Emploi de la méfloquine comme antipaludique

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santi, 61 (3): 401-411 (1983) © Organisation mondiale de la Sante 1983 Emploi de la mefloquine comme antipaludique* PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS Lapropagation des souches multiresistantes de Plasmodium falciparum en Asie du Sud-Est et en Ame6rique du Sud, ainsi que l'apparition de la chloroquino- resistance en Afrique, montrent qu'il est necessaire et urgent de disposer de medica- ments de remplacement contre ces parasites. La mefloquine, quinoleine-4 methanol, est le seul nouveau medicament dont la mise au point soit actuellement a un stade avanc,'. Les etudesfaites sur des modeles animaux et en clinique ont montre qu 'il est haute- ment actif comme schizonticide sanguin contre des souches resistantes a plusieurs antipaludiques classiques, par exemple la chloroquine et la pyrime'thamine. Toute- fois, il n'est pas efficace comme agent etioprophylactique. Des etudes precliniques, toxicologiques, teratologique et de canc6rogdnicite6, n'ont montre aucune contre- indication majeure a' son utilisation. Des etudes cliniques intensives, effectuees en Afrique, en Amedrique du Nord et du Sud, en Asie du Sud-Est et en Europe, ont r've'l que ce compose est g6n6ralement bien toMere, st2r et efficace pour le traitement du paludisme et particulierement des infections par des parasites chloroquino-resistants. Pour eviter le plus possible l'apparition d'une resistance a ce nouveau me'dica- ment prometteur dans les zones endemiques, il est important que son introduction se fasse d'une maniere rationnelle et prudente. Les mesures de pr&caution approprieMes sont notamment la mise au point d'associations de mefloquine (une association de mefloquine avec la pyrimethamine-sulfadoxine est actuellement a l'etude), son utilisation avec la primaquine comme me'dicament gametocytocide afin d'empeher la transmission et sa mise en place principalement pour le traitement, l'utilisation a des fins prophylactiques etant reservee a des groupes a risque speciaux. La propagation du paludisme a falciparum chloroquino-resistant en Asie du Sud-Est, en Amerique du Sud et a present en Afrique et en Inde, pose des problemes tr's serieux. On a signale que plus de 9001o des parasites isoles dans certains regions de l'Asie du Sud- Est sont actuellement resistants a la chloroquine. Jusqu'a une date recente, on pensait qu'en Inde le paludisme a falciparum chloroquino-resistant se cantonnait dans le nord- est, mais on se rend compte A present que le probleme est beaucoup plus vaste. En Afrique la resistance A la chloroquine a ete signalee dans six pays en 1982. Les difficultes soulevees par la chloroquino-resistance se sont encore compliquees par la prevalence croissante de parasites resistants aux associations d'antifolates et de sulfamides particulierement en Asie du Sud-Est, oiu l'on signale egalement aujourd'hui une resistance A la quinine. Ces faits indiquent l'urgence de mettre au point des medicaments de remplacement actifs contre les parasites resistants a la chloroquine ou multiresistants. Le seul nouvel antipaludique de remplacement dont la mise au point soit avancee est la mefloquine. Ce medicament s'est revele hautement actif contre les souches chloroquino- resistantes de falciparum chez les animaux de laboratoire et l'homme, et l'on sait aussi que, chez ce dernier, le temps d'h6mikrese du produit est long. Certes, la mefloquine n'est * Le present article se fonde sur le compte rendu de la reunion de section tenue par le Groupe de travail scientifique sur la chimioth6rapie du paludisme, du 28 au 30 mai 1981, sous les auspices du Programme special PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales. L'article original en anglais a ete publie dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 61 (2): 169-178 (1983). Les demandes de tires a part sont a adresser au Chef du service de recherche et renseignements techniques, Programme d'action antipaludique, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. 4295 -401- PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS en aucune facon le medicament ideal, mais on dispose a present de donnees suffisantes pour montrer qu'il a sa place dans le traitement du paludisme, particulierement dans la forme provoquee par Plasmodium falciparum chloroquino-resistant. Meme si l'on venait A decouvrir presentement un autre medicament, il faudrait de nombreuses annees pour l'amener au niveau actuel de la mefloquine. Ainsi, il est possible que, devant le serieux de la situation imputable au paludisme chloroquino-resistant, certains pays ou laboratoires pharmaceutiques entreprenants essayent d'introduire l'emploi de la mefloquine de leur propre chef, sans tenir compte de certaines questions et problemes importants lies a ce medicament. C'est la un sujet de graves preoccupations pour la reussite de l'utilisation de la mefloquine A 1'avenir. I1 est reconnu que les nouveaux medicaments doues de potentialites interessantes doivent etre proteges contre l'apparition d'une resistance a leur egard. L'une des manieres d'y parvenir est de recourir judicieusement a des associations medicamenteuses logiques, qui, meme