Résumé : La Pénicilline dans le traitement de la syphilis : l'expérience de trois décennies

56 0. IDSOE, T. GUTHE, & R. R. WILLCOX cephaloridine, synnematin B, erythromycin (and spiramycin), and spectinomycin. Owing to cross- sensitivity to penicillin, cephaloridine (and syn- nematin B) do not appear to be a safe alternative to penicillin in the treatment of syphilis in penicillin- sensitive patients. Chloramphenicol should not be used because of its sometimes severe toxic side effects. An analogue of chloramphenicol-thi- amphenicol or dextrosolphenicol-lacking the nitro group that gives chloramphenicol its toxicity has been stated not to have the same severity of side effects. Spectinomycin and spiramycin are still under clinical trial. At present erythromycin (erythromycin estolate, erythromycin propionate) and the tetra- cyclines are the drugs of choice in cases where penicillin is not tolerated; both should be given in total doses of 750 mg every 6 hours for 10-15 days. The tetracyclines, however, should not be given in pregnancy or to young children because of their effects on bones and teeth. RESUME LA PENICILLINE DANS LE TRAITEMENT DE LA SYPHILIS: L'EXPERIENCE DE TROIS DECENNIES Depuis qu'on a commened, pour la premi&e fois, a utiliser la penicilline dans le traitement de la syphilis aux Etats-Unis d'Amerique en 1942/43, on a acquis dans de nombreux pays une grande experience de son efficacite contre les formes precoces, tardives et congenitales de la maladie. La presente etude expose les tendances, les moda- lites et les resultats du traitement de la syphilis durant les trois dernieres d6cennies, apprecies par un groupe international d'investigateurs, travaillant en collabora- tion, sur la base des donn6es publiees dans la litterature et de l'experience personnelle. Il ressort de l'etude que la nature de la penicilline, son mode d'action, le rapport dose/dur6e et d'autres facteurs caracterisant les preparations utilisees sont autant d'as- pects fondamentaux dont on ne tient souvent pas assez compte dans les enquetes sur les resultats du traitement antisyphilitique. En outre, l'evaluation des resultats A long terme est souvent contrariee par 1'emploi de defini- tions, de classifications et de criteres de surveillance de l'evolution variables suivant les pays ainsi que par le manque d'uniformite des m6thodes d'analyse statistique. En depit de ces limitations, on a pu retenir pour evalua- tion les donnees relatives A 14 460 malades - 5652 atteints de syphilis precoce et 8808 pr6sentant des mani- festations tardives - conformes aux exigences de la presente etude. Les malades ont ete suivis apres le traite- ment pendant une duree pouvant atteindre 18 ans. Parmi les 5652 malades atteints de syphilis precoce, on n'a enregistre aucun echec du traitement pour 1381 cas de syphilis primaire seronegative suivis pendant 10 ans, mais 3,2% d'entre eux ont subi un nouveau traitement A la suite de reinfection. Sur 1030 cas de syphilis primaire seropositive suivis pendant 11 ans, aucun echec n'a ete constate mais certains malades ont ete traites a nouveau apres reinfection. Chez 783 malades atteints de syphilis secondaire et egalement suivis pendant 11 ans, on n'a not6 aucune rechute clinique ou serologique, bien qu'on ait signale que quelques # recurrences *- probablement des reinfections - avaient necessite un nouveau traite- ment. Dans 2458 cas de syphilis # precoce*) (sans preci- sion) suivis pendant 11 ans, la proportion des malades remis en traitement a ete de 8-9 %, avec un taux estimatif d'echec de 1% environ, les autres cas etant des reinfec- tions. Il convient de distinguer entre * echec # et # nouveau traitement)>, car beaucoup de sujets sont remis en cure A la suite de reinfections. De tels cas sont fr6quents depuis qu'on utilise la penicilline, les malades guerissant rapide- ment de l'infection initiale sans acquerir d'immunite A 1'egard d'une nouvelle agression par Treponema pallidum. Il est parfois difficile de faire la difference entre une rechute et une reinfection si l'on n'analyse pas les donnees dpidemiologiques: les probabilites de reinfection sont plus fortes dans les regions ou les groupes de population oii la prevalence de la syphilis est elevee, et elles sont fonction du contexte sexuel et social et de divers facteurs de comportement et de milieu. Parmi 8808 cas de syphilis tardive, on n'a constate aucune aggravation clinique chez 469 malades traites pour des formes tardives latentes