Le point sur les antipaludiques en cours de développement

Le point sur les antipaludiques en cours de developpement* P.L. Olliaro1 & P.l. Trigg2 Malgr6 l'existence d'un besoin urgent en antipaludiques nouveaux, dirig6s en particulier contre les souches a falciparum polychimior6sistantes, seul un nombre restreint de medicaments ont atteint un stade avanc6 de d6veloppement pr6clinique ou clinique. C'est parmi eux que l'on rencontre les d6riv6s de I'art6misinine, la pyronaridine et le benflum6tol (tous mis au point initialement en Chine), ainsi que de nouvelles associations d'antifolates, une hydroxynaphtoquinone, I'atovaquone, qui possede un mode d'action innovant, et une 8-aminoquinol6ine r6cente qui semble plus active et moins toxique que la pri- maquine. Certains de ces m6dicaments pourraient etre disponibles dans les prochaines ann6es. II est par cons6quent indispensable de trouver les m6canismes qui permettront de les rendre disponibles a un prix que les populations en ayant r6ellement besoin pourront payer. Introduction Le developpement de la chimioresistance dans de nombreuses regions du monde fait qu'il est encore plus difficile qu'avant de choisir l'antipaludique 'a utiliser, notamment dans les pays oiu Plasmodium falciparum est devenu resistant a la chloroquine, aux associations sulfamides/pyrimethamine et, dans une certaine mesure, a la quinine, laquelle etait aupara- vant efficace dans le traitement des formes graves et compliquees. Dans certaines zones, telles que la frontiere thailando-cambodgienne ou thailando-bir- mane, la resistance tres elevee a la mefloquine a conduit 'a adopter en 1993 les derives de l'artemisine. Parmi les pays oiu le paludisme 'a falciparum est endemique, seuls ceux de l'Amerique centrale et des Caraibes n'ont pas signale de resistance 'a la chloro- quine. Une chloroquino-resistance plus ou moins grande est maintenant frequente dans presque tous les pays d'endemie d'Afrique, et nombreux sont ceux, en particulier en Afrique de l'Est, oiu l'impor- tance de la resistance rend de plus en plus difficile la prescription d'un traitement adequat. Ainsi est mis en lumiere le besoin urgent de disposer de nouveaux . L'article original est paru en anglais dans le Bulletin de l'Orga- nisation mondiale de la Sant6, 1995, 73(5): 565-571. 1 Administrateur, Comite d'orientation sur les medicaments con- tre le paludisme, Programme special PNUD/Banque mondiale/ OMS de recherche et de formation concernant les maladies tro- picales, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Genbve 27 (Suisse). (Tires a part). 2 Unite Lutte antipaludique, Division de la Lutte contre les Mala- dies tropicales, Organisation mondiale de la Sante, Geneve (Suisse). Tir6 a part No 5654 antipaludiques et de nouvelles formes galeniques; on trouvera decrits dans le present article les formes et les medicaments parvenus au stade clinique de leur mise au point. Artemisinine et composes apparentes L'artemisinine (qinghaosu) est le principe antipalu- dique actif isole par des chercheurs chinois en 1972 dans les parties aeriennes d'Artemisia annua, plante utilisee en medecine traditionnelle chinoise depuis plus de 2000 ans. Il s'agit d'un sesquiterpene, por- teur d'un pont peroxyde (Fig. 1) qui semble respon- sable des proprietes antipaludiques. Des formes gale- niques d'artemisinine ont ete mises au point en Chine, des formes huileuses et aqueuses destinees a l'injec- tion intramusculaire, ainsi que des comprimes et des suppositoires. La mauvaise solubilite du medicament a toutefois incite les chercheurs chinois a synthetiser des derives plus solubles par formation de dihydro- artemisinine (Fig. 2) et esterification ou etherifica- tion, pour donner par exemple I'artesunate (Fig. 3) et l'artemether (Fig. 4). Tous ces derives ont une acti- vite antipaludique plus grande que le compose initial et semblent etre, parmi les composes antipaludiques mis au point jusqu'ici, ceux qui agissent le plus rapi- dement. Les formes galeniques suivantes sont preparees en Chine: formes orales d'artemether, d'artesunate, et