WHO Scientific activities

/Scientiffic activities/ I WHO-OaMS Activite~s scientifiques/ Bulletin ofthe WorldHealth Organization, 61 (3): 413-416 (1983) © World Health Organization 1983 Chemotherapy of non-lepromatous leprosy* The WHO Expert Committee on Leprosy, in its fifth report in 1977, recommended that patients with non-lepromatous leprosy should be treated with dap- sone until their disease becomes inactive, and there- after for a period of 1I years. In most leprosy control schemes, however, the duration of treatment of non- lepromatous patients is significantly longer than this, and few such patients are released from treatment in less than 5 years. This is partly because the attainment of inactivity may be difficult to establish, leading over-cautious staff to prolong treatment unneces- sarily. There is no doubt that long-term monotherapy with dapsone is difficult for many patients to sustain; many do not complete the full course of therapy, many become irregular in their attendance at clinics, and others take their tablets irregularly even when they collect them regularly. In addition, because patients with non-lepromatous leprosy comprise 50-8007o of all leprosy patients, their prolonged treat- ment diverts scarce resources from the treatment of infectious lepromatous cases. The WHO Study Group on Chemotherapy of Leprosy for Control Programmes, which met in Geneva in October 1981, expressed alarm at the in- creasing prevalence of acquired (secondary) dapsone- resistant disease among lepromatous patients, and the evidence of its transmission as revealed by the appear- ance of primary dapsone resistance among lepro- matous patients, proven by the mouse foot-pad tech- nique. Clearly, primary dapsone resistance will also occur among non-lepromatous patients. Although not readily proved, primary resistance to dapsone * The Groups and Committees mentioned in the first item of this "Scientific activities" section form part of the UNDP/World Bank/ WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Persons requiring further information on the work of the Special Programme are invited to contact the Director, Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland. may be suspected in non-lepromatous patients who show little or no response to dapsone monotherapy. During this time, these patients may develop signifi- cant nerve damage, or new anaesthetic skin lesions at important sites such as the hands, feet, or face. The Study Group considered it essential to treat non- lepromatous patients with a combination of drugs effective in patients infected with either dapsone- susceptible or dapsone-resistant Mycobacterium leprae. The regimen recommended was rifampicin in 6 doses of 600 mg, given monthly under supervision, plus dapsone, 100 mg daily (unsupervised) for 6 months. Previous studies of dapsone monotherapy of non- lepromatous patients have shown variable relapse rates. The great majority of relapses occur within the first 4 years after stopping treatment. The results obtained in two short-term trials of rifampicin, with or without dapsone, in the treatment of non-lepro- matous leprosy raised the possibility that courses of chemotherapy of shorter duration could result in an acceptably low cumulative relapse rate. Such chemo- therapy should improve the patients' morale, en- courage them to complete the course with good compliance, and, by reducing the work load of staff, enable health service personnel to concentrate on treating lepromatous patients. An accurate assess- ment of the proportion of non-lepromatous patients who can be cured within a relatively limited period of combined dapsone/rifampicin treatment is therefore urgently required. The Steering Committee of the Scientific Working Group on the Therapy of Leprosy has thus outlined a standard protocol for studies to identify a well- tolerated regimen of short duration that produces an acceptably low rate of relapse among non-lepro- matous patients. The scheme envisages two phases to the trials: a 6-month course of treatment, and a period of follow-up without treatment, during which relapse rates would be measured. The protocol gives details of selection of patients, examination during and after treatment, and the treatment regimens to be used. 4296 -413 414 WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES Primordial prevention of cardiovascular disease in developing countries A WHO Task Force met in Geneva in December 1982 to discuss the possibilities for primordial pre- vention of cardiovascular disease in developing countries, and to formulate policies for its implement- ation. The broad objective of primordial prevention is to inhibit the development and spread of the risk factors for cardiovascular disease in the community as a whole. In this context, cardiovascular disease refers to a group of related health problems with over- lapping possibilities for preventive action, comprising ischaemic (or coronary) heart disease (angina, myo- cardial infarction, "sudden death"), hypertensive heart disease, cerebral haemorrhage and infarction, peripheral arterial disease, and the vascular compli- cations of diabetes. The major risk factors associated with these conditions and for which primordial pre- vention action