RUBELLA Vaccination during pregnancy U n i t e d S t a t e s o f A m e r ic a . — From January 1971 through December 1986, the Centers for Disease Control (CDC) received reports of 1 176 pregnant women who were given live attenuated rubella vaccine either within 3 months before or 3 months after their presumed dates of conception. These women were followed prospectively to determine the risk of fetal abnormalities after exposure to 3 types of licensed vaccine. Cendehill and HPV-77 vaccines. Before April 1979, data were collected on 538 women vaccinated during pregnancy with either Cendehill or HPV-77 rubella vaccines. None o f the 290 infants born to these women had defects indicative of congenital rubella syndrome (CRS); however, 8 infants had serological evidence of intrautenne infection. Three other women who received unknown strains of rubella vaccine delivered healthy infants who appeared normal. RA 27/3 vaccine. Since licensure of the RA 27/3 rubella vaccine m January 1979, CDC has received reports of 635 women who were given this vaccine during pregnancy (Table 1) Two hundred and twenty-four of these women had negative serological testing for rubella within 12 months of vaccinaiion and were, therefore, susceptible at the time of vaccination Outcomes of pregnancy are known for 211 (94%) of these susceptible women Of the 211 women, 170 (81%) delivered 172 living infants. An additional 30 immune women and 319 women of unknown immune status delivered 350 living infants All of these 522 infants were free of defects indicative of CRS. Outcomes of the 116 pregnancies that did not result in known live births are presented in Table 1. The dates of vaccination and estimated dates of confinement were known for all of the 170 susceptible women who had fullterm pregnancies. Fifty-five women (32%) were vaccinated within l week before to 4 weeks after conception, the period of presumed highest risk for viraemia and fetal malformations.
RUBÉOLE Vaccination en cours de grossesse E t a t s - U n i s d ’A m é r iq u e . — De janvier 1971 à décembre 1986, les Centers for Disease Control (CDC) ont reçu des rapports sur 1 176 femmes enceintes auxquelles on avait administré un vaccin antirubéo leux atténué, dans les 3 mois précédant ou suivant la date présumée de la conception. Ces femmes ont été suivies pour déterminer le risque de malformation fœtale après exposition à 3 types de vaccin autorisés.
Serological evaluations were performed on 136 (79%) of the 172 infants whose mothers were susceptible. Three (2%) of the 136 infants had normal examinations but measurable titres to rubellaspecific IgM in cord blood, initially suggesting a subclinical infec tion. Prior to July 1985, the CDC laboratory performed haemagglutination inhibition (HI) tests for both rubella-specific IgM anti body and total rubella antibody titres. Such testing revealed that 1 infant who appeared normal had a rubella-specific IgM antibody titre of 8 in cord blood and a corresponding total rubella antibody titre of 128. The mother’s total rubella antibody litre was also 128. Simultaneous retesting of cord blood and testing o f a follow-up specimen taken when the infant was 2 months old showed a decrease in the litre of maternally derived antibody from 64 to 16 over the 2-month period, suggesting that subclinical infection may
