Les primates non humains utilisés comme donneurs d' organes? : discussion table ronde / Jonathan S. Allan

Discussion

V

Les primates non humains utilise ´s comme donneurs d’organes ? Jonathan S. Allan1 Les babouins et les porcs sont des sources potentielles d’organes pour les xe ´ notransplantations chez l’homme. Pour des raisons pratiques, les babouins n’ont e ´ te ´ propose ´ s que par une poigne ´e de chirurgiens ame ´ ricains soucieux de de ´ montrer ˆ t de ces interventions. La transplantation l’inte ´ re cardiaque effectue ´ e chez un be ´ be ´a ` Loma Linda par Leonard Bailey en 1986 a e ´ te ´ vivement critique ´ e dans les me ´ dias a ` cause des pre ´ occupations e ´ thiques souleve ´ es par le fait « d’expe ´ rimenter » sur un ˆ che nouveau-ne ´ . Ne ´ anmoins, elle n’a pas empe ´ d’envisager d’autres transplantations de cœur de babouin chez des enfants (1). Deux transplantations de foie de babouin ont e ´ te ´ effectue ´ es en 1993, qui ont e ´ galement e ´ choue ´ pour des raisons qu’on ignore, ce ˆne ˆ t des e qui a entraı ´ l’arre ´ tudes sur les transplantations de foie (2). Les membres d’associations de lutte contre le SIDA ont permis d’acce ´ le ´ rer les essais de xe ´ nogreffes chez l’homme, un patient atteint de SIDA ayant rec ¸u une greffe de moelle osseuse de babouin lors d’une tentative a ` haut risque visant a ` restaurer son immunite ´ (3). La greffe de moelle osseuse de singe n’a pas pris, mais le malade a vu son e ´ tat s’ame ´ liorer du fait du sche ´ ma de mise en condition utilise ´ pour le pre ´ parer a ` l’ope ´ ration. Il n’y a pas eu ablation de sa propre moelle osseuse, ce qui fait qu’elle est reste ´e entie ` rement fonctionnelle. De nombreux chercheurs ont vivement critique ´ l’expe ´ rience, estimant qu’elle ne se justifiait pas sur le plan scientifique et qu’elle faisait courir un risque infectieux, mais dans ce cas pre ´ cis la politique de sante ´ publique a e ´ te ´ dicte ´ e par ˆt les pressions exerce ´ es par des groupes d’inte ´ re particuliers. Certaines de ces e ´ tudes expe ´ rimentales ont fait plus de mal que de bien a ` la cause de la xe ´ notransplantation du fait des critiques relaye ´ es par les me ´ dias. Mais elles ont permis de sensibiliser davantage la communaute ´ des spe ´ cialistes de la transplantation aux proble ` mes qui se posent, les incitant a ` se tourner vers des espe ` ces autres que les primates. Cependant, il y aura toujours une poigne ´e ˆ tre les premiers a d’individus de ´ cide ´s a `e ` re ´ ussir avec les primates et c’est pourquoi une re ´ glementation stricte permettrait d’e ´ viter de nouvelles pande ´ mies provoque ´ es par des infections he ´ te ´ rospe ´ cifiques. V Commentaires publie ´ s en anglais dans Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77 (1) : 62-81. 1 Spe ´ cialiste scientifique, Department of Virology and Immunology, Southwest Foundation for Biomedical Research, 7620 N.W. Loop 410 at Military Drive, San Antonio, Texas 78228 (Etats-Unis d’Ame ´ rique) (me ´ l. : jallan@icarus.sfbr.org; te ´ l. :1(210) 670-3275, te ´ le ´ copieur : 1(210) 670-3332).

On n’envisage plus d’utiliser a ` grande e ´ chelle les primates non humains, principalement a ` cause du risque important de propagation de maladies infectieuses naturellement pre ´ sentes chez les babouins (4). Il est e ´ galement peu probable qu’on puisse obtenir un ˆ me en sacrifiant nombre suffisant de babouins, me sans compter du temps et de l’argent. Actuellement, la colonie de babouins la plus importante est celle de la Southwest Foundation for Biomedical Research, qui compte plus de 3200 animaux e ´ leve ´ s pour la recherche. Malheureusement, dans cet e ´ levage, on ne s’est pas soucie ´ du risque pre ´ sente ´ par les infections zoonosiques. Par exemple, pratiquement tous les babouins adultes de cette colonie sont porteurs du virus spumeux simien (SFV), une infection re ´ trovirale persistante re ´ cemment retrouve ´ e chez des personnes travaillant avec des primates (5,6). La de ´ couverte d’une nouvelle infection re ´ trovirale transmissible a ` l’homme par des plaies ou des piqu ˆ res d’aiguilles n’est pas une bonne nouvelle. La transplantation de tissus associe ´e a ` l’administration d’un cocktail d’immunosuppresseurs serait un moyen ide ´ al pour transfe ´ rer des virus simiens a ` l’homme. La plupart des babouins abritent e ´ galement le STLV (Simian T-cell lymphotropic virus), un autre re ´ trovirus qui provoque une leuce ´ mie et des lymphomes a ` cellules T chez cette espe ` ce (7). La forme humaine de la maladie due a ` l’HTLV est probablement issue d’une transmission he ´ te ´ rospe ´ cifique a ` partir de primates non humains (8). On observe des taux d’infection par ces deux re ´ trovirus et par les herpe ´ toviride ´ s plus importants dans les colonies d’animaux e ´ leve ´ s en captivite ´ que chez les animaux sauvages, ce qui indique qu’un e ´ levage intensif risque d’avoir des effets inde ´ sirables sur le pool des primates non humains. Etant donne ´ l’ampleur des infections persistantes, le fait de choisir des babouins dans ce milieu ne constituerait pas une bonne pratique de sante ´ publique. En outre, des babouins capture ´ s dans la nature sont parfois introduits dans cet e ´ levage, qui risquent d’apporter de nouvelles infections dans la colonie. En outre, de nombreuses infections virales qui ˆ tes naturels restent non pathoge ` nes chez leurs ho de ´ clenchent des pande ´ mies lorsqu’elles sont transmises a ` de nouvelles espe ` ces, comme cela a e ´ te ´ le cas avec le SIDA. Il nous est actuellement impossible de pre ´ voir le devenir d’infections zoonosiques de ce type chez des receveurs de xe ´ nogreffons ou de pre ´ dire la pathoge ´ nicite ´ in vivo a ` partir d’e ´ tudes in vitro. Ce qui est plus proble ´ matique, c’est que de nouveaux agents transmis par les xe ´ notransplantations risquent de circuler dans la population pendant un certain temps avant que n’apparaissent de nouveaux syndromes cliniques venus modifier la pre ´ valence des maladies. Concernant les re ´ trovirus, la dure ´ e qui s’e ´ coule entre l’infection et l’apparition de la maladie #

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Discussion peut se compter en de ´ cennies, et plusieurs milliers de ˆ tre infecte personnes pourraient e ´ es avant que l’on ne de ´ tecte une modification du tableau de morbidite ´. Pre ´ venir ne serait-ce que certaines des infections connues peut s’ave ´ rer cou ˆ teux. Par exemple, on a estime ´a ` US $20 millions le cou ´ veloppement ˆ t de de d’une colonie de babouins exempts d’agents pathoge ` nes spe ´ cifiques, les 50 premiers animaux ˆ ts pour les dons d’organes n’e pre ´ tant obtenus qu’au bout de cinq a ` dix ans. toutes sortes de maladies ge ´ ne ´ tiques. Plus de 200 protocoles cliniques de transfert de ge ` nes chez l’homme ont e ´ te ´ homologue ´ s par l’Office of Recombinant DNA Activities et approuve ´ s par la Food and Drug Administration. Le me ´ lange de cellules porcines et de re ´ trovirus offre un environnement favorable a ` la transduction de ge ` nes porcins par un re ´ trovirus endoge ` ne du porc. Plusieurs e ´ tudes semblent montrer que ce re ´ trovirus est infectieux pour les cellules humaines (9, 10). The ´ oriquement, des ge ` nes de cellules porcines transducte ´ s pourraient ˆ tre e ensuite e ´ pisse ´ s dans le ge ´ nome humain lorsque le receveur du xe ´ nogreffon est infecte ´ par un re ´ trovirus endoge ` ne porcin. Si l’on devait effectuer des milliers de xe ´ notransplantations, cela pourrait favoriser l’e ´ volution de chime ` res homme-porc. La re ´ alite ´ pourrait rejoindre la science-fiction si un avantage se ´ lectif e ´ tait pre ´ sente ´ par certains ge ` nes porcins, par exemple une chimiokine, une enzyme, un oncoge ` ne ou un chaperon. Le proble ` me des chime ` res a e ´ te ´e ´ voque ´ dans le contexte du transfert de cellules lymphoı ¨des du donneur par le xe ´ nogreffon (leucocytes « passagers ») ou d’une transplantation de moelle osseuse visant a ` induire une tole ´ rance immunologique (11). Plusieurs xe ´ notransplants propose ´ s sont pre ´ cise ´ ment destine ´s a ` incorporer la cre ´ ation de microchime ` res pour aider a ` induire une tole ´ rance (12). L’utilisation de moelle osseuse peut concourir a ` la re ´ ussite d’une xe ´ notransplantation, mais les lymphocytes e ´ trangers qui ont une longue dure ´ e de vie et qui sont issus de la moelle du donneur sont susceptibles d’abriter des virus dont la longe ´ vite ´ est e ´ galement importante, augmentant ainsi les chances de survenue d’une infection he ´ te ´ rospe ´ cifique (13). Si l’on veut prote ´ ger la sante ´ publique, ces ˆ tre au centre de toutes les pre ´ occupations doivent e discussions portant sur les espe ` ces animales et les modalite ´ s the ´ rapeutiques a ` employer. L’histoire nous a enseigne ´ qu’il faut nous en tenir aux transplantations de tissus ou d’organes provenant d’espe ` ces infe ´ rieures n’appartenant pas ˆ me si l’on en venait a aux primates. Me ` de ´ pister chez le babouin des germes pathoge ` nes connus, des situations fortement charge ´ es d’e ´ motion comme celle qui a conduit a ` transplanter du tissu de babouin a ` Getty se produiraient certainement. Pour toutes ces raisons, et pour e ´ viter de risquer que des me ´ decins peu scrupuleux transplantent en grand nombre des organes de primates chez l’homme, il faut limiter nos efforts de xe ´ notransplantation a ` la recherche de donneurs plus su ´ conomiques. Lors d’une ˆ rs et plus e re ´ union re ´ cemment coparraine ´ e par l’Organisation de Coope ´ ration et de De ´ veloppement e ´ conomique (OCDE) et par la New York Academy of Sciences, un consensus international s’est clairement de ´ gage ´ en faveur de l’utilisation des tissus et cellules porcins (14). Tout le monde, a ` l’exception de quelques responsables aux Etats-Unis d’Ame ´ rique, s’est vivement oppose ´ a ` l’utilisation des primates pour les transplantations. Les virus ne respectant pas les frontie ` res nationales, il nous faut espe ´ rer que les Etats-Unis de ´ cideront de montrer la voie en faisant Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les risques de maladies infectieuses ne sont pas tous les me ˆ mes Presque tous les efforts consentis et les enthousiasmes manifeste ´ s en faveur des xe ´ nogreffes ont e ´ te ´ concentre ´ s sur les cellules et tissus de porc utilisables chez l’homme. On a essaye ´ de venir a ` bout des proble ` mes de rejet suraigu et plus tardif, mais l’objectif ultime de ces efforts n’a pas encore e ´ te ´ de ´ fini. L’injection de cellules ou de tissus a ` titre temporaire ou comme solution d’attente comporte un risque important : si le malade survit, le virus e ´ ventuellement pre ´ sent dans le greffon peut e ´ galement survivre, et la transmission se produire par la suite. Dans la plupart des xe ´ notransplantations d’organes entiers, les malades ont rarement surve ´ cu suffisamment longtemps pour retrouver un mode de vie qui favoriserait la transmission. Toutefois, avec l’apparition des the ´ rapies cellulaires, comme celles utilise ´ es pour traiter la maladie de Parkinson, la perspective d’une survie a ` long terme se fait jour. Ne ´ anmoins, le risque est ici encore dans une certaine mesure limite ´ par le fait qu’il s’agit la ` de malades ˆ ge habituellement a ´ s et donc moins susceptibles que d’autres d’avoir un mode de vie qui favorise la propagation de germes pathoge ` nes sexuellement transmissibles. De plus, la perfusion de seulement quelques millions de cellules de foetus de porc re ´ duit le risque qu’un virus soit transmis et qu’une infection ˆt la « dose » de s’installe chez le malade. Si l’on accroı cellules e ´ trange ` res, la charge virale augmente et peut ˆner une infection persistante. Des e entraı ´ tudes sont en cours sur le risque que pre ´ sentent pour la population les virus endoge ` nes du porc, et il ˆ tre exprime semblerait que ces derniers ne puissent e ´s dans le sang pe ´ riphe ´ rique des malades ayant rec ¸ u des cellules porcines (9, 10). Cependant, il n’en va peutˆ tre pas de me ˆ me chez des malades immunode e ´prime ´ s qui rec ¸ oivent des organes entiers.

Sommes-nous en train de cre ´ er des chime ` res humaines ? On a accorde ´ peu d’attention au fait que les xe ´ notransplantations pourraient modifier profonde ´ment l’e ´ volution de l’homme. L’interaction des ge ´ nomes de diffe ´ rentes espe ` ces par le jeu de recombinaisons se produisant a ` la suite d’une xe ´ notransplantation est une re ´ alite ´ the ´ orique. La mode est aux re ´ trovirus utilise ´ s comme vecteurs pour ve ´ hiculer des ge ` nes chez des malades afin de traiter 142

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? passer la sante ´ publique avant le reste dans ce domaine en plein essor. n 1. Bailey LL, Gundry SR. Survival following orthotopic cardiac xenotransplantation between juvenile baboon recipients and concordant and discordant donor species : foundation for clinical trials. World journal of surgery, 1997, 21 : 943-950. 2. Starzl TE et al. Baboon-to-human liver transplantation. Lancet, 1993, 341 : 65-71. 3. Exner BG, Neipp M, Edstad ST. Baboon bone marrow transplantation in humans : application of cross-species disease resistance. World journal of surgery, 1997, 21 : 962-967. 4. Allan LS. Xenotransplantation and possible emerging infectious diseases. Molecular diagnosis, 1996, 1(3) : 1-8. 5. Broussard SK et al. Characterization of new simian foamy viruses (SFV) from African nonhuman primates. Virology, 1997, 237 : 349-359. 6. Heneine W et al. (1998). Identification of a human population infected with simian foamy viruses. Nature medicine, 1998, 4 : 403-407. 7. Mone ´ J et al. (1992) Simian T-cell leukemia virus type 1 infection in captive baboons. AIDS research and human retroviruses, 1992, 8(9) : 1667-1675. 8. Koralnik LL et al. A wide spectrum of simian T-cell leukemia/ lymphotropic virus type 1 variants in nature : evidence for interspecies transmission in Equatorial Africa. Journal of virology, 1994, 68 : 2693-2707. 9. Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997, 3 : 282-286. 10. Wilson CA et al. Type C retrovirus released from porcine primary peripheral blood mononuclear cells infects human cells. Journal of virology, 1998, 72 : 3082-3087. 11. Starzl TE et al. Chimerism and donor-specific nonreactivity 27 to 29 years after kidney allotransplantation. Transplantation, 1993, 55 : 1272-1277. 12. Greenstein JL, Sachs DH. The use of tolerance for transplantation across xenogeneic barriers. Nature biotechnology, 1997, 15 : 235-238. 13. Allan JS et al. Amplification of simian retroviral sequences from human recipients of baboon liver transplants. AIDS research and human retroviruses, 1998, 14 : 821-824. 14. Allan JS. The risk of using baboons as transplant donors : exogenous and endogenous viruses. Annals of the New York Academy of Sciences, 1998 (sous presse).

des pre ´ cautions raisonnables ont e ´ te ´ prises. Les ˆ tre traite animaux employe ´ s doivent e ´ galement e ´ s sans cruaute ´ . Les autres proble ` mes e ´ thiques lie ´ s aux priorite ´ s qui se posent pour la transplantation en ˆ tre pris en compte. ge ´ ne ´ ral doivent e ´ galement e Maintenant que l’on progresse rapidement pour re ´ gler les proble ` mes immunitaires associe ´ s aux ˆt l’assuxe ´ notransplantations et qu’on aura biento rance de la capacite ´ fonctionnelle d’organes approprie ´ s, il faut s’atteler sans de ´ lai et de fac ¸ on ininterrompue a ` examiner de fac ¸ on pragmatique les nombreuses autres questions qui se posent.

Source d’organes Le malade a le droit de savoir d’ou ` provient un organe. Cependant, au bout d’un certain temps, la question cessera d’avoir une connotation religieuse ou morale. Bien que le catgut soit fabrique ´a ` partir d’intestins d’animaux et exige le de ´ ce ` s de ces animaux ˆ tre produit, il est si re pour e ´ pandu que plus personne ne fait objection a ` son emploi et qu’on ne discute ˆ me pas de la question avec les malades. Les me valvules cardiaques d’origine porcine, les tissus d’origine animale conserve ´ s dans les banques de tissus et destine ´s a ` un usage me ´ dical, ainsi que les hormones et les enzymes d’origine porcine sont accepte ´ s dans de nombreuses socie ´ te ´ s. Dans d’autres, elles ne le sont toujours pas pour des motifs religieux mais, s’il n’y avait pas d’alternative, la ˆ tre diffe re ´ action serait peut-e ´ rente. On pourrait justifier leur usage et le faire accepter en faisant valoir que le proce ´ de ´ complexe de pre ´ paration « e ´ le ` ve » le mate ´ riel au rang de dispositif the ´ rapeutique; il ˆ tre porcin. Il aurait e cesserait donc d’e ´ te ´ inte ´ ressant ˆtre le point de vue du Professeur Daar de connaı concernant le fait de savoir si les re ´ actions vis-a ` -vis des transplants autres que des organes entiers pourraient indiquer une opposition vis-a ` -vis de la xe ´ notransplantation moins durable qu’on aurait pu s’y attendre. La « pseudo-rationalisation » effectue ´e par les socie ´ te ´ s n’est pas un phe ´ nome ` ne nouveau. ˆ me en ce qui concerne les organes, en particulier Me ceux dont le potentiel antige ´ nique est alte ´ re ´ par des manipulations ge ´ ne ´ tiques, on pourrait de ´ velopper une argumentation visant a ` faciliter leur emploi en partant du principe qu’ils ne sont plus porcins mais ˆ tre humains puisqu’ils vont « prendre » chez un e humain. L’e ´ mergence d’une forte demande dans les classes moyennes pourrait a ` la fois favoriser et rendre ne ´ cessaire le recours a ` ce type de rationalisation. Il est d’ailleurs re ´ ve ´ lateur de voir qu’il y a aujourd’hui de nombreux brevets de ´ pose ´ s pour des animaux transge ´ niques et des mate ´ riels animaux.

