Action de l'association diaphénylsulfone-pyriméthamine sur le paludisme à Plasmodium falciparum au Cambodge

ACTION DE L'ASSOCIATION DIAPHENYLSULFONE-PYRIMETHAMINE SUR P. FALCIPARUM 319 bolisme, dont l'antig6nicit6 sp&cifique a W rev6l6e autant par McGregor et al.0 que par Benex; P b) soit une activite immunitaire prolong6e du sys- tEme r6ticulo-endoth6lial qui demeure # sensibilis6 pour plusieurs ann6es *.P Dans les conditions offertes par la Roumanie, oui le paludisme a ete eradique (tout le territoire aupara- vant end6mique se trouvant dans la phase d'entre- tien), l'elimination des parasites paludeens 'a l'aide du traitement radical implique necessairement l'ab- sence de rechutes. Ce fait exige toutefois verification et demonstration. La sterilisation n'implique pourtant pas aussi une immunitM ferme et durable contre des reinoculations avec une souche homologue. Ce fait est illustre par 1'exemple de deux des impalud6s inclus dans la pre- 0 McGregor, 1. A., Williams, K., Voller, A., Billewicz, W. Z. (1965) Immunofluorescence and the measurement of immune response to hyperendemic malaria. Document non publie WHO/MalI496.65. P Benex, J. (1966) Biol. mid., 55, 285. sente etude (V. C. et D. R. E. - tableau 2). Respecti- vement 21 mois et un an avant leur derniere impalu- dation avec la souche de P. malariae ( VS *, ces malades avaient ete inocules avec la meme souche et soumis au traitement radical type, respectivement 2 mois et 1 mois apres l'inoculation. Ceci n'a pourtant pas empeche le developpement de la parasitemie, ni l'apparition des acces cliniques apres la nouvelle inoculation. Ces observations prouvent que dans les infections a P. malariae l'immunite ne s'etablit qu'A la suite d'infections repetees. En d'autres termes, ces infec- tions, comme les autres, exigent une permanence antigenique assuree par des infections parasitaires massives et de longue duree pour atteindre un degre suffisant d'immunite. Ce fait a d'ailleurs W releve par McGregor q et Charmot & Andr6.r q McGregor, I. A. (1964) Trans. roy. Soc. trop. Med. Hyg., 58, 80. r Charmot, G. & Andre, J. J. (1966) Med. trop., 26, numero sp&ial, 115. Action de l'association diaphe6nylsulfone-pyrimethamine sur le paludisme 'a Plasmodium falciparum au Cambodge par J. VERDRAGER, Paludologue OMS, Phnom-Penh, A. RICHE, Medecin-General, H6pital Preah Keth Mealea, Phnom-Penh, et CHHOEUN MUN CHHEANG, Directeur de la Division des Maladies transmissibles, Phnom-Penh, Cambodge La diaphenylsulfone, ou diamino-4,4' diphenyl- sulfone ou DDS (dapsone), et certains de ses deriv6s ont manifeste une certaine activite contre les para- sites du paludisme au cours d'etudes qui ont debute en 1941. L'action schizontocide d'un derive de la DDS a et signalee pour la premiere fois en utilisant la promine (didextrosesulfonate de la diaminodiphenyl- sulfone) contre le paludisme aviaire, simien et humain.a Quinze ans plus tard, Leiker b remarqua que les lepreux traites par la DDS dans une region de la Nouvelle-Guinee oui le paludisme est endemique ne a Coggeshal, L. T., Maier, J. & Best, C. A. (1941) J. Amer. med. Ass., 177, 1077. b Leiker, D. L. (1956) Leprosy Rev., 27, 66. presentaient pas d'attaques de cette maladie. Tarabini,c en 1958, confirma cette observation en utilisant un diglucoside de la DDS (Reconan) contre les infections a Plasmodiumfalciparum. En 1960, des essais sur le terrain en Afrique Occidentale firent suggerer a Archibald & Ross la possibilite d'utiliser la DDS comme prophylactique de masse en raison de son prix de revient peu eleve et de sa faible toxicit6.d D'autres etudes sur l'action conjuguee de la diaphenylsulfone et de la pyrimethamine contre le paludisme aviaire et simien ont montre entre les deux composes une potentialisation mutuelle de leurs proprietes antipaludiques, du meme genre que celle c Tarabini, G. (1958) Leprosy Rev., 29, 1 1 1. d Archibald, H. M. & Ross, C. M. (1960) J. trop. Med. Hyg., 63, 25. 