si elles n'empechent pas totalement l'apparition d'une resistance, peuvent au moins la retarder considerablement. Par exemple, chez les rongeurs, on a montre que P. berghei developpe facilement une resistance a la mefloquine, surtout lorsque les parasites sont deja chloroquino-resistants, mais que la vitesse d'apparition de cette resistance peut etre reduite en associant la mefloquine A certains autres antipaludiques. Ces faits mettent en relief la necessite de prevenir l'emploi indiscrimine et libre de la mefloquine. Si l'evaluation clinique de ce medicament est deja bien avancee, il existe encore des lacunes dans les informations disponibles sur son utilisation clinique dans differents cas. Par exemple, il est reconnu que le paludisme est beaucoup plus grave au cours de la grossesse, et egalement que l'utilisation de contraceptifs oraux peut augmenter la severite de la parasitemie. L'emploi de l'association sulfamide-pyrimethamine dans le paludisme chloroquino-resistant au cours de la grossesse est matiere a discussion parce que l'observa- tion du rat utilise comme modele fait penser a la possibilite d'un pouvoir teratogene lie aux hautes doses de pyrimethamine. Ainsi, les femmes enceintes infectees par des souches resistantes de P.falciparum peuvent avoir le plus grand besoin de medicaments de remplacement. La chimiotherapie ne represente que l'un des aspects de la lutte antipaludique, mais elle gagne en importance par suite du coiut des programmes complets de lutte antipaludique et de l'extension de la resistance vectorielle aux insecticides. C'est ainsi que l'Afrique sub- saharienne se voit contrainte a une dependance de plus en plus grande vis-a-vis de la chimiotherapie. La necessite d'associer les politiques de lutte antipaludique et les systemes de soins de sante primaires existants confere egalement une plus grande importance aux traitements medicamenteux. Pour ces motifs, et devant la resistance croissante de P.falciparum aux antipaludiques classiques, il est necessaire que l'introduction de ce nouvel agent prometteur s'accomplisse le plus vite possible, mais de maniere rationnelle et prudente. ETAT ACTUEL DE LA MISE AU POINT DE LA MEFLOQUINE Mise au point preclinique de la mefloquine Modees animaux La mefloquine, quinoleine-4 methanol, est un schizontocide sanguin doue d'une haute activite, tres superieur A la chloroquine dans le modele P. berghei/souris. Les souches de P. berghei qui sont resistantes A de nombreux antipaludiques classiques, tels que la 402 LA MEFLOQUINE COMME ANTIPALUDIQUE chloroquine et la pyrim6thamine, ne manifestent pas de resistance crois6e pour la meflo- quine. Toutefois, une souche fortement resistante a la quinine a montre une resistance appreciable a la mefloquine. La m6floquine est egalement tres active chez le modele P. cynomolgi/singe rhesus, ayant une activite comparable a celle de la chloroquine mais un meilleur coefficient thera- peutique. Experimentees chez le singe nyctipitheque, des souches de P.falciparum pre- sentant differents degres de resistance naturelle aux antipaludiques classiques se sont toutes montrees sensibles a des doses bien tolerees de mefloquine. Le medicament s'est revele aussi actif lorsqu'il est administr6 en une dose unique qu'en trois doses fractionnees sur trois jours. Les doses efficaces contre P.falciparum chez le nyctipitheque l'ont egale- ment ete contre P. vivax. La mefloquine n'agit cependant pas comme medicament etio- prophylactique ou comme agent curatif radical contre les rechutes de paludisme induites par les sporozoites. Pharmacologie et toxicologie Les etudes de toxicite aigue, subaigue et chronique de la mefloquine ont abouti chez le rat, le chien, le singe et la souris, aux conclusions suivantes: - le medicament n'est pas mutagene; - il n'entraine pas d'alteration teratologique aux doses tolerees par les femelles adultes; - les effets toxiques pour le developpement de la descendance des rats ne se sont produits au cours de la periode postnatale que chez les petits allaites par des femelles qui recevaient de tres fortes doses du medicament. - celui-ci ne s'est pas revele cancerogene chez le rat ou la souris. On n'a releve aucun indice d'effets toxiques chez le chien soumis pendant un an a une dose hebdomadaire de mefloquine allant de 5 a 150 mg/kg de poids corporel. On a cepen- dant constate une diminution de la vitesse de developpement ponderal chez les animaux recevant 25 mg ou davantage du medicament par kg de poids corporel. Dans une etude similaire faite sur le rat, des lesions epididymaires ont ete observees chez cet animal apres administration quotidienne de 20 ou 50 mg/kg de poids corporel pendant 90 jours conse- cutifs. Ces lesions etaient reversibles chez les rats traites par 20 mg/kg, sans aucune baisse de leur capacite reproductive. Des chiens et des singes traites pendant 90 jours par des doses quotidiennes de 5, 13,5, 30 ou 68 mg/kg de poids corporel ne presentaient pas de lesions testiculaires, prostatiques ou epididymaires. Le denombrement des spermato- zoides et la teneur du serum en testosterone n'etaient pas affectes chez le chien. Administree a des souris pendant 24 mois, la mefloquine a provoque-mais seulement chez les