La lutte contre la neurofibromatose : mémorandum d’une réunion conjointe OMS/NNFF

Memoranda! Memorandums La lutte contre la neurofibromatose: Memorandum d'une reunion conjointe OMS/NNFF* La neurofibromatose est une affection neurologique d'origine g6netique, grave et frequente; elle touche une naissance sur 4000, sans distinction de sexe, de race et de groupe ethnique. Les deux formes majeures sont d6sign6es par NF1 et NF2, conform6ment a la proposition faite en 1987 a l'occasion d'une conf6rence de consensus sur les neurofibromatoses organis6e par les National Institutes of Health (Consensus Development Conference on Neurofibromatosis). Ph6notypiquement, la pathologie de la NF1 est plus variable e,t plus complexe que celle de la NF2. Des complications peuvent appara?tre au niveau de tous les orgahes, dans des tissus d'origine ectoder- mique, m6sodermique et nerveuse. Cette variabilit6 de la NF1 est retrouv6e a l'int6rieur des familles. Le gene de la NF2 semble par contre ne s'exprimer que dans les tissus d'origine ectodermique, et son expression inter et intrafamiliale est beaucoup plus uniforme. Le g6ne responsable de la mutation NF1 a et6 r6cemment d6couvert et isol6, et l'on peut donc entrevoir des applications pratiques de la gene- tique mol6culaire qui pourraient modifier les approches diagnostique, th6rapeutique et pr6ventive des neurofibromatoses. Le pr6sent m6morandum est un r6sum6 des discussions et des recommandations des participants a la r6union conjointe OMS/National Neurofibromatosis Foundation (NNFF) qui s'est tenue a Jackson- ville, en Floride (Etats-Unis d'Am6rique), les 27 et 28 janvier 1991. Introduction La neurofibromatose (NF) est une affection neurolo- gique grave, d'origine genetique, dont la prevalence est voisine de 1:4000 naissances, qui touche indiffe- remment les deux sexes, toutes les races et tous les * Ce memorandum a 6te prepare a partir du rapport d'une reunion conjointe OMS/NNFF (National Neurofibromatosis Foun- dation), qui s'est tenue a Jacksonville, Floride (Etats-Unis d'Am6rique), les 27 et 28 janvier 1991. Participants: J. Carey, Salt Lake City, UT (Etats-Unis d'Amerique); E.K. Ginter, Moscou (Federation de Russie); S.M. Huson, Oxford (Angleterre) (Rap- porteur); B. Korf, Boston, MA (Etats-Unis d'Amerique) (Pr6sident); R. Martuza, Boston, MA (Etats-Unis d'Am6rique); V.F. Mautner, Hambourg (Allemagne); M. Niimura, Tokyo (Japon); V. Penchaszadeh, New York, NY (Etats-Unis d'Am6- rique); A. Rubenstein, New York, NY (Etats-Unis d'Am6rique); B. Seizinger, Boston, MA (Etats-Unis d'Am6rique). Secr6tariat de la NNFF: P.R.W. Bellermann. Secretariat OMS: V. Bulyzhenkov, Programme Maladies h6r6ditaires, Organisation mondiale de la Sant6, Geneve (Suisse). Tires a part: Programme Maladies hereditaires, Division des Maladies non transmissibles et Technologie de la Sante, Organi- sation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27 (Suisse). L'origi- nal en anglais de cet article est paru dans le Bulletin de l'Orga- nisation mondiale de la Sante, 70 (2): 173-182 (1992). NO de tire a part: 5296 groupes ethniques. Ce terme de neurofibromatose recouvre au moins deux formes pathologiques dis- tinctes dont la caracteristique commune est la predis- position 'a l'apparition de tumeurs des gaines ner- veuses. Ces deux formes, designees par NFI et NF2, ont une transmission autosomique dominante et sont geographiquement egalement distribuees, sans speci- ficit6 raciale ou ethnique apparente. La tres grande variabilit6 de 1'expression complique la prise en charge clinique, empeche souvent de porter un dia- gnostic exact et rend le pronostic de 1'evolution cli- nique difficile (1-3). L'etiologie des diff6rentes formes de neurofibro- matose a ete tres peu etudiee jusqu'a ces dix der- nieres annees, en raison probablement des obstacles souleves par I'affection. Les manifestations de la neurofibromatose peuvent en effet amener le patient a consulter tous les specialistes de toutes les disci- plines medicales majeures, mais chacune etant relati- vement peu frequente, aucun d'eux ne peut prendre la mesure du fardeau sanitaire de la maladie. Sur le plan fondamental, peu d'investigations ont ete faites avant l'avenement des techniques du genie gene- tique; cependant, la decouverte et l'isolement du gene responsable de la mutation NFI permettent Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 70 (4): 421-431 (1992) 421(D Organisation mondiale de la Sant6 1992 Memorandum maintenant d'envisager des applications pratiques susceptibles de modifier les approches diagnostique, thdrapeutique et preventive des neurofibromatoses. Definition, frequence et heterogeneite Les termes de NFl et NF2 appliques aux deux formes majeures de NF ont ete proposes en 1987 a l'occasion d'une conference de consensus des Natio- nal Institutes of Health sur les neurofibromatoses (Consensus Development Conference on Neurofibro- matosis) (4); les criteres diagnostiques sont donnes aux tableaux 1 et 2. La NFl est la forme la plus fre- quente et touche environ un individu sur 4000 dans le monde entier; elle est caracterisee par des taches "cafe au lait", des nodules de Lisch et des neurofi- bromes; il existe d'autres manifestations: gliomes optiques, dysplasies squelettiques, neurofibromes plexiformes, troubles de l'apprentissage, etc. La NF2 est beaucoup moins courante, avec une frequence d'environ 1:100 000; elle est caracterisee par la sur- venue de neurinomes bilateraux de l'acoustique, de meningiomes, de schwannomes, de neurofibromes et de cataracte sous-capsulaire posterieure bilaterale. La NFl est parfois egalement appelee maladie de von Recklinghausen ou neurofibromatose "peripherique". La NF2 est appelee neurofibromatose "centrale" et neurofibromatose bilaterale de I'acoustique. D'autres syndromes a transmission hereditaire peuvent reproduire partiellement le tableau de la neurofibromatose, tout en etant des entites distinctes; la caracterisation en genetique moleculaire permet de les rapporter 'a une difference allelique ou a une dif- ference de locus genique. On trouvera ci-dessous une liste des syndromes de type neurofibromatose: - neurofibromatose segmentaire; - syndrome de Noonan; - syndrome de Watson; - neurofibromatose gastrointestinale; - neurofibromatose rachidienne - taches cafe au lait familiales; - schwannose. La neurofibromatose segmentaire reproduit le