Лепра / болезнь Хансена: Ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности: Техническое руководство

Техническое руководство Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности Лепра (болезнь Хансена) — это инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium leprae. Каждый год регистрируется 200 000 новых случаев заболевания. Комбинированная лекарственная терапия является основной стратегией лечения лепры. Во время протекания заболевания приблизительно 50% пациентов имеют иммунологические реакции, которые характеризуются поражением нервов. Если заболевание не лечить, либо лечить неправильно, то последствиями могут быть видимые деформации и инвалидность. Профилактика инвалидности и улучшение качества жизни, заболевшего являются важными составляющими при лечении лепры. Раннее выявление и лечение реакций остаются основными задачами для сотрудников здравоохранения. Данное техническое руководство создано для рассмотрения таких задач. Простые алгоритмы, описанные в этом документе, акцентируют внимание на том, как распознать и вести реакции при лепре. لآ 7 8 9 2 9 0 2 2 7 7 1 7 ISBN 978-92-9022-771-7 Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности Техническое руководство Лепра: Ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности. Техническое руководство ISBN: 978-92-9022-771-7 © Всемирная организация здравоохранения 2020 Некоторые права защищены. Эта работа доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial- ShareAlike 3.0 IGO (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo). Согласно условиям этой лицензии вы можете копировать, распространять, адаптировать содержание данной работы в некоммерческих целях, при условии, что эта работа надлежащим образом цитируется, как указано в правилах, приведенных внизу. При любом случае использования данной работы не должно высказываться никаких предположений о том, что ВОЗ поддерживает определенную организацию, продукты или услуги. Использование логотипа ВОЗ запрещено. Если вы адаптируете работу, то должны лицензировать ее в рамках вышеуказанной лицензии Creative Commons, либо ее эквивалента. При переводе данной работы, необходимо наряду с цитированием добавить следующую заметку об отказе от ответственности: «Перевод не выполнялся сотрудниками Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). ВОЗ не несет ответственности за содержание и точность данного перевода. Оригинальная английская версия считается обязательной и аутентичной». Любые посреднические услуги по урегулированию споров в отношении лицензии должно осуществляться в соответствии с правилами о посредничестве Всемирной организации интеллектуальной собственности. Предлагаемый вариант цитирования. Лепра: Ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности. Техническое руководство. Нью Дели: Всемирная организация здравоохранения, Региональное бюро для стран Юго-Восточной Азии; 2017 год. Лицензия: CC BY-NCSA 3.0 IGO. Библиографическая запись (CIP). Библиографическая запись доступна по ссылке http://apps.who.int/iris. Продажа, права и лицензирование. Для того, чтобы приобрести публикации ВОЗ, перейдите по ссылке http:// apps.who.int/bookorders. Чтобы подать заявку на получение возможности коммерческого использования и задать вопросы, касающиеся прав и лицензирования, перейдите по ссылке http://www.who.int/about/licensing. Материалы третьих сторон. Если вы хотите использовать повторно материал из данной работы, который принадлежит третьему лицу, такой как таблицы, диаграммы, изображения, ваша обязанность заключается в том, чтобы узнать, необходимо ли разрешение на повторное использование таких материалов, а также получить разрешение у владельца авторского права. При возможности иска в результате нарушения прав на любой компонент, владельцем которого является третье лицо, вся ответственность возлагается исключительно на пользователя. Общий отказ от ответственности. Использованные обозначения и презентация материала в данной публикации ни в коей мере не подразумевают выражения определенного мнения со стороны ВОЗ относительно юридического статуса какой-либо страны, территории, города или их властей, а также делимитации ее рубежей либо границ. Пунктирные линии на карте обозначают приблизительные линии границ, по которым еще не достигнуто полное согласие. Упоминание определенных компаний или продуктов определенных производителей не подразумевает, что они поощряются либо рекомендуются ВОЗ при наличии других компаний или продуктов подобного рода, которые не упоминались. За исключением ошибок и пропусков, названия патентованных продуктов выделяются начальными заглавными буквами. ВОЗ предприняла все разумные меры, чтобы проверить информацию, которая содержится в данной публикации. Тем не менее, опубликованный материал распространяется без предоставления каких-либо гарантий, если не указано или не подразумевается иное. Ответственность за интерпретацию и использование материала лежит на читателе. ВОЗ не несет никакой ответственности за вред, нанесенный в результате использования данного материала. Напечатано в Индии. Техническое руководство iii Contents Авторы ..................................................................................................................................v Сокращения .........................................................................................................................vi Предисловие ....................................................................................................................... vii Резюме ................................................................................................................................ viii 1. Введение в лепрозные реакции и неврит ............................................................... 1 1.1 История вопроса............................................................................................... 1 1.2 Определения и терминология ........................................................................ 2 1.3 Реакции 1 типа и неврит .................................................................................. 4 1.4 Реакции 2 типа.................................................................................................. 8 1.5 Нейропатическая боль ................................................................................... 11 1.6 Годы жизни с поправкой на инвалидность при лепре ................................ 11 2. Оценка функции нервов при лепре ........................................................................ 12 2.1. Введение в оценку функции нервов ............................................................. 12 2.2. Исследование чувствительности .................................................................. 14 2.3. Исследование произвольных (скелетных) мышц ........................................ 17 3. Лечение реакций и неврита при лепре ................................................................. 19 3.1. Лечение реакции 1 типа и неврита............................................................... 19 3.2. Лечение реакций 2 типа ................................................................................ 23 3.3. Лечение реакций: итоги ................................................................................ 28 4. Лечение реакций и неврита: пошаговый подход .................................................. 29 4.1 Принципы лечения реакций и неврита ........................................................ 29 4.2. Четыре шага для ведения лепрозных реакций ........................................... 31 4.3 Консультация и продвижение здорового образа жизни ............................ 34 5. Алгоритмы ведения пациентов с лепрой в медицинском учреждении ............. 35 5.1 Алгоритм 1: Определить наличие реакции .................................................. 35 5.2 Алгоритм 2: Определить, относится ли реакция к 1 типу или 2 типу ......... 36 5.3 Алгоритм 3: Исследование функции нерва .................................................. 37 Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидностиiv 5.4 Алгоритм 4: Лечение реакции 1 типа и неврита.......................................... 38 5.5 Алгоритм 5: Наблюдение за пациентами с реакцией 1 типа и невритом . 39 5.6 Алгоритм 6: Начало лечения реакции 2 типа .............................................. 41 5.7 Алгоритм 7: Наблюдение за пациентами с реакцией 2 типа...................... 43 6. Основные факты, которые следует помнить ......................................................... 44 7. Использованная литература ................................................................................... 46 Приложения 1. Шкала Оценки Тяжести ЛУЭ по ENLIST ................................................................... 53 2. Модель карты больного лепрой ............................................................................. 57 3. Дальнейшие указания по талидомиду для лечения реакций ЛУЭ ...................... 65 Техническое руководство v N. Agebigo (Папуа-Новая Гвинея) M. Balagon (Филиппины) J. Barreto (Бразилия) T. Bauru (Кирибати) A. Beshah (Конго) J. Brandão (Бразилия) T. Budiawan (Индонезия) J. Chukwu (Нигерия) E. Cooreman (Индия) M. Da Palma Caldas (Ангола) J. Darlong (Индия) S. Dogra (Индия) F. D. H. Estrada (Филиппины) O. Faye (Мали) A. Fomba (Мали) M. D. Gupte (Индия) K. Itoh (Япония) K. Je� on (Маршалловы Острова) A. John (Индия) R. C. Johnson (Бенин) J. Joshua (Индия) E. Keller (Федеративные Штаты Микронезии) S. Lambert (Эфиопия) L. Lehman (Бразилия) D. Lockwood (Великобритания) A. Maghanoy (Филиппины) M. Murhekar (Индия) G. Sridevi (Индия) Авторы R. S. Nicholls (Соединенные Штаты Америки) V. Narsappa (Индия) M. Nobre (Бразилия) S. K Noordeen (Индия) V. V. Pai (Индия) T. T. Pakasi (Индонезия) V. Pannikar (Индия) S. Paul (Индия) V. R. Pemmaraju (Индия) S. Pennini (Бразилия) M. Puri (Непал) B. Quao (Гана) K. Rahevar (Филиппины) J. Richardus (Нидерланды) Y. Rie (Япония) I. Roger (Бразилия) M. Roses (Аргентина) P. Saunderson (Норвегия) S. Semri� rong (Таиланд) V. She� y (Индия) A. Srikantam (Индия) K. Stanley (Индия) T. Tadesse (Эфиопия) A. Tobiki (Япония) S. Warusavithana (Египет) S. L. S. Watdhani (Индонезия) C. Wiens (Парагвай) Zaw Lin (Индия) Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидностиvi Сокращения БИ бациллярный индекс ВОЗ Всемирная организация здравоохранения КЛТ комбинированная лекарственная терапия ЛУЭ лепрозная узловатая эритема МБ мультибациллярная МИС Медицинский исследовательский совет НПВП нестероидные противовоспалительные препараты НФН нарушение функции нерва ОБ олигобациллярный ФНО-α фактор некроза опухоли-альфа BL пограничного-лепроматозный DALY Годы жизни с поправкой на инвалидность ENLIST международная группа по изучению лепрозной узловатой эритемы ILEP Международная федерация противолепрозных ассоциаций LL лепроматозный M. leprae Mycobacterium leprae STEPS Система обучения талидомиду и программа надзора за безопасностью Техническое руководство vii Предисловие Комбинированная лекарственная терапия (КЛТ) является основным способом борьбе с лепрой на протяжении почти 40 лет. Эта стратегия позволила значительно сократить количество зарегистрированных больных лепрой от более 5 миллионов случаев, когда КЛТ была только введена, до 200 000 случаев сегодня. Лечение было принято повсеместно, в основном потому, что оно дает незначительные побочные эффекты, которыми легко управлять. Резистентность к более, чем одному противомикробному препарату была задокументирована в редких случаях. Ранняя диагностика заболевания и быстрое начало лечения КЛТ имеет решающее значение для контроля лепры, ограничения обезображивания и инвалидности, и снижения будущего бремени болезни. Лепра часто характеризуется реакциями иммунологического характера, вызванными ответом иммунной системы организма на Mycobacterium leprae. Данные реакции могут появиться до, во время и после лечения КЛТ. Если заболевание не диагностировать и не начать своевременное лечение, то такие реакции как правило приводят к необратимому повреждению нервов и обезображиванию. В данном документе предоставлено обновленное руководство о том, как диагностировать и как работать с реакциями на ранних стадиях заболевания для того, чтобы избежать необратимых повреждений нервов. Повреждения нервов можно распознать на ранних стадиях, даже до того, как появятся клинические признаки таких повреждений, если периодически проводить исследование функции нервов. Назначение лечения на ранних стадиях позволит предотвратить дальнейшие повреждения и защитить пациента от развития инвалидности. Периодическая оценка функции нервов является неотъемлемой частью надлежащей клинической практики при лечении лепры. Такие услуги должны быть доступны в любом учреждении, где проходят лечение пациенты с лепрой. Профилактика лучше лечения. Предотвращая развитие повреждения нервов в постоянную инвалидность, медицинский персонал улучшает качество жизни людей, заболевших лепрой. Таким образом специалисты сокращают нагрузку на систему здравоохранения стран, так как сокращается необходимость в реабилитационных мерах. Я уверена, что данный документ поможет медицинским работникам оказывать надлежащий уход за пациентами, больными лепрой, особенно в медицинский учреждениях на периферии, а также обучит их навыкам, необходимым для того, чтобы распознавать лепрозные реакции и принимать немедленные меры для того, чтобы предотвратить развитие инвалидности. Д-р Poonam Khetrapal Singh Региональный директор Регион Юго-Восточной Азии Всемирной организации здравоохранения Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидностиviii Резюме Лепра - необычное, но широко распространенное заболевание. Ежегодно во всем мире регистрируется более 200 000 новых случаев. Необычность лепры заключается в том, что большинство проблематичных осложнений появляется в результате ответа иммунной системы носителя на инфицирующий организм Mycobacterium leprae. Эти интермиттирующие и повторяющиеся эпизоды воспалений называются лепрозными реакциями. Они проявляются в двух разных формах, с разными сопровождающими иммунными патологиями, клиническими проявлениями, и требованиями по лечению. Задействование определенных периферических нервов (неврит) часто приводит к инвалидности и разрушительным психосоциальным последствиям. Реакции возникают с разной частотой и степенью тяжести. При некоторых условиях это может затронуть до 50% пациентов. Лепра - болезнь бедных, и поэтому, доступа к профессиональному лечению зачастую нет. Однако, остается еще несколько важных задач, которые нужно выполнить для того, чтобы победить в борьбе против инвалидности, причиной которой является лепра. Основным приоритетом остается ранняя диагностика, чтобы лечение заболевания начиналось как можно скорее после появления симптомов. Во-вторых, важно распознать лепрозные реакции в виде неврита и эффективно лечить их, чтобы сохранить функцию нервов. Третьей задачей является первичная профилактика лепры, и данная задача понемногу стала применимой практикой. Нужно выполнять все эти задачи на уровне периферии, если мы хотим, чтобы население, которое находится в зоне риска, получило пользу от них. Цель данного Технического руководства заключается в том, чтобы пересмотреть существующие практики управления лепрозными реакциями и невритом, а также описать способы, которые могут использоваться для улучшения состояния пациента, чтобы добиться решения задач профилактики и минимизации инвалидности, вызванной лепрой, в рамках национальных программ. Реакции – это усиление признаков и обострение симптомов лепры, которые происходят при естественном течении заболевания, а также во время, либо после проведения лечения. Они появляются в результате иммунного ответа организма на M. leprae. Реакции могут привести к поражению кожи, нервов, глаз или конечностей. При отсутствии лечения или неправильном лечении реакции приводят к серьезным нарушениям функции нервов и, как следствие, к инвалидности. Реакции представляют собой основной путь, по которому лепра вызывает повреждение нервов и приводит к инвалидности. Таким образом, эффективное ведение реакций является ключом к предотвращению инвалидности. Диагностика реакций требует определенных Техническое руководство ix клинических навыков; эффективное лечение требует тщательной оценки, так как клиническое течение болезни редко является однозначным. Ведение больных с лепрозными реакциямиобычно состоит из следующих четырех шагов: (1) Распознавании реакции у больного лепрой человека, помня при этом, что на время постановки диагноза реакция уже может присутствовать. (2) Правильная оценка ситуации, особенно касательно проверки функции нервов. (3) Назначение и начало правильного лечения. (4) Наблюдение, мониторинг и корректировка лечения в зависимости от ответа на лечение. В данном документе представлены обновленные руководства по диагностике и ведению больных с лепрозными реакциямив разных условиях. Основное внимание должно уделяться периферической нервной системе и ее функционированию. Цель национальных программ должна заключаться в том, чтобы улучшить уровень оценки функции нервов во всех учреждениях, где лечат лепру, включительно отдаленные районы, где стандарты, скорее всего, будут ниже.