femelles-une plus grande incidence de gastrite et d'hyperplasie de la muqueuse gastrique. Donnee a des rats pendant 24 mois, la mefloquine a reduit l'esperance de vie a la dose maximale utilisee (30 mg/kg de poids corporel/jour) et, a cette dose, elle engendrait des lesions des organes genitaux males, et des lesions retiniennes. Mais, administreea la dose de 5 mg/kg de poids corporel/jour pendant une periode similaire, la mefloquine s'est revelee relativement atoxique. On n'a observe aucune phototoxicit' du produit. Pharmacocine6tique et meitabolisme La mefloquine est essentiellement excretee dans les selles et la bile. Cinq metabolites ont ete isoles, et on a puetablir la structure chimique de deux d'entre eux: l'un est un meta- bolite d'acide carboxylique, l'autre est le bis(trifluoromethyl)-2,8 quinoleine-4 methanol. S'ils sont inactifs contre P. berghei chez la souris, ces deux metabolites ont une tolerance 403 404 PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS similaire a celle de la mefloquine lorsqu'ils sont administres par voie orale au rat et a la souris. Le plasma ayant une assez forte teneur en metabolite d'acide carboxylique, la concen- tration de ce metabolite et du medicament de depart a ete determinee dans differentes especes A l'etat d'6quilibre. Les resultats indiquent que le rapport metabolite/mefloquine etait eleve chez la souris, faible chez le rat, et moyen chez l'homme, c'est-a-dire qu'il se situait dans un intervalle de 2,3 a 8,6. L'administration du metabolite au chien a donne des concentrations plasmatiques dix fois superieures a celles que l'on atteignait apres administration d'une quantite equimolaire de mefloquine. La concentration plasmatique du metabolite a ete mesuree A l'equilibre chez des volontaires soumis a une dose hebdoma- daire de 250 mg de mefloquine. A la fin de l'essai, on a trouve que le temps d'hemikrese se situait dans l'intervalle prealablement mesure en cinetique d'une dose unique, et que le facteur d'accumulation se situait entre 3,6 et 6,7 chez les cinq sujets etudies. Des travaux plus anciens ont evoque la possibilite de differences entre groupes ethni- ques dans le metabolisme de la mefloquine. Toutefois, ces observations n'ont pas ete confirmees ulterieurement. Les temps d'hemikrese sont similaires chez les Africains vivant en Europe ou en Afrique, chez les Blancs et chez les Bresiliens. Essais cliniques Les etudes cliniques portant sur la mefloquine ont commence en octobre 1972 par une etude de phase I sur l'innocuite et la tolerance par voie buccale chez des Blancs aux Etats- Unis d'Amerique. Ulterieurement, des essais analogues ont ete realises en Afrique, au Bresil, en Europe et en Inde. Des essais de phase II et III ont egalement ete menes A bien, et on espere que le medicament recevra le visa dans un proche avenir. Les etudes de tolerance conduites chez des hommes normaux, en bonne sante, volon- taires, et chez des hommes malades sans symptomes, ont mis en evidence l'apparition d'etourdissements, de nausees et de vomissements, qui sont survenus avec une frequence croissante A mesure que la dose depassait 1000 mg de mefloquine (base) sous forme de chlorhydrate. Une meilleure tolerance des posologies situees entre 500 et 1000 mg (base) a ete observee, la plupart des effets secondaires etant discrets ou moderes et se produisant les premiers jours apres l'institution du traitement. Ils se limitaient d'eux-memes et duraient 24 a 48 heures sans exiger de traitement particulier. Sur un total de malades depassant le millier, on a observe cinq cas de troubles neuro- psychiatriques. Quatre d'entre eux ont ete constates au cours d'essais effectues a Bangkok, et un A Ndola (Zambie). L'un des quatre cas survenus en Thailande a presente ces symptomes apres l'administration par megarde de 2000 mg de mefloquine,a tandis que chez les autres les troubles sont apparus apres la prise de 500 mg (un cas) et de 1000 mg (deux cas). Les symptomes se sont manifestes pendant la deuxieme semaine consecutive A l'administration du medicament; ils ont comporte: desorientation, hallucinations, et obnubilation de la conscience. Tous les malades ont gueri en deux semaines sans traite- ment special. Dans les cas oiu ils ont ete effectues, les examens du liquide cephalorachidien et de 1'EEG se sont reveles normaux, et on n'a pu retrouver aucun ant&cedent d'episodes similaires ou de toxicomanie. Les symptomes presentes par le malade de Ndola, qui avait requ 1000 mg de mefloquine (base) sont egalement apparus au cours de la deuxieme semaine de l'etude, le neuvieme jour suivant l'administration du produit. Le sujet etait agite et peu cooperatif, mais conscient. Les troubles du comportement ont ete minimes et l'etat du malade est rapidement revenu a la normale. a HARINASUTA, T. ET AL. A phase II clinical trial of mefloquine in patients with chloroquine-resistant falciparum malaria in Thailand. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante', 61: 299-305 (1983). LA MEFLOQUINE COMME ANTIPALUDIQUE Une bradysinusie a ete observee chez 6,8% des sujets participant A l'etude de phase II relative A la fixation de la posologie en Thallande, et chez 13% de ceux qui participaient aux essais de phase I, II et III en Zambie. Aucune bradycardie n'a ete decrite chez les sujets examines en Amerique du Sud. Dans tous les cas, la frequence du pouls a diminu6 trois A quatre jours apres administration du medicament, et elle est revenue a la normale en deux semaines. II n'y eu aucun symptome manifeste, et aucun traitement n'a ete neces- saire. Les traces ECG n'ont pas montre de signe de lesion myocardiques. Les etudes de pharmacocinetique clinique effectuees chez des volontaires de sexe masculin d'Afrique, du Bresil, des Etats-Unis d'Amerique et d'Europe ont montre que la mefloquine possede un temps d'hemikrese plasmatique long mais variable, de 6 A 23jours, avec une moyenne d'environ 14. Des concentrations actives de medicament peuvent se maintenir pendant 30 jours, voire davantage. Ce fait rend compte de l'activite thera- peutique et prophylactique prolongee d'une dose unique, mais donne egalement a penser que d'eventuels echecs du traitement sont probables du fait de facteurs tenant A l'hote. On ne possede qu'un nombre restreint de donnees sur la cin'tique de la plupart des antipalu- diques dans les populations, mais les variations dans les temps d'hemikrese estimes pour la chloroquine, la sulfadoxine et la pyrimethamine sont considerablement inferieures A celles que l'on releve pour la mefloquine. Des essais de phase II chez des hommes adultes ne presentant que peu de symptomes ont ete menes A bien en Birmanie, au Bresil, aux Etats-Unis d'Amerique, en France, au Gabon, en Haute-Volta, en Thailande et en Zambie. Le succes de ces experiences et les resultats de recentes etudes de mutagenicite et de teratogenicite ont fourni les fondements des etudes de phase III portant sur a) des hommes hospitalises pour paludisme A falci- parum non complique, b) des femmes en age de procreer, c) des femmes enceintes, et d) des enfants. Les essais chez des femmes, des hommes et des enfants ont debute en 1981/1982, et certains d'entre eux viennent d'etre acheves. Des travaux portant sur la fixation de la posologie ont ete conduits chez des hommes ne presentant que peu de symptomes et souffrant de paludisme A falciparum, au Bresil, en France et en Thailande, chez des enfants atteints de paludisme a falciparum en Birmanie, et chez des sujets malades de paludisme a vivax en France, aux Philippines et en Thallande. Comme dans les etudes de tolerance deja mentionnees, on a observe des effets secondaires (vomissements, nausees, etourdissements, etc.) plus frequents et plus severes chez les sujets soumis A des doses excedant 1000 mg de mefloquine (base). Toutefois, on a rarement constate des vomissements chez les sujets recevant 1000 mg (base), mais jamais chez ceux qui avaient recu 500 mg (base). Dans les experiences effectuees en Thallande et en Zambie, la bradysinusie sans autres symptomes a paru etre fonction de la dose, mais on l'a egalement observee chez les sujets recevant de la chloroquine au cours d'essais rando- mises en double aveugle effectues en Zambie. Le pourcentage de guerisons avec les diverses doses de mefloquine se situait entre 90 et 100% dans l'ensemble des essais menes jusqu'ici et, si les taux les plus eleves ont tendance A correspondre aux doses les plus fortes, il n'a pas ete possible de relever une difference significative entre les divers traitements a dose unique. (Une telle evaluation supposerait le recours a des echantillons d'une taille considerablement plus importante, surtout du fait de la faible frequence des cas de recrudescence). Quand on constatait une sensibilite seule- ment partielle au medicament, la reponse du parasite etait essentiellement du type RI et elle etait generalement liee A des posologies faibles. Des reponses de type RII ont ete observees, mais il est probable qu'elles etaient en relation avec les vomissements conse- cutifs a l'administration du produit. I1 n'a pas ete observe de reponse du type RIII. La majorite des observations ont ete faites dans des regions infestees de P.falciparum resis- tant A la chloroquine ou a divers produits. 405 PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS Dans tous les essais, on a observe des differences liees a la dose, qui portaient sur la vitesse d'elimination de la parasitemie et de la fievre. Par exemple, dans une etude de fixation de la posologie menee en Thalilande, la vitesse moyenne d'elimination de la parasitemie etait de 49,6 heures pour une dose unique de 1000 mg (base), de 54,3 heures avec 750 mg (base), et de 56 heures avec 500 mg (base) alors que les delais de disparition de la fievre etaient respectivement de 29,3, de 34,8 et de 37,1 heures. La mefloquine a et comparee A la chloroquine pour le traitement du paludisme asymptomatique A falciparum au cours d'un essai de phase III comportant 99 sujets males en Zambie. A la dose unique de 1000 mg (base), le produit a ete bien tolere, actif et sfur. Le pourcentage de guerisons etait de 981o, contre 100% par la chloroquine. La vitesse d'e1imination de la parasitemie etait plus rapide avec la chloroquine qu'avec la meflo- quine, mais celle de la disparition de la fievre etait analogue pour les deux medicaments. Aucune difference significative d'innocuite, de tolerance et d'activite n'a ete relevee pour les deux