tableau de la NFl, restreint a certains segments du corps cependant (5). Dans certains cas les manifesta- tions se limitent soit a des taches cafe au lait et des lentigos aux plis cutanes, soit a des neurofibromes sans modification pigmentaire. On manque de cri- teres diagnostiques precis applicable a la NF seg- mentaire. L'hypothese n'a pas ete testee au niveau moleculaire. La plupart des cas rapportes sont des cas sporadiques; on connait cependant un petit nombre de cas de parents atteints de NF segmentaire ayant des enfants atteints de NFI classique, evoquant l'implication de la lignee germinale. On a pu observer chez plusieurs personnes atteintes de NFI certaines caracteristiques du syndro- me de Noonan, notamment petite taille, stenose pul- monaire et facies caracteristique (6). On a alors evo- que la mutation de genes contigus dans l'etiologie de ce syndrome et de la NFl, hypothese qui n'est corro- boree par aucun argument genetique. Il se pourrait aussi que les manifestations type Noonan resultent de certaines mutations de la NFl et soient genetique- Tableau 1: Criteres diagnostiques de la NF1 Le diagnostic de NF1 sera 6voque devant deux des criteres suivants, a condition que les manifestations observ6es ne relevent d'aucune autre pathologie: 1. L'examen a la lumiere ambiante revele au moins 5 taches cafe au lait (de plus de 5 mm dans leur plus grande dimension) chez les sujets pr6pubertaires ou 6 taches cafe au lait (de plus de 15 mm dans leur plus grande dimension) chez les sujets postpubertaires. 2. Les ant6c6dents ou l'examen clinique font apparaltre au moins 2 neurofibromes, quel que soit leur type, ou 1 neurofibrome plexiforme. 3. Lentigos multiples, dans les regions axillaires ou inguinales. 4. Dysplasie de l'aile du sphenoide ou courbure congenitale ou amincissement du cortex des os longs, en presence ou non de pseudarthrose. 5. Gliome du nerf optique. 6. Presence d'au moins deux nodules de Lisch sur l'iris a 1'examen a la lampe a fente. 7. Parent au premier degr6 (parent, frere, soeur ou enfant) atteint de NF1 d'apres les criteres ci-dessus. Tableau 2: Criteres diagnostiques de la NF2 Le diagnostic de NF2 sera evoque devant l'un des criteres suivants: 1. Presence en tomodensitometrie ou en r6sonance magnetique nucleaire (RMN) de masses bilat6rales a l'interieur du conduit auditif comparables a des neurinomes de l'acoustique. 2. Parent au premier degre atteint de neurofibromatose acoustique bilaterale et pr6sentant l'une des manifestations suivantes: - En tomodensitometrie ou en RMN, mise en 6vidence d'une masse unilaterale dans le conduit auditif comparable a un neurinome de l'acoustique. - Presence d'un neurofibrome plexiforme ou de deux des lesions suivantes: m6ningiome, gliome, neurofibrome, quelle que soit leur localisation. - Mise en evidence par l'imagerie d'une tumeur intracranienne ou rachidienne. WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992422 La lutte contre la neurofibromatose ment distinctes du vrai syndrome de Noonan. On connaft aussi un certain nombre de familles oiu steno- se pulmonaire, taches cafe au lait et neurofibromes forment une constellation designee sous le nom de syndrome de Watson. Plusieurs syndromes se caracterisent par des neurofibromes ou des schwannomes multiples limi- tes a certains tissus. C'est Ia que se rencontrent les neurofibromatoses gastrointestinales, les neurofibro- matoses rachidiennes et les schwannoses. On observe enfin un petit nombre de familles avec des taches cafe au lait sans autre signe de NF (7). La transmis- sion parait se faire selon le mode autosomique domi- nant. Chez l'enfant qui ne presente que des taches cafe au lait, il importe d'evoquer cette affection, meme si elle paraft beaucoup plus rare que la NFl. On ignore s'il s'agit ou non d'une variation allelique de la NFl. Pathogenie Les mecanismes pathogeniques proposes pour les differentes formes de NF doivent rendre compte du phenotype pathogenique: comment se forment les tumeurs et quelle est la cause des autres manifesta- tions associees. Le phenotype de la NFl est plus variable et plus complexe que celui de la NF2. Les complications peuvent apparaitre au niveau de n'importe quel organe, dans des tissus derivant de l'ectoderme, du mesoderme ou du tube neural. La variabilite du phenotype de la maladie, y compris la variabilite intrafamiliale, est considerable. Le gene de la NF2 ne semble par contre s'exprimer que dans les tissus d'origine ectodermique et son expression plus uniforme entraine une variabilite intra et inter- familiale moindres. La connaissance de la tumori- genese de la NFl comme de la NF2 importe non seulement pour la comprehension de la neurofibroma- tose mais egalement pour celle des tumeurs histologi- quement semblables qui peuvent apparaitre isolement. L'essentiel des travaux realises jusqu'en 1985 est rapporte dans les comptes rendus de la conference de la meme annee (44). Les seules indications que l'on possede sur la pathogenie proviennent d'etudes sur le facteur de croissance des cellules nerveuses (NGF) chez des patients atteints de neurofibromatose. Le NGF est un polypeptide indispensable a la crois- sance et a la vie des neurones sympathiques et de certains neurones sensitifs, et peut-etre aussi d'autres tissus derives des cretes neurales, notamment des cellules de Schwann. Des etudes preliminaires chez un petit nombre de cas evoquent une augmentation de l'activite NGF du serum des sujets atteints de NFI et de NF2. Dans chacune des formes, l'activite a ete decelee par des methodes differentes et on pro- pose comme hypothese que les deux formes resulte- raient d'anomalies differentes du NGF. L'activite NGF a cependant eted tudiee chez un plus grand nombre de personnes atteintes de NFl au moyen d'une methode amelioree et aucune anomalie n'a ete observee, jetant un doute sur les observations ante- rieures. Les techniques du gdnie gdndtique et la gdndtique inverse (8) viennent a point rdpondre a un interet clinique croissant depuis la fin des annees 1970 et le ddbut des annees 1980 et combler le manque de connaissances sur sa pathogenie; ces techniques ont dti mises en aeuvre des le ddbut des annees 1980. Genetique moleculaire L'avenement des techniques du gdnie gdnetique a donnd des outils permettant d'dtudier les maladies gdndtiques au niveau moleculaire, directement, sans passer par le niveau biochimique