Proposition de création d’un fonds OCP pour la chimiothérapie consacré à la promotion de la recherche visant à mettre au point et à essayer de nouveaux médicaments destinés au traitement de l’onchocercose

Ia Onchocerciasis Control Programme in the Volta River Basin area Programme de Lutte contre l'Onchocercose dans la Région du Bassin de la Volta JOINT PROGRAMME COMMITTEE Office of the Chairman JPC.CCP COMITÉ CONJOINT DU PROGRAMME Bureau du Président COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Deuxième session ocP/81.1A (JPC2. s)Genève 1-4 décembre 1981 Le Comité des Agences parrainantes, ayant étudié la proposition de création drun Fonds OCP de Chimiothérapie, la soumet à ltexamen du Comité conjoint du Programme. Des visites effectuées récenrnent dans trois entreprises pharmaceutiques ont confirmé que des moyens de financement supplémentaires contribueraient utilement à promouvoir la mise au point de médicaments nouveaux. Toutefois, drautres études devront ôtre entreprises. Le Comité des Agences parrainantes recommande : (a) que des fonds soient dégagés afin de procéder à des études complémentaires, ainsi qu'il est proposé dans ltannexe 2 du document; (b) que des études soient entreprises en L982 en vue de déterminer le montant du Fonds et ses modalités de fonctionnement. Le Comité des Agences parrainantes estime qutil s'agit 1à d'une question exErêmement urgente à laquel1e i1 convient dtaccorder une atEent.ion inrnédiate en vue de présenter un rapport cornplet au Comité conjoint du Progranrne à sa troisième session. A (JPC2.5A) (JPC2.5A) OCP/81.1A JPC2.5(A) PROPOSITION DIi CREATION D'UN FONDS OCP POUR I-A CHIMIOTHERAPIE CONSACRE A LA PROMOTION DE IA RECHERCHE VISANT A METTRE AU POINT ET A ESSAYER DE NOWEATIX MEDICA},IENTS DESTINES AU TRAITEMEM DE L.ONCHOCERCOSE Table des matières RESUME 1. LE POINT ACTUEL DE I.A SITUATION DANS LE CADRE DU PROGRAI'IME DE LUTTE CONTRE L'ONCHOCERCOSE (OCP) MEDICAMENTS ACTUELS ET BESOINS FUTURS POUR LE TRAITEMENT DE L'ONCHOCERCOSE RECHERCHES VISANT A EAIRX PROGRESSER LA CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCHOCERCOSE EFFECTI]EES PAR LE GROUPE DE TRAVAIL SCIENTIFIQUE PNUD/BANQUE MONDIALE/OMS (PROGRAMME SPECIAL DE RECHERCHE ET DE FORMATION CONCERNANT LES MAI.ADIES TROPTCALES - TDR) 4. LA COMMTSSION INDEPENDAME ET LE COMTTE CONSULTAÎIF D'EXPERTS (CCE) 5. STRATEGIES POSSIBLES POUR LA I'IISE AU POINT DE },IEDICAMENTS 5.1 Garantie de couverture financière des frais entraînés par les essais de méd icaments ocP/81.1A Pages 2 15 2 32 3 3 4 4 4 4 5 5 5 6 6 6 6 6 5.2 5.3 5.4 5.5 Financement de certaines activités 1imit.ées Stratégie type rrMission Lune" Stratégie type rrGarantie de marché" Remarques formulées par le Comité d'Orientation du Groupe de travail scientifique sur les filarioses à propos des stratégies précédentes PROPOSITION DE CREATION D,UN FONDS OCP POUR I^A 6.L Stratégie préconisée 6.2 ConstiEuEion du fonds définitif 6.3 Crédits nécessaires dans f inrnédiat . . . . CH]},1I OTHNRAPIE ANNEXE 1 - APERCU DES ACTIVITES SWG/TDR DANS I,A LUTTE CONTRE I.A FIIARIOSE DEPUIS 1976, POUR I,A RECHERCHE D'UNE MEILLETIRE CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCHOCERCOSE ANNEXE 2 . FONDS OCP NECESSAIRES A IA RECHERCHE EN CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCHOCERCOSE EN 1982 7 ocP/8 1 . 1A Page 2 RESUME 1 La création d'un Fonds oCP pour 1a Chimiothérapie est envisagée sur les bases suivantes : i) But. L'objectif du Fonds serait de trouver un médicament actif et aÈoxique, facileà utiliser sur une grande éche1le, capable de détruire ou de stériliser définitivement les vers adultes d'Onchocerca volvulus sans susciter de réactions fâcheuses consécutives à la mort des microfilaires. ii) Stratégie' La stratégie fondamentale consisterait à encourager les firmes pharma- ceutiques à se lancer dans de nouvelles recherches et à contribuer au financement desfrais de mise au point et d'étude de la toxicité des composés filaricides paraissantintéressants. D'autres utilisations éventuelles du Fonds visant 1e même objectif seront également envisagées. iii) Importance. Le Fonds devra êrre subsranLiel (de I'ordre de us $20 mirlions). iv) Siège. Le Fonds oCP pour la Chimiothérapie serait créé dans le cadre du Fonds deLutte contre 1'onchocercose, phase II, géré par la Banque mondiale. Il pourrait comprendrela réserve d'environ US $7 millions transférés de la phase I du programme. Les revenus touchés par le Fonds sous forme d'intérêts reviendraient au Fonds de Lutte contre 1'Onchocercose. v) Gestion. Sous Ie contrôle de son Comité conjoint, 1e progranune serait responsabledes activités financées par le Fonds OCP pour 1a Chimiothérapie, mais agirait sur les conseils scientifiques du Progranrne TDR. Tous les contrats seraient signés et gérés par1e Progranrne de LuEEe contre 1'Onchocercose. vi) Dispositions .j uridiques Un règlement sera étab1i pour le fonctionnement du Fonds oCP pour la Chimiothérapie. Tout contrat conclu avec des sociétés pharmaceutiques renfer- mera des clauses prévoyant une répartition équitable des risques et des avantages finan- ciers. Un mécanisme de contrôle approprié sera prévu pour garantir 1'équitédesdispositions arrêtées. LE POINT ACTUEL DE Ié' SITUATION DANS LE CADRE DU PROGRAMME DE LUTTE CONTRE L'ONCHOCERCOSE(ocr; Le Progranune de Lutte contre 1'onchocercose a été lancé en L974 en s'appuyant uniquement sur la lutte antivectorielle pour combattre 1'onchocercose. cette méthode s'est révé1ée satis-faisante pour 85 % de 1a surface territoriale initialement concernée par le Progranrne, où laprévalence et f incidence de la maradie sont 1'une et 1'autre en dimi nution; la transmission ne persiste qu'à un faible degré à la périphérie, qui reste soumise à 1a pression continuellede la réinvasion. En Côte d' rvoire, la stabilité de la situation a été menacée par la récenteapparition d' une résistance au téméphos dans 1e couple d'espèces soubrense-sancti uli menace qui s'est encore aviv ée récemment avec 1'apparition d'une rési stance croisée au chlorphoxime. Malgré f intensification de 1a recherche d'autres larvi cides, le fait de dépendre excrusivement d'une stratégie ne reposant que sur la lutte antivector ielIe ne va pas, évidem-ment, sans risque pour le progranrne. Aussi, une nécessité urgente. f invention d'une arme supplémentaire devienÈ_e1le Dans son rapport, la conrnission indépendante sur les perspectives à long terme du prograrnnea indiqué que, sans chimiothérapie, il ne sera pas possible de mettre un point final auPrograrnrne, 1e type de médicament Ie plus approprié étant un macrofilaricide adapté à Ia théra-peutique de masse ou à un traitement à grande éche1le. un