Écologie des virus grippaux : mémorandum OMS

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 60 (2): 225 - 230 (1982) Ecologie des virus grippaux: Memorandum OMS* Les virus grippaux A continuent a' etre isoles de l'homme, du porc, du cheval et de tres nombreuses espees aviaires, en particulier du canard. Le recent isolement d'un virus grippal A d partir de phoques a permis d'ajouter un nouveau mammifere a la liste des h6tes naturels de ces virus. Au contraire, les virus grippaux B ont ete isolMs uniquement de /'homme. L 'he6magglutinine d'un virus isole' a partir de mouettes aux Etats-Unis d'Amerique n 'a pas pu etre identifiee d l'aide des immunse'rums de rMf&rence et repre'sente peut-etre un nouveau sous-type d'hemagglutinine. D 'apres des dtudes effectuedes sur le porc, des virus HINI apparentes d A/New Jersey! 8/76 circulent toujours dans certains pays du monde et les virus H3N2 et HINI peuvent etre transmis de I'homme au porc. II est particulierement interessant de noter qu 'on a isole' de porcs un virus HINI qui est antige6niquement similaire aux isolements HINI aviaires et qu 'on a aussi isolM un virus grippal porcin <classique>> d partir d'un porcelet en Tchecoslovaquie; cela souleve la question de la source de ces virus. Des dtudes preliminaires sur les virus grippaux e'quins H3N8(Heq2Neq2) d partir de chevaux en Europe donnent a penser qu 'un glissement antig6nique notable s'est produit parmi les virus de ce sous-type depuis que le prototype a OtM identifie en 1963. On ne connait pas le role des virus grippaux provenant des animaux, notamment des oiseaux, dans la genese de nouvelles souches humaines, et les genes responsables du spectre d'hotes et de la virulence n'ont pas encore ete identifies. L'existence de techniques d'analyse pour tous les ARN et les produits g6niques permettra de poursuivre les ,tudes sur ces importantes questions. Ces 5 A 8 dernieres annees, de grands nombres de virus grippaux A ont ete isoles d'animaux, en parti- culier d'oiseaux, mais leur r6le dans la genese des souches grippales humaines et des virus grippaux qui provoquent des maladies chez les animaux domesti- ques reste encore inconnu. Le present Memorandum resume les connaissances actuelles sur l'ecologie des virus grippaux chez les differentes especes animales. PROGRtS RECENTS DANS L'ANALYSE COMPARATIVE DES VIRUS GRIPPAUX Les virus grippaux A contiennent 8 segments monocatenaires d'ARN qui codent 9 proteines, dont 2 ne sont pas incorporees dans les particules virales. Chacun de ces produits geniques joue un role poten- tiellement important dans la determination des pro- prietes biologiques du virus, et des methodes ont et mises au point en vue de l'analyse comparative tant des ARN que des proteines. Des etudes genetiques * Ce Memorandum a et prepare par les signataires dont le nom figure a la page 230 a l'occasion d'une reunion qui s'est tenue a Munich en novembre 1980. La version originale en anglais a et publiee dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santec, 59: 869-873 (1981). Les demandes de tires a part doivent etre adress&es a: Chef du Service des Maladies a Virus, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. fondees sur ces methodes ont confirme la validite de la revision du systeme de nomenclature des virus grippaux A qui a ete introduite par l'Organisation mondiale de la Sante en 1980 (1) et qui reposait sur l'analyse antigenique. D&termination des se'quences de nucldotides et d'acides amin&s Les donnees relatives a ces sequences ont e four- nies pour les genes codant II des 12 sous-types d'antigenes hemagglutinants (HI - H9, Hi 1 et H12) ainsi que les 9 sous-types d'antigenes neuraminida- siques (NI - N9). On a etabli la sequence de 350 nucleotides a partir de l'extremite 3' de I'ARN viral, par la methode d'arret specifique de l'allongement de la chaine au moyen de didesoxynucleotide, et la sequence prevue d'acides amines de la region N- terminale de HAI a e obtenue. L'analyse de l'hemagglutinine a montre que le peptide «signal> de chacun des II sous-types ne presentait que peu ou pas d'homologie, si ce n'est la presence d'acides amines hydrophobes dans cette region. Ensuite, A part des residus de cysteine et un certain nombre d'autres residus qui