Infections intestinales dues à Campylobacter, Yersinia, Salmonella et shigella

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 58 (5): 691-711 (1980) Infections intestinales dues 'a Campylobacter, Yersinia, Salmonella et Shigella* GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE DE L'OMS1 Le present rapport passe en revue les renseignements disponibles sur les carac- teres cliniques, la pathogenie, la bacteriologie et l'epidemiologie de Campylobacter jejuni et Yersinia enterocolitica qui, l'un et l'autre, ont ett depuis peu reconnus comme des causes importantes d'infections intestinales. Dans les domaines des salmonelloses et des shigelloses, d'importantes decouvertes epidemiologiques et connexes ayant des incidences sur la lutte contre ces infections sont decrites. Les activites de recherche prioritaires dans chacun de ces domaines sont indiqukes. Parmi les micro-organismes dont traite le present article, Campylobacter jejuni et Yersinia enterocolitica n'ont vu leur importance etiologique dans les infections intesti- nales reconnue que recemment; c'est pourquoi il fait le tour complet des connaissances actuelles A leur sujet, alors qu'en ce qui concerne le domaine plus familier des salmonel- loses (notamment la fievre typhoide) et des shigelloses, il se borne A examiner les nouveautes importantes pouvant avoir des incidences sur la lutte contre ces affections.a fTAT ACTUEL DES CONNAISSANCES Campylobacter jejuni Ces dernieres annees, Campylobacterjejuni a ete reconnu comme une importante cause de maladies diarrheiques aigues. Encore que l'on ait soupconne des 1954 que ce micro- organisme pouvait etre responsable d'enterite aigue chez l'homme, ce n'est qu'en 1972, en Belgique, que l'on a montre pour la premiere fois qu'il s'agissait d'une cause de diarrh6e relativement commune. Depuis lors, des chercheurs d'Australie, du Canada, des Etats- Unis, des Pays-Bas, du Royaume-Uni et de Suede, ont signale l'avoir isole dans 5 a 14% des cas de diarrhee et chez moins de 1 To des sujets asymptomatiques. La plupart des donnees presentees ci-apres reposent sur les conclusions tirees de ces etudes, menees dans des pays developpes. I1 reste A determiner, au niveau mondial, l'ampleur du probleme pose par les infections intestinales A C.jejuni, mais les resultats des etudes effectuees en Afrique du Sud, au Rwanda et au Zaire donnent A penser que l'infection a C.jejuni est commune, et que le micro-organisme en question pourrait meme revetir davantage d'importance comme cause de maladies diarrheiques dans les pays en developpement que dans les pays industrialises. * Les demandes de tires a part doivent etre adressees au Directeur du Programme de lutte contre les maladies diarrheiques (CDD), Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. La version originale en anglais du present article a ete publi6e dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 58 (4): 519-537 (1980). ' Cet article est fond6 sur le rapport d'une reunion d'un sous-groupe du groupe de travail scientifique Epidemiologie et etiologie, du Programme de lutte contre les maladies diarrh6iques (CDD), tenue I Geneve en novembre 1979. Les noms des participants au sous-groupe figurent a la page 711. a Pour de plus amples renseignements sur les salmoneiloses non typhoYdiques, la fievre typhoide et les shigelloses, voir OMS, Serie de rapports techniques, N° 598, 1976 (Aspects microbiologiques de l'hygiene des denr&es alimentaires: Rapport d'un Comite OMS d'experts reuni avec la participation de la FAO), et OMS, Serie de rapports techniques, NO 624, 1978 (La surveil- lance, moyen de prevenir et de reduire les risques pour la sante associes aux enterobacteries antibioreistantes: Rapport d'une reunion de l'OMS). 3991 -691- GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS Caracteres cliniques Comme dans le cas des autres germes pathogenes intestinaux, les formes cliniques de l'infection A C.jejuni vont de l'excretion asymptomatique A la maladie grave, en passant par les symptomes legers. Ordinairement, la periode d'incubation est de 3 A 5 jours, mais elle peut varier entre un jour et demi et 7 A 10 jours. Dans la majorite des cas d'enterite a C.jejuni, on releve des prodromes febriles, qui durent generalement 12 A 24 heures, mais peuvent aller de quelques heures a quelques jours, et qui se caracterisent par l'ensemble ou une partie des symptomes suivants: malaise, maux de tete, etourdissements, douleurs dorsales, myalgies et frissons. La temperature atteint frequemment 40 °C, parfois accompagnee de delire. Des vomissements sont constates dans environ 25% des cas. En general apparaissent des douleurs peri-ombilicales precoces qui finissent par se transformer en coliques annoncant la diarrhee. Les selles deviennent rapidement liquides, malodorantes et souvent teintees de bile. Les sujets gravement atteints peuvent tomber dans un etat de prostration. Des selles dysenteriques, muco-sanguinolentes, sont parfois emises au bout d'un jour ou deux, et la plupart des prelevements de selles diarrheiques examines au microscope contiennent des polynucleaires. Dans une serie de cas, il a ete rapporte que, sur 37 enfants, 34 presentaient des selles franchement sanglantes. Il est arrive que les symptomes aient fait poser a tort un diagnostic de colite ulcereuse aigue. Si, chez les malades les plus gravement atteints, la deshydration et le desequilibre electrolytique ont necessite l'hospitalisation, la plupart des cas ont ete traites en dehors de l'hopital. II semble que le principal motif d'admission a l' hopital ait ete la douleur, parfois suffisamment vive pour evoquer un abdomen aigu, et qui s'observe surtout chez les jeunes adultes et les adolescents. Il est arrive que ces malades soient atteints de peritonite, mais la plupart de ceux qui ont subi une laparotomie d'urgence presentaient une inflammation disseminee de l'ileon et du jejunum avec lymphadenite mesenterique. La septicemie semble rare; il se peut que cela reflete l'insuffisance des techniques d'hemoculture ou, peut-etre, la realisation trop tardive de cet examen au cours de l'evolution de la maladie. Parfois, les nourrissons atteints d'enterite a Campylobacter ont du sang dans les selles, et peu de diarrhee. Il en est resulte, dans deux cas precis, un diagnostic errone d'invagi- nation qui a conduit a une laparotomie inutile. Quelques malades ont fait une arthrite aseptique A la suite d'une enterite a Campylobacter. D'autres se sont trouves atteints de cholecystite aigue, apparemment causee par C.jejuni, lequel a ete isole de la bile en culture pure. C.jejuni peut etre isole jusqu'a sept semaines apres l'affection des selles des malades qui n'ont pas ete soumis a une chimiotherapie. Toutefois, dans les cas legers, le micro- organisme n'est excrete que pendant quelques jours. Dans de rares cas, on a vu des malades l'eliminer beaucoup plus longtemps. II n'y a pas eu d'essais controles de l'efficacite des antibiotiques dans le traitement de l'enterite A C.jejuni. Toutefois, la plupart des chercheurs estiment que l'antibiotherapie ne s'impose que dans les cas graves. L'antibiogramme du micro-organisme se caracterise le plus couramment par la sensibilite aux aminosides, A l'erythromycine, A la clindamycine, aux tetracyclines (minocycline notamment), au chloramphenicol et a la furazolidone, et par la resistance A la penicilline, aux cephalosporines, a la lincomycine, A la colistine et au trimethoprime; l'ampicilline et les sulfamides ont une activite intermediaire. Une etude de laboratoire a revele que sur 62 souches, 57 produisaient de la P-lactamase. Les etudes in vitro ont montre que la resistance A certains antibiotiques est determinee par des plasmides. L'antibiotique le plus utilise jusqu'ici est l'erythromycine (stearate d'erythromycine A raison de 500 mg deux fois par jour chez les adultes, et ethyl- succinate d'erythromycine A raison de 50 mg/kg/jour chez les enfants), mais, 692 INFECTIONS ENTtROBACTERIENNES 693 inconvenient possible, on a constate que 2 a 10% des souches d'Europe du Nord et d'Amerique du Nord y sont resistantes. Donnees de laboratoire Si lors de certaines etudes anterieures, on n'a pas su reconnailtre en C.jejuni un germe enteropathogene important, c'est faute d'etre parvenu A le cultiver et A l'identifier. La mise au point de milieux de culture hautement selectifs pour l'isolement de C.jejuni en a considerablement facilite l'etude. L'identification de C.jejuni est maintenant relativement facile et A la portee de la plupart des laboratoires de microbiologie clinique. Il y a a l'heure actuelle deux types de gelose selective d'usage courant: le milieu de Butzler et le milieu de Skirrow. Dans l'un et l'autre, on additionne d'antibiotiques multiples un milieu de gelose au sang, ce qui supprime la flore intestinale normale et permet A C.jejuni de se multiplier. La composition de ces milieux est indiquee ci-dessous: Milieu de Butzler-gelose au thioglycolate avec 10% de sang de mouton, et bacitracine, 25 000 UI/A; novobiocine, 5 mg/l; cycloheximide, 50 mg/l; colistine, 10 000 UI/A; et cefazoline, 15 mg/lI.b Milieu de Skirrow-Oxoid BA base N° 2 avec 5-7%o de sang de cheval lyse; vancomycine 10 mg/l; sulfate de polymyxine B, 2500 UI/A; et lactate de trimethoprime, 5 mg/l. Dans les pays en developpement, le milieu de Butzler est preferable au milieu de Skirrow car il est plus selectif, peut etre utilise a 370 C et ne demande pas de sang de cheval (souvent difficile a obtenir). Pour la culture, on peut recourir A des selles fraichement emises ou recueillies par ecouvillonnage rectal. Si les prelevements doivent etre transportes et conserves, on utilisera le milieu de transport semi-solide de Cary-Blair qui permettra de maintenir en vie C.jejuni jusqu'a 72 heures. Les produits d'ecouvillonnage ou les selles liquides seront appliques directement sur le 1/4 d'une boite de gelose selective et, pour separation, on tracera des sillons au moyen d'une anse. Si l'on met en culture