is possible are cigarette smoking, hyperlipidaemia, hypertension, overweight, and sedentary lifestyle. In the long term, the success of primordial preven- tion will depend on sustained implementation of effective public health policies based on informed judgement or preferably, on convincing scientific evidence. Such policies must therefore be derived from a consensus of professional medical opinion and must be both socially acceptable and politically viable. The specific approach to be adopted in a particular community will depend on the available information on risk factor trends in the community, the level of public interest in the subject, and the attitude of national and local authorities. In general terms, the activities will include some or all of the following: - sample surveys of risk factor prevalence in the community or in defined groups; - surveys to identify the socioeconomic, cultural, and other factors that influence the spread of risk factors in the community; - intervention studies to test and evaluate methods of health education of the public or of defined groups; - organization of support from the medical pro- fession; - stimulation of community interest and involve- ment; - mobilization of political support for the neces- sary legislative and social action. Smoking control The evidence against cigarette smoking is already sufficiently established to justify the formulation of clear national policies to curb the habit and inhibit its spread in the community. However, few developing countries have given due priority to organizing a national smoking control programme. An action pro- gramme of this nature will normally require a national agency, preferably quasi-governmental, to be responsible for the direction and coordination of all aspects of the smoking control programme. Tech- nical support for the programme might be provided by a scientific working group, which would organize or undertake the research required to improve the programme and monitor the parameters needed for its evaluation. An important aspect of any form of primordial prevention is the development of a vigorous health education programme directed at young people. Usually such programmes can be incorporated into school curricula without significant additional cost, but research is still required to devise and evaluate intervention trials of this type. Diet and blood cholesterol A recent WHO Expert Committee,a discussing methods of preventing coronary heart disease (CHD), assessed the current evidence "as warranting a policy for CHD prevention that would include long-term community-wide efforts to encourage safe and palat- able dietary patterns to reduce total cholesterol distri- butions in countries with a high CHD incidence, and to prevent the emergence of such levels in countries not yet experiencing a large burden of CHD". In many developing countries, the problems are those of undernutrition and malnutrition and the logical approach would be to continue to work for improved nutrition while avoiding the negative aspects of the dietary pattern that is associated with a high incidence of CHD. Blood pressure High blood pressure is a major risk factor for stroke and CHD, and its prevention and control in the community are important aspects of the population approach to the prevention of cardiovascular disease. It has been estimatedb that a reduction in population mean diastolic pressure of only 2 mmHg would lead to a decline in CHD incidence of about 5% in the 40-59-year age group; similarly, a reduction of 4 mmHg would lead to a I00o fall. There are two non- pharmacological approaches to the control of blood pressure in whole populations: reduction of dietary salt intake and weight control. The relative scarcity of hypertension in communities where the average daily a WHO Technical Report Series, No. 678, 1982. b STAMLER, J. Population patterns of blood pressure and the problem of high blood pressure: their nature, impact, correlates and estimated effects of its control. WHO unpublished document, CVD/CHD/EC/81.23, 1981. WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES salt intake is less than 5 g per person suggests that this is the level that should be aimed at. Weight reduction also helps to lower elevated levels of serum cholesterol and to reduce the prevalence of diabetes. In many developing countries obesity is not yet a common problem, and efforts to prevent its becoming so must be linked with the promotion of healthy eating patterns and physical activity. Development of a gonococcal vaccine The continuing epidemic of gonococcal infections, particularly in medically underserved populations, together with the associated high proportion of complications arising in untreated or insufficiently treated cases, the spread of resistant gonococcal strains, and the mounting cost of effective treatment regimens have led to increasing emphasis being placed on alternative methods of control, such as immuno- prophylaxis. There is considerable hope that the availability of a gonococcal vaccine would help to control the spread of gonorrhoea. This is of particular importance for developing countries where the virtual absence of diagnostic, screening, and case-finding facilities means that control