Rapport sur l’état d’avancement du projet de chimiothérapie macrofil pour 1992

Onchocerciasis Control Programme in lVest Africa Programme de Lutte contre I'Onchocercose en Afrique de I'Ouest rolNr PfRoGRAIU%i"Î.iY,lrIrrEE Jpc - ccp coMrrE coNrorNr DU pRocRAMMEBureau du Président t. COMTTE CONJOINT DU PROGRAMME I rerzreme sessron Genève. 8-l I décembre 1992 Point 7 de I'ordre du iour JPCl3.5 ORIGINAL: ANGLAIS Septembre 1992 RAPPORT SUR L'ETAT D'AVANCEMENT DU PROJET DE CHIMIOTHERAPIE MACROFIL POUR 1992 I. RESUME D'ORIENTATION l.l. Un réseau de laboratoires chargés de soumettre aux épreuves les composés nouveaux et de mener les essais précliniques et cliniques de ceux d'entre eux qui manifestLnt une activité macrofilaricide est maintenant en place; ceci devrait assurer la mise au point rapide des mêdicaments identifiés par le projet. 1.2. On rassemble actuellement les informations sur les essais cliniques de I'Amocarzine(CGP 6140) en vue de son homologation éventuelle en Suisse. Le CGI 18041 fera I'objet des essais cliniques de Phase I si les données toxicologiques sont acceptables. I'UMF 078 est pièr au passer au stade du développement préclinique. 1.3. La révision du programme scientifique.et du plan de travail du projet Macrofil, 99lry^ément aux recommandations de la douzième sessf6-n ou Comiié consuttatif d'Experti' (CCE), est résumée. . . , ^.0. . . 4-la dbmanà'e du CCEI2 et à celle du Comité conjoint du Programme (CCp) lors de sa l:,.douliè-ni9]iessloh en t991, Maçrofil a, en consultation avec le Directàur du programme er le .'1.:c-9tr1tçr,des.'Agences parrainahtes (CAP), évalué les coûts supplémentaires iécessaires àt,'l'êxPàP§ielï.qt ) prbjet Macrofil si on voulait augmenter les chances de disposer d'un ':ûractdfilaiicidè au -cours de la quatrième Phase financière 0992-97). Le programme révisé retiendra au tôal à US$ 22 millions pour toute la Phase, soit US$ I millions (ou 60%) de plus quele montant dqja,qp-prouvé par .le CCP. L'ocP sollicite I'engagement du ccp à'ràri.nir-.. 'progrünme elargÏ'si.l'on venait à décbuvrir des macrofilaricidès potentiels. f.5.. ..La po§È,ibilité d'apparition d'une résistance à i'ivermectine dans le traiæment dêI'onchoèercose êrles'ttavau:( du Projet Macrofil visant la recherche d'épreuves qui permettènt ile rdétecter1outerésisrancesontbrièvËmentàécrits.-vvPrv9ÿvJY5..rYr 2 2.1. , ''.t ., Réseau ilour lâ mlse au poinr.'préclinique i,' .' on obtierrt actuellement pour les essais un nombre croissant de composés de structures s. chimiques variée§, choisis pour agir contre àei:ciules aéterminéer .r,è, la filaire adulte ou 'it reconnus pour 'li^ur activité Uans d'aut:es 'domaines de . la biologie (anthelminthiques, ' antitumoraux, insecticides). Macrofil,lhru,ta*i frésent de.laloratoi.esËouielfü;;;.i;;r-i;; . i1 *'. '' . ..t .L., .i.: .r, .l + I g t, l' ',1,, '",' \ ( JPCl3.5 Page 2 criblages e$entiels des produis visant à évaluer leur efficacité contre I'onchocercose et la filariose lymphatique. Les membres du Comité d'orienotion de Macrofil ont aidê à identifier des laboratoires universitaires, et des laboratoires commerciaux à rayon d'activitê modeste, qui peuvent mener i.r ti"r"u* piêctioiqres (les essais chimiques, la synthèse, la formulation Çe-s produits; les ép.eures àxicotoiiqueÀ, histopathologiqucs, métaboliques des médicaments, la p'harmacocinétique eic.) dans les normes de h réglementation internationale. Des centres cliniques sont disponibles pour effectuer les essais cliniques des Phases II et III des composês dont taiécuritê a été prouvée lors des études précliniques. L'OCp dispose donc d'un programme efficace qui permet la dêcouverte et la mise au point de mêdicamens et il est essentieide maximiser les chances du succès en recherchant le maximum de produits potentiels. 