Техническое руководство 1 1Введение в лепрозные реакции и неврит 1.1 История вопроса Хотя лепра, как правило, проявляется как заболевание кожи, и лечат его, соответственно, дерматологи, на сегодняшний день она рассматривается больше как заболевание периферической нервной системы (Lockwood, 2012) - нейропатия, долгосрочные последствия которой проявляются, в частности, в потере функций нервов, снабжающих глаза, руки и ступни. Результаты исследований показали, что задействование нервов в течении лепры более распространено, чем считалось ранее, и чаще остается незамеченным (Smith, 2009). Незаметное повреждение, вызывающее некоторые симптомы, является хорошо известным фенменом, часто называемым «скрытый неврит», или «тихий неврит». Такое поражение и потеря функции нервов оказывает в разной мере влияние на все три модальности периферической нервной системы: сенсорную, моторную и вегетативную функции. Известны последствия такого воздействия: • Сама по себе сенсорная функция состоит из разных модальностей (ощущение легкого прикосновения, нажатия, тепла и холода, боли, и т.д.). Потеря этих функций, в особенности потеря защитных ощущений, приводит к тому, что при получении повреждений и травм чувствуются лишь незначительные симптомы, что приводит к возникновению язв, инфекциям и хроническому воспалению. Повышение кровотока, связанного с воспалением, приводит к резорбции ткани, укорочению и, в конце концов, потере пальцев. • При повреждении моторной функции мышцы становятся вялыми либо наступает их паралич, что приводит к узнаваемым лепрозным деформациям: лагофтальму, симптому когтистой руки, когтеобразным пальцам, отвислой стопе и др. • Вегетативная нервная система отвечает за различные функции контроля, включая потоотделение и кровоток. Ее повреждения часто приводят к высыханию кожи, в результате чего она больше подвержена растрескиванию и образованию язв. Как уже упоминалось ранее, повышенный кровоток приводит к резорбции ткани. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности2 Бациллы лепры обычно повреждает кожу и нервы, а также более прохладные части тела. Чаще и серьезнее всего поражаются нервы, расположенные ближе к поверхности кожи, где обычно прохладнее, чем во внутренних органах. Например, локтевой нерв. Наличие лепрозной бациллы в нервах, особенно в Шванновских клетках, является предпосылкой для дальнейших повреждений. Лагофтальм Когтистая руки Отвислая стопа Механизмы, используемые M. leprae для повреждения нервов разнообразены и сложны. Исторически известно, что повреждения нервов часто происходили внезапно как часть лепрозной реакции. Иммуноопосредованный воспалительный ответ носителя считался основной причиной любой клинической нейропатии (Has� ngs, 1985). В течение следующих десятилетий был предложен ряд молекулярных и биохимических механизмов для описания того, как М. leprae взаимодействует с клетками-хозяевами, особенно со Шванновской клеткой (Rambukkana, 2002, Serrano-Coll, 2018), с предположением, что не все повреждения нерва, связанные с лепрой, происходят из-за реакции иммунной системы. Тем не менее, до сегодняшнего дня это не привело к новомым терапевтическим подходам. Пока стероиды все еще остаются единственным действенным способом терапии острого неврита при лепре, изучаются другие препараты, которые оказывают влияние на иммунную систему, особенно в качестве потенциального лечения реакций 2 типа (Cogen, 2020; Hatemi, 2019). 1.2 Определения и терминология Многие термины, использованные в данном документе для описания повреждения нервов, широко используются и часто взаимозаменяемы. «Повреждение нервов» охватывает любое повреждение структуры либо функции нервов. Широко признан тот факт, что при лепре поражаются или повреждаются множество нервов, даже если повреждения слишком незначительны для того, чтобы быть измеренными. «Нейропатия» – это еще один термин, включающий в себя повреждения функций нервов по любой причине. «Неврит» – это, строго говоря, воспаление нерва, подразумевающее задействование иммунной системы хозяина. Он все еще считается основным механизмом повреждения нервов на острой стадии протекания заболевания. Техническое руководство 3 С клинической точки зрения акцент делается на то, что может быть измерено. Функция нервов измеряется разными способами, которые будут описаны позднее, в совокупности они называются «оценка функции нервов». Любая потеря функции называется нарушением, а конкретнее - «нарушением функции нервов» (НФН). Терминология, касающаяся нарушений и инвалидности описана в Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2001). Нарушение приводит к сложностям в выполнении определенных видов деятельности (ограничения деятельности). Это может иметь определенные социальные последствия, включая стигматизацию и дискриминацию (ограничения в участии), которые, как правило, оказывают влияние на жизнь людей, пораженных лепрой. Лепрозные реакции - случаи воспаления, вызванные иммунной системой, которые часто носят самоограничивающийся характер, но также могут носить серьезный характер и длиться значительное время. Лепрозные реакции считаются причиной большинства случаев инвалидности у пациентов, болеющих лепрой, и, следовательно, тех последствий психологического характера, которые являются следствием таких инвалидностей. Различают два основных типа реакций: реакции 1 типа и 2 типа. Отличительные характеристики каждого типа описаны ниже. Спустя длительное время после излечения от лепры могут возникать сильные боли нервного характера, это следует учитывать при наблюдении за пациентом: • Рецидив лепры может привести к последующим реакциям и невриту. Он лечится так же, как и первоначальный случай лепры. • Боль является характерным признаком нейропатической боли, которая является важной причиной запоздавшей болезненности у лиц, перенесших лепру. • Может иметь место также и компрессионная нейропатия, когда нерв (возможно, слегка увеличенный по причине заболевания лепрой), сдавливается в одном из фиброзо-костных туннелей в теле, например, в локтевом туннеле или в запястном туннеле. Симптомы включают в себя боль и потерю функции. В таких случаях может помочь шинирование, но, если оно не помогает, показано хирургическое вмешательство. Несколько слов необходимо сказать о классификации лепры. Новые случаи лепры представлены широким спектром клинических проявлений. Их можно сгруппировать в соответствии с клиническими признаками и результатами гистопатологии по всему спектру заболевания, который хорошо соответствует иммунному ответу хозяина и бактериальной нагрузке. (Ridley, 1966; Lockwood, 2012). Состояния пациента в этом спектре заболевания является важным фактором при определении риска осложнений, в том числе риска развития реакции. После введения в 1981 году КЛТ, классификация Ридли-Джоплинга, выделяющая пять групп, была упрощена со стороны ВОЗ в целях стандартизации лечения до двух групп, так как стали использоваться две отдельные схемы - для олигобациллярного (ОБ) и мультибациллярного (MБ) заболевания соответственно Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности4 (ВОЗ, 1982). Впоследствии возникла практическая трудность, заключающаяся в том, что определения для классификации ОБ / МБ изменялись несколько раз, и это затрудняло сравнение опубликованных в разные времена результатов. В целом, все больше пациентов в настоящее время классифицируются и лечатся как случаи МБ, тогда как ранее они, возможно, были классифицированы как ОБ. 1.3 Реакции 1 типа и неврит Важные ранние клинические исследования реакций 1-го типа: распространение и факторы риска Было проведено несколько крупных клинических исследований реакций 1 типа и неврита (перечислены ниже). Клиническая картина реакций варьируется. Для определения факторов риска и понимания разнообразия клинических проявлений и долгосрочного прогноза состояния требовалось проведение крупных исследований с длительным наблюдением за пациентами. Ретроспективное исследование: • Индия (Риск повреждения лицевого нерва) (Hogeweg M et al., 1991) Проспективные когортные исследования: • Таиланд (Рутинная программа) (Schreuder P, 1998) • Бангладеш, Исследование острых повреждений нервов (Bangladesh Acute Nerve Damage Study, BANDS), Бангладеш (Cro� R et al., 1999 и 2000) • ALERT КЛТ Полевое оценочное исследование (ALERT MDT Field Evalua� on Study, AMFES), Эфиопия (Saunderson P et al., 2000) • ILEP Исследование поражений нервов и реакций (ILEP Nerve Function Impairment and Reac� ons study, INFIR), Индия (van Brakel W et al., 2005 г.; Smith W et al., 2009) Hogeweg et al. показали, что 85% случаев с недавним началом лагофтальма имели лепрозные поражения кожи лица, что позволяет более внимательно наблюдать за такими случаями для раннего выявления повреждения нервов. Любые признаки реакции на коже должны служить предупреждением о том, что могут быть затронуты близлежащие нервы (van Brakel, 2005). В своем исследовании Schreuder et al. наблюдали за 640 новыми случаями заболевания (66% ОБ) в Таиланде на протяжении от пяти до восьми лет. Во время наблюдения за пациентами, у нескольких ОБ пациентов (3,7%) состояние ухудшилось, и у такого же количества - улучшилось. Для МБ случаев изменения были более значительными: состояние 19% пациентов улучшилось, и у 18% - ухудшилось. У значительной части МБ случаев с новым НФН отмечено улучшение при лечении преднизолоном: 47/62 случаев (76%). Техническое руководство 5 В Бангладеш, где у более чем 83% заболевших была ОБ, Cro� et al. отметили, что большинство НФН развивается в течение первого года после постановки диагноза. Ключевыми факторами риска были классификация случая как МБ и наличие НФН на момент постановки диагноза (Cro� , 2000). В Эфиопии гораздо большая доля случаев (50%) были классифицированы как МВ (в данном случае, имеется в виду положительный мазок), при этом распространенность НФН была также гораздо выше. Тем не менее, если НФН появилось недавно, то лечение преднизолоном давало хорошие результаты (Saunderson, 2000). Лечении стероидами будетболее подробно обсуждено в Разделе 3. Важно отметить, что степень улучшения, о которой сообщают в различных исследованиях, очень различна и весьма зависит от рабочих факторов (Walker, 2008; Cro� , 2000; Saunderson, 2000). К факторам, которые, как правило, понижали уровень эффективности лечения (например, показывали положительный результат в менее 50% случаев) относятся: • Включение случаев повреждения нервов с неизвестной длительностью (у некоторых пациентов были старые повреждения); • Использование в качестве требуемого результата полное восстановление функции, а не ее «улучшение». • Использование более чувствительного метода исследования функции нервов, который с большей вероятностью покажет некоторые остаточные потери. Исследования, показавшие высокую эффективность (65-80% улучшений) имеют некоторые или все перечисленные характеристики: • Включение только тех случаев, когда время возникновения поражения нерва точно задокументировано; • Использование понятия «улучшение» (согласно определению) как конечного результата, а не полное восстановление; • Использование менее чувствительного метода исследования для оценки потери чувствительности (таких, как шариковая ручка или монофиламент 10 гр), который может не выявить низкий уровень остаточной потери чувствительности. В рамках исследования INFIR в Индии наблюдалось 303 МБ случаев на протяжении двух лет, с более интенсивным поиском факторов риска НФН. Это также было оценено более широким спектром методов, включая исследования проводимости нервов (van Brakel, 2005). При постановке диагноза, 38% имели недавние либо новые реакции, или поражения нервов. Основным фактором риска для развития НФН было образование лепрозной язвы на участке кожи, расположенной над нервным стволом (риск возрастал в три-четыре раза). Наличие признаков воспаления на таком участке кожи повышало риск НФН еще в два раза. В рамках исследования было обнаружено, что изучение сенсорной проводимости и порогов тепловой чувствительности позволяет обнаружить нейропатию раньше, приблизительно за 12 недель до того, как изменения были бы замечены при Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности6 тестировании монофиламентом (Ван Бракел, 2008 г.). Удивительно, но последующие исследования профилактического лечения всех новых случаев стероидами или лечения очень ранней нейропатии, не привели улучшение конечных результатов. Это будет более подробно описано в Разделе 3 по ведению реакций и неврита. В рамках исследования INFIR с целью поиска значимых маркеров реакций и НФН также изучались ряд антител и цитокинов. Последствия старого НФН маскировали недавние изменения (Jadav, 2011). Дальнейший анализ показал, что уровень маркеров воспалительного процесса поднимался за месяц до клинического проявления реакции, затем уменьшался при лечении стероидами, хотя среди пациентов наблюдались значительные вариации (Raju, 2014). Реакции 1 типа и неврит: клинические характеристики и естественная динамика заболевания Реакции 1 типа являются ответом иммунной системы на воспаление в тканях, вызванное M. leprae. Они возникают из-за внезапного изменения клеточного иммунитета, реакции гиперчувствительности замедленного типа (Bri� on W, 1998). Реакция 1 типа известна также как реверсивная реакция, так как иммунный ответ вначале кажется снижающейся, а затем «возвращается» в более интенсивной форме. Это может быть проявлением лепры, или может произойти во время КЛТ лечения или даже три-четыре года спустя после завершения лечения (Rose, 1991). Зачастую кажется, что начало КЛТ лечения ускоряет реакцию типа 1, возможно, потому что быстрое уничтожение бацилл позволяет иммунной системе восстановиться. Наблюдаются типичные признаки воспаления: отек, покраснение, повышение температуры, боль и потеря функции. Центральным клиническим признаком реакции 1 типа является воспаление вокруг концентрации бацилл в лепрозных поражениях язвах кожи. Зачастую это не считается серьезной проблемой, так как реакция самоизлечивается. Применяется симптоматическое лечение, пока в течение нескольких недель проблема не решится. В тяжелых случаях воспаленные поражения кожи могут изъязвиться. Реакция 1 типа или реверсивная реакция Однако более важной проблемой является то, что реакция на коже очень часто сопровождается воспалением одного или нескольких нервов, известным как неврит. Он может иметь серьезные последствия, включая необратимые повреждения нерва, нарушения и инвалидность. Таким образом, реакцию 1 типа на коже можно Техническое руководство 7 рассматривать как возможный признак надвигающегося неврита (van Brakel, 2005.; Nery, 2013). Особое внимание следует уделять поражениям на лице, так как они указывают на более высокие риски повреждения лицевого нерва, приводящим к лагофтальмам и их последствиям (Hogeweg, 1991). Реакции часто наблюдаются во время постановки диагноза: приблизительно у 22% новых случаев имеется какая-либо форма реакции (выводы сделаны на основании результатов исследования, проведенного в трех странах: Бразилии, Непале и Филиппинах (Scollard, 2015)). Если реакция слабая и явных признаков неврита не наблюдается, то для контроля симптомов достаточно применять нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен или парацетамол. При ведении больных лепрой, крайне важно регулярно проверять функцию нервов. Это позволяет выявить НФН, возникшего либо из-за очевидного воспалительного процесса (такого, как реакция), либо из-за так называемого «скрытого неврита». Следовательно, крайне важно проводить оценку функции нервов на регулярной основе на протяжении всего периода лечения лепры для того, чтобы определить новые НФН и начать специфическое лечение стероидами, направленное на устранение реакций. Тестирование сенсорной и моторной функции должно проводиться регулярно. Методы тестирования подробно описаны в Разделе 2. Есть две важные причины для регулярного проведения тестирования у всех пациентов, которые лечатся от лепры: (i) НФН может возникать без каких-либо явных признаков (например, боли), указывающих на реакцию; (ii) Если НФН остается без лечения в течение шести и более месяцев, восстановление маловероятно. Помимо этих хорошо известных эпидемиологических и клинических факторов риска, несколько групп, включая исследование INFIR, упомянутое выше, искали также биомаркеры, которые могут сигнализировать о надвигающейся реакции 1 типа. Некоторый прогресс был достигнут (Tio-Coma, 2019), но предложенные тесты еще не готовы для широкого использования. Основную сложность при таких тестах представляет отбор пациентов и сроки проведения тестов, когда, по определению, нет других предположений относительно неизбежности реакции. Реакция 1 типа и неврит: процедуры диагностики и лабораторные анализы Диагностика реакции 1 типа является по существу клинической, и заключается в обнаружении воспаленных поражений кожи. Наличие температуры или изъязвления кожных образований указывают на более серьезную реверсивную реакцию. Существует два специфических типа диагностических процедур, показаных для пациентов с реакцией типа 1: (i) исследование функции нервов для выявления любого сопутствующего неврита; и (ii) исследования для поиска любых противопоказаний к лечению стероидами. Исследования функции нервов рассмотрены ниже. Простой посыл заключается в том, что любой НФН, который длился менее шести месяцев, потенциально может быть вылечен стероидами, что предотвратит постоянную инвалидность. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности8 До назначения стероидов показаны следующие лабораторные анализы: • Рутинные тесты для определения состояния здоровья в соответствии с обычной практикой (например, гематология, биохимия, ВИЧ серология); • Тесты для исключения туберкулеза (например, анализ мокроты, рентгенография грудной клетки); • Тесты для оценки вероятности диабета (например, уровень сахара в крови / моче, тест на толерантность к глюкозе); • Анализ кала; • Любые анализы для выявления подозреваемой инфекции, включая посев крови / мазка из раны. Реакция 1 типа и неврит: ведение Лекарственные препараты, используемые при лечении реакции 1 типа, рассматриваются в Разделе 3. Существуют важные нефармацевтические меры, которые следует предпринимать параллельно с приемом лекарственных препаратов. Хотя обычно это работа физиотерапевтического отделения специализированных клиник, ее можно проводить в любом месте, где наблюдаются больные лепрой. • Отдых пораженной конечности в острой стадии можно обеспечить шинированием, особенно ночью. • Как только боль в острой фазе уменьшилась, можно выполнять пассивные растяжки любых ослабленных мышц, что поможет сохранить подвижность суставов; активные упражнения укрепляют ослабленные мышцы. • Смачивание и смазывание сухой кожи помогает предотвратить растрескивание и сохраняет целостность эпидермиса. Иногда в острой фазе для снятия давления как на нерв, так и внутри его, показано хирургическое вмешательство. Это доступно только в специализированных центрах. Было проведено очень мало клинических испытаний декомпрессионной хирургии (van Veen N et al., 2012). Реабилитационная хирургия играет важную роль в последующем лечении пациентов с постоянным повреждением нерва, но данная мера выходит за рамки этого документа. 