Rapport sur le projet de chimiotherapie de l'onchocercose

Onchocerciasis Control Programme in the Volta River Basin arca Programme de Lutte contre I'Onchocercose dans la Région du Bassin de la Volta JOINT PROGRAMME COMMITTEE Office of thc Chairman JPC.CCP COMITÉ CONJOINT DU PROGRAMME Bureau du Président JPC5 .9 ORIGINAI, : ANGLAIS Octobre 1984ï COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Cinquiàme session N 3-6 décembre 19 t Point 7 de 1to.dr. d,, jo,rr ptoriroi* RAPPORT SUR LE PROJET DE CHIMIOTHERAPIE DE LIONCHOCERCOSE 1. Administration eÈ budget Le Comité dtOrientation s'est réuni deux fois au cours de Itannée écoulée. Le Secrétaire du Comité drOrientation a été désigné et i1 prendra ses fonctions au début de janvier 1985. Dans lfinterva11e,les foncEions de Secrétaire sont assurées par le Chef de 1'unité des Infections filariennes, Prograrme des maladies parasitaires. Le poste devant assurer le secrétariat du Secrétaire du Comité dt0rientation a été pourvu en février 1984. Le projet de chimiothérapiede I'onchocercose (OCT) assume maintenant 1a responsabilité du Centre de recherche sur la chimiothérapie de ltonchocercose de Tamale au Ghana. Le budget approuvé pour 1984 est de $2,5 mil1ions. $3,45 millions. Celui proposé pour 1985 est de Avancement des activités scientifiques 'l Essais cliniques En raison du nombre croissant d ressais cliniques envisagés pour tester de nouveaux médi- caments contre ltonchocercose, une équipe capable de se déplacer selon les besoins et composée dtun ophtalmologiste et dtun clinicien/épidémiologiste a été formée, dont la base est le Center for Epidemiologic and Preventive Ophthalmology à Baltimore et le Department of lledicine, Case Western University à Cleveland, Ohio. 2 2 I JPC5. 9 Page 2 2.1.1 Ivermectine Coopération entre IiOMS et Llerck, Sharp and Dohme Lrivermectine (Merck, Sharp and Dohme) continue à donner des résultats prometteurs pour le traitement de ltonchocercose et le fabricant poursuiE. activement ses travaux en vue de la faire homologuer. t,'OCT/O!1S collabore étroitement avec Merck pour des essais cliniques ou autres de lrivermectine. Un accorcl juridique entre 1es deux parties est en préparation' et 1e Comifé d,Qrientation a attribué un haut degré de priorité à ce programne. Essais cliniques en cours Un essai portant sur 17 paÈients au Centre de recherche sur la chimiothérapie de ltoncho- cercose (OCRC) à Tamale, Ghana, a maintenant atteint Ie stade du suivi sur 12 mois. QuaEre essais en double insu pour comparer les effets de f ivermectine à ceux de la DEC et à un placebo à Bamako, à Dakar, au Libéria et à Trmale ont atteint 1e stade du suivi sur six mois et, à ce point, les codes ont été dévoi1és. Le premier et 1es deux derniers de ces essais ont été menés .r". i'appui de ltocT et les autres avec ltappui de Merck. Les essais ont tous été faits selon 1e même protocole, établi avec la participation dtoCT. Dans 1e cadre de ces essais, 67 patients au toral ont reçu une dose unique de 12 mg dtivermectine (soit entre 160 et 240microgrammes/kg). Effet sur 1es microfila ires de la peau I1 ressort de ces essais que f ivermecEine en soi est bien to1érée en dose unique de 12 mg et qu'e1le se révèle être avec cette posologie un bon microfilaricide, aussi efficace que la DEC, pourréduire les concentrations cutanées sur 1-2 semaines' en ne Provoquant que Peu ou Pas de réaction de lrlazzotti. Dans Itétude ouverte menée à Tamale, les nr:mérations de microfilaires dans la peau sont restées très faibles pendant Les 12 mois qui ont suivi 1e traitement. Les patients avaient des infections anciennes eL venaient de zones que 1'OCP a bien en main. Dans les quatre autres