La lutte contre les anémies héréditaires au niveau de la collectivité : mémorandum sur une Réunion de l'OMS

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 61 (2): 277-297 (1983) © Organisation mondiale de la Sante 1983 La lutte contre les anemies hereditaires au niveau de la collectivite: Memorandum sur une Reunion de 1'OMS* II existe aujourd'hui dans le monde au moins 240 millions de patients presentant une h/zmoglobinopathie het6rozygote et, chaque anne'e, il nait au moins 200 000 enfants atteints d'une h6moglobinopathie homozygote M6tale (se retpartissant a peu pres par moitie entre la thalass6mie et la drepanocytose). Ces affections qui des maintenant grevent lourdement le budget de la santg des pays en developpement vont, avec les progres des soins de sante' primaires, devenir un probleme majeur de sante' publique. C'est d'ja le cas dans le bassin m6diterran6en, ou* predominent les thalasse'mies, et leproblme commence a se faire sentir dans certaines parties de l'Asie du Sud-Est. Les progre's importants recem- ment intervenus dans le traitement des he'moglobinopathies et la lutte contre ces affections au niveau de la communautg imposent a tous les pays ouz ces maladies sont enddmiques, quel que soit leur niveau de developpement, d'evaluer les problemes qu'elles posent ou sont susceptibles de poser a l'avenir. Si une prise en charge efficace de la thalasse'mie majeure, qui demande une the'rapie intensive par transfusion et administration de che'lateurs du fer, est trop onereux pour la plupart des pays en de'veloppement, on a obtenu de bons resultats dans certains re'gions de l'Europe et de la MeJditerrane6e grace a la lutte mene'e au niveau de la collectivite' par la dettection prospective des hetdrozygotes, l'e'ducation et le diagnostic prenatal. Dans les trois ans qui ont suivi la mise en place de ces programmes, les naissances d'enfants atteints de thalassdmie majeure ont diminue de 50 d 80%. Les ddpenses relativement minimes n6cessite6es par le lancement et l'exJcution des programmes ont dejd ete' largement compense'es par les avantages, sociaux et financiers, que represente le recul des naissances de thalassetmiques. Des directives de6taill6es ont ette'prOpare6es pour desprogrammes de lutte communautaire susceptibles d'etre inte'gres dans les activites des services de sante de nombreux pays en de'veloppement. S'agissant de la dre'panocytose, dont la gravite' varie enfonction defacteurs aussi bien g6ne6tiques qu'&cologiques, le probleme le plus frequent est celui des infections incontro6lMes qui entrainent les d6cs des la petite enfance. Des efforts intenses s'imposent en matiere de de'pistage des he6te'rozygotes et de diagnostic neonatal afin de pouvoir identifier et proteger plus precocement les sujets affecte's. Ce sera egalement la une bonne base pour un programme de prevention si l'on arrive d mettre au point une m6thodologie plus acceptable, le diagnostic au cours du premier trimestre de la grossesse par exemple. Dans les pays ou' sevit la dregpanocytose, ilfaudrait integrer dans le programme de soins de santeprimaires le de'pistage des hite'rozygotes, des activites de conseil a leur intention et la formation au traitement des homozygotes. Des nombreuses hemoglobinopathies hereditaires, deux seulement, la drepanocytose et la thalassemie, sont une lourde charge pour les ressources sanitaires. Les hemoglobinopathies representent deja un pro- bleme important dans de nombreux pays en deve- loppement et, A mesure que les taux de mortalite infantile vont s'abaisser avec les progres de la lutte contre la malnutrition et les infections, ces troubles genetiques seront de plus en plus un probleme * Le present Memorandum a e prepare par les signataires dont les noms figurent aux pages 295-296, a l'occasion de la reunion d'un groupe de travail de l'OMS, qui s'est tenue a Geneve du 9 au 11 novembre 1981. La version originale en anglais a e publiee dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante', 61 (1): 63-80 (1983). Les demandes de tires a part doivent etre adressees a la Division des Maladies non transmissibles, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. majeur pour les services de sante. Le moment est donc venu de discuter les diffe- rentes approches possibles pour la prevention des hemoglobinopathies communes, et ce pour plusieurs raisons. Tout d'abord, a mesure que l'on a pris plus nettement conscience de leur existence en dehors de l'Europe, on a acquis quelques donnees nouvelles, tout a fait etonnantes, sur la frequence elevee et la gravite clinique de ces affections, particulierement dans l'Asie du Sud-Est. En second lieu, 1'extra- ordinaire developpement de la biologie moleculaire et son application aux hemoglobinoses ont permis l'elaboration de nouvelles techniques diagnostiques. I1 est notamment possible aujourd'hui de caracte- riser tres exactement l'etat de porteur pour tous ces 4282 -277- MEMORANDUM troubles et de diagnostiquer la plupart d'entre eux des avant la naissance. Des etudes pilotes menees a Chypre, aux Etats-Unis d'Amerique, en Grece, en Italie et au Royaume-Uni ont montre qu'il est possible de lutter contre les thalassemies en depistant les porteurs du trait et en posant le diagnostic avant la naissance, avec possibilite d'avortement therapeu- tique si le foetus est atteint. Par ailleurs, s'il n'existe pas de traitement radical des hemoglobinoses, leur prise en charge clinique s'est considerablement ame- lioree ces dernieres annees. Moins spectaculaires que ceux du diagnostic prenatal, ces progres n'en ont pas moins un retentissement important sur la qualite de la vie et l'esperance de vie. II faudrait donc qu'on puisse en profiter beaucoup plus largement dans les regions ou ils sont le plus necessaires, par exemple les pays africains en developpement, le sous-continent indien et toute l'Asie du Sud-Est. Un groupe de travail de l'OMS s'est reuni en novembre 1981, afin de voir s'il etait possible d'uti- liser certaines de ces methodes nouvelles pour des groupes de population plus importants, y compris dans les pays en developpement; il a egalement discute la question de savoir si ces techniques pouvaient s'appliquer a des maladies autres que la thalassemie. Le groupe a conclu que le moment etait venu d'utiliser ces techniques nouvelles pour intensi- fier la lutte contre les hemoglobinoses. Comme objectif prioritaire, il a essaye d'elaborer un pro- gramme relativement simple susceptible d'etre inte- gre dans les soins de sante communautaires et qui puisse contribuer a reduire l'incidence de ces mala- dies invalidantes, surtout dans les pays en developpe- ment. Un tel programme, si l'on arrive a le mettre en oeuvre avec succes, fournira un modele pour la lutte contre d'autres troubles genetiques a l'echelle mondiale. Les toutes dernieres techniques de la gene- tique moleculaire ouvrent de vastes perspectives pour la prevention et le traitement non seulement de ces troubles, mais de la maladie en general. L'inte- gration de ces methodes dans un programme de lutte contre les hemoglobinoses devrait aider les pays en developpement a profiter des progres que ne man- quera pas de faire encore la medecine moleculaire. DISTRIBUTION ET FRtQUENCE Depuis la derniere mise au point de l'Organisation mondiale de la Sante (1), de nouveaux progres ont ete accomplis dans la connaissance de la distribution des differents genes; on les trouvera presentes sous forme schematique A la figure 1 (2-4). Fig. 1. Distribution mondiale des principales hemoglobinopathies. La forme a Hb S n'est pas indigene dans les Ameri- ques; en Amerique du Nord, elle frappe essentiellement la minorite noire, tandis qu'elle est repandue dans les Caraibes et en Amerique du Sud. 278 ANtMIES HSRtDITAIRES On manque a l'heure actuelle de donnees suffi- santes pour pouvoir evaluer avec exactitude le nombre des sujets atteints, sauf dans certains pays comme la Grece, l'Italie et la Thallande, ofu des releves detailles ont ete etablis. Dans presque toutes les autres collectivites, les enquetes menees n'ont porte que sur des groupes particuliers, et une extra- polation A l'ensemble de la collectivite pourrait donner des resultats tout a fait errones. La survenue des hemoglobinoses dans des foyers limites, les effets de conventions sociales telles que le mariage entre cousins, et la migration des populations sont autant de facteurs qui rendent tres difficile le calcul de la frequence des naissances d'homozygotes. On possede neanmoins assez d'informations pour savoir quelles sont les principales zones a probleme et pour determiner les parties du monde ou il est indis- pensable de collecter d'autres renseignements. Par exemple, bien que les donnees sur l'incidence des hemoglobinoses soient encore insuffisantes dans cer- taines parties du bassin mediterraneen (Albanie, Espagne, Portugal, Yougoslavie occidentale), on peut d'ores et dejA evoquer le risque d'un probleme de thalassemie dans ces collectivites, qui rend neces- saire la reunion d'indications precises A cet egard. On pourrait peut-etre realiser une etude preliminaire par l'examen des conscrits, dans les pays ou le service militaire est obligatoire. Les tableaux 1 et 2 reproduisent les meilleures approximations dont on dispose au sujet du nombre de personnes affectees. Ils montrent que des cen- taines de millions d'invididus sont heterozygotes pour les principales anemies hereditaires, et qu'il nait chaque annee au moins 200 000 enfants atteints d'une affection homozygote mortelle, se repartissant de facon sensiblement egale entre drepanocytose et thalassemie. En fait, la proportion des naissances de sujets affectes varie beaucoup d'une region A l'autre; c'est ainsi que la valeur admise pour la frequence des porteurs heterozygotes du trait HbS dans certaines regions d'Afrique tropicale, soit 20-25%o, donne a penser que dans de nombreuses regions, quelque 407o des couples maries risquent de donner naissance a un enfant affecte. Le taux de natalite eleve signifie que ce risque se concretise dans la plupart de ces mariages, de sorte qu'il est probable qu'environ 100 000 enfants atteints de drepanocytose homo- zygote naissent chaque annee dans l'ensemble de l'Afrique, contre quelque 1500 aux Etats-Unis d'Amerique, 700 aux Antilles, 140 au Royaume-Uni et probablement 4000 en Amerique du Sud (5). On arrive a un total similaire en ce qui concerne les nais- sances de sujets presentant une ao-thalassemie homo- zygote, une f3-thalass6mie homozygote ou une HbE/0-thalass6mie en Afrique du Nord, en Asie et en Europe. I1 est A noter qu'il faut s'attendre a voir doubler d'ici vingt ans le nombre total des naissances Tableau 1. Nombre approximatif d'h6t6rozygotes pour les diff6rentes h6moglobinopathies dans le monde (esti- mations prudentes)a H6moglobinopathie Nombre d'h6t6rozygotes j3-thalass6mie Asie 60,2 x 106 Afrique du Nord 2,6 x 1 06 Europe 4,8 x 106 Total partiel 67,6x 106 a-thalass6mie Asie 29,4 x 106 Hb E/j3-thalass6mie Asie 84,3x 106 Total partiel (ensemble des thalass6mies) 1 81,3 x 1 06 Trait Hb S Afrique 50 x 106 Afrique du Nord, Am6rique du Sud, Asie du Sud-Ouest, Caraibes, Indes, Etats-Unis d'Am6rique 10 x 1 06 Total partiel 60 x 1 06 Total (ensemble des grandes an6mies h6r6ditaires) 242 x 1 o6 a Ce tableau et les suivants sont 6tablis sur la base de donn6es tir6es des r6f6rences 1-3, 37, 38 et de donn6es non publi6es communiqu6es lors de la r6union. de sujets affectes, vu que les hemoglobinoses sevis- sent classiquement dans des regions sous-develop- pees ou le paludisme etait (ou est encore) endemique et ou la moitie environ de la population est agee de moins de 15 ans. La signification de ces donnees en termes de prevalence et de charge sanitaire ne peut etre evaluee qu'en rapport avec la possibilite et la disponibilite d'un traitement, ce qui A son tour depend du degre de developpement de la collectivite interessee. Les recents acquis therapeutiques ont ete discutes par ailleurs, dans un pr&cedent article (6). CHARGE SUR LE PLAN SANITAIRE L'ampleur du probleme de sante pose par les anemies hereditaires tient au fait qu'il s'agit d'affec- tions a la fois repandues et chroniques. 