1 2 Corticosteroids for COVID-19 Living guidance 2 September 2020 WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Corticosteroids/2020.1 © World Health Organization 2020. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. 3 Contents Acknowledgements 4 Abbreviations 6 Summary 7 Background 8 Methods 8 Values and preferences 9 The evidence 10 Understanding the recommendations 12 Recommendation 1: We recommend systemic corticosteroids rather than no corticosteroids for the treatment of patients with severe and critical COVID-19 (strong recommendation, based on moderate certainty evidence) Recommendation 2: We suggest not to use corticosteroids in the treatment of patients with non-severe COVID-19 (conditional recommendation, based on low certainty evidence) Practicalities/implementation considerations 15 Ongoing uncertainties and opportunities for future research 15 Dissemination 16 Updates to this article 16 Appendices Appendix 1: Summary 17 Appendix 2: Table A2.1 Summary of findings 18 Table A2.2 Characteristics of patients and trials included in the 22 systematic review of effects of systemic corticosteroids for COVID-19 References 24 4 Acknowledgements This guidance was developed in collaboration with the non-profit Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), which provided methodologic support to develop and disseminate living guidance for COVID-19 drug treatments. We would like to thank all the following collaborators who contributed to this endeavour. World Health Organization (WHO) Secretariat for Therapeutics and COVID-19: Janet V Diaz (Lead, Clinical Team for COVID-19 Response); Silvia Bertagnolio (Communicable and Noncommunicable Diseases Division/Clinical Team for COVID-19 Response); Nedret Emiroglu (Country Readiness Strengthening, Health Emergencies Department); John Grove (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Rok Ho Kim (Quality Assurance of Norms and Standards Department); Gary Kuniyoshi (WHO Regional Office for the Western Pacific/Health Emergencies Programme); Lorenzo Moja (Health Products Policy and Standards Department); Olufemi Oladapo (Sexual and Reproductive Health and Research Department); Dina Pfeifer (WHO Regional Office for Europe/Health Emergencies Programme); Pryanka Relan (Integrated Health Services Department/Clinical Team for COVID-19 Response); Ludovic Reveiz (Evidence and Intelligence for Action in Health Department, Incident Management Systems for COVID-19, Pan American Health Organization); Soumya Swaminathan (Office of Chief Scientist); Wilson Were (Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health and Ageing Department). Supporting project officers: Mara Frigo (Partnership for Maternal, Newborn and Child Health/Clinical Team for COVID-19 Response); Jacqueline Sawyer (Access to Medicines and Health Products Division/Clinical Team for COVID-19 Response). Guideline Development Group (see biographies): Thomas Agoritsas (University Hospitals of Geneva, Switzerland); John Adabie Appiah (Komfo Anokye Teaching Hospital, Ghana); Yaseen Arabi (King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Kingdom of Saudi Arabia); Lucille Blumberg (National Institute for Communicable Diseases, South Africa); Carolyn S Calfee (University of California, San Francisco, United States of America); Bin Cao (China- Japan Friendship Hospital, Beijing, China); Maurizio Cecconi (Humanitas Research Hospital, Milan, Italy); Graham Cooke (Imperial College London, United Kingdom); Jake Dunning (Public Health England, United Kingdom); Heike Geduld (Emergency Medicine, Stellenbosch University, South Africa); Patrick Gee (patient panel member, United States of America); Rumina Hasan (Aga Khan University, Karachi, Pakistan); Manai Hela (Emergency Medical Service Tunis, Tunisia); David S Hui (Stanley Ho Centre for Emerging Infectious Diseases, Chinese University of Hong Kong, China); Seema Kanda (patient panel member, Ontario, Canada); Leticia Kawano-Dourado (Research Institute, Hospital do Coração, São Paulo, Brazil); Yae-Jean Kim (Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Seoul, Republic of Korea); Niranjan Kissoon (Department of Paediatrics and Emergency Medicine, University of British Columbia, Vancouver, Canada); Arthur Kwizera (Makarere University College of Health Sciences, Uganda); Jon Henrik Laake (Critical Care and Emergencies, Rikshospitalet Medical Centre, Oslo, Norway); Flavia Machado (Anesthesiology, Pain and Intensive Care, Federal University of São Paulo, Brazil); Nida Qadir (Pulmonary and Critical Care Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, USA); Rohit Sarin (National Institute of Tuberculosis and Respiratory Diseases, New Delhi, India); Yinzhong Shen (Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai, China). 5 Methods Chair: Francois Lamontagne (Université de Sherbrooke, Canada). Content Chair: Leo Yee Sin (National Centre for Infectious Diseases, Singapore). Methods resource non-voting members: Arnav Agarwal (University of Toronto, Canada); Romina Brignardello-Petersen (McMaster University, Canada); Gordon Guyatt (Distinguished Professor, McMaster University); Linan Zeng (West China Second University Hospital, Sichuan University; McMaster University). External reviewers: Richard Kojan, President, Alliance for International Medical Action (ALIMA); Kobus Preller (Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge United Kingdom); Kate White (Médecins Sans Frontières). MAGIC observers: Per Olav Vandvik; Reed Siemieniuk. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group: Special thanks to the contributors of the WHO REACT Working Group that conducted Systematic corticosteroids for critically ill patients with COVID-19: a prospective meta-analysis of randomized clinical trials: Derek C Angus (Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pennsylvania, USA); Djillali Annanes (Department of Intensive Care Medicine, Raymond Poincaré University Hospital, School of Medicine Simon Veil, University of Versailles SQY-Paris Saclay, France); Luciano Cesar Pontes Azevedo (Critical Care and Emergency Medicine, Hospital Sirio Libanês, São Paulo, Brazil); Otavio Berwanger (Academic Research Organization, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brazil); Du Bin (Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China); Alexandre B Cavalcanti (Research Institute, Hospital do Coração, São Paulo, Brazil); Pierre Francois Dequin (Médecine Intensive - Réanimation, CIC INSERM 1415, CHRU de Tours/CRICS-TriGGERSep Network, Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires, Université de Tours, France); Janet V Diaz (WHO Clinical Unit Health Emergencies Programme); Jonathan Emberson (Nuffield Department of Population Health/MRC Population Health Research Unit, University of Oxford, United Kingdom); David Fisher (MRC Clinical Trials Unit, Institute of Clinical Trials and Methodology, University College London, United Kingdom); Bruno Giraudeau (CIC INSERM 1415, CHRU de Tours, Hôpital de Bretonneau, Tours, France); Anthony C Gordon (Division of Anaesthetics, Pain Medicine and Intensive Care, Imperial College London, United Kingdom); Anders Granholm (Department of Intensive Care, Rigshospitalet, Denmark); Cameron Green (Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, School of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia); Richard Haynes (Nuffield Department of Population Health/MRC Population Health Research Unit, University of Oxford, United Kingdom); Nicholas Hemings (Department of Intensive Care Medicine, Raymond Poincaré University Hospital, School of Medicine Simon Veil, University of Versailles SQY-Paris Saclay, France); Julian PT Higgins (Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol/NIHR Bristol Biomedical Research Centre/NIHR Applied Research Collaboration West, Bristol, United Kingdom); Peter Horby (Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, United Kingdom); Peter Jüni (Nuffield Department of 6 Population Health, University of Oxford, United Kingdom); Martin Jay Landray (Nuffield Department of Population Health/MRC Population Health Research Unit, University of Oxford//NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Oxford University Hospitals, United Kingdom); Amelie Le Gouge (CIC INSERM 1415, CHRU de Tours, Hôpital de Bretonneau, Tours, France); Marie Leclerc (Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation, CHRU de Tours, France); Wei Shen Lim (Respiratory Medicine Department, Nottingham University Hospital, Nottingham, United Kingdom); Flávia R Machado (Anesthesiology, Pain, and Intensive Care Department, Federal University of São Paulo, Brazil); John C Marshall (St Michael’s Hospital, University of Toronto, Canada –co-chair for the WHO COVID-19 Clinical Management and Characterization Working Group); Colin McArthur (Auckland DHB Department of Critical Care Medicine, Auckland City Hospital, New Zealand); Ferhat Meziani (NSERM UMR 1260, Université de Strasbourg, France); Morten Hylander Møller (Department of Intensive Care, Rigshospitalet, Denmark); Srinivas Murthy (Department of Pediatrics, University of British Columbia, Canada); Anders Perner (Department of Intensive Care, Rigshospitalet, Denmark); Marie W Petersen (Department of Intensive Care, Rigshospitalet, Denmark); Jelena Savovic (NIHR Applied Research Collaboration West, University Hospitals Bristol, United Kingdom); Arthur S Slutsky (St Michael’s Hospital, University of Toronto, Canada); Jonathan AC Sterne (Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol/NIHR Bristol Biomedical Research Centre, Bristol, United Kingdom); Bruno Tomazini (Critical Care and Emergency Medicine/Department of Surgery, School of Medicine, Hospital Sirio Libanês, São Paulo, Brazil); Viviane C Veiga (A Beneficência Portuguesa de São Paulo, Brazil); Jesús Villar (University Hospital Dr Negrin, Las Palmas, Spain); Steve Webb (Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, School of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia). Funding for administrative and communications support from the W2O agency was provided by WHO. No other specific funding for the prospective meta-analysis was received. Abbreviations ARDS acute respiratory distress syndrome CAP community-acquired pneumonia CI confidence interval GI gastrointestinal GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation MAGIC Magic Evidence Ecosystem Foundation PMA prospective meta-analysis RCT randomized controlled trial RR relative risk/risk ratio SEA serious adverse event WHO World Health Organization 7 Summary Clinical question: What is the role of systemic corticosteroids in the treatment of patients with COVID-19? Target audience: The target audience consists primarily of clinicians, and, secondarily, health care decision-makers. Current practice: Corticosteroids have received worldwide attention as a potentially effective treatment for COVID-19. This guideline was triggered on 22 June 2020 by the publication of the preliminary report of the RECOVERY trial (1, 2), which has now been published as a peer-reviewed paper. Corticosteroids are listed in the World Health Organization (WHO) model list of essential medicines, readily available globally at a low cost, and of considerable interest to all stakeholder groups. How this guideline was created: This guideline reflects an innovation from the WHO, driven by an urgent need for global collaboration to provide trustworthy and living COVID-19 guidance informing policy and practice worldwide during an outbreak of an emerging infectious disease, such as this pandemic. For this purpose, WHO has partnered with the non-profit Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) for methodologic support, to develop and disseminate living guidance for COVID-19 drug treatments. WHO also partnered with investigators of seven trials on corticosteroids to conduct a prospective meta-analysis of randomized trials for corticosteroid therapy for COVID-19 (PMA), in order to rapidly provide additional evidence to build on RECOVERY data and inform guidance development. Drawing on these data, an international panel of content experts, patients, clinicians and methodologists (no conflicts of interest declared for any of the participants) produced recommendations following standards for trustworthy guideline development using the GRADE approach. We considered an individual patient perspective and contextual factors (i.e. resources, feasibility, acceptability, equity) for countries and health care systems. The evidence: The guideline panel was informed by combining two meta-analyses which pooled data from eight randomized trials (7184 participants) of systemic corticosteroids for COVID-19. The panel discussions were also informed by two other meta-analyses, which were already published and pooled data about the safety of systemic corticosteroids in distinct but relevant patient populations. The resulting evidence summary suggested that systemic corticosteroids probably reduce 28-day mortality in patients with critical COVID-19 (moderate certainty evidence; seven studies,1703 patients; relative risk [RR] 0.80, 95% CI 0.70–0.91; absolute effect estimate 87 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI 124 fewer to 41 fewer), and also in those with severe disease (moderate certainty evidence; one study, 3883 patients; RR 0.80, 95% CI 0.70–0.92; absolute effect estimate 67 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI 100 fewer to 27 fewer). In contrast, systemic corticosteroids may increase the risk of death when administered to patients with non-severe COVID-19 (low certainty evidence; one study, 1535 patients; RR 1.22, 95% CI 0.93–1.61; absolute effect estimate 39 more per 1000 patients, 95% CI 12 fewer to 107 more). In addition, systemic corticosteroids probably reduce the need for invasive mechanical ventilation (moderate certainty of evidence; two studies, 5481 patients; RR 0.74, 95% CI 0.59–0.93). In contrast, harms, in the context of the mortality reduction in severe disease, are minor. Recommendations: The panel made two recommendations: a strong recommendation for systemic (i.e. intravenous or oral) corticosteroid therapy (e.g. 6 mg of dexamethasone orally or intravenously daily or 50 mg of hydrocortisone intravenously every 8 hours) for 7 to 10 days in patients with severe and critical COVID-19, and a conditional recommendation not to use corticosteroid therapy in patients with non- severe COVID-19. 8 Understanding the recommendation: Given the moderate certainty evidence of an important reduction in the risk of death, the panel concluded that all or almost all fully informed patients with severe or critical COVID-19 would choose treatment with systemic corticosteroids. Moreover, the panel believed that other perspectives (i.e. costs, equity, feasibility of implementation), and patient values and preferences would not alter decisions. In contrast, the panel concluded that fully informed patients with non-severe COVID-19 would mostly not choose to receive this treatment given that current data indicated they would not likely derive benefit and may derive harm. Moreover, taking both a public health and a patient perspective, the panel warned that indiscriminate use of any therapy for COVID-19 would potentially rapidly deplete global resources and deprive patients who may benefit from it most as potentially life-saving therapy. Background As of 1 September2020, 25 327 098people worldwide have been diagnosed with COVID-19, according to the international World Health Organization (WHO) dashboard (3). The pandemic has claimed 848 255 lives, and a resurgence in the number of new cases and continued growth is some countries has threatened high- and low-resource countries alike. Although recent evidence suggested that remdesivir may be effective in reducing the time to clinical improvement in patients with severe COVID-19 (4), the magnitude of reduction in time to clinical improvement and the impact of this antiviral agent on mortality and other important outcomes remains uncertain (5). Where the host immune response may drive the pathophysiology of disease, there has been substantial uncertainty regarding the role of corticosteroids in improving clinical outcomes and reducing mortality in patients with COVID-19. This clinical practice guideline was triggered by the dissemination of the preliminary report of the RECOVERY trial on 22 June 2020, which suggested that dexamethasone 6 mg given once daily for up to 10 days versus usual care reduced 28-day mortality (482/2104 [22.9%] of patients allocated dexamethasone versus 1110/4321 [25.7%] of patients allocated to usual care; age-adjusted rate ratio [RR] 0.83; 95% confidence interval [CI] 0.75–0.93; P < 0.001) (1). Methods This guideline reflects an innovation from the WHO, driven by an urgent need for global collaboration to provide trustworthy and living COVID-19 guidance informing policy and practice worldwide rapidly during an outbreak of an emerging infectious disease, such as this pandemic. For this purpose, WHO has partnered with the non-profit Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC) to provide methodologic support in the development and dissemination of living guidance for COVID-19 drug treatments. The international, guideline development panel was composed of 23 individuals, of whom 21 were content experts (clinicians, methodologists, scientists) and 2 were patients who survived COVID-19. No conflict of interest was identified for any panel member. Following consultation with a Methods Chair and MAGIC, invitations were sent out to candidate panel members by the WHO with the aim of achieving balance within the panel in terms of gender, geography, expertise, patient representation. Patients had received basic training to familiarize themselves with the process of creating trustworthy guidelines and actively participated in all the discussions. Their votes had the same weight as other panel members. The panel produced the recommendation following standards for trustworthy guideline development using the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) approach in full compliance with the WHO Handbook for guideline development 2nd edition (6). The Methods Chair (methodological expertise) and a Clinical Chair (content expertise) guided the discussions but did not influence the final recommendations. Similarly, four resource persons with methodologic expertise assisted the Methods Chair, and 15 observers (12 from WHO, 3 from MAGIC) attended the panel 9 meetings but did not directly participate in discussions. As per the WHO Handbook, the panel aimed to create a recommendation based on consensus, but elected, at the beginning of the first panel meeting, to call a vote if a consensus could not be reached. Before discussions started, the panel determined that a simple majority would provide the direction of the recommendation and that 80% would be required to make a strong recommendation. The panel considered an individual patient perspective. The panel also considered contextual factors (e.g. resources, feasibility, acceptability, equity) for countries and health care systems. The target audience consists primarily of clinicians, but secondarily of patients and health care decision-makers. To create the recommendations, the panel relied on evidence synthesized in a living network meta- analysis led by MAGIC (5) which is iteratively tracking the development of evidence from randomized controlled trials (RCTs), a prospective meta-analysis (PMA) of RCTs conducted by the the WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group (7); and two meta-analyses which were already published and pooled data about the safety of systemic corticosteroids in distinct but relevant patient populations (8, 9). The lead investigators of the living network meta-analysis and the PMA independently rated the overall certainty of the evidence as moderate, although the main reasons for downgrading were different. The panel ultimately relied on the GRADE assessment presented by the independent group composed of the Methods Chair and supporting methodologists who attended the meeting, but did not influence the creation of the recommendation. Values and preferences The panel took an individual patient perspective to values and preferences. Ahead of the first meeting, panel members, including two COVID-19 survivors, were asked to consider a list of outcomes deemed relevant to COVID-19 research. They were asked to consider the importance of each outcome and whether they agreed with a hierarchy ranging from “critically important” to “not very important”. In doing so, each member was asked to consider the perspective of the patients and was instructed to make their recommendation on the basis not on their own values and preferences, but rather on those of COVID-19 patients around the world. One source of their information in this regard was conversations with patient panel members as the discussion proceeded. Another was their own experience in shared decision- making with patients and families. During all discussions, which occurred via email and during both meetings, the Methods Chair actively reminded the panel that guidelines were designed to inform the care of the average patient and, therefore, that they should attempt to consider the values and preferences of the average patient. Given the burden of the pandemic for health care systems globally, the panel also placed a high value on resource allocation (i.e. from a public health perspective). In such a perspective, attention is paid to opportunity cost, or lack thereof, associated with the widespread provision of therapies for COVID-19. The panel ranked the outcomes and attributed a high value to even a very small reduction in mortality. In addition, the panel also placed a high value on even a small reduction in the need for mechanical ventilation, which places a large physical burden on patients and an emotional burden on patients and families. A second reason the panel placed a high value on a small reduction in mechanical ventilation concerns health resource issues: the availability of mechanical ventilation stands out as an important vulnerability during the COVID-19 pandemic. Note, mechanical ventilation requires a stable source of oxygen and trained workforce, which are also important vulnerabilities during COVID-19, especially in resource-limited settings. 10 The evidence On 17 July 2020, the panel reviewed evidence from eight RCTs (7184 patients) evaluating systemic corticosteroids versus usual care in COVID-19. RECOVERY, the largest of the seven trials, from which mortality data were available by subgroup (severe and non-severe), evaluated the effects of dexamethasone 6 mg given once daily (oral or intravenous) for up to 10 days in 6425 hospitalized patients in the United Kingdom (2104 were randomized to dexamethasone and 4321 were randomized to usual care). At the time of randomization, 16% were receiving invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation; 60% were receiving oxygen only (with or without non-invasive ventilation); and 24% were receiving neither (2). The data from seven other smaller trials included 63 non-critically ill patients and approximately 700 critically ill patients (definitions of critical illness varied across studies). For the latter, patients were enrolled up to 9 June 2020, and approximately four-fifths were invasively mechanically ventilated; approximately half were randomized to receive corticosteroid therapy, and half randomized to no corticosteroid therapy. Corticosteroid regimens included: methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 3 days and then 20 mg every 12 hours for 3 days (GLUCOVID) (10); dexamethasone 20 mg daily for 5 days followed by 10 mg daily for 5 days (two trials, DEXA-COVID, CoDEX) (11); hydrocortisone 200 mg daily for 4 to 7 days followed by 100 mg daily for 2 to 4 days and then 50 mg daily for 2 to 3 days (one trial, CAPE-COVID) (12); hydrocortisone 200 mg daily for 7 days (one trial, REMAP- CAP) (13); methylprednisolone 40 mg every 12 hours for 5 days (one trial, Steroids-SARI) (5, 7). Seven of the trials were conducted in individual countries (Brazil, China, Denmark, France, Spain) whilst REMAP- CAP was an international study (recruiting in 14 European countries, Australia, Canada, New Zealand, Saudi Arabia and the United Kingdom). All trials reported mortality 28 days after randomization, except for one trial at 21 days and another at 30 days. Because the mortality data from one trial (GLUCOVID, n=63) were not reported by subgroup, the panel reviewed only the data pertaining to the outcome of mechanical ventilation from this trial (10). An additional trial, which randomized hospitalized patients with suspected SARS-CoV-2 infection, published on 12 August 2020 (MetCOVID) (14), was included as a supplement in the PMA publication, as it was registered after the searches of trial registries were performed. The supplement showed that inclusion would not change results other than reduce inconsistency. Subgroup effect for mortality While all other trials evaluated systemic corticosteroids exclusively in critically ill patients, the RECOVERY trial enrolled hospitalized patients with COVID-19. The panel considered the results of a subgroup analysis of the RECOVERY trial suggesting that the relative effects of systemic corticosteroids varied as a function of the level of respiratory support received at randomization. On the basis of the peer-reviewed criteria for credible subgroup effects (15), the panel determined that the subgroup effect was sufficiently credible to warrant separate recommendations for severe and non-severe COVID-19. However, acknowledging that during a pandemic, access to health care may vary considerably over time as well as between different countries, the panel decided against defining patient populations concerned by the recommendations on the basis of access to health interventions (i.e. hospitalization and respiratory support). Thus, the panel attributed the effect modification in the RECOVERY trial to illness severity. However, the panel acknowledged the existence of variable definitions for severity and use of respiratory support interventions. The WHO clinical guidance for COVID-19 published on 27 May 2020 (version 3) defined severity of COVID-19 by clinical indicators, but modified the oxygen saturation threshold from 94% to 90% (16), in order to align with previous WHO guidance (17). Table 1 is adapted from WHO COVID-19 disease severity categorization. 