études, les nturérations faites six mois après 1e traitement à f ivermectine écaient plus faibles, dans chaque cas, qutavec 1a DEC. Ces quatre essais ont tous été menés dans des zones où 1a transmission continue. Effets sur 1es microfilaires de 1 toei1 Ltivermectine nta que très peu dtaction directe sur les microfilaires de 1a cornée ou de la chambre antérieure et détermine moins dreffeÈs adverses sur le sepent postérieur de 1'oei1 que la DEC. Toutefois, les nr.urérations de microfilaires dans la cornée et dans la chambre anté- ii.,r." ont diminué progressivement pendanÈ les semaines qui ont suivi 1e traitement, peut-âtre en raison dtun processus dtémigration sans remplacemenÈ. Effets sur Ies vers adultes Ltexamen des nodules excisés jusqutà six mois après lradministration de ltivermectine montre que les médicaments n'ont pas tué les vers adultes ni affecté ltembryogenèse. I1 semble pourtant que les microfilaires intra-utérines de vers provenant de malades traités étaienE à"ns I'incapacité de quitter activement, corme d'habitude, 1a vulve de 1a femelle et qu'après deux mois de rétenfion in utero, e11es corunençaient à dégénérer. Ce Processus peut expliquer la repopulation rutrrdé"Iiîi"rofilaires cutanées après 1e traitement Par ltivermectine, qui supporte bien 1a comparaison avec le traitement par 1a DEC à cet égard. Ef fets sur la transmission dt0. volvulus par simuliur damnostrn Des essais patronnés par OCT se déroulent actuellement en Afrique occidentale tant en forêt quten savane en vue dtévaluer les effets de ltivermectine sur ltingestion de microfi- laires dtO. volvulus par Simulir.rr damnosr.rn s.1. et leur dévelopPement. Des résultats pré1irni- naires ro.rtr.nE-["" f ing""t'io. d" roicrofilaires par des simulies est très fortement réduite après administration d'une dose unique drivermectine, 1'effet étant plus marqué qutaprès I'administration de DEC. Toutefois, les microfilaires qui sont ingérées paraissent être parfai- tement capables de poursuivre leur développement jusqurau stade de larves infecEantes (L3) dans la simulie. r I IJPC5.9 Page 3 Effets sur les stades précoces de développement L3etL4chez I 'hôte vertébré (chimioprophy laxie) Une étude, soutenue par OCT, de lraction chimioprophylactique de ltivermectine sur 1es d'0. volvulus chez le chimpanzé a récewtent cormencé au Libéria. El1e dureras tades L3 et.L4 deux ans environ. Autres études ?ryylgq On établit maintenant des plans pour des essais de Phase II/IlI de ltivermectine, qui doivent corrrencer au début de 1985 dans cinq centres en Afrique et un centre en Amérique. I1 y aura à 1a fois des études de détermination de 1a posologie et des études de sécurité dremploi. Plus de 1000 sujets seront traités par administration dtune dose unique de 50-200 micro- grammes/kg à 1'exclusion, pour le momenË, des enfants de moins de 12 ans et des feurmes en âge de procréer. Des groupes infectés par des souches drO. volvulus de forêt et de savane de ltAfrique occidentale seront étudiés séparément. Dans la région de savane, on étudiera des patients de ltintérieur et de lrextérieur de la zone sous contrôle de 1IOCP. Risgue d reffets Eoxiques Normalement, ltivermectine ne passe pas 1a barrière hématoencéphalique mais, en médecine vétérinaire, ce passage a été observé dans une race de chiens (1e co1Iey, qui présente une faiblesse congénitale de 1a barrière hématoencéphalique), entraînant une paralysie ascêndante et quelquefois fatale; mais ce phénomène n'a pas été observé parmi les 26 millions de bovins et dtéquins qui ont été traités par f ivermectine. Les atteintes méningo-encéphalitiques (qui peuvent se produire, par exemple, dans la maladie du sourneil ou la