tel produit pourrait serviràsupprimerIe réservoir résiduel de I'infection, limitanc ainsi la nécessité d'une vaste action L".ri"ia"continue et permettant de déterminer effectivement le terme des activités du progranune à leurniveau actuel. outre qu'e1le constituerait une garantie souhaitable contre res risques d'unerésisEance aux insecticides, une chimiothérapie à grande éche1le représente à longue échéanceune condition essentielle pour arriver à maîtriser 1'onchocercose dans un déIai satisfaisanEet pour un cott acceptable. t ocP/s1.1A Page 3 2. MEDICAMENTS ACTUELS ET BESOINS FUTURS POUR LE TRAITEMENT DE L'ONCHOCERCOSE Les deux seuls médicaments actuellement disponibles sur 1e marché et employés pour traiter 1'onchocercose sonE un microfilaricide, 1e citrate de diéthylcarbamazine (DEC-C), et un macro- filaricide, 1a suramine, qui exerce également quelque action contre 1es filaires. Le DEC-C n'est pas volontiers accepté par 1es populaEions infectées Par Onchocerca volvulus, et les effets secondaires très sévères consécutifs à la destruction des microfilaires inÈerdisent son utilisation sur une grande éche1le. La suramine ne s'est pas non plus révélée utilisable en thérapeutique généralisée de 1'onchocercose. La nécessité de 1'adminisÈrer en injecÈions intra- veineuses pendant 5 à 7 semaines, et f imprévisibilité de ses effets secondaires toxiques imposent de ne s'en servir que sous contrôle médical rigoureux. Si quelques succès ont été récenrnent enregisErés grâce à La suramine employée selon une posologie nodifiée, à faible dose, ce médicament ne se prête Eoujours pas à la chimiothérapie sur une vast.e échelle et, dans la zone intéressée par le Progranrne, la seule thérapeutique adminisÈrée à I'heure Présente est de caractère individuel. Le premier objectif de 1a recherche chimiothérapique en ce domaine doit donc être de Erouver un médicament efficace et atoxique, facilement utilisable à grande éche1le, capable de détruire ou de stériliser définitivement les vers adultes d'Onchocerca volvulus sans susciter en même temps des réactions fâcheuses consécutives à la mort des microfilaires. Un tel produit connaîtrait aussi de larges applications dans 1e traitemenE eÈ la lutte contre 1'onchocercose dans 1es nombreux auEres pays touchés par e1le et qui ne bénéficienË pas des avantages offerts par 1e Prograrmne. RECHERCHES VISANT A FAIRE PROGRESSER IÂ. CHIMIOTHERAPIE DE L,ONCHOCERCOSE EFFECTUEES PAR LE GROUPE DE TRAVATL SCTENTTFTQUE PNIrD/BANQUE MONDTALE/OI"IS (PROGRAI,TI,IE SPECIAL DE RECHERCHE ET DE FORMATION CONCERNANT LES MAI.ADIES TROPICALES - TDR) 3 La plus grande partie des recherches visant à découvrir le type de médicament est acEuellement entre 1es mains du Groupe de Ëravail scientifique de lutt.e contre PUUO/fanque mondiale/OtUS çe.ogrartrne spécia1 de recherche et de formaEion concernant tropicales - TDR) qui agit sur les conseils de son Comité d'orienEation. souhaité 1a filariose les maladies Avant 1975, 1'OMS ne porÈait qu'une atEention modeste à 1a mise au point d'une chimio- thérapie mais, avec 1a création de TDR, 1'aide financière dans ce domaine a augmenté chaque année jusqu'à atteindre son niveau actuel qui frise le million de US $. CetÈe sorme représenÈe la majeure partie des crédits budgétaires, s'élevant à 1,6-1,7 million de US $, alloués à la recherche contre la filariose. Ce progranrne de recherche est plus ou moins étroitement lié aux travaux similaires d'un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques et de chercheurs s'intéressant au même objectif. La recherche actuelle sur Ia chimiothérapie de la filariose, et notarment de 1'onchocer- cose, effectuée sous 1'égide du Prograrmne spécial (TDR), comporte les acEivités essentielles suivantes : a) Etudes fondamentales sur le métabolisme des vers filariens en vue de déterminer 1es voies possibles pour une action médicamenteuse. b) Synthèse chimique orientée. Les composés obtenus sont transmis aux laboragoires chargés de les trier (voir "c)" ci-après). c) Passage au crible des produits en vue d'établir leur activiEé filarici-de aux premier, deuxième et troisième degrés. d) Essais cliniques de médicaments nouveaux et anciens. On trouvera dans 1'annexe 1 la description complète des activités du Groupe de travail scientifique TDR sur la filariose depuis 1976 dans Ia recherche d'une meilleure chimiothérapie de 1'onchocercose. CetÈe annexe donne aussi des détails sur les médicaments récents dont 1'élaboraE.ion est en cours. ocP/8 1 1A Page 4 4. LA COMMISSION INDEPENDAME ET LE CoMITE CoNSULTATIF D'EXPERTS (CcE) La conurission indépendante a recofltrnandé de constituer un fonds spécial sous 1es auspicesdu Progranure pour inciter f industrie pharmaceutique à approfondir ses recherches sur resfilaricides. Dans sa conununication au comité consultatif d'experts, te président de 1acorrnission indépendante relevait que 1'un des facteurs essentiels de dissuasi-on pour lesindustriels est le potenEiel de ventes mondiales relativement limité d,un nouveau médicamentde 1'onchocercose, fait qui doit être mis en balance avec l'engagement financier de quelque2o millions de do1lars, voire davantage, nécessaires à sa mise au point. cette personnalitéconsidérait qu'un fonds pour Ia chimiothérapie devrait être de cet ordre cje grandeur pouravoir des chances sérieuses de pousser les firmes à élaborer de nouveaux médicaments, Le Comité consultatif d'experts a soutenu 1es propositions de 1a connnission indépendantesur 1e développement de la chimiothérapie. 11 a noté qu'il était difficile d,évaluer la sonrmenécessaire pour stimuler un effort suffisant de la part de f industrie en vue de garantir unecertitude raisonnable de succès. Le comité a encouragé le prograiltrne, en association avec TDRet PDP (Progranrme des Maladies parasitaires), à formuler à l'intention du Comité conjoint duPrograrnme une proPosition exPosant 1'ampleur d'un tel fonds et son mécanisme de gestion. 