medicaments, encore que l'on ait observe dans le groupe des sujets traites a la mefloquine un cas de reponse de type RI, qui etait peut-etre en rapport avec les vomisse- ments consecutifs A l'administration du produit. S'il reste encore A mettre au point une formulation de mefloquine A usage pediatrique, des essais limites sur des enfants ont ete menes a bien en Birmanie et en Haute-Volta, A l'aide de comprimes. Dans la premiere etude, des doses de 20 et 30 mg/kg de poids corporel ont ete comparees chez 89 sujets. Aucune difference significative n'a ete observ'e sous le rapport de l'efficacite ou de la tolerance du produit dans les deux groupes posolo- giques. Le delai moyen de disparition des parasites etait de 2,7 jours dans l'un et l'autre. Chez quatre enfants (l'un ayant requ 20 mg/kg de poids corporel, et les trois autres 30 mg/kg) on a note la reapparition temporaire de parasites le quatorzieme jour suivant l'administration, et deux autres enfants ayant requ la dose la plus faible n'ont pas ete debarrasses des formes sanguines asexuees dans un delai de 7 jours. Ils n'avaient toutefois plus de parasites entre le quinzieme et le vingt-huitieme jour. Cela peut refleter une reinfection plutot qu'une recrudescence. Des effets secondaires, essentiellement nausees, vomissements et vertiges, ont ete observes chez quelque 60% des enfants, mais sans rapport avec la dose. Les etudes preliminaires effectuees sur la pharmacocinetique de la mefloquine donnent A penser que le temps d'hemikr'se plasmatique du medicament pourrait etre plus court chez les enfants que chez les adultes. On a observe des taux de guerison de 100% apres administration d'une dose unique de 250 A 1500 mg de mefloquine base pour le traitement d'infections a vivax. Mais le nombre de cas observes dans l'essai etait faible. Dans ce travail, le suivi a dure 7 jours, mais d'autres etudes n'ont revele aucun signe clinique ou parasitologique selon lequel la meflo- quine aurait un effet sur les stades tissulaires de ce parasite. Ainsi, on peut conclure des larges essais cliniques conduits essentiellement chez des sujets masculins que la mefloquine est sfure et active dans le traitement des paludismes a falciparum et A vivax, notamment dans les infections a P.falciparum chloroquino- resistant. L'effet de diverses posologies de mefloquine et de sulfadoxine-pyrimethamine dans la suppression de l'infection paludeenne a ete evalue dans une region du nord-est de la Thallande oiu des souches de P.falciparum chloroquino-resistantes et de P. vivax sont fortement endemiques. Le chlorhydrate de mefloquine a ete administre A raison de 180 mg ou de 360 mg chaque semaine, ou A raison de 360 mg toutes les deux semaines, tandis que la sulfadoxine-pyrimethamine a ete administree A la dose de 1 g de sulfadoxine et de 50 mg de pyrimethamine toutes les deux semaines, ou de 500 mg de sulfadoxine et de 25 mg de pyrimethamine toutes les semaines. Plus de 850 sujets sont alles jusqu'au bout de l'etude qui a dure six mois. La mefloquine s'est revelee etre plus active pour sup- primer les parasites appartenant aux deux especes, et on n'a releve aucune difference 406 LA MEFLOQUINE COMME ANTIPALUDIQUE significative dans le taux d'infection entre les deux groupes posologiques. Aucun signe clinique de pharmacotoxicite n'a et mis en evidence dans l'un ou l'autre groupe, et les parametres biochimiques et hematologiques mesures n'ont pas ete influences, A l'excep- tion de l'hematocrite qui a presente une augmentation significative dans un groupe traite A la mefloquine. Une leucopenie a ete observee dans tous les groupes, mais la seule diff- rence significative se situait entre le groupe recevant la sulfadoxine-pyrimethamine tous les quinze jours et celui qui recevait un placebo. Mise au point d'associations avec la mifloquine L'apparition, chez les parasites agents du paludisme, d'une resistance A la quasi-totalite des antipaludiques est reconnue comme une difficulte majeure. Un moyen de la combattre est de recourir A des associations medicamenteuses qui se sont montrees capables dans les modeles animaux de retarder le developpement d'une resistance vis-a-vis d'un ou de l'ensemble de leurs composants. Cela a conduit A recourir A des associations plutot qu'A des medicaments simples aux fins de traitements curatifs et suppresseurs, surtout en Amerique latine et en Asie du Sud-Est. Cependant, si l'on excepte les combinaisons sulfa- mide-pyrimethamine, il s'agit d'associations empiriques utilisees dans des combinaisons speciales. I1 est donc logique de rechercher des associations appropriees avec la mefloquine. Theoriquement les medicaments utilises en association devraient etre synergiques et compatibles sur le plan pharmacocinetique, c'est-a-dire qu'ils devraient avoir un temps d'hemikrese plasmatique similaire et ne donner lieu A aucune interaction. Malheureuse- ment, on ne connait aucun medicament synergique avec la mefloquine, et celle-ci possede une tres longue hemikrese A laquelle il est difficile d'assortir celle d'un autre produit. Malgre tout, des travaux visant A mettre au point des associations avec la mefloquine ont ete realises, faisant surtout appel A une combinaison de mefloquine et de