programmes have little impact on disease transmission. Realizing the potential impact of such a vaccine, the World Health Organization monitors and sup- ports research in this area. In August 1982, a meeting was arranged for interested research workers to dis- cuss the present situation and future needs for the development of a gonococcal vaccine. Immune response to gonorrhoea A characteristic of gonococci is their ability to attach to and invade the columnar epithelium of the genital tract (e.g., urethra, endocervix) and to resist phagocytosis. Ideally, a gonococcal vaccine would be able to induce antibodies in local secretions, reactive with gonococcal adherence factors that mediate this pathogenic process, thus blocking the attachment/ invasion phase of the infection. Subsequent compli- cations are caused either by an invasive process in which gonococci settle on other mucosal surfaces causing pelvic inflammatory disease (in about 15% of cases), or by haematogenous spread causing dissemi- nated gonococcal infection (in about 1 % of cases). Presumably, only those gonococci that have pen- etrated the mucosa are susceptible to bacteriolysis or opsonization mediated by circulating IgG and IgM antibodies. Reports of immunity to Neisseria gonorrhoeae are confusing, principally because recurrent infections are quite common, but weak immunological re- sponses to a variety of gonococcal antigens have been described. Most of the antigens implicated in the pathogenic process are located at the surface of the gonococci. Research has concentrated on two surface antigens: pili, filamentous protein appendages that mediate the attachment to columnar mucosal sur- faces, impair phagocytosis, and increase resistance to antibody-complement; and outer membrane proteins which seem to be associated with invasive and dis- seminated complications. Pili Since pili mediate the first step of the infection, namely adhesion, and since anti-pilus antibodies have been shown to inhibit attachment, their use in a vaccine is quite attractive. A new high-yield pro- cedure is now available for the isolation and purifi- cation of pili. In all cases studied so far, it has been found that the pilus consists of a repeating polymeric array of a single pilin protein subunit, with a relative molecular mass of between 17 000 and 21 000. Despite some structural homogeneity, pili from different strains display remarkable antigenic diver- sity, and intrastrain variation has also been observed: pili with four different subunit relative molecular masses have been isolated from one strain. Such vari- ation has also been observed during the course of a natural infection with one strain. Cleavage of the pili subunit yields three fragments -CB-1, CB-2, and CB-3. Structural analysis has indicated that CB-1 is invariant, CB-2 is relatively constant between strains, and the major variability is concentrated in CB-3. A gonococcal pilus vaccine has been developed and has been shown to be safe and antigenic. It provided excellent protection against challenge with the homologous strain for up to 15 months but protection against a heterologous strain was less strong. While these and laboratory studies have demonstrated the potential of such a vaccine, the problem of pilus antigenic heterogeneity remains. The aim of current research is to find a "senior" pilus type, which perhaps in combination with gonococcal lipopolysac- charide (LPS) as a booster-would induce a good antibody response to heterologous pilus type se- quences, or to develop a vaccine containing a selec- tion of pilus types representing those present in the community. It has been observed that a conserved functional domain in the pilus is responsible for anti- genic cross-reactivity of erythrocyte receptor binding, suggesting that this discrete portion of the pilus subunit would be an attractive vaccine candidate. A first peptide sequence, tested in man, raised anti- bodies to various pili types but not to a protective level. WHO SCIENTIFIC ACTIVITIES Outer membrane protein The outer membrane protein profile of gonococci exhibits considerable variation, even within indi- vidual strains. Three major protein types (I, II, and III) have been identified in the outer membrane of the gonococcus; all of these seem to play an important role in the ability of the gonococcus to colonize dif- ferent sites in the natural infection and to resist host defences (antibody/complement killing), particularly in disseminated infection. Using purified protein I (formerly called principal outer membrane protein), 9 serotypes have been recognized. In addition, it is known that antibodies to protein I mediate bactericidal effects and thus may be important in preventing systemic dissemination of infection. It is not yet clear whether different clinical syndromes are associated with particular serotypes, although serotype 1 has been associated with 75-85%o of gonococci isolated from patients with disseminated infection. In one study, 72% of strains causing salpin- gitis typed with one of only two serotypes, and reinfection of the salpinx was never caused by the same protein I serotype. Vaccines prepared from 3 or 5 protein I serotypes were well tolerated by volun- teers, and elicited a significant rise