Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 10 june 2011, 86th year / 10 juin 2011, 86e année No. 24, 2011, 86, 241–256 http://www.who.int/wer 2011, 86, 241–256 No. 24 World HealtH orgaNizatioN geneva orgaNisatioN moNdiale de la saNté genève annual subscription / abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 346.– 06.2011 iSSn 0049-8114 Printed in Switzerland Contents 241 Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper sommaire 241 Note de synthèse: position de l’OMS sur les vaccins contre l’encéphalite à tiques 241 Vaccines against tick-borne encephalitis: WHo position paper In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health pol- icy matters, WHO issues a series of regu- larly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against dis- eases that have an international public health impact. These papers are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes; they summarize essential background in- formation on diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position on their use worldwide. The papers have been reviewed by experts within and out- side WHO, and since 2006 they have been reviewed and endorsed by the WHO Stra- tegic Advisory Group of Experts on Im- munization (SAGE).1 Position papers are designed to be used mainly by national public health officials and managers of immunization programmes. They may also be of interest to international funding agencies, vaccine manufacturers, the med- ical community, the scientific media and the public. This is the first WHO position paper on vaccines against tick-borne encephalitis. Recommendations on the use of these vac- cines were discussed by SAGE at its meet- ing in April 2011. Evidence presented at the meeting can be accessed at http://www. who.int/immunization/sage/previous/en/ index.html. In this paper, footnotes provide a limited number of core references including refer- ences to grading tables that assess the quality of scientific evidence for a few key conclusions; a more comprehensive list of references is offered in the Background document on vaccines and vaccination against tick-borne encephalitis.2 1 For additional information, see http://www.who.int/immuniza- tion/sage/en/. 2 Kollaritsch H et al. Background document on vaccines and vacci- nation against tick–borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011 (http://www. who.int/immunization/sage/6_TBE_backgr_18_Mar_net_ apr_2011.pdf, accessed May 2011). Note de synthèse: position de l’oms sur les vaccins contre l’encéphalite à tiques Conformément à son mandat, qui est de formu- ler des avis destinés aux États Membres sur les questions de politique de santé, l’OMS publie une série de notes de synthèse régulièrement actualisées sur les vaccins et les associations vaccinales contre les maladies ayant des réper- cussions sur la santé publique au niveau inter- national. Ces notes portent essentiellement sur l’utilisation des vaccins dans le cadre de programmes de vaccination à grande échelle; elles récapitulent les informations générales sur les maladies et les vaccins et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concer- nant leur utilisation dans le monde. Ces notes ont été examinées par un certain nombre d’ex- perts appartenant ou non à l’OMS et, depuis 2006, sont examinées et approuvées par le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) de l’OMS sur la vaccination.1 Elles s’adressent avant tout aux responsables nationaux de la santé publique et aux administrateurs des programmes de vaccination, mais elles peuvent également présenter un intérêt pour les orga- nismes internationaux de financement, les fabricants de vaccins, le corps médical, les milieux scientifiques et le grand public. Il s’agit là de la première note de synthèse de l’OMS sur les vaccins contre l’encéphalite à tiques. Les recommandations relatives à l’utili- sation de ces vaccins ont été évoquées par le SAGE lors de sa réunion d’avril 2011. Les données présentées lors de la réunion peuvent être consultées à l’adresse suivante: http://www.who. int/immunization/sage/previous/en/index.html. Dans cette note de synthèse, les notes de bas de page fournissent un nombre limité de réfé- rences essentielles, notamment des références à des tableaux de cotations évaluant la qualité des données scientifiques relatives aux recom- mandations essentielles; on trouvera une liste plus complète de références dans le Background document on vaccines and vaccination against tick-borne encephalitis.2 1 Pour de plus amples informations, voir http://www.who.int/immuni- zation/sage/en/. 2 Kollaritsch H et al. Background document on vaccines and vaccina- tion against tick-borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011 (http://www.who.int/immu- nization/sage/6_TBE_backgr_18_Mar_net_apr_2011.pdf, accessed May 2011). 242 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 Background Epidemiology Tick-borne encephalitis virus is an important cause of viral infections of the central nervous system in eastern, central and northern European countries, in northern China, Mongolia, and the Russian Federation. The areas where tick-borne encephalitis is endemic cover the southern part of the nontropical Eurasian forest belt, extending from north-eastern France to the Japanese Hokkaido Island.3 Approximately 10 000–12 000 clinical cases of tick-borne encephalitis are reported each year, but this figure is believed to significantly underestimate the actual total. Even in the most severely affected areas, the disease is usually limited to particular sylvan foci. Some countries, such as Germany, define risk-areas at district level, based on the reported number of clinical cases. However, there are no standard diagnostic criteria for tick-borne encephalitis, and no definition for areas considered to be at risk. Currently, the highest incidences of clinical cases are being reported from the Baltic States, Slovenia and the Russian Federation. For example, in 2009, the national incidence per 100 000 inhabitants was 10.40 for Estonia, 7.50 for Latvia, 6.89 for Lithuania and 9.90 for Slovenia.4 In 2006, the average incidence of the disease in the Rus- sian Federation was 2.44, but in the Siberian Federal Area morbidity was >5 times higher, including some areas where it was 10 times higher than the national average. High incidences of tick-borne encephalitis were also reported from the North-Western Federal Area of the Russian Federation. Other countries which have reported cases within their territories, or are con- sidered to be at-risk due to focally high prevalence of the virus in ticks, include Albania, Austria, Belarus, Bos- nia, Bulgaria, China, Croatia, Denmark, Finland, Ger- many, Greece, Hungary, Italy, Mongolia, Norway, Poland, the Republic of Korea, Romania, Serbia, Slovakia, Slove- nia, Sweden, Switzerland, Turkey and Ukraine.2, 3 In most epidemic settings, the disease affects males more frequently than females. All age groups may be affected, but the distribution of cases may vary by re- gion. In the highly endemic region of western Siberia, people aged 20–49 years were at highest risk, although 20–30% of cases occurred in children aged <14 years.5 In southern Germany during 1994–1998, 12% (79) of the 656 cases occurred in children aged <14 years, 42% (276) in people aged 21–50 years, and 24% (157) in people aged >60 years.6 Changes in climate and habitation, and in recreational activities, are altering the epidemiology of tick-borne encephalitis. The disease may represent an increasing problem because it is now being reported from areas 3 Süss J. Tick–borne encephalitis in Europe and beyond––the epidemiological situa- tion as of 2007. EuroSurveillance, 2008,13(26):pii =18916 (http://www.eurosur- veillance.org/viewarticle.aspx?articleId=18916, accessed May 2011). 4 Stefanoff P et al. Reliable surveillance of tick–borne encephalitis in European coun- tries is necessary to improve the quality of vaccine recommendations. Vaccine, 2011, 29:1283–1288. 5 Poponnikova TV. Specific clinical and epidemiological features of tick–borne ence- phalitis in Western Siberia. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S59–S62. 6 Kaiser R. Tick–borne encephalitis. Infectious Disease Clinics of North America, 2008, 22:561–575. généralités Épidémiologie Le virus de l’encéphalite à tiques est une cause importante d’in- fection du système nerveux central dans les pays d’Europe orientale, centrale et septentrionale; dans le nord de la Chine; en Mongolie; et en Fédération de Russie. Les zones d’endémie de l’encéphalite à tiques couvrent la partie méridionale de la ceinture non tropicale de la forêt eurasienne, s’étendant du nord-est de la France jusqu’à l’île japonaise d’Hokkaido.3 Près de 10 000 à 12 000 cas cliniques d’encéphalite à tiques sont notifiés chaque année, mais on pense que ce chiffre est une sous-estimation importante du total réel. Même dans les zones les plus gravement touchées, la maladie reste en général limitée à certains foyers sylvestres. Quelques pays, comme l’Allemagne, définissent des zones à risque à l’échelon du district en se basant sur le nombre de cas cliniques notifiés. Cependant, il n’existe pas de critères de diagnostic communs pour l’encépha- lite à tiques, pas plus qu’il n’existe de définition pour les zones considérées comme à risque. Actuellement, les incidences de cas cliniques les plus élevées sont notifiées par des États baltes, la Slovénie et la Fédération de Russie. Par exemple, en 2009, l’incidence nationale pour 100 000 habitants était de 10,40 en Estonie, 7,50 en Lettonie, 6,89 en Lituanie et de 9,90 en Slovénie.4 En 2006, l’incidence moyenne de cette maladie en Fédération de Russie était de 2,44, mais dans la zone fédérale de Sibérie, la morbidité était >5 fois plus élevée – et jusqu’à 10 fois plus élevée dans certaines zones sibériennes – que la moyenne nationale. De fortes incidences de l’encéphalite à tiques ont été également signalées dans la zone fédérale du nord-ouest de la Fédération de Russie. Les autres pays ayant notifié des cas sur leur territoire, ou consi- dérés comme étant à risque en raison de la forte prévalence du virus chez les tiques dans certains foyers, sont l’Albanie, l’Autri- che, le Bélarus, la Bosnie, la Bulgarie, la Chine, la Croatie, le Danemark, la Finlande, l’Allemagne, la Grèce, la Hongrie, l’Ita- lie, la Mongolie, la Norvège, la Pologne, la République de Corée, la Roumanie, la Serbie, la Slovaquie, la Slovénie, la Suède, la Suisse, la Turquie et l’Ukraine.2, 3 Dans la plupart des épidémies, la maladie touche plus fréquem- ment les hommes que les femmes. Toutes les classes d’âge peuvent être touchées, mais la distribution des patients peut varier selon la région. Dans la région fortement endémique de l’ouest de la Sibérie, les sujets âgés de 20 à 49 ans étaient les plus exposés au risque, même si 20% à 30% des cas se sont produits chez des enfants de <14 ans.5 Dans le sud de l’Alle- magne, entre 1994 et 1998, 12% (79) des 656 cas ont touché des enfants âgés de <14 ans, 42% (276) des personnes âgées de 21 à 50 ans et 24% (157) des personnes âgées de >60 ans.6 Les changements survenus au niveau du climat et de l’habitat, ainsi que dans les activités de loisir, modifient l’épidémiologie de l’encéphalite à tiques. Cette maladie pourrait représenter un problème toujours plus grand parce qu’elle est désormais signa- 3 Süss J. Tick-borne encephalitis in Europe and beyond – the epidemiological situation as of 2007. EuroSurveillance, 2008, 13(26): pii=18916 (http://www.eurosurveillance.org/viewarticle. aspx?articleId=18916, consulté en mai 2011). 4 Stefanoff P et al. Reliable surveillance of tick-borne encephalitis in European countries is neces- sary to improve the quality of vaccine recommendations. Vaccine, 2011, 29: 1283-1288. 5 Poponnikova TV. Specific clinical and epidemiological features of tick-borne encephalitis in Wes- tern Siberia. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Suppl. 40): S59-S62. 6 Kaiser R. Tick-borne encephalitis. Infectious Disease Clinics of North America, 2008, 22: 561- 575. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 243 previously not known to be endemic – for example, from parts of Germany, Lithuania, Scandinavia, several regions in the Russian Federation and Switzerland.2 Also, endemic zones are apparently expanding in alti- tude, from <800 m above sea level to about 1500 m, as was recently reported from Austria and Slovakia.2 Three subtypes of the tick-borne encephalitis virus cause human disease:7 (i) the European subtype is prev- alent in western, northern, central and eastern parts of Europe; (ii) the Far-Eastern subtype occurs in eastern parts of the Russian Federation, in China and Japan; (iii) the Siberian subtype occurs in all parts of the Rus- sian Federation (but predominately in the Asian parts). All 3 subtypes cocirculate in the Baltic, the European part of the Russian Federation, and in Siberia.2 Most infections with the virus result from tick bites ac- quired during outdoor activities in forested areas, although in about one third of confirmed cases, the patients do not recall any exposure to ticks preceding their illness.5 The seasonal incidence of the disease coincides with increased exposure during spring, summer and autumn.8 The European subtype is transmitted primarily by Ixodes ricinus, and the Far-Eastern and Siberian sub- types mainly by Ixodes persulcatus. The proportion of ticks infected with the virus varies considerably with time and location; in endemic areas of Austria and southern Germany, 1–3 % of ticks were found to carry the virus, whereas in highly affected locations in Lithu- ania, the Russian Federation and Switzerland, the prev- alence of infection in ticks may occasionally reach 10–30%.2 However, the incidence of disease among in- habitants of an area depends on a variety of factors and is not directly correlated with the prevalence of the vi- rus in the local tick population.3, 9 Larvae, nymphs and adult ticks become infected when they ingest blood from viraemic animals, particularly small rodents; they may subsequently infect vertebrate species, including humans, during the next blood-meal. In addition, ticks may acquire the virus transovarially or through cofeeding. More than 100 different species of animals may be in- fected with the virus, and some of these act as a reser- voir. Occasionally, infected cows, goats or sheep may pass on the virus in unpasteurized milk or milk prod- ucts, and thus infect humans through the alimentary route.10 Person-to-person transmission of the virus has not been described. Attempts to eliminate the disease through chemical ex- termination of the tick population have been unsuccess- ful; the protective impact of insecticide-impregnated clothing, or the use of repellents, have been short-lived, at best. However, the use of personal protective mea- sures when outdoors in endemic areas can reduce the 7 Fauquet CM et al, eds. Virus taxonomy: VIIIth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, CA, Elsevier Academic Press, 2005: 986 8 Gritsun TS et al. Tick–borne encephalitis. Antiviral Research, 2003, 57:129–146. 9 Süss J et al. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus removed from humans. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S63–S68. 10 Holzmann H et al. Tick-borne encephalitis from eating goat cheese in a mountain region of Austria. Emerging Infectious Diseases, 2009, 15:1671–1673. lée dans des zones qui n’étaient pas connues auparavant pour être des zones d’endémie – par exemple dans certaines parties de l’Allemagne, de la Lituanie, de la Scandinavie, et dans plusieurs régions de la Fédération de Russie et de la Suisse.2 De plus, les zones d’endémie s’étendent apparemment en altitude, de <800 m au-dessus du niveau de la mer jusqu’à environ 1500 m, comme cela a été récemment rapporté en Autriche et en Slovaquie.2 Chez l’homme, la maladie est due à 3 sous-types du virus de l’encéphalite à tiques.7 Le sous-type européen est prédominant en Europe occidentale, septentrionale, centrale et orientale; le sous-type extrême oriental se retrouve dans les régions orien- tales de la Fédération de Russie, en Chine et au Japon; et le sous-type sibérien est présent dans toutes les régions de la Fédération de Russie (mais surtout dans sa partie asiatique). Les 3 sous-types circulent conjointement dans la Baltique, la partie européenne de la Fédération de Russie et en Sibérie.2 La plupart des infections résultent de piqûres de tiques contrac- tées au cours d’activités de plein air dans des zones forestières, même si dans près d’un tiers des cas confirmés les patients ne se souviennent pas avoir été exposés à des tiques avant leur maladie.5 L’incidence saisonnière de la maladie coïncide avec une exposition accrue au printemps, en été et en automne.8 Le sous-type européen est principalement transmis par Ixodes ricinus et les sous-types extrême-orientaux et sibériens par Ixodes persulcatus. Le pourcentage de tiques infectées par le virus varie considérablement au cours du temps et selon les endroits; dans les zones d’endémie d’Autriche et du sud de l’Allemagne, 1 à 3% des tiques se sont avérées porteuses du virus, tandis que dans les endroits très touchés de Lituanie, de Fédération de Russie et de Suisse, la prévalence de l’infection chez les tiques peut parfois atteindre 10 à 30%.2 Toutefois, l’in- cidence de la maladie chez les habitants d’une région dépend de divers facteurs et n’est pas directement corrélée à la préva- lence du virus dans la population locale de tiques.3, 9 Les larves, les nymphes et les tiques adultes s’infectent lorsqu’elles ingèrent le sang d’animaux virémiques, en particulier de petits rongeurs; elles peuvent alors infecter par la suite des espèces vertébrées, notamment l’homme, au cours de leur repas de sang suivant. En outre, les tiques peuvent contracter le virus par voie trans-ovarienne ou à l’occasion de repas de sang conjoints. Plus de 100 espèces animales différentes peuvent être infectées par le virus et certains d’entre elles en sont les réservoirs. Il arrive parfois que des vaches, des chèvres ou des brebis infec- tées transmettent le virus dans le lait ou les produits laitiers non pasteurisés et infectent ainsi l’homme par la voie alimen- taire.10 La transmission d’homme à homme du virus n’a jamais été décrite. Les tentatives d’élimination de la maladie par l’extermination chimique des populations de tiques ont échoué; l’effet protecteur des vêtements imprégnés d’insecticide ou de l’utilisation de répulsifs a été au mieux de courte durée. Cependant, le recours à des mesures de protection individuelle lorsqu’on est en plein air dans des régions d’endémie permet de réduire le risque d’ex- 7 Fauquet CM et al, eds. Virus taxonomy: VIIIth report of the International Committee on Taxo- nomy of Viruses. San Diego, CA, Elsevier Academic Press, 2005: 986. 8 Gritsun TS et al. Tick-borne encephalitis. Antiviral Research, 2003, 57: 129-146. 9 Süss J et al. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus removed from humans. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40): S63-S68. 10 Holzmann H et al. Tick-borne encephalitis from eating goat cheese in a mountain region of Austria. Emerging Infectious Diseases, 2009, 15: 1671-1673. 244 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 risk of exposure to the virus; these measures include wearing appropriate clothing and inspecting the skin daily for ticks. The risk of infection is negligible for people who remain in urban or unforested areas, and who do not consume unpasteurized dairy products. the virus, pathogenesis, and etiological diagnosis The tick-borne encephalitis virus is a member of the genus Flavivirus of the Flaviviridae family, which com- prises about 70 viruses including dengue viruses, yellow fever virus, Japanese encephalitis virus and West Nile virus. The virion consists of a single-stranded RNA mol- ecule enclosed by the core membrane and the envelope (E) protein. The E protein contains the antigenic deter- minants responsible for haemagglutination and neutral- ization, and induces protective immunity in the host. The 3 genetically and antigenically closely related sub- types of tick-borne encephalitis virus (Western, Sibe- rian and Far-Eastern) are not subject to significant antigenic variation.11 After an infected tick bites a per- son, the virus first replicates in local dermal cells, then subsequently in the regional lymph nodes and the re- ticuloendothelial system. The virus crosses the blood– brain barrier after infecting the capillary endothelium. In fatal cases, characteristic neuropathological changes include polioencephalomyelitis, which is accentuated in the spinal cord, brain stem and cerebellum.12 The etiological diagnosis of tick-borne encephalitis re- quires laboratory confirmation because clinical mani- festations are relatively nonspecific. During the initial viraemic phase of the disease, the virus may be detected by polymerase chain reaction (PCR) or recovered through inoculation into suitable cell cultures or suck- ling mice. During the second, neurological stage, the virus may in rare cases be detected in the cerebrospinal fluid or brain. Antibodies against the virus are normally detectable at the time neurological symptoms develop, and serodiagnosis uses a variety of methods, including enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), tests for neutralizing antibodies (NT), and haemagglutination inhibition (HI) techniques. In cases of previous expo- sure to other flaviviruses, including vaccination against yellow fever or Japanese encephalitis, tests for virus- specific immunoglobulin G may show false-positive re- sults due to cross-reacting antibodies. In those cases, the use of a highly specific NT is required for determi- nation of immunity.13 the disease The incubation period lasts 2–28 days (most commonly 7–14 days) and is followed by 1–8 days of nonspecific signs and symptoms, such as fatigue, headache and gen- eral malaise, usually combined with fever of ≥38 °C. After an asymptomatic interval of 1–20 days about one third of clinical cases experience a second phase of the 11 Ecker M et al. Sequence analysis and genetic classification of tick–borne encepha- litis viruses from Europe and Asia. Journal of General Virology, 1999, 80:179–185. 12 Gelpi E. Inflammatory response in human tick–borne encephalitis: analysis of post- mortem brain tissue. Journal of Neurovirology, 2006, 12:322–327. 13 Sonnenberg K et al. State-of-the-art serological techniques for detection of antibo- dies against tick–borne encephalitis virus. International Journal of Medical Micro- biology, 2004, 293(Suppl. 37):S148–S151. position au virus. Ces mesures comprennent le fait de porter des vêtements appropriés et de s’inspecter quotidiennement à la recherche de tiques. Le risque d’infection est négligeable pour les gens qui restent dans des zones urbaines ou non forestières et qui ne consomment pas de produits laitiers non pasteurisés. le virus, pathogenèse et diagnostic étiologique Le virus de l’encéphalite à tiques appartient au genre Flavivirus de la famille des flaviviridés, qui renferme environ 70 virus dont les virus de la dengue, le virus de la fièvre jaune, le virus de l’encéphalite japonaise et le virus West Nile. Le virion est constitué d’une molécule d’ARN monocaténaire enfermée dans une membrane centrale et une protéine d’enveloppe (E). Cette dernière renferme les déterminants antigéniques responsables de l’hémagglutination et de la neutralisation et induit une immunité protectrice chez l’hôte. Les 3 sous-types du virus de l’encéphalite à tiques étroitement apparentés sur le plan géné- tique et antigénique (occidental, sibérien et extrême-oriental) ne sont pas sujets à une variation antigénique importante.11 Lorsqu’une tique infectée pique une personne, le virus se répli- que au début localement dans les cellules du derme, puis par la suite dans les ganglions lymphatiques régionaux et le système réticulo-endothélial. Le virus traverse la barrière hémato- encéphalique après avoir infecté l’endothélium capillaire. Dans les cas mortels, des modifications neuropathologiques caracté- ristiques se produisent, dont une polio-encéphalomyélite, accen- tuée dans la moelle épinière, le tronc cérébral et le cervelet.12 Le diagnostic étiologique de l’encéphalite à tiques exige une confirmation au laboratoire parce que les manifestations cliniques sont relativement peu spécifiques. Au cours de la phase virémique initiale de la maladie, le virus peut être dépisté par amplification génique (PCR) ou mis en évidence par inoculation dans des cultu- res cellulaires appropriées ou chez le souriceau à la mamelle. Au cours de la deuxième phase, neurologique, le virus peut, en de rares cas, être dépisté dans le liquide céphalo-rachidien ou le cerveau. Les anticorps antivirus sont normalement détectables au moment où les symptômes neurologiques apparaissent et le séro- diagnostic fait appel à diverses méthodes, notamment au titrage avec un immunoadsorbant lié à une enzyme (ELISA), aux tests de recherche d’anticorps neutralisants (TN) et aux techniques d’inhi- bition de l’hémagglutination (IH). Dans les cas où il y a eu une exposition antérieure à d’autres flavivirus, notamment à l’occasion d’une vaccination contre la fièvre jaune ou contre l’encéphalite japo- naise, des épreuves de recherche de l’immunoglobuline G spécifique du virus peuvent donner des résultats faussement positifs en raison de la présence d’anticorps présentant des réactions croisées. En pareil cas, l’utilisation d’un test de neutralisation hautement spéci- fique est nécessaire pour la détermination de l’immunité.13 la maladie La période d’incubation s’étend entre 2 et 28 jours (le plus souvent 7 à 14 jours) et est suivie par 1 à 8 jours durant lesquels il y a des signes et symptômes non spécifiques, comme de la fatigue, des céphalées, une sensation de malaise général, habi- tuellement associés à une fièvre ≥38°C. Après un intervalle asymptomatique de 1 à 20 jours, près d’un tiers des cas clini- 11 Ecker M et al. Sequence analysis and genetic classification of tick-borne encephalitis viruses from Europe and Asia. Journal of General Virology, 1999, 80: 179-185. 12 Gelpi E. Inflammatory response in human tick-borne encephalitis: analysis of postmortem brain tissue. Journal of Neurovirology, 2006, 12: 322-327. 13 Sonnenberg K et al. State-of-the-art serological techniques for detection of antibodies against tick-borne encephalitis virus. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37): S148-S151. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 245 disease characterized by fever frequently exceeding 40 °C and signs of central nervous system involvement, such as meningitis, encephalitis (notably cerebellar ataxia), myelitis or radiculitis. Encephalitic patients may develop stupor and pyramidal tract dysfunction, as well as paralyses that frequently involve muscles of the shoulder region. In ≤40% of encephalitic cases the dis- ease results in permanent central nervous system sequelae, including various neuropsychiatric and cogni- tive complaints characteristic of postencephalitic syn- drome.5 There is no specific treatment for tick-borne encephalitis. Clinical observations have suggested an association between the severity of the disease and the viral sub- type involved whereby the Far-Eastern variety appears to cause more severe disease than its European coun- terpart, and the Siberian subtype seems to occupy an intermediate position. Case-fatality rates have been re- ported of ≥20% for the Far-Eastern subtype, 6–8% for the Siberian subtype, and 1–2% for the European sub- type.7 Fatal haemorrhagic fever has been associated with the Far-Eastern subtype. Rare cases of chronic dis- ease, characterized by slow progression for ≥6 months, have been reported mainly with the Siberian subtype; these have included cases in children.4 However, differ- ent criteria for patient selection and variability in access to medical services, as well as differences in age-specific exposure, could account in part for these subtype-associated discrepancies. Vaccines against tick-borne encephalitis The first vaccine against the virus was developed in 1937 in the former Soviet Union, where outbreaks of the disease (then called Russian spring and summer en- cephalitis) were of considerable public health concern. The first generation viral vaccine derived from mouse brain was efficacious but resulted in frequent adverse events. Modern, less reactogenic vaccines are based on formalin-inactivated strains of the virus produced in cell cultures. Currently, there are 4 widely used vaccines of assured quality: FSME-Immun and Encepur are man- ufactured in Austria and Germany, respectively, and are based on European strains of the virus; TBE vaccine Mos- cow (TBE-Moscow) and EnceVir are manufactured in the Russian Federation and based on Far-Eastern strains. There is also a Chinese vaccine which is being used in the northern border areas of China. Details on the com- position, safety, efficacy and effectiveness of this vaccine have not been published in international journals. Although numerous observational studies testify to their effectiveness, no randomized controlled trials have been conducted to demonstrate the efficacy of these vaccines in protecting against clinical disease. It would now be considered unethical to conduct randomized controlled trials of the effectiveness of these vaccines. Immunogenicity is assessed using ELISA, NT, or HI tests. The presence of circulating antibodies to the virus at or above locally agreed concentrations (for example, an NT titre of ≥10) is commonly considered to be a sur- rogate marker of protection.14 However, systematic clin- 14 Holzmann H et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick–borne encephalitis. Journal of Medical Virology, 1996, 48:102–107. ques présentent une deuxième phase de la maladie caractérisée par de la fièvre qui dépasse souvent 40°C et des signes d’atteinte du système nerveux central: méningite, encéphalite (en parti- culier ataxie cérébelleuse), myélite ou radiculite. Ces patients peuvent présenter un état de stupeur et un dysfonctionnement du faisceau pyramidal, de même que des paralysies qui concer- nent fréquemment les muscles de la région scapulaire. Dans ≤40% des cas d’atteintes encéphalitiques, la maladie entraîne des séquelles permanentes au niveau du système nerveux central, notamment diverses atteintes neuropsychiatriques et cognitives caractéristiques du syndrome postencéphalitique.5 Il n’y a pas de traitement spécifique de l’encéphalite à tiques. Les observations cliniques ont suggéré qu’il existe une associa- tion entre la gravité de la maladie et le sous-type viral en cause, qui fait que la variété extrême-orientale semble provoquer une maladie plus grave que son homologue européenne et que le sous-type sibérien semble occuper une position intermédiaire. On a signalé des taux de létalité ≥20% pour le sous-type extrême-oriental, de 6% à 8% pour le sous-type sibérien et de 1% à 2% pour le sous-type européen.7 Une fièvre hémorragique mortelle a été associée au sous-type extrême-oriental. De rares cas d’affection chronique, caractérisés par une évolution lente pendant ≥6 mois, ont été principalement rapportés pour le sous-type sibérien; ils comprenaient des cas touchant des enfants.4 Cependant, l’application de critères différents pour la sélection des patients et la variabilité de l’accès à des services médicaux, de même que des différences dans l’exposition selon l’âge, pourraient expliquer en partie ces disparités entre sous- types. Vaccins contre l’encéphalite à tiques Le premier vaccin contre ce virus a été préparé en 1937 dans l’ancienne Union soviétique, où des flambées de la maladie (appelée alors encéphalite verno-estivale russe) suscitaient des préoccupations importantes pour la santé publique. La première génération de vaccins viraux préparés sur cerveaux de souris était efficace, mais entraînait de fréquentes manifestations indé- sirables. Les vaccins modernes, moins réactogènes, sont basés sur des souches de virus inactivées au formol et produites en cultures cellulaires. À l’heure actuelle, 4 vaccins de qualité garantie sont largement employés: le FSME-Immun et l’Encepur, respectivement fabriqués en Autriche et en Allemagne, et prépa- rés à partir de souches européennes du virus; le vaccin TBE Moscow et le vaccin EnceVir fabriqués en Fédération de Russie et préparés à partir de souches extrême-orientales. Il existe également un vaccin chinois utilisé dans les zones frontalières du nord de la Chine. Aucune information sur la composition, l’innocuité et l’efficacité de ce vaccin n’a été publiée dans des revues internationales. Bien que de nombreuses études d’observation témoignent de leur efficacité, aucun essai contrôlé randomisé n’a été mené pour mettre en évidence l’efficacité de ces vaccins pour proté- ger contre la maladie clinique. Il ne serait pas actuellement considéré comme éthique de procéder à des essais contrôlés randomisés sur l’efficacité de ces vaccins. Leur immunogénicité est établie à l’aide d’épreuves ELISA, de TN ou d’IH. La présence d’anticorps circulants contre le virus à des concentrations convenues localement ou supérieures (par exemple un titre de neutralisation ≥10) est communément considérée comme un marqueur de substitution de la protection.14 Cependant, 14 Holzmann H et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick-borne encephalitis. Journal of Medical Virology, 1996, 48: 102-107. 