A nouveaux proble ` mes nouvelles solutions A. P. R. Aluwihare1 Le Professeur Daar a fait une excellente analyse des divers proble ` mes qui se posent. L’acceptabilite ´ du concept de xe ´ notransplantation et les sources de tissus ou d’organes utilise ´ es dans diffe ´ rents contextes culturels et religieux constituent un volet important de la discussion. Le droit des receveurs a ` une information solide concernant les risques et les possibilite ´ s qui s’offrent ne l’emporte pas sur le droit ˆ tre informe des communaute ´s a ` e ´ es des risques qu’elles encourent ni sur la garantie de savoir que 1

Les grandes religions Le Professeur Daar a mentionne ´ certains proble ` mes souleve ´ s par les croyances religieuses; mes observations visent a ` comple ´ ter les siennes. . Dans le bouddhisme ou ` il y a croyance en la re ´ incarnation, il pourrait y avoir des points de vue contradictoires concernant la question de savoir si 143

Professeur de chirurgie, Faculte ´ de Me ´ decine, Universite ´ de Peradeniya (Sri Lanka), et Commissaire aux Droits de l’Homme de Sri Lanka.

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Discussion l’utilisation d’un organe animal constitue un de ´ savantage du point de vue de l’homme ou un avantage du point de vue de l’animal pour la re ´ incarnation suivante. La question n’a encore jamais e ´ te ´e ´ voque ´ e et il est peu probable, si de ´ bat il y avait, qu’il ait un effet ne ´ gatif sur l’emploi des organes animaux. Dans l’hindouisme aussi, les philosophies panthe ´ istes n’ont pas d’observation directe a ` formuler sur le concept de xe ´ notransplantation; l’utilisation d’organes d’origine bovine pourrait poser un proble ` me analogue a ` celui de l’utilisation d’organes d’origine porcine chez les musulmans et les juifs. Toutefois, ici encore, la demande des classes ˆnerait probablement une rationamoyennes entraı lisation de leur utilisation en l’absence d’autres solutions. Dans les philosophies et syste ` mes religieux d’autres socie ´ te ´ s telles que la Chine et le Japon, ou ´ le ` vement d’organes sur des sujets en e ´ tat ` le pre ˆ tre conside de mort ce ´ re ´ brale peut e ´ re ´ e par certains comme un acte de ´ shumanisant, il est possible que l’implantation d’un organe non humain ait la ˆ me connotation. me ˆ tre une e donneur semble donc e ´ tape indispensable de cette e ´ valuation. On pourrait avancer que, si aucune infection ni aucune infestation ne se produit dans ces cultures tissulaires ou cellulaires (qui n’ont aucune compe ´ tence immunologique), alors l’infection de la population ge ´ ne ´ rale, dont le syste ` me immunitaire est ˆ te normal, est bien moins probable que celle d’un ho dont le syste ` me immunitaire est de ´ prime ´ . Le ˆ tre prote xe ´ notransplant doit aussi e ´ ge ´ d’une infection ˆ te; a par des germes pre ´ sents chez l’ho ` cet e ´ gard, les greffons provenant d’animaux gnotobiotiques peuˆ tre plus sensibles a vent e ` une telle infection (comme le sont ces animaux) que des greffons pre ´ leve ´ s sur des animaux normaux.

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Le partage des ressources La question des priorite ´ s se pose lorsqu’on de ´ termine comment utiliser les ressources sanitaires et que l’on met en balance les besoins en services communautaires et les techniques the ´ rapeutiques cou ˆ teuses. La xe ´ notransplantation est une technique tre ` s cou ˆ teuse qui suppose un de ´ tournement de ressources affecte ´ es a ` des activite ´ s ayant un rapport cou ´ ˆ t/efficacite ˆ me se faire bien supe ´ rieur. Ce de ´ tournement peut me ˆtre le nombre aux de ´ pens des efforts visant a ` accroı d’organes pre ´ leve ´ s sur des sujets en e ´ tat de mort ce ´ re ´ brale. Il conviendrait donc que ce type de transplantation ne se fasse que dans quelques centres jusqu’a ` ce qu’on puisse pre ´ voir une re ´ duction des cou ´ lioration de la me ´ thodologie ˆ ts par suite d’une ame ou d’e ´ conomies d’e ´ chelle. Dans le domaine de la transplantation, le choix des malades en cas de pe ´ nurie de donneurs est dicte ´ par divers crite ` res, notamment la capacite ´a ` payer pour l’organe ou pour l’ope ´ ration. Au de ´ part, il peut s’agir de choisir entre la xe ´ notransplantation ou rien. La cate ´ gorie de traiteˆ me sorte ment offerte a ` un malade re ´ sulterait de la me de jonglerie e ´ thique que celle a ` laquelle les me ´ decins sont confronte ´ s actuellement. Il serait malheureux que les xe ´ notransplantations soient conside ´ re ´ es comme revenant aux « pauvres » (l’ironie de la situation voulant qu’ils soient e ´ galement les moins a ` ˆ me de les financer), les organes de donneurs me vivants ou pre ´ leve ´ s sur des sujets en e ´ tat de mort ce ´ re ´ brale e ´ tant re ´ serve ´ s aux riches parce que conside ´ re ´ s comme « meilleurs ».

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Ethique e ´ le ´ mentaire Les principes de base de l’e ´ thique biome ´ dicale, a ` savoir la bienfaisance, la non-malfaisance, l’autonomie et la justice (entre autres), doivent s’appliquer ici a ` la fois a ` l’individu et a ` la communaute ´ . Il existe un conflit potentiel, par exemple, entre le droit d’un mourant a ` disposer du seul traitement disponible et le ˆ tre expose droit de la communaute ´a ` ne pas vouloir e ´e ˆ tre a ` une menace d’infection inconnue et peut-e inexistante. De tels arguments ont e ´ te ´ avance ´ s dans le cas de la transplantation de moelle osseuse effectue ´e chez Getty de ´ crite par le Professeur Daar.

Infection Il n’est pas ne ´ cessaire de de ´ battre ici en de ´ tail de la question absolument capitale du risque d’infection et de la fac ¸ on dont on peut l’e ´ viter, le pre ´ venir, le ˆtriser chez surveiller, le diagnostiquer et le maı l’individu ou dans la communaute ´ . Il suffit de faire remarquer que la transmission d’une infection ou ˆ te doit e ˆ tre et est d’une maladie du donneur a ` l’ho ˆ me en cas de transfusion sanguine ou envisage ´ e, me lorsqu’on utilise des homogreffons quels qu’ils soient. Les malades et la communaute ´ sont en droit d’attendre que toutes les pre ´ cautions voulues soient prises pour faire en sorte que ces risques soient moins importants que le risque pre ´ sente ´ par les maladies pour lesquelles ces xe ´ notransplantations sont pratique ´ es. Il s’agit donc ici de choisir le risque minimal ˆt que l’absence de risque. pluto Le principe de non-malfaisance, lorsqu’il s’applique aux individus et aux communaute ´ s, exige que l’on e ´ tudie de fac ¸ on rigoureuse la possibilite ´ que des infections surviennent. L’exposition d’un e ´ ventail de cultures de cellules et de tissus humains le plus large possible aux cellules et a ` des extraits de l’animal 144

Restrictions ˆ tre impoDeux cate ´ gories de restrictions peuvent e se ´ es a ` un malade. La premie ` re vise a ` le prote ´ ger. Les ˆ mes que principes e ´ thiques et juridiques sont ici les me ceux qui s’appliquent dans le cas, disons, de malades ayant besoin d’une irradiation corporelle totale, ou qui ont e ´ te ´ soumis a ` une chimiothe ´ rapie massive ou a ` une immunode ´ pression. La seconde cate ´ gorie vise a ` prote ´ ger la communaute ´ . Ces restrictions peuvent ˆ tre justifie ˆ tre totalement sans e ´ es ou peuvent e fondement — comme cela a e ´ te ´ le cas avec la discrimination dont faisaient encore l’objet les le ´ preux il y a peu. En cas d’e ´ pide ´ mie impre ´ vue, il est ˆ tre ne concevable qu’une quarantaine puisse e ´ cessaire Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? dans une communaute ´ . Des actions de ce type ne sont pas nouvelles, mais n’ont pas e ´ te ´ employe ´ es depuis ˆ tre de des de ´ cennies. Elles devraient e ´ cide ´ es a ` l’e ´ chelon gouvernemental. Pour ce qui concerne les proble ` mes e ´ thiques pose ´ s par les transplantations, il est impe ´ ratif que chaque pays puisse prendre ses propres de ´ cisions — guide ´ en cela par l’expe ´ rience d’autres pays. Dans le cas d’organes provenant d’animaux, des codes internationaux concernant certains aspects de la pre ´ vention des risques ˆ tre applique infectieux devraient e ´ s. Le proble ` me de la « vache folle » est une bonne illustration de la ˆ le ne ´ cessite ´ qu’il y a a ` formuler des mesures de contro strictes apre ` s mu ´ flexion et apre ` s avoir imagine ´ ˆ re re toutes les conse ´ quences possibles. l’apparition d’une infection se propageant a ` l’enˆ tre semble de la population humaine, de fac ¸ on peut-e comparable a ` l’e ´ pide ´ mie de SIDA, est ge ´ ne ´ ralement accepte ´ e. En 1998, nous avons e ´ crit un article proposant d’instaurer un moratoire sur les essais cliniques portant sur des organes, des tissus et des cellules xe ´ noge ´ niques qui pre ´ sentent un tel risque (1). Nous pensions que ce moratoire devait rester en vigueur jusqu’a ` ce que le public ait e ´ te ´ informe ´ des risques auxquels il sera expose ´ si l’on proce ` de a ` des xe ´ notransplantations et qu’il ait eu la possibilite ´ de participer re ´ ellement a ` la prise de de ´ cision concernant ce qu’il y a lieu de faire et de quelle manie ` re. Je ne m’e ´ carte en cela pas du tout du point de vue de Daar. Il dit que « dans la mesure ou ` le risque concerne en un sens la communaute ´ , il serait fonde ´ d’envisager aussi une forme de consentement de la communaute ´ ». Proposer de faire participer la population au processus de prise de de ´ cision est une de ´ marche analogue au recueil du « consentement e ´ claire ´ » des malades soumis a ` des protocoles expe ´ rimentaux. Nous insistions vivement pour que la recherche sur les xe ´ notransplantations se poursuive activement (1). Dans cet article, nous e ´ voquions la question de la fac ¸ on dont le « public » pourrait participer a ` la prise de de ´ cision. Je reviens sur la question plus loin. S’il estime souhaitable d’obtenir le consentement de la communaute ´ , Daar se demande « jusqu’ou ` aller dans ce sens », e ´ tant donne ´ que d’abord « nous ne pouvons actuellement quantifier le risque » et qu’ensuite « il n’y a jusqu’ici gue ` re d’exemple de ce type de consentement communautaire » . Je voudrais revenir sur ces deux points. Notre me ´ connaissance des aspects quantitatifs du risque que fait courir la xe ´ notransplantation ne diminue en rien la ne ´ cessite ´«e ´ thiquement » pressante de faire participer de ` s aujourd’hui la communaute ´ au de ´ bat. L’une des e ´ tapes les plus importantes des progre ` s re ´ alise ´ s sur le plan de l’e ´ thique des expe ´ rimentations me ´ dicales a e ´ te ´ d’insister pour obtenir le consentement e ´ claire ´ du malade soumis a ` une telle expe ´ rience. Notre souci de faire participer le grand public aux de ´ cisions qui vont fixer les conditions dans lesquelles on peut effectuer une xe ´ notransplantation proce ` de essentiellement de l’extension de ce principe du consentement e ´ claire ´ . Une telle approche vise a ` faire en sorte que le grand public soit ve ´ ritablement repre ´ sente ´ dans ce de ´ bat. Le raisonnement de Daar selon lequel il est inutile pour l’instant de porter le de ´ bat sur la place publique, e ´ tant donne ´ nos incertitudes concernant ˆ me re l’importance du risque, aura le me ´ sultat que l’approche propose ´ e par ceux qui s’opposent a ` un moratoire. Ils pre ´ tendent que, puisque l’on ignore l’importance du risque lie ´a ` la xe ´ notransplantation, il faut en effectuer un certain nombre pour pouvoir l’e ´ valuer. Ce type d’argument renie l’un des principes les plus sacre ´ s du consentement e ´ claire ´:a ` savoir qu’il faut l’obtenir avant d’entamer une quelconque partie de l’expe ´ rience. Nous ignorons souvent le risque que nous faisons courir a ` un malade lorsque nous lui 145

Les droits des malades de ´ favorise ´s L’histoire nous a montre ´ qu’on peut s’attendre a ` ce qu’un jour on demande a ` des prisonniers ou des gens pauvres en phase terminale, qui ont besoin d’une transplantation mais n’ont aucun espoir d’acce ´ der au meilleur traitement disponible, de servir de cobayes pour la xe ´ notransplantation. Toutefois, on ignore encore quels seront la quantite ´ et le type de me ´ dicaments ne ´ cessaires, la souffrance engendre ´ e, ˆ tre imposer aux les limitations qu’il faudra peut-e malades et bien d’autres parame ` tres. Les bienfaits que ˆ me si sa sante pourra en tirer le malade, me ´ s’en trouve ˆ tre faibles. Le droit qu’a la mieux, seront peut-e communaute ´ d’avoir acce `s a ` de nouveaux traitements justifie-t-il qu’on ne ´ glige les droits de ces individus ? ˆt e ˆ tre Ou de telles expe ´ riences doivent-elles pluto conside ´ re ´ es comme respectant le droit qu’a chaque individu de be ´ ne ´ ficier d’un traitement qui pourrait ˆ tre porteur d’espoir ? n e

Les risques pour la sante ´ publique Fritz H. Bach1 Parmi les nombreux points importants e ´ voque ´ s par Daar, je n’en retiendrai qu’un : les proble ` mes e ´ thiques souleve ´ s par le fait que la xe ´ notransplantation puisse faire courir aux gens un risque d’e ´ pide ´ mie infectieuse. L’accent que je mets sur ce point ne diminue en rien l’importance des autres pre ´ occupations e ´ thiques lie ´ es ˆ tre a ` la xe ´ notransplantation. J’ai e ´ te ´ et continue a ` e globalement d’accord avec les articles et les observations de Daar concernant la xe ´ notransplantation. Je vais e ´ voquer ce sujet pre ´ cis de mon propre point de vue. La possibilite ´ qu’une xe ´ notransplantation, par ˆner exemple du porc a ` l’homme, puisse entraı

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Lewis Thomas Professor, Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, 99 Brookline Avenue RM 370, Boston, MA 02215 (Etats-Unis d’Ame ´ rique).

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Discussion demandons son consentement e ´ claire ´ et nous le lui faisons alors clairement savoir. Nous ne disons pas aux premiers malades soumis a ` un nouveau traitement que nous devons poursuivre sans leur consentement e ´ claire ´ pour pouvoir e ´ valuer l’importance du risque. Selon ce raisonnement, il ne nous faudrait demander aux malades soumis a ` un nouveau traitement leur consentement e ´ claire ´ qu’apre ` s avoir applique ´ ce traitement a ` un nombre suffisant d’autres malades sans un tel consentement, de fac ¸ on a ` pouvoir comprendre l’e ´ tendue du risque. Le fait d’ignorer l’ampleur du risque ne justifie absolument pas de poursuivre les travaux pour pouvoir l’e ´ valuer. La ˆ tre prise par le malade et, dans le cas de ´ cision doit e des xe ´ notransplantations, par la communaute ´ en ˆ me si on ne peut sachant bien que ce risque existe, me le quantifier. Pre ´ tendre qu’il faut poursuivre les xe ´ notransplantations pour pouvoir en e ´ valuer les risques est une de ´ marche lourde de conse ´ quences. Si une infection lie ´e a ` une xe ´ notransplantation survient dans la population humaine, nous aurons de ´ termine ´ que le risque existe et nous aurons e ´ galement cre ´e ´ les conditions d’un sce ´ nario potentiellement catastrophique. S’il n’y a pas d’infection au cours des quelques premie ` res anne ´ es, cela ne signifie pas pour autant qu’aucun proble ` me ne surgira par la suite. Ainsi, dire qu’il faut continuer a `e ´ valuer le risque de cette fac ¸ on consiste a ` proposer une forme de fait accompli, une approche critique ´ e par certains comme e ´ tant le signe de l’indiffe ´ rence ge ´ ne ´ rale de la me ´ decine vis-a ` -vis du grand public (2). Est-il e ´ thiquement acceptable de faire courir un risque a ` la population ge ´ ne ´ rale pour pouvoir aider des malades ? Si la de ´ cision ne revient pas a ` la population, a ` qui revient-elle ? Les personnes qui vont prendre ˆ tre celles qui sont une telle de ´ cision ne peuvent e partie prenante dans la xe ´ notransplantation, car elles seraient a ` la fois juges et parties. Comme nous l’avons dit pre ´ ce ´ demment (1), elles doivent participer a ` la prise de de ´ cision, mais la de ´ cision ne doit pas leur revenir, pas plus qu’a ` d’autres personnes soumises a ` des pressions de la part des protagonistes de la xe ´ notransplantation. La Food and Drug Administration (FDA) se charge correctement depuis toujours des questions techniques relatives a ` la se ´ curite ´. Cependant, cet organe aussi est soumis a ` de nombreuses pressions. Je rejetterai donc les arguments selon lesquels notre ignorance de l’e ´ tendue du risque devrait faire que nous insistions moins pour que le grand public ˆ tre lui-me ˆ me participe a ` la prise de de ´ cision avant d’e expose ´a ` ce risque. Les re ` gles qui gouvernent actuellement la xe ´ notransplantation n’ont pas de cohe ´ rence logique. Comme le fait remarquer Daar, la FDA a publie ´ des directives qui excluent essentiellement le babouin en tant que donneur. Cette exclusion a e ´ te ´ dicte ´ e, du moins en partie, par le risque d’infection qui a semble ´ plus e ´ leve ´ avec le babouin qu’avec le porc. Il est vrai que, comme donneur, le babouin pourrait faire courir un risque infectieux plus important que le porc, mais 146