etaient totalement conserves dans tous les sous-types, il y avait peu d'homologie entre les sous-types dans la region N-terminale de la chaine polypeptidique lourde (HAI) de la molecule 4168 -225 226 MEMORANDUM OMS d'hemagglutinine.' Au cours du glissement antige- nique dans l'hemagglutinine des sous-types H2N2 et HO-HIN1, il y a eu de nombreux changements dans les nucleotides, qui n'ont pas conduit A des change- ments dans des sequences d'acides amines et seule- ment un tres petit nombre qui en ont entrain6. Cela indique une forte pression dans le sens de la conser- vation de la sequence primaire de la proteine HA. L'analyse de la neuraminidase a montre que les 12 premiers acides amines prevus de la partie N-termi- nale etaient totalement conserves dans les 9 sous- types sans exception, et les 6 suivants etaient conser- ves dans la plupart des sous-types. Ensuite, les sequences prevues etaient totalement differentes, a 1'exception de certaines courtes sequences qui appa- raissaient a des positions differentes dans certains des sous-types. En revanche, pendant le glissement antigenique, il y avait une conservation tres nette de la sequence des acides amines des neuraminidases. Etudes de I'homologie des sequences de bases Des etudes genetiques utilisant des techniques d'hybridation ont montre que: a) H5(Hav5) devait etre considere comme un unique sous-type, non apparente au groupe H I (HO, H 1, Hsw I); b) le sous- type N9(Nav6) etait distinct du group N3(Nav2, Nav3); c) le segment 8.(proteine non structurale, NS) pouvait etre utilise pour diviser les souches aviaires en deux groupes. Dans chaque groupe, I'homologie des sequences etait de 85 a 100%; elle etait d'environ 40%7o entre les deux groupes. Les souches de mammi- feres presentaient une homologie d'environ 85% avec l'un de ces groupes aviaires. Une propriete particuliere du gene NS est que l'ARNm fonctionne comme modele pour deux proteines differentes lues dans differents cadres de lecture (la deuxieme pro- teine a partir d'un ARNm episse). En outre, il y a un cadre de lecture ouvert pour une troisieme proteine sur l'ARNv du segment 8; d) des recombinants represseurs ont et isoles A partir d'un mutant ts ayant un defaut ts dans le segment 8. Apres restau- ration de ce mutant ts A l'aide de PR8, des isolements ts+ ont et& obtenus, dans lesquels le segment 2 avait e remplace, mais le segment 8, qui presentait le defaut ts, ne l'avait pas et. Le produit du gene du segment 2 de PR8 supprimait le genotype ts de la proteine NS de maniere phenotypique; e) le reassor- timent entre deux souches grippales non neurotropes pour la souris a donne des recombinants qui etaient neurotropes pour cet animal. Les consequences de ces constatations pour l'ecologie de la grippe sont evidentes, car, par ((recombinaison»), les produits geniques d'une nouvelle constellation peuvent " La molecule d'hemagglutinine grippale A est consuituee de deux chaines de polypeptides, une chaine lourde, HAI, et une chaine legere, HA2, reliees par des ponts disulfure. entrainer un spectre d'h6tes et/ou un organo- tropisme differents et, de cette maniere, de nouvelles proprietes pathogenes peuvent etre obtenues. Etablissement de la carte des oligopeptides L'etablissement de la carte des oligopeptides a revele que la proportion conservee etait plus grande dans la chaine legre de la molecule d'hemag- glutinine (Ha2) que dans la chaine lourde. Analyse d l'aide d'anticorps monoclonaux L'analyse de la molecule d'hemagglutinine des virus grippaux A A l'aide d'anticorps monoclonaux a montre qu'il y avait sur la molecule 3 A 4 determi- nants antigeniques ne se chevauchant pas. La selec- tion de variants antigeniques A l'aide d'anticorps monoclonaux et l'examen de la sequence des acides amines a permis d'identifier les regions du polypep- tide HAI qui sont associees aux determinants anti- geniques. Certaines de ces regions constituent les determinants antigeniques eux-memes, alors que d'autres peuvent resulter de changements A l'int& rieur de la molecule et du repliement de la region antigenique. Les anticorps monoclonaux A l'egard de l'hemagglutinine recoivent une utilisation pratique dans des laboratoires specialises et peuvent etre employes pour differencier des souches