des selles solides, on les emulsionnera A l'aide d'une solution saline avant application sur la gelose. Que ce soit avec le milieu de Butzler ou de Skirrow, les boites doivent etre incubees sous faible tension d'oxygene, de preference avec enrichissement en CO2. On y parviendra facilement en utilisant un bocal pour culture anaerobie sans catalyseur, avec un GAS-PAK A CO2 et hydrogene.c On esp&e disposer dans un proche avenir de techniques qui permettront de cultiver C.jejuni dans une cloche a bougie ou une etuve ordinaire. Si l'on veut realiser une selectivite optimale, les bolites seront incub&es a 42-43 °C pendant 18 a 24 heures, ce qui n'empeche qu'elles peuvent etre incubees a 37 °C pendant 48 heures. Les colonies typiques de Campylobacter sont plates, brillantes et 6tal6es, et ont tendance A diffuser le long des sillons laisses par le fil de platine utilise pour l'ense- mencement. Lorsqu'elles sont bien espac&es, elles 6voquent des gouttelettes qui auraient eclabousse la gelose. Toutefois, certaines souches, et notamment celles que l'on trouve communement chez le porc, forment des colonies plus distinctes et bombees. Toute colonie suspecte fera l'objet d'un frottis et sera traitee par un colorant puissant tel que le violet cristal ou la fuschine pheniquee, car les Campylobacter ne se colorent pas facilement. Ils se presentent sous l'aspect de micro-organismes greles, Gram-n6gatifs, en spirales ou en S, avec des extremites effilees. I1 arrive cependant que la morphologie en spirale ne soit pas manifeste et que, dans certains cas, il y ait predominance de bacilles fusiformes. Extremement caracteristique de Campylobacter est le fait que ces micro- b Les associations d'antibiotiques a ajouter a chacun de ces milieux sont commercialis&es par Oxoid Limited. c Baltimore Biological Laboratories, P.O. Box 175, Cockeysville, MD 21030, Etats-Unis d'Amr&ique. GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS organismes degenerent en formes coccoides au bout de quelques jours de culture, surtout sur milieu solide. En regle generale, ces formes coccoides ont perdu leur motilite et ne peuvent etre repiquees. La morphologie de ce micro-organisme Tableau 1. Epreuves destin6es b distinguer C.jejunide est generalement assez caracteristique pour C. fetus permettre de l'isoler et de l'identifier par coproculture. Cependant, lorsque l'on Croissance C. fetus Cjejuni cherche A l'isoler a partir de sang ou de feces en utilisant une etuve A 37 'C au lieu A43°C - + de 43 'C, des epreuves de confirmation A37°C + + seront pratiquees, si possible, pour le A 25 OC + distinguer de C.fetus. Les epreuves de Sur glose auca - + thermotolerance sont les plus s'ures dans ce cas, encore que l'epreuve au chlorure de Un litre de bouillon au thioglycolate, plus 15g de g6lose, triphenyltetrazolium (TTC) soit utile egale- plus TTC (chlorure de triphbnylt6trazolium) 400 mg/litre. ment (tableau 1). La conservation prolongee de C.jejuni notamment par lyophilisation a donne lieu A des difficultes. Jusqu'a present, on a obtenu les meilleurs resultats par culture dans un milieu semi-solide au thioglycolate conserve dans l'azote liquide A -70 'C ou par immersion dans le glycerol a -70 °C. On a tente A plusieurs reprises de mettre au point un schema de typage antigenique de C.jejuni faisant appel A des suspensions bacteriennes vivantes ou traitees par le formol et la chaleur. On utilise maintenant une epreuve d'hemagglutination directe qui semble donner toute satisfaction. Un groupe de chercheurs a signale que l'on pouvait proceder A un diagnostic rapide de l'enterite A C.jejuni par examen direct des selles au microscope a contraste de phase, le germe etant facilement reconnaissable a sa morphologie et A sa motilite caracteristiques; cette observation devra etre confirmee. On peut egalement confirmer l'affection par la methode serologique. La grande majorite des malades produisent des anticorps qui apparaissent les tout premiers jours de la maladie, atteignent rapidement un titre maximal pour decliner ensuite au cours des mois suivants. L'intensite de la reponse immunitaire a ete mesuree au moyen d'un certain nombre d'epreuves, notamment une epreuve d'agglutination, une epreuve de fixation du complement, la determination du pouvoir bactericide du serum et une epreuve d'immuno- fluorescence indirecte. Neanmoins, la specificite de la reponse immunitaire devra etre plus precisement e'lucidee. Epidemiologie On a des raisons de croire que l'enterite A C.jejuni est une zoonose repandue dans le monde entier, l'homme etant sans doute susceptible d'etre infecte par des voies tres diverses. Toutefois, on ne comprendra pas pleinement la relation entre les infections humaines et animales tant qu'on ne disposera pas de methodes permettant de differencier les souches (par exemple, serotypage, lysotypie, etc.). Campylobacter se rencontre dans l'intestin de nombreuses especes animales, notam- ment les oiseaux dont il parait etre un commensal habituel. I1 semble que ce soit la volaille qui represente le reservoir potentiel le plus important d'infection A C.jejuni. La proportion des porteurs dans les elevages de volaille est importante (on a signale la contamination de poulets frais et congeles au Royaume-Uni) et l'on considere que la consommation de volaille contaminee est l'un des modes de transmission les plus communs. Certaines infections humaines ont pu etre attribuees a des contacts avec de la volaille vivante dans les exploitations agricoles, ainsi qu'A la manipulation de volailles tuees dans des entreprises industrielles otu elles sont parees, chez les volaillers et dans les 694 INFECTIONS ENTEROBACTERIENNES cuisines. II ne semble pas que la survie de C.jejuni dans les differents aliments ait ete etudiee. C.jejuni a souvent ete isole aussi par coprocultures A partir de vaches, et l'on a pu montrer recemment que le lait de vache etait une importante source d'infection. En 1979, lors de poussees epidemiques survenues au Royaume-Uni, on a pu incriminer du lait non pasteurise. On pense que le germe est introduit dans le lait par contamination feale, A partir des bovins. Les chiens peuvent etre atteints d'enterite a Campylobacter et constituer une source d'infection. Plusieurs cas bacteriologiquement attestes ont ete signales chez des enfants ayant ete en contact etroit avec de jeunes chiens ou des chiots atteints de diarrhee. Tout comme C.fetus, C.jejuni peut etre une cause d'avortement chez les brebis. Un seul cas d'infection humaine par contact avec les moutons a W signale chez un fermier. On pense que c'est de l'eau souillee qui a determine l'importante epidemie survenue dans une ville du Vermont (Etats-Unis d'Amerique) durant l'ete de 1978. I1 y a d'autre cas de lien presomptif entre l'infection et l'ingestion d'eau de riviere non traitee. La transmission d'individu A individu a ete constatee dans des pouponnieres. Cinq poussees epidemiques ont ete signalees dans des creches en Belgique. On a montre que des femmes enceintes, infectees A terme ou peu avant, contaminaient leurs nouveau-nes. Pour des raisons inconnues, en Europe occidentale et en Amerique du Nord, c'est dans les mois chauds que l'incidence de 1'enterite a C.jejuni est la plus forte. On n'a procede nulle part A des etudes axees sur la collectivite decrivant l'incidence en fonction de l'age et du sexe. Pathogenie L'enterite a C.jejuni a pu etre reproduite chez des singes rhesus par inoculation de cultures pures, tandis qu'un volontaire a presente une crise typique d'enterite A Campylo- bacter quelques jours apres avoir avale une culture vivante de C.jejuni isole peu auparavant chez un malade. Les experiences menees en Belgique permettent de supposer que C.jejuni determine une infection de type essentiellement envahissant. Les observations anatomopathologiques et microbiologiques faites chez des enfants, y compris des observations sur des echantillons preleves A l'autopsie et par sigmoidoscopie, donnent a penser que C.jejuni envahit la muqueuse du grele (et notamment de l'ileon) comme du gros intestin. D'apres des resultats preliminaires, quelques souches produisent une enterotoxine thermostable. Yersinia enterocolitica Yersinia enterocolitica aussi a recemment ete reconnu comme cause d'infections intestinales observees dans de nombreuses regions du monde. De meme que pour C.jejuni, la plupart des informations dont on dispose A ce jour resultent d'observations pratiquees en Europe du Nord et en Amerique du Nord. L'importance mondiale du probleme des infections A Y. enterocolitica reste a determiner. Caractares cliniques I1 semble que les caracteres cliniques de l'infection a Y.enterocolitica varient selon l'age. Chez les nourrissons et les jeunes enfants, le sympt6me dominant est une diarrhee aqueuse aigue, durant 3 A 14 jours, avec presence de sang dans les selles dans environ 5oo des cas. Chez les enfants de plus de 5 ans et chez les jeunes adultes, le symptome le plus commun est une douleur du quadrant inferieur droit de l'abdomen, frequemment accompagnee de fievre, de leucocytose moderee et d'une vitesse de sedimentation des 695 696 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS erythrocytes elevee. Ce tableau clinique peut evoquer a ce point l'appendicite aigue qu'il est souvent impossible de distinguer les deux affections. Dans des etudes menees dans les pays scandinaves, 5Wo des cas diagnostiques comme appendicite se sont reveles etre une enterite a Y. enterocolitica. Ce type d'infection a Y. enterocolitica est egalement a distinguer des premiers stades de la maladie de Crohn. Dans ces cas-la, le pronostic est favorable. Chez les adultes, l'infection a Y. enterocolitica peut etre suivie d'erytheme noueux; celui-ci se manifeste generalement de une A deux semaines apres l'enterite encore que, dans 4007o des cas, l'anamnese ne revele pas de symptomes gastro-intestinaux prealables. Quatre-vingts pour cent de ces cas d'erytheme noueux surviennent chez des femmes, et c'est