sulfadoxine- pyrimethamine. La reponse chimiotherapique de P. berghei a differentes associations medicamenteuses, par exemple, mefloquine plus sulfadoxine-pyrimethamine, mefloquine plus primaquine, et mefloquine plus floxacrine, a montre que les effets en sont purement additifs. Ces trois combinaisons, surtout avec les melanges de sulfadoxine et de pyrimethamine, ont considerablement ralenti le developpement d'une resistance A chaque composant dans les modeles du paludisme des rongeurs. Des souches de P. berghei ont ete rendues resistantes a des medicaments purs ou combines, notamment A l'association mefloquine/sulfadoxine/pyrimethamine. A l'excep- tion d'une souche pyrimethamino-resistante, la resistance est inconstante en l'absence de la pression exercee par le medicament, et une souche moderement resistante A l'asso- ciation mefloquine/sulfadoxine/pyrimethamine est restee sensible A la chloroquine, A la quinine, A un analogue de la quinine (le Ro 21-3473), ainsi qu'a la primaquine. La toxicite des associations de mefloquine n'a donne lieu qu'A un petit nombre d'etudes si l'on excepte les combinaisons contenant de la sulfadoxine-pyrimethamine. Les etudes de toxicite aigue realisees avec cette triple association n'ont revele aucune potentialisation des effets toxiques de chaque composant, la toxicite etant purement additive. I1 est neanmoins difficile d'evaluer la toxicite subaigue ou chronique de cette combinaison car la tolerance chez les animaux differe considerablement selon la souche utilisee et l'alimentation de l'animal. De surcro^it, le temps d'hemikrese des trois medicaments est tr's variable selon qu'on s'adresse A des especes animales ou A l'homme, de sorte que les phenomenes d'accumulation sont differents. Ainsi, avant de pouvoir mener A bien des etudes de toxicite subaigue ou chronique, il a fallu determiner des 407 PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS posologies pour les differentes especes afin d'obtenir des concentrations sanguines comparables A celles que l'on rencontre chez 1'homme. Ces travaux sont actuellement en cours, et jusqu'ici ils ont montre l'excellente tolerance de la souris, du rat et du babouin, sans aucun effet toxique serieux. La triple combinaison fait actuellement l'objet d'etudes de toxicite pour le foetus. On savait deja que la mefloquine elle-meme ne presente aucun danger pour le foetus chez la souris, le rat ou le lapin, mais des experiences plus anciennes sur le rat ont fait A la pyri- methamine la reputation d'etre une substance potentiellement toxique pour le foetus. Si ces effets secondaires ont mis en evidence chez le rat, on a trouve ensuite que le pouvoir teratogene de la pyrimethamine dependait de l'espece animale concernee et qu'il etait lie A un deficit en folate. En tout cas, la teratogenicite s'est montree evitable par administration de folate ou d'acide folinique A la mere. On a avance que l'etre humain serait moins sensible A ces effets de la pyrimethamine. Aucune malformation n'a ete observee chez les enfants de meres recevant de fortes doses de pyrimethamine associee A un sulfamide dans le traitement chimiotherapique de la toxoplasmose au cours du premier trimestre de la gestation, et l'on n'a signale aucun effet de ce type durant les deux dernieres decennies malgre l'utilisation largement repandue de l'association pyrimetha- mine-sulfadoxine. La pharmacocinetique et le metabolisme de la combinaison triple ont ete etudies chez le rat, le lapin, le babouin et l'homme. Faute d'une presentation injectable par voie veineuse, la biodisponibilite absolue de cette combinaison, administree par voie orale, reste inconnue. Elle semble toutefois satisfaisante puisque, apres administration de l'association A des volontaires, les concentrations plasmatiques de trois composants ne peuvent se distinguer de celles que l'on observe apres administration de comprimes de mefloquine ou de pyrimethamine-sulfadoxine. Les donnees disponibles n'indiquent de meme aucune difference dans le metabolisme ou l'elimination des composants, qu'ils soient administres ensemble ou separement. Les temps d'hemikrese plasmatique des trois medicaments ontete determines chez six volontaires ayant requ la triple association. Ces tempsetaient tous dans les limites de ceux que l'on observe apres administration separee des composants. Toutefois, devant le caractere tres variable du temps d'hemikrese de la mefloquine, desetudes croisees sont actuellement menees afin de comparer le temps d'hemikrese des trois composants apres administration de la combinaison et, A intervalles appropries, de chaque composant aux memes volontaires. Ainsietablira-t-on si la dur6e del'hemikrese estliMe A des differences individuelles dans la fixation de la mefloquine sur les proteines et dans sa lente liberation ulterieure. Les resultats de cette etude peuvent avoir une importance pratique considerable, non seulement en expliquant lesechecseventuels du traitement A la mefloquine, maisegale- ment lesechecs du traitement par la triple combinaison therapeutique faite de mefloquine et d'une preparation de sulfamide retard et de pyrimethamine contre les infectionsa P.falciparum. L'echec medicamenteux s'observe chez quelque 10Gb des