Tuberculosis The WHO/IUATLD Global Project on Antituberculosis DrugResistance Surveillance Dramatic outbreaks of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in HIV-infected patients in the United States of America and Europe have focused attention on the emergence of strains of Mycobacterium tuberculosis that are resistant to antimycobacterial agents. However, resistance of the tubercle bacilli to antimycobacterial agents is a worldwide problem in both immunocompetent and HIVinfected populations. The true magnitude of the problem has not been adequately documented; nevertheless, anecdotal data suggest that drug resistance is currently high in Asia and Africa. An adequate assessment of the extent of drug-resistant tuberculosis throughout the world and significant comparisons between different countries have been unsuccessful. The reasons include insufficient M. tuberculosis culture facilities and inability to perform antimycobacterial susceptibility testing in most countries of the world; not standardized or inadequate laboratory methodologies; lack of surveillance systems in many countries; selection bias in many surveys; failure to distinguish initial and acquired drug resistance; and absence of longitudinal studies. Drug-resistant tuberculosis, particularly MDR-TB, is a major potential threat to tuberculosis control because only a few drugs are effective and available against M. tuberculosis, especially in low-income countries. The spread of strains resistant to the 2 most important drugs, isoniazid and rifampicin, could have serious repercussions on the epidemiology and control of tuberculosis. Not only are patients infected with strains resistant to multiple drugs less likely to be cured, but also the cost for each patient treated increases significantly.
Tuberculose Projet mondial OMS/UICTMR pour la surveillance de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux Des flambées spectaculaires de tuberculose à bacilles multirésistants chez des patients infectés par le VIH aux Etats-Unis dAmérique et en Europe ont attiré lattention sur lapparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux agents antimycobactériens. Toutefois, cette résistance des bacilles tuberculeux pose un problème dans le monde entier, que ce soit pour les populations à immunité normale ou celles infectées par le VIH. On ne dispose pas dune documentation précise sur lampleur véritable du problème; néanmoins, des données isolées permettent de penser que la résistance est actuellement élevée en Asie et en Afrique. On na pas réussi à évaluer de manière satisfaisante lextension de la tuberculose à bacilles résistants dans le monde, ni à faire de comparaison valable entre divers pays pour les raisons suivantes: installations ou équipements insuffisants pour mettre M. tuberculosis en culture, incapacité à réaliser des tests de sensibilité dans la plupart des pays du monde, méthodes de laboratoire inadaptées ou non standardisées, insuffisance des systèmes de surveillance dans de nombreux pays, biais dans la sélection des malades pour de nombreuses enquêtes, résistance primaire et résistance acquise non différenciées, et absence détudes longitudinales. La tuberculose à bacilles résistants, ou en particulier multirésistants, fait peser une grave menace potentielle sur la lutte antituberculeuse, car on ne dispose que de quelques médicaments efficaces contre M. tuberculosis, notamment dans les pays à faible revenu. La diffusion de souches résistantes aux 2 principaux médicaments, lisoniazide et la rifampicine, pourrait avoir des répercussions sérieuses sur lépidémiologie de la tuberculose et la lutte contre cette maladie. En cas dinfection par une souche multirésistante, non seulement la probabilité de guérison diminue mais le coût du traitement augmente également beaucoup.