2302c 320 NOTES qui se produit entre les sulfamides et la pyrimetha- mine.e Les effets de doses uniques de diaphenylsulfone, seule ou associee a la pyrimethamine, sur des infec- tions a P. falciparum et A P. vivax, ont e't etudi6s en Inde.f On a constate que des doses uniques d'au moins 50 'a 100 mg de diaph6nylsulfone administrees conjointement avec 12,5 mg de pyrimethamine entrainaient la disparition des parasites asexues en 48 'a 72 heures et que celle-ci persistait au moins jusqu'au 6e jour de l'experimentation. Exp&rimentation au Cambodge L'existence au Cambodge de souches de P. falci- parum resistantes aux schizontocides de synthese: chloroquine, amodiaquine, mepacrine, proguanil, pyrimethamine,g les difficultes pratiques du traite- ment 'a base de quinine et les recommandations d'un groupe d'experts sur 1'essai pratique de nouveaux composes antipaludiques h nous ont amenes i e'tudier I'action de differentes associations m6dicamenteuses. On a d'abord experimente I'association sulfor- m6toxine i-pyrim6thamine en dose unique.i Celle-ci s'est revelee efficace dans 900% des cas mais on a considerW qu'elle devrait etre reserv6e pour les traitements en milieu hospitalier. On a donc essaye de mettre au point un autre traitement base sur l'association diaphenylsulfone-pyrimethamine qui aurait I'avantage de pouvoir etre utilise sur le terrain et dont le prix de revient serait peu eleve. L'experimentation a ete realisee en associant la diaphenylsulfone, sous forme de comprimes renfer- mant chacun 100 mg de DDS et 200 mg de protoxa- late de fer,k a la pyrimethamine (comprimes 'a 25 mg de base). Cette association a 6te administree 'a des adultes hospitalises soit sous forme d'une dose unique comprenant 100 ou 200 mg de DDS et 50 mg de pyrimethamine base soit sous forme de traitement de 5 jours comprenant chaque jour 100 ou 200 mg de e Basu, P. C., Singh, N. N. & Singh, N. (1964) Bull. Org. mond. Sante, 31, 699. f Basu, P. C., Mondal, M. M. & Chakrabarti, S. C. (1962) Indian J. Malar., 16, 157. g Groupe scientifique OMS des recherches sur la resistance des parasites du paludisme aux medicaments (1965) Org. mond. Sante Ser. Rapp. techn., 296. h Comite OMS d'experts du Paludisme (1966) Org. mond. Sante Ser. Rapp. techn., 324. i Sulformetoxine (denomination commune internationale), sulformethoxine, sulforthomidine, Fanasil= sulfamide-retard. j Verdrager, J., Riche, A. & Chhoeun, M. C. (1967) Presse med., 75, 2839. k Disulone 100 au protaxalate de fer. DDS associes le premier jour 'a 50 mg de pyrimetha- mine base. La reponse parasitaire a ete suivie par 1'etude de la densite des formes asexuees (densite relative par rapport aux leucocytes). Lorsque les parasites asexues etaient tres rares, ils ont ete marques. Essai preliminaire de traitement a dose unique. Le premier essai a ete effectue sur un patient semi-immun presentant une infection peu severe a P. falciparum. On a d'abord administre une dose unique compre- nant 100 mg de diaphenylsulfone et 50 mg de pyrimethamine. Les parasites asexues ont disparu en 96 heures mais ont reapparu moins de 11 jours apres l'administration de la dose (tableau 1, observa- tion 1). Le patient a alors requ une deuxieme