OCCUPATIONAL HEALTH Outbreak of occupational hepatitis United States of America. — On 28 September 1986, a pre viously healthy 40-year-old male factory worker who had ex perienced several days of abdominal pain and nausea was seen at the emergency room in a Connecticut hospital. Liver function tests revealed an elevated aspartate aminotransferase (AST) level o f949 units/litre (U/L) (normal = < 35 U/L). Alkaline phosphatase and bilirubin assays were all normal. Hepatitis A IgM antibody and hepatitis B surface antigen and antibody were negative, as was an abdominal ultrasound scan. Further history revealed that the patient had become ill after working for < 2 weeks at a plant where fabrics are coated with a polyurethane polymer. He had no history o f significant alcohol use or blood transfusions. When the patient was removed from the work place, his symptoms resolved. Subsequent liver function tests have revealed partial resolution of his hepatitis. However, 2 months later, his alanine aminotransferase (ALT) level was still elevated at 207 U/L (normal = < 32 U/L), and his AST level was 49 U/L. Within 1 month, 3 other co-workers were seen with simi lar symptoms and liver enzyme abnormalities. Inspection of the patient’s work place showed that laige quan tities of dimethylformamide (DMF), a solvent which is widely used in manufacturing acrylic fibres and polyurethanes, were being used m poorly ventilated areas. DMF and smaller quantities o f other solvents including toluene; methyl ethyl ketone; and 1,1,1 trichloroethane were mixed with polyurethane polymer, coated onto the fabric, and then evaporated from the polyurethane-
MÉDECINE DU TRAVAIL Flambée d’hépatite d’origine professionnelle Etats-Unis D’Amérique. — Le 28 septembre 1986, un ouvrier âgé de 40 ans, auparavant en bonne santé, souffrant depuis plusieurs jours de douleurs abdominales et de nausées, s’est présenté au service des urgences d’un hôpital du Connecticut L’exploration de la fonction hépatique a mis en évidence une élévation du taux d’aspartate-ammotransfërase (ASAT) à 949 U/L (taux normal = < 35 U/L). Les taux de phosphatase alcaline et de bilirubine étaient normaux. La recherche de l’anticorps IgM anti hépatite A ainsi que de l’antigène de surface de l’hépatite B et de l’anti corps dirigé contre cet antigène a donné des résultats négatifs, de même que l’échographie abdominale. Une anamnèse plus approfondie a révélé que le patient était tombé malade après avoir travaillé pendant moins de 2 semaines dans un atelier où l’on enduisait des tissus d’un polymère de polyuréthane. 11 n’avait pas d’antécédents d ’absorption excessive d’alcool ni de transfusions san guines répétées. Ses symptômes disparurent dès qu’il cessa de travailler dans cet atelier. Des épreuves ultérieures de la fonction hépatique ont montré que l’hépatite avait régressé. Deux mois plus tard, son taux d’alanine-ammotransférase (ALAT) restait toutefois élevé: 207 U/L (taux normal = < 32 U/L) ; le taux d’ASAT était de 49 U/L. En 1 mois, 3 ouvriers travaillant dans le même atelier présentèrent des symptômes et des anomalies des enzymes hépatiques analogues. Une inspection du lieu de travail des malades a montré que des quan tités importantes de diméthylformamide, un solvant largement utilisé dans la fabrication des fibres acryliques et des polyuréthanes, étaient utilisées dans des zones mal ventilées. Le procédé employé consistait à mélanger du diméthylformamide et des quantités moindres d ’autres sol vants dont le toluène, la méthyléthylcétone et le trichloro-1,1,1 éthane, avec un polymère de polyuréthane; on enduisait ensuite le tissu de ce
Wkly Epidem Rtc N a 35 - 28 August 1987
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coated fabric as it dried. The company has 66 employees, most of whom work directly in the production o f polyurethane-coated materials. The employees are generally young (mean age = 35 years) and healthy. Forty-five of the employees agreed to have liver screening tests, including AST, ALT, bilinibin, y-glutamyl transpeptidase (GGT), alkaline phosphatase, and lactate dehydrogenase. Thirty of the 45 employees screened had elevated levels of AST, ALT, or GGT. Eleven had elevations that were more than twice the normal level for 1 or more of these liver enzymes. In all but 1 employee, the ALT level was greater than the AST level. In addition, workers directly involved with producing the polyurethane-coated ma terial had higher liver enzyme elevations than did non-production workers.
