Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 1–2 December 2005 The Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS), an expert clinical and scientific advisory body reporting to WHO, was established to deal with vaccine safety issues of potential global importance independently and with scientific rigour.1 GACVS held its thirteenth meeting in Geneva, Switzerland, on 1–2 December 2005. The following issues, inter alia, were considered.
Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 1er-2 décembre 2005 Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS), organe scientifique et clinique chargé de donner de donner des avis consultatifs à l’OMS, a été créé pour traiter en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue les problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le Comité a tenu sa treizième réunion à Genève (Suisse) les 1er et 2 décembre 2005. Il a examiné entre autres les questions suivantes.
Vaccine Safety Net An update was provided on the current status of the Vaccine Safety Net Project.2 The project aims to improve global dissemination, via the Internet, of information on vaccine safety in accordance with good information practices. Since the launch of the project in August 2004, more than 20 organizations providing information on vaccine safety have joined the network. Member sites include Dutch, English, French, German, Italian and Spanish languages. International medical organizations, national and regional governments, professional medi1 2
Réseau pour la sécurité des vaccins Le Comité a fait le point de l’état actuel du projet de réseau pour la sécurité des vaccins,2 qui vise à améliorer la diffusion mondiale, par le biais d’Internet, des informations sur la sécurité des vaccins et ce, en respectant les bonnes pratiques en matière d’information. Depuis le lancement du projet en août 2004, plus de 20 organisations fournissant des informations sur la sécurité des vaccins sont venues s’ajouter au réseau. Parmi les membres du réseau, figurent des sites dans les langues suivantes: allemand, anglais, espagnol, français, italien et néerlandais. Des organisations médicales internationales, des autorités gouvernementales nationales et régionales, 1 2
See No. 41, 1999, pp. 337–338. See http://www.who.int/immunization_safety/safety_quality/vaccine_safety_ websites/en/ Voir No 41, 1999, pp. 337-338. Voir (http://www.who.int/immunization_safety/safety_quality/vaccine_safety_websites/fr/) 15
RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 2, 13 JANVIER 2006
cal associations and WHO-associated bodies are represented. The main activities during 2005 included strengthening of the process for site evaluation and expansion of the network in Europe. During 2006, the network will extend to sites in regions and countries beyond Canada, the United States and western Europe. Activities will include promotion of awareness of the project.
des associations médicales professionnelles et des organismes associés à l’OMS y sont représentés. Les principales activités en 2005 ont consisté à renforcer le processus d’évaluation des sites et d’élargissement du réseau en Europe. En 2006, le réseau s’étendra à des sites dans des régions et des pays autres que le Canada, les Etats-Unis et l’Europe occidentale. On s’emploiera notamment à promouvoir le projet.
Safety issues associated with pandemic influenza vaccines In the event of an influenza pandemic, protective influenza vaccines will be urgently required. WHO is promoting vaccination strategies that economize on the use of antigens to address the current global shortage of influenza vaccines for epidemics and pandemics. That would entail development and licensing of novel antigen-sparing vaccine formulations. Evaluation of safety and efficacy of new vaccines is likely to be especially challenging since the vaccines might not be available until after the pandemic had started. There would be public health demand for a vaccine to be made available as soon as possible. Advanced planning of safety and efficacy evaluation would be essential, with collaborative collection and evaluation of data, and rapid communication of conclusions. The GACVS agreed to act as a resource for WHO if such a situation were to arise. The Committee made the following recommendations: develop pharmacovigilance guidelines to enable rapid assessment of pandemic influenza vaccines; promote the extension of such guidelines to evaluate seasonal influenza vaccines; develop an authoritative review of the safety and efficacy of inactivated influenza vaccines with adjuvants. It would be assured that regulators from developing countries are included in WHO meetings to promote regulatory collaboration on pandemic influenza vaccine issues and that lessons from the past, such as those from swine influenza vaccine, are taken into account.