et suivis pendant 12 ans; l'evolution serologique a ete jugee t satisfaisante *. Chez 70 malades atteints de syphilis tertiaire benigne suivis pendant 3 ans, les resultats cliniques et serologiques ont ete dans l'ensemble satisfaisants. Pour 1168 patients souffrant de syphilis cardio-vasculaire, suivis pendant 10 ans, le traitement penicillinique a ete consider6 comme * tres efficace )) par la plupart des investigateurs, bien que les lesions tissulaires irreversibles anterieures au traite- ment aient probablement entraine un taux de mortalite atteignant 20% dans certains groupes de malades atteints d'aortite compliquee ou d'anevrysme. Les resultats cli- niques ont ete consider6s comme # favorables * pour la majorite de 6891 malades traites pour neurosyphilis et suivis pendant 18 ans. Dans la plupart des cas, l'evolution de la maladie a ete stoppee avec . retour A la normale #, PENICILLIN IN THE TREATMENT OF SYPHILIS tout en restant fonction de l'dtendue des dommages tissulaires prdsents au debut du traitement. Generalement aussi, les resultats serologiques et la regression des ano- malies du liquide cephalo-rachidien ont ete juges satisfai- sants. Dans l'atrophie optique primitive, il semble avan- tageux d'administrer des corticost6roldes en meme temps que la penicilline. Dans la syphilis tardive, 20 A 30% des patients traites par la penicilline finissent par reagir negativement aux tests des reagines (VDRL par exemple); chez un plus petit nombre, les epreuves des anticorps treponemiques (TPI, FTA) donnent aussi finalement des reactions negatives. Recemment, la decouverte occasion- nelle de structures ressemblant A des tr6pon&mes (* trepo- nemes persistants *) dans l'humeur aqueuse et dans divers tissus de malades traites pour syphilis precoce ou tardive plusieurs annees auparavant a suscite un nouvel intdret pour les aspects immunitaires de la seroreactivite persis- tante et pour l'evaluation de la # guerison . En general, dans les complications tardives de la syphilis, le pronostic en matiere de gudrison clinique ne depend pas uniquement de l'dtendue des lesions tissulaires au debut du traitement; l'amelioration de l'etat general, des facteurs individuels et sociaux ont aussi leur importance pour la recuperation fonctionnelle. On a constate une nette diminution de l'incidence de la syphilis conge'nitale dans la plupart des pays au cours des trois dernieres decennies grAce au traitement preventif par la penicilline des meres infectees, pendant la periode prenatale. Des cas de syphilis congdnitale sont neanmoins encore observes, ce qui montre les lacunes du depistage serologique pratique chez les femmes enceintes dans le cadre des programmes de sante generaux ou axes sur la sante matemelle et infantile. Apres avoir ete traitees par la pdnicilline, les meres infectees donnent naissance, dans presque tous les cas, A des enfants non syphilitiques. L'elaboration par le nouveau-ne d'immunoglobuline M(IgM) qui est decel&e dans le serum du nourrisson est un indice de syphilis congenitale qui facilite la distinction entre cette affection et le transfert passif d'anticorps matemels (IgG). En cas de syphilis congenitale, precoce ou tardive, avdree, les rechutes clinico-serologiques sont rares si l'on applique un traitement penicillinique suffi- sant; 1'evolution serologique terminale depend de la pr&cocit6 du traitement postnatal. Le traitement par la penicilline n'est guere efficace dans la keratite parenchy- mateuse et dans la surdite due A une atteinte du nerf auditif, mais les resultats sont d'habitude meilleurs si on lui associe un traitement par la cortisone. On admet gendralement que le traitement par la penicilline de la syphilis en incubation (syphilis preclini- que) chez des personnes qui ont detd exposees A des contacts sexuels infectants permet de prevenir efficace- ment la maladie. A ce moment, seuls de rares treponemes sont presents dans les tissus de l'h6te et des doses relati- vement faibles de penicilline suffisent A obtenir une action trepondmicide. Cependant, dans la pratique, un tel trai- tement preventif est d'ordinaire base sur l'emploi de doses similaires A celles utilisees dans la syphilis primaire et secondaire, les preparations retard assurant le maxi- mum d'efficacite. Dans les programmes de lutte contre les treponematoses, le ( traitement epidemiologique ) de tous les contacts ((negatifs * de syphilitiques contagieux a une action preventive satisfaisante; on l'utilise notam- ment