dose comprenant 200 mg de diaphenylsulfone et 50 mg de pyrimethamine. Les parasites asexues ont disparu en 72 heures mais sont 'a nouveau reapparus moins de 11 jours apres l'administration de cette deuxieme dose (observation 2).3 Pour mettre fin a l'infection, on a alors administre 1000 mg de sulformetoxine associes a 50 mg de pyrimethamine. Les parasites asexues ont disparu en 72 heures et etaient encore absents 14 jours plus tard. Essai de traitement par 500 mg de diaphenylsulfone repartis sur S jours associe's a 50 mg de pyrimethamine le premier jour. Etant donne que dans I'essai prelimi- naire l'association de 100 ou 200 mg de diaphenyl- sulfone 'a 50 mg de pyrimethamine n'avait eu qu'une action suppressive, on a decide de repeter les doses de 100 mg de diaphenylsulfone pendant 5 jours en associant le premier jour 50 mg de pyrimethamine. Des trois cas traites ainsi, deux ont repondu tres rapidement puisque les parasites asexues ont disparu en 48 heures. L'un des malades a refuse de demeurer a l'h6pital qu'il a quitte au bout de 5 jours (observa- tion 4). L'autre y est demeure 40 jours et les parasites asexues n'ont pas reapparu (observation 5); il se peut donc que la guerison radicale ait ete obtenue. Chez le troisieme patient, dont le cas est illustre par la figure, les parasites asexues ont mis plus longtemps a disparaitre et ont reapparu 10 jours apres le debut du traitement (observation 6). On a alors administre 150 mg de pyrimethamine repartis sur 3 jours qui ont entraine une baisse moderee de la parasitemie. Trois jours plus tard on a repete l'admi- I Par contre, ulterieurement, dans un cas d'infection mixte a P. falciparum et P. vivax (observation 3) une dose unique de 200 mg de DDS et 50 mg de pyrimethamine a entrain6 la disparition complete des parasites asexues de P. falciparum en 3 jours; ceux-ci n'avaient pas reapparu le 15e jour de l'observation. ACTION DE L'ASSOCIATION DIAPHEINYLSULFONE-PYRIMETHAMINE SUR P. FALCIPARUM co E a) 10 0o co Q ° > _, 0 (- 0 ca I_ a) EV(D=C .D 0a - Q a 2 V a *- V.- ." 0104 Ca 0 V U Q e- - .Ea o I *e, E _U)C00'~ 16 3 0 10 0r-._ a a)0D 0 cm I c ._0 CL 'a)0) 0 V C- 0a r X a)O 0 .-aL ) 0 a VC 0a)a)c c 0 a) a) a) a- 0 a-0 ao - a. C)C" CN C0 -as ,T 0.a,) 'a) 0 C -, a)E EC C CO )-Q-tCa a) Q ZD - a)a() -o *0 ax n5a) a)a)tCa-V C 0 (a) 0(L.-V. a)00 C0 N C' _6 c' >,, ) ____ __ _,,_,____ _ :__ E E : o E '10U0r- u u u u) u, u to t oe u: _ _ i u ¢ u) a) 1,--C E.o 0 Ct° tOn tlO Lo t O totO ) t L) '6 L) en_ _ -_ --eU_IN _ _ _ _ _ _ _ _ _.sO t : E o<|on3I v, '° In|LOco n = N > ZD O tc CO (0 JO (0 tO (0(|C'J_ )| C CD 0 CD CD CD 0 a (0aC (0 100 0 L0Ln 0 M 0 o~~ ~~~~' rCCD co 0l OR16t C t CCD 0) cm (c ') 0 Ci') C) 6 (z 0IU 0) ( 0 0 CIc r' e0 o U)( 04 -0 N 0 v~~~~tU CD tO 04 0 -4 Uco LE_ OC a) cma) 0 X S>O U)V 0 0 C')C' C' C-I 0cC4 to r- r-C') C', CI ) Cr-C-4 CM1 00Co) C' C- 0- Lo '- 0c'o C-) - 5 _ 5 2 -_ - __ _ 2 I2 2 L_2 2w 2 16 00,nW - c 0I1 O II 'I U) 321 ._. _ 0) E 0)C5. 1-c 10 a =) 0 CD a) 0aO C ._ 'a E-- C.- 0 c-a)-=o a a) CQ C 4)oaco.Ha) co 0 a)t0). CA 0 CL C 0 a) a) a) a- 16 C' 9: Q.