plus recemment, de dihydroartemisinine; formes injectables d'artemether dans l'huile d'arachide, des- tinees a l'administration intramusculaire et d'artesu- nate de sodium pour l'administration intraveineuse; suppositoires d'artemisinine. Une forme galenique Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sant6, 1995, 73 (6): 741-747 © Organisation mondiale de la Sante 1995 741 P.L. Olliaro & P.l. Trigg Fig. 1. Artemisinine. CH3 H3C 0 0 0 CH3 0 injectable d'artemether a ete fabriquee par Rhone- Poulenc Rorer, en association avec le fabricant de produits pharmaceutiques chinois Kunming, et le Programme special PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales (TDR); cette forme a obtenu une autorisa- tion de mise sur le marche. Un artesunate oral a en outre 'te fabrique par Mepha A.G.a et a egalement obtenu une homologation. Le Viet Nam fabrique des comprimes, des capsules et des suppositoires d'arte- misinine, ainsi que des comprimes et des capsules d'artesunate pour l'usage local. Un nombre croissant de societes pharmaceutiques fabriquent et commer- cialisent maintenant l'artemisine et ses derives, parmi lesquels certains ont obtenu une autorisation de mise sur le marche dans plusieurs pays d'Asie du Sud-Est et de nombreuses autres regions du monde. Les recommandations applicables 'a leur utilisation ont ete formulees par l'OMS en 1993" et doivent etre revisees sous peu. Si les formes galeniques orales d'artemether et de dihydroartemisinine ont obtenu en Chine une autorisation de mise sur le marche, peu d'etudes ont ete realisees dans d'autres pays pour la premiere et aucune pour la seconde. La plupart des donnees qui concernent ces formes galeniques sont soit publiees en chinois, soit pas disponibles 'a l'heure actuelle. Les dernieres recherches conduites au Viet Nam donnent a penser que les suppositoires d'artemisinine pourraient avoir une efficacite comparable a l'arte- m'ther ou a l'art'sunate injectables; ces presomp- tions n'ont cependant pas ete confirmees (1). Une forme efficace en suppositoires serait particuli'ere- a Mepha, A.G., Aesch-BaIe (Suisse). b Le r6le de l'art6misinine et de ses deriv6s dans le traitement du paludisme (1994-1995): rapport d'une consultation informelle de l'OMS. Document OMS non pubMib WHO/MAU94.1067, 1994. Fig. 2. Dihydroartemisinine. CH3 H3C 0 0 0 CH3 OH Fig. 3. Artesunate de sodium. CH3 H3C 0 0 OH3 O- C(CH2)2CO2Na I I 0 Fig. 4. Artemether. CH3 H3C m 0 0 \C\ CH3 OCH3 742 WHO Bulletin OMS. Vol 73 1995 Le point sur les antipaludiques en cours de developpement ment utile a la peripherie du systeme de sante, notamment chez le patient incapable de deglutir. La mise au point d'une forme injectable d'arte- ether (Fig. 5) a ete financee par le Programme spe- cial PNUD/Banque mondiale/OMS de formation et de recherche concernant les maladies tropicales (TDR) en collaboration avec le Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) et ACF Beheer bv.c Son spectre d'activite est comparable a celui de I'artemether. Des essais cliniques de phase I mon- trent que le medicament est sans danger et bien to- lere; la resorption du produit retard administre en intramusculaire apparait lente, avec une demi-vie d'elimination longue. I1 est entre maintenant dans les essais de phase 11 (2). Les efforts pour synthetiser les derives plus solubles, plus stables et plus efficaces se sont pour- suivis. Le WRAIR a entrepris de mettre au point l'acide artelinique (Fig. 6) pour obtenir une forme intraveineuse davantage hydrosoluble que l'artesu- nate en vue du traitement du paludisme grave et complique (3). Elle est en cours d'essai de phase I chez des volontaires humains. La mise en evidence des proprietes antipalu- diques liees a la fois au cycle trioxane de la molecule d'artemisinine et a la fonction peroxyde du yingz- haosu (Fig. 7), le principe antipaludique actif d'Atro- botrys uncinatus, a conduit a synthetiser divers ana- logues porteurs de fonctions peroxyde, trioxane et tetraoxane (4-6). Plusieurs d'entre eux manifestent une activite' antipaludique sur les