in antibody titre, particularly when administered with adjuvant. Indeed, protein I deserves particular attention be- cause of the limited number of known serotypes, their stable characteristics, and because antibodies to protein I have bactericidal activity. While there is reason to believe that protein II contributes to attachment to host cells, the marked variability of this protein has discouraged attempts to use it as a vaccine. Protein III on the other hand is present without variation in all gonococci, and appears to be able to bind to antibodies in vivo. It is therefore of considerable interest as a vaccine candi- date, particularly if it should prove that antibodies to it mediate biological effects. Other vaccine candidates Despite the lack of information on gonococcal lipo- polysaccharide structure, immunochemical evidence suggests that LPS shows considerable structural homology among different strains. Although the contribution of LPS to virulence in the natural infec- tion is still unclear, anti-LPS antibodies have been shown to be protective in laboratory infections. It has also been shown that the bactericidal activity of normal human serum is largely due to the presence of antibodies reactive with LPS. Because of its toxicity, LPS is unlikely to be used in a vaccine in its un- modified state, but it might be included in a new vaccine in very small amounts as an adjuvant. Gonococcal IgA protease deserves attention as a component of any vaccine designed to provide mucosal immunity, as it may be able to prevent the degradation by the gonococcus of surface antibodies directed at the other antigens in the vaccine. Multicomponent vaccines There is general agreement that in its final form a gonococcal vaccine may well consist of a number of components, perhaps including some not yet defined. It is believed that, in order to produce highly effective surface immunity, the vaccine should raise antibodies able to inhibit several steps in the establishment of the infection, including bactericidal antibodies to prevent complicated disease. The antibodies would act syn- ergistically, and the effectiveness of such a vaccine would be expected to be the product of the effective- ness of each component. Research needs Extensive studies on the molecular basis of gono- coccal pathogenesis need to be undertaken to further our understanding of the structure-function relation- ships involved in the disease and to identify immu- nogens that potentiate host defences. Novel ad- juvants may be required to enhance the antibody response to gonococcal surface components. The new technologies of molecular biology, such as gene cloning, production of monoclonal antibodies, DNA sequencing, etc. will become important tools to accel- erate vaccine development. Despite many attempts, no animal model for gonorrhoea is available; there- fore, testing of vaccine components on human volun- teers at an early stage of vaccine development will be necessary. On the basis of in vitro studies of naturally occurring disease, inhibition of attachment and serum bactericidal antibody levels may show cor- relation with immunity. One gonococcal vaccine consisting of pili is already available. In addition, several other vaccine candi- dates are currently being tested in human volunteers. There is little doubt that the experience gained and the technologies developed in the production of compo- nents for an efficient vaccine against a disease process that naturally induces only a very weak immune re- sponse will be of eminent value in the development and improvement of other bacterial vaccines. 416 Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santi, 61 (3): 417-421 (1983) i Organisation mondiale de la Sante 1983 Activites scientifiques OMS Chimioth6rapie de la lpre non 16promateuse* Le Comite OMS d'experts de la lpre avait recom- mand6 en 1977, dans son cinquieme rapport, que les patients atteints de lepre non lepromateuse soient traites par la dapsone jusqu'A inactivation de la maladie, puis pendant une periode de dix-huit mois. Dans la plupart des plans de lutte antilepreuse, cependant, la duree du traitement de ces patients est beaucoup plus longue; il est rare qu'elle soit inf&- rieure A cinq ans. L'une des raisons de cet etat de choses est qu'il est parfois difficile de determiner a quel moment la maladie se trouve inactiv6e, si bien qu'un exces de prudence conduit le personnel soi- gnant A prolonger inutilement le traitement. Cette monotherapie au long cours A la dapsone est tres certainement difficile A suivre pour de nombreux malades; beaucoup abandonnent avant la fin du traitement, bon nombre ne se presentent qu'irregu- lierement aux consultations, d'autres encore, meme s'ils vont chercher regulierement leurs comprimes, ne respectent pas la posologie. En outre, du fait que les non lpromateux repr6sentent de 50 a 80% de tous les cas de lepre, ce traitement prolonge absorbe sur un budget dejA reduit des ressources qui auraient pu servir A traiter les patients lepromateux infectieux. Le groupe d'etude sur la chimiotherapie de la lepre dans les programmes de lutte antilepreuse, qui s'est r6uni A Geneve en octobre 1981, s'est montre pre- occupe par la prevalence accrue chez les lpromateux d'une maladie acquise (secondaire) resistante A la dapsone, et par sa transmission que revele l'appari- tion dans ce meme groupe d'une resistance primaire A la dapsone, mise en evidence par la technique utili- sant le coussinet plantaire de la souris. II est clair que cette resistance primaire apparaitra egalement chez les malades non lepromateux. Bien qu'elle soit diffi- cile A prouver, on peut la soupqonner chez des non- lepromateux repondant peu ou pas du tout a la * Les Groupes et Comites dont il est fait mention dans cette premiere section des ((Activites scientifiques>> font partie du Pro- gramme spcial PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales. Les personnes qui souhaiteraient de plus amples informations sur les travaux du programme sont invitees a prendre contact avec le Directeur du Programme special de recherche et de formation concernant les maladies tropicales, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. monotherapie par la dapsone. Au cours de ce traite- ment, on peut voir apparaitre chez ces patients de graves atteintes nerveuses ou de nouvelles lesions cutanees avec anesthesie en des localisations impor- tantes comme les mains, les pieds ou la face. Le groupe d'etude a estime qu'il etait essentiel de traiter les malades non lepromateux par une association de medicaments efficace contre une infection par Myco- bacterium leprae, qu'il s'agisse d'une souche sensible ou resistante A la dapsone. Le schema thera- peutique recommande consiste en l'administration, sous controle medical, de six doses mensuelles de 600 mg de rifampicine, le patient devant par ailleurs prendre 100 mg de dapsone par jour pendant six mois, sous sa propre responsabilite. Des etudes precedentes sur la monotherapie de la lepre non lepromateuse par la dapsone ont montre des taux de rechute variables. En grande majorite, ces rechutes interviennent dans les quatre annees qui suivent I'arret du traitement. Les resultats de deux brefs essais de traitement de la 1epre non leproma- teuse par la rifampicine, associee ou non A la dapsone, ont fait entrevoir la possibilite d'obtenir, grace a des schemas chimiotherapiques plus courts, un taux cumulatif de rechutes suffisamment bas pour etre acceptable. Une telle methode ameliorerait le moral des patients, les encouragerait a suivre fidelement le traitement jusqu'au bout et permettrait au personnel, en reduisant son travail, de concentrer ses efforts sur les lepromateux. Cela etant, il serait necessaire de disposer d'urgence d'une evaluation exacte de la proportion des patients non lepromateux qui pourraient etre gueris en un temps relativement bref par un traitement associant dapsone et rif- ampicine. C'est dans ce but que le Comite d'orientation du Groupe de travail scientifique sur la chimiotherapie de la lepre a etabli un protocole normalise en vue d'etudes visant a definir un schema therapeutique bien tolere et de courte duree qui donnerait chez les non lepromateux un taux de rechutes assez faible pour etre acceptable. Le projet prevoit deux phases pour les essais: d'abord un traitement de six mois, puis une periode de suivi des malades, sans traite- ment, durant laquelle on mesurerait les taux de rechutes. Le protocole fournit des precisions sur la selection des patients, l'examen des malades pendant et apr'es le traitement et les sche'mas the'rapeutiques a appliquer. 4297 -417- 418 ACTIVITES SCIENTIFIQUES OMS La pr6vention primordiale des maladies cardio-vasculaires dans les pays en d6veloppement Un groupe d'action OMS s'est reuni a Geneve, en decembre 1982, pour etudier les possibilites de la pre- vention <<primordiale>> des maladies cardio-vascu- laires dans les pays en developpement et formuler les politiques applicables a la mise en ceuvre de cette prevention. L'objectif general de la prevention pri- mordiale est d'empecher l'apparition et la propa- gation des facteurs de risque des maladies cardio- vasculaires dans la population. Dans ce contexte, les maladies cardio-vasculaires designent un groupe d'affections apparentees dont les possibilites de pre- vention se recouvrent et qui comprennent les cardio- pathies coronariennes (angine de poitrine, infarctus du myocarde, mort subite), les cardiopathies dues a l'hypertension, l'hemorragie cerebrale et l'infarctus du cerveau, les maladies des arteres peripheriques, et les complications vasculaires du diabete. Les princi- paux facteurs de risque associ6s a ces affections et pour lesquels une action preventive primordiale est possible sont le tabagisme, l'hyperlipidemie, l'hyper- tension, l'obesite et le mode de vie sedentaire. A long terme, le succes de la prevention primor- diale dependra de la mise en ceuvre durable de poli- tiques de sante publique efficaces basees sur des avis eclaires ou, de preference, sur des donnees scienti- fiques indiscutables. Ces politiques doivent donc etre issues d'un consensus du corps medical et etre a la fois socialement acceptables et politiquement viables. L'approche adoptee dans une communaute donnee dependra des informations disponibles sur l'evolution locale des facteurs de risque, de l'interet de la population pour le sujet et de l'attitude des autorites nationales et locales. D'une maniere gene- rale, les activites comporteront tout ou partie des elements