5. STRATEGIES POSSIBLES POUR LA MISE AU POIM DE },IEDICÀI,{ENTS Les échanges de vues consécutifs ont abouti à la détermination de quatre stratégiespossibles pour accé1érer 1'élaboration des médicaments. El1es se présenEent comme suit : 5.1 Garantie de couvertur e financière des frais entralnés par les essa is de médicaments La stratégie essentielle pourrait comporter 1a création d'un fonds destiné à contribuer au financement, dans les cas appropriés, des épreuves préalables de toxicité des médicamentsà partir du moment où i1s se montrent pleins de promesses au cours de la sélection portant sur1'onchocercose du béEail (voir annexe 1) jusqu'à la phase I des essais cliniques sur l,hormne,puis, ultérieurement' en cas de succès, jusgu'à 1'épreuve finale de toxicité chronique précé-dant 1a connnercialisation en vue d'un usage général. L'hypothèse sous-jacente à cette stratégie est que le niveau très éIevé de ces dépenses (estimées à un minimum de US $5 millions par médicament) contraint 1a direction des laboratoires pharmaceutiques à refuser 1a priorité aufinancement de la mise au point d'un macrofilaricide. Nous soutenons que le simple fait de savoir que I'on dispose d'un soutien pécuniaire pour aider à supporter 1es frais de la cotteusephase d'épreuve de la toxicité, même si ces crédits ne sont pas utilisés en fin de compte, sti- mulerait par lui-même quantité de nouvelles activités visant à trouver des médicaments bons candidats à 1a fabrication. La supposition sur laque11e repose cette stratégie demande à êtreéprouvée au cours de discussions avec 1es industriels concernés. I1 faudra veiller à ce queles ressources fournies ne se substituent pas simplement aux fonds que les firmes auraient étédisposées à engager elles-mêmes. Des dispositions juridiques devront être prévues pour garantir une répartition équitable des risques et avantages financiers. 5.2 Financement de certaines activité s l imit ées Une auÈre stratégie consisterait à ajouter un complément au prograTTrme TDR en finançantdes activités resEreinEes hautement prioritaires, mais outre-passant 1e domaine fixé au budget TDR. Citons à titre d'exemple la mise sur pied d'un nouveau programne orienté de synthèse chimique en association avec f industrie pharmaceutique ou une université au prix approximatif de US $13O OOO Par an et par laboratoire pendant trois ans au moins. Un second exemple consisteà procurer des fonds (peut-être $50 ooo) à des firmes, fonds destinés à la synthèse de composésqui ont donné de bons résultats dans 1es opérations de sélection primaire et secondaire, enquantités suffisantes pour être employés dans 1es expériences de tri dans 1'onchocercose dubétail. La création d'un fonds pour financer de tel1es activités pourrait aider à supprimer 1esgoulots d'étranglement à court terme rencontrés dans les activités actuelles et qui peuvent seprésenter de temps à auEre, mais e1le ne saurait suffire pour encourager des firmes privéesà entreprendre une activité nouvelle. ocP/81.1A Page 5 5.3 Stratégie type rh{ission LuneI Une troisième stratégie pourrait consister à charger par contrat un laboratoire donné de mettre au point un nouveau médicament, en lui fournissant les moyens financiers nécessaires dans ce but. Cette solution aurait 1'avantage de mobiliser les compétences d'une firme privée ayant 1'expérience de 1'élaboration des médicaments. Par contre, 1e risoue d'échec 1ié au recours à une firme unique eE peut-être à une seule méthode, et la difficulté de contrôler 1'emploi progressif des fonds pourraient constituer autant d'inconvénienÈs évidents. Comme les découverÈes de nouveaux médicaments relatifs à d'autres dornaines paraissent souvent être nées d'r'accidents't heureux plutôt que de programnes à but précis, i1 semblerait souhaitable de s'âssurer 1a participation de plusieurs laboratoires et de suivre le plus grand nombre possible de stratégies. 5.4 Stratégie type 'rGaranÈie de marchétr L'idée gui préside à cette stratégie est d'essayer de régler directement le problème de 1'exigüité du marché potenEiel et de ses moyens financiers en garantissanE d'avance 1a vente d'un éventuel médicament. Ce sysEème représenterait sans doute nécessairement un complémenE au financement de 1'élaboration du produit, puisque les frais à consacrer à 1a recherche et aux études de toxicité constituent vraisemblablement une contrainËe plus iurnédiate pour 1es firmes privées que 1es ventes potentielles. Cel1es-ci ne pourraient, en Èoute hypothèse, n'avoir lieu que dans plusieurs années et sont probablement moins attrayantes même si elles bénéficient d'une garantie. 5.5 Remarques formulées par le Comité d'Orientation du Groupe de travail scientifique sur 1es filarioses à Dropos des stratégies précédentes Ce Comité, qui supervise 1a quasi-totalité des recherches en cours sur 1a chimiothérapie de 1'onchocercose, ou qui est déjà en conÈact étroit avec elle, a été prié de formuler ses remarques sur les stratégies précédenÈes. Le sentiment de ses membres esÈ le suivant. La stratégie N" 5.1 est essentielle. Elle servira presque àcoup sûr à stimuler 1'activité de f industrie pharmaceutique, notafiment parmi les sociéEés qui travaillent déjà dans ce domaine. 11 existe un précédent en faveur de cette soluÈion, à savoir les crédits aÈÈribués par le National Cancer Institute aux Etats-Unis d'Amérique pour aider à promouvoir 1a recherche sur les médicaments propres à guérir le cancer. Les chiffres avancés par Ies membres du Comité à propos du cott estimé des épreuves de toxicité aiguê eE subaiguê etc., nécessaires pour per- mettre à un composé récent d'obtenir 1'autorisation de recherches sur un médicamenÈ nouveau(InvestigaÈional New Drug Certificate - IND) afin d'accéder à la phase I de 1'expérimenÈation clinique sur 1'honrne, se situaient dans une fourcheEte de US $350 OO0 à 5OO OOO par substance(ces sommes comportenE des épreuves de toxicité aiguë sur quaÈre espèces; des épreuves de toxicité subaiguê, d'une durée d'un mois, sur le rat et le chien, eÈ dans certains ces des études métaboliques et pharmacocinétiques). Des estimations de 1'ordre de $5 millions par ccmrposé ont été indiquées comme prix de la poursuite des opérations qui se situent entre le moment du succès à la phase I des essais clinigues et 1'autorisation Bénérale de mise sur 1e marché. Ce montant inclut 1es études de cancérogénicité, de tératogénicité, de muÈagénicité, de pharmacocinétique, de formulation, et les essais piloÈes. La stratégie N' 5.2 a êgalertent été jugée capiÈale. L'idée de créer un fonds remboursable destiné à la synthèse de composés inÈéressants en quantités assez grandes pour permettre la sélection sur le bétai1, 1es épreuves de toxicité et la première phase des essais cliniques, a reçu une approbation pleine et entière. La proposition visant à soutenir, grâce à ce fonds, 1'effort de sélection des filaricides déployé dans un laboratoire pharmaceutique, en y asso- cianË un programne de synthèses chimiques, a trouvé des défenseurs, et 1e nom des Wellcome FoundaEion Laboratories a été proposé conrme candidature valable. Un tel effort combiné de sélection plus synthèse devraiE êEre poursuivi pendant trois ans au moins, eÈ son ordre de grandeur serait en 1982 de $25O OOO, quitte à tenir compÈe de f infLation ulÈérieure. ocP/81.1A Page 6 La stratégie N' 5.3 - rype ttlission Lunet'- n'a pas recueilli les suffrages du Comité car e1le aboutirait à éliminer 1a concurrence, facteur jugé essenEiel au succès. De surcroit, la comparaison entre la découverte et la mise au point d'une nouvelle substance d'une part, etde 1'autre le fait d'envoyer un honrne sur la lune résulte d'une fausse analogie. La stratégie N" 5.4 - type rrGarantie de marché" - n'a pas été approuvée non plus. On a estimé trop grand le risque que, la garantie des ventes étant accordée à un produit donné, un autre, meilleur (voire parfait l) ne surgisse inopinérnent peu après. 