modeles in vitro et in vivo, mais seul le Ro 42-1611 (arteflene), sous forme orale, a pu atteindre les essais cliniques de phase I et 11 (7-9). L'arteflene ne semble pas donner lieu a une resistance croisee avec la chloroquine, la mefloquine et la quinine, et seule une resistance croi- see moderee avec l'artemisinine est observee sur les modeles de laboratoire (10). Le developpement de l'arteflene a cependant ete interrompu par le fabricant en raison de la frequence elevee des rechutes apres des traitements d'un jour. En augmentant la duree du traitement et/ou en l'as- sociant avec d'autres antipaludeens tels que la meflo- quine on pourrait augmenter son efficacite; le couft prevu d'un tel traitement a cependant ete estime trop eleve. Pyronaridine La pyronaridine (Fig. 8) a ete synthetisee en Chine en 1970. Elle montre une activite marquee contre les schizontes sanguins chez les formes chloroquinosen- c ACF Beheer bv, Maarssen (Pays-Pas). Fig. 5. Arte-ether. CH3 H3C e 0 0 OH3 OCH2CH3 Fig. 6. Acide artelinique. CH3 I H3C 0 0 CH3 OCH2 COOH Fig. 7. Yingzhaosu A. OH H3C OH A ° H3 CH3 00 OH3 WHO Bulletin OMS. Vol 731995 743 P.L. Olliaro & P.l. Trigg Fig. 8. Pyronaridine. ,OCH3 sibles et resistantes du paludisme des rongeurs in vivo et de P. falciparum in vitro. Elle est utilisee en clinique en Chine depuis les annees 70 et est mainte- nant commercialisee dans ce pays. Malgre le consen- sus general concernant son activite contre les sou- ches chloroquinor6sistantes, son efficacite clinique, sa tolerabilite apparente et l'existence de formes galeniques orales et injectables (11), ce medicament reste peu administre et n'a ete utilise qu'a titre expe- rimental hors de Chine. La pyronaridine pourrait remplacer les formes galeniques orales de chloroquine dans de nom- breuses regions. Toutefois, sa mise au point s'est de- roulee entierement en Chine et la plupart des don- nees, en particulier sur les etudes precliniques, ne sont pas disponibles ou sont publiees seulement en chinois. Des etudes pharmacocinetiques et cliniques compl6mentaires sont en cours de planification pour determiner si ce medicament pourrait etre plus large- ment utilise dans la lutte antipaludique. Antifolates Les associations actuellement utilisees d'antifolates, sulfadoxine-pyrimethamine et sulfalene-pyrimetha- mine, ont une demi-vie d'elimination longue; celle-ci atteint 81h pour la sulfadoxine, 62 heures pour le sulfalene et 116 h pour la pyrimethamine (12, 13), ce qui pr6sente a la fois des avantages et des inconve- nients. D'un c6te, cette demi-vie permet un traite- ment monodose, et le maintien de taux sanguins efficaces pourrait proteger le patient contre les rein- fections apres la guerison de la maladie initiale. Par contre, la demiere substance ne serait utile que dans les secteurs oiu la transmission est importante et la lenteur de 1'elimination favorise la selection de para- sites resistants (14). La possibilite de reactions inde- sirables aux sulfamides 'a longue duree d'action sus- cite en outre des inquietudes (15), notamment chez les sujets contamines simultanement par le virus de l'immunodeficience humaine (VIH) (16). On a par consequent entrepris d'etudier d'autres associations d'antifolates, qui pourraient entre autres comporter des sulfamides a duree de vie courte et des sulfones. On peut citer par exemple les bigua- nides et les triazines, pour lesquels les mecanismes de resistance semblent etre differents de ceux de la pyrimethamine (17-20), des sulfamides 'a duree d'action courte et des sulfones. Parmi eux, le WR 250 417 (connu egalement sous le nom de PS-15) est un analogue du proguanil (Fig. 9). Ii a ete mis au point en tant que prodrogue destinee a etre transfor- mee en triazine WR 99210 par le cytochrome hepa- tique P-450, ce qui permet de contourner l'intole- rance gastrique observee chez les personnes ayant requ directement la triazine. On a montre que le WR 250 417 est tres actif contre les souches de P. falci- parum resistantes a la pyrimethamine chez le singe Aotus et lors des echecs du traitement par le