suivants: -enquetes par sondage sur la prevalence des facteurs de risque dans la communaute ou dans des groupes determines; enquetes pour identifier les facteurs socio-eco- nomiques, culturels et autres influencant la propa- gation des facteurs de risque dans la communaute; - etudes d'intervention pour tester et evaluer les methodes d'education sanitaire de la population en general ou de groupes determines; - organisation du soutien du corps medical; - stimulation de l'interet et de l'engagement communautaires; - mobilisation du soutien politique en vue de l'action legislative et sociale necessaire. Lutte contre le tabagisme Les donnees mettant en cause la cigarette sont dejA assez bien etablies pour justifier la formulation de politiques nationales claires visant A freiner l'usage de la cigarette et A en empecher la propagation dans la communaute. Toutefois, peu de pays en deve- loppement ont donne la priorite voulue A l'organi- sation d'un programme national de lutte contre le tabagisme. Un programme d'action de cet ordre suppose normalement un organisme national, de pre- ference parapublic, responsable de la direction et de la coordination de toutes les activites du programme de lutte contre le tabagisme. L'appui technique du programme pourrait etre assure par un groupe de travail scientifique qui organiserait ou entreprendrait les recherches indispensables pour ameliorer le programme et suivre les parametres necessaires A son evaluation. Un element important de la prevention pri- mordiale est la mise au point d'un programme 6ner- gique d'education pour la sante axe sur les jeunes. Ces programmes peuvent habituellement etre inte- gres dans les programmes scolaires sans entrainer de gros frais supplementaires, mais des recherches sont encore necessaires pour concevoir et evaluer des essais d'intervention de ce type. Rfgime alimentaire et cholesterol sanguin Un recent comite d'experts de l'OMSa a estime, A propos des metthodes de prevention des cardiopathies coronariennes, que les elements actuels <justifient une politique de prevention des cardiopathies coronariennes qui ferait appel, a l'echelle de la communaute, a des efforts de longue haleine destines a encourager des regimes alimentaires A la fois agreables et sans danger, de facon A abaisser la cholesterolemie totale dans les pays presentant une forte incidence de cardiopathies coronariennes, et A empecher l'apparition de valeurs elevees dans les pays encore relativement epargnes>>. Dans de nom- breux pays en developpement, les problemes qui se posent sont ceux de la sous-nutrition et de la malnu- trition, et l'approche logique consisterait A continuer de s'efforcer d'ameliorer la nutrition tout en evitant les aspects negatifs des habitudes alimentaires associees a une incidence elevee de cardiopathies coronariennes. Tension arte'rielle L'hypertension est un facteur de risque majeur pour les accidents vasculaires cerebraux et les cardio- pathies coronariennes; sa prevention et son traite- ment au niveau de la communaute sont donc au a OMS, Serie de Rapports techniques No 678, 1982. ACTIVITES SCIENTIFIQUES OMS 419 centre de la prophylaxie des maladies cardio-vascu- laires dans la population. On a estim6b qu'une re- r6duction seulement de 2 mmHg de la tension diasto- lique moyenne dans la population entrainerait une baisse d'incidence des cardiopathies coronariennes de l'ordre de 5% dans le groupe d'age 40-59 ans et qu'une reduction de 4 mmHg abaisserait l'incidence de 10%. En dehors de la pharmacologie, il existe deux methodes de lutte contre l'hypertension dans la population: la reduction de la ration de sel et le controle du poids. La rarete relative de l'hyper- tension dans les communautes oiu la ration quoti- dienne de sel est inferieure a 5 g par personne en moyenne donne a penser que c'est le niveau auquel il faudrait tendre. La reduction du poids aide aussi a abaisser les taux eleves de cholesterol serique et a reduire la prevalence du diabete. Dans de nombreux pays en developpement, l'obesite n'est pas encore un probleme frequent et les efforts visant a empecher qu'elle ne le devienne doivent etre associes a la pro- motion d'habitudes alimentaires saines et de l'exer- cice physique. Mise au point d'un vaccin antigonococcique L'epidemie d'infections gonococciques qui conti- nue a prendre de l'ampleur, en particulier dans les populations mal desservies sur le plan medical, la forte proportion de complications dans les cas non soignes ou insuffisamment traites, la propagation de souches de gonocoques resistantes, le prix toujours plus eleve des traitements efficaces sont autant de raisons qui ont conduit a intensifier la recherche d'autres moyens de lutte, par le biais notamment de l'immunoprophylaxie. On a tout lieu d'esperer qu'un vaccin serait d'une aide precieuse pour endiguer la propagation des gonococcies. Cela serait particulierement important pour les pays en developpement oii, en l'absence quasi totale de services de depistage et de diagnostic, les programmes de lutte ne peuvent avoir que peu d'effet sur la transmission de la maladie. Consciente de l'apport que pourrait constituer un tel vaccin, l'Organisation mondiale de la Sante suit et appuie les recherches dans ce domaine. En aoiut 1982, une reunion a permis