Questions liées à la sécurité des vaccins contre la grippe pandémique En cas de pandémie de grippe, des vaccins antigrippaux protecteurs devront être disponibles d’urgence. L’OMS préconise les stratégies de vaccination économes en antigènes, afin de remédier à la pénurie mondiale de vaccins antigrippaux anticipée en cas d’épidémies et de pandémies. Cela supposera la mise au point et l’homologation de nouvelles préparations vaccinales économes en antigènes. L’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité des nouveaux vaccins sera sans doute particulièrement difficile puisque ces vaccins ne seront peutêtre pas disponibles avant le début de la pandémie. En raison d’impératifs de santé publique, il faudra qu’un vaccin soit mis à disposition le plus rapidement possible. Une planification préalable de l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité sera donc indispensable et passera par la collecte et l’évaluation collectives des données et par la communication rapide des conclusions. Le Comité a accepté que l’OMS puisse faire appel à lui si une telle situation se présentait. Il a formulé les recommandations suivantes: élaborer des principes directeurs en matière de pharmacovigilance pour permettre l’évaluation rapide des vaccins contre la grippe pandémique; encourager l’extension de ces principes directeurs à l’évaluation des vaccins contre la grippe saisonnière; procéder à une étude faisant autorité de l’innocuité et de l’efficacité des vaccins antigrippaux inactivés contenant des adjuvants. L’OMS fera en sorte que des responsables de la réglementation de pays en développement participent à ces réunions afin de favoriser la collaboration en matière de réglementation sur les questions liées au vaccin contre la grippe pandémique, et que les enseignements tirés du passé, notamment en ce qui concerne le vaccin contre la grippe porcine, soient pris en compte.
Safety of adjuvants Adjuvant safety and the use of preclinical models to assess adjuvant safety were due to be discussed at the WHO conference on adjuvants on 4–8 December 2005. A WHO web site on adjuvants in clinical evaluation including adjuvant safety, with a database of clinical trials, will be made available shortly. Since a squalene-containing adjuvant is already used for one already licensed flu vaccine, and is also a candidate adjuvant for pandemic influenza vaccines, it would be important to assure the safety of squalene in that context. An authoritative information source on adjuvants, including a review of the scientific data to support adjuvant safety for vaccines that might be used in pandemic influenza vaccine, should be developed.
Innocuité des adjuvants L’innocuité des adjuvants et l’utilisation de modèles précliniques pour évaluer celle-ci devaient être débattues à la conférence de l’OMS sur les adjuvants du 4 au 8 décembre 2005. Un site Web de l’OMS sur les adjuvants ainsi qu’une base de données des essais cliniques seront mis à disposition sous peu. Ce site inclura notamment des données sur l’inocuité des préparations. Etant donné qu’un adjuvant contenant du squalène est déjà utilisé dans un vaccin antigrippal homologué, et que son utilisation est également envisagée dans la composition des vaccins contre la grippe pandémique, il serait important d’assurer l’innocuité du squalène dans ce contexte. Une source d’information sur les adjuvants, faisant référence en la matière, comportant un examen des données scientifiques relatives à l’innocuité des adjuvants entrant dans la composition des vaccins qui pourraient être utilisés contre la grippe pandémique devrait être mise en place.