246 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 ical studies that substantiate this assumption are not available. Also, data on the immunogenicity of different vaccines are not directly comparable since the manu- facturers use different tests, and independent head-to- head comparisons are rare. austrian and german vaccines The Austrian and German vaccines are marketed as FSME-Immun (new formulation introduced after 2001) and Encepur-Adults; their respective paediatric formu- lations are FSME-Immun Junior and Encepur-Children. For FSME-Immun Junior, children are defined as aged 1–15 years, and for Encepur-Children as aged 1–11 years. FSME-Immun and Encepur were originally licensed in 1976 and 1994, respectively. The new formulation of FSME-Immun is based on the Neudörfl strain of the European subtype; human serum albumin is used as stabilizer. The antigen content per dose is 2.4 µg for adults and 1.2 µg for children. Encepur is based on the K23 strain of the virus. Sucrose is used as stabilizer. The antigen content is 1.5 µg per dose for adults and 0.75 µg for children. Both vaccines are pro- duced according to WHO manufacturing requirements.15 They are produced on chicken embryonic fibroblast cells, inactivated by formaldehyde, using aluminium hy- droxide as adjuvant. The vaccines do not contain poly- geline or thiomersal, but traces of formaldehyde (in FSME-Immun only), gentamicin, neomycin and chlortet- racycline (in Encepur only) may be found in the final products. Both vaccines have a shelf-life of 30 months when stored at 2–8 °C. They are supplied in prefilled syringes for intramuscular administration, each syringe containing 0.5 ml for adults and 0.25 ml for children. According to their manufacturers, both FSME-Immun and Encepur require 3 doses for a complete primary course of immunization. For the conventional vaccina- tion schedule the dose intervals are 1–3 months between doses 1 and 2, and 5–12 months between doses 2 and 3 (for Encepur, the requirement is 9–12 months between doses 2 and 3). For the accelerated schedule for FSME-Immun, the recommendation is vaccination on days 0 and 14, followed by a third dose 5–12 months after the second dose. For Encepur, the accelerated schedule requires vaccination on days 0 and 14, followed by a third dose delivered 9–12 months later. In addition, Encepur may be used on a rapid schedule, with vaccina- tion on days 0, 7 and 21, followed by a fourth dose delivered 12–18 months later. For both vaccines the manufacturers recommend a booster dose to be admin- istered 3 years after completion of the primary series and subsequent boosters at intervals of 5 years (or 3-year intervals for individuals aged >50 years; in Aus- tria 3-year intervals are recommended for people aged >60 years). To identify the most suitable schedule for Encepur- Adults and Encepur-Children, 2 randomized controlled studies were conducted to compare the immune re- sponses (by ELISA and NT) obtained from 4 different 15 Requirements for tick-borne encephalitis vaccine (inactivated) [Annex 2]. Geneva, World Health Organization, 1997, WHO technical report series 889. Available from http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_889.pdf; accessed May 2011. on ne dispose pas d’études cliniques qui viennent corroborer cette hypothèse. De plus, les données relatives à l’immunogénicité des différents vaccins ne sont pas directement comparables puisque les fabricants utilisent des épreuves différentes et que les compa- raisons indépendantes directes sont rares. Vaccins autrichiens et allemands Les vaccins autrichiens et allemands sont commercialisés sous le nom de FSME-Immun (nouvelle formulation introduite après 2001) et Encepur-Adults; leurs formulations pédiatriques respectives sont FSME-Immun Junior et Encepur-Children. Pour le FSME-Immun Junior, les enfants sont définis comme étant âgés de 1 à 15 ans, et pour l’Encepur-Children comme étant âgés de 1 à 11 ans. Ces 2 vaccins ont été homologués à l’origine en 1976 et 1994, respectivement. La nouvelle formulation du FSME-Immun est préparée à partir de la souche Neudörfl du sous-type européen; on utilise de l’al- bumine sérique humaine comme stabilisant. La teneur en anti- gène est de 2,4 µg par dose pour l’adulte et de 1,2 µg par dose pour l’enfant. L’Encepur est préparé à partir de la souche K23 du virus. Le sucrose est utilisé comme stabilisant. La teneur en anti- gène est de 1,5 µg par dose pour l’adulte et de 0,75 µg par dose pour l’enfant. Ces 2 vaccins sont produits conformément aux normes de fabrication de l’OMS.15 Ils sont produits sur fibroblas- tes d’embryons de poulet, inactivés au formol et utilisent de l’hydroxyde d’aluminium comme adjuvant. Ces vaccins ne contiennent pas de polygéline ni de thiomersal, mais des traces de formaldéhyde (uniquement dans le FSME-Immun), de genta- micine, de néomycine et de chlortétracycline (uniquement dans l’Encepur) peuvent être trouvées dans le produit final. Conservés entre 2 et 8°C, ces 2 vaccins ont une durée de conservation de 30 mois. Ils sont fournis en seringues préremplies pour adminis- tration intramusculaire, chaque seringue contenant 0,5 ml de vaccin pour l’adulte et 0,25 ml pour l’enfant. Selon leurs fabricants, le FSME-Immun et l’Encepur nécessitent l’administration de 3 doses pour une primovaccination complète. Pour un calendrier de vaccination conventionnel, l’intervalle entre les doses est de 1 à 3 mois entre la dose 1 et la dose 2, et de 5 à 12 mois entre la dose 2 et la dose 3 (pour l’Encepur, la norme est de 9 à 12 mois entre la dose 2 et la dose 3). Pour le calendrier accéléré du FSME-Immun, la recommandation est de vacciner aux jours 0 et 14, et de compléter par une troisième dose 5 à 12 mois après la deuxième. Pour l’Encepur, le calen- drier accéléré nécessite de vacciner aux jours 0 et 14, et de compléter par une troisième dose 9 à 12 mois plus tard. En outre, on peut utiliser l’Encepur pour une vaccination rapide aux jours 0, 7 et 21, complétée par une quatrième dose admi- nistrée 12 à 18 mois plus tard. Les fabricants recommandent pour ces 2 vaccins une dose de rappel à administrer 3 ans après la fin de primovaccination et, par la suite, des rappels tous les 5 ans (ou tous les 3 ans pour les sujets âgés de >50 ans; en Autriche, on recommande des intervalles de 3 ans pour les sujets âgés de >60 ans). Pour déterminer le calendrier le plus approprié pour l’Encepur- Adults et l’Encepur-Children, 2 études contrôlées randomisées ont été menées pour comparer les réponses immunitaires (par ELISA et TN) obtenues avec 4 calendriers différents; 1 étude 15 Normes relatives au vaccin anti-encéphalite à tiques (inactivé) [Annexe 2]. Genève, Organisa- tion mondiale de la Santé, 1997. Série de rapports techniques de l’OMS, No 889. Disponible sur: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_889_fre.pdf; consulté en mai 2011. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 247 schedules; 1 study included 398 individuals aged ≥12 years,16 the other 294 children aged 1–11 years.17 Both studies concluded that the rapid immunization schedule prescribing vaccination on days 0, 7 and 21 compared favourably with vaccination on days 0, 28 and 300; days 0, 21 and 300; and days 0, 14 and 300, in terms of fast induction of an immune response and of stable NT titres lasting for ≥300 days. Similar studies are not available for FSME-Immun. Vaccine immunogenicity and effectiveness Several studies have been published on immunogenicity following primary immunization with either Encepur or FSME-Immun.15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 A recent Cochrane re- view22 summarized seroconversion data from 11 vaccine trials including 4 randomized controlled trials of cur- rently licensed vaccines (Encepur-Children, Encepur- Adults and the new formulation of FSME-Immun). A total of 5063 children and adults were included in these 4 trials, and with each of the vaccines, seroconversion as measured by ELISA, HI or NT tests was obtained in 92–100% of vaccinees. Similarly high immunogenicity was achieved with both the conventional schedule (days 0, 28, and 300) and the rapid schedule (days 0, 7 and 21). In a subsequent randomized controlled trial, >95% of the 334 children enrolled developed neutralization titres ≥10 following 2 doses of Encepur-Children or FSME-Immun Junior.18 Little information is available on the immunogenicity and effectiveness of vaccines in situations where the recommended immunization intervals were grossly ex- tended. A study23 on the persistence of immune memory in individuals whose immunizations had not followed the manufacturer’s recommended schedule concluded that in the majority of cases evidence of immunological priming (as reflected by an anamnestic antibody re- sponse to the tick-borne encephalitis antigen) persisted irrespective of the time elapsed since the last vaccina- tion (that is, ≤20 years) even in individuals who had previously received only 1 dose, and in those who were seronegative prior to receiving a booster dose. This finding suggests that timing between the first 2 or 3 doses is not a critical parameter for the success of subsequent immunization. On the other hand, the dem- 16 Schondorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination: applying the most sui- table vaccination schedule. Vaccine, 2007, 25:1470–1476. 17 Schoendorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination in children: advantage of the rapid immunization schedule (i.e., days 0, 7, 21). Human Vaccines, 2007, 2:42–47. 18 Wittermann C et al. Antibody response following administration of two tick–borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules. Vaccine, 2009, 27:1661–1666. 19 Ehrlich HJ et al. Randomised, phase II dose finding studies of a modified tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 20 Loew–Baselli LA et al. Safety and immunogenicity of the modified adult tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 21 Poellabauer E.M et al. Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine, 2010, 28:4680–4685. 22 Demicheli V et al. Vaccines for preventing tick–borne encephalitis. Cochrane Data- base of Systematic Reviews, 2009, (1):CD000977. 23 Schosser R et al. Seropositivity before and seroprotection after a booster vaccina- tion with FSME–IMMUN® adults in subjects with a time interval of > 4,5 years since the last TBE vaccination. Abstract presented at the 10th International Jena Symposium on tick–borne diseases (formerly IPS), Weimar, Germany, 19–21 March 2009. portait sur 398 sujets âgés de ≥12 ans;16 l’autre sur 294 enfants âgés de 1 à 11 ans.17 Ces deux études ont conclu que le calen- drier de vaccination rapide prescrivant de vacciner aux jours 0, 7 et 21, semblait meilleur que la vaccination aux jours 0, 28 et 300; aux jours 0, 21 et 300; et aux jours 0, 14 et 300, sur le plan de l’induction rapide d’une réponse immunitaire et de titres stables d’anticorps neutralisants pendant ≥300 jours. On ne dispose pas d’études comparables pour le FSME-Immun. Immunogénicité et efficacité du vaccin Plusieurs études ont été publiées concernant l’immunogénicité de l’Encepur ou du FSME-Immun suite à la primovaccina- tion.15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 Une revue Cochrane récente22 a récapitulé les données relatives à la séroconversion provenant de 11 essais vaccinaux, dont 4 essais contrôlés randomisés de vaccins actuellement homologués (Encepur-Children, Ence- pur-Adults et la nouvelle formulation du FSME-Immun). Au total, 5063 enfants et adultes ont participé à ces 4 essais et, pour chacun des vaccins, la séroconversion mesurée par ELISA, IH ou TN a été obtenue chez 92 à 100% des vaccinés. On a obtenu une immunogénicité élevée comparable avec le calen- drier habituel (jours 0, 28 et 300) et le calendrier rapide (jours 0, 7 et 21). Dans un essai contrôlé randomisé ultérieur, >95% des 334 enfants recrutés ont atteint des titres de neutralisation ≥10 après 2 doses d’Encepur-Children ou de FSME-Immun Junior.18 On dispose de peu d’informations concernant l’immunogénicité et l’efficacité des vaccins dans les cas où les intervalles entre chaque injection ont été considérablement allongés. Une étude23 sur la persistance de la mémoire immunologique chez des sujets dont la vaccination n’avait pas suivi le calendrier recom- mandé par le fabricant a conclu que, dans la majorité des cas, des signes d’amorçage immunologique tels que traduits par une réponse anamnestique en anticorps vis-à-vis de l’antigène de l’encéphalite à tiques ont persisté, quelle que soit la durée écou- lée depuis la dernière vaccination (c’est-à-dire ≤20 ans), même chez des sujets n’ayant reçu précédemment qu’une seule dose de vaccin et chez ceux qui étaient séronégatifs avant de recevoir 1 dose de rappel. Ce résultat laisse à penser que le délai entre les 2 ou 3 premières doses n’est pas un paramètre essentiel du succès de la vaccination ultérieure. D’autre part, la mise en évidence du seul amorçage immunologique est probablement 16 Schoendorf I et al. Tick-borne encephalitis (TBE) vaccination: applying the most suitable vacci- nation schedule. Vaccine, 2007, 25: 1470-1476. 17 Schoendorf I et al. Tick-borne encephalitis (TBE) vaccination in children: advantage of the rapid immunization schedule (i.e., days 0, 7, 21). Human Vaccines, 2007, 2: 42-47. 18 Wittermann C et al. Antibody response following administration of two tick-borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules. Vaccine, 2009, 27: 1661-1666. 19 Ehrlich HJ et al. Randomised, phase II dose finding studies of a modified tick-borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24: 5256-5263. 20 Loew-Baselli LA et al. Safety and immunogenicity of the modified adult tick-borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24: 5256-5263. 21 Poellabauer E.M et al. Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine, 2010, 28: 4680-4685. 22 Demicheli V et al. Vaccines for preventing tick-borne encephalitis. Cochrane Database of Syste- matic Reviews, 2009, (1): CD000977. 23 Schosser R et al. Seropositivity before and seroprotection after a booster vaccination with FS- ME–IMMUN® adults in subjects with a time interval of >4,5 years since the last TBE vaccina- tion. Résumé présenté lors du 10ème Symposium international de Jena sur les maladies transmises par les tiques (précédemment appelé IPS), Weimar, Allemagne, 19-21 mars 2011. 248 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 onstration of immunological priming alone is likely to be an insufficient surrogate marker for protection against the disease.24 Breakthrough disease in people who have been previ- ously vaccinated is rare, but it does occur, particularly in elderly individuals. Thus, 25 cases of disease were reported in Austria24 during 2002–2008, 8 of which oc- curred in people who had been vaccinated according to the manufacturer’s recommended schedule; during 2000–2008, 27 cases occurred in Sweden,25 21 of which occurred in people who had received ≥2 doses accord- ing to the appropriate schedule. Studies of field effectiveness in Austria during 1994– 2001 showed that protection rates against clinical dis- ease were 96.4–100% following 2 doses of FSME-Immun, and 96–98.7% following 3 doses.26 In similar studies cov- ering 2000–2006, the overall effectiveness of vaccines (predominantly FSME-Immun) was about 99% in those with a documented history of ≥3 vaccinations following the recommended schedule.27 The Austrian experience shows that with current vaccines, high vaccination cov- erage can lead to a dramatic decline in the incidence of tick-borne encephalitis. duration of protection and the need for booster doses Longitudinal studies show that the annual decline in geometric mean titres of neutralizing antibody follow- ing the primary series is pronounced during the first year and then levels off. Long-term studies following primary immunization plus ≥1 booster dose show that immunity lasts longer than the 5 years previously ex- pected. Comparative analysis suggests that persistence of titres may be longer after ≥1 booster dose than after primary immunization alone.18, 28, 29, 30, 31, 32, 33 Similar rates of decline were observed irrespective of age, but those aged 50 to 60 years and above were more likely than younger individuals to become seronegative because older people developed lower antibody titres following booster doses.28, 29, 30, 31, 34, 35 24 Stiasny K et al. Characteristics of antibody responses in tick–borne encephalitis vaccination breakthroughs. Vaccine, 2009, 27:7021–7026. 25 Andersson CR et al. Vaccine failures after active immunisation against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2010, 28:2827–2831. 26 Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21(Suppl. 1): S50–S55. 27 Heinz FX et al. Field effectiveness of vaccination against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2007, 25:7559–7567. 28 Paulke–Korinek M et al. Booster vaccinations against tick–borne encephalitis: 6 years follow–up indicates long–term protection. Vaccine, 2009, 27:7027–7030. 29 Rendi–Wagner P et al. Antibody persistence following booster vaccination against tick–borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up, Vaccine, 2007, 25:5097– 5101. 30 Rendi–Wagner P et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick–borne encephalitis–longer than expected? Vaccine, 2004, 22:2743– 2749. 31 Rendi–Wagner P et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick– borne encephalitis. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Sup- pl. 40):S202–S207. 32 Loew–Baselli A et al. Seropersistence of tick–borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME–IMMUN® 0.5 ml in adults aged 18–67 years. Hu- man Vaccines, 2009, 5: 551–556. 33 Plentz A et al. Long–term persistence of tick–borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine, 2009,27:853–856. 34 Hainz U et al. Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine, 2005, 23:3232–3235. 35 Weinberger B et al. Decreased antibody titers and booster responses in tick–borne encephalitis vaccinees aged 50–90 years. Vaccine, 2010, 28:3511–3515. un marqueur de substitution insuffisant de la protection contre la maladie.24 La percée de la maladie chez des sujets précédemment vaccinés est rare, mais peut se produire, en particulier chez les person- nes âgées. Ainsi, 25 cas de maladie ont été notifiés en Autriche24 entre 2002 et 2008, dont 8 chez des personnes qui avaient été vaccinées conformément au calendrier recommandé par le fabricant; entre 2000 et 2008, 27 cas de ce type se sont produits en Suède,25 dont 21 chez des personnes ayant reçu ≥2 doses conformément au calendrier préconisé. Des études sur l’efficacité du vaccin sur le terrain effectuées en Autriche entre 1994 et 2001 ont montré que les taux de protec- tion contre la maladie clinique étaient de 96,4 à 100% après 2 doses de FSME-Immun et de 96.0-98,7% après 3 doses.26 Dans des études comparables portant sur la période 2000-2006, l’ef- ficacité générale des vaccins (principalement du FSME-Immun) a été d’environ 99% chez les sujets ayant des antécédents docu- mentés concernant ≥3 vaccinations suivant le calendrier recom- mandé.27 L’expérience autrichienne montre qu’avec les vaccins actuels, une couverture vaccinale élevée peut conduire à une chute spectaculaire de l’incidence de l’encéphalite à tiques. durée de protection et nécessité des rappels Des études longitudinales montrent que la diminution annuelle des titres moyens géométriques d’anticorps neutralisants suite à la primovaccination est prononcée au cours de la première année puis marque le pas. Des études de longue durée menées suite à la primovaccination plus ≥1 dose de rappel montrent que l’immunité dure plus longtemps que les 5 ans attendus précédemment. L’analyse comparative laisse à penser que la persistance des titres peut être meilleure après ≥1 dose de rappel qu’après la seule primovaccination.18, 28, 29, 30, 31, 32, 33 Des vitesses de diminution analogues ont été observées quel que soit l’âge, mais les sujets âgés de 50 à 60 ans et plus étaient davantage susceptibles que les plus jeunes de devenir séroné- gatifs parce qu’ils obtenaient des titres d’anticorps plus faibles suite aux rappels.28, 29, 30, 31, 34, 35 24 Stiasny K et al. Characteristics of antibody responses in tick-borne encephalitis vaccination breakthroughs. Vaccine, 2009, 27: 7021-7026. 25 Andersson CR et al. Vaccine failures after active immunisation against tick-borne encephalitis. Vaccine, 2010, 28: 2827-2831. 26 Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21(Suppl. 1): S50-S55. 27 Heinz FX et al. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine, 2007, 25: 7559-7567. 28 Paulke-Korinek M et al. Booster vaccinations against tick-borne encephalitis: 6 years follow-up indicates long-term protection. Vaccine, 2009, 27: 7027-7030. 29 Rendi-Wagner P et al. Antibody persistence following booster vaccination against tick-borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up, Vaccine, 2007, 25: 5097-5101. 30 Rendi-Wagner P et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick- borne encephalitis – longer than expected? Vaccine, 2004, 22: 2743-2749. 31 Rendi-Wagner P et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick-borne encephali- tis. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Suppl. 40): S202-S207. 32 Loew-Baselli A et al. Seropersistence of tick-borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME IMMUN® 0.5 ml in adults aged 18 67 years. Human Vaccines, 2009, 5: 551- 556. 33 Plentz A et al. Long-term persistence of tick-borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine, 2009,27: 853-856. 34 Hainz U et al. Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine, 2005, 23:3232-3235. 35 Weinberger B et al. Decreased antibody titers and booster responses in tick-borne encephalitis vaccinees aged 50-90 years. Vaccine, 2010, 28:3511-3515. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 249 Data from Austria indicate that in >90% of vaccinees, a booster dose induces protective antibody levels that remain stable for ≥6 years, and that occasional break- through infections occur independently of the time since last immunization.28 Subsequent data from Austria have shown that in >90% of vaccinees antibody titres persist for ≥8 years following the last booster immuni- zation.2 Similar data after primary immunization are not available, but there are no data to suggest a strong decline in antibody titres. The threshold for protective antibody titres has not been formally established. Because extending the intervals between booster doses will reduce costs and may improve acceptability, the recommendations for booster doses are being revised in several countries. Currently, only Switzerland recom- mends 10-year intervals between the primary series and the first booster, as well as between subsequent booster doses.36 safety of encepur and Fsme-immun Adverse events occurred relatively frequently with the pre-2001 formulations of of FSME-Immun and Encepur. The current formulations represent considerable im- provements in this regard, and these vaccines are con- sidered safe.37 The Cochrane review22 cited above summarized safety data obtained from the 4 randomized controlled trials of Encepur-Children, Encepur-Adults, and the new for- mulation of FSME-Immun. A total of 5063 children and adults were included in these trials. Although adverse events were commonly reported (transient redness and pain at the site of injection in ≤45% of cases and fever ≥38 °C in ≤5–6%), none of these events were serious or life threatening. A randomized controlled, single-blind multicentre trial that included 334 children aged 1–11 years found that both FSME-Immun Junior and Encepur-Children were well tolerated and had compa- rable safety profiles; no vaccine-related serious adverse events were reported.18 In a similar single-blind multi- centre randomized controlled, phase III clinical study comparing the immunogenicity and safety of these 2 vaccines in 303 children aged 1–11 years, rates of sys- temic reactions were low and similar with both vac- cines.21 Adverse events following booster doses of the vaccines were investigated in adults aged 18–67 years whose pri- mary series had consisted of 2 doses of either FSME- Immun or Encepur-Adults and a third vaccination with FSME-Immun. Adverse events associated with the booster given 3 years later were predominantly mild and infrequent.31 In another study, a second Encepur booster given 3 years after the first booster vaccination was well tolerated by all vaccinees.38 36 [Recommendations on immunization against tick-borne encephalitis]. Bulletin des Bundesamt für Gesundheit (Schweiz), 2006, 13:225–231 [Available in German only]. 37 Zent O et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immuniza- tion against tick–borne encephalitis (TBE) in adults using the rapid immunization schedule. Vaccine, 2003, 21:4655–4660. 38 Beran J et al. Long–term immunity after vaccination against tick–borne encephalitis with Encepur using the rapid vaccination schedule. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37):S130–S133. En Autriche, les données indiquent que chez >90% des vaccinés, un rappel provoque la formation de concentrations d’anticorps protecteurs qui restent stables pendant ≥6 ans et que des infec- tions se produisent parfois indépendamment de la durée écou- lée depuis la dernière vaccination.28 Dans ce pays, des données ultérieures ont montré que, chez >90% des vaccinés les titres d’anticorps persistent pendant ≥8 ans après le dernier rappel.2 On ne dispose pas des données analogues suite à la primovac- cination, mais rien ne laisse à penser qu’il y ait une forte chute des titres d’anticorps. Aucun seuil pour les titres protecteurs d’anticorps n’a été officiellement fixé. Parce que le fait d’allonger les intervalles entre les rappels permettra de réduire les coûts et d’améliorer l’acceptabilité du vaccin, les recommandations relatives aux rappels sont révisées dans plusieurs pays. Actuellement, seule la Suisse recommande un intervalle de 10 ans entre la primovaccination et le premier rappel et entre chaque rappel.36 innocuité de l’encepur et du Fsme-immun Des manifestations indésirables se produisaient relativement fréquemment avec les formulations du FSME-Immun et de l’En- cepur antérieures à 2001. Les formulations actuelles constituent des améliorations considérables à cet égard et ces vaccins sont considérés comme sûrs.37 La revue Cochrane mentionnée ci-dessus22 récapitulait les données relatives à l’innocuité obtenues pour les 4 essais contrôlés randomisés de l’Encepur-Children, Encepur-Adults et de la nouvelle formulation du FSME-Immun. Au total, 5063 enfants et adultes ont été recrutés dans ces essais. Bien que des manifestations indésirables aient été communément rapportées (rougeur et douleur transitoires au point d’injection dans ≤45% des cas et fièvre ≥38°C dans ≤5-6% des cas), aucune n’a été grave ni n’a engagé le pronostic vital. Un essai contrôlé, randomisé, en simple aveugle, multicentrique, portant sur 334 enfants âgés de 1 à 11 ans a permis de constater que le FSME-Immun Junior et l’Encepur-Children étaient bien tolérés et avaient des profils d’innocuité comparables; aucune manifes- tation indésirable postvaccinale grave n’a été signalée.18 Dans un essai clinique de phase III, contrôlé, randomisé, en simple aveugle, multicentrique, comparant l’immunogénicité et l’inno- cuité de ces 2 vaccins chez 303 enfants âgés de 1 à 11 ans, les pourcentages de réactions systémiques étaient faibles et analo- gues pour les deux vaccins.21 On a étudié les manifestations indésirables faisant suite aux rappels chez des adultes âgés de 18 à 67 ans dont la primovac- cination avait consisté en 2 doses de FSME-Immun ou d’Ence- pur-Adults et une troisième dose de FSME-Immun. Les mani- festations indésirables associées au rappel administré 3 ans plus tard ont été principalement bénignes et peu fréquentes.31 Dans une autre étude, un deuxième rappel d’Encepur administré 3 ans après le premier a été bien toléré par tous les vacci- nés.38 36 [Recommandations sur la vaccination contre l’encéphalite à tiques]. Bulletin des Bundesamt für Gesundheit (Schweiz), 2006, 13:225–231 [Disponible uniquement en allemand]. 37 Zent O et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against tick-borne encephalitis (TBE) in adults using the rapid immunization schedule. Vaccine, 2003, 21:4655-4660. 38 Beran J et al. Long-term immunity after vaccination against tick-borne encephalitis with Ence- pur using the rapid vaccination schedule. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37):S130-S133. 250 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 Postmarketing studies1 have confirmed the absence of severe adverse events following administration of these vaccines. Thus, in 2002 an independent postmarketing sentinel study reported adverse events occurring after 0.41% of 25 905 vaccinations with Encepur and FSME- Immun; the most common complaints were mild-to- moderate fever (<40 °C), local reactions and pain at the injection site. Similarly, postmarketing surveillance fol- lowing the distribution of >5 million doses of the vac- cines did not reveal any potential safety risk. There are no reports indicating impaired immunogenicity or safety when the Austrian or German vaccines are administered simultaneously with other vaccines, for example in travellers. russian vaccines Two vaccines are manufactured in the Russian Federa- tion. The TBE-Moscow vaccine was approved for use in adults in 1982; in 1999, following further improvement of the purification process, it was approved for use in children aged ≥3 years. Since 1982, >25 million people in the Russian Federation and neighbouring countries have received this vaccine. EnceVir was licensed in the Russian Federation in 2001, and is also licensed for use in children aged ≥3 years.39 TBE-Moscow is based on the Sofjin strain of the Far- Eastern viral subtype. Following passages in mouse brain, the virus is further propagated in primary chicken embryo cells. The harvested virus is: inactivated by for- malin; filtered; concentrated; treated with the excipient protamine sulfate; stabilized through the addition of human albumin (500µg/ dose), gelatin and sucrose; and finally lyophilized. The concentration of viral protein per dose is 0.50–0.75 µg, and immunogenicity is adjusted to preset standards. Before use, lyophilized vaccine is dissolved in fluid containing the adjuvant aluminium hydroxide. The development steps of EnceVir, which is based on Far-Eastern strain 205, are almost identical to those used to produce the TBE-Moscow vaccine. The concen- tration of viral protein per dose is 1.5–2.5 µg; alumin- ium hydroxide is used as adjuvant; and the vaccine contains human serum albumin (250µg/dose) as stabi- lizer; however, EnceVir is not lyophilized. The antibiotic kanamycin is used during manufacturing. Residuals of protamine sulfate may be found in the final products. The production processes for both TBE-Moscow and EnceVir follow WHO manufacturing requirements14 and are controlled by national authorities.39 When stored at 2–8 °C, the shelf life for EnceVir is 2 years and for TBE- Moscow is 3 years. Both vaccines are stable for 2 days at 9–25 °C. The Russian vaccines are not licensed for use in chil- dren aged <3 years. Above this age, all vaccinees receive 0.5 ml of either vaccine, administered intramuscularly. The manufacturer of TBE-Moscow recommends a stan- dard primary immunization schedule of 2 doses given at an interval of 1–7 months; the manufacturer of Ence- Vir recommends 2 doses given at an interval of 39 Vorob’eva MS et al. [Vaccines, immunoglobulins, and test systems for the preven- tion and diagnosis of tick–borne encephalitis]. Voprosy Virusologii, 2007, 52:30–36 [Available in Russian only]. Des études postcommercialisation1 ont confirmé l’absence de manifestations indésirables graves suite à l’administration de ces vaccins. Ainsi, en 2002, une étude sentinelle indépendante postcommercialisation a fait état de manifestations indésirables pour 0,41% des 25 905 vaccinations par l’Encepur et le FSME- Immun; les plaintes les plus courantes faisaient état d’une fièvre bénigne à modérée (<40°C), de réactions locales et d’une douleur au point d’injection. De la même façon, la pharmaco- vigilance ayant fait suite à la distribution de >5 millions de doses de ces vaccins n’a pas révélé de risque potentiel concer- nant l’innocuité. Il n’y a pas de rapport indiquant une altération de l’immunogénicité ou de l’innocuité lorsque les vaccins autri- chiens ou allemands sont administrés en même temps que d’autres vaccins, par exemple chez les voyageurs. Vaccins russes Deux vaccins sont fabriqués en Fédération de Russie. Le TBE- Moscow a été approuvé pour une utilisation chez l’adulte en 1982; en 1999, suite à une amélioration du processus de purifi- cation, il a été approuvé pour l’utilisation chez l’enfant âgé de ≥3 ans. Depuis 1982, >25 millions de personnes ont reçu ce vaccin en Fédération de Russie et dans les pays voisins. L’EnceVir a été homologué en Fédération de Russie en 2001 et l’est également pour utilisation chez l’enfant âgé de ≥3 ans.39 Le TBE-Moscow est préparé à partir de la souche Sofjin appar- tenant au sous-type viral extrême-oriental. Après plusieurs passages en cerveau de souris, le virus est propagé en cultures primaires de cellules d’embryons de poulets. Le virus ainsi récolté est inactivé au formol; filtré; concentré; traité par le sulfate de protamine, un excipient; stabilisé par l’adjonction d’albumine humaine (500 µg/dose), de gélatine et de sucrose; et enfin, lyophilisé. La concentration de protéine virale par dose est de 0,50-0,75 µg et l’immunogénicité est ajustée sur des normes fixées à l’avance. Avant utilisation, le vaccin lyophilisé est dissout dans un liquide contenant de l’hydroxyde d’alumi- nium comme adjuvant. Les étapes du développement de l’EnceVir, qui est préparé à partir de la souche 205 extrême-orientale, sont pratiquement identiques à celles utilisées pour produire le vaccin TBE-Moscow. La concen- tration de protéine virale par dose est de 1,5 à 2,5 µg; l’hydroxyde d’aluminium est utilisé comme adjuvant, et le vaccin renferme de la sérum-albumine humaine (250 µg/dose) comme stabilisant; mais, l’EnceVir n’est pas lyophilisé. On utilise de la kanamycine, un antibiotique, en cours de fabrication. On peut trouver dans le produit final des résidus de sulfate de protamine. Les procédés de production du TBE-Moscow et de l’EnceVir suivent les normes de fabrication de l’OMS14 et sont contrôlés par les autorités nationales.39 Entre 2-8°C, la durée de conser- vation de l’EnceVir est de 2 ans et celle du TBE-Moscow de 3 ans. Ces deux vaccins sont stables pendant 2 jours à une température comprise entre 9°C et 25°C. Les vaccins russes ne sont pas homologués pour une utilisation chez l’enfant âgé de <3 ans. Au-dessus de cet âge, tous les vacci- nés reçoivent 0,5 ml d’un vaccin ou l’autre, administré par voie intramusculaire. Le fabricant du TBE-Moscow recommande un calendrier standard de primovaccination de 2 doses adminis- trées à un intervalle de 1 à 7 mois. Le fabricant de l’EnceVir recommande 2 doses administrées à un intervalle de 5 à 7 mois. 39 Vorob’eva MS et al. [Vaccines, immunoglobulins, and test systems for the prevention and dia- gnosis of tick-borne encephalitis]. Voprosy Virusologii, 2007, 52:30-36 [Disponible uniquement en russe]. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 251 5–7 months. For EnceVir, there is a rapid schedule for emergency situations: an interval of 1–2 months be- tween the first 2 doses. Both schedules require a booster dose to be delivered 12 months after the second dose, and further booster doses are recommended at 3-year intervals. immunogenicity and effectiveness The immunogenicity (as measured by HI tests) of TBE- Moscow and FSME-Immun were compared in children aged 7–17 years. Four weeks after the second dose, 91.5% of those who had received TBE-Moscow and 98.7% of the FSME-Immun recipients had seroconverted. Comparative immunogenicity studies of TBE-Moscow and EnceVir were carried out during 2001–2002.40 Using HI tests, the immune response after 2 doses of either TBE-Moscow or EnceVir was assessed in 200 adults, of whom half had received the second dose after 2 months, the other half after 5 months. With TBE-Moscow anti- body titres ≥1:80 were detected in 84% of those who received the second dose after 2 months and 93% of those who received the second dose after 5 months; with EnceVir the corresponding results were 82% for the sec- ond dose at 2 months and 89% for the second dose at 5 months. In 2003, the Russian national regulatory authority con- ducted a comparative evaluation of the TBE-Moscow and EnceVir in 325 children and adolescents.41 The par- ticipants were stratified into 3 age groups (3–6 years, 7–14 years and 15–18 years). After 2 doses of vaccine administered 2 months apart, in those who received TBE-Moscow there was a ≥4-fold increase in HI anti- body titres in 96% of those aged 3–6 years, 93% in those aged 7–14 years and 89% of those aged 15–18 years; the corresponding results for EnceVir were 84% for those aged 3–6 years, 97% for those aged 7–14 years and 92% for those aged 15–18 years (confidence intervals not available – study based on small numbers). A recent study involving a total of 290 adults compared the immunogenicity of TBE-Moscow, EnceVir, the new formulation of FSME-Immun and Encepur-Adults.42 Im- munogenicity was measured 2–5 months and 2 years after administration of 3 doses. All vaccines induced neutralizing antibody against Far-Eastern subtype strain P-73. With TBE-Moscow, antibody was detected in 100% of vaccinees after 2–5 months and in 94% after 2 years. For EnceVir the corresponding figures were 88% after 2–5 months and 84% after 2 years; for FSME- Immun antibody was detected in 88.2% after 2–5 months and 78.1% after 2 years; and for Encepur-Adults anti- body was detected in 100% after 2–5 months and 100% after 2 years (confidence intervals not available – study based on small numbers). A mass immunization programme was initiated in 1996 in the Sverdlovsk Region and it demonstrated that the 40 Gorbunov MA et al. Results of clinical evaluation of EnceVir vaccine against tick– borne encephalitis. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis, 2002, 5:49 [Available in Russian only]. 41 Pavlova BG et al .[Immunization of children and adolescents with inactivated vacci- nes against tick–borne encephalitis]. Biopreparations, 2003, 1:24–28 [in Russian]. 42 Leonova GN et al. Evaluation of vaccine Encepur-Adult for induction of human neu- tralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick–borne ence- phalitis virus. Vaccine, 2007, 25:895–901. Pour l’EnceVir, il existe un calendrier rapide pour les situations d’urgence: l’intervalle entre les 2 premières doses est alors de 1 à 2 mois. Ces deux calendriers vaccinaux nécessitent un rappel à administrer 12 mois après la deuxième dose et des rappels ultérieurs sont recommandés tous les 3 ans. Immunogénicité et efficacité On a comparé l’immunogénicité (mesurée par des épreuves IH) du TBE-Moscow et celle du FSME-Immun chez des enfants âgés de 7 à 17 ans. Quatre semaines après la deuxième dose, 91,5% de ceux qui avaient reçu le TBE-Moscow et 98,7% de ceux qui avaient reçu le FSME-Immun présentaient une séroconversion. Des études comparatives sur l’immunogénicité du TBE-Moscow et de l’EnceVir ont été effectuées en 2001 et 2002.40 La réponse immunitaire après 2 doses de l’un ou l’autre vaccin a été évaluée par des épreuves IH chez 200 adultes, dont la moitié avait reçu la deuxième dose au bout de 2 mois et l’autre au bout de 5 mois. Avec le TBE-Moscow, des titres d’anticorps ≥1:80 ont été détec- tés chez 84% de ceux qui avaient reçu la deuxième dose au bout de 2 mois et chez 93% de ceux qui avaient reçu la deuxième dose au bout de 5 mois; avec l’EnceVir, les résultats correspon- dants ont été de 82% pour la deuxième dose reçue au bout de 2 mois et de 89% pour la deuxième dose reçue au bout de 5 mois. En 2003, l’autorité nationale de réglementation russe a effectué une évaluation comparative du TBE-Moscow et de l’EnceVir chez 325 enfants et adolescents.41 Les participants ont été stra- tifiés en 3 classes d’âge (3-6 ans, 7-14 ans et 15-18 ans). Après 2 doses de vaccin administrées à 2 mois d’intervalle, chez ceux qui avaient reçu le TBE-Moscow, il y a eu une multiplication des titres d’anticorps IH ≥4 chez 96% des 3-6 ans, 93% des 7-14 ans et 89% des 15-18 ans; les résultats correspondants pour l’EnceVir ont été de 84% pour les 3-6 ans, 97% pour les 7-14 ans et 92% pour les 15-18 ans (intervalles de confiance non dispo- nibles; étude basée sur de petits nombres). Une étude récente portant sur un total de 290 adultes a comparé l’immunogénicité du TBE-Moscow, de l’EnceVir, de la nouvelle formulation du FSME-Immun et de l’Encepur-Adults.42 L’immu- nogénicité a été mesurée entre 2 et 5 mois et 2 ans après l’ad- ministration des 3 doses. Tous les vaccins ont induit la fabri- cation d’anticorps neutralisants contre la souche P-73 du sous-type extrême-oriental. Avec le TBE-Moscow, des anticorps ont été détectés chez 100% des vaccinés au bout de 2 à 5 mois et chez 94% au bout de 2 ans. Pour l’EnceVir, les chiffres corres- pondants ont été de 88% au bout de 2 à 5 mois et 84% au bout de 2 ans, pour le FSME-Immun, ils ont été de 88,2% au bout de 2 à 5 mois et de 78,1% au bout de 2 ans; pour l’Encepur-Adults, ils ont été de 100% au bout de 2 à 5 mois et de 100% au bout de 2 ans (intervalles de confiance non disponibles; étude basée sur de petits nombres). Un programme de vaccination de masse a été lancé en 1996 dans la région de Sverdlovsk et a démontré que les vaccins 40 Gorbunov MA et al. [Résultats de l’évaluation clinique du vaccin EnceVir (vaccin contre l’encéphalite à tiques)]. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis, 2002, 5:49 [Disponible unique- ment en russe]. 41 Pavlova BG et al .[Vaccination des enfants et adolescents avec des vaccins inactivés contre le virus de l ‘encéphalite à tiques]. Biopreparations, 2003, 1:24-28 [Disponible uniquement en russe]. 42 Leonova GN et al. Evaluation of vaccine Encepur-Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick-borne encephalitis virus. Vaccine, 2007, 25:895-901. 252 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 Russian-made vaccines were highly effective. By 2005, 2.7 million people had received 3 doses of a vaccine, in most cases TBE-Moscow.43 Vaccination coverage in- creased from 35% at the beginning of the programme to 55% in 2000 and to 72% in 2006. In this region, the incidence of cases per 100 000 inhabitants decreased from 42.1 in 1996 to 9.7 in 2000 and to 5.1 in 2006. The number of cases was reduced in all age groups. Comparison of the number of cases in vaccinated and unvaccinated groups suggested that the vaccine’s effec- tiveness increased from 62% in 2000 to 89% in 2006. In part, this increase may be a consequence of the use of more stringent diagnostic criteria.43 Following routine immunization of children in the Krasnoyarsk Region, the incidence of the disease decreased from 48.5 in 1999 to 6.1 in 2003.1 Extensive surveillance following administration of 3 primary doses of EnceVir showed that high antibody titres persisted for ≥3 years.44 In the Sverdlovsk Region in 2006, the incidence of breakthrough cases in fully immunized people was calculated to be 1.5/100 000 (the incidence in unvaccinated individuals was 13.0/100 000). The Russian vaccines and those manufactured in Aus- tria and Germany were used in the programme initiated in 1996, but about 80% of all vaccinees received TBE- Moscow.43 There are no data on the induction and per- sistence of immunity in elderly people who receive the Russian vaccines. safety of tBe-moscow and enceVir Large-scale randomized controlled trials of the safety of these vaccines have not been published. Small-scale studies on systemic and local adverse events suggest a moderate reactogenicity profile and that there are no significant differences between the 2 vaccines. During 2002–2003, the Tarasevich State Institute for Standard- ization and Control of Medical Biological Products as- sessed the local and systemic reactogenicity of TBE- Moscow and EnceVir in a trial that included 325 chil- dren and 400 adults.41 No severe adverse events were recorded. Both vaccines were found to be moderately reactogenic without statistically significant differences between them. Similar conclusions on the safety of TBE- Moscow were reached in other studies.2 Furthermore, postmarketing surveillance of EnceVir did not reveal any severe adverse events. However, in both 2010 and 2011, some lots of EnceVir were associated with frequent (occurring in ≤19% of vaccinees) high fever and allergic reactions, in particu- lar in children. These lots were withdrawn by the man- ufacturer, and owing to ongoing assessment, EnceVir is not recommended for use in children aged 3–17 years.45 A paediatric formulation of this vaccine that delivers half of the adult dose of antigen is under develop- ment. 43 Romanenko VV et al. [Experience in implementing the mass immunization program against tick–borne encephalitis in the Sverdlovsk Region]. Voprosy Virusologii, 2007, 6: 22–25 [Available in Russian only]. 44 Il’ichenko TE et al. [Organization of Public Health], Siberian Journal of Medicine, 2009, 2:50–55 [Available in Russian only]. 45 See http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1304670552.66323-5245.pdf fabriqués en Russie étaient extrêmement efficaces. En 2005, 2,7 millions de personnes avaient reçu 3 doses de vaccin, dans la plupart des cas de TBE-Moscow.43 La couverture vaccinale est passée de 35% au début du programme à 55% en 2000 et à 72% en 2006. Dans cette région, l’incidence des cas pour 100 000 habitants a diminué, passant de 42,1 en 1996 à 9,7 en 2000 et à 5,1 en 2006. Le nombre de cas a été réduit dans toutes les classes d’âge. La comparaison du nombre de cas dans les groupes vaccinés et non vaccinés laisse à penser que l’efficacité du vaccin a augmenté, passant de 62% en 2000 à 89% en 2006. Cette efficacité accrue est peut être en partie une conséquence de l’application de critères de diagnostic plus stricts.43 Suite à la vaccination systématique des enfants dans la région de Kras- noyarsk, l’incidence de la maladie a chuté, passant de 48,5 en 1999 à 6,1 en 2003.1 Une surveillance étendue suite à l’administration des 3 premiè- res doses d’EnceVir a montré que les titres d’anticorps élevés persistaient pendant ≥3 ans.44 Dans la région de Sverdlovsk en 2006, l’incidence des cas de percée de la maladie chez des personnes dont la vaccination était complète a été calculée; elle était de 1,5/100 000 (l’incidence de la maladie chez les sujets non vaccinés étant de 13,0/100 000). On avait utilisé les vaccins russes et ceux fabriqués en Autriche et en Allemagne dans le programme lancé en 1996, mais près de 80% des vaccinés avaient reçu le TBE-Moscow.43 Il n’existe pas de données rela- tives à l’induction et à la persistance de l’immunité chez les personnes âgées ayant reçu les vaccins russes. innocuité du tBe-moscow et d’enceVir Aucun essai contrôlé randomisé à grande échelle sur l’innocuité de ces vaccins n’a été publié. Des études à petite échelle sur les manifestations indésirables générales et locales laissent à penser qu’ils ont un profil de réactogénicité modérée et qu’il n y a pas de différences importantes entre les 2 vaccins. En 2002 et 2003, l’Institut de standardisation et de contrôle des produits biolo- giques à usage médical de l’État de Tarasevich a évalué la réac- togénicité locale et générale du TBE-Moscow et de l’EnceVir dans un essai portant sur 325 enfants et 400 adultes.41 Aucune manifestation indésirable grave n’a été enregistrée. Les 2 vaccins se sont avérés modérément réactogènes, sans qu’il y ait de diffé- rences statistiquement significatives entre eux. D’autres études sont parvenues à des conclusions analogues concernant l’inno- cuité du TBE-Moscow.2 En outre, pour l’EnceVir, la pharmaco- vigilance n’a révélé aucune manifestation indésirable grave. Toutefois, en 2010 comme en 2011, certains lots d’EnceVir ont été associés à une forte fièvre et à des réactions allergiques (survenant chez ≤19% des vaccinés) fréquentes, en particulier chez l’enfant. Ces lots ont été retirés par le fabricant et, en raison de l’évaluation en cours, l’EnceVir n’est pas recommandé chez l’enfant de 3 à 17 ans.45 Une formulation pédiatrique de ce vaccin délivrant une demi-dose d’antigène est en cours de développement. 43 Romanenko VV et al. [Expérience concernant la mise en oeuvre d’un programme de vaccination de masse contre l’encéphalite à tiques dans la région de Sverdlovsk]. Voprosy Virusologii, 2007, 6: 22-25 [Disponible uniquement en russe]. 44 Il’ichenko TE et al. [Organization of Public Health], Siberian Journal of Medicine, 2009, 2:50-55 [Disponible uniquement en russe]. 45 Voir http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1304670552.66323-5245.pdf. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 253 There are no indications that immunogenicity or safety are impaired when the Russian vaccines are adminis- tered simultaneously with other vaccines (in travellers, for example) but independent publications in this field are limited. Cross-protection with current vaccines There is limited clinical evidence that the 2 vaccines manufactured in Austria and Germany induce protec- tive immunity not only against the homologous sub- type, but also against the Far-Eastern and Siberian sub- types. The genetic and antigenic similarity between these subtypes, as well as evidence from nonclinical studies, makes such cross-protection likely.46 Immuniza- tion of adults with Encepur induced antibodies with high neutralizing capacity against strains of both the Western and the Far-Eastern subtypes of the virus,42, 46 and similarly, all 4 vaccines induce neutralizing anti- bodies against the Far-Eastern subtype.47 Furthermore, a recent study using postimmunization serum samples from participants given FSME-Immun showed identical neutralization titres against the European, Far-Eastern and Siberian virus.48 Additional support for cross-pro- tective immunity is provided by preclinical studies showing that immunization of mice with vaccine of the European subtype protected against lethal challenges with a variety of eastern virus isolates.46 Several studies suggest that existing vaccines can be used interchangeably.2 Contraindications and precautions Although currently licensed vaccines are produced in chicken embryo cells, mild allergy to egg protein is not considered a contraindication. The induction of protective immunity may be markedly reduced in individuals undergoing immunosuppressive therapy; in such cases the antibody response should be assessed using serological techniques and, if necessary, an additional dose of the vaccine should be adminis- tered.2 In general, vaccination should be postponed if the patient has fever >38.5°C or other signs of serious disease. The vaccine should be used in pregnant women who live in areas where the incidence of the disease is high (>5 cases/100 000 population per year). In areas where the incidence is moderate or low (<5/100 000 population per year) the risks and benefits of the vac- cine should be considered (for example, health profes- sionals should assess whether a pregnant women par- ticipates in outdoor activities that increase her risk of the disease). People who have been exposed to flaviviruses other than the tick-borne encephalitis virus can develop cross-reactive antibodies that may interfere with the 46 Klockmann U et al. Protection against European isolates of tick–borne encephalitis virus after vaccination with a new tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9: 210–212. 47 Leonova GN et al. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick– borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick–borne ence- phalitis vaccines in human. Vaccine, 2009, 27:2899–2904. 48 Orlinger KK et al. A tick–borne encephalitis vaccine based on the European proto- type strain induces broadly reactive cross-neutralizing antibodies in humans. Jour- nal of Infectious Diseases, 2011, 203:1556–1564. Rien ne permet de penser qu’il y ait une altération de l’immu- nogénécité ou de l’innocuité de ces vaccins russes lorsqu’ils sont administrés en même temps que d’autres vaccins (par exemple chez les voyageurs), mais les publications indépendan- tes dans ce domaine sont limitées. Protection croisée avec les vaccins actuels Les données cliniques indiquant que les 2 vaccins fabriqués en Autriche et en Allemagne induisent une immunité protectrice non seulement contre le sous-type homologue, mais aussi contre les sous-types extrême-oriental et sibérien, sont limitées. La similitude génétique et antigénique de ces sous-types ainsi que les données d’étude non cliniques portent à croire qu’une telle protection croisée est probable.46 La vaccination des adul- tes par l’Encepur induit la fabrication d’anticorps ayant une forte capacité de neutralisation des souches appartenant aussi bien aux sous-types occidental et extrême-oriental du virus,42, 46 et, de la même façon, les 4 vaccins induisent la fabrication d’anticorps neutralisants contre le sous-type extrême-oriental.47 En outre, une étude récente portant sur des échantillons de sérums postvaccinaux de participants ayant reçu le FSME-Immun a montré des titres d’anticorps neutralisants identiques contre les virus européen, extrême-oriental et sibérien.48 Des études précliniques montrant que la vaccination de souris par le vaccin préparé à partir du sous-type européen protégeait contre des inoculations d’épreuve létales par une variété d’isolements viraux orientaux viennent à l’appui de cette protection croisée conférée par les vaccins.46 Plusieurs études laissent à penser que les vaccins existants sont interchangeables.2 Contre-indications et précautions d’emploi Bien que les vaccins actuellement homologués soient produits en cellules d’embryons de poulet, une allergie bénigne aux protéines de l’œuf n’est pas considérée comme une contre-indi- cation. L’induction d’une immunité protectrice peut être sensiblement réduite chez les sujets soumis à un traitement immunosuppres- seur; en pareil cas, la réponse en anticorps doit être évaluée à l’aide de techniques sérologiques et, si nécessaire, on adminis- trera une dose supplémentaire de vaccin.2 En général, la vacci- nation doit être différée si la température du patient est >38,5°C ou s’il présente d’autres signes de maladie grave. Le vaccin doit être utilisé chez les femmes enceintes vivant dans des zones où l’incidence de la maladie est élevée (>5 cas/100 000 habitants par an); dans les régions où l’incidence est modérée à faible (<5/100 000 habitants par an), il faut peser les risques et les avantages du vaccin (par exemple les professionnels de santé devront évaluer si une femme enceinte pratique des activités de plein air qui augmentent son risque d’exposition à la mala- die). Les personnes qui ont été exposées à d’autres flavivirus que le virus de l’encéphalite à tiques peuvent développer des anticorps dont les réactions croisées peuvent interférer avec la réponse 46 Klockmann U et al. Protection against European isolates of tick-borne encephalitis virus after vaccination with a new tick borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9: 210 212. 47 Leonova GN et al. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick-borne ence- phalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick-borne encephalitis vaccines in hu- man. Vaccine, 2009, 27: 2899-2904. 48 Orlinger KK et al. A tick–borne encephalitis vaccine based on the European prototype strain induces broadly reactive cross–neutralizing antibodies in humans. Journal of Infectious Diseases, 2011, 203:1556-1564. 254 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 serological response following vaccination against tick- borne encephalitis,12, 13 and pre-existing antibodies to the disease have been found to interfere with the anti- body response to Japanese encephalitis vaccine.49 Postexposure prophylaxis Based on the assumption that vaccination after a tick bite is unlikely to induce immunity before possible on- set of disease, and considering the theoretical risk of antibody-dependent enhancement, postexposure pro- phylaxis is not recommended after a tick bite occurs in unvaccinated patients.2 In western Europe, the injection of immunoglobulins containing high concentrations of antibodies against tick-borne encephalitis virus had no beneficial effect when used for postexposure prophylaxis, and this ap- proach is no longer recommended. In contrast, a recent review of Russian experiences with immunoglobulins indicates that there was some protective effect of early postexposure administration using Russian immuno- globulin preparations. Cost-effectiveness of vaccination Where tick-borne encephalitis is prevalent, the disease has high costs both for the individual and society, par- ticularly as a result of its frequent long-term neuro- logical sequelae.1 Immunization campaigns in Austria during 1991–2000 were estimated to have saved an equivalent of US$ 80 million by reducing costs associ- ated with caring for patients, loss of productivity and premature retirement.50 No recent cost–effectiveness analysis of vaccination has been published. It has been suggested, however, that cost effectiveness will be strongly influenced by the price of the vaccine and by how well the target populations are defined. WHo policy on the use of the vaccine Immunization offers the most effective protection against tick-borne encephalitis.51 The 2 vaccines manu- factured in Austria and Germany are considered to be safe and efficacious for individuals aged ≥1 year. The 2 vaccines manufactured in the Russian Federation are also considered safe and efficacious for individuals aged ≥3 years although supporting data are more limited for the Russian products.52 Current vaccines appear to pro- tect against all virus subtypes circulating in endemic areas of Asia and Europe.53 Since the incidence of tick-borne encephalitis may vary considerably between and even within geographical re- gions, public immunization strategies should be based on risk assessments conducted at country, regional or 49 Schuller E et al. Effect of pre-existing anti-tick-borne encephalitis virus immunity on neutralising antibody response to the Vero cell derived, inactivated Japanese ence- phalitis virus vaccine candidate IC51. Vaccine, 2008, 26:6151–6156. 50 Schwarz B. [Health economics of early summer meningoencephalitis in Austria. Effects of a vaccination campaign 1981 to 1990]. Wiener Medizinische Wochens- chrift, 1993, 143:551–555 [Available in German only]. 51 Grading of scientific evidence – Table I (vaccine efficacy and effectiveness). Availa- ble at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_efficacy.pdf 52 Grading of scientific evidence – Table II (vaccine safety). Available at http://www. who.int/entity/immunization/TBE_grad_safety.pdf 53 Grading of scientific evidence – Table III (induction of cross-protection). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_crossprotection.pdf sérologique faisant suite à la vaccination contre l’encéphalite à tiques,12, 13 et l’on s’est aperçu que des anticorps préexistants contre la maladie interféraient avec la réponse en anticorps suscitée par le vaccin contre l’encéphalite japonaise.49 Prophylaxie post-exposition Sur la base de l’hypothèse qu’une vaccination pratiquée après une piqûre de tique a peu de chances d’induire une immunité avant l’apparition potentielle de la maladie et compte tenu du risque théorique de renforcement de la toxicité cellulaire dépen- dant des anticorps, il n’est pas recommandé d’administrer une prophylaxie post-exposition en cas de piqûre de tique chez une personne non vaccinée.2 En Europe occidentale, l’injection d’immunoglobulines renfer- mant de fortes concentrations d’anticorps dirigés contre le virus de l’encéphalite à tiques n’a eu aucun effet bénéfique lorsqu’elle était utilisée en tant que prophylaxie post-exposition et cette pratique n’est plus recommandée. En revanche, une revue récente de l’expérience acquise en Russie avec les immu- noglobulines fait apparaître un certain effet protecteur de l’ad- ministration précoce après exposition de préparations d’immu- noglobulines russes. Rapport coût/efficacité de la vaccination Dans les zones de prévalence de l’encéphalite à tiques, cette mala- die présente un coût élevé pour les individus et la société en raison notamment de la fréquence des séquelles neurologiques à long terme.1 On estime que les campagnes de vaccination menées en Autriche entre 1991 et 2000 ont permis d’économiser l’équivalent de US$ 80 millions en réduisant les coûts liés à la prise en charge, à la perte de productivité et au départ à la retraite anticipé des personnes touchées par cette maladie.50 Aucune analyse récente de la vaccination sous l’angle du rapport coût/efficacité n’a été rappor- tée dans la littérature. Il semblerait néanmoins que ce rapport dépende fortement du prix du vaccin et de la précision avec laquelle les populations cibles sont définies. Politique de l’oms concernant l’utilisation du vaccin La vaccination est la solution la plus efficace pour se protéger de l’encéphalite à tiques.51 Les 2 vaccins fabriqués en Autriche et en Allemagne sont considérés comme sûrs et efficaces pour les sujets âgés de ≥1 an. Les 2 vaccins fabriqués par la Fédéra- tion de Russie sont également considérés comme sûrs et effi- caces, mais pour les sujets de >3 ans. Néanmoins, les données étayant ce jugement sont plus limitées pour les produits russes.52 Les vaccins actuels semblent conférer une protection contre tous les sous-types viraux circulant dans les zones d’endémie d’Asie et d’Europe.53 L’incidence de l’encéphalite à tiques pouvant varier considéra- blement d’une région géographique à l’autre, voire au sein d’une même région, les stratégies publiques de vaccination doivent s’appuyer sur des évaluations du risque menées au 49 Schuller E et al. Effect of pre-existing anti-tick-borne encephalitis virus immunity on neutralising antibody response to the Vero cell derived; inactivated Japanese encephalitis vaccine candidate IC51. Vaccine, 2008, 26 : 6151-6156. 50 Schwarz B. [Health economics of early summer meningoencephalitis in Austria. Effects of a vaccination campaign 1981 to 1990]. Wiener Medizinische Wochenschrift, 1993, 143:551-555 [Disponible en allemand uniquement]. 51 Cotation des preuves scientifiques – Tableau I (efficacité/efficience du vaccin). Disponible sur http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_efficacy.pdf 52 Cotation des preuves scientifiques – Tableau II (innocuité du vaccin). Disponible sur http://www. who.int/entity/immunization/TBE_grad_safety.pdf 53 Cotation des preuves scientifiques – Tableau III (induction d’une protection croisée). Disponible sur http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_crossprotection.pdf releve ePidemiologique hebdomadaire, no 24, 10 juin 2011 255 district level, and they should be appropriate to the local endemic situation. Therefore, establishing case reporting of the disease is essential before deciding on the most appropriate preventive measures to be taken. Similarly, health authorities’ decision-making on pro- grammatic vaccination could be informed by an analy- sis of the cost–effectiveness. In areas where the disease is highly endemic (that is, where the average prevaccination incidence of clinical disease is ≥5 cases/100 000 population per year), imply- ing that there is a high individual risk of infection, WHO recommends that vaccination be offered to all age groups, including children. Inclusion of vaccination against tick-borne encephalitis into immunization pro- grammes at regional level or national level should be considered, depending on the epidemiological situa- tion. Because the disease tends to be more serious in individu- als aged >50–60 years this age group constitutes an im- portant target for immunization. Where the prevaccination incidence of the disease is moderate or low (that is, the annual average during a 5-year period is <5/100 000) or is limited to particular geographical locations or certain outdoor activities, im- munization should target individuals in the most se- verely affected cohorts. People travelling from nonendemic areas to endemic areas should be offered vaccination if their visits will include extensive outdoor activities. Vaccination against the disease requires a primary series of 3 doses; those who will continue to be at risk should probably have ≥1 booster doses.54 Within the considerable range of acceptable dose intervals, the relevant national authorities should select the most rational primary schedule for their national, regional or district immunization programmes. For the vaccines manufactured in Austria and Germany, an interval of 1–3 months is recommended between the first 2 doses, and 5–12 months between the second and third doses. When rapid protection is required, for ex- ample for people who will be travelling to endemic ar- eas, the interval between the first 2 doses may be re- duced to 1–2 weeks. Little information is available on the duration of protec- tion following completion of the primary 3-dose im- munization series and on the need for, and optimal intervals between, possible booster doses. Although there is a strong indication that the spacing of boosters could be expanded considerably from the intervals cur- rently recommended by the manufacturers, the evidence is still insufficient for a definitive recommendation on the optimal frequency and number of booster doses.54 Countries should therefore continue to recommend the 54 Grading of scientific evidence – Tables IVa and IVb (duration of protection after primary immunization only and after primary immunizations plus one booster dose). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_duration_protec- tion.pdf niveau du pays, de la région ou même du district et être adap- tées à la situation d’endémie locale. Par conséquent, il est indis- pensable de mettre en place la notification des cas de la mala- die avant de décider des mesures préventives les plus appropriées. De même, l’analyse coût/efficacité peut servir à étayer la prise de décisions des autorités sanitaires concernant les program- mes de vaccination. Dans les zones où l’encéphalite à tiques est fortement endémi- que (c’est-à-dire où l’incidence moyenne de la maladie clinique avant la vaccination est ≥5 cas/100 000 habitants par an), ce qui implique un risque individuel d’infection élevé, l’OMS recom- mande de proposer la vaccination dans toutes les classes d’âge, y compris les enfants. En fonction de la situation épidémiolo- gique, il convient d’envisager l’intégration de la vaccination contre l’encéphalite à tiques dans les programmes de vaccina- tion à l’échelon régional ou national. Sachant que l’encéphalite à tiques tend à être plus grave au-delà de 50-60 ans, il est important que cette classe d’âge soit visée par la vaccination. Dans les zones où l’incidence prévaccinale de la maladie est faible ou modérée (moyenne annuelle <5/100 000 habitants sur 5 ans) ou limitée à des lieux géographiques particuliers ou à certaines activités de plein air, la vaccination doit viser des sujets appartenant aux cohortes les plus sévèrement touchées. Il faut aussi proposer la vaccination aux personnes qui viennent de zones de non-endémie et se rendent dans des zones d’en- démie si leur séjour doit comprendre des activités de plein air prolongées. La vaccination contre l’encéphalite à tiques nécessite une première série de 3 doses; les personnes qui vont continuer d’être exposées à ce risque devront probablement recevoir au moins 1 dose de rappel.54 Les autorités sanitaires concernées doivent choisir, parmi la gamme étendue d’intervalles accepta- bles entre les doses, le calendrier de primovaccination le plus rationnel pour leurs programmes de vaccination à l’échelle du pays, de la région ou du district. Pour les vaccins fabriqués en Autriche et en Allemagne, on recommande un intervalle de 1 à 3 mois entre les 2 premières doses et de 5 à 12 mois entre la deuxième et la troisième dose. Si la protection doit être obtenue rapidement, par exemple pour les voyageurs devant se rendre dans des zones d’endémie, l’in- tervalle entre les 2 premières doses peut être ramené à 1-2 semaines. On dispose de peu d’informations sur la durée de la protection conférée par l’administration de la primovaccination en 3 doses, sur la nécessité d’éventuelles doses de rappel et sur l’intervalle idéal entre ces dernières. Bien que tout porte à croire qu’on puisse espacer considérablement les rappels par rapport aux intervalles actuellement préconisés par les fabricants, on ne dispose pas encore de suffisamment d’éléments pour recom- mander avec certitude le nombre et la fréquence de ces rappels.54 Les pays peuvent donc continuer de recommander d’utiliser les vaccins en fonction de l’épidémiologie locale de 54 Cotation des preuves scientifiques – Tableaux IVa and IVb (durée de la protection conférée par l’administration de la primovaccination seule ou suivant l’administration de la primovaccination en plusieurs doses plus 1 dose de rappel). Disponible sur http://www.who.int/entity/immuniza- tion/TBE_duration_protection.pdf 256 Weekly ePidemiological record, no. 24, 10 june 2011 use of vaccines in accordance with local disease epide- miology and current schedules until more definitive information becomes available. In healthy individuals aged <50 years booster doses are conventionally offered at intervals of 3–5 years, although in some endemic areas, such as in Switzerland, intervals ≤10 years are now used. Since the disease tends to be more severe and immune responses weaker in individuals aged 50 to 60 years and above, it may be prudent to maintain booster intervals at 3–5 years for these age groups until more definitive information becomes available. With the vaccines manufactured in the Russian Federa- tion, the recommended intervals are 1–7 months be- tween the first 2 doses, and 12 months between the second and third doses. Booster doses are recommended every 3 years for those at continued risk of exposure. The currently recommended booster interval should be maintained until more data have been obtained on the duration of protection induced by the Russian vac- cines. Regardless of the duration of the delay, interrupted schedules should be resumed without repeating previ- ous doses. Although there is no evidence to suggest any interfer- ence between existing vaccines against tick-borne en- cephalitis and other simultaneously administered vac- cines, the issue of potential immunological interactions needs to be addressed by appropriate studies. In addi- tion, more information is needed on the immune re- sponse to the vaccine in individuals who have been previously immunized against yellow fever or Japanese encephalitis. Postexposure vaccination following a tick bite is not recommended. Administration of specific immunoglob- ulin for passive postexposure prophylaxis is not recom- mended in western Europe, but is sometimes used in the Russian Federation. There are substantial knowledge gaps that hinder the formulation of more specific guidance for controlling this disease. In particular, more research is necessary to assess the need for and timing of boosters. Countries are encouraged to assess the effectiveness, and the cost- effectiveness, of the immunization regimens being used. Surveillance for tick-borne encephalitis is critical for characterizing its epidemiology, measuring the burden of disease, identifying high-risk areas and areas of new disease activity, as well as for documenting the impact of control measures. Standardization is needed for clin- ical case definitions and reporting requirements, as well as for follow-up processes to identify long-term seque- lae resulting from tick-borne encephalitis. Similarly, standardized reagents are needed to allow test results to be compared across laboratories. In all endemic areas information on the disease, its vec- tor and transmission patterns, as well as on available prophylactic measures, should be readily available, for example in schools, doctors’ offices, and in tourist in- formation leaflets. la maladie et selon les calendriers actuels jusqu’à ce qu’on dispose d’informations plus précises. Des rappels tous les 3 à 5 ans étaient traditionnellement propo- sés aux sujets en bonne santé de <50 ans mais dans certaines zones d’endémie telles que la Suisse, des intervalles ≤10 ans sont désormais préconisés. Comme la maladie tend à être plus grave et la réponse immu- nitaire plus faible chez les sujets âgés de 50 à 60 ans et plus, il peut être prudent de maintenir des intervalles de 3-5 ans entre les rappels dans ces classes d’âge en attendant de disposer de données plus précises. Pour les vaccins fabriqués dans la Fédération de Russie, on recommande des intervalles de 1-7 mois entre les deux premiè- res doses et de 12 mois entre la deuxième et la troisième dose. Les rappels sont préconisés tous les 3 ans pour les personnes constamment exposées au risque. Il convient de maintenir les intervalles entre les rappels actuellement recommandés jusqu’à ce que davantage de données aient été générées sur la durée de la protection conférée par les vaccins russes. Quel que soit le retard pris, les calendriers vaccinaux interrom- pus doivent être repris sans répétition des doses antérieures. Malgré l’absence d’indice d’une quelconque interférence entre les vaccins contre l’encéphalite à tiques existants et d’autres vaccins administrés simultanément, la question des interactions immunologiques possibles doit être convenablement étudiée. En outre, il est nécessaire d’en savoir plus sur la réponse immu- nitaire au vaccin des sujets précédemment vaccinés contre la fièvre jaune ou l’encéphalite japonaise. La vaccination post-exposition après une piqûre de tique n’est pas recommandée. L’administration d’immunoglobulines spéci- fiques à titre de prophylaxie post-exposition passive n’est pas non plus recommandée en Europe occidentale, mais se pratique parfois en Fédération de Russie. Il existe d’importantes lacunes dans les connaissances qui empêchent de formuler des recommandations plus spécifiques pour lutter contre l’encéphalite à tiques. En particulier, des recherches plus poussées sont nécessaires pour évaluer la nécessité des rappels et l’intervalle auquel les administrer. Les pays sont encouragés à évaluer l’efficacité et le rapport coût/ efficacité des schémas de vaccination qu’ils appliquent. La surveillance de l’encéphalite à tiques est essentielle pour caractériser l’épidémiologie de cette maladie, déterminer la charge de morbidité, identifier les zones à haut risque, les nouvel- les zones d’activité de cette maladie et obtenir des données sur les effets des mesures de lutte. Des efforts de normalisation sont nécessaires pour les définitions de cas cliniques et les exigences de la notification, comme pour les modalités de suivi permettant d’identifier les séquelles à long terme de l’encéphalite à tiques. De même, des réactifs normalisés sont nécessaires pour pouvoir comparer les résultats des tests entre laboratoires. Dans toutes les zones d’endémie, des informations relatives à la maladie, à ses vecteurs et à ces modes de transmission, ainsi qu’aux mesures prophylactiques disponibles, doivent être faci- lement disponibles, par exemple dans les écoles, les cabinets médicaux et les dépliants touristiques.
1 / :24, 2011, 86, 241-256 wer/int.who.www://http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http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html. * ,J =(0 M GJ AK <4 ) 1 GJ 5 50 <. 4 RKI <4 8 9' *,.> J + A I D + J $ &) B: 4 ( 9) 0 <4 R9& F ') * ' ! "#$ %& '( -.) 1 ( ' . & '% ') * ' ! "# 4 *C ,#J " , <, 8 U ( + ")1 > <, ,$ , V *. <4 ) > *. F E. () <4 MP <) . <) J /J ') * ' ! "# # F < EF *. ,Q < 1 <)V + $ ) P I %J =W 4 E. *. <.X Y , ,0 !2)3 0 *P =W 9> Q ') * ' ! "# $ ?)U 9> <'' <J3 P) Z* > AK . 9.> <4 = 2 ?, 9> 59&, EF 2 : )Q N) <4 5 P %0 . ,F:( &9 EF > * () ?) 9 # 0 [C() $ 0 =W 5 <( =(0 . %, :. J $ \C > ) ' ! "# B: 4F:( &9 )O < EF B :) $ ') * . $ )P> 0 5 !2)3 MJ T <4 $ * ,$ 4 (, EF() ) < . *P $ T * P '4 ,0 <,4 I < F =(0 P ] 52 , W <4 _,` 8$ <4 L,a] <4 ],] 4 ( <4 . 0 <4 L ,P I ? T * , <,4 A,K ,&> : [() & * 9P < $ <4 EF, ?) <4 < F * &> %.0 [() \C > *) $ ) 'F A,( , ,08 'F . ,) ,$ ,)V . 'F <4 ? T $ T8 0 !2)3 P < 2 . < U:1 () ,&9 ,)O < > #&> <4 $ Y 0 V()> ' ) 8 . $ T8 J F:( V() ) 2) )> , P , #J ) H V FW V I > ( 4 A P P > P 4 ( P4 ( ) . X <4 ? * Y 3 )P> % ) PK ) W =W +) . J " ,O G, $ G 9P ?) +8 EF 2:) (: . ) 'F <4 2 4 +8 4> 9> % ') ? # F < )V b] F: &0 P1 P ) 3 9> ?) c =W Xc 0 I0> Z*' *8F> ) (9J; $ .` 5&,> <0 ) %8 <4 > " J <4]] ]]a 9> c) _] ( I0 [) $ T J L`L 0 I0> Z*' *8F> ) 9> c) _L ( , ,+8 B:.> ) b` 9> c) `_ ( I0> J B:.> ) L .L #4 F. 1 =(0 P f =(0 >F < 9V 5 # ,V <4 ,+) ",# ') * ' ! . C 1 (P. ? *CP. 5'), O EF <4 \ 0 !2)3 MJ \ \ F EF #C -) b ,$ EF %0 4 P > <4 EF ?) * < . , Z*, > #08 '4 5 (0 F EF 9> ) Pa F E 4 =W ) g`P4 ( <4 5:N \ 0 !2)3 P . 4 04 F > 2 A I ?,) .,) ), W <,4 "9) ') * ' ! "#:_ )( D) > . =F . )V EF <4 <) 1 <08 F . ) ( ., D) <4 < $ . EF <4 <08 = 1 E. F )X ( F , . < $ / > GJ <4 M) <08) = 1 J) h EF <4 P .( GJ F() ) 'F <4 2 08 F 1) <4 < $ <) 1 /J E. EF, <4 F. -) T2F&$ *2: ' Q( ?9 J 8) U $ Y #), W *,) ,'( ?9, 9M> 5)' %CPN $ Y( <4 CPK $ =& 9> )V ?).` : G) * 4 / > '( ?9 % G ? T .a EF 0 5> <) 1 <08 F *' <0 : )( <,08 = , 1 E., F *' EF 0 M) <08 F ( < 8 )( . * ' ) ) " 5)P 5 ) 8( P . 9> > " J F EF <4 9) '4c =W Xc *, ' ,$ %.) %9& EF <4 ' ) U . ) I <4 8 < c =W Xc 1 ?) <4 . , ,'F P ) ? T * 9> Q 3 ", <4 8 . * ) \ ) %.) 20 J $ * 8(: 0 J =(0 <( '.X] , B 0 U V) R 0 \ ' "P ,8( ,( A,( / # *2: .) #4 ) '4 T > =W AK ) #(' D%V ? ' $ T 1 . ?) <4 5&> 8 ' "P M , B , <,4 A.$ 0 > 1 %' . P> "P 8 < T T #&) MN . > ,')1 *' > P 0 > Q1 =,W <,) \,(' C' Q # ) '. > C' Q # ) <4 8 %/ ) /KV EF 0 .). .) ) 8 *' h = 9) . BC(: $ i O :, 8, D7J 9M-) 5+P ' " =(0 /&') ? *&,4> <,4 , N <+ > 0 C$W %8 : > . ) =(0 )1 * 1 . Q 9> ) <4 E(F / # <4 F. -) ' 0 :. F EF %.) ) ) )1 / ) A( *. D 8( ?9 F: ) (8P 1 #(0 A I P KW 9) 5 . %.3) J =W ), ) (+,& U , "P F: 9> & EF <4 ') K B:.j '., P(#, $ K )V : EF > C' Q )1. (% ) * %+ , -. * & =W ') * ' ! "# 4 < , 8 ( ,4 =,W G), C8 , 8 J 9& < %8 _ AK <4 ) 5 4 ,4 /8 , = 4 A & = 4 * "Q 4 < ) ! "# . 8 C- M , ? EF M> /MJ ) F <) /.VMP <42V ) )E .( &, , =(0 ) AK M B 0 N M U + 0 Y =W MN *$ M . PK,) J 9> ') * ' ! "# 4 2 08 F 1) <08 F <) 1 <08 F <08 = 1 E. F M) ( 5' 5F) F) &, , J \,(0 $ # ) & <4 )P 2: J . ,' U , *, %, !( B:. ?9 ) , F) P). (J <4 8( ' <4 9 & (J 2: <4 5$9 > k9 ) 8 . M J 8 E: b <Q . F) R Q ) . ) J ) 9V T: ! )J "# ? KI $ G)F < *) <4 ) *P.) # MK k: ! TKJ <0: . 5P- ') * ' ! "# ")> B:. <&' ,0 ,Q , \20 91 5): 5) . *08 *2: 8 0 .P P 8 #4 V < 9 1 ? ( / > <4 > ) (: T <4 g'( EF 0 R)W > *( ) -4G&. ,( <4 =0O < <0: <Q *+ <4 8 0 .P % $ <4 P ) ( ! <4 > . 8 & 0 .P %0 P :, ) , ?,01 # 0 1,) F), <0, ' # 8(: "> <( B:. ,): ,&1 F) ' M B . AK <4 ) U:> %C8 8 ?9 8(: $ <4 ,) (V ,0 .P ): MN < ) ! "# > /8 = 9& F T &: <0 G <0 )) +F: )JW H+ =W 8( 9 &1 208 9 " . <,4 9) $ A,( ): : $&1 V( 0 0 9) ?Q1 .X 4 '% ) & %4 7 a 5 ) ) 7 _> $ <4 5 ( %,4 ,#) ) 7 a > #)F %,0 <- P0 T " * 0 Q 20 E 8 > #. * =) 4Xa + J . ) 7 ?01 0 %4 ) 5,)Q #,. E 8 =) 9 & ( 5)' $ Y( #. 5 , + ,J * MP <) #J 9& =W . 20 > "# ! "#) ,$ g , <:: ( KJ "# > T: "# > . <,4 *,(: * IK,) ! "# " ; 2&0 %0 *F *(. $ 0 52&4 <# *)TK . <4 c > ! "# $ AK <4 ) MP <) #J <4 + *)'0 =W ? MN AK Z* > , ,8(: T , > ! "#$ 2 G)F < 8 ) U P..` ",#) B,: i20 9M> J $ ') * ' ! . ,) KW < <08 < 8 F ? : ) 20 J I. 9) , <,4 <) 1 F \ 9 : P> ? Y <4 "9) <08 = 1 E. F 9> <08 F 9> ) =F ) * M) . W $ 9> > ,V() ,'4 ,# 0 [C() $ J c ) <08 = 1 E. F B: 4 Lc ac <,08 F B: 4 ) M)c c <) 1 <08 F B: 4 ._ E. F ) ( J 4 = <08 = 1 . !2)3 % & $ Y 0 F , /9,J (F I9 F /F)) = 1 J) M) <08L ), > $, ,# ,P> > #,.> *8F1. 9> Q ) ,0 52&,4 ,)F : =(0 * B4 ) =& : " ?9 42: 5&) 98 < 1 08 F 1 ) +' 8 A( . % 0 <4 8 9& 7' *9 > Y ]X_ 4 $ <4 Y, E), < ,.4 ,> ?) "# AK l =0; P MK < <8 <) ! ( 5,)P 5 0 5 5'( . ,P %9,P %9,& ,l Y <4 "9) \C P 5J +8 ! E. < 8 *9 1 *J 7' . J 8) (CF 8 $2 =(0 *08( 5W Z* 1 '( T <4 (:. G, E,F =(0 :O % J & ' )> h A I : ,' FSME-Immun Encepur D ,8( ,) 1 $2, =W < =(0 > <4 ; KC( ' TBE-Moscow EnceVir $ <4 ; KC( = 1 E. $2 =W < . . EF <4 \: MJ < 7' 5&> A I . , 2J <4 . mO \0J \ - 7'( AK )P 0 * 8 9> . '( A( 0J =(0 #. 9> G ",J 9-) h = G(F&; \C 64 M ? <4 #0J )3 + .0 F )& . /,JW h <, 2:1 P '( A( 0J 9) + .0 F )& "J . ' T $ ): > 1) F) <0 ' F ) &1 ' > M B F). ,P E ,8 > * P) %+ 8 &> J ); %0 5( #(0 E8) < 0 *≤ ( =(0 () .N >. J $ \C P 4$ KI ) J# ? . ) %.) ' /JW P $ \C > P T ,$) : ) R4 MK , ' %, 5, ,8(: ): '( < :$ 5 '( (: (' %.) . 5 / 1 M '( E MJ <) < FSME-Immun) ,0 ,) ,#) K:1 >) %J )P ( Encepur-Adults < , =,(0 I *8F1) : )P DFSME -Immun Junior Encepur-Children . B: 4 FSME-Immun Junior +8) *8F1 9; b` ,9> B: 4Encepur-Children +8) 49m; #4 b . <' B: 52 > FSME- Immun Encepur <0 <4 ]_L ]]< =(0 . )P 7' FSME-Immun 2 =W Neudörfl :,; D<) 1 <08 F =W < < ) ?Q1 M.) * )>. <4 &1 P [() 0J *P , V)( ) ) Q P , *8Fj ) ) Q P . 7' 9>Encepur , 8 2, =,W #4 k23 . :,; ) ?Q1 P . P [() ,0J *P <4 &1,` V,)( ), ) ,Q P ,_` ) Q P *8Fj ) . , , #9, <, G , F . E4 '( 2P i W .` ,P I :,) I 8) #(F iJ( 8( 1 2: <4 #J W %0 %P 1 . =(0 $ '( > (J ) < =(0 P P * I 8 (+& ') 7' <4FSME-Immun F'4 ( (P, (P J ) 7' <4Encepur F'4 ( +# J <4 . % *2 '( 2P Z* X , 0 5#. % J <4 :; J ) 7 a + J . 5'), %-,) , <,4 I4 =(0 ' *P M *& <4 ' ?Q1,` V,)( ) ) ((, ` ), ) ,(( *8Fj . '( *P <&' FSME-Immun Encepur " ( # , 0J Y2 /F0W <9 1 < 9' *P *J> . J B: 4 ,) (, 8 %,8 96,4 M,(' <F * 0J 0,J ,) ( 8 %8 7 <4 #.> 2 #. ) 7 X #.> : ) 5#. ) F.; 4 7' B:Encepur ) * 8 0J X 7 8) )] #.> 5#. .( 7'() B: *J * J) E( 4 FSME-Immun F,) = \C 64 8 <4 ) 0J) AK T)W ` #.> =W 0J 5#. . E,( 4 7'()Encepur ' *J * J 964 8 <4 F <& 0J /F0W A,K ) ) 7 %8)] > #. 5#. . 7' : P PEncepur1 <4 G F ?Q1 , 8 _ ) 7 %4 ) ) 0J) AK T) a 5#,. . 2,P , <, /F06) '( ,'$ % 0J Y2) = 1 F (( *P ) % 0J : *P U:> ) I0> J K 4j ) ) Y2 *P >` , <4 D50 I0> J Y2 *P % 0J A( /F06) = L50 .( <,'( ", 1 * J Encepur-Adults Encepur-Children ,) T2F,&$ , 0 )J$ ' *J> + .0 F )&) 1,) F) <0 ' F ) ): &1 ( UW (. D 8(: * J )> ( X]a > [() 54 I0> J 50 L (. ) ] , ,0 ) I0> 7 528F 50._ 8, ,1 <4 F F. MK G < * J 9> =W 2P (: _ 1 <4 F *&4> H+ # > 8 a X 8, 1 <4 F D X D 8 1 <4 F X Y, , ,0 )J,$ Y,W 0, Y, ) $ J > M %8X , . B,: ,4 ,( , ,J $ 7' FSME-Immun. 6 0 T &,: ",'0 T $ -.) %0 . 7,'() <,9 > G, Encepur 7,' > FSME- Immun. ]a_L` ? BC: P P %,:1 , h <4 , ) 2' ) :" %' * (08 (. '( =(0 J> )J G)> F )& "J 5 : '( =(0 J> + .0) ,'Encepur-Children Encepur-Adults ,)P 7'( %JFSME-Immun .( T J <4 G)1 "J (. `LX B,: 4 5V) 528F ') \ * (08 "2' =(0 * 7' *P ,): > 1) F) <0 &1 U M B F) ' > ] c =W c 9F . U ! () P M(' * J *P *&8) T $ *0) 8 1 a X ( G * J ) ,1 8, _ .( J <4 ) U # '$ + .0 F )& P>]`c ., *8F1 T J ) )J) I0 [XX 0 528F ≤ 7,' 0J <'( ) Encepur-Children 7' >FSME-Immun Junior.a $ <4 '( 0J T 0 %P ( J $ ,8 )P *P.) #4 < 0J ) ( 8 #) = . (: X K 41 U 0 %PK ) -.) J> =,(0 $, <4 Z* 20 J =W 7'( G \) < MK * J # <4 G9); ) J) 0 ) (J$ <43 )J') * ' ! "# & PK ( , ?V) F :l K &' %8 * F 0) M>≥ ( AK ,0J C$W '( K 41 U = % *) P K U % 0J <'( *) * <)( . RKI . %,8 9> =,W ,J G, (0 7J * = 1 Y2 0J > 1 0J ) ( 8 '2 . 9,& =(0 54P 52) 5.N *C $ I 0 J) )W 964 U:> #J ?. \C > PK) J $ Y AK 9P *) 9OF MK B:.1 U ? 9 F U . Y 0 !2)3 '4 ` <4 ? <,0 ,) %8 *2: a 9> a G , \,) <, MK * J E4 F( AK *) &: B:.-) # $ <0 ) %8 / > *9J; D7'( a T _ <4 ` 'C( ,# " * J E4 P> > 0J '( B:.-) . 0 ) %8 *2: <4 0J # > ]] 9,& * 9> M ? ) 7 P ]L,c c 7,' , 0J <'( "'0 FSME-Immun ,) ]Lc ]a,_c 0J Y2 <'( "'0 . L <,0 ) %8 (. ( <4 L '( J3 0J ) V()) 7'( FSME-Immun= 1 J) ( ]]c 9,) , U, C *P.) \) = * J E4 P> > F Y2 #'( E. _ )J 9) G,4 9> , ) FV ) 1 I '( < MN > # PW ",# T $ <4 *+I ?8: = ') * ' ! . 11 % 2 + %3 9) , &1 < # * <4 *9J; M ?8: $ 9> F ",'0 -F) *9 1 *2: 5 P 9 1 F ( T &: . <, *J1 ( F # % 0J) T 8. <9 > G #0 &: "'0 > =(0 Jm> 9> %, ,0J , P> > 5') : P> 0 . , ) %4 9> =W ' *( . T &,: "'0 # %8) ' % 0J P> > % 0J T &: ) * F> P 7 R <9 1 G (.a a ]XXX XX ,+8 G,J U, ,( ?8: $ *J ) I0> 7 K B:.1 g) > gJ P ` L * <)( ,0J #0 &,: ",'0 #, ,$ , ?,8: $ 5, 5 * 1 41 P> %.X`XXX ] a . 9> =W % ) U 9> % 0J P>]c 9F # =W 9> AK P> > #.> % ) C( + ) &> Y, U , $ A I G :h T &: K &' %8 P #. a ,) , , '$ ) # > P> U &1 0]c ",'0 A,K , ,P> > 0> (F 9F G :h T &:. A I P <9 1 G ( %8 B: 4 ( ) J $ ?8: Y =W . &1 0 <4 M . B,: 4 )0 9> ,0 + &1 . <,4 \#W * P ?8: <4 % 0J ) ( 8 8 #3 5 A() : g' () P <4 MJ )' 0J . ,() <,I ,$ = 1 % 0J 9 1 F (( ) .0 A) 5 < MK % 0J ) #8 %8).XL 4 5Encepur FSME-Immun 9J 5) 9P *P.) %& l T *9J; ,0 *) )P / <,'( FSME-Immun Encepur . , ,); 7'( KI g) > KI <4 5)P 5 P4 )P 9> - '(.X_ P P ? B:( + .,0 F )& "J G)> - - ) R20> PK <' =(0 J>Encepur-Children Encepur-Adults 7,'( %,J ,)P FSME-Immun . <J3 I0 [() V) 5$8F> "J A( (. `LX 54 . ,0 !2,)3 T . Q =(0 %9& l ) U ' G& <4 > )0 ≥ `c U = $ E ,8 > #. * Xa U J ≥ `bLc( ,#) ) 9M> % 9# > F: 9> 7F h A( 964 . ,(: (. P %9 > + .0 F )& )JXX , 0 ) I0> 7 528F 50 <' 52P 9> FSME-Immun Junior Encepur-Children #C > %J *9 J) , & > 9M> Y 0 [C(); D - U Y #). F /9J \ : .a <,4 ( ( + .0 F )& ) > P %9 ( ' ?V) J> ( T U # - PK 'XX ) I0> 7 *8F> , ,0 9> 5,0 P 208 T J $'( 2P B: 4 ( &8: . +8 V) U % 0J T &: "'0 Y < %9& h M9 abL_ &: 7,' *P 0J <4 *C 9 > (( FSME-Immun 7,' > Encepur- Adults 7'() Y F FSME-Immun . <, %, ,0J) F) %9& h 9> Y2 ) F0m> $ <4 % 88: P.X P :> <4 G,J 9> U 7' % 0J 5J (9 9FEncepur F0> ,0J , , Y2 ) # = 1 %.Xa 8 E (0 ) J> < CP> K,# T &,: "'0 : %& l J 0 '( . (' .> <) 0 <4 E (0 ) J> %4: =W ,l Y ) %9&,c <'() F (0 Encepur FSME-Immun #0 J [) ]` ` (0 %. F =W 88: = U P. G.> P DF) Z* > + J ( 208 > <,4 ' G& . , P> G "'0 #) T2F&$ < E ( (0 .P *) - Y ( F: 9> 0 '( 0J 2 : . =,W . ' 9> J $ 7'( /F0W 0 - > T $ 0& ) < 1 7'( > M ,' /,F0W G * *) =(0 4P 9 P +8 U:>. % ' < $ <4 Gn ; . 0 <4 ]a 7,' V,) /,F0W =,(0 ,'4 ,J TBE−Moscow 2 V) *8Fj \+F0W =(0 E4 ; <4 D 0 <4 $W E 4 4 Y ]]] \' (0 =(0 *:W ) . ,() <, $ <4 7'( K#) OF P> \ % J ` 0 K B:. ( ]a . 0 <4 7,' :) Bo:; EnceVir j \+F06) Bo:; P < $ <4E 4 4 Y2 V) *8F.X] 7' TBE−Moscow 8 2 =W Sofjin <, 8 = , 1 E., F =W <08 . , 2: <4 R. +8 ! <4 %0 8 ) 7'( KI &; J , J i 1 . 8 *F; 8(, ! ,) H,; P; g.; 8 F ) * , ) M.) )1 \W &; ) ')` Q P / 0J ( ,8J \) *J> P 2# F # <4 . ,) % 0J <4 < 8 ) P 7 ,` ,_` ,Q P ') % '4 T $ U *9; . =,(0 M *+ <4 "K; C8J 7'( : *) %0 1 P I %. 7' Y <4 ) F: P P EnceVir , 8 = 1 E. 2 =(0 +' ` A( ')F 7' i W <4 )TBE−Moscow . 7,' <4 < 8 ) P 7 EnceVir ),` ,` ,)> =,(0 7,'( M %0 %P 1 P I :; Q P M.) * ) ') ` Q P / 0J ( $ 7'( KI > ) \) -, C8J; . /, > : ) 8( ') =(0 <+# H M P M & \ *. # < G F . E)FO <,' i, W (0 =(0 TBE−Moscow EnceVir # ) F F( = #(P .X] J <4 PK '( : 0 , , Y2, #2 % 64 + J < J ) 7 % < =(0 . ) 7 % J <4 % 5) * '( 2P ] J ` ,J +. 6) BC:; $ , K, GJ =F; Y2 *8Fj '( /F0 ') # M> 0J AK =(0 I0>,` <(& ' EF 0 (( . C < 7'TBE−Moscow =(0 0J /F0W <4 * < 1 G ( M * J T)) %,4 U, 7' C > D#.> ) #. ) 7 EnceVir %,4 U, =(0 0J /F06) 4 #.> ) #.> : ) 7 . 7' B: 4 p F $ G * J A I EnceVir =,(0 < : 4 *(: #. #. ) 7 % 7,'( , 0J * > /F0W % . <& ) 7'( %9 0J /F0W <&' $ J 2P #. 5 , ,0J /,F0W =(0 Y2 *P U:> % 0J /F06) = ; . 9 0 T $ $ q O ) B F) ):$ 5'4 ' M ( : <,'() TBE−Moscow FSME-Immun ) I0> 7 *8F> U _ _ . =,(0 G),> ,)> ) ) U * (08 )(' '( 0J #+F0W],` * 1 7,'( ,'( K c ]a,_ < 7'( '( 9 c . <0 *2: Jm> $, ,0 , ' <' T TBE−Moscow EnceVir. ,' M , B, F) ): EF 0 U 0 )J$ ,) 0J K:> #8 PK '( > 0J '( [) 4 #. <& #.> : ) :h #8 IK:> . &1 0 V() :a P> > Ua 7' 0J K:> K cTBE−Moscow U #. ) ]X 9 c 7' B: 4 D#.> : <& ) I K:>EnceVir , PK, ,' &1 0 V() U a #. ) 0J K:> K c Ua]#.> : <& ) I K:> 9 c. 0 <4 X <,'( 5 ' 5' F F( J> TBE−Moscow EnceVir UX ` 8F 52 'I 5. +4 Y2 =W ' <4 P. rO 0) <IXbL , _b `ba .( +8 A( /F0W ) 0J =, 1 ,0J ,) #. A G '( B, F,) ') % &1 0 <4 P> > &> )> I % > 9) U M ]L ) I0> 7 9 cX L U ]X ,) I0> 7 c_ U a] ) I0> 7 c` a % PK, %, (J; ) D 7' B: 4EnceVir U a ) I0> 7 cX L U, , ]_ , c ) I0> 7 _ U ] ) I0> 7 c` a ) S ,I Q ' b (( 0> =W .( (. 5:N qJm> 8P0 ] <,'() , : T ,$ $, ' =(0 5V) 54 TBE−Moscow EnceVir <' %J )P FSME-Immun Encepur-Adults. s,t ,0J Y2 /F0W ) #.> : #. ) %4 U =(0 T $ $ % PK '( . 2 & &> <4 '( GJ )) P-73 F, =W <08 = 1 E. . J 0 t.OP U &> 7' '( cTBE−Moscow <&, ,) U #.> : #. ) %4] , <&, ) R '( c . 7,' B,: ,4 EnceVir U &1 0 .OP '4 aa #.> : #. ) %4 <& ) F c U a <& ) F c 7'() E( 4 > DFSME-Immun ,J ,0 t.,OP '4 U &>aa, U, #,.> : #. ) %4 <& ) F c_a, , c U &> 0 .OP <4 D <& ) F 7,' ,'( , cEncepur-Adults ) : #. ) %4 <& U #.> ) R '( c) ,Q ,' S I b (( 0> =W .( 0 <4 *#O ]]L ,'( > H ) AK )> A4 8 'F <4 <0 J G ( H ) V( J G . 0 * () ` ) F 0 [() ,'( ,> , ,0J Y2 ,_ 7' I : 7'( -) 5(0 B:. ( TBE−Moscow $, , <,4 .X F H )) FV U G8 X` =W H ) *2# 0 c`` 0 <4 c =W _ c 0 <4 L . ?8: 'F RKI <4 * T *P $ P , ,0 <,4 ]]L =W ],_ 0 <4 =W `, 0 <4 L . ,+8 G,J ,) $ 0 ?8: . 10 ' ) 0 7,'( 0J > \) F; Q +8 7'() F; +8 ) $ L 0 <4 c =W a] 0 <4 c L ,P> : =W 5+J % A( UO B:. *J <4 .X T , * ?8: A P 'F <4 5 *8F1 G "'0 ?a,` 0 <4 ]]] =W L, 0 <4 X. W ) MqJm> EF G 9) 7' > 0J Y2 /F0EnceVir ,&1 0 > P> > Y2 % 8 ( . ,0 <,4 A4 8 'F <4 L *, ", * AK [() *P.) C ; 8 : < $,` *P P ) [() 4 ) $ * ; Q 8X *P P .( , '( t:O 0 <4 *q#O MK H ) <4 > <4 A( ]]L Pa T ,J , 5)' c 7' '( F;TBE−Moscow.X ? $ 0 ) J $ U, ,0 '( '( . 5TBE−Moscow EnceVir% , - ):$ + .0 0 =(0 ) J> EF "J M> 0 . '( KI . F %V > *,08 J ) < 4 + & ) h 0 E '( ) %))P 42: J ) G& . ,+ <4 b X S8, ,# , 7,'( ) , ,& *,8 ,') J ) J ) <' ( < P TBE−Moscow 7'EnceVir =(0 )J <4 AK ') * ' ! "#$ & X ` 528F [) . + l M> *J . , 8 * ') 0 '( KI > ) # ) %)P 42: M> 0 + 3 . U,:> , ( , =,W #)., J 7' - B :)TBE−Moscow . E2 > AK =W &>E EnceVir 0 .P M> + l. 4 ?) F) AK G EnceVir <4 =, , %,P $ ?)) J1 *8 ) U]c AK * > > F ( : 5 U *8F1 . ) P. 7' ( ' ) 4 A( EnceVir I0> 7 K *8Fj \) = )X _ .` V) 0J M *8Fj 7'( KI )P & h MJ & . (0 * J $ , 0 &,8: , # - > > 0 YW =(0 '( % > = U:> ' G F0>) 52 4(( , *,J K,I <,4 % . (' P % .
. 6% '( > =(0 % 1 F & 0 > <4 K( 08 F & AKP E)F <08" = 1 E. " ") ." M& < J \). * (., , *,J Q 0 J 1 =W 4&3) 08 F 1 RKI ) J.L ,)V ,08 2 * =(0 0 % # 5&> Y ) 3) V) G 8 = 1 E.( 08 2 L KI =(0 Y 5,&> ,)1 ,'( <08 = 1 E. F *._ ) 5:N J> KI K:> F ) ( 7'( #4 F0> )J <4 P.FSME-Immun ,8 ,& *,$ ,0 8 )-4 = 1 E. 4 <) 1 8 M) .a , ,# (., 0 ( :l )W A I 11 ) 1 F 7'() (( ') F T 7'() +8 G > ) <08 < < . 8 $ 0 & Y <08 <) 1.L # ) 4 *)) *2 () I '( > %0 ) . % 7 8 : <4 5 : '( H ?) ) F J1 64 AK G k8 ?) V 2 $ *$ G ). $, RKI <4 0 ( F) -) #J20 MJ B:.1 <4 0 %.) ?8: AKP ( ' :) &1 )J ' <V) b " /& $ b 4,&W ,0J /F06) 7'( . P> =W ? % J 8 KW F *J- <V) 5 0 Xa,` KW > + : ? M> 20 \(0 # . ,#4 ,P <, EF <4 . < ( * F <V) ?1 . ) P>` $ / <4 .( > *, ., $ EF, <,4 > ?8: ) * >` $ / <4 ( 7'( + 4 F: <4 <V) 4) M,J -P ), 3 F: > # -. * i: F. > * P KW 5' 52 # ?).( 8( & K %ZC8 #, , , ',) * ' ! "# 4 Q ') * ' ! "# & F ) ( )J$ G *: < &1 X > ,) #J> <4 % J &1 &1 )J G *: *) !, ",# 7,' #, <, < ).] $ '% =,W ,) ? # * *) 0 Y > gJ $ ' Q ) F > ?4) ,Q( ,F ,Q ?, ? ) ) = $ &1) F)$ F: '. ,&1 , ,0 ,P " =(0 M MK <0 ) (V ' 8 )V ) > <4 ,Q( ? ) *) =(0 ' 0 8 > M> 0 ') * ' ! "# 4P #) = 'F RKI AK . 9) P =(0 , ) (V) , "J( Y ? 0 ) (Q &) ? ) ' 0 <+ > J 0 . 9 : !$ % I) ? K# $ P P ') * ' ! "# #4 . < P1 <4 =,(0 *, F *J1 %P ) *)' ")) 5 : GJ =(0 41. -,) ,' ,8 %8 <4 <4 G 2]]b * 4 a &,8: # 1 <P> $ ( P) 0' J 3 '4 =& 0 P.` N . $ ( *( M> 5: F( . P, ,0 J , ) '( -) % ') - RKI > ' AK G # "J . 12 5. " ') * ' ! "# ( ( U > I G .` < ,1 7'( M 7'( ) 5)' % =(0 I0 ) K B:.1 <4 4 - . ,$ ,#J <, '( =(0 I0 ) K B:.1 <4 4 - ) < X ) P W = 5)' % 0.` ) <,4 , 8 08 F 1 GJ < I '( > ) > l <4 ? F EF .`X ( 3 *: <4 *) 4VJ 1 ) %.) 8 ') * ' ! "# Y * P J > <V) 4 > \,() > \, > > ,() *: <4 F: ' =(0 G ( +) ( ) J$ RKI P . *,) $ 0 !2)3 )$ 1 KI =(0 + ) " > <4 ) . ) -.) # F( K: > <V) KI =(0 ,F H $ *( =W % . 0 =W ? KI F #4 < EF <4 ) ?, . F P M> P> F *) 5` $ / <4 ( ), 3 ,F: T8 =(0 * ) < 8 *8F1 $ +8 GJ F) . <4 <V) AK , ", A,K F ( 3 G H) <4 ') * ' ! "# & F iW +) . P> ) I0> 7 <4 : ? KI P ` V L RK,I 64 G ( 5# 54I *P. +8. ?8: * ) 7 F *) ? Y P ) =(0 M F P M> U` P> =W * ` $ / ( > , ,4VJ P> ) 5 > F. > =W U; ,.> G, ., K, ,41 G # > <V) E(F / # <4 ) W 0 J. #, , P KW \, F EF =W ? KI : EF 4 F AKP <V) E(F / # <4 F. > =(0 M F . F P > 0 J /F0W "(F ? KI & X 0J . ,0J /,F0W -) $ ? KI F: &0 ( P> > %.` U,:> ,0J ) * 8 * )' EF <4 #J) 5 2'0 g( < 1 F( * J *&4> : > : F F(( <V) <,4 \() > \ > > (). ,) #,.> 2 #. ) 7 ( 4 %8) = > <4 0 '( <4 ) 7 = 1 0J` #.> 0J ) 5#. . =,W i,$ , 0 (J0 b <4 F EF =W 52 4 b T ),> =W ( 8 %8 ?8: -) 24 0 )> > . * > #(8P < % 0 P $ X %, ,0J /F0W =W J U 0 0J # . F> % % 0J %0) P3) > =W . A I ,J #) = > < A( * '( # 0 *&4> 0J( *&4-) F 8 ) ( 4P Q 9) P .` <V) AK 13 , , I , * J T) ( +) (( 5'4 '( *) < > ()( F' ( . =(0 I0> ) /F0W =(0 % J ` ) % 0J X =,W ` , . ( 8 %8 RKI ) > * F EF ?) <84 AK G . 0 )J$ : ? > ) 0> 7 K B:.1 <4 58& ) I` L ,0J) , : ( 8 8 =(0 /')3 K ") *&41 P '4 P> 4 <4 %X =W ` P> ( +8 RK# .`X 4 %8) # = 4 < $ <4 0 '( > #,. ,) 7 , (_ ,) #,.> = 1 0J 0J ) 5#. . *P IK:-) = 4 % 0J >X ) #& * . % 0J( 5 #) = ( 8 %8 =(0 8 <V) 0 U:> ) '( # < % . * ,J RK,I + <V) * J ")) 7'( /F0W <4 :- % 0 ) 0J ? . J $ I '( ) *: M> J =(0 * ) * ' ! "#$ %& '( ' <,4 *,( =,W i # * 0 208 - P # ) K:N < U:1 +2 . ) (F * ( > 0 52&4 KI5 <,4 7,'( ,0 )J$ 0 8 = & *) # K B:.1< ) ! "# > /. ' !( ? ) F) = $ . , ) (V) )(, , ) )V ) > <4 = $ < $ <4 5 > * RKI P ? ) . % #J Q * ( <4 %)P J4 J ? KI 4P . % & <&' # % 0J =W J ' B : \J =(0 . ,0J ') () K) $ # G O . /"0 +) \ + : ') * ' ! "# 0 = Q $ , \,& \ %& ) l E ? KI F. ?8: EF )P F: EF . )$ '< *,)' , ,) ,(0 F . ' ' F . $ <4 ) * ' ! "# 0 J *J1 ( F' . = , = . P ) 5&> J <&' ): (: H+ '. ), 4 , \' F > \( 0 \ F EF <4 ? KI 0 ( g) > <V) . <4 <4 )F j $ 5 4 + . 1 For additional information, see http://www.who.int/immunization/sage/en/. 2 Kollaritsch H et al. Background document on vaccines and vaccination against tick–borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011 (http://www.who.int/immunization/sage/6_TBE_backgr_18_Mar_net_apr_2011.pdf, accessed May 2011). 14 3 Süss J. Tick–borne encephalitis in Europe and beyond––the epidemiological situation as of 2007. EuroSurveillance, 2008,13(26):pii =18916 (http://www.eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleId=18916, accessed May 2011). 4 Stefanoff P et al. Reliable surveillance of tick–borne encephalitis in European countries is necessary to improve the quality of vaccine recommendations. Vaccine, 2011, 29:1283–1288. 5 Poponnikova TV. Specific clinical and epidemiological features of tick–borne encephalitis in Western Siberia. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S59–S62. 6 Kaiser R. Tick–borne encephalitis. Infectious Disease Clinics of North America, 2008, 22:561–575. 7 Fauquet CM et al, eds. Virus taxonomy: VIIIth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, CA, Elsevier Academic Press, 2005: 986 8 Gritsun TS et al. Tick–borne encephalitis. Antiviral Research, 2003, 57:129–146. 9 Süss J et al. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus removed from humans. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S63–S68. 10 Holzmann H et al. Tick-borne encephalitis from eating goat cheese in a mountain region of Austria. Emerging Infectious Diseases, 2009, 15:1671–1673. 11 Ecker M et al. Sequence analysis and genetic classification of tick–borne encephalitis viruses from Europe and Asia. Journal of General Virology, 1999, 80:179–185. 12 Gelpi E. Inflammatory response in human tick–borne encephalitis: analysis of postmortem brain tissue. Journal of Neurovirology, 2006, 12:322–327. 13 Sonnenberg K et al. State-of-the-art serological techniques for detection of antibodies against tick–borne encephalitis virus. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293(Suppl. 37):S148–S151. 14 Holzmann H et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick–borne encephalitis. Journal of Medical Virology, 1996, 48:102–107. 15 Requirements for tick-borne encephalitis vaccine (inactivated) [Annex 2]. Geneva, World Health Organization, 1997, WHO technical report series 889. Available from http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_889.pdf; accessed May 2011. 16 Schondorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination: applying the most suitable vaccination schedule. Vaccine, 2007, 25:1470–1476. 17 Schoendorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination in children: advantage of the rapid immunization schedule (i.e., days 0, 7, 21). Human Vaccines, 2007, 2:42–47. 18 Wittermann C et al. Antibody response following administration of two tick–borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules. Vaccine, 2009, 27:1661–1666. 19 Ehrlich HJ et al. Randomised, phase II dose finding studies of a modified tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 20 Loew–Baselli LA et al. Safety and immunogenicity of the modified adult tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 21 Poellabauer E.M et al. Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine, 2010, 28:4680–4685. 22 Demicheli V et al. Vaccines for preventing tick–borne encephalitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009, (1):CD000977. 23 Schosser R et al. Seropositivity before and seroprotection after a booster vaccination with FSME–IMMUN® adults in subjects with a time interval of > 4,5 years since the last TBE vaccination. Abstract presented at the 10th International Jena Symposium on tick–borne diseases (formerly IPS), Weimar, Germany, 19–21 March 2009. 24 Stiasny K et al. Characteristics of antibody responses in tick–borne encephalitis vaccination breakthroughs. Vaccine, 2009, 27:7021–7026. 25 Andersson CR et al. Vaccine failures after active immunisation against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2010, 28:2827–2831. 26 Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21(Suppl. 1): S50–S55. 15 27 Heinz FX et al. Field effectiveness of vaccination against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2007, 25:7559–7567. 28 Paulke–Korinek M et al. Booster vaccinations against tick–borne encephalitis: 6 years follow– up indicates long–term protection. Vaccine, 2009, 27:7027–7030. 29 Rendi–Wagner P et al. Antibody persistence following booster vaccination against tick–borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up, Vaccine, 2007, 25:5097–5101. 30 Rendi–Wagner P et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick– borne encephalitis–longer than expected? Vaccine, 2004, 22:2743–2749. 31 Rendi–Wagner P et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick–borne encephalitis. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Suppl. 40):S202–S207. 32 Loew–Baselli A et al. Seropersistence of tick–borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME–IMMUN® 0.5 ml in adults aged 18–67 years. Human Vaccines, 2009, 5: 551–556. 33 Plentz A et al. Long–term persistence of tick–borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine, 2009,27:853–856. 34 Hainz U et al. Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine, 2005, 23:3232–3235. 35 Weinberger B et al. Decreased antibody titers and booster responses in tick–borne encephalitis vaccinees aged 50–90 years. Vaccine, 2010, 28:3511–3515. 36 [Recommendations on immunization against tick-borne encephalitis]. Bulletin des Bundesamt für Gesundheit (Schweiz), 2006, 13:225–231 [Available in German only]. 37 Zent O et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against tick–borne encephalitis (TBE) in adults using the rapid immunization schedule. Vaccine, 2003, 21:4655–4660. 38 Beran J et al. Long–term immunity after vaccination against tick–borne encephalitis with Encepur using the rapid vaccination schedule. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37):S130–S133. 39 Vorob’eva MS et al. [Vaccines, immunoglobulins, and test systems for the prevention and diagnosis of tick–borne encephalitis]. Voprosy Virusologii, 2007, 52:30–36 [Available in Russian only]. 40 Gorbunov MA et al. Results of clinical evaluation of EnceVir vaccine against tick–borne encephalitis. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis, 2002, 5:49 [Available in Russian only]. 41 Pavlova BG et al .[Immunization of children and adolescents with inactivated vaccines against tick–borne encephalitis]. Biopreparations, 2003, 1:24–28 [in Russian]. 42 Leonova GN et al. Evaluation of vaccine Encepur-Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick–borne encephalitis virus. Vaccine, 2007, 25:895–901. 43 Romanenko VV et al. [Experience in implementing the mass immunization program against tick–borne encephalitis in the Sverdlovsk Region]. Voprosy Virusologii, 2007, 6: 22–25 [Available in Russian only]. 44 Il’ichenko TE et al. [Organization of Public Health], Siberian Journal of Medicine, 2009, 2:50– 55 [Available in Russian only]. 45 See http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1304670552.66323-5245.pdf 46 Klockmann U et al. Protection against European isolates of tick–borne encephalitis virus after vaccination with a new tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9: 210–212. 47 Leonova GN et al. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick–borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick–borne encephalitis vaccines in human. Vaccine, 2009, 27:2899–2904. 48 Orlinger KK et al. A tick–borne encephalitis vaccine based on the European prototype strain induces broadly reactive cross-neutralizing antibodies in humans. Journal of Infectious Diseases, 2011, 203:1556–1564. 49 Schuller E et al. Effect of pre-existing anti-tick-borne encephalitis virus immunity on neutralising antibody response to the Vero cell derived, inactivated Japanese encephalitis virus vaccine candidate IC51. Vaccine, 2008, 26:6151–6156. 16 50 Schwarz B. [Health economics of early summer meningoencephalitis in Austria. Effects of a vaccination campaign 1981 to 1990]. Wiener Medizinische Wochenschrift, 1993, 143:551–555 [Available in German only]. 51 Grading of scientific evidence – Table I (vaccine efficacy and effectiveness). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_efficacy.pdf 52 Grading of scientific evidence – Table II (vaccine safety). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_safety.pdf 53 Grading of scientific evidence – Table III (induction of cross-protection). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_crossprotection.pdf 54 Grading of scientific evidence – Tables IVa and IVb (duration of protection after primary immunization only and after primary immunizations plus one booster dose). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_duration_protection.pdf