6. PROPOSITION DE CREATION D'TJN FONDS OCP POUR LA CHIMIOTHERAPIE 6.1 Stratégie préconis ée La solution la plus prometteuse semble être une combinaison des solutions 5.1 et 5.2, c'est-à-dire 1e recours à un Fonds OCP pour 1a Chimiothérapie destiné à aider la recherche future sur de nouveaux filaricides et à catalyser 1a mise au poinE de substances intéressantes en accordant un soutien financier en cas de besoin. Un fonds ainsi conçu devrait être substan- tiel (de 1'ordre de US §2O millions) pour atteindre son objectif. 11 serait confié à laBanque mondiale dans le cadre du Fonds de Lutte contre l'Onchocercose et 1es contrats seraient gérés par le Prograrmne. L'attribution des crédits serait décidée sur les conseils techniques de TDR par 1e biais de son ComiEé d'Orientation du Groupe de Travail scientifique sur les fila- rioses. I1 serait nécessaire de procéder à une étude détai11ée de faisabilité, sans oublier les discussions avec 1es laboratoires pharmaceutiques pertinents, ainsi qu'à 1a rédaction d'un projet de clauses juridiques. 6.2 Constitution du Fonds définitif Au cas où 1es organes de décision compétents du Progranrme de LutEe contre 1'Onchocercose et IDR tomberaient d'accord sur le principe de la proposition visant à créer un Fonds OCP pour 1a Chimiothérapie, le Progranrme constituerait une petite éouipe comprenant des représen- tants d'OCP et de TDR et, en outre, un ou deux spécialistes dont 1'un aurait 1'expérience de la mise au point des médicaments et serait familiarisé avec le fonctionnement des firmes pharmaceutiques. Cette éouipe serait chargée d'élaborer les déEâi1s pratiques de 1a création et de 1a gestion du Fonds et ferait rapport sur ses propositions à 1a prochaine réunion du CCP. 6.3 Crédits nécessaires dans f inrmédiat (voir annexe 2) Afin de renforcer inrmédiatement 1'é1an des recherches, des crédits complémentaires sont nécessaires pour les objectifs suivants: a) Exécuter des études toxicologiques pour amener un ou deux nouveaux médicamentsjusqu'à la phase I des essais cliniques - US $85O OOO. b) Fournir une réserve pour une deuxième synthèse de nouveaux composés prometteurs en quantités suffisantes pour les opérations de sélection sur 1e bétai1 et 1a première phase d'essais cliniques - US $5O OOO. c) Financer le Centre de Sélection des Filaricides de la Fondation l^Iellcome et établir un prografime de synthèses chimiques en association avec cette Fondation - US $250 OOO. Cette dernière sormne devra être garantie pour un minimum de trois ans. 1982. La dépense ainsi proposée est présentée conrne un additif au budget du Progranrme pour ocP/81 .1A Page 7 ANNEXE 1 APERCU DES ÀCTIVITES SWG/TDR DANS LA LUTTE CONTRE LA FILARIOSE DEPUIS 1976, POUR LA RECHERCHE D'UNE MEILLEURE CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCHOCERCOSE Ces activités remont "ÿl tl,lO avant même la création du groupe de travail scientifique(SI.IG) contre la filariose et 1977. A cette époque, 1e Secrétariat s'est rendu comPte que, selon touÈe vraisemblance, la prioriÈé pour ce groupe de travail était la nécessité de t.rouver une meilleure chimiothérapie anti-onchocerquienne, et plus particulièrement un macrofilaricide non Ëoxique. Cet objecÈif a éÈé ensuite approuvé par le SWGttFilarioserret son Comité d'Orientation, et est resté depuis au cenEre de son activité. Trois voies principales d'approche ont été suivies. La première a été la conduite d'essais cliniques à I'aide de filaricides connus (par exemple, suramine et citrat.e de diéthylcarbamazine) en vue de trouver de meilleurs moyens de les utiliser pour parvenir à réduire leurs effets toxiques dans 1'onchocercose. La seconde a consisEé à effectuer des essais cliniques à 1'aide d'autres produits anthelminÈhiques ou antiparasitaires déjà aut.orisés en médecine humaine afin de vérifier s'iIs Pos sédaient une acti.viÈé contre Onchocerca volvulus , agent de I'onchocercose. Ces deux tâches ont exigé la créaÈion de centres permett.anE de réaliser des essais cli- niques dans les zones d'endémicité. L'une eE 1'auEre représentaient des tentatives pour trouver un raccourci conduisant à un progrès thérapeutique. La troisième voie n'était auÈre qu'un retour au point de départ afin de prendre du champ et d'essayer de découvrir eÈ de mettre au point un ou plusieurs médicamenEs nouveaux. CeÈte soluEion imposait 1a création d'un réseau de centres de sé1ect.ion des filaricides, capables d'éprouver les propriétés filaricides de substances choisies dans les rayons de f indusErie pharmaceutique entre auÈres, et d'étayer tout cela par des prograrmes de synthèse chimique axée sur de nouveaux produits trchefs de filert, prometteurs, et. par des études métaboliques visant à découvrir de nouvelles voies pour 1'action médicamenteuse. Solutions Nos I eE 2 Elles impliquaient la création d'un certain nombre de centres dans 1es contrées d'endémie onchocerquienne où des essais cliniques pourraient se faire. On trouvera ci-après 1a liste des centres de chimiothérapie où ces essais sont possibles, et qui ont été mis sur pied ou ont reçu un souÈi,en : i-) A Tamale dans le nord du Ghana. I'OCP à TDR en 1978. Directeur : Dr K. Awadzi. Ce centre a été cédé par ii) A University College, Ibadan. DirecÈeur : Dr O. O. Kale. iii) A Wau, au Soudan, sous la direction du Dr Hadi E1-Sheikh, en collaboraÈion avec 1e Professeur Barrie Jones de I'rnstitut d'ophtalmologie de Londres. iv) A Lomé, Togo, où des médecins togolais t.ravaillent en association avec le Dr Schulz-Key, d'Allemagne, et d'autres médecins travaillant. pour GTZ. v) A San Cristobal de las Casas, Mexique, où le Dr Rivas Alcala coopère avec le Dr Hugh Taylor et d'autres médecins des Etats-Unis d'Amérique. vi) En outre, le personnel d'OCP a effectué des essais cliniques dans la zone d'action d'ocP. Voici quels ont éÈé Ies résultats essentiels de ce programne. Solution N" 1 i) Mise au poinE de meilleurs protocoles de dosage du DEC-C qui réduisenÈ, sans les éliminer,les dangereuses réactions inflanrnatoires consécutives à la destruction des microfilaires. ocP/8 I . 