11 Table 1. Mutually exclusive categories of illness severity Critical COVID-19 Defined by the criteria for acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, septic shock or other conditions that would normally require the provision of life-sustaining therapies, such as mechanical ventilation (invasive or non-invasive) or vasopressor therapy. Severe COVID-19 Defined by any of: • oxygen saturation < 90% on room air. • respiratory rate > 30 breaths per minute in adults and children > 5 years old; ≥ 60 in children less than 2 months; ≥ 50 in children 2–11 months; and ≥ 40 in children 1–5 years old. • signs of severe respiratory distress (i.e. accessory muscle use, inability to complete full sentences; and in children, very severe chest wall indrawing, grunting, central cyanosis, or presence of any other general danger signs). Non-severe COVID-19 Defined as absence of any signs of severe or critical COVID-19. Caution: The panel noted that the oxygen saturation threshold of 90% to define severe COVID-19 was arbitrary and should be interpreted cautiously when used for determining which patients should be offered systemic corticosteroids. For example, clinicians must use their judgement to determine whether a low oxygen saturation is a sign of severity or is normal for a given patient suffering from chronic lung disease. Similarly, a saturation above 90–94% on room air may be abnormal if the clinician suspects that this number is on a downward trend. Generally, if there is any doubt, the panel suggested erring on the side of considering the illness as severe. Using the pooled relative risk from the meta-analyses and the pooled control event rates for each subgroup from included trials, we calculated the absolute effect estimates that were presented to the guideline panel members in the form of GRADE evidence summaries. Of note, baseline risks, and thus absolute effects, may vary significantly geographically and over time. As such, users of this guideline may prefer estimating absolute effects by using local event rates. For example, if the baseline event rate in one area is much lower, the expected benefit from steroids will also be lower in absolute terms. Notwithstanding, the panel attributed a high value to even a small reduction in mortality and concluded that the recommendations apply across baseline event rates. From the PMA, in patients with COVID-19, based on data from 1703 critically ill patients (as defined above) in seven trials, systemic corticosteroids compared with no corticosteroid therapy probably reduce the risk of 28-day mortality (moderate certainty evidence; RR 0.80, 95% CI 0.70–0.91; absolute effect estimate 87 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI 124 fewer to 41 fewer). In patients with severe COVID-19 who are not critically ill, based on data from 3883 patients in one study, systemic corticosteroids also probably reduce the risk of death (moderate certainty evidence; RR 0.80, 95% CI 0.70–0.92; absolute effect estimate 67 fewer deaths per 1000 patients, 95% CI 100 fewer to 27 fewer). In contrast, in patients with non-severe COVID-19, based on data from 1535 patients in one study, systemic corticosteroids may increase the risk of 28-day mortality (low certainty evidence; RR 1.22, 95% CI 0.93– 1.61; absolute effect estimate 39 more per 1000 patients, 95% CI 12 fewer to 107 more). 12 Other outcomes are described in the summary of findings (Appendix 2 Table A2.1). Systemic corticosteroids probably reduce the need for invasive mechanical ventilation (moderate certainty of evidence, two studies, 5481 patients, RR 0.74, 95% CI 0.59–0.93). With respect to harms, certainty ratings refer to the confidence in the effects of steroids on individual outcomes, which can be characterized as trivial, small or moderate in magnitude and, in this case, are low to moderate. However, overall, the panel has high certainty that the adverse effects when considered together are sufficiently limited in importance and frequency that patients with severe COVID-19 will consider the mortality reduction more important. Understanding the recommendations Recommendation 1: We recommend systemic corticosteroids rather than no systemic corticosteroids for the treatment of patients with severe and critical COVID-19 (strong recommendation, based on moderate certainty evidence). This recommendation was achieved after a vote, which concerned the strength of the recommendation in favour of systemic corticosteroids. Of the 23 voting panel members, 19 (83%) voted in favour of a strong recommendation, and 4 (17%) voted in favour of a conditional recommendation. The reasons for the four cautionary votes, which were shared by some panel members who voted in favour of a strong recommendation, are summarized below. Applicability Panel members who voted for a conditional recommendation argued that many patients who were potentially eligible for the RECOVERY trial were excluded from participating in the evaluation of corticosteroids by their treating clinicians and that without detailed information on the characteristics of excluded patients, this precluded, in their opinion, a strong recommendation. Other panel members felt that such a proportion of excluded patients was the norm rather than the exception in pragmatic trials and that, while detailed information on the reasons for excluding patients were not collected, the main reasons for refusing to offer participation in the trial were likely related to safety concerns of stopping corticosteroids in patients with a clear indication for corticosteroids (confirmed as per personal communication from the RECOVERY Principal Investigator). Panel members noted that there are few absolute contraindications to a 7–10 day course of corticosteroid therapy, that recommendations are intended for the average patient population, and that it is understood that even strong recommendations should not be applied to patients in whom the intervention is contraindicated as determined by the treating clinician. Eventually, the panel concluded that this recommendation applies to patients with severe and critical COVID-19 regardless of hospitalization status. The underlying assumption is that these patients would be treated in hospitals and receive respiratory support in the form of oxygen; non-invasive or invasive ventilation if these options were available. Following GRADE guidance, in making a strong recommendation, the panel has inferred that all or almost all fully informed patients with severe COVID-19 would choose to take systemic corticosteroids. It is understood that even in the context of a strong recommendation, the intervention may be contraindicated for certain patients. Absolute contraindications for 7–10 day courses of systemic corticosteroid therapy are rare. In considering potential contraindications, clinicians must determine if they warrant depriving a patient of a potentially life-saving therapy. 13 The applicability of the recommendation is less clear for populations that were under-represented in the considered trials, such as children, patients with tuberculosis, and those who are immunocompromised. Notwithstanding, clinicians will also consider the risk of depriving these patients of potentially life-saving therapy. In contrast, the panel concluded that the recommendation should definitely be applied to certain patients who were not included in the trials, such as patients with severe and critical COVID-19 who could not be hospitalized or receive oxygen because of resource limitations. The recommendation does not apply to the following uses of corticosteroids: transdermal or inhaled administration, high-dose or long-term regimens, or prophylaxis. Balance of benefits and harms Panel members who voted for a conditional recommendation argued that the trials evaluating systemic corticosteroids for COVID-19 reported limited information regarding potential harm. Between the two panel meetings, indirect evidence regarding the potential harmful effects of systemic corticosteroids from studies in sepsis, ARDS and community-acquired pneumonia (CAP) was added to the summary of findings table (8, 9). While generally of low certainty, these data were reassuring and suggested that corticosteroids are not associated with an increased risk of adverse events, beyond likely increasing the incidence of hyperglycaemia (moderate certainty evidence; absolute effect estimate 46 more per 1000 patients, 95% CI 23 more to 72 more) and hypernatraemia (moderate certainty evidence; 26 more per 1000 patients, 95% CI 13 more to 41 more). Panel members also noted that, given the expected effect of systemic corticosteroids on mortality, most patients would not refuse this intervention to avoid adverse events believed to be markedly less important to most patients than death. In contrast with new agents proposed for COVID-19, clinicians have a vast experience of systemic corticosteroids and the panel was reassured by their overall safety profile. Moreover, the panel was confident that clinicians using these guidelines would be aware of additional potential side-effects and contraindications to systemic corticosteroid therapy, which may vary geographically in function of endemic microbiological flora. Notwithstanding, clinicians should exercise caution in use of corticosteroids in patients with diabetes or underlying immunocompromise. Ultimately, the panel made its recommendation on the basis of the moderate certainty evidence of a 28- day mortality reduction of 8.7% in the critically ill and 6.7% in patients with severe COVID-19 who were not critically ill, respectively. Resource implications, feasibility, equity and human rights In this guideline, the panel took an individual patient perspective, but also placed a high value on resource allocation. In such a perspective, attention is paid to the opportunity cost associated with the widespread provision of therapies for COVID-19. In contrast to other candidate treatments for COVID-19 that, generally, are expensive, often unlicensed, difficult to obtain and require advanced medical infrastructure, systemic corticosteroids are low cost, easy to administer, and readily available globally (18). Dexamethasone and prednisolone are among the most commonly listed medicines in national essential medicines lists; listed by 95% of countries. Dexamethasone was first listed by WHO as an essential medicine in 1977, while prednisolone was listed 2 years later (19). Accordingly, systemic corticosteroids are among a relatively small number of interventions for COVID-19 that have the potential to reduce inequities and improve equity in health. Those considerations influenced the strength of this recommendation. 14 Acceptability The ease of administration, the relatively short duration of a course of systemic corticosteroid therapy, and the generally benign safety profile of systemic corticosteroids administered for up to 7–10 days led the panel to conclude that the acceptability of this intervention was high. Recommendation 2: We suggest not to use corticosteroids in the treatment of patients with non-severe COVID-19 (conditional recommendation, based on low certainty evidence). This recommendation was achieved by consensus. Applicability This recommendation applies to patients with non-severe disease regardless of their hospitalization status. The panel noted that patients with non-severe COVID-19 would not normally require acute care in hospital or respiratory support, but that in some jurisdictions, these patients may be hospitalized for isolation purposes only, in which case they should not be treated with systemic corticosteroids. The panel concluded that systemic corticosteroids should not be stopped for patients with non-severe COVID-19 who are already treated with systemic corticosteroids for other reasons (e.g. patients with chronic obstructive pulmonary disease need not discontinue a course of systemic oral corticosteroids; or other chronic autoimmune diseases). If the clinical condition of patients with non-severe COVID-19 worsens (i.e. increase in respiratory rate, signs of respiratory distress or hypoxaemia) they should receive systemic corticosteroids (see recommendation 1). Balance of benefits and harms The panel made its recommendation on the basis of low certainty evidence suggesting a potential increase of 3.9% in 28-day mortality among patients with COVID-19 who are not severely ill. The certainty of the evidence for this specific subgroup was downgraded due to serious imprecision (i.e. the evidence does not allow to rule out a mortality reduction) and risk of bias due to lack of blinding. In making a conditional recommendation against the indiscriminate use of systemic corticosteroids, the panel inferred that most fully informed individuals with non-severe illness would not want to receive systemic corticosteroids, but many could want to consider this intervention through shared decision-making with their treating physician (6). Note: WHO recommends antenatal corticosteroid therapy for pregnant women at risk of preterm birth from 24 to 34 weeks’ gestation when there is no clinical evidence of maternal infection, and adequate childbirth and newborn care is available. However, in cases where the woman presents with mild or moderate COVID-19, the clinical benefits of antenatal corticosteroid might outweigh the risks of potential harm to the mother. In this situation, the balance of benefits and harms for the woman and the preterm newborn should be discussed with the woman to ensure an informed decision, as this assessment may vary depending on the woman’s clinical condition, her wishes and that of her family, and available health care resources. Resource implications, feasibility, equity and human rights The panel also considered that in order to help guarantee access to systemic corticosteroids for patients with severe and critical COVID-19, it is reasonable to avoid administering this intervention to patients who, given the current evidence, would not appear to derive any benefit from this intervention. 15 Practicalities/implementation considerations Systemic corticosteroids may be administered both orally and intravenously. Of note, while the bioavailability of dexamethasone is very high (i.e. similar concentrations are achieved in plasma after oral and intravenous intake), critically ill patients may be unable to absorb any nutrients or medications due to intestinal dysfunction. Clinicians therefore may consider administering systemic corticosteroids intravenously rather than orally if intestinal dysfunction is suspected. While more patients received corticosteroids in the form of dexamethasone 6 mg daily for up to 10 days, the total duration of regimens evaluated in the seven trials varied between 5 and 14 days, and treatment was generally discontinued at hospital discharge (i.e. the duration of treatment could be less than the duration stipulated in the protocols). The once daily dexamethasone formulation may increase adherence. A dose of 6 mg of dexamethasone is equivalent (in terms of glucocorticoid effect) to 150 mg of hydrocortisone (e.g. 50 mg every 8 hours), or 40 mg of prednisone, or 32 mg of methylprednisolone (e.g. 8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). It would be prudent to monitor glucose levels in patients with severe and critical COVID-19, regardless of whether the patient is known to have diabetes. The timing of therapy from onset of symptoms was discussed by the panel. The RECOVERY investigators reported a subgroup analysis suggesting that the initiation of therapy 7 days or more after symptom onset may be more beneficial than treatment initiated within 7 days of treatment onset. A post hoc subgroup analysis within the PMA did not support this hypothesis. While some panel members believed that postponing systemic corticosteroids until after viral replication is contained by the immune system may be reasonable, many noted that, in practice, it is often impossible to ascertain symptom onset and that signs of severity frequently appear late (i.e. denote a co-linearity between severity and timing). The panel concluded that, given the evidence, it was preferable to err on the side of administering corticosteroids when treating patients with severe or critical COVID-19 (even if within 7 days of symptoms onset) and to err on the side of not giving corticosteroids when treating patients with non-severe disease (even if after 7 days of symptoms onset). Other endemic infections that may worsen with corticosteroids should be considered. For example, for Strongyloides stercoralis hyperinfection associated with corticosteroid therapy, diagnosis or empiric treatment may be considered in endemic areas if steroids are used. Ongoing uncertainties and opportunities for future research • Long-term effect of systemic corticosteroids on mortality and functional outcomes in COVID-19 survivors are unknown and will be the subject of future analyses of the evidence considered by the panel. • The clinical effects of systemic corticosteroids in patients with non-severe COVID-19 (i.e. pneumonia without hypoxaemia) remain unclear and may be studied further. • As additional therapies emerge for COVID-19, notably novel immunomodulators, it will become increasingly important to ascertain how these interact with systemic corticosteroids. All investigational therapies for severe and critical COVID-19 (including remdesivir) should be compared with systemic corticosteroids or evaluated in combination with systemic corticosteroids vs. systemic corticosteroids alone. • Other uncertainties include: o The impact of systemic corticosteroids on immunity and the risk of a subsequent infection, which may impact the risk of death after 28 days. o Steroid preparation, dosing and optimal timing of drug initiation. 16 o Generalizability of study results to populations that were under-represented in the trials considered by the panel (e.g. children, immunocompromised patients, patients with tuberculosis). o Generalizability in resource-limited settings (i.e. low- and middle-income countries). o Effect on viral replication. Dissemination These guidelines will be published on the WHO website, in the British Medical Journal as part of the rapid recommendation series, and available for global re-use and adaptation in other platforms, including the MAGIC authoring and publication platform (MAGICapp) These guidelines will also be disseminated by the WHOACADEMY app, OpenWHO.org clinical care channel, and included into the updates of WHO Clinical care for severe acute respiratory infection toolkit: COVID-19 adaptation and WHO COVID-19 clinical care bundles. Updates to this article This guidance will be released in coordination with the release of the publication of the prospective meta- analysis and three other large clinical trials on corticosteroids. As new evidence is published, the WHO Secretariat for Therapeutics and COVID-19 will assess the new evidence and make a judgment on the extent that it is expected to alter the recommendation. Updated recommendations will appear on the WHO website and be disseminated as above. 17 Appendix 1: Summary Guideline perspective and key considerations in resource-limited settings In this guideline we take an individual patient perspective but also place a high value on resource allocation. In such a perspective, attention is paid to the opportunity cost associated with the widespread provision of therapies for COVID-19. The fact that systemic corticosteroids are a low-cost intervention, are easy to administer and readily available globally influenced the strength of this recommendation. Description of population and interventions This recommendation applies to all patients with COVID-19. Description of interventions Systemic corticosteroids (intravenous or oral) added to usual care versus usual care alone. Description of outcomes 1. Mortality. 2. Need for invasive mechanical ventilation. 3. Serious adverse events leading to drug discontinuation. 4. Duration of hospitalization. 5. Time to symptom resolution. 6. Duration of intensive care unit stay. 7. Duration of mechanical ventilation. Recommendation 1 We recommend systemic corticosteroids rather than no corticosteroids for the treatment of patients with severe and critical COVID-19 (strong recommendation). Recommendation 2 We suggest not to use systemic corticosteroids in the treatment of patients with non-severe COVID-19 (conditional recommendation). The evidence: The panel made its recommendation on the basis of the moderate certainty evidence of a mortality reduction of 8.7% and 6.7% in patients with COVID-19 who are critically or severely ill. Key practical issues for the use of systemic corticosteroids will visualize the following: Medication route: systemic corticosteroids may be administered orally or intravenously. Medication type: dexamethasone or other corticosteroids, such as hydrocortisone or prednisone may be used. Medication routine: once daily regimens of dexamethasone 6 mg once daily is equivalent to 160 mg of hydrocortisone (e.g. 50 mg every 8 hours or 100 mg every 12 hours), 40 mg of prednisone, 32 mg of methylprednisolone (e.g. 8 mg every 6 hours or 16 mg every 12 hours). Duration: up to 7–10 days. Monitoring: monitor glucose levels, regardless of whether patient is known to have diabetes. Adverse effects, interactions and antidote: the safety profile of systemic corticosteroids is favourable. Costs and access: systemic corticosteroid therapy is a low-cost intervention that is easy to administer and readily available globally. Values and preferences The panel took an individual patient perspective to values and preferences but, given the burden of the pandemic for health care systems globally, also placed a high value on resource allocation and equity. The benefit of corticosteroids on mortality was deemed of critical importance to patients, with little or no anticipated variability in their preference to be offered treatment if severely ill from COVID-19. 18 Appendix 2: Table A2.1 Summary of findings Steroids versus standard care Patients with COVID-19 (including subgroups for critical, severe and non-severe illness for the outcome of mortality) Outcome Timeframe Study results and measurements Absolute effect estimates Certainty of the evidence (quality of evidence) Plain text summary Usual care Corticosteroids Mortality in patients with critical illness 28 days Relative risk 0.79 (95% CI 0.70–0.90) Data from 1703 patients in 7 studies Follow up: 28 days 415 per 1000 328 per 1000 Moderate Due to serious risk of bias (lack of blinding) Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with critical illness due to COVID-19 Difference: 87 fewer per 1000 (95% CI 124 fewer – 41 fewer) Mortality in patients with severe illness 28 days Relative risk 0.80 (95% CI 0.70–0.92) Data from 3883 patients in 1 study Follow up: 28 days 334 per 1000 267 per 1000 Moderate Due to serious risk of bias (lack of blinding) Systemic corticosteroids probably reduce the risk of 28-day mortality in patients with severe COVID-19 Difference: 67 fewer per 1000 (95% CI 100 fewer – 27 fewer) Mortality in patients with non-severe illness 28 days Relative risk 1.22 (95% CI 0.93–1.61) Data from 1535 patients in 1 study Follow-up: 28 days 176 per 1000 215 per 1000 Low Due to serious risk of bias (lack of blinding) and imprecision Systemic corticosteroids may increase the risk of 28-day mortality in patients with non-severe COVID-19 Difference: 39 more per 1000 (95% CI 12 fewer – 107 more) Need for invasive mechanical ventilation Relative risk 0.74 (95% CI 0.59–0.93) 116 per 1000 86 per 1000 Moderate Due to serious risk of bias 19 28 days Data from 5481 patients in 2 studies Follow up: 28 days Difference: 30 fewer per 1000 (95% CI 48 fewer – 8 fewer) (risk of bias due to lack of blinding) Systemic corticosteroids probably reduce the risk of mortality Duration of hospitalization Data from 6425 patients in 1 study Follow up: not reported 13 Days (median) 12 Days (median) Low Due to serious risk of bias (lack of blinding) and imprecision (CI includes no benefit) Steroids may result in an important reduction in the duration of hospitalizations Difference: 1 lower Time to symptom resolution Not reported Duration of intensive care unit stay Not reported Duration of mechanical ventilation Not reported Serious adverse events (indirect evidence from ARDS, community-acquired pneumonia and sepsis populations) Gastrointestinal bleeding Relative risk 1.06 (95% CI 0.85–1.33) (5403 patients, 30 studies) 48 per 1000 51 per 1000 Difference: 3 more per 1000 (95% CI 7 fewer – 16 more) Low Due to serious indirectness and serious imprecision Corticosteroids may not increase the risk of gastrointestinal bleeding 20 Super-infections Relative risk 1.01 (95% CI 0.90–1.13) (6027 patients, 32 studies) 186 per 1000 188 per 1000 Difference: 2 more per 1000 (95% CI 19 fewer – 24 more) Low Due to serious indirectness and serious imprecision Corticosteroids may not increase the risk of super-infections Hyperglycaemia Relative risk 1.16 (95% CI 1.08–1.25) (8938 patients, 24 studies) 286 per 1000 332 per 1000 Difference: 46 more per 1000 (95% CI 23 more – 72 more) Moderate Due to serious indirectness Corticosteroids probably increase the risk of hyperglycaemia Hypernatraemia Relative risk 1.64 (95% CI 1.32–2.03) (5015 patients, 6 studies) 40 per 1000 66 per 1000 Difference: 26 more per 1000 (95% CI 13 more – 41 more) Moderate Due to serious indirectness Corticosteroids probably increase the risk of hypernatraemia Neuromuscular weakness Relative risk 1.09 (95% CI 0.86–1.39) (6358 patients, 8 studies) 69 per 1000 75 per 1000 Difference: 6 more per 1000 (95% CI 10 fewer – 27 more) Low Due to serious indirectness and serious imprecision Corticosteroids may not increase the risk of neuromuscular weakness Neuropsychiatric effects Relative risk 0.81 (95% CI 0.41–1.63) (1813 patients, 7 studies) 35 per 1000 28 per 1000 Difference: 7 fewer per 1000 Low Due to serious indirectness and serious imprecision Corticosteroids may not increase the risk of neuropsychiatric effects 21 (95% CI 21 fewer – 22 more) Stroke Relative risk 2.07 (95% CI 0.45–9.61) (1105 patients, 3 studies) 4 per 1000 8 per 1000 Difference: 4 more per 1000 (95% CI 2 fewer – 34 more) Very low Due to serious indirectness and very serious imprecision Whether or not corticosteroids impact the risk of stroke is uncertain Myocardial infarction Relative risk 0.91 (95% CI 0.45–1.82) (1080 patients, 3 studies) 30 per 1000 27 per 1000 Difference: 3 fewer per 1000 (95% CI 17 fewer – 25 more) Very low Due to serious indirectness and very serious imprecision Whether or not corticosteroids impact the risk of myocardial infarction is uncertain 22 Appendix 2: Table A2.2 Characteristics of trials included in the systematic review of effects of systemic corticosteroids for COVID-19 DEXA-COVID19 (NCT04325061) CoDEX (NCT04327401) RECOVERY (NCT04381936) CAPE-COVID (NCT02517489) COVID STEROID (NCT04348305) REMAP-CAP (NCT02735707) Steroids-SARI (NCT04244591) GLUCOCOVID MetCOVID (NCT04343729) Planned sample size (N) 200 350 N/A 290 1000 N/A 80 180 420 Eligibility criteria Intubated, mechanically ventilated, moderate-severe ARDS per Berlin criteria, confirmed COVID-19 Intubated, mechanically ventilated, moderate-severe ARDS per Berlin criteria, onset of ARDS < 48 hrs before randomization, probable or confirmed COVID-19 Intubated, suspected or confirmed COVID-19 (for this meta- analysis) Minimal severity: admitted to ICU or intermediate care unit, on oxygen (minimum 6 L/min), probable or confirmed COVID-19 Minimal severity: on oxygen (minimum 10 L/min), confirmed COVID-19 Admitted to ICU receiving high- flow nasal oxygen with FiO2 at least 0.4 at 30 L/min or higher; non- invasive or invasive ventilatory support; or receiving vasopressors, probable or confirmed COVID-19 Admitted to ICU with PaO2/FiO2 < 200 mmHg on positive pressure ventilation (invasive or non-invasive), or high-flow nasal cannula higher than 45 L/min, confirmed COVID-19 Symptom duration of at least 7 days, radiological evidence of lung disease in chest X-ray or CT scan, moderate- to-severe disease with abnormal gas exchange: PaFi (PaO2/FiO2) < 300, or SAFI (SaO2/FiO2) < 400, or at least two criteria of the Brescia-COVID Respiratory Severity Scale; laboratory parameters suggesting a hyper-inflammatory state: serum C-reactive protein (CRP) > 15 mg/dL, D-dimer > 800 mg/dL, ferritin > 1000 mg/dL or IL-6 levels > 20 pg/mL Hospitalized patients with clinical and/or radiological suspicion of COVID‐19 (history of fever and any respiratory symptom, e.g. cough or dyspnoea and/or ground glass opacity or pulmonary consolidation on CT scan), aged 18 years or older at the time of inclusion, with SpO2 ≤ 94% at room air or in use of supplementary oxygen or under invasive mechanical ventilation Corticosteroid intervention, and classification as low or high dose High: Dexamethasone 20 mg IV daily x 5 days, then 10 mg IV daily x 5 days High: Dexamethasone 20 mg IV daily x 5 days, then 10 mg IV daily x 5 days Low: Dexamethasone 6 mg PO/IV daily Low: Hydrocortisone IV continuous infusion x 8 or 14 days (200 mg daily x 4 or 7 days, 100 mg daily x 2 or 4 days, 50 mg daily x 2 or 3 days) Low: Hydrocortisone 200 mg IV daily x 7 days (continuous or bolus in q6h dosing) Low: Hydrocortisone 50 mg IV q6h daily x 7 days High: Methylprednisolone 40 mg IV q12h x 5 days High: Methylprednisolone 40 mg IV q12 x 3 days and then 20 mg q12h x 3 days High: Methylprednisolone IV 0.5 mg/kg q12h x 5 days 23 Control intervention Standard of care Standard of care Standard of care Placebo Placebo Standard of care Standard of care Standard of care Saline solution q12h x 5 days Primary outcome 60-day mortality Ventilator-free days 28-day mortality 21-day treatment failure (death or persistent dependency on mechanical ventilation or high-flow oxygen therapy) Days alive without life support at day 28 Composite of hospital mortality and ICU organ support-free days to day 21 Lower lung injury score at 7 and 14 days Composite endpoint that included in-hospital all- cause mortality, escalation to ICU admission, or progression of respiratory insufficiency that required non- invasive ventilation 28‐day mortality Mortality outcome 28 days 28 days 28 days 21 days 28 days 28 days 30 days In-hospital 28 days Definition of serious adverse events (SAEs) Secondary infections: pneumonia, sepsis and similar; pulmonary embolism Mortality; infections; insulin use Cause-specific mortality; ventilation; renal dialysis; cardiac arrhythmia (in a subset); other SAEs believed to be related to study treatment All SAEs excluding some listed in the protocol and excluding those expected adverse events which are related to the patient’s disease or comorbidity New episodes of septic shock (Sepsis-3 criteria); invasive fungal infection; clinically important GI bleeding; anaphylaxis Per ICH GCP (events not already captured as a trial endpoint, e.g. mortality) and where the event may reasonably have occurred because of study participation Secondary bacterial infections; barotrauma; severe hyperglycaemia; GI bleeding requiring transfusion; acquired weakness (these events were not categorized into SAE and non-SAE) Hyperglycaemia Sepsis or positive blood culture collected on day 7; insulin due to hyperglycaemia Location Spain Brazil United Kingdom France Denmark Australia, New Zealand, United Kingdom, Canada, United States, European Union China Spain Brazil 24 References 1. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020. 2. RECOVERY Collaborative Group; Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021436. 3. WHO. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [website]. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://covid19.who.int/, accessed 1 September 2020). 4. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. 5. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Pardo-Hernandez H, et al. Effects of therapies for prophylaxis and treatment of COVID-19: living systematic review and network meta- analysis. BMJ. 2020. [under review] 6. WHO. Handbook for guideline development (2nd ed.). Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/145714, accessed 1 September 2020). 7. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID- 19: a meta-analysis. JAMA. 2020. 8. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B, et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E67. 9. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D'Aragon F, et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-20. 10. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C, et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 11. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 12. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefeve G, Voiriot G, Badie J, et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020. 13. Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 14. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, Phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA, et al. Development of a new Instrument to assess the Credibility of Effect Modification ANalyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. doi:10.1503/cmaj.200077. 16. WHO. Clinical management of COVID-19: interim guidance Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19, accessed 1 September 2020). 17. WHO. IMAI district clinician manual. Hospital care for adolescents and adults. Guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Geneva: World Health Organization; 2011. 25 18. WHO. Q&A: Dexamethasone and COVID-19. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a- detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19, accessed 1 September 2020). 19. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H, et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C.
Кортикостероиды при COVID-19 Вариативные рекомендации 2 сентября 2020 г. Кортикостероиды при COVID-19 Вариативные рекомендации 2 сентября 2020 г. © Всемирная организация здравоохранения, 2020. Некоторые права защищены. Данная работа распространяется на условиях лицензии CC BY-NC-SA 3.0 IGO. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Corticosteroids/2020.1 3 Содержание Выражение признательности 4 Сокращения 7 Резюме 8 История вопроса 9 Методы 10 Ценностные ориентиры и предпочтения 11 Фактические данные 12 Разъяснение рекомендаций 15 Рекомендация 1 Использование системных кортикостероидов более предпочтительно по сравнению с их неиспользованием и рекомендуется у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 (настоятельная рекомендация, основанная на фактических данных средней степени убедительности) Рекомендация 2 Применение кортикостероидов для лечения пациентов с нетяжелым течением COVID-19 не рекомендуется (условная рекомендация, основанная на фактических данных низкой степени убедительности) Практические аспекты/вопросы практического осуществления 19 Малоизученные вопросы и перспективы дальнейших исследований 20 Распространение сведений 20 Обновленная информация для данной публикации 21 Приложения Приложение 1. Резюме 22 Приложение 2. Таблица A2.1. Резюме наблюдений 24 Таблица A2.2. Характеристики пациентов, а также исследований, включенных в систематический обзор эффектов применения системных кортикостероидов при COVID-19 30 Использованные источники информации 33 4 Выражение признательности Рекомендации были составлены в сотрудничестве с некоммерческой организацией Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), которая оказывала методическую поддержку по разработке и распространению рекомендаций в отношении использования лекарственных средств для лечения COVID-19. Мы бы хотели поблагодарить всех перечисленных ниже специалистов, которые внесли вклад в эту работу. Секретариат Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по лекарственным средствам и проблеме COVID-19 Джанет Диас (руководитель, клиническая группа по реагированию на COVID-19); Сильвия Бертаньолио (Департамент по инфекционным и неинфекционным заболеваниям/ клиническая группа по реагированию на COVID-19); Недрет Эмироглу (Департамент повышения уровня готовности стран, Департамент по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Джон Гроув (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов); Рок Хо Ким (Департамент обеспечения качества, норм и стандартов); Гари Куниёси (Региональное бюро ВОЗ для стран Западной части Тихого океана/ Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Лоренцо Моха (Департамент политики и стандартов в области медицинской продукции); Олуфеми Оладапо (Департамент по вопросам охраны сексуального и репродуктивного здоровья и научным исследованиям); Дина Пфайфер (Европейское региональное бюро ВОЗ/ Программа по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения); Прянка Релан (Департамент по вопросам комплексной медико-санитарной помощи/ клиническая группа по реагированию на COVID-19); Людовик Ревей (Департамент по вопросам сбора данных и информации для здравоохранения, система урегулирования инцидентов в связи с COVID-19, Панамериканская организация здравоохранения); Сумия Сваминатан (Бюро руководителя по научной работе); Уилсон Уэр (Департамент по охране здоровья матерей, новорожденных, детей и подростков, Департамент по вопросам старения). При поддержке следующих сотрудников по проекту: Мара Фриго (Партнерство по охране здоровья матерей, новорожденных и детей/ клиническая группа по реагированию на COVID-19); Жаклин Сойер (Управление по вопросам доступа к лекарственным средствам и медицинской продукции/ клиническая группа по реагированию на COVID-19). Группа по разработке рекомендаций (см. биографическую справку) Томас Агорицас (Университетская больница Женевы, Швейцария); Джон Адаби Аппиа (Клиническая больница Комфо Анокье, Гана); Ясин Араби (Университет естественных наук Короля Сауда ибн Абдул-Азиза, Саудовская Аравия); Люсиль Блюмберг (Национальный институт инфекционных заболеваний, Южная Африка); Кэролин С. Кэлфи (Университет Калифорнии, Сан-Франциско, Соединенные Штаты Америки); Бинь Цао (Китайско-японский госпиталь дружбы, Пекин, Китай); Маурицио Чеккони (Научно-исследовательский госпиталь "Humanitas", Милан, Италия); Грэм Кук (Имперский колледж в Лондоне, Соединенное Королевство); Джейк Даннинг (Управление общественного здравоохранения Англии, Соединенное Королевство); Хейке Гедулд (Отделение экстренной медицины, Университет Стелленбоша, Южная Африка); Патрик Ги (пациент, участвующий в работе комиссии, Соединенные Штаты Америки); Румина Хасан (Университет Ага-Хана, Карачи, Пакистан); Манай Хела (Служба экстренной медицинской помощи, Тунис); Дэвид С. Хи (Центр имени Стэнли Хо по лечению новых инфекционных заболеваний, Китайский университет Гонконга, Китай); Сима Канда (пациент, участвующий в работе комиссии, Онтарио, Канада); Летиция Кавано-Дурадо (Научно-исследовательский институт, больница Кюрасау, Сан-Паулу, Бразилия); Яе-Джин Ким (медицинский факультет университета Сонгюнгван, Медицинский центр "Samsung", Сеул, Республика Корея); Ниранджан Киссун (Отделение педиатрии и экстренной медицины, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада); Артур Квизера (Колледж медицинских наук Университета Макерере, Уганда); Йон Хенрик Лааке (Отделение экстренной медицины и медицины критических состояний, Национальная королевская больница, Осло, Норвегия); Флавиа Машаду (Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и 5 лечения боли, Федеральный университет Сан-Паулу, Бразилия); Нида Кадир (Кафедра пульмонологии и медицины критических состояний, Школа медицины Дэвида Геффена, Университет Калифорнии, Лос-Анджелес, Соединенные Штаты Америки); Рохит Сарин (Национальный институт туберкулеза и респираторных заболеваний, Нью-Дели, Индия); Иньчжун Шень (Шанхайский клинический центр общественного здравоохранения, Фуданьский университет, Шанхай, Китай). Руководитель методического направления Франсуа Ламонтань (Шербрукский университет, Канада). Руководитель профильного направления Ли Йи Син (Национальный центр по борьбе с инфекционными заболеваниями, Сингапур). Члены комиссии, ведающие методической работой и не имеющие права голоса Арнав Агарвал (Университет Торонто, Канада); Ромина Бригнарделло-Петерсен (Университет им. МакМастера, Канада); Гордон Гайатт (Заслуженный профессор Университета им. МакМастера); Линан Цзэн (2-я университетская больница Западного Китая, Сычуаньский университет; Университет им. МакМастера). Внешние рецензенты Ричард Коджан, председатель Альянса в поддержку международных медицинских действий (АЛИМА); Кобус Преллер (Университетские клиники Кембриджа, NHS Foundation Trust, Кембридж, Соединенное Королевство); Кейт Уайт (организация «Врачи без границ»). Наблюдатели от организации MAGIC Пер Олав Вандвик; Рид Семиенюк. Рабочая группа ВОЗ по оперативной оценке фактических сведений в отношении лечения COVID‑19 (REACT) Выражаем особую благодарность членам рабочей группы ВОЗ REACT, усилиями которой был проведен проспективный мета-анализ данных рандомизированных клинических испытаний применения системных кортикостероидов у пациентов с тяжелым течением COVID-19: Дерек Ангус (Кафедра медицины критических состояний, Питтсбургский университет, Пенсильвания, Соединенные Штаты Америки); Джиллали Аннанес (Кафедра интенсивной терапии, Университетский госпиталь им. Р. Пуанкаре, Школа медицины им. С.Вейль, Университет Париж-Сакле, Франция); Лучано Сезар Понтеш Азеведо (Отделение реанимации и экстренной медицины, больница Сириу-Либанес, Сан-Паулу, Бразилия); Отавиу Бервангер (Научно-исследовательская организация, клиника имени Альберта Эйнштейна, Сан-Паулу, Бразилия); Дю Бинь (больница при медицинском колледже Пекинского союза, Пекин, Китай); Александр Б. Кавальканти (Научно-исследовательский институт, больница Кюрасау, Сан-Паулу, Бразилия); Пьер Франсуа Декин (Отделение реанимации и интенсивной терапии, Центр изучения патологии дыхания, Турский университет, Франция); Джанет Диас (Программа ВОЗ по чрезвычайным ситуациям в области здравоохранения, клинический отдел); Джонатан Эмберсон (Совет по исследованиям в области медицины, Отдел исследований в сфере здоровья населения, департамент здравоохранения Наффилда, Оксфордский университет, Соединенное Королевство); Дэвид Фишер (Совет по исследованиям в области медицины, 6 Институт клинических испытаний и методологии, Университетский колледж Лондона, Соединенное Королевство); Бруно Жиродо (больница Bretonneau, Тур, Франция); Энтони К. Гордон (Кафедра анестезиологии, лечения боли и интенсивной терапии, Имперский колледж в Лондоне, Соединенное Королевство); Андерс Гранхольм (Отделение интенсивной терапии, Национальная королевская больница, Дания); Кэмерон Грин (Исследовательский центр интенсивной терапии Австралии и Новой Зеландии, Школа эпидемиологии и профилактической медицины, Университет Монаша, Мельбурн, Виктория, Австралия); Ричард Хейнс (Совет по исследованиям в области медицины, Отдел исследований в сфере здоровья населения, департамент здравоохранения Наффилда, Оксфордский университет, Соединенное Королевство); Николас Хемингс (Кафедра интенсивной терапии, Университетский госпиталь им. Р. Пуанкаре, Школа медицины им. С.Вейль, Университет Париж-Сакле, Франция); Джулиан Хиггинс (Кафедра наук о здоровье населения, Бристольская школа медицины, Бристольский университет/ Бристольский биомедицинский исследовательский центр при Национальном институте по научным исследованиям в области здравоохранения/ Исследовательский центр прикладных исследований при Национальном институте по научным исследованиям в области здравоохранения, Бристоль, Соединенное Королевство); Питер Хорби (Департамент здравоохранения Наффилда, Оксфордский университет, Соединенное Королевство); Питер Юни (Департамент здравоохранения Наффилда, Оксфордский университет, Соединенное Королевство); Мартин Джей Ландрей (Департамент здравоохранения Наффилда, Совет по исследованиям в области медицины, Отдел исследований в сфере здоровья населения, Оксфордский биомедицинский исследовательский центр при Национальном институте по научным исследованиям в области здравоохранения Оксфордский университет, Соединенное Королевство); Амели Ле Гуж (Больница Bretonneau, Тур, Франция); Мари Леклерк (Отдел клинических исследований и инноваций, Тур, Франция); Вэй Шен Лим (Отделение респираторной медицины, Университетская больница Ноттингема, Ноттингем, Великобритания); Флавиа Р Мачаду (Отделение анестезиологии, лечения боли и интенсивной терапии, Федеральный университет Сан-Паулу, Бразилия); Джон Маршалл (Больница Святого Михаила, Университет Торонто, Канада – сопредседатель Рабочей группы ВОЗ по клиническому ведению и изучению заболевания COVID-19); Колин Макартур (Оклендский департамент экстренной медицины, Оклендская городская больница, Новая Зеландия); Ферхат Мезиани (Университет Страсбурга, Франция); Мортен Хайландер Мёллер (Отделение интенсивной терапии, Национальная королевская больница, Дания); Сринивас Мерти (Кафедра педиатрии, Университет Британской Колумбии, Канада); Андерс Пернер (Отделение интенсивной терапии, Национальная королевская больница, Дания); Мари Петерсен (отделение интенсивной терапии, Национальная королевская больница, Дания); Елена Савович (Исследовательский центр прикладных исследований при Национальном институте по научным исследованиям в области здравоохранения, Бристоль, Соединенное Королевство); Артур С. Слуцки (Больница Святого Михаила, Университет Торонто, Канада); Джонатан Стерн (Кафедра наук о здоровье населения, Бристольская школа медицины, Бристольский университет/ Бристольский биомедицинский исследовательский центр при Национальном институте по научным исследованиям в области здравоохранения / Исследовательский центр прикладных исследований при Национальном институте по научным исследованиям в области здравоохранения, Бристоль, Соединенное Королевство); Бруно Томазини (Отделение неотложной медицинской помощи/отделение хирургии, Школа медицины, госпиталь Сириу-Либанес, Сан-Паулу, Бразилия); Вивиан Вейга (Организация "A Beneficência Portuguesa de São Paulo", Бразилия); Хесус Вильяр (Университетская больница Негрина, Лас-Пальмас, Испания); Стив Уэбб (Исследовательский центр интенсивной терапии Австралии и Новой Зеландии, Школа эпидемиологии и профилактической медицины, Университет Монаша, Мельбурн, Виктория, Австралия). 7 ВОЗ предоставила финансирование административной и коммуникационной поддержки со стороны агентства W2O. Какие-либо другие средства на проспективный мета-анализ не выделялись. Сокращения GRADE методология GRADE: система градации качества анализа, разработки и оценки рекомендаций MAGIC организация "Magic Evidence Ecosystem Foundation" ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ДИ доверительный интервал ОР относительный риск/ отношение рисков ОРДС острый респираторный дистресс-синдром РКИ рандомизированное контролируемое исследование 8 Резюме Клиническая проблема. Какова роль кортикостероидов для системного применения в лечении пациентов с COVID-19? Целевая аудитория. Целевой аудиторией в первую очередь являются клиницисты, также к ней относятся пациенты и лица, принимающие решения в области здравоохранения. Практика, принятая в настоящее время. В глобальном масштабе отмечается интерес к кортикостероидам в качестве потенциально эффективного средства для лечения COVID-19. Работа над этим рекомендательным документом началась 22 июня 2020 г. после опубликования предварительных данных исследования RECOVERY (1, 2), которые к настоящему моменту имеют статус рецензированной публикации. Кортикостероиды входят в примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, они легко доступны во всем мире по невысокой цене и представляют интерес для всех групп заинтересованных сторон. Каким образом велась разработка этого рекомендательного документа. В ходе подготовки этих рекомендаций был реализован инновационный подход ВОЗ, применение которого обусловлено назревшей необходимостью глобального сотрудничества в целях распространения вариативных рекомендаций высокого качества, которые могут быть использованы для разработки мер политики и практических методов во время вспышки нового инфекционного заболевания, такого как данная пандемия. В связи с этим ВОЗ наладила сотрудничество с некоммерческой организацией Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), которая оказала методическую поддержку по разработке и распространению вариативных рекомендаций в отношении медикаментозных методов лечения COVID-19. Кроме того, ВОЗ установила партнерские взаимоотношения с учеными, проводившими изучение кортикостероидов в семи исследованиях, что позволило провести проспективный мета-анализ рандомизированных исследований терапии COVID-19 кортикостероидами с целью дополнить данные исследования RECOVERY и собрать информацию, необходимую для подготовки рекомендаций. Исходя из этих данных и на основании стандартов разработки рекомендаций высокого качества по методологии GRADE, международная группа, в состав которой вошли профильные эксперты, пациенты, клиницисты и методологи (конфликта интересов не имелось ни у кого из членов коллектива), разработала рекомендации. Кроме того, проблема была рассмотрена с точки зрения пациентов и учтено влияние обстоятельств на местах (например, доступность ресурсов, приемлемость, равноправный доступ) в различных странах и системах здравоохранения. Фактические данные. В ходе работы комиссия по подготовке рекомендательного документа рассмотрела данные двух мета-анализов, в которых были объединены результаты восьми рандомизированных исследований (7184 участника) применения системных кортикостероидов для лечения COVID-19. Кроме того, в основу обсуждения комиссии легли опубликованные данные двух других мета-анализов, в которых были объединены данные о безопасности применения системных кортикостероидов в популяциях пациентов, отличных от изучаемой, но соответствующих ей по важным параметрам. После обобщения фактических данных сделан вывод о том, что прием системных кортикостероидов, по-видимому, приводит к снижению показателя 28-дневной смертности у пациентов с крайне тяжелым течением COVID-19 (средняя степень убедительности доказательных данных; семь исследований, 1703 пациента; относительный риск 0,80; 95% ДИ 0,70–0,91; величина абсолютного эффекта: сокращение количества летальных исходов на 87 случаев на 1000 пациентов, 95% ДИ в диапазоне от сокращения на 124 случая до сокращения на 41 случай), а также у пациентов с тяжелым течением заболевания (средняя степень убедительности данных; одно исследование, 3883 пациента; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70—0,92; величина абсолютного эффекта: сокращение количества летальных исходов на 67 случаев на 1000 пациентов; 95%ДИ в диапазоне 9 от сокращения на 100 случаев до сокращения на 27 случаев). С другой стороны, применение системных кортикостероидов у пациентов с нетяжелым течением COVID-19 может повышать риск летального исхода (низкая степень убедительности данных; одно исследование; 1535 пациентов; ОР 1,22; 95% ДИ 0,93—1,61; величина абсолютного эффекта: увеличение смертности на 39 случаев на 1000 пациентов; 95%ДИ в диапазоне от снижения на 12 случаев до увеличения на 107 случаев). Кроме того, применение системных кортикостероидов, по-видимому, снижает потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких (средняя степень убедительности данных, два исследования, 5481 пациент, ОР 0,74; 95%ДИ 0,59–0,93). С другой стороны, на фоне указанного снижения смертности у пациентов с тяжелым течением заболевания вред крайне мал. Рекомендации. Комиссией сделаны две рекомендации: настоятельная рекомендация в отношении системной (т. е. внутривенное введение или прием внутрь) терапии кортикостероидами (напр., 6 мг дексаметазона внутрь или внутривенно ежедневно либо 50 мг гидрокортизона внутривенно каждые 8 часов) на протяжении 7–10 дней у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, а также условная рекомендация не применять терапию кортикостероидами для лечения пациентов, не имеющих тяжелой формы COVID-19. Разъяснение рекомендаций. Комиссия исходила из представления о том, что, с учетом средней степени убедительности данных в отношении существенного сокращения риска смертности, все или почти все пациенты с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 после полноценного информирования согласятся получать лечение кортикостероидами для системного применения. Кроме того, по мнению комиссии, другие соображения (напр., связанные с издержками, обеспечением равноправного доступа, практической осуществимостью) не повлияют на принятие этого решения. С другой стороны, комиссия пришла к выводу о том, что после полноценного информирования пациенты с нетяжелым течением COVID-19 в основном будут склонны отказаться от данного лечения, принимая во внимание имеющиеся сведения о низкой вероятности получения пользы и возможном риске вреда в случае назначения этого вида лечения для данной группы пациентов. Кроме того, рассматривая проблему как с точки зрения пациентов, так и с позиций организации общественного здравоохранения, комиссия подчеркнула, что нерациональное применение любого средства для лечения COVID-19 может быстро спровоцировать глобальный дефицит ресурсов и лишить больше всего нуждающихся в них пациентов лечения, которое может спасти жизнь. История вопроса По данным глобальной информационной панели Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (3) по состоянию на 1 сентября 2020 г., 25 327 098 человек во всем мире имеют диагноз COVID-19. Пандемия унесла 848 255 жизней, а очередная волна заболевания и дальнейший рост количества новых случаев угрожают как странам с высокой, так и низкой обеспеченностью ресурсами в равной степени. Согласно недавно полученным фактическим сведениям, прием ремдесивира может способствовать сокращению времени до клинического улучшения состояния пациентов с тяжелой формой COVID-19 (4), однако количественные характеристики такого сокращения и влияние данного противовирусного препарата на смертность и другие важные конечные точки по-прежнему не установлены (5). В настоящее крайне слабо изучен вопрос о влиянии кортикостероидных средств на улучшение клинических исходов и сокращение смертности пациентов с COVID-19 в тех случаях, когда патофизиологические процессы при заболевании обусловлены иммунным ответом организма хозяина. 10 Работа над этими практическими рекомендациями для клинического применения началась 22 июня 2020 г. после публикации предварительных выводов исследования RECOVERY, указывающих на способность дексаметазона в дозировке 6 мг один раз в день на протяжении 10 дней приводить к сокращению 28-дневной смертности (482/2104 [22,9%] пациентов в группе лечения дексаметазоном по сравнению с 1110/4321 [25,7%] пациентами в группе стандартного лечения; стандартизованное по возрасту отношение частот [ОЧ] 0,83; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,93; P < 0,001) (1). Методы В ходе подготовки этих рекомендаций был реализован инновационный подход ВОЗ, применение которого обусловлено назревшей необходимостью глобального сотрудничества в целях распространения вариативных рекомендаций высокого качества, которые могут быть оперативно использованы для разработки мер политики и практических методов во время вспышки нового инфекционного заболевания, такого как данная пандемия. В связи с этим ВОЗ наладила сотрудничество с некоммерческой организацией Magic Evidence Ecosystem Foundation (MAGIC), которая оказала методическую поддержку по разработке и распространению вариативных рекомендаций в отношении медикаментозных методов лечения COVID-19. Международная комиссия по разработке рекомендаций была представлена 23 членами, в том числе 21 профильным экспертом (клиницисты, методологи, ученые) и 2 пациентами, которые перенесли COVID-19. Конфликта интересов не имелось ни у кого из членов комиссии. В целях обеспечения сбалансированного состава комиссии с точки зрения гендерной и региональной представленности, а также участия экспертов и пациентов, по результатам консультаций с руководителем методического направления и организацией MAGIC ВОЗ направила кандидатам приглашения с предложением войти в состав комиссии. Пациенты прошли вводный инструктаж и ознакомились с процессом подготовки рекомендаций высокого качества, а также принимали активное участие во всех обсуждениях. В ходе голосования их голоса обладали тем же весом, что и голоса других членов комиссии. Рекомендации комиссии были сделаны согласно стандартам разработки высококачественных рекомендаций на основе методологии GRADE (градация качества анализа, разработки и оценки рекомендаций) в полном соответствии со Справочником ВОЗ по разработке руководящих принципов, второе издание. Руководитель методического направления (экспертные знания в области методологии) и руководитель клинического направления (экспертные знания в предметной области) определяли ход обсуждений, но не влияли на принятие заключительных рекомендаций. Аналогичным образом на заседаниях комиссии присутствовали четыре человека, которые ведали техническими аспектами совещания и оказывали содействие руководителю методического направления, а также 15 наблюдателей (12 от ВОЗ, 3 от организации MAGIC), однако они не принимали непосредственного участия в обсуждениях. В соответствии со Справочником ВОЗ цель работы комиссии заключалась в вынесении консенсусных рекомендаций, тем не менее в начале первого заседания было принято решение о созыве голосования в случае, если достижение консенсуса окажется невозможным. До начала обсуждений комиссия постановила, что для определения характера конкретной рекомендации необходимо простое большинство голосов, а для вынесения настоятельной рекомендации необходимо 80% голосов. Комиссия рассмотрела поставленные перед ней вопросы с позиций пациентов. Кроме того, было учтено влияние обстоятельств на местах (например, доступность ресурсов, приемлемость, равноправный доступ) в различных странах и системах здравоохранения. Документ ориентирован в первую очередь на клиницистов, также на пациентов и лиц, принимающих решения в области здравоохранения. 