279 MEMORANDUM Tableau 2. Nombre annuel de naissances d'homozygotes ou d'h6t6rozygotes complexes pour les grandes hdmo- globinopathies (estimations mod6rLes) Anasarque foeto- placentaire Hb E/I- Hb S/,- Hb SS R6gion Ofcat thalass6mie thalass6mie thalass6mie et CS Total Afrique (au sud du Sahara) - NDea ND 100 000 100 000 Afrique du Nord - 850 - 300 100 1 250 M6diterran6e orientale - 1 650 - 530 3 100 5 280 Asie 10 000 16 950 16 100 200 4 000 47 250 Europe - 2 300 - 100 100 2 550 Am6rique du Nord et Caraibes - > 100 ND 200 2 300 2 600 Amrrique du Sud - 90 - 500 4 100 4 690 Oc6anie ND ND ND Total(minimal) 10000 21 990 16100 1 830 113700 163620 Total probableb 20 000 42 000 32 200 3 600 120 000 217 800 e ND = donn6es non disponibles b Compte tenu de trois types d'effets = D prbsence d'ailotso> avec des zones de grande fr6quence; 2) pratique de mariages consan- guins, tr6s r6pandue de nombreuses parties de l'Asie; 3) mouvements de population augmentant le m6lange Hb E et 0-thalass6mie en Asie. Drdpanocytose Il est difficile de chiffrer le fardeau que represente la drepanocytose car l'histoire naturelle de cette maladie depend enormement des conditions sociales. Un diagnostic precoce au cours de l'enfance ameliore considerablement le pronostic, car on veille alors A nourrir correctement l'enfant et a eviter et a soigner les infections intercurrentes; tout depend donc ici du niveau des soins de sante primaires dans le milieu ou vit l'enfant. En Afrique, la charge n'est actuellement pas tres lourde en raison de la forte mortalite pre- coce. La surveillance peut etre integree dans le systeme de soins de sante primaires et devrait donner de bons resultats; mais la proportion des homo- zygotes s'en trouvera augmentee d'autant et les besoins de ces patients seront progressivement accrus -jusqu'A necessiter, peut-etre, une ou deux hospita- lisations en moyenne par an, comme c'est actuelle- ment le cas aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ou les taux de survie sont elev&s. Les besoins en prestations de sante devront etre surveilles de pres, parti- culierement en Afrique, au fur et A mesure que s'ac- croitra la prevalence de la drepanocytose. Thalassemies Le probleme pose par les thalassemies est plus facile A evaluer quantitativement. On peut illustrer le fardeau qu'elles representent pour une collectivite par des donnees provenant de cinq pays sur lesquels on est bien renseigne-Chypre ou un traitement complet est assure aux patients; la Grece, la Sar- daigne et le Royaume-Uni ou les consequences finan- cieres de l'introduction du diagnostic prenatal ont ete evaluees; la Thallande, enfin, ou seul est assure un traitement minimal. A Chypre (600 000 habitants), 17Gb des habitants sont porteurs du trait f3-thalass6mique, un mariage sur 35 comporte un risque et la proportion theorique des naissances d'homozygotes est de 1 pour 138 (7). Comme les patients peuvent maintenant recevoir un traitement moderne, il est possible d'etablir une pro- jection relativement fiable du cout du traitement et des besoins en sang, en posant en hypothese que l'augmentation du taux de survie pourrait faire passer la prevalence de 1 pour 100 actuellement a 1 pour 138 d'ici une cinquantaine d'annees. La figure 2 montre les consequences de cette situation pour la collectivite, sur le plan des ressources medicales necessaires (A moins que l'on ne decouvre un traite- ment simple dans un proche avenir). D'ici 20 ans, plus de 4007 de tous les donneurs possibles pour- raient etre obliges de donner du sang une fois par an rien que pour le traitement de la thalassemie, et il faudra peut-etre doubler le budget global des soins medicaux. Apres l'etablissement par un consultant 280 ANtMIES HtRtDITAIRES I,t 12k 10 6 4 2 0 1960 1980 2000 2020 100- 80 _ 60 / 40 20 0 _ 1960 1980 2000 2020 Ann6e Fig. 2. Couts projet6s et besoins estimatifs en sang pour le traitement de tous les thalass6miques de Chypre en l'absence d'un programme de pr6vention: a - coOt d'un traitement limit6 aux transfusions sanguines (esp6rance de vie moyenne, 17 ans); b - coOt du traitement par transfusion sanguine et administration sous-cutan6e de d6feroxamin. (esp6rance de vie moyenne, 50 ans). L'estimation du nombre d'unit6s de sang n6cessaires repr6sente un minimum, calcuI6 sur la base de 67 nais- sances par an et d'une esp6rance de vie de 50 ans; il n'a pas WtX tenu compte de la croissance des patients. de l'OMS d'une projection semblable (8), le gou- vernement chypriote a organise en 1977 la formation d'une equipe de diagnostic prenatal (aujourd'hui operationnelle) et, parallelement, a essaye de mettre en place des soins optimaux pour les sujets alors atteints. Le programme fonctionne maintenant tres bien. Pour l'ensemble du programme de prevention, les depenses de fonctionnement annuelles equivalent au cou't de cinq semaines de traitement des 605 patients recenses (7). En Sardaigne (1,4 million d'habitants), 13%7o des habitants sont porteurs du trait 3-thalass6mique, 1 mariage sur 60 comporte un risque et l'on compte 1 homozygote pour 238 naissances. Un programme de prevention a e mis en place en 1977 dans le sud de l'ile, et le taux de naissance d'homozygotes a baisse des deux tiers dans les trois annees qui ont suivi (9). La figure 3 recapitule les resultats d'une analyse couits/avantages fouillee de ce programme (10). En partant de la situation actuelle en Sardaigne, on a compare ce qui se passerait, d'une part si l'on ne prenait aucune mesure preventive, d'autre part dans l'hypothese de la mise en oeuvre pendant les 50 pro- chaines annees d'un programme de prevention de rendement suppose egal a 500o, 80% ou 90070. L'esperance de vie des homozygotes augmente de pair avec l'amelioration du traitement. Le taux de survie enregistre au Royaume-Uni chez les patients beneficiant d'une therapeutique adequate (11) justifie l'hypothese retenue ici pour la longevite mediane, soit 25 ans. Le cofut effectif du traitement et de la prevention s'est eleve a Cagliari, pour l'annee 1980, a 978 000 dollars E.-U. pour le premier (401 patients) et a 284 000 dollars pour la seconde, ce qui represente au total 7'70 du budget regional de la sante. Le budget d'un programme de prevention complet doit comporter les postes suivants: 1. Education de la population: les credits corres- pondants peuvent etre modiques si cette education s'opere par le canal d'institutions existantes, les ecoles par exemple, avec l'aide de benevoles. 2. Examens de sang: il faudra compter au depart jusqu'a 25 000 examens par an pour poser le diag- nostic chez tous les Sardes en age de se reproduire, mais apres ce demarrage, qui demandera entre cinq et dix ans, le nombre annuel d'examens necessaire sera egal au nombre de naissances, soit environ 15 000 par an. 3. Conseil genetique et diagnostic prenatal: en commencant par les 600 couples reperes a posteriori parce qu'ils ont donne naissance a un enfant atteint, puis en passant au diagnostic prospectif, on identifiera les quelque 1400 a 1800 couples a risque; pour les projections concernant le diagnostic pre- natal, on a estime a 1,5 le nombre d'enfants non atteints par couple a risque. 4. Suivi, evaluation et controle de qualite: des operations, indispensables, sont relativement peu onereuses. Les depenses les plus importantes du programme se repartissent a peu pres egalement entre les postes 2 et 3 ci-dessus. L'efficacite du diagnostic prenatal sur la reduction du nombre de naissances d'homozygotes depend de l'energie avec laquelle est mene le programme et de l'accueil qui lui est fait par la population. La figure 3 montre l'effet obtenu, pour les trois rendements envisages, sur divers parametres mesurables: b ,/a 00I--- - -00/fI Ule -o .20 0 C, 0 E 4- C= cn 1A 281 8 MEMORANDUM 2000 Annie 2020 -r U._ 0 -0 <0 CD 0 0 C- 2040 1980 2000 Annde ol 0 02 t 20402020 Fig. 3. Rentabilite d'un programme de lutte communautaire contre la thalassemie en Sardaigne, pour plusieurs niveaux d'efficacite allant de 0% a 90%: a - nombre de naissances d'homozygotes; b- nombre d'homozygotes ayant besoin d'un traitement; c - annees de vie potentielles perdues chaque annee; d - charge financiere totale. 1. Impact social, mesure par le nombre d'inter- ruptions volontaires de grossesse dans les familles A risque (Fig. 3a). On ne doit pas oublier a ce propos qu'en l'absence d'un programme de diagnostic pre- natal, beaucoup de couples qui ont eu un enfant atteint mettent systematiquement fin A toutes les grossesses suivantes (2); en revanche, quand il existe une possibilite de faire poser le diagnostic avant la naissance, 28% seulement des grossesses A risque sont interrompues (25% parce que le produit est homozygote et 30o du fait d'un avortement conse- cutif au prelevement de sang feetal). De plus, les problemes sociaux lies a l'interruption de grossesse sont rendus moins aigus du fait qu'il n'y a plus d'incertitude concernant l'homozygotisme du feetus. 