2.2. Macrofilaricides en couls de développement 2.2.1. Amocarzine (CGP 6140) de Ciba-Geigy. Un résumé sur I'efficacité en clinique et la to[r.o"" à ce *acrofilaricide, lors des essais di traitement de I'onchocercose menés par Ciba Geigy en Amérique Latine, a été publié dans la revue Tropical Medicine and Parasitology lVot-.-a3, Part 3, Supplement 157-318; l99l). Les données obtenues.de ces essais et celles iecuei[iés en Afiiquà de I'Ouest par I'OCT sont rassemblées et analysées actuellement par le§ statisticiens de CiUa-Ceigy a"àot d'être soumises à I'Autorité Suïsse chargée de ü Réglementation. Ciba-Geigi et Macrofil collaborent étroitement à cette soumission. Un protocole a ete prepare pour mener d'autres êtudes de I'amocarzine en Afrique de I'Ouest dès que les ôo.it-arâ'athiàue de Macrofil et de POMS seront sûrs que le produit peut être administré sans danger et qu'une posologie optimale sera établie. On espère que Ciba-Geigy pourra soumettre le produit pour homologation en 1992, comme prévu. 2.2.2. CGI 18041 de Ciba-Geigy. Ciba-Geigy a presque terminé les études toxicologlques essentielles sur le CGI l804l et les rapports finau* sont attendus en août 1992. D'après les informations préliminaires fournies par la société, la toxicité observée chez les animaux est identique à celle constatée avec le CGP 6140. Des études d'efficacité effectuées par les laboratoires de Macrofil ont indiqué que des doses orales uniques de CGI lE04l sont entièrement macrofilaricides dans les modèles d'infections animales de I'onchocercose et de la filariose lymphatique, chez les rongeurs, les primates et les' bovins. Des études pharmacocinétiques et du métabolisme du médicament ont été mises ert route, en collaboration avec la société, au fur et à mesure qu'un métabolisme nouveau dù composé d'origine apparâlt. Si le produit révèle un indice thérapeuthique acceptable, les études cliniques de la Phase I chez I'homme pourront commencer dès que possible. Ciba-Geigy'a indiqué qu'une décision à ce sujet pourra être prise plus tard en 1992 et que des formulations appropriées du médicament, en comprimés, sont en préparation 2.2.3. UMF 078/289 de I'Université du Michigan. Ce dérivé du benzimidazole a démontré précédemment une bonne activité macrofilaricide contre Brueia oahanei chez les chiens, aussi bien par voie intramusculaire (UMF 078) que par voie orale (UMF 289). De récents essais ont montré que I'hydrochlorure (UMF 289), administié par voie orale à des doses de 200 mglkg ou plus, pouvait provoquer des crises et la mort chez les beaglès. La prédisposition aux crisès étant héréditaire chez les beagles, il est possible que ta forte toxicité constatée soit due à une biodisponibilité orale aôcrue de I'hydrochlorure soluble dans I'eau ou bien à un choq .anaphylactique résultant du faibte pH du sel acide lors de sa libération de la capsule. Avant d( poursuivre les essais chez les chiens, les primates et les bovins, il faudra donc attendre les études iur.les form{tions pbur administration par voie orale ou