apparentees de tres pres. Cinq anticorps monoclonaux differents A l'egard de la nucleoproteine (NP) de A/WSN/33(H1N1) (HOHI) ont e utilises pour montrer la variation antigenique de cette proteine. Les nucleoproteines des souches humaines isolees entre 1933 et 1979 ont pu etre reparties en six groupes qui ne correspondent A aucun sous-type HA ou NA particulier. Les virus grippaux A provenant de sources porcines ou aviaires ont et groupes avec la souche A/WSN/33, tandis que les souches equines etaient dans un autre groupe. Ces anticorps monoclonaux se montrent utiles pour les etudes sur l'origine du g&ne NP chez les virus grippaux A. Des etudes sur la variation antigenique de l'hemag- glutinine des souches humaines H1N1, effectu&es a l'aide d'anticorps monoclonaux, ont revele que la plupart des variants naturels presentaient des modifications au niveau d'un epitope reconnu par un anticorps. Des recherches de laboratoire ont confirme que la selection de mutants par neutralisation en presence d'anticorps monoclonaux donnait des variants qui ne reagissaient plus avec un anticorps monoclonal particulier et qui presentaient egalement un glissement antigenique notable avec des serums de furet. Cela donne A penser qu'un glissement antigenique significatif peut se produire par mutation ponctuelle dans l'hemagglutinine de cette souche. ECOLOGIE DES VIRUS GRIPPAUX LA GRIPPE CHEZ L'HOMME Jusqu'en 1977, un unique virus grippal A circulait chez l'homme a un moment donne, mais il y a maintenant deux sous-types de virus grippaux A co- circulants, A savoir HINI et H3N2. Deux variants du sous-type HINI circulent actuellement dans diffe- rentes regions, le virus semblable A A/USSR/90/77 et le virus semblable A A/Brazil/11/79. Parmi les virus H3N2, des virus semblables A A/Texas/I/77 et semblables A A/Bangkok/i /79 sont isoles dans differentes parties du monde. En outre, les epidemies a virus grippal B qui se sont produites en 1979- 80 etaient dues A des virus similaires a B/Singapore/ 222/79. La co-circulation de differents sous-types grippaux A chez l'homme offre la possibilite d'un reassortiment genetique. Du fait qu'on avait signale des infections mixtes par des souches H IN 1 et H3N2, ainsi que l'isolement en 1978 - 79 de soushes recombinantes HINI possedant les genes de la poly- merase et de la nucleoproteine H3N2, une etude prospective de la frequence relative des virus «recombinants HINI>> et <<HINI authentiques>> a &te entreprise. Elle a r&vele que, si les souches recombinantes H I N 1 etaient largement reparties en Asie, en Europe et en Amerique du Nord et du Sud, des virus H1NI authentiques continuaient A circuler en 1979 et ont ete isoles pendant des epidemies et A partir de cas sporadiques aux Etats-Unis d'Amerique en 1980. Ainsi, le remplacement des virus HINI authentiques par les virus HINI recombinants n'a pas ete prouve. LA GRIPPE CHEZ LES OISEAUX Un grand nombre de virus grippaux A antige- niquement distincts ont e isoles d'esp&ces aviaires sauvages et domestiques dans presque toutes les parties du monde ofi des etudes ont et effectuees. Parmi les especes sauvages, les canards sont la princi- pale source de virus, mais des virus grippaux A ont egalement et isoles A partir d'autres oiseaux aqua- tiques. Ces virus se rencontrent plus rarement chez les passereaux si bien qu'il est interessant de noter qu'un virus grippal avirulent H7N7(HavINeqI) a et isole A partir d'etourneaux en Israel. Les virus grip- paux des oiseaux sauvages ne sont habituellement associes A aucun signe de maladie. Le spectre antigenique des virus grippaux A isoles A partir des oiseaux sauvages dans le monde entier est tres large. De nombreux sous-types antigeniques differents ont et isoles d'oiseaux aquatiques dans la meme region, et la majorite des sous-types antig& niques connus de virus grippaux A ont et decouverts chez des canards sauvages A travers le monde. Un virus grippal A isole A partir de mouettes en Am& rique du Nord s'est revele posseder une hemaggluti- nine qui n'est apparentee A aucun des sous-types de reference et constitue peut-etre un nouveau sous-type d'hemagglutinine grippale A. Des virus A de nombreux sous-types antigeniques [ H4N8 (Hav4Neq2), H6N2 (Hav6N2), H ION7 (Hav2Neq 1), H7N3(Hav 1 