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Moreover, the level of antituberculosis drug resistance can be considered an indicator of National Tuberculosis Programme (NTP) performance. Effective NTPs, by curing patients rapidly, do not create chronic cases resistant to drugs (acquired resistance), nor allow resistant strains to spread to previously uninfected individuals (primary resistance). In early 1994, the WHO Global Programme on Tuberculosis (GTB) joined forces with the International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) and started a global project on antituberculosis drug resistance surveillance. The overall aim of the project is to improve NTP performance by contributing to policy recommendations on treatment. The objectives are to collect data on the extent and severity of antituberculosis drug resistance in a standardized manner at country level worldwide, particularly in countries identified by WHO and IUATLD as priorities for assistance; to help countries develop a system of surveillance of drug resistance and improve the diagnostic capacity of laboratories; and, only under special circumstances, to revise the policy on antituberculosis treatment based on the correlation between drug resistance level and treatment policies adopted in different countries. The first step to obtain comparable results on the extent of antituberculosis drug resistance was to create a set of guidelines and distribute them to national governments and research institutions.1 These guidelines outlined basic methodological principles to be used in a survey or a surveillance system on the prevalence of drug-resistant tuberculosis. The following 3 basic principles were emphasized in the guidelines: (1) to establish representativeness of the sample of patients studied and carefully calculate its size; (2) to implement standard methods of data collection which regularly differentiate between new and retreatment cases of tuberculosis in order to differentiate between primary and acquired drug resistance; (3) to utilize an internationally accepted laboratory methodology for testing antituberculosis drug resistance and to introduce an external quality control system. The second step was to measure comparability of susceptibility testing used in different laboratories across the world. High-quality laboratories joined a network of Supranational Reference Laboratories (SRLs) established by WHO and IUATLD. At present, the network comprises 20 laboratories. They are located in North America (Canada, United States), Latin America (Argentina), Europe (Belgium, France, Germany, Netherlands, Portugal, Spain, Sweden, United Kingdom), Africa (Algeria, South Africa), Asia (India, Japan, Republic of Korea), and Oceania (Australia) (Map 1 ). Interlaboratory quality control of drug-susceptibility testing is done within the network on a regular basis. The first such control was in November 1994. Reference strains of M. tuberculosis were sent by the coordinating laboratory in Canada to all the other SRLs which were asked to test the susceptibility pattern of the reference strains with the method used routinely. The results of the first exercise, involving, at that time, 16 reputable mycobacteriology 1 Global Programme on Tuberculosis, World Health Organisation and International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis (document WHO/TB/94.178).
De plus, on peut considérer que le niveau de résistance aux antituberculeux est un indicateur de lefficacité du programme national de lutte antituberculeuse. Les programmes efficaces, en guérissant rapidement les patients, ne créent pas de cas chroniques à bacilles résistants (résistance acquise), et empêchent les souches résistantes de contaminer des personnes ayant échappé jusque-là à linfection (résistance primaire). Début 1994, le Programme mondial OMS de Lutte contre la Tuberculose (GTB) sest joint à lUnion internationale contre la Tuberculose et les Maladies respiratoires (UICTMR) pour entreprendre un projet mondial pour la surveillance de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux. Le but principal de ce projet est daméliorer les résultats des programmes nationaux en contribuant à lélaboration de recommandations de principe pour les traitements. Les objectifs sont les suivants: rassembler dune manière standardisée, dans chaque pays du monde, des données sur lextension et la gravité de la résistance bactérienne aux antituberculeux, notamment dans les pays qui, selon lOMS et lUICTMR, ont besoin dune aide prioritaire; aider les pays à développer un système de surveillance de la résistance bactérienne et à améliorer la capacité de diagnostic des laboratoires; et revoir, dans certaines circonstances bien précises, les principes du traitement antituberculeux en se fondant sur la corrélation entre le niveau de résistance bactérienne aux médicaments et les principes de traitement adoptés par les différents pays. La première étape pour obtenir des résultats comparables sur lextension de la résistance aux médicaments antituberculeux a été de créer un ensemble de principes directeurs et de les distribuer aux gouvernements nationaux et aux instituts de recherche. 1 Ce document mettait en valeur certains principes méthodologiques de base à utiliser dans un système denquête ou de surveillance de la prévalence de la tuberculose à bacilles résistants, et soulignait en particulier les 3 principes suivants: 1) léchantillon de malades doit être représentatif de la zone denquête et sa taille calculée avec soin; 2) les méthodes standardisées de recueil des données mises en place doivent toujours permettre de faire la distinction entre les nouveaux cas et les cas déjà traités afin de distinguer résistance primaire et acquise; 3) il faut utiliser des techniques de laboratoires internationalement acceptées pour tester la résistance aux médicaments antituberculeux et instaurer un contrôle de qualité externe. La deuxième étape a consisté à mesurer la comparabilité des tests de sensibilité utilisés par différents laboratoires dans le monde. Des laboratoires de grande qualité ont rejoint un réseau de laboratoires supranationaux de référence (LSR) établi par lOMS et lUICTMR. Ce réseau comprend actuellement 20 laboratoires situés en Amérique du Nord (Canada, Etats-Unis dAmérique), en Amérique latine (Argentine), en Europe (Allemagne, Belgique, Espagne, France, Pays-Bas, Portugal, Royaume-Uni, Suède), en Afrique (Afrique du Sud, Algérie), en Asie (Inde, Japon, République de Corée) et en Océanie (Australie) (Carte 1 ). Le réseau surveille régulièrement la qualité des tests de sensibilité aux antituberculeux pratiqués par ses laboratoires et le premier contrôle a eu lieu en novembre 1994. Le laboratoire de coordination au Canada a envoyé des souches de M. tuberculosis de référence à tous les autres LSR à qui lon a demandé de tester la sensibilité de ces souches au moyen des méthodes employées couramment. La Fig. 1 montre les résultats de ce premier exercice, auquel ont participé 16 laboratoires réputés en mycobactériologie. Les résul1 Programme mondial de Lutte contre la Tuberculose, Organisation mondiale de la Santé et Union internationale contre la Tuberculose et les Maladies respiratoires. Principes directeurs pour la surveillance de la pharmacorésistance dans la tuberculose (document WHO/TB/94.178).