sujets infectes et depourvusd'immunite recevant des doses therapeutiques normales de ces sulfamides, et il est probablement en rapport avec un exces de fixation sur les proteines plasmatiques, et avec la lenteur de la liberation aboutissant A une presence prolongee du medicament dans le sang, maisa des concentrations infratherapeutiques. Une autre anomalie metabolique, A savoirl'acetylation rapide des sulfamides et leur excretion rapide, souleve des discussions quant A sonrole dans 1'echec de ces medicaments. L'immunite eventuelle dont beneficie le malade peut toutefois potentialiser I'action des concentrations sanguines infratherapeutiques pour les amenera un niveau suffisant d'efficacite. Onetudie actuellement chezl'homme la tolerance pour une association triple renfer- mant 10 parties de mefloquine pour 20 de sulfadoxine et1 de pyrimethamine (soit des comprimes A 250 mg de mefloquine (base), 500 mg de sulfadoxine et 25 mg de pyrimetha- 408 LA MEFLOQUINE COMME ANTIPALUDIQUE mine). Des etudes preliminaires sur deux groupes, recevant des doses equivalant a un ou deux des comprimes precedents, n'ont mis en evidence aucune constatation clinique majeure, subjective ou objective, imputable aux medicaments. Sur les 8 sujets recevant la dose la plus forte, 4 ont presente des episodes diarrheiques, de la flatulence et des acou- phenes 24 heures apres l'administration du produit, mais les symptomes etaient benins et ont dure moins de 24 heures. MISE AU POINT ULTERIEURE DE LA MEFLOQUINE ET DES ASSOCIATIONS A BASE DE MEIFLOQUINE Quoique la mefloquine soit dejA parvenue A une etape avancee de sa mise au point, d'autres essais sur des groupes A risque particuliers sont encore necessaires. Tout speciale- ment, la tolerance et la biodisponibilite du medicament devraient etre evaluees dans ces groupes, chez qui la tolerance, la biodisponibilite du medicament, son metabolisme et son elimination peuvent etre affectes. Ces groupes comprennent les sujets A nutrition defi- ciente et les personnes atteintes de dysfonctionnement hepatique, de diarrhee ou de palu- disme aigu grave. La tolerance de ce dernier groupe est en cours d'evaluation; on espere egalement que ce travail fournira des renseignements sur la pharmacocinetique et le meta- bolisme du produit chez de tels malades. II est de meme important que les essais effectues chez des femmes enceintes qui souffrent d'infection A P.falciparum resistant A divers produits soient lances aussi rapidement que possible, puisqu'il s'agit la d'un groupe dans lequel l'emploi de la mefloquine semble etre indique pour des raisons ethiques. On a deja entrepris des etudes precliniques et cliniques de phase I relatives tant A une association speciale qu'A une association fixe de mefloquine/sulfadoxine/pyrimethamine. Neanmoins, les etudes de phase I ont jusqu'A present ete menees seulement chez des sujets normaux, de race blanche et africains, en bonne sante. Ces etudes devraient maintenant etre etendues A d'autres groupes ethniques afin d'explorer l'activite de l'association et sa tolerance dans la population cible, et d'evaluer son interet comme instrument comple- mentaire pour l'endiguement du paludisme A falciparum multiresistant. Si l'association de mefloquine avec la sulfadoxine et la pyrimethamine est la seule a etre etudiee actuellement, il serait indique d'explorer d'autres combinaisons eventuelles, specialement destinees au traitement curatif. Certes, les associations, assorties au mieux sous le rapport du temps d'hemikrese des constituants, semblent etre la formulation preferable pour l'emploi sur le terrain, mais le besoin de disposer de mefloquine seule se fera egalement sentir. MISE EN PLACE FUTURE DE LA MEFLOQUINE II est probable que la mefloquine s'averera active dans le traitement curatif ou prophy- lactique du paludisme humain quelle que soit l'espece du parasite responsable. Toutefois, l'indication majeure actuelle A son emploi est le traitement des malades infectes par des souches de P.falciparum resistant a la chloroquine, particulierement quand les parasites sont egalement resistants A la sulfadoxine-pyrimethamine ou a des associations analogues. La mefloquine ne sera pas mise en ceuvre dans un but therapeutique, quand la resistance a la chloroquine ne constitue pas un probleme, ni dans un but prophylactique, sauf dans certains groupes A risque eleve, dans des circonstances particulieres. Toutes mesures possibles seront prises pour garantir que la mefloquine est exclusive- ment mise A la disposition de pays oiu il existe des indications nettes A son emploi, selon ce 409G PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS qui precede. L'application de ces mesures sera poursuivie par l'intermediaire de l'Organi- sation mondiale de la Sante, des divers gouvernements et des fabricants. En particulier, il est recommande aux pays concernes d'etablir de strictes reglementations administratives concernant l'importation et la distribution du produit. Avant d'introduire la mefloquine dans une nouvelle region, toutes dispositions doivent etre prises pour determiner la sensibilite de reference A ce medicament des souches locales deP.falciparum, au moyen de l'epreuve de Rieckmann in vitro, telle qu'elle