1 蜱传脑炎疫苗 世界卫生组织立场文件 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（世卫 组织）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列 定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，归纳 了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了世卫 组织目前的立场。这些文件经过世卫组织内部和外部众多专家的审阅，并且自 2006 年起，由世卫组织的免疫战略咨询专家组（SAGE）审核和认可。1这些立 场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。不过，对这些立场 文件感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界、科学媒体 和公众。 这是世卫组织关于蜱传脑炎疫苗的首个立场文件。SAGE 在其 2011 年 4 月 的会议上讨论了这类疫苗的使用建议。会议提呈的依据可以通过以下网址获取： http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/ index.html。 本文脚注仅提供有限的核心参考文献。本立场文件同时也提供了部分分级表 的链接，利用这些分级表可以评估一些重要结论所需科学证据的质量。更全面的 参考文献列表见《蜱传脑炎疫苗和接种背景文件》。 2 背景 流行病学 在东欧、中欧和北欧国家以及在中国北部、蒙古和俄罗斯，蜱传脑炎病毒是 中枢神经系统病毒感染的重要原因。蜱传脑炎地方性流行区覆盖欧亚大陆非热带 森林带的南部，由法国东北部延伸至日本北海道。 3 每年报告的临床病例数约为 10,000~12,000 例，但这一数字应该远远偏低。即使在最严重的疫区，蜱传脑炎 通常也仅局限于特定的森林疫点。一些国家（如德国）根据报告的临床病例数按 区域确定高危地区。但是，对于蜱传脑炎，尚无规范的诊断标准，也没有高危地 区的明确定义。 目前，临床病例报告发病率最高的是波罗的海国家、斯洛文尼亚和俄罗斯。 例如，2009年，爱沙尼亚的全国发病率为 10.40/10万，拉脱维亚为 7.50/10万， 立陶宛为 6.89/10万，斯洛文尼亚为 9.90/10万。42006年俄罗斯的平均发病率为 2.44/10 万，但在西伯利亚地区发病率要高于全国平均水平 5 倍以上，其中有的 地区甚至高出 10倍。俄罗斯西北部报告的蜱传脑炎发病率也比较高。其他在其 领土范围内有病例报告的或由于病毒在蜱中的高度流行而被认为是高危地区的 国家还包括阿尔巴尼亚、奥地利、白俄罗斯、波斯尼亚、保加利亚、中国、克罗 1 如欲获取更多信息, 请访问 http://www.who.int/immunization/sage/en/. 2 Kollaritsch H et al. Background document on vaccines and vaccination against tick–borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011 (http://www. who.int/immunization/sage/6_TBE_backgr_18_Mar_net_ apr_2011.pdf, 访问日期：2011 年 5 月). 3 Süss J. Tick–borne encephalitis in Europe and beyond––the epidemiological situa tion as of 2007. EuroSurveillance, 2008,13(26):pii =18916 (http://www.eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleId=18916, 访 问日期: 2011 年 5 月). 4 Stefanoff P et al. Reliable surveillance of tick–borne encephalitis in European coun tries is necessary to improve the quality of vaccine recommendations. Vaccine, 2011, 29:1283–1288. 2 地亚、丹麦、芬兰、德国、希腊、匈牙利、意大利、蒙古、挪威、波兰、韩国、 罗马尼亚、塞尔维亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、瑞士、土耳其和乌克兰 Error! Bookmark not defined.,Error! Bookmark not defined. 。 在疫情最为严重的地区，男性比女性更常受到蜱传脑炎感染。尽管所有年龄 组均可受染，但各地区病例的年龄分布不同。在西伯利亚西部的高流行区，虽然 20%~30％的病例小于 14岁，但 20~49岁组人群发病率最高。5德国南部在 1994～ 1998 年期间共发病 656 例，其中 12％（79 例）为小于 14 岁儿童，42％（276 例）为 21～50岁人群，24％（157例）为 60 岁以上人群。6 气候、居住地以及休闲娱乐活动的变化正在改变着蜱传脑炎的流行病学。蜱 传脑炎可能成为一个日渐严重的问题，因为过去认为的非流行区（例如，德国、 立陶宛、斯堪的纳维亚的部分地区，俄罗斯和瑞士的一些区域）也有病例报告， 并且呈地方性流行。 2 此外，流行区的海拔高度在明显扩大，最近奥地利和斯洛 伐克的报道指出，流行区海拔已由 800米以下扩至大约 1500米以下范围。2 引起人类疾病的蜱传脑炎病毒有 3种亚型：（1）欧洲亚型，流行于欧洲西部、 北部、中部和东部地区；（2）远东亚型，流行于俄罗斯东部、中国和日本；（3） 西伯利亚亚型，流行于俄罗斯所有地区（但主要是位于亚洲的地区）。 7 所有 3个 亚型都在波罗的海、俄罗斯位于欧洲的地区和西伯利亚共同传播。 2 大部分病毒感染是由于在森林地区户外活动时遭蜱虫叮咬，但大约三分之一 的确诊病例不能回忆起病前曾经接触过蜱虫。 5 蜱传脑炎发病的季节特征与蜱虫 暴露增加的季节一致：即春季、夏季和秋季。 8 欧洲亚型主要由蓖子硬蜱（Ixodes ricinus）传播，远东和西伯利亚亚型主要 由全沟硬蜱（Ixodes persulcatus）传播。不同时间、不同地点蜱虫感染病毒的比 例差异很大；在奥地利和德国南部的流行区，1%～3％的蜱虫携带病毒，而在立 陶宛、俄罗斯和瑞士的流行区，蜱虫的病毒感染率可高达 10%～30％。但人群的 发病率取决于很多因素，与本地蜱病毒感染率并不直接相关。 3,9 幼虫、蛹和成虫蜱从病毒血症的动物（特别是小型啮齿类动物）吸血时可感 染病毒，之后再次吸血时可感染包括人在内的脊椎动物。此外，蜱也可经卵或通 过共同摄食感染病毒。 有 100多种动物可感染病毒，其中一些可起到宿主的作用。偶尔感染病毒的 牛，山羊或绵羊可通过未杀菌的奶或奶制品传播病毒，经消化道感染人类。 10 未 见人传人的报道。 试图通过化学灭蜱来消除疾病的做法并不成功，穿杀虫剂浸泡过的服装或使 用驱避剂最多也只是产生短暂的保护效果。但在流行地区室外活动时做好个人防 护，可减少病毒暴露风险。个人防护措施包括：穿着适宜的衣服，每天检查皮肤 是否受到蜱虫叮咬。对于居住在城市或非森林地区者以及不食用未经巴氏杀菌的 奶制品的人员，其感染风险可以忽略不计。 5 Poponnikova TV. Specific clinical and epidemiological features of tick–borne encephalitis in Western Siberia. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S59–S62. 6 Kaiser R. Tick–borne encephalitis. Infectious Disease Clinics of North America, 2008, 22:561–575. 7 Fauquet CM et al, eds. Virus taxonomy: VIIIth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, CA, Elsevier Academic Press, 2005: 986 8 Gritsun TS et al. Tick–borne encephalitis. Antiviral Research, 2003, 57:129–146. 9 Süss J et al. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus removed from humans. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S63–S68. 10 Holzmann H et al. Tick-borne encephalitis from eating goat cheese in a mountain region of Austria. Emerging Infectious Diseases, 2009, 15:1671–1673. 3 病毒、发病机制和病原学诊断 蜱传脑炎病毒属于黄病毒科黄病毒属，包括约 70种病毒，如登革热病毒、 黄热病毒、流行性乙型脑炎病毒、西尼罗河病毒等。病毒颗粒由一个单链 RNA 分子组成，含核心膜和囊膜（E）蛋白。E蛋白区含血凝和中和相关抗原决定区， 并可诱导宿主产生保护性免疫。3 种蜱传脑炎病毒亚型（（西部型、西伯利亚型 和远东型）的基因和抗原密切相关，不易发生明显的抗原变异。 11 感染病毒的蜱 叮咬人后，病毒首先在局部皮肤细胞复制，然后在局部淋巴结和网状内皮系统复 制。病毒感染毛细血管内皮细胞后穿越血脑屏障。死亡病例有典型的神经病理学 变化，包括脑脊髓灰质炎，尤以脊髓、脑干和小脑为明显。 12 蜱传脑炎的病原学诊断需要实验室确认，因为临床表现相对不具有特异性。 初期病毒血症阶段，可通过聚合酶链反应（PCR）检测病毒，也可移植到合适的 细胞基或感染乳鼠进行病毒培养。在第二阶段，即神经病学阶段，个别病例可从 其脑脊液或脑内检出病毒。出现神经系统症状时，通常可检出病毒抗体，血清学 诊断可使用多种方法，如酶联免疫吸附试验（ELISA）、中和抗体（NT）检测和 血凝抑制（HI）技术。对于曾暴露于黄病毒的人员（包括接种过黄热病疫苗或流 行性乙型脑炎疫苗的人员），在检测其病毒特异性免疫球蛋白 G时，由于抗体交 叉反应的存在，可能出现假阳性结果。此时需要采用高特异性的中和抗体检测确 定其免疫力。 13 疾病 蜱传脑炎的潜伏期为 2~28天（常为 7~14天），之后出现非特异性症状和体 征，如疲乏、头痛和全身不适，持续 1～8天，通常伴≥38°C的发热。再经过 1～ 20 天的无症状期，大约三分之一的临床病例会进入第二阶段，此时疾病通常表 现为超过 40°C的高热和中枢神经系统受累体征，如脑膜炎、脑炎（尤其是小脑 共济失调）、脊髓炎或神经根炎。脑炎患者可出现昏迷和锥体束功能障碍，以及 常累及肩部肌肉的瘫痪。不到 40％的脑炎病例会遗留永久性中枢神经系统后遗 症，包括各种神经精神疾病和认知障碍为特点的脑炎后综合征。 5 本病没有特异 性治疗方法。 临床观察提示，疾病的严重程度和病毒亚型有关。远东亚型致病程度看来比 欧洲亚型严重，西伯利亚亚型致病的严重性居中。远东亚型报告病死率为≥20％， 西伯利亚亚型为 6%～8％，欧洲亚型为 1%～2％。7远东亚型可引起致命的出血 热。个别慢性病例，其特点为病程进展缓慢，长达 6个月以上，他们主要由西伯 利亚亚型引起，发病者中也有儿童。 4 然而，各亚型之间的差异部分地与病人入 选标准、医疗服务的可及性以及年龄别暴露等因素有关。 蜱传脑炎疫苗 首个蜱传脑炎疫苗于 1937年在前苏联研发成功。当时，前苏联出现了蜱传 脑炎暴发（时称俄罗斯春夏脑炎），构成严重的公共卫生问题。第一代疫苗源自 11 Ecker M et al. Sequence analysis and genetic classification of tick–borne encepha litis viruses from Europe and Asia. Journal of General Virology, 1999, 80:179–185. 12 Gelpi E. Inflammatory response in human tick–borne encephalitis: analysis of post mortem brain tissue. Journal of Neurovirology, 2006, 12:322–327. 13 Sonnenberg K et al. State-of-the-art serological techniques for detection of antibodies against tick–borne encephalitis virus. International Journal of Medical Micro- biology, 2004, 293(Suppl. 37):S148–S151. 4 鼠脑，有效但不良事件频发。现代的、反应原性低的疫苗采用细胞培养的福尔马 林灭活病毒株。目前，有 4种质量可靠、广泛使用的疫苗：FSME-Immun和 Encepur 分别在奥地利和德国生产，基于欧洲亚型病毒株；蜱传疫苗 -莫斯科 （TBE-MOSCOW）和 EnceVir 在俄罗斯生产，基于远东亚型株。还有一种中国 生产的疫苗，在中国北部边境地区使用；不过，有关该疫苗的组分、安全性、效 力和效果的详细文献尚未在国际期刊上发表。 虽然有很多观察性研究证明了这些疫苗的效果，但尚未开展随机对照试验来 证实其效力。目前认为，针对此类疫苗开展随机对照试验是不符合伦理学原则的。 免疫原性评估可采用酶联免疫吸附试验、中和抗体或血凝抑制方法。循环系 统针对病毒的抗体达到或者高于当地认可水平（例如，中和抗体滴度≥10）时， 通常被认为具有保护力。 14 然而，尚无系统的临床研究能够证实这种假设。此外， 不同疫苗的免疫原性资料不能直接进行比较，因为生产商使用不同的检测方法， 很少有独立的直接比较研究。 奥地利和德国的疫苗 市场上奥地利和德国产的蜱传脑炎疫苗分别为 FSME-Immun（2001 年后上 市的新剂型）和 Encepur-成人剂型。他们各自的儿童剂型分别是适用于 1~15 岁 的 FSME-Immun 儿童剂型和适用于 1~11 岁儿童的 Encepur-儿童剂型。 FSME-Immun和 Encepur最初分别于 1976年和 1994年获得注册许可。 FSME-Immun新剂型基于欧洲亚型的 Neudörfl毒株，用人血清作为稳定剂。 每剂抗原含量为 2.4微克（成人剂型）和 1.2微克（儿童剂型）。 Encepur使用的 是欧洲亚型的 K23株，用蔗糖作为稳定剂。每剂抗原含量为 1.5微克（成人剂型） 和 0.75 微克（儿童剂型）。两种疫苗均遵循世卫组织的要求15生产。疫苗使用鸡 胚成纤维细胞生产、甲醛灭活、氢氧化铝作佐剂。疫苗不含有聚明胶和硫柳汞， 但终产品可能有微量甲醛（仅存于 FSME - Immun）、庆大霉素、新霉素和氯四环 素（仅存于 Encepur）。2～8°C储存时，两种疫苗效期为 30个月。疫苗使用预充 式注射器，肌内注射，每剂 0.5毫升（成人）和 0.25毫升（儿童）。 根据生产商要求，FSME-Immun和 Encepur基础免疫都需要 3剂。常规的免 疫程序中，前 2剂之间需间隔 1～3个月，第 2、3剂间隔 5～12个月（Encepur 要求 9～12个月）。若采用快速接种程序，FSME-Immun接种程序为 0和 14天接 种前 2剂， 5～12个月后接种第三剂；Encepur前 2剂在 0和 14天接种， 9～ 12个月后接种第三剂。此外，Encepur可用加急程序，在 0、7和 21天各接种 1 剂，在 12～18个月后接种第 4剂。两种疫苗生产商均建议完成基础免疫 3年后 加强接种 1剂，以后每隔 5年加强 1剂，50岁以后加强免疫时间间隔为 3年， 奥地利还建议 60岁以上者每 3年加强 1剂。 为确定 Encepur-成人剂型和 Encepur-儿童剂型的最佳程序，两项随机对照研 究采用酶联免疫吸附试验和中和抗体法，比较了 4种不同的免疫程序引起的免疫 反应。其中一项研究 16 纳入了 398名 12岁及以上的研究对象，另一项研究17纳入 14 Holzmann H et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick–borne encephalitis. Journal of Medical Virology, 1996, 48:102–107. 15 Requirements for tick-borne encephalitis vaccine (inactivated) [Annex 2]. Geneva, World Health Organization, 1997, WHO technical report series 889. (http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_889.pdf; 访问日期: 2011年5月) 16 Schondorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination: applying the most suitable vaccination schedule. Vaccine, 2007, 25:1470–1476. 17 Schoendorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination in children: advantage of the rapid immunization schedule (i.e., days 0, 7, 21). Human Vaccines, 2007, 2:42–47. 5 了 294名 1～11岁儿童。这两项研究均得出以下结论：在 0、7和 21天接种疫苗 的加急免疫程序，就其快速诱导的免疫反应和稳定的中和抗体滴度持续超过 300 天来看，要优于其他 3种程序（即接种于 0、28和 300天；0、21和 300天；以 及 0、14和 300天）。对 FSME-Immun尚未开展类似的研究。 疫苗的免疫原性和有效性 关于 Encepur 和 FSME-Immun 基础免疫的免疫原性，已经有一些研究发表 Error! Bookmark not defined.,Error! Bookmark not defined.,Error! Bookmark not defined.,18,19,20,21 。最近 Cochrane中心的一篇综述22总结了目前上市的蜱传脑炎疫苗（Encepur-儿童剂型、 Encepur疫苗成人剂型和 FSME-Immun新剂型）的 11项试验（包括 4项随机对 照试验）血清转化资料。共计有 5063名儿童和成人参加这 4个试验，92%～100 ％的研究对象有酶联免疫吸附试验、血凝抑制或中和抗体法测定的血清转化资 料。常规免疫程序（0，28和 300天）和加急程序（0，7和 21天）后可获得同 样高的免疫原性。其后对 334名儿童开展的一项随机对照试验发现， 95％以上 研究对象在接种 2 剂 Encepur-儿童剂型或 FSME-Immun 儿童剂型后中和滴度达 到 10及以上 18。 几乎没有资料说明接种间隔远远超过推荐间隔时疫苗的免疫原性和效果如 何。有一项研究专门探讨了未按疫苗生产商推荐程序接种后人体免疫记忆的持久 性 23 ；结果发现，大多数研究对象可通过对蜱传脑炎抗原的回忆性抗体反应，启 动免疫应答。无论他们最后一剂次接种疫苗已经过去了多长时间（该研究中为 ≤20年），即使是那些之前只接种过一次的人，甚至对于接种加强剂次前血清反 应呈阴性的人，他们体内都留存有免疫记忆。这些发现表明，前 2剂或前 3剂之 间的间隔不是后续免疫接种成功与否的关键参数。另一方面，初免可能不足以产 生对疾病的保护作用 24 。 受种者中发生“免疫保护突破病例”非常罕见，但确有发生，特别是在老年 人中。例如，奥地利 2002年～2008年报告“免疫保护突破病例”25例，其中 8 例是按照生产商建议的免疫程序完成疫苗接种的；瑞典 2000年～2008年发病 27 例 25 ，其中 21例已经按照适宜的程序接种了 2剂及以上疫苗。 奥地利 1994年～2001年的疫苗现场效果研究发现，2剂 FSME-Immun疫苗 对临床疾病的保护率为 96.4%～100％，3剂的保护率为 96%～98.7％26。2000年～ 18 Wittermann C et al. Antibody response following administration of two tick–borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules. Vaccine, 2009, 27:1661–1666. 19 Ehrlich HJ et al. Randomised, phase II dose finding studies of a modifi ed tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 20 Loew–Baselli LA et al. Safety and immunogenicity of the modified adult tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 21 Poellabauer E.M et al. Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine, 2010, 28:4680–4685. 22 Demicheli V et al. Vaccines for preventing tick–borne encephalitis. Cochrane Data base of Systematic Reviews, 2009, (1):CD000977. 23 Schosser R et al. Seropositivity before and seroprotection after a booster vaccination with FSME–IMMUN® adults in subjects with a time interval of >4,5 years since the last TBE vaccination. Résumé présenté lors du 10ème Symposium international de Jena sur les maladies transmises par les tiques (précédemment appelé IPS), Weimar, Allemagne, 19-21 mars 2011. 24 Stiasny K et al. Characteristics of antibody responses in tick–borne encephalitis vaccination breakthroughs. Vaccine, 2009, 27:7021–7026. 25 Andersson CR et al. Vaccine failures after active immunisation against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2010, 28:2827–2831. 26 Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21(Suppl. 1): S50–S55. 6 2006年类似的研究发现，按照建议的免疫程序接种 3剂及以上疫苗的总效果（主 要是 FSME-Immun）约为 99％27。奥地利使用现有疫苗的经验表明，高接种率可 以使蜱传脑炎发病率明显下降。 免疫保护的持久性和接种加强免疫剂次的必要性 纵向研究显示，基础免疫后，中和抗体几何平均滴度在第一年下降，之后趋 于平稳。长期观察研究表明，基础免疫后加强接种 1剂及以上的情况下，免疫力 持续时间比以前预期的 5年还要长。比较分析研究表明，给予 1剂及以上加强免 疫后，抗体持久性可能会长于仅完成基础免疫者 18,28,29,30,31,32,33 。不管年龄如何， 抗体下降的速度相似；但与年轻人比，50至 60岁及以上年龄人群血清抗体更容 易呈阴性，因为他们接种加强剂次后体内产生的抗体滴度较低 28,29,30,31,34,35 。 奥地利的数据表明，对于 90％以上的接种者而言，加强剂次诱导的保护性 抗体可维持 6年以上，而对于偶有发生的“免疫保护突破病例”，其发病与距离 最后一次免疫之间的时间长短并无关系 28 。之后来自奥地利的数据表明，90％以 上的受种者自最后一剂加强接种后，抗体滴度可维持 8年及以上 Error! Bookmark not defined. 。目前还没有类似的针对基础免疫的数据，但也无证据表明抗体滴度会明 显下降。保护性抗体滴度的阈值至今尚未正式确定。 由于延长加强剂次和基础免疫之间的间隔会降低成本和提高接受度，一些国 家正在修订加强剂次的接种建议。目前，只有瑞士建议基础免疫和首次加强免疫 之间，以及后续加强免疫之间的间隔为 10年36。 Encepur和 FSME-Immun的安全性 由 Encepur 和 FSME-Immun2001 年以前的配方引发的疫苗不良事件比较频 繁。目前的配方在安全性方面有了很大改进，因此被认为是安全的 37 。 上面提到的 Cochrane综述 22总结了 4项随机对照试验对 Encepur-儿童剂型、 Encepur-成人剂型和 FSME-Immun 新配方，在安全性方面进行研究后得到的数 据。试验共包括 5063 名儿童和成人。虽然不良事件常有报告（45％及以下的接 种者注射部位有短暂发红和疼痛，38°C 及以上发热的接种者比例为 5%～6％及 以下），但都不严重或并不危及生命。一项随机对照单盲多中心试验，纳入 334 27 Heinz FX et al. Field effectiveness of vaccination against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2007, 25:7559–7567. 28 Paulke–Korinek M et al. Booster vaccinations against tick–borne encephalitis: 6 years follow–up indicates long–term protection. Vaccine, 2009, 27:7027–7030. 29 Rendi–Wagner P et al. Antibody persistence following booster vaccination against tick–borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up, Vaccine, 2007, 25:5097–5101. 30 Rendi–Wagner P et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick–borne encephalitis–longer than expected? Vaccine, 2004, 22:2743–2749. 31 Rendi–Wagner P et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick–borne encephalitis. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Suppl. 40):S202–S207. 32 Loew–Baselli A et al. Seropersistence of tick–borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME–IMMUN® 0.5 ml in adults aged 18–67 years. Human Vaccines, 2009, 5: 551–556. 33 Plentz A et al. Long–term persistence of tick–borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine, 2009,27:853–856. 34 Hainz U et al. Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine, 2005, 23:3232–3235. 35 Weinberger B et al. Decreased antibody titers and booster responses in tick–borne encephalitis vaccinees aged 50–90 years. Vaccine, 2010, 28:3511–3515. 36 [Recommendations on immunization against tick-borne encephalitis]. Bulletin des Bundesamt für Gesundheit (Schweiz), 2006, 13:225–231 [仅有德文版]. 37 Zent O et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against tick–borne encephalitis (TBE) in adults using the rapid immunization schedule. Vaccine, 2003, 21:4655–4660. 7 名 1～11 岁儿童，结果发现，受种者对 FSME-Immun 儿童剂型和 Encepur-儿童 剂型的耐受性良好，两者安全性类似；没有与疫苗相关的严重不良事件报告 18 。 另一项类似的单盲多中心随机对照 III期临床研究比较了疫苗在 303名 1~11岁儿 童中的免疫原性和安全性，结果发现受种者的全身反应发生率均很低，且两种疫 苗结果类似 21 。 在 18~67岁的成人中对加强疫苗剂次后的不良事件进行了调查，研究对象的 基础免疫是接种了 2 剂 FSME-Immun 或 Encepur-成人剂型、第 3 剂接种 FSME-Immun。当他们 3年后接种加强剂次时，与加强接种相关的不良事件多不 常见且为轻度 31 。另一项研究发现，在首次加强免疫三年后，再次用 Encepur进 行加强剂次接种时，全部受种者都表现出良好的耐受性 38 。 上市后研究确认了这些疫苗接种后没有严重不良事件发生。因此，2002 年 一份独立的上市后哨点监测研究报告指出，接种 25905 剂 Encepur 和 FSME-Immun的不良事件发生率为 0.41％，最常见的不良反应是轻度至中度发热 （低于 40°C）、注射部位局部反应和疼痛。同样，对疫苗销售量超过 500万剂的 上市后监测也没有发现任何潜在的安全性风险。没有报告提示奥地利或德国的蜱 传脑炎疫苗在与其他疫苗同时使用时（例如为旅行者接种时）会降低免疫原性或 安全性。 俄罗斯疫苗 有两种蜱传脑炎疫苗在俄罗斯生产。其中，TBE-Moscow 疫苗于 1982 年被 批准用于成年人；在 1999年，经过进一步的改进纯化工艺，它被批准用于 3岁 及以上儿童。自 1982年以来，俄罗斯及其邻国已有超过 2500万人接种了该疫苗。 另一种是 EnceVir，它于 2001年在俄罗斯获得上市许可，也获准用于 3岁及以上 儿童 39 。 TBE-Moscow疫苗基于远东亚型的 Sofjin株。病毒在鼠脑传代后，进一步在 原代鸡胚细胞增殖，然后用福尔马林灭活、过滤、浓缩并用硫酸鱼精蛋白赋形处 理，再添加人血白蛋白（500微克/剂）作稳定剂、添加明胶和蔗糖，最后冻干。 疫苗病毒蛋白的浓度为 0.50~0.75微克/剂，其免疫原性被调整到预设的标准。使 用前，用含有氢氧化铝佐剂的液体溶解冻干疫苗。 EnceVir使用的是远东亚型 205株，其制作步骤几乎与 TBE-Moscow疫苗完 全相同。疫苗病毒蛋白的浓度为 1.5~2.5微克/剂，用氢氧化铝作佐剂、人血清白 蛋白（250µg/剂）作稳定剂，但不冻干。生产过程中使用卡那霉素。终产品可残 留痕量硫酸鱼精蛋白。 两种疫苗都符合世卫组织的疫苗生产要求 Error! Bookmark not defined. ，并由国家药 品监督管理部门控制 39 。在 8°C储存时，EnceVir的保质期为 2年，TBE-Moscow 疫苗的保质期为 3年。两种疫苗在 9~25°C可保持 2天的稳定性。 俄罗斯的这两种疫苗未获准用于 3岁以下儿童。3岁及以上人群接种剂量为 0.5毫升，肌内注射。TBE-Moscow疫苗生产商建议的标准基础免疫程序为 2剂， 间隔 1~7个月；Ence-Vir疫苗生产商建议接种 2剂，间隔 5~7个月。EnceVir在 紧急情况下可以使用快速程序：前 2剂之间接种间隔 1~2个月。两种疫苗均需要 在第 2剂基础免疫后 12个月加强免疫 1剂次，以后则每 3年 1剂次。 38 Beran J et al. Long–term immunity after vaccination against tick–borne encephalitis with Encepur using the rapid vaccination schedule. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37):S130–S133. 39 Vorob’eva MS et al. [Vaccines, immunoglobulins, and test systems for the prevention and diagnosis of tick–borne encephalitis]. Voprosy Virusologii, 2007, 52:30–36 [仅有俄文版]. 8 疫苗免疫原性和有效性 在 7~17 岁儿童中，采用血凝抑制方法检测，对 TBE-Moscow 疫苗和 FSME-Immun 的免疫原性进行了比较。结果发现，第二剂接种四周后，接种 TBE-Moscow 疫苗和 FSME-Immun 的人员中分别有 91.5％和 98.7％出现血清阳 转。2001年~2002年对 TBE-Moscow疫苗和 EnceVir疫苗的免疫原性进行了比较 研究 40 。研究人员用血凝抑制方法对 200名成人接种 2剂 TBE-Moscow或 EnceVir 疫苗后的免疫应答进行了评价。其中，一半受种者两剂接种间隔为 2个月，另一 半受种者两剂接种间隔 5 个月。结果发现，对于 TBE-Moscow 疫苗受种者，当 其两剂间隔为 2 个月时，有 84％的人抗体滴度达到或超过 1:80；当其两剂间隔 为 5个月时，该比例为 93％。对于 EnceVir疫苗受种者，相应的结果分别为 82 ％和 89％。 2003 年，俄罗斯国家药品监督管理机构在 325 名儿童和青少年中，对 TBE-Moscow和 EnceVir疫苗进行了比较研究41。研究对象分为 3个年龄组（分 别是 3~6 岁、7~14 岁和 15~18 岁）。间隔 2 个月接种 2 剂疫苗后， 3~6 岁组 TBE-Moscow 疫苗受种者中 96％的出现血凝抑制抗体滴度 4 倍及以上增长，相 应的 7~14岁组为 93％、15~18岁组为 89％。而接种 EnceVir疫苗的各年龄组对 应结果分别为 84％、97％和 92％（由于样本量小，无法计算可信区间）。 最近的一项研究纳入 290 名成人，比较了 TBE-Moscow、EnceVir、 FSME–Immun新配方和 Encepur-成人剂型疫苗的免疫原性42。该研究衡量了接种 3 剂疫苗后 2~5 个月和 2 年的免疫原性。所有疫苗都诱导出抗远东亚型 P-73 株 的抗体。TBE-Moscow疫苗接种后 2~5个月抗体阳转率为 100％，2年后为 94％。 EnceVir 疫苗分别为 88％和 84％；FSME-Immun 疫苗分别为 88.2％和 78.1％； Encepur-成人剂型疫苗为 100％和 100％（由于样本量小，无法计算可信区间）。 1996 年斯维尔德洛夫斯克地区开始了群众性免疫规划，结果表明，俄罗斯 生产的疫苗非常有效。到 2005年，已有 270万人接种了 3剂疫苗，大多数接种 的是 TBE-Moscow疫苗43。接种率由项目开始的 35％增加至 2000年的 55％，到 2006年达到 72％。该地区蜱传脑炎的发病率由 1996年的 42.1/10万下降到 2000 年的 9.7/10 万、2006年的 5.1/10 万。各年龄组发病均有下降。比较接种和未接 种人群的发病情况，结果提示该疫苗的效果由 2000 年的 62％增加至 2006 年的 89％。在某种程度上，这种增长可能也是由于采取了更严格的诊断标准 43。克拉 斯诺亚尔斯克地区对儿童开展了该疫苗的常规免疫，蜱传脑炎的发病率由 1999 年的 48.5/10万下降到 2003年的 6.1/10万 Error! Bookmark not defined.。 对 EnceVir疫苗 3剂基础免疫接种的广泛监测表明，高滴度抗体至少可持续 3年44。斯维尔德洛夫斯克地区 2006年，完成全程免疫的人中发生“免疫保护突 破病例”的发病率为 1.5/10万（未接种疫苗人群的发病率为 13.0/10万）。该地 区自 1996年项目开始，使用的疫苗有俄罗斯生产的疫苗和奥地利、德国生产的 40 Gorbunov MA et al. Results of clinical evaluation of EnceVir vaccine against tick–borne encephalitis. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis, 2002, 5:49 [仅有俄文版]. 41 Pavlova BG et al .[Immunization of children and adolescents with inactivated vaccines against tick–borne encephalitis]. Biopreparations, 2003, 1:24–28 [俄文版]. 42 Leonova GN et al. Evaluation of vaccine Encepur-Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick–borne encephalitis virus. Vaccine, 2007, 25:895–901. 43 Romanenko VV et al. [Experience in implementing the mass immunization program against tick–borne encephalitis in the Sverdlovsk Region]. Voprosy Virusologii, 2007, 6: 22–25 [仅有俄文版]. 44 Il’ichenko TE et al. [Organization of Public Health], Siberian Journal of Medicine, 2009, 2:50–55 [仅有俄文版]. 9 疫苗，但大约 80％是 TBE-Moscow 疫苗 43。目前尚没有关于老人接种俄罗斯疫 苗诱导的免疫力及其持久性的数据。 TBE-Moscow和 EnceVir疫苗的安全性 尚无有关这些疫苗安全性的大规模随机对照试验结果发表。对疫苗引起的全 身和局部不良反应的小规模研究表明，俄罗斯疫苗反应原性中等，2种疫苗之间 无显著差异。2002 年~2003 年，塔拉谢维奇（Tarasevich）国家医学生物制品检 定和标准化研究院开展了一项研究，评估 TBE-Moscow 和 EnceVir 疫苗在 325 名儿童和 400名成人中引发的局部和全身反应原性，结果未见严重不良事件 41。 两种疫苗的反应原性中等，并且两者之间的差异无统计学意义。关于 TBE-Moscow疫苗的安全性，其他研究也得出了类似结论 Error! Bookmark not defined.。 此外，上市后监测未发现 EnceVir疫苗的任何严重不良事件。 然而，在 2010年和 2011年，某些批次的 EnceVir疫苗接种后出现多例高热 （发生率不超过 19％）和过敏反应，尤其是在儿童中。这些批次的疫苗后被生 产商召回，经过持续的评估，不建议将 EnceVir 疫苗用于 3~17 岁儿童45。抗原 含量为成人剂型的一半的儿科剂型目前正在研发中。 没有证据表明俄罗斯生产的疫苗与其他疫苗同时接种时（例如为旅行者接种 时），其免疫原性和安全性会受到影响，但这方面独立发表的文献有限。 现有疫苗的交叉保护 目前有限的临床证据表明，奥地利和德国生产的两种疫苗不仅可诱导同亚型 的保护性免疫力，对远东和西伯利亚亚型也能产生免疫力。可能是因为这些亚型 的基因和抗原之间有相似性，而产生交叉保护，这在某些非临床研究中可以获得 相应的证据。 46 成人接种 Encepur 疫苗可诱导高滴度的抗体，可中和西方亚型和 远东亚型 42,46 。同样，所有 4 种疫苗均可诱导中和远东亚型的抗体47。此外，最 近一项研究使用接种 FSME-Immun 疫苗后的血清样本，发现中和欧洲、远东和 西伯利亚亚型的中和抗体滴度完全相同 48 。临床前研究也支持疫苗有交叉保护性 免疫，研究发现小鼠接种欧洲亚型疫苗后，可抵抗多种东方病毒分离物的致命攻 击 Error! Bookmark not defined. 。 一些研究表明，现有疫苗可以互换使用 Error! Bookmark not defined. 。 禁忌症及注意事项 虽然目前注册的疫苗是使用鸡胚细胞生产的，但对鸡蛋蛋白轻度过敏并非禁 忌症。 正在接受免疫抑制治疗者接种蜱传脑炎疫苗后，疫苗诱导的保护性免疫可显 著降低。此时，应采用血清学方法评估抗体应答；如有必要，需要额外接种疫苗 Error! Bookmark not defined. 。一般情况下，如果发热高于 38.5°C或患有其他严重疾病， 45 可访问 http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1304670552.66323-5245.pdf 46 Klockmann U et al. Protection against European isolates of tick–borne encephalitis virus after vaccination with a new tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9: 210–212. 47 Leonova GN et al. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick–borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick–borne encephalitis vaccines in human. Vaccine, 2009, 27:2899–2904. 48 Orlinger KK et al. A tick–borne encephalitis vaccine based on the European prototype strain induces broadly reactive cross-neutralizing antibodies in humans. Jour nal of Infectious Diseases, 2011, 203:1556–1564. 10 应推迟接种。生活在蜱传脑炎高发（5/10万以上）地区的孕妇应接种疫苗。对居 住在蜱传脑炎发病率为中度或低度（低于 5/10 万）地区者，应综合考虑接种的 利弊（例如，卫生专业人员应评估孕妇是否会参加那些导致患病风险升高的户外 活动）。 已暴露于其他黄病毒者可产生交叉反应抗体，可能会干扰接种蜱传脑炎疫苗 后的血清学反应 12,13 ；同时，如体内之前存在蜱传脑炎病毒抗体，则可干扰乙脑 疫苗的抗体反应 49 。 暴露后预防 一般认为，在蜱叮咬后再去接种疫苗，已经来不及在（可能）发病前诱导免 疫，并且理论上存在抗体依赖性感染增强的风险。因此，对未接种疫苗者在遭遇 蜱叮咬后，不建议进行暴露后预防 Error! Bookmark not defined. 。 在西欧发现，暴露后注射含高浓度蜱传脑炎病毒抗体的免疫球蛋白没有保护 作用，因此也不再推荐此方法。然而，最近一项关于俄罗斯使用免疫球蛋白经验 的综述表明，暴露后早期接种俄罗斯生产的免疫球蛋白有一定保护作用。 疫苗接种的成本效果 在蜱传脑炎流行区，无论对于个人还是社会，疾病的代价高昂，特别是本病 经常会有长久的神经系统后遗症 Error! Bookmark not defined. 。奥地利通过 1991~2000年 间开展的免疫接种活动，降低了照护病人的费用、减少了生产力损失和提前退休， 估计挽回了 8000 万美元的损失50。近期没有关于蜱传脑炎疫苗接种的成本效果 分析的文献发表。但通常认为，疫苗价格和目标人群的界定对疫苗成本效果的影 响甚大。 世卫组织关于蜱传脑炎疫苗使用的政策 免疫接种对蜱传脑炎可提供最有效的保护 51 。世卫组织认为，奥地利和德国 生产的疫苗对 1岁及以上人群安全而有效。俄罗斯联邦生产的疫苗对 3岁及以上 人群安全而有效，尽管其支持性数据较有限 52 。现有疫苗基本上能够抵御亚洲和 欧洲地区传播的所有病毒亚型 53 。 由于各地蜱传脑炎的发病率可能有很大差异，甚至在同一地理区域也是如 此，公共免疫接种策略应基于在国家、区域或地区层面开展的风险评估而确定， 而且要适合于当地的流行情况。因此，在确定将要采用的最适宜的预防措施前， 必须建立病例报告体系。同样，卫生主管部门对免疫接种规划进行决策时，也应 通过成本效果分析获取信息。 在疾病高地方性流行地区（即，免疫接种前每年平均临床疾病发病率≥5/10 万），个体感染风险高，世卫组织建议对该地区所有年龄组人群（包括儿童）接 49 Schuller E et al. Effect of pre-existing anti-tick-borne encephalitis virus immunity on neutralising antibody response to the Vero cell derived, inactivated Japanese encephalitis virus vaccine candidate IC51. Vaccine, 2008, 26:6151–6156. 50 Schwarz B. [Health economics of early summer meningoencephalitis in Austria. Effects of a vaccination campaign 1981 to 1990]. Wiener Medizinische Wochenschrift, 1993, 143:551–555 [仅有德文版]. 51 Grading of scientific evidence – Table I (vaccine efficacy and effectiveness). 可访问 http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_effi cacy.pdf 52 Grading of scientific evidence – Table II (vaccine safety). 可访问 http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_safety.pdf 53 Grading of scientific evidence – Table III (induction of cross-protection). 可访问 http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_crossprotection.pdf 11 种疫苗。应根据流行病学情况，考虑是否将蜱传脑炎疫苗纳入国家或区域的免疫 规划。 由于本病在 50~60岁以上人群中发病往往更严重，这一年龄组是免疫接种的 重点目标人群。 免疫接种前发病率中度或低度的地区（即，5年期间年平均发病率低于 5/10 万），或疾病仅限于特定地理区域或某些户外活动，免疫接种应针对最易患病的 群体。 由非流行区前往流行区的旅行者，如果有大量户外活动，也应给予免疫接种。 蜱传脑炎疫苗的基础免疫需要 3剂。有持续感染风险者应至少接种 1次加强 剂次 54 。各剂次间可接受的时间间隔范围相当大，各国主管部门应在此范围内选 择适用于国家、区域或地区免疫规划的最合理的基础免疫程序。 奥地利和德国生产的疫苗，第一、二剂次间可间隔 1~3个月，第 2剂和第 3 剂之间间隔 5~12个月。若需要快速产生保护，例如为前往地方性流行区的人员 接种时，前 2剂间隔可缩短为 1~2周。 目前有关完成 3剂基础免疫后的保护期限、是否需要加强剂次以及加强剂次 间的最佳间隔等信息甚少。虽然有明确的迹象表明加强剂次的时间间隔可以远远 超过生产厂商建议的间隔，但现有证据仍不足以对加强剂次的次数和最佳频率提 出确定的建议 54 。因此，在有更可靠的信息可用之前，各国应继续根据当地流行 病学和目前的程序提出疫苗使用的建议。 通常对 50岁以下的健康人，建议其加强剂次间隔时间为 3~5年；不过，在 一些蜱传脑炎呈地方性流行的地区（如瑞士），目前建议不超过 10年。 由于本病在 50岁至 60岁及以上的人群中，病情往往更严重，且引起的免疫 应答较弱，为慎重起见，在获得更多明确的信息之前，建议此年龄组人群加强剂 次的间隔时间为 3~5年 53。 对于俄罗斯联邦生产的疫苗，建议前 2 剂间隔时间为 1~7 个月，2、3 剂间 隔 12个月。建议对有持续暴露风险者每 3年加强 1剂。在获得更多有关保护期 的数据之前，应维持目前建议的加强剂次间隔时间。 不管延误时间有多久，中断的免疫程序都应继续进行，无须重复以前的剂次。 虽然没有证据提示现有的蜱传脑炎疫苗和同时接种的其它疫苗之间会有任 何干扰，但应开展相应的研究阐明潜在的免疫交互作用。另外，还需要研究之前 接种过黄热病疫苗或乙脑疫苗者在接种蜱传脑炎疫苗后的免疫反应。 不建议在蜱叮咬后进行暴露后接种。西欧国家也不推荐在暴露后接种特异性 免疫球蛋白进行被动暴露后预防，但在俄罗斯联邦时有使用。 大量的知识空白成为目前制定更具体的蜱传脑炎防控指南的障碍。尤其是需 要开展更多的研究来评估接种加强免疫剂次的必要性及时间安排。鼓励各国对不 同疫苗接种方案的有效性及成本效果进行评估。 蜱传脑炎的监测对于了解其流行病学特征、估量疾病负担、发现高危地区和 疾病新发地区以及证明控制措施的效果至关重要。需要对临床病例的定义、病例 报告要求以及随访流程（确定蜱传脑炎导致的长期后遗症情况）进行标准化。同 样，也需要标准化的试剂，以便比较不同实验室的检测结果。 在蜱传脑炎地方性流行区，应使人们可以方便地通过各种渠道（如学校、医 师诊所和旅游信息传单）获悉蜱传脑炎的疾病知识、传播媒介和传播方式以及可 54 Grading of scientific evidence – Tables IVa and IVb (duration of protection after primary immunization only and after primary immunizations plus one booster dose). 可访问 http://www.who.int/entity/immunization/TBE_duration_protection.pdf 12 采用的预防措施。 （Weekly Epidemiological Record. No.24, 2011, 86, pp. 241-256）
Еженедельный эпидемиологический бюллетень 10 июня 2011 г., 86-й год издания № 24, 2011, 86, 241-256 http://www.who.int/wer Вакцины против клещевого энцефалита: документ по позиции ВОЗ В соответствии со своими полномочиями представлять государствам-членам рекомендации по политике в области здравоохранения ВОЗ регулярно издает серию обновленных документов по позиции организации в отношении вакцин и их комбинаций против болезней, которые имеют значение для международного здравоохранения. Эти документы, в первую очередь, касаются использования вакцин в широкомасштабных программах иммунизации; они обобщают основную информацию о болезнях и вакцинах и представляют заключение в рамках текущей позиции ВОЗ относительно их использования в глобальном контексте. Документы рассматриваются рядом внутренних и внешних экспертов ВОЗ, а с 2006 г. их рассмотрение и окончательное одобрение проводятся Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации1. Документы по позиции ВОЗ предназначены для использования, в первую очередь, работниками органов общественного здравоохранения и руководителями программ иммунизации в странах. Эти документы также могут представлять интерес для международных финансирующих агентств, производителей вакцин, медицинской общественности, научных изданий и населения. Это первый документ по позиции ВОЗ в отношении вакцин против клещевого энцефалита. Рекомендации по их использованию обсуждались на совещании СКГЭ в апреле 2011 г. Данные, представленные на совещании, доступны на http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html. В этом документе в сносках упоминается ограниченное число основных справочных материалов, включая те, что содержатся в классификационных таблицах, которые оценивают качество научных данных и которые важны для ряда основных выводов; более полный список справочных материалов можно найти в Основополагающем документе по вакцинам и вакцинации против клещевого энцефалита2. Общие сведения Эпидемиология Вирус клещевого энцефалита является важной причиной возникновения вирусной инфекции центральной нервной системы в восточных, центральных и северных странах Европы, в северном Китае, Монголии и Российской Федерации. Клещевой энцефалит эндемичен в южной части нетропического лесного пояса Евразии, распространяется с северо-восточной Франции до острова Хоккайдо в Японии3. Приблизительно 10 000 – 12 000 клинических случаев клещевого энцефалита регистрируется ежегодно, но эти цифры, как считается, значительно занижены по сравнению с реальными. Даже в наиболее пораженных территориях болезнь обычно ограничена определенными местными очагами. В некоторых странах, например в Германии, определяются территории риска на районном уровне на основе числа зарегистрированных клинических случаев. Однако нет стандартных диагностических критериев для клещевого энцефалита и определения территорий, рассматриваемых как территории риска. В настоящее время наибольшая заболеваемость отмечается в странах Балтии, Словении и Российской Федерации. Например, в 2009 г. заболеваемость на национальном уровне в Эстонии была 10.40 на 100 000 населения, в Латвии – 7.50, в Литве – 6.89 и в Словении – 9.904. В 2006 г. средняя заболеваемость в Российской Федерации была 2.44, но в Сибири – более чем в 5 раз выше, в том числе в некоторых территориях она превышала средний национальный уровень в 10 раз. Высокая заболеваемость клещевым энцефалитом отмечалась в северо-западной части Российской Федерации. Другими странами, на территории которых регистрировались случаи заболевания, или которые считаются странами риска из-за высокой пораженности клещей вирусом, являются Албания, Австрия, Белоруссия, Болгария, Босния, Венгрия, Германия, Греция, Дания, Италия, Китай, Монголия, Норвегия, Польша, Республика Корея, Румыния, Сербия, Словакия, Словения, Турция, Украина, Финляндия, Хорватия, Швейцария и Швеция2,3. В большинстве эндемичных районов болезнь поражает мужчин более часто, чем женщин. Поражению могут подвергаться все возрастные группы, но распространение случаев может варьировать по территориям. В наиболее эндемичных районах Западной Сибири в группу наибольшего риска входят лица в возрасте 20-49 лет, хотя 20-30% случаев наблюдалось среди детей в возрасте младше 14 лет5. В Южной Германии в течение 1994-1998 гг. 12% (79) из 656 случаев наблюдалось среди детей в возрасте младше 14 лет, 42% (276) – среди лиц в возрасте 21-50 лет и 24% (157) – среди лиц старше 60 лет6. Изменения климата и условий проживания, а также условий проведения отдыха меняют эпидемиологию клещевого энцефалита. Болезнь может представлять собой возрастающую проблему, так как в настоящее время регистрируется в районах, ранее известных, как не эндемичные, - например, в некоторых районах Германии, Литве, Скандинавский странах, нескольких областях Российской Федерации и Швейцарии2. Кроме того, эндемичные зоны, вероятно, расширяются по «высоте», от менее 800 метров над уровнем моря до приблизительно 1500 метров, как недавно сообщалось из Австрии и Словакии2. Три подтипа вируса клещевого энцефалита вызывают заболевание человека7: (i) Европейский подтип преобладает в западной, северной, центральной и восточной частях Европы; (ii) Дальневосточный подтип наблюдается в восточной части Российской Федерации, в Китае и Японии; (iii) Сибирский подтип встречается во всех районах Российской Федерации (но преимущественно в азиатской части страны). Все три подтипа циркулируют в странах Балтии, европейской части Российской Федерации и Сибири2. Большинство случаев инфицирования вирусом происходит при укусе клещом во время какой-либо деятельности в лесной зоне, хотя около трети всех подтвержденных случаев не связывается пациентами с нападением клещей в период, предшествующий заболеванию5. Сезонная заболеваемость совпадает с возрастающим контактом с клещами в течение весны, лета и осени8. Европейский подтип передается преимуществаенно Ixodes ricinus, а дальневосточный и сибирский, в основном, Ixodes persulcatus. Пропорция инфицированных вирусом клещей значительно колеблется в зависимости от времени и места; в эндемичных районах Австрии и Южной Германии 1-3% клещей, при исследовании, содержали вирус, в то время как в высоко пораженных территориях Литвы, Российской Федерации и Швейцарии пораженность вирусом клещей может достигать 10-30%2. Однако заболеваемость среди лиц, проживающих в этих территориях, зависит от различных факторов и непосредственно не связана с пораженностью вирусом популяции клещей в этих местах3,9. Личинки, нимфы и взрослые особи клещей становятся инфицированными, когда они питаются кровью животных в период вирусемии, особенно мелких грызунов; впоследствии клещи могут инфицировать виды позвоночных, включая человека, во время очередного кормления. Кроме того, клещи могут приобретать вирус трансовариально или при совместном одновременном кровососании. Более 100 разных видов животных могут быть инфицированы, и некоторые из них являются резервуаром инфекции. Изредка инфицированные коровы, козы или овцы могут передавать вирус через непастеризованное молоко или молочные продукты и, таким образом, заражать человека алиментарным путем10. Передача вируса от человека человеку не описана. Попытки элиминации болезни путем химического истребления популяции клещей не привели к успеху; использование одежды, обработанной инсектицидами, или репеллентов имеет, в лучшем случае, непродолжительное защитное воздействие. Однако использование индивидуальных мер защиты в период нахождения на природе в эндемичных районах может снизить риск контакта с вирусом; эти меры включают использование соответствующей одежды и ежедневный осмотр кожных покровов на предмет обнаружения клещей. Риск инфицирования ничтожный для лиц, проживающих в городах и нелесных районах, и для тех, кто не употребляет непастеризованных молочных продуктов. Вирус, патогенез и этиологический диагноз Вирус клещевого энцефалита относится к роду Flavivirus семейства Flaviviridae, в которое входит около 70 вирусов, включая вирусы лихорадки денге, желтой лихорадки, японского энцефалита и лихорадки Западного Нила. Вирион состоит из однонитчатой РНК, окружен основной мембраной и протеиновой оболочкой (Е). Протеиновая оболочка содержит антигенные детерминанты, ответственные за гемагглютинацию и нейтрализацию, и индуцирует защитный иммунитет у хозяина. Три генетически и антигенно тесно связанные серотипы вируса клещевого энцефалита (западный, сибирский и дальневосточный) не являются предметом для значительных антигенных отклонений11. После инфицирования человека вирус сначала размножается в клетках кожи в месте укуса, затем, в последующем, в региональных лимфатических узлах и ретикулоэндотелиальной системе. После поражения эндотелия капилляров вирус проникает через кровеносный