, Whelan M, Vanniyasingam T, Murti M, et al. : Increased household secondary attacks rates with Variant of Concern SARS-CoV-2 index cases. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2021; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 62. Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, Iranzadeh A, Fonseca V, Giandhari J, et al. : Detection of a SARS-CoV-2 variant of concern in South Africa. Nature 2021;592(7854):438-443; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 63. Sinha S, Tam B, Wang SM : Altered interaction between RBD and ACE2 receptor contributes towards the increased transmissibility of SARS CoV-2 delta, kappa, beta, and gamma strains with RBD double mutations. bioRxiv 2021; журнальная статья, веб-сайт. 64. Curran J, Dol J, Boulos L, Somerville M, McCulloch H, MacDonald M, et al. : Transmission characteristics of SARS-CoV-2 variants of concern Rapid Scoping Review. medRxiv 2021; журнальная статья, веб-сайт. 65. Campbell F, Archer B, Laurenson-Schafer H, Jinnai Y, Konings F, Batra N, et al. : Increased transmissibility and global spread of SARS- CoV-2 variants of concern as at June 2021. Euro surveillance : bulletin Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin 2021;26(24): публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 66. Tracking of Variants. веб-сайт. 67. Severity of disease associated with Omicron variant as compared with Delta variant in hospitalized patients with suspected or confirmed SARS-CoV-2 infection. веб-сайт. 68. Vandvik PO, Brandt L, Alonso-Coello P, Treweek S, Akl EA, Kristiansen A, et al. : Creating clinical practice guidelines we can trust, use, and share: a new era is imminent. Chest 2013;144(2):381-389; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 69. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое руководство по ведению пациентов с тяжелыми острыми респираторными инфекциями при подозрении на инфицирование коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС- КоВ). Временные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения; 2019. 70. Всемирная организация здравоохранения. WHO Handbook for guideline development. 2nd Edition. веб-сайт. 71. Всемирная организация здравоохранения. Лекарственная терапия при COVID-19: вариативные рекомендации, 24 сентября 2021 г. Всемирная организация здравоохранения; 2021. 72. Rochwerg B, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, et al. : A living WHO guideline on drugs for covid- 19. bmj 2020;370 73. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. : GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ (Clinical research ed.) 2008;336(7650):924-6; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 74. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. : Going from evidence to recommendations. BMJ (Clinical research ed.) 2008;336(7652):1049-51; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 75. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. : GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. Journal of clinical epidemiology 2011;64(4):401-6; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 76. Andrews JC, Schünemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ, Coello PA, et al. : GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength. Journal of clinical epidemiology 2013;66(7):726-35; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 174 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 77. Рекомендации в отношении национальных стратегий тестирования на COVID-19 и диагностического потенциала. веб- сайт. 78. Профилактика инфекций и инфекционный контроль при оказании медицинской помощи пациентам с предполагаемой или подтвержденной коронавирусной инфекцией (COVID-19); веб-сайт. 79. The COVID-19 Clinical Care Pathway. веб-сайт. 80. Всемирная организация здравоохранения. Критерии для отмены режима изоляции в отношении пациентов с COVID- 19. Научная справка. 2020; журнальная статья. 81. Всемирная организация здравоохранения. Профилактика инфекций и инфекционный контроль при оказании медицинской помощи пациентам с предполагаемой или подтвержденной коронавирусной инфекцией (COVID-19): временные рекомендации. 2020; журнальная статья. 82. Всемирная организация здравоохранения. Применение масок в условиях COVID‑19. Временные рекомендации. 2020; журнальная статья. 83. Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, Kimball A, James A, Jacobs JR, et al. : Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. The New England journal of medicine 2020;382(22):2081-2090; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 84. McMichael TM, Currie DW, Clark S., Pogosjans S., Kay M., Schwartz NG, et al. : Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб- сайт. 85. Tay HS, Harwood R. : Atypical presentation of COVID-19 in a frail older person. Age Ageing 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 86. Всемирная организация здравоохранения. Guidelines on tuberculosis infection prevention and control. 2019; веб-сайт. 87. Всемирная организация здравоохранения. Guidelines for the treatment of malaria, 3rd edition. 2015; веб-сайт. 88. Всемирная организация здравоохранения. Dengue guidelines, for diagnosis, treatment, prevention and control. 2009; веб- сайт. 89. Всемирная организация здравоохранения. Information Note. Tuberculosis and COVID-19. Geneva, World Health Organization. 2020; журнальная статья. 90. Всемирная организация здравоохранения. Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care. 2017; веб-сайт. 91. Всемирная организация здравоохранения. Профилактика инфекций и инфекционный контроль в учреждениях долговременного ухода в контексте вспышки COVID-19. 2020; журнальная статья. 92. Всемирная организация здравоохранения. Byambasuren O, Cardona M, Bell K : Estimating the extent of true asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and meta-analysis. 2020; журнальная статья. 93. Всемирная организация здравоохранения. WHO-ICRC Basic Emergency Care: approach to the acutely ill and injured. 2018; веб-сайт. 94. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: методическое пособие. Версия, адаптированная для борьбы с COVID-19. 2020; журнальная статья. 95. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., et al. : Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395(10223):497-506; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 96. Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S : Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020;370 m3320; журнальная статья. 97. Wu Z., McGoogan JM : Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 98. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H., et al. : Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 99. Moons KGM, Wolff RF, Riley RD, Whiting PF, Westwood M, Collins GS, et al. : PROBAST: A Tool to Assess Risk of Bias and Applicability of Prediction Model Studies: Explanation and Elaboration. Annals of internal medicine 2019;170(1):W1-W33 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 100. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. : Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395(10223):507-513; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 101. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J., et al. : Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб- сайт. 102. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y., Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. : Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382(18):1708-1720 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 103. Giacomelli A., Pezzati L., Conti F., Bernacchia D., Siano M., Oreni L., et al. : Self-reported olfactory and taste disorders in SARS- CoV-2 patients: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 175 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 104. Tong JY, Wong A., Zhu D., Fastenberg JH, Tham T. : The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 2020; 194599820926473 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 105. Elshafeey F, Magdi R, Hindi N, Elshebiny M, Farrag N, Mahdy S, et al. : A systematic scoping review of COVID-19 during pregnancy and childbirth. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics 2020;150(1):47-52 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 106. Coronavirus Disease 2019 in Children - United States, February 12-April 2, 2020. MMWR. Morbidity and mortality weekly report 2020;69(14):422-426; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 107. Evans LE, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith C, French CJ, et al. : Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021;47(11):1181-1247; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 108. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W., Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, et al. : Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Intensive Care Med 2020;46(Suppl 1):10-67; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 109. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2; веб-сайт. 110. Use of SARS-CoV-2 antigen-detection rapid diagnostic tests for COVID-19 self-testing. 2022; веб-сайт. 111. Всемирная организация здравоохранения. Diagnostic testing for SARS-CoV-2 interim guidance. 2020; веб-сайт. 112. TH L, RJ L, RTP L, T B, al ET : Testing for SARS-CoV-2: Can we stop at 2?. Clinical Infectious diseases 2020;71(16) 2246- 2248; журнальная статья. 113. Всемирная организация здравоохранения. Рациональное использование средств индивидуальной защиты при коронавирусной болезни (COVID-19) и соображения применительно к ситуации их острой нехватки. Временные рекомендации. 2020; журнальная статья. 114. Всемирная организация здравоохранения. Механизмы передачи вируса SARS-CoV-2 и их значение для выбора мер профилактики. Научная справка. 2020; журнальная статья. 115. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2; 2021; веб-сайт. 116. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N., Ranganathan N., Skolimowska K., Gilchrist M., et al. : Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 117. Всемирная организация здравоохранения. Compendium of WHO malaria guidance – prevention, diagnosis, treatment, surveillance and elimination. 2019; веб-сайт. 118. Yan G., Lee CK, Lam LTM, Yan B., Chua YX, Lim AYN, et al. : Covert COVID-19 and false-positive dengue serology in Singapore. Lancet Infect Dis 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 119. Всемирная организация здравоохранения. Готовность к гриппу во время пандемии COVID-19. (https://www.who.int/publications/i/item/ WHO-2019-nCoV-Influenza-readiness-COVID-19-2020.1, по состоянию на 17 января 2021 г.); веб-сайт. 120. Всемирная организация здравоохранения. Home care for patients with COVID-19 presenting with mild symptoms and management of their contacts: interim guidance, 17 марта 2020 г. World Health Organization 2020; 121. Всемирная организация здравоохранения. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19. 2020; веб-сайт. 122. Greenhalgh T., Koh GCH, Car J. : Covid-19: a remote assessment in primary care. BMJ 2020;368 m1182; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 123. Goossens H., Ferech M., Vander Stichele R., Elseviers M., Group EP : Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005;365(9459):579-87;публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 124. Llor C., Bjerrum L. : Antimicrobial resistance: risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the problem. Ther Adv Drug Saf 2014;5(6):229-41; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 125. Всемирная организация здравоохранения. AWARE classification of antibiotics. 2019; веб-сайт. 126. Antimicrobial Resistance in Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis; веб-сайт. 127. Duncan H, Hutchison J, Parshuram CS. The Pediatric Early Warning System score: a severity of illness score to predict urgent medical need in hospitalized children. J Crit Care 2006;21(3):271-8; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 128. Всемирная организация здравоохранения. Paediatric emergency triage, assessment and treatment. 2016; веб-сайт. 129. Thomas P., Baldwin C., Bissett B., Boden I., Gosselink R., Granger CL, et al. : Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting: clinical practice recommendations. J Physiother 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 130. Всемирная организация здравоохранения. Oxygen therapy for children: a manual for health workers. 2016; веб-сайт. 131. Schultz MJ, Dunser MW, Dondorp AM, et al. Current challenges in the management of sepsis in ICUs in resource-poor settings and suggestions for the future. 