Nav2), H7N2(Hav 1 N2), HINI(HswINI), H7N7(HavINeql), HION4 (Hav2Nav4)1 ont et associes avec une maladie chez des dindons domestiques au Royaume-Uni et aux Etats-Unis d'Amerique. En particulier, un virus hautement virulent H7N7(HaviNeql) a &te isole A partir de ces animaux au Royaume-Uni, mais on ignore d'oui provenait ce virus et comment il etait entretenu chez les dindons. I1 a et suggere que des oiseaux sauvages pouvaient avoir joue un role dans l'introduction de ces virus dans des troupeaux de volailles domestiques. Un tr&s large spectre de sous-types antigeniques de virus grippaux A a e isole A partir de canards domestiques, en particulier A Hong Kong, mais ces virus n'etaient pas associes A une maladie patente. Au contraire, les virus grippaux des canards domes- tiques en Amerique du Nord etaient associes A une maladie respiratoire. LA GRIPPE CHEZ LE PORC Des etudes effectuees en 1979-80 dans diverses parties du monde ont revele la presence de virus grip- paux A des sous-types HINI et H3N2 chez les porcs. Les virus predominants etaient apparentes A A/New Jersey/8/76(HINI), mais il en a egalement et isole d'autres qui etaient apparentes aux souches H3N2 de l'homme circulant actuellement. I1 y a eu un petit nombre de rapports sur l'isolement de virus semblables A A/USSR/90/77 A partir de porcs et ce fait, associe aux observations serologiques, donne A penser que les virus HINI circulant actuellement chez l'homme peuvent aussi &re transmis aux porcs. I1 est interessant de noter qu'un virus apparente au virus grippal porcin <classique>> (A/swine/Iowa/ 15/30) a ete isole d'un porcelet en Tchecoslovaquie, d'autant plus que d'autres etudes effectuees dans un passe recent n'avaient fourni aucune preuve de la presence de ce virus dans le pays; on ne sait pas bien comment il est entretenu dans la nature. On a aussi signale que des virus grippaux HINI, isoles A partir de porcs en Belgique, etaient antigeniquement simi- laires aux virus HIN1(HswINI) isoles de sources aviaires. Dans des epreuves d'inhibition de l'hemag- glutination, ces isolements belges n'etaient pas inhibes par l'immunserum anti-A/New Jersey/8/76, 227 MEMORANDUM OMS mais 1'etaient par des immunserums diriges contre les souches HI NI (Hsw IN I) aviaires (A/duck/Bavaria/ 1/77 et A/duck/Alberta/35/76). Des porcs infectes experimentalement par A/swine/Belgium/2/79 ont presente une elevation moderee du titre des anticorps a 1'egard des virus homologues, mais non A 1'egard de A/New Jersey/8/76. L'analyse moleculaire des isolements de virus H3N2 obtenus A partir de porcs A Hong Kong en 1976 a montre que les antigenes hemagglutinants et neuraminidasiques etaient tres etroitement apparen- tes A ceux des souches qui avaient circuIl anterieure- ment dans la population humaine. La carte des oligo- nucleotides a revele que deux isolements H3N2 du porc, obtenus en 1976, etaient 1eg&rement differents l'un de I'autre et differents aussi des souches de ref&- rence de 1968, malgre 1'existence evidente d'oligo- nucleotides communs. Les resultats preliminaires de 1'etablissement de la carte des oligonucleotides et de i'hybridation de I'ARN sur des genes individuels des isolements obtenus a partir du porc ont montre que la plupart des genes provenaient de H3N2. Cette constatation confirme l'opinion selon laquelle les anciennes souches H3N2 ont persiste chez le porc au moins jusqu'en 1976, en subissant une mutation genetique au cours de la transmission. LA GRIPPE CHEZ LE CHEVAL On a signale de plusieurs pays, chez les chevaux, des epidemies de grippe causees par les virus H7N7 (HeqlNeql) et H3N8(Heq2Neq2). L'infection A H7N7(Heq 1 Neq 1) a e observee en Tchecoslovaquie et aux Etats-Unis d'Amerique, et des epidemies asso- ciees A des virus H3N8 (Heq2Neq2) ont et signalees de Suede et des Etats-Unis d'Amerique. La souche isolee en Suede presente un glissement antigenique notable par rapport aux souches anterieures et constitue une menace pour les chevaux, ce qui peut necessiter un changement dans la composition du vaccin. II est recommande de proceder A des etudes en vue de determiner 1'etendue du glissement anti- genique parmi les isolements recents H3N8 (Heq2Neq2). (Phoca vitulina), morts de pneumonie primitive a virus dans la peninsule de Cape