a ete mise au point par l'OMS. Un controle regulier sera effectue apres son introduction tant que la transmission ne sera pas interrompue, et chaque fois que l'on soupconnera une modifi- cation dans la reponse clinique A la mefloquine. Ces mesures sont dejA appliquees en Thalilande oiu le paludisme AP.falciparum chloro- quino-resistant pose un probleme serieux, particulierement dansl'est du pays, region dans laquelle de nombreux parasites sontegalement resistants Al'association sulfadoxine-pyri- methamine. Ces souches parasitaires ont initialement ete signalees dans des centres de refugies indochinois situ6s le long de la frontiere entre la Thallande et le Kampuchea. Mais, par suite de la massive migration interne de travailleurs en Thallande et de la releveperiodique des troupes stationnees dans la region frontaliere, le paludisme A falciparum multiresistant a gagne au point que des pourcentages d'ehec atteignant 75% sont maintenant signales apres traitement classique par sulfadoxine-pyrimethamine administre pour des infections acquises sur place pres de la frontiere occidentale (avec la Birmanie) et dansl'est. Il devient donc imperieusement necessaire de disposer en Thallande d'un antipaludique ou d'une association d'antipaludiques actifs. En 1980, plus de 400 000 cas de paludisme ontete rapportes dans le pays, sur lesquels 70%e'taient provoques parP.falciparum (et encore l'incidencereelle pourrait-elle s'elevera un chiffre double de celui qui aetsignale). Dans les provinces frontieres orientales de Chanthaburi et Trad, qui connaissent des prevalences relatives de falciparum de 87 et 94% respectivement, on a constate recem- ment une augmentation de 80 et 300%0 des incidences respectives. La situation le long de la frontiere avec le Kampuchea semble justifier la mise en oeuvre de la mefloquine. Ce serait une grave erreur que de se fier A la mefloquine davantage qu'a n'importe quel autre antipaludique pour endiguer indefiniment le paludisme enl'absence d'autres mesures de lutte. Tout medicament antipaludique ne doitetre utilise que dans le cadre d'une attaque integree contre la maladie. Les donnees comparatives sur lareponse deP.falciparuma la quinine, dans certaines regions oiu de nombreuses souches pharmacoresistantes sontrepandues, sont troublantes dans la mesure oiu elles donnent penser qu'il existe dejA une certaine resistance A la quinine. La mefloquine fait partie de la meme classe chimique que la quinine et a probablement un mode d'action similaire. En outre, on a montre experimentalement que laresistance A la mefloquine apparalit plus facilement chez les souchesresistantes la chloroquine que chez celles qui sont sensibles A ce produit. Le besoin de mefloquinetant surtout marque dans les regionsofu l'on enregistre des resistances multiples aux medica- ments, on peut penser que la resistance la mefloquine serait susceptible d'apparaltre rapidement sur le terrain. C'est pourquoi il convient de preserverl'activite de la meflo- quine, peut-etre en associant trois medicaments: la mefloquine, la sulfadoxine et la pyri- methamine pour le traitement du paludisme dans les regions oiu la transmission continue. Cependant, les premiersresultats observes sur un modele de rongeur ont montre qu'une fois apparu un degreeleve de resistance A la pyrimethamine et la sulfadoxine, on ne peut guere esperer qu'unleger progres parl'addition de mefloquine au melange. Si le fait s' avere exact pourP.falciparum, il est possible qu'il n'y ait aucune raison de recourir l'association triple pour la prophylaxie ou le traitement dans les foyersoiu la resistance A la 410 LA MtFLOQUINE COMME ANTIPALUDIQUE combinaison sulfamide/antifolique est deja elevee. Dans ce cas, il serait plus rationnel d'associer la mefloquine a une dose unique de primaquine puisque les puissantes pro- prietes gametocytocides de cette amino-8 quinoleine empecheraient la transmission. Ainsi, il est extremement urgent de recueillir des donnees concernant l'utilisation possible de la m6floquine en combinaison avec la primaquine comme gametocytocide et pour la cure radicale des infections a P. vivax. Une dose unique de 45 mg de primaquine base (dose pour adulte), administree avec de la mefloquine utilis6e a titre th6rapeutique, steriliserait tous les gam6tocytes existants. Cette mesure aiderait A reduire la transmission des parasites dans des regions infestees de vecteurs, et donc reduirait le risque d'apparition d'une pharmacoresistance. I1 est capital d'entreprendre d'urgence des etudes pour determiner si une telle association des deux produits reduirait effectivement la transmission du paludisme. I1 est 6galement urgent de decouvrir d'autres composes ou melanges medicamenteux A combiner avec la mefloquine en raison du fait que, dans au moins l'une des r6gions qui pose le plus de problemes, A savoir la Thallande, il existe dejA une resistance A l'asso- ciation sulfadoxine-pyrimethamine. Il faut naturellement qu'une formulation de mefloquine seule soit disponible pour le traitement a opposer A P.falciparum pharmacoresistant chez la femme enceinte et les sujets intolerants aux sulfamides ou aux sulfones, ou chez ceux qui vivent dans des r6gions indemnes de transmission du paludisme. 41