ou cellulaire. Au lieu d'approcher la pathologie en partant du phenotype et en remontant vers le gdnotype, la gendtique inver- se consiste a isoler tout d'abord le gene, a l'etudier a l'echelle moleculaire et ensuite a identifier ses pro- duits. La premi&e dtape est la localisation du gene de la maladie sur un chromosome, puis la cartogra- phie ddtaillee d'une petite zone de ce chromosome, et enfin le clonage du gene, ce qui en gdndral est rda- lise par des etudes de liaison gdndtique dans les- quelles on observe la segregation des marqueurs gdndtiques dans les familles touchdes. Sans recourir a la localisation du gene, on peut plus simplement dtudier des genes potentiels de la maladie (gene du NGF pour la NFl et la NF2) ou identifier des malades porteurs d'un rearrangement chromoso- mique. Le gene de la NFl: localisation et clonage En ce qui conceme la NFl, aucune des donndes connues sur la localisation chromosomique n'a apportd la rdponse. C'est le cas des polymorphismes du gene du NGF dtudids dans des families a NF 1 qui n'ont pas mis de liaison en dvidence, confirmant des indications antdrieures selon lesquelles le gene du NGF n'est pas le gene de la NFI. Il a fallu des dtudes de liaison avec 114 marqueurs (9) pour pou- voir trouver une liaison positive avec des marqueurs situds sur le chromosome 17 (10, 11). Le gene a tres rapidement dtd clond, en 1990, grace a la formation d'un consortium de scientifiques. Le groupe a pu se rdunir regulierement en raison du soutien gdndreux de la National Neurofibromatose Foundation (NNFF). Peu apres avoir localise le gene par l'analyse des liaisons, on a decrit une translocation dquilibree tou- chant la bande 17q 11.2 chez une personne atteinte de WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 423 Memorandum NFl, ce qui a donne a penser qu'il s'agissait de la localisation infrachromosomique du gene NFI (12), resultat corrobore ulterieurement par une deuxieme observation (13). Cette localisation a ete confirm6e par l'analyse des liaisons avec des marqueurs du chromosome 17. Les marqueurs, qui d'apres les etudes de liaison encadrent le gene NFl, se situe- raient de part et d'autre des points de cassure de la translocation d'apres les methodes physiques de car- tographie (14). L'identification de marqueurs fami- liaux adjacents etroitement lies a permis de debou- cher sur la premiere application clinique de la recherche: depuis 1989 le diagnostic prenatal et le diagnostic presymptomatique de NFl au moyen de marqueurs lies peuvent etre pratiques quand l'arbre genealogique de la famille le permet (15). La cartographie physique realisee par la suite a identifie les marqueurs qui permettent de reperer en gel en champ pulse les points de cassure de la trans- location et a montre que ces points sont distants d'environ 50 kilobases (kb) (16, 17). Les efforts ont ensuite portd sur l'identification des transcrits poten- tiels a partir de la rdgion ddfinie par la translocation. Les trois premiers genes transcrits identifids n'ont cependant montrd aucune mutation chez les patients atteints de NFl, et il est probable qu'aucun d'eux n'est le gene NFI (18, 19). Une rdgion transcrite a ensuite dtd identifide; elle code pour un ARN de 13 kb qui s'exprime dans tous les tissus mais est surtout abondant dans le sys- teme nerveux central (SNC). Ce gene est mutd chez les patients atteints de NFI et on a donc conclu qu'il s'agissait du gene de la NFl (18-20). Ce gene occu- pe au moins 200 kb d'ADN gdnomique. Les trois premiers genes transcrits identifids dans ce domaine (EVI-1, NFl-C2 et OMGP [oligodendrocyte myelin glycoprotein]) se situent a l'interieur d'un intron du gene NFl et sont transcrits dans le sens inverse de celui du gene NFl (18, 19). Il reste a ddterminer si leur presence modifie ou non le phdnotype NFl. Le clonage et le sequenqage (pas encore termi- nds) du gene NFI montrent une homologie entre une partie de cette sequence et la famille des GAP (GTPase activating proteins), protdines activatrices de la GTPase. L'homologie est retrouvee jusque chez des organismes infdrieurs comme les levures (21). Les GAP sont impliqudes dans la regulation des oncogenes transducteurs de signal qui appartiennent a la famille des ras et interviennent dans le controle de la proliferation cellulaire. Les GAP hydrolysent la ras-GTP (la forme active) en ras-GDP (la forme inactive). L'hypothese la plus simple concemant l'action du gene NFl est que la perte de l'activite de NFl entrafne une persistance de la forme ras active, persistance tres souvent (mais pas toujours) associde au dereglement du cycle mitotique. Trois equipes de chercheurs ont apporte la demonstration que NF I a une activitd GAP et peut interagir avec les proteines ras de mammiferes et de levures (21-23). Le mdcanisme de la tumorigeniese observe dans la NFl est encore incertain. Deux hypotheses s'affrontent: ou bien le gene NFI est un suppresseur de tumeurs et la croissance tumorale est due a un mecanisme recessif, ou bien la croissance tumorale resulte d'un mdcanisme dominant ndgatif dans lequel le non fonctionnement d'un seul allee suffit pour provoquer la formation de la tumeur (24). On presu- me que les neurofibromes bdnins observes au cours de la NFI resulteraient d'une mutation unique du gene NFl et que les neurofibrosarcomes multiples sont le resultat de plusieurs mutations, une deuxieme mutation du gene NFI et des mutations d'autres genes impliques dans le developpement des tumeurs (dont P53) par exemple. Dans les etudes realisees jusqu'ici seuls les pheochromocytomes montrent une perte allelique au site NFl, tandis que les neurofibro- sarcomes correspondent a une perte du bras court du chromosome 17 et plus specifiquement a des muta- tions du gene P53 (25). On conclura en disant que le r6le mecaniste du gene NFI dans la tumorigenese est a l'heure actuelle incertain. Si le mdcanisme est recessif comme pour d'autres syndromes tumoraux familiaux tels que le retinoblastome, et en fait la NF2, il resterait a trouver un mdcanisme rendant compte des sympt6mes sans lien avec la formation des tumeurs observdes dans la NFI. Etude moleculaire de la NF2 Du point de vue clinique la NF2 ressemble davan- tage aux autres syndromes cancdreux familiaux dans lesquels le developpement des tumeurs est du a un mdcanisme rdcessif. Les tumeurs de la NF2, princi- palement les neurinomes de l'acoustique