progua- nil (21). L'association de dapsone et de chlorprogua- nil, un biguanide, semble pouvoir etre utilisee dans le traitement du paludisme 'a falciparum non grave (22) et est en cours d'devaluation dans des essais cli- niques. Atovaquone Une hydroxynaphtoquinone, l'atovaquone (connue auparavant sous le nom de code 566C80) (Fig. 10), a un large spectre d'activite contre les protozoaires. Elle a requ une homologation en Amerique du Nord pour le traitement des pneumopathies a Pneumocystis carinii, et le traitement de sauvetage dans la toxoplas- mose cerebrale (23-25). Ses proprietes antipaludiques viennent de son importante activite intrinseque contre les stades ery- throcytaires de P. falciparum in vitro. Elle est egale- ment active contre les stades hepatiques primaires. Fig. 9. WR 250 417. NH NH 11 11 0- CH2 - CH2- CH2-0- NH- C-NH-C- NH - CH(CH3)2 Cl~~~~~C ci C CI WHO Bulletin OMS. Vol 73 1995744 Le point sur les antipaludiques en cours de developpement Fig. 10. Atovaquone. OH C'est un inhibiteur du transport d'electrons, ce qui lui confere un nouveau mode d'action et une absence de resistance croisee avec les autres antipaludiques. Contrairement aux autres membres de la serie, elle est metaboliquement stable, avec une demi-vie d'eli- mination voisine de soixante-dix heures. Malgre un profil prometteur, son utilisation en monotherapie dans le traitement du paludisme aigu et non complique a falciparum est compromise par un taux de rechutes proche de 30%. L'etude de la sensibilite sur des isolements cliniques apparies montre que les rechutes peuvent etre attribuees 'a l'apparition de parasites resistants. Les etudes d'interaction entre l'atovaquone et d'autres antipaludiques realisees in vitro avec P. fal- ciparum montrent que les trois quinoleines (chloro- quine, quinine et m6floquine), tout comme l'halofan- trine et l'acide art6sunique sont antagonistes. Par contre, la tetracycline et le proguanil ont un effet de synergie et ont permis d'6valuer l'atovaquone en association (C.J. Canfield & W.E. Gutteridge, com- munication personnelle, 1994). La co-administration d'atovaquone et de tetracy- cline ou de proguanil, selon des schemas therapeu- tiques empiriques, a eu un effet remarquable sur les taux de gu6rison de patients atteints de paludisme 'a falciparum suivis pendant 28 jours. Dans une serie d'etudes de dose realisees en Thailande, un taux de guerison de 93% a 6t6 obtenu apres administration deux fois par jour pendant trois jours d'atovaquone associee au proguanil, 'a la dose de 500 mg et 200 mg respectivement (26). La rationalisation de ce schema pour ramener la posologie 'a une dose par jour a per- mis d'obtenir un taux de guerison de 100%. C'est en raison de la possibilite d'administration a la femme enceinte et 'a l'enfant, assortie d'une innocuite remarquable et bien connue, que le progua- nil a 6te choisi comme medicament associe. L'eva- luation de I'association est en cours dans un pro- gramme int6gre d'6tudes de phase III comparees, financees par la Wellcome Foundation, en vue d'une homologation intemationale (D.B.A. Hutchinson, com- munication personnelle, 1994). Benflumetol Le benflumetol est un fluoromethanol (Fig. 11) syn- thetise par l'Institut des Sciences medicales mili- taires (ISMM) de Pekin dans les annees 1970 et homologue comme antipaludique en Chine en 1987. Jusqu'ici, rien n'a ete publie hors de Chine sur ce compose (27). Le benflumetol, schizontocide sanguin actif, est peu soluble dans l'eau et les huiles, mais soluble dans les acides gras insatures tels que l'acide oleique et l'acide linoleique. La preparation de la forme galenique s'effectue avec ce dernier. Les etudes cli- niques avec une forme orale presentee en capsules ont lieu en Chine depuis 1979; elle a recemment ete co-administree oralement avec l'artemether en vue du traitement du paludisme a falciparum. D'apres les etudes precliniques, les deux composes produiraient un effet de synergie. Une forme orale associant le benflumetol et l'artemether est en cours de develop- pement par Ciba-Geigy, en collaboration