Rotavirus vaccine safety The Committee was asked to consider whether the use of tetravalent rhesus reassortant rotavirus vaccine (commercially known as RotaShield®) might be associated with a signifi16
Sécurité des vaccins antirotavirus Le Comité a été invité à examiner si le risque d’invagination intestinale lié à l’utilisation du vaccin antirotavirus tétravalent réassorti humain-simien (Rhésus) (connu sous le nom de spécialité WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 2, 13 JANUARY 2006
cantly lower risk of vaccine-induced intussusception if immunization is completed before 2 months of age. This had been suggested in a recent publication of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, United States, in the Journal of Infectious Diseases. The Committee studied a re-analysis of the original case– control study data from the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC), which showed a lower relative risk of intussusception in infants immunized before 60 days of age than those immunized later in infancy. The authors concluded that the relative risk of intussusception might be substantially reduced if a neonatal immunization schedule is used rather than the vaccination strategy in older infants that had been used in the introduction of the vaccine in the United States. It was suggested to the Committee that an age-dependent risk of intussusception might also apply to the 2 novel rotavirus vaccines that are currently in advanced development. The Committee noted that although the point estimates of relative risk differed between older and younger infants, the confidence intervals on the estimates overlapped substantially and the differences were not statistically significant. Representatives from CDC, who where involved with the initial analysis and investigation of the association between RotaShield® and intussusception, presented the Committee with a re-analysis of the initial data set. The CDC confirmed a high relative risk in infants immunized after day 60. Too few children had been immunized before day 60 in the CDC studies to assess adequately the hypothesis of a lower relative risk in younger infants. No efficacy data are available using a neonatal schedule for any of the rotavirus vaccines. The Committee concluded as follows: 1. The studies provide clarification and confirmation of a high risk of RotaShield®-associated intussusception in infants immunized after day 60. 2. The available evidence is not sufficient to conclude that the use of RotaShield® at an age less than 60 days is associated with a lower relative risk of intussusception. 3. Even strict recommendations for adherence to an early immunization schedule would be extremely difficult to implement in the field in many countries. The Committee will continue to review the safety data of new rotavirus vaccines from clinical trials and postmarketing surveillance. It noted that the possibility of an age-dependent risk of intussusception should be taken into account in assessing rotavirus vaccines.
RotaShield®) pourrait être sensiblement diminué lorsque la vaccination complète est administrée avant l’âge de 2 mois. C’est ce que suggère un récent article du National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (Etats-Unis) publié dans le Journal of Infectious Diseases. Le Comité a étudié une nouvelle analyse des données originales de l’étude cas-témoin des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des Etats-Unis, qui faisait apparaître un risque relatif d’invagination moins élevé chez les nourrissons vaccinés avant l’âge de 60 jours. Les auteurs ont conclu que le risque relatif d’invagination pouvait être substantiellement réduit si un schéma de vaccination néonatale était utilisé de préférence à une stratégie de vaccination chez les nourrissons plus âgés, telle que celle utilisée lors de l’introduction du vaccin aux Etats-Unis. Il a été suggéré au Comité qu’un risque d’invagination dépendant de l’âge pourrait également exister pour les 2 nouveaux vaccins antirotavirus actuellement à un stade de développement avancé. Le Comité a noté que si les estimations ponctuelles du risque relatif différaient entre les nourrissons très jeunes et les plus âgés, les intervalles de confiance de ces estimations se chevauchaient en grande partie et que les différences n’étaient pas statistiquement significatives. Les représentants des CDC qui avaient participé à la première analyse et à l’étude de l’association entre le RotaShield® et l’invagination ont présenté au Comité une nouvelle analyse de l’ensemble des données initiales. Les CDC ont confirmé un risque relatif élevé chez les nourrissons vaccinés après l’âge de 60 jours. Trop peu d’enfants avaient été vaccinés avant le 60e jour dans l’étude des CDC pour que l’hypothèse d’un risque relatif inférieur chez les nourrissons plus jeunes puisse être convenablement évaluée. Aucune donnée d’efficacité n’est disponible pour aucun vaccin antirotavirus administré pendant la période néonatale. Le Comité a conclu ce qui suit: 1. Les études apportent une clarification et la confirmation d’un risque élevé d’invagination associé au RotaShield® chez les nourrissons vaccinés après le 60e jour. 2. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure que l’utilisation du RotaShield® à moins de 60 jours est associée à un plus faible risque relatif d’invagination. 3. Des recommandations, aussi strictes soient-elles quant au respect d’un calendrier vaccinal précoce, seraient extrêmement difficiles à appliquer sur le terrain dans de nombreux pays. Le Comité continuera à examiner les données relatives à l’innocuité des nouveaux vaccins antirotavirus issues des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation. Il a noté que la possibilité d’un risque d’invagination lié à l’âge devrait être pris en compte lors de l’évaluation des vaccins antirotavirus.