}U La. oQ w U,) cn D -J z I C: w - U) z 0 3J z 'U. a- z 0 0 U) N-C-I c0 I1 I' ..l 1- 11 LO NOTES ACTION DE L'ASSOCIATION DIAPHtNYLSULFONE-PYRIMtTHAMINE ET DE L'ASSOCIATION SULFORMtTOXINE-PYRIMtTHAMINE DANS UN CAS DE PALUDISME A P. FALCIPARUM (OBSERVATIONS 6 ET 7) Nombre de 1000 parasites \ asexu6s 0par MM3 1 sulfone(mg 200, I' I,,,' iii , I,, I ,,,I.,I,ii' li iii I i,,i0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Dilaphenyl-) 100 _ ,, ,, I,, ,, ,, , 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Pyrim6tha- 100 r mine(mg) 50[, 2000 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Sulfornie- 00toxine (nmg) 1000 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 J o u r s *HO 90120 nistration de diaphenylsulfone a raison de 1000 mg repartis sur 5 jours (observation 7); malgre cela les parasites asexues n'ont pas disparu et se sont mainte- nus a un niveau assez elev6 aux environs de 1000 par mm3. On a decide de mettre fin a l'essai en adminis- trant 1000 mg de sulformetoxine associes a 50 mg de pyrimethamine mais, pour la premiere fois a l'hopital Preah Keth Mealea, on a constate la persistance des parasites asexues malgre ce traitement. L'administra- tion d'une seconde dose plus elevee de 2000 mg de sulformetoxine associee a 75 mg de pyrimethamine n'a pas entraine non plus la disparition des parasites asexues. On a alors administre au patient 1,50 g de quinine par jour par voie orale, pendant 7 jours. Les parasites asexues ont disparu en moins de 72 heures. Essai de traitement par 1000 mg de diaphenyl- sulfone repartis sur S jours associes a 50 mg de pyrimethamine le premier jour. En plus du cas prece- dent (observation 7), on a traite dix autres patients par des doses comprenant 1000 mg de diaphenyl- sulfone et 50 mg de pyrimethamine chez les adultes et des doses similaires mais adaptees au poids chez deux enfants. Chez huit de ces malades, les parasites asexues ont mis de 2 a 5 jours pour disparaitre et n'ont pas reapparu pendant la duree des observations qui a varie de 8 a 21 jours. Par contre, chez deux patients, les formes asexuees n'ont pas disparu. Chez l'un (observation 16), la densite parasitaire, bien que subpatente vers le septieme jour, s'est maintenue, puis a progressive- ment augmente; on a alors administr6 l'association sulformetoxine (1000 mg) et pyrimethamine (50 mg) qui n'a pas non plus reussi a eliminer les parasites; ceux-ci ont meme persist6 apres une seconde dose comprenant 2000 mg de sulformetoxine et 50 mg de pyrimethamine. Chez l'autre patient, qui avait pre- sente une recrudescence apres un traitement par une dose unique de l'association sulformetoxine (1000 mg) et pyrimethamine (50 mg), l'administration d'une deuxieme dose identique n'a plus entraine la dispari- tion des parasites asexues. On a ensuite administre a ce patient 1000 mg de diaphenylsulfone et 150 mg de pyrimethamine (observation 10); ce traitement est egalement reste sans resultat. On a mis fin a ces infections par un traitement a la quinine. Action sur les gametocytes. On n'a pas constate d'action apparente sur les gametocytes de P. falcipa- rum. 322 ACTION DE L ASSOCIATION DIAPHENYLSULFONE-PYRIMtTHAMINE SUR P. FALCIPARUM Tolerance et effets secondaires. Le traitement a ete bien tolere et on n'a pas observe d'effets secondaires. Action sur les infections a P. vivax. Bien que le traitement du paludisme 'a P. vivax ne pose pas de probleme particulier au Cambodge, on a, au cours des essais, traite cinq infections a P. vivax par une dose unique comprenant 100 ou 200 mg de diaphenyl- sulfone associes a 50 mg de pyrimethamine. Dans tous les cas, les parasites ont disparu en moins de 72 heures et il n'y a pas eu de recrudescence pendant la periode d'observation qui a varie de II a 15 jours. Discussion et conclusions En resum6, on a etudie l'action de 1'association diaphenylsulfone-pyrimethamine au cours de 17 ob- servations portant sur 15 malades presentant des infections a P. falciparum. Ces patients, pour la plupart semi-immuns, ont ete hospitalises a l'hopital Preah Keth Mealea a