11 При подготовке рекомендаций комиссия исходила из выводов проводившегося организацией MAGIC (5) сетевого мета-анализа непрерывно обновляющихся фактических сведений, которые поступают из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), проспективного мета-анализа РКИ, проведенного рабочей группой ВОЗ по оперативной оценке фактических сведений в отношении лечения COVID-19 (REACT) (7) и фактических данных двух опубликованных мета-анализов, содержащих объединенные данные в отношении безопасности применения системных кортикостероидов в популяциях пациентов, отличных от изучаемой, но соответствующих ей по важным параметрам (8, 9). Каждый из ведущих исследователей, ответственных за проведение мета-анализа непрерывно обновляющихся фактических сведений, а также проспективного мета-анализа, независимо охарактеризовал степень убедительности фактических данных в целом как среднюю, хотя основные причины невысокой оценки были различными. Окончательное решение было принято комиссией на основе оценки по методологии GRADE, представленной независимой группой, в состав которой вошли руководитель методического направления, а также методологи-помощники, присутствовавшие на совещании, но не принимавшие участия в составлении рекомендаций. Ценностные ориентиры и предпочтения Комиссия изучила поставленные перед ней вопросы с точки зрения ценностных ориентиров и предпочтений пациентов. В преддверии первого заседания комиссии, в состав которой вошли в том числе два пациента, перенесшие COVID-19, ее членов попросили изучить перечень конечных исходов, которые считаются актуальными для научных исследований COVID-19. Было предложено охарактеризовать важность и представить собственную ранговую оценку каждого конечного исхода по шкале значимости от «чрезвычайно значимый» до «почти неважен». В ходе этой оценки каждому члену комиссии было предложено рассмотреть проблему с точки зрения пациентов и вынести суждения, исходя из ценностных ориентиров и предпочтений пациентов с COVID-19 во всем мире, а не своих собственных. В этой связи одним из источников информации по мере развития обсуждения стали мнения пациентов, входящих в состав комиссии, к которым обращались эксперты. Кроме того, эксперты принимали во внимание собственный опыт принятия решений при взаимодействии с пациентами и членами их семей. Во время всех обсуждений, проходивших по электронной почте, а также в ходе обоих заседаний руководитель методического направления регулярно напоминал членам комиссии о том, что разработка рекомендаций проводится в интересах всех пациентов и, таким образом, должны учитываться ценностные ориентиры и предпочтения среднестатистического пациента. В свете того, что пандемия ложится тяжелым бременем на системы здравоохранения во всем мире, члены комиссии также уделили особое внимание ресурсной обеспеченности (т. е. рассмотрению проблемы с точки зрения организации общественного здравоохранения). При таком подходе внимание уделяют наличию или отсутствию издержек альтернативных возможностей, связанных с широкой распространенностью оказания помощи в связи с COVID-19. Члены комиссии составили рейтинг конечных исходов, в котором высокий ранг был присвоен даже незначительному сокращению смертности. Кроме того, высокий ранг был присвоен даже незначительному снижению потребности в искусственной вентиляции легких, применение которой является ощутимым физическим воздействием для пациентов и значительным эмоциональным воздействием как для пациентов, так и для членов их семей. Еще одна причина присвоения высокого ранга незначительному снижению потребности в искусственной вентиляции легких связана с ресурсной оснащенностью здравоохранения: доступность искусственной вентиляции легких во время пандемии COVID-19 является существенной проблемой. Необходимо заметить, что для перевода пациента на управляемое дыхание необходимы наличие стабильного источника кислорода, а также доступность подготовленного персонала, что также является важной проблемой в период пандемии COVID-19, особенно в условиях ограниченности ресурсов. 12 Фактические данные Семнадцатого июля 2020 г. комиссия рассмотрела фактические данные, полученные в ходе восьми РКИ (7184 пациента), в которых сравнивалось применение системных кортикостероидов и стандартное лечение COVID-19. В самом масштабном из семи исследований, RECOVERY, изучалось влияние применения дексаметазона в дозировке 6 мг один раз в день (прием внутрь либо внутривенное введение) на протяжении не более 10 дней у 6425 госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве (2104 были рандомизированы в группу лечения дексаметазоном и 4321 — в группу стандартного лечения), а данные о смертности были представлены в разбивке по подгруппам (тяжелое и нетяжелое течение). К моменту рандомизации 16% пациентов получали респираторную поддержку в виде инвазивной вентиляции легких либо находились на экстракорпоральной мембранной оксигенации; 60% находились на оксигенации (с применением неинвазивной вентиляции или без нее); 24% не получали какого-либо из этих видов помощи(2). Данные семи других менее масштабных исследований охватывали 63 случая пациентов, которые не находились в крайне тяжелом состоянии, и порядка 700 пациентов, находившихся в крайне тяжелом состоянии (в разных исследованиях определение крайне тяжелого течения заболевания отличалось). Набор в последнее исследование проходил до 9 июня 2020 г., и из всех пациентов около четырех пятых находились на инвазивной вентиляции легких; порядка половины были рандомизированы в группу лечения кортикостероидами и половина – в группу, не получавшую кортикостероидов. Имели место следующие схемы лечения кортикостероидами: метилпреднизолон 40 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней, затем 20 мг каждые 12 часов на протяжении 3 дней (GLUCOVID) (10); дексаметазон 20 мг ежедневно на протяжении 5 дней, затем 10 мг ежедневно на протяжении 5 дней (два исследования, DEXA-COVID, CoDEX) (11); гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 4–7 дней, затем 100 мг ежедневно в течение 2–4 дней, затем 50 мг ежедневно на протяжении 2–3 дней (одно исследование, CAPE-COVID) (12); гидрокортизон 200 мг ежедневно в течение 7 дней (одно исследование, REMAP-CAP) (13); метилпреднизолон 40 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней (одно исследование, Steroids-SARI) (5, 7). Семь исследований проходили в пределах только одной страны (Бразилия, Китай, Дания, Франция, Испания), а исследование REMAP-CAP проводилось в международном масштабе (набор в исследование проходил в 14 странах Европы, Австралии, Канаде, Новой Зеландии, Саудовской Аравии и Соединенном Королевстве). Смертность на 28-й день после рандомизации регистрировали во всех исследованиях за исключением двух, в одном из которых этот показатель регистрировали по состоянию на 21-й день и в другом — на 30-й. В одном из исследований (GLUCOVID, n=63) данные о смертности не были представлены в разбивке по подгруппам, в связи с чем комиссия приняла к рассмотрению только данные этого исследования, относящиеся к исходам искусственной вентиляции легких (10). Данные еще одного исследования, вышедшие в свет 12 августа 2020 г. (MetCOVID) (14), в котором была проведена рандомизация госпитализированных пациентов с подозрением на заражение вирусом SARS-CoV-2, были включены в опубликованные материалы проспективного мета-анализа в качестве дополнения, так как исследование было зарегистрировано после выполнения поиска в регистрах клинических испытаний. В дополнении было показано, что включение этих сведений улучшает согласованность данных и не оказывает существенного влияния на результаты исследования. Влияние на показатель смертности в подгруппах Во всех исследованиях проводилась оценка системного применения кортикостероидов только у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания за исключением исследования RECOVERY, в которое производился набор госпитализированных пациентов с COVID-19. Комиссия рассмотрела результаты анализа данных исследования RECOVERY, полученных в подгруппах, в соответствии с которыми относительная эффективность системного применения кортикостероидов изменялась в зависимости от вида респираторной поддержки, которую получали пациенты на момент рандомизации. Исходя из одобренных экспертным сообществом критериев 13 достоверности эффектов, наблюдаемых в подгруппах (15), комиссия заключила, что достоверность наблюдаемого в подгруппах эффекта была достаточной для вынесения отдельных рекомендаций в отношении случаев тяжелого и нетяжелого течения COVID-19. Тем не менее, признавая, что доступ к услугам здравоохранения во время пандемии может существенно различаться в разные периоды времени и в различных странах, комиссия приняла решение не рассматривать доступ к медицинским услугам (таким как госпитализация и дыхательная поддержка) в качестве критерия для определения популяции пациентов, на которую распространяется действие рекомендаций. Таким образом, комиссия связала модификацию эффекта, наблюдавшуюся в исследовании RECOVERY, с тяжестью заболевания. Тем не менее комиссия признала факт использования различных определений для характеристики тяжести заболевания и применения мер респираторной поддержки. В клинических рекомендациях ВОЗ в отношении COVID-19, опубликованных 27 мая 2020 г. (версия 3), тяжесть заболевания COVID-19 определяется в зависимости от клинических показателей, однако в целях обеспечения согласованности с предыдущими рекомендациями ВОЗ (17) пороговое значение насыщения крови кислородом изменено с 94% до 90% (16). Таблица 1 представляет собой адаптированную версию классификации ВОЗ тяжести течения COVID-19. 14 Таблица 1. Взаимоисключающие категории тяжести заболевания Крайне тяжелое течение COVID-19 Устанавливается на основании наличия критериев острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сепсиса, септического шока или других патологических состояний, которые, как правило, требуют проведения лечебных мероприятий по поддержанию жизненно важных функций организма, например искусственной вентиляции легких (инвазивной или неинвазивной) либо введения вазопрессоров. Тяжелое течение COVID-19 Устанавливается при наличии любого из следующих проявлений: • насыщение крови кислородом < 90% при дыхании атмосферным воздухом; • частота дыхательных движений > 30 в минуту у взрослых и детей в возрасте старше 5 лет; ≥ 60 у детей в возрасте младше 2 месяцев; ≥ 50 у детей в возрасте 2–11 месяцев; и ≥ 40 у детей в возрасте 1–5 лет; • признаки тяжелой дыхательной недостаточности (т. е. использование вспомогательной дыхательной мускулатуры, невозможность произнесения полных предложений; у детей — крайне выраженное втяжение нижней части грудной клетки, «кряхтящее» дыхание, центральный цианоз либо наличие других признаков, указывающих на опасное для жизни состояние). Нетяжелое течение COVID‑19 Определяется как отсутствие каких-либо признаков тяжелого или крайне тяжелого течения COVID-19. Внимание: комиссия подчеркивает, что пороговое значение насыщения крови кислородом 90%, применяемое для установления тяжелого течения COVID-19, выбрано произвольно, и при выявлении пациентов, нуждающихся в системной терапии кортикостероидами, к его интерпретации необходимо подходить с осторожностью. Например, принимая решение о том, является ли низкое насыщение крови кислородом признаком тяжести заболевания либо нормой для определенного пациента, страдающего хроническим заболеванием легких, клиницист должен опираться на собственное профессиональное суждение. Аналогичным образом насыщение крови кислородом выше 90–94% при дыхании атмосферным воздухом может быть признаком патологии в случае, если клиницист имеет основания предполагать нисходящую динамику данного показателя. В общем случае комиссия рекомендует при наличии сомнений трактовать все спорные наблюдения в сторону более тяжелого течения заболевания. На основании обобщенного показателя относительного риска, полученного по данным мета-анализов, а также обобщенных показателей частоты событий в контрольных группах для каждой подгруппы, наблюдавшихся в рассмотренных исследованиях, нами была рассчитана величина абсолютного эффекта, которая была представлена членам комиссии по разработке рекомендаций в виде кратких характеристик доказательных данных по методологии GRADE. Необходимо заметить, что уровень риска в исходный момент и, соответственно, абсолютный эффект могут значительно различаться в различных географических районах и разные периоды времени. Таким образом, при определении абсолютного эффекта частота событий в конкретном районе может стать более предпочтительным показателем для пользователей данных рекомендаций. Например, в случае, если частота событий в определенном районе в исходный момент времени существенно ниже, ожидаемое преимущество от использования стероидов в абсолютном выражении также окажется ниже. Тем не менее комиссия присвоила высокий ранг даже 15 незначительному сокращению смертности и заключила, что рекомендации применимы при любой частоте событий в исходный момент времени. Согласно результатам проспективного мета-анализа данных, полученных в семи исследованиях в отношении 1703 пациентов с тяжелым течением COVID-19 (согласно представленному выше определению), применение системных кортикостероидов, вероятно, снижает риск 28-дневной смертности по сравнению с отсутствием такого лечения (средняя степень убедительности данных; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70–0,91; величина абсолютного эффекта: сокращение количества летальных исходов на 87 случаев на 1000 пациентов; 95%ДИ в диапазоне от снижения на 124 случая до снижения на 41 случай). Согласно данным, полученным в одном исследовании в отношении 3883 пациентов, не имеющих крайне тяжелой формы COVID-19, также показано, что применение кортикостероидов, по-видимому, снижает риск смертности (средняя степень убедительности данных; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70—0,92; величина абсолютного эффекта: снижение смертности на 67 случаев на 1000 пациентов; 95%ДИ в диапазоне от снижения на 100 случаев до снижения на 27 случаев). С другой стороны, согласно данным, полученным в одном исследовании в отношении 1535 пациентов, не имеющих тяжелой формы COVID-19, показано, что применение кортикостероидов может повышать риск 28-дневной смертности (низкая степень убедительности данных; ОР 1,22; 95% ДИ 0,93—1,61; величина абсолютного эффекта: увеличение смертности на 39 случаев на 1000 пациентов; 95%ДИ в диапазоне от снижения на 12 случаев до увеличения на 107 случаев). Другие результаты представлены в резюме наблюдений (приложение 2; таблица А2.1). Применение системных кортикостероидов, по-видимому, снижает потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких (средняя степень убедительности данных, два исследования, 5481 пациент, ОР 0,74; 95%ДИ 0,59–0,93). Под убедительностью оценки вреда имеется в виду убедительность взаимосвязи между приемом стероидных средств и конкретными исходами, которая может характеризоваться как ожидаемая, незначительная или умеренная и которая в данном случае находится в диапазоне от слабо до умеренно выраженной. Тем не менее комиссия в целом придерживается мнения о том, что значимость и частота возникновения всех нежелательных эффектов чрезвычайно низка и что сокращение смертности будет иметь большую важность для пациентов с тяжелым течением COVID-19. Разъяснение рекомендаций Рекомендация 1 Использование системных кортикостероидов более предпочтительно по сравнению с их неиспользованием и рекомендуется у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 (настоятельная рекомендация, основанная на фактических данных средней степени убедительности) Данная рекомендация была сделана после того, как на голосование был вынесен вопрос о степени убедительности рекомендации в пользу системного применения кортикостероидов. Из 23 членов комиссии, имеющих право голоса, 19 (83%) проголосовали в пользу вынесения настоятельной рекомендации и 4 (17%) — в пользу условной рекомендации. Ниже кратко изложено обоснование осторожной позиции, которой придерживались четверо членов комиссии, и которую разделяли некоторые другие члены, проголосовавшие за вынесение настоятельной рекомендации. 16 Возможность применения По мнению членов комиссии, проголосовавших за вынесение условной рекомендации, многие пациенты, которые могли удовлетворить критериям включения в исследование RECOVERY, не были допущены лечащими врачами к участию в испытании эффектов кортикостероидов, и вынесение настоятельной рекомендации, по их мнению, невозможно в отсутствие подробной характеристики исключенных пациентов. По мнению других членов комиссии, такая доля пациентов, исключенных из исследования, представляет собой норму для испытаний в условиях реальной клинической практики, а основной причиной для отказа в участии в исследовании (хотя сбор подробных сведений о причинах исключения не проводился), по-видимому, явилась опасность отмены кортикостероидов у пациентов, имеющих явные показания для их назначения (подтверждено в неформальной беседе с ведущим исследователем испытания RECOVERY). Члены комиссии отметили, что для курса лечения кортикостероидами продолжительностью 7-10 дней имеется крайне небольшое число абсолютных противопоказаний, рекомендации ориентированы на среднестатистическую популяцию пациентов, и, очевидно, в случае, если лечащий врач считает, что данное лечебное мероприятие противопоказано для конкретного пациента, соответствующие рекомендации не должны применяться даже при их настоятельном характере. Кроме того, комиссия пришла к выводу, что действие данной рекомендации распространяется на пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, независимо от их нахождения на стационарном лечении. Комиссия исходила из предположения о том, что пациенты, относящиеся к данной группе, будут проходить лечение на базе стационара и получать респираторную поддержку в виде оксигенации либо инвазивной или неинвазивной вентиляции легких при доступности этих видов помощи. Руководствуясь при вынесении настоятельной рекомендации положениями методологии GRADE, комиссия исходила из допущения о том, что после полноценного информирования все или почти все пациенты с тяжелым течением COVID-19 согласятся получать лечение кортикостероидами для системного применения. Очевидно, данное лечебное мероприятие может быть противопоказано для отдельных пациентов даже при наличии настоятельной рекомендации. Абсолютные противопоказания для проведения курса системной терапии кортикостероидами продолжительностью 7–10 дней встречаются редко. Выявляя возможные противопоказания, клиницист должен определить, лишает ли это пациента возможности получить лечение, которое может спасти жизнь. Применимость данной рекомендации недостаточно ясна в случае популяций, которые были слабо представлены в рассмотренных исследованиях, например, среди детей, лиц с туберкулезом и ослабленным иммунитетом. Тем не менее клиницисты также должны выяснить, существует ли риск лишить пациента лечения, которое может спасти жизнь. С другой стороны, комиссия пришла к убедительному выводу о том, что данная рекомендация должна распространяться на некоторые категории пациентов, не включенные в исследование, например пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, которые не были госпитализированы или не получают оксигенотерапию в связи с ограничениями ресурсного характера. Данная рекомендация не распространяется на следующие случаи использования кортикостероидов: чрескожное или ингаляционное введение, лечение по схеме с применением высоких доз или с назначением на длительное время либо профилактический прием. Соотношение пользы и вреда По мнению членов комиссии, проголосовавших за вынесение условной рекомендации, информация о потенциальном вреде, связанном с системным применением кортикостероидов для лечения COVID-19, в соответствующих исследованиях представлена недостаточно. 17 В период между двумя заседаниями комиссии таблица резюме наблюдений (8, 9) была дополнена косвенными данными, относящимися к потенциальным отрицательным эффектам системной терапии стероидами и полученными в исследованиях сепсиса, ОРДС, а также внебольничной пневмонии. В целом эти данные характеризуются низкой степенью убедительности, тем не менее они внушают определенный оптимизм и свидетельствуют о том, что прием кортикостероидов не был связан с дополнительным риском нежелательных явлений, за исключением возможного увеличения частоты гипергликемии (средняя степень убедительности данных, величина абсолютного эффекта: увеличение частоты на 46 случаев на 1000 пациентов, 95%ДИ в диапазоне от увеличения на 23 случая до увеличения на 72 случая) и гипернатриемии (средняя степень убедительности данных, увеличение частоты на 26 случаев на 1000 пациентов, 95%ДИ в диапазоне от увеличения на 13 случаев до увеличения на 41 случай). Кроме того, члены комиссии отметили, что с учетом ожидаемого влияния приема кортикостероидов на смертность, большинство пациентов не будут склонны отказываться от данного лечебного мероприятия с целью избежать неблагоприятных явлений, которые, как полагают, имеют меньшую значимость для большинства пациентов, чем летальный исход. В отличие от новых средств, предлагаемых для лечения COVID-19, кортикостероиды для системного применения хорошо знакомы клиницистам по практической работе, и члены комиссии выразили уверенность в их общем профиле безопасности. Кроме того, члены комиссии выразили уверенность в том, что клиницистам, применяющим данный рекомендательный документ, будут известны другие возможные побочные эффекты и противопоказания для системной терапии кортикостероидами, которые могут различаться в зависимости от географической локализации и зависеть от наличия эндемичной микрофлоры. Тем не менее клиницисты должны с осторожностью подходить к применению кортикостероидов у пациентов с диабетом или состоянием ослабленного иммунитета. Помимо этого, комиссия вынесла данную рекомендацию на основании фактических данных средней степени убедительности в отношении сокращения 28-дневной смертности на 8,7% у пациентов с крайне тяжелым и на 6,7% – у пациентов с тяжелым течением COVID-19, не находившихся в крайне тяжелом состоянии соответственно. Необходимость в ресурсной оснащенности, практическая осуществимость, обеспечение равноправия и соблюдения прав человека При составлении этого рекомендательного документа комиссией рассмотрение изучаемых проблем происходило с точки зрения пациента, однако не меньшее внимание было уделено распределению ресурсов. При таком подходе в центре внимания находились издержки альтернативных возможностей, связанные со значительным объемом оказания помощи в связи с COVID-19. В отличие от других изучаемых лекарственных средств для лечения COVID-19, которые, как правило, дороги, зачастую не лицензированы, труднодоступны и требуют наличия современной медицинской инфраструктуры, кортикостероиды для системного применения недороги, просты в применении и доступны во всем мире (18). Дексаметазон и преднизолон – одни из самых часто встречающихся препаратов в национальных перечнях основных лекарственных средств; они включены в такие перечни в 95% стран мира. Дексаметазон был впервые включен ВОЗ в перечень основных лекарственных средств в 1977 г., а преднизолон – двумя годами позже (19). Таким образом, применение системных кортикостероидов относится к сравнительно небольшому числу вмешательств по поводу COVID-19, которые могут содействовать обеспечению более справедливого и равноправного доступа к здравоохранению. Сила данной рекомендации определяется перечисленными соображениями. 