et les mdningiomes, peuvent apparaitre isolement et quand ils se prdsentent sous forme familiale ils tendent vers la prdcocitd et la multiplicite. Ce sont les rearrange- ments des chromosomes et de I'ADN des tumeurs qui sont a l'origine des premieres donndes sur la localisation chromosomique de la NF2. L'etude cytogenetique des meningiomes a mon- trd une disparition frdquente du chromosome 22 (26). Quand ils ont pu utiliser le gdnie genetique, Seizin- ger et al. ont compard les polymorphismes de 1'ADN dans le sang et dans le tissu tumoral de patients ayant un neurinome de l'acoustique et une NF2 isoles: une deletion specifique et frdquente du chromosome 22 a ete observde (27). La localisation du gene NF2 sur le chromosome 22 a dte confirmee par la suite par les dtudes de liaison (28). Ces dtudes ont permis de loca- liser le gene NF2 sur le bras long du chromosome 22 (22ql1.1-22q13.1). Par la suite, le gene NF2 a dtd WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992424 La lutte contre la neurofibromatose limite 'a une region d'environ 13 centimorgans (cM), entre les marqueurs D22SI et D22S28 (29). Contrairement a la NFI, les progres ulterieurs ont ete relativement lents, en raison du petit nombre de personnes atteintes susceptibles d'etre etudiees. La NF2 est en effet une maladie relativement peu frequente et il n'existe que tres peu de familles nom- breuses sur lesquelles puissent avoir lieu les etudes de liaison et par consequent, il n'a pas ete possible d'exclure completement une heterogeneite autre que celle des loci. Jusqu'a present on n'a pas non plus identifie de porteur d'une translocation chromoso- mique qui aurait permis de progresser sans passer par le clonage du gene. On a cependant signale recemment une translocation dans un meningiome avec une cassure au site 22ql 1, dans la region oui les etudes de liaison donnent a penser que se situe le gene NF2 (30). Cette translocation pourrait donc foumir une information capitale sur la position exacte du gene NF2. On pensait aussi que lorsqu'on clone- rait le gene NFl on y trouverait directement un homologue structural sur le chromosome 22. S'il existe une region contenant une sequence apparem- ment homologue sur le chromosome 22, il n'est pas certain qu'elle se situe dans la region du gene NF2 (Marchuk, communication personnelle). Le consortium qui etudie le clonage et le fonc- tionnement du gene de la NF et dont les travaux sont finances par la NNFF, a maintenant integre les equipes qui travaillent sur la NF2. On peut esperer qu'avec la circulation des idees et l'echange de materiels qui devraient en resulter, le gene NF2 sera prochainement clone. Diagnostic clinique et prise en charge Diagnostic de NF1 et de NF2 Le diagnostic de neurofibromatose repose sur des criteres cliniques qui sont une revision des criteres proposes par la conference de consensus des Natio- nal Institutes of Health de 1987 (tableaux 1 et 2). Ces criteres ont ete etablis de fa,on a eviter les faux positifs, mais il est probable qu'a un moment ou a l'autre de leur vie, un grand nombre de personnes reellement atteintes de NF1 ou de NF2 ne correspon- dent pas a ces criteres. Les manifestations de la NF tendent a evoluer avec l'age, et le suivi pendant quelques annees est donc souvent necessaire pour pouvoir confirmer le diagnostic. La distinction entre le diagnostic de NFl et celui de NF2 est capitale. Le sujet atteint de NFl n'est pas expose a un risque eleve de neurinome de l'acoustique et une surveil- lance attentive de cette complication ne s'impose pas. Par contre, les difficultes d'apprentissage et les gliomes optiques ne semblent pas specifiquement associes a la NF2. Diagnostic de NFl. Le signe d'appel le plus frequent de NFI est la presence de plusieurs taches cafe au lait, la presence de plus de six taches ayant une valeur indicative elevee pour la NFl (2, 31). On remarquera que les travaux portant sur les taches cafe au lait dans la population generale traitent des sujets a peau blanche. On ignore, par exemple, la fre- quence des taches cafe au lait chez les Noirs et chez les Orientaux. Les taches cafe au lait s'observent egalement dans d'autres affections et ne sont donc pas pathognomoniques de la NFl. Ces affections sont notamment le syndrome de Russell-Silver, l'anemie de Fanconi, le syndrome de McCune- Albright, l'ataxie-telangiectasies, l'albinisme oculaire lie a l'X, l'ataxie spinocerebelleuse familiale, la scle- rose tubaire, le syndrome des lentigines multiples et le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Ces affections se distinguent en general facilement de la NF. Les taches cafe au lait se voient egalement chez des personnes atteintes de NF2, quoiqu'en nombre inferieur a six habituellement. Une autre manifestation cutanee de la NFI est la presence de lentigos aux plis cutanes (32). C'est une manifestation qui generalement debute dans l'enfance et touche les aisselles, l'aine, et, en regle generale, les grands plis. La sensibilite de cette manifestation dans le diagnostic de NFl chez diverses populations n'a pas 6t6 etudiee. Les neurofibromes signent la NFI, mais ils peu- vent ne pas apparaitre avant la fin de 1'enfance ou l'adolescence. Ils se presentent comme des lesions cutanees siegeant dans les territoires des nerfs cuta- nes, mais leur presence est possible dans n'importe quel autre territoire. On les distinguera des lipomes cutanes, souvent pris par erreur pour des neurofi- bromes. Les neurofibromes plexiformes, avec atteinte d'un gros tronc nerveux et developpement d'un neu- rofibrome, sont parfois congenitaux. Certains neuro- fibromes plexiformes sont associes a des hypertro- phies et des malformations. Les neurofibromes isoles se voient rarement dans la population generale et un grand nombre des syndromes presumes etre des variantes possibles de neurofibromatose peuvent deboucher sur le developpement de neurofibromes. Si les neurofibromes et les schwannomes se rencon- trent a l'occasion de la NF2, les schwannomes sont plus caracteristiques (33). Les nodules de Lisch de l'iris sont parfois un signe qui permet de porter le diagnostic de NFl. Il s'agit de lesions hamartomateuses sans impact sur la vision (34). Elles s'observent chez presque tous les sujets atteints de NFI apres la puberte et sont tout au WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 425 Memorandum plus extremement