Phnom-Penh, en zone non endemique. Les doses ont varie pour la diaphenyl- sulfone de 100 'a 1000 mg repartis sur 1 a 5 jours et pour la pyrimethamine de 50 a 150 mg repartis sur 1 a 3 jours. Ces observations sont resumees dans le tableau 2. Chez 13 des 15 patients traites pour la premiere fois par l'association DDS-pyrimethamine, on a constate une action suppressive avec disparition complete des parasites asexues en 2 a 5 jours; cepen- dant, chez deux d'entre eux, les parasites ont reapparu une dizaine de jours plus tard. Chez les deux autres patients, il y a eu une disparition des signes cliniques mais les parasites asexues ont per- siste malgre une baisse marquee temporaire. Chez les deux patients qui ont presente une recru- descence et ont et soumis a un deuxieme traitement par des doses plus elevees de DDS-pyrimethamine, on a constate dans un cas une nouvelle recrudescence et dans l'autre une persistance des parasites asexues. Le fait le plus interessant est fourni par l'etude comparee de l'action de l'association sulfone-pyri- methamine et de I'association sulfamide-retard- pyrimethamine en cas d'echec de l'une ou l'autre de ces associations, le sulfamide-retard utilise etant la sulformetoxine (Fanasil). Chez le patient qui a presente une recrudescence apres une dose de 500 mg de DDS et 50 mg de pyrim6thamine, la repetition de doses beaucoup plus elevees de pyrimethamine (150 mg) et de DDS (1000 mg) a 3 jours d'intervalle n'a plus entraine la disparition des parasites asexues (voir figure et tableau 1, observations 6 et 7). Ces derniers ont persiste apres l'absorption de 1000 mg de sulforme- toxine associes it 50 mg de pyrimethamine, puis de 2000 mg de sulformetoxine associes 'a 75 mg de pyrimethamine. De m8me, dans le cas oiu il n'y a pas eu de disparition complete des parasites asexues apres un traitement initial comprenant 1000 mg de DDS et 50 mg de pyrimethamine (observation 16), I'association sulformetoxine-pyrimethamine n'a pas entranme la disparition des parasites asexues bien que l'on ait employe au cours d'un deuxieme traitement avec cette association une dose de 2000 mg de sulformetoxine. Dans un autre cas qui avait presente une recru- descence a la suite d'une dose unique de l'association sulformetoxine (1000 mg) et pyrim6thamine (50 mg), la repetition d'une deuxiEme dose de cette association n'a plus entraine la disparition des parasites asexues et ceux-ci ont persiste apres l'administration simulta- nee de 150 mg de pyrimethamine et 1000 mg de DDS (observation 10). 11 semble donc que P. falciparum puisse presenter une resistance croisee aux sulfones et aux sulfamides TABLEAU 2 TRAITEMENT DE L'INFECTION A P. FALCIPARUM PAR L'ASSOCIATION DDS-PYRIMtTHAMINE Dose totale Dur6e du traitement ....DosemtotalegDu)6 djoutraitemen Traitement initial Deuxi&me traitement DDS Pyrimetha- DDS Pyrimetha- Observa- Echecs Observa Echecsmine mine tions tion s 100-200 50 1 1 2 1 1 1 500 50 5 1 3 1 - - 1000 50-150 5 1-3 10 2 1 1 323 324 NOTES qui pourrait s'expliquer par un mode d'action simi- laire de ces composes. D'autre part, cette resistance semble pouvoir se d6velopper rapidement, probable- ment par elimination s6lective des parasites sensibles. La possibilite' de d6velopper la resistance de P. fakciparum aux sulfamides et aux sulfones par des doses non curatives de sulfones ou de sulfamides, meme associees a. la pyrim6thamine, indique que l'association sulform6toxine-pyrimethamine devrait etre reserv6e aux hopitaux et utilisee de preference pour le traitement. des infections a P. falciparum qui ne repondent