2019; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 132. Всемирная организация здравоохранения. Oxygen sources and distribution for COVID-19 treatment. 2020; веб-сайт. 133. Teng X-B, Shen YA, Han M-F, Yang G, Zha L, Shi J-F : The value of high-flow nasal cannula oxygen therapy in treating novel coronavirus pneumonia. European journal of clinical investigation 2021;51(3):e13435 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 176 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 134. Ospina-Tascón GA, Calderón-Tapia LE, García AF, Zarama V, Gómez-Álvarez F, Álvarez-Saa T, et al. : Effect of High-Flow Oxygen Therapy vs Conventional Oxygen Therapy on Invasive Mechanical Ventilation and Clinical Recovery in Patients With Severe COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;326(21):2161-2171; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 135. Li MK : Effect of transnasal high-flow humidifying oxygen therapy for the treatment of new coronavirus pneumonia with acute respiratory failure. Chinese Journal of Coal Industry Medicine 2020;23 221-224 136. Perkins GD, Ji C, Connolly BA, Couper K, Lall R, Baillie JK, et al. : An adaptive randomized controlled trial of non-invasive respiratory strategies in acute respiratory failure patients with COVID-19. medRxiv 2021; журнальная статья, веб-сайт. 137. Grieco DL, Menga LS, Cesarano M, Rosà T, Spadaro S, Bitondo MM, et al. : Effect of Helmet Noninvasive Ventilation vs High- Flow Nasal Oxygen on Days Free of Respiratory Support in Patients With COVID-19 and Moderate to Severe Hypoxemic Respiratory Failure: The HENIVOT Randomized Clinical Trial. JAMA 2021;325(17):1731-1743; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 138. Kelly SE, Wells GA : Noninvasive ventilation strategies for patients with severe or critical COVID-19: A rapid review of clinical outcomes. medRxiv 2022; журнальная статья, веб-сайт. 139. Peng PWH, Ho PL, Hota SS : Outbreak of a new coronavirus: what anaesthetists should know. Br J Anaesth 2020;124(5):497- 501; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 140. Cheung JC, Ho LT, Cheng JV, Cham EYK, Lam KN : Staff safety during emergency airway management for COVID-19 in Hong Kong. Lancet Respir Med 2020;8(4):e19; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб- сайт. 141. Detsky ME, Jivraj N., Adhikari NK, Friedrich JO, Pinto R., Simel DL, et al. : Will This Patient Be Difficult to Intubate?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA 2019;321(5):493-503; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 142. NIH NHLBI ARDS Clinical Network : Mechanical Ventilation Protocol Summary. 2008; веб-сайт. 143. Rimensberger PC, Cheifetz IM, Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference G : Ventilatory support in children with pediatric acute respiratory distress syndrome: proceedings from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Crit Care Med 2015;16(5 Suppl 1):S51-60; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 144. Guerin C., Reignier J., Richard JC, Beuret P., Gacouin A., Boulain T., et al. : Prone positioning in severe acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368(23):2159-68; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 145. Messerole E., Peine P., Wittkopp S., Marini JJ, Albert RK : The pragmatics of prone positioning. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(10):1359-63; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 146. National Heart L, Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials N, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, et al. : Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354(24):2564-75; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 147. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et al. : Higher versus lower positive end- expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine 2004;351(4):327-36; публикация на ресурсе Pubmed. 148. Amato MB, Meade MO, Slutsky AS, Brochard L., Costa EL, Schoenfeld DA, et al. : Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372(8):747-55; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 149. Briel M., Meade M., Mercat A., Brower RG, Talmor D., Walter SD, et al. : Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303(9):865-73; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 150. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial I, Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, et al. : Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318(14):1335-1345; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 151. Goligher EC, Kavanagh BP, Rubenfeld GD, Adhikari NK, Pinto R., Fan E., et al. : Oxygenation response to positive end- expiratory pressure predicts mortality in acute respiratory distress syndrome. A secondary analysis of the LOVS and ExPress trials. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(1):70-6; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 152. Papazian L., Forel JM, Gacouin A., Penot-Ragon C., Perrin G., Loundou A., et al. : Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010;363(12):1107-16; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 153. National Heart L, Blood Institute PCTN, Moss M., Huang DT, Brower RG, Ferguson ND, et al. : Early Neuromuscular Blockade in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2019;380(21):1997-2008; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 154. M V, M L, E G, P F, F D, S G, et al. : Italian suggestions for pulmonary rehabilitation in COVID-19 patients recovering from acute respiratory failure: results of a Delphi process. Monaldi Arch Chest Dis 2020;90(2); журнальная статья. 155. Felten-Barentsz K, van Oorsouw R, Klooster E, Koenders N, Driehuis F, Hulzebos EH, et al. : Recommendations for hospital- based physical therapists managing patients with COVID-19. Physical Therapy 2020;100(9):1444-1457; журнальная статья. 156. Combes A., Hajage D., Capellier G., Demoule A., Lavoue S., Guervilly C., et al. : Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 2018;378(21):1965-1975; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 157. Goligher EC, Tomlinson G, Hajage D, Wijeysundera DN, Fan E, Jüni P, et al. : Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and Posterior Probability of Mortality Benefit in a Post Hoc Bayesian Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;320(21):2251-2259; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 177 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 158. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, Najm H., Aldawood AS, Ghabashi A., et al. : Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014;160(6):389-97 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 159. Combes A., Brodie D., Bartlett R., Brochard L., Brower R., Conrad S., et al. : Position paper for the organization of extracorporeal membrane oxygenation programs for acute respiratory failure in adult patients. Am J Respir Crit Care Med 2014;190(5):488-96; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 160. Munshi L., Walkey A., Goligher E., Pham T., Uleryk EM, Fan E. : Venovenous extracorporeal membrane oxygenation for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2019;7(2):163-172; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 161. Всемирная организация здравоохранения. Карманный справочник по оказанию стационарной помощи детям. Руководство по ведению наиболее распространенных болезней детского возраста. Второе издание. 2020; журнальная статья. 162. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, et al. : Effect of an Early Resuscitation Protocol on In- hospital Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318(13):1233- 1240; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 163. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO, et al. : Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. The New England journal of medicine 2011;364(26):2483-95; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 164. Bridwell RE, Carius BM, Long B, Oliver JJ, Schmitz G : Sepsis in Pregnancy: Recognition and Resuscitation. The western journal of emergency medicine 2019;20(5):822-832; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 165. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, Heels-Ansdell D, Thabane L, Fox-Robichaud A, et al. : Fluid resuscitation in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Annals of internal medicine 2014;161(5):347-55; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 166. Loubani OM, Green RS : A systematic review of extravasation and local tissue injury from administration of vasopressors through peripheral intravenous catheters and central venous catheters. Journal of critical care 2015;30(3):653.e9-17; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 167. Lamontagne F, Richards-Belle A, Thomas K, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, et al. : Effect of Reduced Exposure to Vasopressors on 90-Day Mortality in Older Critically Ill Patients With Vasodilatory Hypotension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 168. Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, Needham DM, Slooter AJC, Pandharipande PP, et al. : Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Critical care medicine 2018;46(9):e825-e873; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 169. Klompas M, Branson R, Eichenwald EC, Greene LR, Howell MD, Lee G, et al. : Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology 2014;35 Suppl 2 S133-54; публикация на ресурсе Pubmed. 170. O'Grady NP, Alexander M, Burns LA, Dellinger EP, Garland J, Heard SO, et al. : Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011;52(9):e162-93; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 171. Klompas M, Li L, Kleinman K, Szumita PM, Massaro AF : Associations Between Ventilator Bundle Components and Outcomes. JAMA internal medicine 2016;176(9):1277-83; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 172. Violi F., Pastori D., Cangemi R., Pignatelli P., Loffredo L. : Hypercoagulation and Antithrombotic Treatment in Coronavirus 2019: A New Challenge. Thromb Haemost 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 173. Siddamreddy S., Thotakura R., Dandu V., Kanuru S., Meegada S. : Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) Presenting as Acute ST Elevation Myocardial Infarction. Cureus 2020;12(4):e7782; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 174. Wichmann D., Sperhake JP, Lutgehetmann M., Steurer S., Edler C., Heinemann A., et al. : Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed; журнальная статья, веб-сайт. 175. Marschall J, Mermel LA, Fakih M, Hadaway L, Kallen A, O'Grady NP, et al. : Strategies to prevent central line-associated bloodstream infections in acute care hospitals: 2014 update. Infection control and hospital epidemiology 2014;35(7):753-71; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 176. Muscedere J, Dodek P, Keenan S, Fowler R, Cook D, Heyland D, et al. : Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: prevention. Journal of critical care 2008;23(1):126-37; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 177. Schmidt GA, Girard TD, Kress JP, Morris PE, Ouellette DR, Alhazzani W, et al. : Official Executive Summary of an American Thoracic Society/American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline: Liberation from Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults. American journal of respiratory and critical care medicine 2017;195(1):115-119; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 178. Kotfis K., Williams Roberson S., Wilson JE, Dabrowski W., Pun BT, Ely EW : COVID-19: ICU delirium management during SARS- CoV-2 pandemic. Crit Care 2020;24(1):176; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 179. Struelens MJ : The epidemiology of antimicrobial resistance in hospital acquired infections: problems and possible solutions. BMJ 1998;317(7159):652-4; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 180. McArdle AJ, Vito O, Patel H, Seaby EG, Shah P, Wilson C, et al. : Treatment of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. N Engl J Med 2021;385(1):11-22; журнальная статья, веб-сайт. 178 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 181. Ouldali N, Toubiana J, Antona D, Javouhey E, Madhi F, Lorrot M, et al. : Association of Intravenous Immunoglobulins Plus Methylprednisolone vs Immunoglobulins Alone With Course of Fever in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. JAMA 2021;325(9):855-864; журнальная статья, веб-сайт. 182. Son MBF, Murray N, Friedman K, Young CC, Newhams MM, Feldstein LR, et al. : Multisystem Inflammatory Syndrome in Children – Initial Therapy and Outcomes. N Engl J Med 2021;385(1):23-34; журнальная статья, веб-сайт. 183. Vazzana N., Dipaola F., Ognibene S. : Procalcitonin and secondary bacterial infections in COVID-19: association with disease severity and outcomes. Acta Clin Belg 2022;77(2):268-272; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 184. Vanhomwegen C, Veliziotis I, Malinverni S, Konopnicki D, Dechamps P, Claus M, et al. : Procalcitonin accurately predicts mortality but not bacterial infection in COVID-19 patients admitted to intensive care unit. Irish journal of medical science 2021;190(4):1649-1652; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 185. Bertagnolio S, Thwin SS, Silva R, Nagarajan S, Jassat W, Fowler R, et al. : Clinical features of, and risk factors for, severe or fatal COVID-19 among people living with HIV admitted to hospital: analysis of data from the WHO Global Clinical Platform of COVID-19. The Lancet HIV 2022; журнальная статья веб-сайт. 186. Beaud V, Crottaz-Herbette S, Dunet V, Vaucher J, Bernard-Valnet R, Du Pasquier R, et al. : Pattern of cognitive deficits in severe COVID-19. