IM PLEM ENTATION OF MULTIDRUG THERAPY FOR LEPROSY CONTROL WHO Consultation, Geneva, 16-19 October 1985 Since the WHO Study Group on Chemotherapy of Leprosy for Control Programmes put forward its recommendations in 1981,1 virtually all leprosy-endemic countries have started, or are in the process of starting, the implementation of multidrug therapy (MDT). Thus new knowledge has accumulated on technical and operational aspects regarding the implementation of combined chemotherapy under field conditions. Difficulties encountered have been further analysed and solutions to specific problems have been found. Investigations on acceptability, side-effects, and operational feasibility have also been undertaken in THELEP2 supported studies. A WHO consultative meeting was therefore convened (Geneva, 16-19 October 1985) to review the global situation regarding the introduction of multidrug therapy in leprosy control, to identify bottlenecks in programme implemen tation, and to recommend measures to increase MDT applicability and acceptability. Seventeen representatives from 13 countries and the WHO Secretariat, including representatives from the WHO Regional Offices for South-East Asia and the Western Pacific, participated in the meeting. Technical considerations There is sufficient evidence now from both chemotherapeutic trials and field studies undertaken by THELEP in Bamako (Mali) and Chingleput, Karigiri, and Polambakkam (India) to ascertain that the WHO-recommended regimens are capable of preventing and overcoming dapsone resistance in leprosy. The WHO-recom mended standard regimens have received wide acceptance by gov ernments and funding agencies. Schedules of rifampicin and dap sone for paucibacillary leprosy, and rifampicin, dapsone, and clo fazimine for multibacillary leprosy, have been widely used in dif ferent parts of the world since 1981 without any major side-effects being reported. However, the implementation process of MDT m leprosy control programmes has been carried out so far on a lim ited scale only. The recommended dosages and rhythms of drug administration were not followed by all health services. Because of certain side-effects, especially discolouration of the skin, patients are sometimes reluctant to take clofazimine. Since 1981, liver toxicity has been reported in patients in different parts of the world (including Asia, Africa, and the Americas) receiving combinations of rifampicin and thioamides (ethionamide or protionamide) when used as a substitute for clofazimine. The reported incidence of hepato-toxicity ranges between 2% and 50%. Occasionally, death due to the administration o f a combination o f rifampicin and thioamides has been recorded. 1 WHO Technical Report Senes. No. 675, 1982. 2 THELEP is the Scientific Working Group on Chemotherapy o f Leprosy under the aegisof the UNDP/World Bank/WHOSpecial Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Epidemiological nous contained in this issue :
APPLICATION DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE À LA LUTTE CONTRE LA LÈPRE Consultation de l’OM S, Genève, 16-19 octobre 1985 Depuis 1981, date où le groupe d’étude de l'OMS sur la chimiothérapie pour les programmes de lutte antilépreuse a formulé ses recommanda tions,1 presque tous les pays où la lèpre est endémique ont commencé à instaurer une polychimiothérapie dans leurs programmes de lutte contre cette maladie, ou sont sur le point de le faire. Ainsi, de nouvelles con naissances ont pu être acquises au sujet des aspects techniques et opéra tionnels de l’application d’une chimiothérapie associée sur le terrain. L’analyse des difficultés rencontrées s’est poursuivie et l’on a apporté des solutions à certains problèmes. Des recherches sur (’acceptabilité, les réactions secondaires et la faisabilité des opérations ont également eu lieu dans le cadre d’études soutenues par THELEP.2Une réunion consultative s’est donc tenue à Genève du 16 au 19 octobre 1985 pour examiner l’état actuel de l’adoption de la polychimiothérapie antilépreuse à l’échelle mondiale, recenser les goulets d’étranglement dans la mise en œuvre du programme et recommander des mesures propres à rendre la polychi miothérapie mieux applicable et plus acceptable dans le contexte de la lutte antilépreuse. Soixante-dix représentants venus de 13 pays, ainsi que le Secrétariat de l’OMS, qui comprenait des représentants des Bureaux régionaux de l’OMS pour l’Asie du Sud-Est et le Pacifique occidental, ont participé à cette réunion. Considérations techniques On a maintenant tiré assez d'informations des essais chimiothérapeutiques et des