2. Morbidite6, mesuree par le nombre d'homo- zygotes traites chaque annee (Fig. 3b), en prenant pour base une esperance de vie de 25 ans. En l'ab- sence d'un programme de prevention, le nombre de patients recevant un traitement doublerait au cours des 13 prochaines annees avant de se stabiliser, le nombre de deces devenant egal a celui des nais- sances. Avec un programme intensif de prevention, la courbe monte legerement, puis tombe reguliere- ment au cours des 25 annees suivantes jusqu'A atteindre 10% seulement du chiffre que l'on obser- verait en l'absence de toute mesure. 3. Mortalite. A l'heure actuelle, les deces dus A la thalassemie majeure representent 15% de tous les deces par causes naturelles dans le groupe d'age 1-24 ans. Cette proportion devrait s'elever A 30% en l'ab- sence de prevention, et tomber A 5% avec un pro- gramme de prevention intensif. On peut toutefois exprimer la mortalite de facon plus parlante, sous forme du nombre d'annees potentielles de vie perdues (APVP), que l'on calcule A partir du nombre 0 0 -o CV N ~0 E 0 c o 9 3uuuI 2500k -o w 0 0 C -o 20001 15001 10001 500 C _ / _ 50% .: . . .. x, i ~~. 80% 90% ~I 1 980 282 ANtMIES HEREDITAIRES annuel de deces et de l'age auquel la mort intervient. Les calculs sont etablis sur la base d'une esperance de vie moyenne de 61 ans. Actuellement, l'indice APVP est faible, car les jeunes patients beneficient des progres therapeutiques recents. En l'absence de toute mesure, 1'APVP s'etablirait A un maximum d'en- viron 2000 par an, mais une prevention intensive le stabilisera A 200 par an (Fig. 3c). 4. Charge financiere. La figure 3d permet de comparer le cout monetaire de la politique du statu quo (les frais s'elevent regulierement avant de plafonner au bout d'environ 25 ans) et celui de l'association traitement/prevention. Au tout debut, la prevention couite plus cher que le traitement seul, mais on voit se manifester assez rapidement son effect sur la reduction du nombre de naissances d'homozygotes. Avec une prevention tres efficace, le total des depenses tombe en moins de 6 ans au- dessous du cout correspondant A la politique du statu quo et, apres 25 ans environ, il se stabilise a une valeur cinq fois plus faible qu'en l'absence de toute mesure. Meme si l'on ne parvenait qu'A eviter la moitie des naissances d'homozygotes, les depenses totales tomberaient en moins de 10 ans au dessous de leur niveau dans l'hypothese du statu quo. C'est seulement dans le domaine de la medecine preventive qu'un investissement modeste peut ap- porter des benefices aussi importants et rapides. Au Royaume-Uni (50 millions d'habitants), on en- registre chaque annee 16 cas seulement environ de ,B-thalassemie majeure, et les patients recoivent un traitement optimal. Aucune politique de depistage systematique n'a ete mise en place dans ce pays. Un programme national de diagnostic prenatal a et institue en 1980; on voit sur la figure 4 A quel point il a freine l'augmentation des depenses de traitement. Le total des investissements necessites par la creation et le fonctionnement du service est infime par rapport aux couts estimatifs projetes du traitement: il suffit d'environ 76 000 dollars E.-U. pour faire fonctionner le service tout entier,pendant un an, alors que, selon les projections, le traitement d'un seul patient pendant 20 ans peut revenir jusqu'A 150 000 dollars. Ainsi, ce ne sont pas seulement les collectivites oui l'incidence des hemoglobinoses est elevee qui devraient envisager serieusement le lance- ment d'un programme de lutte. On est arrive A des conclusions A peu pres identi- ques en Grece oft le coAt du traitement individuel est d'environ 5000 dollars E.-U. par an et oui il naft chaque annee quelque 200 thalassemiques, tandis que le coAt total du programme de prevention s'etablit aux environs de 1 million de dollars par an. La grande efficacite du programme est evidente, puisque le coAt global de la prevention equivaut A celui du traitement pendant un an des patients nes Ann6e Fig. 4. Couts effectifs et projetes du traitement des thalassemiques au Royaume-Uni, sans service de diag- nostic prenatal et avec un service efficace a 50% ou a 100%. dans l'annee et que l'esperance de vie de presque tous les patients depasse maintenant 25 ans dans ce pays. En Thailande (48 millions d'habitants), les soins de sante ont enregistre recemment de grands progres, ce qui a eu pour effet de diminuer A la fois la morta- lite infantile et le taux de natalite; en consequence, les thalassemies prennent maintenant les dimensions d'un probleme majeur auquel il faut s'attaquer au niveau de la sante publique. Leur repartition (princi- paux types et frequences correspondantes) est la suivante: trait a-thalass6mique, 20%o A Bangkok et 30%7o dans le nord de la Thailande; Hb Constant Spring, au moins 40o; trait f30-thalass6mique, 3-90%o; et trait Hb E, jusqu'a 53%7o dans certaines parties du pays. Ces genes donnent, selon leur combinaison, plus de 60 syndromes thalassemiques de gravite tres variable, allant d'une absence totale de symptomes jusqu'a la mort in utero ou dans les premieres annees de la vie. Le tableau 3 indique l'incidence des quatre maladies les plus repandues (13, 14). I1 apparaet que 40% au moins des habitants du pays sont porteurs de l'un des traits thalass6miques,' et que, dans environ 64% des mariages, l'un au moins des conjoints est porteur d'un gene thalasse- mique justifiant recherche diagnostique et conseil genetique. Au total, 5,60%o de tous les couples maries risquent d'avoir un enfant atteint d'une hemoglobi- nose homozygote majeure (non compris les homo- zygotismes pour 1' +-thalassemie, l'Hb Constant Spring et l'Hb E), 0,5%7o de toutes les conceptions se terminant par la mort du feetus ou du nouveau-ne(caQ-thalass6mie homozygote), 0,40%o de tous les a Y compris le trait Hb E. 283 MEMORANDUM Tableau 3. Fr6quence des h6moglobinopathies en Thaflande Proportion Nombre des annuel des naissances naissances Esp&rance de Nombre Fr6quence Principale Couples d'enfants d'enfants vie moyenne de patients Trait du trait 1%) maladie 6 risque affect s affect s (en ann6es) en vie a0-thalass6mie 10-15 Anasarque 1 sur 50 1 sur 200 5 600 0 0 foeto- placentaire ac+-thalass6mie Hb H + ca° 1 sur 50 1 sur 200 5 600 60 336 000 ou HbCSe thalass6mie ,3-thalass6mie 3-9 ,3-thalass6mie 1 sur 220 1 sur 885 1 260 5b 6 330 majeure Hb E 15-50 Hb E/O30- 1 sur 74 1 sur 295 3 800 20 76 00 thalass6mie Total 1 sur 18 1 sur 70 16 260 a Hb Constant Spring. b L'hritage concomitant d'un g6ne a-thalass6mique diminue souvent la gravit6 de la maladie et allonge l'esp6rance de vie. enfants nes vivants souffrent d'une maladie chro- nique fatale des l'enfance (,B-thalassemie majeure ou HbE/,B-thalassemie) et 0,5%7o de tous les enfants nes vivants presentent un trouble necessitant un diag- nostic et un traitement medical (hemoglobinose Hb H). La mortalite infantile de la naissance A l'age de 1 an en Thallande est tombee a moins de 37o. Dans ce nombre ne figurent pas les morts imputables aux syndromes thalassemiques entrainant une mortinais- sance ou le deces durant l'enfance), qui representent au total A peu pres moitie autant que la mortalite infantile. Donc, meme quand aucune possibilite therapeutique n'est offerte, les syndromes thalasse- miques font deja peser une lourde charge sur le sys- teme de soins de sante primaires. L'anasarque foeto- placentaire est une cause importante de morbidite maternelle, et peut-etre aussi de mortalite; les enfants atteints d'hemoglobinose H font souvent des crises d'hemolyse donnant lieu A un diagnostic et A un traitement errones alors qu'un diagnostic exact economiserait des ressources; enfin, les parents d'enfants atteints de ,B-thalassemie majeure ou d'HbE/0-thalassemie vont souvent de medecin en medecin A la recherche, vaine, d'un diagnostic, d'un pronostic et d'un traitement corrects. La f-thalas- semie homozygote aboutit A la mort entre 2 et 6 ans; mais 1'HbE/3-thalass6mie, par son caractere chro- nique limitant l'esperance de vie A une vingtaine d'annees, pose un probleme encore plus angoissant. Les approvisionnements en sang sont insuffisants eu egard au grand nombre des patients et le prix de la deferoxamine met ce produit hors de portee de la grande majorite des malades. Beaucoup de patients font une grave surcharge en fer par suite d'une sur- absorption gastro-intestinale et de l'apport lie aux transfusions sanguines, et finissent par mourir d'in- fection intercurrente. Dans les deux types d'hemo- globinoses, la splenectomie est souvent necessaire et doit etre suivie d'un traitement au long cours par les antipaludeens et les antibiotiques; il peut se produire aussi des complications post-splenectomie, par exemple des micro-embolies pulmonaires provo- quees par des agregats de plaquettes, qui demandent un traitement au long cours par le dipyridamole. Quant aux cas les moins graves, s'ils n'exigent pas de transfusions, ils necessitent cependant des conseils eclaires; or, le personnel medical est souvent trop preoccupe par les problemes aigus pour etre en mesure de bien assurer ce service aux malades chro- niques. On pourrait envisager d'integrer dans les soins de sante primaires la prise en charge des cas les moins graves d'HbE/,3-thalassemie, mais les autres continueront a necessiter des soins specialises; de toute facon, il ne sera jamais possible d'organiser un service capable de repondre aux besoins des malades dont le nombre va croiltre parallelement a l'amelio- ration des soins de sante. C'est pourquoi la preven- tion est la seule solution. Les memes problemes se retrouvent en Birmanie, dans le sud de la Chine, au Kampuchea democra- tique et en Republique democratique populaire lao, ainsi que, dans une moindre mesure, en Indonesie, en Malaisie et aux Philippines. On ne saurait trouver un exemple plus net de la necessite d'une certaine planification prospective en vue des problemes gene- tiques qui vont s'accentuer avec le progres des soins de sante dans les pays en developpement. Faute 284 ANEMIES HtREDITAIRES d'une telle planification, l'evolution des services de sante pourrait se trouver completement bloquee par la necessite de traiter de tres nombreux patients souf- frant de maladies chroniques d'origine genetique. Dans beaucoup de pays d'Asie, on a mis en place des services de traitement sans tenir compte de ces facteurs logistiques. Il est important, dans toutes les collectivites ou les thalassemies sont repandues, de faire une estimation des besoins futurs en matiere de traitement et de prevention et de fixer les politiques en consequence. Ce sont des considerations de cet ordre qui amenent a placer la f3-thalass6mie et la dre- panocytose dans des categories completement a part et qui font pencher nettement la balance en faveur de la prevention. LUTTE COMMUNAUTAIRE CONTRE LES ANEMIES HEREDITAIRES La lutte communautaire contre la thalassemie par le biais du diagnostic prenatal