Based on these findings, the professional staff at the Vale Occu pational Medicine Program urged immediate suspension of the production process until protective engineering controls had been adequately installed. There instructions have been followed. This cohort o f workers will be followed to help ascertain whether DMF causes chronic liver damage. MMWR Editorial Note: Although the hepatotoxic effects of industrial chemicals such as carbon tetrachloride (CC14), chlordecone (kepone), and monovinyl chloride are widely known, occu pationally induced liver disease is regarded by some as a historic problem. However, there is continuing evidence that chemically induced hepatic disease is an important occupational health problem for selected workers in the United States. This outbreak of subacute hepatic disease, occurring during routine work place exposure to DMF, without evidence o f a chemical spill or acci dental release, further emphasizes the importance of this problem. Because of its excellent solvent properties and lack of volatility, DMF is widely used m manufacturing polymerized films, fibres, and coatings, particularly in acrylic and spandex fabrics. It is readily absorbed through the skin and lungs, metabolized by the liver, and excreted in urine. In several earlier toxicological assays, chronic exposure to DMF produced liver abnormalities in cats, rats, rabbits, mice, and dogs. When these occurred, air concentra tions were above the current Federal permissible exposure limit of 10 parts per million. There have been several reported cases of human liver injury accompanied by abdominal pain and elevated hepatic transaminases, but these have been attributed to acci dental overexposures. An antabuse-like reaction of flushing and dizziness, caused by coincident ethanol ingestion, has also been described among DMF workers, but without measurable liver injury.
Since two-thirds of the tested employees had elevated liver enzymes even though there was no documentation of recent or chronic liver infection for any of them, this outbreak raises con cerns about whether DMF pores a significant and overlooked human health hazard or whether other agents or factors could be responsible. When introduced independently, the other solvents used (methyl ethyl ketone; toluene; and 1,1,1 trichloroethane) have been only minimally associated with human or animal liver toxicity. A potentiating effect is indeed possible, however. Liver damage, induced by the well-known hepatotoxin carbon tetra chloride, can be aggravated by simultaneous exposure to a variety of organic chemicals of lesser or immeasurable hepatotoxicity.
There are precedents that reinforce the possibility that serious human hepatotoxins may not have yet been recognized. For some of the most severe occupational hepatotoxins, such as trinitro toluene, dimethylnitrosamine, polychlorinated biphenyls, and tetrachloroethane, the epidemiological identification of human liver disease preceded an adequate exploration of animal hepato toxicity. On the other hand, human liver disease from the organochloride insecticide, kepone, reached national attention through reports in the lay press in the mid- 1970s, although parallel animal toxicities had been demonstrated a decade earlier.
Adverse human effects from DMF and other dimethylamides ment a much closer look. Perhaps this review should also include the classes of halogenated hydrocarbons and nitroaromatics from which the most damaging identified hepatotoxins have emerged.
mélange, et les solvants s’évaporaient au séchage. La firme compte 66 salariés dont la plupart sont affectés à la production de tissus enduits de polyuréthane. Ils sont généralement jeunes (moyenne d’âge; 35 ans) et en bonne santé. Quarante-cinq employés ont accepté de se soumettre à des bilans hépatiques dont le dosage de l’ASAT, de l’ALAT, de la bilirubine, de la gamma-glutamyltranspeptidase, de la phosphatase alcaline et de la lactate-déshydrogénase. Trente des 45 employés soumis au dépistage pré sentaient des taux élevés d’ASAT, d’ALAT ou de gamma-glutamyltrans peptidase. Chez 11 d’entre eux, les concentrations d ’une ou de plusieurs de ces enzymes hépatiques étaient plus que doublées par rapport à la normale. Chez tous les employés sauf un, le taux d’ALAT dépassait le taux d’ASAT. En outre, les élévations dis enzymes hépatiques étaient plus fortes chez les ouvriers participant directement à la production des tissus enduits de polyuréthane que chez les salariés non affectés à la production. A partir