musculaire et les résultats de l'étutle \f ,.1 1 rl -l l. f tÉ .'a"ü JPCl3.5 Page 3 pharmacocinétique effectuée chez les chiens visant à déterminer la biodisponibilité respectivedu produit principal et- de ses sels, après lgur administration par voie àrale. Un demi-kilod'UMF 07E a été préparé pour permettre de mener ces études. La structure chimique et-le procéaé ae synthèse de I'UMF 078 étant nouveaux, Macrofil a collaboré avec I'Université du Michigan pàu. déposer une demande de brevet aux Etats_Unisd'Amérique en mai 1992. Des aemanaes de brives pour couvrir les pays de production etd'utilisation seront déposées dans un proche avenir. En collaboration avec I'Unité de mise au point de médicaments (pDU) de TDR, Macrofil va maintenant contacter un partenaire éventuel de I'industrie pharm."eutiqu. pour discuter dudéveloppement conjoint du composé. En fonction des résultats de ces discussions pDU aidera àé-laborer un plan pour la mise au point à effectu;;;r* ilpa.tenaire industriel, comme on peutI'espérer, ou autrement un plan pou. une mise au point coàjointe oCp/TDR. Il n,est pas prévud'effectuer des essais cliniques de I'UMF 0Zg avani t993. 3. PROGRAMME SCIENTIFIQUE REVISE DE MACROFIL 3.1. Rappel A sa douzième session en juin 1991, le CCE a recommandé au Directeur de rOCp "d'accorder une priorité aux besoins financiers de I'OCT en 1991, si àes é*noÀi.r sont réatiséesdans d'autres domaines de I'OCP, puisque la communauté des donateurs a mis l,accent sur laflexibilité dans les besoins financiLis de I'oCp". Lors de sa iièm;-;é;;i;;;;A.embre t99t leÇqqité des Agencef !-a-rrainantes (cAP) a discuté à.-.o rrggesrions, et a consei[é au projet llJ/tvta3rofil de réviser son- prosramme scientifique confàdil;;r ;;; ;.;;;.andations duCCE, qui peuvent être résumées ainsi : - Elargir le programme de criblage des composés - Demander plus tôt la resynthèse chimique - Entreprendre des essais précliniques synchrones plutôt que séquentiels - soutenir davantage de travaux visant àes cibles uioctrimiques ' - Impliquer unplus grand nombre de centres d'essais cliniques une fois qu,un médicamentI . a été identifié par ies études précliniques Les différents stades de ces activités sont présentés ci-après. 3.2. Elargir le programme de criblage des composés ) I L'objectif est de tester trois ou quàtre fois plus de composés, essentiellement en passantdes accords juridiques avec les sociétés pha.maceutiqu"r,-."ir ffiililïiiî..n"nt parmi lesprodüiÏs chimiques sommerciaux des analogufs aes comÉosÀ aniifilariens actifs. euatre accordssup'plémentaires ont été signés auec des ,;ùi6iü;r"!ra. I-u, laboratoires de cribtage actuelspeuvent probablement trairer le nombre. croissanrde composé;; ;.t;li;;;;;;;p.;a:ft b;ild'une assistance technique supplémentaire. une .é*io";ün groupe de travail scientifique surI'approvisionnement, en composés, le criblage antifilarien .i i.'àar'.i"il;;;'préctinique a eulieu en juillet 1992,"et a abouti à ia révisiorig, a i".i*piiri..,ion des uoies .ecÀmandées pourle criblage et la misb.au point de macrofilaricides. u" ;.;;è;; ;;;,;;;ü; d,effectuer desessais des médicaments contre I'onchocercose bovine en utirisant onchocerca ochenei, une autreespèce qui forme des nodules,-u a,a-é,abli au cu,n.rorn; ce qui permettra de procéder aucriblage tertiaire' on recherché égatement des laboratoires ïui peuvent utiliser des cultures invitro des filaires lvmphatiques pou-r te cribtage de;;;;;à; àui ne sont disponibËïr"';iË],Ëquantités. D'énormes efforts sont déplqyés actuellement pour mettre'.en prace les infrastructures ."q(iru,pour la gestion et le stockage aes composés, .i;r;:;ilii.