rares chez les personnes atteintes de NF2. La recherche des nodules de Lisch sera confiee a un ophtalmologiste experimente. La lampe a fente doit etre utilisee pour distinguer les nodules de Lisch, sureleves, des naevi de l'iris, plats et sans rapport avec la NFI. Le gliome optique est une tumeur caracteristique associee a la NFI. La tomodensitometrie et l'image- rie par resonance magnetique retrouvent frequem- ment un epaississement du nerf optique chez les patients atteints de NFl, alors qu'une minorite d'entre eux seulement ont des symptomes exprimant une perte de vision, une proptose ou un dysfonction- nement hypothalamique (35). La presence d'un glio- me optique doit faire entreprendre une recherche attentive des autres signes de NFl, et le sujet atteint de NFI sera suivi en cas d'eventuel developpement d'un gliome optique symptomatique. Deux types de dysplasie squelettique sont typiques de la NFl et servent de critere diagnostique. I1 s'agit des deformations de l'orbite et des os longs, du tibia le plus souvent. Ces lesions sont congeni- tales. La dysplasie orbitaire est en general associee a un neurofibrome plexiforme de l'orbite et a une absence complete ou partielle de la grande aile du sphenoide (1, 2). La dysplasie tibiale se presente comme une courbure anterolaterale de la jambe (1, 2). I1 importe de reconnaitre au plus t6t la dyspla- sie tibiale et de lui donner une prise en charge pre- coce pour eviter la survenue de fractures et le deve- loppement d'une pseudarthrose. La transmission de la NFl est hereditaire et se fait sur le mode autosomique dominant et par conse- quent la survenue d'une NFl chez un parent au pre- mier degre est un critere diagnostique. La penetrance de la NFl est tres elevee, et pres de 50% des cas semblent representer de nouvelles mutations (36). Le diagnostic de NFl chez le jeune enfant porteur seule- ment de nombreuses taches cafe au lait et sans ante- c'dents familiaux pose un probleme particulierement difficile dans la mesure ou la plupart des manifesta- tions sont liees a l'age. Cet enfant sera examine attentivement et suivi en vue de surveiller la venue de manifestations de neurofibromatose ou de recher- cher les syndromes indiques plus haut, associes a la presence de taches cafe au lait. Diagnostic de NF2. La caracteristique de la NF2 est la survenue de neurinomes bilateraux de l'acoustique (3). I1 est rare qu'ils apparaissent cliniquement avant l'age de 10 ans et ils peuvent n'apparaitre que beau- coup plus tard. Les signes cliniques sont notamment un deficit auditif tres frequent, des acouphenes, la perte de l'equilibre et la desorientation spatiale. L'examen clinique le plus sensible est la resonance magnetique nuclaire (RMN) avec le gadolinium comme produit de contraste qui permet de reveler des lesions presymptomatiques de l'ordre de quelques millimetres (37). L'audiometrie et la mesure des potentiels evoques auditifs facilitent egalement le diagnostic. Les schwannomes ne touchent pas seule- ment les nerfs acoustiques mais peuvent atteindre d'autres nerfs craniens en association avec la NF2. On note parmi les autres tumeurs du systeme ner- veux les meningiomes, les gliomes et les ependy- nomes. Les schwannomes qui touchent les racines des nerfs rachidiens ont une importance particuliere car ils peuvent etre a l'origine de radiculopathies ou de compressions medullaires. Les manifestations cutanees de la NF2, contrai- rement a celles de la NFl, sont peu nombreuses et parfois discretes. Le nombre de taches cafe au lait est en general inferieur a six; les neurofibromes comme les schwannomes peuvent avoir une localisation cutanee ou se situer le long des nerfs peripheriques. Le diagnostic de NF2 sera evoque devant une ou deux taches cafe au lait ou la presence de neurofi- bromes cutanes et en l'absence des autres signes de NF1. La decouverte recente de la cataracte sous-cap- sulaire posterieure, presente dans pres de la moitie des NF2, est un indicateur diagnostique utile (38). Elle peut s'observer avant l'age de 10 ans, c'est-a- dire bien avant la survenue des neurinomes de l'acoustique. L'examen a la lampe a fente est indis- pensable. De meme que pour la NFl, les antecedents fami- liaux sont un critere diagnostique de NF2. I1 est apparu recemment qu'un grand nombre des cas de NF2 n'ont pas d'antecedent familial, mais qu'ils sont atteints d'une mutation probablement nouvelle du gene NF2. Prise en charge. Aucun traitement medical ne peut prevenir ou faire regresser les lesions caracteristiques. La prise en charge medicale s'adresse par contre au ddpistage precoce des complications traitables et a la mise en place rapide de la thdrapie appropriee. Elle est sou- vent confide a un service specialise dans les neurofi- bromatoses ou sont regroupds les experts les plus competents dans des disciplines medicales multiples, dont au minimum la neurologie, la gdndtique, la der- matologie, la chirurgie, l'orthopedie et l'oncologie. I1 reste que quel que soit le lieu de prestation des soins, il est capital que les cliniciens soient familiarises avec cette affection et travaillent en equipe. I1 importe, outre les soins mddicaux aux patients atteints de neurofibromatose, d'etre attentif aux besoins en soutien psychologique et en conseil gene- tique. La neurofibromatose peut avoir un poids psy- WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992426 La lutte contre la neurofibromatose chologique dnorme, lie au defigurement, a l'incerti- tude du pronostic et a tous les problemes que pose une maladie chronique. Des difficultes pratiques, d'ordre professionnel, ou la difficultd de s'assurer, peuvent s'ajouter et compliquer encore la prise en charge. Un conseil genetique sera offert a tous les patients atteints de neurofibromatose et a tous leurs parents au premier degre. Les membres de la famille qui sont atteints seront identifids et informes du risque de transmission a leur descendance. Prise en charge de la NFl. On trouvera au tableau 3 la liste des complications les plus importantes de la NFI. On remarquera qu'aucune estimation de la fre- quence de ces complications n'est donnee. La fre- quence vraie de la plupart des manifestations de la NFl est en effet inconnue et les variations impor- tantes de frdquence trouvees dans la littdrature medi- cale sont probablement dues a des biais (39). Les lesions les plus courantes qui demandent