1.4 Реакции 2 типа Реакция 2 типа: основные исследования и факторы риска Реакция 2 типа, также известная как узловатая лепрозная эритрема (ЛУЭ), является мультисистемным, рецидивирующим и ремиттирующим расстройством, возникающим у пациентов с лепроматозной (LL) и погранично-лепроматозной (BL) лепрой, и высокой бактериальной нагрузкой. Заболеваемость варьируется в разных когортах. Обзор Техническое руководство 9 опубликованных данных показал, что у 1,2% всех случаев заболевания лепрой и у 15,4% случаев LL развилась реакция 2 типа (Voorend, 2013 г.). В некоторых докладах по случаям сообщается о том, что до 50% случаев LL были затронуты реакциами 2 типа (Kumar, 2004; Pocaterra, 2006). Voorend et al. обнаружили, что множественные эпизоды были зарегистрированы в 39-77% случаев, в среднем 2,6 эпизода на пациента. Во всех докладах реакции 2 типа связаны с высоким бациллярным индексом (БИ) при диагностике, обычно выше 4,0. Сама по себе узловатая эритема является редким иммунологически опосредованным состоянием, которое может быть вызвано рядом основных причин, таких как туберкулез, саркоидоз, болезнь Крона, а также возникать в результате неблагоприятного воздействия различных лекарственных средств. В случае лепры считается, что ЛУЭ связана с циркулирующими иммунными комплексами и оказывает широкое воздействие не только на кожу, но и на весь организм (Kahawita, 2008). ЕNLIST консорциум1 был сформирован в 2014 году и внес значительный вклад в расширение знаний о реакциях 2 типа. Важной причиной формирования консорциума было проведение многоцентровых исследований, учитывая тот факт, что реакции 2 типа, как правило, встречаются редко. Важные исследования по реакциям 2 типа включают: • Систематический обзор эпидемиологии ЛУЭ (Voorend C et al., 2013); • Смертность, ассоциированная с ЛУЭ (Walker S et al., 2014 г.); • Перекрестное исследование клинических характеристик (Walker S et al., 2015); • Шкала Тяжести ЛУЭ (Walker S et al., 2017). Реакция 2 типа: клинические проявления Первым направлением деятельности Консорциума ENLIST был сбор комплексных данных о клинических особенностях реакций 2 типа (Walker S, 2015). На основании этого была разработана Шкала Тяжести ЛУЭ (Walker S, 2017). Это позволяет объективно оценивать каждый случай и точно оценивать прогресс. Данная форма реакции периодически приходит и уходит. Лечению поддается зачастую сложно. Важно уметь обнаружить как хороший ответ на лечение, так и любое ухудшение состояния. Основной признак для постановки диагноза реакции 2 типа является наличие воспаленных узелков на коже, так называемой узловатой эритремы. Узелки могут быть где угодно на теле и не связаны с лепрозными повреждениями кожи. Узелки находятся в подкожных тканях и имеют размеры обычно 1-2 см в поперечнике. В тяжелых случаях узелки могут быть изъязвлены. Другие типичные клинические признаки, составляющие часть Шкалы Тяжести: 1 ENLIST или ENL Interna� onal Study Group (международная группа по изучению ЛУЭ): глобальный консорциум, созданный с целью улучшения понимания и лечения ЛУЩ, в него вошли представители Бангладеша, Бразилии, Индии, Индонезии, Непала, Филиппин и Эфиопии Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности10 • Боль; • Температура; • Число и степень ЛУЭ поражений; • Периферический отек; • Боль в костях; • Воспаление суставов или пальцев; • Лимфаденопатии; • Болезненная чувствительность нервов. Естественное течение острой ЛУЭ длится от одной до двух недель. Многие пациенты переживают множественные случаи в течение месяцев (Scollard et al., 2006). Были описаны три типа ЛУЭ: • Острая ЛУЭ: эпизод ЛУЭ продолжительностью менее шести месяцев, в течение которого лечение постепенно прекращалось без повторения ЛУЭ за время лечения; • Повторяющаяся ЛУЭ: по крайней мере, один эпизод ЛУЭ, который случился через 28 дней или более после прекращения лечения ЛУЭ; • Хроническая ЛУЭ: эпизод ЛУЭ, длительность которого составляет более шести месяцев, в течение которого пациент постоянно находится на лечении ЛУЭ, либо если периоды без лечения длятся менее 28 дней. Пациенты с ЛУЭ, скорее всего, имеют низкое качество жизни и сталкиваются с катастрофическими расходами, связанными с ведением домашнего хозяйства (Chandler, 2015). Они должны знать, что ЛУЭ может длиться более года или даже дольше. Им необходимо получить консультацию о том, как контролировать симптомы. Пациентам должны предоставить информационный листок по стероидам и стероидную карту. Их следует предостерегать от покупки безрецептурных стероидов для лечения симптомов. Важно быть под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с ЛУЭ. У таких пациентов может развиться депрессия в связи с их состоянием и лекарствами, которые они принимают. Этому также следует уделять внимание во время посещений клиники. Реакция 2 типа: диагностические процедуры и лабораторные анализы Для подтверждения диагноза ЛУЭ проведение лабораторных анализов не требуется. Они, однако, необходимы для мониторинга осложнений, которые могут возникнуть в результате приема иммунодепрессантов. Также показано регулярная оценка функции нервов. Реакция 2 типа или узловая лепрозная эритема Техническое руководство 11 1.5 Нейропатическая боль Случается, что пациенты с лепрой, прошедшие курс лечения, испытывают покалывание или жгучие боли на пораженных участках кожи, а также в руках и ногах. Они могут быть неправильно диагностированы как реакции. При отсутствии болезненной чувствительности нерва и нового НФН, следует рассмотреть диагноз нейропатической боли, особенно если лепра была изначально диагностирована более, чем 3-5 лет назад. Пациентов следует лечить с использованием лестницы обезболевания, где первой ступенью будет парацетамол, затем можно использовать нестероидный препарат, такой как ибупрофен, если облегчения не наступило. Многим пациентам потребуется лечение амитриптилином. Несмотря на то, что это антидепрессант, при нейропатической боли его дозировка ниже, и, по-видимому, он оказывает прямой стабилизирующий эффект на периферические нервы. Если боль не устраняется другими способами, то может использоваться габапентин. При лепре терапия нейропатической боли стероидами не рекомендуется. 1.6 Годы жизни с поправкой на инвалидность при лепре Годы жизни, с поправкой на инвалидность, (DALY) – это показатель общего бремени болезни, выраженный в количестве лет, потерянных из-за плохого состояния здоровья, инвалидности или ранней смерти. Этот показатель был разработан в 1990-х годах для сравнения общего состояния здоровья и продолжительности жизни в разных странах, а также для определения общего бремени различных заболеваний. DALY – это социальный показатель заболеваемости или инвалидности среди населения. DALY – это сумма лет, проведенных с инвалидностью, и потерянных лет жизни. Результаты DALY для лепры показывают минимальное бремя, так как смертность от лепры очень низка, и смертельные случаи, которые действительно происходят, не могут быть зарегистрированы как связанные с лепрой (например, смерть от дизентерии у пациента с лепрой, который лечится стероидами). Значительная смертность, связанные с лепрой, может быть вызвана ЛУЭ, приемом стероидов, синдромом гиперчувствительности к дапсону или самоубийством. DALY также недостаточно учитывает проблемы с психическим здоровьем, а также негативные последствия стигматизации или инвалидизирующего воздействия подошвенных язв. Одно исследование в Индии (Rao P, 2013) показало, что сокращение идеального продуктивного рабочего периода жизни составляет 13,4 лет. Это говорит о том, что в среднем 30% трудовой жизни больного лепрой теряется из-за инвалидности. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности12 2 Оценка функции нервов при лепре 2.1. Введение в оценку функции нервов Для улучшения качества ведение реакций и неврита при лепре, данный раздел ставит две ключевые задачи, связанные с оценкой функции нервов: • Все программы и клиники, занимающиеся лечением лепры, должны уделять намного больше внимания рутинному тестированию функции нервов с использованием доступных инструментов, будь то шариковая ручка или нейлоновые монофиламенты. • Все программы и клиники должны постепенно улучшать как точность, так и практичность проводимого тестирования, путем дальнейшего обучения, лучшего ведения учета и использования монофиламентов, где это возможно. В этом разделе описывается исследование чувствительности и исследование произвольных (скелетных) мышц, которые могут проводиться в любом месте, где люди проходят лечение от лепры (Becx-Bleumink M, 1990). Другие исследования, такие как ощущение тепла или холода, тестирование вегетативной нервной функции и исследования нервной проводимости, проводятся в некоторых центрах, но выходят за рамки этого документа. Нарушение функции нервов определяется как клинически обнаруживаемое нарушение функционирования нервов, которое требует вмешательства. Серьезность клинически обнаруживаемой НФН зависит от чувствительности используемых инструментов и градаций, которые можно внести в отчет. Если НФН не лечится на протяжении шести месяцев с момента его наступления, поражения нервов могут стать необратимыми и привести к постоянной инвалидности. Следовательно, периодическая оценка является неотъемлемой частью правильного ведения случаев лепры. Целью оценки функции нервов является: • Диагностировать лепру (один из трех кардинальных сигналов) и классифицировать для лечения КЛТ (поражение двух либо нескольких нервных стволов (не кожных) классифицируется как МБ); • Определить развитие НФН у отдельного пациента во время или после КЛТ и принять решение о соответствующих вмешательствах, чтобы предотвратить постоянное повреждение нерва; Техническое руководство 13 • Мониторировать изменения (выздоровление, ухудшение) функции нервов после терапии (первичное измерение результата); и • Не допускать, чтобы пострадавшие от лепры подвергались социальной идентификации, тем самым уменьшая стигматизацию и дискриминацию. Для оценки функции нервов медицинскому персоналу требуются надежные, доступные и простые в использовании инструменты, а также стандартные методы скрининга для выявления ранней нейропатии в полевых условиях. Инструменты должны быть достаточно чувствительными (то есть, с низким числом ложноотрицательных результатов), чтобы правильно диагностировать НФН, но также и достаточно специфичными (то есть с низким числом ложноположительных результатов), чтобы предупредить гипердиагностику НФН. Исследования показывают, что уровень квалификации и опыта медицинского персонала влияет на надежность тестирования. Устоявшимися методами оценки функции нервов являются пальпация нерва, исследование чувствительности и исследование произвольных (скелетных) мышц. Для исследования чувствительности обычно используются шариковая ручка (легко доступна) или нейлоновый монофиламент. Для исследование произвольных (скелетных) мышц применяют трёхступенчатую шкалу (предложенную J.Watson) или измененную шестиступеньчатую шкалу (0–5), предложенную Медицинским исследовательским советом (МИС) (Medical Research Council, MRC). До того, как НФН можно определить клинически, у большинства нервов уже наблюдается некоторая субклиническая нейропатия, которую можно обнаружить более чувствительными методами. Исследования порога температурной чувствительности и проводимости нервов позволили диагностировать нейропатию за 12 недель до того, как она стала диагностируемой с помощью тестирования монофиламентом или исследование произвольных (скелетных) мышц (van Brakel, 2008). Значительная корреляция наблюдалась между клиническими параметрами - утолщением нерва (при пальпации), потерей чувствительности и мышечной слабостью (определяется посредством исследование произвольных (скелетных) мышц), - и аномалиями эхотекстуры нерва, эндоневрального кровотока и площади поперечного сечения (при ультразвуковом исследовании). Повреждение нервов было сонографически более обширным и наблюдалось даже в тех нервах, которые считались клинически нормальными (Jain S et al.). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нейлоновые монофиламенты Семмеса-Вайнштейна (Semmes-Weinstein) являются более чувствительным инструментом для тестирования, нежели шариковая ручка. При тестировании шариковой ручкой уровень диагностики потери чувствительности был занижен (Koelewijn L et al., 2003). Тем не менее, если рассматривать вопрос с практической точки зрения, то необходимо отметить, что выявление умеренной потери чувствительности с помощью более чувствительных монофиламентов в группе пациентов не привело к лучшим результатам лечения в долгосрочной перспективе, если сравнить с группой пациентов, где тестирование проводилось с помощью шариковой ручки (van Brakel, 2003). Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности14 Функцию нервов следует оценивать при постановке диагноза (исходный уровень) и повторять каждые три месяца во время КЛТ (если возможно, для пациентов с более высоким риском неврита, например, у МБ пациентов, у которых уже есть повреждение нерва, оценку необходимо проводить каждый месяц) и после завершения лечения. Функцию нерва также необходимо оценивать всякий раз, когда пациент жалуется на боль, онемение или слабость. При обнаружении НФН функцию нервов следует оценивать ежемесячно во время стероидной терапии, а затем каждые три месяца по завершении стероидной терапии. Пациента необходимо проконсультировать о нейропатии и ее последствиях, объясняющих важность оценки функции нервов и выявления симптомов нейропатии. Считается, что у пациента больше рисков развития НФН, если: • Существует более шести поражений кожи с или без вовлечения нерва (то есть только увеличенный нерв без НФН); • Имеется пятно на коже на лице или около глаз рядом с пальпируемым заметно увеличенным нервным стволом без НФН; • Имеются доказательства наличия реакции (тип 1 или 2), включая острый неврит, либо новый, либо леченный в течение последних шести месяцев без НФН; • Мазок из разреза кожи дал положительную реакцию. • Пациент классифицируется как болеющий МВ лепрой. Оценка функции нервов должна проводиться: • в любом медицинском учреждении, где лечат пациентов с лепрой; • во время проведения кампаний по информированию и скринингу населения; • дома (самостоятельная оценка лицами, пораженными лепрой). Оценка функции нервов должна выполняться обученным медицинским работником или любым обученным лицом, пораженным лепрой. 2.2. Исследование чувствительности В этом разделе описывается процедура исследования легким касанием с использованием шариковой ручки, одного монофиламента или набора калиброванных монофиламентов. При рутинном исследовании чувствительности достаточно осмотра ладоней рук и подошв ног. Исследование потери чувствительности на роговице проводить регулярно не нужно. Количество участков исследования на каждой руке или ноге не имеет значения, но обычно составляет от 4 до 10. Техническое руководство 15 При исследовании убедитесь, что пациент понимает, что от него требуется, для этого продемонстрируйте, как будет проходить процедура. При фактическом проведении исследования убедитесь, что субъект не может видеть часть тела, которую вы исследуете, и попросите его указать место, к которому вы прикоснулись. Указание места прикосновения с погрешностью менее 2 см показывает, что ощущение присутствует. Для того, чтобы наблюдать изменения во времени, необходимо оформлять документацию по каждому результату (образец Карты пациента есть в Приложении 2). Поэтому обычно в рамках каждой программы исследуется стандартный набор участков. При использовании шариковой ручки сначала потренируйтесь на себе, чтобы определить, как ощущается легкое прикосновение: цель этой тренировки заключается в том, чтобы определить, какое самое легкое касание вы можете почувствовать на собственной руке. Преимущество шариковой ручки состоит в том, что она всегда доступна. Если ее использовать правильно и аккуратно, это может значительно улучшить ведение пациентов с лепрой. Отсутствие монофиламентов никогда не должно быть оправданием отказа проводить исследование функции нервов, если такое исследование показано. Если вы используете один нейлоновый монофиламент, он будет сгибаться и воздействовать на точку с определенной стандартной силой, измеряемой в граммах, что делает такое исследование более точным, чем тестирование шариковой ручкой. Как правило, используются монофиламенты в 2 или 10 гр. Некоторые предпочитают использовать монофиламент в 2 гр., так как он может помочь диагностировать НФН раньше. Тем не менее, сложность заключается в том, что такой монофиламент не будет ощущаться на нормальной коже ступни, если люди привыкли ходить босиком, то есть, данное исследование покажет ложный результат потери чувствительности. В клиниках, где работают с пациентами-диабетиками, в качестве стандарта используется монофиламент в 10 гр., которйы указывает на более развившуюся нейропатию. Исследование, проведенное на здоровых индийцах и непальцах, показало, что 4 гр. является нормальным порогом ощущения на стопе. Однако, порог, возможно, может повыситься до 10 гр. у тех, кто выполняет тяжелую физическую работу; порог для локтевого и срединного нервов в руке составлял 200 мг (Wagenaar, 2014). Эти данные свидетельствуют о том, что, если используется один монофиламент, то предпочтение следует отдать монофиламенту в 10 гр. Если клиники будут использовать несколько монофиламентов, то следует использовать монофиламент в 10 гр. для стопы и 2 гр. для руки. Исследование чувствительности шариковой ручкой монофиламентом Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности16 Наборы монофиламентов различного диаметра (калиброванные монофиламенты) производятся в стандартном комплекте (Sorri-Bauru, Сан-Паулу, Бразилия) с оказываемым давлением от 70 мг до 300 гр. (Таблица 1, Wagenaar, 2014 г.; воспроизведено с разрешения автора). Если используются все шесть монофиламентов, обычной практикой является переход от самого легкого (70 мг) к самому тяжелому (300 г), при этом каждый участок исследуется каждым монофиламентом до трех раз; регистрируется самый легкий монофиламент, который ощущается. Это довольно трудоемкая процедура, и ее следует проводить в тихой комнате без перерывов, что далеко не везде возможно. Таблица 1: Характеристики стандартного карманного набора монофиламентов Семмес-Вейнштейна (от легкой до тяжелой) Монофиламент Маркировка (логарифмированное значение давления) * Оказываемое давление (граммы) Набор монофиламентов Семмес-Вейнштейна Зеленая 2,83 0,07 Синяя 3,61 0,2 Фиолетовая 4,31 2 Красная 4,56 4 Оранжевая 5,07 10 Розовая 6,65 300 * Маркировка (логарифмированное значение давления) равно десятичному логарифму от значения давления, оказываемого нитью, выраженного в миллиграммах, умноженных на 10. Ключевой частью исследования является интерпретация результатов. Если со времени предыдущего исследования чувствительность определенно снизилась, то был выявлен новый НФН, и его необходимо лечить. Если на каждой руке и ноге были исследованы десять участков, то для постановки диагноза нового НФН достаточно, чтобы значительная потеря чувствительности имела место как минимум на двух участках. Если было исследовано только четыре участка, то потеря чувствительности на одном участке подтверждает диагноз. Если используется только один инструмент (например, шариковая ручка или 10-граммовый монофиламент), то нововозникшую потерю чувствительности проще идентифицировать – на любом конкретном участке стимуляция, которая раннее ощущалась, уже не ощущается. Калиброванные монофиламенты могут продемонстрировать изменение порога сенсорного восприятия. Монофиламент стандартизирован и, следовательно, дает похожие результаты даже в том случае, если исследование будут проводить разные наблюдатели; шариковые ручки отличаются друг от друга, и сила давления зависит от обследующего специалиста. Если используется шариковая ручка, то результаты будут более надежными, если каждый раз пациента исследует один и тот же специалист. Техническое руководство 17 2.3. И сследование произвольных (скелетных) мышц Обычно исследуются четыре мышцы с каждой стороны тела. Пациента просят двигать