-rnu base de données informatiséesbour la gestion des,informaiions ctrimi-ques et biologiques connexes générées par le programmede criblage. :. l. .{ /i Jrct3.5 Page 4 3.3. Resynthèsc des composés ectlfs L,utilisation des chiens et des bovins pour les essais exige de plus grandes quantités de médicament (25- lgqgiammes). Un laboratoire universitaire s'occupe actuellement' avec le soutien de Macrofil, des travaux de resynthèse chez les rongeurs; pour les travaut utilisant les chiens etËË;ü;tinêcÀsitunt un grand tauoratoire corn'merciàl, une sociêté appropriée, en mesure i G àê.".d immêoiatement les travaux, a été identifiée' Avec la mise en place d'un deuxième centre de criblage sur bovin, un plus.grand nombre de composés prometteurs issus des criblag... otirn.ir. et seiondaire seront sinthétisês en quantités suffisantei pour les essais contre les espèces d'Onchocerca. 3.4. Etudespharmacologlquesettoxicologlquesprécliniques Ici encore, une combinaison de laboratoires universitaires, étatiques et commerciaux s'est avérée "pî.âpiia.'pàî.-i.r=,ï."""i pia.t"nres, en utilisant des contrats pour'exécution de î."î.u*;-iirfr;i à,i. des contrats de recheiche. Tout composê qui démontre une activité macrofilarienn..oÀptètu ràis aes criblages sur animaux fait I'objet de ces travaux précliniques. 3.5. Recherche de cibles chimiothéraplques A la suite de h réunion d'un groupe de travail scientifique en l99l pour discuter de nouvelles cibles.rriÀioiié.apiques ctrez'ies filaires, on a reçu un nombre croissant de propositions r de recherche dont Ë Àâl"riia n'" p", été retenue, car insuffisamment axée sur la mise au point ;"ii*;';" *èài""*eits. actuellement, un effort particulier est fait pour susciter des propositions de la part ae scientifiques travaillant sur le modèle nêmatode libre, Caenorhabditis Aü.*. Les informations disponibies sur le génome de ce nêmatode et sa fonction en font une ffi-u.ce importanti pour la biologie moléculai.e, en particulier pour les travaux sur d'autres nêmatodes, tels qu'84çEç9I§9. Des contacts sont maintenus également avec les laboratoires de I'industrie pharmaceutiqrre qui sont *prià"ér à""r l.;ir;;;ili;ü;;êài....ns anthelminthiques dans le domaine vétérinaire. 3.6. Centres supplémentalres d'essais cliniques i nu début de 1992, une visite a été effectuée à I'Hôpital d'Enugu, au Nigéria, où se trouve un groupe actif de recherche sur I'onchocercose. Des chercheurs du Dôpartement de pharmacologie àe tllnirersité du Nigéria, à Enugu, ont offert d'entreprendre les essais cliniques des macrofilaricides potentiels; ils peuvent aussi effectuer toutes les études pharmacologiques connexes. Des discussions ont également eu lieu avec le Centre Pasteur du Cameroun, à Yaoundé, afin.de voir si ce centre convinait pour les essais cliniques des macrofilaricides potentiels. Ciba-Geigy utilise toujours I'hôpital vosandès à Esmeralàes' en Equateur' pour les essais cliniques de I'amocarzine contre I'onchocercose. Les centres cliniques supplémentaires seront utilisés uniquement selon les besoins- Seul le Centre de Recherche sui la Chimiothérapie de I'Onchocercose (OCRC) à t'hôpital de Hohoe, au Ghana, ;;-;,iiila .t fin"n.