Cod (Etats-Unis d'Amerique) pendant i'hiver 1979- 80. Chez ces animaux, il a ete obtenu des concentrations elevees de virus a partir des poumons et de faibles concen- trations a partir du cerveau. L'analyse antigenique de l'hemagglutinine et de la neuraminidase a montre qu'il etait impossible de distinguer les antigenes de surface des isolements provenant des phoques de ceux d'isolements recents provenant d'oiseaux. L'analyse genetique des ARN par hybridation com- petitive a montre que les genes codant les proteines internes du virus etaient apparentes de tres pr&s A ceux de divers isolements aviaires provenant de plu- sieurs especes differentes (mouettes, dindons et canards). Biologiquement, le virus se comportait plus comme une souche mammalienne que comme une souche aviaire; il se multipliait mal chez les especes aviaires et ne pouvait etre reisoIl qu'A partir des voies respiratoires, alors qu'il se multipliait facilement chez des mammiferes, tels que des furets, des chats et des porcs. Le virus n'a entrainm de signes de maladie chez aucune des esp&ces inoculees experi- mentalement. Des etudes preliminaires n'ont deceIl aucun indice de seroconversion parmi les personnes qui ont travaille soit sur les phoques morts, soit sur le virus. On ne sait pas encore si le virus grippal isole a partir des phoques etait responsable de la mortalite elev6e observee parmi cette espece, mais selon ces etudes le virus avait son origine dans des esp&ees aviaires. Des enquetes serologiques limitees, faites sur des phoques de la region de Boston, ont mis en evidence des anticorps a l'egard de ce virus, mais il n'en a pas et trouve dans un nombre limite de serums prove- nant de phoques d'autres regions du monde. Baleines Des etudes genetiques et antigeniques sur le virus grippal A isole de baleines dans l'ocean Pacifique en 1978 ont montre qu'il etait antigeniquement similaire aux virus H1N1(Hsw1N1) de sources aviaires. Des etudes d'hybridation ont rev&el que le virus est inter- mediaire entre les souches aviaires et les souches mammaliennes de virus grippaux A; il convient de poursuivre ces etudes. LA GRIPPE CHEZ LES AUTRES ANIMAUX Phoques Des etudes collectives effectuees par des labora- toires du Canada et des Etats-Unis d'Amerique ont abouti A l'isolement d'un virus grippal A qui etait antigeniquement similaire A A/fowl plaque virus/ Dutch/27 (H7N7)(HavINeqI) A partir de phoques TRANSMISSION INTERSPECIFIQUE DES VIRUS GRIPPAUX I1 est abondamment prouve, virologiquement et serologiquement, que les virus humains H3N2 sont frequemment transmis au porc, mais ils ne produi- sent habituellement pas de signes patents de maladie. 228 ECOL.OGIE DES VIRUS GRIPPAUX Ils peuvent toutefois persister chez le porc pendant de longues periodes apres avoir cesse de circuler dans la population humaine, comme l'ont signale les premiers des chercheurs de Hong Kong. II existe des donnees sur la transmission de virus porcinF H 1N 1(Hsw IN 1) A partir de porcs A des hommes aux Etats-Unis d'Amerique en 1976 et 1977; de plus, en 1980, il y a eu un cas de transmission du virus HINI(HswINI) A partir de porcs A un homme lors d'une exposition agricole aux Etats-Unis d'Amerique. Infection experimentale de bovins par des virus grippaux H3N2 Une infection infraclinique a et mise en evidence chez des vaches infectees experimentalement avec un isolement H3N2 provenant de bovins en Tchecoslo- vaquie en 1978. I1 y a eu seroconversion mais A un faible titre, dont le maximum se situait 21 jours apres l'infection et etait suivi par une chute marquee. Cela concorde avec des observations faites sur le terrain, ou des infections semblables peuvent frequemment passer inapercues. Infection experimentale de poulets par des souches H7N7 Des poulets White Leghorn, inocules avec des virus H7N7(HeqlNeql) ont presente des signes d'infection aigue. Le virus a &te isole A partir d'ecou- villonnages de la trachee pendant 3 jours et, dans un cas, A partir d'un ecouvillonnage du cloaque. I1 y a eu seroconversion A faible titre; un anticorps a et& decele dans le jaune d'oeuf. Infection experimentale de mammiferes avec des virus grippaux aviaires On a etudie des virus grippaux A aviaires de diffe- rents sous-types antigeniques, afin de determiner leur