Note d’information de l’OMS sur l’anémie hémolytique tardive après le traitement à l’artésunate

Note d’information de l’OMS sur l’anémie hémolytique tardive après le traitement à l’artésunate Octobre 2013 L’artésunate injectable réduit de façon considérable la mortalité due au Plasmodium falciparum, et il est le traitement de choix pour les patients atteints de paludisme grave. Lors de deux essais contrôlés randomisés de grande ampleur sur ce type de patients, le traitement parentéral à l’artésunate a réduit le nombre des décès de 34,7 % (essai asiatique SEAQUAMAT) et de 22,5 % (essai africain AQUAMAT) par rapport à la quinine injectable1,2. Actuellement, l’OMS recommande l’artésunate (en intraveineuse ou en intramusculaire) comme traitement de première intention pour la prise en charge initiale du paludisme grave3. Un certain nombre de cas d’anémie hémolytique tardive ont été identifiés à la suite du traitement du paludisme grave à l’artésunate injectable. La fondation MMV (Medicines for Malaria Venture) a convoqué, en mars 2013, une réunion d’experts pour étudier les données disponibles sur ce problème. Le rapport intégral de cette réunion peut être consulté sur la page internet de MMV (http://www.mmv.org/newsroom/events/expert-group-meeting-safety-profile-injectable-artesunate). La présente note d’information rend compte de la position actuelle de l’OMS et du Programme de lutte antipaludique (GMP), établie d’après les résultats de la réunion et en consultation avec les coprésidents du Groupe d’experts techniques de l’OMS sur la chimiothérapie antipaludique. Résumé On a observé des cas d’anémie hémolytique tardive à la suite du traitement à l’artésunate injectable chez des voyageurs non-immuns présentant un paludisme grave à P. falciparum, en particulier les patients ayant une hyperparasitémie. L’anémie hémolytique post-thérapeutique n’est pas spécifique à des formulations particulières d’artésunate injectable et elle a été décrite après l’administration de ce produit, mais aussi d’artéméther en intramusculaire et d’artéméther-luméfantrine per os. Les données disponibles proviennent principalement de rapports de cas et d’études rétrospectives, avec des différences au niveau de la conception, des définitions de cas, des paramètres cliniques et des définitions de l’anémie tardive. Les définitions du paludisme grave étaient également diverses. Par conséquent, l’incidence et les facteurs de prédisposition (autres que l’hyperparasitémie) restent incertains. Les mécanismes de l’anémie hémolytique tardive à la suite du traitement du paludisme grave sont multiples et ne sont pas totalement compris. La fièvre bilieuse hémoglobinurique (hémolyse massive et brutale avec hémoglobinurie associée au paludisme) et l’hémolyse grave provoquée par le paludisme lui- même pourraient se superposer à l’anémie hémolytique tardive. Dans certains cas, il pourrait y avoir la 1 Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N, 2005. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. Lancet 366: 717‐25. 2 Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC, Gomes E, Seni A, Chhaganlal KD, Bojang K, Olaosebikan R, Anunobi N, Maitland K, Kivaya E, Agbenyega T, Nguah SB, Evans J, Gesase S, Kahabuka C, Mtove G, Nadjm B, Deen J, Mwanga‐Amumpaire J, Nansumba M, Karema C, Umulisa N, Uwimana A, Mokuolu OA, Adedoyin OT, Johnson WB, Tshefu AK, Onyamboko MA, Sakulthaew T, Ngum WP, Silamut K, Stepniewska K, Woodrow CJ, Bethell D, Wills B, Oneko M, Peto TE, von Seidlein L, Day NP, White NJ, 2010. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open‐label, randomised trial. Lancet 376: 1647‐57. 3 Directives pour le traitement du paludisme, Deuxième édition, 2011 pour la traduction française. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2011 (http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789242547924_fre.pdf). 2 contribution d’une hémolyse auto-immune. Les données préliminaires donnent à penser que le principal avantage pharmacodynamique de l’artésunate par rapport à la quinine est qu’il détruit les jeunes trophozoites dans la circulation sanguine, avant qu’ils ne soient séquestrés dans la microcirculation, ce qui pourrait être à l’origine de l’hémolyse tardive. C’est ce mécanisme qui explique l’action rapide de l’artésunate et son effet bénéfique sur la mortalité et d’autres issues cliniques. La plupart des jeunes trophozoites détruits par l’artésunate sont rapidement éliminés dans la rate qui «dénoyaute» les érythrocytes, c’est-à-dire que l’intérieur des globules rouges est débarrassé du parasite mort. Les hématies « auparavant parasitées » retournent dans la circulation, mais avec une espérance de vie réduite d’environ 7 à 15 jours. La destruction tardive des érythrocytes « auparavant parasités » correspond à l’évolution dans le temps de l’anémie tardive post-thérapeutique que l’on observe sur le plan clinique. Les patients sauvés par l’artésunate, qui auraient pu mourir s’ils avaient été traités à la quinine, sont plus particulièrement ceux qui ont des parasitémies élevées. Tous les cas signalés d’anémie hémolytique tardive après traitement à l’artésunate injectable ont été pris en charge avec succès. Il a fallu transfuser certains patients, mais aucun décès n’a été rapporté. Conclusions Des données très probantes indiquent que l’artésunate (en intraveineuse ou en intramusculaire) est en général bien toléré et que c’est un traitement salvateur en cas de paludisme grave à Plasmodium falciparum, avec lequel on obtient une baisse sensible de la mortalité par rapport à la quinine. Les bénéfices thérapeutiques dépassent donc de loin le risque des effets indésirables liés à l’artémisinine, y compris l’anémie hémolytique tardive post-thérapeutique. Recommandations L’OMS recommande fortement de continuer à administrer l’artésunate injectable pour traiter le paludisme grave. Il faut rappeler et soutenir la nécessité de poursuivre l’utilisation de ce médicament et promouvoir l’adoption de ce traitement comme médicament de première intention du paludisme grave à P. falciparum. Il faut cependant que les professionnels de santé soient mis au courant du risque d’anémie hémolytique tardive pouvant survenir jusqu’à un mois après le traitement. Il convient de renforcer les systèmes de pharmacovigilance au niveau des pays en collaboration avec les programme nationaux de lutte antipaludique et le Centre Collaborateur OMS international de surveillance du médicament, pour mieux détecter les effets indésirables survenant après l’administration de l’artésunate comme d’autres médicaments. L’utilisation de la même définition de l’anémie hémolytique tardive et du paludisme grave est indispensable pour la comparabilité des données entre les études cliniques. De même, il faut standardiser les méthodes de pharmacovigilance pour améliorer la collecte des données et l’interprétation des résultats. Prochaines étapes recommandées  Des études de physiopathologie devraient être menées pour caractériser les mécanismes de l’hémolyse et de l’évolution du cadre hématologique après le paludisme grave, ainsi que des interventions qui pourraient prévenir le problème ou améliorer la situation.  Des essais cliniques prospectifs sont nécessaires  pour définir la fréquence, la gravité et l’évolution dans le temps de l’anémie hémolytique tardive post-thérapeutique,  pour déterminer les facteurs prédictifs/pronostiques de l’anémie hémolytique post- thérapeutique.  Il est recommandé d’harmoniser les études en phase IV, en particulier celles qui proposent des systèmes de notification spontanée en ligne par les laboratoires pharmaceutiques.  Il faut examiner davantage le rôle des registres des cas graves de paludisme en tant que méthode de surveillance pour obtenir des données et des informations supplémentaires. WHO/HTM/GMP/2013.04 © Organisation mondiale de la Santé 2013. 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