chez les sujets de plus de 40 ans que l'affection est la plus frequente. Ces sujets presentent assez rarement des adenopathies hilaires ou une elevation des titres d'antistreptolysines. Le pronostic est favorable et les rechutes sont rares. Chez les adultes, une complication grave et relativement frequente de l'infection a Y. enterocolitica est l'arthrite reactionnelle. Une fois sur deux environ, il s'agit d'une monoarthrite localisee A un genou, un pied ou une main; dans les autres cas, deux articulations ou plus sont touchees. Le debut peut etre aigu environ une semaine apres celui de l'enterite, encore que dans 30 a 40% des cas il n'y ait pas de symptomes gastro- intestinaux prealables. Les symptomes persistent pendant plus d'un mois dans les deux tiers des cas. La plupart des sujets presentent une vitesse de sedimentation des erythro- cytes elevee. L'affection est egalement repartie entre les sexes mais on a constate que 65% des cas appartenaient au groupe d'histocompatibilite HLA-B27. Une polyarthrite purulente est parfois observee; elle peut etre grave, persistante et se solder meme par de serieuses infirmites. Une centaine de cas de septicemie dans lesquels on a isole Y. enterocolitica a partir du sang ont ete decrits, en Europe surtout. Bon nombre de ces cas presentaient une pathologie sous-jacente, sans antecedents d'enterite. De rares cas de myocardite, d'hepatite subaigue, d'abces du foie, de conjonctivite, d'ophtalmie, de meningite, d'uretrite et de glomerulo-nephrite aigue ont egalement ete decrits comme complications d'infections a Y. enterocolitica. On a montre que les malades atteints d'hyperthyroidie (maladie de Graves) peuvent presenter des taux d'anticorps eleves A l'egard du serotype 03 de l'antigene d' Y. enterocoliticad et des cellules des tissus thyroidiens. Y. enterocolitica est universellement resistant aux penicillines et A leurs derives, la cefalotine, l'oleandomycine et la novobiocine. Certaines souches du serotype 08 font exception, car elles sont sensibles a l'ampicilline. La resistance aux penicillines est fonction de la capacite des souches a produire de la P-lactamase, laquelle s'est revelee dans un petit nombre de souches etre sous la dependance d'un plasmide. Ce plasmide a ete transfere in vitro d'une souche d'Y. enterocolitica a une autre, ainsi qu'a une souche d'Escherichia coli. La plupart des souches sont sensibles a la streptomycine, A la tetra- cycline, au chloramphenicol, a la nitrofurantoine, aux sulfamides, au trimethoprime- sulfamethoxazole, a la gentamicine et a l'acide nalidixique. L'efficacite de l'antibiotherapie dans les cas d'enterite a Y. enterocolitica n'a pas ete etudiee dans un essai controle. Si les cas sans complications ne semblent pas devoir etre passibles de l'antibiotherapie, la plupart des chercheurs estiment qu'il convient d'adminis- trer des antibiotiques aux cas graves ou compliques. On est parvenu empiriquement a la conclusion que de bons resultats sont obtenus avec la tetracycline ou le trimethoprime- sulfamethoxazole, et que l'ampicilline pourrait etre efficace dans les cas provoques par des souches de serotype 08. Il semble que les sujets traites cessent d'etre porteurs du germe, lequel peut persister pendant deux a trois mois chez les personnes laissees sans d Le terme de s&otype est utilise dans le present rapport pour d&crire les caract&istiques de l'antigene 0 de Y. enterocolitica, comme c'est l'habitude. Serogroupe serait sans doute plus exact. INFECTIONS ENTEROBACTtRIENNES traitement; toutefois, ce point merite d'etre confirme au moyen d'etudes plus appro- fondies. Donnees de laboratoire Y. enterocolitica est un micro-organisme lactose-negatif qui pousse lentement sur gelose peptonee, gelose au sang, et sur les milieux utilises pour la mise en evidence de Salmonella et Shigella, tels que le milieu SS, la gelose au desoxycholate et la gelose de MacConkey. I1 se cultive mal sur gelose d'Endo. Les colonies d' Y. enterocolitica sont encore tres petites au bout de 24 heures, mais deviennent plus grandes au bout de 48 heures, surtout lorsque les boltes sont incubees A 22-25 'C. L'apparition de flagelles (et par consequent de la motilite) et une reaction de Voges-Proskauer positive ne sont observees qu'apres incu- bation des milieux A 22-25 'C. L'isolement d' Y. enterocolitica a partir des selles peut etre pratique en meme temps que celui d'autres enterobacteries lactose-negatives. Theoriquement, la meilleure facon de proceder est d'ensemencer en stries une boite supplementaire, qu'on incube A 22-25 'C pendant 48 heures, ou de prendre une boite incubee de 18 A 24 heures A 37 'C pour l'isole- ment des Salmonella et des Shigella et de la placer a 22-25 'C pendant 24 heures de plus. Dans les laboratoires ne disposant pas d'etuves reglees a 22-25 'C et oiu la temperature ambiante excede 25 'C, les boi^tes peuvent etre incubees A 37 'C pendant 48 heures, mais doivent alors etre examinees tres attentivement pour detecter les Y. entero- colitica qui se presentent en colonies minuscules evoquant les enterocoques. On a pu montrer que pour mettre en evidence des germes peu nombreux dans les selles (par exemple, chez des porteurs), les prelevements fecaux doivent etre enrichis dans une solution tampon phosphatee ou dans du bouillon peptone, A une temperature de 4 'C pendant 3 A 7 jours; on favorise ainsi la multiplication d'Y. enterocolitica tout en diminuant celle d'E. coli et des autres bacteries. Parmi les autres methodes selectives, on peut citer l'emploi du bouillon au selenite de Leifson, additionne de 0,007% de vert malachite, ou d'un milieu contenant de la carbenicilline. Les colonies suspectes d' Y.enterocolitica doivent etre confirmees par les methodes biochimiques; ellis sont generalement urease-positives et oxydase- et phenylalanine- negatives. Des chercheurs belges et suedois ont distingue chez Y.enterocolitica cinq biotypes differents (tableau 2). I1 semble que les souches pathogenes humaines appartien- nent aux biotypes 2, 3, 4. Le biotype 5 a surtout ete observe lors d'epizooties, alors que le biotype 1 comprend essentiellement des souches pathogenes non humaines lesquelles, par leurs caracteres biologiques, peuvent etre rapportees A l'espece Yersinia, encore que l'on ne se soit pas prononce jusqu'ici sur leur veritable appartenance. Certains chercheurs ont propose d'autres biotypes: un pour les souches saccharose-negatives, un pour les souches rhamnose-positives et un pour les souches rhamnose-positives et melibiose-positives. Comme les Enterobacteriaceae, Y. enterocolitica a des antigenes lipopolyosidiques, et un schema de serotypage de l'antigene 0 a ete mis au point. A l'heure actuelle, en ce qui concerne les serotypes 0, les chercheurs qui s'interessent au probleme sont d'accord sur les serotypes 1 a 20, des travaux etant en cours en vue d'en identifier d'autres. On a observe une certaine reactivite croisee entre les serotypes 0. Des antigenes H ont egalement ete identifies, mais en pratique, on n'a recouru qu'au seul serotypage 0 pour l'identification des souches, etant donne que les serums necessaires au typage de l'antigene H sont relativement peu disponibles. A ce jour, les souches provoquant la maladie chez l'homme appartenaient presque exclusivement aux serotypes 03, 08 et 09. La lysotypie d' Y. enterocolitica est pratiquee au Centre collaborateur OMS pour les Yersinia A l'Institut Pasteur de Paris. Dans l'ensemble, il y a concordance entre la lysotypie et le serotypage. II est interessant de noter, toutefois, que les souches de serotype 03 des cas survenus au Canada appartenaient au lysotype VIII, tandis que celles des cas 697 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS Tableau 2. Relations entre les biotypes et les sbrotypes 0 et la source d'Y. enterocolitica' Reactions biochimiques 0 LO c'J Biotype c 'uCn> cc a P -i Biotype' Sbrotype Oc Source Y. enterocolitice D-xylose-negatif - + - + - + - - 4 3 Homme, chiens et chats Tr6halose-n6gatif - - - - - + - - - - 5 2,(1) Libvres et caprins D-xylose-positif - - - + - + + + - - 3 1, 5b, (3,4a) Chinchillas; homme Saccharose-n6gatif - - - + - - + + - - 3 11, 12, NT Animaux; homme Faiblement indole-positif (+) - - + - + + + - + 3 9 Homme Indole-positif + - - + - + + + - + 2 8, (18, 20) Homme Espbces d'Yersinia Indole-, esculine-, 2a, 4,5a, 6,7, salicine-positif + + + + - + + + - + 1 7/13,10,13,14, Eau, aliments, animaux, lait 15,16, 19, NT M61ibiose-positif + + + + + + + + + + 1 17 Homme B D'apres Winblad, S. In: Methods in microbiology, Vol. 12. New York, Academic Press, 1979, p. 46. b Modifie d'apres Nilbhn, B. Acta pathologica et nicrobiologica scandinavica, Suppi. No. 206 (1969); et Wauters, G. Contribution i l'6tude de Yersinia enterocolitica, Vander, Louvain, 1970. c Los serotypes les moins frequents sont entre parentheses. NT = non typable. europeens etaient de lysotypes IX et IXb. Le meilleur moyen de faire le diagnostic d'enterite a Y. enterocolitica consiste A isoler ces micro-organismes des selles. On les recherchera egalement dans les cas d'appendicite, d'erytheme noueux et d'arthrite reactionnelle. Pour confirmer le diagnostic, on a fait appel a une epreuve serologique permettant de detecter les agglutinines dirigees contre l'antigene des souches infectantes (serodiagnostic de Widal). Leur titre peut generalement etre determine 8 A 10 jours apres l'apparition de la maladie et demeure eleve pendant 8 a 18 mois apres l'infection. Une certaine reactivite croisee a ete observee, notamment entre le serotype 09 et les antigenes de Brucella, Salmonella 030 et Vibrio cholerae. On n'a pas entrepris d'etude systematique des titres chez les malades atteints de salmonellose ou d'autres maladies diarrheiques. Une epreuve de fixation du complement a egalement ete utilisee pour mesurer les anticorps diriges contre Y. enterocolitica, mais avec des resultats moins satisfaisants. Une epreuve ELISA permettant de titrer les anticorps diriges contre le lipopolyoside du serotype 03 a ete recemment presentee. Epidemiologie L'incidence de l'enterite A Y. enterocolitica n'a ete etudiee que dans quelques rares regions. Au cours d'une etude importante, entreprise en Suede en 1978, le germe a ete isole de 154 (2%) des 7304 cas d'enterite aigue examines. Des resultats analogues (allant de 1 a 3%) sont rapportes de Belgique, du Canada et de la Republique federale d'Allemagne. 