a deja e institu6e dans certaines regions; contre la drepanocytose, cette strategie en est encore A ses debuts. DIAGNOSTIC PRENATAL C'est la mise au point d'un tel diagnostic qui a rendu possible un programme de prevention. Tout repose sur le fait que le foetus humain synthetise environ 7% d'hemoglobine adulte des avant la huitieme semaine de gestation, si bien qu'il est possible de detecter des chaines (3 anormales chez les foetus presentant un risque de variantes structurales, et de constater chez les foetus ,B-thalasse'miques une reduction de la synthese des chafnes ,B. On peut maintenant diagnostiquer la plupart des hemo- globinopathies au cours de la grossesse, a partir d'echantillons de sang foetal preleves A 18-20 semaines de gestation par ponction placentaire a l'aveugle (placentacentese) ou par foetoscopie. Les premieres recherches sur les plans hematologique et obstetrical ont e entreprises aux Etats-Unis entre 1972 et 1974, mais l'Europe a tres vite pris le relais, en 1974-77, avec le lancement de programmes pilotes dans des populations A haut risque A Athenes, A Londres (parmi les Chypriotes britanniques) et en Sardaigne. Tous les programmes ont montre que ce service etait tres demande dans les populations medi- terraneennes a risque et que le diagnostic biochi- mique pouvait etre exact a 98-99% (15-17). Sur le plan obstetrical, la technique employee comportait a l'origine un risque de mort intra-uterine ou d'avorte- ment spontane dans 10% des cas, et, s'il s'agissait de foetoscopie, un risque de prematurite accru. Aujourd'hui, le risque moyen d'interruption de grossesse est tombe A 7% (reunion sur la feetoscopie, Athenes, 1981, donnees non publiees), et, pour la feetoscopie, il ne depassera pas 3%o entre les mains d'un operateur experimente. Il n'a pas e signale d'anomalies foetales imputables a cette procedure. On sait maintenant, par l'etude directe de I'ADN d'echantillons de liquide amniotique, diagnostiquer le risque de drepanocytose (18, 19) et dans un petit nombre de cas, le risque de thalassemie (20, 21). Les etudes de I'ADN permettent de diagnostiquer de nombreux troubles ci-thalass6miques, mais elles ne se justifient probablement pas car le syndrome ca- thalassemique letal important, l'anasarque foeto- placentaire, peut etre diagnostique au deuxieme trimestre de la grossesse par echographie, donc par une technique non invasive (22; M. Angastiniotis, observations non publiees, 1979). Bien que la seule mesure possible en pratique apres un diagnostic positif soit de mettre fin A la grossesse autour de la vingtieme semaine de gestation, les pro- grammes europeens ont tous contribue tres efficace- ment a reduire la frequence des naissances d'enfants affectes. DIAGNOSTIC PROSPECTIF DES THALASSEMIQUES HETEROZYGOTES Si un diagnostic prenatal est maintenant possible pour de nombreuses maladies hereditaires, un diag- nostic prospectif des heterozygotes reste encore impossible dans la majorite des thalassemies. De facon generale, on ne peut donc proposer un diag- nostic prenatal qu'aux couples reconnus A risque a posteriori parce qu'ils ont dejA donne naissance A un enfant affecte. Lorsque, comme dans la plupart des communautes des pays developpes, les familles sont de taille finale reduite, il en resulte que 18% seule- ment de toutes les grossesses a risque peuvent faire l'objet d'un diagnostic si bien que, meme si ce diag- nostic prenatal est vital pour la famille elle-meme, il n'a pas beaucoup d'effet sur le nombre des enfants malades dans la collectivite. En revanche lA ou, comme en Asie par exemple, les familles sont nom- breuses et l'esperance de vie des homozygotes est breve, le diagnostic peut exercer une influence beau- coup plus sensible sur la prevalence de la maladie. 285 286 MEMORANDUM S'agissant des hemoglobinoses, la situation est en revanche totalement differente car le depistage pros- pectif des heterozygotes est possible et l'on peut proposer un diagnostic prenatal et une consultation genetique avant que ne commence la reproduction. Des avant 1974, Kaback avait montre que, dans le cas de la maladie de Tay-Sachs dans certaines communautes des Etats-Unis, l'identification pros- pective des heterozygotes permettait de beaucoup reduire le taux de naissances de sujets homozygotes (23). Les problemes que pose la mise en place d'un programme de diagnostic prospectif sont tout a fait differents de ceux qu'implique le diagnostic retro- spectif, car dans le premier cas l'approche doit se faire au niveau de la communaute entiere, alors que dans le second la question est prise en charge a l'int& rieur du monde medical. A priori, un programme de prevention optimal destine A combattre la 3-thalassemie majeure devrait integrer les approches retrospective et prospective, appuyees par le diagnostic prenatal. Dans la plupart des programmes de prevention, on a recouru pour commencer au diagnostic retrospectif, en intro- duisant ensuite, dans une deuxieme etape bien distincte, le diagnostic prospectif. Stratdgie d'examen La strategie a appliquer a la recherche des hetero- zygotes varie selon la nature des hemoglobinoses les plus repandues dans la communaute. Dans la plupart des collectivites oui les thalassemies sont frequentes, on trouve aussi des individus porteurs d'hemoglo- bines anormales importantes (Hb S ou Hb E); dans les groupes oui predomine l'Hb S, on rencontre sou- vent aussi l'Hb C ou la ,3-thalassemie, sinon les deux; enfin, dans les groupes ofi l'Hb E est predomi- nante, on observe aussi des ao et des ,3-thalassemies. Cela etant, tous les programmes de depistage devraient comprendre un examen preliminaire simple pour deceler deux au moins des hemoglobi- noses majeures, sinon toutes les cinq. Vu l'impor- tance capitale du diagnostic prospectif pour la vie reproductive de l'individu, il est souhaitable d'es- sayer, chaque fois que possible, de recouper les resul- tats par deux methodes d'epreuve independantes (par exemple, elevation de l'Hb A2 plus microcytose typique pour le diagnostic du trait ,B-thalassemique). Les methodes a preferer varient selon les moyens dont on dispose. Dans les pays developpes, on utilise dejA des methodes relativement complexes, que l'on va commencer par exposer avant de passer A la dis- cussion des strategies qui pourraient etre appliquees dans les pays en developpement. Pays developpe's. Le depistage des traits Hb S, Hb C et Hb E doit se faire par electrophorese sur acetate de cellulose. Pour la recherche du trait ,3-thalassemique, 1'epreuve la plus sensible est le dosage de l'Hb A2, mais c'est aussi la plus couteuse et celle qui exige le plus de travail. Un depistage preli- minaire par mesure de la teneur globulaire moyenne en hemoglobine (TGMH) ou de l'augmentation de la resistance globulaire offre le double avantage de mettre en evidence le trait ac-thalass6mique, qui justifie lui aussi une consultation genetique, et de ramener le nombre des dosages d'Hb A2 a une valeur compatible avec les possibilites des laboratoires. Selon la frequence des hemoglobinopathies dans la communaute et le groupe de population en cause, le depistage peut se faire selon trois approches. a) Ddtermination de la TGMH, d'apres des indices erythrocytaires mesures electroniquement (avec un Coulter S ou un Coulter ZFb). La TGMH normale est de 26 a 33 pg (26-33 x 10-12 g); avec un trait thalassemique typique, elle est de 17 a 23 pg. Les sujets reconnus positifs a cette epreuve sont soumis A la batterie complete d'examens schematis6e sur la figure 5; en cas de resultat negatif, on ne pousse pas plus avant la recherche de la thalassemie. Cette strategie a maintenant fait l'objet d'une experi- mentation rigoureuse dans plusieurs groupes de population, et l'on connait bien les problemes qu'elle pose. Elle convient tres bien aux collectivites deve- loppees oui il existe des laboratoires d'hematologie automatises et ofi la prevalence des thalassemies est faible. Sa limitation la plus importante vient du fait que dans les populations oui les ,B-hemoglobinoses sont repandues, on trouve generalement aussi une incidence importante de l'ca-thalassemie. La presence simultanee du trait ci-thalass6mique reduit la possi- bilite de distinguer le porteur d'un trait j3-thalas- semique d'un sujet <<normal>> parce que le trait c+-thalassemique abaisse la limite inferieure de la TGMH <<normale>> A 23-25 pg, tandis que la pre- sence simultanee du trait a0-thalass6mique ou c +-thalassemique homozygote et du trait ,B-thalas- semique peut elever jusqu'a 25 pg la TGMH. De plus, la TGMH est souvent relativement haute (jusqu'A 26 pg) dans certaines formes plus rares du trait f3-thalass6mique. Si, en choisissant les sujets qui doivent etre soumis a des examens complementaires, on <<place la barre>> assez haut (en retenant par exemple tous ceux dont la TGMH est au-dessous de 27 pg), on depistera du meme coup la plupart des heterozygotes pour l'Hb E. Mais si l'on applique ce critere A toute une population, on augmentera consi- derablement le nombre de dosages de l'Hb A2 demandes, ce qui ne saurait convenir pour des collec- tivites ofi la prevalence de la (3-thalass6mie est faible. C'est pourquoi, en general, on ne poursuit les investigations que lorsque la TGMH est inferieure A b Coulter Electronics Ltd, Nath Well Drive, Luton, Bedford- shire, Angleterre. ANtMIES HtREDITAIRES 25 pg. Pour reduire les erreurs au minimum, les conjoints des sujets chez qui l'on a decouvert le trait ,B-thalassemique seront examines selon des criteres plus rigoureux, comme indique au paragraphe c) ci- dessous. Si l'on utilise uniquement la TGMH pour le depistage preliminaire de la ,B-thalassemie, il sera bon d'y associer un test simple pour la recherche des hemoglobines anormales qui se rencontrent even- tuellement avec une frequence importante dans la collectivite en cause (par exemple une epreuve de falciformation pour l'Hb S, le o<sickledex test>>). b) D6termination de la TGMH et dlectrophorese sur acetate de cellulose en milieu alcalin. Ici comme precedemment, on etudiera A fond tous les individus presentant une microcytose. L'addition de l'epreuve d'electrophorese permet l'identification directe de tous les porteurs du trait ,3-thalass6mique ayant une Hb F elevee (par exemple, trait 60-thalass6mique) ainsi que les porteurs d'une Hb Lepore ou d'hemo- globines anormales importantes; pourtant, certains porteurs du trait 3-thalass6mique ayant une TGMH relativement elevee peuvent passer inapercus. C'est la methode qui est habituellement appliquee A l'examen des adolescents ou des jeunes couples dans les collectivites ou l'incidence de la thalassemie ou la frequence du trait Hb S sont elevees. c) TGMH, lectrophor&se