Vaccins Cendehill et HPV-77. Avant avril 1979, on avait recueilli des données sur 538 femmes vaccinées en cours de grossesse avec les vaccins antirubéoleux Cendehill ou HPV-77. Aucun des 290 enfants nés de ces femmes n’a présenté de malformation témoignant d’un syndrome rubéo leux congénital (SRC); mais chez 8 d’entre eux, l’examen sérologique indiquait une infection intra-utérine. Trois autres femmes, vaccinées au moyen de souches inconnues de vaccin antirubéoleux, ont mis au monde des enfants sains, d’apparence normale. Vaccin RA27/3. Depuis l’autonsation du vaccin RA 27/3 en janvier 1979, les CDC ont reçu des rapports sur 635 femmes auxquelles ce vaccin avait été administré en cours de grossesse (Tableau l) Deux cent vingtquatre de ces femmes étaient séronégatives pour la rubéole dans les 12 mois avant la vaccination, et, par conséquent, étaient sensibles au moment de cette vaccination. L’issue de la grossesse est connue pour 211 (94%) de ces femmes. Sur ces 211 femmes, 170 (81 %) ont mis au monde 172 enfants vivants. En outre, 30 femmes immunisées et 319 femmes d’immunité inconnue ont eu 350 enfants vivants. Tous ces enfants, soit 522, étaient exempts de malformations témoignant d’un SRC. L’issue des 116 grossesses n’ayant pas abouti à une naissance vivante connue est indiquée dans le Tableau 1 La date de vaccination et la date probable de l’accouchement étaient connues pour les 170 femmes sensibles à la rubéole ayant mené leur grossesse à terme. Cinquante-cinq de ces femmes (32%) avaient été vac cinées durant la période allant de 1 semaine avant la conception à 4 semaines après, c’est-à-dire au moment où le risque de virémie et de malformation fœtale est présumé être le plus grand. Des examens sérologiques ont été effectués sur 136 (79%) des 172 enfants dont les mères étaient sensibles. Chez 3 (2%) de ces 136 enfants, les résultats étaient normaux mais on a mis en évidence des titres mesu rables d’IgM spécifiques dans le sang du cordon ombilical, suggérant une infection infraclinique. Avant juillet 1985, le laboratoire des CDC a pro cédé à une épreuve d’inhibition de l’hémagglutination (IH) pour déter miner le titre d’anticorps IgM spécifiques et le titre total des anticorps rubéoleux. Ces analyses ont mis en évidence, dans le cordon ombilical d’un enfant d’apparence normale, un titre d’IgM spécifiques de la rubéole de 8, et un titre correspondant de 128 pour les anticorps antirubéoleux totaux. Ce titre, chez la mère, était également de 128. Un réexamen du sang du cordon et l’analyse d’un prélèvement de contrôle effectué 2 mois après la naissance ont montré une diminution du titre des anticorps transmis par la mère, qui est passé de 64 à 16 durant ces 2 mois; il se
Epidemiological noie» contained m ihi» issue
Information» épidémiologiques contenues dan* ce num éro,
Chemical poisoning, Expanded Programme on Immuniza tion, influenza, rabies, rubella. List of newly infected areas, p. 360.
Grippe, intoxications d’origine chimique, programme élargi de vaccination, rage, rubéole. Liste des zones nouvellement infectées, p. 360.
HVv Efudem Rec No 4 7 - 2 0 November 1987
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Releve épidetn heàd N°47 - 20 novembre 1987
not have occurred. The infant had no evidence of defects indica tive o f CRS either at birth or at the 18-month and 29-month follow-up examinations. Sera could not be obtained for further follow-up testing to measure HI antibodies.
pourrait donc qu’il n’y ait pas eu d’infection infraclinique. L’enfânt ne présentait ni à la naissance, ni à 18 mois, ni à 29 mois de malformation témoignant d’un SRC. 11n’a pas été possible d’obtenir de sérum pour un nouveau contrôle par titrage des anticorps 1H.
Table 1. Pregnancy outcomes for 635 recipients of RA 27/3 vaccine, United States of America, January 1979-December 1986 Tableau 1. Issue de la grossesse chez 635 femmes vaccinées avec le vaccin RA 27/3, Etats-Unis d’Amérique, janvier 1979-décembre 1986 Total women Nombre de femmes Live hinhs Nombre de naicemm vivantes Spontaneous abordons and stillbirths Avortement spontanés « mnrtmaiRtanrtK u i Induced abortions Avortements provoqués Outcome unknown Issue inmiinii»
Prcvaccination immunity status Ptai immunitaire avant vaccination
Susceptible — Sensibles . . . Immune — Immunisées . . . Unknown — Inconnu . . . . T o ta l.................................