698 INFECTIONS ENTEROBACTERIENNES Il n'y a eu aucune etude importante dans les pays en developpement et, nulle part, d'etude axee sur la collectivite. Des poussees epidemiques d'enterite A Y. enterocolitica se sont produites aux Etats- Unis, en Finlande et au Japon, sans qu'on puisse en determiner la source. Une poussee epidemique survenue aux Etats-Unis a pu etre attribuee A du lait chocolate contamine. La survie d' Y. enterocolitica dans les aliments n'a pas ete etudiee. Des poussees epidemiques sont survenues dans les hopitaux, tres probablement par transmission d'individu A individu. On ne sait pas tres bien si Y. enterocolitica est I'agent d'une zoonose vraie. Des etudes menees en Belgique et au Danemark ont montre que 3-5% des porcs sont porteurs du serotype 03 dans leur intestin. Des cultures de prelevements glosso-pharynges se sont revelees positives parfois jusqu'a chez 53% de ces animaux. On a constate que les chiens et les chats sont frequemment infectes, et on a pu faire etat d'infections simultanees d'enfants et de chiens ou de chats dans la meme maisonnee; on ne sait pas tres bien, toutefois, si ces animaux peuvent transmettre la maladie a l'homme. En Europe, c'est a la saison froide que les infections a Y. enterocolitica se produisent le plus souvent, encore que quelques cas s'observent aussi au printemps et en ete. Comme on l'a dit plus haut (voir page 695), l'enterite aigue non compliquee s'observe generalement chez les enfants, la frequence des cas de ce type diminuant avec l'age, ce qui laisse supposer le developpement de l'immunite. Inversement, les cas accompagnes de complications (par exemple erytheme noueux, arthrite reactionnelle) s'observent surtout chez les personnes plus agees et sont rares chez les enfants, ce qui donne a penser que ces complications sont liees A une reinfection et resultent d'une reponse immunitaire secondaire. On a constate une relation entre les serotypes 0 associes A la maladie chez l'homme et les regions geographiques. L'infection A serotype 03 est commune en Belgique, en Espagne, en Hongrie, aux Pays-Bas, en Republique federale d'Allemagne, et en Scandi- navie; en outre des cas lies a ce serotype ont ete signales en Afrique du Sud, au Canada, en Israel, au Japon, au Rwanda, et au Zaire. L'infection A serotype 09 a egalement ete observee en Belgique, en Finlande, en Hongrie, aux Pays-Bas, en Republique federale d'Allemagne et en Suede, mais beaucoup moins souvent que celle A serotype 03. En revanche, l'infection a serotype 08 est surtout repandue au Canada et aux Etats-Unis d'Amerique. L'etude des biotypes et serotypes des souches isolees donne a penser qu'il existe une relation entre le bio-serotype et la source de l'isolement (tableau 2). Comme indique, les souches pathogenes humaines appartiennent aux serotypes 03, 08, 09 et aux biotypes 2, 3, et 4. Le plus commun des serotypes (le serotype 03) ne fermente generalement pas le D-xylose bien que de rares souches isolees de l'homme et les souches isolees au cours d'epizooties chez le chinchilla soient D-xylose-positives. Les souches isolees des lievres et des caprins ne fermentent pas le trehalose et appartiennent au serotype 02. La production d'indole est habituellement liee A celle de la lethicinase, comme cela s'observe chez les souches pathogenes humaines de serotype 08 en Amerique du Nord, qui par ailleurs ne font pas fermenter l'esculine et la salicine. La positivite concernant l'indole, l'esculine et la salicine est une caracteristique commune a toutes les souches non pathogenes (serotypes 04, 5a, 6, 7, 7/13, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 19) isolees de l'eau, des aliments et des animaux. On ne sait pas avec certitude si les serotypes 017 et 05b sont pathogenes pour l'homme. Au cours d'une etude conduite aux Etats-Unis, le serotype 017 a ete isole chez neuf personnes ailleurs que dans les intestins. Pathog6nie Certaines souches des serotypes 03, 08 et 09 se sont revelees envahissantes lorsqu'elles 699 700 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS etaient mises en presence de cellules HeLa et de cellules renales de porc, et lorsqu'elles etaient soumises A l'epreuve de Sereny. Au cours d'une etude, on a pu montrer que cette propriete d'envahissement etait sous la dependance de plasmides. On a mis en evidence la production d'une enterotoxine thermostable, soluble dans le methanol et de faible poids moleculaire, par des souches des s6rotypes 03 et 08 et, dans une etude, par deux souches non typables. A cette fin, il faut incuber ces souches A 25 °C (mais non a 37 °C) et eprouver l'action des surnageants ou des filtrats sur des anses ileales de jeunes souris et lapins; cette toxine s'est revelee etre un puissant activateur de la guanylate-cyclase. On a des raisons de croire que la production de toxine pourrait egale- ment etre sous la dependance de plasmides, et quelques souches se sont montrees A la fois envahissantes et productrices d'enterotoxine. Les etudes histologiques indiquent qu'au debut de 1'enterite a Y. enterocolitica les ganglions lymphatiques et les plaques de Peyer de l'intestin grele sont touches et qu'on peut observer des micro-abc6s, mais jamais de gros abces. Chez les malades operes pour "appendicite", on trouve habituellement une lymphadenite mesenterique et/ou une ileite terminale. Des modeles de la maladie ont ete mis au point chez les souris, les cobayes, les rats et les lapins. Salmonelloses non typhoidiques Le genre Salmonella comprend A l'heure actuelle environ 2000 serotypes susceptibles d'infecter une large gamme d'animaux A sang chaud et a sang froid. Les infections peuvent etre asymptomatiques, mais lorsque la maladie se declare chez les humains, on peut en observer deux types principaux. L'un, qui se caracterise par une infection gene- ralisee du systeme reticulo-endothelial, une bacteriemie et un etat febrile prolonge, ou "fievre intestinale", est le propre des infections causees par S. typhi et S. paratyphiA et B. D'autres serotypes, notamment S. sendai, S. cholerae-suis, et S. dublin, provoquent egalement une septicemie mais s'accompagnent en outre frequemment d'abces metastati- ques. L'autre forme clinique, plus commune, est l'enterite accompagnee de fievre, qui est causee par les serotypes les plus divers. Ampleur du probleme Si le Programme OMS de Surveillance des Salmonella reqoit d'une trentaine de pays des donnees confirmees en laboratoire, la valeur en est extremement variable. Seul un petit nombre de pays fournissent des informations reguliRres en mati6re de surveillance. Toute- fois, des renseignements provenant d'enquetes occasionnelles et d'etudes telles que celles qui furent menees par l'equipe consultative OMS pour les maladies diarrheiques dans sept pays en developpement en 1960-1965e ont confirme que les salmonelloses sont presentes dans le monde entier et ont donne une idee de l'ampleur du probleme. Une bonne partie des informations actuellement disponibles proviennent d'Amerique du Nord et du Royaume-Uni ofu sont reguli6rement publies des rapports de surveillance. On a pu estimer qu'environ 2 millions d'infections A Salmonella se produisent chaque annee aux Etats-Unis, dont 500 000 exigent l'hospitalisation. En Angleterre et au Pays de Galles, une extrapolation analogue des donnees confirmees en laboratoire donnerait un nombre annuel d'infections humaines estime A 200 000. Si dans ces pays, de meme que, sans doute, dans d'autres pays developpes, les salmonelloses ne representent pas une cause de mortalite importante, elles sont une cause importante de diarrhees, et A ce titre, un facteur &conomique considerable etant donne les frais medicaux et les pertes de temps de e VAN ZIJL, W. J. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 35: 249-261 (1966). INFECTIONS ENTEROBACTERIENNES travail entra7fn6s. Dans ces pays, les donnees de la surveillance montrent que l'incidence des salmonelloses est la plus forte au cours de la premiere annee de la vie, et surtout des premiers mois. On ignore s'il s'agit d'un veritable taux d'atteinte lie A l'age, ou si cela traduit seulement le fait que l'on tend A etudier davantage la diarrh6e lorsqu'elle frappe de tres jeunes enfants. Dans les pays en developpement, l'absence de donnees de surveillance fait qu'il est particulierement difficile de mesurer l'importance des salmonelloses dans la cellule familiale ou la collectivite, encore que l'on ait decrit quelques vastes poussees epidemiques transmises par les aliments ou par l'eau et imputables a une source commune, ainsi que des epidemies hospitalieres. Dans certains cas, un taux de mortalite eleve, peut-etre lie a une malnutrition coexistante, a pu etre constate. Epidemiologie Les salmonelloses resultent le plus souvent de l'ingestion d'aliments contamines. Dans les pays industrialises, des poussees epidemiques se sont produites par contamination de l'approvisionnement en eau par les eaux d'egouts; assez rares, ces poussees epidemiques sont generalement spectaculaires et faciles A reconnaitre. Dans les pays en developpement ou les sources d'eau sont souvent locales et ni purifi'ees, ni protegees, les salmonelloses d'origine hydrique sont probablement plus communes. La frequence relative des salmonelles comme cause de maladie d'origine alimentaire varie d'un pays A l'autre et depend de facteurs tels que les habitudes alimentaires, les normes d'hygiene appliquees dans les etablissements oCu sont produits et servis les aliments, ainsi que les usages en matiere d'elevage-systemes d'elevage intensifs par exemple. Aux Etats-Unis, environ 