en fait on ignore tout de l’importance du risque associe ´a ` chaque animal. Etant donne ´ cette ignorance, n’est-il pas quelque peu incongru de conclure que le risque associe ´ a ` l’emploi des babouins est trop important tandis que celui associe ´a ` l’utilisation des porcs est acceptable ? Du point de vue e ´ thique, ces deux animaux font courir un risque a ` la socie ´ te ´ et c’est a ` cette dernie ` re de de ´ cider des conditions dans lesquelles elle accepte de courir ce risque. Le second argument de Daar est qu’il n’y a gue ` re d’exemples de ce type d’opinion ou de consentement communautaire. Il est vrai qu’une ˆ che difficile. Touteconsultation publique est une ta fois, dans certains pays comme la Suisse, la population est consulte ´ e par re ´ fe ´ rendum. Il y a eu tre ` s re ´ cemment en Suisse un re ´ fe ´ rendum sur l’utilisation du ge ´ nie ge ´ ne ´ tique. Beaucoup pensaient que la population en interdirait l’usage. Cependant, probablement a ` cause des efforts d’explication qui ont e ´ te ´ de ´ ploye ´ s pour informer cette population, la re ´ ponse a ` ce re ´ fe ´ rendum a e ´ te ´ un oui sans restriction pour poursuivre l’application de ces techniques. Aux Etats-Unis d’Ame ´ rique, il est difficile d’imaginer la tenue d’un re ´ fe ´ rendum national, mais il n’est pas inconcevable de le faire a ` l’e ´ chelon local. C’est pourquoi nous avons propose ´ qu’il y ait dans ce pays un comite ´ national compose ´ de membres appartenant a ` plusieurs disciplines, dont l’e ´ thique, charge ´ d’essayer de parvenir a ` un consensus sur la manie ` re de proce ´ der au nom de la communaute ´ . Nous avons de ´ ja `e ´ voque ´ en de ´ tail les attributions d’un tel comite ´ (1). De fait, il existe actuellement un comite ´ qui est assez proche de celui que nous pre ´ conisons : le Comite ´ d’Ethique du Pre ´ sident, qui a re ´ cemment publie ´ un rapport sur le clonage humain. Comme on l’a vu plus haut, les de ´ cisions de comite ´ ne doivent pas ˆ tre prises par des personnes qui sont a e ` la fois juges et parties ou qui sont soumises a ` des pressions de la part ˆ t. de groupes d’inte ´ re Le fait que nous n’ayons pas l’habitude d’interroger la socie ´ te ´ en pareil cas ne doit pas nous dissuader de vouloir e ´ laborer des me ´ thodes approprie ´ es pour le faire, ni de vouloir faire au mieux. Nous sommes confronte ´s a ` une e ´ poque ou ` vont se de ´ velopper des technologies toujours plus nombreuses qui offriront des avantages conside ´ rables pour la me ´ decine tout en pre ´ sentant des dangers potentiels pour la population. Nous allons avoir besoin de me ´ canismes permettant de ge ´ rer la situation sur le plan e ´ thique. La xe ´ notransplantation est un bon exemple de proble ` me de ce type; nous devons saisir l’occasion pour e ´ laborer une approche de la prise de de ´ cision qui soit a ` la fois responsable et e ´ thiquement acceptable. Proposer un moratoire pour nous permettre d’informer le public et d’e ´ valuer la re ´ ponse de la socie ´ te ´ n’est pas une attitude anti-xe ´ notransplantation. Comme nous l’avons e ´ crit dans la re ´ ponse a ` une critique de notre proposition de moratoire : « la demande que nous faisons d’un moratoire sur les essais cliniques n’est pas une de ´ marche antiˆt d’une fac scientifique; il s’agit pluto ¸ on de respecter Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? les droits du grand public en pre ´ servant ainsi la confiance qu’il a dans la science » (3). n 1. Bach FH et al. Uncertainty in xenotransplantation : individual benefit versus collective risk. Nature medicine, 1998, 4 : 141-144. 2. Beck U. Risk society. Londres, Sage Publications, 1992. 3. Back FH, Daniels N, Fineberg HV. Letter. Nature medicine, 1998, 4 : 372-373.

Arguments en faveur de l’utilisation du porc Arthur Caplan1 La question de savoir s’il faut ou non utiliser des porcs, ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s afin de minimiser la probabilite ´ que l’organe soit rejete ´ , comme source d’organes transplantables ne semble de ´ pendre que de la mesure dans laquelle la xe ´ nogreffe repre ´ sente un risque inacceptable pour la sante ´ publique. Comme le `s note avec exactitude le Dr Daar dans le point tre complet qu’il fait sur la question des xe ´ nogreffes, les de ´ bats qui ont re ´ cemment eu lieu aux Etats-Unis d’Ame ´ rique et en Europe, en particulier au RoyaumeUni, concernant la moralite ´ des xe ´ nogreffes ont de ´ bouche ´ sur des conclusions diffe ´ rentes sur la question de l’e ´ valuation du risque qu’elles repre ´ sentent pour la sante ´ publique. En Europe, on a de ´ cide ´ que la menace de transmission d’une maladie constituait un risque trop important pour la sante ´ publique, e ´ tant donne ´ les connaissances limite ´ es dont on dispose pour justifier aujourd’hui des essais cliniques. Aux Etats-Unis, les tableaux d’experts ne sont pas si convaincus des dangers et conside ` rent ces expe ´ riences comme plus prometteuses. D’une certaine fac ¸ on, ces diffe ´ rences d’e ´ valuation de la moralite ´ des xe ´ nogreffes sont le reflet de diffe ´ rences culturelles profondes entre Ame ´ ricains et Europe ´ ens quant a ` l’attitude vis-a ` -vis de la biome ´decine et des sciences. Les Ame ´ ricains ont tendance a ` conside ´ rer plus positivement ce que la science a de prometteur que les Europe ´ ens qui, eux, e ´ valuent les risques avec prudence lorsqu’ils sont lie ´s a ` des activite ´ s scientifiques. Curieusement, on observe e ´ galement que, quelles que soient les difficulte ´ s que l’on a pour effectuer le calcul des risques de transmission de virus ou de micro-organismes de l’animal a ` l’homme, les questions de se ´ curite ´ offrent un cadre dans lequel scientifiques et de ´ cideurs se sentent a ` l’aise. Les attitudes et les re ´ ponses peuvent diffe ´ rer d’un pays a ` l’autre, mais aucune question d’e ´ thique de ´ licate, complexe ou taboue ne se posera si l’on peut re ´ duire le de ´ bat sur les xe ´ nogreffes a ` une question de se ´ curite ´. ˆ tre la Assure ´ ment, la se ´ curite ´ publique doit e principale conside ´ ration lorsqu’on de ´ cide d’autoriser 1

Trustee Professor and Director, Center for Bioethics, University of Pennsylvania, 3401 Market Street, PA 19104 (Etats-Unis d’Ame ´ rique).

ou non l’utilisation d’animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s comme sources d’organes pour les personnes en attente de greffes. Le risque d’une catastrophe de sante ´ publique provoque ´ e par un virus le ´ tal transmis par un porc ou un primate a ` un sujet ayant rec ¸ u une transplantation, et propage ´ dans une portion importante de la population humaine, est faible mais bien ˆ tre justifie re ´ el. C’est un risque qui ne saurait e ´ par la simple possibilite ´ de sauver un nombre comparatiˆ ce aux transplantations. vement faible de vies gra Mais, comme Daar le perc ¸ oit avec beaucoup de perspicacite ´ , les proble ` mes d’e ´ thique souleve ´ s par les xe ´ nogreffes vont au-dela ` de la seule analyse de la question de l’innocuite ´. Tout aussi important pour e ´ valuer la moralite ´ des xe ´ nogreffes est le fait de savoir s’il est e ´ thique d’e ´ lever puis de tuer des porcs ou d’autres animaux a ` cette seule fin; s’il est e ´ thique de demander a ` un sujet humain d’encourir les risques psychiques et physiques lie ´s a ` toute tentative de xe ´ nogreffe; ou de savoir si les proble ` mes psychosociaux ge ´ ne ´ re ´ s par ces greffes sont trop importants pour qu’on les inflige aux malades. Il faudra re ´ pondre a ` chacune de ces questions de manie ` re a ` convaincre le grand public. Pour cela, je suppose qu’il faudra que la recherche clinique sur les xe ´ nogreffes suive des protocoles tre `s pre ´ cis si l’on veut qu’elle constitue une solution permettant de re ´ soudre le proble ` me de la pe ´ nurie d’organes destine ´s a ` la transplantation. Il ne doit y avoir aucun doute sur le fait qu’introduire dans un organisme humain des organes d’origine animale fait courir des risques importants. Il est bien e ´ tabli que de nombreux virus et prions sont capables de passer d’un vecteur animal a ` l’homme. Les de ´ fenses naturelles de l’organisme humain contre les virus et autres germes pre ´ sents dans un organe ˆ tre alte animal peuvent tre ` s bien e ´ re ´ es lorsque cet organe vient au contact direct des organes internes et des liquides biologiques de l’homme. On pourrait supposer le danger plus important pour les premie ` res expe ´ riences, mais ce n’est pas le cas. Il est possible qu’il soit plus facile de ge ´ rer le risque de transmission d’une infection par des virus et des microbes pre ´ sents chez l’animal au cours des premie ` res tentatives de xe ´ notransplantation qu’au cours des de ´ veloppements technologiques qui vont ˆ tre faites suivre. Les premie ` res expe ´ riences peuvent e ˆ le dans des conditions tre ` s soigneusement contro ´ es et les malades qui participent a ` ces premie ` res xe ´ noˆ tre surveille greffes e ´ s de pre ` s. Les receveurs pourront ˆ tre rigoureusement isole e ´ s et on pourra demander a ` ceux qui viennent a ` leur contact de porter des ˆ tements et un mate ve ´ riel protecteur approprie ´ s. Les receveurs d’organes animaux doivent savoir qu’ils ˆ tre soumis a devront e ` une surveillance biologique, que des restrictions leur seront impose ´ es dans leur mode de vie et dans les contacts qu’ils auront avec les ˆ tre pour le restant de leurs jours, et qu’a autres peut-e ` leur de ´ ce ` s une autopsie sera ne ´ cessaire. Il sera tre ` s difficile aux premiers receveurs de supporter les mesures de se ´ curite ´ qui doivent accompagner une telle intervention. Mais les mesures 147

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Discussion de se ´ curite ´ ne ´ cessaires ne sont pas sans pre ´ ce ´ dent, ayant e ´ te ´ employe ´ es dans un certain nombre d’autres situations ou ` ` le risque d’infection d’une personne a l’autre par des germes dangereux est une possibilite ´ re ´ elle. L’isolement de David, dit l’« enfant bulle », ˆ le l’environnement soigneusement contro ´ dans lequel vivent les personnes ayant subi une transplantation de moelle osseuse et les installations spe ´ ciales re ´ serve ´ es aux soins des personnes pre ´ sume ´ es porteuses du bacille tuberculeux ou d’autres germes hautement infectieux, en sont tous des exemples. Ce n’est qu’a ` la condition que les xe ´ nogreffes s’ave ` rent cliniquement re ´ alisables que la ve ´ ritable question de la se ´ curite ´ pour la sante ´ publique risque ˆtre comme une e d’apparaı ´ ventuelle pierre d’achoppement. Les normes astreignantes de surveillance et ˆ le de l’environnement utilise de contro ´ es pour un petit nombre de sujets d’expe ´ rience, choisis en partie pour leur capacite ´a ` s’en accommoder, seront difficiles a ` appliquer, cou ´ es a ` l’e ´ chec ˆ teuses et davantage voue avec un grand nombre de malades. La ne ´ cessite ´ de garantir la se ´ curite ´ ne constitue pas un obstacle a ` la conduite d’un petit nombre d’expe ´ riences cliniques servant a ` montrer la faisabilite ´ de l’emploi d’animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s comme sources d’organes. ˆ tre raisonnablement assure Si la se ´ curite ´ peut e ´e pour une premie ` re se ´ rie d’expe ´ riences, e ´ thiquement on va passer de la question de l’utilisation des animaux comme sources d’organes a ` celle de savoir s’il est acceptable d’e ´ lever ces animaux et de les tuer ensuite a ` cette seule fin. Pour beaucoup, notamment pour certains des receveurs potentiels, la xe ´ nogreffe ne sera moralement acceptable que si les animaux ne souffrent pas, ne sont pas rares ou en danger d’extinction, et sont du point de vue phyloge ´ ne ´ tique ˆ tre humain, de fac aussi distants que possible de l’e ¸ on que les proble ` mes e ´ thiques pose ´ s par le sacrifice de ces animaux soient re ´ duits au minimum. De plus, il ne devra y avoir aucune autre source possible d’organes transplantables. Heureusement, les animaux qu’on envisage d’utiliser pour les xe ´ nogreffes sont des porcs et non des primates. Le fait que des centaines de millions d’entre eux soient abattus chaque anne ´ e dans l’industrie alimentaire rend difficile le fait d’appeler au scandale parce qu’on va les sacrifier pour sauver des vies humaines. Il est vrai que les porcs sont capables de souffrir et on pourrait avancer que, s’ils sont modifie ´ s ge ´ ne ´ tiquement pour ame ´ liorer les chances de succe ` s de la transplantation, on leur fait ainsi du mal. Mais la modification du syste ` me immunitaire d’un petit nombre de porcs ne menace pas vraiment d’amoindrir la « dignite ´ » ou l’individualite ´ de cette espe ` ce. Pour servir de sources d’organes ˆ tre e sains, les porcs qui seront sacrifie ´ s devront e ´ leve ´s tre ` s soigneusement dans des environnements su ˆ rs et ˆ tre sacrifie propres. Ainsi, bien que destine ´s a `e ´ s, ils seront bien traite ´ s et auront une bonne qualite ´ de vie avant leur mort. A moins de penser que la vie d’un homme et la vie d’un porc sont absolument ˆ mement e ´ quivalentes — une position morale extre peu vraisemblable — et e ´ tant entendu que ces porcs 148

seront tre ` s bien traite ´ s et tue ´ s sans cruaute ´ , les ˆ tre de ces animaux pre ´ occupations relatives au bien-e ne constituent pas un motif suffisant pour interdire leur sacrifice (1). Lorsque l’on se penche sur l’e ´ thique de la xe ´ notransplantation, il est aise ´ de ne ´ gliger de se pre ´ occuper de la question de savoir jusqu’ou ` on peut aller dans ce qu’on demande a ` un sujet d’e ´ tude. Les receveurs potentiels e ´ tant confronte ´s a ` la mort en l’absence de transplantation et entrant donc en compe ´ tition pour avoir acce `s a ` un essai clinique de xe ´ nogreffe, il y a bien un risque de ne pas tenir suffisamment compte du fardeau que peut repre ´senter une xe ´ nogreffe pour les sujets de ces recherches. Dans les essais de xe ´ nogreffe propose ´ s, les sujets seront en phase terminale, mais il y a un risque ˆne re ´ el pour que l’intervention chirurgicale entraı davantage de souffrances et un de ´ ce ` s plus pre ´ coce que cela n’aurait e ´ te ´ le cas s’ils n’avaient pas rec ¸ u un organe de porc. En outre, les conditions requises pour assurer la se ´ curite ´ publique exigeront de leur part des sacrifices importants, car ils ne seront plus en mesure de pre ´ server leur intimite ´ ni celle de leurs proches dans une expe ´ rience de ce genre. Ils devront savoir qu’en devenant des sujets d’expe ´ rience ils risquent de souffrir davantage si cette dernie ` re ˆ tre des sujets d’expe e ´ choue, ou de se retrouver e ´rience pour le restant de leur vie si elle re ´ ussit. Je ne veux pas dire par la ` que les risques d’une xe ´ nogreffe porcine sont tels qu’il faille renoncer a ` une telle expe ´ rience, mais les conse ´ quences psychosociales lie ´ es au fait de vivre avec un organe d’animal pourraient s’ave ´ rer trop lourdes pour certaines personnes. Il faut donc choisir les sujets avec un ˆ me, obtenir un consentement e soin extre ´ claire ´ apre `s analyse approfondie, et mettre a ` la disposition de ceux qui envisagent de servir de sujets d’expe ´ rience des sources d’information inde ´ pendantes; par ailleurs, les personnes qui souhaitent se porter candidates doivent savoir que l’expe ´ rience e ´ chouera probablement. On ne pourra prote ´ ger la sante ´ publique dans de bonnes conditions que si un petit nombre d’expe ´ riences sont effectue ´ es de fac ¸ on rigoureuse. Les arguments d’ordre e ´ thique avance ´ s contre les xe ´ nogreffes, s’ils sont irre ´ futables et valent qu’on s’y ˆ te davantage et qu’on en de arre ´ batte sur la place publique et dans les groupes d’experts, ne sont pas convaincants. Il est possible que des porcs ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s ne permettent pas de sauver des vies humaines, mais le moment est venu d’essayer de de ´ montrer le contraire. n 1. Caplan AL. Am I my brother’s keeper ? Indianapolis, Indiana University Press, 1998.

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Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ?

Spe ´ culation, raisonnement rigoureux et science Louisa Chapman1 Le Dr Daar a fait une analyse pertinente des de ´ veloppements re ´ cents de la xe ´ notransplantation ayant suscite ´ des pre ´ occupations publiques. En 1993, les US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont commence ´a ` se pencher sur le proble ` me pour re ´ pondre aux demandes de leadership en vue d’un consensus national sur la question de la xe ´ notransplantation. Ceux qui pre ´ sidaient les comite ´s de surveillance des recherches sur des sujets humains au niveau universitaire et se battaient pour adopter localement des positions responsables concernant les essais cliniques de xe ´ notransplantation ont e ´ te ´ les premiers a ` signer ces pe ´ titions. En 1995, a ` l’initiative de l’US Food and Drug Administration (FDA), les organismes de l’US Public Health Service (USPHS) travaillaient ensemble a ` l’e ´ tablissement de directives nationales. Une e ´ valuation initiale des questions aborde ´ es, publie ´ e en 1995 (1), peut se re ´ sumer comme suit. Des agents infectieux de ´ ja ` ende ´ miques dans les populations humaines ont e ´ te ´ transmis des donneurs aux receveurs dans le cas des allotransplantations. La xe ´ notransplantation porte en elle le risque de transmettre des agents infectieux qui ne sont pas conside ´ re ´ s comme provoquant des zoonoses classiˆ tre pas capables ques (et qui ne seraient peut-e d’infecter l’homme dans des conditions normales) des animaux aux receveurs humains. Les conditions inhabituelles de la xe ´ notransplantation, dans laquelle des barrie ` res normalement intactes sont brise ´ es et ou ` ˆ le d’une source le xe ´ nogreffon vivant joue le ro persistante d’exposition a ` des agents infectieux, risquent de favoriser la transmission d’agents infectieux xe ´ noge ´ niques qui ne repre ´ sentent pas une menace dans des conditions normales. Une fois infecte ´ , le receveur peut devenir un patient source, introduisant de nouvelles infections dans la communaute ´ humaine. Les pande ´ mies historiques de maladies zoonosiques chez l’homme, notamment la pande ´ mie de grippe survenue en 1918 et attribue ´e a ` la grippe porcine et la pande ´ mie actuelle de VIH/ SIDA, sont des pre ´ ce ´ dents qui justifient ces inquie ´ tudes. En septembre 1996, un projet de directives USPHS relatives aux risques de maladies infectieuses lie ´s a ` la xe ´ notransplantation avait e ´ te ´ re ´ dige ´ conjointement par la FDA, les CDC, les National Institutes of Health (NIH) et les Health Resources Service ˆ tre de Administrations et publie ´ pour e ´ battu publiquement (2). Comme l’a note ´ le Dr Daar, ce projet a suscite ´ un grand nombre de critiques. Une re ´ vision de ces directives, base ´ e sur ces critiques et sur les progre `s scientifiques survenus entre-temps, ainsi que sur les de ´ veloppements des politiques publiques, devrait 1

Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Road, Atlanta, GA 30333 (Etats-Unis d’Ame ´ rique).