барьер в мозговые ткани. В фатальных случаях характерными нейропатологическими изменениями является полиоэнцефаломиелит, который особенно проявляется в спинном мозге, стволе головного мозга и мозжечке12. Этиологическая диагностика клещевого энцефалита требует лабораторного подтверждения, так как клинические признаки относительно не специфичны. В течение фазы первичной вирусемии вирус может быть выявлен с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или путем его выделения на соответствующей культуре клеток, или при заражении мышей-сосунков. В течение второй, неврологической, стадии заболевания вирус в редких случаях может быть выявлен в цереброспинальной жидкости и мозговых клетках. Антитела к вирусу обычно становятся выявляемыми в период развития неврологических симптомов. Серодиагностика использует разные методы, включая иммуноферментный твердофазный анализ (ИФА), реакцию нейтрализации антител (РН) и реакцию торможения гемагглютинации (РТГА). В случае предварительного воздействия других флавивирусов, включая вакцинацию против желтой лихорадки или японского энцефалита, тесты на специфический для вируса иммуноглобулин G могут дать ложнопозитивные результаты из-за перекрестной реакции антител. В этих случаях требуется использовать для определения иммунитета высоко специфичную РН13. Заболевание Инкубационный период продолжается от 2 до 28 дней (обычно 7-14 дней) и сменяется неспецифическими проявлениями и симптомами, такими как усталость, головная боль, общее недомогание, обычно сопровождаемые повышением температуры до 38оС и выше; это продолжается 1-8 дней. После бессимптомного интервала продолжительностью 1-20 дней у почти одной трети инфицированных наступает вторая фаза заболевания, характеризующаяся лихорадкой, часто превышающей 40оС, и признаками поражения центральной нервной системы, такими как менингит, энцефалит (особенно мозжечковая атаксия), миелит или радикулит. У больных с энцефалитом могут развиваться ступор или дисфункция пирамидального пути, а также параличи, которые часто захватывают мышцы плечевого пояса. Приблизительно в 40% случаев энцефалита заболевание приводит к стойким осложнениям со стороны центральной нервной системы, включая различные нейропсихиатрические и конгитивные жалобы, характерные для постэнцефалитического синдрома5. Специфического лечения клещевого энцефалита нет. Клинические наблюдения дают право предполагать взаимосвязь между тяжестью заболевания и субтипом вируса; так, дальневосточный вариант, похоже, вызывает более тяжелое заболевание, чем европейский, а сибирский подтип занимает промежуточное положение. Летальность при дальневосточном субтипе достигает 20% и выше, тогда как при сибирском подтипе – 6-8%, а при европейском – 1-2%7. Фатальная геморрагическая лихорадка ассоциируется с дальневосточным субтипом. Редкие случаи хронического заболевания, характеризующиеся медленным развитием до 6 месяцев и более, в основном, ассоциируются с сибирским субтипом; они включают случаи и среди детей4. Однако различные критерии для выявления заболевших и разнообразия в доступности медицинских служб, а также возрастные различия лиц в отношении экспозиции, могут отчасти влиять на эти различия, ассоциируемые с подтипами вируса. Вакцины против клещевого энцефалита Первая вакцина против клещевого энцефалита была разработана в бывшем Советском Союзе в 1937 г., где вспышки инфекции (тогда называемой «русский весенний» или «летний энцефалит») представляли значительную проблему для общественного здравоохранения. Первое поколение вакцины, полученной на мозговых клетках мышей, была эффективной, но часто вызывала побочные проявления. Современные, менее реактогенные, вакцины основаны на инактивированных формалином штаммах вируса, полученного на культуре клеток. В настоящее время существуют 4 широко используемые вакцины гарантированного качества: FSME-Immun и Encepur, выпускаемые в Австрии и Германии соответственно и основанные на европейских штаммах вируса; вакцина против клещевого энцефалита (Москва) и Энцевир, производимые в Российской Федерации и основанные на дальневосточных штаммах. Есть также китайская вакцина, которая используется в приграничных северных районах Китая. Детали состава вакцины, данные о ее безопасности, эффективности и действенности пока не опубликованы в международных журналах. Хотя большое число обсервационных исследований подтвердило их эффективность, не было проведено ни одного рандомизированного контролируемого испытания, демонстрирующего эффективность этих вакцин, в плане защиты от клинического заболевания. В настоящее время было бы не этичным проведение таких испытаний с целью выяснения действенности этих вакцин. Иммуногенность оценивается путем использования методов ИФА, реакции нейтрализации (РН) или реакции торможения гемагглютинации (РТГА). Наличие циркулирующих антител к вирусу на уровне или выше согласованных концентраций на местах (например, РН титры ≥10) обычно рассматривается в качестве вспомогательного маркера защиты14. Однако систематических клинических исследований, которые подтверждали бы это предположение, нет. Также данные об иммуногенности разных вакцин непосредственно не сравнимы, так как производители используют разные тесты, а независимые сравнения редки. Австрийская и германская вакцины Австрийская и германская вакцины известны на рынке, как FSME-Immun (новый состав внедрен после 2001 г.) и Encepur – для взрослых; их соответствующие педиатрические формы - FSME-Immun Junior для детей в возрасте 1-15 лет и Encepur для детей в возрасте 1-11 лет. FSME-Immun и Encepur были лицензированы в 1976 и 1994 гг. соответственно. Новый состав FSME-Immun основан на штамме Нейдорфл европейского подтипа; альбумин крови человека используется в качестве стабилизатора. Содержание антигена – 2,4 мкг на одну дозу вакцины для взрослого и 1,4 мкг - для ребенка. Вакцина Encepur основана на штамме вируса R23. Сахароза используется в качестве стабилизатора. Содержание антигена – 1,5 мкг на дозу для взрослого и 0,75 мкг – для детей. Обе вакцины производятся в соответствии с требованиями ВОЗ для производства15. Их производят на культуре фибробластов куриных эмбрионов с инактивацией формальдегидом и использованием алюминия гидроксида в качестве адъюванта. Вакцины не содержат полигелин или тиомерсал, но следы формальдегида (только в вакцине FSME- Immun), гентамицина, неомицина и хлортетрациклина (только в вакцине Encepur) могут быть обнаружены в окончательных формах препаратов. Обе вакцины имеют срок годности до 30 месяцев при хранении при температуре 2-8о. Они предоставляются в виде готовых к использованию шприцев с вакциной для внутримышечного введения, в каждом шприце содержится 0,5 мл препарата для взрослых и 0,25 мл – для детей. В соответствии с рекомендациями производителей первичный полный курс прививок в случае применения и FSME- Immun, и Encepur должен включать 3 дозы вакцины. В традиционных календарях прививок интервалы между дозами предусматриваются следующие: между 1-й и 2-й дозами – 1-3 месяца и между 2-й и 3-й дозами – 5-12 месяцев, а в случае применения Encepur интервал между 2-й и 3-й дозами предусматривается в пределах 9-12 месяцев. В рамках ускоренного календаря для вакцины FSME-Immun рекомендуются прививки в дни 0 и 14, а затем 3-я доза через 5-12 месяцев после 2-й. При применении вакцины Encepur – в дни 0 и 14, а затем 3-я доза через 9-12 месяцев, в случае этой вакцины может использоваться и такая ускоренная схема – 0, 7 и 21 дни, а затем 4-я доза вводится через 12-18 месяцев. Для обеих вакцин производители рекомендуют бустерную дозу через 3 года после получения полного курса первичной вакцинации с последующими бустерными прививками через каждые 5 лет (или через 3 года для лиц в возрасте старше 50 лет, в Австрии такой интервал в 3 года рекомендуется для лиц в возрасте старше 60 лет). Для определения наиболее приемлемого календаря прививок для вакцин Encepur для взрослых и, Encepur для детей было проведено 2 рандомизированных контролируемых исследования с целью сравнения (методами ИФА и РН) 4 разных календарей прививок; одно исследование включало 398 лиц в возрасте 12 лет и старше16, а другое – 294 ребенка в возрасте 1-11 лет17. Оба исследования продемонстрировали, что ускоренный календарь, предусматривающий введение вакцины в дни 0, 7 и 21, предпочтительнее схем, предусматривающих введение вакцины в дни 0, 28 и 300, или 0, 21 и 300, или 0, 14 и 300 в отношении быстроты индуцирования иммунного ответа и стабильности титров РН, продолжающихся в течение 300 дней и более. В отношении FSME-Immun таких исследований не проводилось. Иммуногенность и эффективность вакцин Были опубликованы данные нескольких исследований по иммуногенности после первичной вакцинации при применении либо Encepur, либо FSME-Immun15,16,17,18,19,20,21. В недавно опубликованном обзоре Cochrane22 обобщены данные по сероконверсии 11 испытаний, включая 4 рандомизированных контролируемых испытания ныне лицензированных вакцин (Encepur для детей, Encepur для взрослых и FSME-Immun нового состава). Всего 5063 ребенка и взрослых было включено в эти 4 испытания, и по каждой вакцине методами ИФА, РТГА и РН определялась сероконверсия среди 92-100% вакцинированных. Аналогичная высокая иммуногенность была достигнута при соблюдении и традиционного календаря (дни 0, 28 и 300) и ускоренного (дни 0, 7 и 21). При последующих рандомизированных контролируемых испытаниях более 95% из 334 детей демонстрировали появления титров при реакции нейтрализации уровня 10 и более после введения 2 доз Encepur для детей или FSME- Immun Junior18. Имеется мало информации в отношении иммуногенности и эффективности вакцин в ситуациях, когда рекомендованные интервалы между дозами значительно увеличивались. Проведенное изучение23 стойкости иммунологической памяти среди лиц, иммунизация которых не следовала рекомендованному производителями календарю прививок, пришло к выводу, что в большинстве случаев факт первичного иммунологического воздействия (как отражается анамнестическим ответом антител на антиген клещевого энцефалита) устанавливается независимо от времени, прошедшего с момента последней вакцинации (≤20 лет), даже среди лиц, которые ранее получили только 1 дозу вакцины, а также тех, кто был серонегативным до получения бустерной дозы. Эти данные дают основание полагать, что промежуток времени между первыми двумя дозами и третьей дозой не является важным параметром для успеха при последующей иммунизации. С другой стороны, демонстрация только первичного иммунологического воздействия, вероятно, является недостаточным вспомогательным маркером в отношении защиты от заболевания24. Возникновение заболевания среди лиц, ранее привитых, весьма редко, но встречается, особенно среди лиц преклонного возраста. Так, в Австрии24 в течение 2002-2008 гг. было зарегистрировано 25 случаев заболевания, из которых 8 заболевших были вакцинированы согласно календарю, рекомендованному производителем. В Швеции25 было зарегистрировано 27 случаев заболевания за период 2000-2008 гг., из которых 21 заболевший получил 2 или более доз вакцины в соответствии с календарем прививок. Изучение эффективности в полевых условиях в Австрии, проведенное в течение 1994-2001 гг., продемонстрировало уровень защиты от заболевания в 96,4-100% после введения 2 доз вакцины FSME-Immun и 96-98,7% - после введения 3 доз26. При аналогичном изучении в 2000-2006 гг. общая эффективность вакцин (преимущественно вакцины FSME-Immun) была около 99% среди лиц, которые, согласно документам, получили 3 или более прививок в соответствии с рекомендованным календарем27. Опыт Австрии показывает, что при существующих вакцинах высокий охват прививками может привести к значительному снижению заболеваемости клещевым энцефалитом. Продолжительность защиты и необходимость в бустерных дозах Когортные исследования показывают, что годовое снижение средней геометрической титров нейтрализующих антител вслед за первичным курсом вакцинации резко выражено в течение первого года, а затем выравнивается. Длительные наблюдения после проведенной первичной иммунизации плюс одна или более бустерных доз демонстрируют, что иммунитет продолжается более 5 лет, как ранее ожидалось. Сравнительный анализ показывает, что устойчивость титров может быть более продолжительной после 1 или более бустерных доз, чем после только первичного курса прививок18,28,29,30,31,32,33. Одинаковые уровни снижения наблюдались независимо от возраста, хотя у лиц в возрасте 50-60 лет и старше более вероятно, чем среди молодых лиц, развивается серонегативный статус, так как у пожилых людей возникают более низкие уровни титров антител после бустерных доз28,29,30,31,34,35. Данные, полученные в Австрии, показывают, что у более 90% привитых бустерная доза индуцирует появление уровней антител, которые остаются стабильными в течение 6 и более лет, а случайное возникновение заболеваний не зависит от времени последней иммунизации28. Последующие данные из Австрии продемонстрировали, что у более 90% привитых, титры антител продолжают наблюдаться в течение 8 и более лет после последней бустерной дозы вакцины2. Подобных данных после первичного курса прививок нет, но нет и данных о значительном снижении титров антител. Защитный уровень титров антител официально не установлен. Поскольку увеличение интервалов между бустерными дозами снизит стоимость и может улучшить приемлемость прививок населением, рекомендации в отношении бустерных доз пересматриваются в ряде стран. В настоящее время только в Швейцарии рекомендуется 10-летний интервал между первичным курсом прививок и первой бустерной дозой, а также между последующими бустерными дозами36. Безопасность вакцин Encepur и FSME-Immun Побочные проявления наблюдались относительно часто, когда применялись вакцины старого состава до 2001 года. Существующие в настоящее время составы FSME-Immun и Encepur значительно усовершенствованы, и эти вакцины считаются безопасными3736.. В недавно опубликованном обзоре Cochrane22, упомянутом выше, обобщены данные по безопасности, полученные в результате проведения 4 рандомизированных контролируемых испытаний вакцин Encepur для детей, Encepur для взрослых и нового состава FSME-Immun. Всего 5063 ребенка и взрослых было включено в испытания. Хотя о побочных проявлениях обычно сообщалось (проходящие покраснение и боль в месте инъекции среди 45% привитых и менее, повышение температуры до 38оС и выше у 5-6% привитых), но ни одно из них не было тяжелым и не представляло угрозу для жизни. Рандомизированное контролируемое, выполненное простым слепым методом испытание, которое включало 334 ребенка в возрасте от 1 года до 11 лет, выявило, что обе вакцины FSME-Immun и Encepur для детей хорошо переносились и имели сравнительно безопасную характеристику; не было зарегистрировано тяжелых побочных проявлений, связанных с применением вакцин18. При проведении подобного исследования в 3-ей клинической фазе сравнивались иммуногенность и безопасность этих двух вакцин среди 303 детей в возрасте от 1 года до 11 лет. При этом уровни системных реакций были низкими и одинаковыми при применении и той, и другой вакцин. Побочные проявления после бустерных доз изучались среди взрослых в возрасте 18-67 лет, которые в качестве первичного курса получали первые две дозы либо вакцины FSME-Immun, либо Encepur для взрослых, а 3-ю дозу – только в инъекции FSME-Immun. Побочные проявления, связанные с бустерной дозой, введенной через 3 года, были преимущественно незначительными и нечастыми31. Согласно другому исследованию, вторая бустерная доза Encepur, введенная через 3 года после первой бустерной дозы, хорошо переносилась всеми привитыми38. Постмаркетинговые исследования1 подтвердили отсутствие тяжелых побочных проявлений после введения этих вакцин. Так, в 2002 г. при проведении независимого постмаркетингового «дозорного» исследования было зарегистрировано 0,41% побочных проявлений среди 25 905 привитых вакцинами Encepur и FSME-Immun; наиболее частыми жалобами были небольшое или умеренное повышение температуры (<40оС), местные реакции и боль в месте инъекции. Также и постмаркетинговый эпиднадзор за более чем 5 млн. распространенных доз вакцин не выявил никаких потенциальных рисков в отношении безопасности. Нет сообщений о нарушении иммуногенности или безопасности в случаях, когда австрийская или германская вакцины вводятся одновременно с другими вакцинами, например, путешествующим лицам. Российские вакцины В Российской Федерации производятся две вакцины. Вакцина против клещевого энцефалита (Москва), далее КЭ- Москва, была одобрена в 1982 г. для применения среди взрослых и далее с 1999 г., после дальнейшего усовершенствования процесса очистки, была разрешена для применения среди детей в возрасте 3 лет и старше. С 1982 г. более 25 млн. населения Российской Федерации и соседних стран получили эту вакцину. Вакцина Энцевир была лицензирована в Российской Федерации в 2001 г., и она также лицензирована для применения среди детей в возрасте 3 лет и старше39. Вакцина КЭ-Москва основана на штамме Софьин дальневосточного подтипа вируса. После пассирования вируса на мышиных мозговых клетках вирус в дальнейшем репродуцирован в первичной культуре клеток куриных эмбрионов. Полученный вирус инактивирован формалином, очищен, концентрирован, обработан наполнителем протамин сульфата и затем лиофилизирован, содержит человеческий альбумин (500 мкг), желатин и сахароза используются в качестве стабилизатора. Концентрация вирусного протеина на дозу – в пределах 0,50-0,75 мкг, и иммуногенность приведена в соответствие с намеченными стандартами. Перед применением лиофилизированная вакцина растворяется жидкостью, содержащей гидроксид алюминия. Этапы разработки вакцины Энцевир, которая получена на основе дальневосточного штамма 205, почти идентичны. Концентрация вирусного протеина на дозу – в пределах 1,5-2,5 мкг, гидроксид алюминия используется в качестве адъюванта, вакцина содержит человеческий сывороточный альбумин (250 мкг на дозу) в качестве стабилизатора, но вакцина не лиофилизирована. В процессе производства используется антибиотик канамицин. В окончательном продукте могут быть обнаружены остатки протамин сульфата. Производство обеих вакцин КЭ-Москва и Энцевир соответствует производственным требованиям ВОЗ14 и находится под контролем национальных органов39. При хранении при температуре 2-8оС продолжительность срока годности для вакцины Энцевир составляет 2 года, а для КЭ-Москва – 3 года. Обе вакцины сохраняют активность в течение 2 дней при температуре 9-25оС. Российские вакцины не лицензированы для применения среди детей в возрасте младше 3 лет. Всем лицам старше этого возраста та или иная вакцина вводится внутримышечно в дозе 0,5 мл. Производитель вакцины КЭ-Москва рекомендует стандартный календарь курса иммунизации, состоящего из 2 доз, вводимых с интервалом в 1-7 месяцев, в то время как производитель вакцины Энцевир рекомендует 2 дозы, которые необходимо вводить с интервалом 5-7 месяцев. Для вакцины Энцевир существует ускоренный календарь прививок для чрезвычайных обстоятельств: интервал 1-2 месяца между двумя первыми дозами. Оба календаря предусматривают бустерную дозу, которую необходимо ввести через 12 месяцев после 2-й дозы, а дальнейшие бустерные дозы рекомендуется вводить с интервалом в 3 года. Иммуногенность и эффективность Иммуногенность (определяемая методом РТГА) вакцин КЭ-Москва и FSME-Immun сравнивалась среди детей в возрасте 7-12 лет. Через четыре недели после второй дозы сероконверсия наблюдалась у 91,5% среди тех, кто получил вакцину КЭ-Москва, и у 98,7%, получивших вакцину FSME-Immun. Аналогичное сравнительное исследование в отношении вакцин КЭ-Москва и Энцевир было выполнено в 2001-2002 гг. 40 Была проведена оценка (с помощью РТГА) иммунного ответа на 2 дозы вакцин КЭ-Москва и Энцевир среди 200 взрослых лиц, из которых половина получила 2-ю дозу через 2 месяца, а другая половина – через 5 месяцев. В случае применения вакцины КЭ-Москва титры антител ≥1:80 были выявлены у 84% лиц, получивших вторую дозу через 2 месяца, и у 89% лиц, получивших вторую дозу через 5 месяцев. В 2003 г. российские национальные контрольные органы провели сравнительную оценку вакцин КЭ-Москва и Энцевир среди 325 детей и подростков41. Участвующие в исследовании были разделены на 3 возрастные группы: 3-6 лет, 7-14 лет и 15-18 лет. После 2 доз вакцины, введенных с интервалом 2 месяца, у лиц, получивших вакцину КЭ- Москва, было четырехкратное или выше повышение титров антител: у 96% детей в возрасте 3-6 лет, у 93% - в возрасте 7-14 лет и у 89% - в возрасте 15-18 лет; соответствующие результаты, полученные при применении вакцины Энцевир, были: 84% у детей в возрасте 3-6 лет, 97% у детей в возрасте 7-14 лет и 92% у подростков в возрасте 15-18 лет (доверительный интервал не определялся, так как исследование касалось небольшого числа лиц). Недавно проведенное сравнительное исследование относительно иммуногенности вакцин КЭ-Москва, Энцевир, FSME-Immun нового состав и вакцины Энцевир для взрослых нового состава включало 290 взрослых лиц42. Иммуногенность определялась через 2-5 месяцев и 2 года после введения 3 доз вакцин. Все вакцины индуцировали нейтрализующие антитела против штамма Р-73 дальневосточного подтипа вируса. В случае применения вакцины КЭ-Москва антитела выявлялись у 100% привитых через 2-5 месяцев и у 94% - через 2 года. При применении вакцины Энцевир эти цифры были 88% и 84%, в случае применения FSME-Immun антитела выявлялись у 88,2% привитых через 2-5 месяцев и у 78,1% - через 2 года, а при применении Энцевир для взрослых антитела выявлялись у 100% привитых через 2-5 месяцев и у 100% - через 2 года (доверительный интервал не определялся, так как исследование касалось небольшого числа лиц). В 1996 г. в Свердловской области была начата программа массовой иммунизации, которая продемонстрировала высокую эффективность вакцин, производимых в России. К 2005 г. 2,7 млн. лиц получили 3 дозы вакцины, в большинстве случаев КЭ-Москва43. Охват прививками возрастал с 35% в начале проведения программы до 55% в 2000 г. и 72% в 2006 г. В этой области заболеваемость местного населения снизилась с 42,1 в 1996 г. до 9,7 в 2000 г. и 5,1 в 2006 г. на 100 000 населения. Число случаев было снижено во всех возрастных группах. Сравнение числа случаев среди вакцинированной и невакцинированной групп населения дало возможность полагать, что эффективность вакцин возрастала с 62% в 2000 г. до89% в 2006 г. Отчасти этот рост может быть следствием использования более строгих диагностических критериев43. В результате проведения плановой иммунизации в Красноярском крае заболеваемость снизилась с 48,5 в 1999 г. до 6,1 в 2003 г. 1 Обширный эпиднадзор после введения 3 первичных доз вакцины Энцевир продемонстрировал, что высокие титры антител оставались в течение трех и более лет44. В 2006 г. в Свердловской области заболеваемость среди полностью привитых лиц была 1,5 на 100 000 (заболеваемость среди непривитых лиц была 13,0 на 100 000). Российские вакцины и вакцины, которые производятся в Австрии и Германии, были использованы в программе, начатой в 1996 г., но около 80% всех привитых получили вакцину КЭ-Москва43. Нет данных об индуцировании и продолжительности иммунитета среди лиц пожилого возраста, которые получили российские вакцины. Безопасность вакцин КЭ-Москва и Энцевир Результаты широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний в отношении безопасности этих вакцин не опубликованы. Небольшие исследования по системным и местным побочным проявлениям дают основания говорить об умеренной реактогенности и о том, что нет больших различий в этом отношении между двумя вакцинами. В 2002-2003 гг. сотрудники Государственного института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича оценивали местную и системную реактогенность вакцин КЭ-Москва и Энцевир в рамках испытания, которое включало 325 детей и 400 взрослых41. При этом не было зарегистрировано тяжелых побочных проявлений. Было обнаружено, что обе вакцины обладают умеренной реактогенностью без статистически выраженных различий между ними. Аналогичное заключение относительно безопасности вакцины КЭ-Москва было получено при проведении других исследований2. Более того, постмаркетинговый эпиднадзор за вакциной Энцевир не выявил никаких тяжелых побочных проявлений. Однако в 2010 и 2011 гг. некоторые партии вакцины Энцевир связывали с частым появлением (до 19% среди привитых) высокой лихорадки и аллергических реакций, особенно у детей. Эти партии вакцины были изъяты производителем и, пока осуществляется оценка вакцины Энцевир, она не рекомендована для применения среди детей в возрасте 3-17 лет45. Вариант этой вакцины для детей, которая вводится в половинной дозе антигена для взрослых, находится в разработке. Нет фактов, что иммуногенность или безопасность снижаются при применении российских вакцин одновременно с другими вакцинами (например, у путешествующих лиц), но публикаций по этому вопросу мало. Перекрестная защита при применении существующих вакцин Имеются ограниченные данные о том, что две вакцины, которые производятся в Австрии и Германии, индуцируют защитный иммунитет не только против соответствующего подтипа вируса, но также и против дальневосточного и сибирского подтипов. Генетическая и антигенная схожесть этих подтипов, а также данные неклинических исследований, указывают на вероятность такой перекрестной защиты46. Иммунизация взрослых вакциной Энцевир индуцирует появление антител с высокой нейтрализующей способностью в отношении штаммов вирусов подтипов западного и дальневосточного42,46, и аналогично все 4 вакцины индуцируют нейтрализующие антитела против дальневосточного подтипа47. Более того, недавно проведенное исследование сывороток, полученных после иммунизации участников вакциной FSME-Immun, показало идентичные титры нейтрализующих антител против европейского, дальневосточного и сибирского вирусов48. Дополнительное подтверждение перекрестного защитного иммунитета было получено при доклинических исследованиях, показавших, что иммунизация мышей вакциной против европейского подтипа защищала от фатальных признаков разнообразных восточных вирусов46. Несколько исследований дают основания говорить о том, что существующие вакцины могут быть взаимозаменяемыми2. Противопоказания и предостережения Хотя существующие ныне лицензированные вакцины получены на культуре клеток куриных эмбрионов, легкая аллергия к яичному белку не рассматривается в качестве противопоказания. Индуцирование защитного иммунитета может значительно снижаться среди лиц, получающих терапию, подавляющую иммунную систему; в таких случаях ответную реакцию в виде антител следует оценивать серологическими методами и, если необходимо, вводить дополнительную дозу вакцины2. В общем, вакцинация должна быть отложена, если у вакцинируемого лица температура >38,5оС или имеются другие признаки серьезного заболевания. Вакцина должна применяться среди беременных женщин, если они проживают в районах, где годовая заболеваемость клещевым энцефалитом высокая (>5/100 000 населения). В районах, где заболеваемость умеренная или низкая (<5/100 000 населения), необходимо взвешивать риски и пользу, связанные с применением вакцины (например, медицинские работники должны учитывать, участвует ли беременная женщина в каких-либо видах деятельности на открытом воздухе, что повышает ее риск заразиться). Лица, которые подверглись воздействию других флавивирусов, а не вируса клещевого энцефалита, могут вырабатывать антитела, обладающие перекрестной реактивностью, которые могут влиять на серологический ответ после вакцинации против клещевого энцефалита12,13; было также выявлено влияние существующих антител к инфекции на ответ в виде антител на вакцину против японского энцефалита49. Постэкспозиционная профилактика Основываясь на предположении, что вакцинация после укуса клеща вряд ли индуцирует иммунитет до возможного начала заболевания, и имея в виду теоретический риск усиления зависимости от антител, постэкспозиционная профилактика не рекомендуется невакцинированным лицам после укуса клеща2. В Западной Европе введение иммуноглобулинов, содержащих высокие концентрации антител против вируса клещевого энцефалита, не приносило пользы, когда использовалось для постэкспозиционной профилактики, и этот подход более не рекомендуется. В противоположность этому недавний обзор опыта применения иммуноглобулина, накопленного в России, показывает, что определенный защитный эффект наблюдался после раннего постэкспозиционного введения иммуноглобулинов российского производства. Экономическая эффективность вакцинации Там, где клещевой энцефалит распространен, расходы, связанные с инфекцией, высоки как для отдельных лиц, так и для общества в целом, особенно в связи с частыми долгосрочными неврологическими последствиями1. Кампании по иммунизации, проведенные в Австрии в течение 1991-2000 гг., по расчетам, сэкономили 80 млн.долларов США за счет снижения затрат на лечение заболевших, сокращения потерь производительности и преждевременного ухода на пенсию50. Новых данных анализа экономической эффективности вакцинации не опубликовано. Предполагается, однако, что экономическая эффективность сильно зависит от стоимости вакцины и от того, как точно определяется целевая группа населения. Политика ВОЗ по применению вакцин Иммунизация является наиболее эффективным подходом по профилактике клещевого энцефалита51. Две вакцины, которые производятся в Австрии и Германии, считаются безопасными и эффективными для лиц в возрасте от одного года и старше. Две вакцины, которые производятся в Российской Федерации, также считаются безопасными и эффективными для лиц в возрасте 3 лет и старше, хотя данные, подкрепляющие это положение относительно российских препаратов, ограничены52. Существующие вакцины защищают от всех подтипов вируса, циркулирующих в эндемичных районах Азии и Европы53. Поскольку заболеваемость клещевым энцефалитом может значительно варьировать между и даже внутри географических регионов, стратегии иммунизации населения должны базироваться на оценках риска, проведенных в странах, областях или районах, и они должны соответствовать местным эпидемиологическим ситуациям. Поэтому создание отчетности по случаям заболевания очень важно, прежде чем должны предприниматься наиболее приемлемые профилактические меры. В то же время органы здравоохранения, принимающие решение о программе вакцинации, могут быть информированы о данных анализа экономической эффективности. В территориях, где болезнь высоко эндемична (средняя годовая заболеваемость до введения вакцинации ≥5 клинических случаев на 100 000 населения), подразумевая наличие высокого индивидуального риска быть инфицированным, ВОЗ рекомендует вакцинацию всех возрастных групп, включая детей. Включение вакцинации против клещевого энцефалита в программы иммунизации на областном или национальном уровнях должно рассматриваться в зависимости от эпидемиологической ситуации. Поскольку заболевание имеет склонность проявляться в более тяжелой форме среди лиц в возрасте старше 50-60 лет, эти лица представляют собой важную целевую группу для иммунизации. Там, где заболеваемость до введения вакцинации умеренная или низкая (средняя годовая за 5-летний период <5/100 000) или ограничена определенной географической зоной и определенными видами деятельности на открытом воздухе, иммунизация должна быть нацелена на когорты населения, наиболее активно пострадавшие. Лица, путешествующие из неэндемичные территории в эндемичных, должны быть вакцинированы, если их посещения включают интенсивную деятельность на открытом воздухе. Полная вакцинация предусматривает первичный курс из 3 доз; для лиц, которые будут оставаться в группе риска, потребуются одна или более бустерных доз54. В рамках значительного диапазона приемлемых интервалов между дозами соответствующие национальные органы должна выбрать наиболее рациональный календарь первичной вакцинации для национальной, областной или районной программ иммунизации. В случае применения вакцин, производимых в Австрии и Германии, рекомендованный интервал между первыми двумя дозами должен быть 1-3 месяца и 5-12 месяцев – между второй и третьей дозами. Когда требуется ускоренная профилактика, например, для лиц, выезжающих в эндемичные районы, интервал между первыми двумя дозами может быть сокращен до 1-2 недель. Немного известно о продолжительности защиты после завершения первичного курса прививок 3 дозами и необходимости возможных бустерных доз и оптимальных соответствующих интервалах между их введениями. Хотя имеются четкие указания на то, что интервал между бустерными дозами может быть значительно увеличен в сравнении с ныне рекомендуемыми производителями интервалами, нет еще достаточных оснований для четких рекомендаций относительно оптимальной частоты и числа бустерных доз54. Поэтому страны должны продолжать рекомендовать применение вакцин в соответствии с местными эпидемиологическими условиями и существующим календарем прививок, пока не появится более определенная информация по этому вопросу. Для здоровых лиц в возрасте младше 50 лет бустерные дозы обычно предлагаются с интервалами 3-5 лет, хотя в некоторых эндемичных территориях, таких как, например, в Швейцарии, ныне используемые интервалы ≤10 лет. Поскольку заболевание имеет склонность проявляться в более тяжелой форме, а иммунный ответ становится слабее у лиц в возрасте 50-60 лет и старше, благоразумно поддерживать интервалы между бустерными дозами в 3-5 лет для этой возрастной группы, пока не появится более определенная информация по этому вопросу53. Для российских вакцин рекомендуются интервалы 1-7 месяцев между первыми двумя дозами и 12 месяцев между второй и третьей дозами. Бустерные дозы рекомендуется вводить каждые 3 года тем, кто продолжает оставаться в группе риска. Существующих рекомендованных интервалов для бустерных доз следует придерживаться, пока не появится больше данных о продолжительности защиты, вызываемой российскими вакцинами. Независимо от продолжительности задержки прерванные календари прививок должны быть возобновлены без повторения предыдущих доз. Хотя нет данных, указывающих на какую-либо интерференцию существующих вакцин против клещевого энцефалита и других вакцин, вводимых одновременно, вопрос относительно потенциального иммунологического взаимодействия необходимо прояснить в процессе проведения соответствующих исследований. Кроме того, необходимо больше информации об иммунном ответе на вакцину среди лиц, которые были ранее привиты против желтой лихорадки или японского энцефалита. Постэкспозиционная вакцинация после укуса клеща не рекомендуется. Введение специфического иммуноглобулина для пассивной постэкспозиционной профилактики не рекомендуется в Западной Европе, но иногда применяется в Российской Федерации. Имеется существенный пробел в знаниях, что не дает возможности сформулировать более специфические рекомендации по борьбе с этой болезнью. В особенности необходимо больше научных исследований по оценке необходимости бустерных прививок и времени их проведения. Странам рекомендовано провести оценку эффективности и экономической эффективности используемых схем иммунизации. Эпиднадзор за клещевым энцефалитом очень важен для характеристики эпидемиологии болезни, оценки ее бремени, определения районов высокого риска и районов новых проявлений болезни, а также для документирования воздействия мер по борьбе с болезнью. Стандартизация необходима для определений клинического случая и требований в отношении отчетности, а также для процессов наблюдения с целью выявления долгосрочных последствий перенесенного клещевого энцефалита. Также необходима стандартизация реагентов, что позволит проводить сравнение результатов анализов, проведенных в разных лабораториях. Во всех эндемичных территориях информация о болезни, ее переносчике и особенностях передачи, а также о доступных профилактических мерах должна быть легко доступна, например, в школах, медицинских учреждениях и в туристических информационных брошюрах. N 1 Для дополнительной информации см. http://www.who.int/immunization/sage/en/. 