aux chercheurs interesses de faire le point de la situation et d'etudier les besoins futurs lies a la mise au point d'un vaccin anti- gonococcique. b STAMLER, J. Population patterns of blood pressure and the problem of high blood pressure: their nature, impact, correlates, and estimated effects of its control. Document OMS non publi, CVD/CHD/EC/81.23, 1981. Rdponse immunitaire a l'infection L'une des caracteristiques des gonocoques est leur aptitude a se fixer sur l'6pithelium prismatique de l'appareil genital (urethre, endocol) et a l'envahir tout en r6sistant a la phagocytose. L'ideal serait qu'un vaccin antigonococcique soit capable de sus- citer l'apparition d'anticorps dans les s6cr6tions locales, ces anticorps r6agissant avec les facteurs d'adherence des gonocoques qui m6diatisent ce pro- cessus pathogene et bloquant ainsi l'infection a sa phase d'adherence/invasion. Les complications ult6- rieures sont le fait ou bien d'un processus invasif au cours duquel les gonocoques se fixent a la surface d'autres muqueuses en entralnant une inflammation pelvienne (dans quelque 15% des cas), ou bien d'une diffusion par voie sanguine aboutissant a une gono- coccie dissemin6e (dans 1% a peu pres des cas). On peut supposer que seuls les gonocoques qui ont pene- tre a l'intbrieur de la muqueuse sont susceptibles de bact6riolyse ou d'opsonisation par l'interm6diaire des anticorps circulants IgG et IgM. Les conclusions des rapports concernant l'immu- nite vis-a-vis de Neisseria gonorrhoeae sont assez peu nettes, en raison surtout de la grande frequence des infections recurrentes; mais l'on a decrit de faibles reponses immunologiques a toute une serie d'anti- genes gonococciques. La plupart des antigenes impli- ques dans le processus pathogene sont situes a la surface des gonocoques. Les recherches se sont concentrees sur deux antigenes de surface: les pili, appendices proteiniques filamenteux qui servent d'intermediaire dans la fixation a l'epithelium pris- matique des muqueuses, entravent la phagocytose et augmentent la resistance au systeme complement- anticorps; les proteines de la membrane externe, qui paraissent associees aux complications invasives et disseminees. Pili L'idee d'utiliser les pili pour la fabrication d'un vaccin est attrayante, puisque c'est par leur intermi- diaire que s'opere la premiere etape de l'infection -a savoir la fixation sur la muqueuse -et que l'on a demontre que les anticorps anti-pili empechaient cette fixation. On dispose maintenant d'un procede A grand rendement pour l'isolement et la purification des pili. Dans tous les cas etudies jusqu'ici, la struc- ture macromoleculaire des pili est formee de la repe- tition d'une seule sous-unite proteinique, de masse moleculaire variant entre 17 000 et 21 000. En depit d'une certaine homogeneite structurale, les pili provenant de differentes souches montrent une re- marquable diversite antigenique, et l'on a egalement observe des variations a l'interieur d'une meme souche: c'est ainsi qu'on a isole dans une souche ACTIVIT-S SCIENTIFIQUES OMS quatre sous-unites de pili de masses moleculaires differentes. Pareille variation a aussi ete observee au cours d'une infection naturelle par une seule souche. Le fractionnement de la sous-unite de pili donne trois fragments: CB-1, CB-2 et CB-3. L'analyse structurale a montre que CB-1 ne varie pas d'une souche A l'autre, que CB-2 reste relativement constant, l'essentiel des variations portant sur le fragment CB-3. Un vaccin prepare A partir des pili de gonocoques s'est revele A la fois sfur et antigenique. II a assure une excellente protection contre une injection d'epreuve par la souche homologue, pendant une periode allant jusqu'A 15 mois, tandis que la protection confer6e contre des souches heterologues etait moins forte. Si les potentialites d'un tel vaccin sont demontrees par ces etudes et d'autres travaux de laboratoire, reste le probleme pose par F'heterogeneite antigenique des pili. Le but vise par les recherches actuelles est de decouvrir un type de pilus principal qui (peut-etre en combinaison avec un lipopolysaccharide (LPS) servant de renforcateur) induirait une bonne reponse en anticorps vis-a-vis de sequences de types de pili heterologues -ou encore de mettre au point un vaccin contenant une selection de types de pili repre- sentant ceux que l'on trouve dans la collectivite. On a constate que la reactivite antigenique croisee qu'on observe A propos de la fixation sur le recepteur erythrocytaire est imputable A un domaine fonction- nel constant du pilus, de sorte que cette portion de la sous-unite du pilus pourrait etre tres interessante pour la fabrication d'un vaccin. Une premiere sequence peptidique, essayee sur l'homme, a bien suscite des anticorps vis-a-vis de differents types de pili, mais A un niveau insuffisant pour assurer une protection. Prot6ines de la membrane externe Meme A l'interieur d'une souche, la constitution proteinique de la membrane externe des gonocoques offre des variations considerables. Trois principaux types de proteines y ont ete identifies, les types I, II et III; tous paraissent jouer un role important dans l'aptitude du gonocoque a coloniser differents sites au cours de l'infection naturelle et dans sa capacite de resister aux defenses