et dosage de l'Hb A2. C'est la combinaison d'epreuves ideale, car seul echappera le trait j3-thalassemique veritablement silencieux (trait ,B-thalassemique a A2 normale (type 2)), ce qui est sans doute sans importance. La re- cherche est cofuteuse, mais elle est appropriee dans les collectivites ofi la thalassemie a une prevalence elevee (par exemple a Chypre ofi le trait 3-thalas- semique se retrouve chez 170/o des habitants). Si l'on arrivait a mettre au point une methode peu onereuse pour le dosage de l'Hb A2, par exemple par immuno- electrophorese avec un anticorps monoclonal, elle constituerait l'approche de choix dans toutes les communautes. Tout programme peut avoir ses faux negatifs. Pour en reduire l'importance, on met l'accent sur l'examen du couple, en ce sens que si un trait d'hemoglobinopathie typique est reconnu chez l'un des conjoints, l'autre est soumis a des examens plus rigoureux. De temps a autre, il pourra etre necessaire de recourir A des etudes de biosynthese de la globine pour resoudre certains problemes difficiles. Rares sont les endroits- des Iles par exemple- oui tous les examens d'heterozygotisme peuvent etre menes dans un seul centre specialise. Plus le pro- gramme est vaste, plus il faut faire appel aux services generaux d'hematologie, et plus le risque de graves erreurs devient important. II est par consequent de la plus haute importance que les laboratoires s'occu- pant du depistage des hemoglobinoses participent A un programme regulier de controle de la qualite (comme celui de la Societe internationale d'Hemato- logie) et restent en contact avec un centre specialise designe, oui ils pourront adresser les cas difficiles. Quand on envisage de mettre en place un depistage prospectif de la population, il faut proceder a une etude soigneuse de chaque groupe a risque afin d'y determiner la frequence des porteurs d'un trait et ka nature des hemoglobinoses les plus repandues. Seule la connaissance de ces donnees permettra de planifier avec la plus grande efficacite possible la stragegie de laboratoire, en evitant des travaux inutiles. I1 faut notamment decider si le depistage doit porter sur la population tout entiere ou sur des groupes particu- liers comme les femmes enceintes ou les futurs couples. Lorsqu'on opte en faveur de la premiere methode ou que l'incidence des hemoglobinoses dans la communaute est faible, on peut adopter pour l'examen de depistage une methode simple et peu cou'teuse (par exemple la mesure de la TGMH ou une epreuve de fragilite globulaire), a condition de soumettre a une etude approfondie les conjoints de tous les sujets trouves positifs. Cependant, la plupart des programmes de prevention font porter le depis- tage sur une population restreinte, les couples en age de se reproduire. En Grece, par exemple, on met l'accent sur le depistage prenuptial; en Sardaigne, ce sont les jeunes couples qui sont examines; Chypre et le Royaume-Uni pratiquent le depistage chez les femmes enceintes dans les consultations prenatales. Si l'on choisit de faire porter le depistage sur un groupe a haut risque, le diagnostic doit Wre aussi rigoureux que possible. C'est generalement simple chez la plupart des heterozygotes, mais il peut etre extremement difficile de parvenir A un diagnostic exact dans tous les cas, ce qui necessite parfois des etudes de biosynthese de la globine. Si, pour des raisons d'economie, on n'examine pour commencer qu'un seul des deux conjoints, les faux negatifs et les faux positifs sont inacceptables, de sorte que la rigueur la plus absolue doit etre de regle des le debut. La figure 5 resume la strategie ideale a appliquer dans les communautes developpees. Pays en de'veloppement. Les programmes de depistage de la thalassemie dans les pays en deve- loppement doivent commencer par le diagnostic retrospectif chez les couples ayant dejA eu un enfant affecte, ce qui permettra d'eclaircir les problemes diagnostiques chez les heterozygotes stricts. Les resultats ainsi obtenus pourront ensuite etre pro- gressivement elargis A toute la collectivite. C'est le diagnostic correct des homozygotes qui condi- tionne l'identification retrospective. On peut poser un diagnostic clinique d'homozygotisme pour la ,B-thalassemie et pour l'HbE/0-thalassemie chez des 287 MtMORANDUM VGM et/ou TGMH NORMAL % Hb A2 NORMAL (<3,2) ABAISSE CLEV (-4,O) £LECTROPHORtSE OE L'Hb A + A2 NORMAL A + (F) + A2 TRAIT. 0 - THALASSCMIQUE A + A2 I Fer srique/ capacith totals de fixation du fer N%) >16% -16% I Hb H CORPS D'INCLUSION ABSENTS PRESENTS RAPPORT a/0-1 RAPPORTa/0 -1 TRAIT. Y 6 3 - TRAIT.a- THALASSCMIQUE CARENCE EN FER3THA LASSEM IUU E A + F + A2 I DOSAGE & DISTRIBUTION DE L'Hb H (5-20%, distribution hdtdrogine) TRAIT. 6 - THALASSCMIQUE Fig. 5. Ordinogramme du d6pistage des h6moglobinopathies en Sardaigne. Quand le d6pistage de premi6re intention est effectuA sur la seule base de la microcytose ou de la r6sistance globulaire, il est n6cessaire d'ajouter une autre 6preuve simple, telle qu'une 6preuve de falciformation (<<sickledex test0)) pour I'Hb S ou une 6preuve d'instabilitO pour l'Hb E (9). sujets qui ne se developpent pas, lorsque les parents presentent tous deux (ou un seul d'entre eux s'il s'agit d'HbE/,3-thalassemie) une hepatomegalie, des urines foncees et une augmentation de la resistance globulaire. Les pigments urinaires sont des dipyr- roles, et il serait utile de disposer d'une epreuve simple pour les mettre en evidence. Le diagnostic pourrait etre confirme par la decouverte de globules renfermant de l'Hb F dans une preparation de Klei- hauer-Betke (24). Les femmes porteuses d'un feetus atteint d'anasarque pourraient egalement etre identi- fiees par l'apparition de signes preeclampsiques et la mise en evidence d'une resistance globulaire accrue chez les deux parents. Les conditions que l'on trouve dans beaucoup de pays en developpement font que la carence en fer peut etre la cause la plus frequente d'une importante microcytose. Dans ces regions, le diagnostic pros- pectif des heterozygotes devrait donc aller de pair avec le depistage des anemies nutritionnelles et parasitaires. Sur le plan prospectif, on peut identifier la plupart des heterozygotes pour la ,B-thalassemie et 1'Pa-thalass6mie par l'epreuve de la resistance globu- laire (en tube unique (25)), methode simple et peu cou'teuse qui semble devoir convenir aux pays en developpement. A Ferrare, region uniformement ,B°-thalassemique avec une faible incidence du trait a-thalassemique, aucun heterozygote pour la f3-thalassemie n'a echappe au depistage A l'aide d'une epreuve fort simple, consistant a aspirer une goutte unique de sang dans I'ampoule d'une pipette hematimetrique contenant une solution de chlorure de sodium A 3,5 g/l, et a examiner au microscope un etalement de sang (C. Vullo, communication person- nelle, 1982); en Grece, en revanche, cette methode a donne 4% de faux negatifs (26). Une methode un peu plus compliquee de mesure de la resistance globulaire, le temps de lyse en glycerol, se revelera peut-etre plus precise (27, 28). Elle permet egalement de deceler le trait ct°-thalas- semique, environ 70% des porteurs du trait Hb E et de nombreux cas de carence martiale, toutes situa- tions justifiant des examens complementaires. II faudrait maintenant mettre la methode A 1'essai sur le terrain et dans des groupes connus pour poser des problemes quand le diagnostic est fait par mesure de la TGMH, notamment chez les sujets ou il peut y avoir presence simultanee du trait actl-thalasse- mique. La methode pourrait aussi se reveler utile pour le depistage du trait Hb C. Les heterozygotes pour Hb E peuvent etre decouverts par un test simple d'instabilite hemoglobinique (29), et les heterozygotes pour Hb S par une epreuve, simple aussi, de falciformation. On peut reduire les erreurs par l'examen des deux conjoints: si les resultats sont positifs ou douteux dans les deux cas, des echantillons de sang seront envoyes pour analyse dans un centre specialise. On ne saurait trop insister sur l'importance du controle de qualite dans toutes les methodes diagnostiques. Approche de la population cible La strategie de la lutte prospective contre la thalas- semie majeure doit etre planifiee a trois niveaux: 1) sensibilisation et appel A la participation de la ABAISSC NORMAL OU ABAISSC ABAISSC OU NORMAL NORMAL 288 ANEMIES HtREDITAIRES population (education pour la sante); 2) identifi- cation des couples A risque; et 3) activites de conseil. On surveillera en permanence l'efficacite des cam- pagnes de lutte contre la thalassemie par un suivi attentif des couples heterozygotes, et en notant soigneusement le taux residuel de natalite d'homo- zygotes. Sensibilisation et appel d la participation de la population I1 est indispensable d'eviter toute publicite en faveur d'un programme de lutte prospective avant que l'on ne dispose des moyens materiels necessaires pour repondre A la demande de depistage et de diag- nostic prenatal. Tout elargissement du programme educatif doit ere precede d'une etude approfondie de la charge de travail supplementaire et de l'extension necessaire des installations de labora- toire. Le programme educatif devra comporter les 6le- ments suivants: a) Consultation (eventuellement creation) d'asso- ciations de parents et autres organisations benevoles, extremement utiles aussi assurer l'education de la communaute et des activites informelles de conseil genetique. b) Rencontres avec les dirigeants de la collectivite pour les informer de la nature du programme, s'assurer leur collaboration et recevoir leurs conseils. c) Reunions avec des medecins-pediatres et obstetriciens en particulier -des associations de planification familiale, des infirmieres et des travail- leurs sociaux, pour discuter des meilleures approches possibles. d) Introduction dans les programmes scolaires d'un enseignement officiel sur les anemies hMr& ditaires. e) Presentation du programme au grand public par la television, la radio, les journaux, les brochures d'information, les affiches. Dans les zones A haute incidence, il est bon de mener une campagne publici- taire intensive, mais lA oui la maladie est moins fre- quente, la campagne sera plus moderee. f) Des brochures d'informations, indiquant ou et dans quels cas se faire examiner, devraient etre mises A la disposition des couples susceptibles d'etre concernes, par exemple dans les services de l'tat civil, les cabinets des generalistes et les consultations de planification familiale. Il est indispensable de bien indiquer quels groupes peuvent etre soumis au depistage, pour eviter de surcharger les services et de decevoir les personnes qui, demandant A subir