un recours a la chirurgie esthetique sont les neuro- fibromes cutanes ou plexiformes. On ne connait aucun mddicament qui permette de reduire la taille des neurofibromes. Le seul traitement existant est la chirurgie et elle est rarement indiquee dans la sup- pression des petits neurofibromes cutanes. Certains chirurgiens ont propose la chirurgie plastique en cas Tableau 3: Complications de la NF1 Organe ou systeme Systeme nerveux central Systeme nerveux p6ripherique Peau Appareil cardio-vasculaire Tube digestif Systeme endocrinien Systeme osteo-articulaire et muscles Appareil visuel Complications Difficult6s d'apprentissage, encephalomegalie, convulsions, deficits neurologiques dus a des tumeurs, compression medullaire Neuropathie, schwannome malin Lesions esthetiques, prurit Hypertension H6morragies ou occlusions dues a des neurofibromes, constipation Petite taille, troubles neuroendocriniens dus a des tumeurs hypothalamiques, anomalies pubertaires, pheochromocytome Dysplasie de l'aile du sph6noide, scoliose, courbure congenitale des os ou pseudarthrose, kystes osseux, hyper- croissance des membres Malformations orbitaires, gliome optique de tumeurs cutanees nombreuses, mais rien n'indique un benefice substantiel. Les neurofibromes plexi- formes peuvent etre particulierement agressifs et a l'origine d'hypertrophies et d'infirmites importantes; non malins, ils ne rdpondent ni aux rayonnements ni a la chimiotherapie. La rdsection ou la reduction chi- rurgicale d'une grosse masse tumorale est le seul traitement connu. Plusieurs interventions sont sou- vent necessaires. Les hyperpigmentations cutanees ont ete traitees par le laser CO2 mais les donnees publiees ne sont pas assez nombreuses pour pouvoir juger de son efficacite et la plupart des patients esti- ment que les lesions hyperpigmentees ne sont qu'un probleme esthetique mineur. Les tumeurs du systeme nerveux, y compris les gliomes et les neurofibromes des racines nerveuses, se reconnaissent en general aux syndromes neurolo- giques caracteristiques qu'elles entrainent (40). Une douleur segmentaire inexpliquee conduira a recher- cher une eventuelle compression des racines ner- veuses. La RMN est la methode de localisation des lesions neurologiques la plus sensible et la plus pre- cise. Certains cliniciens preconisent un depistage systematique par imagerie dans tous les cas de NFl mais l'inter& d'un tel depistage n'a pas ete definiti- vement mis en evidence et la technique n'est pas applicable partout en routine. Une evaluation medi- cale reguliere, accompagnee d'un examen neurolo- gique attentif, doit permettre de deceler la plupart des lesions qui necessitent un traitement. Des etudes en RMN sur des sujets atteints de NFI viennent de reveler des foyers de signaux intenses sur des sequences ponderees en T2 (41). Ils ne semblent pas alterer l'architecture du cerveau et sont apparemment sans signification clinique. Les tumeurs du nerf optique sont tres frequem- ment rapportees chez l'enfant atteint de NFl. Ainsi que cela a ete dit, elles sont habituellement asympto- matiques et ne demandent pas de traitement. Les gliomes optiques evolutifs sont sensibles a la radio- therapie (42). Des protocoles chimiotherapeutiques experimentaux sont en cours d'essai dans le traite- ment des gliomes optiques du jeune enfant, chez lequel les effets secondaires de la radiotherapie peu- vent etre lourds (43). Le traitement des fractures du tibia dues aux dysplasies osseuses de la NFI est un probleme parti- culier. Diverses approches ont ete essayees mais aucune ne permet de reunir de fa,on satisfaisante les deux parties de l'os fracture (1). Le meilleur traite- ment est le depistage precoce et la protection du membre atteint au moyen d'un appareillage. Les dys- plasies importantes sont facilement decelees a l'exa- men physique. Le schwannome malin est l'une des rares com- plications potentiellement letales de la NF1 (1, 2). WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 427 Memorandum Ces tumeurs se pre'sentent habituellement dans des neurofibromes plexiformes et le tableau est celui d'une douleur et d'une tumeur inexpliquees. Le repe- rage du siege d'un schwannome malin au sein d'une tumeur plexiforme importante est parfois difficile et peut demander plusieurs biopsies. Le traitement est local et consiste ordinairement a reduire la tumeur par la chirurgie ou la radiotherapie, associees a une chimiotherapie agressive. L'une des complications les plus frequentes et les plus graves de la NFl est le trouble de l'appren- tissage (1, 2). La gravite et les caracteristiques des difficultes d'apprentissage sont eminemment variables suivant les personnes, mais on estime que pres de 50% des enfants atteints de NFl ont des dif- ficultes d'apprentissage de degr6 variable. La prise en charge est celle de toute difficulte d'apprentis- sage: identifier les zones de force et de faiblesse, et mettre en place un programme d'aide specifique dans la famille et a l'ecole. Les difficultes d'appren- tissage de la NFl ne sont pas 6volutives et ne sont pas correlees aux autres troubles neurologiques. Les parents, les enseignants et les personnels de sante doivent etre informes de la survenue possible de troubles de l'apprentissage chez l'enfant atteint de NFl pour que les anomalies puissent etre identifiees et traitees promptement. Prise en charge de la NF2. La lesion majeure asso- ciee a la NF2 et necessitant un traitement medical est le neurinome de l'acoustique. L'issue du traitement, en particulier la possibilite de conservation de l'audi- tion, est plus favorable quand la mise en route du traitement est pr6coce. Quand intervenir est cepen- dant une question dont la solution est complexe et depend des symptomes, de la taille des lesions, de l'etat de sante et de l'age du patient. Parmi les modes de traitement etablis, le meilleur est la chirurgie (3). On a r6cemment fait appel a la radiochirurgie stereo- tactique au bistouri a rayons gamma et a un accelera- teur lineaire informatise pour traiter les neurinomes de l'acoustique (1, 3). Les donnees dont on dispose sont trop peu nombreuses pour juger de l'efficacite relative de ces traitements compar6s a la chirurgie. Dans la mesure oii la plupart des cas de NF2 debouchent sur la survenue de neurinomes de l'acoustique, il importe devant une NF2 de surveiller attentivement l'apparition de la