1A Page 8 Annexe 1 ii) Quantification de la réaction de Mazotti et essais de médicaments anti-inflamrnatoires envue de réduire 1a réacÈion qui ont montré que les cortico-stéroïdes sont praEiquement seurs àavolr un effet bénéfique. iii) Fixation de posologies faibles pour la suramine qui diminuent les réactions toxiques àce produit tout en manifestant une acEivité macrofilaricide satisfaisant.e. iv) Amélioration de 1'appréciation des risques potentiels pour le fond de 1,oeil pouvan.résulter de t'emploi Èhérapeutique de microfilaricides chez des malades ayânt des microfirairesdans I 'oeil. v) Mise au point de méthodes ProPres à évaluer les effets des médicaments par étude directedes vers adultes obtenus par digestion de nodules. ces résultat's ont certes considérablement amélioré nos possibilités de traiter avec moinsde risques les cas individuels à 1'aide des produits actuellemenÈ disponibles, à savoir leDEc-c et la suramine, mais i1s n'ont PAS abouti à la mise au point d'une méthode de traitementpratique qui puisse être appliquée sans danger sur une grande échelle. SoIuti onN" 2 Elle a consist'é à éprouver 1'efficacité d'un certai.n nombre demédicaments anthelminthiqueseE antiparasiEaires dans la thérapeutique de I'onchocercose. parmi 1es produits ne présentantaucun intérêt, ci-tons : 1a mépacrine I'amodiaquine le métrifonate 1a nitrofurantoîne le nifurtimox le lévamisole (seul) la lotion de DEC-C. un certain succès a Pourtant été obt.enu grâce à 1'utilisation de doses é1evées de mében-dazole administrées quotidiennement, pendant trois semaines, en association avec des doses delévamisole jouant le rô1e d'activateur. cette combinaison thérapeutique est capable de réduiresans réactions excessives 1a concentration de microfilaires à quelque 20-50 % des niveaux pré-thérapeutiques; de plus Ie mébendazole est doué d'une action embryostatique qui semble durer3-4 mois sur les vers adultes. Quoique 1'association mébendazol./ier".i"o1e ne représente pasun traitement' susceptible d'entrer actuellemenE en ligne de compte pour une utilisation àgrande échelle, d'autres essais sont envisagés pour découvrir si Ie dosage ou la durée dutraiEement peuvent être réduiÈs sans perte d'efficacité, et si sa répétition risque d,avoir surles vers adultes un effet plus durable. De nouveaux travaux seronE aussi entrepris par JanssenPharmaceut'ica pour tester et mettre au point des formulations de mébendazole plus aisémentabsorbables; et des spécialistes en pharmacologie clinique vont étudier 1a pharmacocinétiquede 1'absorption et le métabolisme du médicament. En ouÈre, des travaux analogues vont être ent.repris avec le flubendazoLe qui s'est révéIéêtre meilleur filaricide et embryosEatique dans tous les essais faiËs sur des animaux, mais quis'est tout d'abord montré inactif contre o. volvulus chez 1'homme, par voie orale. Les labora-toires Janssen essaient actuellemenL sur d* ".l."t.ires une préparation injectable en vue deson utilisation possible au cours d'expériences u1térieures. Ainsi, une activité intense se poursui-t à propos de 1'étude du flubendazole et des combi-naisons mébendazoler/1évamisole, mai-s i1 ne faut pas oublier que chaque essai demande l-2 ans.A moins de parvenir à une absorpEion plus rapide et plus satisfaisarrt. a" ces composés sansProvoquer simultanément des réactions t,oxiques inacceptables, il est peu probable que cesproduits nous offrent un traitemenE pratique convenant à une utilisation à grande éche11e. ocP/8 1 . 1A Page 9 Annexe 1 Solution N" 3 C'est la méthode fondamenE.ale : cornrnencer par le corrnencemenÈ eÈ essayer de découvrir un nouveau médicament atoxique, possédant une activiÈ.é macrofilaricide contre O. volvulus. La Pre-mière étape a consisté à visiter un nombre considérable de laboratoi-res pharmaceutiques connuspour s'intéresser ou s'être intéressés aux médicamenÈs contre lesgénéral etfor aux filaricides en parÈiculier. parasiÈoses tropicales en Nous avons précisé Les raisons pour lesquelles ces sociéËés ne portent pas davantaged'efforts dans ce domaine. Parmi ces raisons, nous avons relevé les suivanÈes: 1) Les frais, 1es difficultés et la lenteur de rotation que comportenÈ les opérationsde tri des filaricides. 2) Les dépenses croissantes entrainées par la mise au point de Èout nouveau médicarnenÈjusqu'au stade où son usage peut être généralisé. 3) Le fait que les filariens ne représentent pas dans le tiers monde un marché suffisæ- ment profitable. 4) Le risque de contrefaçon du breveÈ une fois 1es recherches effecÈuées et un nouveeu médicament. mis au poinE. Les visites rendues aux laboratoires pharmaceutiques par le Dr L. G. Goodwin, feu le Professeur G. Lânrnler, eE le Dr B. o. L. Duke ont eu une influence netternent bénéfique,incitant plusieurs d'entre eux à accroitre leurs prograntrnes relatifs aux filaricides eÈ endissuadant d'autres de réduire leurs activités. Les firmes ont éEé informées que le Progranune spécial allait développer eÈ soutenir deplus en plus, dans 1es établissements universitaires, un certain nombre de cenÈres de sé1ecÈiondes filaricides, naguère de faible envergure, eE que ceux-ci pourraienÈ recevoir des sociéÈés des composés minutieusement choisis pour tri. La réaction à cette approche a éÈé favorable. Les laboratoires ont établi leurs propres relations avec certains sélecÈionneurs du feit queles rapporLs doivent se fonder dans une large mesure sur la confiance mutuelle. 11 en est résu1té qu'un flot continu de substances a subi 1es diverses épreuves de sélection, le total dépassanÈ acEuellement le nombre de 8OOO. On se souviendra naÈurellement que si le passage au crible des composés dépourvus d'intérêt se fait rapidement., la découverte de substances actives nécessite un gros travail supplémentairc d 'approfondissement. Centres de sélection établis Les centres universitaires qui pratiquaient en 1976 une cert.alne sélection des filarictdes, et qui ont été soutenus et développés depuis ceÈte daÈe par le Progranme spécial, sont lcs suivanEs. Cent res de sélection primaire 1 Dr D. A. Denham, London School of Hygiene and Tropical Medicine, DeparÈrnent of McdicalHelminthology, Keppel Street (Gower Street), London WCIE 7HT, lrK La sélection s'y opère à 1'aide de Brugia pahangi chez le mérion; un deuxième tri avec le même parasite chez le chat. 11 fait appel, pour se procurer les composés, à desdu Royaume-Uni, d'Europe et des Etats-Unis d'Amérique. se fait sources 2 Professeur H. Tanaka, DépartemenE de Parasitologie, Université de Tokyo, 4-6-L Shiroganedai, MinaEo-ku, InstituE des Sciences médicales, Tokyo 1O8, Japon ocP/8 1 . 1A Page 1O Annexe I La séIection y a recours à Litomosoides carinii, chez le rat du coton par adrninistration intrathoracique du médicament. A 1'heure actuelle, Ie Centre commence à disposer de certainespossibilités de sélection secondaire (Brugia malayi, Les composés qu'i1 étudie proviennent du Japon. 