ˆ tre publie e ´ e prochainement. Parmi les modifications les plus importantes apporte ´ es au document figure le fait que tous les essais cliniques de xe ´ notransplantation effectue ´ s aux Etats-Unis d’Ame ´ rique devront ˆ tre sous l’autorite l’e ´ de la FDA. Il a e ´ galement e ´ te ´ pre ´ vu de cre ´ er un comite ´ consultatif national sur la xe ´ notransplantation qui aura entre autres responsabilite ´ s celle de servir de forum d’examen pour les questions qui restent controverse ´ es (telles les pre ´ occupations relatives a ` l’utilisation des primates non humains comme sources de xe ´ nogreffons). En l’absence de donne ´ es solides, les essais d’e ´ valuation des risques et d’e ´ laboration d’une politique rationnelle sont des exercices de pure spe ´ culation intellectuelle. La prudence veut qu’on ne sous-estime ni n’exage ` re le risque lorsqu’on essaie de susciter un de ´ bat public sur la question. Tant que les hypothe ` ses n’auront pas e ´ te ´ teste ´ es, il y aura de grandes divergences d’opinion entre scientifiques responsables. On a la ` toutes les conditions requises pour laisser libre cours au sensationnalisme ou aux pre ´ occupations imaginaires et irre ´ alistes d’interlocuteurs moins responsables ou moins compe ´ tents. Un dialogue responsable suppose un raisonnement rigoureux base ´ sur les informations disponibles. A cet e ´ gard, le Dr Daar a fait un travail exemplaire en invoquant la prudence tout en essayant de favoriser un de ´ bat public sur le sujet. Il fait re ´ fe ´ rence a ` l’hypothe ` se selon laquelle les xe ´ nogreffons issus de primates non humains pre ´sentent plus de risques de transmission d’infections a ` l’homme que ceux obtenus chez le porc. C’est une question qui a suscite ´ beaucoup d’inquie ´ tudes, aussi bien chez les scientifiques que chez les profanes, et pour laquelle la science d’aujourd’hui ne peut donner de re ´ ponse de ´ finitive. Si la solution la plus simple consiste a ` demander un moratoire absolu sur l’utilisation des primates non humains, le fait qu’elle soit impose ´ e davantage par la crainte que pour des motifs scientifiques est contestable. Un moratoire ˆ cherait le recours irresponsable a empe ` des xe ´ nogreffons de primates non humains lorsque d’autres ˆ cherait e solutions existent, mais il empe ´ galement de les employer pour des « cre ´ neaux » d’applications ˆ tre souhaitables a choisis qui seront peut-e ` l’avenir. Les hypothe ` ses implicites dans l’affirmation « les xe ´ nogreffons provenant de primates non humains sont plus dangereux que ceux provenant du porc » deviennent plus claires si l’on renverse la formule. Peut-on baser avec certitude une politique de sante ´ publique sur l’hypothe ` se que les xe ´ nogreffons provenant du porc sont plus su ˆ rs (risquent moins de transmettre des infections) que les xe ´ nogreffons provenant de primates non humains ? La familiarite ´ peut pousser a ` la le ´ ge ` rete ´ . A nouveau, la prudence devrait nous faire admettre les limites de nos connaissances dans ce domaine. Il est vrai que les porcs domestiques coexistent avec l’homme depuis des sie ` cles, alors que les primates non humains en captivite ´ n’ont e ´ te ´ retire ´ s de la vie sauvage il n’y a qu’une ou deux ge ´ ne ´ rations. Il semble raisonnable d’en de ´ duire que la flore microbienne des porcs, dont 149

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Discussion l’e ´ levage a fait l’objet d’un de ´ veloppement industriel, est mieux connue que celle des primates non humains. Toutefois, la description d’une nouvelle infection persistante du porc par le virus de l’he ´ patite E laisse a ` penser que notre connaissance de ce domaine est moins que parfaite (3). Ainsi, il semble raisonnable de dire que la proximite ´ phyloge ´ ne ´ tique des primates non humains par rapport a ` l’homme augmente la probabilite ´ que des infections he ´ te ´ rospe ´ cifiques soient favorise ´ es du fait d’une machinerie cellulaire commune et de la pre ´ sence d’e ´ pitopes conserve ´ s malgre ´ la divergence e ´ volutive. Toutefois, les donne ´ es dont on dispose pour retracer l’histoire de l’e ´ volution des re ´ trovirus existants laissent entrevoir une re ´ alite ´ plus complexe. Malgre ´ la divergence phyloge ´ ne ´ tique qui se ´ pare les primates des chats et des souris, le virus de la leuce ´ mie du gibbon et le virus de la leuce ´ mie fe ´ line semblent tous ˆ ce a deux avoir e ´ volue ´ gra ` la transmission he ´ te ´ rospe ´cifique d’un re ´ trovirus murin de type C ancestral (4). Les diabe ´ tiques sue ´ dois ayant rec ¸ u des ˆ ılots de Langerhans d’origine porcine auxquels le Dr Daar fait re ´ fe ´ rence ont e ´ te ´ soigneusement e ´ tudie ´ s, a ` la recherche d’une infection par un virus endoge ` ne du porc. Rien n’a permis de conclure a ` l’infection de ces patients, ni a ` celle de deux autres malades ayant subi une de ´ rivation extracorporelle transitoire sur reins de porc (5, 6). Cette e ´ tude initiale constitue un premier pas prometteur, mais seulement le premier de ce qui ˆ tre un processus multiphasique extre ˆ mement doit e complexe. Le risque d’infection xe ´ noge ´ nique de ´ pendra de l’espe ` ce d’ou ´ le xe ´ nogreffon, des ` est tire ante ´ ce ´ dents d’exposition de l’animal donneur, du tissu employe ´ pour la xe ´ nogreffe et de l’application pre ´ cise qu’on en a faite. Le de ´ veloppement des essais cliniques de xe ´ notransplants cellulaires immunoˆner une meilleure survie prote ´ ge ´ s devrait entraı post-hospitalisation chez un grand nombre de receveurs. Il est probable que l’on pourra compter ˆt qu’en jours et en semaines en mois et en anne ´ es pluto la dure ´ e de vie fonctionnelle des tissus xe ´ noge ´ niques qu’ils auront conserve ´ s. La pre ´ sence ou l’absence d’infections a ` re ´ trovirus endoge ` nes chez un grand ˆ tre recherche nombre de ces receveurs devra e ´ e, afin d’e ´ laborer une base de donne ´ es a ` partir de laquelle on pourra quantifier le risque d’infection xe ´ noge ´ nique. Les politiques publiques existantes pourront alors ˆ tre affine e ´ es a ` la lumie ` re des nouvelles connaissances. Il nous faut souvent choisir une premie ` re se ´ rie d’actions a ` partir d’hypothe ` ses rationnelles. Le risque, avec une politique qui a e ´ te ´ difficile a `e ´ laborer, serait de se retrouver intellectuellement prisonnier des pre ´ ce ´ dents de ´ ja ` cre ´e ´ s. La tranquillite ´ d’esprit que procure le fait d’avoir de ´ fini une politique peut masquer la ne ´ cessite ´ de tester les hypothe ` ses qui sous-tendent cette politique. C’est pourquoi les adversaires qui nous poussent a ` affiner notre raisonnement, a ` analyser nos pre ´ juge ´ s et a ` nous sentir mal a ` l’aise a ` cause de conclusions que la science ˆ tre plus pre n’a pas encore confirme ´ es peuvent e ´ cieux que des allie ´ s. 150

´ voque Dans le dernier paragraphe, le Dr Daar e le risque pre ´ sente ´ par les expe ´ riences « expatrie ´ es » et donne un nouvel avertissement de taille. Nous ne pouvons prote ´ ger les communaute ´ s du monde industrialise ´ en conduisant des expe ´ riences frauduleuses dans le monde en de ´ veloppement, ou ` il y a e ´ ventuellement moins de garde-fous re ´ glementaires. Les maladies infectieuses nous rappellent de temps a ` autre que nous sommes tous citoyens d’une communaute ´ toujours plus « mondiale ». De nombreux e ´ ve ´ nements re ´ cents sont la ` pour nous mettre en garde contre l’illusion de croire que nous pouvons ˆ tre prote e ´ ge ´ s par des frontie ` res ge ´ opolitiques. Ce sont : . l’importation de la fie ` vre de Lassa a ` Chicago en 1988 par une personne infecte ´ e venant du Nige ´ ria (6); . l’importation de la fie ` vre Ebola Reston a ` Reston, Virginie, en 1989 et en 1990 par des primates non humains infecte ´ s venant des Philippines (7); . l’importation du paludisme au Royaume-Uni et aux Etats-Unis, avec la transmission secondaire qui s’en est suivie (8, 9); . l’installation d’une transmission ende ´ mique du VIH/SIDA apre ` s son introduction d’abord en Afrique, puis aux Etats-Unis d’Ame ´ rique et en Europe, et plus re ´ cemment en Asie (10). Pour les re ´ sidents des pays industrialise ´ s, la pre ´ vention de ces expe ´ riences frauduleuses dans le monde en de ´ veloppement proce ` de autant de l’individualisme constructif que de l’estime porte ´ e aux autres occupants de cette plane ` te. n 1. Chapman LE et al. Xenotransplantation and xenogeneic infections. New England journal of medicine, 1995, 333 : 1498-1501. 2. United States Public Health Services. Draft Public Health Service guideline on infectious disease issues in xenotransplantation. Federal register. 23 September 1996, 61 : 49920-49932. 3. Meng XJ et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proceedings of the National Academy of Science, USA, 1997, 94 : 9860-9865. 4. Brown J et al. Xenotransplantation and the risk of retroviral zoonosis. Trends in microbiology, 1998, 6 : 411-415. 5. Heneine W et al. No evidence of infection with the porcine endogenous retrovirus in human recipients of porcine islet cell xenografts. Lancet, 1998, 352 : 695-699. 6. Patience C et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet, 1998, 352 : 699-701. 7. Holmes GP et al. Lassa fever in the United States. Investigation of a case and new guidelines for management. New England journal of medicine, 1990 : 323 : 1120-1123. 8. Jahrling PB et al. Preliminary report : isolation of Ebola virus from monkeys imported to USA. Lancet, 1990, 335 : 502-505. 9. Brabin BJ, Ganley Y. Imported malaria in children in the UK. Archives of disease in childhood, 1997, 77 : 76-81. 10. Zucker JR. Changing patterns of autochthonous malaria transmission in the United States : a review of recent outbreaks. Emerging infectious diseases, 1996, 2 : 37-43. 11. Mann JM, Tarantola DJ. HIV 1998 : the global picture. Scientific American, 1998, 279 : 82-83. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ?

Questions juridiques et re ´ glementaires Bernard M. Dickens1 L’examen des de ´ veloppements et des grandes questions si admirablement expose ´ s par le Professeur Daar pose le proble ` me des re ´ ponses juridiques et re ´ glementaires a ` apporter a ` trois niveaux, a ` savoir aux niveaux gouvernemental, clinique et social.

ˆ ts commerciaux pluto ˆt mise en avant pour des inte ´ re que the ´ rapeutiques. L’approche consultative favorise le choix ˆt que des instructions individuel bien informe ´ pluto gouvernementales. Un conseil consultatif peut ˆ tre le souvent e ´ galement constitue ´ sous l’e ´ gide d’instances gouvernementales existantes, mais il peut falloir le ´ gife ´ rer pour ce qui concerne la re ´ mune ´ ration des membres et administrateurs de ce conseil. Si les autorite ´ s de sante ´ publique ou les e ´ tablissements de soins publics incorporent les recommandations du conseil consultatif dans leur pratique, les principes du droit administratif peuvent s’appliquer. Si leurs de ´ cisions touchent aux droits ou aux attentes le ´ gitimes des malades ou des membres du personnel, par exemple au fait de recevoir ou de donner un traitement approprie ´ , les personnes concerne ´ es ˆ tre amene peuvent e ´ es a ` contredire le conseil et a ` s’opposer aux recommandations avant que des de ´ cisions de ´ finitives aient e ´ te ´ prises. Les autorite ´s publiques dont les de ´ cisions ont une incidence sur les ˆ ts juridiques d’autres personnes ne peuvent inte ´ re de ´ le ´ guer leur pouvoir de de ´ cision a ` une autre instance, par exemple a ` un conseil consultatif. Bien qu’elles ne soient pas le ´ galement exe ´ cutoires dans l’imme ´ diat, les recommandations d’un conseil consultatif peuvent avoir des conse ´ quences juridiques du fait des autorisations professionnelles de ´ livre ´ es aux prestateurs de soins de sante ´ et des contrats de services prive ´s e ´ tablis. Les autorite ´s professionnelles de ´ livrant les autorisations peuvent conside ´ rer que le fait de ne pas tenir compte de l’avis du conseil constitue une faute professionnelle et peuvent alors prendre des sanctions disciplinaires et ˆ me retirer ou suspendre l’autorisation. De la me fac ¸ on, le fait de suivre un tel conseil peut constituer une clause e ´ crite ou implicite d’un contrat de service ˆner la rupture du contrat. et son non-respect entraı Ainsi, les recommandations du conseil consultatif relatives a ` la xe ´ notransplantation peuvent avoir des conse ´ quences juridiques importantes mais indirectes.

Approches gouvernementales Les de ´ veloppements de la technologie me ´ dicale ne ˆner une re doivent pas ne ´ cessairement entraı ´ ponse juridique ou re ´ glementaire. Le Professeur Daar constate que le domaine de la xe ´ notransplantation e ´ volue tre ` s rapidement. Cela devrait mettre en garde les gouvernements contre toute pre ´ cipitation a ` le ´ gife ´ rer, les e ´ ve ´ nements risquant de rendre les lois ˆ chant ainsi ceux dont les gouvernecaduques, empe ˆ ts d’en tirer ments pre ´ tendent de ´ fendre les inte ´ re be ´ ne ´ fice. Une telle pre ´ cipitation pourrait, par exemple, figer les pouvoirs publics dans des positions ˆ te, dicte ˆ tre par des ste prises a ` la ha ´ es peut-e ´ re ´ otypes errone ´ s ou des horreurs imaginaires, qui rele ` vent de l’irrationnel et deviennent de plus en plus inde ´ fendables. Nous avons re ´ cemment vu comment la panique engendre ´ e par la perspective du clonage humain avait ˆne entraı ´ des demandes d’interdiction le ´ gale mettant en pe ´ ril le respect de valeurs telles que le droit a ` la liberte ´ des investigations the ´ rapeutiques et the ´ oriques, le droit au choix en matie ` re de reproduction et le droit a ` be ´ ne ´ ficier des progre ` s de la science. Malgre ´ tout, les inquie ´ tudes souleve ´ es par le Professeur Daar portent sur les risques encourus par les receveurs d’organes et de cellules animaux, ainsi que par leurs proches et le public en ge ´ ne ´ ral, et justifient un examen minutieux de la part des pouvoirs publics. Il pre ´ sente le contraste entre l’approche re ´ glementaire pre ´ conise ´ e au RoyaumeUni par le rapport Kennedy (1) et l’approche consultative que pre ´ fe ` re l’United States Institute of Medicine (2). L’approche re ´ glementaire repose sur une le ´ gislation qui confie a ` un organisme de re ´ glementation l’autorite ´ pour approuver ou rejeter des xe ´ notransplants potentiels. Elle prote ` ge le receveur potentiel contre sa propre me ´ connaissance des dangers pre ´ sente ´ s par la xe ´ notransplantation et celle des autres, et prote ` ge aussi les membres des familles et autres personnes que les malades pourraient exposer ainsi a ` des infections d’origine animale, ˆ te ainsi que le grand public. On peut critiquer le co ´ paternaliste de cette approche, mais des gens qui, sur d’autres sujets, sont des adultes compe ´ tents peuvent estimer qu’ils n’ont qu’une perception limite ´ e des re ´ percussions scientifiques de la xe ´ notransplantation et appre ´ cier le fait d’avoir une re ´ glementation bien informe ´ e de cette technologie. C’est particulie ` rement le cas s’ils ont l’impression que cette technologie est 1

Approches cliniques Le Professeur Daar fait re ´ fe ´ rence a ` la controverse qui ˆ ts ou fait rage sur le fait de savoir si nous sommes pre non a ` lancer des essais cliniques a ` grande e ´ chelle de transplantations d’organes entiers vascularise ´ s. Il est devenu courant de penser que les nouvelles technoˆ tre introduites par le biais logies me ´ dicales vont e d’« essais cliniques » et ne vont progresser qu’avec prudence et apre ` s mu ´ flexion e ´ thique. Au ˆ re re Royaume-Uni, par exemple, le Clothier Committee sur la the ´ rapie ge ´ nique a recommande ´ qu’au moins au de ´ but la the ´ rapie cellulaire somatique ne soit pas conside ´ re ´ e comme une pratique me ´ dicale ordinaire mais comme une recherche clinique (3). Beaucoup d’e ´ tudes qui n’ont d’autre but que la recherche sont ˆ me pour effectue ´ es en milieu clinique. Il en va de me de nombreuses the ´ rapies novatrices destine ´ es principalement a ` offrir a ` des malades gravement atteints ˆ tre leur seule chance de survie. La xe peut-e ´ notrans151

Professeur de droit, Faculte ´ de Droit, Faculte ´ de Me ´ decine et Centre conjoint pour la Bioe ´ thique, Universite ´ de Toronto (Canada).