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laboratories throughout the world, are shown in Fig. 1. The susceptibility testing results of mycobacteria strains were compared to a gold standard that was the result given by the majority of the laboratories. Sensitivity, specificity, and predictive values for resistance and susceptibility were calculated for each laboratory and for each of the 4 drugs tested, i.e., streptomycin, isoniazid, rifampicin, and ethambutol. Fig. 1 illustrates the average results across the 16 laboratories and shows a good concordance level on susceptibility testing for isoniazid and rifampicin, but a lower level for ethambutol and streptomycin. This suggests that at least for the 2 main antituberculosis drugs (isoniazid and rifampicin) reliable results can be obtained and compared internationally. Strain exchange exercises were repeated within the network in July 1995 and March 1996.
tats ont été comparés à un étalon qui était la sensibilité trouvée par la majorité des laboratoires. La sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive du test pour la résistance ou la sensibilité aux antituberculeux ont été calculées pour chaque laboratoire et pour les 4 médicaments testés, cest-à-dire la streptomycine, lisoniazide, la rifampicine et léthambutol. La Fig. 1 illustre les résultats moyens pour les 16 laboratoires et montre une bonne homogénéité pour lisoniazide et la rifampicine, mais une concordance moindre pour léthambutol et la streptomycine. On peut donc en déduire quil est possible dobtenir des résultats fiables et comparables au niveau international pour au moins les 2 principaux médicaments antituberculeux (lisoniazide et la rifampicine). Le réseau a effectué de nouveau ce contrôle en juillet 1995 et mars 1996.
Map 1 WHO/IUATLD Network of Supranational Reference Laboratories (SRLs), as of August 1996
Carte 1 Réseau OMS/UICTMR de laboratoires supranationaux de référence (LSR), au mois d'août 1996
v Location of SRLs. Localisation des LSR.
During 1994-1996, WHO and IUATLD promoted surveillance or surveys of the prevalence of antituberculosis drug resistance in several countries in collaboration with local NTPs and research institutions. WHO has taken the lead in technically and financially supporting most of the 30 projects that have already begun, 5 of which have been completed and are in the phase of data analysis. Another 20 projects are planned to begin in 1996-early 1997. Countries and regions within a country where drug resistance surveillance is completed, ongoing or planned are shown in Map 2. In each country a national reference laboratory for mycobacteria was identified and a quality control system was organized with 1 of the 20 SRLs. In addition, in order to facilitate data collection and analysis of antituberculosis drug resistance, a software was developed, based on EPI-Info 5, with a standard data collection form and a user-friendly data analysis component. Summary tables with the prevalence of drug resistance for each drug, single or in combination, can be produced. 283
En collaboration avec les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose et les instituts de recherche dans plusieurs pays, lOMS et lUICTMR ont, de 1994 à 1996, contribué à la surveillance de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux ou à des enquêtes sur sa prévalence. LOMS a pris linitiative de soutenir techniquement et financièrement la plupart des 30 projets déjà commencés. Cinq dentre eux sont terminés et au stade de lanalyse des données. On prévoit de mettre en route 20 autres projets en 1996 ou début 1997. La Carte 2 montre les régions ou les pays dans lesquels la surveillance de la résistance bactérienne est prévue, en cours ou terminée. Dans chaque pays un laboratoire national de référence a été désigné pour la mycobactériologie et un système de contrôle de qualité organisé avec lun des 20 LSR. En outre, pour faciliter le recueil des données et lanalyse de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux, on a mis au point un logiciel basé sur EPI-Info 5 et muni dun formulaire standardisé de recueil des données et dune fonction daccès aisé pour lanalyse des données. Il peut produire des tableaux résumant la prévalence de la résistance pour chaque médicament, seul ou en association.