224 32 379 635
172* 30 320» 522
30 —
8 20
24 54
13 1 28 42
* Includes 2 tw o binbs. — Dont 2 naissances gémellaires. b inrimt» 1 twin birlh- — Dont 1 naissance gémellaire.
Since July 1985, the CDC laboratory has tested for rubellaspecific IgG antibody using an indirect enzyme-linked immuno sorbent assay (ELISA). Rubella-specific IgM antibodies were detected by ELISA using the same antigen-coated plates, but with an enzyme-conjugated anti-human IgM serum. For IgM testing, sera were adsorbed with staphylococcal protein A to remove IgG and to eliminate interference by rheumatoid factor. An IgM index was calculated for each serum using a known low-positive IgM serum as a reference standard. An IgM index > 1.0 was considered positive, with increasing values indicating higher antibody levels. Using these tests, it was found that 2 additional infants who appeared normal had cord sera that were positive for rubella IgM. Serological studies were also obtained on 156 o f the 320 infants (Table lj bom to mothers whose immune status was unknown at the time of vaccination. Subclinical infection was documented in 2 infants. One infant had a rubella-specific HI IgM anubody titre o f 16 in cord blood. Both mother and infant had titres of 32 by HI at the time of birth ; the infant still had a titre of 32 at 4 months of age. This infant had no evidence of defects indicative o f CRS at birth or at the 10-month and 17-month examinations. A serum specimen was not obtained at subsequent follow-up visits. The second infant had a persistent HI titre of 8 at 3 months of age, suggesting that there had been subclinical infection. This infant was diagnosed as normal at the 3-month follow-up examination. While none of the 172 infants bom to susceptible women had defects indicative of CRS, 2 infants did have asymptomatic glan dular hypospadias. However, both had negative rubella-specific IgM titres ( < 4) in cord blood at birth. Serum laken auhe 6-mon th follow-up examination was available for one o f the infants ; he had a rubella-specific HI antibody titre of < 8 (Le„ a negative titre). Thirty susceptihle women elected to have induced aboruons (Table 1). Products of conception were available for viral isolation studies from 19 o f these women, from 2 women who sponta neously aborted, and from 13 women whose case histories have been reported in the literature. Rubella virus has been isolated from the products of conception o f 1 (3%) of these 34 susceptible women. MMWR E d i t o r i a l N ote: Since 1971, CDC has maintained a register to monitor and quantitate the risks to the fetus o f exposure to live attenuated rubella vaccine virus. Data are obtained through reports from physicians and state and local health departments as well as directly from women vaccinated either within 3 months before or 3 months after conception. Follow-up study is conducted to determine the outcome of each pregnancy. In 1979, when RA 27/3 rubella vaccine replaced the other rubella vaccines, there was concern that it might have greater fetotropic and teratogenic potential than earlier vaccines. Data collected so far show that the RA 27/3 rubella vaccine, like the other vaccines, has not caused defects compatible with CRS. Fifty-five (32%) o f the 170 susceptible mothers were vaccinated with RA 27/3 vaccine during the highest risk penod for viraemia and fetal defects (1 week before to 4 weeks after conception). Neither the infhnts bom to these high-risk women nor those bom to any of the other women had CRS. Therefore, the observed risk o f CRS following rubella vaccination continues to be zero