de ces constatations, les spécialistes du Programme de méde cine du travail de Yale ont demandé une suspension immédiate des opérations de production, en attendant la mire en place de dispositifs appropriés de contrôle. Leurs instructions ont été suivies. Afin de tenter de déterminer si le diméthylformamide provoque des altérations chro niques du fine, il est prévu de suivre cette cohorte de travailleurs. Note de la Rédaction du MMWR: Bien que les effets hépatotoxiques de produits chimiques tels que le tétrachlorure de carbone, la chlordécone (képone) et le chlorure de vinyle soient bien connus, les hépatopathies d’origine professionnelle sont considérées par certains comme un problème aujourd’hui dépassé. Toutefois, les preuves de l’importance des hépatopathies d'origine chimique en tant que maladies professionnelles chez certains travailleurs des Etats-Unis continuent de s’accumuler. La présente flambée épidémique d’hépatopathies subaiguës survenant à la suite d’expositions habituelles au diméthylformamide sur le lieu de tra vail sans qu’il y ait apparemment eu de déversement ni d’émission acci dentels, souligne davantage encore l’importance de ce problème. En raison de son excellent pouvoir solvant et de son absence de vola tilité, le diméthylformamide est largement utilisé dans la fabrication de pellicules, de fibres et d’enduits polymérisés, particulièrement pour les tissus acryliques et le Spandex. Il est facilement absorbé par voie cutanée et pulmonaire, métabolisé par le foie et excrété dans les urines. Lors de plusieurs expérimentations toxicologiques antérieures l’exposition chro nique au diméthylformamide a provoqué des anomalies hépatiques chez le chat, le rat, le lapin, la souris et le chien. Ces anomalies sont apparues lorsque les concentrations atmosphériques dépassaient le seuil admis sible d’exposition actuellement fixé au niveau fédéral, soit 10 ppm. On a signalé plusieurs cas de lésions hépatiques chez l’homme, accompagnées de douleurs abdominales et d’une élévation des transaminases hépati ques, mais ils ont été attribués à des surexpositions accidentelles. Une réaction de type antabuse avec bouffées congestives et vertiges, provo quée par l'ingestion simultanée d’éthanol, a aussi été décrite chez des ouvriers travaillant avec le diméthylformamide, mais sans qu’apparais sent des lésions hépatiques mesurables. Comme les taux des enzymes hépatiques ont augmenté chez les deux tiers des travailleurs soumis aux épreuves bien qu’aucun n’ait souffert d’une infection hépatique récente ou chronique reconnue, la présente flambée épidémique conduit à se demander si le diméthylformamide constitue un risque notable et méconnu pour la santé de l’homme, ou si la responsabilité des phénomènes constatés pourrait incomber à d’autres agents ou facteurs. Introduits indépendamment, les autres solvants uti lisés (méthyléthylcétone, toluène et trichloro-1,1,1 éthane) n’ont été que très rarement associés à une hépatotoxicité chez l’homme ou l’animal. Toutefois, un effet potentialisateur est tout à fait possible. Les lésions hépatiques produites par le tétrachlorure de carbone, une hépatotoxine bien connue, peuvent être aggravées par une exposition simultanée à diverses substances chimiques organiques dont l’hépatotoxicité est moindre ou non mesurable. Certains précédents rendent plus vraisemblable l’hypothèse de l’exis tence d’hépatotoxines non encore reconnues présentant pour l’homme des risques sérieux. Pour certaines des plus dangereuses des hépatotoxines d'origine professionnelle telles que le trinitrotoluene, la diméthylnitrosamine, les polychlorobiphényles et le tétrachloro-éthane, l’identifi cation épidémiologique des hépatopathies humaines a précédé les études d’hépatotoxicité chez l’animal. En revanche, les maladies hépatiques provoquées par un insecticide organochloré, la chlordécone, ont eu un retentissement national à la suite de rapports parus dans la presse non spécialisée vers le milieu des années 70, alors que des effets toxicologiques du même type avaient été mis en évidence chez l’animal 10 ans plus tôt. Les effets néfastes pour l’homme du diméthylformamide et d’autres diméthylamides méritent qu’on s'y intéresse de plus près. L’examen auquel il convient de procéder devrait peut-être porter également sur les classes d'hydrocarbures halogénés et de composés nitro-aromatiques dont sont issues les plus dangereuses des hépatotoxines connues.
(Based on/D’après: Morbidity and Mortality Weekly Report, 36, No. 7, 1986; US Centers fo r Disease Control.)