3 La sélecEi in vitro; I'une on y utilise B. pâhangi chez Le se sert de Trichinella spiralis Dipetalonema viteae Dirofilaria immitis mérion et s'appuie également sur deux méthodes qui s'est révélée empiriquement être un bon consâcrent le plus souvenf le titrage des doses) chez ). A ces centres s'ajoute un troisième, nouvellement créé par TDR/FIL. Dr D. C. Jenkins, The Wellcome Research Laboratories, Langley Court, Beckenham BR3 3BS, Kent, IIK indicateur de I'activité filaricide; I'autre est une nouvelle tecl,nique in vitro qui met en oeuvre 1e quatrième stade larvaire de B. pahangi. Les composés sont exclusivement tirés de lattpharmacothèquerr de 1a Fondation We11come. Centres de séI tion secondaire ceux-ci effectuent également un peu de sélection primaire, mais leurs travaux au profil détai11é de 1,activité filaricide (notarnment toute u:re gamne de parasites des rongeurs. 4 Dr J. McCa11, University of Georgia, Depart.ment of USA Parasitology, Athens, Georgia, 30602, Ici, la sélection au niveau primaire fait appel à L. carinii et B. pahangi chez le mérion, mais il y a des possibilités de sélection secondaire grâce à 1'emploi de L. carinii chez le ratdu coton, de D. viteae chez le mérion, de B. pahangi chez le chat et le chien, et de D. immitis chez 1e chien. Les principales sources de composés proviennent des Etats-Unis d'Amérique. 5. Professeur R. Gothe. Institut für Parasitologie, Justus-Lrebig-Universitât, Rudolf- Buchheimstrâsse 4, D-6300 Giessen, FRG (autrefois dirigé par feu le professeur G. Lâmm1er) Ce centre est 1e plus complet des établi sions. I1 effectue aussi un peu de sélection prim hôtes pour L. carinii, D. viteae, B. pahan gi B. pahangi et D. innnitis. C'est en Europe qu' Centres de sélection tertiaire IDVFIL a créé de novo des centres avec Onchoc erca gibsoni et O. gutiurosa, 6 Avant 1'établissement de ce centre utilisant on ne disposait d'aucune épreuve d'activité contr Eement des modèles de filaires des rongeurs à 1'h ssements de sélecLion secondaire dont nous dispo- aire. I1 se sert de rats polvmastes (Ilastomys) comme et B. malayi, et de chiens pour héberger B. malayi, i1 se procLrre 1a plupart des composés. de sélection tertiaire qui opèrent a) sur le bétai1 et b) sur le singe langur avec Brugia malayi. ofDr D. B. Copeman, Department of Tropical Veterinary Science, James Cook UniversitvNorth Queensland, Iownsville, Queensland, 4811, Australia o ibs oni et O. gutturosa chez Ie bétai1, e Onchocerca, ce qui obligeait à passer direc- omme atteint d'une infection à O. volvulus. SA ses Le Progranrne spécial a institué cette sélection sur le bétail en Australie, éprouvé validité en y soumettanE une vaste gaffne de filaricides connus, et montré qu'en général résultats concordent bien avec ce qui se passe chez 1'homme. Ce mode de tri est actuellement 1'un des maillons les plus importants de la chaîne d'étudedes médicaments, et un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques 1'utilisent comme unindicateur ProPre à déterminer si un composé doit ou non être soumis aux coûteuses études deËoxicité indispensables avant tout passage à la phase I des essais cliniques sur I'homme. ocP/8 1 . 1A Page 11 Annexe 1 C'est du monde enEier que le centre reçoit les composés après qu'ils aient été admis aux opéraEions de sélection primaire eE secondaire. 7. Dr J. W. Mak, Filariasis Research Division, Pusat Penyelidekan Perubatan (Inst. for Medical Research), Kuala Lumpur, Malaysia Ce centre emploie B. malayi chez le langur (Presbyt.is). 11 représente 1e dernier stade acEuel de la sélection Eertiaire avant que 1'on essaie les composés sur I'homme pour étudierleur action sur la filariose du système lymphatique. Dans le contexte de la mise au point de médicaments anti-onchocerquiens, son importance réside dans 1e fait suivant : quand des composés s'avèrent actifs aussi bien sur B. *glEy.i que sur O. gibsoni, I'incitation à poursuivre leurélaboration se renforce en."i"oiG 1, plus grand-importance numérique du marché des médica- ments conEre 1es filarioses lymphatiques uchereria banc ofti Brugia mal ayi et B. timori) quifrappent quelque 250 millions d'individus. Outre ces centres de sélection du Programme spécial, un certain nombre de firmes pharma- ceutiques continuent à entreÈenir, généralement sur une petite éche11e, leur propre centre de sélection primaire pour les filaricides. Ce sont : a) Bayer AG Pharm. Forschungszentrum, Ressort Medizin, !üeg, FRG (Dr H. Thomas) . 56 l,Juppertal-Elberfeld, Aprather b) Ciba-Geigy SA, 4OO2 BâIe, Suisse (Dr H. p. Srriebel) . c) Hoechsr AG, 6230 Frankfurt/Main gO, FRG (Dr D. Düwel). d) Hoffmann-La Roche & cie, 4oo2 BâIe, suisse (Dr H. R. srohler) . e) Janssen Pharmaceutica, Turnhoutsebaan 30, B-234o Beerse, Belgique Bossche) . f) Merck rnstitute, P.o. Box 2ooo, Rahway, New Jersey 07065, usA (Dr l.tr. g) Rhône-Poulenc santé, 22 coors Albert ler, 75oog paris, France (Dr G. l. SvnEhès e de dérivés (Dr H. Van den C. Campbell). Jolles). Asso ciation des proer ammes de synthèse chimioue et des travaux de sélection A côté du tri aléatoire des composés, il est de toute évidence logique d,aller de l,avanten procédant à de nouvelles synthèses chimiques centrées sur certains groupes de subsEancesayant manifesté quelque activité filaricide. cette manière de faire p.rlt r" rendre par 1'expres-sion "exploiter le fi1on,' ("Optimizing the lead'r) . s'agissant de filaricides, c'es-t une activité que I'industrie pharmaceutique ne poursuivravraisemblablement que si 1e composértchef de filettmontre également d'autres propriétésanthelminthiques (surtout contre res parasiEes des animaux) . c'est pourquoi le Programme spécial a financé un certain nombre de programmes de synthèseschimiques en liaison avec ses opéraEions de sélection de filaricides. ces travaux comportent 1aParÈiciPation de pharmaciens ou de chimistes appartenant tant à I'université qu'à l,industriepharmaceutique. Trois grands projets ont été entrepris. de 1a suramine La suramine étant 1e seul macrofilaricide anti-oi volvulus actuellement uEirisé, un pro-gramme de synthèses se déroule depuis quatre ans en llsociation avec Hoechst sA pour 1a réalisa-Eion de composés voisins de la suramine. rI fait 1'objet d'un contrat de sous-traitance pour 1asynthèse, conclu avec le Professeur Nickel de 1'université de Berlin, et res produits obtenusonE été passés au crible par Hoechst au niveau primaire, puis Eransmis au centre de sélectionde Giessen. ocP18 f . iA Page 12 Annexe I Malheureusement, aucun des nombreux composés préparés jusqu'ici ne peut soutenir la compa-raison avec 1a suramine sur le plan de 1'activité filaricide. , Synthèse deb enzimidazoles, de o-phénylène diamine s, de quinoléine s et de pyr imid inylquani .d ine s un progrannne de synthèses axé sur les chefs de file ci-dessus est en cours depuis 3 ans,d'abord sous contrat avec Parke-Davis warner-Lambert puis, lorsque cette société a pris ladécision d'arrêter les travaux sur les filaricides, le programme a été repris par le ?rofes-seur Townsend à 1'uni-versité du Michigan. Les substances issues de ce progranme sont transmisesau Dr McCa1l' et certaines d'entre elles permettent actuellement des espoirs. 