Subacute sclerosing panencephalitis and measles vaccination The Committee reviewed the epidemiology of subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) and the purported relationship between measles immunization and the occurrence of SSPE. The deliberations were considerably helped by a commissioned report presented by experts from the Health Protection Agency (HPA) of the United Kingdom. The meeting was joined by experts from the Division of Viral and Rickettsial Diseases, CDC National Center for Infectious Diseases (NCID), who agreed with the general conclusions and recommendations from the HPA experts. Evidence was provided that the true incidence of SSPE is approximately 4–11 cases per 100 000 cases of measles, although with measles infection acquired very early in life RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 2, 13 JANVIER 2006
Panencéphalite sclérosante subaiguë et vaccination antirougeoleuse Le Comité a passé en revue l’épidémiologie de la panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS) et la prétendue relation entre vaccination antirougeoleuse et survenue d’une PESS. Les délibérations ont été considérablement facilitées par un rapport effectué sur commande par des experts de l’Agence de protection sanitaire du Royaume-Uni. Des experts de la Division of Viral and Rickettsial Diseases du National Center for Infectious Diseases (NCID) des CDC se sont joints à la réunion, lesquels se sont rangés aux conclusions et recommandations générales des experts de la HPA. Il a été montré que l’incidence véritable de la PESS était d’environ 4-11 cas pour 100 000 cas de rougeole, alors que si l’infection rougeoleuse est contractée très tôt dans la vie, le risque peut être supérieur (18 pour 100 000 cas). Un taux aussi élevé que 27,9 cas de SSPE 17
the risk may be higher (18 per 100 000 cases). A risk as high as 27.9 SSPE cases per 100 000 cases of measles has been cited. In many countries with good measles control, an increasing age at onset of SSPE has been observed attributable to cases that acquired measles infection at a time when the disease was more prevalent. Available epidemiological data are consistent with a directly protective effect of vaccine against SSPE mediated by preventing measles. In countries with good measles control through vaccination, a decline in new SSPE cases is seen a few years after the decline in measles incidence. However, given the latency of SSPE following natural measles infection, it would take at least 5 years before an impact on SSPE incidence is seen, and more than 10 years before a large decrease is seen. Even with the elimination of measles, cases of SSPE may still occur 20 to 30 years after the last measles cases because of the skew of the latency distribution. Re-emergence of SSPE cases has been seen after outbreaks of measles following a period of good measles control. Available epidemiological data, in line with virus genotyping data, do not suggest that measles vaccine virus can cause SSPE. Furthermore, epidemiological data do not suggest that the administration of measles vaccine can accelerate the course of SSPE or trigger SSPE in an individual who would have developed the disease at a later time without immunization. Neither can the vaccine lead to the development of SSPE where it would not otherwise have occurred in a person who has already a benign persistent wild measles infection at the time of vaccination. For situations where cases of SSPE occur in vaccinated individuals who have no previous history of natural measles infection, the available evidence points to natural measles infection as the cause of SSPE, not vaccine.