40% des cas d'intoxication alimentaire signales sont imputables aux salmonelles, tandis qu'en Angleterre et au Pays de Galles, le chiffre correspondant est d'environ 8007. Dans ces pays, la salmonellose est une zoonose et le schema epidemiologique global est lie a la source predominante des proteines d'origine animale dans le regime. C'est ainsi qu'aux Etats-Unis les aliments d'origine bovine sont la principale source d'infection a Salmonella, tandis qu'en Angleterre et au Pays de Galles, la volaille rend compte d'environ 50% des epidemies et la viande de boeuf seulement de 20o. Dans certains pays developpes, jusqu'A 30%7o de la volaille provenant des elevages industriels serait infectee. Dans les pays oCu la volaille et les porcs sont responsables de la plupart des cas de salmonellose, on s'est aperqu que l'importation d'aliments pour animaux contamines par des salmonelles representait une importante source d'infection et etait responsable de l'introduction d'une serie de divers serotypes. Le recyclage des dechets des usines de traitement a contribue a entretenir cette situation. On a constate qu'un traitement thermique approprie des aliments pour animaux etait une mesure de lutte efficace. Dans les regions en developpement ou' les proteines animales ne constituent pas une part importante du regime alimentaire, il est peu probable que les salmonelles soient une cause d'infections alimentaires aussi considerable. Dans ces regions, en effet, l'elevage intensif des animaux destines a l'alimentation reste rare et les problemes qu'il souleve sont peu importants. Toutefois, il y a des chances pour que les normes d'hygiene de la production alimentaire et de la restauration soient moins elevees et que les porteurs de Salmonella representent de ce fait une source d'infection alimentaire plus importante que dans les pays developpes. Au cours des epidemies hospitalieres d'enterite a Salmonella qui ont ete signalees dans de nombreux pays developpes et en developpement, on a decrit des cas d'infection crois'ee. La plupart des epidemies se sont produites dans des maternites ou des services de pediatrie, ou encore dans les services de geriatrie ou de maladies chroniques. Ces epidemies, souvent difficiles A maitriser, peuvent s'accompagner d'une forte mortalite, et 701 702 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS les services modernes, dotes d'un equipement perfectionne, n'ont pas 't epargn's. Des infections alimentaires ayant une origine commune peuvent aussi se produire dans des services hospitaliers, mais leur allure epidemiologique explosive permet en general de les distinguer facilement des epidemies dues A une infection croisee. Les laboratoires de surveillance Pour obtenir des donnees de surveillance significatives sur les salmonelles, il est indispensable de disposer d'informations fournies par les laboratoires. Ceux-ci devront determiner le serotype des souches de Salmonella, certains serotypes particulierement frequents tels que S. typhimurium, S. enteritidis et S. panama devant en outre etre soumis A la caracterisation beaucoup plus precise que permet la lysotypie. Dans de nombreux pays en developpement, il est assez rare que l'on pratique une copro- culture dans les cas de diarrhee et, meme lorsqu'on en realise une, les milieux d'isolement primaire sont souvent choisis pour faciliter l'isolement de V. cholerae et de ce fait meme, sont peu adaptes A l'isolement de Salmonella. La plupart des pays possedent au moins un laboratoire techniquement capable de pratiquer un typage serologique elementaire, mais il arrive souvent A ces laboratoires de manquer des immunserums qui leur permettraient d'identifier les serotypes meme les plus communs. Les moyens permettant d'effectuer la lysotypie sont encore moins repandus, et seuls quelques pays sont en mesure de pratiquer la lysotypie de S. typhimurium qui est, dans le monde entier, le serotype le plus frequent. Les choses se compliquent encore du fait qu'il existe deux procedes distinct pour la lysotypie de cette salmonelle (l'un mis au point par le Centre collaborateur OMS de Londres, Angleterre, et l'autre par l'Institut national de la Sante publique de Bilthoven, Pays-Bas). Resistance aux antibiotiques Dans de nombreux pays, une forte proportion des souches de Salmonella presentent une resistance A de multiples antibiotiques, resistance frequemment liee A des plasmides. L'acuite de ce probleme n'a cesse d'augmenter au cours des vingt dernieres annees, sur- tout en raison de l'abus des antibiotiques utilises tant dans les aliments pour animaux pour stimuler la croissance, que pour la prevention et le traitement en medecine humaine et ve'trinaire! I1 est certain que chez les animaux d'elevage, surtout chez les bovins et dans une moindre mesure les porcs, la salmonellose est une maladie grave qui s'accompagne souvent d'une forte mortalite et donc d'importantes pertes economiques, si bien que l'emploi des antibiotiques pour traiter les animaux malades se trouve justifie. C'est plutot leur utilisation A titre prophylactique que l'on a serieusement mis en cause. Par exemple, ces dernieres annees, au Royaume-Uni, l'abus des antibiotiques dans l'elevage a beaucoup contribue a l'apparition de clones multiresistants de S. typhimurium, qui ont pris des proportions epidemiques chez les bovins dans tout le pays, provoquant une maladie grave s'accompagnant d'une forte mortalite chez ces animaux. Certains pays d'Europe occi- dentale ont recemment interdit d'adjoindre aux aliments pour animaux des antibiotiques servant en therapeutique humaine; il en est resulte une diminution, que l'on a pu chiffrer, de l'incidence des souches de Salmonella resistantes isolees chez les animaux, dans les aliments et chez l'homme. Toutefois, dans certains de ces pays, la reglementation perd beaucoup de son interet dans la mesure o'u les agriculteurs continuent, au mepris de la loi, A utiliser les antibiotiques. Chez l'homme, on a pu etablir que l'antibiotherapie n'apporte aucun avantage dans les cas d'enterite a Salmonella non compliquee; ce genre de traitement ne hate pas la guerison f OMS, Serie de Rapports techniques, N° 624, 1978, (La surveillance, moyen de prevenir et de reduire les risquespour la sante associes aux enterobacteries antibioresistantes: Rapport d'une reunion de l'OMS). INFECTIONS ENTEROBACTERIENNES clinique et prolonge la periode d'excretion durant la convalescence. C'est pourquoi il convient de mettre en garde les praticiens contre l'emploi superflu des antibiotiques, d'autant plus que la forte incidence des souches multiresistantes semble due A l'abus generalise des antibiotiques en medecine humaine, dans les pays en developpement en particulier. Pousskes epidemiques et e'pidemies dues a des souches r6sistantes a'plusieurs medicaments On a observe au cours de ces dix dernieres annees un certain nombre de poussees epidemiques et d'epidemies de salmonelloses presentant des caracteristiques clinico- epidemiologiques communes et causees par des souches de differents serotypes qui offraient une resistance A de multiples medicaments, resistance qui est sous la dependance de plasmides. Ces epidemies se sont produites dans des services de neonatalogie ou de pediatrie avec, dans bien des cas, une forte incidence de septicemies ou de meningites et un taux de letalite eleve. Les souches ont paru se propager dans les hopitaux avec une facilite inhabituelle. Parmi les serotypes responsables de ce genre de poussees epidemiques, on peut citer S. isangi (Zaire), S. stanleyville (Senegal), S. typhimurium (Kenya) et S. oranienburg (Bresil). Les epidemies provoquees par des souches multiresistantes de S. wien et S. typhimurium (lysotype 208) ont touche de nombreux hopitaux disperses sur de grandes regions. C'est ainsi qu'une epidemie due A S. wien a commence en Algerie en 1969 pour se repandre en France, en Italie, en Yougoslavie, en Iraq et, finalement, en Inde, en 1976. Dans chacun de ces pays, la souche multiresistante allait devenir l'une des causes les plus frequentes de la salmonellose humaine sans qu'on puisse identifier de chaine alimentaire A l'origine de l'infection. La souche multiresistante de S. typhimurium type 208 s'est largement repandue au Proche-Orient de 1969 A 1976, et des isolements sporadiques ont ete faits en Inde et au Royaume-Uni. Une etude detaillee du contenu plasmidique des souches epide- miques de S. wien et S. typhimurium type 208 a montre qu'elles appartenaient a des clones uniques; en outre, l'un et l'autre clones portaient le meme plasmide (F, me), encore que d'autres plasmides fussent egalement presents. Plus recemment (1978), certains renseigne- ments preliminaires ont laisse supposer qu'une situation analogue etait en train de se produire avec un clone multiresistant de S. typhimurium en Asie du Sud-Est, oiu des poussees epidemiques se sont produites en plusieurs regions de l'Inde et aux Philippines. Dans ces situations, il est probable que l'emploi des antibiotiques a contribue puissam- ment A l'apparition et A la persistance des clones, et il est possible que dans certains cas les plasmides de la resistance aux medicaments aient egalement porte des genes responsables d'un surcroit de virulence ou de transmissibilite. Dans ces cas, l'emploi des antibiotiques pourrait selectionner des souches qui, outre la resistance aux medicaments, presentent un pouvoir pathogene accru. Cet etat de choses n'en rend que plus necessaire la lutte contre tout emploi injustifie des antibiotiques. PathogOnie La pathogenie de l'enterite a salmonelles a recemment donne lieu a de nombreuses etudes sur des modeles animaux. Chez le rat, les salmonelles determinent une caeco-ileite tandis que chez les primates il y a colite diffuse en plus de l'ileite. Quant aux singes chez lesquels on a provoque experimentalement une diarrhee A S. typhimurium, ils presentent des modifications morphologiques de la muqueuse du colon et de l'ileon, mais non pas de la muqueuse