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Discussion ˆ me ne sera probablement offerte plantation elle-me au de ´ but qu’a ` des patients en phase terminale. Le Professeur Daar de ´ crit les transplantations de rein de babouin effectue ´ es par Thomas Starzl en 1992 et observe qu’« en raison du caracte ` re expe ´ rimental de ces tentatives, seules sont e ´ videmment se ´ lectionne ´ es des personnes tre ` s malades; aussi le premier receveur e ´ tait-il atteint d’un SIDA avance ´ et d’une he ´ patite en phase quasi terminale ». Un proble ` me qui se pose sur le plan juridique et re ´ glementaire est de savoir si les essais cliniques des innovations salvatrices propose ´ es sont re ´ gis par les directives applicables a ` la recherche ou par celles applicables aux traitements. Une distinction qui avait e ´ te ´ propose ´ e entre « recherche the ´ rapeutique » et « recherche non the ´ rapeutique » a e ´ te ´ rejete ´ e car ˆ tant dangereusement a illogique et pre ` confusion (4). Recherche et traitement sont habituellement distincts sur le plan le ´ gal et dans les dispositions re ´ glementaires. La recherche est entreprise pour de ´ velopper des ˆ t que connaissances ge ´ ne ´ ralisables sur les gens pluto ˆ tre des malades. Elle doit pour les gens qui peuvent e ˆ tre au pre e ´ alable approuve ´ e par des comite ´ s qui examinent les propositions sur le plan de l’e ´ thique (5). Certaines me ´ thodes peuvent exiger un agre ´ ment supple ´ mentaire. Par exemple, le Professeur Daar de ´ crit l’analyse de ´ taille ´ e entreprise en 1995 par l’US Food and Drug Administration (FDA) avant qu’ait e ´ te ´ re ´ alise ´ e une transplantation expe ´ rimentale de moelle osseuse de babouin a ` l’homme, apparemment avec succe ` s. En revanche, une the ´ rapie, et notamment une the ´ rapie novatrice, est pratique ´ e sur des malades bien informe ´ s pour leur profit personnel. Ses re ´ sultats, qu’ils soient bons ou non, peuvent pre ´ senter un ˆ t conside inte ´ re ´ rable pour les autres me ´ decins, la recherche et la communaute ´ scientifique au sens large, mais son objectif premier est de venir en aide au malade, son clinicien jugeant que cette technique est cliniquement approprie ´ e. La proposition et l’exe ´ cution de protocoles a ` vise ´ e the ´ rapeutique constituent l’exercice de la me ´ decine. Les personnes qui ne sont pas le ´ galement habilite ´ es a ` exercer dans une juridiction donne ´ e, notamment les profanes qui font partie des comite ´ s d’e ´ thique pour la recherche, n’ont pas le droit d’exercer la me ´ decine ni d’opposer un veto a ` des propositions faites a ` leurs malades par des gens qualifie ´ s. Les propositions novatrices faites a ` des malades en phase terminale exigent souvent un examen e ´ thique et c’est ce qu’a fait la FDA en 1995 dans le cas de la transplantation de moelle osseuse de babouin. On a tendance a ` pre ´ senter les innovations telle la the ´ rapie ge ´ nique comme des « recherches » pour pouvoir les soumettre a ` des comite ´ s d’e ´ thique, vu l’absence de toute autre instance d’examen sur ce plan-la ` . Toutefois, ces comite ´ s n’ont aucun pouvoir de de ´ cision sur le traitement. Lorsque des lois ou des re ´ glementations re ´ gissent les actes the ´ rapeutiques, par exemple parce qu’ils sont nouveaux ou controverse ´ s, les prestateurs de soins sont tenus de s’y plier. Mais, lorsque des malades sont en phase terminale et 152

qu’il n’existe aucun autre moyen de les soulager, le non-respect de ces lois ou de ces re ´ glementations ˆ tre le peut e ´ galement excusable. Il y a eu par exemple dans le passe ´ de nombreux cas de me ´ decins acquitte ´s apre ` s avoir e ´ te ´ accuse ´ s de crime grave pour n’avoir pas respecte ´ l’interdiction le ´ gale de l’avortement pour le seul motif que ce dernier e ´ tait ne ´ cessaire pour sauver la vie de leurs malades (6). En pareil cas, une conduite excusable reste ˆ me si on estime qu’elle ne justifie pas une ille ´ gale me sanction judiciaire. Les instances de re ´ glementation professionnelle peuvent alors infliger des sanctions disciplinaires puisque leur mandat n’est pas de punir, mais de prote ´ ger le public contre des conduites ne respectant les re ` gles de l’e ´ thique. Pratiquer une xe ´ notransplantation en enfreignant la loi et sans ˆ tre aucune conside ´ ration e ´ thique pre ´ alable peut e conside ´ re ´ comme une faute professionnelle. Les avocats ne peuvent conseiller une conduite ille ´ gale et doivent informer leurs clients de cette ille ´ galite ´. Toutefois, ils peuvent e ´ galement leur dire qu’une cour de justice pourrait estimer certaines actions ˆ me si les instances de re excusables, me ´ glementation ne les ont pas autorise ´ es. Ainsi, il appartient a ` la justice et aux instances de re ´ glementation de de ´ cider si les ˆ tre premiers cas de xe ´ notransplantation devront e conside ´ re ´ s comme des recherches ou des tentatives de traitements salvateurs.

Approches sociales ˆ tre pre La xe ´ notransplantation peut e ´ sente ´ e comme un moyen de combler l’e ´ cart important entre la demande d’organes transplantables d’origine humaine et l’offre re ´ elle. Cependant, une forme de surveillance juridique ou re ´ glementaire de cette ˆ tre ne biotechnologie sera peut-e ´ cessaire pour s’assurer que l’utilisation d’organes animaux ne cause aucun pre ´ judice aux malades qui sont en attente d’organes humains et que les avantages potentiels de la ˆ tre correctement e xe ´ notransplantation puissent e ´ value ´ s. Il peut y avoir pre ´ judice si des malades qui acceptent de recevoir des xe ´ nogreffons pre ´ sentent des proble ` mes de rejet et passent ainsi dans une cate ´ gorie qui leur donne la priorite ´ sur les autres ˆ me liste d’attente. Il faut malades inscrits sur la me mettre en place des re ` gles permettant d’e ´ tablir le rang de priorite ´ des patients sur la liste afin de contrer les manœuvres de malades ou de me ´ decins visant a ` faire passer devant des malades inscrits en meilleure place sur la liste d’attente des transplantations the ´ rapeutiques un sujet ayant accepte ´ une xe ´ notransplantation. On a vu que des interventions plus expe ´ rimentales, telles que la transplantation de rein de ˆ tre conside ´ re ´ es babouin du Dr Starzl, ne peuvent e comme acceptables et naturelles que pour des malades dont la mort est proche. Par exemple, l’histoire moderne des transplantations de cœurs artificiels et de cœurs humains montre qu’elles e ´ taient justifie ´ es dans la mesure ou ´ sentaient une ` elles repre dernie ` re chance offerte a ` des malades en phase terminale (7). La ne ´ cessite ´ peut expliquer qu’on ait Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? recours a ` des interventions de ´ sespe ´ re ´ es dont les re ´ sultats ne sont pas me ´ dicalement atteste ´ s. Toutefois, le risque est alors de ne pas pouvoir bien e ´ valuer ces nouvelles technologies me ´ dicales utilise ´ es au de ´ part uniquement sur des malades pour qui d’autres solutions ont e ´ choue ´ et dont la sante ´ est si de ´ te ´ riore ´e ˆ me si la nouvelle qu’ils risquent de succomber, me intervention avait eu une chance de re ´ ussir dans d’autres circonstances. Les interventions « de la dernie ` re chance », qui ne sont applique ´ es qu’aux cas les plus graves ou les plus de ´ sespe ´ re ´ s et a ` des malades qu’il est peu probable de pouvoir aider, n’offrent pas les conditions voulues pour bien tester une intervenˆ t pre tion expe ´ rimentale. L’inte ´ re ´ sente ´ pour la socie ´ te ´ par l’acquisition des connaissances scientifiques relatives au potentiel qu’offre la xe ´ notransplantation exige que cette technique ne se voie pas discre ´ dite ´e parce que des re ´ glementations ou des pratiques font qu’elle est re ´ serve ´e a ` des malades pre ´ sentant des de ´ faillances d’organes au stade terminal. Les lois ou les re ´ glementations doivent permettre aux malades de donner leur accord pour une xe ´ notransplantation a ` un stade plus pre ´ coce de leur maladie. Le Professeur Daar e ´ voque le risque d’infection qui explique que des transplantations d’organes de primates non humains (tels que les babouins et les ˆ tre contre-indique chimpanze ´ s) peuvent e ´ es chez l’homme, mais il analyse e ´ galement ailleurs les motifs culturels sous-jacents qui font que l’on est peu enclin a ` utiliser des organes provenant d’animaux tre `s ˆ le joue proches de l’espe ` ce humaine (8). Il parle du ro ´ par les « rapports d’affectivite ´ que l’on entretient avec eux « et qui conduisent a ` rejeter les primates non humains comme source d’organes pour l’homme. Ce rapport d’affectivite ´ peut s’accompagner de la ne ´ cessite ´ d’une forme de de ´ tachement. Nous ˆ tre plus enclins a sommes peut-e ` accepter la transplantation d’un organe de porc chez l’homme parce que nous savons que nous ne sommes pas des porcs, mais la perspective d’utiliser des primates non humains comme sources d’organes pose la difficile question des nombreuses similitudes que l’on retrouve chez tous les primates (9). Sigmund Freud a explique ´ un jour que plus la diffe ´ rence re ´ elle entre ˆt importante deux peuples est infime, plus elle paraı ˆ tre pourdans leur imagination. Cela explique peut-e quoi la capacite ´ d’un groupe a ` avoir une bonne ˆ me de opinion de lui-me ´ pend de son aptitude a ` souligner ses diffe ´ rences minimes d’avec les autres (10), ce que Freud de ´ crit comme le narcissisme des diffe ´ rences mineures (11). Au Canada, les comite ´ s d’e ´ thique pour la recherche, constitue ´s a ` l’occasion de la nouvelle de ´ claration de politique commune des trois conseils fe ´ de ´ raux de recherche concerne ´ s, permettront d’augmenter le nombre des repre ´ sentants des sciences sociales participant a ` l’examen des questions d’e ´ thique pose ´ es par la recherche me ´ dicale (10). En outre, l’Industrial Biotechnology Association a cre ´e ´ un Comite ´ d’Ethique (11) charge ´ d’examiner dans un contexte plus large les aspects e ´ thiques de la biotechnologie. Soumettre la xe ´ notransplantation a ` Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

une vaste re ´ flexion offre la perspective d’avance ´ es dans le domaine biome ´ dical qui soient en harmonie avec les valeurs sociales et morales. n 1. Advisory Committee on the Ethics of Xenotransplantation. Animal tissues into humans, Londres, Stationery Office, 1997. 2. Institute of Medicine. Xenotransplantation : science, ethics and public policy. Washington, DC, National Academic Press, 1996. 3. Committee on the Ethics of Gene Therapy. Report : development of health. Londres, Stationery Office, 1992. 4. Levine RJ. Clarifying the concepts of research ethics. Hastings Center report, 1979, 9(3) : 21-26. 5. Conseil des Organisations internationales des Sciences me ´ dicales. Lignes directrices internationales relatives aux aspects e ´ thiques de la recherche biome ´ dicale sur des sujets humains. Gene ` ve, Organisation mondiale de la Sante ´ , Recueil international de Le ´ gislation sanitaire, 1995, 46(2) : 283-289. ´ gislation de l’avortement dans les 6. Cook RJ, Dickens BM. La le pays du Commonwealth. Gene ` ve, Organisation mondiale de la Sante ´ , 1979. 7. Annas GJ. Death and the magic machine : informed consent to the artificial heart. Western New England law review, 1987, 9(1) : 198-210. 8. Daar AS and Marshall P. Aspects culturels et psychologiques de ´ , 1998, la transplantation d’organes. Forum mondial de la Sante 19(2) : 124-132. 9. Morris D. The naked ape. Londres, Jonathan Cape, 1967. 10. Ignatieff M. Blood and belonging : journeys into the new nationalism. Toronto, Penguin Books Canada, 1994 : 21-28. 11. Freud S. Group psychology and the analysis of ego, 1921. In : Pelican Freud library, Vol. 21. Londres, 1961 : 131. 12. Medical Research Council of Canada. Tri-Council policy statement on ethical conduct for research involving humans. Ottawa, MRC, 1998. 13. National Biotechnology Advisory Committee. Leading in the next millennium : sixth report. Ottawa, Industry Canada, Ottawa, 1998 : 67.

Le processus de de ´ couverte Jay A. Fishman1 En matie ` re de xe ´ notransplantation, les questions sont souvent pose ´ es sur le plan philosophique en termes de bien et de mal. Une telle approche est en contradiction avec le reste de la biome ´ decine factuelle qui fournit rarement des re ´ ponses absolues aux ˆ t. Faut-il proce questions portant sur son inte ´ re ´ der a ` des xe ´ notransplantations ? Les bienfaits potentiels l’emportent-ils sur les risques the ´ oriques ? En ge ´ ne ´ ral, on examine ces questions en fonction des connaissances actuelles de la biologie, et on les re ´ vise avec le temps. Au fur et a ` mesure que nos bases de donne ´ es s’e ´ toffent, on reformule des hypothe ` ses. La certitude n’existe pas. Ainsi, lorsqu’on a pratique ´ les premie ` res allotransplantations, la connaissance des risques infectieux associe ´s a ` l’immunode ´ pression e ´ tait rudimentaire. Les donne ´ es relatives au risque infectieux en cas d’allotransplantation se sont 1 Clinical Director, Transplantation Infectious Disease Program, Infectious Disease Division, Massachusetts General Hospital, Fruit Street, Boston, MA 02114 (Etats-Unis d’Ame ´ rique).

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Discussion rapidement accumule ´ es au fur et a ` mesure de la progression de la recherche fondamentale et de l’expe ´ rience clinique (1). Cette information relativement re ´ cente est devenue centrale dans les discussions sur les risques pre ´ sente ´ s pour l’individu (potentiellement importants) et pour la socie ´ te ´ (suppose ´ s peu importants), qui ont eu lieu a ` l’occasion de l’e ´ tude effectue ´ e aux Etats-Unis d’Ame ´ rique pour le Public Health Service a ` propos de la transplantation de moelle osseuse de babouin chez un homme atteint de SIDA. Ces discussions ont pris un tour passionnel pour ce qui touche a ` la science, au SIDA et aux droits de la personne humaine, mais elles ont de ´ bouche ´ sur une expe ´ rimentation beaucoup plus su ˆ re en termes de risques infectieux. Elles ont e ´ galement permis d’envisager de fac ¸ on plus ge ´ ne ´ rale la xe ´ notransplantation clinique. Le terme de « xe ´ nose » a e ´ te ´ forge ´ pour renvoyer non seulement a ` l’expe ´ rience que l’on a de l’allotransplantation, mais aussi aux aspects e ´ pide ´miologiques uniques de la transplantation he ´ te ´ rospe ´cifique — a ` savoir le transfert potentiel dans la population ge ´ ne ´ rale humaine de germes pathoge ` nes nouveaux ou inconnus issus des animaux donneurs (2-6). Sur le plan scientifique, le fait de rechercher ces nouveaux germes a de ´ ja ` porte ´ ses fruits dans les e ´ tudes portant sur la microbiologie de la transplantation, par exemple avec l’isolement et le se ´ quenc ¸ age total du premier re ´ trovirus endoge ` ne porcin (7), et dans les e ´ tudes virologiques qui laissent a ` penser que ces re ´ trovirus sont capables d’infecter des cellules humaines in vitro (8-10). Ces donne ´ es ont e ´ te ´ utilise ´ es par l’United States Public Health Service et par certaines firmes afin d’e ´ laborer des strate ´ gies pour tester les porcs e ´ leve ´ s comme donneurs potentiels de xe ´ nogreffons. Ces e ´ tudes et ces discussions ont e ´ galement eu le me ´ rite de sensibiliser la plupart des chercheurs au fait que le risque infectieux a une importance de ´ cisive pour le de ´ veloppement de la xe ´ notransplantation clinique. Il est probable que d’autres e ´ tudes permettront de de ´ couvrir d’autres micro-organismes potentiellement pathoge ` nes dans les espe ` ces utilise ´ es pour les xe ´ nogreffes, dont le potentiel infectieux pour ˆ tre e l’homme pourra e ´ value ´ . Ce processus de de ´ couverte va nous permettre de mieux comprendre les risques pre ´ sente ´ s par la xe ´ notransplantation et la ˆ tes immunode microbiologie des ho ´ prime ´ s en ge ´ ne ´ral, ce qui s’inscrit dans l’e ´ volution des connaissances en matie ` re de xe ´ notransplantation. Il faudrait donc e ´ laborer des directives relatives a ` la microbiologie de la xe ´ notransplantation, afin d’indiquer ce que l’on sait actuellement du risque infectieux associe ´ a ` ces interventions, directives qui puissent servir de base pour les futures investigations scientifiques. sujets en e ´ tat de mort apparente. Ce type d’organes permet de sauver la vie d’un petit nombre de receveurs qui ont eu de la chance et les organes ont alors souvent e ´ te ´ soumis a ` une hypoperfusion, a ` une contamination microbienne ou a ` des traumatismes au cours de l’extraction chirurgicale. Il s’agit la ` de ˆ tre e proble ` mes qui pourraient e ´ limine ´ s par l’utilisation planifie ´ e de xe ´ notransplants. Les receveurs d’allogreffons risquent de pre ´ senter des infections chroniques ou de ´ bilitantes, mais on pourrait re ´ duire ces proble ` mes en programmant des transplantations a ` froid, comme c’est actuellement le cas pour les greffons de donneurs vivants. En plus de leur nombre potentiellement illimite ´ et leurs dimensions convenables, les organes xe ´ noge ´ niques seront peutˆ tre re e ´ sistants a ` l’infection par des virus pathoge ` nes pour l’homme, notamment au VIH (1 et 2), a ` l’HTLV, aux virus des he ´ patites et aux herpe ´ toviride ´s — y compris au cytome ´ galovirus (CMV) humain, dont on a montre ´ dans notre laboratoire qu’il ne pouvait infecter des cellules de porc in vitro (11). De plus, le virus de l’he ´ patite B humaine ne semble pas infecter le babouin in vivo (12). S’il est peu probable qu’on observe une telle protection contre tous les germes pathoge ` nes potentiels, elle pourrait constituer un avantage important pour les malades dont les organes sont de ´ faillants par suite d’une infection virale.

Evaluation des risques L’objectif principal des spe ´ cialistes des maladies infectieuses en cas de transplantation est la pre ´ vention des maladies e ´ tant donne ´ la mauvaise re ´ ponse ˆ tes immunode clinique des ho ´ prime ´ s aux infections installe ´ es. Quels types de germes devons-nous craindre lors d’une xe ´ notransplantation ? Comme dans le cas de l’allotransplantation, les points qui suivent sont fondamentaux pour e ´ valuer les risques d’infection chez des receveurs de xe ´ nogreffons. .

Tous les micro-organismes repre ´ sentent une cause potentielle d’infection pour l’ensemble des espe ` ces, mais ceux qui sont les plus susceptibles ˆner une infection sont ceux qui sont d’entraı similaires ou identiques aux germes qui provoquent des infections chez les receveurs d’allogreffons immunode ´ prime ´ s, en plus des germes spe ´ cifiques d’espe ` ce qui ne sont pas associe ´ s aux tissus humains. Le risque d’infection est directement fonction du niveau ge ´ ne ´ ral d’immunode ´ pression ne ´ cessaire pour maintenir le fonctionnement de l’allogreffon, et de la nature et de l’intensite ´ de l’exposition e ´ pide ´ miologique du receveur. Le fait de minimiser l’immunode ´ pression (par exemple, en induisant un phe ´ nome ` ne de tole ´ rance comme dans le cas des transplantations de moelle osseuse) pourrait permettre de re ´ duire conside ´ rablement le risque d’infection a ` condition que cela n’augmente pas l’exposition du receveur a ` des germes issus du donneur, ni n’abaisse la re ´ ponse immunitaire visa ` -vis de ces germes. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

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Inte ´ re ˆ t de la xe ´ notransplantation ˆ t pre Il faut conside ´ rer l’inte ´ re ´ sente ´ par la xe ´ notransplantation au regard des limites des technologies actuellement disponibles. De nombreux malades meurent en attendant des organes pre ´ leve ´ s sur des 154

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? .