études de terrain entreprises par THELEP à Bamako (Mali) ainsi qu’à Chingleput, Karigiri et Polambakkam (Inde) pour penser que les traitements recommandés par l’OMS sont capables de prévenir et de vaincre la résistance à la dapsone. Les traitements types de l’OMS ont été acceptés par nombre de gouvernements et d’organismes de financement. Des associations rifampicine-dapsone pour la lèpre paucibacillaire et rifampicine-dapsone-clofazi mine pour la lèpre multibacillaire ont été largement utilisées depuis 1981 dans diverses régions du monde sans que l’on ait signalé aucune réaction secondaire importante. Toutefois, l’ins tauration de la polychimiothérapie dans les programmes de lutte anti lépreuse n’a été encore effectuée qu’à une échelle limitée et les posologies et rythmes d'administration recommandés n’ont pas été respectés par tous les services de santé. Pour diverses raisons, notamment la coloration de la peau qui en résulte, les malades répugnent parfois à prendre de la clofazimine. Depuis 1981, on signale une hépatotoxicité chez des malades de differentes régions du monde (dont l’Asie, l’Afrique et les Amériques) ayant reçu des associations rifampicine-thioamides (éthionamide ou protionamide) en remplacement de la clofazimine. L’incidence déclarée des cas d’hépatotoxicité oscille entre 2% et S0%. Par ailleurs, on a enregistré des décès occasionnels dus à des associations rifampicine-thioamides.
1 OMS, Sene de Rapports techniques, N° 675, 1982. 2 THELEP est le groupe de travail scientifique sur la chimiothérapie de la lèpre qui relève du programme special PNU D/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales. Informations épidémiologiques contenues dans ce numéro
Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), Expanded Programme on Immunization, foodborne diseases, leprosy. List of newly infected areas, p. 196.
Lèpre, maladies d’origine alimentaire, programme élargi de vac cination, syndrome d’immunodéfidt acquis (SIDA). Liste des zones nouvellement infectées, p. 196.
KA/i Epidem /ta
No 25 -2 0 June 1986
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Some problems have arisen concerning the classification of leprosy patients. There is a general concern that some multibacillary patients could be misclassified as paucibacillary and would subsequently receive insufficient treatment. Operational considerations In most leprosy-endemic countries, integration of health ser vices is presently effected through primary health care services. Most leprosy-endemic countries have implemented, or are imple menting, MDT through vertical or partially integrated control programmes. Such programmes for multidnig implementation have often been adopted for the following reasons: high leprosy endemicity, inadequacy o f basic health services, and the stigma of leprosy. Information collected shows that in integrated projects some specialized personnel continue to be required for activities such as confirmation of diagnosis and allocation of treatment regimens. The shortage of qualified staff is often mentioned as one of the mam constraints in multidrug therapy implementation. However, in most programmes and projects the efforts made to ensure optimal treatment delivery and patient compliance have been successful. Changeover to an integrated approach m leprosy control is con sidered of particular importance. MDT is expected to result in case loads being reduced substantially in the course of only a few years. Indicators for the monitoring and evaluation of multidrug pro grammes have been set up only recently.1At present it appears to be too early to appreciate fully the extent to which they are applied and found practicable. Multidrug therapy (MDT) projects THELEP field projects Karigiri (India). The field trial of combined chemotherapy in multibacillary leprosy was launched in April 1982, and 1 067 patients were included in the trial up to December 1982. The drugs were well tolerated and acceptability was excellent. Attendance rates continued to remain over 90% during the 3 years of the study. Side-effects were minimal. Discolouration due to clofazimine was not a serious problem. Some problems arose in the classification of cases with disseminated multiple macular lesions, especially when they were smear negative. During the limited period o f follow-up, no patient showed clinical or bacteriological evidence o f relapse after cessation of chemotherapy. Polambakkam (India) 1 174 multibacillary patients were included in this field trial which was launched in October 1982. Acceptability was excellent and the side-effects minimal. The