Depuis juillet 1985, le laboratoire des CDC a procédé au titrage des anticorps IgG spécifiques de la rubéole, au moyen d’une technique de titrage immuno-enzymatique indirect de type ELISA. Les anticorps rubéoleux IgM ont été mis en évidence par la méthode ELISA en utilisant des plaques enrobées du même antigène, mais avec un sérum contenant des IgM anti-humaines conjuguées à l’enzyme. Pour le titrage des IgM, les sérums ont été adsorbés à l’aide de la protéine A staphylococcique afin d’éliminer les IgG et de supprimer tout risque d’interférence avec le facteur rhumatoïde. On a établi pour chacun des sérums un indice IgM en employant comme étalon un sérum de faible positivité IgM. Un indice IgM 1 était considéré comme positif les valeurs croissantes indiquant des titres d’anticorps plus élevés. On a pu ainsi constater que chez 2 autres enfants d’apparence normale, le sérum du cordon était positif pour l'IgM rubéoleuse. Des examens sérologiques ont également été pratiqués sur 156 des 320 enfants (Tableau 1) nés de mères dont l’état immunitaire était inconnu au moment de la vaccination. Une infection infraclinique a été décelée chez 2 de ces enfants; on a observé dans te sang du cordon de l’un d ’entre eux un titre d’IgM de 16 (en IH). La mère et l’enfrint présentaient, au moment de la naissance, un titre 1H de 32; l'enfant avait encore un titre de 32 à 4 mois. Il De présentait, ni à la naissance, ni à 10 mois, ni à 17, de signes de malformations témoignant d’un SRC. On n’a pas prélevé de sérum lots de visites de contrôle ultérieures. Le second enfant présentait encore à 3 mois un titre IH de 8, donnant à penser qu’il y avait eu infection infra clinique. Lors de l’examen de contrôle pratiqué à 3 mois, cet enfant a été déclaré normal. Si aucun des 172 enfants nés de femmes sensibles n’avait de déforma tion témoignant d’un SRC, 2 d ’entre eux étaient porteurs d’un hypospa dias balanique asymptomatique. Cependant, chez ces 2 enfants, le titre des IgM rubéoleuses dans le sang du cordon était négatif à la naissance ( < 4). Pour l’un d’eux, on disposait de sérum prélevé à l’âge de 6 mois; le titre d'anticoips IH était de < 8 (donc négatif). Trente femmes sensibfes à la rubéole avaient opté pour une IVG (Tableau 1). On disposait, pour l’isolement du virus, des produits de la conception de 19 de ces femmes, de 2 femmes ayant eu un avortement spontané et de 13 femmes dont le cas a été décrit dans la littérature. Le virus de la rubéole a été isolé dans le produit de la conception d’une de ces 34 femmes sensibles (3%).
N o t e d e l a R é d a c t io n d u MMWR; A partir de 1971, les CDC ont tenu un registre pour surveiller et quantifier les risques pour le fœtus de l’exposition à un virus vaccinal rubéoleux vivant atténué. Les données ont été fournies par des médecins, par les départements de la santé des Etats et locaux, et directement par des femmes vaccinées dans les 3 mois précédant la conception ou dans les 3 mois suivants. On a procédé ensuite à un suivi de patientes pour déterminer l’issue de chaque grossesse. En 1979, lorsqu’on a remplacé les divers vaccins antirubéoleux par le vaccin RA 27/3, on a craint que celui-ci ne puisse avoir un pouvoir fœtotrope et tératogène supérieur à celui des vaccins précédents. Les données recueil lies à ce jour montrent que le vaccin RA 27/3, pas plus que les autres, n’a produit de malformations correspondant à un SRC. Cinquante-cinq des 170 mères sensibles (32%) avaient été vaccinées avec le RA 27/3 durant la période de plus grand risque de virémie et de malformations fœtales (de 1 semaine avant la conception à 4 semaines après celle-ci). Ni ces enfants nés de mères à haut risque, ni ceux d’aucune des autres femmes ne présentaient de SRC. Le nsque de SRC observé après vaccination antirubéoleuse continue donc d’être nul (Tableau 2).
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(Table 2% However, based on the 95% confidence limits of the binomial distribution, the theoretical maximum risk for the occur rence of CRS in this group of 172 children could be as high as 2.1%. If the 95 infants exposed to other rubella vaccines are included, the maximum theoretical risk is 1.4% (Table 2). This overall maximum risk remains far less than the 20% or greater risk of CRS associated with maternal infection with wild rubella virus during the first trimester of pregnancy and is no greater than the 2%-3% rate of major birth defects in the absence of exposure to rubella vaccine.