pour 100 000 cas de rougeole a été cité. Dans de nombreux pays où la lutte antirougeoleuse est satisfaisante, on a observé une élévation de l’âge d’apparition de la PESS attribuable au fait que les sujets avaient contracté la rougeole au moment où la prévalence de la maladie était la plus forte. Les données épidémiologiques disponibles mettent en évidence un effet protecteur direct du vaccin contre la PESS dû à la prévention de la rougeole. Dans les pays où la lutte contre la rougeole par la vaccination est efficace, on observe une diminution des nouveaux cas de PESS quelques années après la chute de l’incidence de la maladie. Toutefois, compte tenu de la période de latence de la PESS suite à une infection rougeoleuse naturelle, il faudra compter au moins 5 ans avant d’enregistrer un effet sur l’incidence de la PESS, et plus de 10 ans avant d’observer une diminution importante. Même avec l’élimination de la rougeole, des cas de PESS peuvent encore se produire 20 à 30 ans après les derniers cas de rougeole en raison de la dissymétrie de la distribution du temps de latence de cette maladie. Une réémergence des cas de PESS a été observée à la suite de flambées de rougeole à l’issue d’une période de lutte antirougeoleuse satisfaisante. Les données épidémiologiques disponibles, de même que les données relatives au génotypage du virus ne suggèrent pas que le virus vaccinal puisse être à l’origine d’une PESS. Elles ne suggèrent pas non plus que l’administration du vaccin antirougeoleux puisse accélérer l’évolution de la PESS ou déclencher une PESS chez une personne qui sans la vaccination, aurait développé la maladie à un stade ultérieur. Le vaccin ne peut pas non plus entraîner l’apparition d’une PESS là où elle ne serait pas survenue en l’absence de vaccination chez une personne présentant déjà une infection persistante bénigne par le virus rougeoleux sauvage au moment de la vaccination. Pour les situations où des cas de PESS surviennent chez des personnes vaccinées qui n’avaient aucun antécédent connu d’infection rougeoleuse naturelle, les données disponibles indiquent que c’est cette infection qui est la cause de la PESS et non le vaccin.
Chronic fatigue syndrome and hepatitis B vaccination The Committee considered the possible association between hepatitis B vaccination and chronic fatigue syndrome that had been reported in Canada. A thorough literature review of the issue was commissioned. The review revealed that only 3 case–control studies had examined the issue and that all 3 studies had limitations. The Committee concluded that, based on the evidence available, there are no grounds to support the association.
Syndrome de fatigue chronique et vaccination anti-hépatite B Le Comité a examiné l’association possible entre la vaccination anti-hépatite B et le syndrome de fatigue chronique signalée au Canada. Un examen approfondi de la littérature sur le sujet a été demandé. Il a révélé que seules 3 études cas-témoins avaient étudié la question et que toutes trois présentaient des faiblesses. Le Comité a conclu que sur la base des données disponibles, il n’y avait aucune évidence pour soutenir l’hypothèse d’une association.
Conjugate meningococcal vaccine and Guillain– Barré Syndrome Several cases of Guillain–Barré Syndrome (GBS) were recently reported in the United States following the introduction of a tetravalent conjugated meningococcal vaccine. More than 2.5 million doses of this vaccine had been distributed in the United States at the time of these reports. Although a temporal relationship to vaccination prompted an alert by CDC and the Food and Drug Administration, the number of cases reported was similar to what would normally have been expected in this population. Accordingly, no change to vaccination recommendations was proposed. This information has been included in vaccine information sheets and the package insert for the vaccine. Similarly, the GACVS recommended no change in vaccination policies based on these reports. 18
Vaccin antiméningococcique conjugué et syndrome de Guillain-Barré Plusieurs cas de syndrome de Guillain-Barré ont été signalés récemment aux Etats-Unis d’Amérique suite à l’introduction du vaccin antiméningococcique conjugué tétravalent. Plus de 2,5 millions de doses de ce vaccin avaient été distribuées aux Etats-Unis au moment de ces notifications. Bien qu’une relation dans le temps ait pu alerter les CDC et la Food and Drug Administration, le nombre de cas signalés était semblable à celui qui aurait été normalement attendu dans cette population. Aussi aucun changement aux recommandations en matière de vaccination n’a-t-il été proposé. On a fait figurer cette information sur les fiches d’information sur les vaccins et sur les notices d’emballage des vaccins. De façon similaire, le Comité n’a recommandé aucun changement aux politiques de vaccination sur la base de ces notifications. WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 2, 13 JANUARY 2006
Modus operandi of the Committee The scope of the Committee’s work, recent decisions, recommendations and actions, as well as its modus operandi, have been published in the American Journal of Public Health.3 Ⅲ 3
Mode de fonctionnement du Comité Le champ d’application des travaux du Comité et ses décisions, recommandations et mesures récentes ainsi que son mode de fonctionnement ont été publiés dans l’American Journal of Public Health.3 Ⅲ 3
A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94:1926–1931.
A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94: 1926-1931.