Les manifestations de l’infection chez le receveur seront e ´ galement fonction du type (corticoı ¨des, traitements antilymphocytaires ou ciclosporine), de l’intensite ´ et de la dure ´ e de l’immunode ´ pression ne ´ cessaire pour maintenir le fonctionnement de l’organe, ainsi que de l’e ´ tat ge ´ ne ´ ral du receveur apre ` s la transplantation.

Un certain nombre d’autres facteurs contribuent a ` augmenter le risque d’infection en cas de xe ´ notransplantation : . ˆ me sert de foyer ou de le xe ´ nogreffon lui-me ˆte de culture » d’ou « boı ` ces germes peuvent se ˆ te sans avoir besoin d’un propager chez l’ho « vecteur » pour transmettre la maladie; . en ge ´ ne ´ ral, on ne dispose d’aucun test de laboratoire clinique pour la plupart des germes issus d’espe ` ces non humaines (p. ex. anticorps, sondes mole ´ culaires, syste ` mes de culture pour des germes spe ´ cifiques d’espe ` ce, ou tests se ´ rologiques pour le dosage des anticorps humains fabrique ´s contre des germes pathoge ` nes animaux); . la migration de cellules du greffon vers d’autres ˆner une ˆ te peut entraı parties du corps de l’ho ge ´ ne ´ ralisation de l’infection associe ´e a ` ces cellules; . les syndromes cliniques provoque ´ s par de nouveaux germes pathoge ` nes ne sont pas ne ´ cessairement reconnaissables; . on sait peu de chose du comportement des germes pathoge ` nes potentiels de l’espe ` ce donneuse chez l’homme; . le phe ´ nome ` ne de rejet de greffe et l’immunode ´ pression constituent des stimuli importants pour l’activation de nombreux germes a ` l’e ´ tat latent; . des recombinaisons ge ´ ne ´ tiques, des mutations ou des interactions entre germes exoge ` nes et/ou endoge ` nes peuvent masquer ou modifier les manifestations communes de l’infection; . l’absence d’une immunite ´ pre ´ existante chez le receveur vis-a ` -vis des germes nouveaux d’origine animale peut le rendre plus sensible a ` l’infection; . la disparite ´ interspe ´ cifique des antige ` nes d’histoˆ tre associe ˆ te a compatibilite ´ peut e ´ e chez l’ho ` un moins bon fonctionnement de l’immunite ´ cellulaire contre des germes pre ´ sents dans le xe ´ nogreffon (4).

Quels germes doit-on craindre ? Les germes les plus pre ´ occupants pour la population ge ´ ne ´ rale sont ceux qui se propagent rapidement chez des individus immunocompe ´ tents, qui peuvent se fixer aux cellules humaines et pe ´ ne ´ trer a ` l’inte ´ rieur, qui peuvent se re ´ pliquer dans ces cellules ou ces tissus et qui peuvent se propager en provoquant peu de ˆ mes cliniques. Le « germe furtif » signes ou sympto ˆ te de ide ´ al s’approprie des antige ` nes de surface de l’ho fac ¸ on a ` re ´ duire la capacite ´ du syste ` me immunitaire de ce dernier a ` se de ´ fendre contre lui. Ce germe doit e ´ galement provoquer directement une maladie (des

le ´ sions) ou acque ´ rir des caracte ´ ristiques pathoge ` nes chez le receveur de fac ¸ on a ` justifier les pre ´ occupations relatives a ` sa propagation dans la population ge ´ ne ´ rale. Les re ´ trovirus endoge ` nes, comme les herpe ´ toˆ ta, sont des germes pathoge viride ´ s de type be ` nes de transplantation presque parfaits. Ils sont enferme ´s dans le ge ´ nome de chaque cellule, acquie ` rent les ˆ te lorsqu’ils bourgeonnent et se antige ` nes de l’ho ˆ tes infecte de ´ tachent des cellules ho ´ es, et ne sont e ´ limine ´ s que par l’immunite ´a ` me ´ diation cellulaire qui est diminue ´ e chez le receveur du fait de l’immunosuppression. Toutefois, on n’a pas encore observe ´ d’association nette entre les re ´ trovirus porcins et une maladie clinique, l’infection de sujets normaux ou immunode ´ prime ´ s, ni avec une transmission d’un individu a ` l’autre. Tous les dosages de re ´ trovirus effectue ´ s jusqu’ici (malheureusement base ´ s en grande partie sur des rapports occasionnels) ont e ´ te ´ ne ´ gatifs pour ce qui est de l’infection de sujets humains expose ´s a ` des tissus de porc (12-14). Dans le cas de la xe ´ notransplantation, les e ´ tudes pre ´ cliniques seront importantes pour de ´ finir le risque de propagation d’une infection d’une espe ` ce a ` l’autre et les ˆ lent la re facteurs qui contro ´ plication virale. Toutefois, des mode ` les pre ´ cliniques (p. ex., porc-primate) ˆ tre pas de pre ne permettront peut-e ´ voir l’infectiosite ´, ni toutes les manifestations cliniques pouvant survenir chez les receveurs humains. Les donne ´ es dont on dispose n’ont pas fait ˆtre des risques qui justifieraient qu’on emapparaı ˆ che une progression mesure pe ´ e des e ´ tudes sur la xe ´ notransplantation clinique. Toutefois, l’e ´ tude microbiologique approfondie des tissus ou cellules provenant du xe ´ nogreffon et pre ´ sents chez le receveur ˆ tre tre ˆ t une importance sera peut-e ` s re ´ ve ´ latrice et reve capitale. C’est pourquoi on a besoin de nouveaux dosages permettant la de ´ tection de mole ´ cules ou d’antige ` nes de germes connus des espe ` ces donneuses. Chaque essai clinique approuve ´ doit e ´ galement ˆ tre conc e ¸ u de manie ` re a ` favoriser la de ´ couverte e ´ ventuelle de germes nouveaux et ne doit pas se limiter a ` la recherche de germes pre ´ ce ´ demment identifie ´ s. Par conse ´ quent, il faut pratiquer des biopsies et pre ´ lever du sang chez les donneurs comme chez les receveurs de xe ´ nogreffons non seulement a ` des fins d’archivage, mais pour les utiliser dans le cadre d’un programme actif d’investigation microbiologique comprenant la recherche de germes inconnus (par exemple, par la technique RDA « representational difference analysis ») et des e ´ tudes sur la biologie de ces germes pathoge ` nes potentiels. Il semble probable que l’on de ´ couvre de nouveaux germes associe ´ s au transfert de tissus animaux chez ˆ tes humains immunode des ho ´ prime ´ s ou dont les caracte ´ ristiques ont e ´ te ´ modifie ´ es, tout comme on a de ´ crit de nouvelles infections associe ´ es aux de ´ ficits immunitaires du SIDA et de la chimiothe ´ rapie ˆt que de nous laisser guider anticance ´ reuse. Pluto par la peur de l’inconnu, ne laissons pas passer une occasion unique de faire des de ´ couvertes. n

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Discussion 1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ transplant recipients. New England journal of medicine, 1998, 338 (11 juin) : 1741-1751. 2. Fishman JA. Miniature swine as organ donors for man : strategies for prevention of xenotransplant-associated infections. Xenotransplantation, 1994, 1 : 47-57. 3. Fishman JA. Preventing infections in xenotransplantation : xenosis from miniature swine. Xenotransplantation, 1995, 3 : 72-77. 4. Fishman JA. Xenosis and xenotransplantation : Addressing the infectious risks posed by an emerging technology. Kidney international, 1997, 51 (supplement 58) : 41-45. 5. Michaels MG, Simmons RL. Xenotransplant-associated zoonoses : strategies for prevention. Transplantation, 1994, 57 : 1-7. 6. Ye Y et al. The pig as a potential organ donor for man. A study of potentially transferable disease from donor pig to recipient man. Transplantation, 1994, 57 : 694-703. 7. Akiyoshi DE et al. Identification of a full-length cDNA for an endogenous retrovirus of miniature swine. Journal of virology, 1998, 72 : 4503-4507. 8. Takeuchi Y et al. Type C retrovirus inactivation by human complement is determined by both the viral genome and the producer cell. Journal of virology, 1994, 68 : 8001-8007. 9. Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infection of human cells by an endogeous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997, 3 : 276-282. 10. Wilson CA et al. Type C retrovirus released from porcine primary peripheral blood mononuclear cells infects human cells. Journal of virology, 1998, 72 : 3082-3087. 11. Michaels MG et al. Lack of susceptibility of baboons to infection with hepatitis B virus. Transplantation, 1996, 61 : 350-351. 12. Heneine W et al. No evidence of infection with the porcine endogenous retrovirus in human recipients of porcine islet cell xenografts. Lancet, 1998, 352 : 695-699. 13. Martin U et al. Expression of pig endogenous retrovirus by primary porcine endothelial cells and infection of human cells. Lancet, 1998 : 352 : 692-694. 14. Patience C et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet, 1998, 352 : 699-701.

La xe ´ notransplantation en Sue ` de C. G. Groth1 et M. E. Breimer 2 Plusieurs groupes de recherche sue ´ dois travaillent activement dans le domaine de la xe ´ notransplantation. Re ´ cemment, ces efforts se sont concre ´ tise ´ s par deux essais cliniques pilotes : 10 sujets diabe ´ tiques ont rec ¸ u des ˆ ılots de Langerhans d’origine porcine et, chez deux autres malades, on a re ´ alise ´ une perfusion extracorporelle en reliant leur syste ` me circulatoire a ` deux reins de porc.

Transplantation d’ı ˆlots de Langerhans de porc ˆlots de Langerhans est une La transplantation d’ı technique simple et su ˆ re qui permet de donner aux diabe ´ tiques des tissus produisant de l’insuline. Si ce 1

Professeur de chirurgie de la transplantation, Institut Karolinska, Ho ˆ pital Huddinge, Stockholm (Sue ` de).

Professeur associe ´ de chirurgie, Service de Transplantation et de Chirurgie he ´ patique, De ´ partement de Chirurgie, Ho ˆ pital universitaire de Sahlgrenska, Go ¨ teborg (Sue ` de). 156

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type de transplantation devait se ge ´ ne ´ raliser, l’approvisionnement en pancre ´ as humain ne serait pas ˆlots de Langerhans de suffisant. La transplantation d’ı ˆ tre une bonne alternative. porc pourrait donc e L’insuline de porc ne diffe ` re de l’insuline humaine que par un acide amine ´ , et la glycore ´ gulation ainsi que ˆ mes la re ´ gulation de la se ´ cre ´ tion d’insuline sont les me chez le porc et chez l’homme. En outre, l’insuline de porc est utilise ´ e depuis des de ´ cennies pour traiter les diabe ´ tiques. Comme les ˆ ılots de Langerhans transˆ te, plante ´ s seront vascularise ´ s par les vaisseaux de l’ho il ne devrait pas y avoir de phe ´ nome ` ne de rejet suraigu. Les ˆ ılots de Langerhans de foetus de porc ˆ tre pre peuvent e ´ pare ´ s en grandes quantite ´ s par digestion de tissu et culture. Apre ` s la transplantation, les cellules foetales arrivent a ` maturite ´ et se diffe ´ rencient en cellules productrices d’insuline. Le de ´ pistage microbiologique n’a permis de retrouver aucun agent infectieux dans le mate ´ riel et, lorsqu’on a injecte ´ ce mate ´ riel a ` des chiens dans la veine porte, aucun effet inde ´ sirable n’a e ´ te ´ note ´. S’appuyant sur les re ´ sultats qui pre ´ ce ` dent, un essai clinique pilote a e ´ te ´ effectue ´ entre 1990 et 1993 chez 10 diabe ´ tiques ayant subi une transplantation re ´ nale. Ils ont tous rec ¸ u un traitement immunosuppresseur a ` cause de la transplantation (1). On a injecte ´ les ˆ ılots de Langerhans de porc dans la veine porte de huit d’entre eux. Quatre ont excre ´ te ´ de petites quantite ´ s de peptides C de porc au cours des 100 a ` 400 jours suivant la transplantation, indiquant par la ` la production d’insuline de porc. Chez deux malades, les ˆ ılots de Langerhans ont e ´ te ´ inse ´ re ´ s sous la capsule du rein greffe ´ juste apre ` s que ce dernier ait e ´ te ´ revascularise ´ . Chez l’un d’eux, une biopsie re ´ nale effectue ´ e trois semaines apre ` s la transplantation a re ´ ve ´ le ´ la pre ´ sence de cellules e ´ pithe ´ liales morphologiquement intactes sous la capsule re ´ nale. Ces cellules ont donne ´ une coloration positive pour l’insuline et le glucagon. Leurs caracte ´ ristiques ultrastructurales et immunocytochimiques e ´ taient typiques de cellules des ˆ ılots de Langerhans; l’aspect de ces cellules indiquait qu’elles e ´ taient viables (2). Tous ces patients posse ´ daient des xe ´ noanticorps pre ´ forme ´ s dirige ´ s contre le Gal 1,3Gal, un e ´ pitope pre ´ sent sur les cellules de porc mais pas sur les cellules humaines. Apre ` s la transplantation, on a observe ´ une augmentation prononce ´ e des titres d’anticorps (3). Le fait que des ˆ ılots de Langerhans de porc n’aient pas du tout fonctionne ´ chez certains malades, ou seulement pendant une dure ´ e limite ´e chez d’autres, indique probablement un phe ´ nome ` ne ˆ le des xe de rejet. Le ro ´ no-anticorps dans ce phe ´ nome ` ne reste mal connu. Les malades n’ont tire ´ aucun avantage clinique de la transplantation, dans le sens que leurs besoins en insuline n’ont pas e ´ te ´ modifie ´ s. Il faudra une production d’insuline plus importante et pendant plus longtemps pour obtenir un be ´ ne ´ fice clinique. Re ´ cemment, nous avons isole ´ des ˆ ılots de Langerhans de porc adulte qui sont imme ´ diatement fonctionnels. Lorsqu’on les a transplante ´ s chez des Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? rats non pre ´ pare ´ s, le rejet s’est produit dans les 4 a ` 5 jours. Cependant, lorsque les rats ont e ´ te ´ traite ´s selon les nouveaux protocoles immunosuppresseurs, le rejet a e ´ te ´e ´ vite ´ pendant plusieurs semaines (4). Ces re ´ sultats encourageants serviront de base aux essais ˆlots de Langerhans futurs de transplantation d’ı porcins chez l’homme. examine ´s a ` la recherche d’une infection par les re ´ trovirus endoge ` nes porcins au moyen de l’amplification ge ´ nique (PCR) et du dosage de la transcriptase. Chez tous ces malades, les re ´ sultats ont e ´ te ´ ne ´ gatifs (8, 9). En conclusion, les deux essais pilotes conduits en Sue ` de ont fourni des informations importantes sur les conse ´ quences immunologiques et physiologiques de la transplantation de tissu porcin chez l’homme. En outre, ils ont fourni une occasion unique d’e ´ valuer le risque de transmission des re ´ trovirus endoge ` nes porcins par les xe ´ nogreffes. n 1. Groth CG et al. Transplantation of porcine fetal pancreas to diabetic patients. Lancet, 1994, 344 : 1402-1404. 2. Reinholt F et al. Survival of fetal porcine pancreatic islets tissue transplanted to a diabetic patient : findings by ultrastructural immunocyto-chemistry. Xenotransplantation, 1998, 5 : 222-225. 3. Satake M et al. Limited specificity of xenoantibodies in diabetic patients transplanted with fetal porcine islet cell clusters. Main antibody reactivity against linked galactose-containing epitopes. Xenotransplantation, 1994, 1 : 89. 4. Wennberg L et al. Efficacy of immunosuppressive drugs in islet xenotransplantation : leflunomide in combination with cyclosporine and mycophenolate mofetil prevents islet xenograft rejection in the pig-to-rat model. Transplantation, 1997, 63 : 1234-1242. 5. Breimer ME et al. Extracorporeal (« ex vivo ») connection of pig kidneys to humans I : clinical data and studies of platelet destruction. Xenotransplantation, 1996, 3 : 328-339. 6. Rydberg L et al. Extracorporeal (« ex vivo ») connection of pig kidneys to humans II : the anti-pig antibody response. Xenotransplantation, 1996, 3 : 340-353. 7. Bengtsson A et al. Extracorporeal (« ex vivo ») connection of pig kidneys to humans III : studies of plasma complement activation and complement deposition in the kidney tissue. Xenotransplantation, 1998, 5 : 176-183. 8. Heneine W et al. No evidence of infection with porcine endogenous retrovirus in recipients of porcine islet-cell xenografts. Lancet, 1998, 352 : 695-699. 9. Patience C et al. No evidence of pig DNA or retroviral infection in patients with short-term extracorporeal connection to pig kidneys. Lancet, 1998, 352 : 699-701.

Perfusion extracorporelle (ex vivo) de reins de porc chez deux malades L’e ´ limination des xe ´ no-anticorps pre ´ forme ´ s par immuno-adsorption ou par plasmaphe ´ re ` se devrait faciliter la survie du xe ´ nogreffon. Pour tester cette hypothe ` se, nous avons effectue ´ un essai clinique en 1995 dans lequel des reins de porc ont e ´ te ´ relie ´s a ` la circulation sanguine de deux dialyse ´ s volontaires de fac ¸ on a ` re ´ aliser une perfusion extracorporelle. La ˆ me que pour une dialyse technique a e ´ te ´ la me ordinaire, sauf que le filtre de dialyse a e ´ te ´ remplace ´ par un rein de porc. Avant l’intervention, les malades ont subi une plasmaphe ´ re ` se qui a permis de re ´ duire les titres de xe ´ no-anticorps. Aucun traitement immunosuppresseur n’a e ´ te ´ administre ´ (5-7). Au de ´ but, les deux reins de porc ont bien fonctionne ´ et se ´ cre ´ te ´ de l’urine. Cependant, au bout de 65 minutes de perfusion, le premier rein a e ´ te ´ rejete ´ comme l’a montre ´ son changement de couleur et la diminution du de ´ bit sanguin, et l’expe ´ rience a e ´ te ´ interrompue. Le second malade a pre ´ sente ´ des ˆ mes d’anaphylaxie au bout de 15 minutes de sympto perfusion. Le rein de porc semblait normal a ` ce moment-la ` , mais la perfusion a e ´ te ´ interrompue pour des raisons de se ´ curite ´ . L’examen histopathologique du premier rein a confirme ´ le diagnostic de rejet, alors que, dans le second cas, aucun signe histologique de rejet n’a e ´ te ´ retrouve ´ . Dans ces deux reins, on a observe ´ que les plaquettes avaient e ´ te ´ pie ´ ge ´ es en abondance. Chez le second malade, les analyses ont re ´ ve ´ le ´ des re ´ actions en cascade d’activation du comple ´ ment, qui ont sans doute contribue ´ aux ˆ mes observe sympto ´ s. Chez les deux malades, il y a eu un accroissement marque ´ des titres d’anticorps anti-porc, ces anticorps montrant des caracte ´ ristiques spe ´ cifiques de classes et de sous-classes (6). D’autres questions pertinentes sur le plan scientifique sont actuellement examine ´ es a ` partir du mate ´ riel de ces deux expe ´ riences. L’objectif e ´ tait de poursuivre les expe ´ riences de perfusion au moyen de reins de porcs transge ´ niques portant le re ´ gulateur du comple ´ ment humain h-DAF, qui neutralise le phe ´ nome ` ne de rejet suraigu. Toutefois, un rapport publie ´ en 1996 par les autorite ´ s du Royaume-Uni, soulignant les risques de transmission de virus des porcs a ` l’homme, a conduit a ` un moratoire sur les essais effectue ´ s avec des organes de porc en Europe. On s’est particulie ` rement inquie ´ te ´ de la possibilite ´ que des re ´ trovirus endoˆ tre transmis. ge ` nes du porc puissent e Entre-temps, des pre ´ le ` vements de sang effectue ´ s chez les douze patients sue ´ dois ayant participe ´ aux essais de xe ´ notransplantation clinique ont e ´ te ´ Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Arre ˆ tez avant qu’il ne soit trop tard Andre ´ Menache1 La transplantation d’organes animaux a ` l’homme (xe ´ notransplantation) n’est pas sortie du ne ´ ant. C’est le re ´ sultat pre ´ cis d’une hypothe ` se fondamentale qu’a faite l’ « establishment » me ´ dical selon laquelle la solution a ` la plupart des proble ` mes de sante ´ de la socie ´ te ´ repose sur la mise au point de technologies toujours plus cou ˆ teuses, plus complexes et parfois plus risque ´ es. Ainsi, historiquement, la premie ` re transplantation d’un cœur humain en 1967 a e ´ te ´ ˆ me de la largement salue ´ e comme une prouesse supre me ´ decine moderne, bien que le malade soit de ´ ce ´ de ´ peu apre ` s. Aujourd’hui, les transplantations d’organes humains sont devenues plus classiques, mais sont 1 Pre ´ sident, Doctors and Lawyers for Responsible Medicine, 104b Weston Park, Londres N8 9PP (Angleterre).