Cependant, si l'on se base sur les limites de confiance à 95% de la dis tribution binomiale, le risque théorique maximum d'apparition d’un SRCdans ce groupe de 172 enfants pourrait atteindre 2,1%. Si l’on inclut les 95 enfants exposés aux autres vaccins, on obtient un risque théorique maximum de 1,4% (Tableau 2). Ce risque maximum total demeure très inférieur aux 20%, ou davantage, de risque de SRC qu'implique l'infec tion naturelle de la mère par le virus rubéoleux durant le premier tri mestre de la grossesse, et n’est pas supérieur aux 2 à 3% de malformations congénitales graves que l’on observe en l’absence de toute exposition au vaccin.
Table 2. Maximum theoretical risks of congenital rubella syndrome (CRS) following rubella vaccination, by vaccine strain, United States of America, 1971-1986* Tableau 2. Risques théoriques maximaux de syndrome rubéoleux congénital (SRC) attachés à la vaccination antirubéoleuse (par souche de vaccin), Etats-Unis d’Amérique, 1971-1986* Susceptible vacances Femmes sensibles vaccinées 170 94 1
Vaccine strain —Souche vaccinale RA 27/3 ........................................... . Cendehill or/ou HPV-77 .................... Unknown — Inconnu .................... . . Total .............................................. .. .
Normal live births Naissances vivantes normales 172b 94 1
Risk of CRS —Risque de SRC Observed Observé Theoretical Théorique 0%-2.!% 0%-3.8% — 0%-1.4%
_ — — -
265
267
“ Through 31 December 1986. No women entered after 1980 m CDCs register o f those receiving rubella vaccine within 3 months before or after conception were vaccinated with Cendehill or HPV-77 vaccine. — Jusqu'au 31 décembre 1986. Aucune des femmes inscrites après 1980dans le registre CDC des femmes vaccinées contre la rubéole dans les 3 mois avant ou après la conception n'a été vaccinée avec les vaccins CendchiU ou HPV-77. b Includes 2 twin births. — V compris 2 naissances gémellaires.
These favourable data are consistent with the experiences in the Federal Republic of Germany and the United Kingdom. The vac cine has not been associated with the occurrence o f CRS among infants born to susceptible mothers who had been vaccinated m either country. In the Federal Republic of Germany, 98 susceptible women vaccinated with either the Cendehill or RA 27/3 strain of vaccine gave birth to infants without CRS. In the United Kingdom, none of 21 infants bom to susceptible mothers (not all of whom were prospectively followed) had defects compatible with CRS. The occurrence of any congenital defect following maternal vac cination deserves careful analysis and follow-up. In the United Stales, 2 infants bom to susceptible mothers had asymptomatic glandular hypospadias. While hypospadias has been noted in CRS cases, there are no data to suggest that glandular hypospadias should be considered a CRS-associated defect. In any case, neither of the 2 infants in question had serological evidence of rubella virus infection. Eight other infants bom to mothers of unknown immune status and 2 bom to mothers known to be immune at the time of vaccination had some type of defect. However, none of the defects were compatible with CRS, and serological testing, when done, did not confirm rubella virus infection. While no CRS-like defects have been noted, it is clear that rubella vaccine viruses, including the RA 27/3 strain, can cross the placenta and infect the fetus. Approximately l%-2% of infants bom to susceptible vaccinées had serological evidence o f subclinical infection, regardless of vaccine strain. On the other hand, while die rubella virus isolation rate from the products of concep tion of women who have received the RA 27/3 vaccine is only 3% (1 out of 35), the rate of virus isolation from the products of conception of those receiving Cendehill and HPV-77 vaccines is 20% (17 out of 85). These data indicate that the risk o f placental or fetal infection for RA 27/3 vaccine is low. Recognizing that no amount o f data collection can absolutely rule out a theoretical risk to the fetus, however small, the Immu nization Practices Advisory Committee (ACIP) continues to state that: (l) pregnancy remains a contraindication to rubella vacci nation because o f the theoretical, albeit small, risk of CRS; (2) reasonable precautions should be taken to preclude vaccina tion of pregnant women, including asking women if they are preg nant, excluding those who say they are, and explaining the theo retical risks to the others; and (3) because the risk of CRS is so small as to be negligible, rubella vaccination of a pregnant woman should not ordinarily be a reason to consider interruption of preg nancy, even if vaccination does occur within 3 months o f concep tion.