méningite cérébro-spinale) doivent être étudiées sur des modè1es de singes et de chiens pour ces deux maladies, afin de déterminer stil existe un risque de passage de la barrière hématoencéphalique par lrivermectine chez les gens qui en sont affligés. Conclusions Les observations faites jusqutà présent montrent que I'ivermecEine semble devoir constituer un médicament bouche-trou fort utile qui pourrait parvenir à lthomologation dtici trois ans. Crest un microfilaricide efficace en dose unique, ne provoquant pas de réaction de l,lazzotEi importante ni de 1ésions oculaires. E11e présente de ce fait un intérêt potentiel pour ltutili- sation à grande éche1le coflme microfilaricide à longue action, qui pourrait ntavoir à être administré qutune fois par an et permettrait de réduire les concentrations de microfilaires, a) dans 1'oeil, empêchant de ce fait 1'apparition de lésions oculaires et de 1a cécité; et b) dans la peau, réduisant ainsi le réservoir de transmission. Limites et. précautions Il faut se souvenir que ltivermectine n'est pas un macrofilaricide et quril faut done pour- suivre énergiquement les recherches pour la mise au point dtun macrofilaricide non toxique, si lron veut arriver à un traitement définitif de 1'onchocercose. En outre, on n'a traité jusqu'à présent que 15O adultes, de sexe masculin. 11 convient degarder présente à 1'esprit Ia possibilité de manifestations toxiques lorsquion traitera despopulations plus importantes de malades (comprenant des fenrnes et des enfants) . 2.L.2 Flubendazole La coopération se poursuit avec Janssen Pharmaceutica en vue de la mise au point d.uneformulation plus acceptable pour Ie flubendazole, médicament qui a donné des résultats promet- teurs contre O. volvulus dans un essai, unique et limité, au Mexique. La formulation utilisée alors a provoqué trop de douleur et d'inf1afiEnation au point d'injection pour que 1,on puisse conEinuer à 1'employer chez 1'homme. Deux autres formulations ont été depuis lors essayées surI'animal, sans succès, mais une troisième est maintenant à l'essai, qui semble provoquer moinsde douleur et d'inflarmnation. On étudie maintenant sa biodisponibilité et son pouvoir filaricide. JPC5. 9 Page 4 2.1.3 Composé Ciba-Geigy 6140 Ce composé, qui s'est révélé avoir une action macrofilaricide contre O. gibsoni chez 1es bovins, est maintenant passé du stade préparatoire de toxicologie préclinique à un essai c1i- nique de Phase tfler eui se déroule au Centre de recherche sur Ia chimiothérapie de l'oncho- cercose de Tamale. Des tests Ames et de mutagénicité sur cel1ules pulmonaires V79 de hamster ont été pratiqués et ont donné des résultats négatifs satisfaisants. Le dossier préclinique et les protocoles pour 1'essai ont été préparés et approuvés par le comité d'éthique ghanéen, et tout le matérie1 nécessaire est maintenant parvenu à Tamale. Des capsules de médicament ont été envoyées au Ghana pour un essai de posologie progressive jusqu'à la dose de lOO mg, chez des volontaires non infectés ou faiblement infectés et, à ce stade, des études de pharmacocinétique chez 1'honune commenceront. La mise en route de ce projet a êté différée pendant quelques mois en attendant 1'approba- tion éthique du Comité du Secrétariat pour les Recherches portant sur 1'Ecre humain, de 1'OMS. Cette approbation a maintenant été donnée et 1'essai doit corunencer au début de décembre, soit le plus tôt qui ait été possible. 