common complaints were prunus and gastric disturbances. Attendance rates were consistently above 95% from commence ment of the study. All patients showed marked clinical improve ment. No case of relapse was detected during the limited period of follow-up. Malawi. The field trial of combined chemotherapy in pauciba cillary leprosy started in May 1983. In 1985, 505 pauents were included in the trial. Acceptability and tolerance of the drugs were excellent and the side-effects minimal. Attendance rates were con sistently high. No case of relapse was reported in the follow-up period. Other M D T projects India. In the Indian National Leprosy Eradicauon Programme, all multibacillary patients are given an initial intensive phase of treatment for 14 days with nfampicin 600 mg daily, clofazimine 100 mg daily and dapsone 100 mg daily. The continuation phase thereafter is similar to the regimen recommended by WHO. Pau cibacillary patients are treated with short-course chemotherapy in the manner recommended by WHO. By 1985, 10 districts had been covered by MDT for periods varying from 3 months to 3 years, covering a population of 26 million. The number o f cases put under MDT then was 80 182, of which 17 491 were mulnbacillary and 62691 paucibacillary Attendance rates were excellent Only mild side-effects were reported in 5.1% of multibacillary patients and 0.4% of pauciba cillary pauents. Since the commencement of the Programme, 22.7% had become skin smear negative and had been released from treatment.
Certains problèmes se sont posés pour la classification des cas de lèpre et l’on redoute un peu partout que certains malades multibacillaires ne soient classés par erreur parmi les paucibacillaires et ne reçoivent, de ce fait, un traitement insuffisant. Considérations opérationnelles Dans la plupart des pays où la lèpre est endémique, l’intégration des services de santé s’effectue actuellement au niveau des services de soins de santé primaires. La plupart de ces pays ont institué une polychimio thérapie, ou sont en train de le faire, dans le cadre de programmes de lutte antilépreuse verticaux ou partiellement intégrés. La solution verticale ou partiellement intégrée a souvent été adoptée pour les raisons suivantes: forte endémicité, insuffisance des services de santé de base et caractère stigmatisant de la lèpre. Les renseignements recueillis jusqu’ici montrent que les projets intégrés continuent d’exiger la présence de certains spé cialistes pour des activités telles que la confirmation du diagnostic et la prescription de différents schémas de traitement La pénune de personnel qualifié est souvent mentionnée comme l’un des obstacles majeurs à l’instauration d'une polychimiothérapie. Toutefois, les efforts déployés pour assurer une administration optimale du traitement et la plus grande assiduité possible de la part des malades ont, dans la plupart des pro grammes, été couronnés de succès. Le passage à une approche intégrée de la lutte antilépreuse est considéré comme particulièrement im portant Du fait de la polychimiothérapie, on s'attend à ce que le nombre des cas diminue de façon substantielle en quelques années seulement. Ce n’est que récemment que l'on a défini des indicateurs pour la sur veillance et l’évaluation des programmes de polychimiothérapie.1 Il semble qu’il soit encore trop tôt pour déterminer pleinement dans quelle mesure ces indicateurs sont effectivement appliqués et se révèlent utilisables. Projets de polychimiothérapie Essais THELEP sur le terrain Karigirt (Inde). L’essai sur le terrain d’une chimiothérapie associée pour la lèpre multibacillaire a commencé en avril 1982; en décembre 1982, il portait sur 1 067 malades. Les médicaments ont été bien tolérés et leur acceptabilité s'est révélée excellente. Les taux d’assiduité sont restés supérieurs à 90% pendant les 3 années de l’étude. Les effets secondaires ont été minimes et la coloration due à la clofazimine n’a pas constitué une difficulté sérieuse. Des problèmes se sont posés pour la classification des cas présentant des lésions maculaires multiples disséminées, notamment lorsque les frottis cutanés étaient négatifs. Pendant la période encore limitée du suivi, aucun malade n’a présenté de signe clmique ou bactériologique de rechute après l'arrêt de la poly chimiothérapie. Polambakkam (Inde). 