les tests, se voient opposer un refus. I1 est clair qu'il faut adapter tous ces elements aux valeurs culturelles et A la religion de la population. Les agents des soins de sante primaires et le personnel paramedical ont un role de premier plan A jouer dans la realisation du programme. II faudrait mettre A la disposition de tout le personnel de sante des brochures simples, insistant sur les trois points suivants: a) les heterozygotes ne souffrent d'aucun de- savantage; b) l'homozygotisme est un etat chronique, exigeant des soins couiteux et douloureux, et qui peut engager le pronostic vital (la longueur et la qualite de la survie dependent des installations therapeutiques dont on dispose); c) l'homozygotisme peut etre prevenu sans danger pour la mere. Dans la plupart des troubles genetiques, les informations erronees que donne un personnel de sante mal forme sont A l'origine de beaucoup de souffrance. I1 faut donc s'efforcer d'organiser l'ducation generale de tout le personnel medical et paramedical. Identification des couples d risque et activite's de conseil Les efforts doivent porter avant tout sur les futurs parents eventuels, puisque ce sont eux qui consti- tuent la population exposee a un risque immediat. Il n'existe pas de facon optimale, utilisable a l'exclu- sion de toute autre, de les encourager A se soumettre A des examens diagnostiques, tant la situation varie d'une communaute A une autre. Jusqu'ici, I'ap- proche communautaire n'a e etudiee que dans des zones a forte incidence, en Europe et dans le bassin mediterraneen. On a recouru A toutes les tactiques indiquees plus haut pour informer la population generale, de facon A permettre aux individus ou aux couples de demander les examens diagnostiques quand ils sont le mieux prepares A assimiler l'infor- mation, par exemple au moment de leur mariage ou quand ils prevoient d'avoir des enfants. A Chypre et au Royaume-Uni, on a jusqu'ici accorde la priorite A 1'examen des femmes enceintes, tout en reconnais- sant que c'est dejA bien tard. En Grece et en Italie, on encourage les jeunes couples A se faire examiner avant le mariage ou la conception. Dans le nord de l'ile de Chypre, la loi subordonne le mariage a la pro- duction d'un certificat d'examen prenuptial, ce qui n'a jusqu'A present suscite aucun probleme; en effet, l'entree en vigueur de cette disposition a et preced6e d'une campagne educative, les resultats de l'examen sont confidentiels, aucune pression n'est exerc6e pour empecher l'union de deux heterozygotes, et il est possible aux futurs parents de demander un diag- nostic prenatal. Par la suite, peut-etre sera-t-il souhaitable de proposer les examens de depistage 289 MEMORANDUM plus tot, par exemple aux adolescents qui fre- quentent encore l'ecole. Le depistage par induction (portant sur les proches d'enfants touches) est egale- ment un moyen efficace d'identifier les porteurs et pourrait se montrer particulierement utile dans les pays en developpement et les regions ou les mariages entre cousins sont habituels. Le depistage pratique A l'armee n'a pas donne de tres bons resultats, les examens portant sur un personnel qui est rarement dans une disposition d'esprit le preparant A bien assimiler et utiliser l'information recue; mais on a note que les jeunes femmes celibataires etaient nettement plus receptives que leurs homologues masculins. Dans la prevention de la thalassemie, toute mesure imperative restreignant le libre arbitre est A eviter car elle ne saurait avoir que des effets negatifs (7). Les prelevements de sang en vue des analyses seront faits par un personnel entrain6, dans de bonnes condi- tions d'hygiene et de la facon la plus pratique pour le sujet c'est-A-dire dans des dispensaires ouverts en dehors des heures ou des jours de travail. En zone rurale, les unites mobiles qui se rendent dans les petites collectivites sont fort utiles, car elles per- mettent de toucher un maximum de couples. Des travailleurs sociaux bien formes peuvent assurer les services de conseil aux couples pour les genotypes thalassemiques communs, l'explication genetique etant simple. Mais quand la femme est dejA enceinte ou qu'il s'agit de genotypes rares ou de combinaisons complexes, on doit faire appel A un expert. Le conseiller doit eviter de dicter la conduite a suivre et presenter toutes les solutions possibles (regulation des naissances, diagnostic prenatal, adoption, insemination artificielle avec donneur etranger). Les informations concernant le diagnostic prenatal doivent etre aussi completes que possible, ne negli- geant ni la procedure elle-meme, ni les risques qu'elle implique; une brochure explicative illustree sera tres utile A cet egard. Resultats des programmes de pre'vention Les precedentes tentatives de lutte contre la thalas- semie n'avaient eu aucun succes, car elles visaient A diminuer le nombre de naissances d'homozygotes par action sur le mariage des heterozygotes. Jamais un programme de depistage n'a pu modifier la nuptialite. Cependant, une solution nouvelle est apparue avec le diagnostic prenatal car, du coup, les traditions en matiere de mariage pouvaient etre maintenues, le changement eventuel de comporte- ment intervenant au niveau de la reproduction. Les etudes pilotes menees dans des centres europeens et mediterraneens ont montre que cette strategie pouvait etre tres efficace. Ainsi, le nombre des nouveau-nes atteints de thalassemie majeure a baisse au Royaume-Uni de quelque 6007 dans la commu- naute chypriote et 20% dans la communaut6 asia- tique; en Italie, il a diminue de 60% dans le sud de la Sardaigne (9) et de 90%o a Ferrare (30); et on a enregistre une diminution de 5007o environ en Grece (31) et de 70% a Chypre (7); toutes ces donnees sont resumees dans le tableau 4. En outre, il n'a et observe aucun consequence nefaste, comme une stigmatisation ou des reactions psychologiques anormales chez les heterozygotes ayant beneficie de conseils appropries; de leur cote, les couples a risque ont repris sur le plan de la reproduction un com- portement normal, sans les entraves qui existaient auparavant (12). Ces indications sont reprises plus en detail ci-dessous. Le tableau 5 resume les effets qu'a eus l'intro- duction de consultations genetiques suivies d'un diagnostic prenatal dans la region de Ferrare (dans le nord-est de l'Italie) (30); il met en lumiere trois points importants: 1) Tant que les moyens de contraception n'etaient pas librement disponibles (1970-71), les activites de conseil genetique n'ont pas eu d'influence sur la frequence des naissances de sujets affectes. 2) Des que la contraception a ete introduite ou que son usage s'est generalise, on a enregistre une chute du taux general de natalite, qui a baisse comme dans le reste de l'Italie de 397o entre 1972 et 1979. Il faut y ajouter une diminution supplementaire de 34% dans Tableau 4. Evolution de l'incidence de la thalass6mie majeure chez les nouveau-n6s avec l'introduction de programmes de prevention 6 Chypre et en Italie Incidence de la thalass6mie (par 1000 naissances) Sardaigne Region de Sud de Annee du Sud Ferrare Chypre 1970 - 1,56 - 1971 - 1,79 - 1972 - 1,42 - 1973 - 1,04 - 1974 - 1,02 5,94 1975 - 1,14 5,85 1976 4,69 0,99 3,66 1977 3,89 1,05 3,70 1978 3,59 0,56 2,18 1979 1,57 0,0 1,74 1980a 1,05 0,33 1,25 a Les chiffres relatifs a 1 980 sont des estimations, car l'on ne connait pas encore le nombre total des naissances. 290 ANEMIES HEREDITAIRES Tableau 5. Effets du d6pistage, du conseil et du diagnostic pr6natal sur l'incidence de la thalass6mie majeure A Ferrare (Italie du Nord)a Naissances d'enfants atteints de thalass6mie majeure Phase Ann6es Nombre de naissances Nbre attendu Nbre r6el R6duction (%) D6pistage et conseil; 1970-72 15 035 24 24 0 pas de contraception DNpistage et contraception; 1973-76 18 057 29 19 34 pas de diagnostic prenatal Introduction du diagnostic pr6natalb 1977-78 7 341 12 6 50 D6pistage, contraception et service de diagnostic 1979-80 6 118' 10 1 90 pr6natal op6rationnel a Repris de Barrai & Vullo (30). bJusqu'en octobre 1980, il fallait pour ce diagnostic se rendre A Londres ou b Munich. Chiffre estimatif. d La m6re de cet enfant avait refusA le diagnostic prAnatal. Tableau 6. Effets de conseil g6n6tique et du d6pistage pr6natal sur l'incidence de la thalass6mie majeure 6 Chyprea Naissances d'enfants atteints Grossesses de thalassAmie majeure homozygotes avortAes Phase AnnAe Nbre de Nbre attendu Nbre rAel R6duction (%) Nombre Pourcentage naissances attendu de naissances affectAes 1974 8 594 64 51 20 0 1975 8 039 59 47 20 0 Mise en route du conseil 1976 9 295 69 34 50 0 gAnAtique prospectif D6marrage du 1977 9 188 68 34 50 3 4 diagnostic prAnatal b 1978 9 644 71 21 70 6 9 1979 10 372 77 18 77 18 23 a Repris d'Angastiniotis & Hadjiminas (7). b Jusqu'en mai 1981, il fallait pour ce diagnostic se rendre A Athbnes, J6rusalem ou Londres. le taux de natalite de sujets atteints de thalassemie majeure, due au fait que les parents avaient desor- mais les moyens de tenir compte des conseils gene- tiques requs, en limitant leur reproduction. 