avec l'ISMM et la societe Kunming en Chine. Les nouvelles 8-aminoquinoleines Le WRAIR a entrepris la mise au point du WR 238 605, une 8-aminoquinoleine (Fig. 12). Ce com- pose est 13 fois plus actif que la primaquine contre les hypnozoftes, d'apres la dose necessaire pour obtenir une guerison radicale des infections 'a M. cynomolgi chez le singe (B.G. Schuster, communica- tion personnelle, 1994). Contrairement 'a la prima- quine, elle beneficie aussi d'une activit6 appreciable contre les schizontes sanguins, l'activite etant beau- coup plus grande que celle de la primaquine, de l'ordre de 10 'a 90 fois contre P. berghei et de 5 'a 60 fois contre P. yoeli spp. Si ce produit a et6 initiale- ment concu comme agent prophylactique causal et curatif radical pour remplacer la primaquine dans la pr6vention des rechutes palustres, il pourrait ne pas Fig. 11. Benflumetol. ClI 'N 'Cl Cl WHO Bulletin OMS. Vol 73 1995 745 P.L. Olliaro & P.l. Trigg Fig. 12. WR 238 605. CF3 CH3 CH30I s OCH3 N NH - CH(CH3)(CH2)3NH2 etre denue d'interet clinique dans le traitement du paludisme a falciparum (28). I1 est en cours d'essai en phase I aux Etats-Unis d'Amerique. Le developpement d'un autre analogue de la pri- maquine, appele 80/53, a ete entrepris par le Central Drug Research Institute (CDRI) de Lucknow en Inde et est parvenu au stade des essais cliniques de phase II pour le traitement des infections 'a P. vivax (29). S'il n'est pas aussi puissant que le WR 238 605, il serait moins toxique que la primaquine. Modificateurs de resistance ou chimiosensibilisateurs Les observations montrent que les souches chloro- quinoresistantes de P. falciparum accumulent beau- coup moins la chloroquine que les souches sensibles grace a un mecanisme d'elimination acceleree du medicament (30, 31). Diverses drogues, y compris les inhibiteurs des canaux calciques (verapamil par exemple) et les composes tricycliques (desipramine par exemple) ont montre qu'elles pouvaient «inver- ser>> ou «modifier>> la chloroquinoresistance in vitro (32, 33). D'autres, telles que le penfluridol, modulent la resistance 'a la mefloquine et a l'halofantrine. Malheureusement, aucun compose ne s'est mon- tre jusqu'ici capable de moduler aussi in vivo la resistance a la chloroquine, et une eventuelle toxicite pour la cellule hote suscite des inquietudes (34, 35). Des composes nouveaux sont en cours d'essai, cer- tains ayant des proprietes antipaludiques intrin- seques. Les repercussions pratiques seraient consid,- rables si l'on pouvait disposer de tels modificateurs de resistance ou de chimiosensibilisateurs: en effet, on pourrait ainsi restaurer 1'efficacite des antipalu- diques de premiere intention existants, dans les regions ou le parasite n'est plus sensible. Conclusions Le nombre de produits arrives a un stade avance de leur developpement clinique et preclinique est limite, et plusieurs annees pourraient s'ecouler avant que la plupart, 'a quelques exceptions pres, soient mis a dis- position de la lutte antipaludique, compte tenu du temps et du couit de developpement. Deux conse- quences apparaissent donc nettement: il faut utiliser au mieux les medicaments existants et accelerer le developpement des autres. La priorite au developpe- ment sera accordee a la recherche concemant les medicaments et les associations medicamenteuses destinees a traiter le paludisme a falciparum polychi- mioresistant, vu qu'il represente un probleme opera- tionnel majeur dans certains pays d'Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental, qui pourrait bien aussi se poser en Afrique dans un avenir pas si lointain. Quand ces nouveaux medicaments seront dispo- nibles, l'enjeu majeur sera alors de faire en sorte que leur prix soit abordable pour ceux qui en ont besoin. Bibliographie 1. Hien TT et al. Comparison of artemisinin supposito- ries with intravenous artesunate and intravenous quinine in the treatment of cerebral malaria. Trans- actions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1992, 86: 582-583. 2. 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