Ces données favorables sont confirmées par l’expérience acquise en République fédérale d’Allemagne et au Royaume-Uni. Dans aucun de ces 2 pays, le vaccin n’a été associé à un SRC chez les enfants nés de mères sensibles qui avaient été vaccinées. En République fédérale d’Allemagne, 98 femmes sensibles vaccinées, soit avec le vaccin Cendehill, soit avec la souche vaccinale RA 27/3, ont donné naissance à des enfants exempts de SRC. Au Royaume-Uni, aucun des 21 enfants nés de mères sensibles (toutes n'ont pas été suivies) n’avait de malformation compatible avec le SRC. L’apparition d’une quelconque malformation congénitale après la vac cination maternelle exige des analyses et un suivi très rigoureux. Aux Etats-Unis, 2 des enfants nés de mères sensibles présentaient un hypos padias balanique asymptomatique. Si cette malformation a été constatée dans certains cas de SRC, rien n’indique que l’hypospadias balanique doive être considéré comme une malformation associée au SRC. En tout cas, on n’a relevé aucun signe d’infection virale rubéoleuse chez ces 2 enfants. Huit autres enfants nés de mères dont l’état immunitaire était inconnu, et 2 enfants nés de mères immunisées au moment de la vacci nation étaient porteurs de diverses malformations, mais aucune d’elles n’était imputable à un SRC, et les examens sérologiques, lorsqu’ils ont été pratiqués, n’ont pas révélé d’infection rubéoleuse. Si aucune malformation témoignant d’un SRC n’a été observée, il est néanmoins évident que les virus vaccinaux, y compris la souche RA 27/3, peuvent traverser k placenta et infecter k fœtus. Chez 1 à 2%environ des enfants nés de mères sensibles vaccinées, l’examen sérologique a mis en évidence une infection infraclinique, quelle que fût la souche utilisée. Par ailleurs, si 1e taux d’isolement du virus dans k s produits de la conception des femmes ayant reçu 1e vaccin RA 27/3 n’est que de 3% (1 sur 35), ce taux atteignait 20% (17 sur 85) pour k s produits de la conception des femmes ayant reçu les vaccins Cendehill et HPV-77. On voit par là que k risque d’infection fœtak ou placentaire par k vaccin RA 27/3 est faible. Reconnaissant que tous ces résultats, aussi abondants soknt-tls, ne sauraient faire oublier l’existence d’un risque théorique, même très feibk, pour 1e fœtus, l’ACIP (Immunization Practices Advisory Committee] continue d'estimer que; 1) la grossesse demeure une contre-indication de la vaccination antirubéoleuse en raison du risque théorique, foibk il est vrai, de SRC; 2) il faudrait prendre des précautions raisonnables pour empêcher la vaccination des femmes enceintes, notamment demander aux patientes si elles sont enceintes, exclure celles qui répondent par l’affirmative, et expliquer aux autres k risque qu’elk encourent théori quement ; enfin 3) k risque de SRC étant si foible qu’il en est négligeable, la vaccination antirubéoleuse d’une femme enceinte ne devrait générakment pas foire envisager l'interruption de la grossesse, même si la vacci nation a été pratiquée dans k s 3 mois précédant ou suivant h concep tion.
(Based on/D’après: Morbidity and Mortality Weekly Report, 36, No. 28, 1986; US Centers fo r Disease Control.)