du jejunum; toutefois, les sujets atteints de diarrhee grave presentaient des anomalies du transport des liquides et des electrolytes dans le jejunum, l'ileon et le colon. Lors d'etudes de souches de S. typhimurium dans les anses ileales de lapin, on a constat6 que l'envahissement constituait un prealable indispensable A l'induction de la secretion de 703 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS liquide; cependant, les souches envahissantes ne provoquaient pas toutes de secretion de liquide. Un laboratoire a signale que S. typhimurium peut produire une enterotoxine ressemblant A celle du cholera, qui provoque l'allongement des cellules ovariennes du hamster chinois et agit comme un facteur de permeabilite vasculaire dans la peau de lapin, ces deux activites pouvant etre neutralisees par I'antitoxine cholerique. D'autres chercheurs ont pu decrire une enterotoxine thermostable produite par Salmonella. Si ces observations sont confirmees, il s'averera que Salmonella possede des proprietes A la fois envahissantes et enterotoxiques. Fievre typhoide La fievre typhoide reste un important probleme de sante publique dans de nombreuses regions en developpement oiu elle est endemique. Les cas observes de nos jours dans les pays industrialises resultent souvent d'une infection contractee lors de voyages dans les regions d'endemie. Epidemiologie On estime aujourd'hui que les infections A Salmonella typhi sont plus communes dans les regions d'endemie que ne l'indique le nombre des cas notifies; cela s'explique par le fait que 80% environ des infections sont lkg&es ou infracliniques. Dans ce cadre, l'aspect epidemio- logique typique montre que la fievre typhoide est avant tout une maladie des enfants d'Age scolaire et des jeunes adultes. On peut en conclure que l'essentiel de la transmission de S. typhi se produit en dehors du domicile familial. Toutefois, certaines transmissions ont effectivement lieu A domicile par l'intermediaire de porteurs chroniques, ainsi qu'en temoignent les cas qui surviennent chez de jeunes enfants. Le tableau clinique de la maladie chez les nourrissons et les tout jeunes enfants etant souvent atypique, il convient de rechercher S. typhi par hemoculture dans les cas de pyrexie d'origine inconnue. On a souvent observe que, dans un meme pays, la fievre typhoide etait commune dans certains secteurs et rares dans d'autres, sans que les raisons en apparaissent tres clairement. L'homme est le seul reservoir connu et le seul hote naturel de S. typhi. Le fait que la maladie prenne une forme clinique ou infraclinique depend beaucoup de la taille de l'inocu- lum ingere. Des etudes menees chez des volontaires ont montre que lorsqu'un inoculum de 107 -109 germes est ingere, le taux d'atteinte de la fievre typhoide clinique avoisine 100%, alors qu'une dose de 105 germes determine une maladie clinique seulement chez 25-50Oo des adultes en bonne sante. Dans les conditions de la vie reelle, l'inoculum critique est probablement beaucoup plus faible. D'apres des donnees epidemiologiques, l'ingestion repetee de S. typhi par des individus vivant en secteur d'endemie donnerait habituellement une infection infraclinique suivie d'immunite. C'est ainsi que dans les secteurs d'endemie, la fievre typhoide cliniquement manifeste est beaucoup moins frequente chez les adultes d'age mur, les enquetes serologi- ques menees chez des adultes en bonne sante ayant d'ailleurs mis en evidence, avec une grande frequence, des IgG anti-S. typhi H(d). En matiere d'epidemiologie de la fievre typhoide, un des evenements les plus marquants des dernieres annees a e l'apparition au debut des annees 1970, au Mexique et en Asie du Sud-Est, de grandes epidemies imputables A des souches de S. typhi presentant une resis- tance A mediation plasmidique envers toute une gamme d'antibiotiques, y compris le chloramphenicol. On a constate lors de ces epidemies que les cas pouvaient etre traites avec succes par le trimethoprime-sulfamethoxazole par voie orale, l'ampicilline par voie parenterale ou l'amoxicilline par voie orale. Cependant vers la fin de l'epidemie mexicaine apparurent quelques souches resistantes A l'ampicilline. Les raisons de la soudaine 704 INFECTIONS ENTEROBACTERIENNES apparition, de la propagation epidemique et de la disparition egalement soudaine de cette souche n'apparaissent pas clairement. Des isolements sporadiques de S. typhi multi- resistants continuent A se voir. Porteurs Les porteurs chroniques de S. typhi dans la bile representent le principal reservoir d'infection; ils contribuent pour beaucoup A determiner le niveau d'endemie de la maladie et sont une source importante de poussees sporadiques. Chez les porteurs chroniques S. typhi se deverse constamment dans l'intestin par l'intermediaire de la bile. Cependant, les coprocultures peuvent n'etre positives que par intermittence etant donne que la survie des bacilles et leur isolement des selles dependent de la frequence et de l'etat de celles-ci ainsi que des effets inhibiteurs de la flore intestinale normale. L'etat de porteur peut succeder a une infection clinique ou infraclinique, la tendance a devenir porteur etant liee a la presence d'une affection de la vesicule biliaire. Par consequent, le risque de devenir porteur augmente avec l'age du sujet au moment de l'infection, et il est plus eleve chez les femmes que chez les hommes. Lorsque l'elimination des porteurs chroniques par deces naturel est plus rapide que l'apparition de nouveaux porteurs, l'endemicite tend a decroltre. Lorsqu'un certain seuil de prevalence des porteurs est atteint, l'incidence de la fievre typhoide a tendance a s'abaisser relativement vite. I1 n'existe pas A l'heure actuelle de methode serologique simple et fiable pour le depistage presomptif des porteurs dans des populations nombreuses. Toutefois, on a presente recem- ment une methode non chirurgicale de prelevement de bile chez les porteurs chroniques en vue de pratiquer des cultures de S. typhi. I1 s'agit de faire avaler au patient une capsule de gelatine munie d'un fil, A laquelle est attache un petit sachet en caoutchouc leste qui passe en quatre heures dans l'intestin grele. Au bout de quatre heures, on retire le fil, on exprime le liquide de la partie du fil qui se trouve impregnee de bile et l'on met en culture. La fagon la plus stire de traiter les porteurs consiste A pratiquer la cholecystectomie et A administrer simultanement de l'ampicilline. Avec cette methode, on peut obtenir des taux de guerison d'environ 80%. Les personnes qui continuent A excreter S. typhi apres la chole- cystectomie sont vraisemblablement atteintes d'infection chronique des voies biliaires intrahepatiques. La cholecystectomie ne pouvant constituer un moyen de combattre l'infection, il convient de mettre au point des methodes plus pratiques, non sanglantes et moins cou'teuses pour eradiquer l'etat de porteur. D'apres des observations preliminaires, l'administration pendant 2 a 4 semaines d'ampicilline par voie intraveineuse ou d'amoxicil- line A forte dose par voie buccale (les deux etant concentrees dans la bile) peut venir A bout de l'etat de porteur dans environ 70% des cas. L'echec du traitement pourrait etre imputable A l'insuffisance du taux d'antibiotiques dans le sang; le recours au probenecide peut augmenter l'efficacite du traitement dans de pareils cas. Methodes de lutte En regle generale, les mesures visant A reduire la fievre typhoide sont les suivantes: identification et traitement des porteurs chroniques, interdiction faite A ces personnes de manipuler les denrees alimentaires; identification des vehicules de la transmission, suivie d'interventions specifiques appropriees; amelioration generale de l'approvisionnement en eau, de l'assainissement, des techniques de preparation des aliments et de l'hygiene personnelle et, enfin, modification de la sensibilite de l'h8te par vaccination. Le choix des meilleures mesures de lutte sous le rapport coutt-efficacite est un probleme pratique qui releve des administrateurs de la sante publique. On a recemment propose un modele 705 706 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS mathematique qui pourrait faciliter le choix des mesures de lutte A employer par priorite dans les differentes situations! La question du vaccin antityphoidique a ete abondamment etudi6e.h Depuis le rapport cite, de nouveaux renseignements ont ete fournis par le premier essai pratique, en cours en Egypte, d'un vaccin oral prepare A partir d'une souche attenuee de S. typhi (Ty2Ia).' Ce vaccin avait fait anterieurement, aux Etats-Unis d'Amerique chez des volontaires adultes en bonne sante, l'objet d'etudes intensives au cours desquelles on avait constate qu'il ne provoquait aucune reaction indesirable chez 155 personnes A qui on I'avait administre a des doses allant jusqu'A 5 x 1010 bacilles, et qu'on ne relevait aucun signe d'instabilite gene- tique dans plus de 950 isolements provenant de coprocultures. Au cours de l'experience egyptienne, environ 15 000 enfants de 6 A 7 ans ont requ 3 doses de vaccin (109 germes par dose, administree avec NaHCO3) un jour sur deux pendant une semaine. I1 n'y a pas eu de reactions adverses notables chez les vaccines. Les premiers resultats montrent que, sur presque deux annees de surveillance, l'incidence de la typhoide est restee elevee chez les enfants A qui l'on avait administre un placebo, tandis qu'aucun cas ne s'est produit chez les enfants vaccines. On a procede a une purification tres poussee de l'antigene Vi polyosidique de S. typhi et montre qu'il etait antigenique et non reactogene chez un petit groupe d'adultes volontaires. Cet antigene est desormais disponible pour une evaluation dans des essais pratiques appropries. Shigelloses Le genre Shigella se divise en quatre sous-genres ou sous-groupes d'apres les reactions biochimiques: Sh. dysenteriae, Sh.flexneri, Sh. boydii et Sh. sonnei. Les trois premiers sous-groupes peuvent encore etre subdivises par serotypage, mais pour Sh. sonnei c'est au typage par les colicines et, moins frequemment, Ala lysotypie que l'on a recours. II existe 10 serotypes de Sh. dysenteriae, 8 de Sh.flexneri et 15 de Sh. boydii. II y a encore un petit nombre de s6rotypes de Sh. dysenteriae et Sh. boydii dont le cas est en suspens. On a pu distinguer chez Sh. sonnei 15 types differents par leur comportement en ce qui concerne les colicines. EpidWmiologie Les Shigella determinent une dysenterie bacillaire qui debute classiquement par de la fi6vre et une diarrhee aqueuse, cette derniWre se transformant souvent le premier ou le second jour de la maladie en emission de selles frequentes, peu volumineuses, contenant du sang et du mucus. Bien que l'on ait frequemment signale que Sh. dysenteriae 1 (le bacille de Shiga) donne lieu aux troubles les plus graves et Sh. sonnei aux manifestations les plus benignes, en fait, la maladie provoquee par l'un quelconque des differents sous-groupes offre une vaste gamme de formes. L'affection est en gen6ral de breve duree (4 jours environ), mais il arrive que les symptomes durent jusqu'A deux semaines. Des facteurs tenant A l'hote semblent jouer un r6le important dans la gravite et la duree de la maladie. A l'inverse de ce qui se passe pour les salmonelloses, les complications extra-intestinales sont rares et les Shigella sont rarement mis en evidence par hMmoculture. I1 est exceptionnel qu'un sujet reste porteur pendant trbs longtemps, mais le cas se presente. 