определенной мышцей, а обследующий специалист проверяет силу движения при наличии сопротивления движению. Хотя для оценки результатов исследования используются две шкалы, исследование проходит одинаково. Разница заключается в том, что более простая шкала выделяет только три категории, а более сложная шкала МИС выделяет шесть категорий (Таблица 2). Таблица 2: Исследование произвольных (скелетных) мышц: используемые шкалы Простая шкала Шкала МИС Интерпретация результатов Сильная (strong, «S») 5 Сила полная 4 Слегка меньше, чем полная сила (например, в сравнении с другой стороной) Слабая (weak, «W») 3 Полный спектр движений, но нет сопротивления противостоящей силе 2 Некоторые движения, но в меньшей мере, чем полный спектр; сопротивления нет Парализована (paralyzed, «P») 1 Обслудующий специалист ощущает движения по типу шевеления 0 Движения нет вообще Как и в случае с исследованием чувствительности, более точная Шкала МИС часто используется в специализированных центрах, а более простая шкала широко используется в полевых условиях. Ключевым моментом является то, что исследование должно проводиться регулярно, а результаты должны регистрироваться, чтобы можно было легко заметить любое изменение. Изменение двух уровней по Шкале МИС или одного уровня по простой шкале подтверждает потерю мышечной силы, что указывает на необходимость лечения. Обычно исследуются четыре мышцы: • Закрытие глаза (неспособность полностью сомкнуть веки з, или лагофтальм, вызвана слабостью круговой мышцы глаза (orbicularis oculi)): – Проверьте и измерьте (в мм) зазор между веками при спокойном, без напряжения закрытии глаза; – Аккуратно попробуйте разомкнуть веки в то время, как пациент их сильно смыкаетт. • Чтобы проверить мышцы рук, попросите пациента по очереди вытянуть каждую руку; рука должна быть вытянута вперед, ладонями вверх: Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности18 – Локтевой нерв руки: удерживая руку пациента неподвижно, прижмите мизинец пациента к его безымянному пальцу и попросите пациента отвести в сторону мизинец, преодолевая сопротивление; обследующий специалист может создать сопротивление у основания пальца; – Срединный нерв руки: удерживая руку пациента неподвижно, попросите пациента направить большой палец вверх по направлению к своему носу (это гарантирует большой палец отведен [срединный нерв], а не вытянут [лучевой нерв]); обследующий специалист может создать сопротивление, нажимая в направлении вниз у основания большого пальца. • Малоберцовый нерв в ноге / стопе: – Во время ходьбы может наблюдаться свисание стопы; передняя часть стопы волочится по земле; – Попросите пациента не сгибая колено согнуть стопу в области голеностопного сустава вверх (тыльное сгибание), нажимая при этом на стопу в направлении вниз. Техническое руководство 19 3Лечение реакций и неврита при лепре 3.1. Лечение реакции 1 типа и неврита Стероиды: показания и дозировки Лечение стероидами показано при следующих обстоятельствах: • Реакции 1 типа, которые являются настолько серьезными, что могут вызвать изъязвление кожи или не контролируются парацетамолом или НПВП (такими как ибупрофен); • Неврит, проявляющийся появлением новых НФН. – Неврит может сопутствовать как легкой, так и тяжелой реакции 1 типа; – Неврит может быть ассоциирован с болью в одном или нескольких нервах; – Пациент может пожаловаться на НФН, например, потерю чувствительности или мышечную слабость; – Он может быть скрытым, то есть без явных симптомов. Обычно стероиды прописывает врач в медицинском центре. Ряд авторов, однако, отмечают, что большинство пациентов, получивших направление в медицинский центр, фактически никогда больше не посещали центр для дальнейшего лечения по той или иной причине, что привело к разработке протоколов для ведения пациентов стероидами в периферических клиниках (Becx-Bleumink M, 1990). Обычно используемый стероид – оральный преднизолон. При лечении преднизолоном основными параметрами являются начальная доза и длительность курса. При назначении стероидов должен соблюдаться баланс между назначением достаточной дозы для обеспечения эффективного лечения, избегая при этом слишком высоких доз и риска возникновения побочных эффектов лекарств. Как правило, начальная доза должна составлять от 0,5 до 1,0 мг на 1 кг массы тела в день. В большинстве случаев подходящей начальной дозой для первого курса будет 0,5 мг / кг в день, что означает 30 или 40 мг в день для большинства взрослых. Последние исследования показывают, что курс продолжительностью 20 недель, начинающийся в зависимости от массы тела с 30 мг или 40 мг, дает наилучшие результаты (Таблица 3). Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности20 Таблица 3: Схема лечения стероидами для ведения реакции 1 типа Доза Неделя 1–2 3–4 5–8 9–12 13–16 17–20 40 мг 30 мг 25 мг 20 мг 10 мг 5 мг Стероиды: побочные эффекты Список побочных эффектов, связанных со стероидами, длинный. Все они усугубляются длительным лечением и высокими дозировками (ILEP, 2002). Предлагается использовать соответствующие тесты и стратегии, чтобы контролировать их. Обратите внимание, что первые две перечисленные проблемы являются наиболее частыми. • Иммуносупрессия: Проблемы могут возникнуть при недиагностированном туберкулезе, сепсисе и остеомиелите. Могут быть назначены соответствующие радиологические и микробиологические анализы. Могут обостряться различные кишечные инфекции и инвазии, в том числе со стронгилоидами и дизентериями, вызванными разными причинами. В данном случае могут помочь микроскопия кала и посев. Назначение альбендазола (взрослая доза: 400 мг два раза в день в течение трех дней) всем, кто при неврите начинает принимать стероиды является нормальной практикой. • Диабет: Следует учитывать то, что курс стероидов может спровоцировать или усугубить диабет. Определение уровня сахара в моче и случайного уровня глюкозы в крови являются основными анализами; однократное определение уровня сахара в крови, измеряемого через два часа после употребления «глюкозного напитка» (концентрированный раствор глюкозы), также является полезным скрининг-тестом, который проще организовать, чем полный тест на толерантность к глюкозе. Если возникает диабет, его можно лечить обычным способом, но он также может пройти после прекращения приема стероидов. • Остеопороз, аваскулярный некроз головки бедренной кости: В основном эта проблема старшего поколения, ведущего малоподвижный образ жизни. • Психическое расстройство, эйфория: Некоторое чувство эйфории является обычным явлением и может быть причиной отказа некоторыми пациентами прекратить прием лекарства. • Диспепсия, язвенная болезнь желудка: Как правило, это не является серьезной проблемой и легко лечится антацидами, блокатором H2-рецептора (напр., фамотидином) или ингибитором протонной помпы (насоса) (напр., омепразолом). Техническое руководство 21 • Синдром Кушинга: Это целый набор признаков и симптомов, вызванных потреблением стероидов в больших количествах. Сюда входят: отек лица (так называемое лунообразное лицо), акне, гирсутизм и увеличение веса. При прекращении приема стероидов эти проявления проходят. • Подавление роста: Длительное использование стероидов у детей может ограничивать их рост, так как стероиды подавляют кору надпочечников и гипофиза. • Задержка внутриутробного развития: По тем же причинам, при использовании стероидов во время беременности, может быть замедлен рост плода. • Атрофия надпочечников (болезнь Аддисона): Стероиды имитируют действие глюкокортикоидов, вырабатываемых надпочечниками, поэтому при применении стероидных препаратов активность железы может подавляться. В связи с этим, чтобы дать время на восстановления функции надпочечников, доза стероидов постепенно уменьшается после любого курса длительностью более трех недель. Если прекратить прием стероидов внезапно, то болезнь Аддисона может привести к остановке работы почек и гипотонии. • Гипертония, глаукома, катаракта: Использование стероидов не является основным причинным фактором появления данных состояний, но может их ухудшить. Необходимо регулярно проверять артериальное давление и зрение. Исследования по лечению неврита Проспективные рандомизированные контролируемые исследования: • TRIPOD 1 – профилактика неврита, Непал и Бангладеш (Smith W et al., 2004) • TRIPOD 2 – лечение легкой формы НФН, Непал и Бангладеш (van Brakel W et al., 2003) • TRIPOD 3 – лечение запущенного НФН, Непал и Бангладеш (Richardus J et al., 2003) • Индия – сравнение трех схем применения стероидов (Rao P et al., 2006) • Непал – метилпреднизолон (Walker S et al., 2011) • Эфиопия – циклоспорин (Lambert S et al., 2016) • AZALEP – азатиоприн, Индия (Lockwood D et al., 2017) • TENLEP – 20 и 32 недельный курс лечения преднизолоном, многоцентровое исследование (Wagenaar I et al., 2017) Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности22 Кокрановские обзоры: • Декомпрессивная хирургия для лечения повреждения нервов при лепре (van Veen et al., 2012) • Кортикостероиды для лечения повреждений нервов при лепре (van Veen et al., 2016) К началу XXI века лечение невритов преднизолоном стало достаточно стандартизированным, хотя рандомизированных контролируемых исследований не проводилось. В рамках последующих исследований рассматривалась возможность профилактики неврита, а также были попытки более четко определить показания к лечению преднизолоном. Изучались альтернативные или стероидсберегающие препараты для того, чтобы уменьшить побочные эффекты, связанные с длительным лечением стероидами. В рамках Кокрановского обзора (van Veen, 2012) по использованию кортикостероидов для лечения поражения нервов при лепре рассматривались пять исследований, опубликованных до 2012 года. Три из них дали отрицательные результаты: • Лечение легкой формы НФН не давало длительного эффекта в сравнении с плацебо (van Brakel W, 2003); в этом исследовании «умеренная потеря чувствительности» была определена как потеря чувствительности, обнаруженная при тщательном тестировании калиброванными монофиламентами, хотя при использовании шариковой ручки ощущения были нормальными; • Лечение НФН, возникшего более шести месяцев назад, не дало результатов (Richardus J, 2003); • Первоначальное назначение высокой дозы метилпреднизонола IV на результаты лечения положительного влияния не оказывало (Walker S, 2011). Два других исследования, к сожалению, оба с несколькими методологическими недостатками, показали положительный эффект стероидов. Эти исследования показали, что более длительный курс преднизолона важнее, чем высокая начальная доза (Rao P, 2006; Garbino J, 2008). Важной причиной, по которой функция нерва может не восстанавливаться при лечении стероидами, является то, что проблема могла существует более шести месяцев, а к данному времени стероиды неэффективны (Richardus J, 2003). Это особенно вероятно при лечении новых случаев с НФН, когда трудно получить точную информацию о его продолжительности. В идеале все пациенты, получающие КЛТ, должны регулярно обследоваться (не реже одного раза в три месяца, зачастую каждый месяц), чтобы при появлении нового НФН его можно было легко идентифицировать путем сравнения с прошлыми записями и своевременно лечить. Техническое руководство 23 Наилучший режим лечения реакций и невритов стероидами как в отношении дозировки, так и продолжительности лечения, продолжает обсуждаться. Исследование TENLEP показало, что продление курса до 32 недель принесло мало дополнительных преимуществ (Wagenaar, 2017). Поэтому рекомендуемый в настоящее время курс стероидов длится 20 недель (Rao, 2006). В исследовании TENLEP 20-недельный режим начинался с более высокой дозы (1 мг / кг, до 60 мг) в течение одной недели. В остальном он был очень схож с 8-недельный периодом в середине при 20 мг в сутки (Wagenaar, 2017). Важно отметить, что около 15% пациентов в обеих группах этого исследования (то есть 20- и 32-недельный курс лечения) нуждались в дополнительном количестве преднизолона из-за отсутствия улучшения или ухудшения функции нерва после завершения стандартного курса лечения. Реакции в конечном итоге хорошо контролировались с помощью этого дополнительного лечения. В исследовании TRIPOD 1 рассматривался возможный эффект профилактической дозы преднизолона (20 мг в день), назначаемой в течение первых трех месяцев (плюс снижающаяся доза в 4-м месяце) лечения КЛТ: в краткосрочной перспективе был профилактический эффект, но он не был устойчивым. Как в интервенционной (группа вмешательства), так и в контрольной группах через год наблюдались схожие уровни реакции и неврита (Smith WC, 2004). В число препаратов второго ряда, используемых при лечении невритов, входили азатиоприн и циклоспорин (Lockwood D et al., 2017 г.; Lambert S et al., 2016). Циклоспорин может быть безопасной альтернативой для пациентов с невритом, состояние которых не улучшается при приеме преднизолона или которые испытывают побочные эффекты при приеме преднизолона, а также если применение азатиоприна не рекомендуется. Данные рандомизированных контролируемых исследований не показывают значительного дополнительного преимущества хирургического вмешательстава по сравнению с лечением только стероидами (van Veen N, 2009). 3.2. Лечение реакций 2 типа Рекомендуемое лечение Соответствующие исследования включают в себя: • Кокрановский обзор - Вмешательства при ЛУЭ (van Veen et al., 2009); • Талидомид по сравнению с преднизолоном (Kaur I et al., 2009); • Дополнительное назначение клофазимина для предотвращения ЛУЭ (Balagon M et al., 2011; Maghanoy et al., 2017). Легкая форма ЛУЭ лечится анальгетиками (аспирин, индометацин, ибупрофен, диклофенак, ацетаминофен, трамадол). Если происходит ухудшение и повышение по Показателю Тяжести ENLIST до 8 или более, ЛУЭ следует переклассифицировать как Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности24 «тяжелую» и лечить соответствующим образом. Мониторинг необходимо проводить каждые две недели, используя Шкалу Тяжести заболевания и исследование функции нервов. Тяжелую ЛУЭ лучше всего лечить первоначально умеренными дозами 30-40 мг преднизолона (для взрослых) в день. Такое лечение имеет быстрое и направленное терапевтическое действие (Mahajan et al., 2003; van Veen et al., 2009). Для лечения повторяющхся и хронических ЛУЭ необходимы повышенные дозы или пролонгированный курс лечения стероидами, чтобы контролировать воспаления и симптомы. У пациентов с хронической ЛУЭ может выработаться зависимость от стероидов. Сообщается о серьезных побочных эффектах длительного курса лечения стероидами. Walker et al., 2014 г. наблюдали 9%-ую смертность среди пациентов из Эфиопии, получающих лечение стероидами при ЛУЭ; причиной были стероидные осложнения, такие как сепсис, которые наблюдались в основном у молодых людей. Кокрановский обзор (van Veen, 2009) включает 13 исследований с участием 445 участников. В целом качество исследований было низким, а размеры образцов - зачастую небольшими. Преднизолон, талидомид и клофазимин обычно давали лучшие результаты, чем другие виды лечения (такие как НПВП и пентоксифиллин). Показаниями к применению талидомида или клофазимина в качестве дополнительных препаратов или препаратов второго ряда являются: • Пациенты, которым не помогает прием стероидов: те, кому требуются более высокие дозы стероидов при каждом эпизоде ЛУЭ; • Стероидная зависимость: те, у кого снижение дозы стероида приводит к обострениям; • Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией. Талидомид является эффективной альтернативой, которая позволяет быстро контролировать симптомы. Kaur et al. показали, что талидомид лучше контролирует симптомы, чем преднизолон. Nabarro et al., 2016 г., показали, что использование талидомида снижает зависимость от преднизолона. Талидомид бесполезен при лечении неврита, который реже встречается при реакциях 2 типа по сравнению с реакциями типа 1. Он эффективен для контроля общего недомогания, лихорадки и боли при тяжелой ЛУЭ. Взрослым рекомендуется принимать этот препарат от 100 до 400 мг в день в разделенных дозах. Типичный режим, применяемый в Индии, начинался с 300 мг в сутки в разделенных дозах, снижающийся до 100 мг в день в течение двух-трех недель, в зависимости от реакции организма (Kaur, 2009). В хронических случаях может потребоваться поддерживающая доза, определяемая ответной реакцией организма. Прием талидомида иногда сопровождается нежелательными явлениями, включая седативный эффект, периферическую нейропатию и венозный тромбоз. Можно применять низкие дозы аспирина для снижения риска тромбоэмболии (van Veen, 2009; Mahmoud, 2019). На ранних сроках беременности талидомид иногда вызывает Техническое руководство 25 тератогенный эффект. Женщинам можно давать талидомид, но только под наблюдением в рамках программы профилактики беременности. Сюда входят пациентки, которые до назначения талидомида, проходят обследование каждые 28 дней, имеют отрицательные результаты тестов на беременность и используют два различных метода контрацепции. Клофазимин широко применяется для лечения ЛУЭ. Однако, даные об опыте его использования, имеют очень низкое качество, так что необходимо провести больше исследований, чтобы показать, как его можно использовать наиболее эффективно. Для получения эффекта препарат требуется принимать в течение 4-6 недель. Доза, необходимая для контроля ЛУЭ, выше, чем доза (50 мг в день), используемая при КЛТ (van Veen et al., 2009). Широко используемая схема применения выглядит следующим образом: • 300 мг ежедневно, в течение 1 месяца; • 200 мг ежедневно, в течение 3-6 месяцев; • 100 мг ежедневно, пока сохраняются симптомы ЛУЭ. Он не оказывает влияния при острых эпизодах, но может быть эффективным в смягчении хронической и повторяющейся ЛУЭ. Связанная с этим пигментация кожи может вызывать стигматизацию (van Veen et al., 2009). Небольшое исследование на Филиппинах, в котором группы пациентов были рандомизированы для получения клофазимина 100 мг в день или плацебо, не показало пользы от клофазимина для снижения частоты проявлений или тяжести ЛУЭ (Maghanoy, 2017). В качестве препаратов второй линии для лечения ЛУЭ применялись другие лекарственные средства. Все они были использованы в небольших исследованиях. К ним относятся пентоксифиллин, метотрексат, циклоспорин и азатиоприн. Эффективность метотрексата в настоящее время проверяется в крупном рандомизированном контролируемом исследовании. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) (например, инфликсимаб в одном случае (Faber, 2006) и этанерцепт в трех случаях (Ramien, 2011; Santos, 2017; Thangaraju, 2016)) использовались для лечения пациентов с повторяющейся ЛУЭ (Cogen, 2020). Данное направление будет расширяться в течение следующих нескольких лет, поскольку биологические агенты станут дешевле и будут использоваться более широко. Опасность заключается в тяжелой иммуносупрессии и оппортунистических инфекциях. Другим перспективным классом лекарств являются ингибиторы фосфодиэстеразы-4, которые предотвращают деградацию циклического аденозинмонофосфата, тем самым снижая выработку провоспалительных цитокинов. Один из примеров, апремиласт, используется при лечении псориаза и синдрома Бехчета (Hatemi, 2019). Аналог апремиласта в настоящее время изучается у пациентов с ЛУЭ и первоначальные результаты многообещающие. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности26 Доступность талидомида для лечения реакций 2 типа Талидомид был впервые произведен в 1957 году и был снят с производства в 1961 году из-за его тератогенного эффекта на ранних сроках беременности. Тем не менее, данный препарат эффективен при лечении тяжелого ЛУЭ. Седьмой Комитет Экспертов ВОЗ по лепре (ВОЗ 1997 год) заявил: «Талидомид также эффективен при лечении тяжелой ЛУЭ. Следует отметить, однако, что из-за его тератогенных эффектов, талидомид никогда не следует давать женщинам детородного возраста. Талидомид следует назначать только пациентам мужчинам или женщинам в постменопаузе, которые стали зависимыми от кортикостероидов; его следует давать только под пристальным медицинским наблюдением в ближайшем медицинском центре». В 1998 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило использование талидомида при ЛУЭ в рамках комплексной программы по контролю за назначением, распределением и использованием препарата (Zeldis, 1999). В 2003 году ВОЗ выпустила документ под названием «Талидомид бесполезен при лепре». Там утверждалось, что тяжелая ЛУЭ в настоящее время является редким явлением, и поскольку талидомид не лечил неврит, от него мало пользы; организация также предупредила о вероятности появления нового поколения младенцев с отклонениями (уродствами), если талидомид будет рекламироваться как средство, контролирующее ЛУЭ. Восьмой Комитет Экспертов ВОЗ по лепре (ВОЗ 1997 год) заявил: «Хотя несколько исследований продемонстрировали полезность талидомида для лечения острых реакций ЛУЭ, его использование ограничено из-за тератогенного эффекта, этических и правовых соображений. Кроме того, доступность талидомида ограничена из-за ограничений на его импорт и поставки во многие эндемичные страны. Поэтому ВОЗ рекомендует использовать его только под строгим медицинским наблюдением в специализированных медицинских учреждениях». Два события активизировали дискуссию о применении талидомида. Большое ретроспективное исследование в Эфиопии показало хроническую природу этого состояния, которое сохранялась более 24 месяцев у 50% пациентов и более четырех лет у 14% пациентов с диагнозом ЛУЭ; кроме того, у пациентов с хронической ЛУЭ значительно увеличилась смертность, что в большинстве случаев можно объяснить длительным применением стероидов (Walker, 2014). Это наглядно продемонстрировало необходимость применения стероидсберегающего лечения тяжелых и длительных случаев ЛУЭ, и в этом отношении талидомид является наиболее эффективным препаратом. Второе событие связано с более глубоким знакомством медицинского персонала во всем мире с употреблением потенциально опасных лекарств; и использование более надежных протоколов для контроля и надзора за назначением лекарственных Техническое руководство 27 средств, с тем чтобы, при необходимости, можно было безопасно использовать опасное лекарство (например, талидомид). Национальные протоколы могут взять за основу протоколы, разработанные в США в 1998 году (Zeldis, 1999). К ним относятся такие ключевые элементы: • Регистрация лиц, назначающих лекарства, фармацевтов и пациентов, для контроля доступа к препарату; адекватные средства для хранения талидомида в безопасном месте, как и в случае с другими опасными наркотиками; • Обучение лиц, назначающих лекарства, фармацевтов и пациентов, в отношении мер контрацепции и тестирования на беременность (например, использование двух разных методов контрацепции и необходимость ежемесячного теста на беременность, а также наличие экстренной контрацепции). Рекомендуется также использовать противозачаточные средства в тех случаях, когда партнер-мужчина применяет талидомид. Надлежащее снабжение соответствующими материалами; • Мониторинг соблюдения правил и отчетность. Назначение талидомида отдельным пациентам должно выполняться в порядке, описанном во Вставке 1. Для более тяжелых случаев, например, случаев, требующих обязательное использование Шкалы тяжести ЛУЭ, следует разработать более точный протокол для использования талидомида. Такой протокол также может быть утвержден после консультаций с медицинскими работниками, Министерством здравоохранения и представителями больных проказой. Вставка 1: Назначение талидомида в рамках программы STEPS2 1. Назначающий талидомид специалист должен убедиться, что пациент понимает риски лечения талидомидом. 2. Женщины детородного возраста должны согласиться на использование двух надежных форм контрацепции, начиная с четырех недель до начала терапии талидомидом и продолжая до четырех недель после прекращения лечения. 3. Женщины детородного возраста должны согласиться на ежемесячные тесты на беременность во время лечения. 4. Неизвестно, присутствует ли талидомид в сперме или семенной жидкости и есть ли риск развития плода из этого источника, поэтому мужчины, принимающие талидомид, должны пользоваться презервативами при половых контактах с женщинами детородного возраста. 5. Пациенты не должны сдавать кровь в качестве донора при приеме талидомида. 6. Пациенты никогда не должны делиться препаратами с другими людьми, даже если у них схожая симптоматика. 7. Каждый пациент, которому назначается талидомид, должен подписать форму информированного согласия. 8. Неиспользованные таблетки должны быть возвращены в медицинское учреждение для утилизации. 9. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими талидомид. 2 STEPS: Система обучения талидомиду и программа надзора за безопасностью (Celgine Corpora� on, Нью-Джерси, США) Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности28 Более подробная информация об использовании талидомида представлена в Приложении 3. 3.3. Лечение реакций: итоги Стероиды остаются препаратом выбора для лечения реакций 1 типа и 2 типа. Они приносят значительную пользу как в облегчении симптомов, так и в восстановлении нервной функции. Однако существуют значительные побочные эффекты, особенно когда курс стероидов продлен, включая риск смерти. Необходимо приложить все усилия для снижения стероидной зависимости путем использования так называемых стероидсберегающих лекарств. В настоящее время талидомид является наиболее широко используемым лекарственным стероидсберегающим средством лечения лепры, хотя он применим только к реакции 2 типа. Необходимо предпринять дальнейшие усилия для увеличения доступности талидомида для людей с ЛУЭ, принимая необходимые меры предосторожности, чтобы избежать побочных эффектов этого препарата. Техническое руководство 29 4Лечение реакций и неврита: пошаговый подход 4.1 Принципы лечения реакций и неврита Реакции и невриты часто встречаются вместе. Инвалидность при лепре в значительной степени обусловлена повреждением периферических нервов. Чтобы предотвратить это, важно, чтобы у работников здравоохранения было общее представление о функции нервов и о том, как ее оценивать: потеря функции нерва является признаком повреждения нерва и является самым важным показанием для лечения стероидами. Преднизолон – это наиболее широко используемый стероидный препарат, являющийся основой лечения реакций и невритов. Воспаление, возникающее во время реакций, вызывается иммунной системой, реагирующей на присутствие M. leprae в коже и нервах. Существует множество особенностей воспаления. Одним из наиболее важных в этом контексте является отек или «набухание» тканей. Периферические нервы покрыты волокнистой оболочкой, которая мало расширяется; когда возникает отек, давление внутри нерва возрастает, что приводит к быстрой потере функции самих нервных волокон. Стероиды обладают широким противовоспалительным действием, включающим также быстрое уменьшение отека. При использовании в случае лепрозных реакций с невритом эффект часто бывает довольно значительным. НПВП, такие как ибупрофен, не оказывают такого воздействия на отеки. Хотя они могут уменьшить некоторые боли, связанные с реакциями, они не помогают восстановить функцию нерва. К сожалению, стероиды вызывают довольно сложные побочные эффекты, особенно при длительном приеме. Они обобщены здесь и более подробно описываются в предыдущей главе. На данном этапе следует отметить, что всегда необходимо соблюдать баланс между использованием стероидов для обеспечения их полезного эффекта в предотвращении повреждения нервов и их чрезмерным использованием, что приводит к серьезным осложнениям. Методы распознавания и ведения реакций и повреждения нервов значительно различаются по всему миру. Большое количество случаев лепры, возможно, даже большинство в глобальном масштабе, лечат с помощью КЛТ в клиниках, которые в настоящее время не могут оценить реакции либо лечить на месте: пациентов с Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности30 симптомами, предполагающими реакцию, необходимо направить в медицинские учреждения более высокого уровня. Другая группа пациентов обслуживается медицинскими работниками, которые способны использовать основные инструменты для оценки функции нерва, и которые затем в состоянии назначить лечение стероидами. В некоторых клиниках персонал обучен использованию более сложных инструментов, в том числе нейлоновых монофиламентов, которые более точны и позволяют выявить повреждение нервов на более ранней стадии. Хотя идеально было бы проводить обследование и лечение всех пациентов с использованием наилучших инструментов, в настоящее время этого не происходит по разным причинам: в частности, недостаточной подготовки по необходимым навыкам и отсутствия необходимых инструментов или медикаментов. В данном техническом руководстве эти уровни предоставления медицинских услуг объясняются более подробно (Таблица 4). Это руководство призвано помочь медицинским работникам улучшить понимание и повысить эффективность своей работы на нынешнем уровне; а затем, если позволят условия, перейти на следующий уровень оказания медицинских услуг. Важнейшими ограничивающими факторами в ведении реакций в полевых условиях являются доступность кортикостероидов, таких как преднизолон, и нейлоновых монофиламентов для точного тестирования на потерю чувствительности. Уровни зависят в первую очередь от доступности преднизолона для лечения невритов. Альбендазол обычно следует назначать, когда начинается курс преднизолона, поэтому это лекарство также должно быть доступно. Точно так же нейлоновые монофиламенты являются более точным методом выявления ранних повреждений нервов. Если национальные программы по борьбе с лепрой смогут обеспечить доступность этих средств везде, где больным лепрой предоставляется КЛТ, то станет возможным более эффективное ведение реакций. Вторым требованием является дополнительное обучение и курация персонала, лечащего больных проказой, с тем чтобы он понимал функции нервов и мог лучше проверять нарушение функций нервов. На каждом уровне теперь гораздо проще консультироваться со старшим коллегой по телефону или в чате, и эту возможность следует использовать в полной мере для эффективного ведения каждого случая. Аналогичным образом, практика использования доступных инструментов, возможно, на себе или на друге, поможет приобрести дополнительную уверенность при применении данного метода. Техническое руководство 31 Таблица 4: Уровень предоставления медицинских услуг зависит от доступности в клинике оборудования и медикаментов Ситуация в клинике Уровень 1 Определить возможные реакции и дать направление Уровень 2 Использовать простые инструменты для оценки состояния пациента и начать лечение Уровень 3 Использовать более комплексные и точные инструменты для ранней диагностики неврита Персонал имеет достаточно времени, подготовку и нейлоновые монофиламенты для более точной оценки Использовать доступные инструменты для проверки повреждения нервов на раннем этапе и лечить преднизолоном Преднизолон доступен; нейлоновые монофиламенты не доступны Использовать шариковую ручку для проверки потери чувствительности; лечить новые эпизоды неврита преднизолоном Преднизолон и альбендазол, обычно, недоступны Понять симптомы и признаки реакций и невритов; проконсультировать и дать направление 4.2. Четыре шага для ведения лепрозных реакций Распознавание: как узнать, что реакция присутствует Находится ли пациент в группе высокого риска появления реакций? Во время постановки диагноза лепры часто есть возможность определить, входит ли пациент в группу риска развития реакций: Высокий риск Средний - низкий риск Мультибациллярная форма с инвалидностью 2 группы Все другие случаи Пациент с высоким риском появления реакций должен тщательно наблюдаться с применением КЛТ. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности32 Имеет ли пациент симптомы реакции? Ниже приведены возможные симптомы реакции: • Боль в кожных поражениях или в нервах; • Онемение в руках или ногах; • Слабость мышц в руках или ногах; • Неспособность закрыть глаза должным образом Есть ли признаки воспаления на коже? Повреждения кожи могут выглядеть красными и воспаленными. Может быть небольшая температура. Два типа реакции: тип 1 и тип 2 • Реакция 1 типа: – Лепрозные поражения на коже воспалены; – Может быть невысокая температура, но пациент не чувствует себя очень больным. • Реакция 2 типа: – На коже есть несколько красных воспаленных узлов размеров 1-2 см; – Лепрозорные поражения сами по себе менее воспалены; – Часто наблюдается высокая температура; пациент чувствует недомогание; присутствуют боли. Вопросы, касательно нервов, которые необходимо задать пациенту Пациенту, у которого есть подозрение на лепрозную реакцию, можно задать следующие вопросы: • «Были ли у вас боли в какой-либо конечности?» • «Ощущаете ли Вы онемение или потерю ощущений в кистях или стопах?» • «Ощущаете ли Вы слабость в кистях или стопах?» • «Вам сложно закрывать глаза?» Техническое руководство 33 Проблема «скрытого» неврита Иногда нервы могут быть повреждены без явных симптомов, данное состояние называют «скрытым (бессимптомным) невритом». Чтобы обнаружить такое состояние, рекомендуется регулярно проверять функцию нервнов во время получения КЛТ. Это следует делать не реже одного раза в три месяца. Исследование функции нерва Исследование функции нерва включает: (a) Тестирование чувствительности кистей рук и стоп (полное пояснение процедуры тестирования шариковой ручкой и монофиламентом); (b) Тестирование силы мышц глаз, рук, стоп; (c) Запись результатов; (d) Интерпретация результатов: что эти результаты значат? (e) Периодичность тестирования: как часто должно проводиться тестирование? Лечение, направленное на предотвращение инвалидности (a) Лечение легких реакций, ограниченных кожей; (b) Лечение ранних стадий повреждения нервов: стероиды и необходимость в альбендазоле; (c) Лечение реакции 2 типа; (d) Документирование процесса лечения. Наблюдение за пациентом: убедитесь, что есть прогресс (a) Мониторинг лечения и проверка на побочные эффекты лечения стероидами; (b) Мониторинг функции нервов и другие признаки реакции; (c) Когда необходимо назначать дополнительные стероиды? (d) Наблюдение за пациентом для выявления реакций 1 типа используя Шкалу Оценки Тяжести ЛУЭ; (e) Лечение долгосрочных повреждений нервов; (f) Отчет по реакциям: самое подходящее время для уведомления о случаях реакций - по завершении лечения. Группа инвалидности по завершении лечения должна быть записана с указанием того, имела ли место реакция на протяжении лечения (да / нет). Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности34 4.3 Консультация и продвижение здорового образа жизни Информирование пациентов об их заболевании и о том, чего ожидать во время лечения, становится все более и более важным, так как возрастает осведомленность о здоровье ипациентов буквально засыпают информацией о здоровье со всех сторон. В то время какпропаганда здорового образа жизни предоставляет информацию и стремится направлять здоровое поведение, задача консультирования заключается в том, чтобы понять специфическое давления, с которым сталкивается каждый отдельно взятый пациент, и помочь им выработать собственные эффективные стратегии преодоления трудностей. Консультации со стороны людей, оказавшихся в такой же ситуации, оказываются эффективным инструментом ухода за пациентами: излечившиеся пациенты, которые сами испытали на себе болезнь, могут проявить большее сочувствие и понимание. Консультация в момент постановки диагноза может помочь убедить нового пациента в том, что лечение является эффективным и что любое ухудшение симптомов также можно устранить с помощью дополнительного лечения. Дальнейшее убеждение в случае, если или когда появится реакция может помочь пациенту продолжить лечение. Техническое руководство 35 5Алгоритмы ведения пациентов с лепрой в медицинском учреждении 5.1 Алгоритм 1: Определить наличие реакции Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности36 5.2 Алгоритм 2: Определить, относится ли реакция к 1 типу или 2 типу Техническое руководство 37 5.3 Алгоритм 3: Исследование функции нерва Исследование функции нерва включает в себя в первую очередь исследование сенсорной функции, а затем двигательной функции нервов, которые могут быть повреждены при лепре. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности38 5.4 Алгоритм 4: Лечение реакции 1 типа и неврита Техническое руководство 39 5.5 Алгоритм 5: Наблюдение за пациентами с реакцией 1 типа и невритом Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности40 Наблюдение за пациентами с реакцией 1 типа и невритом У большинства пациентов поврежденная нервная функция быстро восстанавливается, но могут возникать дополнительные эпизоды реакции. Если пациент испытывает ухудшение функции нерва при одновременном снижении дозы стероидов, рекомендуется снова увеличить дозу до 30 мг в сутки, а затем в течение еще 20 недель снижать ее, согласно стандартному плану. Если пациент уже прошел один курс стероидов, но в дальнейшем у него наблюдается эпизод нарушения функции нерва, то этот же курс можно начать снова с самого начала. Долгосрочные боли в нервах или конечностях: нейропатическая боль Несмотря на то, что неврит часто сопровождается болью, эти воспалительные эпизоды становятся гораздо реже через три года или около того после излечения от лепры. Боль, возникающая позже, может быть вызвана одной из двух причин: (1) Рецидив лепры. Одни и те же воспалительные реакции могут возникать снова и снова; если рецидив подтвержден, реакции и невриты можно лечить так же, как и раньше. (2) Нейропатическая боль. В этом состоянии нерв, который ранее был поражен болезнью или травмой, действует как очаг боли. Наблюдаются такие симптомы, как покалывание или жжение. Воспаление минимально, поэтому лечение стероидами неэффективно, хотя могут помогать некоторые другие препараты. Пациентам с нейропатической болью следует начать лечение парацетамолом, а затем использовать нестероидные препараты, такие как ибупрофен, если необходимо; среди других возможных препаратов следует отметить амитриптилин и габапентин. Важно избегать постоянного применения стероидов при лепре из-за их побочных эффектов. Реакции и невриты можно лечить стандартным 20-недельным курсом, который в некоторых случаях необходимо продлить на несколько недель. Техническое руководство 41 5.6 Алгоритм 6: Начало лечения реакции 2 типа При реакции 2 типа иногда требуется более длительный курс стероидов, но всегда следует стараться использовать меньшую дозу, применяя дополнительные лекарства, такие как клофазимин или талидомид. Нервная боль у пациентов, которых лечили несколько лет назад, скорее всего связана с нейропатической болью, которая требует применение других лекарств. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности42 Поражение нерва Важно наблюдать за функцией нервов в реакциях 2 типа. Повреждение нервов встречается реже, чем в реакции 1 типа. Если повреждение нерва все же происходит, то его следует лечить в точности, как показано в Алгоритме 4. Первый эпизод реакции 2 типа Первый эпизод следует лечить анальгетиками или стероидами, в зависимости от тяжести. Часто эпизоды больше не повторяются и дальнейшее лечение не требуется. Если ответ на лечение плохой или реакция 2 типа повторяется, необходимы дополнительные лекарства. Шкала Тяжести ЛУЭ Шкала Тяжести ЛУЭ приведена в Приложении 1 и включает в себя Руководство для пользователя. По шкале 0-3 баллов оцениваются десять показателей, поэтому максимально возможный балл составляет 30. Десять показателей: боль; высокая температура; число кожных поражений; уровень воспаления; степень поражения кожи по всему телу; отек; боль в костях; воспаление суставов / пальцев; лимфаденопатия; и болезненная чувствительность нерва. Любое лицо, набравшее 8 или более баллов, нуждается в лечении. Техническое руководство 43 5.7 Алгоритм 7: Наблюдение за пациентами с реакцией 2 типа Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности44 6 Основные факты, которые следует помнить • Лепрозные реакции являются важными клиническими проявлениями (происходящими до, в период и даже после завершения лечения). Они могут влиять на лечение и качество больных лепрой. • Реакция может происходить как отдельный эпизод, который самоизлечивается, но во многих случаях возникают повторяющиеся эпизоды, особенно в реакциях 2 типа. • Все пациенты с реакциями и невритом должны проходить регулярную оценку с документированием функции нерва и измерениями по Шкале Тяжести для реакций 2 типа. • Побочные эффекты, связанные с КЛТ или лекарств, используемых для лечения реакций, также должны документироваться и регистрироваться. • Смертность, связанная с реакциями (часто связанные с лечением стероидами), должна быть задокументирована и зарегистрирована. • Стероиды (пероральный преднизолон) остаются основным выбором для лечения реакций 1 и 2 типа, а также неврита. Медицинские работники, работающие на передовой линии борьбы с лепрой, должны быть обучены распознавать эти состояния и либо самостоятельно начинать лечение, либо направлять пациентов в другие центры. • Реакция 2 типа должна быть распознана у пациентов, а ее тяжесть измерена. Пациентов нужно предупредить, что это может быть хроническим осложнением. Они нуждаются в лечении стероидами, но должны быть доступны препараты второго ряда, чтобы снизить заболеваемость и смертность, связанные с лечением стероидами. Национальные программы по лепре должны разработать рекомендации по лечению ЛУЭ препаратами второго ряда. Использование талидомида при лечении ЛУЭ следует рассматривать в соответствии с Серией технических докладов ВОЗ 968, Восьмой доклад Комитета экспертов ВОЗ по лепре, 2012 г. • Скрытый (бессимптомный) неврит (также называемый скрытым параличом нерва) является важной причиной инвалидности и лечится точно так же, как и более явный неврит. Техническое руководство 45 • Для предотвращения инвалидности необходимо регулярно проводить оценку функции нерва. Она должна быть введена во всех медицинских учреждениях, занимающихся лечением лепры. Оценка должна проводиться в начале и в конце КЛТ, каждые три месяца в период время КЛТ и в любое время, когда есть жалобы, предполагающие реакции и неврит. • Пациентов с высоким риском развития нарушений слеует обследовать не реже одного раза в три месяца во время прохождения КЛТ и в течение одного года после завершения КЛТ (не менее 9 раз в течение 24 месяцев). • Пациентов с НФН продолжительностью менее шести месяцев следует лечить стероидами и оценивать через две недели, а затем ежемесячно до конца окончания курса стероидов. • Для проведения оценки функции нерва медицинскими работниками на передовой линии борьбы с лепрой был разрботан простой способ, который позволит обеспечить регулярный скрининг пациентов для выявления нарушений на как можно более ранней стадии. • Для расчета DALY при лепре необходимо правильно рассчитать окончательный индекс принимая во внимание инвалидность, смертность в результате реакций и дискриминацию в отношении лиц, страдающих лепрой. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности46 7 Использованная литература (1) Химиотерапия в программах борьбы с лепрой. Доклад исследовательской группы ВОЗ. Серия технических докладов 675, Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1985. (2) Balagon M, Saunderson P, Gelber R (2011). Does clofazimine prevent erythema nodosum leprosum (ENL) in leprosy? A retrospec� ve study, comparing the experience of mul� bacillary pa� ents receiving either 12 or 24 months WHO-MDT. Lep Rev. 82: 213–221. (3) Bathala L, Kumar K, Pathapa� R et al. 2012. Ulnar neuropathy in Hansen’s Disease: clinical, highresolu� on ultrasound and electrophysiologic correla� ons. J Clin Neurophysiol. 29(2):190–193. (4) Becx-Bleumink M, Berhe D, Mannetje W. The management of nerve damage in the leprosy control services (Editorial). Lepr Rev (1990) 61, 1-11 (5) Becx-Bleumink M, Berhe D. Occurrence of reac� ons, their diagnosis and management in leprosy pa� ents treated with mul� drug therapy: Experience in the Leprosy Control Program of the All Africa leprosy and Rehabilita� on Training Centre (ALERT) in Ethiopia. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1992; 60:173-84. (6) Brandenburg N, Bwire R, Freeman J et al. Eff ec� veness of Risk Evalua� on and Mi� ga� on Strategies (REMS) for Lenalidomide and Thalidomide: Pa� ent Comprehension and Knowledge Reten� on. Drug Saf (2017) 40: 333–341. (7) Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitaria. Resolução da Diretoria Colegiada nº 50, de 11 de novembro de 2015. Dispõe sobre a atualizac¸ão do Anexo III, Indicac¸ões previstas para tratamento com a Talidomida, da RDC nº 11, de 22 de marc¸o de 2011. Brası´lia, 12 nov. 2015. Available from: h� p://bvsms.saude.gov. br/bvs/saudelegis/anvisa/2015/rdc0050_11_11_2015.pdf (8) Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Diretrizes para vigilância, atenção e eliminação da Hanseníse como problema de saúde pública: manual técnico-operacional. Brasília : Ministério da Saúde; 2016. 58 p. (9) Brasil. Ministério da Saúde. Talidomida – Orientação para o uso controlado. Available at: http:// portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/outubro/15/Guia-Talidomida-15.10.14.pdf (10) Bri� on W. The management of leprosy reversal reac� ons (Editorial). Lepr Rev, 1998; 69: 225-234. (11) Calabrese L, Fleischer A. Thalidomide: current and poten� al clinical applica� ons. American Journal of Medicine. 2000;108(6):487-95. (12) Chandler D, Hansen K, Mahato B et al. Household Costs of Leprosy Reac� ons (ENL) in Rural India. PLoS NTDs 2015. (13) Cogen A, Lebas E et al. Biologics in leprosy: a systema� c review and case report. Am J Trop Med Hyg, 2020. Doi.org/10.4269/ajtmh.19-0616 (14) Costa, Perpétua do Socorro Silva, Fraga et al. Erythema Nodosum Leprosum: Update and challenges on the treatment of a neglected condi� on. Техническое руководство 47 (15) Cro� R, Richardus J, Nicholls P et al. 1999. Nerve func� on impairment in leprosy: design, methodology, and intake status of a prospec� ve cohort study of 2664 new leprosy cases in Bangladesh (The Bangladesh Acute Nerve Damage Study). Lepr Rev. 70(2):140–159. (16) Cro� R, Nicholls P, Richardus J et al. Incidence rates of acute nerve func� on impairment in leprosy: a prospec� ve cohort analysis a� er 24 months (The Bangladesh Acute Nerve Damage Study). Lepr Rev, 2000; 71: 18-33. (17) Cro� R, Nicholls P, Richardus J et al. The treatment of acute nerve func� on impairment in leprosy: results from a prospec� ve cohort study. Lepr Rev, 2000; 71: 154-168. (18) Cro� R, Nicholls P, Steyerberg E et al. 2000. A clinical predic� on rule for nerve-func� on impairment in leprosy pa� ents. Lancet 355(9215): 1603–1606. (19) Cro� R, Nicholls P, Steyerberg E et al. 2003. A clinical predic� on rule for nerve func� on impairment in leprosy pa� ents—revisited a� er 5 years of follow-up. Lepr Rev. 74(1):35–41. (20) D’Amato R, Loughnan M, Flynn E et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis, Proceedings of the Na� onal Academy of Sciences of the United States of America, 91: 4082, 1994 (21) Darlong J, Govindharaj P, Charles D et al. Experiences with Thalidomide for Erythema Nodosum Leprosum. Lepr Rev. 2016 Jun; 87(2):211-20. (22) de Jesus S, Santana R, Leite S. The organiza� on, weaknesses, and challenges of the control of thalidomide in Brazil: A review. PLoS Negl Trop Dis. 2020 ; 14(8) : e0008329. (23) Duraes S, Salles Sde A, Leite V et al. Azathioprine as a steroid sparing agent in leprosy type 2 reac� ons: report of nine cases. Lep Rev. 2011;82(3):304-9. (24) Elias J Jr, Nogueira-Barbosa M, Feltrin L et al. 2009. Role of ulnar nerve sonography in leprosy neuropathy with electrophysiologic correla� on. J Ultrasound Med. 28(9):1201–1209. (25) European Medicines Agency. Human medicine European public assessment report (EPAR): Thalidomide Celgene (previously Thalidomide Pharmion) 2008, updated 2020. Accessed 29 Sep 2020. h� ps://www. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/thalidomide-celgene (26) Faber W, Jensema A, Goldschmidt W. Treatment of recurrent erythema nodosum leprosum with infl iximab. NEJM 2006;355(7):739. (27) Finnerup N et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systema� c review and meta-analysis. The Lancet Neurology. 2015. 14(2): p. 162-173. (28) Garbino J, Virmond M et al. A randomized clinical trial of oral steroids for ulnar neuropathy in Type 1 and Type 2 leprosy reac� ons. Arq Neuropsiquiatr 2008, 66: 861-7. (29) Haroun O et al. Inves� ga� on of neuropathic pain in treated leprosy pa� ents in Ethiopia: a cross-sec� onal tudy. Pain. 2012. 153(8): p. 1620-4. (30) Has� ngs R, Leprosy. 1985. Churchill Livingstone, Edinburgh. (31) Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y et al. Trial of apremilast for oral ulcers in Behçet’s syndrome. NEJM. 2019; 381: 1918-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1816594 (32) Hogeweg M, Kiran K, Suneetha S. The signifi cance of facial patches and type I reac� on for the development of facial nerve damage in leprosy. A retrospec� ve study among 1226 paucibacillary leprosy pa� ents. Lepr Rev. 1991; 62: 143-9. (33) Hossain D. Using methotrexate to treat pa� ents with ENL unresponsive to steroids and clofazimine: a eport on 9 pa� ents. Lep Rev. 2013;84(1):105-12. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности48 (34) Husain S, Malaviya G. (2007). Early nerve damage in leprosy: an electrophysiological study of ulnar and median nerves in pa� ents with and without clinical neural defi cits. Neurol India. 2007 Jan-Mar; 55(1):22-6. (35) ILEP (2002). Learning Guide Two: How to recognize and manage leprosy reac� ons. www.leprosyinforma� on.org (36) Iyer C, Languillon J, Ramanujam K et al. WHO co-ordinated short-term double-blind trial with thalidomide in the treatment of acute lepra reac� ons in male lepromatous pa� ents. Bull World Health Organ. 1971;45(6):719-32. (37) Jadhav R, Suneetha L, Kamble R et al. Analysis of an� body and cytokine markers for leprosy nerve damage and reac� ons in the INFIR cohort in India. PLoS Negl Trop Dis, 2011; 5: e977 doi: 10.1371/journal.pntd.0000977 (38) Jain S, Visser L, Praveen T et al. 2009. High-resolu� on sonography: a new technique to detect nerve damage in leprosy. PLoS Negl Trop Dis. 3(8):e498. (39) Jahani S, Danielsson A, Karlsson J et al. Middle-aged individuals with thalidomide embryopathy have undergone few surgical limb procedures and demonstrate a high degree of physical independence. PLoS ONE 2017; 12(10): e0186388. (40) Job C. 2001. Pathology and pathogenesis of leprous neuri� s; a preventable and treatable complica� on. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 69(2 Suppl):S19–29. (41) Kahawita I, Lockwood D. Towards understanding the pathology of erythema nodosum leprosum. Transac� ons of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, Volume 102, Issue 4, April 2008, Pages 329–337, h� ps://doi.org/10.1016/j.trstmh.2008.01.004 (42) Kar S, Krishnan A, Singh N et al. (2013). Nerve damage in leprosy: An electrophysiological evalua� on of ulnar and median nerves in pa� ents with clinical neural defi cits: A pilot study. Indian dermatology online journal. 4(2), 97-101. (43) Kaur I, Dogra S, Narang T et al. Compara� ve effi cacy of thalidomide and prednisolone in the treatment of moderate to severe erythema nodosum leprosum: a randomized study. Australas J Dermatol. 2009;50(3):181-5. (44) Koelewijn L, Meima A, Broekhuis S et al. Sensory tes� ng in leprosy: comparison of ballpoint pen and monofi laments. Lepr Rev 2003; 74: 42-52. (45) Kulier R, Kapp N, Gülmezoglu A et al. Medical methods for fi rst trimester abor� on. Cochrane Database of Systema� c Reviews 2011, Issue 11. Art. No.: CD002855. (46) Kumar B, Dogra S. Leprosy: A disease with diagnos� c and management challenges! Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009; 75:111-5. (47) Kumar B, Dogra S, Kaur I. Epidemiological characteris� cs of leprosy reac� ons: 15 years’ experience from north India. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2004; 72(2):125±33. h� ps://doi.org/10.1489/1544-581X(200 4)072<0125:ECOLRY>2.0.CO;2 (48) Lambert S, Alembo D, Nigusse S et al. A Randomized Controlled Double Blind Trial of Cyclosporin versus Prednisolone in the Management of Leprosy Pa� ents with New Type 1 Reac� on, in Ethiopia. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10(4): e0004502. (49) Lasry-Levy E et al. Neuropathic pain and psychological morbidity in pa� ents with treated leprosy: a cross- sec� onal prevalence study in Mumbai. PLoS Negl Trop Dis. 2011. 5(3): p. e981. (50) Lockwood D, Vinayakumar S, Stanley JN, McAdam KP, Colston MJ. Clinical features and outcome of reversal (type 1) reac� ons in Hyderabad, India. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1993; 61(1):8-15. (51) Lockwood D. The management of erythema nodosum leprosum: current and future op� ons. Lepr Rev. 1996;67(4):253-9. Техническое руководство 49 (52) Lockwood D, Bryceson A (2003) The return of thalidomide: new uses and renewed concerns—reply. Lep Rev. 74: 290–294. (53) Lockwood D, Saunderson P (2012) Nerve damage in leprosy: a con� nuing challenge to scien� sts, clinicians and service providers. Int Health, 4: 77-85. doi:10.1016/j.inhe.2011.09.006 (54) Lockwood DNJ, Darlong J, Govindharaj P, Kurian R, Sundarrao P, John A. AZALEP a randomized controlled trial of azathioprine to treat leprosy nerve damage and Type 1 reac� ons in India: Main fi ndings. PLoS Negl Trop Dis. 2017; 11(3): e0005348. (55) Lund C et al., Histopathological and clinical fi ndings in leprosy pa� ents with chronic neuropathic pain: a study from Hyderabad, India. Lepr Rev. 2007. 78(4): p. 369-80. (56) Maghanoy A, Balagon M, Saunderson P et al. A prospec� ve randomised, double-blind, placebo controlled trial on the eff ect of extended clofazimine on Erythema Nodosum Leprosum (ENL) in mul� bacillary (MB) leprosy. Lep Rev. 2017;88(2):208-16. (57) Mahajan P, Jogaikar D, Mehta J. 1996. A study of pure neuri� c leprosy: clinical experience. Indian J Lepr. 68, 137-41 (58) Mahmoud M, Walker S. A Systema� c Review of Adverse Drug Reac� ons associated with Thalidomide in the treatment of Erythema Nodosum Leprosum. Lepr Rev (2019) 90, 142-160 (59) Manandhar R, Shrestha N, Butlin C et al. 2002. High levels of infl ammatory cytokines are associated with poor clinical response to steroid treatment and recurrent episodes of Type 1 reac� ons in leprosy. Clin Exp Immunol. 128(2):333–338. (60) Minuk L, Sibbald R, Peng J et al. Access to thalidomide for the treatment of mul� ple myeloma in Canada: physician behaviours and ethical implica� ons. Current Oncology. 2010. 17(4):11-19. (61) Naafs B. Treatment dura� on of reversal reac� on: A reappraisal, Back to the past. Lepr Rev. 2003; 74:328-36. (62) Naafs B. Treatment of leprosy: science or poli� cs? Trop Med Int Health. 2006; 11:268-78. (63) Nabarro L, Aggarwal D, Armstrong M et al. The use of steroids and thalidomide in the management of Erythema Nodosum Leprosum; 17 years at the Hospital for Tropical Diseases, London. Lep Rev. 2016; 87:221-31. (64) Nashed S, Rageh T, A� allah-Wasif E et al. (2008). Intraneural injec� on of cor� costeroids to treat nerve damage in leprosy: a case report and review of literature. Journal of medical case reports, 2, 381. doi:10.1186/1752-1947-2-381 (65) Negera E et al. Clinico-pathological features of erythema nodosum leprosum: A case-control study at ALERT hospital, Ethiopia. PLoS NTD 2017. (66) Nery J, Bernardes Filho F, Quintanilha J et al. Understanding the type 1 reac� onal state for early diagnosis and treatment: a way to avoid disability in leprosy. An Bras Dermatol. 2013; 88(5):787-92. doi: 10.1590/ abd1806-4841.20132004. (67) Newbronner E, Vargesson N, Atkin K. “The legacy of thalidomide” - A mul� disciplinary mee� ng held at the University of York, United Kingdom, on September 30, 2016. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. 2017; pp. 296-299. ISSN 1542-0760. (68) Newbronner E, Atkin K. The changing health of Thalidomide survivors as they age: A scoping review. Disabil Health J, 11 (2018) 184-191. (69) Newbronner E, Glendinning C, Atkin K et al. The health and quality of life of thalidomide survivors as they age – Evidence from a UK survey. PLoS ONE. 2019; 14(1): e0210222. Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности50 (70) Parle J, Hodes R, Waetjen T. Pharmaceu� cals and statecra� in South Africa: the cases of opium, thalidomide and contracep� on. Med Humanit 2018; 44:253–262. (71) Pocaterra L, Jain S, Reddy R et al. Clinical course of erythema nodosum leprosum: an 11-year cohort study in Hyderabad, India. Am J Trop Med Hyg. 2006;74(5):868-79. (72) Raju R, Suneetha S, Jadhav R et al. Serological responses to prednisolone treatment in leprosy reac� ons: study of TNF-Đ, an� bodies to phenolic glycolipid-1, lipoarabinomanan, ceramide and S100-B. Lipids Health Dis 13, 119 (2014). h� ps://doi.org/10.1186/1476-511X-13-119 (73) Rambukkana A, Zanazzi G et al. Contact-dependent demyelina� on by Mycobacterium leprae in the absence of immune cells. Science, 2002 296: 927-931. DOI: 10.1126/science.1067631 (74) Ramien M, Wong A, Keystone JS. Severe refractory erythema nodosum leprosum successfully treated with the tumor necrosis factor inhibitor etanercept. Clin Infect Dis. 2011;52(5):e133-5. (75) Rao P, Sugamaran D, Richard J et al. Mul� -centre, double blind, randomized trial of three steroid regimens in the treatment of type-1 reac� ons in leprosy. Lepr Rev. 2006; 77: 25–33. (76) Rao PS 2013. Working life lost. (77) Raymond E, Shannon C, Weaver M et al. First-trimester medical abor� on with mifepristone 200 mg and misoprostol: a systema� c review. Contracep� on. 2013; 87: 26-37. (78) Richardus J et al. Treatment with cor� costeroids of long-standing nerve func� on impairment in leprosy: a randomized controlled trial (TRIPOD 3). Lepr Rev. 2003. 74(4): p. 311-8. (79) Ridley D, Jopling W. Classifi ca� on of Leprosy according to immunity - A Five Group System. Int J Leprosy 1966; 34:255-73. (80) Rose P, Waters M. Reversal reac� ons in leprosy and their management (Editorial). Lepr Rev, 1991; 62: 113-121. (81) Samel C, Albus C, Nippert I et al. Life situa� on of women impaired by thalidomide embryopathy in North Rhine-Westphalia - a compara� ve analysis of a recent cross-sec� onal study with earlier data. BMC Women’s Health. 2019; 19:51. (82) Sales A, de Matos H, Nery J et al. Double-blind trial of the effi cacy of pentoxifylline vs thalidomide for the treatment of type II reac� on in leprosy. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2):243-8. (83) Santos J, Vendramini D, Nery J et al. Etanercept in erythema nodosum leprosum. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2017;92(4):575-7. (84) Saunderson P, Gebre S, Byass P (2000) ENL reac� ons in the mul� bacillary cases of the AMFES cohort in central Ethiopia: incidence and risk factors. (85) Saunderson P, Gebre S, Desta K et al. The pa� ern of leprosy-related neuropathy in the AMFES pa� ents in Ethiopia: defi ni� ons, incidence, risk factors and outcome. Lepr Rev. 2000 Sep;71(3):285-308. (86) Saunderson P, Bizuneh E, Leekassa R. Neuropathic pain in people treated for mul� bacillary leprosy more than ten years previously. Lep Rev. 2008. 79(3): p. 270-6. (87) Schreuder P. The occurrence of reac� ons and impairments i n leprosy: experience in the leprosy control program of three provinces in northeastern Thailand, 1978- 1995. III. Neural and other impairments. Int J Lepr, 1 998; 66: 170-181. (88) Scollard D, Marterlli C, Stefani M et al. Risk factors for leprosy reac� ons in three endemic countries. Am J Trop Med Hyg. 92(1): 108–114. (89) Sehgal V, Koranne R, Sehgal S et al. 1985. Correla� on of morphological, bacteriological, histopathological and immunological feature of leprosy. A double-blind study. J Dermatol. 12(3):243–250. Техническое руководство 51 (90) Serrano-Coll H, Salazar-Pelaez L et al. Mycobacterium leprae-induced nerve damage: direct and indirect mechanisms. Pathogens and Disease, 2018 76: 1-8. Doi:10.1093/femspd/� y062 (91) Sheskin J. Thalidomide in the Treatment of Lepra Reac� ons. Clin Pharm Ther. 1965; 6:303-6. (92) Shiga T, Shimbo T, Yoshizawa A. Mul� center Inves� ga� on of Lifestyle-Related Diseases and Visceral Disorders in Thalidomide Embryopathy at around 50 years of age. Birth Defects Research (Part A). 2015; 103:787–793. (93) Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. An� tumor ac� vity of thalidomide in refractory mul� ple myeloma. New Engl J Med. 1999; 341(21):1565–1571 (94) Smith W, Anderson A, Withington S et al. Steroid prophylaxis for preven� on of nerve func� on impairment in leprosy: randomised placebo controlled trial (TRIPOD 1). BMJ. 2004 Jun 19;328(7454):1459. (95) Smith W, Nicholls P, Das L et al. 2009. Predic� ng neuropathy and reac� ons in leprosy at diagnosis and before incident events—results from the INFIR cohort study. PLoS Negl Trop Dis. 3(8):e500. (96) Srinivasan H and Gupte M. Experiences from Studies on Quiet Nerve Paralysis in Leprosy Pa� ents, Indian J Lepr.2017, 89: 203-215. (97) Thangaraju P, Durai V, Showkath A. The role of etanercept in refractory erythema nodosum leprosum. Int J Mycobacteriol. 2016 (98) Tio-Coma M, van Hooij A, Bobosha K et al. Whole blood RNA signatures in leprosy pa� ents iden� fy reversal reac� ons before clinical onset: a prospec� ve, mul� center study. Nature research, Scien� fi c reports, (2019) 9:17931 | h� ps://doi.org/10.1038/s41598-019-54213-y (99) Toh H-S et al. Diagnosis and impact of neuropathic pain in leprosy pa� ents in Nepal a� er comple� on of mul� drug therapy. PLoS Negl Trop Dis. 2018. 12(7): p. e0006610. (100) Upputuri B, Pallapa� M, Tarwater P et al. Thalidomide in the treatment of erythema nodosum leprosum (ENL) in an outpa� ent se� ng: A fi ve-year retrospec� ve analysis from a leprosy referral centre in India. PLoS Negl Trop Dis, 2020; 14(10): e0008678. (101) van Brakel W, Khawas l. Silent neuropathy in leprosy: an epidemiological descrip� on. Lepr Rev, 1994; 65: 350-360. (102) van Brakel W. 2000. Peripheral neuropathy in leprosy and its consequences. Lepr Rev 71(Suppl):S146-153. (103) van Brakel W, Anderson A, Withington S et al. The prognos� c importance of detec� ng mild sensory impairment in leprosy: a randomized controlled trial (TRIPOD 2). Lepr Rev 2003, 74: 300-310. (104) van Brakel W, Nicholls P, Das L et al. 2005. The INFIR Cohort Study: inves� ga� ng predic� on, detec� on and pathogenesis of neuropathy and reac� ons in leprosy. Methods and baseline results of a cohort of mul� bacillary leprosy pa� ents in north India. Lepr Rev. 76(1):14–34. (105) van Brakel W, Nicholls P, Wilder-Smith EP et al. 2008. Early diagnosis of neuropathy in leprosy—comparing diagnos� c tests in a large prospec� ve study (the INFIR cohort study). PLoS Negl Trop Dis. 2(4):e212. (106) Van Veen N, Nicholls P, Smith W et al. Cor� costeroids for trea� ng nerve damage in leprosy. Lepr Rev 2008 79(4): 361-371 (107) Van Veen N, Lockwood D, van Brakel W et al. (2009) Interven� ons for erythema nodosum leprosum. Cochrane Database of Systema� c Reviews (108) Van Veen N et al. Decompressive surgery for trea� ng nerve damage in leprosy. A Cochrane review. Lepr Rev. 2009; 80(1):3-12. (109) Voorend C, Post E (2013). A systema� c review on the epidemiological data of erythema nodosum leprosum, a type 2 leprosy reac� on. PLoS Negl Trop Dis. 7(10), e2440. doi:10.1371/journal. pntd.0002440 Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности52 (110) Wagenaar I, Brandsma W, Post E et al. Normal threshold values for a monofi lament sensory test in sural and radial cutaneous nerves in Indian and Nepali volunteers. Lepr Rev 2014 85, 275-287. (111) Wagenaar I, Post E, Brandsma W et al. (2017). Early detec� on of neuropathy in leprosy: a comparison of fi ve tests for fi eld se� ngs. Infec� ous diseases of poverty. 6(1), 115. doi:10.1186/s40249-017-0330-2 (112) Wagenaar I, Post E, Brandsma W et al. Eff ec� veness of 32 versus 20 weeks of prednisolone in leprosy pa� ents with recent nerve func� on impairment: A randomized controlled trial. PLoS Negl Trop Dis. 2017 Oct;11(10):e0005952 (113) Walker S, Lockwood D. 2008. Leprosy Type 1 (reversal) reac� ons and their management. Lepr Rev. 79(4):372–386. (114) Walker S, Nicholls P, Dhakal S et al. A Phase Two randomized controlled double-blind trial of high dose intravenous methylprednisolone and oral prednisolone versus intravenous normal saline and oral prednisolone in individuals with leprosy Type 1 reac� ons and/or nerve func� on impairment. PloS NTDs 2011 doi.org/10.1371/journal.pntd.0001041 (115) Walker S, Lebas E, Doni S et al. The mortality associated with erythema nodosum leprosum in Ethiopia: a retrospec� ve hospital-based study. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8(3):e2690. (116) Walker S, Balagon M, Darlong J et al. ENLIST 1: An Interna� onal Mul� centre Cross-sec� onal Study of the Clinical Features of Erythema Nodosum Leprosum. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(9):e0004065. (117) Walker S, Sales A, Butlin C et al. A leprosy clinical severity scale for erythema nodosum leprosum: An interna� onal, mul� centre valida� on study of the ENLIST ENL Severity Scale. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(7):e0005716. (118) WHO Expert Commi� ee on Leprosy. Seventh Report. Technical Report Series 874. Geneva: World Health Organiza� on; 1998. (119) WHO Expert Commi� ee on Leprosy. Eighth Report. Technical Report Series 968. Geneva: World Health Organiza� on; 2012. (120) WHO, 2001. Interna� onal Classifi ca� on of Func� oning, Disability and Health. Geneva. (121) Yamaguchi S, Yamamoto Y, Hosokawa A et al. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism secondary to co-administra� on of thalidomide and oral cor� costeroid in a pa� ent with leprosy. Journal of Dermatology. 2012; 39(8):711-4. (122) Zeldis J, Williams B, Thomas S et al. S.T.E.P.S.: A comprehensive program for controlling and monitoring access to thalidomide. Clin Ther, 1999; 21: 319-330. (123) Zhou S, Wang F, Hsieh T et al. Thalidomide–A Notorious Seda� ve to a Wonder An� cancer Drug. Curr Med Chem. 2013; 20(33): 4102–4108. Техническое руководство 53 Приложение 1 Шкала Оценки Тяжести ЛУЭ по ENLIST Оценка болевых ощущений: Визуальная аналоговая шкала (убедитесь, что длина линии составляет 100 мм) Насколько сильную боль вы ощущаете сегодня? Поставьте отметку X на линии для того, чтобы указать, насколько сильно вы ощущаете боль сегодня. Нет боли _____________________________________ Самая сильная возможна боль № п/п Элемент шкалы Балл Полученный балл0 1 2 3 1 Визуальная аналоговая шкала - боль (мм) 0 1–39 мм 40–69 мм 70–100 мм 2 Температура (°C) Нет (≤ 37,5 °C) Сейчас нет Была температура в течение последних 7 дней 37,6–38,5 °C ≥ 38,5 °C 3 Число поражений кожи ЛУЭ 0 1–10 11–20 ≥ 21 4 Воспаление поражений кожи ЛУЭ Безболезненные Покраснение Болезненные Комплексные 5 Распространенность поражений кожи ЛУЭ 0 1–2 региона 3–4 региона 5–7 регионов 6 Периферический отек Нет 1 участок в области кистей рук или ступней, или лица 2 участка Все три участка (кисти рук, ступни и лицо) 7 Боль в костях Нет Присутствует при обследовании, но не ограничивает деятельность Сон или активность нарушены Приводит к недееспособности 8 Воспаление суставов и / или пальцев из-за ЛУЭ Нет Присутствует при обследовании, но не ограничивает деятельность Сон или активность нарушены Приводит к недееспособности 9 Лимфаденопатия по причине ЛУЭ Нет Увеличенная Боль, либо болезненная чувствительность в одной группе Боль, либо болезненная чувствительность в ≥ 2 группах 10 Болезненные ощущения в нервах по причине ЛУЭ Нет Отсутствует, если отвлечь внимание Присутствует, даже если отвлечь внимание Пациент отдергивает конечность при обследовании Общий балл Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности54 Руководство пользователя Баллы для каждого элемента должны быть суммированы для того, чтобы получить общий балл по Шкале Тяжести ЛУЭ по ENLIST («общий балл»). ЛУЭ классифицируется как ЛУЭ средней тяжести, если по Шкале Тяжести ЛУЭ по ENLIST общий балл ≤ 8. Минимально важная разница по по Шкале Тяжести ЛУЭ по ENLIST составляет 5 баллов. № п/п Элементы шкалы Примечания 1 Визуальная аналоговая шкала - Боль Попросите пациента указать на шкале, какой интенсивности боль он ощущает. Крайняя левая отметка означает «Нет боли», а крайняя правая - «Самая сильная возможная боль». Измерьте расстояние (в мм) линейкой от ЛЕВОЙ отметки до центра. Убедитесь, что длина линии составляет 100 мм. 2 Высокая температура Измерьте температуру (в °C) с помощью термометра. Если температура ˃ 37,5 °C, считается что у пациента есть температура. Если на момент измерения температура ≤ 37,5 °C, и, если в анамнезе пациента не было случаев лихорадки в течение последних 7 дней, то пациент получает 0 баллов по этому элементу. ОДНАКО, если на момент измерения температура ≤ 37,5 °C, но в анамнезе пациента были случаи лихорадки в течение последних 7 дней, то пациент получает 1 балл. Устанавливать причину лихорадки не нужно. 3 Число поражений кожи ЛУЭ Учитывать нужно только поражения кожи ЛУЭ. 4 Воспаление поражений кожи ЛУЭ Учитывать нужно только поражения кожи ЛУЭ. «Комплексные» относится к следующему типу поражений кожи: везикулярные, буллезные, пустулезные, мультиформная эритема, панникулит, некротические, изъязвленные. Если пациент подходит под критерии для получения более, чем одного балла, то дается наивысший балл (например, если имеются красные поражения кожи ЛУЭ, некоторые из них имеют изъязвленные, везикулярные или пустулезные состояния, тогда пациент получает 3 балла, поскольку присутствуют «комплексные» поражения). 5 Распространенность поражений кожи ЛУЭ Учитывать нужно только поражения кожи ЛУЭ. Отдельные регионы классифицируются следуюшим образом: (а) голова и шея; (б) левая верхняя конечность; (в) правая верхняя конечность; (г) передняя часть туловища (включая гениталии); (д) задняя часть туловища (включая ягодицы); (е) левая нижняя конечность; (ж) правая нижняя конечность. Техническое руководство 55 № п/п Элементы шкалы Примечания 6 Периферический отек, причиной которого является ЛУЭ Необходимо осмотреть три участка: лицо, руки, ступни. Обе ступни считаются одним участком. Обе руки считаются одним участком. Отек, возникший как результат лечения кортикостероидами или талидомидом, учитываться не должны. 7 Боль в костях Боль в костях отличается от боли или болезненности суставов. Чаще всего она выявляется при пальпации подкожной границы большеберцовой кости. 8 Воспаление суставов и / или пальцев по причине ЛУЭ Следует учитывать только воспаление суставов, вызванное ЛУЭ. Воспаление сустава присутствует, если есть какие-либо из следующих признаков: боль или болезненные ощущения, покраснение, отек или жар. Необходимо определить, являются ли какие-либо из указанных признаков достаточно серьезными для того, чтобы подойти под критерии оценки. Если поражено более одного сустава, то для определения балла используется наиболее пораженный сустав. 9 Лимфаденопатия по причине ЛУЭ Исследуемые группы лимфатических узлов: (а) голова и шея (включая надключичные ямки); (б) подмышечные; (в) паховые. Группы лимфатических узлов на разных сторонах тела являются отдельными участками, например: левый подмышечный и правый подмышечный. Таким образом, существует шесть групп лимфатических узлов для оценивания. 10 Болезненные ощущения в нервах по причине ЛУЭ Необходимо учитывать любую болезненность кожных либо периферических нервов, вызванную ЛУЭ. Если пациент удовлетворяет критериям для более, чем одного нерва, то следует использовать нерв с наивысшим баллом. Необходимо учитывать наиболее сильно пораженный нерв. Если обследующий специалист подозревает, что так проявляется нейропатическая боль, то данный симптом игнорируется. Комплексные поражения кожи • Пузырь: видимое накопление жидкости в эпидермисе либо под ним размером более 0,5 см; • Поражения, подобные мультиформной эритеме: атипичные поражения ЛУЭ, похожие на поражения, подобные мультиформной эритеме; сюда входят макулярные, папулезные или крапивниковые поражения, а также классическиe «радужные» или «мишенеподобные» поражения; • Панникулит: воспаление подкожной жировой ткани; Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности56 • Пустула: гнойничок, элемент кожной сыпи в виде полостного образования в коже с гнойным содержимым; • Мишеневидные высыпания: определяются как поражения менее 3 см в диаметре, имеющие три либо более зон: обычно это центральная зона темной эритемы или пурпура, средняя, более бледная зона отека и наружное кольцо эритемы с четко-очерченным краем; • Изъязвление: повреждение поверхности эпителия (эпидермиса); • Везикулы: видимое накопление жидкости в эпидермисе либо под ним с диаметром 0,5 см или менее. Техническое руководство 57 Приложение 2 Модель карты больного лепрой [СТРАНА] НАЦИОНАЛЬНАЯ ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ ЛЕПРЫ 1. Регистрационные данные Страна Штат / Провинция Район / Округ Медицинское учреждение (название и адрес) Регистрационный номер пациента Дата регистрации 2. Личные данные Имя пациента Имя отца / мужа Пол Мужской Женский Год рождения (или возраст) Место рождения Текущий адрес Количество лет проживания по текущему адресу Адрес постоянного проживания Национальность Номер телефона / мобильного Профессия Семейный статус Не замужем / не женат Замужем / женат Разведен (а) Вдова (Вдовец) Контактное лицо (имя, адрес, телефон / мобильный) Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности58 Способ выявления Добровольный Направление Другой Исследование контактов Другое исследование Информация о предыдущем лечении (указать режим приема препаратов, продолжительность, год, в котором проходило лечения) Тип пациента Новый Переведен Рецидив после ОБ-КЛТ Рецидив после МБ-КЛТ Повторный прием после монотерапии дапсоном Повторное лечение после незавершенного лечения Известно ли о каких либо случаях лепры в семье? Да Нет Данные о домашних контактах № п/п Имя Пол Год рождения (или возраст) Родственное отношение к пациенту 1 2 3 4 5 6 3. Состояние болезни (начальное) Присутсвующие симптом(ы) Пятна Видимые нарушения Реакция Другое (указать): Длительность присутствия симптомов _______ месяцев/лет Число пятен/поражений на коже 1 2–5 >5 Реакция Нет Да Реакции 1 типа (реверсивная реакция) Реакция 2 типа (ЛУЭ) Техническое руководство 59 Состояние нервов Состояние Локтевой Срединный Лучевой Боковой подколенный Задний большеберцовый Правый Левый Правый Левый Правый Левый Правый Левый Правый Левый Утолщение Боли Болезненная чувствительность Классификация нарушений ВОЗ Оценка по EHF Тип заболевания Глаз (Г) Кисть (К) Стoпa (С) ОБ Правый МБ Левый Составление условной карты тела (Дата: ____ / ____ / 20____) Левая часть Левая часть Правая часть Правая часть Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности60 4. Информация о других состояниях Медицинский анамнез Диабет Гепатит Туберкулез ВИЧ/СПИД Любое другое заболевание (указать): Другая информация Беременность Аллергия на медпрепараты Общий медицинский осмотр Масса тела _________кг 5. Информация о лечении Назначенная схема приема лекарственного средства OB-КЛТ 3-х препаратная КЛТ 2-х препаратная КЛТ МБ-КЛТ (3-х препаратная КЛТ) Любая другая схема (указать): Ежемесячная посещаемость в рамках лечения Дозировка (пульс-терапия) 1 2 3 4 5 6 Дата Дозировка (пульс-терапия) 7 8 9 10 11 12 Дата Исход лечения Тип исхода Лечение завершено Незавершенное лечение Смерть Переведен Изменение классификации Дата ______ / ______ / 20 ____ Техническое руководство 61 Составление условной карты тела (по завершении лечения). Дата: _____ / _____ / 20 ___ Левая часть Левая часть Правая часть Правая часть 6. Бактериологическое исследование (мазок, взятый из кожного среза) Дата Число мест, из которых взят мазок Результат исследования Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности62 7. Оценка инвалидности и функции нервов Исследование скелетных (произвольных) мышц Правый Левый  Дата  Зрение (0 / 1 / 2) Неполное смыкание век при закрытии (в мм) Роговичный рефлекс (присутствует / отсутствует) Мизинец наружу Большой палец вверх Разгибание кисти Стопа вверх Классификация нарушений рук Классификация нарушений стоп Классификация нарушений глаз Сила мышц: S = сильные; W = слабые; P = парализованы Оценка состояния зрения (подсчет пальцев на расстоянии 6 метров): 0 = нормальное; 1 = размытость; 2 = невозможность посчитать пальцы Дата Максимальная группа инвалидности Оценка по EHF (глаза, кисть, стопа) Подпись оценивающего специалиста Техническое руководство 63 Тестирование чувствительности Дата / Оценивающий специалист Рука Стопа Комментарии Правая Левая Правая Левая Ключ: (Поместите эти знаки / значки на участки, где видно поражение) Ощущения присутствуют в пределах 3 см.  