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Discussion loin de constituer la solution parfaite aux proble ` mes de sante ´ qu’elles sont cense ´ es re ´ soudre. De nombreux malades meurent encore des suites directes de complications dues a ` la transplantation, d’autres estiment qu’ils vivent un enfer a ` cause des sche ´ mas polyme ´ dicamenteux et du mode de vie qu’on les a force ´s a ` adopter (C. Ray Greek, communication personnelle). Si les transplantations d’organes humains sont toujours lourdes de complications, les transplantations d’organes animaux a ` l’homme sont taboues ou ˆ tre. Les transplants transge devraient l’e ´ niques repre ´sentent actuellement une technique expe ´ rimentale (la production d’animaux transge ´ niques) superpose ´e a ` une autre (la transplantation d’organes d’animaux ˆ tre humain). Les essais d’anatransge ´ niques chez l’e lyse des re ´ sultats qu’une telle situation pourrait ˆner sont un ve entraı ´ ritable cauchemar statistique, puisque des risques inconnus sont augmente ´ s de fac ¸ on exponentielle. Si les conse ´ quences de la xe ´ notransplantation ˆtrise ˆ tre bien maı sont loin d’e ´ es, on fait croire au public que le principal obstacle — a ` savoir le rejet de ˆ tre leve l’organe e ´ tranger — peut e ´ puisque des expe ´ riences ante ´ rieures ont montre ´ que des singes ayant rec ¸ u des cœurs de porcs transge ´ niques avaient pu survivre 60 jours. La me ´ decine moderne a toujours de grandes difficulte ´s a ` apparier les diffe ´ rents types de tissus humains, alors ne parlons pas des types de tissus animaux. Toutefois, la transmission de maladies de l’animal a ` l’homme, puis a ` la population ge ´ ne ´ rale, est une question de sante ´ publique plus grave. Dans un sce ´ nario catastrophe, cela pourrait signifier une nouvelle e ´ pide ´ mie de type SIDA, avec peu de chance de l’endiguer, e ´ tant donne ´ les difficulte ´ s qu’il y a a ` effectuer auparavant des e ´ tudes d’impact sur l’environnement. Scientifiquement, tout laisse a ` penser aujourd’hui que les xe ´ notransplantations repre ´ senˆ tre tent un risque inquantifiable pour la sante ´ et le bien-e de la population ge ´ ne ´ rale (1). ˆ tre facile Comme le dit Murphy, « Il ne va pas e de de ´ terminer quels sont les virus qui repre ´ sentent un risque pour le receveur seul, ceux qui repre ´ sentent un risque pour la socie ´ te ´ dans son ensemble parce qu’ayant franchi la barrie ` re d’espe ` ce, et ceux que l’on peut e ´ carter parce qu’ils repre ´ sentent un risque minimal. » (2). Tout aussi troublante est la de ´ claration faite a ` grand renfort de publicite ´ par un autre ve ´ te ´ rinaire et virologiste ame ´ ricain, Jonathan Allan : « C’est une grave erreur ... il suffit d’une transmission du babouin a ` l’homme pour qu’une e ´ pide ´ mie se de ´ clare. Il n’y a aucun moyen de garantir l’innocuite ´ . » (3). Malgre ´ ces mises en garde claires et d’autres incitant a ` ne pas poursuivre dans la voie des xe ´ notransplantations, les autorite ´ s sanitaires du Royaume-Uni ont de ´ cide ´ malgre ´ tout de « continuer avec prudence » a ` tester les greffes d’organes de porc chez l’homme (4). Ce n’est pas sans ironie que l’on ˆ mes autorite ˆ tes a voit ces me ´ s de sante ´ , qui sont pre ` toutes les extre ´ mite ´ s pour prote ´ ger le grand public de 158

ˆ tre aujourd’hui l’importation du virus rabique, e ˆ me public a pre ´ pare ´ es a ` exposer ce me ` un risque « inquantifiable » en transplantant des virus porcins connus et inconnus chez des patients (2). Aux Etats-Unis d’Ame ´ rique, la situation est encore bien pire puisque des xe ´ notransplantations ont de ´ ja ` eu lieu, auxquelles ne se sont oppose ´ s ni la Food and Drug Administration (FDA), ni les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), organismes dont les politiques de ´ clare ´ es sont de prote ´ ger la sante ´ publique. Bien que la plupart des patients ayant rec ¸ u des organes d’animaux soient de ´ ce ´ de ´ s peu apre ` s leur ope ´ ration, et malgre ´ le fait que les politiques de sante ´ publique de la FDA aient toujours e ´ te ´ « allergiques au risque » (c’est-a ` -dire contre des me ´ thodes de recherche qui ne sont pas bien ˆtrise maı ´ es), les autorite ´ s ame ´ ricaines continuent a ` autoriser les xe ´ notransplantations. En 1984, Leonard Bailey a transplante ´ un cœur de babouin chez un nouveau-ne ´ (« Baby Fae ») a ` l’Universite ´ de Loma Linda, alors qu’une technique de re ´ paration chirurgiˆ tre employe cale e ´ prouve ´ e aurait pu e ´ e avec infiniment moins de risque. Sans compter qu’un cœur humain e ´ tait disponible a ` ce moment-la ` et que la majorite ´ des me ´ decins e ´ taient a ` l’e ´ poque oppose ´s a ` l’ide ´ e d’utiliser un cœur de babouin (5). La socie ´ te ´ doit-elle fermer les yeux sur un comportement si peu e ´ thique ? L’establishment me ´ dical a pre ´ sente ´ au grand public un dilemme : les transplantations d’organes permettent de sauver des vies, mais il y a une pe ´ nurie d’organes humains a ` transplanter. Il est clair que l’ide ´ e d’utiliser des organes d’animaux est tentante, mais, compte tenu ˆ mement mauvais de la xe des re ´ sultats extre ´ notransˆte de Pandore que constituent plantation et de la boı les risques inquantifiables qu’elle suppose, ce ne peut ˆ tre la solution. e Ensuite se posent des questions juridiques qui, jusqu’ici, n’ont pas e ´ te ´ aborde ´ es. Par exemple, a ` qui reviendrait la responsabilite ´ d’indemniser les personnes ayant subi des dommages du fait de l’organe animal qu’on a transplante ´ chez elles ou les victimes secondaires expose ´ es a ` des virus transmis par les receveurs ? Un autre obstacle important a ` lever avant de poursuivre les xe ´ notransplantations porte sur la fac ¸ on d’obtenir le « consentement e ´ claire ´ » de la population ge ´ ne ´ rale, puisque la xe ´ notransplantation ne fait pas seulement courir un risque au receveur, mais aussi au grand public. Concernant les transplantations d’organes en ge ´ ne ´ ral, la meilleure solution a ` long terme est constitue ´ e par la me ´ decine pre ´ ventive au sens le plus large possible (e ´ videmment, cela ne s’applique pas aux malades qui ont besoin imme ´ diatement d’une transplantation d’organe). Il existe plusieurs soluˆ me si aucune n’est parfaite. Il est urgent que tions, me les pouvoirs publics investissent davantage dans les mesures de pre ´ vention (ame ´ lioration de l’alimentation, du mode de vie, campagnes antitabac, etc.) s’ils veulent abaisser le nombre d’inscrits sur les listes d’attente futures jusqu’au point ou ` l’offre correspondra a ` la demande. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? L’allotransplantation (transplantation d’organe humain) est encore ce que la me ´ decine moderne peut offrir de mieux a ` un malade qui pre ´ sente une de ´ faillance organique au stade terminal. Cependant, d’un point de vue purement me ´ dical, les transplantations d’organes sont a ` quelques exceptions pre ` s des constats d’e ´ chec, et ce pour trois raisons : . le diagnostic n’a pas e ´ te ´ pose ´ correctement au de ´ but de la maladie; . le bon sche ´ ma the ´ rapeutique n’a pas e ´ te ´ applique ´ malgre ´ un diagnostic correct; . ˆ tre les mesures pre ´ ventives correctrices n’ont pu e mises en œuvre (6). ˆne Tous ces e ´ checs ont entraı ´ une pe ´ nurie grave d’organes humains pour la transplantation. Il existe plusieurs syste ` mes pour augmenter le nombre d’organes disponibles. Par exemple, les syste ` mes dans lesquels il faut que le donneur potentiel ait manifeste ´ son opposition a ` tout don d’organe pour qu’on ne puisse les lui pre ´ lever, en vigueur en Autriche et en Belgique, permettent d’augmenter le nombre de dons. Cependant, tout syste ` me de dons ˆ tre accompagne d’organes doit e ´ de protocoles hospitaliers stricts permettant de s’assurer que tous les crite ` res de mort « ce ´ re ´ brale » sont remplis et qu’on dispose d’un consentement e ´ claire ´ par e ´ crit avant de pouvoir pre ´ lever les organes d’un donneur. ˆ me lorsqu’on utilise ces syste Me ` mes, la demande d’organes reste beaucoup plus grande que l’offre. Toutefois, avant de se ruer sur les organes animaux, il existe d’autres options qui valent la peine ˆ tre envisage d’e ´ es. On en est encore au stade des balbutiements en ce qui concerne les organes artificiels, mais ils peuvent servir de solution temporaire ou de solution « d’attente » jusqu’a ` ce qu’on trouve un organe humain qui convienne. Dans certains cas, les organes artificiels fournissent de ´ ja ` des solutions permanentes (p. ex., prothe ` ses cardiaques). Du point de vue de la sante ´ publique, les organes artificiels sont de loin supe ´ rieurs aux organes animaux parce qu’ils sont fondamentalement exempts de maladies. De fait, les fonds de recherche seraient bien mieux employe ´s a ` mettre au point ces technologies prometteuses qu’a ` servir a ` faire des xe ´ notransplantations. Il existe e ´ galement d’autres possibilite ´ s que la xe ´ notransplantation aujourd’hui, dont certaines sont de ´ ja ` utilise ´ es, telle la transplantation de lobe he ´ patique de la me ` re a ` l’enfant lorsque celui-ci a besoin d’une transplantation de foie totale. De la ˆ me fac me ¸ on, des cellules d’un organe particulier ˆ tre cultive peuvent aujourd’hui e ´ es au laboratoire et former des agre ´ gats cellulaires permettant d’offrir une « partie d’organe » que l’on substitue dans certains cas a ` l’organe entier. Les injections de ˆ tre une aide dans cellules peuvent e ´ galement e certaines pathologies he ´ patiques, comme cela a e ´ te ´ re ´ cemment rapporte ´ dans le New England journal of medicine. Il existe d’autres possibilite ´ s que les transplantations d’organes d’animaux, mais il faut les explorer de fac ¸ on beaucoup plus approfondie. La situation Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

actuelle, dans laquelle on autorise la poursuite des e ´ tudes sur la xe ´ notransplantation malgre ´ les signaux d’alarme que l’on tire de toute part, est a ` la fois ˆ tre conteste inde ´ fendable et intole ´ rable et doit e ´ e sur plusieurs fronts : dans les me ´ dias, au tribunal et dans les de ´ bats scientifiques. « Nous avons rarement, si ce n’est jamais, dispose ´ d’autant de donne ´ es pour pre ´ venir une e ´ pide ´ mie future. Ce qui manque, c’est la sagesse pour agir en tenant compte de ces connaissances. » (7). La xe ´ notransplantation est encore une technique dangereuse et tre ` s expe ´ rimentale sur le point ˆ tre donne ˆ ture a d’e ´ e en pa ` un public mal informe ´ , ou ˆ tre « de peut-e ´ sinforme ´ », contre sa volonte ´. n 1. Animal-to-human transplants : the ethics of xenotransplantation. Londres, Nuffield Council on Bioethics, 1996. 2. Murphy FA. The public health risk of animal organ and tissue ˆ t 1996, 273(5276) : transplantation into humans. Science, 9 aou 746-747. 3. Allan JS. Time, 15 janvier 1996, 40. 4. Advisory Group on the Ethics of Transplantation. Animal tissue into humans. Norwich, Stationery Office, 1996. 5. Of pigs, primates and plagues. New York, Medical Research Modernization Committee, 1997. 6. McKeown T. The role of medicine. Oxford, Blackwell, 1979. 7. Allan JS. Xenotransplantation at a crossroads : prevention versus progress. Nature medicine, 2(1) : 20.

Obstacles actuels Peter J. Morris1 J’ai lu l’article du Professeur Daar avec un tre ` s vif ˆ t. Il adopte aujourd’hui une position tre inte ´ re `s prudente sur la question des essais cliniques de transplantation d’organes d’animaux chez l’homme et je dois avouer que je suis d’accord avec lui. Il ne fait aucun doute que la demande d’organes ne cesse d’augmenter, le nombre de patients pre ´ sentant des de ´ faillances organiques au stade terminal et en attente de reins, de foies, de cœurs/ poumons e ´ tant en augmentation partout dans le monde. Il est vrai que de nombreux malades meurent en attendant une greffe de foie ou une transplantation intrathoracique. De plus, si le diabe ` te de type 1 ˆ tre gue pouvait e ´ ri par une transplantation de pancre ´ as ˆlots de Langerhans en utilisant une entier ou d’ı immunosuppression minimale et sans danger, jamais l’approvisionnement en organes d’origine humaine ne pourrait re ´ pondre a ` la demande. Il ne fait donc aucun doute qu’il serait tentant de transplanter des organes d’animaux chez l’homme. Ne ´ anmoins, il y a des obstacles importants a ` lever avant que ce soit possible et certaines personnes estiment que certains d’entre eux sont insurmontables. Les facteurs qui font obstacle a ` la re ´ ussite des xe ´ notransplantations sont d’ordre immunologique, 1 Nuffield Professor of Surgery, Nuffield Department of Surgery, University of Oxford, Oxford Radcliffe Hospitals, Oxford OX3 9DU (Angleterre).

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Discussion physiologique, infectieux, anatomique et e ´ thique. A l’heure actuelle, le porc est l’animal de choix pour les pre ´ le ` vements d’organes car, comme le fait remarquer le Professeur Daar, anatomiquement ses organes ont des dimensions approprie ´ es pour l’homme, ne sont pas trop diffe ´ rents sur le plan physiologique et, dans la mesure ou ` une bonne partie de la population mondiale mange du porc, il y a relativement peu d’objections e ´ thiques ou culturelles a ` l’utiliser comme pourvoyeur potentiel d’organes. Parmi les proble ` mes immunologiques qui se posent, le premier obstacle important est constitue ´ par le phe ´ nome ` ne de rejet suraigu du ` des anticorps ˆa cytotoxiques naturels produits en pre ´ sence du comple ´ ment contre un xe ´ no-antige ` ne (connu simplement sous le nom d’antige ` ne Gal). Ces anticorps cytotoxiques sont pre ´ sents chez l’homme et chez les singes de l’Ancien Monde (Europe, Asie et Afrique), l’antige ` ne Gal n’e ´ tant pas exprime ´ chez ces espe ` ces. C’est ainsi qu’un organe de porc transplante ´ chez l’homme subira un phe ´ nome ` ne de rejet au bout de quelques minutes. Des progre ` s conside ´ rables ont e ´ te ´ re ´ alise ´ s pour essayer de surmonter le proble ` me du rejet suraigu, par exemple en produisant des porcs exprimant un inhibiteur du comple ´ ment humain sur les surfaces endothe ´ liales. D’autres approches de la biologie mole ´ culaire a ` ce proble ` me ont e ´ galement e ´ te ´ e ´ labore ´ es, qui laissent a ` penser que le proble ` me du ˆ tre de rejet suraigu d’un organe de porc est peut-e ´ ja ` en grande partie re ´ solu. Toutefois, des phe ´ nome ` nes de rejet moins imme ´ diats mais tout aussi graves, tels le rejet vasculaire acce ´ le ´ re ´ , le rejet cellulaire conventionnel et le rejet chronique, poseront sans aucun doute des proble ` mes que seul le recours a ` une ˆ tre de immunosuppression lourde permettra peut-e re ´ soudre. Sur le plan anatomique et physiologique se pose la question des dimensions de l’organe et de sa capacite ´ fonctionnelle, de son comportement chez un bipe ` de par rapport a ` un quadrupe ` de et, bien entendu, de savoir si les prote ´ ines produites par l’organe porcin (p. ex., l’e ´ rythropoı ¨e ´ tine s’il s’agit d’un rein) vont re ´ agir avec les re ´ cepteurs humains. Ces derniers proble ` mes feront probablement que la xe ´ notransplantation de foie de porc sera impossible, e ´ tant donne ´ que cet organe produit quelque 1000 prote ´ ines, toutes e ´ trange ` res a ` l’homme. Concernant la transmission des infections, la principale pre ´ occupation a trait a ` la transmission e ´ ventuelle de re ´ trovirus endoge ` nes du porc et, si rien ne permet de penser qu’elle se soit de ´ ja ` produite chez des personnes expose ´ es a ` des tissus d’origine porcine, par exemple a ` des ˆ ılots de Langerhans, c’est une possibilite ´ que l’on ne peut en aucun cas exclure; en effet, on a mis en e ´ vidence in vitro un tel transfert de re ´ trovirus endoge ` nes porcins dans des cellules humaines. Cette transmission de germes pathoge ` nes potentiels repre ´ sente un danger non seulement pour le receveur ayant subi un traitement immunosuppresseur (elle pourrait se justifier dans le cas de transplantations de foie ou de cœur pratique ´ es pour sauver la vie du malade), mais aussi pour la population 160

ge ´ ne ´ rale si elle permet d’introduire un re ´ trovirus pathoge ` ne dans l’espe ` ce humaine. Enfin, l’utilisation de primates supe ´ rieurs comme donneurs pose tre ` s certainement des proble ` mes e ´ thiques, e ´ tant donne ´ leur proximite ´e ´ volutive par rapport a ` l’homme, le fait qu’ils se reproduisent mal en captivite ´ et qu’il s’agit d’espe ` ces menace ´ es. Mais je pre ´ sume que beaucoup de gens conside ´ reraient e ´ galement que l’utilisation de porcs comme donneurs d’organes pose des proble ` mes d’ordre e ´ thique, et que les receveurs conside ´ reraient qu’il s’agit la ` d’un proble ` me e ´ thique ou culturel. Ne ´ anmoins, il ne semble pas que cette dernie ` re attitude soit tre ` s re ´ pandue. En conclusion, si nous avons fait un tre ` s grand pas en avant en prenant conscience des difficulte ´s a ` surmonter avant de pouvoir tenter des xe ´ notransplantations et en apportant effectivement une solution a ` certains de ces proble ` mes, il ne me semble toujours pas qu’on dispose de suffisamment de connaissances pour pre ´ coniser des essais cliniques ˆ tre pour le moment. Ne ´ anmoins, si l’on pouvait e aussi certain que possible que le risque d’introduire un virus pathoge ` ne chez l’homme est hautement improbable, on pourrait envisager des essais dans un premier temps en utilisant certains organes comme solution interme ´ diaire en attendant une transplantation. Dans un tel sce ´ nario, le cœur serait l’organe de choix pour les premiers essais, car il est le plus simple de tous. Il est inutile de pre ´ ciser qu’un potentiel formidable s’offrirait a ` la transplantation de tissus, en particulier des ˆ ılots de Langerhans du porc, si l’on parvenait a ` la re ´ aliser sans qu’il y ait le moindre risque d’infection. En outre, la transplantation de tissus, contrairement a ` celle d’organes, offre la possibilite ´ de transplanter des tissus encapsule ´ s de manie ` re a ` permettre le passage d’hormones telles que l’insuline ˆ chant l’entre des ˆ ılots de Langerhans tout en empe ´e d’anticorps et de cellules immunologiquement re ´ actives qui de ´ truiraient le tissu e ´ tranger. n