pas rapidement au traitement par la chloroquine ou qui recidivent apres ce traitement. De meme, la diaphenylsulfone, que l'on esperait pouvoir utiliser a des doses suppressives en assOciation avec la pyrim6thamine, ne devrait pas etre utilisee sur le ter- rain en traitement de masse, sinon on risque de propa- ger rapidement la resistance a ces composes de lameme faqon que s'est propag6e la resistance A la pyrimetha- mine. II se peut cependant qu'associee a d'autres m6di- caments la diaph6nylsulfone puisse etre plus utile. II semblerait en effet qu'associ6e a des doses relativement peu elevees de quinine elle permette d'obtenir la gueri- son radicale d'infections a P. falciparum resistantes a la chloroquine.m Ceci permettrait de reduire la duree du traitement A la quinine et ainsi d'economiser une m DeGowin, R. L., Eppes, R. B., Carson, P. E. & Powell, R. D. (1966) Bull. Org. mond. Sante, 34, 671. grande quantite de ce medicament. Cependant une telle association risque d'entrainer des aceidents h6molytiques severes etant donne, d'une part I'action h6molytique propre de la DDS et, d'autre part, I'action favorisante de la quinine dans le d6clenche- ment de la fievre bilieuse hemoglobinurique. Ces accidents sont particulierement a redouter dans les pays ou la carence en glucose-6-phosphate-deshydro- g6nase est frNquente. Des etudes sont en cours pour evaluer I'action preventive des sulfones. En tout cas, du point de vue curatif, I'association de sulfones (diaphenylsulfone) et de pyrimethamine est moins efficace et ne presente pas d'avantage sur l'association de sulfamides-retard (sulformetoxine) et de pyrimethamine. Dans les condi- tions actuelles, nous considerons donc que la meil- leure conduite A tenir, lorsque l'on desire obtenir une guerison radicale en presence d'une infection a P. falciparum r6sistante a la chloroquine, est la suivante: a) administrer une dose unique de 1000 mg de sulformetoxine associee a 50 mg de pyrimethamine (dose chez 1'adulte). Cette association doit normale- ment entrainer la disparition complete des parasites asexues en moins de 4 jours. Si les parasites asexues persistent apres cette periode, ou s'ils reapparaissent a plus ou moins breve echeance, il faudra alors: b) administrer 1,50 g de quinine par jour, en trois prises de 0,50 g (dose chez l'adulte) pendant 10 jours. Preferred Biting Sites of Culex pipiens fatigans on Adult Burmese Males by L. S. SELF, Entomologist, M. H. M. ABDULCADER, Project Leader, and M. M. TUN, Entomologist,a WHO Filariasis Research Unit, Rangoon, Burma The WHO Filariasis Research Unit in Rangoon has carried out numerous investigations on the biology and ecology of Culex pipiens fatigans.b Little information is available, however, on the preferred biting habits of this vector. Edeson & Wilson c point out that investigations on the pre- ferred biting sites on the human body may help to a Seconded from the Directorate of Health, Burma. b See Bull. Wld. Hlth Org., 1967, 36, No. 1. c Edeson, J. F. B. & Wilson, T. (1964) Ann. Rev. Ent., 9, 245. eliminate some of the gaps in our knowledge of filariasis. In Malaya, Wharton d found that Manso- tija vectors of filariasis bite mainly on the lower half of the body. The purpose of the present study was to determine whether C. p. fatigans preferred to bite certain areas of the body more than others, at least on the subjects tested. 'd Wharton, R. H. (1962) The biology of Mansonia mosquitos in relation to the transmission offilariasis in Malaya, Kuala Lumpur, Institute for Medical Research (Bul- letin No. 11). 2302D