2 Kollaritsch H et al. Background document on vaccines and vaccination against tick–borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011 (http://www.who.int/immunization/sage/6_TBE_backgr_18_Mar_net_apr_2011.pdf, accessed May 2011). 3 Süss J. Tick–borne encephalitis in Europe and beyond––the epidemiological situation as of 2007. EuroSurveillance, 2008,13(26):pii =18916 (http://www.eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleId=18916, accessed May 2011). 4 Stefanoff P et al. Reliable surveillance of tick–borne encephalitis in European countries is necessary to improve the quality of vaccine recommendations. Vaccine, 2011, 29:1283–1288. 5 Poponnikova TV. Specific clinical and epidemiological features of tick–borne encephalitis in Western Siberia. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S59–S62. 6 Kaiser R. Tick–borne encephalitis. Infectious Disease Clinics of North America, 2008, 22:561–575. 7 Fauquet CM et al, eds. Virus taxonomy: VIIIth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, CA, Elsevier Academic Press, 2005: 986 8 Gritsun TS et al. Tick–borne encephalitis. Antiviral Research, 2003, 57:129–146. 9 Süss J et al. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus removed from humans. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S63–S68. 10 Holzmann H et al. Tick-borne encephalitis from eating goat cheese in a mountain region of Austria. Emerging Infectious Diseases, 2009, 15:1671–1673. 11 Ecker M et al. Sequence analysis and genetic classification of tick–borne encephalitis viruses from Europe and Asia. Journal of General Virology, 1999, 80:179–185. 12 Gelpi E. Inflammatory response in human tick–borne encephalitis: analysis of postmortem brain tissue. Journal of Neurovirology, 2006, 12:322–327. 13 Sonnenberg K et al. State-of-the-art serological techniques for detection of antibodies against tick–borne encephalitis virus. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293(Suppl. 37):S148–S151. 14 Holzmann H et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick–borne encephalitis. Journal of Medical Virology, 1996, 48:102–107. 15 Requirements for tick-borne encephalitis vaccine (inactivated) [Annex 2]. Geneva, World Health Organization, 1997, WHO technical report series 889. Available from http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_889.pdf; accessed May 2011. 16 Schondorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination: applying the most suitable vaccination schedule. Vaccine, 2007, 25:1470–1476. 17 Schoendorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination in children: advantage of the rapid immunization schedule (i.e., days 0, 7, 21). Human Vaccines, 2007, 2:42–47. 18 Wittermann C et al. Antibody response following administration of two tick–borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules. Vaccine, 2009, 27:1661–1666. 19 Ehrlich HJ et al. Randomised, phase II dose finding studies of a modified tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 20 Loew–Baselli LA et al. Safety and immunogenicity of the modified adult tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 21 Poellabauer E.M et al. Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine, 2010, 28:4680–4685. 22 Demicheli V et al. Vaccines for preventing tick–borne encephalitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009, (1):CD000977. 23 Schosser R et al. Seropositivity before and seroprotection after a booster vaccination with FSME–IMMUN® adults in subjects with a time interval of > 4,5 years since the last TBE vaccination. Abstract presented at the 10th International Jena Symposium on tick–borne diseases (formerly IPS), Weimar, Germany, 19–21 March 2009. 24 Stiasny K et al. Characteristics of antibody responses in tick–borne encephalitis vaccination breakthroughs. Vaccine, 2009, 27:7021–7026. 25 Andersson CR et al. Vaccine failures after active immunisation against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2010, 28:2827–2831. 26 Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21(Suppl. 1): S50–S55. 27 Heinz FX et al. Field effectiveness of vaccination against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2007, 25:7559–7567. 28 Paulke–Korinek M et al. Booster vaccinations against tick–borne encephalitis: 6 years follow–up indicates long–term protection. Vaccine, 2009, 27:7027–7030. 29 Rendi–Wagner P et al. Antibody persistence following booster vaccination against tick–borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up, Vaccine, 2007, 25:5097– 5101. 30 Rendi–Wagner P et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick–borne encephalitis–longer than expected? Vaccine, 2004, 22:2743–2749. 31 Rendi–Wagner P et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick–borne encephalitis. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Suppl. 40):S202–S207. 32 Loew–Baselli A et al. Seropersistence of tick–borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME–IMMUN® 0.5 ml in adults aged 18–67 years. Human Vaccines, 2009, 5: 551–556. 33 Plentz A et al. Long–term persistence of tick–borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine, 2009,27:853–856. 34 Hainz U et al. Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine, 2005, 23:3232–3235. 35 Weinberger B et al. Decreased antibody titers and booster responses in tick–borne encephalitis vaccinees aged 50–90 years. Vaccine, 2010, 28:3511–3515. 36 [Recommendations on immunization against tick-borne encephalitis]. Bulletin des Bundesamt für Gesundheit (Schweiz), 2006, 13:225–231 [Available in German only]. 37 Zent O et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against tick–borne encephalitis (TBE) in adults using the rapid immunization schedule. Vaccine, 2003, 21:4655–4660. 38 Beran J et al. Long–term immunity after vaccination against tick–borne encephalitis with Encepur using the rapid vaccination schedule. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37):S130–S133. 39 Vorob’eva MS et al. [Vaccines, immunoglobulins, and test systems for the prevention and diagnosis of tick–borne encephalitis]. Voprosy Virusologii, 2007, 52:30–36 [Available in Russian only]. 40 Gorbunov MA et al. Results of clinical evaluation of EnceVir vaccine against tick–borne encephalitis. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis, 2002, 5:49 [Available in Russian only]. 41 Pavlova BG et al .[Immunization of children and adolescents with inactivated vaccines against tick–borne encephalitis]. Biopreparations, 2003, 1:24–28 [in Russian]. 42 Leonova GN et al. Evaluation of vaccine Encepur-Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick–borne encephalitis virus. Vaccine, 2007, 25:895–901. 43 Romanenko VV et al. [Experience in implementing the mass immunization program against tick–borne encephalitis in the Sverdlovsk Region]. Voprosy Virusologii, 2007, 6: 22–25 [Available in Russian only]. 44 Il’ichenko TE et al. [Organization of Public Health], Siberian Journal of Medicine, 2009, 2:50–55 [Available in Russian only]. 45 См. http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1304670552.66323-5245.pdf 46 Klockmann U et al. Protection against European isolates of tick–borne encephalitis virus after vaccination with a new tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9: 210–212. 47 Leonova GN et al. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick–borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick–borne encephalitis vaccines in human. Vaccine, 2009, 27:2899–2904. 48 Orlinger KK et al. A tick–borne encephalitis vaccine based on the European prototype strain induces broadly reactive cross-neutralizing antibodies in humans. Journal of Infectious Diseases, 2011, 203:1556–1564. 49 Schuller E et al. Effect of pre-existing anti-tick-borne encephalitis virus immunity on neutralising antibody response to the Vero cell derived, inactivated Japanese encephalitis virus vaccine candidate IC51. Vaccine, 2008, 26:6151–6156. 50 Schwarz B. [Health economics of early summer meningoencephalitis in Austria. Effects of a vaccination campaign 1981 to 1990]. Wiener Medizinische Wochenschrift, 1993, 143:551–555 [Available in German only]. 51 Классификационная таблица 1 по оценке качества научных данных (действенность и эффективность вакцин). Информация на сайте http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_efficacy.pdf 52 Классификационная таблица 2 по оценке качества научных данных (безопасность вакцин). Информация на сайте http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_safety.pdf 53 Классификационная таблица 3 по оценке качества научных данных (индуцирование перекрестной защиты). Информация на сайте http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_crossprotection.pdf 54 Классификационная таблица 4а и 4б по оценке качества научных данных (продолжительность защиты после только первичного курса иммунизации и после первичного курса и бустерной дозы). Информация на сайте http://www.who.int/entity/immunization/TBE_duration_protection.pdf
2011, 86, 241–256 Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 10 JUNE 2011, 86th YEAR / 10 JUIN 2011, 86e ANNÉE No. 24, 2011, 86, 241–256 http://www.who.int/wer Contents 241 Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper Sommaire 241 Note de synthèse: position de l’OMS sur les vaccins contre l’encéphalite à tiques Vacunas contra las encefalitis transmitidas por garrapatas: documento de posición de la OMS De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie de documentos de posición actualizados regularmente sobre vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades que afectan a la salud pública internacional. Estos documentos se refieren principalmente al uso de las vacunas en programas de inmunización a gran escala. En ellos se resume la información básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS sobre el uso de estas últimas a nivel mundial. Los documentos han sido examinados por expertos de la OMS y expertos externos y desde 2006 son analizados y aprobados por el Grupo de Expertos de Asesoramiento Estratégico en materia de inmunización (SAGE) de la OMS.1 Los documentos de posición van dirigidos principalmente a los funcionarios nacionales de salud pública y a los directores de los programas de vacunación, pero también pueden ser de interés para los organismos internacionales de financiación, los fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el público. Este es el primer documento de posición de la OMS sobre las vacunas contra las encefalitis transmitidas por garrapatas. Las recomendaciones sobre el uso de estas vacunas fueron examinadas por el SAGE en su reunión de abril de 2011. En http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html se pueden consultar los datos presentados en la reunión. A lo largo de este documento, las notas al pie remiten a un número limitado de referencias básicas, incluidas referencias a cuadros de clasificación en los que se evalúa la solidez científica de algunas de las principales conclusiones; en un Documento de información general sobre las vacunas y la vacunación contra las encefalitis transmitidas por garrapatas2 se proporciona una lista detallada de referencias. Antecedentes Epidemiología Los virus de las encefalitis transmitidas por garrapatas son una causa importante de infección viral del sistema nervioso central en los países del este, centro y norte de Europa, el norte de China, Mongolia y la Federación de Rusia. Las zonas donde la enfermedad es endémica abarcan toda la parte meridional del cinturón euroasiático de bosque no tropical, que se extiende desde el noreste de Francia hasta la isla japonesa de Hokkaido.3 Cada año se notifican unos 10 000 - 12 000 casos sintomáticos de encefalitis transmitida por garrapatas, pero se cree que la cifra total real es considerablemente superior. Incluso en las zonas más gravemente afectadas, la enfermedad se limita generalmente a determinados focos selváticos. Algunos países, como Alemania, definen áreas de riesgo a nivel de distrito en función del número de casos sintomáticos notificados. Sin embargo, no hay unos criterios estándar para el diagnóstico de las encefalitis transmitidas por garrapatas, ni tampoco una definición de las zonas consideradas de riesgo. En la actualidad, la mayor incidencia de casos sintomáticos notificados corresponde a los Países Bálticos, Eslovenia y la Federación de Rusia. Así, por ejemplo, en 2009 la incidencia nacional por 100 000 habitantes fue de 10,40 en Estonia, 7,50 en Letonia, 6,89 en Lituania y 9,90 en Eslovenia.4 En 2006, la incidencia media de la enfermedad en la Federación de Rusia fue de 2,44, pero en el Distrito Federal de Siberia la morbilidad fue 5 veces mayor, incluidas algunas zonas en que las cifras fueron diez veces superiores a la media nacional. Se ha informado también de una alta incidencia de encefalitis transmitidas por garrapatas en el Distrito Federal noroccidental de la Federación de Rusia. Otros países que han informado de casos en su territorio, o que se consideran en situación de riesgo debido a la existencia de focos de alta prevalencia del virus en las garrapatas, son los siguientes: Albania, Alemania, Austria, Belarús, Bosnia, Bulgaria, China, Croacia, Dinamarca, Eslovaquia, Eslovenia, Finlandia, Grecia, Hungría, Italia, Mongolia, Noruega, Polonia, República de Corea, Rumania, Serbia, Suecia, Suiza, Turquía y Ucrania.2, 3 En la mayoría de los entornos epidémicos la enfermedad afecta a los hombres con más frecuencia que a las mujeres. Todos los grupos de edad pueden verse afectados, pero la distribución de los casos depende de la región. En la zona de alta endemicidad de Siberia occidental, la población de 20 a 49 años era la de mayor riesgo, aunque el 20%-30% de los casos afectaban a menores de 14 años.5 En el sur de Alemania, durante 1994-1998, el 12% (79) de los 656 casos afectaron a niños de menos de 14 años, el 42% (276) a personas de 21-50 años, y el 24% (157) a personas de más de 60 años.6 Los cambios experimentados por el clima y la habitabilidad, así como por las actividades de esparcimiento, están alterando la epidemiología de las encefalitis transmitidas por garrapatas. El problema tiende a agravarse, toda vez que se ha empezado a notificar la enfermedad en regiones que no se consideraban endémicas, como por ejemplo diversas zonas de Alemania, Lituania, Escandinavia, varias regiones de la Federación de Rusia y Suiza.2 Además, las zonas endémicas parecen estar extendiéndose a mayores altitudes, desde cotas inferiores a los 800 metros hasta unos 1500 metros sobre el nivel del mar, como se ha señalado recientemente en Austria y Eslovaquia.2 Hay tres subtipos de virus causantes de encefalitis transmitidas por garrapatas que pueden afectar al hombre:7 (i) el subtipo europeo, predominante en Europa occidental, septentrional, central y oriental, (ii) el subtipo del Lejano Oriente, que se encuentra en zonas orientales de la Federación de Rusia, China y el Japón, y (iii) el subtipo siberiano, que se extiende por toda la Federación de Rusia (pero principalmente por las zonas asiáticas). En el Báltico, la parte europea de la Federación de Rusia y Siberia se superponen los tres subtipos.2 La mayoría de las infecciones por estos virus se deben a picaduras de garrapatas sufridas en actividades al aire libre en zonas boscosas, aunque en alrededor de un tercio de los casos confirmados los pacientes no recuerdan haber tenido ningún contacto con garrapatas antes de la enfermedad.5 La incidencia estacional de esta se debe a la mayor exposición en primavera, verano y otoño.8 El subtipo europeo se transmite principalmente a través de Ixodes ricinus, y los subtipos lejanorientales y siberiano se sirven sobre todo de Ixodes persulcatus. La proporción de garrapatas infectadas por el virus depende en gran medida del momento y el lugar; en zonas endémicas de Austria y el sur de Alemania se observó que el 1%-3% de las garrapatas eran portadoras del virus, mientras que en zonas muy afectadas de Lituania, la Federación de Rusia y Suiza, la prevalencia de infección de estos ácaros puede llegar en ocasiones al 10%-30%.2 Sin embargo, la incidencia de la enfermedad entre los habitantes de una zona depende de diversos factores y no guarda una relación directa con la prevalencia del virus en la población local de garrapatas.3, 9 Las larvas, las ninfas y las garrapatas adultas se infectan al ingerir sangre de animales virémicos, sobre todo de pequeños roedores, y más tarde, en su siguiente ingestión de sangre, pueden infectar a distintas especies de vertebrados, incluido el hombre. Además, las garrapatas pueden adquirir el virus por vía transovárica o por coalimentación. Más de cien especies diferentes de animales pueden verse infectadas por el virus, y algunas de ellas actúan como reservorio. Las vacas, cabras y ovejas infectadas pueden transmitir el virus a través de la leche o de productos lácteos no pasteurizados, e infectar así al hombre por vía alimentaria.10 No se ha descrito ningún caso de transmisión del virus de persona a persona. Los intentos de eliminar la enfermedad mediante la exterminación química de la población de garrapatas han sido infructuosos; y el efecto protector de la ropa impregnada de insecticida o de los repelentes es de corta duración en el mejor de los casos. Sin embargo, las medidas de protección personal durante las actividades al aire libre en las zonas endémicas pueden reducir el riesgo de exposición al virus. Dos de esas medidas consisten en vestir ropa apropiada y examinar la piel todos los días en busca de garrapatas. El riesgo de infección es desdeñable en las personas que viven en zonas urbanas o no forestales y que no consumen productos lácteos no pasteurizados. El virus, patogenia y diagnóstico etiológico El virus de las encefalitis transmitidas por garrapatas pertenece al género Flavivirus de la familia Flaviviridae, integrada por alrededor de 70 virus, entre ellos los virus del dengue, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis japonesa y el virus del Nilo Occidental. El virión está formado por una molécula de ARN monocatenario rodeado por la cápside y la proteína de envoltura (E). La proteína E contiene los determinantes antigénicos responsables de la hemaglutinación y la neutralización, y confiere inmunidad protectora en el huésped. Los tres subtipos de virus de estas encefalitis (occidental, siberiano y lejanoriental) están genética y antigénicamente muy relacionados y no presentan excesiva variación antigénica.11 Cuando una garrapata infectada pica a una persona, el virus se replica primero en las células cutáneas locales y luego en los ganglios linfáticos regionales y el sistema reticuloendotelial. Tras infectar el endotelio de los capilares, el virus cruza la barrera hematoencefálica. En los casos mortales uno de los cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad es la polioencefalomielitis, que afecta especialmente a la médula espinal, el tronco encefálico y el cerebelo.12 El diagnóstico etiológico de las encefalitis transmitidas por garrapatas debe confirmarse en laboratorio ya que las manifestaciones clínicas son relativamente inespecíficas. Durante la fase virémica inicial de la enfermedad, el virus puede ser detectado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), o recuperado mediante inoculación en cultivos celulares apropiados o ratones lactantes. Durante la segunda fase, un cuadro neurológico, el virus puede se puede detectar ocasionalmente en el líquido cefalorraquídeo o el cerebro. Los anticuerpos contra el virus se pueden detectar normalmente cuando aparecen los síntomas neurológicos, empleándose para ello diversos métodos de serodiagnóstico, como la prueba de inmunosorción enzimática (ELISA), las pruebas de detección de anticuerpos neutralizantes (NT), y las técnicas de inhibición de la hemaglutinación (HI). En los casos de exposición previa a otros flavivirus, como ocurre con la vacunación contra la fiebre amarilla o la encefalitis japonesa, las pruebas de detección de inmunoglobulina G específica para el virus pueden dar falsos positivos debido a la interferencia de anticuerpos de reacción cruzada. En estos casos se debe recurrir a una prueba NT altamente específica para determinar la inmunidad.13 La enfermedad El periodo de incubación es de 2 a 28 días (en general 7-14 días); le siguen 1-8 días de signos y síntomas inespecíficos, como cansancio, dolor de cabeza y malestar general, habitualmente acompañados de fiebre superior a 38 °C. Después de un intervalo asintomático de 1 a 20 días, aproximadamente un tercio de los casos clínicos sufren una segunda fase de la enfermedad caracterizada por fiebre alta, con frecuencia superior a 40 °C, y signos de afectación del sistema nervioso central, como meningitis, encefalitis (sobre todo ataxia cerebelosa), mielitis o radiculitis. Los pacientes con encefalitis pueden desarrollar estupor y disfunción piramidal, así como signos de parálisis que con frecuencia afectan a los músculos de la región del hombro. Hasta en un 40% de los casos de encefalitis quedan secuelas permanentes en el sistema nervioso central, entre ellas diversos trastornos neuropsiquiátricos y cognitivos característicos del síndrome postencefalítico.5 No hay ningún tratamiento específico contra la encefalitis transmitida por garrapatas. Diversas observaciones clínicas llevan a pensar que existe una relación entre la gravedad de la enfermedad y el subtipo viral implicado, pues la variedad lejanoriental tiende a causar cuadros más graves que la europea, y el subtipo siberiano parece tener un efecto intermedio. Se ha informado de tasas de letalidad superiores al 20% para el subtipo lejanoriental, de 6%-8% para el subtipo siberiano, y de 1%-2% para el europeo.7 Se han descrito casos de fiebre hemorrágica mortal asociados al subtipo lejanoriental; y casos raros de enfermedad crónica, de evolución lenta de más de 6 meses, asociados principalmente al subtipo siberiano, en particular casos infantiles.4 Sin embargo, los distintos criterios de selección de los pacientes y el distinto grado de acceso a los servicios médicos, así como la diferente exposición en función de la edad, podrían explicar parte de esas disparidades entre subtipos. Vacunas contra las encefalitis transmitidas por garrapatas La primera vacuna contra el virus se obtuvo en 1937 en la antigua Unión Soviética, donde los brotes causados por la enfermedad (a la sazón conocida como encefalitis primaveroestival rusa) constituían un grave problema de salud pública. La vacuna viral de primera generación obtenida a partir de cerebro de ratón era eficaz, pero causaba eventos adversos con frecuencia. Las vacunas modernas, menos reactógenas, están basadas en cepas víricas producidas en cultivos celulares e inactivadas con formol. En la actualidad hay cuatro vacunas ampliamente usadas de calidad garantizada: FSME-Immun y Encepur, fabricadas en Austria y Alemania, respectivamente, a partir de las cepas europeas del virus; y TBE-Moscú y EnceVir, fabricadas en la Federación de Rusia a partir de cepas lejanorientales. Hay también una vacuna china, utilizada en las zonas fronterizas del norte del país, pero los datos sobre la composición, seguridad, eficacia y efectividad de esta vacuna no han sido publicados en revistas internacionales. Aunque hay numerosos estudios observacionales que atestiguan su efectividad, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados que demuestren la eficacia de estas vacunas como protección contra la enfermedad sintomática. Hoy día se consideraría contrario a la ética realizar tales ensayos para determinar la efectividad de esas vacunas. La inmunogenicidad se evalúa mediante pruebas ELISA, NT o HI. La presencia de anticuerpos circulantes contra el virus por encima de concentraciones acordadas a nivel local (por ejemplo un título ≥ 10 de NT) se considera habitualmente un marcador indirecto de protección.14 Sin embargo, no hay estudios clínicos sistemáticos que sustenten esa hipótesis. Además, los datos sobre la inmunogenicidad de las distintas vacunas no son directamente comparables pues los fabricantes utilizan pruebas diferentes, y las comparaciones directas independientes son raras. Las vacunas de Austria y Alemania Las vacunas de Austria y Alemania se comercializan como FSME-Immun (nueva formulación a partir de 2001) y Encepur-Adults; sus respectivas formulaciones pediátricas son FSME-Immun Junior y Encepur-Children. La definición de niño abarca las edades de 1 a 15 años en el caso de FSME-Immun Junior, y de 1 a 11 años para la vacuna Encepur-Children. FSME-Immun y Encepur fueron autorizadas en 1976 y 1994, respectivamente. La nueva formulación de FSME-Immun se basa en la cepa Neudörfl del subtipo europeo y utiliza seroalbúmina humana como estabilizador. El contenido de antígeno por dosis es de 2,4 µg para los adultos y 1,2 µg para los niños. Encepur se obtiene a partir de la cepa K23 y utiliza sacarosa como estabilizador. El contenido de antígeno es de 1,5 µg por dosis para los adultos, y 0,75 µg para los niños. Ambas vacunas se elaboran respetando los requisitos de fabricación de la OMS.15 Se producen en fibroblastos embrionarios de pollo inactivados con formaldehído, usando como adyuvante hidróxido de aluminio. Las vacunas no contienen tiomersal ni poligelina, pero en el producto final pueden hallarse trazas de formaldehído (solo en FSME-Immun), gentamicina, neomicina y clortetraciclina (solo en Encepur). El tiempo de conservación de ambas vacunas es de 30 meses si se almacenan a 2-8 ºC. Se suministran en jeringuillas precargadas para administración intramuscular, con 0,5 ml para adultos y 0,25 ml para niños. Según sus fabricantes, tanto con FSME-Immun como con Encepur se requieren 3 dosis para la primovacunación completa. En el calendario de vacunación habitual los intervalos de administración son de 1-3 meses entre la primera y la segunda dosis, y de 5-12 meses entre la segunda y la tercera (con Encepur este último intervalo es de 9-12 meses). Si se adopta la pauta acelerada de administración de FSME-Immun, la recomendación es vacunar los días 0 y 14, y administrar una tercera dosis a los 5-12 meses de la segunda dosis. Con Encepur, la pauta de vacunación acelerada consiste en administrar las dos primeras dosis los días 0 y 14, y la tercera 9- 12 meses después. Además, Encepur admite una pauta rápida de administración de dosis los días 0, 7 y 21, con una cuarta dosis al cabo de 12-18 meses. Para ambas vacunas los fabricantes recomiendan administrar una dosis de refuerzo tres años después de completar la primovacunación, y refuerzos posteriores a intervalos de 5 años (o de 3 años en las personas de más de 50 años; en Austria se recomiendan intervalos de 3 años en las personas mayores de 60 años). A fin de determinar la pauta más adecuada para Encepur-Adults y Encepur-Children, se llevaron a cabo dos estudios controlados aleatorizados para comparar las respuestas inmunitarias (mediante ELISA y NT) inducidas con cuatro pautas diferentes: un estudio abarcó a 398 personas de más de 12 años,16 y el otro abarcó a 294 niños de 1 a 11 años.17 En ambos estudios se llegó a la conclusión de que la pauta de vacunación rápida los días 0, 7 y 21 da mejores resultados que la pauta de vacunar los días 0, 28 y 300, los días 0, 21 y 300, y los días 0, 14 y 300, en términos de inducción rápida de una respuesta inmunitaria y de logro de unos títulos de NT estables durante más de 300 días. No se dispone de estudios parecidos sobre la vacuna FSME-Immun. Inmunogenicidad y efectividad de las vacunas Se han publicado varios estudios sobre la inmunogenicidad tras la primovacunación con Encepur o con FSME-Immun.15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 En una revisión Cochrane reciente22 se resumían los datos de seroconversión de 11 ensayos de vacunas, incluidos 4 ensayos controlados aleatorizados de vacunas ya autorizadas (Encepur-Children, Encepur-Adults y la nueva formulación de FSME- Immun). Esos cuatro ensayos abarcaron en total a 5063 niños y adultos, y con cada una de esas vacunas se determinó la seroconversión mediante pruebas ELISA, HI o NT en el 92%-100% de los vacunados. Se logró una inmunogenicidad similarmente alta con la pauta tradicional (días 0, 28 y 300) y con la pauta rápida (días 0, 7 y 21). En un ensayo controlado aleatorizado llevado a cabo posteriormente, más del 95% de los 334 niños estudiados desarrollaron títulos de neutralización ≥ 10 después de 2 dosis de Encepur-Children o FSME-Immun Junior.18 Hay poca información disponible sobre la inmunogenicidad y la efectividad de las vacunas en situaciones en que se han sobrepasado de forma considerable los intervalos de vacunación recomendados. En un estudio23 sobre la persistencia de la memoria inmunitaria en personas cuya vacunación no se había realizado conforme al calendario recomendado por el fabricante, se llegó a la conclusión de que en la mayoría de los casos los signos de sensibilización inmunológica (manifestada por una respuesta nemónica de anticuerpos al antígeno de las encefalitis transmitidas por garrapatas) se mantenían con independencia del tiempo transcurrido desde la última vacunación (menos de 20 años), incluso en personas que previamente habían recibido solo una dosis, y en quienes eran seronegativos antes de recibir una dosis de refuerzo. Este hallazgo parece indicar que el tiempo transcurrido entre las primeras dos o tres dosis no es un factor decisivo para el éxito de la inmunización posterior. En cambio, es probable que la demostración de sensibilización inmunológica por sí sola sea insuficiente como marcador indirecto de protección contra la enfermedad.24 Los casos intercurrentes en personas previamente vacunadas son raros, pero ocurren, sobre todo entre personas de edad avanzada. Así, en Austria se notificaron entre 2002 y 2008 25 casos de la enfermedad,24 ocho de los cuales afectaron a personas que habían sido vacunadas de acuerdo con la pauta recomendada por el fabricante; durante 2000-2008 se dieron 27 casos en Suecia,25 21 de ellos en personas que habían recibido ≥ 2 dosis de acuerdo con la pauta oportuna. Los estudios de efectividad sobre el terreno llevados a cabo en Austria entre 1994 y 2001 mostraron que las tasas de protección contra la enfermedad sintomática eran de 96,4%-100% después de 2 dosis de FSME-Immun, y de 96%-98,7% después de 3 dosis.26 En estudios similares que abarcaron el periodo 2000-2006, la efectividad global de las vacunas (en su mayoría FSME- Immun) fue de alrededor del 99% entre las personas con una historia documentada de ≥ 3 vacunaciones conforme a la pauta recomendada.27 La experiencia de Austria demuestra que, con las vacunas actuales, una cobertura alta de vacunación puede reducir espectacularmente la incidencia de encefalitis transmitidas por garrapatas. Duración de la protección y necesidad de dosis de refuerzo Los estudios longitudinales realizados muestran que la disminución anual de la media geométrica de los títulos de anticuerpos neutralizantes tras la primovacunación es pronunciada durante el primer año y luego se estabiliza. Los estudios a largo plazo realizados después de la primovacunación más ≥ 1 dosis de refuerzo muestran que la inmunidad dura más de los 5 años que se creía hasta hora. El análisis comparativo parece indicar que los títulos tienden a persistir más tiempo después de ≥ 1 dosis de refuerzo que