1174 malades multibacillaires ont été inclus dans cet essai sur le terrain qui a commencé en octobre 1982. L'accep tabilité a été excellente et les effets secondaires minimes. Les affections les plus courantes ont été des prurits et des troubles gastriques. Les taux d’assiduité ont été constamment supérieurs à 95% depuis le début de l’étude. Tous les malades ont présenté une amélioration clinique pro noncée et aucun cas de rechute n’a été dépisté pendant la période encore limitée du suivi. Malawi. L’essai sur le terrain d’une chimiothérapie associée de la lèpre paucibacillaire a commencé en mai 1983 et, en 1985,505 malades avaient été inclus dans l’étude. L’acceptabilité des médicaments et la tolérance à leur égard ont été excellentes tandis que les effets secondaires demeu raient minimes. Les taux d’assiduité ont été constamment élevés et aucun cas de rechute n'a encore été signalé pendant la période du suivi. Autres projets Inde. Dans le programme national indien d’éradication de la lèpre, tous les malades multibacillaires suivent un traitement initial intensif de 14 jours comportant l’administration quotidienne de 600 mg de rifampicine, 100 mg de clofazimine et 100 mg de dapsone. La phase suivante est conforme au schéma de traitement recommandé par l’OMS. Les malades paucibacillaires suivent une chimiothérapie de courte durée conforme aux recommandations de l’OMS. En 1985, 10 districts regroupant une population totale de 26 millions d’habitants avaient été couverts par une polychimiothérapie pendant des périodes allant de 3 mois à 3 ans. Le nombre de cas traités à cette date s’élevait à 80 182, dont 17 491 multibacillaires et 62 691 paucibacillaires. Les taux d’assiduité étaient excellents et l’on n’a signalé que des effets secondaires mineurs chez 5,1% des malades multibacillaires et 0,4% des malades paucibacillaires. Depuis le début du programme, le frottis cutané de 22,7% des patients était devenu négatif et ils avaient donc été placés hors traitement.
1 WHO Technical Report Senes. No. 716, 1985.
1 OMS. S ow de Rapports techniques. N° 716,1985,
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Tanzania. Combined chemotherapy differing from the WHOrecommended regimens was implemented in large parts of the country. More than 4 000 leprosy patients had been on daily iso* prodian for 6 months or longer. Almost 900 multibacillary patients had initially received isoprodian and rifampicin com bined for periods of 30 days (215 patients) or 90 days (678 patients). Mild side-effects such as nausea and gastrointestinal disturbances were frequent, especially during the early phase of therapy. Patient compliance was considered unsatisfactory. Guyana. The WHO-recommended regimens were introduced in Guyana m December 1981. Up to the end of 1984, 482 pauciba cillary patients and 284 multibacillary patients were put on these regimens. Treatment was continued for at least 24 supervised doses and until skin smears had been negative for one year. Acceptability of the regimens was excellent The regularity rate was consistently high in both multibacillary and paucibacillary patients. The skin smears of multibacillary patients improved at a satisfactory rate and cluneal improvement was good. The regimens proved effective for both paucibacillary and multibacil lary patients. In paucibacillary patients the continued improve ment after withdrawal o f treatment was particularly impressive. Conclusions and recommendations The experience with the use o f the WHO-recommended MDT in leprosy so far has shown that there is no serious problem in the administration of the recommended drugs in the field. The inci dence o f side-effects in MDT appears to be no greater than that experienced with dapsone monotherapy, except u the case of thioamides. There is no evidence that the addition o f an initial intensive phase o f treatment is particularly beneficial Problems have been faced in the classification o f a proportion o f leprosy cases and it was recommended that whenever there was a doubt, the patient should be classified as multibacillary. Problems were also encoun tered in distinguishing between relapse and reversal reaction in a proportion of paucibacillary cases, highlighting the need forappropriate referral facilities. The need was recognized for reviewing the status of patients before starting MDT so that patients who qualify are discharged promptly. Strengthening of the infrastructure and training of responsible health workers should be given high priority before introducing MDT. The establishment of an efficient health service, the involve ment of the community, and an appropriate defaulter retrieval system are considered essential to maintain patient compliance. The importance of a plan of action for introducing MDT was recognized and this should include appropriate mechanisms for coordination, monitoring and evaluation.