9 CVJETANOVIt, B. ET AL. Dynamics of acute bacterial diseases-Epidemiological models and their application in public health, Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante,, 56, Suppl. N° 1 (1978). h Immunite intestinale et mise au point de vaccins: Memorandum OMS. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 58: 257-274 (1980). i WAHDAN, M. H. ET AL. A controlled field trial of live oral typhoid vaccine Ty2l a. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 58: 469-474 (1980). INFECTIONS ENTEROBACTERIENNES Les shigelloses existent dans le monde entier, l'incidence la plus forte etant relevee dans les pays ofu l'hygiene est mediocre. A mesure que progressent dans un pays l'assainissement et l'hygiene personnelle, la proportion des cas dus a Sh. sonnei augmente tandis que decline celle des cas dus A Sh.flexneri. C'est ainsi que dans les regions developpees, Sh. sonnei est le plus frequent, suivi de Sh.flexneri, les infections A Sh. boydii et Sh. dysenteriae etant rares, tandis que dans de nombreux pays en developpement ce sont les infections dues A ces deux derniers sous-groupes qui sont les plus frequentes, et l'infection A Sh.flexneri est plus commune que l'infection A Sh. sonnei. Ce schema de distribution des sous-groupes est atteste par la frequence des sous-groupes presents chez les voyageurs rentres au Royaume- Uni entre 1972 et 1978; au cours de cette periode, environ 80% des infections A Sh. dysenteriae, 707o des infections A Sh. boydii, et 507o des infections A Sh.flexneri se sont produites chez des personnes recemment arrivees de pays en voie de developpement, tandis que Sh. sonnei etait plus repandu chez les populations autochtones. L'homme est A la fois le reservoir et l'hote naturel de Shigella. L'infection se produit par la voie orofecale, le mode de propagation le plus frequent etant la transmission d'individu A individu car, dans le cas des shigelles, la dose infectante est tres faible (101-102 bacilles). Dans les pays en developpement, la transmission par les aliments et par l'eau est egalement banale, les mouches pouvant aussi constituer un vecteur important dans les regions oiu les installations d'evacuation des excreta sont primitives. Dans ces pays, les shigelloses sont tres communes durant le sevrage, et l'on considere qu'elles sont en grande partie responsables de la mortalite infantile. Dans les pays developpes, les epidemies d'origine alimentaire ou hydrique sont inhabituelles. La maladie est souvent endemique dans des etablissements tels que les ecoles maternelles et les creches, ainsi que dans les services de geriatrie et les services reserves aux affections chroniques. Ces etablissements constituent parfois des foyers A partir desquels le public peut se trouver infecte et vice versa. Dans les pays developpes, A l'inverse de ce qui se passe pour les salmonelloses, les nourrissons de moins de 6 mois, et notamment les nouveau-nes, sont rarement infectes par Shigella. Epidemies imputables au bacille de Shiga Depuis les annees 1920, l'infection par le bacille de Shiga (Sh. dysenteriae 1) est peu fre- quente en Europe et en Amerique du Nord. On n'avait nulle part observe de grandes epidemies jusqu'A ce que, en 1969 et 1970, il s'en declarat une en Amrerique centrale et au Mexique, avec un taux d'atteinte eleve et une forte mortalite, surtout chez les enfants: plus de 13 000 deces enregistres. L'epidemie a eu ceci de caracteristique que l'agent etiologique n a ete reconnu qu'avec beaucoup de retard; les premiers temps, de nombreux cas ont ete pris pour des ambiases aigues. A partir de l'epidemie d'Amerique centrale, l'infection a ete importee aux Etats-Unis ofu 140 cas ont ete signales de 1970 a 1972, contre 10 seulement entre 1965 et 1968. Une grave epidemie de dysenterie A bacille de Shiga est egalement survenue au Bangladesh en 1972 et, plus recemment (depuis 1976) au Sri Lanka. Lors des epidemies d'Amerique centrale et du Bangladesh, certains cas presentaient des caracteres cliniques atypiques, et notamment une bacteriemie avec hemolyse intravasculaire. Lors des trois poussees epidemiques, il y a eu des souches presentant une pharmacoresistance multiple, sous la dependance de plasmides. On ignore toujours pourquoi et comment l'epidemie a regresse dans ces regions. Resistance aux antibiotiques Dans de nombreux pays, on a constate la grande frequence de la resistance aux antibioti- ques chez Shigella. Sur le plan general, le type le plus frequent est une resistance aux sulfa- mides (Su), frequemment associee A une resistance a la streptomycine (S) et determinee par un unique plasmide, qui, selon certains, s'est repandu dans l'ensemble des Shigella sous 707 708 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS forme d'une epidemie mondiale. La resistance due A plusieurs plasmides, envers quatre antibiotiques ou davantage (et particulierement la tetracycline, l'ampicilline et le chlo- ramphenicol) n'est plus rare aujourd'hui. On a constate que la multiresistance etait frequente dans de nombreux pays en developpement oCu elle est probablement liee A l'absence de toute restriction Ala vente et A l'utilisation des antibiotiques chez l'homme. On l'a observee aussi dans certains pays developpes, notamment dans des infections A Sh. sonnei, encore que de recentes informations en provenance du Royaume-Uni donnent A penser que, dans ce pays au moins, la pharmacoresistance, chez Sh. sonnei, pourrait etre en declin. Bien que la plupart des cas de shigellose soient benins et n'exigent qu'un traitement de soutien, une therapeutique antimicrobienne efficace peut sauver des vies dans les cas graves, comme c'est arrive lors de l'epidemie A bacille de Shiga d'Amerique centrale. Etant donne la frequence de la pharmacor6sistance, il convient d'etablir l'antibiogramme de la souche avant d'entamer le traitement aux antibiotiques. II est indispensable d'utiliser plus rarement ces derniers pour diminuer la frequence de la resistance multiple, laquelle restreint le choix des antibiotiques applicables dans les cas graves. Vaccins anti-Shigellaj Les diff6rents essais de vaccins administres par voie parenterale se sont soldes par des 6checs. En revanche, des vaccins vivants obtenus A partir de souches streptomycino- dependantes et administres par voie buccale dans une preparation polyvalente ont conf6r6 une protection tres notable contre la maladie clinique, mais sans empecher la propagation de l'infection dans la collectivite vaccin6e. Toutefois, cette protection est sp6cifique du s6rotype, exige trois A quatre doses administrees avec des preparations destin6es A neutra- liser l'acidit6 gastrique, et ne dure que de six A douze mois. Une injection de rappel a permis de prolonger d'un an la protection conf6r6e. Si ce genre de vaccin peut etre utilise dans des collectivites fermees, on ne saurait pour le moment en envisager l'emploi A grande echelle pour lutter contre la shigellose dans la population generale. Pathogenie II y a un lien indiscutable entre la capacite d'envahissement des shigelles et la virulence. On sait depuis de nombreuses annees que Sh. dysenteriae 1 produit une exotoxine, que l'on a appelee neurotoxine, cytotoxine ou ent6rotoxine selon l'epreuve utilisee pour la detecter. La confusion est nee pour une bonne part de l'hypothese que production de cytotoxine equivalait A production d'enterotoxine. La purification biochimique de la "toxine" de Shigella a montre qu'il s'agissait d'un melange de plusieurs proteines, dont deux au moins presentent une cytotoxicite a l'egard des cellules HeLa; toutefois, la plus puissante des cytotoxines ne possedait pas d'activite enterotoxique; des chercheurs japonais ont decrit la separation biochimique de la cytotoxine d'avec la toxine cytotonique. La toxine cytotonique modiflait la morphologie des cellules ovariennes du hamster chinois et manifestait une action sur la permeabilite vasculaire de la peau du lapin. RECHERCHES NECESSAIRES Les activites de recherche ci-apres ont ete jugees importantes en raison de l'interet qu'elles presentent pour la lutte contre les maladies diarrheiques etudiees ici. J Pour plus de renseignements sur les vaccins anti-Shigella, voir note de bas de page h. INFECTIONS ENTEROBACTtRIENNES Campylobacterjejuni La necessite s'impose de mettre au point d'urgence un schema de typage pour C.jejuni, de facon a pouvoir definir l'epidemiologie de l'enterite A C jejuni et la reponse immunitaire A cette infection. I1 semble que ce soient le serotypage et la