Le point de vue du Conseil de la Sante ´ des Pays-Bas Eric van Rongen1 Au cours de la de ´ cennie qui vient de s’e ´ couler, des progre ` s conside ´ rables ont e ´ te ´ re ´ alise ´ s pour re ´ soudre les proble ` mes de rejet associe ´s a ` la xe ´ notransplantation. En 1995, la premie ` re expe ´ rience clinique avec des organes d’animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s semblait a ` porte ´ e de main, ce qui avait incite ´ la Ministre ne ´ erlandaise de la Sante ´ , de la Protection sociale et du Sport a ` demander au Conseil de la Sante ´ des PaysBas de faire le point sur les aspects scientifiques de la xe ´ notransplantation et de la conseiller sur les perspectives qu’offrait cette technologie pour l’avenir. 1

Secre ´ taire scientifique, Conseil de la Sante ´ des Pays-Bas, BP 1236, 2280 CE Rijswijk (Pays-Bas). Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? Il avait e ´ galement e ´ te ´ demande ´ au Conseil d’examiner du point de vue e ´ thique le bien-fonde ´ et l’acceptabilite ´ de la recherche sur la xe ´ notransplantation et de son e ´ ventuelle application clinique. Un inventaire de la le ´ gislation en vigueur aux Pays-Bas lui avait e ´ galement e ´ te ´ demande ´ , ainsi qu’une e ´ valuation de son applicabilite ´a ` ce domaine. Un comite ´ du Conseil de la Sante ´ des Pays-Bas avait e ´ tabli un projet de rapport intitule ´ Xenotransplantation, dont les principales conclusions sont pre ´ sente ´ es ici (1). Les recherches re ´ centes laissent a ` penser que des virus pourraient passer du porc a ` l’homme, mais on ne sait pas encore s’ils provoqueraient alors une maladie (8-10). Quoi qu’il en soit, cela signifie que la xe ´ notransplantation d’organes de porc n’est pas non plus de ´ pourvue de tout risque infectieux pour l’homme. Pour pouvoir e ´ valuer ces risques, on a ˆtre les processus besoin de beaucoup mieux connaı qui les sous-tendent. Le Comite ´ a estime ´ qu’il n’e ´ tait pas possible pour l’instant de parvenir a ` une conclusion concernant les chances de re ´ ussite de la xe ´ notransplantation en tant que technique clinique. Les expe ´ riences cliniques pratique ´ es avec des organes entiers, des tissus ou des cellules ne sont pas approprie ´ es tant que a) l’intervention n’a pas de bonnes chances de re ´ ussir; b) les proble ` mes de rejet n’ont pas e ´ te ´ re ´ duits jusqu’a ` un niveau comparable a ` celui actuellement associe ´a ` des transplantations d’organes de donneurs humains; et c) le risque d’infection n’est pas abaisse ´ jusqu’a ` un niveau acceptable pour la se ´ curite ´ du receveur et de la ˆ mes raisons de population ge ´ ne ´ rale. Pour les me se ´ curite ´ , les autres applications dans lesquelles on met en contact e ´ troit un organe animal avec un malade, telle la perfusion extracorporelle de foie de porc (11), ˆ tre pratique ne doivent pas non plus e ´ es tant qu’on n’a pas pu mieux de ´ terminer les risques infectieux qui y sont associe ´ s.

Chances de re ´ ussite de la xe ´ notransplantation Plusieurs proble ` mes biotechnologiques importants font qu’on ne peut encore utiliser avec succe ` s et a ` long terme la xe ´ notransplantation. Le premier est le phe ´ nome ` ne de rejet immunologique du mate ´ riel transplante ´ . Le phe ´ nome ` ne de rejet suraigu est le principal obstacle rencontre ´ , surtout lorsqu’on utilise des combinaisons donneur/receveur discordantes, par exemple porc/homme. Comme les processus mole ´ culaires associe ´s a ` ce type de rejet semblent de nos jours parfaitement bien connus, le Comite ´ a ˆ tre re estime ´ que ce proble ` me pourrait e ´ solu en temps opportun en utilisant des animaux transge ´ niques convenablement modifie ´ s (2-4). Toutefois, pour les autres formes de rejet qui se manifestent quelques jours ou quelques semaines apre ` s la transplantation, la seule me ´ thode de pre ´ vention consiste a ` utiliser des immunosuppresseurs a ` des doses qui ne sont pas acceptables chez l’homme, parce qu’elles sont associe ´ es a ` un risque e ´ leve ´ de nombreuses complications graves (5, 6). Il n’existe a ` l’heure actuelle aucune solution e ´ vidente a ` ce proble ` me. Une autre question a ` laquelle il faudra re ´ pondre porte sur la manie ` re dont l’organe transplante ´ va fonctionner chez le receveur. Certaines e ´ tudes et certaines donne ´ es indiquent que les xe ´ notransplants ne prennent pas toujours correctement le relais de l’organe qu’ils remplacent (7 , et C. Hammer, communication personnelle). Aujourd’hui, un autre obstacle important a ` l’utilisation de la xe ´ notransplantation est le risque d’infection — pour le receveur et surtout pour la population humaine dans son ensemble. Le Comite ´ estime que l’utilisation de primates non humains comme sources d’organes repre ´ sente un risque infectieux bien plus important que celle d’espe ` ces discordantes, et de ´ conseille donc les expe ´ rimentations cliniques effectue ´ es a ` l’aide d’organes de primates. Les de ´ veloppements scientifiques laissent a ` penser que le porc (transge ´ nique) est actuellement l’animal qui repre ´ sente la source d’organes la plus approprie ´ e pour les xe ´ notransplantations. Toutefois, comme les proble ` mes de rejet sont bien moins importants avec les organes de primates qu’avec les organes de porc, l’utilisation de primates comme sources d’organes n’est pas rejete ´ e a priori. Cependant, il ne faut pas sousestimer les proble ` mes techniques et e ´ thiques associe ´s a ` l’e ´ levage de primates exempts d’agents pathoge ` nes spe ´ cifiques qui serait alors ne ´ cessaire. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Ethique Le Comite ´ approuve les conclusions de l’e ´ tude minutieuse qui a e ´ te ´ faite des questions e ´ thiques pose ´ es par la xe ´ notransplantation par le Nuffield Council of Bioethics et l’Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation, du Royaume-Uni (12, 13). Si, dans les conditions indique ´ es plus haut, la xe ´ notransplantation a des chances de re ´ ussir sur le plan clinique, cette technique permettra de soulager les souffrances de personnes pre ´ sentant certaines pathologies et dans bien des cas de prolonger leur vie. Le Comite ´ pense donc que, d’un point de vue humain, la xe ´ notransplantation est e ´ thiquement acceptable. En ˆ t des malades qui pourraient outre, il estime que l’inte ´ re be ´ ne ´ ficier de cette technique est suffisamment important pour justifier les e ´ ventuels de ´ sagre ´ ments cause ´ s par cette dernie ` re ou encore l’atteinte a ` l’inte ´ grite ´ des animaux concerne ´ s, et que l’e ´ levage d’animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s et exempts d’agents pathoge ` nes spe ´ cifiques en vue de la xe ´ notransplantation est donc acceptable. ˆt que certaines personnes Le Comite ´ reconnaı ˆ tre d’accord avec ces sont en droit de ne pas e conclusions pour des motifs culturels, religieux ou autres. En conse ´ quence, il aimerait voir le grand public mieux informe ´ de la xe ´ notransplantation et un de ´ bat public plus vaste s’ouvrir.

Le ´ gislation Aux Pays-Bas, l’utilisation des animaux est re ´ gie par la loi relative a ` la sante ´ et a ` la protection des animaux qui stipule, entre autres choses, qu’il est interdit 161

Discussion d’appliquer des techniques de biotechnologie, notamment de modification ge ´ ne ´ tique, sans autorisation, autorisation qui est base ´ e sur un avis e ´ thique rendu par le Comite ´ sur les biotechnologies applique ´ es a ` l’animal. Toutefois, cette loi ne s’applique pas aux expe ´ rimentations tente ´ es sur des animaux ou des mate ´ riels animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s dans d’autres pays. Le Comite ´ propose donc de la modifier de fac ¸ on que l’utilisation d’organes, de tissus et de cellules d’animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s en dehors des Pays-Bas a ` des fins de xe ´ notransplantation soit e ´ galement soumise a ` autorisation et porte ´e devant le Comite ´ sur les biotechnologies applique ´ es a ` l’animal. Les organes d’animaux ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s et les receveurs de ces organes sont couverts par la le ´ gislation sur les organismes ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s. Cette le ´ gislation, base ´ e sur des re ´ glementations europe ´ ennes, vise a ` prote ´ ger l’environnement et la sante ´ de l’homme de tout effet inde ´ sirable que pourrait avoir la production ou l’utilisation d’organismes ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s. Tout receveur d’un organe provenant d’un animal ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ serait conside ´ re ´ selon cette le ´ gislation comme e ´ tant porteur d’un organisme ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ . En tant que tel, il serait soumis aux exigences de la loi relative aux substances dangereuses pour l’environnement et aux re ´ glementations qui y sont associe ´ es, ce qui n’est pas souhaitable. Le Comite ´ recommande vivement qu’un accord soit recherche ´ au sein de l’Union europe ´ enne concernant l’application des re ´ glementations relatives aux organismes ge ´ ne ´ tiquement modifie ´ s, de manie ` re a ` prendre en compte spe ´ cifiquement les questions qui se posent dans le cadre de la xe ´ notransplantation. Selon le Comite ´ , il appartient aux autorite ´s d’agir avant que l’expe ´ rimentation clinique ne commence pour prote ´ ger les malades et la sante ´ publique contre les risques associe ´s a ` la xe ´ notransplantation, en particulier contre le risque de transmission e ´ ventuelle de germes pathoge ` nes. Il faut introduire des normes relatives a ` la qualite ´ des organes et a ` tous les aspects du traitement associe ´a ` la transplantation, de fac ¸ on a ` limiter le risque d’infection par des germes pathoge ` nes inconnus. Comme les organes d’origine animale destine ´s a ` la xe ´ notransplantation seront fournis par des filie ` res commerciales, il est important d’inclure dans les re ´ glementations sur les produits des normes de qualite ´ applicables a ` ces organes. Etant donne ´ que ce commerce des organes se fera selon toute probabilite ´ a ` l’e ´ chelle internationale, le Comite ´ pre ´ conise vivement l’utilisation de normes de qualite ´ des ˆ mes au moins en Europe, produits qui soient les me mais de pre ´ fe ´ rence dans le monde entier. Dans l’avis rendu par le Comite ´ , les re ´ glementations ne ´ erlandaises existantes relatives aux produits me ´ dicaux, qui sont base ´ es sur des directives europe ´ ennes, ne permettent pas de re ´ glementer le commerce des organes destine ´s a ` la xe ´ notransplantation, principalement parce qu’elles ne renferment pas 162

ˆ le de la les normes de qualite ´ ni les normes de contro qualite ´ souhaite ´ es. Par conse ´ quent, le Comite ´ souhaite voir introduire une nouvelle le ´ gislation couvrant les produits me ´ dicaux constitue ´ s au moins en partie de mate ´ riel vivant (produits biologiques). Cette le ´ gislation devra renfermer des normes de qualite ´ pour les produits biologiques en ge ´ ne ´ ral et pour certains types de produits en particulier. Les normes de qualite ´ figurant dans une telle le ´ gislation ˆ tre approuve devront e ´ es au plan international. ˆt qu’une nouvelle le S’il reconnaı ´ gislation du ˆ tre introduite type pre ´ ce ´ demment de ´ crit ne peut e a ` court terme, le Comite ´ aimerait voir se cre ´ er rapidement des re ´ glementations permettant de ˆ tre couvrir la xe ´ notransplantation applique ´e a ` l’e humain. En conse ´ quence, il propose comme solution interme ´ diaire d’inclure les organes destine ´s a ` la xe ´ notransplantation dans le champ de la le ´ gislation sur les produits pharmaceutiques. En attendant que soient introduites des normes de qualite ´ europe ´ ennes (ou mondiales), ces mesures devraient faire l’objet d’un accord avec les autres Etats Membres de l’Union europe ´ enne. La loi a ` venir relative a ` la recherche me ´ dicale impliquant des sujets humains couvrira les expe ´ riences de xe ´ notransplantation clinique et semble fournir un fondement solide pour la supervision de ces activite ´ s. Cette loi pre ´ voit la cre ´ ation de comite ´s d’e ´ thique me ´ dicale locaux qui donneront leur autorisation pour les expe ´ riences cliniques. Toutefois, il est propose ´ que seul le Comite ´ d’e ´ thique central, dont la cre ´ ation est e ´ galement pre ´ vue par cette loi, ait toute autorite ´ pour examiner les protocoles de recherche portant sur la xe ´ notransplantation chez l’homme. En tant qu’organe national, le Comite ´ d’e ´ thique central serait bien place ´ pour surveiller l’e ´ volution dans ce domaine. La nouvelle loi relative aux proce ´ dures me ´ dicales exceptionnelles permet d’interdire la xe ´ notransplantation ou de la soumettre a ` une autorisation ˆ tre utilise obligatoire. Cette loi pourrait e ´ galement e ´e pour imposer un moratoire.

Consentement e ´ claire ´ Tout malade qui se voit offrir une xe ´ notransplantation doit recevoir les explications voulues sur l’intervention qu’on lui propose. La possibilite ´ de transmission de germes pathoge ` nes et la ne ´ cessite ´ qui ˆ tre continuellement sous surveillance s’ensuit d’e ˆ tre clairement e ´ troite a ` la suite de l’ope ´ ration doivent e explique ´ es. Puisque le receveur peut the ´ oriquement transmettre une infection aux personnes avec qui il est en contact, la surveillance sanitaire doit e ´ galement s’appliquer a ` ces dernie ` res. Il faut par conse ´ quent leur demander leur coope ´ ration be ´ ne ´ vole et « e ´ claire ´ e ». Il est indispensable d’enregistrer les donne ´ es recueillies au cours des ve ´ rifications postope ´ ratoires. Toutefois, ˆ tre difficile de concilier les inte ˆ ts de la sante il peut e ´ re ´ publique et le droit qu’a chaque individu de pre ´ server ˆ tre bien explique sa vie prive ´ e. Il doit e ´ qu’un contact direct entre le malade et une personne qui refuse de Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999

Les xe ´ nogreffes : solution ou nouveau proble ` me ? coope ´ rer comme on le lui demande sera impossible. En outre, il sera ne ´ cessaire de limiter le nombre de personnes avec lesquelles le malade aura des contacts apre ` s une transplantation, du moins au cours de la phase d’expe ´ rimentation clinique, de fac ¸ on que le programme de surveillance postope ´ ratoire garde des proportions tole ´ rables. En conse ´ quence, la liberte ´ de ˆ tre limite mouvement du receveur d’organe devra e ´ e. ˆ tre Les xe ´ notransplantations ne devront pas e ge ´ ne ´ ralise ´ es tant que ces proble ` mes ne sont pas re ´ solus. n 1. Health Council of the Netherlands, Xenotransplantation Committee. Xenotransplantation. Rijswijk, Health Council of the Netherlands, 1998 (Publication No. 1998/01E). 2. Cozzi E, White DJG. The generation of transgenic pigs as potential organ donors for humans. Nature medicine, 1995, 1 : 964-966. 3. Bach FH et al. Modification of vascular responses in xenotransplantation : inflammation and apoptosis. Nature medicine, 1997, 3 : 944-948. 4. Lawson JH et al. Expression of human complement regulatory proteins CD59 and decay accelerating factor (DAF) prolongs survival and physiologic function in pig-to-baboon kidney transplants. In : The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No. 0-47). 5. Bhatti FNK et al. Life supporting cardiac transplantation in a transgenic pig to primate model. In : The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No. 0-52). 6. Diamond LE et al. Transgenic pig hearts and kidneys expressing human CD59, CD55, or CD46 are protected from hyperacute rejection upon transplantation into baboons. In : The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No. 0-185). 7. Kozlowski TA et al. Clinical outcome of pig kidney transplants in baboons treated with a tolerance inducing regimen. In : The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No. P-285). 8. Le Tissier P et al. Two sets of human-tropic pig retrovirus. Nature, 1997, 389 : 681-682. 9. Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997, 3 : 282-286. 10. Tibell A et al. Virological and clinical follow-up after xenoislet transplantation. In : The 4th International Congress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997 (No. 0-178). 11. Day M. Tainted transplants. New scientist, 1997, 2104 : 4. 12. Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation. Animal tissue into humans. Norwich, Stationery Office, 1996. 13. Nuffield Council of Bioethics. Animal-to-human transplants. The ethics of xenotransplantation. Londres, Nuffield Council on Bioethics, 1996.

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