capacite de se multiplier chez le porc et le furet. Quatre isolements aviaires HINI(HswINI) se sont multiplies facilement au cours du passage initial et des virus ont e isoles pendant 6 A 7 jours apres l'infection. Des recherches portant sur d'autres sous- types antigeniques [H3N2(Hav7N2), H6N2 (Hav6N2), H2N3(H2Nav2), H2N2, H2NI, HION7 (Hav2Neql) et H7N7(HavINeql)] ont montre que plusieurs souches aviaires sont capables d'infecter les mammiferes, mais ne provoquent pas de signes de maladie et leur duree de replication est differente. CLASSIFICATION ANTIGENIQUE ET NOMENCLATURE DES VIRUS GRIPPAUX Les analyses antigtniques et celles des ARN concordent parfaitement avec la r6vision de la nomenclature des virus grippaux (1) et tous les chercheurs sont encourages A utiliser ce systeme de nomenclature. Au cours des prochaines annees, il sera necessaire d'etablir une serie de souches de rfe& rence A l'interieur de chaque sous-type de virus grip- paux de sources animales, correspondant A celles relatives aux souches humaines, afin de refleter le glissement antigenique dans les sous-types. Par exemple, dans le sous-type H3N2, les souches de reference sont A/Hong Kong/l/68, A/England/ 42/72, A/Port Chalmers/l/73, etc. CONCLUSIONS Des virus grippaux A ont et isoles de l'homme, du porc, du cheval, ainsi que de tres nombreuses especes aviaires et particulirement des canards. Les virus grippaux B ont et isoles exclusivement de l'homme. L'isolement d'un virus grippal A A partir de phoques permet d'ajouter un mammifere de plus A la liste des hotes naturels des virus grippaux. La plupart des sous-types hemagglutinants et neuraminidasiques connus des virus grippaux A ont ete isoles A partir d'oiseaux sauvages dans le monde entier ou ils constituent une vaste reserve de genes, mais ne provoquent pas de maladie patente chez leurs hotes naturels. L'hemagglutinine d'un virus isole A partir de mouettes aux Etats-Unis d'Amerique n'a pu etre identifiee A l'aide des immunserums de reference et elle pourrait constituer un nouveau sous- type d'hemagglutinine. II y a de plus en plus de preuves de l'aptitude de certains virus grippaux aviaires A se multiplier chez des esp&ees mamma- liennes. D'apres des etudes faites sur le porc, les virus HI NI apparentes A A/New Jersey/8/76 continuent A circuler dans certains pays du monde et les virus H3N2 et HINI peuvent etre transmis de l'homme au porc. L'isolement, A partir de porcs, d'un virus HINI antigeniquement similaire aux isolements HINI aviaires, de meme que l'isolement d'un virus grippal porcin «classique>> a partir d'un porcelet en Tchecoslovaquie presentent un int&et particulier et soulevent la question de la source de ces virus. D'apres des etudes preliminaires sur les virus de la grippe equine H3N8(Heq2Neq2) provenant de chevaux en Europe, un glissement antigenique notable se serait produit dans ces virus et de nouvelles etudes sont necessaires afin de determiner s'il faut modifier la composition du vaccin. Le problme du role des virus grippaux des ani- maux et notamment des oiseaux dans la genese de nouvelles souches humaines n'est pas resolu et l'on ignore encore quels sont les genes responsables du spectre d'h6tes et de la virulence. L'existence de 229 230 MEMORANDUM OMS techniques d'analyse pour tous les ARN et les pro- duits geniques permettra de poursuivre les etudes sur ces questions importantes, en particulier apres l'apparition de la prochaine souche pandemique «nouvelle») chez l'homme. * * D. J. Alexander, MAFF Agricultural Development and Advisory Service, Central Veterinary Labora- tory, Weybridge, Surrey, Angleterre F. Assaad, Maladies a Virus, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse P. A. Bachmann, Institut de Microbiologie et des Maladies infectieuses des Animaux, Departement de Medecine veterinaire, Universite Ludwig-Maxi- millians, Munich, Republique federale d'Alle- magne K. Bogel, Sante publique veterinaire, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse H. Chu, Department of Clinical Veterinary Med- icine, Cambridge University, Cambridge, Angle- terre B. C. Easterday, Department of Veterinary Science, University of Wisconsin, Madison, WI, Etats- Unis d'Amerique C. M. 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