lesion. L'imagerie par r6sonance magn6tique nucl6aire pratiqu6e p6rio- diquement s'y prete particulierement bien; l'audio- m'trie et les potentiels evoqu6s auditifs ne sont tou- tefois pas d6pourvus d'interet. Le d6pistage sera 6tendu a la descendance des sujets atteints de NF2 des la pubert6. En cas de neurinome de l'acoustique il sera conseille d'eviter les situations ou la desorien- tation spaciale peut mettre en jeu la vie du malade (plongee sous-marine par exemple). Le traitement de la plupart des autres complica- tions de la NF2, y compris des meningiomes, est chi- rurgical. Les neurofibromes rachidiens peuvent entrainer des douleurs radiculaires ou une compres- sion medullaire. Les difficultes d'apprentissage ne sont pas pathognomoniques de la NF2. Pronostic L'expression des deux formes majeures de neurofi- bromatose est susceptible de varier considerable- ment, rendant difficile la formulation de principes generaux sur le pronostic. La litterature medicale est en general biaisee, les complications graves etant surnotifiees. Une enquete sur les freres et sceurs de cas indicateurs atteints de NFl a revele qu'un tiers seulement avaient des complications graves impu- tables a la maladie (41). Les autres n'avaient que des troubles benins ou moder6s, notamment des pro- blemes esthetiques et des troubles de l'apprentissage. Des resultats du meme ordre ont ete rapportes dans une enquete en population dans le Sud du Pays de Galles (39). Les personnes atteintes de NFl et de NF2 peuvent etre rassurees; en effet, leur affection est compatible dans la plupart des cas avec un etat de sante relativement bon et une longue duree de vie. Recherche complementaire Les perspectives Les applications cliniques immediates de la gene- tique moleculaire sont le diagnostic prenatal et pre- symptomatique. Si pour la NFI il existe des mar- queurs genetiques extremement precis, la demande d'investigation est faible; beaucoup de couples demanderaient un diagnostic pr6natal si celui-ci pou- vait prevoir la gravit6 de la maladie, ce qui a l'heure actuelle est impossible. Si le diagnostic de NFl est en g6neral sans ambiguft6, meme chez le jeune enfant, le diagnostic genomique presymptomatique risque aussi de ne pas etre tres demande. En ce qui concerne la NF2, des travaux complementaires pour exclure une heterogeneite non all6lique sont neces- saires avant de passer aux applications cliniques; les marqueurs utilisables dans le diagnostic presympto- matiques auront des applications pratiques enormes: toute personne pour laquelle le risque est de 50% doit actuellement se voir proposer des depistages r6guliers; si l'on disposait d'un test genomique pre- symptomatique, seuls les porteurs du gene de la maladie seraient alors inclus dans ces programmes. Le clonage du gene responsable d'une maladie est la premiere etape, et non la moindre, de la com- WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992428 La lutte contre la neurofibromatose prehension de sa pathogenie et de la mise au point d'un traitement. I1 faut pour y parvenir que des investigateurs de disciplines tres diverses soient impliques dans la recherche, notamment en neuro- biologie, en biologie cellulaire et en genetique des cancers. Le maintien et le developpement du consor- tium international sur le clonage et le fonctionne- ment du gene a Ia un r6le important a jouer. I1 est bon d'inviter les investigateurs a echanger des echantillons, y compris des sondes d'ADN et des lignees cellulaires provenant de patients ayant des manifestations rares. La participation des cliniciens en contact avec les patients atteints de neurofibroma- tose mais sans role direct dans les laboratoires de recherche est egalement souhaitee, car eux aussi ont un role important a jouer. L'etude de patients ayant des complications rares ou des manifestations atypi- ques pourrait deboucher sur des pistes utiles menant 'a la comprehension de ce groupe complexe d'affec- tions. On envisagera la creation de banques de tissus et de tumeurs preleves chez des neurofibromateux. Le choix de banques nationales ou intemationales reste a discuter et les sources possibles de financement seront identifiees. Les participants a la reunion font remarquer que la connaissance des genes impliques dans les neuro- fibromatoses contribuerait a eclairer bien d'autres domaines, par exemple la recherche sur le cancer ou l'etude des troubles de l'apprentissage. Comme il est important d'encourager les jeunes investigateurs a s'interesser aux NF, d'autres organisations non pro- fessionnelles toumres vers la lutte contre les neurofi- bromatoses pourraient souhaiter suivre 1'exemple de la NNFF et accorder comme elle des bourses a de jeunes investigateurs, cliniciens ou chercheurs, qui s'engagent dans 1'etude des neurofibromatoses. Recherche clinique Malgre un certain nombre de decouvertes scienti- fiques recentes dans le domaine des neurofibroma- toses, il n'existe pas d'etudes de suivi clinique au long cours, et un grand nombre de questions restent a resoudre: a) I1 est necessaire de connaitre l'histoire natu- relle des neurofibromatoses a partir de populations non biaisees pour pouvoir determiner l'incidence vraie des complications et connaitre les manifesta- tions cliniques qui predisposent a une issue particu- lierement pejorative. h) Beaucoup de complications sont rares et la mise au point d'une approche adaptee pour leur eva- luation et leur traitement est lente car chaque centre n'a qu'une experience limitee. La collaboration entre les centres est donc indispensable pour que l'on puisse etudier des groupes de patients porteurs de compli- cations differentes et repondre a ces questions. c) L'examen systematique en resonance magne- tique nucleaire a ete recommande dans la prise en charge des NFl mais son interet est mis en question. Dans la mesure oui ces examens peuvent deceler sur les images ponderees en T2 des gliomes optiques asymptomatiques ou des anomalies dont la nature est pour l'instant mal definie, certains centres devront realiser des etudes prospectives de longue duree en RMN chez des patients atteints de NFl et determiner si le depistage de ces lesions peut modifier la prise en charge. d) Les neurofibromatoses sont supposees avoir une geoprevalence relativement constante, mais les etudes de population realisees concement surtout les pays developpes. Les enquetes dans d'autres