é toute I'annêe par le Projet. Macrofil. Par ailleurs les études nistopattrotogiques des récents essais faits à IOCRC ont indiqué que la transmission de I'onchocercose est rare dans la zone desservie et les vers adultes excisés sont d-es vers'vieillissants". i"i"ào.èqr."t, comme pour Tâmale, au Ghana,'la possibilitê'd'utiliser I'hôpital de Hohoe pour les essais cliniques sera limitée dans le temps. I ( .,1 "t 'l I t) I t .à .l ;i \ JPCl3.5 Page 5 3.7. Résbtance évcn(uelle à l'ivermectlne dans le traitement de l'onchocercose - Lorsqu'un seul médicament est disponible pour le traitement d'une maladie et qu'il est utilisé largement pour le traitement massif des populations, une résistance à ce méaitament pourrait se développer. Le CCE a donc demandé que le Projet Macrofil consacre une partie de ses ressources pour la mise au point d'épreuves qui permettront de surveiller la sensibitité des onchocerques à I'ivermectine et de déceler une résistance éventuelle à un stade précoce. Il y a eu deux approches à ce problème : a) le test de la viabilité des microfilaires chez la simulie vectrice après une incubation in vitro en présence d'ivermectine à différentes concentrations, et.byle clonage des gènes des souctres du nématode C. eleqans résistantes à I'ivermectine, afin d'isoler te gène résistant et d'étudier le mécanisme ae son ,action. On espère qu'à partir de telles études il sera possible de développer une "sonde molécuhire'capable a;iaentifieir.(sl rnê.e(sj gène(s) résistant(s) chez Onchocerc?. FINANCEMENT D'UN PROGRAMME ELARGI DE MISE AU POINT DE MEDICAMENTS 4. I 4.1- Expanslon du Profet Macrofil pendant ta quatrlème Phase financlère Lors de sa douzième session en décembre 1991, le CCP a fait la déclaration suivante: nConstatant que le. budget pour le projet de Chimiothérapie de I'Onchocercose (OCT) s'élève seulement à un peu moins aeiw du total, un certain nombre dt;.;;a;."t""t; ont suggéré de I'augmenter. Il a été convenu que I'Administrateur de I'OCT et le Comité d'orientation du Projet doivent examiner davantage les besoins financiers pourpermettre d'envisager si cela était possible de transférer des fonds à rOCT à partii au budget global de I'OCP, ou de prendre d'autres mesures pour accroitre le budget deI'OCT, y compris I'octroi immédiat d'un fonds supplémentaiie si des faits nouveaux dans le développement de la recherche le justifient.', tpoint 10.9). 4.2. Modiflcatlon du plan de travail du projet Macrofll . A sa dernière réunion, le Comité d'orientation du Projet Macrofil a discuté en détailde la demande du CCE et du CCP de modifier le plan de travail-de Macrofil pou..ug-.nter les chances de succès dans la mise au point d'un macrofilaricide, mais avec une augmentation minimale des coûts. Les suppositions faites par le Comité pou. étauo.er un piog..rme de travail rêvisé et.qui ont servi ae uase pour l'évatütion du .oûi â;rn budget modifié de Macrofil pourla quatrième Phase fin-ancière tgg2-t997 sont données .i-.p.ai-.