3. Synth de composé s hétérocycliq ues azotés Ce progranrne est en route depuis moins d'un an1'Université de Genève. Quatre des composés obtenus activité filaricide intéressante. sous 1a direction du professeur Jefford à dans un premier lot manifestent une certaine 4. Synthès es à partir de chefs de file découverts au centre de sélection desfilar icides de la Fonda tion Wellcome rl serait strement utile de lancer un programne de synthèses lié àafin d'exploiter à fond certains des nouveaux chefs de file découverts,la pénurie de crédits a empêché TDR/FrL d'entreprendre cette activité. ces opérations de Èri Mais, jusqu'à présenE, lravaux por tant sur le métabol isme des filaires Des études fondamentales sur le métabolisme des filaires pourraient offrir un moyen dedécouvrir éventuellement de nouvelles modalités d'action médicamenteuse. Quand Ies voies méEa-boliques du parasite diffèrent de celles de t'honmre, il est parfois possible de bloquer lespremrères sans affecter les secondes. Deux chercheurs (le professeur Jaffe, du vermont, et leDr !{alter à Hambourg) suivent cette volettparfaite'r pour trouver un remède nouveau, à l,aidede fonds dégagés par 1e Progranrne spécial. Jusqu'à présent, les divers chefs de file découverrsin vitro n'ont Pas tenu leurs promesses lors des essais in vivo, mais les recherches sepoursuiven t. Résumé de Ia situation acEueIle dans la mise au point de nouveaux fil aricides grâce à 1a co1 labora t entre le Programme s écial et f industrie oharmaceutique Parmi les laboratoires pharmaceutiques et les spécialistes scientifiques qui collaborentà titre individuel avec le Programme spécial, la situation se présente conrne suit en ce qui concerne 1a mise au Point de filaricides. La liste suivante esÈ donnée dans I'ordre alphalétique t) F fabriken BAYER AG Cette société réalise sa propre sélection primaire, mais utilise les services du cenEre TDR/FIL de sélection secondaire de Giessen et du centre de tri pour l'onchocercose du bétait.E1le préfère en général "suivre son propre cheminl pour metEre au point les filaricides prometteurs. A 1'heure actue1le, un composé, le BAY K 8388 semble intéressant comme macrofilaricide dansles opérations de séIection sur le bétail, et de nouveaux essais sont tenÈés avec des doses supérieures. En cas de succès, il est possible que la firme fasse subir à cette subsEance le reste de ses épreuves de toxicité. ii) CIBA-cErcY La société possède son propre cenE.re de sélection primaire et a recours au centre de sélection secondaire de Giessen et au centre de tri pour l'onchocercose du bétai1. (ocP/81.1À Page 13 Annexe 1 Trois composés ont récenrnent montré une bonne activiré macrofilaricide contre 0. gibsoni, eE quaEre autres substances voisines sont prêtes pour essai en janvier 1982. D'après les résultats des essais déjà effectués, il est praEiquement certain qu'un de ces produits au motns sera choisi pour subir les examens de toxicité préalables à 1'expérimentation humai-ne. Un membre de cette firme, le Dr H. Striebel, siège au Comité d'orientaËion du SWG "Filariosett. 11r) Dr E. A. H. FRIEDHEIM Ce savantr eui travaille en ce moment au Rockefeller Institute à New York, a préparé un ou deux composés arsenicaux qui auraient une Eoxicité réduiEe et possèdent des propriétés macrofilaricides pour O. cervicalis chez le cheval. Nous invitons le Dr Friedheim à en'voyer ces substance,s à notre centre de sélection vétérinaire, eÈ à les faire essayer sur 1'honrne contre la Erypanosomiase africaine (maladie fatale, contrairement à 1'onchocercose). MalheureusemenL, les risques d'encéphalopathie et de 1ésions hépatiques font que 1'essai de ces arsenicaux dans 1'onchocercose humaine est très difficile à justifier du point de vue éthique. iv) HOECHST AG CeEte firme a participé pendant quaÈre ans à la préparation et à la sélection d'analogues de 1a suramine. I1 est regrettable que ce prograrnme n'ait pas abouti aux résultats escomptés, malgré sa bonne exécution. Mais il était nécessaire d'explorer complètement la voie ouverte par 1a suramine. v) HOFFMANN.TA ROCHE Cette société possède son propre centre de sélection primaire et a recours au centre de sélection secondaire de Giessen et au centre de sélection pour 1'onchocercose du bétai1. Un nitro-2 imidazole désigné par le code RO-5-9963 est doué d'acÈion embryostatique sur O. gibsoni ainsi que d'une acEiviÈé microfilaricide. Conrne cette substance a déjà obtenu I'autorisaËion d'emploi cortrne radiosensibilisateur chez 1'honrne, des plans sont actuellement dressés pour lui faire subir la phase I des essais cliniques à Tamale, au Ghana. vi) JANSSEN PHARMACEUTICA Ce laboratoire fait appel aux centres de TDR/FIL. I1 fournit également 1e mébendazole, cliniques aux centres thérapeutiques TDR/FIL sélection primaire, secondaire eE Eertiaire le Iévamisole et le flubendazoLe pour les essais(voir plus haut solution N" 2). vii) i'{ERCK INSTITUTE Cette firme utiLise notre capacité de sélection à tous les niveaux, et a porté 1'accent sur 1'étude de 1a série de 1'Avermectin. On pense que la filiale française de Merck pourrait parrainer un essai d'Ivermectin chez des onchocerquiens au Sénégal, mais aucun résultat n'en est encore connu, et cette expérience n'est pas réalisée en association avec 1'OMS. viii) PARKE- DAVIS WARNER- LAMBERT Cette société a malheureusement pris 1a décision récenEe de ne plus poursuivre ses remar- quables activités dans la recherche de nouveaux filaricides. De ce fait, le programne de synthèse négocié avec e1le par mR/ffL a été repris par le Professeur Townsend de 1'Université du Michigan. Toutefois, 1'un des plus éminenEs pharmaciens-chimistes de la firme, le Dr L. Werbel, continue à superviser ce prograflme et son centre de sélection associé(Dr McCall à Athens, Georgie). Le Dr Werbel est également mmrbre du Comité d'Orientation du SWG rrFilariose". L-- ,ocP/8 r . 