cuando solo ha habido primovacunación.18, 28, 29, 30, 31, 32, 33 Se han observado ritmos parecidos de disminución independientemente de la edad, pero las personas de 50 a 60 o más años tienen una mayor tendencia que los jóvenes a hacerse seronegativas, debido a que a esas edades se desarrollan títulos más bajos de anticuerpos después de las dosis de refuerzo.28, 29, 30, 31, 34, 35 Datos obtenidos en Austria indican que, en más del 90% de las personas vacunadas, una dosis de refuerzo induce niveles de anticuerpos protectores que se mantienen estables durante al menos 6 años, y los ocasionales casos intercurrentes de la infección son independientes del tiempo transcurrido desde la última vacunación.28 Datos posteriores procedentes de ese mismo país demuestran que en más del 90% de los vacunados los títulos de anticuerpos persisten por lo menos durante 8 años después de la última dosis de refuerzo.2 No se dispone de datos similares de seguimiento tras la primovacunación, pero no hay ningún dato que apunte a una disminución pronunciada de los títulos de anticuerpos. No se ha establecido formalmente un umbral de títulos de anticuerpos protectores. Como la ampliación de los intervalos entre dosis de refuerzo abarata los costos y puede mejorar la aceptabilidad, las recomendaciones sobre las dosis de refuerzo están siendo revisadas en varios países. En la actualidad, solo Suiza recomienda intervalos de 10 años entre la primera vacuna y el primer refuerzo, así como entre las dosis posteriores de refuerzo.36 Seguridad de Encepur y FSME-Immun Los eventos adversos eran relativamente frecuentes con las formulaciones de FSME-Immun y Encepur anteriores a 2001. Las formulaciones actuales suponen una mejora considerable en ese sentido, y estas vacunas se consideran seguras.37 En la revisión Cochrane22 antes citada se resumen los datos sobre seguridad obtenidos en los 4 ensayos controlados aleatorizados de Encepur-Children, Encepur-Adults y la nueva formulación de FSME-Immun. En dichos ensayos participaron en total 5063 niños y adultos. Aunque se notificaron a menudo eventos adversos (eritema y dolor transitorios en el punto de inyección en menos del 45% de los casos y fiebre superior a 38 °C en menos del 5%-6% de los casos), ninguno de esos eventos fue grave o potencialmente mortal. Un ensayo controlado, multicéntrico, aleatorizado y simple ciego, realizado con 334 niños de 1 a 11 años, mostró que tanto FSME- Immun Junior como Encepur-Children eran bien toleradas y tenían perfiles de seguridad comparables; no se notificaron eventos adversos graves relacionados con las vacunas.18 En un estudio clínico de fase III similar, controlado aleatorizado, multicéntrico y simple ciego, en el que se compararon la inmunogenicidad y seguridad de esas dos vacunas en 303 niños de 1 a 11 años, las tasas de reacciones sistémicas fueron bajas y parecidas en los dos casos.21 Se investigaron los eventos adversos registrados tras las dosis de refuerzo en una muestra de adultos de 18 a 67 años sometidos a primovacunación con dos dosis de FSME-Immun o Encepur- Adults y a una tercera vacunación con FSME-Immun. Los eventos adversos asociados a la dosis de refuerzo administrada 3 años más tarde fueron en su mayoría leves e infrecuentes.31 En otro estudio, un segundo refuerzo con Encepur administrado 3 años después del primer refuerzo fue bien tolerado por todos los vacunados.38 Los estudios poscomercialización1 realizados han confirmado la ausencia de eventos adversos graves tras la administración de estas vacunas. Así, en 2002, un estudio centinela independiente de farmacovigilancia detectó efectos adversos en el 0,41% de 25 905 vacunaciones realizadas con Encepur y FSME-Immun; las molestias más habituales fueron la aparición de fiebre entre leve y moderada, (< 40 ºC), reacciones locales y dolor en el sitio de inyección. Análogamente, la farmacovigilancia llevada a cabo tras la distribución de más de 5 millones de dosis de vacuna no reveló ningún riesgo potencial relacionado con la seguridad. No se ha notificado ningún efecto de disminución de la inmunogenicidad o la seguridad al administrar las vacunas austriacas o alemanas simultáneamente con otras vacunas, por ejemplo en personas que van a viajar. Vacunas rusas En la Federación de Rusia se fabrican dos vacunas. La vacuna TBE-Moscú fue aprobada para su uso en adultos en 1982; en 1999, tras introducir nuevas mejoras en el proceso de purificación, fue aprobada para su uso en niños de más de 3 años. Desde 1982, más de 25 millones de personas de la Federación de Rusia y países vecinos han recibido esa vacuna. EnceVir fue autorizada en ese país en 2001, y también está autorizada para niños mayores de 3 años.39 TBE-Moscú está basada en la cepa Sofjin del subtipo lejanoriental del virus. Tras una serie de pases en cerebro de ratón, el virus se sigue multiplicando en células embrionarias primarias de pollo. El virus así obtenido es inactivado con formol, filtrado, concentrado, tratado con el excipiente sulfato de protamina, estabilizado con albúmina humana (500 µg/dosis), gelatina y sacarosa, y finalmente liofilizado. La concentración de proteína vírica por dosis es de 0,50-0,75 µg, y la inmunogenicidad se ajusta a unos niveles preestablecidos. Antes de su uso, la vacuna liofilizada debe disolverse en un líquido que contiene hidróxido de aluminio como adyuvante. Los pasos de desarrollo de EnceVir, basada en la cepa lejanoriental 205, son casi idénticos a los seguidos para obtener la vacuna TBE-Moscú. La concentración de proteína vírica por dosis es de 1,5-2,5 µg, se usa hidróxido de aluminio como adyuvante, y la vacuna contiene seroalbúmina humana (250 µg/dosis) como estabilizador; sin embargo, EnceVir no se liofiliza. Durante la fabricación se utiliza el antibiótico kanamicina, y en los productos finales se pueden hallar restos de sulfato de protamina. Los procesos de producción tanto de TBE-Moscú como de EnceVir cumplen los requisitos de fabricación de la OMS14 y son objeto de control por las autoridades nacionales.39 Cuando se almacena a 2-8 °C, el tiempo de conservación de EnceVir es de 2 años y el de TBE-Moscú, de 3 años. Las dos vacunas son estables durante 2 días a 9-25 °C. Las vacunas rusas no han sido autorizadas para menores de 3 años. A partir de esa edad se usan 0,5 ml de cualquiera de las vacunas, administrados por vía intramuscular. El fabricante de TBE- Moscú recomienda una pauta de primovacunación estándar de 2 dosis administradas con un intervalo de 1-7 meses, mientras que el fabricante de EnceVir recomienda dos dosis con un intervalo de 5-7 meses. En el caso de EnceVir, hay una pauta rápida para situaciones de emergencia, consistente en aplicar un intervalo de 1-2 meses entre las dos primeras dosis. En las dos pautas se requiere una dosis de refuerzo 12 meses después de la segunda dosis, y se recomiendan más dosis de refuerzo a intervalos de 3 años. Inmunogenicidad y efectividad Se procedió a comparar la inmunogenicidad (medida por las pruebas HI) de TBE-Moscú y FSME- Immun en niños de 7 a 17 años. Cuatro semanas después de la segunda dosis, el 91,5% de los que habían recibido TBE-Moscú y el 98,7% de los vacunados con FSME-Immun mostraban signos de seroconversión. En 2001-2002 se llevaron a cabo estudios de comparación de la inmunogenicidad de TBE-Moscú y EnceVir.40 Mediante pruebas HI, se evaluó la respuesta inmunitaria tras 2 dosis de una u otra vacuna, TBE-Moscú o EnceVir, en 200 adultos, la mitad de los cuales habían recibido la segunda dosis al cabo de 2 meses, y la otra mitad a los 5 meses. Con TBE-Moscú se detectaron títulos de anticuerpos ≥ 1:80 en el 84% de quienes recibieron la segunda dosis a los 2 meses y el 93% de quienes la recibieron a los 5 meses; con EnceVir los resultados correspondientes fueron del 82% para la segunda dosis a los 2 meses, y del 89% para la segunda dosis a los 5 meses. En 2003, las autoridades reguladoras rusas llevaron a cabo una evaluación comparativa de TBE- Moscú y EnceVir en 325 niños y adolescentes.41 Se estratificó a los participantes en tres grupos de edad (3-6 años, 7-14 años y 15-18 años). Después de 2 dosis de vacuna administrada con dos meses de diferencia, en los vacunados con TBE-Moscú se produjo un incremento ≥ 4 veces de los títulos de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación en el 96% de los niños de 3-6 años, el 93% de los niños de 7-14 años, y el 89% de los jóvenes de 15-18 años; los resultados correspondientes para EnceVir fueron del 84% en los niños de 3-6 años, el 97% en los de 7-14 años, y el 92% en los jóvenes de 15-18 años (intervalos de confianza no disponibles, por ser un estudio basado en cifras pequeñas). En un estudio reciente en el que participaron en total 290 adultos se comparó la inmunogenicidad de TBE-Moscú, EnceVir, la nueva formulación de FSME-Immun y Encepur-Adults.42 La inmunogenicidad se midió a los 2-5 meses y 2 años después de la administración de tres dosis. Todas las vacunas indujeron la producción de anticuerpos neutralizantes contra la cepa P-73 del subtipo lejanoriental. Con TBE-Moscú, se detectaron anticuerpos en el 100% de los vacunados a los 2-5 meses y en el 94% al cabo de 2 años. En el caso de EnceVir, las cifras correspondientes fueron del 88% al cabo de 2-5 meses y el 84% después de 2 años; con FSME-Immun, los porcentajes fueron del 88,2% y el 78,1% respectivamente; y con Encepur-Adults el porcentaje fue del 100% en los dos casos (intervalos de confianza no disponibles, por ser un estudio basado en pequeñas cifras). En 1996 se puso en marcha un programa de inmunización masiva en la región de Ekaterimburgo (Sverdlovsk), que demostró que las vacunas de fabricación rusa eran muy eficaces. En 2005, 2,7 millones de personas habían recibido tres dosis de alguna de las vacunas, en la mayoría de los casos de TBE-Moscú.43 La cobertura de vacunación pasó del 35% al comienzo del programa al 55% en 2000, y al 72% en 2006. En esta región, la incidencia de casos por 100 000 habitantes se redujo de 42,1 en 1996 a 9,7 en 2000 y 5,1 en 2006. El número de casos se redujo en todos los grupos de edad. La comparación del número de casos en los grupos vacunados y no vacunados apunta a que la efectividad de la vacuna aumentó del 62% en 2000 al 89% en 2006, pero este incremento puede deberse en parte a la aplicación de unos criterios diagnósticos más estrictos.43 Después de la inmunización sistemática de los niños de la región de Krasnoyarsk, la incidencia de la enfermedad disminuyó de 48,5 en 1999 a 6,1 en 2003.1 La vigilancia exhaustiva desplegada tras empezarse a administrar tres dosis primarias de EnceVir mostró que los títulos de anticuerpos se mantenían altos durante más de 3 años.44 En la región de Ekaterimburgo, en 2006, la incidencia de casos intercurrentes entre las personas con antecedentes de vacunación completa se estimó en 1,5/100 000 (frente a 13,0/100 000 en las no vacunadas). En el programa iniciado en 1996 se utilizaron las vacunas rusas y las fabricadas en Austria y Alemania, pero aproximadamente un 80% de los vacunados recibieron TBE-Moscú.43 No hay datos sobre la inducción y persistencia de la inmunidad en personas mayores tratadas con las vacunas rusas. Seguridad de TBE-Moscú y EnceVir No se ha publicado ningún resultado de ensayos controlados aleatorizados a gran escala sobre la seguridad de estas vacunas. Los estudios limitados llevados a cabo sobre sus efectos adversos sistémicos y locales parecen indicar un perfil de reactogenicidad moderada, sin diferencias importantes entre las dos vacunas. Durante 2002-2003, el Instituto Estatal de Normalización y Control de Productos Médicos Biológicos de Tarasevich evaluó la reactogenicidad local y sistémica de TBE-Moscú y de EnceVir en un ensayo que abarcó a 325 niños y 400 adultos.41 No se registraron eventos adversos graves. Se observó que las dos vacunas eran moderadamente reactógenas, sin diferencias estadísticamente significativas entre ellas. Otros estudios han llegado a conclusiones similares sobre la seguridad de TBE-Moscú.2 Además, la farmacovigilancia de EnceVir no reveló eventos adversos graves. Sin embargo, en 2010 y 2011 algunos lotes de EnceVir se asociaron con frecuencia (≤ 19% de los vacunados) a fiebre alta y reacciones alérgicas, sobre todo en niños. Estos lotes fueron retirados por el fabricante y, a la espera de los resultados de la evaluación en curso, se recomienda no usar EnceVir en los niños de 3 a 17 años.45 Se está desarrollando una formulación pediátrica de la vacuna que utiliza la mitad de la dosis de antígeno para adultos. No hay ningún indicio de que la inmunogenicidad y la seguridad de las vacunas rusas disminuyan cuando se administran al mismo tiempo que otras vacunas (por ejemplo en el caso de los viajeros), pero las publicaciones independientes en este campo son limitadas. Protección cruzada con las vacunas actuales Algunos datos clínicos parecen indicar que las dos vacunas fabricadas en Austria y Alemania inducen inmunidad protectora no solo contra el subtipo homólogo, sino también contra los subtipos lejanorientales y siberiano. Considerando la similitud genética y antigénica de esos subtipos, así como la evidencia aportada por estudios no clínicos, es probable que se produzca tal protección cruzada.46 La inmunización de adultos con Encepur indujo la producción de anticuerpos con alta capacidad de neutralización de cepas de los dos subtipos, occidental y lejanoriental, del virus,42, 46 y, análogamente, las cuatro vacunas inducen anticuerpos neutralizantes contra el subtipo lejanoriental.47 Además, un estudio realizado recientemente con muestras de suero postinmunización de personas tratadas con FSME-Immun mostró títulos de neutralización idénticos contra los virus europeo, lejanoriental y siberiano.48 Otros datos sugestivos de un fenómeno de protección cruzada son los aportados por estudios realizados con animales que muestran que la inmunización de ratones con vacuna del subtipo europeo protege frente a los problemas letales que pueden causar diversos aislados de virus orientales.46 Varios estudios llevan a pensar que las vacunas existentes pueden utilizarse indistintamente.2 Contraindicaciones y precauciones Aunque las vacunas actualmente aprobadas se producen en células de embrión de pollo, se considera que la alergia leve a las proteínas de huevo no constituye una contraindicación. La inducción de inmunidad protectora puede verse notablemente reducida en las personas sometidas a terapia inmunodepresora; en esos casos se debe determinar la respuesta de anticuerpos mediante técnicas serológicas, y administrar si es necesario una dosis adicional de la vacuna.2 En general, conviene aplazar la vacunación si el paciente tiene fiebre superior a 38,5 °C u otros signos de enfermedad grave. Se debe administrar la vacuna a las embarazadas que vivan en zonas que presenten una alta incidencia de la enfermedad (> 5 casos por 100 000 habitantes al año). En las zonas con una incidencia moderada o baja (< 5 / 100 000) habrá que sopesar los riesgos y los beneficios de la vacuna (por ejemplo, los profesionales sanitarios deberán averiguar si la embarazada participa en actividades al aire libre que aumenten su riesgo de padecer la enfermedad). Las personas que han estado expuestas a flavivirus distintos de los virus de las encefalitis transmitidas por garrapatas pueden desarrollar anticuerpos cruzados que entorpezcan la respuesta serológica tras la vacunación contra las encefalitis transmitidas por garrapatas, 12, 13 y se ha observado que los anticuerpos ya existentes contra la enfermedad pueden dificultar la respuesta de anticuerpos a la vacuna contra la encefalitis japonesa.49 Profilaxis postexposición Partiendo de la base de que es poco probable que la administración de la vacuna después de una picadura de garrapata induzca inmunidad antes de la eventual aparición de la enfermedad, y teniendo en cuenta el riesgo teórico de una potenciación dependiente de los anticuerpos, la profilaxis postexposición no está indicada en las personas no vacunadas que hayan sufrido una picadura.2 En Europa occidental, la inyección de inmunoglobulinas con altas concentraciones de anticuerpos contra el virus de las encefalitis causadas por garrapatas no tuvo efectos beneficiosos cuando se usó como profilaxis postexposición, por lo que esta medida ya no está indicada. Sin embargo, una revisión reciente de los resultados del uso de inmunoglobulinas en Rusia muestra un cierto efecto protector de la administración postexposición temprana de preparados de inmunoglobulina rusa. Relación costo-efectividad de la vacunación En las zonas con casos frecuentes de encefalitis transmitida por garrapatas, la enfermedad tiene un alto costo tanto para el individuo como para la sociedad, debido sobre todo a que con frecuencia ocasiona secuelas neurológicas a largo plazo.1 Se estima que las campañas de vacunación llevadas a cabo en Austria durante 1991-2000 propiciaron un ahorro equivalente a US$ 80 millones, gracias a los menores costos asociados al cuidado de los pacientes, la pérdida de productividad y las jubilaciones prematuras.50 No se ha publicado ningún análisis reciente de la relación costo- efectividad de la vacunación. Se ha señalado, sin embargo, que esa variable depende en gran medida del precio de la vacuna y de la precisión con que se haya definido la población objetivo. Política de la OMS sobre el uso de la vacuna La inmunización es la protección más eficaz contra las encefalitis transmitidas por garrapatas.51 Se considera que las dos vacunas fabricadas en Austria y Alemania son seguras y eficaces en los mayores de un año. Los dos vacunas fabricadas en la Federación de Rusia también se consideran seguras y eficaces para los mayores de 3 años, aunque los datos justificativos son más limitados en el caso de los productos rusos.52 Las vacunas actuales parecen proteger contra todos los subtipos del virus que circulan por las zonas endémicas de Asia y Europa.53 Como la incidencia de estas encefalitis puede variar considerablemente de una región geográfica a otra, incluso dentro de una misma región, las estrategias de vacunación deben basarse en evaluaciones del riesgo realizadas a nivel nacional, regional o de distrito, y deben adaptarse a la situación endémica local. Por consiguiente, el establecimiento de un sistema de notificación de los casos de la enfermedad es fundamental para poder determinar las medidas preventivas más idóneas. Análogamente, la toma de decisiones por las autoridades sanitarias sobre la vacunación programática podría basarse en un análisis de la relación costo-efectividad. En las zonas de alta endemicidad (es decir, donde la incidencia media prevacunación de la enfermedad sintomática es superior a 5 casos por 100 000 habitantes al año), lo que implica un alto riesgo individual de infección, la OMS recomienda que se ofrezca la vacunación a todos los grupos de edad, niños incluidos. Se debe estudiar la posibilidad de incluir la vacuna contra las encefalitis transmitidas por garrapatas en los programas de vacunación a nivel regional o nacional, en función de la situación epidemiológica. Como la enfermedad tiende a ser más grave en las personas de más de 50-60 años, este grupo de edad debe ser un objetivo importante de las actividades de vacunación. Si la incidencia prevacunación de la enfermedad es moderada o baja (es decir, la media anual durante un periodo de 5 años es inferior a 5 casos por 100 000 habitantes) o se limita a determinadas zonas geográficas o ciertas actividades al aire libre, la vacunación se centrará en las personas de las cohortes mas gravemente afectadas. A las personas que vayan a viajar de zonas no endémicas a zonas endémicas se les debe ofrecer la posibilidad de vacunarse cuando hayan previsto realizar actividades frecuentes al aire libre. La vacunación contra la enfermedad requiere una serie primaria de 3 dosis; y las personas que sigan estando en riesgo necesitarán probablemente una o más dosis de refuerzo.54 Dentro del margen considerable de intervalos de dosis aceptables, las autoridades nacionales competentes deberán seleccionar la pauta primaria más racional para sus programas de inmunización nacionales, regionales o de distrito. En el caso de las vacunas fabricadas en Austria y Alemania, se recomienda un intervalo de 1-3 meses entre las 2 primeras dosis, y de 5-12 meses entre la segunda y la tercera dosis. Si se requiere una protección rápida, por ejemplo en personas que deban viajar a zonas endémicas, el intervalo entre las dos primeras dosis se puede reducir a 1-2 semanas. Es escasa la información disponible sobre la duración de la protección tras la finalización de la serie primaria de 3 dosis y sobre la necesidad de posibles dosis de refuerzo y los intervalos óptimos entre ellas. Aunque hay muchos indicios de que los refuerzos podrían espaciarse considerablemente más en comparación con los intervalos actualmente recomendados por los fabricantes, la evidencia disponible es todavía insuficiente para formular una recomendación definitiva sobre la frecuencia óptima y el número de dosis de refuerzo.54 Así pues, mientras no se disponga de información más concluyente, los países deben seguir recomendando que se usen las vacunas en función de la epidemiología local de la enfermedad y ateniéndose a las pautas en vigor. Para las personas sanas de menos de 50 años se suelen ofrecer dosis de refuerzo a intervalos de 3- 5 años, aunque en algunas zonas endémicas, como en Suiza, se están aplicando intervalos de hasta 10 años. Dado que la enfermedad tiende a ser más grave, y la respuesta inmunitaria más débil, en las personas de 50 a 60 años o más, para estos grupos de edad quizá sea prudente mantener los intervalos entre dosis de refuerzo en 3-5 años, a la espera de disponer de información más concluyente.53 Con las vacunas fabricadas en la Federación de Rusia, los intervalos recomendados son de 1-7 meses entre las dos primeras dosis, y de 12 meses entre la segunda y la tercera dosis. Se recomienda usar dosis de refuerzo cada 3 años en las personas que sigan expuestas permanentemente a este riesgo. El intervalo entre dosis de refuerzo actualmente recomendado debe mantenerse hasta que se obtengan más datos sobre la duración de la protección inducida por las vacunas rusas. Independientemente de la duración de los intervalos, las pautas interrumpidas deben reanudarse sin repetir las dosis anteriores. Aunque no hay ningún indicio de posibles interferencias en caso de uso simultáneo de alguna de las vacunas existentes contra las encefalitis transmitidas por garrapatas y de otro tipo de vacunas, es necesario investigar las posibles interacciones inmunológicas mediante los estudios oportunos. Además, se necesita más información sobre la respuesta inmunitaria a la vacuna en las personas inmunizadas anteriormente contra la fiebre amarilla o la encefalitis japonesa. No está indicada la vacunación postexposición después de una picadura de garrapata. La administración de inmunoglobulina específica como profilaxis postexposición pasiva tampoco está indicada en Europa occidental, pero esa medida se utiliza a veces en la Federación de Rusia. Sigue habiendo importantes lagunas de conocimientos que impiden formular directrices más específicas para controlar esta enfermedad. En particular, se requieren más investigaciones para evaluar la necesidad y el momento de los refuerzos. Se alienta a los países a evaluar la eficacia y la relación costo-efectividad de las pautas de vacunación aplicadas. La vigilancia de las encefalitis transmitidas por garrapatas es fundamental para caracterizar su epidemiología, medir la carga de la enfermedad, identificar las zonas de alto riesgo y las nuevas zonas de actividad de la enfermedad, y documentar el impacto de las medidas de control. Es necesario además normalizar las definiciones de caso clínico y los requisitos de notificación, así como los procedimientos de seguimiento requeridos para detectar las secuelas a largo plazo que causan estas encefalitis. Se necesitan igualmente reactivos normalizados para poder comparar los resultados de las pruebas entre laboratorios. En todas las zonas endémicas se debe difundir información sobre la enfermedad, su vector y las modalidades de transmisión, así como sobre las medidas profilácticas disponibles, por ejemplo en las escuelas, los consultorios médicos y los folletos de información turística. 1 Para más información, véase http://www.who.int/immunization/sage/en/. 2 Kollaritsch H et al. Background document on vaccines and vaccination against tick–borne encephalitis. Geneva, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011 (http://www.who.int/immunization/sage/6_TBE_backgr_18_Mar_net_apr_2011.pdf, accessed May 2011). 3 Süss J. Tick–borne encephalitis in Europe and beyond––the epidemiological situation as of 2007. EuroSurveillance, 2008,13(26):pii =18916 (http://www.eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleId=18916, accessed May 2011). 4 Stefanoff P et al. Reliable surveillance of tick–borne encephalitis in European countries is necessary to improve the quality of vaccine recommendations. Vaccine, 2011, 29:1283–1288. 5 Poponnikova TV. Specific clinical and epidemiological features of tick–borne encephalitis in Western Siberia. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S59–S62. 6 Kaiser R. Tick–borne encephalitis. Infectious Disease Clinics of North America, 2008, 22:561– 575. 7 Fauquet CM et al, eds. Virus taxonomy: VIIIth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. San Diego, CA, Elsevier Academic Press, 2005: 986 8 Gritsun TS et al. Tick–borne encephalitis. Antiviral Research, 2003, 57:129–146. 9 Süss J et al. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus removed from humans. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296(Suppl. 40):S63–S68. 10 Holzmann H et al. Tick-borne encephalitis from eating goat cheese in a mountain region of Austria. Emerging Infectious Diseases, 2009, 15:1671–1673. 11 Ecker M et al. Sequence analysis and genetic classification of tick–borne encephalitis viruses from Europe and Asia. Journal of General Virology, 1999, 80:179–185. 12 Gelpi E. Inflammatory response in human tick–borne encephalitis: analysis of postmortem brain tissue. Journal of Neurovirology, 2006, 12:322–327. 13 Sonnenberg K et al. State-of-the-art serological techniques for detection of antibodies against tick–borne encephalitis virus. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293(Suppl. 37):S148–S151. 14 Holzmann H et al. Correlation between ELISA, hemagglutination inhibition, and neutralization tests after vaccination against tick–borne encephalitis. Journal of Medical Virology, 1996, 48:102–107. 15 Requirements for tick-borne encephalitis vaccine (inactivated) [Annex 2]. Geneva, World Health Organization, 1997, WHO technical report series 889. Available from http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_889.pdf; accessed May 2011. 16 Schondorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination: applying the most suitable vaccination schedule. Vaccine, 2007, 25:1470–1476. 17 Schoendorf I et al. Tick–borne encephalitis (TBE) vaccination in children: advantage of the rapid immunization schedule (i.e., days 0, 7, 21). Human Vaccines, 2007, 2:42–47. 18 Wittermann C et al. Antibody response following administration of two tick–borne encephalitis vaccines using two different vaccination schedules. Vaccine, 2009, 27:1661–1666. 19 Ehrlich HJ et al. Randomised, phase II dose finding studies of a modified tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 20 Loew–Baselli LA et al. Safety and immunogenicity of the modified adult tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 2006, 24:5256–5263. 21 Poellabauer E.M et al. Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine, 2010, 28:4680–4685. 22 Demicheli V et al. Vaccines for preventing tick–borne encephalitis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009, (1):CD000977. 23 Schosser R et al. Seropositivity before and seroprotection after a booster vaccination with FSME–Immun® adults in subjects with a time interval of > 4,5 years since the last TBE vaccination. Abstract presented at the 10th International Jena Symposium on tick–borne diseases (formerly IPS), Weimar, Germany, 19–21 March 2009. 24 Stiasny K et al. Characteristics of antibody responses in tick–borne encephalitis vaccination breakthroughs. Vaccine, 2009, 27:7021–7026. 25 Andersson CR et al. Vaccine failures after active immunisation against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2010, 28:2827–2831. 26 Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine, 2003, 21(Suppl. 1): S50–S55. 27 Heinz FX et al. Field effectiveness of vaccination against tick–borne encephalitis. Vaccine, 2007, 25:7559–7567. 28 Paulke–Korinek M et al. Booster vaccinations against tick–borne encephalitis: 6 years follow–up indicates long–term protection. Vaccine, 2009, 27:7027–7030. 29 Rendi–Wagner P et al. Antibody persistence following booster vaccination against tick– borne encephalitis: 3-year post-booster follow-up, Vaccine, 2007, 25:5097–5101. 30 Rendi–Wagner P et al. Persistence of protective immunity following vaccination against tick–borne encephalitis–longer than expected? Vaccine, 2004, 22:2743–2749. 31 Rendi–Wagner P et al. Persistence of antibodies after vaccination against tick–borne encephalitis. International Journal of Medical Microbiology, 2006, 296 (Suppl. 40):S202–S207. 32 Loew–Baselli A et al. Seropersistence of tick–borne encephalitis antibodies, safety and booster response to FSME–Immun® 0.5 ml in adults aged 18–67 years. Human Vaccines, 2009, 5: 551–556. 33 Plentz A et al. Long–term persistence of tick–borne encephalitis antibodies in adults 5 years after booster vaccination with Encepur Adults. Vaccine, 2009,27:853–856. 34 Hainz U et al. Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine, 2005, 23:3232–3235. 35 Weinberger B et al. Decreased antibody titers and booster responses in tick–borne encephalitis vaccinees aged 50–90 years. Vaccine, 2010, 28:3511–3515. 36 [Recommendations on immunization against tick-borne encephalitis]. Bulletin des Bundesamt für Gesundheit (Schweiz), 2006, 13:225–231 [Available in German only]. 37 Zent O et al. Kinetics of the immune response after primary and booster immunization against tick–borne encephalitis (TBE) in adults using the rapid immunization schedule. Vaccine, 2003, 21:4655–4660. 38 Beran J et al. Long–term immunity after vaccination against tick–borne encephalitis with Encepur using the rapid vaccination schedule. International Journal of Medical Microbiology, 2004, 293 (Suppl. 37):S130–S133. 39 Vorob’eva MS et al. [Vaccines, immunoglobulins, and test systems for the prevention and diagnosis of tick–borne encephalitis]. Voprosy Virusologii, 2007, 52:30–36 [Available in Russian only]. 40 Gorbunov MA et al. Results of clinical evaluation of EnceVir vaccine against tick–borne encephalitis. Epidemiology and Vaccinoprophylaxis, 2002, 5:49 [Available in Russian only]. 41 Pavlova BG et al .[Immunization of children and adolescents with inactivated vaccines against tick–borne encephalitis]. Biopreparations, 2003, 1:24–28 [in Russian]. 42 Leonova GN et al. Evaluation of vaccine Encepur-Adult for induction of human neutralizing antibodies against recent Far Eastern subtype strains of tick–borne encephalitis virus. Vaccine, 2007, 25:895–901. 43 Romanenko VV et al. [Experience in implementing the mass immunization program against tick–borne encephalitis in the Sverdlovsk Region]. Voprosy Virusologii, 2007, 6: 22–25 [Available in Russian only]. 44 Il’ichenko TE et al. [Organization of Public Health], Siberian Journal of Medicine, 2009, 2:50–55 [Available in Russian only]. 45 See http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1304670552.66323-5245.pdf 46 Klockmann U et al. Protection against European isolates of tick–borne encephalitis virus after vaccination with a new tick–borne encephalitis vaccine. Vaccine, 1991, 9: 210–212. 47 Leonova GN et al. Characterization of neutralizing antibodies to Far Eastern of tick–borne encephalitis virus subtype and the antibody avidity for four tick–borne encephalitis vaccines in human. Vaccine, 2009, 27:2899–2904. 48 Orlinger KK et al. A tick–borne encephalitis vaccine based on the European prototype strain induces broadly reactive cross-neutralizing antibodies in humans. Journal of Infectious Diseases, 2011, 203:1556–1564. 49 Schuller E et al. Effect of pre-existing anti-tick-borne encephalitis virus immunity on neutralising antibody response to the Vero cell derived, inactivated Japanese encephalitis virus vaccine candidate IC51. Vaccine, 2008, 26:6151–6156. 50 Schwarz B. [Health economics of early summer meningoencephalitis in Austria. Effects of a vaccination campaign 1981 to 1990]. Wiener Medizinische Wochenschrift, 1993, 143:551–555 [Available in German only]. 51 Grading of scientific evidence – Table I (vaccine efficacy and effectiveness). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_efficacy.pdf 52 Grading of scientific evidence – Table II (vaccine safety). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_safety.pdf 53 Grading of scientific evidence – Table III (induction of cross-protection). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_grad_crossprotection.pdf 54 Grading of scientific evidence – Tables IVa and IVb (duration of protection after primary immunization only and after primary immunizations plus one booster dose). Available at http://www.who.int/entity/immunization/TBE_duration_protection.pdf