18 Приемлемость Принимая во внимание простоту применения, относительно короткую продолжительность курса системной терапии кортикостероидами, а также в целом удовлетворительный профиль безопасности кортикостероидов для системного применения при их использовании в течение 7-10 дней, комиссия пришла к заключению о том, что степень приемлемости данного мероприятия высока. Рекомендация 2 Применение кортикостероидов для лечения пациентов с нетяжелым течением COVID-19 не рекомендуется (условная рекомендация, основанная на фактических данных низкой степени убедительности) Данная рекомендация была вынесена на основании консенсусного решения. Возможность применения Действие данной рекомендации распространяется на пациентов с нетяжелым течением заболевания, независимо от их нахождения на стационарном лечении. Комиссия отметила, что для пациентов с нетяжелым течением COVID-19, как правило, не требуется экстренная госпитализация или респираторная поддержка, тем не менее, в ряде стран данные пациенты могут подлежать госпитализации исключительно в целях изоляции, и в этом случае не следует назначать лечение кортикостероидами для системного применения. Комиссия пришла к выводу о том, что лечение кортикостероидами для системного применения не следует отменять в случае, если оно было назначено пациентам ранее по другим причинам (напр., пациенты с хронической обструктивной болезнью легких или хроническими заболеваниями аутоиммунной природы не должны прекращать курс лечения системными кортикостероидами для приема внутрь). В случае ухудшения клинической картины у пациента с нетяжелым течением COVID-19 (т. е. повышение частоты дыхательных движений, возникновение признаков дыхательной недостаточности или гипоксемии), необходимо назначение системной терапии кортикостероидами (см. рекомендацию 1). Соотношение пользы и вреда Рекомендация вынесена комиссией на основании фактических данных с низкой степенью убедительности, свидетельствующих о возможном увеличении 28-дневной смертности на 3,9% среди пациентов с COVID-19, которые не находятся в крайне тяжелом состоянии. Степень убедительности фактических данных для данной подгруппы была снижена в связи с существенной неоднозначностью трактовки (т. е. фактические сведения не позволяют исключить сокращения смертности), а также вероятностью систематической ошибки из-за отсутствия маскировки данных. При вынесении условной рекомендации против нерационального применения системных кортикостероидов комиссия исходила из предположения о том, что большинство полноценно информированных лиц с нетяжелым течением заболевания будут склонны отказаться от системной терапии кортикостероидами, и в то же время значительная часть пациентов может склоняться к обсуждению этого варианта лечения с лечащими врачами (6). Примечание. В случае если у беременной женщины имеется риск преждевременных родов на сроке беременности от 24 до 34 недель, ВОЗ рекомендует назначение лечения кортикостероидами в дородовом периоде при условии отсутствия признаков материнской инфекции и доступности надлежащей акушерской и неонатальной помощи. Тем не менее при наличии у пациентки COVID-19 легкого или среднетяжелого течения, клинические преимущества, связанные с антенатальным применением кортикостероидов, могут превосходить вероятный риск вреда для матери. В этом случае в целях достижения информированного решения необходимо 19 обсудить соотношение пользы и вреда для женщины и недоношенного младенца с самой пациенткой, так как оно может определяться клиническим состоянием женщины, ее собственными предпочтениями и пожеланиями членов семьи, а также доступностью ресурсов здравоохранения. Необходимость в ресурсной оснащенности, практическая осуществимость, обеспечение равноправия и соблюдения прав человека Кроме того, комиссия пришла к выводу о том, что в интересах гарантированного доступа пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 к системным кортикостероидам, следует избегать назначения этого вмешательства тем пациентам, которым, исходя из имеющихся в настоящее время фактических сведений, оно может не принести пользы. Практические аспекты/ вопросы практического осуществления Системные кортикостероиды могут назначаться как для приема внутрь, так и для внутривенного введения. Необходимо заметить, что, несмотря на чрезвычайно высокую биодоступность дексаметазона (т. е. концентрации в плазме крови после приема внутрь или внутривенного введения сопоставимы), у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания ввиду нарушения функции кишечника всасывание питательных веществ или лекарственных средств может быть нарушено. Таким образом, при подозрении на дисфункцию кишечника у пациента клиницист может рассмотреть возможность внутривенного, а не перорального введения кортикостероидов. Большинство пациентов получали дексаметазон в дозировке 6 мг в день на протяжении 10 дней, тем не менее общая продолжительность схем лечения в семи рассмотренных исследованиях находилась в диапазоне от 5 до 14 дней, и на момент выписки из стационара оно, как правило, завершалось (т. е. фактическая продолжительность лечения могла быть меньше, чем указанная в протоколах). Использование дексаметазона в лекарственной форме для приема один раз в день может способствовать более тщательному соблюдению режима лечения. Дексаметазон в дозировке 6 мг эквивалентен (по глюкокортикоидному действию) 150 мг гидрокортизона (напр., 50 мг каждые 8 часов), 40 мг преднизона или 32 мг метилпреднизолона (напр., 8 мг каждые 6 часов или 16 мг каждые 12 часов). Целесообразно проведение мониторинга уровня глюкозы у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 независимо от анамнеза диабета. Вопрос продолжительности лечения от момента дебюта симптомов стал для комиссии дискуссионным. В исследовании RECOVERY сообщается о результатах анализа данных в подгруппах, согласно которому начало лечения через 7 и более дней после возникновения симптомов заболевания может быть более предпочтительным, чем лечение в период до 7 дней от появления симптомов. Данные post hoc анализа в подгруппах, проведенного в рамках проспективного мета-анализа, не подтвердили эту гипотезу. По мнению ряда членов комиссии, переход к системному лечению кортикостероидами после развития иммунной реакции на репликацию вируса представляется оправданным, тем не менее многие отметили, что момент дебюта симптомов зачастую невозможно достоверно установить на практике, а признаки тяжести заболевания нередко проявляются достаточно поздно (т. е. отмечается колинейная зависимость тяжести заболевания и его продолжительности). Комиссия пришла к выводу о том, что имеющиеся фактические данные свидетельствуют о необходимости склоняться в пользу применения кортикостероидов при лечении пациентов с тяжелым или крайне тяжелым течением COVID-19 (даже в том случае, если от момента появления симптомов прошло менее 7 дней) и склоняться в пользу отказа от применения кортикостероидов при лечении пациентов, не имеющих тяжелой формы заболевания (даже в том случае, если от момента появления симптомов прошло более 7 дней). 20 Кроме того, необходимо принять во внимание наличие у пациента эндемичных инфекционных заболеваний, течение которых может усугубиться на фоне приема кортикостероидов. Например, при использовании стероидов в районах с эндемичным распространением стронгилоидоза, необходимо принять во внимание риск активизации возбудителя Strongyloides stercoralis на фоне приема кортикостероидов в целях лечения, диагностики или эмпирической терапии. Малоизученные вопросы и перспективы дальнейших исследований • Влияние системных кортикостероидов на смертность и функциональные возможности пациентов с COVID-19 в долгосрочной перспективе по-прежнему не изучено и должно стать предметом для дальнейшего анализа данных, рассмотренных комиссией. • Клинический эффект системного применения кортикостероидов у пациентов с нетяжелым течением COVID-19 (т. е. пневмония без гипоксемии) не выяснен и может быть уточнен в будущем. • По мере появления дополнительных средств для лечения COVID-19, в частности новых иммуномодуляторов, особую важность приобретает изучение лекарственного взаимодействия этих средств с кортикостероидами для системного применения. Необходимо проведение сравнительных исследований системной терапии кортикостероидами с терапией каждым из средств для лечения тяжелой и крайне тяжелой формы COVID-19, которые проходят испытания в настоящее время (включая ремдесивир), либо сравнение комбинации этих средств и кортикостероидов для системного применения с монотерапией кортикостероидами для системного применения. • К числу других малоизученных вопросов относятся: o влияние системных кортикостероидов на иммунитет, а также риск последующего инфицирования, что может повлиять на риск смерти через 28 дней; o лекарственная форма стероидного препарата, дозировка и оптимальное время для начала приема; o возможность распространения результатов исследования на популяции пациентов, которые были слабо представлены в исследованиях, рассмотренных комиссией (напр., дети, пациенты с ослабленным иммунитетом и лица с туберкулезом); o возможность распространения результатов на случаи слабой обеспеченности ресурсами (т. е. страны с низким и средним уровнем дохода); o влияние на репликацию вируса. Распространение сведений Данный рекомендательный документ будет опубликован на веб-сайте ВОЗ, в журнале "British Medical Journal" в разделе экспресс-рекомендаций, а также доступен для повторного использования и адаптации на других платформах во всем мире, в том числе на платформе организации MAGIC для составления и опубликования материалов (MAGICapp). Кроме того, эти рекомендации будут распространяться через приложение WHOACADEMY, канал OpenWHO.org, посвященный клинической помощи, и включен в обновленное издание методического пособия ВОЗ «Клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции: версия, адаптированная для борьбы с COVID-19», а также пакетов документов ВОЗ по клинической помощи при COVID-19. 21 Обновленная информация для данной публикации Выход в свет этих рекомендаций будет приурочен к опубликованию проспективного мета-анализа и трех других крупных клинических исследований, посвященных кортикостероидам. По мере опубликования новых фактических данных Секретариат ВОЗ по лекарственным средствам и проблеме COVID-19 проведет оценку новых фактических данных и определит их значимость для возможного внесения изменений в рекомендации. Обновленные рекомендации будут размещены на веб-сайте ВОЗ и распространены по указанным выше каналам. 22 Приложение 1. Резюме Реализация рекомендаций и важные соображения в условиях ограниченных ресурсов При составлении этого рекомендательного документа рассмотрение изучаемых проблем происходит с точки зрения пациента, однако не меньшее внимание уделено распределению ресурсов. При таком подходе в центре внимания находятся издержки альтернативных возможностей, связанные со значительным объемом оказания помощи в связи с COVID-19. Сила данной рекомендации определяется тем фактом, что применение системных кортикостероидов является малозатратным и простым для осуществления вмешательством, которое доступно в глобальном масштабе. Сведения о популяции и вмешательствах Действие данных рекомендаций распространяется на всех пациентов с COVID-19 Сведения о вмешательствах Сочетание стандартной терапии и системных кортикостероидов (для внутривенного введения или приема внутрь) в сравнении только со стандартной терапией Виды исходов 1. Летальный 2. Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 3. Серьезные побочные явления, приводящие к отмене препарата 4. Продолжительность госпитализации 5. Время до исчезновения симптомов 6. Продолжительность пребывания в ОРИТ 7. Продолжительность искусственной вентиляции легких Рекомендация 1 Использование системных кортикостероидов более предпочтительно по сравнению с их неиспользованием и рекомендуется у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 (настоятельная рекомендация) Рекомендация 2 Применение кортикостероидов для лечения пациентов с нетяжелым течением COVID-19 не рекомендуется (условная рекомендация) Фактические данные Комиссия вынесла рекомендации на основании фактических данных средней степени убедительности в отношении сокращения смертности на 8,7% и 6,7% у пациентов с крайне тяжелым и тяжелым течением COVID-19 К важным практическим вопросам применения системных кортикостероидов относятся: Способ введения: системные кортикостероиды могут назначаться как для приема внутрь, так и для внутривенного введения. Тип лекарственного средства: может применяться дексаметазон или другие кортикостероиды, такие как гидрокортизон или преднизон. Режим приема: схемы лечения с применением дексаметазона в дозировке 6 мг эквивалентны приему 160 мг гидрокортизона (напр., 50 мг каждые 8 часов или 100 мг каждые 12 часов), 40 мг преднизона или 32 мг метилпреднизолона (напр., 8 мг каждые 6 часов или 16 мг каждые 12 часов). Продолжительность: не более 7–10 дней. Мониторинг: мониторинг уровня глюкозы независимо от анамнеза диабета. Нежелательные эффекты лекарственных средств, лекарственные взаимодействия и антидот: кортикостероиды для системного применения характеризуются удовлетворительным профилем безопасности. 23 Стоимость и издержки: лечение кортикостероидами для системного применения является малозатратным и простым для осуществления вмешательством, которое доступно в глобальном масштабе. Ценностные ориентиры и предпочтения Комиссия изучила поставленные перед ней вопросы с точки зрения ценностных ориентиров и предпочтений пациентов, однако, в свете того, что пандемия ложится тяжелым бременем на системы здравоохранения во всем мире, также уделила значительное внимание ресурсной обеспеченности и равноправному доступу. Работа строилась на предположении о том, что решающее значение для пациентов имеет сокращение смертности в связи с приемом кортикостероидов, а также о том, что при тяжелом течении COVID-19 не следует ожидать сколько-нибудь значительного разнообразия предпочтений в отношении возможных вариантов лечения. 24 Приложение 2. Таблица A2.1. Резюме наблюдений Сравнение стероидов и лекарственных средств, назначаемых в соответствии со стандартом оказания помощи Пациенты с COVID-19 (в том числе подгруппы крайне тяжелого, тяжелого и нетяжелого течения заболевания; по показателю смертности) Исход Период времени Результаты исследования и количественные показатели Величина абсолютного эффекта Убедительность фактических данных (качество фактических данных) Резюме в текстовом формате Стандарт оказания помощи Кортикостероиды Смертность среди пациентов с крайне тяжелым течением заболевания 28 дней Относительный риск 0,79 (95% ДИ 0,70–0,90) Данные по 1703 пациентам, полученные в 7 исследованиях Последующее наблюдение: 28 дней 415 на 1000 328 на 1000 Средняя ввиду высокой вероятности систематической ошибки (отсутствие маскировки данных) Применение системных кортикостероидов, по-видимому, сокращает риск 28-дневной смертности, вызванной COVID-19, у пациентов с крайне тяжелым течением заболевания Разница: сокращение на 87 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 124 случая до сокращения на 41 случай) 25 Смертность среди пациентов с тяжелым течением заболевания 28 дней Относительный риск 0,80 (95% ДИ 0,70–0,92) Данные по 3883 пациентам, полученные в 1 исследовании Последующее наблюдение: 28 дней 334 на 1000 267 на 1000 Средняя ввиду высокой вероятности систематической ошибки (отсутствие маскировки данных) Применение системных кортикостероидов, по-видимому, сокращает риск 28-дневной смертности у пациентов с тяжелым течением COVID-19 Разница: сокращение на 67 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 100 случаев до сокращения на 27 случаев) Смертность среди пациентов с нетяжелым течением заболевания 28 дней Относительный риск 1,22 (95% ДИ 0,93–1,61) Данные по 1535 пациентам, полученные в 1 исследовании Последующее наблюдение: 28 дней 176 на 1000 215 на 1000 Низкая ввиду высокой вероятности систематической ошибки (отсутствие маскировки данных) и неоднозначности трактовки Применение системных кортикостероидов может приводить к увеличению риска 28-дневной смертности у пациентов с нетяжелым течением COVID-19 Разница: увеличение на 39 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 12 случаев до увеличения на 107 случаев) 26 Потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких 28 дней Относительный риск 0,74 (95% ДИ 0,59– 0,93) Данные по 5481 пациентам, полученные в 2 исследованиях Последующее наблюдение: 28 дней 116 на 1000 86 на 1000 Средняя ввиду высокой вероятности систематической ошибки (вероятность систематической ошибки в связи с отсутствием маскировки данных) Применение системных кортикостероидов, по-видимому, сокращает риск смертности Разница: сокращение на 30 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 48 случаев до сокращения на 8 случаев) Продолжительность госпитализации Данные по 6425 пациентам, полученные в 1 исследовании Последующее наблюдение: не сообщается 13 дней (медианное значение) 12 дней (медианное значение) Низкая ввиду высокой вероятности систематической ошибки (отсутствие маскировки данных) и неоднозначности трактовки (значения, соответствующие благоприятным, находятся за пределами ДИ) Применение стероидных средств может приводить к важному сокращению продолжительности госпитализации Разница: на 1 меньше Время до исчезновения симптомов Не указано 27 Продолжительность пребывания в ОРИТ Не указано Продолжительность искусственной вентиляции Не указано Серьезные побочные явления (косвенные данные, полученные в популяциях пациентов с ОРДС, внебольничной пневмонией и сепсисом) Желудочно-кишечное кровотечение Относительный риск 1,06 (95% ДИ 0,85–1,33) (5403 пациента, 30 исследований) 48 на 1000 51 на 1000 Разница: увеличение на 3 случая на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 7 случаев до увеличения на 16 случаев) Низкая ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска желудочно- кишечных кровотечений Случаи суперинфекции Относительный риск 1,01 (95% ДИ 0,90–1,13) (6027 пациентов, 32 исследования) 186 на 1000 188 на 1000 Разница: увеличение на 2 случая на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 19 случаев до увеличения на 24 случая) Низкая ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска суперинфекции 28 Гипергликемия Относительный риск 1,16 (95% ДИ 1,08–1,25) (8938 пациентов, 24 исследования) 286 на 1000 332 на 1000 Разница: увеличение на 46 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от увеличения на 23 случая до увеличения на 72 случая) Средняя ввиду крайне косвенного характера данных По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипергликемии Гипернатриемия Относительный риск 1,64 (95% ДИ 1,32–2,03) (5015 пациентов, 6 исследований) 40 на 1000 66 на 1000 Разница: увеличение на 26 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от увеличения на 13 случаев до увеличения на 41 случай) Средняя ввиду крайне косвенного характера данных По-видимому, кортикостероиды приводят к повышению риска гипернатриемии Нейромышечные расстройства, проявляющиеся слабостью Относительный риск 1,09 (95% ДИ 0,86–1,39) (6358 пациентов, 8 исследований) 69 на 1000 75 на 1000 Разница: увеличение на 6 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 10 случаев до увеличения на 27 случаев) Низкая ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска нейромышечных расстройств, проявляющихся слабостью 29 Психоневротические состояния Относительный риск 0,81 (95% ДИ 0,41–1,63) (1813 пациентов, 7 исследований) 35 на 1000 28 на 1000 Разница: сокращение на 7 случаев на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 21 случай до увеличения на 22 случая) Низкая ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Прием кортикостероидов может не приводить к увеличению риска развития психоневротических состояний Инсульт Относительный риск 2,07 (95% ДИ 0,45–9,61) (1105 пациентов, 3 исследования) 4 на 1000 8 на 1000 Разница: увеличение на 4 случая на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 2 случая до увеличения на 34 случая) Чрезвычайно низкая ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Способность кортикостероидов влиять на риск возникновения инсульта достоверно не установлена Инфаркт миокарда Относительный риск 0,91 (95% ДИ 0,45–1,82) (1080 пациентов, 3 исследования) 30 на 1000 27 на 1000 Разница: сокращение на 3 случая на 1000 (95% ДИ в диапазоне от сокращения на 17 случаев до увеличения на 25 случаев) Чрезвычайно низкая ввиду крайне косвенного характера данных и существенной неоднозначности их трактовки Способность кортикостероидов влиять на риск возникновения инфаркта миокарда достоверно не установлена 30 Приложение 2. Таблица A2.2. Характеристика исследований, включенных в систематической обзор эффектов системного применения кортикостероидов при COVID‑19 DEXA-COVID19 (NCT04325061) CoDEX (NCT04327401) RECOVERY (NCT04381936) CAPE-COVID (NCT02517489) COVID STEROID (NCT04348305) REMAP-CAP (NCT02735707) Steroids-SARI (NCT04244591) GLUCOCOVID MetCOVID (NCT04343729) Плановый размер выборки (N) 200 350 Н/П 290 1000 Н/П 80 180 420 Критерии отбора участников исследования Интубирован, на искусственной вентиляции легких, ОРДС средней тяжести или тяжелой степени в соответствии с Берлинскими критериями, подтвержденный диагноз COVID-19 Интубирован, на искусственной вентиляции легких, ОРДС средней тяжести или тяжелой степени в соответствии с Берлинскими критериями, развитие ОРДС менее чем за 48 часов до рандомизации, вероятный или подтвержденный диагноз COVID-19 Интубирован, предполагаем ый или подтвержденн ый диагноз COVID-19 (для целей этого мета-анализа) Минимальная степень тяжести состояния: поступление в ОРИТ или на отделение интенсивного медицинского ухода, оксигенация (не менее 6 л/мин); вероятный или подтвержденный диагноз COVID-19 Минимальная степень тяжести состояния: оксигенация (не менее 10 л/мин), подтвержденный диагноз COVID-19 Поступление в ОРИТ на фоне высокопоточной оксигенации через назальные канюли с FiO2 не менее 0,4 при потоке не ниже 30 л/мин; неинвавизная или инвазивная вентиляторная поддержка; введение вазопрессоров, вероятный или подтвержденный диагноз COVID-19 Поступление в ОРИТ на фоне PaO2/FiO2 < 200 мм. рт. ст. в режиме вентиляции с положительным давлением (инвазивная или неинвазивная методика) либо высокопоточна я оксигенация через назальные канюли при потоке выше 45 л/мин, подтвержденны й диагноз COVID-19 Наличие симптомов заболевания на протяжении не менее 7 дней, рентгенографические признаки поражения легких при рентгеновском обследовании или КТ органов грудной клетки, среднетяжелое или тяжелое течение, сопровождающееся нарушениями газообмена: PaFi (PaO2/FiO2) < 300, или SAFI (SaO2/FiO2) < 400 либо не менее двух критериев по шкале оценки тяжести поражения легких Brescia-COVID Respiratory Severity Scale; лабораторные показатели, свидетельствующие о состоянии, которое сопровождается гипервоспалительным ответом: C-реактивный белок в сыворотке крови (ЦРБ) > 15 мг/дл, D-димер > 800 мг/дл, ферритин > 1000 мг/дл или уровень ИЛ-6 выше 20 пг/мл Госпитализированн ые пациенты, у которых имеются клинические и/или рентгенографически е признаки, позволяющие заподозрить COVID-19 (лихорадка и любой из симптомов респираторного заболевания в анамнезе, напр. кашель или одышка и/или затенение по типу «матового стекла» либо уплотнение легочной ткани на компьютерных томограммах), возраст на момент включения в исследование не менее 18 лет, SpO2 ≤ 94% при дыхании атмосферным воздухом или оксигенотерапия либо инвазивная механическая вентиляция легких 31 Назначение кортикостероидов и указание дозировки (высокая или низкая) Высокая: дексаметазон 20мг в/в ежедневно x 5 дней, затем 10 мг в/в ежедневно x 5 дней Высокая: дексаметазон 20 мг в/в ежедневно х 5 дней, затем 10 мг в/в ежедневно x 5 дней Низкая: дексаметазон 6 мг внутрь/ в/в ежедневно Низкая: гидрокортизон в/в инфузии с постоянной скоростью x 8 или 14 дней (200 мг в сутки x 4 или 7 дней, 100 мг в сутки x 2 или 4 дня, 50 мг в сутки x 2 или 3 дня) Низкая: гидрокортизон 200 мг в/в ежедневно x 7 дней (с постоянной скоростью либо болюсно каждые 6 часов) Низкая: гидрокортизон 50 мг в/в каждые 6 часов ежедневно x 7 дней Высокая: метилпреднизо лон 40 мг в/в каждые 12 часов x 5 дней Высокая: метилпреднизолон 40 мг в/в каждые 12 часов x 3 дня, затем 20 мг каждые 12 часов x 3 дня Высокая: метилпреднизолон в/в 0,5 мг/кг каждые 12 часов x 5 дней Контрольное вмешательство Стандарт оказания помощи Стандарт оказания помощи Стандарт оказания помощи Плацебо Плацебо Стандарт оказания помощи Стандарт оказания помощи Стандарт оказания помощи Физиологический раствор каждые 12 часов х 5 дней Первичный исход 60-дневная смертность Дни без ИВЛ 28-дневная смертность Неэффективност ь лечения через 21 день (летальный исход или постоянная зависимость от искусственной вентиляции легких либо высокопоточной кислородотерап ии) Количество дней, в течение которых пациент не нуждался в жизнеобеспечив ающем лечении по состоянию на 28-й день Составной показатель: госпитальная смертность, а также количество дней, в течение которых пациент не нуждался в органоподдерж и-вающей терапии на базе ОРИТ к 21-м суткам Снижение выраженности поражения легких по соответству ющей шкале оценки на 7-й и 14-й день Составная конечная точка: госпитальная смертность от всех причин, ухудшение состояния, которое потребовало госпитализации в ОРИТ или развитие дыхательной недостаточности, повлекшее за собой потребность в неинвазивной вентиляции 28-дневная смертность 32 Учет летального исхода 28 дней 28 дней 28 дней 21 день 28 дней 28 дней 30 дней Госпитальная смертность 28 день Определение серьезных побочных явлений Вторичная инфекция: пневмония, сепсис и подобные явления; эмболия легочной артерии Летальный исход; инфекция; применение инсулина Случаи летального исхода в разбивке по причинам; вентиляция легких; гемодиализ; нарушения ритма сердца (в подгруппе пациентов); другие серьезные побочные явления, которые расценивают как связанные с исследуемым лечением Все серьезные побочные явления за исключением небольшого перечня, указанного в протоколе, а также за исключением ожидаемых нежелательных явлений, которые обусловлены основным или сопутствующим заболеванием пациента Случаи развития септического шока (по критериям Sepsis- 3); инвазивная грибковая инфекция; клинически значимое ЖКК; анафилактическа я реакция В соответствии с Руководством по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации (события, не учтенные в качестве конечной точки исследования, например летальный исход), в обстоятельствах, при которых возникновение события разумно ожидать в связи с участием в исследовании Вторичная бактериальная инфекция; баротравма; тяжелая гипергликемия; ЖКК, требующее переливания крови; возникновение слабости (эти явления не были представлены в разбивке по категориям относящихся и не относящихся к серьезным побочным явлениям) Гипергликемия Сепсис или положительный результат бактериологического посева крови на 7-й день; назначение инсулина в связи с гипергликемией Географическое расположение Испания Бразилия Соединенное Королевство Франция Дания Австралия, Новая Зеландия, Соединенное Королевство, Канада, Соединенные Штаты Америки, Европейский союз Китай Испания Бразилия 33 Использованные источники информации 1. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020. 2. RECOVERY Collaborative Group; Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021436. 3. WHO. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [website]. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://covid19.who.int/, по состоянию на 1 сентября 2020 г.). 4. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. 5. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Pardo-Hernandez H, et al. Effects of therapies for prophylaxis and treatment of COVID-19: living systematic review and network meta- analysis. BMJ. 2020. [under review] 6. WHO. Handbook for guideline development (2nd ed.). Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/145714, по состоянию на 1 сентября 2020 г.). 7. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID- 19: a meta-analysis. JAMA. 2020. 8. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B, et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E67. 9. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D'Aragon F, et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-20. 10. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C, et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 11. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 12. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefeve G, Voiriot G, Badie J, et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020. 13. Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 14. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, Phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA, et al. Development of a new Instrument to assess the Credibility of Effect Modification ANalyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. doi:10.1503/cmaj.200077. 16. ВОЗ. Клиническое ведение случаев COVID-19: временное руководство. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020 г. (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/332196/WHO-2019-nCoV-clinical-2020.5-rus.pdf, по состоянию на 1 сентября 2020 г.). 17. WHO. IMAI district clinician manual. Hospital care for adolescents and adults. Guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Geneva: World Health Organization; 2011. 34 18. ВОЗ. Вопросы и ответы: дексаметазон и COVID-19 Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2020 г. (https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus- 2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19, по состоянию на 1 сентября 2020 г.). 19. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H, et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C.