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry 2020; jnnp-2020-325173; журнальная статья. 187. Wang Q, Xu R, Volkow ND : Increased risk of COVID-19 infection and mortality in people with mental disorders: analysis from electronic health records in the United States. World Psychiatry 2020;7 10.1002/wps.20806 журнальная статья. 188. Li L, Li F, Fortunati F, Krystal JH : Association of a Prior Psychiatric Diagnosis with mortality among hospitalised patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Netw Open 2020;3(9):e2023282 журнальная статья. 189. Volkow ND : Collision of the COVID-19 and addiction epidemics. Annals of Internal Medicine 2020;173(1):61-62; журнальная статья. 190. Bianchetti A, Rozzini R, Guerini F, Boffelli S, Ranieri P, Minelli G, et al. : Clinical Presentation of COVID-19 in dementia patients. The journal of Nutrition, health & aging 2020;24(6):560-562; журнальная статья. 191. Hwang JM, Kim JH, Park JS, Chang MC, Park D : Neurological diseases as mortality predictive factors for patients with COVID-19: a retrospective cohort study. Neurological sciences 2020;41(9):2317-2324; журнальная статья. 192. Woolf S, Chapman DA, Sabo RT, Weinberger DM, Hill L : Excess deaths from COVID-19 and other causes March-April 2020. JAMA 2020;324(5):510-513; журнальная статья. 193. Bourne RS, Mills GH : Sleep disruption in critically ill patients--pharmacological considerations. Anaesthesia 2004;59(4):374- 84; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 194. Barr J., Fraser GL, Puntillo K., Ely EW, Gelinas C., Dasta JF, et al. : Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013;41(1):263-306; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 195. Huang J-A, Chen W-H, Liao N-C, Wu CL, Fu Y-C, Chen P-L : Acute delirium as an initial manifestation of COVID-19 patients with acute ischemic stroke: Report on two cases. J Formos Med Assoc 2022; публикация на ресурсе Pubmed, веб-сайт. 196. Antoniello D., Milstein MJ, Dardick J., Fernandez-Torres J., Lu J., Patel N., et al. : Altered mental status in COVID-19. J Neurol 2022;269(1):12-18 публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 197. Ostuzzi G, Papola D, Gastaldon C, Schoretsanitis G, Bertolini F, Amaddeo F, et al. : Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations. BMC Med 2020;18(1):215; журнальная статья. 198. Ostuzzi G, Gastaldon C, Papola D, Fagiolini A, Dursun S, Taylor D, et al. : Pharmacological treatment of hyperactive delirium in people with COVID-19: rethinking conventional approaches. Ther Adv Psychopharmacol 2020;10 1-9; журнальная статья 199. Всемирная организация здравоохранения. Interim Briefing Note Addressing Mental Health and Psychosocial Aspects of COVID-19 Outbreak (developed by the IASC’s Reference Group on Mental Health and Psychosocial Support). 2020; журнальная статья. 200. Всемирная организация здравоохранения. Basic Psychosocial skills: A guide for COVID-19 responders. 2020; журнальная статья. 201. World Health Organization : mhGAP Evidence Resource Center: Support based on psychological first aid principles in people recently exposed to a traumatic event. 2012; веб-сайт. 202. Всемирная организация здравоохранения. Первая психологическая помощь: руководство для работников на местах. 2012; веб-сайт. 203. World Health Organization : mhGAP Evidence Resource Center: Evidence-based recommendations for management of depression in non-specialized health settings. 2012; веб-сайт. 204. World Health Organization : mhGAP Intervention Guide for mental, neurological and substance use disorders in non- specialized health settings, version 2.0. 2016; веб-сайт. 205. Всемирная организация здравоохранения. Важные навыки в периоды стресса: иллюстрированное пособие. иллюстрированное пособие; веб-сайт. 206. Всемирная организация здравоохранения. COVID-19 and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and receptor blockers. Scientific Brief. 2020; журнальная статья. 207. Mehra MR, Desai SS, Kuy S., Henry TD, Patel AN : Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 208. Bauer A, Schreinlechner M, Sappler N, Dolejsi T, Tilg H, Aulinger BA, et al. : Discontinuation versus continuation of renin- angiotensin-system inhibitors in COVID-19 (ACEI-COVID): a prospective, parallel group, randomised, controlled, open-label trial. The Lancet Respiratory Medicine 2021;9(8):863-872; журнальная статья, веб-сайт. 179 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 209. Brodsky MB, Huang M., Shanholtz C., Mendez-Tellez PA, Palmer JB, Colantuoni E., et al. : Recovery from Dysphagia Symptoms after Oral Endotracheal Intubation in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors. A 5-Year Longitudinal Study. Ann Am Thorac Soc 2017;14(3):376-383; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 210. Mikkelsen ME, Shull WH, Biester RC, Taichman DB, Lynch S., Demissie E., et al. : Cognitive, mood and quality of life impairments in a select population of ARDS survivors. Respirology 2009;14(1):76-82, публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 211. Dijkstra-Kersten SMA, Kok L., Kerckhoffs MC, Cremer OL, de Lange DW, van Dijk D., et al. : Neuropsychiatric outcome in subgroups of Intensive Care Unit survivors: Implications for after-care. J Crit Care 2020;55 171-176; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 212. Oeyen SG, Vandijck DM, Benoit DD, Annemans L., Decruyenaere JM : Quality of life after intensive care: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2010;38(12):2386-400; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 213. Needham DM, Feldman DR, Kho ME : The functional costs of ICU survivorship. Collaborating to improve post-ICU disability. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(8):962-4; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 214. Cuthbertson BH, Roughton S., Jenkinson D., Maclennan G., Vale L. : Quality of life in the five years after intensive care: a cohort study. Crit Care 2010;14(1):R6; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 215. Pfoh ER, Wozniak AW, Colantuoni E., Dinglas VD, Mendez-Tellez PA, Shanholtz C., et al. : Physical declines occurring after hospital discharge in ARDS survivors: a 5-year longitudinal study. Intensive Care Med 2016;42(10):1557-1566; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 216. Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, Morandi A., Thompson JL, Pun BT, et al. : Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med 2013;369(14):1306-16; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 217. Huang M., Parker AM, Bienvenu OJ, Dinglas VD, Colantuoni E., Hopkins RO, et al. : Psychiatric Symptoms in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors: A 1-Year National Multicenter Study. Crit Care Med 2016;44(5):954-65; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 218. Hopkins RO, Weaver LK, Collingridge D., Parkinson RB, Chan KJ, Orme JFJ : Two-year cognitive, emotional, and quality-of- life outcomes in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):340-7; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 219. Herridge MS, Tansey CM, Matte A., Tomlinson G., Diaz-Granados N., Cooper A., et al. : Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2011;364(14):1293-304; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 220. Dinglas VD, Aronson Friedman L, Colantuoni E, Mendez-Tellez PA, Shanholtz CB, Ciesla ND, et al. : Muscle Weakness and 5-Year Survival in Acute Respiratory Distress Syndrome Survivors. Critical care medicine 2017;45(3):446-453; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 221. Jaffri A, Jaffri UA : Post-Intensive care syndrome and COVID-19: crisis after crisis?. Heart Lung 2020;49(6):883-884; журнальная статья. 222. Van Aerde N, Van den Berghe G, Wilmer A, Gosselink R, Hermans G, COVID-19 Consortium : Intensive care unit acquired muscle weakness in COVID-19 patients. 2020;46(11):2083-2085; журнальная статья. 223. Herridge MS, Moss M, Hough CL, Hopkins RO, Rice TW, Bienvenu OJ, et al. : Recovery and outcomes after the acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients and their family caregivers. Care Medicine 2016;42(5):725-738; журнальная статья. 224. Herridge MS, Cheung AM, Tansey CM, Matte-Martyn A, Diaz-Granados N, Al-Saidi F, et al. : One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine 2003;348(8):683-93; журнальная статья. 225. Ong KC, Wei-Keong Ng A, Soon-U Lee L, Kaw G, Kwek SK, Khee-Shing Leow M, et al. : 1-year pulmonary function and health status in survivors of severe acute respiratory syndrome. Chest 2005;128(3):1393-400; журнальная статья. 226. Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, Adams A, Harvey O, McLean L : Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. Jourdan of medical virology 2020; журнальная статья. 227. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli against COVID-19 Post-acute care study group : Persistent Symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020;324(6):603-605; журнальная статья. 228. Moldofsky H, Patcai J : Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, depression and disordered sleep in chronic post- SARS syndrome;a case-controlled study. BMC Neurology 2011;11 37; журнальная статья. 229. Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, et al. : Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. MedRxiv 2020; журнальная статья 230. MW T, SS K, CJ L, EB R, NI S, al ET : Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistage health care systems network-United States, March-June 2020. MMWR.Morbidity and Mortality Weekly Report 2020;69(30) 993-998; журнальная статья. 231. Vaes AW, Machado FVC, Meys R, Delbressine JM, Goertz YMJ, Van Herck M, et al. : Care dependency in non-hospitalized patients with COVID-19. Journal of clinical medicine 2020;9(9):2946; журнальная статья. 232. Chartered Society of Physiotherapy : Rehabilitation of adults who are hospitalised due to COVID-19: physiotherapy service delivery. 2020; журнальная статья. 233. Leochico CFD : Adoption of tele rehabilitation in a developing country before and during the COVID-19 pandemic. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine 2020;63(6) 563-564; журнальная статья. 234. Hart JL, Turnbull AE, Oppenheim IM, Courtright KR : Family-centered care during the COVID-19 era. J Pain Symptom Manage 2020;60(2):e93-e97; журнальная статья. 180 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 235. Brodsky MB, Nollet JL, Spronk PE, Gonzalez-Fernandez M : Prevalence, pathophysiology, diagnostic modalities and treatment options for dysphagia in critically ill patients. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2020;99(12):1164-1170; журнальная статья. 236. Johnson JK, Lapin B, Free K, Stilphen M : Frequency of physical therapist intervention is associated with mobility status and disposition at hospital discharge for patients with COVID-19. Physical Therapy 2020; pzaa181; журнальная статья. 237. Spruit MA, Holland AE, Singh SJ, Tonia T, Wilson KC, Troosters T : COVID-19: Interim guidance on rehabilitation in the hospital and post-hospital phase from a European Respiratory Society and American Thoracic Society-coordinated International Task Force. The European respiratory journal 2020;56(6):2002197; журнальная статья. 