lysotypie qui offrent les perspectives les plus interessantes. I1 faudra, pour ces etudes, identifier les antigenes appropries du micro-organisme, et les titrer au moyen d'epreuves diagnostiques et serologiques. -I1 faudrait une technique plus simple et moins cotuteuse pour l'isolement de C.jejuni A partir des selles, du sang et des aliments, A l'intention des laboratoires dotes d'un equipement sommaire, n'ayant qu'une etuve A 37 °C et peu ou pas de moyens pour etudier les anaerobies. - Ds qu'on disposera de techniques appropriees pour l'isolement et le typage, il conviendra d'entreprendre des etudes sur le terrain, surtout dans les pays en developpe- ment, afin d'approfondir l'epidemiologie (incidence par age et par sexe, modes de transmis- sion, caractere saisonnier, etc.) de l'enterite a C.jejuni. Ces etudes devraient permettre de determiner l'importance de la transmission entre les animaux et l'homme. Des renseignements sont necessaires sur les caracteres cliniques de l'enterite a C.jejuni et l'histoire naturelle de la maladie dans les differentes regions geographiques, et notamment dans les pays en developpement. - Des essais contr6les devront etre pratiques pour preciser l'efficacite des antibiotiques (par exemple, erythromycine, tetracyclines) pour le traitement de l'enterite a C.jejuni. - II faudra etudier plus A fond la pathogenie de la maladie et mettre au point un modele animal approprie. - I1 conviendra de surveiller systematiquement la resistance de C.jejuni aux antibioti- ques, eant donne que l'on a constate une resistance a support plasmidique chez certaines souches. La resistance aux antibiotiques devra etre mise en correlation avec tout schema de typage qui pourrait etre mis au point. Yersinia enterocolitica - De plus amples renseignements sont necessaires sur les serotypes des souches d' Y. enterocolitica isolees de sources humaines et environnementales (aliments, eau, etc.) dans differentes regions du monde. En particulier, il conviendrait de verifier l'apparente association des seuls serotypes 03, 08 et 09 avec la maladie chez l'homme, ainsi qu'on l'a constate jusqu'ici, principalement en Amerique du Nord et en Europe. I1 faudra mettre au point des techniques et des reactifs normalises pour mesurer les reponses serologiques A l'infection A Y. enterocolitica. - Il conviendrait de poursuivre les travaux en vue d'elaborer une technique fiable mais plus simple permettant l'isolement d' Y. enterocolitica dans des laboratoires sommairement equipes et ne disposant que d'une etuve A 37 'C. - Au moven d'outils microbiologiques et immunologiques perfectionnes, des etudes devraient etre entreprises pour determiner l'epidemiologie (incidence par age et par sexe, modes de transmission, caractere saisonnier, etc.) des infections a Y. enterocolitica, notamment dans les pays en developpement sur lesquels on dispose A l'heure actuelle de peu d'informations. Ces etudes devraient determiner l'importance de la transmission entre les animaux et l'homme. - Les caracteres cliniques de l'infection A Y. enterocolitica devraient etre etudies dans les pays en developpement. I1 faudrait egalement chercher A savoir s'il y a des differences entre les souches provoquant l'enterite et celles qui sont liees a d'autres manifestations cliniques (l'erytheme noueux, par exemple). 709 GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE OMS Des essais cliniques controles sont necessaires, chez les enfants comme chez les adultes, pour determiner l'efficacite des antibiotiques dans le traitement de l'enterite A Y. enterocolitica et pour prevenir l'apparition des sequelles (erytheme noueux par exemple). - Des etudes devront etre faites sur la pathogenicite d' Y. enterocolitica, et notamment sur l'importance relative de l'envahissement et de la production d'enterotoxine. Salmonelloses non typhoidiques et shigelloses - Chaque fois que possible, les pays devraient se doter de programmes nationaux de surveillance des salmonelloses et des shigelloses, comportant uneetroite collaboration entre les services de sante publique et les services veterinaires dans le cas des salmonelloses. Une surveillance mondiale est importante et le programme OMS de surveillance des Salmonella pourrait etre etendu aux Shigella et englober un plus grand nombre de pays. Afin de garantir la valeur des donnees, il faudrait disposer de bons immunserums pour le diagnostic et, pour cela, prevoir peut-etre une formation en vue d'assurerl'autonomie des pays en matiere de production d'immunserums. Ces programmes doivent permettre de surveiller en permanence la resistance des souches aux antibiotiques. Des etudes pourraientetre entre- prises, d'abordeventuellement dans les pays developpes, en vue d'evaluer les cou'ts et avantages relatifs des activites de surveillance organisees Al'echelon national. - I1 conviendrait d'approfondir les connaissances sur les mecanismes pathogenes des salmonelloses et des shigelloses pour tenter d'identifier les facteurs de virulence et leurs determinants genetiques. Ces informations pourraient faciliter la mise au point de produits pharmaceutiques pour le traitement. - II semble peu probable que les vaccins puissent constituer une mesure utile dans le cas del'enteritea Salmonella. En revanche, les vaccins anti-Shigella pourraient avoir uncertain interet, par exemple pour la lutte contre les pousseesepidemiques survenant dans des collec- tivites fermees, et il conviendrait donc d'en appuyer la mise au point. L'elaboration des vaccins pourrait beneficier des renseignements fournis par l'identification des facteurs de virulence. - Les deux systemes de lysotypie actuellement utilises pour S. typhimurium devrontetre compares, et des dispositions prises en vue del'emploi d'un schema commun. Fiivre typhoide - Des etudes intensives sontnecessaires pour mettre en evidence les modes de transmis- sion de S. typhi chez des populations de zonesgeographiques diverses, parmi lesquelles la maladie est endemique. - Des etudessero-epidemiologiques et bacteriologiques sur lafievre typhoide doivent etre entreprises dans des regions peudeveloppeesoiu l'incidence des maladies diarrheiques est forte maisoui les donnees de la notification et les aspects cliniques laissent supposer que l'infection A S. typhi est rare. On devrait essayer, au moyen de ces etudes, de determiner si l'infection A S. typhi est effectivement rare dans ces regions, ou si elle est A ce point frequente au debut del'existence qu'il y a acquisition d'une immunite dans la petite enfance, ce qui ne laisserait qu'un petit nombre d'enfants plus Ages et d'adultes susceptibles de contracter unefievre typhoide cliniquement typique. - I1 faudrait mettre au point des methodes simples et non effractives en vue d'ameliorer le diagnostic de lafievre typhoide, particulierement dans les regions rurales des pays en developpement, et notamment chez les sujets qui ontrec u une antibiotherapie avant de se presenter dansl'etablissement de soins. - 11 estnecessaire de mettre au point despreuves simples pour ledepistage des porteurs chroniques presomptifs de S. typhi parmi des populations nombreuses, dememe qu'une 710 INFECTIONS ENTtROBACTPRIENNES therapeutique non chirurgicale pratique, peu coiuteuse et efficace, pour le traitement des porteurs chroniques de S. typhi dans la bile. II faudrait rechercher des vaccins moins reactogenes et plus efficaces, et elaborer des epreuves d'activite pour les evaluer. D'autres essais pratiques doivent etre effectues avec les vaccins les plus prometteurs, tels que le vaccin buccal attenue Ty2la, pour determiner: l'efficacite du vaccin lorsqu'il est administre sous forme de capsule enterosoluble; le nombre minimal de doses et le nombre minimal de germes viables par dose, susceptibles d'assurer une immunisation satisfaisante; et si l'emploi massif du vaccin chez les ecoliers pendant plusieurs annees dans une zone d'endemie est capable (et dans quelle mesure) de rompre la chaine de la transmission et le cycle de l'endemicite en creant une cohorte immune, exempte de porteurs. I1 faudra trouver des methodes en vue d'ameliorer la viabilite de cette souche lors de la lyophilisation. - L'etude des roles relatifs que jouent en matiere de protection antityphoidique l'immunite cellulaire, l'immunite humorale par secretion muqueuse et l'immunite humorale par anticorps circulants devra etre faite. - Il conviendrait de rechercher le role des facteurs predisposants lies A l'hote, dans la fievre typhoide, par exemple, l'hypochlorhydrie, le groupe sanguin et les allotypes HLA. - Des etudes sont necessaires pour mesurer l'incidence economique et le rapport couit- efficacite des differentes strategies de lutte antityphoidique dans les pays en developpement. LISTE DES PARTICIPANTS Membres J. P. Butzler, Departement de Microbiologie, Hopital Saint-Pierre, Universite libre de Bruxelles, Belgique B. Cvjetanovic, Institut d'Immunologie, Zagreb, Yougoslavie 0. Grados, Chef du laboratoire de reference pour les maladies intestinales, Instituts natio- naux de la Sante, Lima, Perou B. Rowe, Directeur du Centre collaborateur OMS pour la lysotypie et l'etude de la resistance des enterobacteries, Division of Enteric Pathogens, Central Public Health Laboratory, Londres, Angleterre (President) K. B. Sharma, Department of Microbiology, Lady Hardinge Medical College, New Delhi, Inde S. Winblad, Institut de Bacteriologie clinique, Malmo, Suede Secretariat P. J. Delon, Surveillance epidemiologique des maladies transmissibles, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse M. M. Levine, Director, Center for Vaccine Development, Division of Infectious Diseases, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, Etats-Unis d'Amerique (Conseiller temporaire) M. H. Merson, Programme de lutte contre les maladies diarrheiques, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse (Secretaire) L. Reinius, Sante publique veterinaire, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse 71