2.L,4 Autres médicaments Arsenicaux I1 a été décidé d'arrêter les travaux sur les thioarsénites de mélaminyle, série de micro- filaricides préparés par le Dr E. A. H. Friedheim. En effet, i1 semble maintenant Peu probable que de nouveaux médicaments de cette série soient reEenus pour 1e traitement de la maladie du sorureil chez 1'hornne. En raison du risque d'encéphalopathie arsénicale, i1 ne paraît Pas acceP- tab1e, du point de vue éthique, dtutiliser ces composés sur l'honmte Pour le traitement d'une maladie non mortelle te1le que 1'onchocercose. Lodoxamide Des protocoles ont été établis pour un essai de lodoxamide dans la suppression de la réaction de ÿlazzotti à la DEC; la firme Upjohn a fait don d'une cerEaine quanciEé de ce médica- ment. Toutefois, en rai-son des résultats prometteurs obtenus récenrnent avec f ivermectine, la nécessité de traiter Ies réactions à la DEC apparaît moins Pressante et come 1a lodoxamide a paru être sans effet sur la réaction à la DEC dans le modèle oeil de cobaye (mis au poinL récem- ment avec 1'appui d'OCT), i1 a été décidé <ie ne pas bloquer nos possibilités, relativement limitées, d'essais cliniques pour 1es recherches sur ce médicament. aa Recherche fondamentale sur 1es filaricides L.important groupe de recherche fondamentale sur les filaricides constitué par 1es labora- toires de recherche de 1a Eondation [r]e11come au Royaume-Uni poursuit ses travaux. Un certain nornbre de voies prometteuses sont suivies pour la recherche de nouveaux filaricides, maisjusqu'à présent aucun composé nrest apparu suffisannnent prometteur Pour Passer le criblage tertiaire sur bovins. Cinq propositions pour constituer un deuxième grouPe, d'importance analogue, pour Ia recherche fondamentale sur 1es filaricides ont été examinées par 1e Comité d'orientation. Aucune n,a paru convenir dans f immédiat; mais depuis lors un consortium de la firrne Upjohn et de l,Université du Michigan a élé reconrnandé à la suite d'une visite sur place et de nouvelles négociations. Des dispositions ont été prises pour la conclusion d'un accord juridique qui per- mettraient aux travaux de cormnencer 1e ler janvier 1985. La firme Upjohn dispose d'un certain nombre de groupes de composés nouveaux à action antihelminthique et 1'équipe de 1'Université du Michigan a un projet d'onchocercose au Soudan' A la suite des directives établies par un groupe de travail sur la biochimie des parasites filariens patronné par OCP, qui s'est tenu en 1983, des fonds ont été attribués à un nombre considérab1e de projets portant sur divers aspects du métabolisme et de 1a biochimie des filaires I IJPC5.9 Page 5 (notanrnent un sur 1e métabolisme de la chitine) . Ces projets visent à déterminer les voies méta- l,oiiques qui, chez Le parasite, diffèrent de 1'honrme et qui pourraient donc être exploitées p":ur r-ine chimiothérapie nouve11e. LIr,e provision de nodules congelés, tant d' nchocerc vo lvu lu que d'0. gibsoni, est néces- sraire potrr 1e progr-anme de biochimie. Des contrats ont été concLus également avec les autorités <ie 1a lutte contre I'onchocercose au lulexique et au Guaternala pour tenter d'assurer aux bio- ch'r-mistes des quantités suEfisantes d'0. volvulus. On espère que les premiers nodules seront disponibles vers la fin de 1'année 1984. On recherche également en Afrique d'autres sources pos- sjbles d'approvisionnements et des arrangements ont été conclus pour 1'expédition régulière, en grandes quantités, d'O. gibsoni à partir de 1'Australie vers des laboratoires biochimiques en Europe. La culture in vitro et 1'entretien des vers onchocerca sont également reconnus comme cons- tituant un élément important dans la recherche biochimique. Le Progrannne assure un soutien à des travaux sur ce difficile aspect et une petite réunion d tun groupe de travail lui a êté consacrée en septembre 1984. Le rapport de cette réunion suscitera sans aucun doute des approches nova- trices du problème. t