3) L'introduction du diagnostic prenatal s'est associee a une quasi-disparition de la maladie. Le tableau 6 indique les chiffres correspondants, pour Chypre. La baisse de 20% constatee en 1974 et 1975 dans la proportion des naissances d'homozy- gotes est sans nul doute imputable au fait que les parents d'un thalassemique, apprenant qu'a chaque naissance ulterieure ils risquaient 1 fois sur 4 d'en avoir un autre, ont presque cesse d'avoir des enfants. Le depistage prospectif des heterozygotes et les activites de conseil genetique aux femmes enceintes ont demarre en 1976 et l'on a commence en 1977 d'envoyer les couples a risque au Royaume-Uni en vue d'un diagnostic prenatal. Le conseil genetique, 291 M22MORANDUM accompagne de la promesse d'une aide future, a fait baisser de moitie le nombre de naissances d'homo- zygotes. Beaucoup des femmes enceintes ont en recours A une IVG et de nombreuses autres ont attendu pour commencer une grossesse que le diagnostic antenatal puisse etre assure a Chypre meme. Au debut, c'est la limitation de la reproduc- tion qui a le plus contribue A la chute des naissances d'enfants affectes et, en 1979, meme si l'influence du diagnostic prenatal dans le phenomene commencait a augmenter, elle n'egalait pas encore celle du premier facteur. Il sera interessant de suivre l'evolu- tion de ces tendances depuis que le diagnostic pre- natal est devenu possible A Chypre meme, en mai 1981. Il existe maintenant des centres de diagnostic pre- natal des hemoglobinopathies en Republique fed& rale d'Allemagne, en Australie, a Chypre, aux Etats- Unis d'Amerique, en France, en Grece, en Israel, en Italie et au Royaume-Uni; dans tous ces pays, on a enregistre des resultats similaires, quelles que soient les attitudes officielles, religieuses ou culturelles. Il serait necessaire d'approfondir l'etude des effets psychologiques et sociaux de ces programmes. Perspectives futures en matiere de diagnostic pre- natal Les methodes obstetricales existantes doivent etre simplifiees. Pour les communautes en developpe- ment, le remplacement de la foetoscopie par l'amnio- centese, plus simple, le diagnostic etant pose par analyse de l'ADN foetal au moyen d'enzymes de restriction, marquerait un progres important car cela accroltrait considerablement le nombre des obstetri- ciens en mesure de faire le prelevement necessaire. Malheureusement, il faut souvent faire une culture cellulaire a partir du liquide amniotique avant de pouvoir etablir le diagnostic. Toutefois, il est possible que l'on parvienne prochainement a faire le diagnostic non plus au second trimestre de la gros- sesse, mais des le premier, en combinant des methodes basees sur l'ADN avec un examen precoce du trophoblaste. Ce procede, en cours de mise au point en Chine, aux Etats-Unis d'Amerique, au Royaume-Uni et en URSS (32-36) representerait un progres decisif en rendant le diagnostic precoce et, en cas d'atteinte du feetus, l'IVG realisables et accep- tables pour de nombreux habitants des pays en deve- loppement. II faudrait neanmoins qu'il existe dans chaque region un centre specialise disposant des moyens voulus pour appliquer toutes les methodes connues, car il y a des cas ou les techniques fondees sur I'ADN ne permettent pas le diagnostic, sans compter que certaines femmes se presenteront tou- jours trop tard, a un moment ou il n'existe plus d'autre solution qu'une analyse de sang foetal. PROGRAMME EN MATItERE DE DREPANOCYTOSE On peut s'interroger sur l'interet de consacrer de gros efforts aux programmes de prevention de la dre- panocytose quand des mesures relativement simples peuvent apporter une amelioration considerable a la survie et a la qualite de vie des homozygotes. L'approche choisie variera selon le degre de deve- loppement et les attitudes culturelles de la collectivite en cause. En Afrique, par exemple, on accorde une importance capitale a la famille, la population est en predominance rurale, les familles nombreuses sont la regle et l'avortement se heurte chez beaucoup a des objections d'ordre religieux ou culturel. Une ap- proche therapeutique simple y est donc preferable a des methodes preventives elaborees debouchant sur une IVG au deuxieme trimestre quand le foetus est atteint. II est probable que le diagnostic prenatal sera d'abord institue dans des centres universitaires afri- cains, dans le cadre d'essais pilotes, afin de pouvoir en evaluer l'utilite future en Afrique. Il faudrait incorporer dans les programmes medi- caux en cours d'elaboration le diagnostic et les soins de base pour enfants homozygotes. L'ideal serait de partir de l'identification prospective des couples risquant d'avoir des enfants homozygotes, afin de pouvoir poser le diagnostic chez le nouveau-ne et de le faire beneficier des le depart de soins optimaux. II est tres possible que ce soit lA l'element le plus important dans un programme, car de nombreuses donnees montrent que la mortalite est forte chez ces enfants au cours des deux premieres annees. Compte tenu de la situation presente, cette strategie peut etre appliquee selon les trois approches ci-dessous, qui devraient d'ailleurs etre mises en ceuvre et contr6lees ensemble: 1) Par les centres de sante ruraux. L'une des taches les plus importantes de ces petites unites est d'assurer le depistage des anemies. Il faudrait incorporer dans le travail de routine une epreuve de depistage des heterozygotes pour la drepanocytose, de telle sorte que chaque centre se fasse une idee de la distribution des heterozygotes dans son secteur; un personnel specialement forme devrait donner des conseils genetiques simples. II faudra observer atten- tivement les effets sociaux de la transmission de ces connaissances, dans les conditions culturelles qui sont celles de la collectivite interessee. Des infor- mations valables doivent etre donnees dans les ecoles ainsi que dans tous les cours d'education pour la sante. S'il appartient A chaque pays de determiner sa propre politique, il convient d'etudier la meilleure facon d'apporter A la population l'education neces- saire (par des brochures, des enregistrements video, des films, etc.) et d'encourager la creation d'associa- 292 ANEMIES HEREDITAIRES tions de patients et de parents au sein desquelles les heterozygotes pourront apprendre ce qu'implique l'homozygotisme, car c'est la seule maniere d'eviter une anxiete injustifiee et une vision erronee de la realite. 2) Au cours de la grossesse. La majorite des femmes africaines ne voient pas le medecin pendant leur grossesse, mais on peut esperer que cette situa- tion va s'ameliorer peu A peu. II est fort souhaitable de soumettre les femmes enceintes A une analyse de sang, pour depister les anemies, et il faudrait proceder en meme temps au depistage systematique de la drepanocytose. Quand on decouvre chez une femme le trait drepanocytaire, il faudrait si possible examiner le mari et, de toute maniere, faire une analyse de sang chez le nouveau-ne. Le programme doit viser avant tout A mettre en place les moyens necessaires a un diagnostic precis et exact, et a assurer le conseil genetique. 3) Par les dispensaires d'espacement des nais- sances. Seule une minorite de la population africaine frequente actuellement ces dispensaires. C'est de toute evidence le meilleur endroit ou assurer le depistage genetique et les consultations preconcep- tionnelles; il faudrait donc s'efforcer d'incorporer ces activites dans le travail de routine de ces dispensaires. Enfin, il faudrait lancer au moins un projet pilote de diagnostic prenatal dans un pays en developpe- ment, en un lieu ofi il serait des maintenant sociale- ment acceptable, par exemple dans la region des Antilles. C'est d'autant plus souhaitable que l'on peut esperer dans un proche avenir diagnostiquer les drepanocytoses des le premier trimestre de la grossesse. Quand on aura decouvert une approche acceptable, on arrivera probablement par la suite A l'appliquer en Afrique aussi. Sur le plan de l'administration des programmes, les memes recommandations sont valables aux Antilles, en Asie du Sud-Est, aux Etats-Unis d'Ame& rique ou au Royaume-Uni. Dans les collectivites developpees, on mettra au premier plan l'optimalisa- tion de la lutte contre la maladie, sans frais pour le patient, ainsi que l'enseignement, aux individus affectes et A la collectivite tout entiere, de ce que signifient l'etat d'heterozygote et celui d'homo- zygote, afin d'eviter toute stigmatisation. Ce type d'education demande la constitution d'associations d'heterozygotes et d'homozygotes decidees a prendre en charge les interets de leur groupe. Dans les pays industrialises, les couples A risque devraient se voir offrir un eventail de choix complet, y compris le diagnostic prenatal par toute technique actuellement disponible. Afin qu'ils aient le temps d'etudier pose- ment les differentes solutions qui leur sont ouvertes, il est preferable que les interesses soient informes de leur etat d'heterozygote avant le mariage ou le debut d'une grossesse. ROLE DE LA PARTICIPATION COMMUNAUTAIRE Les associations de parents et de patients jouent un r6le particulierement important en ce qui concerne les maladies genetiques. Toutes les equipes qui travaillent actuellement a la lutte contre la thalas- semie ont constate que les associations de parents peuvent mobiliser des ressources substantielles pour venir en aide au programme, qu'il s'agisse de pre- parer et de diffuser des informations, de trouver des fonds, d'organiser des campagnes de collecte de sang, d'exercer des pressions politiques ou de jouer le r6le de reseau informel d'information et de conseil genetique. Bien souvent, ceux chez qui l'on a diagnostique une thalassemie heterozygote prennent contact avec l'association de parents locale pour obtenir plus d'informations et sont souvent heureux d'apporter leur aide, dans la mesure de leur capacite. I1 y a donc dans toute population A haute incidence d'anemies hereditaires un vaste potentiel d'aide benevole qui peut etre mis a profit par l'interme diaire d'une association de familles de patients. Les associations de parents sont le fruit de l'opti- misme: elles se constituent quand apparait un espoir realiste pour les enfants. Pour susciter une aide de la part de la communaute, la premiere chose A faire est donc d'assurer aux enfants une meilleure qualite de vie en ameliorant le systeme de transfusions. A Chypre, les associations de thalassemiques ont reussi A recruter un beaucoup plus grand nombre de don- neurs benevoles de sorte que les dons de sang, outre qu'ils suffisent pour assurer un traitement optimal aux thalassemiques, couvrent une partie des besoins du reste de la communaute. La deuxieme etape est d'offrir un espoir pour un avenir plus eloigne, en s'efforcant d'introduire un traitement efficace par les agents chelateurs du fer ou d'autres therapeu- tiques directes. Si l'on instaure en meme temps le diagnostic prenatal, il est plus facile de mettre en place une therapeutique active car le nombre final des patients est limite. L'integration de la prevention et du traitement aux programmes de lutte contre la thalassemie est donc, on le voit, des plus indiquees. CONSEQUENCES POUR LE SERVICE MEDICAL GENERAL Outre qu'il doit reduire la mortalite et la morbidite dues aux hemoglobinopathies, un programme bien organise de lutte contre les anemies hereditaires peut, A bien des egards, renforcer les strategies adoptees pour les soins de sante de base. De maniere generale, 293 MEMORANDUM le diagnostic et le traitement de toutes les anemies, y compris les anemies nutritionnelles ou parasitaires, se trouvent ameliores; I'education sanitaire, qui est un element de ces programmes, entraine aussi des progres en matiere de nutrition infantile, de soins prenataux et de planification familiale; la rationali- sation des services de transfusion sanguine en aug- mente l'efficacite et permet de disposer d'une plus grande quantite de sang pour le traitement d'autres affections; enfin, la constitution d'associations familiales apporte aux systemes de soins de sante primaires une tres importante ressource extra- medicale. Par ailleurs, l'introduction dans les pays en developpement des techniques de la biologie mol& culaire va ouvrir la voie a leur exploitation en d'autres domaines. ROLE