Контрактура S Шрам/бугорок Утрата чувствительности X Рана Уровень уменьшения Трещина Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности64 8. Заметки Регистрация реакций (тип 1 или тип 2), осложнений, рецидивов и т.д. Дата Заметки (признаки, симптомы, диагноз, подробная информация по лечению) подпись Техническое руководство 65 Приложение 3 Дальнейшие указания по талидомиду для лечения реакций ЛУЭ Талидомид является важным препаратом в лечении реакций ЛУЭ. В данном приложении не обсуждается его терапевтическая эффективность или показания к его применению, но основное внимание уделяется вопросам поставки и мерам предосторожности, необходимым для предотвращения появления хорошо известных тератогенных эффектов. Ранняя история применения талидомида хорошо документирована. Вкратце говоря, после того как в 1954 году он был впервые синтезирован в Германии, считалось, что это безопасное и эффективное седативное средство с минимальными побочными эффектами. С 1957 года оно продавалось под разными торговыми марками и включалось во многие списки безрецептурных препаратов. Оно продавалось в более чем 40 странах, но в меньшей степени в Африке, где фармацевтические компании уделяли больше внимания антибиотикам. Сообщения о пороках развития у новорожденных детей начали появляться в 1959 году, однако препарат постепенно выводился с рынка в 1961- 63 годах, и к этому времени родилось около 10 000 пораженных детей (de Jesus et al, 2020; Samel et al, 2019; Parle et al, 2018). В ряде работ исследовалось качество жизни лиц, выживших после действия талидомида и достигших среднего возраста (Shiga et al, 2015; Newbronner et al, 2017; Jahani et al, 2017; Newbronner et al, 2018; Samel et al, 2019; Newbronner et al, 2019). Терапевтическая ценность талидомида при ЛУЭ была отмечена на раннем этапе (Sheskin, 1965) и подтверждена в ходе спонсируемого ВОЗ рандомизированного контролируемого исследования (Iyer et al, 1971). В 1998 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, на основании опыта управления доступом к другим потенциально тератогенным препаратам, таким как изотретиноин, используемым для лечения очень тяжелых форм акне, одобрило использование талидомида при ЛУЭ (Zeldis et al, 1999). Работы, описывающие надежные протоколы применения талидомида, были опубликованы сотрудниками Celgene Corpora� on (Summit, Нью-Джерси, США), которая является основным поставщиком этого препарата в Северной Америке (Zeldis et al, 1999; Brandenburg et al, 2017). Эти протоколы кратко изложены во вставках 2 и 3: Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности66 Вставка 2: Oбучения талидомиду и программа надзора за безопасностью (STEPS) Система обучения талидомиду и программа надзора за безопасностью (STEPS) включает три ключевых элемента: 1. Ведение электронных баз данных зарегистрированных и соответствующих требованиям лиц, назначающих лекарства, фармацевтов и пациентов для контроля доступа к лекарствам. 2. Информирование лиц, назначающих препараты, фармацевтов и пациентов о рисках, связанных с терапией талидомидом, и о необходимости адекватных мер контрацепции и тестирования на беременность для женщин детородного возраста. 3. Непрерывный мониторинг соответствия посредством обязательных опросов пациентов, отчетов перед центральным комитетом управления и регулярных общесистемных аудитов. Вставка 3: Рекомендации по назначению талидомида в рамках STEPS 1. Назначающий талидомид специалист должен убедиться, что пациент понимает риски лечения талидомидом. 2. Женщины детородного возраста должны согласиться на использование двух надежных форм контрацепции, начиная с четырех недель до начала терапии талидомидом и продолжая до четырех недель после прекращения лечения. 3. Женщины детородного возраста должны согласиться на ежемесячные тесты на беременность во время лечения. 4. Неизвестно, присутствует ли талидомид в сперме или семенной жидкости и есть ли риск развития плода из этого источника, поэтому мужчины, принимающие талидомид, должны пользоваться презервативами при половых контактах с женщинами детородного возраста. 5. Пациенты не должны сдавать кровь в качестве донора при приеме талидомида. 6. Пациенты никогда не должны делиться препаратами с другими людьми, даже если у них схожая симптоматика. 7. Каждый пациент, которому назначается талидомид, должен подписать форму информированного согласия. 8. Неиспользованные таблетки должны быть возвращены в медицинское учреждение для утилизации. 9. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими талидомид. Со временем было установлено, что талидомид полезен при лечении анорексии и истощении, асоциированному с некоторыми заболеваниями, включая ВИЧ/СПИД, туберкулез и различные злокачественные опухоли. Возможная роль талидомида в лечении злокачественных заболеваний была определена, когда было обнаружено, что он предотвращает ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), что является ключевой особенностью при росте многих опухолей (D’Amato et al, 1994). Он доказал свою эффективность в лечении множественной миеломы (Singal et al, 1999), и в настоящее время это является основным показанием для талидомида в лечении других заболеваний, помимо проказы (Zhou et al, 2013). Техническое руководство 67 Всестороннее исследование и анализ доступности талидомида в Канаде, проведенное в 2010 году, вообще не упоминает лепру и ЛУЭ, а полностью ориентировано на потребности пациентов с множественной миеломой (ежегодно регистрируется более 2000 новых случаев заболевания) (Minuk et al, 2010), большинство из которых, вероятно, в какой-то момент получат талидомид. Несмотря на то, что назначение талидомида не было незаконным, препарат не был лицензирован в Канаде и поэтому на момент написания статьи не был общедоступен. Это непатентованный продукт, производимый несколькими компаниями, но Celgene был единственным утвержденным поставщиком в Канаде (в рамках “Программы специального доступа”), и цены на него были недоступны для многих пациентов. Значительное число пациентов приобретали препарат у других производителей. Публикация рекомендует изменения, чтобы обеспечить более легкий доступ к препарату, и ситуация в Канаде, скорее всего, изменилась за время, прошедшее с момента написания публикации. Контролируемый доступ к талидомиду для использования раковыми больными приведен в качестве примера в рекомендациях Европейского агентства по лекарствам (2008 г., обновлена в 2020 г.) (вставка 4). Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности68 Вставка 4: Ключевые положения из руководства по талидомиду, Европейское агентство по лекарственным средствам 1. Талидомид никогда не должен использоваться: • беременными женщинами; • женщинами, которые могут забеременеть, если они не примут все необходимые меры для того, чтобы не забеременеть до лечения, во время лечения или вскоре после него; • пациентами, которые не в состоянии следовать или соблюдать требование об использовании противозачаточных средств. 2. Компания, занимающаяся сбытом талидомида, создаст программу профилактики беременности в каждом государстве-члене. Она предоставит комплекты учебных материалов для медицинских работников и брошюры для пациентов с подробным описанием шагов, которые необходимо предпринять для безопасного использования этого лекарства. Она также предоставит пациентам карточки, обеспечивающие принятие каждым пациентом всех необходимых мер безопасности. Каждое государство-член обеспечит также предоставление, по мере необходимости, учебных материалов и карточек пациента для специалистов, выписывающих рецепты и пациентов. 3. Компания будет также собирать информацию о том, используется ли данный препарат не по утвержденным показаниям. В коробках, содержащих капсулы талидомида, будет содержаться предупреждение о том, что талидомид наносит вред еще не рожденному ребенку. Публикация, написанная de Jesus et al (2020), рассматривает использование талидомида в Бразилии, где был принят ряд законов, контролирующих его использование. Препарат производится Фондом Эзекиля Диаса (Fundação Ezequiel Dias), общественной лабораторией, и доступен только для государственной службы здравоохранения. Семьдесят процентов производства идет на лечение ЛУЭ. Около 4 миллионов таблеток по 100 мг в год используются больными лепрой, что составляет более 100 000 человеко-недель лечения при 100-400 мг в день (Бразилия, 2016 г.). В соответствии с законодательством (RDC No. 11, от 22.03.2011; Бразилия, 2015) Министерство здравоохранения должно создать Национальный реестр использования талидомида пациентами. До 1965 года в Бразилии было зарегистрировано около 300 случаев эмбриопатии, вызванной талидомидом, а с 1969 по 1995 год было зарегистрировано еще 33 случая. В 2007 году было зарегистрировано три таких случая, и две женщины приняли талидомид, назначенный кому-то другому. Еще пять случаев были зарегистрированы с 2015 года. В документе также сообщается, что многие медицинские центры, участвующие в предоставлении талидомида, не имеют соответствующей аккредитации или квалифицированного фармацевта. Министерство здравоохранения Бразилии опубликовало книгу по талидомиду, содержащую многие аспекты этого препарата, от истории до законодательства, включая клинические протоколы по ЛУЭ, ВИЧ/СПИДу, системной красной волчанке и множественной миеломе (Бразилия, 2014 г.). Техническое руководство 69 Был документирован недавний опыт применения талидомида для ЛУЭ в одном из индийских референс центров, что позволяет говорить о том, что, эффективный контроль над препаратом возможем (Upputuri и др., 2020). Пятилетнее ретроспективное исследование изучило 102 лечившихся талидомидом пациентов, получивших хорошие результаты. Двадцать восемь пациентов были женщинами детородного возраста, и, несмотря на строгие меры предосторожности, одна из них забеременела; это допустимое в Индии показание для прерывания беременности, которое в данном случае было проведено. Применение талидомида рекомендуется при соблюдении строгих условий в соответствии с документом правительства Индии NLEP по Профилактике инвалидности и медицинской реабилитации: Руководство по оказанию первичной, вторичной и третичной медико-санитарной помощи от 2012 г.; при этом отдельные учреждения и НПО могут иметь свои собственные руководства. Препарат производится в Индии компанией Hetero Pharma и выпускается в блистерной упаковке; капсулы специально окрашены в светло- и темно-синий цвет, что позволяет избежать путаницы с другими лекарствами. Авторы данного исследования предоставили следующую информацию о поставках в Индии: Талидомид доступен на открытом рынке, но только несколько лицензированных аптек продают этот препарат. Регуляторами лекарств Индии талидомид классифицируется как препарат “Списка Н”, что означает, что он может продаваться только по рецепту зарегистрированного врача и только в прописанном количестве. Реализация лекарств Списка Н также проверяется регулирующими органами (Srikantam A, 2020). Резюмируя, можно выделить следующие моменты: • Талидомид не одобрен для использования во многих эндемичных по лепре странах, что аналогично ситуации в Канаде в 2010 году. Поэтому он остается недоступным для многих пациентов, которые могли бы извлечь из него пользу. Часто его ввоз и назначение запрещены законом. • Бразилия и Индия одобрили применение талидомида для ЛУЭ. Препарат производится на месте, поэтому его доступность не является серьезной проблемой. • Назначение талидомида отдельным пациентам должно выполняться в порядке, описанном во Вставке 3. Для более тяжелых случаев, например, случаев, требующих обязательное использование Шкалы тяжести ЛУЭ, следует разработать более точный протокол для использования талидомида. Такой протокол может быть утвержден после консультаций с медицинскими работниками, Министерством здравоохранения и представителями больных лепрой. • Централизованно управляемая регистрация специалистов, назначающих лекарство, фармацевтов и пациентов, которая требуется в Европе и Северной Америке, недоступна во многих странах, где распространена лепра. Поэтому в этих странах ответственность за назначение и контроль использования талидомида лежит на клиницистах, непосредственно лечащих больных Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности70 лепрой. Они также несут ответственность за то, чтобы пациенты были полностью осведомлены о рисках, связанных с применением талидомида. • Проведение ежемесячного теста на беременность у женщин детородного возраста, принимающих талидомид, допускает возможность прерывания беременности в странах, где это разрешено, в случае неудачного применения противозачаточных средств. • В целях повышения безопасности применения препарата, а также предотвращения ненадлежащего применения и неблагоприятных реакций на талидомид необходимо учитывать следующее: – Упаковка и оформление таблеток талидомида должны четко различать его от других лекарственных средств; – Талидомид должен быть доступен только по рецепту врача; это повысит безопасность препарата для потребителей и снизит риск ненадлежащего использования на местах. • Рекомендуется провести дополнительные исследования для изучения возможностей разработки и использования инъекционной формы талидомида. Техническое руководство 71 Вставка 5: Что делать и что не делать в отношении применения талидомида Для фармацевтов • Понять/уточнить каков статус талидомида в Вашей стране - например, “Список Н” в Индии - и какие правила должны соблюдаться при поставке препарата пациентам. • Обеспечить законные и надежные поставки талидомида. • Убедиться, что женщины детородного возраста понимают риски, связанные с приемом талидомида, и необходимость предотвращения беременности с помощью двух эффективных методов контрацепции. Обсудить, какие методы контрацепции будут использоваться, и убедиться, что женщина понимает, как их использовать, и располагает необходимыми средствами. • Убедиться, что все пациенты, получающие талидомид, знают о его потенциальных рисках и что препараты, которые дали им для их лечение никогда не должно передаваться кому-либо другому; неиспользованные таблетки должны быть возвращены в аптеку для утилизации. Для специалистов, назначающих лекарство • Ознакомиться с показаниями и противопоказаниями к применению талидомида. • Убедиться, что женщины детородного возраста понимают риски, связанные с приемом талидомида, и необходимость предотвращения беременности с помощью двух эффективных методов контрацепции. Обсудить, какие методы контрацепции будут использоваться, и убедиться, что женщина понимает, как их использовать, и имеет необходимые назначения. • Убедиться, что все пациенты, получающие талидомид, знают о его потенциальных рисках и что препараты, которые дали им для их лечение никогда не должно передаваться кому-либо другому; неиспользованные таблетки должны быть возвращены в аптеку для утилизации. • Следует заранее предусмотреть необходимость назначения талидомида для лечения ЛУЭ, чтобы женщины детородного возраста могли начать прием контрацептивов за месяц до начала лечения; при начале приема талидомида должен быть задокументирован отрицательный результат теста на беременность. • Когда женщина принимает талидомид, ежемесячные тесты на беременность должны проводиться исходя из предположения, что прерывание беременности является законным в случае неэффективности противозачаточных средств. Для пациентов и членов их семей • Понять, что талидомид является важным препаратом в лечении тяжелых ЛУЭ; он используется, когда симптомы не контролируются другими методами лечения. • Талидомид имеет побочные эффекты, такие как периферическая нейропатия, которые обычно проходят по окончании лечения. • Однако самым важным побочным эффектом талидомида является серьезное и необратимое повреждение еще не рожденного ребенка (плода), если его принимать на ранних сроках беременности. Поэтому необходимо избегать приема талидомида во время беременности и предотвращать беременность во время приема препарата. • Обсудить методы контрацепции со своим медицинским работником и выбрать два удобных для Вас метода. • Убедиться, что Ваши лекарства хранятся в безопасном месте и никем не используются. Возвращать неиспользованные таблетки в аптеку. Техническое руководство Лепра / болезнь Хансена: ведение больных с лепрозными реакциями и профилактика инвалидности Лепра (болезнь Хансена) — это инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium leprae. Каждый год регистрируется 200 000 новых случаев заболевания. Комбинированная лекарственная терапия является основной стратегией лечения лепры. Во время протекания заболевания приблизительно 50% пациентов имеют иммунологические реакции, которые характеризуются поражением нервов. Если заболевание не лечить, либо лечить неправильно, то последствиями могут быть видимые деформации и инвалидность. Профилактика инвалидности и улучшение качества жизни, заболевшего являются важными составляющими при лечении лепры. Раннее выявление и лечение реакций остаются основными задачами для сотрудников здравоохранения. Данное техническое руководство создано для рассмотрения таких задач. Простые алгоритмы, описанные в этом документе, акцентируют внимание на том, как распознать и вести реакции при лепре. لآ 7 8 9 2 9 0 2 2 7 7 1 7 ISBN 978-92-9022-771-7