Tanzanie. Une chimiothérapie associée différant des traitements recommandés par l’OMS a été appliquée dans une grande partie du pays. Plus de 4 000 malades ont été traités avec des doses journalières d’isoprodian pendant 6 mois ou davantage. Près de 900 malades multibacillaires avaient reçu initialement une association isoprodian-rifampicine pendant 30 jours (215 malades) ou 90 jours (678 malades). Des effets secondaires légers tels que nausées et troubles gastrointestinaux ont été fréquemment ressentis, notamment au cours de la phase initiale du trai tement. L'assiduité des malades a été jugée insuffisante. Guyana Les schémas thérapeutiques recommandés par l’OMS ont été adoptés au Guyana en décembre 1981. Fin 1984, le traitement recom mandé par l'OMS avait été appliqué à 482 malades paucibacillaires et à 284 malades multibacillaires. On a poursuivi le traitement, qui compor tait un minimum de 24 doses administrées sous surveillance, jusqu’à ce que les frottis cutanés aient été négatifs pendant un an. L’acceptabilité de ces posologies s'est révélée excellente et le taux d’assiduité a été constamment élevé chez les 2 catégories de malades. Les frottis cutanés des malades multibacillaires se sont améliorés à un rythme satisfaisant et la progression clinique a été bonne. Tant chez les malades paucibacillaires que multibacillaires, les traitements se sont révélés effi caces. Chez les malades paucibacillaires, la persistance de l’amélioration après le traitement a été particulièrement remarquable. Conclusions et recommandations L’instauration de la polychimiothérapie recommandée par l’OMS pour le traitement de la lèpre ne s’est heurtée jusqu’ici à aucun problème sérieux en ce qui concerne l’administration des médicaments sur le ter rain. L’incidence des effets secondaires de la polychimiothérapie ne paraît pas supérieure à celle de la monothérapie à la dapsone, sauf en cas d’utilisation de thioamides. Rien ne prouve que l’adjonction d’une phase initiale de traitement intensif soit particulièrement bénéfique. On a eu des difficultés à classer une certaine proportion de malades et il a été recommandé qu’en cas de doute, le patient soit classé comme multibacillaire. La distinction entre rechute et réaction d’inversion tardive a également posé des problèmes pour certains cas paucibacillaires, d’où la nécessité d’installations d’orientation-recours appropriées. Il a été reconnu que l’on devait réexa miner l’état des malades avant le début d’une polychimiothérapie pour mettre rapidement fin aux traitements qui ne sont plus nécessaires. Avant d ’introduire une polychimiothérapie, il faut s’attarder particulièrement à renforcer l’infrastructure et à former le personnel de santé respon sable. La mise en place d’un service de santé efficace, l’engagement commu nautaire et un système approprié pour la récupération des malades défail lants sont les conditions sine qua non d’une bonne assiduité. On a reconnu qu’il importait de mettre au point, pour l’adoption de la polychimiothé rapie, un plan d’action prévoyant des mécanismes de coordination, de surveillance et d’évaluation appropriés.