238. Greenhalgh T, Javid B, Knight M, Inada-Kim M : What is the efficacy and safety of rapid exercise tests for exertion desaturation in covid-19; веб-сайт. 239. Barker-Davies RM, O´Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cranley M, harm-Datta S, et al. : The Stanford Hall consensus statement for post COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54(16) 949-959; журнальная статья. 240. Metzl JD, McElheny K, Robinson JN, Scott DA, Sutton KM, Toresdahl BG : Considerations for return to exercise following mild- to- moderate COVID-19 in the recreational athlete. HSS J 2020;16(Suppl 1):1-6; журнальная статья. 241. Phelan D, Kim JH, Chung EH : A Game Plan for the resumption of sport and exercise after Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. JAMA Cardiol 2020; журнальная статья. 242. Hanquet G, Benahmed N, Castanares-Zapatero D : COVID-19- KCE contributors. Post intensive care syndrome in the aftermath of COVID-19: appendices. 2020; журнальная статья. 243. Bolton CE, Bevan-Smith EF, Blakey JD : British Thoracic Society guideline on pulmonary rehabilitation in adults: accredited by NICE. Thorax 2013;68 ii1-ii30. веб-сайт. 244. Royal Dutch Society for Physical Therapy (KNGF) : KNGF position statement: Recommendations for physiotherapy in patients with COVID-19, July 2020. 245. Lewis C, Roberts NP, Bethell A, Robertson L, Bisson JI : Internet-based cognitive and behavioural therapies for post-traumatic stress disorder (PTSD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018;12(12):CD11710; журнальная статья. 246. Belsher BE, Beech E, Evatt D, Smolenski DJ, Shea MT, Otto JL, et al. : Present-centered therapy (PCT) for post-traumatic stress disorder (PTSD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019;(11):CD012898; журнальная статья. 247. Allotey J, Chatterjee S, Kew T, Gaetano A, Stallings E, Fernández-García S, et al. : SARS-CoV-2 positivity in offspring and timing of mother-to-child transmission: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2022;376 e067696; журнальная статья, веб-сайт. 248. Всемирная организация здравоохранения. Recommendations on digital interventions for health system strengthening. Geneva: World Health Organization; 2019 (http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/311941/9789241550505- eng.pdf?ua=1, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 249. Всемирная организация здравоохранения. Рекомендации ВОЗ по оказанию дородовой помощи для формирования положительного опыта беременности. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255150/9789244549919-rus.pdf по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 250. Всемирная организация здравоохранения. WHO Consolidated Guideline on Self-Care Interventions for Health Sexual and Reproductive Health and Rights. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325480/9789241550550-eng.pdf?ua=1, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 251. Всемирная организация здравоохранения. Abortion care guideline. Geneva: World Health Organization; 2022 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/277233/9789241550413-eng.pdf, по состоянию на август 2022 г.). веб- сайт. 252. WHO Recommendations: Induction of labour at or beyond term. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/277233/9789241550413-eng.pdf, по состоянию на август 2022 г.). веб- сайт. 253. Рекомендации ВОЗ: Рекомендации ВОЗ по уходу в интранатальный период для формирования положительного опыта родов Geneva: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:/https://apps.who.int/iris/handle/10665/272449, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 254. Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. : Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. Transl Pediatr 2020;9(1):51-60; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 255. Buonsenso D, Costa S, Sanguinetti M, Cattani P, Posteraro B, Marchetti S, et al. : Neonatal Late Onset Infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Am J Perinatol 2020;37(8):869-872; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 256. Cui Y, Tian M, Huang D, Wang X, Huang Y, Fan LI, et al. : A 55-Day-Old Female Infant Infected With 2019 Novel Coronavirus Disease: Presenting With Pneumonia, Liver Injury, and Heart Damage. J Infect Dis 2020;221(11):1775-1781; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 257. Dong L, Tian J, He S, Zhu C, Wang J, Liu C, et al. : Possible Vertical Transmission of SARS-CoV-2 From an Infected Mother to Her Newborn. JAMA 2020;323(18):1846-1848; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 258. Fan C, Lei DI, Fang C, Li C, Wang M, Liu Y, et al. : Perinatal Transmission of COVID-19 Associated SARS-CoV-2: Should We Worry?. Clin Infect Dis 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 259. Ferrazzi E, Frigerio L, Savasi V, Vergani P, Prefumo F, Barresi S, et al. : Vaginal delivery in SARS-CoV-2-infected pregnant women in Northern Italy: a retrospective analysis. BJOG: Int J Obstet Gynaecol 2020;127(9):1116-1121; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 181 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 260. Seo G, Lee G, Kim MJ, Baek S-H, Choi M, Ku KB, et al. : Rapid Detection of COVID-19 Causative Virus (SARS-CoV-2) in Human Nasopharyngeal Swab Specimens Using Field-Effect Transistor-Based Biosensor. ACS nano 2020;14(4):5135-5142; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 261. Kam K-Q, Yung CF, Cui L, Tzer Pin Lin R, Mak TM, Maiwald M, et al. : A Well Infant With Coronavirus Disease 2019 With High Viral Load. Clin Infect Dis 2020;71(15):847-849; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 262. Li Y, Zhao R, Zheng S, Chen XU, Wang J, Sheng X, et al. : Lack of Vertical Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, China. Emerg Infect Dis 2020;26(6):1335-1336; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 263. Wang S, Guo L, Chen L, Liu W, Cao Y, Zhang J, et al. : A Case Report of Neonatal 2019 Coronavirus Disease in China. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2020;71(15):853-857; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 264. Всемирная организация здравоохранения. WHO Essential newborn care and breastfeeding. 2002 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/107481/e79227.pdf, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 265. Laosa O, Pedraza L, Alvarez-Bustos A, Carnicero JA, Rodriguez-Artalejo F, Rodriguez-Mañas L : Assessment at hospital admission of mortality risk from COVID-19: the role of functional status. Journal of the Medical Directors Association 2020;21(12): журнальная статья. 266. Petermann-Rocha F, Hanlon P, Gray SR, Welsh P, Gill JMR, Foster H : Comparison of two different frailty measurements and risk of hospitalisation or death from COVID-19: findings from UK Biobank. BMC Med 2020;18(1):355; журнальная статья. 267. Chinnadurai R, Ogedengbe O, Agarwal P, Money-Coomes S, Abdurrahman AZ, Mohammed S, et al. : Older age and frailty are the chief predictors of mortality in COVID-19 patients admitted to an acute medical unit in a secondary care setting-a cohort study. BMC Geriatrics 2020;20(1):409; журнальная статья. 268. Всемирная организация здравоохранения. Preventing and managing COVID-19 across long-term care services: policy brief. 2020; журнальная статья. 269. Всемирная организация здравоохранения. Integrated care for older people (ICOPE): guidance for person-centred assessment and pathways in primary care. 2019; журнальная статья. 270. Wang H, Li T, Barbarino P, Gauthier S, Broadly H, Molinuevo JL, et al. : Dementia care during COVID-19. Lancet 2020;395(10231):1190-1191; журнальная статья. 271. Wang H : Delirium: a suggestive sign of COVID-19 in dementia. EClinicalMedicine 2020; 100524; журнальная статья. 272. Всемирная организация здравоохранения. Mental health of older adults. Key facts. Geneva. World Health Organization. 2017. (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-health-of-older-adults, по состоянию на 13 мая 2020 г.). 2017; журнальная статья. 273. Albutt K, Luckhurst CM, Alba GA, Hechi ME, Mokhati A, Breen K, et al. : Design and Impact of a COVID-19 Multidisciplinary Bundled Procedure Team. Ann Surg 2020;272(2):e72-e73; журнальная статья. 274. Galluccio F, Ergonen T, A GM, AES A, M P-H, R A, et al. : Treatment algorithm for COVID-19: a multidisciplinary point of view. Clinical Rheumatology 2020;39(7) 2077-2084; журнальная статья. 275. Meisner BA, Boscart V, Gaudrenau P, Stolee P, Ebert P, Heyer M : Interdisciplinary and collaborative approaches needed to determine Impact of COVID-19 on older adults and aging: CAG/ACG and CJA/RCV joint statement. Canadian journal on aging 2020;39(3):333-343; журнальная статья. 276. Wang H, Li T, Gauthier S, Yu E, Tang Y, Barbarino P, et al. : Coronavirus epidemic and geriatric mental healthcare in China: how a coordinated response by professional organisations helped older adults during an unprecedented crisis. International Psychogeriatrics 2020;32(10):1117-1120; журнальная статья. 277. Всемирная организация здравоохранения. Disability considerations during the COVID-19 outbreak. 2020 (https://www.who.int/publications/i/ item/9789241514460, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 278. Всемирная организация здравоохранения. WHO Guide Integrating palliative care and symptom relief into responses to humanitarian emergencies and crises. 2018 (https://www.who.int/publications/i/item/9789241514460, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 279. Krakauer EL, Daubman BR, Aloudat T, Bhadelia N, Black L, Janjanin S, et al. : Palliative care needs of people affected by natural hazards, political or ethnic conflict, epidemics of life-threatening infections, and other humanitarian crises. Waldman E, Glass M, (Eds.), A Field Manual for Palliative Care in Humanitarian Crises, New York: Oxford 2020; 4-13 280. Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V., Curtis JR, et al. : American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease. Chest 2010;137(3):674- 91; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 281. Greenhalgh T, Knight M, A´Court C, Buxton M, Husain L : Management of post-acute-covid-19 in primary care. BMJ 2020;370 m3026; журнальная статья. 282. Andrenelli E, Negrini F, De Sire A, Patrini M, Lazzarini SG, Ceravolo MG, et al. : Rehabilitation and COVID-19: a rapid living systematic review 2020 by Cochrane Rehabilitation Field. обновленное издание по состоянию на 30 сентября 2020 г. European journal of physical and rehabilitation medicine 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 283. Coppadoro A, Zago E, Pavan F, Foti G, Bellani G : The use of head helmets to deliver noninvasive ventilatory support: a comprehensive review of technical aspects and clinical findings. Crit Care 2021;25(1):327; журнальная статья, веб-сайт. 284. Décary S, Dugas M, Stefan T, Langlois L, Skidmore B, Bhéreur A, et al. : Care Models for Long COVID : A Rapid Systematic Review. medRxiv 2021; журнальная статья, веб-сайт. 285. Postigo-Martin P, Cantarero-Villanueva I, Lista-Paz A, Castro-Martín E, Arroyo-Morales M, Seco-Calvo J : A COVID-19 Rehabilitation Prospective Surveillance Model for Use by Physiotherapists. JCM 2021;10(8):1691; журнальная статья, веб- сайт. 182 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 286. NICE, RCGP and SIGN : Covid-19 rapid guideline: managing the long term effects of Covid-19. 2021 (https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 287. Shah W, Hillman T, Playford ED, Hishmeh L : Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline. BMJ 2021;372 n136; журнальная статья, веб-сайт. 288. Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. : 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021;397(10270):220-232; журнальная статья, веб-сайт. 289. Heightman M, Prashar J, Hillman TE, Marks M, Livingston R, Ridsdale HA, et al. : Post-COVID-19 assessment in a specialist clinical service: a 12-month, single-centre, prospective study in 1325 individuals. BMJ Open Resp Res 2021;8(1):e001041; журнальная статья, веб-сайт. 290. Goodacre S, Thomas B, Lee E, Sutton L, Loban A, Waterhouse S, et al. : Post-exertion oxygen saturation as a prognostic factor for adverse outcome in patients attending the emergency department with suspected COVID-19: a substudy of the PRIEST observational cohort study. Emerg Med J 38(2):88-93; журнальная статья, веб-сайт. 291. Greenhalgh T, Javid B, Knight M, Inada-Kim M : What is the efficacy and safety of rapid exercise tests for exertional desaturation in covid-19?. Centre for Evidence-Based Medicine (https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-efficacy-and- safety-of-rapid-exercise- tests-for-exertional-desaturation-in-covid-19/, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 292. Núñez-Cortés R, Rivera-Lillo G, Arias-Campoverde M, Soto-García D, García-Palomera R, Torres-Castro R : Use of sit-to- stand test to assess the physical capacity and exertional desaturation in patients post COVID-19. Chron Respir Dis 2021;18; журнальная статья, веб-сайт. 293. World Physiotherapy : World Physiotherapy Response to COVID-19 Briefing Paper 9. Safe rehabilitation approaches for people living with Long COVID: physical activity and exercise. 