DE LA COLLABORATION INTERNATIONALE Comme c'est le cas dans d'autres secteurs de la sante publique, les programmes nationaux de pre- vention des anemies hereditaires devraient etre concus comme un service public complet, egalement ouvert a tous sans distinction de revenu ou de classe sociale. De serieuses raisons rendent indispensable une collaboration internationale dans ce domaine. L'un des imperatifs pour le programme est l'intro- duction d'une technologie avancee dans des pays en developpement, ce qui exige que le personnel non seulement recoive une formation a un niveau eleve, mais aussi qu'il ait regulierement la possibilite de se recycler. Le diagnostic prospectif des heterozygotes comme le diagnostic prenatal demandent une qualite technique constante; une erreur de diagnostic au sujet des heterozygotes ou des foetus homozygotes peut avoir des consequences si graves que tous les groupes doivent pouvoir s'appuyer sur un systeme international de controle de la qualite. Les ressources necessaires a l'education de la population (films, brochures, bandes video par exemple) pourraient fort bien etre partagees en grande partie. Parmi les priorites finales figurent en bon rang des contacts reguliers entre groupes de travail, qui permettent a ces derniers d'echanger des informations sur les methodes nouvelles ou de se consulter sur les problemes difficiles, et qui ap- portent le stimulant necessaire au maintien de l'effi- cacite du programme. II est donc propose de mettre en place un r'seau de centres collaborateurs de recherche et de formation, ayant les objectifs suivants: - determiner les zones geographiques o'u les ane- mies hereditaires peuvent poser un probleme de sante prioritaire, et aider a mettre en place les programmes preventifs et therapeutiques pertinents; - surveiller en permanence les resultats obtenus grace a ces programmes; e'laborer de nouvelles approches et diffuser des informations sur les progres scientifiques et tech- niques en la matiere, notamment sur ceux qui conviennent aux pays en developpement, tout sp& cialement sur les point suivants: collecte des donnees demographiques, definition des differents types de genes et importance des interactions genetiques dans les modifications de la maladie; renforcement de l'efficacite des programmes de don du sang; mise au point de nouveaux medicaments contre la thalas- semie et la surcharge en fer; simplification des methodes de diagnostic prenatal; encouragement de la production et de la distribution centralisees de materiels et equipements specialises; - coordonner la production et la diffusion de brochures, bandes video, films, etc., pour l'educa- tion de la population; - organiser un programme de controle de qualite; - offrir une formation aux methodes appropriees de traitement et de lutte. Les programmes de lutte contre les anemies heredi- taires mis en place avec l'aide de ce reseau devraient conjuguer leurs effets avec ceux des systemes de soins de sante primaires existants, et comporter dans chaque cas les elements suivants: 1) constitution d'une association de familles affectees, pour assurer l'integration du programme dans la communaute; 2) traitement des patients; 3) education des patients et des familles, du personnel auxiliaire, de la popula- tion en general et des medecins; 4) organisation du depistage au sein de la population; 5) etablissement du diagnostic prenatal quand cela est necessaire; 6) prise de contact avec d'autres centres (plus deve- loppes aussi bien que moins developpes); et 7) determination des zones auxquelles le programme peut etre etendu et promotion dans ces zones d'une prise de conscience accrue du probleme. RECOMMANDATIONS Etant donne l'enorme fardeau, sans cesse plus lourd, que representent les anemies hereditaires sur le plan sanitaire mondial, l'existence de nouvelles techniques diagnostiques pour le depistage des porteurs de genes et la surveillance foetale et, enfin, les progres recents accomplis sur le plan therapeu- tique, il est recommande que partout oui ces affec- tions sont prevalentes, le programme de lutte contre 294 ANtMIES HtRtDITAIRES les hemoglobinoses soit considere comme faisant partie integrante de la strategie nationale de sante. II conviendrait de rassembler dans de nombreuses parties du monde; y compris certaines regions de la Mediterranee et de l'Amerique du Sud, des donnees complementaires sur la frequence de ces maladies. Pour adapter leur prise en charge de maniere A obtenir le meilleur pronostic possible, il faut une assise solide pour laquelle on a besoin d'informa- tions complementaires touchant l'histoire naturelle de la drepanocytose dans des collectivites et des envi- ronnements divers. Il faudrait integrer le depistage des groupes A risque dans les examens de routine pratiques, au niveau des soins de sante primaires ou pendant la grossesse, pour la surveillance des anemies nutritionnelles ou autres, et l'on devra s'efforcer d'assurer des les premiers jours de la vie le diagnostic et la protection des homozygotes. Etant donne qu'on ignore l'effet que peut avoir la modifi- cation du milieu sur l'evolution de la dr6pancTcytose et vu les limites des methodes actuelles de diagnostic prenatal, un large programme de prevention de la drepanocytose parait inapproprie. Les depenses qu'entraine la mise en ceuvre d'un programme de prevention sont en revanche minimes pour les thalassemies, si on les compare aux implica- tions sociales et financieres d'une forte incidence de ces maladies. II faudra donc, dans toutes les commu- nautes oui elles sont repandues, organiser la preven- tion par diagnostic prenatal parallelement au traite- ment et l'integrer dans les activites normales des services de sante. Lors du lancement d'une strategie de lutte contre les thalassemies, on commencera par offrir la possi- bilite d'un diagnostic prenatal aux couples reconnus retrospectivement comme etant <<a risque>>. Quand cette approche aura ete appliquee avec succes, on organisera dans une deuxieme phase distincte un programme communautaire de diagnostic prospectif des heterozygotes et de conseil genetique. La strategie de laboratoire recommandee pour le depistage A l'echelle de la population doit etre adaptee A la situation locale; cette adaptation se fera sur la base d'une etude initiale concernant la fre- quence des porteurs et les types les plus repandus d'hemoglobinopathies. Une epreuve simple de resis- tance globulaire convient fort bien au premier criblage de la population pour la recherche des thalassemies; les cas positifs doivent ensuite etre soumis A des epreuves diagnostiques definitives. Un controle regulier de qualite est necessaire A la fois pour la realisation et pour 1'evaluation du pro- gramme. L'education populaire et la participation de la collectivite sont des priorites fondamentales dans la mise en ceuvre des programmes de lutte contre les anemies hereditaires, surtout dans les pays en deve- loppement. La detection prospective des hetero- zygotes dans la population cible doit necessairement se faire selon une approche variant avec les facteurs culturels locaux. On peut recourir au systeme educatif public, aux services locaux d'etat civil (mariages) ou aux dispensaires de planification famis liale. II est indispensable de ne pas donner de publi- cite aux programmes de depistage des heterozygotes tant que l'on ne dispose pas de moyens suffisants pour repondre aux demandes d'examens de depis- tage et de diagnostic prenatal. II serait tres important de poursuivre les re- cherches pour la mise au point de techniques permet- tant de diagnostiquer les troubles hemoglobiniques des le premier trimestre de la grossesse, et en vue de mieux comprendre les aspects sociaux du depistage de masse et du diagnostic prenatal. Comme les programmes de lutte contre les hemo- globinoses representent une innovation en matiere de sante publique, il conviendrait qu'ils soient coor- donnes au niveau central, par l'intermediaire d'un groupe de travail et d'un reseau de centres collabora- teurs de recherche et de formation; de la sorte, une assistance et des directives pourraient etre fournis en vue de leur formulation et leur mise en ceuvre, du controle de la qualite et de l'evaluation des resultats. * * A. Boyo, College of Medicine, University of Lagos, Nigeria A. Cao, Directeur de l'Institut de la Deuxieme Clinique pediatrique, Universite de Cagliari, Sardaigne, Italie V. Der Kaloustian, Coordonnateur du Programme de Genetique, Hopital de l'Universite americaine de Beyrouth, Beyrouth, Liban J. Hercules, Coordinator for Research and Develop- ment, Sickle Cell Disease Branch, National Insti- tutes of Health, Etats-Unis d'Amerique A. Kuliev, Division des Maladies non transmissibles, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse (Secr6taire) D. Loukopoulos, Ecole de Medecine de l'Universite d'Athenes, Athenes, Grece B. Modell, Consultant in Perinatal Medicine, Uni- versity College Hospital, Londres, Angleterre (Rapporteur) A. Motulsky, Director, Centre for Inherited Diseases, School of Medicine, University of Washington, Seattle, Etats-Unis d'Amerique (Conseiller temporaire) S. Pantelakis, Directeur de l'Institut de Sante de l'Enfant, Athenes, Grece (Representant du Bureau regional de l'Europe) 295 296 MEMORANDUM A. Piel, Organisation mondiale de la Sante, Geneve J. Rosa, Directeur de l'Unite de Recherche sur les Anemies, INSERM, H6pital Henri Mondor, Paris, France P. Wasi, Chef de la Division d'Hematologie, Faculte de Medecine, Hopital Siriraj, Bangkok, Thailande (Vice-Pre'sident) D. Weatherall, Nuffield Department of Clinical Medicine, Oxford, Angleterre (Pre'sident) R. Williamson, Head, Departemnt of Biochemistry, St Mary's Hospital Medical School, University of London, Angleterre (Conseiller temporaire) REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. OMS, Serie de Rapports techniques, N° 338, 1966 (Hemoglobinopathies et troubles apparente's: rapport d'un groupe scientifique de 1'OMS). 2. LIVINGSTONE, F. B. Abnormal hemoglobins in human populations. Chicago, Aldine, 1967. 3. LIVINGSTONE, F. B. Data on the abnormal hemoglobin and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in human population, 1967-1973. Ann Arbor, Museum of Anthropology, University of Michigan, 1973 (Technical reports, vol. 3). 4. WEATHERALL, D. J. & CLEGG, J. G. Thalassaemiasyn- dromes, 3e ed., Oxford, Londres, Basil Blackwell, 1981. 5. SALZANO, F. M. & TONDO, C. V. Hemoglobin types in Brazilian populations. Hemoglobin, 6: 85-97 (1982). 6. WHO WORKING GROUP. Hereditary anaemias: genetic basis, clinical features, diagnosis, and treatment. 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