91-الكورتيكوستيرويدات في سياق كوفيد إرشادات قابلة للتعديل 0202أيلول/سبتمبر 2 91-الكورتيكوستيرويدات في سياق كوفيد إرشادات قابلة للتعديل 0202أيلول/سبتمبر 2 YB CC-CN-OGI 0.3 ASترخيص ال بعض الحقوق محفوظة. هذا المصنف متاح بمقتضى. 0202منظمة الصحة العالمية © 1.0202/sdioretsocitroC/VoCn-9102/OHW :rebmun ecnerefer OHW 3 المحتويات 4 شكر وتقدير 6 المختصرات 7 ملّخص 8 معلومات أساسّية 8 الأساليب 9 ات ي ّلفضالقيم والأ 01 بيِّنات ال 21 فهم التوصيات :1التوصية عدوى مصابين بلمرضى الدات لالكورتيكوستيرويب عدم تلق ي علاجن ع ِعَوضا ة الكورتيكوستيرويدات الجهازي نوصي ب ي ة معتدلة)تثبو بي ِنات بناء على ة وحرجة (توصية قوي ة، وخيم 91-كوفيد :2التوصية ة (توصية مشروطة، وخيمغير 91-عدوى كوفيدب المصابيننقترح عدم استخدام الكورتيكوستيرويدات في علاج المرضى ة)ضعيف ي ةثبوت بيَّناتبناء على 51 الجوانب العملّية/اعتبارات التنفيذ 51 لمستقبل لالمتاحة البحث وفرص القائمةأوجه عدم التيقُّ ن 61 النشر 61 تحديثات هذه المقالة التذييلات 71 موجز :1التذييل 81 موجز النتائج 1-2الجدول ألف :2التذييل 22 المراجعة المنهجية خصائص المرضى والتجارب المشمولة في 2-2الجدول ألف 91-كوفيد مرض لآثار استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة في سياق 42 المراجع 4 وتقديرشكر التي قد مت دعما منهجي ا لإعداد ونشر ، )CIGAM( البيَّنات الإيكولوجي ةُنظم غير الربحي ة ل ماجيكأُِعدَّت هذه الإرشادات بالتعاون مع مؤسسة التي ساهمت في هذا . ونود أن نتوج ه بالشكر إلى جميع الجهات المتعاونة التالية 91-إرشادات قابلة للتعديل بشأن العلاجات الدوائي ة لكوفيد المسعى. :91-دكوفي و العلاجّية بالوسائلمّية المعنّية أمانة منّظمة الصّحة العال )؛ سيلفيا بيرتانغنوليو (شعبة الأمراض السارية وغير السارية/الفريق 91-جانيت ف. دياز (رئيس الفريق الإكلينيكي المعني بالاستجابة لكوفيد )؛ نيدريت إميروغلو (تعزيز الاستعداد الُقطري، إدارة الطوارئ الصحي ة)؛ جون غروف (إدارة ضمان 91-بالاستجابة لـكوفيدالإكلينيكي المعني ة جودة القواعد والمعايير)؛ روك هو كيم (إدارة ضمان جودة القواعد والمعايير)؛ غاري كونيوشي (المكتب الإقليمي لمنظ مة الصح ة العالمي طوارئ الصحي ة في غرب المحيط الهادئ)؛ لورنزو موجا (إدارة السياسات والمعايير المتعل قة بالمنتجات الصحية )؛ أولوفيمي المعني ببرنامج ال حي ة في غرب (الصح ة الجنسي ة والإنجابي ة وإدارة البحوث)؛ دينا بفايفر (المكتب الإقليمي لمنظ مة الصح ة العالمي ة المعني ببرنامج الطوارئ الص )؛ لودوفيك ريفيتز (إدارة 91-ط الهادئ)؛ بريانكا ريلان (إدارة الخدمات الصحي ة المتكاملة/الفريق الإكلينيكي المعني بالاستجابة لكوفيدالمحي اثان ، منظ مة الصح ة للبلدان الأمريكي ة)؛ سوميا سوامين91-الأدل ة والبحوث من أجل العمل في مجال الصح ة، نظم إدارة الحوادث في سياق كوفيد ). موظفو المشاريع الداعمون: مارا فريغو وبالشيخوخة لأم والوليد والطفل والمراهقاصح ة المعنية بدارة الإر العلماء)؛ ويلسون وير ((مكتب كبي ية والمنتجات )؛ جاكلين سوير (شعبة إتاحة الأدو 91-(الشراكة من أجل صحة الأم والوليد والطفل/الفريق الإكلينيكي المعني بالاستجابة لـكوفيد ).91-الصحي ة/الفريق الإكلينيكي المعني بالاستجابة لكوفيد : )انظر السير الذاتي ةالمبادئ التوجيهّية ( دعدا بإ الفريق المعني توماس أغوريتساس (مستشفيات جامعة جنيف، سويسرا)؛ جون أدابي أبياه (مستشفى كومفو أنوكي التعليمي، غانا)؛ ياسين عربي (جامعة الصحي ة، المملكة العربية السعودي ة)؛ لوسيل بلومبرغ (المعهد الوطني للأمراض السارية، جنوب أفريقيا)؛ الملك سعود بن عبدالعزيز للعلوم الياباني ة، بيجين، -كارولين س. كالفي (جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، الولايات المت حدة الأمريكي ة)؛ بن كاو (مستشفى الصداقة الصيني ة (مستشفى هيومانيتاس للبحوث، ميلانو، إيطاليا)؛ غراهام كوك، كلي ة لندن الجامعي ة، المملكة المت حدة؛ جيك الصين)؛ ماوريتسيو سيك وني (عضودانينغ، الصح ة العمومي ة في انكلترا، المملكة المت حدة)؛ هايكه غيدولد (طب الطوارئ، جامعة ستيلينبوش، جنوب أفريقيا)؛ باتريك غي مناي هيلا (دائرة الطوارئ الطبي ة، رومينا حسن (جامعة آغا خان، كراتشي، باكستان)؛ لولايات المت حدة الأمريكي ة)؛ الفريق المعني بالمرضى، ا تونس العاصمة، تونس)؛ ديفيد س. هوي (مركز ستانلي هو للأمراض المعِدية الناشئة، الجامعة الصيني ة في هونغ كونغ، الصين)؛ سيما كاندا -دورادو (معهد البحوث، مستشفى دو كوراساو، ساو باولو، البرازيل)؛ ياي- المعني بالمرضى، أونتاريو، كندا)؛ ليتيسيا كاوانو(عضو الفريق جان كيم (كلي ة الطب بجامعة سونغكيونكوان، مركز سامسونغ الطبي، سول، جمهوري ة كوريا)؛ نيرانجان كيسون (قسم طب الأطفال وطب البريطاني ة، فانكوفر، كندا)؛ آرثر كويزيرا (كلي ة العلوم الصحي ة بجامعة ماكارير، أوغندا)؛ جون هنريك لاك (الرعاية الطوارئ، جامعة كولومبيا ماتشادو (طب التخدير والألم والعناية المرك زة، جامعة ساو االحرجة وحالات الطوارئ، مركز ريكسهوسبيتاليت الطبي، أوسلو، النرويج)؛ فلافي والرعاية الحرجة، كلية ديفيد غيفن للطب، جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، الولايات وي طب الرئالقادر ( نداءة، البرازيل)؛ باولو الاتحادي ينيكي المت حدة الأمريكي ة)؛ روهيت سارين (المعهد الوطني للسل وأمراض الجهاز التنف سي، نيودلهي، الهند)؛ ينزهونغ شين (مركز شنغهاي الإكل عام ة؛ جامعة فيودان، شنغهاي، الصين).للصح ة ال :بالأساليب فريق المعنيرئيس ال فرانسوا لامونتانيي (جامعة شيربروك، كندا). 5 :بالمحتوى فريق المعنيرئيس ال ليو يي سين (المركز الوطني للأمراض المعِدية، سنغافورة). الأساليب: ون بموارد عني ّالأعضاء غير المصوِّ تين الم بيترسن (جامعة ماكماستر، كندا)؛ غوردون غيات (أستاذ متمي ز، جامعة ماكماستر)؛ -أرناف أغاروال (جامعة تورنتو، كندا)؛ رومينا بريغنارديللو لينان تسنغ (مستشفى جامعة الصين الغربي ة الثانية، جامعة سيشوان؛ جامعة ماكماستر). المراجعون الخارجّيون: ريتشارد كوجان، رئيس التحالف من أجل العمل الطب ي الدولي؛ كوبوس بريللر (الصندوق الاستئماني لمؤس سة خدمات الصح ة الوطني ة المملكة المتحدة)؛ كيت وايت (أطب اء بلا حدود). ، امبريدجك بمستشفيات جامعة كامبريدج، :البّينات الإيكولوجّيةالمراقبون التابعون لمؤسسة ماجيك لُنظم بير أولاف فاندفيك؛ ريد سييمينيوك. :91-لبّينات علاجات كوفيد سريعالتقييم الب والمعنيالفريق العامل التابع لمنّظمة الصّحة العالمّية استخدام الكورتيكوستيرويدات بشكل نتقد م بشكر خاص للمساهمين في الفريق العامل التابع لمنظ مة الصح ة العالمي ة الذي أجرى الدراسة المعنونة : حرجة: تحليل وصفي استباقي للتجارب السريري ة المَعش اة 91-منهجي للمرضى المصابين بعدوى كوفيد الرعاية الحرجة، كلية الطب بجامعة بيتسبرغ، بنسلفانيا، الولايات المت حدة الأمريكي ة)؛ دجيلالي أنانيس (قسم ديريك سي. أنغوس (قسم طب باريس ساكلي، فرنسا)؛ لوتشيانو -YQSي ة الطب سيمون فيل، جامعة فرساي طب العناية المرك زة، مستشفى ريمون بوانكاريه الجامعي، كل لحرجة وطب الطوارئ، مستشفى سيريو ليبانيس، ساو باولو، البرازيل)؛ أوتافيو بيروانغر (منظ مة البحوث سيزار بونتيس أزيفيدو (الرعاية ا ن)؛ الأكاديمي ة، مستشفى إسرائيليتا ألبرت أينشتاين، ساو باولو، البرازيل)؛ دو بين (مستشفى كلية الطب الاتحادي ة في بكين، بيجين، الصي الإنعاش، - وث، مستشفى دو كوراساو، ساو باولو، البرازيل)؛ بيير فرانسوا ديكان (طب الحالات الحرجة ألكسندر ب. كافالكانتي (معهد البح مركز دراسة الأمراض التنفسي ة، جامعة تور، فرنسا)؛ ، peSREGGirT-SCIRC/sruoT ed URHC ,5141 MRESNI CICشبكة التابع لمنظ مة الصح ة العالمي ة)؛ جوناثان إمبيرسون (قسم صح ة السك ان، جانيت ف. دياز (برنامج الطوارئ الصحي ة للوحدات الإكلينيكي ة ، معهد CRMأوكسفورد، المملكة المت حدة)؛ ديفيد فيشر (وحدة التجارب السريري ة ، جامعةCRMناتفيلد/ وحدة البحوث الصحي ة للسك ان ، sruoT ed URHC، 5141 MRESNI CICت حدة)؛ برونو غيرودو (التجارب السريري ة والمنهجي ات، كلي ة لندن الجامعي ة، المملكة الم ، المملكة المت حدة)؛ أندرس الملكية لندن كليةالألم والعناية المرك زة، طب و ، تور، فرنسا)؛ أنتوني سي غوردون (شعبة التخدير مستشفى بريتونوه لية علم غرانهولم (قسم العناية المرك زة، ريغسهوسبيتاليت، الدانمرك)؛ كاميرون غرين (مركز بحوث العناية المرك زة في أستراليا ونيوزيلندا، ك ناتفيلد/ وحدة البحوث الصحي ة الأوبئة والطب الوقائي، جامعة موناش، ملبورن، فيكتوريا، أستراليا)؛ ريتشارد هينيس (قسم صحة السك ان، ي ة ، جامعة أوكسفورد، المملكة المت حدة)؛ نيكولاس هيمينغز (قسم طب العناية المرك زة، مستشفى ريمون بوانكاريه الجامعي، كلCRMللسك ان لطب بريستول، جامعة باريس ساكلي، فرنسا)؛ جوليان ب.ت. هيغنز (علوم صح ة السك ان، كلي ة ا -YQSالطب سيمون فيل، جامعة فرساي ، غرب بريستول، المملكة المت حدة)؛ RHINالتعاون في مجال البحوث التطبيقي ة /RHINبريستول/ مركز بحوث الطب الحيوي، بريستول، المملكة بيتر هوربي (قسم الطب، ناتفيلد، جامعة أكسفورد، المملكة المت حدة)؛ بيتر جوني (قسم صح ة السك ان، ناتفيلد، جامعة أكسفورد، ، وحدة بحوث الصح ة السك اني ة، جامعة أكسفورد/معهد البحوث الطبي ة CRMالمت حدة)؛ مارتن جاي لاندراي (قسم صح ة السك ان، ناتفيلد/ 6 ، sruoT ed URHC، 5141 MRESNI CIC، مستشفيات جامعة أكسفورد، المملكة المت حدة)؛ أميلي لي غوج (RHINالحيوي ة، أكسفورد، فرنسا)؛ وي شين ليم (قسم طب ، sruoT ed URHCتونوه، تور، فرنسا)؛ ماري لوكلير (مفو ضي ة البحوث السريري ة والابتكارات، مستشفى بري زة، جامعة الجهاز التنفسي، مستشفى جامعة نوتينغهام، نوتينغهام، المملكة المتحدة)؛ فلافيا ر. ماتشادو (قسم طب التخدير والألم والعناية المرك الرئيس المشارك للفريق العامل التابع لمنظ مة -ولو الاتحادي ة، البرازيل)؛ جون سي مارشال (مستشفى سانت مايكل، جامعة تورنتو، كندا ساو با ، قسم طب الرعاية الحرجة، BHD)؛ كولين ماك آرثر (أوكلاند، 91-الإدارة السريري ة والتوصيف في سياق كوفيدب والمعنيالصح ة العالمي ة ، جامعة ستراسبورغ، فرنسا)؛ مورتين هايلاندر موللر (قسم 0621 RMU MRESNى مدينة أوكلاند، نيوزيلندا)؛ فرحات مزياني (مستشف قسم العناية المرك زة، ريغسهوسبيتاليت، الدانمرك)؛ سرينيفاس مورثي (قسم طب الأطفال، جامعة كولومبيا البريطاني ة، كندا)؛ أندرس بيرنر ( ، RHIN، ريغسهوسبيتاليت، الدانمرك)؛ ماري و. بيترسين (قسم العناية المرك زة، ريغسهوسبيتاليت، الدانمرك)؛ يلينا سافوفيتش ( العناية المرك زة ، المستشفيات الجامعي ة، بريستول، المملكة المت حدة)؛ آرثر س. سلوتسكي (مستشفى بالمناطق الغربية التعاون في مجال البحوث التطبيقي ة امعة تورنتو، كندا)؛ جوناثان إ. ك. ستيرن (علوم صح ة السك ان، كلي ة الطب، بريستول، جامعة بريستول/ مركز بحوث الطب سانت مايكل، ج ، بريستول، المملكة المت حدة)؛ برونو تومازيني (الرعاية الحرجة وطب حالات الطوارئ/قسم الجراحة، كلية الطب، RHINالحيوي، بريستول، البرازيل)؛ خيسوس ، oluaP oãS ed aseugutroP aicnêcifeneB Aساو باولو، البرازيل)؛ فيفيان ك. فيغا ( مستشفى سيريو ليبانيس، علم فيللار (مستشفى جامعة الدكتور نيغرين، لاس بالماس، إسبانيا)؛ ستيف ويب (مركز بحوث العناية المرك زة في أستراليا ونيوزيلندا، كلي ة قد مت منظ مة الصح ة العالمي ة التمويل للدعم الإداري والدعم في مجال و وناش، ملبورن، فيكتوريا، أستراليا)؛ الأوبئة والطب الوقائي، جامعة م ولم يرد أي تمويل محد د آخر للتحليل الوصفي الاستباقي. . O2Wالاتصالات من وكالة المختصرات متلازمة الضائقة التنف سي ة الحاد ة SDRA الرئوي المكتسب على النطاق المجتمعي الالتهاب PAC فاصل الثقة IC الجهاز المِعدي المعوي IG ها وتقييمها بلورتو هادرجت لتحديد تصنيف التوصيات EDARG الإيكولوجي ة الَبي ِنات نظممؤسسة ماجيك ل CIGAM تحليل وصفي استباقي AMP تجربة ُمَعش اة مضبوطة بالشواهد TCR نسبي/ نسبة الخطر الخطر ال RR حدث سلبي خطير AES منظ مة الصح ة العالمي ة OHW 7 ملّخص ؟ 91-: ما هو دور الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة في علاج المرضى المصابين بكوفيدسؤال إكلينيكي في مجال الرعاية الصحي ة. اتالقرار : يتأل ف الجمهور المستهدف في المقام الأول من الأطب اء، وثانيا مت خذي الجمهور المستهدف . وكانت نقطة البداية لهذا المبدأ التوجيهي 91-: تلقى الكورتيكوستيرويدات اهتماما عالمي ا كعلاج ُيحتَمل أن يكون فع الا لـكوفيدالممارسة الحالّية ، الذي صدر الآن كورقة بحثي ة خضعت لآلي ة (1،2( YREVOCER لي لتجربة "التعافي"بنشر التقرير الأو 0202 وحزيران/يوني 22في بسهولة استعراض الأقران. وترد الكورتيكوسترويدات في القائمة النموذجي ة للأدوية الأساسي ة الصادرة عن منظ مة الصح ة العالمي ة، وهي متاحة على الصعيد العالمي بتكلفة منخفضة، وتحظى باهتمام كبير لدى فئات أصحاب المصلحة كافة. : يعكس هذا المبدأ التوجيهي ابتكارا من منظ مة الصح ة العالمي ة، مدفوعا بالحاجة الملح ة إلى التعاون العالمي هذا المبدأ التوجيهينشأ كيف تسترشد بها السياسات والممارسات في جميع أنحاء العالم أثناء تفش ي مرض ُمعٍد ناشئ، 91-لتوفير إرشادات موثوقة وقابلة للتعديل بشأن كوفيد بغرض تقديم دعم الإيكولوجي ة البيَّنات ُنظممؤسسة ماجيك غير الربحي ة ل ولهذا الغرض، شاركت منظ مة الصح ة العالمي ة مع مثل هذه الجائحة. . كما شاركت المنظ مة مع الباحثين المعني ين بسبع 91-منهجي ، بغية إعداد ونشر إرشادات قابلة للتعديل بشأن العلاجات الدوائي ة لكوفيد ، ()AMP بالكورتيكوستيرويد 91-تحليل وصفي استباقي للتجارب المَعش اة الخاصة بعلاج كوفيدورتيكوستيرويدات في إجراء تجارب على الك والحصول على المعلومات اللازمة لوضع الإرشادات. من أجل المسارعة بتوفير بي نات أخرى ُتضاف إلى البيانات المستمد ة من تجربة "التعافي" المحتوى والمرضى والأطباء السريري ين وأخصائي ي المنهجي ات (لا يوجد تضارب في خبراءالواستنادا إلى هذه البيانات، أصدرت لجنة دولي ة من وجيهي ة جديرة بالثقة باستخدام نهج "تصنيف التوصيات وضع مبادئ تتكفل معايير بات باع في المصالح معلن عنه لأي ِ من المشاركين) توصيات وُأِخَذ بعين الاعتبار منظور المريض الفردي والعوامل السياقي ة (أي الموارد والجدوى والمقبولي ة . EDARG" هاتقييم بلورتها و و هادرجت لتحديد والإنصاف) للبلدان ونظم الرعاية الصحي ة. بيانات من ثماني تجارب ُمَعش اة تحليلين وصفي ين جمعا توليفتم إطلاع الفريق المعني بالمبادئ التوجيهي ة على المعلومات من خلال :بيِّناتال آخرين، . وقد استنارت مناقشات الفريق أيضا بتحليلين وصفي ين 91-مشاركا ) لاستخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة في سياق كوفيد 4817( ة الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة لدى مجموعات قائمة بذاتها من المرضى ولكنها ذات صلة. وأشار مأموني ن عبيانات شرهما بالفعل وجمعا تم ن -عدوى كوفيدب مصابينيوما لدى المرضى ال 82 خلال إلى أن الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة ربما تقل ل من معدل الوفيات الناتج بي ناتملخ ص ال ؛ تقدير التأثير المطلق 19.0–07.0 IC% 59, 08.0] RRمرضى؛ الخطر النسبي [ 3071معتدلة؛ سبع دراسات، ثبوتي ةَبي ِنات حرجة ( 91 معتدلة؛ َبيَّنات ثبوتي ة(معتل ين بشد ة أقل )، وأيضا لدى أولئك ال 14إلى أقل 421 ICثقة الفاصل %59مريض، 0001وفي ات أقل لكل 78 ٪ فاصل 59مريض، 0001وفي ات أقل لكل 76؛ تقدير التأثير المطلق 29.0-07.0 IC %59 ,08.0 RRمريضا ؛ 3883دراسة واحدة، أقل ). وعلى النقيض من ذلك، فإن الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة قد تزيد من خطر الوفاة عندما ُتعطى للمرضى 72إلى أقل 001 ICثقة ال ؛ تقدير 16.1-39.0 IC %59 ,22.1 RRمريضا ؛ 5351ة؛ دراسة واحدة، عيفض َبي ِنات ثبوتي ةغير وخيمة ( 91-كوفيد ن بعدوى المصابي أكثر). وبالإضافة إلى ذلك، من المحتمل أن تقل ل 701أقل إلى 21 ICثقة ال٪ فاصل 59مريض، 0001أكثر لكل 93التأثير المطلق %59 ,47.0 RRمريضا ؛ 1845ي ة معتدلة؛ دراستان، ثبوت َبي ِناتة (باضعة من الحاجة إلى التهوية الميكانيكي ة الالكورتيكوستيرويدات الجهازي الوخيمة. ي ةضالمر الحالات ض معدل الوفي ات في ار طفيفة في سياق خفوعلى النقيض من ذلك، فإن الأضر ). 39.0-95.0 IC ي (أي العلاج بالكورتيكوستيرويد عن طريق الوريد أو الفم (على سبيل جهاز قوية لصالح العلاج ال التوصيات: قدم الفريق توصيتين: توصية ساعات) لمد ة تتراوح 8يد كل ملغ من الهيدروكورتيزون عن طريق الور 05ملغ من الديكساميثازون عن طريق الفم أو الوريد يوميا أو 6المثال لمرضى م العلاج بالكورتيكوستيرويد لوخيمة وحرجة، وتوصية مشروطة بعدم استخدا 91-ى كوفيدلمرضى المصابين بعدو أيام ل 01إلى 7 بين غير وخيمة. 91-المصابين بعدوى كوفيد 8 ي ة المعتدلة التي تشير إلى انخفاض لا ُيستهان به في خطر الوفاة، خلص الفريق إلى أن المرضى َبي ِنات الثبوت بالنظر إلى ال فهم التوصية: وخيمة أو حرجة، جميعهم أو كلهم تقريبا ، سيختارون العلاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازي ة. 91-بعدوى كوفيد الذين يعلمون تماما أنهم مصابون القرارات اتهم لن تغي ِروعلاوة على ذلك، رأى الفريق أن وجهات النظر الأخرى (أي التكاليف، والإنصاف، وجدوى التنفيذ)، وقيم المرضى وأفضلي غير وخيمة لن يختاروا 91-بعدوى كوفيد ذين يعلمون تماما أنهم مصابون المت خذة. وعلى النقيض من ذلك، خلص الفريق إلى أن المرضى ال مراعاةبوقد ُيصابون بالضرر. وعلاوة على ذلك، بل أنهم لن يستفيدوا على الأرجح أوضحتالبيانات الحالية ن في الغالب تلق ي هذا العلاج لأ يستنفد من شأنه أن 91-كوفيد اتعلاج منمنظور الصحة العمومي ة والمريض على حد سواء، حذ ر الفريق من أن الاستخدام العشوائي لأي ِ .تهمحياأن ينقذ مكنأقصى استفادة منه كعلاج ي ُ ن يحق قو قد يحرم المرضى الذين أن الموارد العالمية بسرعة و معلومات أساسّية ، وفقا للوحة المتابعة الدولي ة 91-شخصا في جميع أنحاء العالم بكوفيد 52 723 890، تم تشخيص إصابة 0202أيلول/سبتمبر 1حتى شخصا ، كما أن حدوث طفرة في عدد الحالات الجديدة واستمرار 848 552 . وقد أودت الجائحة بحياة)3( الخاص ة بمنظ مة الصح ة العالمي ة الأخيرة تشير إلى أن "ريميديسيفير" بي ِناتيهد د بعض البلدان التي تتمت ع بموارد عالية ومنخفضة على حد ٍ سواء. وعلى الرغم من أن ال نمو ها ، فإن حجم الانخفاض في الوقت )4(وخيمة 91-عدوى كوفيدب المصابينقد يكون فع الا في تقليل الوقت اللازم للتحسُّ ن السريري لدى المرضى . وفي الحالات )5(للازم للتحسُّ ن السريري وتأثير هذا العامل المضاد للفيروسات على الوفي ات وغير ذلك من النتائج المهم ة لا يزال غير مؤكد ا بشأن دور لمرض، كان هناك قدر كبير من عدم التيق ن يزيولوجيا المرضي ة لللفمحر ِ كا التي قد تكون فيها الاستجابة المناعي ة للعائل دافعا .91-كوفيدبمرضى الريري ة والحد من الوفي ات لدى الكورتيكوستيرويدات في تحسين النتائج الس ، الذي 0202 وحزيران/يوني 22لممارسة السريري ة هي نشر التقرير الأو لي لتجربة "التعافي" في للهذا المبدأ التوجيهي لانطلاقوكانت نقطة ا خلال أيام مقابل الرعاية المعتادة خف ضت معد ل الوفيات 01ملغ من الديكساميثازون ُتعطى مر ة واحدة يومي ا لمد ة تصل إلى 6أشار إلى أن ين للرعاية المعتادة؛ خص صلمرضى المل%] 7.52[ 1234/0111لديكساميثازون مقابلل خص صين الم ُللمرضى %] 9.22[ 284/4012يوما ( 82 )1() 100.0؛ < 57.0-39.0 [IC] فاصل الثقة %59؛ 38.0ُمَسو اة حسب العمر ]RR[نسبة المعدل الأساليب وقابلة قة يعكس هذا المبدأ التوجيهي ابتكارا من منظ مة الصح ة العالمي ة، مدفوعا بالحاجة الملح ة إلى التعاون العالمي لتوفير إرشادات موثو تسترشد بها السياسات والممارسات في جميع أنحاء العالم بسرعة أثناء تفش ي مرض ُمعٍد ناشئ، مثل هذه الجائحة. 91-للتعديل بشأن كوفيد إعداد بغرض تقديم دعم منهجي في الإيكولوجي ة البي نات ُنظمة مع مؤسسة ماجيك غير الربحي ة لولهذا الغرض، شاركت منظ مة الصح ة العالمي . 91-ونشر إرشادات قابلة للتعديل بشأن العلاجات الدوائي ة لكوفيد خبيرا في المحتوى (أطباء، وأخص ائي و منهجي ات، وعلماء) 12فردا ، منهم 32ويتأل ف الفريق الدولي المعني بوضع المبادئ التوجيهية من أحد الرؤساء . ولم يتم تحديد أي تضارب في المصالح لأي عضو في الفريق. وبعد التشاور مع 91-واثنان من المرضى الناجين من كوفيد الفريق بهدف تحقيق التوازن داخل لعضوي ة المرش حينماجيك، وج هت منظمة الصحة العالمية دعوات إلى مؤس سة مع بالأساليب و نالمعني جغرافي والخبرة وتمثيل المرضى. وتلق ى المرضى تدريبا أساسي ا للتعر ف على عملي ة وضع مبادئ توجيهي ة طابع النوع الجنس وال من حيثالفريق معايير البات باع ةتوصيال الفريق أعضاء الفريق. وأصدرسائر في جميع المناقشات. وكان لأصواتهم نفس الوزن ك فاعلي ةبالثقة وشاركوا بجديرة لدليل منظ مة املتوتقييمها مع الامتثال اوبلورتها ها درجت لتحديدالتوصيات وضع مبادئ توجيهي ة جديرة بالثقة باستخدام نهج تصنيف ب المتعلقة أحد الرؤساء لخبرة المنهجي ة) و ممثلا لالمعني بالأساليب ( الفريق رئيس. وقام )6(المبادئ التوجيهي ة، الطبعة الثانية عدادالصح ة العالمي ة لإ ذوي ل، قام أربعة من الأشخاصالمحتوى) بتوجيه المناقشات لكنهما لم يؤث را على التوصيات النهائي ة. وبالمث في خبرة للممثلا ( الإكلينيكي ين ) ماجيكمن منظ مة الصح ة العالمي ة وثلاثة من مؤس سة 21مراقبا ( 51المعني بالأساليب، وحضر الفريق رئيسالخبرة المنهجي ة بمساعدة 9 ند إلى اجتماعات الفريق ولكنهم لم يشاركوا مباشرة في المناقشات. ووفقا لدليل منظ مة الصح ة العالمي ة، كان هدف الفريق هو وضع توصية تست وقبل بدء تصويت إذا لم يتم التوص ل إلى توافق في الآراء. إجراء توافق الآراء، ولكنه اختار، في بداية الاجتماع الأول للفريق، الدعوة إلى صدار في المائة لإ 08أن الأغلبي ة البسيطة من شأنها أن تحد د توج ه التوصية وأنه سيكون مطلوبا بلوغ نسبة إلى الفريق ذهبالمناقشات، قبولي ة توصية قوية. وأخذ الفريق بعين الاعتبار منظور المريض الفردي. كما نظر الفريق في العوامل السياقي ة (أي الموارد والجدوى والم خذي والإنصاف) للبلدان ونظم الرعاية الصحي ة. ويتأل ف الجمهور المستهدف في المقام الأول من الأطب اء، وإن كان يضم ثانيا المرضى ومت في مجال الرعاية الصحي ة. اتالقرار يتتب ع بشكل )5(جيك ما تم توليفها في تحليل وصفي شبكي قابل للتعديل بقيادة مؤسسة بي ناتالتوصيات، على اعتمد الفريق، في إصدارو أجراه الفريق العامل من هذا النوع لتجارب مضبوطة بالشواهد، وهو تحليل وصفي استباقيَعش اة م ُالمستمد ة من تجارب بي ناتمتكر ر تطو ر ال آخران، تم نشرهما بالفعل وجمعا ؛ وتحليلان وصفي ان )7( 91-علاجات كوفيدبي نات ل سريعم الالتابع لمنظ مة الصح ة العالمي ة والمعني بالتقيي الباحثون الرئيسي ون قام . و ) 9,8(ة الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة لدى مجموعات قائمة بذاتها من المرضى ولكنها ذات صلة أموني بيانات بشأن م ابأنه عموما بي نات لا ثبوتي ةبتصنيف البعض بمعزل عن بعضهمالتحليل الوصفي الشبكي القابل للتعديل والتحليل الوصفي الاستباقي المعني ون ب وبلورتها هادرجت لتحديدالتوصيات الأسباب الرئيسي ة لتخفيض الرتبة. واعتمد الفريق في نهاية المطاف على تصنيف اختلفت ، وإن ةمعتدل حضروا الاجتماع، ين خصائي ي المنهجي ات الداعمين الذالمعني بالأساليب وأ الفريق رئيسه الفريق المستقل المؤل ف من طرحالذي وتقييمها التوصية. إصدار يؤث روا علىلكنهم لم ات ي ّلالقيم والأفض ات. وقبل الاجتماع الأول، ُطلب من أعضاء الفريق، بمن فيهم اثنان من الناجين من ي لفضالمريض الفردي تجاه القيم والأور أخذ الفريق بمنظ ة وما إذا كانوا حصيل . وُطلب منهم النظر في أهمية كل 91-التي اعُتبرت ذات صلة ببحوث كوفيد حصائل، النظر في قائمة بال91-كوفيد في أخذيتراوح بين "ذات أهمية حاسمة" و"ليست بذات أهمي ة". وفي معِرض القيام بذلك، ُطلب من كل عضو أن ييتفقون على تسلسل هرمي اتهم الخاصة، وإنما على أساس قيم المرضى ي لفض أم توصياتهم ليس على أساس قيمهم و منظور المرضى وصدرت تعليمات لهؤلاء بتقدي الاعتبار مع أعضاء الفريق من المرضى التي ُأجِرَيت كان أحد مصادر معلوماتهم في هذا الصدد هو المحادثات في جميع أنحاء العالم. و 91-بكوفيد مشتركة مع المرضى وذويهم. وخلال جميع وهو تجربتهم الخاصة في ات خاذ قرارات المناقشات. وثمة مصدر آخر على ضوء تطو ر سير المعني بالأساليب بتذكير الفريق فعلي ا بأن المبادئ الفريق رئيس الاجتماعين، قام ني وأثناء كلاالمناقشات، التي جرت عبر البريد الإلكترو ات المريض العادي. ونظرا لعبء ي لفضأعليهم أن يحاولوا النظر في قيم و التوجيهي ة ُصم ِمت للاستنارة بها في رعاية المريض العادي، وبالتالي، ة د العالمي، فقد أولى الفريق أيضا قيمة عالية لتخصيص الموارد (أي من منظور الصح الجائحة على نظم الرعاية الصحي ة على الصعي على نطاق 91-بتوفير علاجات كوفيدفيما يرتبط مها، اعدانالعمومي ة). وفي مثل هذا المنظور، يتم إيلاء الاهتمام لتكلفة الفرصة البديلة، أو واسع. بالغ الضآلة في معد ل الوفيات. وبالإضافة إلى ذلك، أولى الفريق أيضا ولو كان قيمة عالية لأي انخفاض مع إيلاء حصائل صن ف الفريق الو لقي عبئا بدني ا كبيرا على المرضى وعبئا عاطفي ا على التي تفي الحاجة إلى التهوية الميكانيكي ة، ضئيلا ولو كان قيمة عالية لأي انخفاض في التهوية الميكانيكي ة يت صل بقضايا الموارد طفيفالثاني الذي جعل الفريق يولي قيمة عالية لأي انخفاض المرضى وذويهم. والسبب 01 . ويلاَحظ أن التهوية الميكانيكي ة تتطل ب 91- مهم ة خلال جائحة كوفيدال ضعفباعتباره أحد أوجه التوافر التهوية الميكانيكي ة إذ يبرز الصحي ة: ، خاصة في البيئات المحدودة الموارد. 91- كسجين وقوى عاملة مدرَّبة، مما يشك ل أيضا م واطن ضعف مهم ة خلال كوفيدمصدرا مستقر ا للأ ّينات ب ال مريضا ) لتقييم الكورتيكوستيرويدات 4817، راجع الفريق أدل ة مستمد ة من ثماني تجارب ُمَعش اة مضبوطة بالشواهد (0202 وتم وز/يولي 71في ، وهي أكبر التجارب السبع، التي أتيحت منها بيانات . ومن خلال تجربة "التعافي"91-يدالجهازي ة مقابل الرعاية المعتادة في حالات كوف الديكساميثازون مر ة واحدة يومي ا (عن طريق الفم من ملغ 6 إعطاءالوفي ات حسب المجموعات الفرعي ة (الوخيمة وغير الوخيمة)، تم تقييم آثار لديكساميثازون تناول ا ُاختيروا عشوائي ا ل 4012ملكة المت حدة (دخلوا المستشفيات في المأ ُمريضا 5246أيام لدى 01أو الوريد) لمد ة تصل إلى ة أو أكسجة للأغشية خارج عباض٪ يتلق ون تهوية ميكانيكي ة 61لرعاية المعتادة). وفي وقت التعشية، كان تلق ي ااختيروا عشوائي ا ل 1234و بع . وشملت البيانات المستقاة من س)2(أي ا منهما %42لق ة)؛ ولم يتباضعالأكسجين فقط (مع أو بدون تهوية غير %06الجسم؛ وتلق ى حرجة (تباينت تعاريف الحالات الحرجة عبر الدراسات). درجةبمريض 007غير حرجة وحوالي بدرجةمريضا 36تجارب أخرى أصغر ة. وقد باضعانيكي ة ربعة أخماسهم تهوية ميك، وتلق ى حوالي أ0202حزيران/يونيه 9وبالنسبة لهذه الفئة الأخيرة، كان المرضى مسج لين حتى . وشملت ُصن ِف نصفهم تقريبا عشوائي ا لتلق ي علاج بالكورتيكوستيرويد، وُصن ِف نصفهم الآخر عشوائي ا لعدم تلق ي علاج بالكورتيكوستيرويد يام أ 3ساعة لمد ة 21ملغ كل 02أيام ثم 3ساعة لمد ة 21بريدنيزولون كل ميثيلالمن ملغ 04أنظمة العلاج بالكورتيكوستيرويد: ,DIVOC-AXEDأيام (تجربتان، 5ملغ يومي ا لمد ة 01أيام ثم 5ديكساميثازون يومي ا لمد ة من الملغ 02 ؛)01() DIVOCULG( أي ام 4ملغ يومي ا لمد ة تتراوح من يومين إلى 001أيام تليها 7إلى 4هيدروكورتيزون يومي ا لمد ة تتراوح من من الملغ 002 ؛)11() XEDoC 7هيدروكورتيزون يومي ا لمد ة من الملغ 002؛ )21() DIVOC-EPACأيام (تجربة واحدة، ( 3ملغ يومي ا لمد ة تتراوح من يومين إلى 05ثم ) IRAS-ستيرويدات أيام (تجربة واحدة، 5ساعة لمد ة 21بريدنيزولون كل ميثيلمن الملغ 04؛ )31() PAC-PAMERأيام (تجربة واحدة، دراسة PAC-PAMERة (إسبانيا والبرازيل والدانمرك وفرنسا والصين) في حين كانت يفرد جِرَيت سبع من التجارب في بلدانوقد أ ُ. )7,5( ب ت جميع التجار فادبلدا أوروبي ا ، وأستراليا، وكندا، ونيوزيلندا، والمملكة العربية السعودية، والمملكة المتحدة). وأ 41في حيث تم الاختياردولي ة ( يوما . ونظرا لأن بيانات الوفيات المستمد ة 03 حد دتيوما وأخرى 12 حد دتيوما من التعشية، باستثناء تجربة واحدة 82وفي ات بعد بحدوث ) لم يتم الإبلاغ عنها حسب المجموعات الفرعي ة، فقد راجع الفريق فقط البيانات المتعل قة بنتيجة 36=n، DIVOCULGمن تجربة واحدة ( شتبه في إصابتهم بعدوى ي ُ. وتم إدراج تجربة إضافي ة، اختير من خلالها عشوائي ا مرضى )01(التهوية الميكانيكي ة المستقاة من هذه التجربة حيث ،كملحق في مطبوع التحليل الوصفي الاستباقي، )41( )DIVOCteM(( 0202آب/أغسطس 21، ُنِشرت في 2-سارس-فيروس كورونا الحد من عدم الاتساق. بخلافبحث في سجلا ت التجارب. وأظهر الملحق أن إدراجها لن يغي ر من النتائج شيئا التم تسجيلها بعد إجراء عملي ات لوفيّاتفيما يخص ا أثر المجموعات الفرعّية حرجة، فإن تجربة "التعافي" سج لت ة درجبمرضى الالتجارب الأخرى قي مت الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة حصري ا لدى سائرفي حين أن إلى أن الآثار أشارتجربة "التعافي" بفرعي ة ال اتمجموعلل. ونظر الفريق في نتائج تحليل 91-دخلوا المستشفى مصابين بكوفيد الذين مرضىال التي استعرضها النسبي ة للكورتيكوستيرويدات الجهازي ة اختلفت كدال ة لمستوى الدعم التنف سي الذي تم تلق يه عند التعشية. واستنادا إلى المعايير أن تأثير المجموعات الفرعي ة كان ذا مصداقي ة كافية لتبرير إلى الفريق ذهب، )51(النظراء بشأن تأثيرات المجموعات الفرعي ة الموثوقة وخيمة وغير وخيمة. 91ـ-توصيات منفصلة بشأن حالات كوفيد 11 لفريق عدم ومع ذلك، إدراكا لأن إتاحة الرعاية الصحي ة خلال الجائحات قد تتفاوت تفاوتا كبيرا بمرور الوقت وكذلك بين مختلف البلدان، قر ر ا المرضى المعني ين بالتوصيات على أساس إتاحة التدخ لات الصحي ة (أي العلاج في المستشفيات والدعم التنف سي). وهكذا، موعاتمج حديدت عزا الفريق تعديل الأثر في تجربة "التعافي" إلى وخامة المرض. ستخدام تدخ لات الدعم التنفسي. وقد حد دت إرشادات منظ مة الصح ة العالمي ة السريري ة لابيد أن الفريق أقر بوجود تعاريف متباينة للوخامة و من خلال المؤش رات السريري ة، ولكن ها عد لت عتبة تشب ع 91-) وخامة كوفيد3(الإصدار 0202أيار/مايو 72المنشورة في 91-لـكوفيد من تصنيف مقتبس 1الجدول ويشار إلى أن. )71(منظ مة السابقة ال، من أجل المواءمة مع إرشادات )61(% 09إلى %49الأكسجين من .91-منظ مة الصح ة العالمي ة لوخامة مرض كوفيد لوخامة المرض الشاملة الفئات الحصرّية -1الجدول حرجة 91-عدوى كوفيد ، أو الإنتان، أو الصــــــــــــدمة الإنتاني ة أو غيرها من الحاد ةلازمة الضــــــــــــائقة التنفســــــــــــي ة ُتَحدَّ د بمعايير مت ة أو باضـــــــــعالتي تتطل ب عادة توفير علاجات تحافظ على الحياة، مثل التهوية الميكانيكية (ال حالاتال ة) أو العلاج برافع للتوتُّر الوعائي.باضعغير ال وخيمة 91-عدوى كوفيد ُتَحدَّ د بأي ٍ مما يلي: ٪ على هواء الغرفة.09الأكسجين < تشب ع • 06 ≥ســـــــ ــنوات؛ 5ســـــــ ــا في الدقيقة لدى البالغين والأطفال بعمر > ف َن َ 03معدل التنف س > • لدى 04 ≥شـهرا ؛ 11لدى الأطفال ما بين شـهرين و 05 ≥لدى الأطفال أقل من شـهرين؛ سنوات. 5-1الأطفال بعمر ت إضـــافي ة، وعدم القدرة على إكمال علامات ضـــائقة تنفســـي ة وخيمة (أي اســـتخدام عضـــلا • داخل جدار الصــــــدر، أو خفخفة، أو ُزراق ة شــــــدبالغ الســــــحب جمل تام ة؛ ولدى الأطفال، مركزي، أو وجود أي علامات خطر عام ة أخرى). وخيمة أو حرجة. 91-علامات لعدوى كوفيد م وجود أي اعدانُتَحد د ب غير وخيمة 91-عدوى كوفيد وخيمة كانت تعسـفي ة وينبغي تفسـيرها بحذر 91-٪ لتحديد الإصـابة بعدوى كوفيد09تحذير: لاحظ الفريق أن عتبة تشـب ع الأكسـجين البالغة عند اســـ ــتخدامها لتعيين المرضـــ ــى الذين ينبغي إعطاؤهم الكورتيكوســـ ــتيرويدات الجهازي ة. وعلى ســـ ــبيل المثال، يجب على الأطب اء اســـ ــتخدام ري لتحديد ما إذا كان انخفاض تشـــــــــــــب ع الأكســـــــــــــجين هو علامة للوخامة أم أنه طبيعي لمريض معي ن يعاني من مرض رئوي حكمهم التقدي غير طبيعي إذا اشـــــــتبه الطبيب في أن هذا الرقم يســـــــير في ات جاه أمرا ٪ على هواء الغرفة 49-09مزمن. وبالمثل، قد يكون التشـــــــب ع فوق المرض وخيم. اعتبار أنجانب ميل إلىوجود أي شك ، اقترح الفريق التنازلي. وعموما ، في حالة لكل مجموعة فرعي ة مأخوذة من ةالمجم ع ضبطوقد قمنا، باستخدام المخاطر النسبي ة المجم عة من التحليلات الوصفي ة ومعد لات أحداث ال تم عرضها على أعضاء الفريق المعني بالمبادئ التوجيهي ة في شكل ملخ صات ، بحساب تقديرات التأثير المطلق التي بالبحث التجارب المشمولة تقييمها. وتجدر الإشارة إلى أن المخاطر القاعدي ة، وبالتالي الآثار المطلقة، قد تتباين بشكل بلورتها و ها و درجت لتحديد تصنيف التوصيات ب ي ِناتل كبير جغرافي ا وعلى مر الزمن. 21 ، إذا وعلى هذا النحو، قد يفض ل مستخدمو هذا المبدأ التوجيهي تقدير الآثار المطلقة باستخدام معد لات الأحداث المحلي ة. وعلى سبيل المثال ى الرغم تكون الفائدة المتوق عة من السترويدات أقل في المطلق أيضا . وعلذلك بكثير، س في منطقة واحدة أقل من القاعدي ةحداث الأكان معد ل من ذلك، عزا الفريق قيمة عالية إلى أي انخفاض ولو بسيط في معد ل الوفي ات وخلص إلى أن التوصيات تنطبق على نطاق معد لات الأحداث القاعدي ة. حرجة (كما درجة بمرضى 3071مستمد ة من ، واستنادا إلى بيانات 91-ومن واقع التحليل الوصفي الاستباقي، في المرضى المصابين بكوفيد يقل ل قداستخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة مقارنة بعدم تلق ي علاج بالكورتيكوستيرويد من خطر فإن هو محد د أعلاه) في سبع تجارب، وفي ات أقل لكل 78؛ تقديرات التأثير المطلق 19.0-07.0 IC %59 ,08.0 RRمعتدلة؛ ب ي ِنات ثبوتي ةيوما ( 82 خلال ياتوفالمعد ل حرجة، استنادا إلى غيروخيمة 91-بعدوى كوفيد المصابينأقل ). وفي المرضى 14إلى أقل 421 ICثقة ال٪ فاصل 59مريض، 0001 معتدلة؛ َبي ِنات ثبوتي ةمن المرضى في دراسة واحدة، رب ما تقل ل الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة أيضا من خطر الوفاة ( 3883مأخوذة من بيانات 72إلى أقل 001 ICثقة ال٪ فاصل 59مريض، 0001وفي ات أقل لكل 76؛ تقدير التأثير المطلق 29.0-07.0 IC %59 08.0 RR مريضا في دراسة 5351غير وخيمة، واستنادا إلى بيانات مستقاة من 91-يض من ذلك، في المرضى المصابين بعدوى كوفيدأقل ). وعلى النق ؛ 16.1-39.0 IC %59 22.1 RRة؛ عيفي ة ضَبي ِنات ثبوت يوما ( 82 خلالواحدة، رب ما تزيد الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة من خطر الوفاة أكثر). 