ü; ÈE*;-1.' - Le criblpge primalre peut augmenter de trois à quatre fois par I'accroissement du débit dansles laboratoires existants. Les frais générau* .estants fixes, il suffirait oiaugmenter le nombred'animaux pour pouvoir essayer un plus giand nombre de composéq fe seirice àü ;il;i;i;; supplementaire sera parfois requis. Dans I'ensemble, I'efficacité sera augmentêe, et te coûidiminuera avec chaque composé testé. - Criblages secondaire et tertiaire. Dix à 20 composés sont identifiés comme ayant une activitê suffisante. La resynthèse des composés pour permettre de mener les essais chéz les chiens, lesprimates et les bovins impliquera, commé.décrit plus haut, une augmentation des coûis au-nir"audes laboratoires travaillant sous contrat. ;.y::^,_t9int préclinique. Dans lé criblage tertiaire,- on s'attend à ce que quatre composésdemontrent une activité.macrofilaricide suffiiante, sans être toxiques, pour juttiiirr une mise aupoint préclinique complète en vue d'effeetuer à.r rrr"i, .riniqr.. chez I'homme. C,est ce domainequi nécessite la plus grande augmentati", d; dô;;ü,'irirque des laboratoires travaillantstrictement selon les.exigences dàs normes réglementai.o ilt..n"tionales seront .rnprovar pàriI'essentiel des travaux ?il l:L JPCr3.5 Page 6 - Essais cllniques de Phases I-III. Deux composés parviennent à l'étape des essais cliniques de phase I. L'un réussit et I'autre échoue à un stade clinique très avancé. Les coûts des essais dp Phases I-III seront eleves. 4.3. Finencement du programme élargi de mise au point de médicaments Après avoir élaboré le programme élargi de mise au point le Comité d'orientation de Macroiil ",r a évalué les coûts-aui prix en vigueur. Le coût total pour la quatrième Phase financière s'élèverait à environ US $ 22 millions, soit US $ 8 millions (ou 60%) de plus que le .ont"nt alloué initialement à I'OCT/Macrofil. La figure 2 qui présente les coûts annuels fait ressortir des dépenses maximales en 1994, et montre les coûts révisés par rapport aux budgets initialement approuvés ainsi que les contributions supplémentaires de TDR au projet Macrofil (actuellement US$ 450.000 par an) pour 1992 et 1993. Les détails de ce budget onr été soumis au Directeur de I'OCP et au Comité des Agences parrainantes pour appréciation et ont été considérés raisonnables pour les travaux envisagés. Vu ie degré d'incertitude liée à la mise au point de nouveaux médicaments, il faudra comm€ par le p.5é"ur.i de flexibilité dans le budgei de Macrofil. Le budget de Macrofil étant entièrement -ir,tég.À A.ns le budget global de I'O-CP, il sera peut-être poisible de faire face aux dépenses supp-têmentaires de Maàrofil en 1992 et 1993 à partir des économies réalisées dans d'autres ào',i.i"., aiactivité du Programme, mais aucune garantie ne peut être donnée pour les années suivantes. : Le soutien du CCP à ce programme élargi de mise au point de médicaments du Projet Macrofil est sollicité à ce srade, cai étant donné la longue durée du processus de mise au point Ce médicaments il est difficile d'entreprendre des travaux à effectuer en collaboration sans I'assurance d'un engagement à long terme. I .? ra i l. ,Y. rti 'i -^t I JPCl3.5 Page 7 Fig 1. MACROFIL - 4EME PHASE FINANCIERE 1992/97 Suppositions faites pour la mise au point de macrofilaricides 1. CRIBLES PRIMAIRES AUGMENTATION 3.4 FOIS 2. CRTBLES TERTAIRES Chiens, primates, bovins t0-20 COMPOSES 4 COMPOSES 2 COMPOSES 1 COMPOSE 3, MISE AU POINT PRECLINIQUE 4. PHASE I . ESSAIS CLINIQUES 5. UTILISATION PAR OCP rl I I' l t. t !,' I I t t a, IJDCl3Page I lt O) O) (o o) to o) t o) co O) §t o) o) o O) O) @ @ @ !t- @ (o @ ro @ $ @ (f) @ §t @ P a, o,, Fl Fl o) E!é(o a,c,C"ÉC'trf{ -(l)ET (1'Êr +t -FlG'É:o)A{xq) F{(t, ÉÊ: .{ F]H ttto Éo ÉE a N à0dÈ aâH oÉ HIJô tr o E o G rJ tr hH r-{ .(r -{OG lË lr "i 'l :l ' ..i l o§lro $ Co suoTIITtr §sn t '{ -.ÿ +1' ttIa ,,ilt a N I