2021; журнальная статья. 294. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L : Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ 2020; m3026; журнальная статья, веб-сайт. 295. Paling C : The complex problem of identifying serious pathology in Musculoskeletal care: Managing clinical risk during the COVID pandemic and beyond. Musculoskeletal Science and Practice 2021;54 102379; журнальная статья, веб-сайт. 296. Yan Z, Yang M, Lai C-L : Long COVID-19 Syndrome: A Comprehensive Review of Its Effect on Various Organ Systems and Recommendation on Rehabilitation Plans. Biomedicines 2021;9(8):966; журнальная статья, веб-сайт. 297. Elder H, Prasad A, Burns GP : P177 Experiences from post COVID-19 clinic in a tertiary centre. 2021;76 A186; журнальная статья, веб-сайт. 298. del Rio C, Collins LF, Malani P : Long-term Health Consequences of COVID-19. JAMA 2020;324(17):1723; журнальная статья, веб-сайт. 299. Dennis A, Wamil M, Alberts J, Oben J, Cuthbertson DJ, Wootton D, et al. : Multiorgan Impairment in low-risk individuals with post- COVID-19 syndrome: A prospective, community-based study. BMJ Open 2021;11(e048391): журнальная статья. 300. Raman B, Bluemke DA, Lüscher TF, Neubauer S : Long COVID: post-acute sequelae of COVID-19 with a cardiovascular focus. Eur Heart J 2022;43(11):1157-1172; журнальная статья, веб-сайт. 301. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, Dixon S, Zaccardi F, Shankar-Hari M, et al. : Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2021;28(2):410-422; журнальная статья, веб-сайт. 302. Petersen EL, Goßling A, Adam G, Aepfelbacher M, Behrendt C-A, Cavus E, et al. : Multi-organ assessment in mainly non- hospitalized individuals after SARS-CoV-2 infection: The Hamburg City Health Study COVID programme. Eur Heart J 2022;43(11):1124-1137; журнальная статья, веб-сайт. 303. Abbasi J : The COVID Heart–One Year After SARS-CoV-2 Infection, Patients Have an Array of Increased Cardiovascular Risks. JAMA 2022;327(12):1113; журнальная статья, веб-сайт. 304. Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z : Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat Med 2022;28(3):583-590; журнальная статья, веб-сайт. 305. Lindsay RK, Wilson JJ, Trott M, Olanrewaju O, Tully MA, López-Sánchez GF, et al. : What are the recommendations for returning athletes who have experienced long term COVID-19 symptoms?. Ann Med 2021;53(1):1935-1944; журнальная статья, веб-сайт. 306. Paterson I, Ramanathan K, Aurora R, Bewick D, Chow C-M, Clarke B, et al. : Long COVID-19: A Primer for Cardiovascular Health Professionals, on Behalf of the CCS Rapid Response Team. Can J Cardiol 2021;37(8):1260-1262; журнальная статья, веб-сайт. 307. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G, Bensmaïl D, Bianchi F, Deltombe T : COVID-19 pandemic. The role of physical and rehabilitation medicine specialists, a clinician’s perspective. Ann Phys Rehabil Med 2020;56(4):515-524; журнальная статья. 308. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G, Bensmaïl D, Bianchi F, Deltombe T, et al. : COVID-19 pandemic. What should Physical and Rehabilitation Medicine specialists do? A clinician's perspective. Eur J Phys Rehabil Med 2020;56(4): журнальная статья, веб-сайт. 309. Sivan M, Wright S, Hughes S, Calvert M : Using condition specific patient reported outcome measures for long covid. BMJ Open 2022; o257 310. O'Connor RJ, Preston N, Parkin A, Makower S, Ross D, Gee J, et al. : The COVID19 Yorkshire Rehabilitation Scale (C19YRS): Application and psychometric analysis in a postCOVID19 syndrome cohort. J Med Virol 2021;94(3):1027--1034 311. Norrefalk J-R, Borg K, Bileviciute-Ljungar I : Self-scored impairments in functioning and disability in post-COVID syndrome following mild COVID-19 infection. J Rehabil Med 2021; 312. Machado FVC, Meys R, Delbressine JM, Vaes AW, Goërtz YMJ, van Herck M, et al. : Construct validity of the Post-COVID-19 Functional Status Scale in adult subjects with COVID-19. Health Qual Life Outcomes 2021;19(1): 183 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 313. Moreno-Torres L, Ventura-Alfaro C : Validation of the Post-COVID-19 functional status scale into Mexican-Spanish. J Rehabil Med Clin Commun 2021;4(1):jrmcc00069 314. Ahmad M, Kim K, Indorato D, Petrenko I, Diaz K, Rotatori F, et al. : Post-COVID Care Center to Address Rehabilitation Needs in COVID-19 Survivors: A Model of Care. American Journal of Medical Quality 2021;37(3):266--271 315. Parkin A, Davison J, Tarrant R, Ross D, Halpin S, Simms A, et al. : A Multidisciplinary NHS COVID-19 Service to Manage Post- COVID-19 Syndrome in the Community. J Prim Care Community Health 2021;12 316. Verduzco-Gutierrez M, Estores IM, Graf MJP, Barshikar S, Cabrera JA, Chang LE, et al. : Models of Care for Postacute COVID-19 Clinics. Am J Phys Med Rehabil 2021;100(12):1133-1139 317. Nurek M, Rayner C, Freyer A, Taylor S, Järte L, MacDermott N, et al. : Recommendations for the Recognition, Diagnosis, and Management of Patients with Post COVID-19 Condition ('Long COVID'): A Delphi Study. SSRN Electronic Journal 2021; журнальная статья. 318. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19, NICE guideline [NG188]. Опубликовано: 18 декабря 2020 г., последнее обновление: 11 ноября 2021 г. (https://www.nice.org.uk/guidance/ng188,, по состоянию на август 2022 г.); веб-сайт. 319. Albu S, Zozaya NR, Murillo N, García-Molina A, Chacón CAF, Kumru H : What's going on following acute covid-19? Clinical characteristics of patients in an out-patient rehabilitation program. NeuroRehabilitation 2021;48(4):469-480 320. Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, Taylor S, Rayner C, Husain L, et al. : Persistent symptoms after Covid-19: qualitative study of 114 “long Covid”' patients and draft quality principles for services. BMC Health Serv Res 2020;20(1): 321. Santhosh L, Block B, Kim SY, Raju S, Shah RJ, Thakur N, et al. : Rapid Design and Implementation of Post-COVID-19 Clinics. Chest 2021;160(2):671-677 322. Rehabilitation & Allied Health Practice Considerations Post - COVID-19; журнальная статья, веб-сайт. 323. Banić M, Janković Makek M, Samaržija M, Muršić D, Boras Z, Trkeš V, et al. : Risk factors and severity of functional impairment in long COVID: a single-center experience in Croatia. Croat Med J 2022;63(1):27--35 324. Sivan M, Parkin A, Makower S, Greenwood DC : PostCOVID syndrome symptoms, functional disability, and clinical severity phenotypes in hospitalized and nonhospitalized individuals: A crosssectional evaluation from a community COVID rehabilitation service. J Med Virol 2021;94(4):1419--1427 325. Castanares D, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Jongh P-DEA : Long COVID: Pathophysiology– epidemiology and patient needs. 2021; 326. Sivan M, Halpin S, Hollingworth L, Snook N, Hickman K, Clifton I : Development of an integrated rehabilitation pathway for individuals recovering from COVID-19 in the community. J Rehabil Med 2020;52(8):jrm00089 327. Boutou A, Asimakos A, Kortianou E, Vogiatzis I, Tzouvelekis A : Long COVID-19 Pulmonary Sequelae and Management Considerations. J Pers Med 2021;11(9):838 328. Wassink D, van de Ven-Stevens L : Handreiking ergotherapie bij COVID-19 cliënten in de revalidatiefase. Utrecht: Ergotherapie Nederland; 2021 (https://info.ergotherapie.nl/file/download/default/6A5E0AC0401E6972DA637BB919F13500/26- 01-21%20-%20Handreiking%20ergotherapie%20bij%20COVID-19%20in%20de%20herstelfase%20- %20versie%20januari%202021.pdf,по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт 329. Tabacof L, Tosto-Mancuso J, Wood J, Cortes M, Kontorovich A, McCarthy D, et al. : Post-acute COVID-19 Syndrome Negatively Impacts Physical Function, Cognitive Function, Health-Related Quality of Life, and Participation. Am J Phys Med Rehabil 2022;101(1):48-52 330. Ceban F, Ling S, Lui LM, Lee Y, Gill H, Teopiz KM, et al. : Fatigue and cognitive impairment in Post-COVID-19 Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun 2022;101 93-135 331. Hossain MA, Hossain KMA, Saunders K, Uddin Z, Walton LM, Raigangar V, et al. : Prevalence of Long COVID symptoms in Bangladesh: A Prospective Inception Cohort Study of COVID-19 survivors. BMJ Glob Health 2021; 332. Rogers-Brown JS, Wanga V, Okoro C, Brozowsky D, Evans A, Hopwood D, et al. : Outcomes Among Patients Referred to Outpatient Rehabilitation Clinics After COVID-19 diagnosis - United States, January 2020-March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(27): 333. Kingstone T, Taylor AK, O'Donnell CA, Atherton H, Blane DN, Chew-Graham CA : Finding the 'right' GP: a qualitative study of the experiences of people with long-COVID. BJGP Open 2020;4(5): 334. Support for rehabilitation: self-management after COVID-19-related illness, 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 2021 (https://www.who.int/publications/m/item/support-for-rehabilitation-self-management-after-covid-19-related-illness по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт. 335. O'Brien H, Tracey MJ, Ottewill C, O\textquoterightBrien ME, Morgan RK, Costello RW, et al. : An integrated multidisciplinary model of COVID-19 recovery care. Irish Journal of Medical Science (1971 -) 2020;190(2):461-468 336. Whelehan DF, Algeo N, Brown DA : Leadership through crisis: fighting the fatigue pandemic in healthcare during COVID-19. BMJ Leader 2021;5(2):108-112 337. Ladds E, Rushforth A, Wieringa S, Taylor S, Rayner C, Husain L, et al. : Developing services for long Covid: lessons from a study of wounded healers. Clin Med 2020; 338. Duncan LJ, Cheng KF : Modifications to the delivery of NHS face-to-face general practice consultations during the COVID-19 pandemic in England. F1000Research 2021;10 261 339. Ahmed I, Inam AB, Belli S, Ahmad J, Khalil W, Jafar MM : Effectiveness of aerobic exercise training program on cardio- respiratory fitness and quality of life in patients recovered from COVID-19. Eur J Physiother 2021; 1-6 340. National Institute for Health and Care Excellence : Myalgic Encephalomyelitis (or Encephalopathy) / Chronic Fatigue Syndrome: diagnosis and management. NICE Guideline 2021; веб-сайт. 184 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 341. Stussman B, Williams A, Snow J, Gavin A, Scott R, Nath A, et al. : Characterization of Post--exertional Malaise in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Front Neurol 2020;11 342. Centres for Disease Control and Prevention : Post-COVID Conditions: Information for Healthcare Providers. 2021; 343. Chu L, Valencia IJ, Garvert DW, Montoya JG : Deconstructing post-exertional malaise in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome: A patient-centered, cross-sectional survey. PLoS One 2018;13(6):e0197811 344. Brown DA, O'Brien KK : Conceptualising Long COVID as an episodic health condition. BMJ Glob Health 2021;6(9):e007004 345. O'Brien KK, Brown DA, Bergin C, Erlandson KM, Vera JH, Avery L, et al. : Long COVID and episodic disability: advancing the conceptualisation, measurement and knowledge of episodic disability among people living with Long COVID -- protocol for a mixed- methods study. BMJ Open 2022;12(3):e060826 346. Bateman L, Bested AC, Bonilla HF : Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: essentials of diagnosis and management. Elsevier 2021;96(11):2861-2878 347. Davenport TE, Stevens SR, Baroni K, Van Ness M, Snell CR : Diagnostic accuracy of symptoms characterising chronic fatigue syndrome. Disabil Rehabil 2011;33(19-20):1768-1775 348. Cotler J, Holtzman C, Dudun C, Jason L : A Brief Questionnaire to Assess Post-Exertional Malaise. Diagnostics 2018;8(3):66 349. National Institute of Neurological Disorders and Stroke : NINDS Common Data Elements (CDE) Group Post-Exertional Malaise Subgroup Summary - Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome; журнальная статья, веб-сайт. 350. Davenport TE, Stevens SR, Stevens J, Snell CR, VanNess JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID: Postexertional Symptom Exacerbation is an Abnormal Response to Exercise/Activity. J Orthop Sports Phys Ther 2022; 351. Jason LA, Holtzman CS, Sunnquist M, Cotler J : The development of an instrument to assess post-exertional malaise in patients with myalgic encephalomyelitis and chronic fatigue syndrome. J Health Psychol 2018;26(2):238-248 352. O'Connor RJ, Preston N, Parkin A, Makower S, Ross D, Gee J, et al. : The COVID-19 Yorkshire Rehabilitation Scale (C19YRS): Application and psychometric analysis in a postCOVID19 syndrome cohort. J Med Virol 2021;94(3):1027-1034 353. Francis A, Harris J, Coleman J : Rehabilitation for clients with Post COVID-19 Condition (Long COVID): Guidance for Canadian Rehabilitation and Exercise Professionals. Version 1. August 2021; веб-сайт. 354. Humphreys H, Kilby L, Kudiersky N, Copeland R : Long Covid and the role of physical activity: a qualitative study. BMJ Open 2020; 355. Ziauddeen N, Gurdasani D, O'Hara ME, Hastie C, Roderick P, Yao G, et al. : Characteristics and impact of Long Covid: Findings from an online survey. PLoS One 2022;17(3):e0264331 356. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re\textquoterightem Y, et al. : Characterizing Long COVID in an International Cohort: 7 Months of Symptoms and Their Impact. EClinicalMedicine 2021;38 101019, веб-сайт. 357. Kos D, van Eupen I, Meirte J, Van Cauwenbergh D, Moorkens G, Meeus M, et al. : Activity Pacing Self-Management in Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized Controlled Trial. The American Journal of Occupational Therapy 2015;69(5):6905290020p1--6905290020p11 358. Royal College of Occupational Therapists : How to conserve your energy. (https://www.rcot.co.uk/conserving-energy, по состоянию на август 2022 г.); веб-сайт. 359. Royal College of Occupational Therapists : A quick guide for occupational therapists: Occupational therapy and adults with Long Covid (Post COVID-19 Syndrome/Condition). 2021 (https://www.rcot.co.uk/post-covid-syndrome-long-covid#rcot- resources,, по состоянию на август 2022 г.); веб-сайт. 360. Davenport TE, Stevens SR, Van Ness JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID Part 4: Heart Rate Monitoring to Manage Postexertional Symptom Exacerbation. JOSPT 2022; веб-сайт. 361. Davenport TE, Stevens SR, Van Ness JM : Lessons from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome for Long COVID Part 3: ``Energy System First Aid'' for People with Postexertional Symptom Exacerbation. JPOST 2022; веб-сайт. 362. Décary S, Gaboury I, Poirier S : Humility and Acceptance: Working Within Our Limits with Long COVID and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J Orthop Sports Phys 2021;51(5):197-200 363. Li S, Wang R, Zhang Y, Zhang X, Layon AJ, Li Y, et al. : Symptom combinations associated with outcome and therapeutic effects in a cohort of cases with SARS. Am J Chin Med 2006;34(06):937-947; журнальная статья, веб-сайт. 364. Friedman N, Alter H, Hindiyeh M, Mendelson E, Shemer Avni Y, Mandelboim M : Human coronavirus infections in Israel: Epidemiology, clinical symptoms and summer seasonality of hcov-hku1. Viruses 2018;10(10):515; журнальная статья, веб- сайт. 365. Hønge BL, Hermansen M-LF, Storgaard M : Reactive arthritis after COVID-19. BMJ Case Rep 2021;14(3):e241375; журнальная статья, веб-сайт. 366. Hoong CWS, Amin MNME, Tan TC, Lee JE : Viral arthralgia a new manifestation of COVID-19 infection? A cohort study of COVID-19-associated musculoskeletal symptoms. Int J Infect Dis 2021;104 363-369; журнальная статья, веб-сайт. 367. Ono K, Kishimoto M, Shimasaki T, Uchida H, Kurai D, Deshpande GA, et al. : Reactive arthritis after COVID-19 infection. RMD Open 2020;6 e001350; журнальная статья, веб-сайт. 368. Mokuda S, Tokunaga T, Masumoto J, Sugiyama E : Angiotensin-converting enzyme 2, a SARS-CoV-2 receptor, is upregulated by interleukin-6 via STAT3 signaling in rheumatoid synovium. J Rheumatol 2020; журнальная статья, веб-сайт. 369. Taha SI, Samaan SF, Ibrahim RA, El-Sehsah EM, Youssef MK : Post-COVID-19 arthritis: is it hyperinflammation or autoimmunity?. Eur Cytokine Netw 2021;32(4):83-88; журнальная статья, веб-сайт. 370. Gasparotto M., Framba V., Piovella C., Doria A., Iaccarino L : Post-COVID-19 arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2021;40(8):3357-3362; журнальная статья, веб-сайт. 185 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 371. Derksen VFAM, van der Woude D : Response to: ‘Correspondence on ‘Onset of rheumatoid arthritis after COVID-19: coincidence or connected?’’ by Roongtaet al. Ann Rheum Dis 2021; журнальная статья, веб-сайт. 372. Baimukhamedov C, Barskova T, Matucci-Cerinic M : Arthritis after SARS-CoV-2 infection. Lancet Rheumatol 2021;3(5):e324- e325; журнальная статья, веб-сайт. 373. Najafi S, Rajaei E, Moallemian R, Nokhostin F : The potential similarities of COVID-19 and autoimmune disease pathogenesis and therapeutic options: new insights approach. Clin Rheumatol 2020;39(11):3223-3235; журнальная статья, веб-сайт. 374. Parisi S, Borrelli R, Bianchi S, Fusaro E : Viral arthritis and COVID-19. Lancet Rheumatol 2020;2(11):e655-e657; журнальная статья, веб-сайт. 375. Vlachoyiannopoulos PG, Magira E, Alexopoulos H, Jahaj E, Theophilopoulou K, Kotanidou A, et al. : Autoantibodies related to systemic autoimmune rheumatic diseases in severely ill patients with COVID-19. Ann Rheum Dis 2020;79(12):1661-1663; журнальная статья, веб-сайт. 376. Ouedraogo F, Navara R, Thapa R, Patel KG : Reactive Arthritis Post-SARS-CoV-2. Cureus 2021;13(9):e18139; журнальная статья, веб-сайт. 377. Zhang Z, Huang C, Jiang Q : Guidelines for the diagnosis and treatment of osteoarthritis in China (издание 2019 г.). Ann Transl Med 2020;8(19): 378. Pugliese M, Wolff A : The Value of Communication, Education, and Self-Management in Providing Guideline-Based Care: Lessons Learned from Musculoskeletal Telerehabilitation During the COVID-19 Crisis. HSS J 2021;16(S1):160-163; журнальная статья, веб-сайт. 379. Gotzsche PC, Johansen HK : Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 1998;(2):CD000189; журнальная статья, веб-сайт. 380. van Walsem A, Pandhi S, Nixon RM, Guyot P, Karabis A, Moore RA : Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015;17(1): журнальная статья. 381. Mimura T, Kondo Y, Ohta A, Iwamoto M, Ota A : Evidence-based clinical practice guideline for adult Still's disease. Mod Rheumatol 2018;28(5):736-757; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 382. Lau HM-C, Ng GY-F, Jones AY-M, Lee EW-C, Siu EH-K, Hui DS-C : A randomised controlled trial of the effectiveness of an exercise training program in patients recovering from severe acute respiratory syndrome. Aust J Physiother 2005;51(4):213- 219; журнальная статья, веб-сайт. 383. Bartels EM, Juhl CB, Christensen R, Hagen KB, Danneskiold-Samsøe B, Dagfinrud H, et al. : Aquatic exercise for the treatment of knee and hip osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2016;(3):CD005523; журнальная статья, веб-сайт. 384. Hurley M, Dickson K, Hallett R, Grant R, Hauari H, Walsh N, et al. : Exercise interventions and patient beliefs for people with hip, knee or hip and knee osteoarthritis: a mixed methods review. Cochrane Database Syst Rev 2018;(4):CD010842; журнальная статья, веб-сайт. 385. Regnaux JP, Davergne T, Palazzo C, Rolen A, Rannou F, Boutron I, et al. : Exercise Programme for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Sys Rev 2019;10(10):CD011321. 386. Lund H, Weile U, Christensen R, Rostock B, Downey A, Bartels EM, et al. : A randomized controlled trial of aquatic and land- based exercise in patients with knee osteoarthritis. Acta Derm Venereol 2008;40(2):137-144; журнальная статья. 387. Rogind H, Bibow-Nielsen B, Jensen B, Moller HC, Frimodt-Moller H, Bliddal H : The effects of a physical training program on patients with osteoarthritis of the knee. Arch Phys Med Rehabil 1998;79(11):1421-1427; журнальная статья. 388. CKS is only available in the UK; веб-сайт. 389. Ozalevli S., Ozden A., Itil O., Akkoclu A. : Comparison of the Sit-to-Stand Test with 6min walk test in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2006;101(2):286-293; журнальная статья, веб-сайт. 390. Zanini A, Crisafulli E, D'Andria M, Gregorini C, Cherubino F, Zampogna E, et al. : Minimum Clinically Important Difference in 30-s Sit-to-Stand Test After Pulmonary Rehabilitation in Subjects With COPD. Respir Care 2019;64(10):1261-1269; журнальная статья, веб-сайт. 391. Betschart M, Rezek S, Unger I, Beyer S, Gisi D, Shannon H, et al. : Feasibility of an Outpatient Training Program after COVID- 19. IJERPH 2021;18(8):3978; журнальная статья, веб-сайт. 392. Wilson RC, Jones PW : A comparison of the visual analogue scale and modified Borg scale for the measurement of dyspnoea during exercise. Clin Sci 1989;76(3):277-282; журнальная статья, веб-сайт. 393. Banzett RB, O'Donnell CR, Guilfoyle TE, Parshall MB, Schwartzstein RM, Meek PM, et al. : Multidimensional Dyspnea Profile: an instrument for clinical and laboratory research. Eur Respir J 2015;45(6):1681-1691; журнальная статья, веб-сайт. 394. Stenton C. : The MRC breathlessness scale. Occup Med 2008;58(3):226-227; журнальная статья, веб-сайт. 395. Borg GA : Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982;14(5):377-381; журнальная статья, веб- сайт. 396. Crook H, Raza S, Nowell J, Young M, Edison P : Long covid–mechanisms, risk factors, and management. BMJ 2021;374 n1648; журнальная статья, веб-сайт. 397. Spathis A, Booth S, Moffat C, Hurst R, Ryan R, Chin C, et al. : The Breathing, Thinking, Functioning clinical model: a proposal to facilitate evidence-based breathlessness management in chronic respiratory disease. NPJ Prim Care Resp Med 2017;27(1): журнальная статья, веб-сайт. 398. Wang TJ, Chau B, Lui M, Lam G-T, Lin N, Humbert S : Physical Medicine and Rehabilitation and Pulmonary Rehabilitation for COVID-19. Am J Phys Med Rehabil 2020;99(9):769-774; журнальная статья, веб-сайт. 186 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 399. Daynes E, Gerlis C, Chaplin E, Gardiner N, Singh SJ : Early experiences of rehabilitation for individuals post-COVID to improve fatigue, breathlessness exercise capacity and cognition – A cohort study. Chron Respir Dis 2021;18; публикация на ресурсе Pubmed, веб-сайт. 400. Li J, Xia W, Zhan C, Liu S, Yin Z, Wang J, et al. : A telerehabilitation programme in post-discharge COVID-19 patients (TERECO): a randomised controlled trial. Thorax 2022;77(7):697-706; журнальная статья, веб-сайт. 401. Nopp S, Moik F, Klok FA, Gattinger D, Petrovic M, Vonbank K, et al. : Outpatient Pulmonary Rehabilitation in Patients with Long COVID Improves Exercise Capacity, Functional Status, Dyspnea, Fatigue, and Quality of Life. Respiration 101(6):593- 601; журнальная статья, веб-сайт. 402. Barbara C, Clavario P, De Marzo V, Lotti R, Guglielmi G, Porcile A, et al. : Effects of exercise rehabilitation in patients with long coronavirus disease 2019. Eur J Prev Cardiol 2022;29(7):e258-e260; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 403. Bruton A, Lee A, Yerdley L, Raferty J, Arden-Close E, Kirbby S : Physiotherapy breathing retraining for asthma: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 6(1):19-28 404. Méndez R, Balanzá-Martínez V, Luperdi SC, Estrada I, Latorre A, González-Jiménez P, et al. : Short-term neuropsychiatric outcomes and quality of life in COVID-19 survivors. J Intern Med 2021;290(3):621-631 405. Miskowiak K, Johnsen S, Sattler S, Nielsen S, Kunalan K, Rungby JEA : Cognitive impairments four months after COVID-19 hospital discharge: Pattern, severity and association with illness variables. Eur Neuropsychopharmacol 2021;46 39-48 406. Crivelli L, Palmer K, Calandri I, Guekht A, Beghi E, Carroll WEA : Changes in cognitive functioning after COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2022; 407. Langton-Frost N, Brodsky MB : Speech-language pathology approaches to neurorehabilitation in acute care during COVID-19: Capitalizing on neuroplasticity. PM&R 2022;14(2):217-226 408. Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro FEA : Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. EClinicalMedicine 2021;31 100683 409. Almeria M, Cejudo JC, Sotoca J, Deus J, Krupinski J : Cognitive profile following COVID-19 infection: Clinical predictors leading to neuropsychological impairment. Brain Behav Immun 2020;9 100163 410. Liu Y-H, Chen Y, Wang Q-H, Wang L-R, Jiang L, Yang YEA : One-year trajectory of cognitive changes in older survivors of COVID-19 in Wuhan, China: a longitudinal cohort study. JAMA Neurol 2022;79(5):509-517 411. Amini A, Vaezmousavi M, Shirvani H : The effectiveness of cognitive-motor training on reconstructing cognitive health components in older male adults, recovered from the COVID-19. Neurol Sci 2022;43(2):1395-1403 412. Cysique LA, Łojek E, Cheung TC-K, Cullen B, Egbert AR, Evans JEA : Assessment of neurocognitive functions, olfaction, taste, mental, and psychosocial health in COVID-19 in adults: Recommendations for harmonization of research and implications for clinical practice. J Int Neuropsychol Soc 2022;28(6):642-660 413. Ortelli P, Ferrazzoli D, Sebastianelli L, Engl M, Romanello R, Nardone REA : Neuropsychological and neurophysiological correlates of fatigue in post-acute patients with neurological manifestations of COVID-19: Insights into a challenging symptom. J Neurol Sci 2021;420 117271 414. Fernández-Castañeda A, Lu P, Geraghty AC, Song E, Lee M-H, Wood JEA : Mild respiratory SARS-CoV-2 infection can cause multi- lineage cellular dysregulation and myelin loss in the brain. BioRxiv 2022; 415. Evans RA, McAuley H, Harrison EM, Shikotra A, Singapuri A, Sereno MEA : Physical, cognitive, and mental health impacts of COVID-19 after hospitalisation (PHOSP-COVID): a UK multicentre, prospective cohort study. Lancet Respir Med 2021;9(11):1275-1287 416. Graham E, Clark J, Orban Z, Lim P, Szymanski A, Taylor C : Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non- hospitalized Covid-19 “long haulers”. Ann Clin Transl Neurol 2021;8(5):1073-1085 417. Krishnan K, Miller AK, Reiter K, Bonner-Jackson A : Neurocognitive profiles in patients with persisting cognitive symptoms associated with COVID-19. Arch Clin Neuropsychol 2022;37(4):729-737 418. Whiteside DM, Basso MR, Naini SM, Porter J, Holker E, Waldron EEA : Outcomes in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) at 6 months post-infection Part 1: Cognitive functioning. Clin Neuropsychol 2022;36(4):806-828 419. Cicerone KD, Goldin Y, Ganci K, Rosenbaum A, Wethe JV, Langenbahn DEA : Evidence-based cognitive rehabilitation: systematic review of the literature from 2009 through 2014. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(8):1515-1533 420. das Nair R, Cogger H, Worthington E, Lincoln NB : Cognitive rehabilitation for memory deficits after stroke. Cochrane Database Sys Rev 2016;(9): 421. Loetscher T, Potter KJ, Wong D, das Nair R : Cognitive rehabilitation for attention deficits following stroke. Cochrane Database Sys Rev 2019;(11): 422. Best W, Hughes LM, Masterson J, Thomas M, Fedor A, Roncoli SEA : Intervention for children with word-finding difficulties: a parallel group randomised control trial. Int J Speech Lang Pathol 2018;20(7):708-719 423. Lee SY, Amatya B, Judson R, Truesdale M, Reinhardt JD, Uddin TEA : Clinical practice guidelines for rehabilitation in traumatic brain injury: a critical appraisal. Brain Int 2019;33(10):1263-1271 424. Bahar-Fuchs A, Martyr A, Goh AM, Sabates J, Clare L : Cognitive training for people with mild to moderate dementia. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 425. Vloothuis JD, Mulder M, Veerbeek JM, Konijnenbelt M, Visser-Meily JM, Ket JEA : Caregiver-mediated exercises for improving outcomes after stroke. Cochrane Database Sys Rev 2016;(12): 426. Townsend L, Dyer AH, Jones K, Dunne J, Mooney A, Gaffney F, et al. : Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PloS one 2020;15(11):e0240784 427. Handreiking ergotherapie bij COVID-19 clienten in de herstelfase. 2021; 187 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 428. Sandmann FG, Tessier E, Lacy J, Kall M, Van Leeuwen E, Charlett A, et al. : Long-term health-related quality of life in non- hospitalised COVID-19 cases with confirmed SARS-CoV-2 infection in England: Longitudinal analysis and cross-sectional comparison with controls. Clin Infect Dis 2022; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья. 429. Michielsen HJ, De Vries J, Van Heck GL : Psychometric qualities of a brief self-rated fatigue measure: The Fatigue Assessment Scale. J Psychosom Res 2003;54(4):345-352 430. Butt Z, Lai J-S, Rao D, Heinemann AW, Bill A, Cella D : Measurement of fatigue in cancer, stroke, and HIV using the functional assessment of chronic illness therapy–fatigue (FACIT-F) scale. J Psychosom Res 2013;74(1):64-68 431. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD : The fatigue severity scale: application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol 1989;46(10):1121-1123 432. NIHR : Living with Covid19 – Second review. 2021;2022; журнальная статья, веб-сайт. 433. Thomas P, Baldwin C, Beach L, Bissett B, Boden I, Cruz SM, et al. : Physiotherapy management for COVID-19 in the acute hospital setting and beyond: an update to clinical practice recommendations. J Physiother 2022;68(1):8-25 434. Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR : Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Sys Rev 2019;(10): 435. Cramp F, Byron-Daniel J : Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults. Cochrane Database Sys Rev 2012;(11): 436. Hulme K, Safari R, Thomas S, Mercer T, White C, Van der Linden M, et al. : Fatigue interventions in long term, physical health conditions: a scoping review of systematic reviews. PloS one 2018;13(10):e0203367 437. Reid H, Ridout AJ, Tomaz SA, Kelly P, Jones N : Benefits outweigh the risks: a consensus statement on the risks of physical activity for people living with long-term conditions. Br J Sports Med 2022;56(8):427-438 438. Kim S, Xu Y, Dore K, Gewurtz R, Larivière N, Letts L : Fatigue self-management led by occupational therapists and/or physiotherapists for chronic conditions: A systematic review and meta-analysis. Chronic Illn 2021; 439. Farragher JF, Ravani P, Manns B, Elliott M, Thomas C, Donald M, et al. : A pilot randomised controlled trial of an energy management programme for adults on maintenance haemodialysis: the fatigue-HD study. BMJ open 2022;12(2):e051475 440. Hameed F, Palatulan E, Jaywant A, Said R, Lau C, Sood V, et al. : Outcomes of a COVID-19 recovery program for patients hospitalized with SARS-CoV-2 infection in New York City: A prospective cohort study. PM&R 2021;13(6):609-617 441. Hayden MC, Limbach M, Schuler M, Merkl S, Schwarzl G, Jakab K, et al. : Effectiveness of a three-week inpatient pulmonary rehabilitation program for patients after COVID-19: A prospective observational study. Int J Environ Res Public Health 2021;18(17):9001 442. Maniscalco M, Fuschillo S, Ambrosino P, Martucci M, Papa A, Matera MG, et al. : Preexisting cardiorespiratory comorbidity does not preclude the success of multidisciplinary rehabilitation in post-COVID-19 patients. Resp Med 2021;184 106470 443. Kuut TA, Müller F, Aldenkamp A, Assmann-Schuilwerve E, Braamse A, Geerlings SE, et al. : A randomised controlled trial testing the efficacy of Fit after COVID, a cognitive behavioural therapy targeting severe post-infectious fatigue following COVID-19 (ReCOVer): study protocol. Trials 2021;22(1):1-15 444. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, et al. : Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine 2021;38 101019 445. Maddocks M, Brown D : Critically appraised paper: In people reporting dyspnoea following COVID-19 hospitalisation, additional telerehabilitation is more effective at improving exercise capacity, muscle strength and the physical component of quality of life than education alone [commentary]. J Physiother 2021;68(1):70; журнальная статья. 446. Руководство mhGAP-IG по оказанию помощи в связи с психическими и неврологическими расстройствами, а также расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, в неспециализированных учреждениях здравоохранения. Geneva: Всемирная организация здравоохранения, 2016; 447. Mazza MG, Zanardi R, Palladini M, Rovere-Querini P, Benedetti F : Rapid response to selective serotonin reuptake inhibitors in post-COVID depression. Eur Neuropsychopharmacol 2022;54 1-6 448. mhGAP Evidence Resource Centre. Geneva: World Health Organization 2015; веб-сайт. 449. Carpenter JK, Andrews LA, Witcraft SM, Powers MB, Smits JA, Hofmann SG : Cognitive behavioral therapy for anxiety and related disorders: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Depress Anxiety 2018;35(6):502-514 450. Usmani ZA, Carson KV, Heslop K, Esterman AJ, De Soyza A, Smith BJ : Psychological therapies for the treatment of anxiety disorders in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Sys Rev 2017;(3): 451. Shabahang R, Bagheri Sheykhangafshe F, Dadras M, Seyed Noori SZ : Effectiveness of Video-Based Cognitive-Behavioral Intervention on Health Anxiety and Anxiety Sensitivity of Individuals with High Levels of COVID-19 Anxiety. J Clin Psychol 2021;13(2):33-44 452. Li J, Li X, Jiang J, Xu X, Wu J, Xu Y : & Xu, X.(2020). The effect of cognitive behavioral therapy on depression, anxiety, and stress in patients with COVID-19: a randomized controlled trial. Front Psychiatry 1096 453. Liu K, Zhang W, Yang Y, Zhang J, Li Y, Chen Y : Respiratory rehabilitation in elderly patients with COVID-19: A randomized controlled study. Complement Ther Med 2020;39 101166 454. Stavrou VT, Tourlakopoulos KN, Vavougios GD, Papayianni E, Kiribesi K, Maggoutas S, et al. : Eight weeks unsupervised pulmonary rehabilitation in previously hospitalized of SARS-CoV-2 infection. J Pers Med 2021;11(8):806 455. Pollok J, Van Agteren JE, Esterman AJ, Carson-Chahhoud KV : Psychological therapies for the treatment of depression in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 456. Schell LK, Monsef I, Wöckel A, Skoetz N : Mindfulness-based stress reduction for women diagnosed with breast cancer. Cochrane Database Sys Rev 2019;(3): 188 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 457. Macpherson K, Cooper K, Harbour J, Mahal D, Miller C, Nairn M : Experiences of living with long COVID and of accessing healthcare services: a qualitative systematic review. BMJ open 2022;12(1):e050979 458. Spielmanns M, Pekacka-Egli A-M, Schoendorf S, Windisch W, Hermann M : Effects of a comprehensive pulmonary rehabilitation in severe post-COVID-19 patients. Int J Environ Res Public Health 2021;18(5):2695 459. Parker JK, Kelly CE, Smith BC, Kirkwood AF, Hopkins C, Gane S : Patients’ perspectives on qualitative olfactory dysfunction: Thematic analysis of social media posts. JMIR Form Res 2021;5(12):e29086 460. Prem B, Liu DT, Besser G, Sharma G, Dultinger LE, Hofer SV, et al. : Long-lasting olfactory dysfunction in COVID-19 patients. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(7):3485-3492 461. Sorokowska A, Drechsler E, Karwowski M, Hummel T : Effects of olfactory training: a meta-analysis. Rhinology 2017;55(1):17- 26 462. Pekala K, Chandra RK, Turner JH : Efficacy of olfactory training in patients with olfactory loss: a systematic review and meta- analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2016;6 299-307 463. Hopkins C, Alanin M, Philpott C, Harries P, Whitcroft K, Qureishi A, et al. : Management of new onset loss of sense of smell during the COVID-19 pandemic-BRS Consensus Guidelines. Clin Otolaryngol 2021;46(1):16-22 464. Goodman BP, Khoury JA, Blair JE, Grill MF : COVID-19 dysautonomia. Front Neurol 2021;12 624968 465. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, Torocastro M, Panagopoulos D, Sutton REA : Autonomic dysfunction in ‘long COVID’: rationale, physiology and management strategies. Clin Med 2021;21(1):e63 466. Shouman K, Vanichkachorn G, Cheshire WP, Suarez MD, Shelly S, Lamotte GEA : Autonomic dysfunction following COVID- 19 infection: an early experience. Clinical Autonomic Research 2021;31(3):385-394 467. Larsen NW, Stiles LE, Shaik R, Schneider L, Muppidi S, Tsui CEA : Characterization of Autonomic Symptom Burden in Long COVID: A Global Survey of 2,314 Adults. medRxiv 2022; 468. Freeman R, Abuzinadah AR, Gibbons C, Jones P, Miglis MG, Sinn DI : Orthostatic hypotension: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2018;72(11):1294-1309 469. Wieling W, Van Dijk N, Thijs R, de Lange F, Krediet CP, Halliwill J : Physical countermeasures to increase orthostatic tolerance. J Gen Intern Med 2015;277(1):69-82 470. Lahrmann H, Cortelli P, Hilz M, Mathias C, Struhal W, Tassinari M : EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. Eur J Neurol 2006;13(9):930-936 471. Fu Q, Levine BD : Exercise in the postural orthostatic tachycardia syndrome. Auton Neurosci 2015;188 86-89 472. Dawson C, Capewell R, Ellis S, Matthews S, Adamson S, Wood MEA : Dysphagia presentation and management following coronavirus disease 2019: an acute care tertiary centre experience. J Laryngol Otol 2020;134(11):981-986 473. Archer SK, Iezzi CM, Gilpin L : Swallowing and voice outcomes in patients hospitalized with COVID-19: an observational cohort study. Arch Phys Med Rehabil 2021;102(6):1084-1090 474. Brodsky MB, Huang M, Shanholtz C, Mendez-Tellez PA, Palmer JB, Colantuoni EEA : Recovery from dysphagia symptoms after oral endotracheal intubation in acute respiratory distress syndrome survivors. A 5-year longitudinal study. Ann Am Thorac Soc 2017;14(3):376-383 475. Verma H, Shah J, Akhilesh K, Shukla B : Patients’ perspective about speech, swallowing and hearing status post-SARS-CoV-2 (COVID-19) recovery: E-survey. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(5):2523-2532 476. Grilli GM, Giancaspro R, Del Colle A, Quarato CMI, Lacedonia D, Foschino Barbaro MEA : Dysphagia in non-intubated patients affected by COVID-19 infection. Eur Arch Otorhinolaryngol 2022;279(1):507-513 477. Marchese MR, Ausili Cefaro C, Mari G, Proietti I, Carfì A, Tosato MEA : Oropharyngeal dysphagia after hospitalization for COVID-19 disease: our screening results. Dysphagia 2022;37(2):447-453 478. Cichero JA, Lam P, Steele CM, Hanson B, Chen J, Dantas REA : Development of international terminology and definitions for texture-modified foods and thickened fluids used in dysphagia management: the IDDSI framework. Dysphagia 2017;32(2):293- 314 479. Steele CM, Namasivayam-MacDonald AM, Guida BT, Cichero JA, Duivestein J, Hanson BEA : Creation and initial validation of the international dysphagia diet standardisation initiative functional diet scale. Arch Phys Med Rehabil 2018;99(5):934-944 480. Wheeler-Hegland K, Ashford J, Frymark T, McCabe D, Mullen R, Musson NEA : Evidence-based systematic review: Oropharyngeal dysphagia behavioral treatments. Part II--impact of dysphagia treatment on normal swallow function. J Rehabil Res Dev 2009;46(2): 481. Speyer R, Baijens L, Heijnen M, Zwijnenberg I : Effects of therapy in oropharyngeal dysphagia by speech and language therapists: a systematic review. Dysphagia 2010;25(1):40-65 482. Patel DA, Sharda R, Hovis KL, Nichols EE, Sathe N, Penson DEA : Patient-reported outcome measures in dysphagia: a systematic review of instrument development and validation. Dis Esophagus 2017;30(5):1-23 483. Beck AM, Kjaersgaard A, Hansen T, Poulsen I : Systematic review and evidence based recommendations on texture modified foods and thickened liquids for adults (above 17 years) with oropharyngeal dysphagia–An updated clinical guideline. Clin Nutr 2018;37(6):1980-1991 484. Ayuse T, Ayuse T, Ishitobi S, Kurata S, Sakamoto E, Okayasu IEA : Effect of reclining and chin-tuck position on the coordination between respiration and swallowing. J Oral Rehabil 2006;33(6):402-408 485. Perry JL, Bae Y, Kuehn DP : Effect of posture on deglutitive biomechanics in healthy individuals. Dysphagia 2012;27(1):70-80 486. Logemann JA, Kahrilas P, Kobara M, Vakil N : The benefit of head rotation on pharyngoesophageal dysphagia. Arch Phys Med Rehabil 1989;70(10):767-771 189 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 487. Bülow M, Olsson R, Ekberg O : Supraglottic swallow, effortful swallow, and chin tuck did not alter hypopharyngeal intrabolus pressure in patients with pharyngeal dysfunction. Dysphagia 2002;17(3):197-201 488. Oh J-C : Effect of the head extension swallowing exercise on suprahyoid muscle activity in elderly individuals. Exp Gerontol 2018;110 133-138 489. McCulloch TM, Hoffman MR, Ciucci MR : High-resolution manometry of pharyngeal swallow pressure events associated with head turn and chin tuck. Ann Otol Rhinol Laryngol 2010;119(6):369-376 490. Ekberg O : Posture of the head and pharyngeal swallowing. Acta Radiologica. Diagnosis 1986;27(6):691-696 491. Solazzo A, Monaco L, Del Vecchio L, Tamburrini S, Iacobellis F, Berritto DEA : Investigation of compensatory postures with videofluoromanometry in dysphagia patients. World J Gastroenterol 2012;18(23):2973 492. Lazarus CL : History of the use and impact of compensatory strategies in management of swallowing disorders. Dysphagia 2017;32(1):3-10 493. Martin BJ, Logemann JA, Shaker R, Dodds WJ : Normal laryngeal valving patterns during three breath-hold maneuvers: a pilot investigation. Dysphagia 1993;8(1):11-20 494. Ohmae Y, Logemann JA, Hanson DG, Kaiser P, Kahrilas PJ : Effects of two breath-holding maneuvers on oropharyngeal swallow. Ann Otol Rhinol Laryngol 1996;105(2):123-131 495. Fukuoka T, Ono T, Hori K, Tamine K-I, Nozaki S, Shimada KEA : Effect of the effortful swallow and the Mendelsohn maneuver on tongue pressure production against the hard palate. Dysphagia 2013;28(4):539-547 496. Kahrilas P, Logemann J, Krugler C, Flanagan E : Volitional augmentation of upper esophageal sphincter opening during swallowing. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1991;260(3):G450-G456 497. Wheeler-Hegland KM, Rosenbek JC, Sapienza CM : Submental sEMG and hyoid movement during Mendelsohn maneuver, effortful swallow, and expiratory muscle strength training. J Speech Lang Hear Res 2008; 498. Steele CM, Alsanei WA, Ayanikalath S, Barbon CE, Chen J, Cichero JEA : The influence of food texture and liquid consistency modification on swallowing physiology and function: a systematic review. Dysphagia 2015;30(1):2-26 499. Andersen UT, Beck AM, Kjaersgaard A, Hansen T, Poulsen I : Systematic review and evidence based recommendations on texture modified foods and thickened fluids for adults (≥ 18 years) with oropharyngeal dysphagia. ESPEN J 2013;8(4):e127- e134 500. Benfield JK, Everton LF, Bath PM, England TJ : Does therapy with biofeedback improve swallowing in adults with dysphagia? A systematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil 2019;100(3):551-561 501. McKenna VS, Zhang B, Haines MB, Kelchner LN : A systematic review of isometric lingual strength-training programs in adults with and without dysphagia. Am J Speech Lang Pathol 2017;26(2):524-539 502. Park JS, Hwang NK : Chin tuck against resistance exercise for dysphagia rehabilitation: a systematic review. J Oral Rehabil 2021;48(8):968-977 503. Bath PM, Lee HS, Everton LF : Swallowing therapy for dysphagia in acute and subacute stroke. Cochrane Database Syst Rev 2018;(10): 504. Asiaee M, Vahedian-Azimi A, Atashi SS, Keramatfar A, Nourbakhsh M : Voice quality evaluation in patients with COVID-19: An acoustic analysis. J Voice 2020; 505. Cantarella G, Aldè M, Consonni D, Zuccotti G, Di Berardino F, Barozzi S, et al. : Prevalence of Dysphonia in Non hospitalized Patients with COVID-19 in Lombardy, the Italian Epicenter of the Pandemic. J Voice 2021; 506. Kosztyła-Hojna B, Moskal-Jasińska D, Kraszewska A, Łobaczuk-Sitnik A, Zdrojkowski M, Duchnowska E, et al. : Verbal communication disorders in psychogenic dysphonia. Otolaryngol Pol 2019;73 14-20 507. Saniasiaya J, Kulasegarah J, Narayanan P : New-onset dysphonia: a silent manifestation of COVID-19. Ear Nose Throat J 2021; 508. Speyer R : Effects of voice therapy: a systematic review. J Voice 2008;22(5):565-580 509. Castillo-Allendes A, Contreras-Ruston F, Cantor-Cutiva LC, Codino J, Guzman M, Malebran C, et al. : Voice therapy in the context of the COVID-19 pandemic: guidelines for clinical practice. J Voice 2021;35(5):717-727 510. Jafari N, Salehi A, Izadi F, Moghadam ST, Ebadi A, Dabirmoghadam P, et al. : Vocal function exercises for muscle tension dysphonia: auditory-perceptual evaluation and self-assessment rating. J Voice 2017;31(4):e25-e31 511. Deary IJ, Wilson JA, Carding PN, MacKenzie K : VoiSS: a patient-derived voice symptom scale. J Psychosom Res 2003;54(5):483-489 512. Jacobson BH, Johnson A, Grywalski C, Silbergleit A, Jacobson G, Benninger MS, et al. : The voice handicap index (VHI) development and validation. Am J Speech Lang Path 1997;6(3):66-70 513. Hogikyan ND, Sethuraman G : Validation of an instrument to measure voice-related quality of life (V-RQOL). J Voice 1999;13(4):557-569 514. Eastwood C, Madill C, Mccabe P : The behavioural treatment of muscle tension voice disorders: a systematic review. Int J Speech Lang Pathol 2015;17(3):287-303 515. Alves M, Krueger E, Pillay B, Van Lierde K, Van der Linde J : The effect of hydration on voice quality in adults: a systematic review. J Voice 2019;33(1):e13-e28 516. Desjardins M, Halstead L, Cooke M, Bonilha HS : A systematic review of voice therapy: What “effectiveness” really implies. J Voice 2017;31(3):392. e13-392. e32 517. Yiu EM-L, Lo MC, Barrett EA : A systematic review of resonant voice therapy. Int J Speech Lang Pathol 2017;19(1):17-29 518. da Cunha Pereira G, de Oliveira Lemos I, Gadenz CD, Cassol M : Effects of voice therapy on muscle tension dysphonia: a systematic literature review. J Voice 2018;32(5):546-552 190 из 190 Клиническое ведение COVID-19: вариативные рекомендации. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 519. Christensen KA, Christensen J, Eskildsen SJ : Exploring the Ability to Perform Activities of Daily Living and Cognitive Status after Hospitalization with COVID-19: A Multiple Case Study. Occup Ther Int 2022; 520. Wong J, Kudla A, Pham T, Ezeife N, Crown D, Capraro PEA : Employment Consequences of COVID-19 on “Long-Haul” Survivors. Arch Phys Med Rehabil 2021;102(10):e66 521. 2019 Healthcare Professionals' Consensus Statement for Action Statement for Health and Work. веб-сайт. 522. Waddell G, Burton AK : Is work good for your health and well-being?. The Stationary Office 2006; 523. Pizarro-Pennarolli C, Sánchez-Rojas C, Torres-Castro R, Vera-Uribe R, Sanchez-Ramirez DC, Vasconcello-Castillo LEA : Assessment of activities of daily living in patients post COVID-19: a systematic review. PeerJ 2021;9 e11026 524. Burton K, Caine A, Macniven A, Porter S, Rayner C, Yarker J : COVID-19 return to work guide: for managers. 2021; 525. Rayner C, Campbell R : Long Covid Implications for the workplace. Occup Med 2021; 526. Barker-Davies RM, O'Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cranley M, Dharm-Datta SEA : The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020;54(16):949-959 527. Hobson J, Smedley J : Fitness for Work: The Medical Aspects. Oxford University Press, USA 2019; 528. Prieur G, Combret Y, Medrinal C, Arnol N, Bonnevie T, Gravier F-EEA : Energy conservation technique improves dyspnoea when patients with severe COPD climb stairs: a randomised crossover study. Thorax 2020;75(6):510-512 529. Therapists R : How to conserve your energy: Practical advice for people during and after having COVID-19. Br J Occup Ther 2020; 530. Kendall NA, Burton AK, Main CJ, Watson P : Tackling musculoskeletal problems: a guide for clinic and workplace-identifying obstacles using the psychosocial flags framework. The Stationary Office 2009; 531. Kendall N, Burton K, Lunt J, Mellor N, Daniels K : Developing an intervention toolbox for common health problems in the workplace. 2015; 532. Waddell G, Burton AK, Kendall NA : Vocational rehabilitation–what works, for whom, and when?(Report for the Vocational Rehabilitation Task Group). The Stationary Office 2008; 533. Всемирная организация здравоохранения. Q&A: Ethics and COVID-19: resource allocation and priority setting. 2020; веб- сайт. 534. Всемирная организация здравоохранения. Managing ethical issues in infectious disease outbreaks. 2016; веб-сайт. 535. Всемирная организация здравоохранения. COVID-19: практическое руководство по обеспечению непрерывного оказания основных медицинских услуг в период вспышки. 2020; веб-сайт. 536. Pfefferbaum B., North CS : Mental Health and the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med 2020; публикация на ресурсе Pubmed, журнальная статья, веб-сайт. 537. Всемирная организация здравоохранения. Международные методические рекомендации по удостоверению и кодированию covid-19 в качестве причины смерти. Основаны на международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ). 2020; веб-сайт. 538. The COVID-NMA initiative: A living mapping and living systematic review of Covid-19 trials (https://covid-nma.com, по состоянию на 15 января 2021 г.). 2021; веб-сайт. 539. Всемирная организация здравоохранения. Глобальная платформа регистрации клинических данных по COVID-19. 2020; веб-сайт. 540. International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium : Clinical Characterisation Protocol. 2020 (https://isaric.org/research/covid-19-clinical-research-resources/clinical-characterisation-protocol-ccp/, по состоянию на август 2022 г.). веб-сайт.

Основные сведения

Организация Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ / WHO)

Тип документа Technical Documents

Дата принятия 15 сентября 2022 г.

Источник Всемирная организация здравоохранения