dans les regions ou la syphilis est tres frequente ou dans des populations exposees au risque d'infection par d'autres treponematoses - c'est-a-dire le pian chez l'enfant, la syphilis endemique non venerienne et la pinta - ou le traitement de masse des contacts est indis- pensable. Au regard des modalites de la penicillinotherapie de la syphilis, les differents pays n'ont pas tenu compte dans la m8me mesure des considerations formul6es par plu- sieurs comites d'experts, groupes scientifiques et reunions scientifiques patronnes par l'OMS depuis 1948. I1 appa- rait cependant que les normes proposees par les experts ont fortement contribue A clarifier les problemes actuels de traitement. La presente etude foumit des indications sur les preparations de penicilline et les schemas thera- peutiques qui sont couramment utilisds en clinique et dans les programmes de sante publique. Ces normes ne portent que sur l'emploi de la penicilline et ne concernent pas les autres traitements (mercure, bismuth, paludo- therapie) qui sont parfois appliques dans un petit nombre de pays. Parmi les r6actions secondaires a la penicilline, le syndrome de Jarish-Herxheimer et le paradoxe therapeu- tique n'ont qu'une importance limitee et les effets toxi- ques dus au mddicament sont tres rares. On enregistre cependant 2 A 10% de manifestations allergiques dans des series de patients soumis A la penicillinotherapie. Les fondements immunologiques de ces reactions retiennent de plus en plus l'interet des chercheurs, dans divers pays; cet aspect du probleme, et notamment le recours aux tests cutanes, n'est que brievement evoque ici etant donnd qu'il a dejA fait l'objet d'un examen approfondi par 1'OMS A d'autres occasions. En revanche, les rdsultats obtenus par l'emploi de medicaments de remplacement chez les malades sensibles A la penicilline sont plus longuement examines. D'autres medicaments trepondmi- cides doivent dtre utilises chez les sujets reconnus comme allergiques A cet antibiotique. Neanmoins, ceux qui sont atteints d'une diathese allergique generale peuvent 6tre traites avec precaution par la penicilline. Chez les malades allergiques a une penicilline, on note une reactivite croisee A l'dgard de tous les derives pdnicilliniques ainsi que des autres antibiotiques du groupe beta-lactame, comme les cephalosporines. Ces dernieres, de meme que le chloram- phenicol, les tetracyclines et l'erythromycine sont actives contre les infections treponemiques. Cependant, on n'a que tres peu d'experience du traitement de la syphilis par les cephalosporines, tandis que le chloramphenicol peut provoquer des reactions toxiques graves (par exem- ple, une anemie aplastique), et ces medicaments ne sont pas consideres comme pouvant impunement rem- placer la penicilline chez les malades allergiques a cette derniere. Quant aux tetracyclines, leur emploi est contre- 57 0. IDS0E, T. GUTHE, & R. R. WILLCOX indique chez les femmes enceintes et les jeunes enfants; administrees pendant la periode prenatale a la future mere, elles peuvent en effet entrainer chez le nouveau-ne un retard de croissance et des malformations osseuses et dentaires. On n'a pas observe jusqu'A present d'effet secondaire majeur apres administration d'erythromycine; ce medicament (et, dans une certaine mesure, les tetra- cyclines) apparait comme le produit de choix pour le traitement des sujets allergiques A la penicilline. Si l'on a une grande experience du traitement de la syphilis par la penicilline, on ne connait par contre que tres peu de chose sur le mode d'action d'autres antibio- tiques. Les recherches en ce domaine n'ont pas et tres poussees; il faut sans doute en voir la raison dans le fait qu'aucun signe de resistance de T. pallidum A la pdnicilline ne se manifeste en depit d'une utilisation intensive pen- dant trois decennies. Cette situation est probablement unique dans 1'histoire de la medecine. En outre, par sa facilite d'emploi, son prix modere et son innocuite, la penicilline n'a cesse d'etre un m6dicament remarquable- ment efficace, preventivement et curativement, contre la syphilis et d'autres treponematoses. Dans quasi tous les pays, la penicillinotherapie seule est reconnue comme le traitement de choix des formes precoces et tardives de la syphilis acquise ainsi que de la syphilis prenatale ou congenitale; on peut dire que la penicilline n'est pas loin de representer le em6dicament ideal*) de la syphilis qu'evoquait Ehrlich il y a quelque 60 ans. 58