regions du monde pourraient reveler des variations du phe- notype de la maladie, apporter des donndes capitales sur sa pathogenie et par la meme occasion, amener a faire connaitre localement l'existence des neurofibro- matoses et jouer le r6le de stimulus pour la prise en charge des patients. e) Les cliniciens chargds des patients doivent savoir qu'il est important de communiquer aux cher- cheurs les informations concemant des observations rares sur le matdriel tumoral neurofibromateux. Personne ne conteste que la base de donndes cli- niques de la NNFF actuellement en cours d'dlabora- tion pourra apporter la rdponse a quelques unes de ces questions. Cette base de donndes est actuellement evalude dans un certain nombre de centres d'essai, et, si elle est utile, elle sera mise a la disposition des centres antineurofibromateux du monde entier afin d'assurer un recueil relativement uniforme des don- ndes cliniques. Recommandations Si les professionnels de santd sont de mieux en mieux informds des problemes lies aux neurofibro- matoses, un grand nombre de patients, meme dans les pays developpes, recoivent encore des soins et des conseils inadaptes. Dans le but d'ameliorer la situation et pour tirer le benefice maximum des trai- tements potentiels issus des demiers progres scienti- fiques, les participants ont formuld les recommanda- tions suivantes: * I1 est necessaire de faire fabriquer des brochures d'information destinees aux professionnels de sante, qui resumeront les criteres diagnostiques des diffe- rentes formes pathologiques, les directives pour la prise en charge et les demiers progres de la recherche. Beaucoup d'organisations non profession- nelles ont deja mis au point des brochures a l'inten- tion des professionnels et des patients; il est souhai- WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 429 M6morandum table qu'elles soient collationndes et mises a disposi- tion des nouveaux centres qui essayent d'ameliorer la prise en charge des NF dans leur region. * Une des difficult6s rencontrees par les patients neurofibromateux est l'absence d'information des professionnels de sante, laquelle a eu pour conse- quence la prestation de soins et de conseils inadap- tes. Le traitement a par suite et6 mene par diffdrents sp6cialistes, chacun s'interessant a une complication particulire sans qu'aucun n'envisage la pathologie dans son ensemble. Plusieurs centres situes aux Etats-Unis d'Amerique ont donne l'exemple en creant le concept de prise en charge multidisciplinaire des patients et de leur famille (1, 2). De nombreux centres d'autres pays developpes ont suivi mais le niveau des soins est encore tres inegal selon les regions et les pays. * Poursuivre la formation des professionnels de sante et les informer davantage des besoins des patients sont des objectifs essentiels. Devant la fai- blesse des ressources pour la sante, un contr6le des differentes m6thodes de prise en charge est n6cessaire. En ce qui concerme la NF2, le debat est limite, vu que tous les patients et tous les sujets a risque doi- vent beneficier de la meilleure surveillance possible, avec etude des potentiels evoques auditifs et examen en RMN. La NFl, par contre, se prete a des discus- sions nombreuses pour savoir si d'autres investiga- tions que l'examen physique habituel sont neces- saires pour rechercher les complications. I1 est donc souhaitable que les services antineurofibromateux bien etablis donnent l'exemple et soumettent leurs pratiques a une verification pour reperer les examens qui modifieraient considerablement la prise en char- ge des NF. Si des specialistes competents interesses par les neurofibromatoses peuvent etre identifies dans des centres medicaux importants de certains pays en developpement d'Amerique latine, d'Afrique et d'Asie par les Bureaux regionaux de l'OMS, ils pourraient etre invites a developper l'information de la population sur les neurofibromatoses et a elaborer des directives pour la prise en charge des patients dans leur pays. Certains points devront recevoir l'attention necessaire: - etablir des priorites dans la prise en charge des neurofibromatoses dans le pays; mettre au point du materiel didactique destine aux professionnels de sante, au grand public et aux neurofibromateux, en tenant compte des caracteristiques propres 'a leur societe (ce mat&- riel peut etre facilement prepare a partir de celui qui existe deja); - inviter les collegues interesses a mettre sur pied des groupes multidisciplinaires de prise en charge des neurofibromatoses et etablir des protocoles qui tiennent compte du niveau local des soins; inviter les differents intervenants 'a partager les responsabilites au niveau regional, national et international concernant les NF. Les bases d'une telle collaboration sont deja bien etablies avec la crdation du consortium interna- tional sur le clonage et le fonctionnement du g6ne de la NF, finance par la NNFF, qui organise reguliere- ment des reunions 'a l'echelle regionale et nationale pour developper l'information des professions de sante. Les organisations non professionnelles sont nombreuses 'a s'etre lancees dans des initiatives sem- blables dans leur pays. En Europe, les professionnels de sante int6resses et les groupes non professionnels ont tenu leur premiere r6union en 1990 et envisagent de se reunir chaque annee. La collaboration nationale et intemationale pourrait se trouver facilitee par la mise en place des activites ci-dessous: a) L'OMS, peut-etre en collaboration avec les plus grosses organisations non professionnelles, pourrait envisager de coparrainer un symposium international sur les neurofibromatoses. b) I1 est souhaitable de programmer pour les prochaines annees une serie de reunions conjointes OMS/NNFF dans le but de repondre 'a des questions precises, comme par exemple les recommandations applicables a la prise en charge des neurofibroma- teux ou de certaines complications (neurinomes plexiformes cranio-faciaux, gliomes optiques) et pour definir d'autres types de NF. c) Les groupes non professionnels de lutte contre la neurofibromatose pourraient envisager la creation d'une organisation intemationale qui s'asso- cierait a des groupes de professionnels de la sante et coordonnerait leurs activites en matiere de publica- tion et de fabrication de materiel audiovisuel. 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