de l'hote (destruction par le couple anticorps/complement), notamment dans l'infection disseminee. En se servant de la proteine I purifiee (anterieure- ment designee sous le nom de <oproteine principale de la membrane externe>>, on a reconnu neuf serotypes. On sait en outre que les anticorps diriges contre la proteine I mediatisent des effets bactericides et sont donc susceptibles de jouer un role important en empechant l'infection de se disseminer dans l'orga- nisme tout entier. On ne sait pas encore tres bien si des syndromes cliniques differents sont lies aux divers serotypes, bien que l'on ait trouve le sero- type 1 associe A 75-85% des gonocoques isoles chez des patients atteints d'une infection disseminee. Dans une etude, 72% des souches responsables d'une salpingite appartenaient A deux seulement des sero- types, et jamais une reinfection d'une trompe n'a ete obtenue avec le meme serotype de proteine I. L'injec- tion a des volontaires de vaccins prepares a partir des serotypes 3 ou 5 de la proteine I a ete bien toleree et a suscite une elevation notable du titre d'anticorps, surtout quand les vaccins etaient administres avec un adjuvant. La proteine I parait bien en fait meriter une attention particuliere etant donne' le petit nombre de serotypes connus et la stabilite de leurs caracteristiques, et aussi parce que les anticorps anti- proteine I ont une activite bactericide. Si l'on a des raisons de penser que la proteine II contribue a l'adherence aux cellules de l'hote, sa grande variabilite a fait abandonner 1'essai de s'en servir comme vaccin. La proteine III, de son cote, se retrouve identique chez tous les gonocoques et parait capable de se lier aux anticorps in vivo. Elle presente donc un interet particulier en vue de la preparation d'un vaccin, surtout s'il s'avere que les anticorps diriges contre elle mediatisent des effets biologiques. Autres e616ments susceptibles de fournir un vaccin Si l'on manque d'informations sur la structure du lipopolysaccharide gonococcique, les donnees immunochimiques semblent temoigner d'une tres grande homologie structurale d'une souche A I'autre. Bien que la contribution du LPS A la virulence dans l'infection naturelle n'ait pas encore ete eclaircie, on a montre que les anticorps anti-LPS conferaient une protection contre les infections de laboratoire. On a montre aussi que l'activite bactericide du serum humain normal etait due pour une grande part a la presence d'anticorps reagissant avec le LPS. La toxicite de ce constituant fait qu'il est peu probable qu'on puisse l'utiliser tel quel comme vaccin, mais il pourrait etre integre a un nouveau vaccin, comme adjuvant, en tres petite quantite. Dans tout vaccin visant a conferer une immunite au niveau des muqueuses, il faut envisager 1'emploi de la protease gonococcique clivant l'IgA, car on peut ainsi prevenir la degradation par le gonocoque des anticorps de surface diriges contre les autres anti- genes du vaccin. Vaccins a constituants multiples On s'accorde a penser que, sous sa forme defini- tive, un vaccin antigonococcique pourrait comporter plusieurs elements, y compris peut-etre des elements qui n'ont pas encore e dMfinis. On estime en effet 420 ACTIVITtS SCIENTIFIQUES OMS que, pour engendrer une forte immunite de surface, le vaccin devrait susciter des anticorps capables d'inhiber plusieurs des etapes de l'etablissement de l'infection, et notamment des anticorps bactericides prevenant les complications. Les anticorps agiraient en synergie, et 1'efficacite de ce vaccin devrait normalement etre egale au produit des efficacites des divers constituants. Recherches necessaires I1 faudrait entreprendre des etudes poussees sur la base moleculaire de la pathogenie gonococcique, afin de mieux comprendre les relations structure/ fonction en jeu dans la maladie et d'identifier les facteurs immunogenes qui potentialisent les defenses de l'h6te. II est possible que l'on doive recourir a de nouveaux adjuvants pour renforcer la reponse en anticorps diriges contre les elements superficiels du gonocoque. Les nouvelles techniques de la biologie moleculaire, comme le clonage des genes, la pro- duction d'anticorps monoclonaux, le sequencage de I'ADN, etc., vont etre des outils importants pour accelerer la mise au point d'un vaccin. Malgre de nombreuses tentatives, on n'a pas reussi a decouvrir un modele animal pour les infections gonococciques; il sera donc necessaire de recourir a des volontaires humains pour tester les composants du vaccin au debut de la preparation de celui-ci. Sur la base de l'etude in vitro de la maladie naturelle, il est possible que l'on trouve une correlation entre l'immunite d'une part et d'autre part l'inhibition de l'adherence et les taux seriques d'anticorps bactericides. On dispose deja d'un vaccin antigonococcique prepare avec les pili. Par ailleurs, plusieurs autres vaccins potentiels sont actuellement a l'essai sur des volontaires humains. A n'en pas douter, l'experience acquise et les technologies elaborees pour la pro- duction de composants d'un vaccin efficace contre un processus pathologique qui, dans son histoire naturelle, ne suscite qu'une tres faible reponse immunitaire, seront precieuses pour l'elaboration et le perfectionnement d'autres vaccins bacteriens. 421