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Fig. 1 Results from first round of strain exchange, WHO/IUATLD Global Project on Antituberculosis Drug Resistance, November 1994
Fig. 1 Résultat de la première expérience d'échange de souches, Projet mondial OMS/UICTMR sur la résistance aux médicaments antituberculeux, novembre 1994
Streptomycin Streptomycine
Isoniazid Isoniazide
Sensitivity Sensibilité Specificity Spécificité Predictive Value R Valeur prédictive R Predictive Value S Valeur prédictive S Efficiency Efficacité Reproducibility Reproductibilité
Sensitivity Sensibilité Specificity Spécificité Predictive Value R Valeur prédictive R Predictive Value S Valeur prédictive S Efficiency Efficacité Reproducibility Reproductibilité
Percentage Pourcentage
Percentage Pourcentage
Rifampicin Rifampicine
Ethambutol
Sensitivity Sensibilité
Sensitivity Sensibilité Specificity Spécificité Predictive Value R Valeur prédictive R Predictive Value S Valeur prédictive S Efficiency Efficacité Reproducibility Reproductibilité
Specificity Spécificité Predictive Value R Valeur prédictive R Predictive Value S Valeur prédictive S Efficiency Efficacité Reproducibility Reproductibilité
Percentage Pourcentage
Percentage Pourcentage
The data on prevalence of antituberculosis drug resistance from all different countries participating in the global project will be analysed as an ecological study. Possible factors associated with the detected level of drug resistance will be identified. These include: availability of antituberculosis drugs in the private market, type of regimens prescribed to tuberculosis patients, presence/absence of a system ensuring direct supervision of drug intake, etc. Correlation between one or more of these factors and the observed level of drug resistance will be attempted. In conclusion, several countries worldwide will provide reliable, uniform and comparable data by early 1997; immediately thereafter, the first global report will be prepared and distributed. This report will be the first comprehensive document which analyses the drug resistance situation in various countries, and assesses current policies of NTPs utilizing drug resistance information. Ultimately, recommendations on drug use and treatment policies are expected to result from this global effort. 284
Les données sur la prévalence de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux dans tous les pays participant au travail mondial de lOMS et de lUICTMR feront lobjet dune analyse dans le cadre dune étude écologique et lon identifiera les facteurs pouvant être associés au niveau de résistance trouvé. Ces facteurs comprennent la disponibilité des médicaments antituberculeux dans le commerce, le type des schémas thérapeutiques prescrits aux patients, la présence ou labsence dun système assurant la supervision directe de la prise des médicaments, etc. On essaiera détablir une corrélation entre lun ou plusieurs de ces facteurs et les niveaux de résistance observés. En conclusion, plusieurs pays dans le monde fourniront au début 1997 des données fiables, uniformes et comparables et, tout de suite après, le premier rapport mondial sera préparé et distribué. Il sagira là du premier document complet analysant la situation de la résistance bactérienne aux médicaments antituberculeux dans divers pays et évaluant les politiques appliquées par les programmes nationaux sur la base des informations concernant cette résistance. Cet effort mondial devrait aboutir à des recommandations pour lutilisation des médicaments et les principes de traitement.
Map 2 The WHO/IUATLD Global Project on Antituberculosis Drug-Resistance Surveillance, as of August 1996 Carte 2 Projet mondial OMS/UICTMR de surveillance de la résistance aux médicaments antituberculeux, au mois d'août 1996
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285 Completed projects Projets terminés Ongoing nationwide projects Projets en cours dans tout le pays Ongoing regional projects Projets régionaux en cours Planned projects Projets prévus The designations employed and the presentation of material on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Les désignations utilisées sur cette carte et la présentation des données qui y figurent nimpliquent, de la part de lOrganisation mondiale de la Santé, aucune prise de position quant au statut juridique de tel ou tel pays, territoire, ville ou zone, ou de ses autorités, ni quant au tracé de ses frontières.