701أقل إلى 21 ICثقة ال٪ فاصل 59مريض، 0001أكثر لكل 93 تقديرات التأثير المطلق إلى التهوية ). ورب ما تقل ل الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة من الحاجة1-2، الجدول ألف 2أخرى في موجز النتائج (التذييل حصائلوترد وفيما يتعل ق بالأضرار، تشير ). 39.0-95.0 IC ٪59 ،47.0 RRمريضا ، 1845ي ة معتدلة، دراستان، َبي ِنات ثبوتة (باضعالميكانيكي ة ال من الفردي ة، التي يمكن أن توصف بأنها تافهة أو صغيرة أو معتدلة حصائلالثقة في آثار الستيرويدات على المدى إلى يق نتصنيفات الت َ عموما ، فإن الفريق لديه درجة عالية من التيق ن بأن الآثار السلبي ة ة إلى معتدلة. ومع ذلك عيفالحجم، وتتراوح في هذه الحالة ما بين ض حيث معدل وخيمة يعتبرون خفض 91-عند النظر إليها مجتمعة محدودة من حيث الأهمي ة والتواتر بما يكفي لجعل المرضى المصابين بعدوى كوفيد الوفي ات أكثر أهمية. فهم التوصيات :1التوصية وخيمة 91-لمرضى المصابين بعدوى كوفيدرتيكوستيرويدات الجهازّية لالكو ب عدم العلاج عوضًا عنالكورتيكوستيرويدات الجهازّية بنوصي ّية معتدلة).ب يِّنات ثبوتية قوّية، استنادًا إلى وحرجة (توص بقو ة التوصية المحب ِذة للكورتيكوستيرويدات الجهازي ة. ومن بين أعضاء الفريق المصو تين البالغ صلوقد تحق قت هذه التوصية بعد تصويت، يت مشروطة. ويرد أدناه موجز لأسباب %) لصالح توصية71( 4في المائة) لصالح توصية قوية، و 38عضوا ( 91 َصوَّ ت َعضوا ، 32عددهم لصالح توصية قوية. صو توا ممنيها بعض أعضاء الفريق التي شارك ف التحو طي ة الأربع التصويتعملي ات قابلّية التطبيق م من جادل أعضاء الفريق الذين صو توا لصالح توصية مشروطة بأن العديد من المرضى الذين رب ما كانوا مؤه لين لتجربة "التعافي" تم استبعاده ، فإن ص لة عن خصائص المرضى المستبعدينجين لهم، وأنه بدون معلومات مفالمشاركة في تقييم الكورتيكوستيرويدات من ِقَبل الأطباء المعال أى أعضاء آخرون في الفريق أن هذه النسبة من المرضى المستبعدين كانت القاعدة تر اهذا قد حال، في رأيهم، دون صدور توصية قوية. و معلومات مفص لة عن أسباب استبعاد المرضى، فإن الأسباب الرئيسي ة لرفض وليس الاستثناء في التجارب العملي ة، وأنه في حين لم يتم جمع توصف تيرويدات لدى المرضى الذين عرض المشاركة في التجربة كانت على الأرجح مرتبطة بمخاوف السلامة المتمث لة في وقف الكورتيكوس 31 ئيسي في تجربة "التعافي"). ولاحظ أعضاء الفريق أن هناك بيان شخصي من المحق ق الر كما يؤكد ذلك ( بوضوح لكورتيكوستيرويداتا همل ، وأن التوصيات موج هة إلى فئة المرضى العادي ين، وأن من أيام 01و 7 ة تتراوح بينمد لالعلاج بالكورتيكوستيرويد بضعة موانع مطلقة لدورة ن توجد لديهم موانع للتدخ ل كما يحد دها الطبيب المعالج. المفهوم أن ه لا ينبغي تطبيق التوصيات حتى وإن كانت قوي ة على المرضى الذي وخيمة وحرجة بغض النظر عن 91-وفي نهاية المطاف، خلص الفريق إلى أن هذه التوصية تنطبق على المرضى المصابين بحالات كوفيد في شكل المستشفيات وسيتلق ون دعما تنفسي ا . ويتمث ل الافتراض الأساسي في أن هؤلاء المرضى سوف يعاَلجون في علاج بالمستشفىحالة ال ها درجت لتحديدة إذا كانت هذه الخيارات متاحة. ووفق التوجيهات المتعل قة بتصنيف التوصيات باضعة أو باضعأكسجين؛ أو تهوية غير وخيمة، 91-بعدوى كوفيد أنهم مصابون تماما لذين يدركون توصية قوية، استنتج الفريق أن المرضى ا إصدار، وفي إطار ييمهاها وتق وبلورت الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة. ومن المفهوم أن ه حتى في سياق توصية قوي ة، يمكن أن تكون هناك ناولأو كل هم تقريبا ، سيختارون تجميعهم 01و 7 ة تتراوح بينمد لالعلاج بالكورتيكوستيرويد الجهازي ويندر أن تكون هناك موانع مطلقة لدورات موانع للتدخ ل بالنسبة لبعض المرضى. ما إذا كانت تبر ر حرمان المريض من علاج يمكن أن ينقذ أن يقر روا . وعند النظر في موانع الاستعمال المحتملة، يجب على الأطب اء أي ام حياته. ، مثل الأطفال والمرضى موضع النظروتبدو قابلي ة تطبيق التوصية أقل وضوحا بالنسبة للسك ان الذين كانوا ممثَّلين تمثيلا ناقصا في التجارب المصابين بالسل وأولئك الذين يعانون من نقص المناعة. وعلى الرغم من ذلك، سينظر الأطب اء أيضا في خطر حرمان هؤلاء المرضى من علاج يمكن أن ينقذ حياتهم. وعلى النقيض من ذلك، خلص الفريق إلى أن ه ينبغي بالتأكيد تطبيق التوصية على بعض المرضى الذين لم يتم وخيمة وحرجة الذين تعذ ِر نقلهم إلى المستشفى أو حصولهم على الأكسجين 91-إدراجهم في التجارب، مثل المرضى المصابين بعدوى كوفيد ة الموارد. بسبب محدودي ة أو ولا تنطبق التوصية على الاستخدامات التالية للكورتيكوستيرويدات: الأخذ عبر الجلد أو الاستنشاق، أو نظم العلاج ذات الجرعات العالي الطويلة الأجل، أو العلاج الوقائي. المنافع والأضرار بين موازنةال ت فادأ 91-الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة في سياق كوفيدجادل أعضاء الفريق الذين صو توا لصالح توصية مشروطة بأن التجارب التي قي مت غير مباشرة بشأن الآثار َبي ِنات يق، أضيفت إلى جدول موجز النتائجمعلومات محدودة بشأن الأضرار المحتملة. وفيما بين اجتماعي الفر ب اد ة، والالتهاب الضارة المحتملة للكورتيكوستيرويدات الجهازي ة من واقع الدراسات التي ُأجِرَيت في حالات الإنتان، ومتلازمة الضائقة التنف سي ة الح نها كانت ُمَطمِئنة، وأشارت إلى أن فإ عموما ، أ ضعيفهذه البيانات كان التيق ن من وبينما. )9،8(الرئوي المكتسب على النطاق المجتمعي ي ة معتدلة؛ َبيَّنات ثبوت صابة بفرط سك ر الدم (ة، بما يتجاوز احتمال زيادة حدوث الإ سلبي الكورتيكوستيرويدات لا ترتبط بزيادة خطر وقوع أحداث ة َبي ِنات ثبوتي )، وفرط صوديوم الدم (أكثر 27إلى أكثر 32 ICثقة الفاصل %59مريض، 0001لكل أكثر 64تقديرات التأثير المطلق أكثر). كما أشار أعضاء الفريق إلى أن ه، بالنظر إلى التأثير 14إلى أكثر 31 ICثقة ال٪ فاصل 59مريض، 0001أكثر لكل 62معتدلة؛ ُيعتَقد بشكل سلبي ةأحداث لأي ا تجن بخ ل م المرضى لن يرفضوا هذا التدالوفي ات، فإن معظ معدل المتوق ع للكورتيكوستيرويدات الجهازي ة على ، يتمت ع الأطب اء بخبرة واسعة في 91-لمعظم المرضى. وعلى النقيض من العوامل الجديدة المقترحة لكوفيد وفاة أقل أهمي ة من الأنها ملحوظ . وعلاوة على ذلك، كان الفريق واثقا من أن الأطب اء الذين يستخدمون مانالأ بشأن العام هم الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة، وقد اطمأن الفريق لملف تختلف الآثار الجانبي ة الإضافي ة المحتملة وموانع العلاج يالكورتيكوستيرويدات الجهازي ة، والتي قدب إلمامهذه المبادئ التوجيهية سيكونون على على الرغم من ذلك، ينبغي على الأطباء توخ ي الحذر في استخدام الكورتيكوستيرويدات . و الحاضنةالميكروبيولوجي ة بيئاتجغرافي ا بدلالة ال لدى مرضى السكري أو المصابين بحالة نقص مناعة كامنة. للمرضى ٪ 7.8يوما بنسبة 82 خلالالوفي ات معدل ضاخفني ة المعتدلة لابي نات الثبوت توصيته على أساس اليق وفي نهاية المطاف، قد م الفر حرجة، على التوالي. غيروخيمة 91-كوفيدعدوى بمصابين ال لمرضى ل ٪ 7.6حرجة وة بدرج 41 الآثار المترتّبة على الموارد والجدوى والإنصاف وحقوق الإنسان ، وإن كان قد أولى أيضا قيمة عالية لتخصيص الموارد. وفي مثل هذا المنظور، في هذا المبدأ التوجيهي بمنظور المريض الفرديأخذ الفريق على نطاق واسع. وعلى النقيض من العلاجات الأخرى المرش حة 91-يتم إيلاء الاهتمام لتكلفة الفرصة البديلة المرتبطة بتوفير علاجات كوفيد مكل فة وغير مرخ صة في كثير من الأحيان ويصعب الحصول عليها وتتطل ب بنية تحتي ة طبي ة متقد مة، بأنها بشكل عام تسملتي تاو 91-لـكوفيد . ويعد الديكساميثازون )81(فإن الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة منخفضة التكلفة وسهلة التطبيق ومتاحة بسهولة على الصعيد العالمي ٪ من البلدان. وقد أدرجت 59من ِقَبل انمدرج ماهو بين أكثر الأدوية المدرجة في قوائم الأدوية الأساسي ة الوطني ة شيوعا ؛ والبريدنيزولون من .)91(، بينما ُأدِرَج البريدنيزولون بعد سنتين 7791منظ مة الصح ة العالمي ة الديكساميثازون لأو ل مر ة كدواء أساسي في عام التي تنطوي على إمكاني ة 91-لكورتيكوستيرويدات الجهازي ة هي من بين عدد قليل نسبي ا من التدخ لات في سياق كوفيدوبناء على ذلك، فإن ا الحد من أوجه عدم المساواة وتحسين الإنصاف في مجال الصح ة. وقد أث رت هذه الاعتبارات على قو ة هذه التوصية. المقبولّية العلاج بالكورتيكوستيرويد الجهازي، وملف السلامة الحميد بشكل عام للكورتيكوستيرويدات دورةكانت سهولة التطبيق، والمدة القصيرة نسبي ا ل إلى أن مقبولي ة هذا التدخ ل كانت مرتفعة. يخلص الفريق جعل أيام، دافعا 01-7الجهازي ة التي تطب ق لمدة تصل إلى :2التوصية ب ّينات غير وخيمة (توصية مشروطة، بناًء على 91-نقترح عدم استخدام الكورتيكوستيرويدات في علاج المرضى المصابين بعدوى كوفيد ة)عيفّية ضثبوت وقد تحق قت هذه التوصية بتوافق الآراء. قابلّية التطبيق . وأشار الفريق وضعهم العلاجي بالمستشفياتتنطبق هذه التوصية على المرضى الذين تكون حالتهم المرضي ة غير وخيمة بغض النظر عن حاد ة أو دعم للجهاز التنفسي، ولكن في بعض استشفائي ة غير وخيمة لن يحتاجوا عادة إلى رعاية 91-إلى أن المرضى المصابين بعدوى كوفيد القضائي ة، قد يتم إدخال هؤلاء المرضى إلى المستشفى لأغراض العزل فقط، وفي هذه الحالة لا ينبغي علاجهم الاختصاصات غير 91-ف الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة للمرضى المصابين بعدوى كوفيد قو بالكورتيكوستيرويدات الجهازي ة. وخلص الفريق إلى أنه لا ينبغي لانسداد بالكورتيكوستيرويدات الجهازي ة لأسباب أخرى (على سبيل المثال، لا يحتاج المرضى المصابون بأمراض اوخيمة الذين يعاَلجون بالفعل دورة العلاجي ة بالكورتيكوستيرويدات الفموي ة الجهازي ة؛ أو غيرها من أمراض المناعة الذاتي ة المزمنة). وإذا ساءت ال الرئوي المزمن إلى قطع تنفسي ة أو نقص تأكسج الدم) زيادة معد ل التنفس أو علامات ضائقة غير وخيمة (أي 91-ضى المصابين بـعدوى كوفيدلمر الحالة السريري ة ل ). 1فينبغي أن يتلق وا الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة (انظر التوصية المنافع والأضرار بين موازنةال يوم ا بين المرضى 82الوفيات خلال معدل ٪ في 9.3تشير إلى زيادة محتملة بنسبة ة عيفي ة ضَبي نات ثبوتقد م الفريق توصيته على أساس لهذه الفئة الفرعي ة المحد دة بسبب الافتقار الخطير إلى بي نات. وقد تم خفض درجة التيق ن من الوخيمة غير 91-كوفيدعدوى ب أصيبوا لذينا . وفي معرض تقديم توصية تيممعد ل الوفي ات) وخطر التحي ز الناتج عن عدم التع يحدوث انخفاض فلا تسمح باستبعاد بي ناتالدق ة (أي أن ال أن حالتهم المرضي ة يدركون تماما فراد الذين مشروطة ضد الاستخدام العشوائي للكورتيكوستيرويدات الجهازي ة، توص ل الفريق إلى أن معظم الأ 51 من خلال المشاركة بعين الاعتبار هذا التدخ ل أخذتلق ي الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة، لكن الكثيرين قد يرغبون في سيحجمون عنغير وخيمة . )6(في ات خاذ القرار مع الطبيب المعالج لهم إلى 42: توصي منظ مة الصح ة العالمية بالعلاج بالكورتيكوستيرويد قبل الولادة للحوامل المعر ضات لخطر الولادة قبل الأوان بدءا من ملاحظة د. ومع توف ر رعاية كافية عند الولادة وللمواليد الجدمع و ،على إصابة الأم هات بالعدوى ةسريري َبي ِنةأسبوعا من الحمل في حالة عدم وجود 43 خفيفة أو معتدلة، قد تفوق الفوائد السريري ة للكورتيكوستيرويد قبل الولادة 91-ذلك، في الحالات التي تكون فيها المرأة مصابة بعدوى كوفيد وان مع المرأة مخاطر الضرر المحتمل للأم. وفي هذه الحالة، ينبغي مناقشة الموازنة بين الفوائد والأضرار التي تلحق بالمرأة والمولود قبل الأ أسرتها وموارد الرعاية الصحي ة و هيلضمان ات خاذ قرار مستنير، حيث إن هذا التقييم قد يختلف باختلاف الحالة السريري ة للمرأة ورغباتها المتاحة. الآثار المترتّبة على الموارد والجدوى والإنصاف وحقوق الإنسان من أن أخذ الفريق بعين الاعتبار أيضا وخيمة وحرجة، 91-ضمانا لإتاحة الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة للمرضى المصابين بعدوى كوفيد أي فائدة.ب ميعود عليه ه الحالية، أن بي ناتالمعقول تجن ب تطبيق هذا التدخ ل على المرضى الذين لا يبدو، بالنظر إلى ال اعتبارات التنفيذ /الجوانب العملّية الوريد. وتجدر ملاحظة أن ه، في حين أن التوافر البيولوجي للديكساميثازون الفم أو يمكن إعطاء الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة سواء عن طريق غير قادرين على ة حرجةبدرجتحقيق تركيزات مماثلة في البلازما بعد التناول عن طريق الفم والوريد)، قد يكون المرضى بمعنىعاٍل جد ا ( طريق استيعاب أي مواد غذائي ة أو أدوية بسبب خلل وظيفي في الأمعاء. ولذلك قد يفك ر الأطباء في إعطاء الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة عن من ملغ 6الفم إذا اشُتِبه في خلل وظيفي في الأمعاء. وفي حين أن المزيد من المرضى تلق وا الكورتيكوستيرويدات في شكل الوريد بدلا من 41أي ام و 5أيام، فإن المد ة الإجمالي ة للنظم العلاجي ة التي تم تقييمها في التجارب السبع تراوحت بين 01ديكساميثازون يومي ا لمد ة تصل إلى ال يوما ، وجرى وقف العلاج بشكل عام عند الخروج من المستشفى (أي أن مد ة العلاج يمكن أن تكون أقل من المد ة المنصوص عليها في البروتوكولات). اميثازون (من حيث ملغ من الديكس 6الجرعة البالغة وتعادل الالتزام. إلى زيادةلديكساميثازون لمر ة واحدة يومي ا ة ل الدوائي تركيبةال ؤديوقد ت ملغ 23ملغ من البريدنيزون، أو 04ساعات)، أو 8ملغ كل 05ملغ من الهيدروكورتيزون (على سبيل المثال 051تأثير الغلوكوكورتيكويد) كوز لدى ساعة). وسيكون من الحكمة رصد مستويات الغلو 21ملغ كل 61ساعات أو 6ملغ كل 8من الميثيلبريدنيزولون (على سبيل المثال أن المريض مصاب بالسك ري. ا معروفة، بغض النظر عم ا إذا كان وخيمة وحرج 91-المرضى المصابين بعدوى كوفيد أبلغ الباحثون في تجربة "التعافي" عن تحليل للمجموعات الفرعي ة يشير إلى أن بدء فقد يت العلاج منذ بدء ظهور الأعراض. وناقش الفريق توق . ولم يؤي د التحليل من بدايتها أيام 7ظهور الأعراض بسبعة أي ام أو أكثر قد يكون أكثر فائدة من المعالجات المستهل ة في غضون العلاج بعد التحليل الوصفي الاستباقي هذه الفرضية. وفي حين يعتقد بعض أعضاء الفريق أن تأجيل نطاقالَبعدي للمجموعات الفرعي ة في غالبا ما هازي ة إلى ما بعد احتواء النسخ الفيروسي بواسطة الجهاز المناعي قد يكون معقولا ، لاحظ الكثيرون أن ه الكورتيكوستيرويدات الج خطي ة أفادوا بوجودمتأخ رة في كثير من الأحيان (أي تظهر علامات الوخامة وأن يستحيل، في الممارسة العملي ة، التأك د من بدء الأعراض ، كان من الأفضل الميل إلى جانب إعطاء الكورتيكوستيرويدات َبي ِناتالتوقيت). وخلص الفريق إلى أن ه، بالنظر إلى المشتركة بين الوخامة و والميل ،أيام من بدء ظهور الأعراض) 7وخيمة أو حرجة (حتى لو كان ذلك في غضون 91-عند علاج المرضى المصابين بعدوى كوفيد أيام من بدء ظهور الأعراض). 7(حتى لو كان ذلك بعد غير وخيمة بدرجةإلى جانب عدم إعطاء الكورتيكوستيرويدات عند علاج المرضى 61 وينبغي النظر في حالات العدوى المتوط نة الأخرى التي قد تتفاقم مع الكورتيكوستيرويدات. وعلى سبيل المثال، بالنسبة لـفرط العدوى التشخيص أو العلاج التجريبي داخل المناطق المتوط نة الاعتبار فيأن يؤخذ المرتبطة بالعلاج بالكورتيكوستيرويد، يمكن طواني ات البرازي ةبالأس في حالة استخدام الستيرويدات. مستقبل لالمتاحة لالبحث وفرص القائمةأوجه عدم التيقُّ ن ، 91-الوظيفي ة لدى الناجين من كوفيد حصائلالوفي ات والمعدل لا ُيعرف أثر الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة في المدى الطويل على • التي نظر فيها الفريق. َبي ِناتوسيكون ذلك موضوع تحليلات مستقبلي ة لل دون غير وخيمة (أي التهاب رئوي 91-بعدوى كوفيدلا تزال الآثار السريري ة للكورتيكوستيرويدات الجهازي ة لدى المرضى المصابين • نقص تأكسج الدم) غير واضحة ويمكن إخضاعها لمزيد من الدراسة. د ِلات المناعي ة المستجد ة، سيصبح من المهم بشكل متزايد التأك د من كيفي ة ع َ، ولا سيما الم ُ91-مع ظهور علاجات إضافي ة لـكوفيد • الوخيمة والحرجة (بما في 91- تفاعلها مع الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة. وينبغي مقارنة جميع العلاجات التجريبي ة لـحالات كوفيد الاقتران مع الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة مقابل الكورتيكوستيرويدات الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة، أو تقييمها ببذلك الريمديسيفير) الجهازي ة وحدها. تشمل أوجه عدم التيق ن الأخرى ما يلي: • يوما . 82تأثير الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة على المناعة وخطر الإصابة بعدوى لاحقة، مما قد يؤث ر على خطر الوفاة بعد o حديد الجرعات والتوقيت الأمثل لبدء العلاج الدوائي. إعداد الستيرويد، وت o تمثيلا ناقصا في التجارب التي نظر فيها الفريق (مثل الأطفال ةممث ل تكان تيال مجموعاتقابلي ة تعميم نتائج الدراسة على ال o المناعة والمرضى المصابين بالسل ). الذين يعانون من نقص والمرضى البيئات المحدودة الموارد (أي البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوس ط).قابلي ة التعميم في o التأثير على الاستنساخ الفيروسي. o النشر كجزء من سلسلة التوصيات المجل ة الطبي ة البريطاني ةسوف ُتنَشر هذه المبادئ التوجيهي ة على الموقع الإلكتروني لمنظ مة الصح ة العالمي ة، وفي لتأليف والنشر ل CIGAMالسريعة، وستتاح لإعادة استخدامها وتكييفها على الصعيد العالمي في منص ات أخرى، بما في ذلك منصة بالموقع لرعاية السريري ةقناة ا على ppa YMEDACAOHWمن خلال تطبيق كما سُتنَشر هذه المبادئ التوجيهي ة . (ppaCIGAM) لتلائم سي ة الحاد ة الوخيمةعدوى التنفة للرعاية السريري ال منظمة بشأنال مجموعة أدواتتكييف َرج في تحديثات ، وسُتدgro.OHWnepO levon/sesaesid/seicnegreme/ra/tni.ohw.www//:sptth-surivanoroc-lacinhcet/9102-ecnadiug 91-كوفيد . 91-م المنظ مة الخاص ة بالرعاية السريري ة لكوفيدز َ، وح ُ تحديثات هذه المقالة الكورتيكوستيرويدات. ن إصدار هذه الإرشادات بالتنسيق مع نشر التحليل الوصفي الاستباقي وثلاث تجارب سريري ة كبرى أخرى ع زامنسيت تقديري الجديدة وإصدار حكم لَبي ِتاتبتقييم ا 91-اة العلاجي ة وكوفيدومع نشر أدل ة جديدة، ستقوم أمانة منظ مة الصح ة العالمي ة المعني ة بالمداو التوصيات المحدَّ ثة على الموقع الإلكتروني للمنظ مة وسُتنشر على النحو الوارد أعلاه. ترد. وسوف فيه التوصية تغييربشأن المدى الذي ُيتوق ع 71 موجز :1التذييل الموارد منظور المبادئ التوجيهّية والاعتبارات الرئيسّية في الأوضاع المحدودة ء الاهتمام نأخذ في هذا المبدأ التوجيهي بمنظور المريض الفردي، ولكن نا نولي أيضا قيمة عالية لتخصيص الموارد. وفي مثل هذا المنظور، يتم إيلا تدخ ل منخفض التكلفة حقيقة أن الكورتيكوستيرويدات الجهازي ةل كانعلى نطاق واسع. و 91-لتكلفة الفرصة البديلة المرتبطة بتوفير علاجات كوفيد على قو ة هذه التوصية. أثرها وسهل التطبيق ومتاح بسهولة على الصعيد العالمي وصف المجموعات والتدّخلات . 91-تنطبق هذه التوصية على جميع المرضى المصابين بكوفيد وصف التدّخلات إضافة إلى الرعاية المعتادة مقابل الرعاية المعتادة وحدها.الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة (عن طريق الوريد أو الفم) وصف الحصائل معد ل الوفي ات. -1 الحاجة إلى التهوية الميكانيكي ة الباضعة. -2 أحداث سلبي ة خطيرة تؤد ي إلى وقف التداوي. -3 في المستشفى. علاجمد ة ال -4 زوال الأعراض. المنقضي حتى الوقت -5 العناية المرك زة. مدة الإقامة في وحدة -6 مد ة التهوية الميكانيكي ة. -7 1التوصية وخيمة وحرجة (توصية 91-عدوى كوفيدب لمصابينلمرضى الالكورتيكوستيرويدات ب عدم العلاج عوضا عنالكورتيكوستيرويدات الجهازي ة نوصي ب قوي ة). 2التوصية غير وخيمة (توصية مشروطة). 91-علاج المرضى المصابين بعدوى كوفيدنقترح عدم استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة في -بكوفيد المصابين ٪ لدى المرضى 7.6٪ و7.8حدوث انخفاض في الوفي ات بنسبة ب المعتدلة َبي ِنات الثبوتي ةتوصيته على أساس ال: قد م الفريق ب يِّناتال حرجة أو وخيمة. بدرجة 91 ما يلي: سوف تصو ر القضايا العملية الرئيسّية لاستخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازّية مسار الأدوية: يمكن إعطاء الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة عن طريق الفم أو الوريد. )a بريدنيزون.نوع الأدوية: يمكن استخدام الديكساميثازون أو الكورتيكوستيرويدات الأخرى، مثل الهيدروكورتيزون أو ال )b ملغ من الهيدروكورتيزون (على 061لديكساميثازون مر ة واحدة يومي ا تعادل من املغ 6باستخدام علاجي ة لمر ة واحدة يومي ا روتين الأدوية: نظم )c 8بريدنيزولون (على سبيل المثال ملغ من الميثيل 23ملغ من البريدنيزون، 04ساعة)، 21ملغ كل 001ساعات أو 8ملغ كل 05سبيل المثال ساعة). 21ملغ كل 61ساعات أو 6ملغ كل أي ام. 01إلى 7المدة: حت ى )d المريض مصاب بالسك ري. معروفا أن الرصد: رصد مستويات الغلوكوز، بغض النظر عما إذا كان )e .ملامح إيجابي ةب يتسم يدات الجهازي ةمأموني ة الكورتيكوستيرو ف الآثار السلبي ة والتفاعلات ومضاد ات السموم: مل )f التكاليف والإتاحة: العلاج يالكورتيكوستيرويدات الجهازي ة تدخ ل منخفض التكلفة يسهل تطبيقه ومتاح بسهولة على الصعيد العالمي. )g القيم والأفضلّيات تجاه القيم والأفضليا ت ولكن ه، بالنظر إلى عبء الجائحة على نظم الرعاية الصحي ة على الصعيد العالمي، ض الفردييأخذ الفريق بمنظور المر الوفي ات ذات أهمي ة حاسمة للمرضى، مع بالنسبة لمعدلأولى أيضا قيمة عالية لتخصيص الموارد والإنصاف. واعتُبِرت فائدة الكورتيكوستيرويدات . وخيمة 91-كوفيدب كانت إصابتهمإذا علاج الخضوع للع حدوثه في تفضيلهم توقَّ تفاوت ضئيل أو لا ي ُ 81 موجز النتائج 1-2الجدول ألف :2التذييل الرعاية القياسّيةالسترويدات مقابل الوفيات) بشأن حصيلةالوخيمة وغير الوخيمة و عات الفرعي ة للاعتلالات الحرجة (بما في ذلك المجمو 91-المرضى المصابون بكوفيد (نوعي ة ب يِّتاتالتيّقن من ال تقديرات التأثير المطلق نتائج الدراسة والقياسات حصيلةلل الإطار الزمني ) َبي ِناتال بنّص بسيط وجزالم الكورتيكوستيرويدات الرعاية المعتادة لمرضى لالوفّيات معدل حرجة درجةب يوما 82 97.0 الخطر النسبي ) 09.0–07.0 IC% 59( 7مرضى في 3071بيانات من دراسات يوما 82 :المتابعة بسبب خطر تحي ز معتدل 0001لكل 823 0001لكل 514 ) تيمتعالجسيم (عدم الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة ربما خلالتقل ل من خطر الوفاة المصابين يوما في المرضى 82 حرجة درجةب 91-بكوفيد 0001 أقّل لكل 78 :الفرق أقّل) 14 -أقّل 421 IC %59( لمرضى لمعّدل الوفّيات وخيمة درجةب يوما 82 08.0الخطر النسبي ) 29.0-07.0 IC% 59( ضا في دراسة مري 3883بيانات من واحدة يوما 82 :المتابعة بسبب خطر تحي ز معتدل 0001لكل 762 0001لكل 433 ) تيمجسيم (عدم التع الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة رب ما تقل ل من خطر الوفاة خلال المصابين يوما في المرضى 82 وخيمة 91-بعدوى كوفيد 0001أقّل لكل 76 :الفرق أقّل) 72 -أقّل 001 IC %59( لمرضى لالوفّيات معدل غير وخيمة جةر دب يوما 82 22.1الخطر النسبي ) 16.1–39.0 IC% 59( مريضا في دراسة 5351بيانات من واحدة يوما 82 :المتابعة بسبب خطر تحي ز ضعيف 0001لكل 512 0001لكل 671 ) والافتقار تيمجسيم (عدم التع إلى الدق ة الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة رب ما تقل ل من خطر الوفاة خلال يوما في المرضى المصابين 82 غير وخيمة 91-بعدوى كوفيد 0001أكثر لكل 93 :الفرق أكثر) 701 –أقل 21 IC%59( 91 التهوية الحاجة إلى الميكانيكّية الباضعة يوما 82 IC% 59( 47.0الخطر النسبي ) 39.0–95.0 مريضا في دراستين، 1845بيانات من يوما 82 :المتابعة بسبب خطر تحي ز معتدل 0001لكل 68 0001لكل 611 نتيجةجسيم (خطر تحي ز ) تيمعدم التع الكورتيكوستيرويدات الجهازي ة رب ما 0001أكثر لكل 03 :الفرق خطر الوفي اتتقلل من أقّل) 8 –أقل ّ 84 IC %59( مريضا في دراسة 5246بيانات من ىمّدة العلاج بالمستشف واحدة غ ُيبل َمتابعة: لم ال عنها يومَا 31 (متوسط) بسبب خطر تحي ز ضعيف يوما (متوسط) 21 ) والافتقار تيمجسيم (عدم التع إلى الدق ة (يشمل فاصل الثقة )دةئفاتحقيق أي عدم قد تؤدي الستيرويدات إلى تخفيض في مد ة العلاج لا ُيستهان به بالمستشفيات أقل 1 :الفرق الوقت المنقضي حتى زوال الأعراض لم ُيبَلغ عنه مد ة الإقامة في وحدة العناية المرك زة لم ُيبَلغ عنها مد ة التهوية الميكانيكي ة لم ُيبَلغ عنها غير مباشرة من مجموعات مصابة بمتلازمة الضائقة التنّفسّية الحاّدة والالتهاب الرئوي المكتسب على النطاق المجتمعي والإنتان)بينات خطيرة (ال ةسلبيالحداث الأ 60.1الخطر النسبي نزيف َمِعدي َمَعوي ) 33.1–58.0 IC% 59( دراسة) 03مرضى، 3045( 0001لكل 84 0001لكل 15 0001أكثر لكل 3 :الفرق أكثر) 61 –قّل أ 7 IC %59( بسبب مراوغة خطيرة ضعيف وافتقار خطير إلى الدق ة الكوستيرويدات قد لا تزيد من خطر النزيف المِعدي المَعوي 10.1الخطر النسبي حالات عدوى فائقة ) 31.1-09.0 IC% 59( دراسة) 23، ا ضيمر 7206( 0001لكل 681 0001لكل 881 0001أكثر لكل 2 :الفرق أكثر) 42 –أقّل 91 IC%59( بسبب مراوغة خطيرة ضعيف وافتقار خطير إلى الدق ة الكورتيكوستيرويدات قد لا تزيد من خطر حالات العدوى الفائقة 61.1الخطر النسبي سك ر الدم فرط ) 52.1-80.1 IC% 59( دراسة) 42، ا ضيمر 8398( 0001لكل 682 0001لكل 233 0001أكثر لكل 64 :الفرق أكثر) 27 –أكثر 32IC % 59( بسبب مراوغة خطيرة معتدل الكورتيكوستيرويدات قد تزيد من خطر فرط سك ر الدم 02 46.1الخطر النسبي فرط صوديوم الدم ) 30.2–23.1 IC% 59( دراسات) 6، ا ضيمر 5105( 0001لكل 04 0001لكل 66 0001أكثر لكل 62 :الفرق أكثر) 14 –أكثر 31 IC % 59( الكورتيكوستيرويدات قد تزيد من بسبب مراوغة خطيرةمعتدل خطر فرط صوديوم الدم 90.1الخطر النسبي ضعف عصبي عضلي ) 93.1–68.0 IC% 59( دراسات) 8، ا ضيمر 8536( 0001لكل 96 0001لكل 57 0001أكثر لكل 6 :الفرق أكثر) 72 –أقّل 01 IC% 59( بسبب مراوغة خطيرة ضعيف وافتقار خطير إلى الدق ة الكوستيرويدات قد لا تزيد من خطر الضعف العصبي العضلي 18.0الخطر النسبي نفسي ة عصبي ةتأثيرات ) 36.1–14.0 IC% 59( دراسات) 7، ا ضيمر 3181( 0001لكل 53 0001لكل 82 0001أكثر لكل 7 :الفرق أكثر) 22 –أقّل 12 IC%59( بسبب مراوغة خطيرة ضعيف وافتقار خطير إلى الدق ة الكورتيكوستيرويدات قد لا تزيد من العصبي ة النفسي ةخطر التأثيرات 70.2الخطر النسبي سكتة ) 16.9 -54.0 IC% 59( دراسات) 3مرضى، 5011( 0001لكل 4 0001لكل 8 0001أكثر لكل 4 :الفرق أكثر) 43 –أقّل 2IC % 59( بسبب مراوغة للغاية ضعيف خطيرة وافتقار بالغ الخطورة إلى الدق ة الكورتيكوستيرويدات ما إذا كانت تؤث ر على خطر الإصابة بسكتة من عدمه أمر غير مؤك د عضل القلب احتشاء 19.0الخطر النسبي ) 28.1–54.0 IC %59( دراسات) 3، ا ضيمر 0801( 0001لكل 03 0001لكل 72 0001أقّل لكل 3 :الفرق أكثر) 52 –أقّل 71 IC% 59( مراوغة بسبب للغاية ضعيف خطيرة وافتقار بالغ الخطورة إلى الدق ة ما إذا كانت الكورتيكوستيرويدات تؤث ر على خطر الإصابة باحتشاء عضل القلب من عدمه أمر غير مؤك د 12 91 -خصائص التجارب المشمولة في المراجعة المنهجّية لآثار الكورتيكوستيرويدات الجهازّية في سياق كوفيد 2-2الجدول ألف :2التذييل 91DIVOC-AXED )16052340TCN( XEDoC )10472340TCN( YREVOCER 3918340TCN( )6 DIVOC-EPAC )98471520TCN( DIORETS DIVOC )50384340TCN( PAC-PAMER )70753720TCN( IRAS-sdioretS )19544240TCN( DIVOCteM DIVOCOCULG )92734340TCN( حجم العّينة )Nالمخّطط ( 024 081 08 لا ينطبق 0001 092 لا ينطبق 053 002 تنبيب، تهوية معايير الأهلّية ميكانيكي ة، متلازمة ضائقة -تنف سي ة متوس طة وخيمة وفق برلين، معايير 91-حالة كوفيد مؤك دة تنبيب، تهوية ميكانيكي ة، متلازمة ضائقة -تنف سي ة متوس طة وخيمة وفق معايير برلين، بداية متلازمة ضائقة تنف سي ة < ساعة قبل 84 التعشية، حالة 91-كوفيد محتملة أو مؤك دة تنبيب، حالة 91-كوفيد مشتبه بها أو مؤك دة (لهذا التحليل الوصفي) المستوى الأدنى للوخامة : الإدخال إلى وحدة العناية المرك زة أو وحدة الرعاية المتوس طة، على الأكسجين 6أدنى حد ب( لتر/دقيقة)، 91-حالة كوفيد محتملة أو مؤك دة الأدنى مستوى ال للوخامة: على حد بالأكسجين ( لتر 01أدنى دقيقة)، حالة / مؤك دة 91-كوفيد الإدخال إلى وحدة العناية المرك زة مع تلق ي أكسجين أنفي عالي التدف ق، على OiF2 4.0الأقل لترا / 03بمعد ل دقيقة أو أعلى؛ دعم تنف سي غير باضع أو باضع؛ أو تلق ي رافعات للتوت ر الوعائي، حالة 91-كوفيد محتملة أو مؤك دة الإدخال إلى وحدة العناية المرك زة مع OaP2/ OiF2 < gHmm 002 تهوية ى عل بالضغط الإيجابي (باضعة أو غير باضعة)، أو ُقَنيَّة أنفي ة عالية التدف ق أعلى من لتر/ دقيقة، 54 91-حالة كوفيد مؤك دة أي ام 7مد ة الأعراض َبي ِناتعلى الأقل ، إشعاعي ة على أمراض الأشع ة صور رئوي ة في السيني ة أو الأشع ة حالة ، الصدري ة المقطعي ة متوس طة إلى مرضي ة وخيمة مع تبادل غير iFaP :للغازات طبيعي (OaP2/ OiF2 ,003 < ) ( IFAS roOaS2/ ، أو على OiF2004 < ) الأقل اثنان من معايير مقياس شد ة التنف س ؛ DIVOC-aicserB معالم مختبري ة تشير إلى حالة فرط التهاب: المصلي البروتين C - C المتفاعل ، Ld/gm 51 > )PRC( 008 < remid-D > nitirref، Ld/gm -LIأو Ld/gm 0001 02 < slevel 6 Lm/gp مرضى تم إدخالهم اشتباه المستشفى مع سريري و/أو إشعاعي - في الإصابة بكوفيد (تاريخ من الحم ى 91 وأيُّ من الأعراض التنف سي ة، مثل السعال أو عسر التنف س و/أو عتامة زجاجي ة مصنفرة أو تجميع رئوي على الأشع ة صور المقطعي ة)، تتراوح سنة 81أعمارهم بين أو أكثر في وقت OpS2 ≤إدراجهم، مع ٪ في هواء الغرفة 49 استخدام أكسجين يأو تكميلي أو تحت التهوية الميكانيكي ة الباضعة 22 تدّخل ، دكوستيرويكورتيب كجرعة وتصنيف منخفضة أو عالية عالية: ديكساميثازون ملغ بالوريد 02 أي ام، 5يومي ا × ملغ 01ثم 5الوريد يومي ا × ب أي ام عالية: ديكساميثازون الوريد بملغ 02 أي ام، 5يومي ا × ملغ 01ثم 5بالوريد يومي ا × أي ام ة: منخفض ديكساميثازون ملغ بالفم/ 6 بالوريد يومي ا :ةضفمنخ هيدروكورتيزون إنفاذ مستمر أو 8× بالوريد 002يوما ( 41 4ملغ يومي ا × أيام، 7أو ملغ يومي ا 001 4× يومين أو ملغ 05أي ام، يومي ا × يومين أي ام) 3أو ة: منخفض هيدروكورتيزون ملغ بالوريد 002 أي ام 7يومي ا × (مستمر أو حقن اتبدني بجرع ) h6q :ةمنخفض هيدروكورتيزون ملغ بالوريد 05 7 × يومي ا h6q أي ام عالية: ميثيلبريدنيزولون ملغ بالوريد 04 أي ام 5 × h6q عالية: ملغ 04ميثيلبريدنيزولون أي ام ثم 3 × 21qبالوريد أي ام 3 × h21qملغ 02 عالية: ميثيلبريدنيزولون بالوريد كغم/ملغ 5.0 أي ام 5 X h21q طو بمض تدّخل بالشواهد مستوى مستوى الرعاية مستوى الرعاية الرعاية x h21qمحلول ملحي مستوى الرعاية مستوى الرعاية مستوى الرعاية ُغفل تأثير ال تأثير الُغفل أي ام 5 الحصيلة الأولّية وفي اتالمعد ل يوما 06 خلال أيام خالية من أجهزة التنف س الوفي اتل معد 82 خلال يوما فشل العلاج يوم ا 12 خلال (الوفاة أو الاعتماد المستمر على تهوية ال الميكانيكي ة أو العلاج أكسجين عالي ب التدف ق) أي ام على قيد الحياة دون دعم للحياة 82اليوم عند من تركيبة الوفي ات معد ل بالمستشفيات والأيا م الخالية من دعم الأجهزة في وحدات العناية المرك زة حت ى 12اليوم انخفاض درجة إصابة الرئة بما أيام 7 عند يوما 41و نقطة نهاية مرك بة شملت الوفي ات في معد ل جميع ب ياتالمستشف الأسباب، أو التصعيد حدة وصولا إلى دخول و زة، أو تطو ر العناية المرك لقصور التنف سي في ا تطل ب تهوية غير باضعة خلال الوفي اتل معد يوما 82 حصيلة الوفّيات يوما 82 يات في المستشف يوما 03 يوما 82 يوما 82 يوما 12 يوما 82 يوما 82 يوما 82 32 تعريف الأحداث السلبّية الخطيرة حالات عدوى ثانوي ة: التهاب وإنتان وما رئوي سداد نشابه ذلك؛ ا رئوي الوفي ات؛ معد ل حالات العدوى؛ استخدام الأنسولين وفي ات محد دة الأسباب؛ تهوية؛ غسيل لكلى؛ عدم ل انتظام ضربات القلب (في مجموعة فرعي ة)؛ أحداث سلبي ة خطيرة أخرى ُيعتَقد أنها ذات صلة بالعلاج في الدراسة جميع الأحداث السلبي ة الخطيرة باستثناء بعض الأحداث ة في سرودالم البروتوكول وعدا الأحداث السلبي ة المتوق عة التي تتعل ق باعتلال المريض أو المراضة المشتركة نوبات جديدة من الصدمة الإنتاني ة -(معايير الإنتان )؛ عدوى فطري ة 3 ة؛ نزيف ير غم ُ َمِعدي معوي ُيستهان به لا سريري ا ؛ َتَأق ٍ HCIلكل أحداث ( PCG لم يتم استيعابها بالفعل كنقاط نهاية تجريبي ة، معدل مثل الوفي ات) يكون ماوحيث وقعالحدث قد بشكل معقول بسبب المشاركة في الدراسة حالات عدوى بكتيري ة ثانوي ة؛ رضح ضغطي؛ فرط سكر الدم الحاد؛ نزيف َمِعدي َمَعوي يتطل ب نقل الدم؛ الضعف المكتسب (لم يتم تصنيف هذه الأحداث إلى أحداث سلبي ة خطيرة وأحداث سلبي ة غير خطيرة) إنتان أو مزرعة دموي ة فرط سك ر الدم إيجابي ة تم جمعها في أنسولين ؛ 7اليوم بسبب فرط سكر الدم المملكة البرازيل سبانيا أ المكان المت حدة أستراليا، الدانمرك فرنسا نيوزيلندا، المملكة المت حدة، كندا، الولايات المت حدة، الاتحاد الأوروبي البرازيل سبانيا أ الصين 24 عجارملا 1- Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020. 2- RECOVERY Collaborative Group; Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L,et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021436. 3- انوروك سوريف ضرم ةعباتمل ةمظنملا ةحول .ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ديفوك(-19 )]ينورتكللإٌا عقوملا[ ةحصلا ةمظنم :فينج . ؛ةيملاعلا2020 (https://covid19.who.int/) ، يف علاطلاا مت1 ربمتبس/لوليأ 2020. 4- Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. 5- Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Pardo-Hernandez H, et al. Effects of therapies for prophylaxis and treatment of COVID-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020. [under review] 6- .ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم ة يهيجوتلا ئدابملا دادعإ ليلد(ةيناثلا ةعبطلا .) ؛ةيملاعلا ةحصلا ةمظنم :فينج2014 -https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/145714/9789246548965 ara.pdf?sequence=14&isAllowed=y ، يف علاطلاا مت1 ربمتبس/لوليأ 2020. 7- ديفوك تاجلاع تان ِي بل عيرسلا ريدقتلاب ينعملاو ةيملاعلا ةحصلا ةمظنمل عباتلا لماعلا قيرفلا-19 قيبطت نيب طابترلاا . ديفوكب نيباصملا ىضرملا نيب تا يفولا ل دعمو ة يزاهجلا تاديوريتسوكيتروكلا-19 .يفصو ليلحت :ةجرح ةجردبJAMA ،2020. 8- Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B, et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E67. 9- Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D'Aragon F, et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-20. 10- Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C, et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 11- Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 12- Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefeve G, Voiriot G, Badie J, et al. Effect of hydrocortisone on 21- day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020. 13- Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 14- Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, Phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. 15- Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA, et al. Development of a new Instrument to assess the Credibility of Effect Modification ANalyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. doi:10.1503/cmaj.200077. 52 0202جنيف: منظمة الصحة العالمية؛ . : إرشادات مبدئية91-التدبير العلاجي السريري لمرض كوفيدمنظمة الصحة العالمية. -61 OHW/691233/56601/eldnah/maertstib/siri/tni.ohw.sppa//:sptth-9102-VoCn-lacinilc-5.0202-( . 0202 أيلول/سبتمبر 1تم الاطلاع في ، fdp.ara منظمة الصحة العالمية. الدليل السريري للمناطق الصحية. رعاية المراهقين والبالغين بالمستشفيات. مبادئ توجيهية بشأن التدبير -71 . 1102. جنيف: منظمة الصحة العالمية؛ (بالإنكليزية) بموارد محدودة سريري للأمراض الشائعةال 0202. جنيف: منظمة الصحة العالمية؛ 91-أسئلة وأجوبة: الديكساميثازون وكوفيد منظمة الصحة العالمية. -81 levon/sesaesid/seicnegreme/ra/tni.ohw.www//:sptth-surivanoroc-noitseuq/9102-dna-srewsna- .2020 أيلول/سبتمبر 1تم الاطلاع في ، q/buh-a-q/liated-a-enosahtemaxed-dna-divoc-91 senicidem laitnesse fo nosirapmoC .la te ,H sdooW ,E eyasnorO ,A ilaB ,R hkiahS ,M gnaiJ ,N duasreP -91 .C404-493:)6(79;9102 .nagrO htlaeH dlroW lluB .seirtnuoc 731 ni stsil