1A Page L4 Annexe 1 ix) RHONE- POULENC Cette société possède en Propre un petit centre de sélection primaire ce filaricides(20 composés/mois) et a recours aux centi.s ïDR/FIL de séIection secondaire et tertiaire enfonction de ses besoins. A notre connaissance, elIe ne dispose pas, à 1'heure actuelle, de composés très prometteurs. x) TANABE CHEMICAL CO CeEte société entretient un centre de sélection primaire en association avec Ie profes- seur Tanaka. On Pense cerEes qu'e1le enverrait ses produits aux centres de sélection secondaireTDR/FIL, mais jusqu'à présent cela n'a pas été le cas. I1 est peu probable que des,'chefs defile" intéressants aient éEé trouvés. xi) WELLCOME FOUNDATION La Fondation reçoit ses crédits de TDR pour la sélection des filaricides; son débit de composés est satisfaisant, et au moins deux nouveaux "chefs de file" contre O. gibsoni semblentvaloir la peine d'être soumis au tri. si des fonds pouvaient être dégagés, ra Fondation seraitprobablement disposée à entreprendre un programe associé de sy,nthèses chimiques. Le bud t TDR desr à la chimiothérap ie antifilarienne Les crédits budgétaires destinés à la chimiothérapie dans le programme TDR de recherchesantifilariennes sont passés de quelque 4oo ooo $ us en lg77 à environ I ooo ooo de g us en1981' Actuellement, ils absorbent un peu plus de 60 % du budget opérationner total affecté àla recherche antifilarienne. .t (- ocP/8r.14 Page 15 Æ{NEXE 2 FONDS OÇP NECESSAIRES A I,A RECHERCHE EN CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCIIOCERCOSE EN 1982 '-'. SuT.te aux débats tenus en nôvembre 1981 au Courité d'Orientation duSWG/TDRttFilariosett, on trouvere plus bas 1a ventS.lation des fonds |td'urgence" indispensables, selon le Comité, à dÉgager des reesour'ces'OCP détenues par 1a Banque mondiale, si 1'on veut que la recherche d'un nouveau médicament contré l.fonthocercose soit poursuivie en 1982 avec toute 1'énergie voulue. Les fonds extraordinaires venant en sus des crédits accordés par TDR seraient utilisés cotrme suit. I Etude toxico1oe 1 (Iue de nouveaux médicaments Etudes toxicologiques portant sur des composés ayant paru intéressants au cours des opéra- tions de sélection de filaricides, et pour lesquels il est nécessaire d'obtenir une autorisa- tion de recherrèhes gur ttÉdi'chment nouveau - Investigational New Drug (IM) certificate - pour ilots:i'permêttrè- d'èngager 1a pharse I des essais cliniques à lamale ou ai1leurs. 1.1 Sur- quâtre 'c'ompo'sEs'Cibâ-Geigy qui présentent déJà des propriétés macrofilaricides, un est à retentr, âprèi§ étude's êornplémentai-res de sélection sur le bétail à 1'aide d'Onchocercagibsoni. Le choix définitif du produit sera arrêté vers février 1982, lorsque le Dr Striebel, des laboratoires Ciba-Geigy, se sera de nouveau rendu chez Ie Dr Copeman et aura travaillé avec lui sur ce,problème'àr îownsVi1le, Australie (visite payée par TDR). Le coût des travaux toxicologiques et autres nécessités par le choix du produit est estimé cotrurle suit. L'étude devra probablement être confiée par contrat à un institut qui a 1'habitude d'accepter de te1Ies missions (Batte1le ou Huntingdon, par exemple). Epreuves de toxicité aiguë sur quatre espèces Epreuves de toxicité subaiguê sur le rat (durée :It tr rr rr rr rr chien (durée Etudes métaboliquêS et',phdrmacocinétiques Epreuves de toxicité aiguê sur quatre espècesrr rr tt subaigu'd sur 1e rat et Ie chien Total partiel $35O OOO un mois) : un mois) $ 50 OOO $1OO OOO $2oo ooo $150 OOo Total partiel $5OO OOO ,(Moins les contributions susceptibles d'être apportées par ciba-Geigy). L.2 Etudes toxicologiques dvehtuelles de 1'oxyde de DEC-N (un métabolite normal de la diéthylcarbamazinê) -dônt desrot)'érations de sélection primaire et secondaire récentes ont dÉnontré 1'action macrofilaricide. Ce composé doit à présent être produiÈ en quantités suffi- sÉlntes pou.r être essayé par sélection sur 1e bétai1 à 1'aide de o. gibsoni. S,-il s,avère alorsdoué de propriétés favorables, et s'il n'a fait 1'objet d'aucun b."""t ("f.eett compound), desfonds devront êtie trouvés eri vue d'épreuves de toxicité minimales préalables au premier staded'essais cliniques. Le coût de tout ce travail est estimé costrne suit : I a "' $ 5o ooo $3oo ooo t,l Si L'oxyde de DEG-N était'fèjeté lors de la sélection tertiaire, i1 est probable que les crédits aLloués Pourralent'être utilisés à bon escient pour 1'un des autres composés qui sont déjà en voie de réalisation. a ,aocP/81.1A Page 16 Annexe 2 2 r der seden sés ouan tités suffisantes pour la sélection sur 1e bétail et le premier stade s essa]-s c1 inique s Un fonds de réserve est nécessaire pour periletÈre une deuxième synthèse en plus grandesquantités (5oo-1ooo 8) de nouveaux composés prometteurs découverts au cours de nos opèrationsde sélection primaire, de manière à promouvoir les essais sur le bétail puis, en cas de succès, effectuer les études de toxicité et 1a phase I des essais cliniques. Dans de nombreux cas, Iepropriétaire du (ou des) composé(s) peut ne pas être disposé à financer cette deuxième synthèse,pour laquelle le Comité d'Orientation prévoit 1a nécessité d'un fonds de réserve (rembouisable)de: Total partiel : $50 OO0 + t 3 nancement des rations de sélection des fi ricides ar la tion Wellcome exécution 'i ointe d 'une synthèse chimique Si le centre de sélection des filaricides de la Fondation Wellcoure, qui a accès à laItpharmacothèque ltlellcomett, doit poursuivre ses travaux en 1982 (et au-delà), ce serait pour lui un moyen de renforcement considérable que d'être associé à un programne de synthèses chimiquesde filaricides intérieur à la société, de façon à approfondir 1'étude des sept nouvelles classes de composés qui ont déjà révéIé leur activité dans les opérations de sélection pri- maire effectuées par Wellcone. Pour cette tâche, à exécuter en 1982, iL est prévu que 1es crédits suivants seront nécessaires : 1 Sélection Synthè se $12O OOO $130 OO0 $25O OOO chimique associée Total partiel Cependant, ces dépenses devraient entrer dans le cadre d'un engagement financier étendu au moins à 1'année 1983, et probablement à 1984, dans une proportion analogue et en tenant compte de f inflation. 4 Récapitulation des fonds nécessaires Etude toxicologique d'un composé Ciba-Geigy Etude toxicologique de 1'oxyde de DEC-N (ou d'une autre substance) Réserve destinée à la synthèse de grandes quantités des nouveaux composés retenus Sélection et synthèse à 1a Fondation I^Iellcoure $ 5oo ooo$ 350 OOO $ s ooo ooo 50 502 Total général $1 15O OOO 1 On notera que tous les profits de 1a Wellcome Foundation (y compris ceux de la Burroughs Wellcome Ltd) reviennent au Welcome Trust et qu'i1s sont exclusivement destinés, conformément au testament de Sir Henry I.Ie11come, à financer, sur avis du Conseil d'administration, 1a recherche en divers domaines de 1a médecine, notamnent en médecine tropicale. 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