糖皮质激素用于治疗 2019 冠状 病毒病（COVID-19） 活的指导 2020年 9月 2日 WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Corticosteroids/2020.1 © 世界卫生组织 2020年。保留部分版权。本作品可在知识共享署名——非商业性使用——相同方式共享 3.0 政府间组织（CC-BY-NC-SA 3.0 IGO）许可协议下使用。 3 目录 鸣谢 4 缩略语 6 概要 7 背景 8 方法 8 价值观和偏好 9 证据 9 理解建议 12 建议 1： 我们建议使用全身用糖皮质激素来治疗重症和危重症 COVID-19患者，而不是不使用全身 用糖皮质激素（强烈建议，基于中等确定性证据）。 建议 2： 我们建议在治疗非重症 COVID-19患者时不使用糖皮质激素（有条件的建议，基于低确定 性证据）。 实践性/实施注意事项 14 持续的不确定性和未来的研究机会 15 传播 15 本文的更新 15 附录 附录 1：摘要 16 附录 2：表 A2.1调查结果摘要 18 表 A2.2关于全身用糖皮质激素对 COVID-19的疗效的系统综述中包含的试验的特征 22 参考文献 24 4 鸣谢 本指导是与非营利性的 Magic Evidence Ecosystem Foundation 合作制定的，该基金会为制定和传播 COVID-19药物治疗方面活的指导提供方法学支持。我们要感谢为这一努力做出贡献的所有下列合作者。 世界卫生组织（世卫组织）疗法和 COVID-19秘书处： Janet V Diaz（COVID-19应对临床小组领导）；Silvia Bertagnolio（传染病和非传染病司/COVID-19应对 临床小组）；Nedret Emiroglu（加强国家准备，突发卫生事件司）；John Grove（规范和标准质量保证司） ；Rok Ho Kim（规范和标准质量保证司）；Gary Kuniyoshi（世卫组织西太平洋区域办事处/突发卫生事件规 划）；Lorenzo Moja（卫生产品政策和标准司）；Olufemi Oladapo（性健康和生殖健康与研究司）；Dina Pfeifer（世卫组织欧洲区域办事处/突发卫生事件规划）；Pryanka Relan（综合卫生服务司/COVID-19应对临 床小组）；Ludovic Reveiz（卫生行动证据和情报司， COVID-19 事件管理系统，泛美卫生组织）；Soumya Swaminathan（首席科学家办公室）；Wilson Were（孕产妇、新生儿、儿童和青少年健康和老龄化司）。支 持项目官员： Mara Frigo（孕产妇、新生儿和儿童卫生伙伴关系/COVID-19 应对临床小组）；Jacqueline Sawyer（获得药品和卫生产品司/COVID-19应对临床小组）。 指南制定小组（见简历）： Thomas Agoritsas（瑞士日内瓦大学医院）；John Adabie Appiah（加纳 Komfo Anokye 教学医院）； Yaseen Arabi（沙特国王本阿卜杜勒阿齐兹健康科学大学，沙特阿拉伯王国）；Lucille Blumberg（南非国立 传染病研究所）；Carolyn S Calfee（美利坚合众国旧金山加利福尼亚大学）；Bin Cao（中国北京中日友好医 院）；Maurizio Cecconi（意大利米兰人道研究医院）；Graham Cooke（英国（伦敦大学）帝国理工学院） ；Jake Dunning（英国公共卫生部）；Heike Geduld（南非斯泰伦博斯大学急诊医学系）；Patrick Gee（美利 坚合众国患者小组成员）；Rumina Hasan（巴基斯坦卡拉奇阿迦汗大学）；Manai Hela（突尼斯紧急医疗服 务）；David S Hui（中国香港中文大学何鸿燊新发传染病中心）；Seema Kanda（加拿大安大略省患者小组 成员）；Leticia Kawano-Dourado（巴西圣保罗心脏病医院研究所）；Yae-Jean Kim（大韩民国首尔三星医学 中心成均馆大学医学院）；Niranjan Kissoon（加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科和急诊医学系）； Arthur Kwizera（乌干达马卡里尔大学健康科学学院）；Jon Henrik Laake（挪威奥斯陆 Rikshospitalet医疗中 心紧急护理和急救科）；Flavia Machado（巴西圣保罗联邦大学麻醉学、疼痛和重症监护系）；Nida Qadir（ 美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院肺部和危重病医学系）；Rohit Sarin（印度新德里国家结核病和呼 吸道疾病研究所）；Yinzhong Shen（中国上海复旦大学上海公共卫生临床中心）。 5 方法负责人： Francois Lamontagne（加拿大 Sherbrooke大学）。 内容负责人： Leo Yee Sin（新加坡国家传染病中心）。 方法资源无表决权成员： Arnav Agarwal（加拿大多伦多大学）；Romina Brignardello-Petersen（加拿大麦克马斯特大学）； Gordon Guyatt（麦克马斯特大学特聘教授）；Linan Zeng（四川大学华西第二医院；麦克马斯特大学）。 外部审阅者： Richard Kojan，国际医疗行动联盟主席；Kobus Preller（剑桥大学医院国民保健服务基金会信托基金， 英国剑桥）；Kate White（无国界医生组织）。 MAGIC观察员： Per Olav Vandvik；Reed Siemieniuk。 世卫组织 COVID-19疗法快速证据评估工作组： 特别感谢来自世卫组织 COVID-19 疗法快速证据评估工作组的参与者，该工作组进行了“全身用糖皮质激素 用于治疗危重症 COVID-19患者：对随机临床试验的前瞻性荟萃分析”： Derek C Angus（美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院重症医学系）；Djillali Annanes（法国凡尔赛大学 -巴黎赛克雷大学西蒙·威尔医学院，雷蒙德·庞加莱大学医院重症监护医学系）；Luciano Cesar Pontes Azevedo（巴西圣保罗西里奥·利班尼斯医院，危重病护理和急救医学）；Otavio Berwanger（巴西圣保罗以 色列阿尔伯特·爱因斯坦医院学术研究组织）；Du Bin（北京协和医院，中国北京）；Alexandre B Cavalcanti （巴西圣保罗心脏病医院研究所）；Pierre Francois Dequin（重症医学-复苏，CIC INSERM 1415，CHRU de Tours / CRICS-TriGGERSep网络，图尔大学呼吸病学研究中心，法国）；Janet V Diaz（世卫组织临床股突发 卫生事件规划）；Jonathan Emberson（英国牛津大学纳菲尔德人口健康系/医学研究中心人口健康研究组） ；David Fisher（英国伦敦大学学院临床试验和方法研究所医学研究中心临床试验组）；Bruno Giraudeau（ CIC INSERM 1415，CHRU de Tours，布列塔瑙医院，图尔，法国）；Anthony C Gordon（英国伦敦帝国理工 学院麻醉学、疼痛医学和重症监护系）；Anders Granholm（丹麦 Rigshospitalet 重症监护室）；Cameron Green（澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学流行病学和预防医学学院澳大利亚和新西兰重症监护研究中 心）；Richard Haynes（英国牛津大学纳菲尔德人口健康系/医学研究中心人口健康研究组）；Nicholas Hemings（法国凡尔赛大学-巴黎赛克雷大学西蒙威尔医学院，雷蒙德庞加莱大学医院重症监护医学系）； Julian PT Higgins（布里斯托尔大学布里斯托尔医学院人口健康科学/NIHR 布里斯托尔生物医学研究中心 /NIHR 应用研究协作中心 West 分部，英国布里斯托尔）；Peter Horby（英国牛津大学纳菲尔德学院医学系 ）；Peter Jüni（英国牛津大学纳菲尔德学院人口健康系）；Martin Jay Landray（牛津大学纳菲尔德学院人口 6 健康系/ MRC人口健康研究室// NIHR牛津生物医学研究中心，牛津大学医院，英国）；Amelie Le Gouge（ CIC INSERM 1415，CHRU de Tours，布列塔瑙医院，法国图尔）；Marie Leclerc（法国 CHRU de Tours临床 研究和创新代表团）；Wei Shen Lim（诺丁汉大学医院呼吸内科，英国诺丁汉）；Flávia R Machado（巴西圣 保罗联邦大学麻醉学、疼痛和重症监护系）；John C Marshall（加拿大多伦多大学圣迈克尔医院——世卫组 织 COVID-19临床管理和特性描述工作组联合主席）；Colin McArthur（新西兰奥克兰市医院奥克兰 DHB重 症医学科）；Ferhat Meziani（NSERM UMR 1260，斯特拉斯堡大学，法国）；Morten Hylander Møller（丹麦 Rigshospitalet 重症监护室）；Srinivas Murthy（加拿大不列颠哥伦比亚大学儿科系）；Anders Perner（丹麦 Rigshospitalet重症监护室）；Marie W Petersen（丹麦 Rigshospitalet重症监护室）；Jelena Savovic（英国布里 斯托尔大学医院 NIHR应用研究协作中心West分部）；Arthur S Slutsky（加拿大多伦多大学圣迈克尔医院） ；Jonathan AC Sterne（布里斯托尔大学布里斯托尔医学院人口健康科学/NIHR 布里斯托尔生物医学研究中 心，英国布里斯托尔）；Bruno Tomazini（巴西圣保罗 Sirio Libanes医院医学院重症监护和急诊医学/外科） ；Viviane C Veiga（巴西圣保罗的葡萄牙慈善机构）；Jesús Villar（西班牙拉斯帕尔马斯 Dr Negrin大学医院 ）；Steve Webb（澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学流行病学和预防医学学院澳大利亚和新西兰重症监 护研究中心）。世卫组织为 W2O 机构的行政和通信支持提供了资金。该前瞻性荟萃分析没有收到其它特定 的资助。 缩略语 ARDS 急性呼吸窘迫综合征 CAP 社区获得性肺炎 CI 可信区间 GI 胃肠道 GRADE 建议分级的评估、制定和评价 MAGIC Magic Evidence Ecosystem Foundation PMA 前瞻性荟萃分析 RCT 随机对照试验 RR 相对危险度/风险比 SEA 严重不良事件 WHO 世界卫生组织 7 概要 临床问题：全身用糖皮质激素在 COVID-19患者治疗中的作用是什么？ 目标受众：目标受众主要是临床医生，其次是卫生保健决策者。 目前的做法：糖皮质激素作为一种有可能有效治疗 COVID-19 的方法受到了全世界的关注。本指南于 2020年 6月 22日由 RECOVERY试验初步报告（1，2）的发表引发，该报告现已作为同行评议论文发表。 糖皮质激素被列入了世界卫生组织（世卫组织）的基本药物示范清单，可在全球以低成本轻易获得，并引起 所有利益攸关方群体的极大兴趣。 本指南是如何制定的：本指南反映了世卫组织的一项创新，其驱动力是迫切需要开展全球合作，在新 出现的传染病爆发（如本次大流行）期间，为全世界的政策和实践提供值得信赖的活的 COVID-19指导。为 此，世卫组织与非营利性的 Magic Evidence Ecosystem Foundation（MAGIC）合作，提供方法学支持， 以便制定和传播 COVID-19药物治疗方面活的指导。世卫组织还与七项糖皮质激素试验的研究者合作，对糖 皮质激素用于治疗 COVID-19的随机试验进行前瞻性荟萃分析（PMA），以便在 RECOVERY数据的 基础上快速提供更多证据，为指导的制定提供信息。根据这些数据，一个由内容专家、患者、临床医生和方 法学家组成的国际小组（所有参加者均无利益冲突）利用 GRADE法按照值得信赖的指南制定标准提出了建 议。我们考虑了患者个人的观点和各国和卫生保健系统的背景因素（即资源、可行性、可接受性、公平 性）。 证据：指南小组通过合并两项荟萃分析获得信息，这两项分析汇集了关于全身用糖皮质激素用于治疗 COVID-19的八项随机试验（7184名参与者）的数据。小组讨论还参考了另外两项荟萃分析，这两项分析已 经发表，并汇集了不同但相关的患者群体中全身用糖皮质激素的安全性数据。由此产生的证据摘要表明，全 身用糖皮质激素有可能降低危重症 COVID-19患者的 28天死亡率（中度确定性证据；七项研究，1703名患 者；相对危险度 [RR]0.80, 95% CI：0.70–0.91；绝对效应估计：每 1000名患者中死亡人数减少 87人，95% CI：减少 124人至减少 41人），并且在重症患者中也是如此（中度确定性证据；一项研究，3883名患者； RR 0.80, 95% CI：0.70–0.92；绝对效应估计：每 1000名患者中死亡人数减少 67人，95% CI：减少 100人至 减少 27人）。相比之下，全身用糖皮质激素可能会增加非重症COVID-19患者的死亡风险（低确定性证据； 一项研究，1535 名患者；RR 1.22, 95% CI：0.93–1.61；绝对效应估计：每 1000 名患者中增加 39 人，95% CI：减少 12 人至增加 107 人）。此外，全身用糖皮质激素有可能减少对有创机械通气的需求（中度确定性 证据；两项研究，5481名患者；RR 0.74, 95% CI：0.59–0.93）。相比之下，在重症死亡率降低的情况下，危 害很小。 建议：指南小组提出了两项建议：强烈建议对重症和危重症 COVID-19患者进行为期 7至 10天的全身 用（即静脉注射或口服）糖皮质激素治疗（如每天口服或静脉注射 6毫克地塞米松或每 8小时静脉注射 50毫 克氢化可的松），并有条件地建议不对非重症 COVID-19患者使用糖皮质激素疗法。 理解建议：鉴于死亡风险显著降低的中等确定性证据，指南小组得出结论，所有或几乎所有完全知情 的重症或危重症 COVID-19患者会选择全身用糖皮质激素治疗。此外，小组认为，其它观点（即成本、公平 性、实施的可行性）以及患者的价值观和偏好不会改变这一决定。与此相反，小组断定，完全知情的非重症 8 COVID-19 患者大多不会选择接受这种治疗，因为目前的数据表明，他们不但不太可能受益，还可能受到伤 害。此外，站在公共卫生和患者的角度，指南小组警告说，滥用任何 COVID-19疗法都有可能迅速耗尽全球 资源，并剥夺能够从有可能挽救生命的疗法中受益最多的患者的机会。 背景 根据世界卫生组织（世卫组织）的全球看板(3)，截至 2020年 9月 1日，全球已有 25327098人确诊感染 COVID-19。这一大流行病已经夺去了 848 255人的生命，新病例在一些国家重新出现和持续增多，这对资源 丰富和资源缺乏的国家都构成了威胁。尽管最近的证据表明，瑞德西韦可有效缩短重症 COVID-19患者的临 床改善时间(4)，但临床改善时间的缩短幅度以及这种抗病毒药物对死亡率和其它重要结果的影响仍不确定 (5)。在宿主免疫反应可能驱动疾病的病理生理机制的情况下，糖皮质激素对于改善 COVID-19患者的临床结 果和降低死亡率的作用一直存在很大的不确定性。 本临床实践指南是 2020年 6月 22日由 RECOVERY试验初步报告的发表引发的，该报告表明，与常规 护理相比，每日给予一次地塞米松 6 mg，持续 10天，可降低 28天死亡率（482/2104[22.9%]的患者使用地塞 米松，而 1110/4321 [25.7%]的患者接受常规护理；年龄调整比率[RR]：0.83；95%可信区间[CI]：0.75– 0.93；P<0.001）(1)。 方法 本指南反映了世卫组织的一项创新，其驱动力是迫切需要开展全球合作，在新出现的传染病（如本次 大流行）爆发期间，为全球范围内的政策和实践迅速提供值得信赖的活的 COVID-19指导。为此，世卫组织 与非营利性的 Magic Evidence Ecosystem Foundation（MAGIC）合作，为 COVID-19药物治疗方面活的指导 的制定和传播提供方法学支持。 国际指南制定小组由 23人组成，其中 21人是内容专家（临床医生、方法学家、科学家），2人是得过 COVID-19 的患者。未发现任何小组成员存在利益冲突。在与方法负责人和 MAGIC 协商后，世卫组织向候 选小组成员发出邀请，以期在小组内实现性别、地理、专业知识和患者代表性方面的平衡。患者接受了基本 培训，以熟悉制定值得信赖的指南的过程，并积极参与所有讨论。他们的投票与其他小组成员的权重相同。 小组在拟定建议时遵循值得信赖的准则制定标准，采用 GRADE（建议分级的评估、制定和评价）法，并完 全符合《世卫组织准则制定手册第二版》(6)。方法负责人（方法专家）和临床负责人（内容专家）指导讨 论，但不对最终建议施加影响。同样，四名具有方法学专门知识的专家协助方法负责人，15 名观察员（12 名来自世卫组织，3 名来自 MAGIC）出席了小组会议，但没有直接参与讨论。根据《世卫组织手册》，指 南小组旨在根据共识提出建议，但在第一次小组会议开始时，如果无法达成共识，则进行投票表决。在讨论 开始之前，小组决定简单多数将提供建议的方向，提出强烈建议需要 80%的得票率。小组考虑了患者个人的 观点。小组还考虑了国家和卫生保健系统的背景因素（如资源、可行性、可接受性、公平性）。目标受众主 要是临床医生，其次是患者和卫生保健决策者。 9 为了提出建议，指南小组依赖于综合的证据，证据来自由 MAGIC(5)主导的一项以迭代的方式跟踪随机 对照试验证据发展的活的网络荟萃分析、世卫组织 COVID-19疗法快速证据评估工作组(7)对随机对照试验进 行的一项前瞻性荟萃分析；以及两项已经发表的荟萃分析，这两项分析汇总了不同但相关的患者群体中全身 用糖皮质激素的安全性数据(8,9)。活的网络荟萃分析和前瞻性荟萃分析的主要研究者独立地将证据的总体确 定性评为中等，尽管降级的主要原因不同。指南小组最终依赖于由方法负责人和参加会议但不影响建议拟定 的辅助方法学家组成的独立小组提出的 GRADE评估。 价值观和偏好 指南小组从患者个人的角度来看待价值观和偏好。在第一次会议之前，包括两名 COVID-19幸存者在内 的小组成员被要求考虑一份与 COVID-19研究相关的结果清单。他们被要求考虑每个结果的重要性，以及他 们是否同意从“至关重要”到“不太重要”的层级。在此过程中，每位成员都被要求考虑患者的观点，并被 告知不要基于自己的价值观和偏好，而要基于世界各地 COVID-19患者的价值观和偏好提出建议。他们在这 方面的信息来源之一是在讨论过程中与患者小组成员的对话。另一个信息来源是他们自己在与患者及其家人 分享决策方面的经验。在通过电子邮件和两次会议进行的所有讨论中，方法负责人再三提醒小组，指南旨在 让人了解普通患者的护理，因此，指南应尝试考虑普通患者的价值观和偏好。鉴于这一大流行病给全球卫生 保健系统带来的负担，小组还高度重视资源的分配（即从公共卫生的角度）。站在这个角度，我们关注与 COVID-19疗法的广泛提供相关的机会成本或机会缺乏成本。 指南小组对结果进行了排序，并认为即使死亡率降幅很小，其价值也很高。此外，指南小组还高度重 视机械通气需求的哪怕小幅减少，机械通气给患者的身体带来巨大负担，也给患者及其家人带来精神负担。 小组高度重视机械通气小幅减少的第二个原因与卫生资源问题有关：在 COVID-19大流行期间，机械通气的 可得性是一个突出的重要弱点。注意，机械通气需要稳定的氧气来源和训练有素的人力，这些也是 COVID- 19疫情期间的重要弱点，尤其是在资源有限的环境中。 证据 2020年 7月 17日，指南小组审查了来自八项随机对照试验（7184名患者）的证据，评估了全身用糖皮 质激素治疗 COVID-19 与常规护理的对比。七项试验中最大规模的一项，即提供了各个亚组（重症和非重 症）的死亡率数据的 RECOVERY 试验评估了在英国 6425 名住院患者中每日给予一次（口服或静脉注射） 地塞米松 6mg长达 10天的效果（2104名患者随机接受地塞米松治疗，4321名患者随机接受常规护理）。在 随机分组时，16%的患者正在接受有创机械通气或体外膜氧合；60%仅接受氧气（进行或不进行无创通 气）；24%的患者不存在这两种情况 (2)。来自其它七个较小规模试验的数据包括 63 名非危重患者和大约 700名危重患者（危重症的定义因研究而异）。就后者而言，患者登记至 2020年 6月 9日，约五分之四的患 者正在接受有创机械通气；随机抽取大约一半的患者接受糖皮质激素治疗，另一半不接受糖皮质激素治疗。 糖皮质激素疗法包括：甲基强的松龙，每 12小时一次，每次 40毫克，连续 3天，然后每 12小时一次，每次 20毫克，连续 3天（GLUCOVID）(10)；地塞米松，每天 20毫克，连续 5天，然后每天 10毫克，连续 5天 （两项试验，DEXA-COVID，CodeX）(11)；氢化可的松，每天 200毫克，持续 4至 7天，然后每天 100毫 克，持续 2至 4天，然后每天 50毫克，持续 2至 3天（一项试验，CAPE-COVID）(12)；氢化可的松，每天 10 200毫克，持续 7天（一项试验，REMAP-CAP）(13)；甲基强的松龙，每 12小时 40毫克，持续 5天（一项 试验，Steroids-SARI）(5,7)。其中 7 项试验是在个别国家（巴西、中国、丹麦、法国、西班牙）进行的，而 REMAP-CAP 是一项国际研究（在 14 个欧洲国家、澳大利亚、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯和英国招募患 者）。所有试验都报告了随机分组后 28 天的死亡率，只有两项试验例外，其中一项报告的是 21 天的死亡 率，另一项报告的是 30 天的死亡率。由于一项试验的死亡率数据（GLUCOVID，n=63）未按亚组报告，因 此小组仅审查了该试验中机械通气结果的相关数据(10)。2020年 8月 12日发表的另一项试验（MetCOVID） (14)对疑似感染 SARS-CoV-2 的住院患者进行了随机分组，该试验作为补充被纳入了前瞻性荟萃分析出版 物，因为它是在对试验登记册进行搜索后登记的。该补充表明，除了减少不一致性外，纳入该试验不会改变 结果。 对亚组死亡率的效应 所有其它试验仅评估了对危重患者使用的全身用糖皮质激素，但 RECOVERY 试验纳入了住院的 COVID-19 患者。指南小组考虑了 RECOVERY 试验的亚组分析结果，该结果表明全身用糖皮质激素的相对 效应随随机分组时接受的呼吸支持水平而变化。根据可信亚组效应的同行评审标准(15)，小组确定亚组效应 足够可信，因此可以对重症和非重症 COVID-19分别提出建议。 然而，小组认识到，在大流行期间，随着时间的推移，以及不同国家之间，获得卫生保健的机会可能 有很大差异，因此决定不根据获得卫生干预措施（即住院治疗和呼吸支持）的机会来界定建议所涉患者群 体。因此，小组将 RECOVERY试验中的效应修正归因于疾病严重程度。 然而，小组承认，就疾病严重程度和呼吸支持干预措施的使用而言存在不同的定义。世卫组织 2020 年 5月 27日发布的 COVID-19临床指导（第 3版）通过临床指标来界定 COVID-19的严重程度，但将氧饱和度 阈值从 94%修改为 90%(16)，以便与之前的世卫组织指南保持一致(17)。表 1改编自世卫组织 COVID-19疾 病严重程度分类。 11 表 1.疾病严重程度的互斥类别 危重症 COVID-19 定义为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、败血症、脓毒性休克或其它通常需要 提供维持生命的治疗（如有创或无创机械通气或血管升压治疗）的疾病的标 准。 重症 COVID-19 定义为以下任一项： • 在室内空气中氧饱和度<90%。 • 成人和>5岁的儿童的呼吸频率>每分钟 30次；小于 2个月的儿童≥每 分钟 60次；2-11个月的儿童≥每分钟 50次；1-5岁的儿童≥每分钟 40 次。 • 严重呼吸窘迫的迹象（即使用辅助肌肉，不能说出完整的句子；以及 在儿童中，非常严重的胸壁内陷、发出哼声、中枢性紫绀或存在任何 其它一般危险迹象）。 非重症 COVID-19 定义为没有任何重症或危重症 COVID-19的迹象。 警告：小组指出，用于界定重症 COVID-19的氧饱和度阈值 90%是任意的，在确定应给予哪些患者全 身用糖皮质激素时应谨慎解读该阈值。例如，临床医生必须利用自己的判断来确定低氧饱和度对于某个患 有慢性肺病的患者来说是重症的标志还是正常的。同样，如果临床医生怀疑该数值呈下降趋势，则在室内 空气中氧饱和度高于 90-94%可能是不正常的。一般来说，如果有任何怀疑，小组建议宁可认为疾病是严 重的。 利用荟萃分析中汇总的相对危险度和所纳入的试验中每个亚组的汇总对照事件发生率，我们计算出以 GRADE 证据摘要的形式呈现给指南小组成员的绝对效应估计值。值得注意的是，基线风险以及绝对效应可 能会随着地理位置的不同和时间的推移而显著变化。 因此，本指南的使用者可能更喜欢使用本地事件率来估计绝对效应。例如，如果一个地区的基线事件 率低得多，那么类固醇的预期益处在绝对值上也会较低。尽管如此，指南小组认为即使死亡率降幅很小，其 价值也很高，并断定这些建议适用于所有基线事件率。 对 COVID-19患者的前瞻性荟萃分析表明，根据 7项试验中 1703名危重患者（定义如上）的数据，全 身用糖皮质激素与无糖皮质激素治疗相比，有可能降低 28天死亡风险（中度确定性证据；RR 0.80, 95% CI： 0.70–0.91；绝对效应估计：每 1000名患者死亡人数减少 87人，95% CI：减少 124至减少 41人）。根据一 项研究中 3883 名患者的数据，在非危重的重症 COVID-19 患者中，全身用糖皮质激素也有可能降低死亡风 险（中度确定性证据；RR 0.80, 95% CI：0.70–0.92；绝对效应估计：每 1000名患者中死亡人数减少 67人， 95% CI：减少 100人至减少 27人）。相反，根据一项研究中 1535名患者的数据，在非重症 COVID-19患者 中，全身用糖皮质激素有可能增加 28 天死亡风险（低确定性证据；RR 1.22, 95% CI：0.93–1.61；绝对效应 估计：每 1000名患者中增加 39人，95% CI：减少 12人至增加 107人）。 12 在调查结果摘要（附录 2 表 A2.1）中描述了其它结果。全身用糖皮质激素有可能减少对有创机械通气 的需求（中度确定性证据，两项研究，5481名患者，RR 0.74, 95% CI：0.59–0.93）。危害的确定性评级指的 是对类固醇对个体结果的影响的信心，可被描述为轻微、小或中等程度，就全身用糖皮质激素而言为低至中 等程度。然而，总的来说，指南小组十分确定，综合考虑这些不利影响时，其重要性和频率非常有限，重症 COVID-19患者会认为降低死亡率更为重要。 理解建议 建议 1： 我们建议使用全身用糖皮质激素来治疗重症和危重症 COVID-19患者，而不是不使用全身用糖皮质激素 （强烈建议，基于中等确定性证据）。 该建议是在投票后达成的，投票涉及赞成使用全身用糖皮质激素的建议的强度。在 23 名投票的小组成 员中，19人（83%）投票赞成强烈建议，4人（17%）投票赞成有条件建议。4人投警示票的理由概述如下， 一些投票赞成强烈建议的小组成员也赞同这些理由。 适用性 投票支持有条件建议的小组成员认为，许多可能有资格参加 RECOVERY试验的患者被其治疗医师排除 在了糖皮质激素评估之外，在没有关于被排除患者特征的详细信息的情况下，他们认为不宜强烈建议。其他 小组成员认为，在实用性试验中，这样一个被排除患者的比例是正常的，并非例外，虽然没有收集到关于排 除患者原因的详细信息，但拒绝提供参与试验机会的主要原因可能与在有明确糖皮质激素适应症的患者中停 用糖皮质激素的安全性问题有关（RECOVERY 的主要研究者个人提供的信息证实了这一点）。小组成员特 别指出，7-10天的糖皮质激素治疗几乎没有绝对禁忌症，建议是针对一般患者群体的，而且我们知道，即使 是强烈建议也不应适用于治疗医师确定禁用此干预措施的患者。 最终，指南小组得出结论，该建议适用于重症和危重症 COVID-19患者，无论其是否住院。潜在的假设 是，这些患者将在医院接受治疗，并接受氧气形式的呼吸支持以及无创或有创通气（如果有这些选择的 话）。遵循 GRADE指南，在提出强烈建议时，小组推断所有或几乎所有完全知情的重症 COVID-19患者会 选择使用全身用糖皮质激素。我们知道，即使在强烈建议的情况下，该干预措施也可能对某些患者禁用。全 身用糖皮质激素治疗 7-10 天的绝对禁忌症很少。在考虑潜在的禁忌症时，临床医生必须确定是否有理由因 此剥夺患者一种有可能挽救生命的疗法。 该建议的适用性对于在所考虑的试验中代表性不足的人群不太明确，例如儿童、肺结核患者和免疫功 能低下的人群。尽管如此，临床医生也会考虑剥夺这些患者这样一种有可能挽救生命的疗法的风险。相反， 指南小组的结论是，该建议应明确适用于某些没有被纳入试验的患者，如因资源限制而无法住院或接受氧气 治疗的重症和危重症 COVID-19患者。 该建议不适用于糖皮质激素的以下用途：经皮或吸入给药、大剂量或长期用药，或者预防。 13 权衡利弊 投票支持有条件建议的小组成员认为，评估使用全身用糖皮质激素治疗 COVID-19的试验报告了关于潜 在危害的有限信息。在两次小组会议之间，来自败血症、急性呼吸窘迫综合征和社区获得性肺炎（CAP）研 究的关于全身用糖皮质激素的潜在有害影响的间接证据被添加到调查结果摘要表(8,9)中。虽然总体确定性 低，但这些数据令人安心，表明糖皮质激素与不良事件风险的增加无关，只是有可能增加高血糖（中度确定 性证据；绝对效应估计：每 1000名患者增加 46人，95% CI：增加 23人至增加 72人）和高钠血症（中度确 定证据；每 1000名患者增加 26人，95% CI：增加 13人至增加 41人）的发生。小组成员还注意到，鉴于全 身用糖皮质激素对死亡率的预期影响，大多数患者不会为避免不良事件而拒绝这一干预措施，这些不良事件 被认为对大多数患者来说明显不如死亡重要。与为 COVID-19推荐的新药物相比，临床医生对全身糖皮质激 素有丰富的经验，指南小组对其总体安全性感到放心。此外，指南小组确信，使用这些指南的临床医生会意 识到全身用糖皮质激素疗法的其它潜在副作用和禁忌症，这些副作用和禁忌症可能因地方性微生物菌群而存 在地理差异。尽管如此，临床医生在对糖尿病或潜在免疫功能低下患者使用糖皮质激素时应谨慎。 最终，指南小组提出了自己的建议，其依据是中度确定性证据表明危重症患者的 28 天死亡率降低了 8.7%，非危重的重症 COVID-19患者的 28天死亡率降低了 6.7%。 所涉资源、可行性、公平和人权 在本指南中，小组从个体患者的角度出发，但也高度重视资源的分配。从资源分配的角度关注的是与 广泛提供 COVID-19 疗法相关的机会成本。COVID-19 的其它候选治疗方法通常价格昂贵、往往未经许可、 难以获得且需要先进的医疗基础设施，相比之下，全身用糖皮质激素成本低、便于使用且容易在全球范围内 获得(18)。地塞米松和泼尼松龙是最常列入国家基本药物清单的药物；已被 95%的国家列入。地塞米松于 1977年首次被世界卫生组织列为基本药物，而泼尼松龙在两年后被列为基本药物(19)。 因此，全身用糖皮质激素是为数相对较少的 COVID-19干预措施之一，有可能减少不平等和改善卫生公 平。这些考虑因素影响了该建议的强度。 可接受性 由于给药的便利性、全身用糖皮质激素治疗疗程相对较短，以及使用全身用糖皮质激素 7-10 天的总体 安全性良好，指南小组断定，这种干预措施的可接受性较高。 建议 2： 我们建议在治疗非重症 COVID-19患者时不使用糖皮质激素（有条件的建议，基于低确定性证据）。 这项建议是以协商一致方式达成的。 适用性 该建议适用于非重症患者，无论其是否住院。指南小组注意到，非重症 COVID-19患者通常不需要院内 急救护理或呼吸支持，但在某些司法管辖区，这些患者可能仅出于隔离目的而住院，在这种情况下，他们不 14 应接受全身用糖皮质激素治疗。指南小组的结论是，对于已经因其它原因接受全身用糖皮质激素治疗的非重 症 COVID-19患者，不应停用全身用糖皮质激素（例如，慢性阻塞性肺病患者或其他慢性自体免疫疾病患者 无需中断全身用口服糖皮质激素疗程）。如果非重症 COVID-19患者的临床状况恶化（即呼吸频率加快、呼 吸窘迫症状或低氧血症），他们应接受全身用糖皮质激素治疗（见建议 1）。 权衡利弊 指南小组是基于低确定性证据提出该建议的，证据表明，在非重症 COVID-19 患者中，28 天死亡率可 能增加 3.9%。该特定亚组的证据确定性等级下降的原因是严重的不精确性（即证据不能排除死亡率下降的 可能性）和缺乏盲法导致的偏倚风险。在有条件地建议不滥用全身用糖皮质激素时，指南小组推断，大多数 完全知情的非重症患者不希望接受全身用糖皮质激素，但许多人可能希望通过与他们的治疗医生共同决策来 考虑这种干预措施(6)。 注：世卫组织建议，在没有孕产妇感染的临床证据，并且有充分的分娩和新生儿护理的情况下，对有 早产风险的妊娠 24至 34周孕妇进行产前糖皮质激素治疗。然而，在妇女患有轻度或中度 COVID-19的情况 下，产前糖皮质激素的临床益处可能超过对母亲造成潜在伤害的风险。在这种情况下，应与妇女讨论对妇女 和早产新生儿的利弊，以确保做出明智的决定，因为这种评估可能因妇女的临床状况、其愿望和其家人的愿 望以及可用的卫生保健资源而异。 所涉资源、可行性、公平和人权 指南小组还认为，为了有助于保证重症和危重症 COVID-19患者获得全身用糖皮质激素，合理的做法是 避免对现有证据表明似乎不会从这种干预措施中获得任何益处的患者进行这种干预。 实践性/实施注意事项 全身用糖皮质激素可以口服和静脉给药。值得注意的是，虽然地塞米松的生物利用度非常高（也就是 说口服和静脉注射后血浆中可达到相似的浓度），但由于肠道功能障碍，危重患者可能无法吸收任何营养素 或药物。因此，如果怀疑肠道功能障碍，临床医生可以考虑静脉注射全身用糖皮质激素，而不是口服。虽然 较多患者在长达 10 天的时间里每天接受 6 毫克地塞米松形式的糖皮质激素治疗，但七项试验中评估的治疗 总持续时间为5至 14天，并且治疗通常在出院时停止（即治疗持续时间可能短于方案中规定的持续时间）。 每日一次地塞米松制剂可以增加依从性。一剂 6毫克地塞米松相当于（就糖皮质激素效应而言）150毫 克氢化可的松（如每 8小时 50毫克），或 40毫克泼尼松，或 32毫克甲基强的松龙（如每 6小时 8毫克或每 12小时 16毫克）。无论患者是否已知患有糖尿病，监测重症和危重症 COVID-19患者的血糖水平都是谨慎 的做法。 指南小组讨论了出现症状后的治疗时机。RECOVERY 研究人员报告了一项亚组分析，分析表明在症状 出现 7天后或更久之后开始治疗可能比在症状出现后 7天内开始治疗更有益。前瞻性荟萃分析中的一项事后 分组分析并不支持这一假设。虽然一些小组成员认为，将全身用糖皮质激素激素推迟到病毒复制被免疫系统 控制之后使用可能是合理的，但许多成员指出，在实践中，通常不可能确定症状的出现，严重程度的迹象经 15 常出现较晚（即，表示严重程度与时机之间的共线性关系）。小组得出结论，根据证据，在治疗重症或危重 症 COVID-19 患者时，最好是宁可使用糖皮质激素（即使是在症状出现后 7 天内），而在治疗非重症患者 时，宁可不使用糖皮质激素（即使是在症状出现 7天后）。 应考虑在使用糖皮质激素的情况下可能恶化的其它地方性感染。例如，对于与糖皮质激素治疗相关的 粪类圆线虫重复传染，如果使用类固醇，可考虑在流行地区进行诊断或经验性治疗。 持续的不确定性和未来的研究机会 • 全身用糖皮质激素对 COVID-19幸存者死亡率和功能结果的长期影响尚不清楚，指南小组考虑的未 来证据分析将涉及这一主题。 • 全身用糖皮质激素对非重症 COVID-19（即无低氧血症的肺炎）患者的临床效果仍不清楚，可能需 要进一步研究。 • 随着更多 COVID-19新疗法的出现，特别是新型免疫调制剂，确定它们与全身用糖皮质激素的相互 作用将变得越来越重要。所有针对重症和危重症 COVID-19的研究性治疗（包括瑞德西韦）都应与 全身用糖皮质激素进行比较，或在与单独使用全身用糖皮质激素进行对比的情况下评估其与全身 用糖皮质激素联合使用的情况。 • 其它不确定因素包括： o 全身用糖皮质激素对免疫的影响和继发感染的风险，这可能影响 28天后的死亡风险。 o 类固醇的制备、给药和开始给药的最佳时机。 o 研究结果对指南小组认为的试验中代表性不足的人群（如儿童、免疫功能低下患者、肺结核 患者）的普遍适用性。 o 在资源有限环境中（即低收入和中等收入国家）的普遍适用性。 o 对病毒复制的影响。 传播 本指南将作为快速推荐系列的一部分发布在世卫组织网站和《英国医学杂志》上，并可在其它平台 （包括 MAGIC 创作和出版平台（（MAGICapp））上进行全球再利用和改编。本指南还将通过 WHOACADEMY 应用程序 OpenWHO.org 临床护理频道进行传播，并纳入世卫组织严重急性呼吸道感染 临床护理工具包：COVID-19改编版和世卫组织 COVID-19临床护理包的更新中。 本文的更新 本指导的发布将与前瞻性荟萃分析和其它三项关于糖皮质激素的大型临床试验的出版物的发布相协 调。随着新证据的公布，世卫组织疗法和 COVID-19秘书处将对新证据进行评估，并判断预计将因此对建议 作出何种程度的修改。更新后的建议将出现在世卫组织网站上，并如上所述进行传播。 16 附录 1：摘要 指南的观点和资源有限环境中的关键考虑因素 在本指南中，我们从个体患者的角度出发，但也高度重视资源的分配。从资源分配的角度关注的 是与广泛提供 COVID-19疗法相关的机会成本。全身用糖皮质激素是一种低成本的干预措施，方便使 用，容易在全球范围内获得，这一事实影响了本建议的强度。 群体和干预措施描述 该建议适用于所有 COVID-19患者。 干预措施描述 常规护理中添加全身用糖皮质激素（静脉注射或口服）与仅提供常规护理相比。 结果描述 1. 死亡率。 2. 对有创机械通气的需求。 3. 导致停药的严重不良事件。 4. 住院时间。 5. 症状解决所用时间。 6. 重症监护室住院时间。 7. 机械通气持续时间。 建议 1 我们建议使用全身用糖皮质激素来治疗重症和危重症 COVID-19 患者，而不是不使用糖皮质激素（强 烈建议）。 建议 2 我们建议在治疗非重症 COVID-19患者时不使用全身用糖皮质激素（有条件的建议）。 证据：指南小组提出该建议的依据是中度确定性证据表明危重症患者或重症患者的死亡率分别降低了 8.7%和 6.7%。 在使用全身用糖皮质激素方面，关键的实际问题如下： a) 给药途径：全身用糖皮质激素可口服或静脉给药。 b) 药物类型：可使用地塞米松或其它糖皮质激素，如氢化可的松或泼尼松。 c) 用药常规：每日一次地塞米松方案，每天一次，每次 6毫克，相当于 160毫克氢化可的松（如每 8小时 50毫克或每 12小时 100毫克）、40毫克泼尼松、32毫克甲基泼尼松龙（如每 6小时 8毫 克或每 12小时 16毫克）。 d) 持续时间：最长 7-10天。 e) 监测：监测血糖水平，无论患者是否已知患有糖尿病。 f) 副作用、相互作用和解毒剂：全身用糖皮质激素的安全性良好。 g) 成本和获取：全身用糖皮质激素治疗是一种低成本的干预措施，用药方便，在全球范围内容易获 得。 17 价值观和偏好 指南小组从个体患者的角度看待价值观和偏好，但考虑到这一大流行病给全球卫生保健系统带来 的负担，也高度重视资源分配和公平。糖皮质激素对死亡率的益处被认为对患者至关重要，如果患 者因 COVID-19而病情严重，他们对接受治疗的偏好预计很少或不会发生变化。 18 附录 2：表 A2.1调查结果摘要 类固醇与标准护理相比 COVID-19患者（包括就死亡结果而言的危重症、重症和非重症亚组） 结果 时间表 研究结果和测量 绝对效应估计值 证据确定性 （证据质量） 纯文本摘要 常规护理 糖皮质激素 危重症患者的死亡率 28天 相对危险度：0.79 （95% CI：0.70–0.90） 7项研究中 1703名患者的数据 随访：28天 每 1000人 415人 每 1000人 328人 中度，由于严重的偏 倚风险（缺乏盲法） 全身用糖皮质激素可能会 降低危重症 COVID-19患 者的 28天死亡风险 差异：每 1000人减少 87人 （95% CI：减少 124人–减少 41人） 重症患者的死亡率 28天 相对危险度：0.80 （95% CI：0.70–0.92） 1项研究中 3883名患者的数据 随访：28天 每 1000人 334人 每 1000人 267人 中度，由于严重的偏 倚风险（缺乏盲法） 全身用糖皮质激素可能会 降低重症 COVID-19患者 的 28天死亡风险 差异：每 1000人减少 67人 （95% CI：减少 100人–减少 27人） 非重症患者的死亡率 28天 相对危险度：1.22 （95% CI：0.93–1.61） 1项研究中 1535名患者的数据 随访：28天 每 1000人 176人 每 1000人 215人 低，由于严重的偏倚 风险（缺乏盲法）和 不精确 全身用糖皮质激素可能会 增加非重症 COVID-19患 者的 28天死亡风险 差异：每 1000人增加 39人 （95% CI：减少 12人–增加 107人） 19 需要有创机械通气 28天 相对危险度：0.74（95%CI： 0.59–0.93） 2项研究中 5481名患者的数据 随访：28天 每 1000人 116人 每 1000人 86人 中度，由于严重的偏 倚风险（缺乏盲法导 致偏倚风险） 全身用糖皮质激素可能会 降低死亡风险 差异：每 1000人减少 30人 （95% CI：减少 48人–减少 8人） 住院天数 1项研究中 6425名患者的数据 随访：未报告 13天 （中位数） 12天 （中位数） 低，由于严重的偏倚 风险（缺乏盲法）和 不精确（CI包括无益 处） 类固醇可显著缩短住院时 间 差异：减少 1天 症状 解决 所用 时间 未报告 在重 症监 护病 房的 住院 时间 未报告 机械 通气 持续 时间 未报告 20 严重不良事件（来自 ARDS、社区获得性肺炎和脓毒症人群的间接证据） 胃肠道出血 相对危险度：1.06 （95% CI：0.85–1.33） （5403名患者，30项研究） 每 1000人 48人 每 1000人 51人 差异：每 1000人增加 3人 （95% CI：减少 7 人–增加 16人） 低，因为严重的间接 性和严重的不精确性 糖皮质激素可能不会增加 胃肠道出血的风险 重复感染 相对危险度：1.01 （95% CI：0.90–1.13） （6027名患者，32项研究） 每 1000人 186人 每 1000人 188人 差异：每 1000人增加 2人 （95% CI：减少 19 人–增加 24人） 低，因为严重的间接 性和严重的不精确性 糖皮质激素可能不会增加 重复感染的风险 高血糖症 相对危险度：1.16 （95% CI：1.08–1.25） （8938名患者，24项研究） 每 1000人 286人 每 1000人 332人 差异：每 1000人增加 46人 （95% CI：增加 23 人–增加 72人） 中度，因为严重的间 接性 糖皮质激素可能会增加高 血糖症的风险 高钠血症 相对危险度：1.64 （95% CI：1.32–2.03） （5015名患者，6项研究） 每 1000人 40人 每 1000人 66人 差异：每 1000人增加 26人 （95% CI：增加 13 人–增加 41人） 中度，因为严重的间 接性 糖皮质激素可能会增加高 钠血症的风险 21 神经肌肉无力 相对危险度：1.09 （95% CI：0.86–1.39） （6358名患者，8项研究） 每 1000人 69人 每 1000人 75人 差异：每 1000人增加 6人 （95% CI：减少 10 人–增加 27人） 低，因为严重的间接 性和严重的不精确性 糖皮质激素可能不会增加 神经肌肉无力的风险 神经精神效应 相对危险度：0.81 （95% CI：0.41–1.63） （1813名患者，7项研究） 每 1000人 35人 每 1000 人 28人 差异：每 1000人减少 7人 （95%CI：减少 21 人–增加 22人） 低，因为严重的间接 性和严重的不精确性 糖皮质激素可能不会增加 神经精神效应的风险 中风 相对危险度：2.07 （95% CI：0.45–9.61） （1105名患者，3项研究） 每1000人4人 每 1000人 8人 差异：每 1000人增加 4人 （95% CI：减少 2 人–增加 34人） 极低，因为严重的间 接性和严重的不精确 性 糖皮质激素是否会影响中 风的风险尚不确定 心肌梗死 相对危险度：0.91 （95% CI：0.45–1.82） （1080名患者，3项研究） 每 1000人 30人 每 1000人 27人 差异：每 1000人减少 3人 （95% CI：减少 17 人–增加 25人） 极低，因为严重的间 接性和严重的不精确 性 糖皮质激素是否会影响心 肌梗死的风险尚不确定 22 附录 2：表 A2.2关于全身用糖皮质激素对 COVID-19的疗效的系统综述中包含的试验的特征 DEXA-COVID19 （NCT04325061） CoDEX（ NCT04327401） RECOVERY（ NCT04381936） CAPE-COVID （NCT02517489） COVID STEROID（ NCT04348305） REMAP-CAP（ NCT02735707） Steroids-SARI（ NCT04244591） GLUCOCOVID MetCOVID（ NCT04343729） 计划的样本规模 （N） 200 350 N/A 290 1000 N/A 80 180 420 资格标准 插管，机械通气， 符合柏林标准的中 重度急性呼吸窘迫 综合征，确诊患有 COVID-19 插管，机械通气， 符合柏林标准的中 重度急性呼吸窘迫 综合征，随机分组 前<48 小时急性呼 吸窘迫综合征发 作，很可能或确诊 患有 COVID-19 插管、疑似或确诊 患有 COVID-19（ 就本次荟萃分析而 言） 最低严重程度： 入住重症监护室 或中级监护病 房，吸氧（最低 6 升/分钟），很 可能或确诊患有 COVID-19 最低严重程度： 吸氧（最低10升 /分钟），确诊 患有 COVID-19 入住重症监护 室，接受高流量 鼻氧，FiO2至少 为 0.4，流速为 30 升 /分钟或更 高；无创或有创 通气支持；或者 接受升压药，很 可能或确诊患有 COVID-19 入住重症监护室，正 压通气（有创或非有 创）时 PaO2/FiO2< 200mmHg，或高流 量鼻氧高于 45升/分 钟，确诊患有 COVID-19 症状持续时间至少 7天， 胸部 x光或 CT扫描显示 肺部疾病的影像学证 据，伴有异常换气的中 度至重度疾病： PaFi （PaO2/FiO2）<300，或 SAFI (SaO2/FiO2)<400， 或 Brescia-COVID呼吸严 重程度量表的至少两个 标准；实验室参数提示 存在严重炎症状态：血 清 C 反 应 蛋 白 (CRP) >15mg/dL，D-二 聚体 >800mg/dL，铁蛋 白>1000mg/dL或 IL-6 的 水平>20pg/mL 纳入时年龄为 18 岁或 18 岁以上，在室内空 气中或使用补充氧气 或有创机械通气条件 下 SpO2≤94%，经临床 和/或放射学检查疑似 患有 COVID‐19（有发 热史和任何呼吸道症 状，如咳嗽或呼吸困 难和/或CT扫描发现毛 玻璃样阴影或肺实 变）的住院患者 糖皮质激素干 预，分类为低剂 量或高剂量 高： 地塞米松，每天20 毫克，静脉注射， 持续 5天，然后每 天 10 毫克，静脉 注射，持续 5天 高： 地塞米松，每天20 毫克，静脉注射， 持续 5天，然后每 天 10 毫克，静脉 注射，持续 5天 低： 地塞米松，每天 6 毫克，口服 /静脉 注射 低： 氢化可的松，静 脉连续输注，持 续 8或 14天（每 天 200 毫克，持 续 4或 7天，每 天 100 毫克，持 续 2或 4天，每 天50毫克，持续 2或 3天） 低： 氢化可的松，每 天 200 毫克静脉 注射，持续 7 天 （连续给药或每 隔 6 小时一次大 剂量给药） 低： 氢化可的松 每天50毫克，静 脉注射，每隔 6 小时一次，持续 7天 高： 甲基强的松龙，40 毫克，静脉注射，每 隔 12 小时一次，持 续 5天 高： 甲基强的松龙， 40 毫 克，静脉注射，每隔 12 小时一次，持续 3天，然 后 20毫克，每隔 12小时 一次，持续 3天 高： 甲基强的松龙，静脉 注射，0.5 毫克/千克， 每隔 12 小时一次，持 续 5天 对照干预 标准护理 标准护理 标准护理 安慰剂 安慰剂 标准护理 标准护理 标准护理 生理盐水，每隔 12 小 时一次，持续 5天 23 主要结果 60天死亡率 无需呼吸机的天数 28天死亡率 21 天治疗失败 （死亡或持续依 赖机械通气或高 流量氧疗） 到第28天无生命 支持的存活天数 医院死亡率和到 第 21 天 ICU 中 无器官支持的天 数相综合 第 7 天和第 14 天肺 损伤评分较低 联合终点，包括住院全 因死亡率、升级到入住 ICU或需要无创通气的呼 吸功能不全进一步发展 28天死亡率 死亡结果 28天 28天 28天 21天 28天 28天 30天 住院 28天 严重不良事件的 定义 继发感染：肺炎、 败血症及类似疾 病；肺栓塞 死亡率；感染；胰 岛素使用 特定原因死亡率； 通气；肾脏透析； 心律失常（在一个 子集中）；据信与 研究治疗相关的其 它严重不良事件 所有严重不良事 件，不包括方案 中列出的某些事 件，也不包括与 患者的疾病或共 病相关的预期不 良事件 新发作脓毒性休 克（脓毒病-3 标 准）；侵袭性真 菌感染；临床上 重要的消化道出 血；过敏性反应 根据 ICH GCP （尚未作为试验 终点记录的事 件 ， 如 死 亡 率），以及在事 件可能因参与研 究而合理发生的 情况下 继发性细菌感染；气 压伤；严重高血糖 症；需要输血的消化 道出血；获得性肌无 力（这些事件没有分 为严重不良事件和非 严重不良事件） 高血糖症 脓毒症或第 7天采集阳 性血液培养；高血糖 引起的胰岛素 地点 西班牙 巴西 英国 法国 丹麦 澳大利亚、新西 兰、英国、加拿 大、美国、欧洲 联盟 中国 西班牙 巴西 24 参考文献 1. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020. 2. RECOVERY Collaborative Group；Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021436. 3. WHO. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [website]. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://covid19.who.int/, accessed 1 September 2020). 4. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. 5. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Pardo-Hernandez H, et al. Effects of therapies for prophylaxis and treatment of COVID-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020. [under review] 6. WHO. Handbook for guideline development (2nd ed.). Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/145714, accessed 1 September 2020). 7. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta- analysis. JAMA. 2020. 8. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B, et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2020;192(27):E756-E67 9. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D'Aragon F, et al. Corticosteroids in sepsis: an updated systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2018;46(9):1411-20. 10. Corral L, Bahamonde A, delas Revillas FA, Gomez-Barquero J, Abadia-Otero J, Garcia-Ibarbia C, et al. GLUCOCOVID: a controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. MedRxiv. 2020. 11. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe 急性呼吸窘迫综合征 and COVID-19: the CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 12. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefeve G, Voiriot G, Badie J, et al. Effect of hydrocortisone on 21- day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020. 13. Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020. 14. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, Phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. 15. Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, Schmid CH, Devasenapathy N, Hayward RA, et al. Development of a new Instrument to assess the Credibility of Effect Modification ANalyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ. 2020;192(32):E901-E906. doi:10.1503/cmaj.200077. 16. 世卫组织。《2019冠状病毒病临床管理：临时指导文件》。日内瓦：世界卫生组织；2020年 (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/332196/WHO-2019-nCoV-clinical-2020.5-chi.pdf，2020年 9月 1日访问)。 17. WHO. IMAI district clinician manual. Hospital care for adolescents and adults. Guidelines for the management of common illnesses with limited resources. Geneva: World Health Organization; 2011. 25 18. 世卫组织。“关于地塞米松与 COVID-19的问答”。日内瓦：世界卫生组织； 2020年 (https://www.who.int/zh/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a- detail/q-a-dexamethasone-and-covid-19，2020年 9月 1日访问）。 19. Persaud N, Jiang M, Shaikh R, Bali A, Oronsaye E, Woods H, et al. Comparison of essential medicines lists in 137 countries. Bull World Health Organ. 2019;97(6):394-404C.